JP7227157B2 - 金属酵素阻害剤化合物 - Google Patents
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下に、2016年12月29日に出願された米国仮特許出願第62/440,181号の優先権を主張する。その全体は、参照により本明細書に組み込む。
Aは、N又はCR5であり、
Wは、N又はCR6であり、
Xは、N又はCR6であり、
Yは、N又はCR6であり、
Zは、N又はCR6であり、
但し、W、X、Y及びZのうち2つ以下はNであることを条件とし、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、S(O)Rd、S(O)2Rd、CH2ORf若しくはCReRfOHであり、任意のR1は、1~3個の独立した置換基R7で、任意選択で置換されていてよく、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル若しくはハロアルキルであり、
又はR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール、ヘテロシクロアルキル若しくはシクロアルキル環を形成し、
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、CH2ORf又はCReRfOHであり、
R4は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はヘテロアルキルであり、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル又はシクロアルキルであり、
R6は出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はカルボキシルであり、
R7は出現する毎に、独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシル、アリール、1~3個の独立したハロゲンで置換されているアリール、-(CH2)nC(O)NRgRh、-S(O)2Ri、-CO2Rj又はNRgRhであり、
各nは、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは出現する毎に、独立して、水素、アシル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OC1~6アルキル、C(O)C1~6アルキル、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、若しくは酸素原子に結合している場合は酸素保護基であり、又は、Ra及びRbは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、又はRe及びRfは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
Rg、Rh、Ri及びRjは出現する毎に、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OC1~6アルキル、C(O)C1~6アルキルであり、又はRg及びRhは、それらが結合している原子と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成する)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
Aは、N又はCR5であり、
Wは、N又はCR6であり、
Xは、N又はCR6であり、
Yは、N又はCR6であり、
Zは、N又はCR6であり、
但し、W、X、Y及びZのうち2つ以下はNであることを条件とし、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CReRfNHSO2Rd、ORf、SRf、CO2Re、CORf、S(O)Rd、S(O)2Rd、CH2ORf若しくはCReRfOHであり、任意のR1は、1~3個の独立した置換基R7で、任意選択で置換されていてよく、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル若しくはハロアルキルであり、
又はR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール、ヘテロシクロアルキル若しくはシクロアルキル環を形成し、
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、CH2ORf又はCReRfOHであり、
R4は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はヘテロアルキルであり、
R5は、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル又はシクロアルキルであり、
R6は出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ORf又はカルボキシルであり、
R7は出現する毎に、独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、アリール、1~3個の独立したハロゲンで置換されているアリール、-(CH2)nC(O)NRgRh、-S(O)2Ri、-CO2Rj又はNRgRhであり、
各nは、独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは出現する毎に、独立して、水素、アシル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OC1~6アルキル、C(O)C1~6アルキル、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、若しくは酸素原子に結合している場合は酸素保護基であり、又は、Ra及びRbは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、又はRe及びRfは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
Rg、Rh、Ri及びRjは出現する毎に、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OC1~6アルキル、C(O)C1~6アルキルであり、又は、Rg及びRhは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する)の化合物、又はその医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1);
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(2);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(3);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(4);
メチル5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(5);
1-シクロプロピル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(6);
1-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(7);
N-((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロピオンアミド(8);
エチル((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)カルバメート(9);
4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)モルホリン(10);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(11);
2-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)プロパン-2-オール(12);
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリダジン-3-アミン(13);
4-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シンノリン(14);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(15);
N-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタンスルホンアミド(16);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(17);
2-(4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド(18);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(19);
2-(4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(20);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-メチルピリダジン-3-アミン(21);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(22);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(23);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-イソプロポキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(24);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルピリダジン-3-アミン(25);
1-エチル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-インドール(26);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(27);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピリダジン-3-アミン(28);
1-シクロプロピル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(29);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-インドール(30);
N-((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)エタンスルホンアミド(31);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-3-アミン(32);
1-シクロプロピル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(33);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(34);
1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(35);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(36);
1-(4-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(37);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(38);
tert-ブチル4-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(39);
1-エチル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(40);
1-エチル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(41);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(42);
2-(6-シクロブトキシピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(43);
1-シクロプロピル-2-(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(44);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(45);
1-シクロプロピル-2-(6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(46);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(47);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(48);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(49);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((4-フルオロフェニル)エチニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(50);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-イソプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(51);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)エタンスルホンアミド(52);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(53);
3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(54);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(55);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(56);
1-シクロプロピル-2-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(57);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(5-イソプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(58);
1-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(59);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(60);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(61);
1-シクロプロピル-2-(6-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(62);
1-シクロプロピル-2-(6-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(63);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン(64);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(65);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(66);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(67);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(68);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(69);
1-シクロプロピル-2-(6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(70);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(71);
2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(72);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(73);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(5-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(74);
1-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(75);
3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(76);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(77);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド(78);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロパン-2-スルホンアミド(79);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルスルホニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(80);
1-シクロプロピル-2-(6-(エチルスルホニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(81);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルスルフィニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(82);
1-シクロプロピル-2-(6-(エチルスルフィニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(83);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(84);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(85);
1-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(86);
3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(87);
2-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド(88);
3-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(89);
1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(90);
N-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド(91);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(フルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(92);
1-シクロプロピル-2-(5,6-ジメチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(93);
(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール(94);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(95);
N-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エチル)エタンスルホンアミド(96);
2-(6-ブチルピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(97);
1-シクロプロピル-6-メチル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(98);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(3-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(99);
1-シクロプロピル-2-(3,6-ジメチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(100);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(101);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-チオール(102);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(104);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(105);
4-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン(106);
1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(実施例107);
1-シクロブチル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(108);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール(109);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(110);
1-シクロプロピル-7-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(111);
5-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(112);
4-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(113);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メトキシメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(114);
メチル5-(6-シアノ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(115);
5-(6-シアノ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(116);
1-シクロプロピル-2-(6-(シクロプロピルメトキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(117);
1-シクロプロピル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(118);
6-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(119);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(120);
4-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン(121);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(122);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(123);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(イソプロピルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(124);
1-シクロプロピル-2-(6-((ジフルオロメチル)チオ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(125);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-オール(126);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(127);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オール(128);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(1-フルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(129);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((トリフルオロメチル)チオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(130)
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(131);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(132);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(133);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(134);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル(135);
1-シクロプロピル-2-(6-(1-フルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(136)からなる群から選択される化合物、その医薬として許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体、及びプロドラッグである。
本発明をより容易に理解するために、便宜上、まず一部の用語をここで定義する。
一態様では、障害又は疾患に罹患した、又はそれに感受性がある対象を処置する方法であって、対象に、有効量の式Iの化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
一態様では、式Iの化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本明細書のスキーム中の構造における可変基の定義は、本明細書に記述される式における対応する位置の定義と同等である。表2に示した実施例化合物は、表1に記載したHPLC及びLCMS方法により特性評価した。
ACN アセトニトリル
br 幅広
d 二重項
dd 二重項の二重項
dba ジベンジリデンアセトン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
dppf 1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィン)
h 時間
HRMS 高分解能質量分析
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー及び質量分析
MS 質量分析
MW マイクロ波
m 多重項
min 分
mL ミリリットル
m/z 質量電荷比
NMR 核磁気共鳴
ppm 百万分率
rt又はRT 室温
s 一重項
t 三重項
TLC 薄層クロマトグラフィー
スキーム:
2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(25g、157.23mmol)のフッ化カリウム(9.12g、157.23mmol)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(21.7g、157.23mmol)を、続いてシクロプロパンアミン(10.75g、188.68mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物が薄層クロマトグラフィー(TLC)により消費されたことが示された後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(EtOAc)(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-シクロプロピル-5-フルオロ-2-ニトロアニリン(26g、132.65mmol、84%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.20 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.71-0.65 (m, 2H).
N-シクロプロピル-5-フルオロ-2-ニトロアニリン(24g、122.45mmol)のメタノール(MeOH)(300mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、2.4g)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で8時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノール(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-シクロプロピル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-1(18g、108.43mmol、88%)を茶褐色シロップとして得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.52 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 6.18 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.30 (br s, 2H), 2.36-2.28 (m, 1H), 0.74-0.68 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間1.64でm/z 166.8 [M+H]+(72.46%純度).
スキーム:
メチル5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(250mg、0.8mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン(THF)の混合物(2:1、15mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(152mg、4.01mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール(130mg、0.46mmol、57%)を茶褐色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間1.94でm/z 284.9[M+H]+(純度72.20%)。
(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール(130mg、0.46mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でデス-マーチンペルヨージナン(DMP)(291mg、0.69mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-2(50mg、0.18mmol、39%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 10.50 (s, 1H), 10.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間1.85でm/z 282.9 [M+H]+(90.42%純度).
スキーム:
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-2(100mg、0.35mmol)のエタノール(EtOH)(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でヒドロキシルアミン塩酸塩(49mg、0.71mmol)及び炭酸カリウム(98mg、0.71mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(40mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、真空乾固して、(E)-5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒドオキシム(70mg、0.23mmol、67%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 1.20-1.16 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間1.95でm/z 297.9 [M+H]+(99.11%純度).
(E)-5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒドオキシム(70mg、0.23mmol)のエタノール(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、25mg)を加えた。反応混合物を排気し、水素雰囲気(風船圧)下室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOH/CH2Cl2(10:1、20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン中間体-3(50mg、粗製物)を灰白色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間1.62でm/z 283.9[M+H]+(純度64.40%)。
スキーム:
3-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(2g、12.05mmol)のCH2Cl2(250mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(3.32g、24.09mmol)及びエチルアミン(70%水溶液、2.17g、48.19mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(60mL)でクエンチし、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、3-(エチルアミノ)-4-ニトロベンゾニトリル(1.9g、粗製物)を黄色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.22-8.10 (m, 2H), 7.58 (br s, 1H), 7.00 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 1.21 (br t, J = 6.9 Hz, 3H).
LC-MS: 保持時間4.10でm/z 192.1 [M+H]+(98.96%純度).
3-(エチルアミノ)-4-ニトロベンゾニトリル(1.9g、粗製物)のエタノール(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、190mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノール(50mL)及びEtOAc(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、4-アミノ-3-(エチルアミノ)ベンゾニトリル中間体-4(1.5g、粗製物)を灰白色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.11でm/z 161.9[M+H]+(純度60.88%)。
スキーム:
フッ化カリウム(164mg、2.82mmol)中の1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン(500mg、2.82mmol)に、不活性雰囲気下0℃で炭酸カリウム(390mg、2.82mmol)及びシクロプロパンアミン(0.23mL、3.39mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、N-シクロプロピル-4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン2(320mg、粗製物)を淡黄色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間4.43でm/z 215.4[M+H]+(純度69.03%)。
N-シクロプロピル-4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(300mg、1.4mmol)のEtOAc(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、30mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノール(15mL)及びEtOAc(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(100mg、粗製物)を茶褐色粘稠性シロップとして得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.12でm/z 184.9[M+H]+(純度83.53%)。
スキーム:
3-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(1g、6.02mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(1.66g、12.05mmol)及びシクロプロパンアミン(3.33mL、48.19mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、3-(シクロプロピルアミノ)-4-ニトロベンゾニトリル(900mg、粗製物)を黄色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間3.25でm/z 201.9 [M-H]+(99.61%純度).
3-(シクロプロピルアミノ)-4-ニトロベンゾニトリル(900mg、4.43mmol)のエタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、500mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、EtOAc(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-6(500mg、2.89mmol、65%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 0.77-0.71 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 2H).
4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-6(500mg、2.89mmol)のギ酸(5mL)中溶液を、不活性雰囲気下還流温度に加熱し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で中和し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル中間体-7(250mg、1.37mmol、56%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 4H).
LC-MS: 保持時間2.46でm/z 184.0 [M+H]+(87.33%純度).
スキーム:
2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(5g、26.04mmol)のトルエン(25mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でシクロプロピルアミン(3.7mL、52.08mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-シクロプロピル-3-ニトロピリジン-2-アミン(4g、18.77mmol、72%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.67-0.64 (m, 2H)
6-クロロ-N-シクロプロピル-3-ニトロピリジン-2-アミン(1g、4.69mmol)のEtOH:水(1:1、10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で鉄(1.3g、23.47mmol)及び塩化アンモニウム(1.2g、23.47mmol)を加えた。反応混合物を80℃に1時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、6-クロロ-N2-シクロプロピルピリジン-2,3-ジアミン中間体-8(700mg、粗製物)を淡黄色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.07でm/z 183.9[M+H]+(純度58.13%)。
スキーム:
2-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン(5g、26.5mmol)のトルエン(50mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でシクロプロピルアミン(3.69mL、53mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温に加温し、6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタンで摩砕して、N-シクロプロピル-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-アミン(800mg、3.82mmol、83%)を黄色固体として得た。
N-シクロプロピル-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-アミン(1g、4.78mmol)のエタノール/水(1:1、10mL)中撹拌溶液に、室温で鉄粉(1.3g、24mmol)及び塩化アンモニウム(1.29g、23.9mmol)を加えた。反応混合物を80℃に1時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N2-シクロプロピル-6-メトキシピリジン-2,3-ジアミン中間体-9(150mg)を黒色液体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.77-2.68 (m, 1H), 0.69-0.61 (m, 2H), 0.43-0.37 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.11でm/z 180.1 [M+H]+(75.36%純度)
スキーム:
1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン(2g、11.29mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム(3.1g、22.59mmol)及びエタンアミン(559mg、12.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-エチル-4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(800mg、3.96mmol、35%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (brs, 1H), 8.13 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間3.53でm/z 203.1 [M+H]+(98.40%純度)
N-エチル-4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(800mg、3.96mmol)の酢酸エチル(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、500mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-エチル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-10(500mg、2.90mmol、73%)を黒色液体として得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.47 (dd, J = 12.8, 8.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間3.16でm/z 173.2 [M+H]+(64.65%純度)
スキーム:
2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(2g、10.40mmol)のトルエン(8.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でエチルアミン(1.35mL)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-エチル-3-ニトロピリジン-2-アミン(800mg、3.98mmol、38%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (brs, 1H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.55-3.50 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.63でm/z 202 [M+H]+(99.85%純度)
6-クロロ-N-エチル-3-ニトロピリジン-2-アミン(550mg、2.73mmol)のエタノール/水(1:1、20mL)中撹拌溶液に、室温で鉄粉(763.4g、13.68mmol)及び塩化アンモニウム(738.7mg、13.68mmol)を加えた。反応混合物を80℃に1時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、6-クロロ-N2-エチルピリジン-2,3-ジアミン中間体-11(452mg)を黒色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 (brs, 1H), 4.88 (br s, 2H), 3.37-3.25 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間1.72でm/z 172 [M+H]+(85.88%純度)
スキーム:
1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン(5g、28.24mmol)のメタノール(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でメタノール性アンモニア(15mL)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、密封管中2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(800mg、4.59mmol、16%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.00 (dd, J = 10.4, 8.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 6.09 (brs, 2H)
LC-MS: 保持時間2.49でm/z 172.8 [M-H]-(88.25%純度)
4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(800mg、4.59mmol)のメタノール(15mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、200mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノール(15mL)及びCH2Cl2(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン(15mL)で洗浄して、4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-12(500mg、3.47mmol、80%)を黒色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.47-6.41 (m, 2H), 4.55 (brs, 4H)
LC-MS: 保持時間1.59でm/z 145 [M+H]+(75.16%純度)
スキーム:
2,5-ジクロロ-3-ニトロピリジン(1g、5.23mmol)のトルエン(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でシクロプロピルアミン(0.73mL、10.47mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、5-クロロ-N-シクロプロピル-3-ニトロピリジン-2-アミン(700mg、3.28mmol、63%)をオレンジ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.03でm/z 214 [M+H]+(98.66%純度)
5-クロロ-N-シクロプロピル-3-ニトロピリジン-2-アミン(200mg、0.938mmol)のエタノール/水(1:1、20mL)中撹拌溶液に、室温で鉄粉(262mg、4.69mmol)及び塩化アンモニウム(253mg、4.69mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、5-クロロ-N2-シクロプロピルピリジン-2,3-ジアミン中間体-13(120mg)を黒色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.02 (br s, 2H), 2.72-2.63 (m, 1H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.87でm/z 183.9 [M+H]+(88.05%純度)
スキーム:
1,2-ジフルオロ-3-ニトロベンゼン(200mg、1.26mmol)のエタノール(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でシクロプロパンアミン(0.13mL、1.89mmol)を加え、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-シクロプロピル-2-フルオロ-6-ニトロアニリン(200mg、1.02mmol、81%)を黄色粘稠性シロップとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (dt, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 0.87-0.79 (m, 2H), 0.67-0.61 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.28でm/z 197.0 [M+H]+(99.89%純度)
N-シクロプロピル-2-フルオロ-6-ニトロアニリン(200mg、1.02mmol)の酢酸エチル(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、30mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをEtOAc(15mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-シクロプロピル-6-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-14(160mg)を無色粘稠性シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.61-6.51 (m, 1H), 6.40-6.24 (m, 3H), 4.89 (br s, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 0.49-0.38 (m, 4H)
スキーム:
1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン(5g、28.25mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下-20℃でメタンアミン(THF中2M、28.25mL、56.5mmol)を滴下添加し、同一温度で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をブライン(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4,5-ジフルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン(1.1g、5.85mmol、20%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (dd, J = 10.7, 8.4 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 5.1 Hz, 3H)
4,5-ジフルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン(1g、5.32mmol)の酢酸エチル(15mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、250mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをメタノール(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、4,5-ジフルオロ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-15(700mg)を茶褐色シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.48 (dd, J = 12.5, 8.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 2.66 (d, J = 5.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.20でm/z 158.8 [M+H]+(99.55%純度)
スキーム:
1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン(5g、28.25mmol)のTHF(150mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(5.07g、36.72mmol)及びプロパン-1-アミン(3.48mL、42.37mmol)を滴下添加し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4,5-ジフルオロ-2-ニトロ-N-プロピルアニリン(600mg、2.77mmol、10%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (br s, 1H), 8.14 (dd, J = 11.3, 8.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
4,5-ジフルオロ-2-ニトロ-N-プロピルアニリン(500mg、2.31mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、150mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをメタノール(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、4,5-ジフルオロ-N1-プロピルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-16(350mg)を茶褐色シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.48 (dd, J = 12.8, 8.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.47 (br t, J = 4.6 Hz, 1H), 2.96-2.88 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.88でm/z 186.9 [M+H]+(89.94%純度)
スキーム:
3-フルオロ-4-ニトロフェノール(1g、6.37mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温でシクロプロパンアミン(726mg、12.74mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(30mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-(シクロプロピルアミノ)-4-ニトロフェノール(1.2g、6.18mmol、75%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.86 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 0.91-0.82 (m, 2H), 0.67-0.57 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.51でm/z 194.9 [M+H]+(99.35%純度)
3-(シクロプロピルアミノ)-4-ニトロフェノール(1g、5.15mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、250mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをメタノール(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)フェノール中間体-17(600mg)を茶褐色シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (brs, 1H), 6.37-6.29 (m, 2H), 5.86 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.81 (brs, 2H), 2.27-2.25 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.41-0.35 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.09でm/z 164.8 [M+H]+(74.22%純度)
スキーム:
2-フルオロ-4-メチル-1-ニトロベンゼン(500mg、3.22mmol)のTHF(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(1.35mL、9.68mmol)を、続いてシクロプロパンアミン(919mg、16.13mmol)を加えた。反応混合物を60℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-シクロプロピル-5-メチル-2-ニトロアニリン(500mg、2.6mmol、80%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.10 (brs, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間3.35でm/z 192.9 [M+H]+(99.53%純度).
N-シクロプロピル-5-メチル-2-ニトロアニリン(150mg、0.78mmol)の酢酸エチル(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、50mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドを酢酸エチル(15mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-シクロプロピル-5-メチルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-18(120mg)を黒色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.60 (s, 1H), 6.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.21 (br s, 2H), 2.32-2.30 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 0.71-0.64 (m, 2H), 0.41-0.35 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.49でm/z 162.9 [M+H]+(81.92%純度)
スキーム:
2-フルオロ-1-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1g、4.78mmol)のCH2Cl2(40mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で炭酸カリウム(1.32g、9.57mmol)及びシクロプロパンアミン(1.09g、19.14mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-シクロプロピル-2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(1g、4.06mmol、85%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.13 (brs, 1H), 7.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 0.95-0.87 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間4.33でm/z 245.0 [M-H]-(78.90%純度)
N-シクロプロピル-2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(1g、4.06mmol)のメタノール(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、100mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをメタノール(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン中間体-19(700mg)を茶褐色シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
スキーム:
1,2,3-トリフルオロ-4-ニトロベンゼン(1g、28.25mmol)のエタノール(100mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でシクロプロパンアミン(1.61g、28.25mmol)を加え、反応物を48時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-シクロプロピル-2,3-ジフルオロ-6-ニトロアニリン(3g、14.0mmol、50%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.95-7.91 (m, 1H), 7.75 (brs, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 0.79-0.72 (m, 2H), 0.67-0.65 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間4.06でm/z 213.4 [M-H]+(99.81%純度)
N-シクロプロピル-2,3-ジフルオロ-6-ニトロアニリン(1g、4.67mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、100mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドを酢酸エチル(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-20(700mg)を黒色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.55-6.47 (m, 1H), 6.33-6.27 (m, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.54 (br s, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 0.59-0.52 (m, 2H), 0.48-0.43 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.60でm/z 185.0 [M+H]+(67.33%純度)
スキーム:
1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン(1g、5.65mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で炭酸カリウム(1.17g、8.47mmol)を、続いてシクロブタンアミン(0.58mL、6.78mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-シクロブチル-4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(450mg、1.97mmol、35%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18-8.08 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.90でm/z 229.0 [M+H]+(97.77%純度)
N-シクロブチル-4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(450mg、1.97mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、45mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドを酢酸エチル(15mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-シクロブチル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-21(350mg)を黒色固体として得た。この粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.52 (dd, J = 11.3, 8.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 12.1, 7.1 Hz, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.40-3.18 (m, 3H), 2.52-2.39 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 4H)
LC-MS: 保持時間2.92でm/z 199.0 [M+H]+(83.44%純度)
スキーム:
4-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリル(1g、6.02mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で炭酸カリウム(1.66g、12.05mmol)を、続いてシクロプロパンアミン(3.33mL、48.19mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、4-(シクロプロピルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル(1.1g)を黄色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (brs, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.88でm/z 202.0 [M-H]-(99.48%純度)
4-(シクロプロピルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル(1.1g、粗製物)のエタノール(40mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、350mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドを酢酸エチル(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、3-アミノ-4-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-22(900mg)を黄色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.41 (br s, 1H), 3.24 (br s, 2H), 2.51-2.43 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 2H), 0.59-0.53 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.40でm/z 173.9 [M+H]+(84.82%純度)
スキーム:
1-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(500mg、2.59mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で炭酸カリウム(715mg、5.18mmol)及びシクロプロパンアミン(305mg、5.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(400mg、1.73mmol、67%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.71-0.59 (m, 2H)
1-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(400mg、1.74mmol)のEtOAc(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、100mg)を加えた。反応混合物を排気し、水素雰囲気(風船圧)下室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをEtOAc(40mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、5-クロロ-N1-シクロプロピル-4-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-23(280mg、1.40mmol、81%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.96 (br s, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 2H), 0.42-0.28 (m, 2H)
スキーム:
4-クロロ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(2g、11.43mmol)に、不活性雰囲気下10℃でシクロプロパンアミン(2.6g、45.71mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3~5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4-クロロ-N-シクロプロピル-2-ニトロアニリン(2.08g、0.98mmol、83%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 0.96-0.90 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.85でm/z 213.1 [M+H]+(99.81%純度)
4-クロロ-N-シクロプロピル-2-ニトロアニリン(1g、4.72mmol)のメタノール性アンモニア(2M、50mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でラネーニッケル(500mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドを酢酸エチル(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、4-クロロ-N1-シクロプロピルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-24(700mg)を茶褐色液体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55-6.45 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.77 (br s, 2H), 2.31-2.29 (m, 1H), 0.72-0.65 (m, 2H), 0.41-0.34 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.15でm/z 183.1 [M+H]+(87.51%純度)
スキーム:
1-クロロ-3-フルオロ-2-ニトロベンゼン(500mg、2.85mmol)に、不活性雰囲気下室温でシクロプロパンアミン(0.78mL、11.4mmol)を滴下添加し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、3-クロロ-N-シクロプロピル-2-ニトロアニリン(500mg)を黄色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.22 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.01 (br s, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.74でm/z 213.1 [M+H]+(98.57%純度)
3-クロロ-N-シクロプロピル-2-ニトロアニリン(200mg、粗製物)の酢酸(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で鉄粉(157mg、2.83mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、3-クロロ-N1-シクロプロピルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-25(200mg)を茶褐色シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.47でm/z 183.0[M+H]+(純度43.71%)
スキーム:
DL-バリン(30g、256.41mmol)に、室温でトリフルオロ酢酸無水物(72mL)を滴下添加した。反応混合物を加熱還流し、8時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、4-イソプロピル-2-(トリフルオロメチル)オキサゾール-5(2H)-オン2(45g)を淡黄色液体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.11-6.05 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 1.34 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 3.0 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.94でm/z 193.9 [M-H]-(75.69%純度)
4-イソプロピル-2-(トリフルオロメチル)オキサゾール-5(2H)-オン(45g、粗製物)のCH2Cl2(450mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でジエチル2-メチレンマロネート(47.63g、粗製物)及びトリエチルアミン(48.2mL、346.14mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(150mL)で希釈し、CH2Cl2(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、ジエチル2-((4-イソプロピル-5-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-2,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)メチル)マロネート(50g、粗製物)を淡黄色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間3.70でm/z 368.1[M+H]+(純度82.98%)
ジエチル2-((4-イソプロピル-5-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-2,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)メチル)マロネート(25g、粗製物)の酢酸(200mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でヒドラジン塩酸塩(23.16g、340.59mmol)を加えた。反応混合物を加熱還流し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30~40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル3-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-4-カルボキシレート(15g、63.55mmol)を淡黄色液体として得た。
LC-MS:保持時間2.19でm/z 237.0[M-H]-(純度87.20%)
エチル3-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリダジン-4-カルボキシレート(7.5g、31.51mmol)の酢酸(40mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で臭素(5.03g、31.51mmol)の酢酸(35mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30~40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(2.5g、10.59mmol、34%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.16 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.03でm/z 235.0 [M-H]-(98.67%純度)
エチル3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(5.0g、21.19mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で三塩化ホスホリル(19.6mL、211.86mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で塩基性化し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15~20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(3g、11.81mmol、55%)を淡黄色液体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間3.61でm/z 255.4 [M+H]+(98.51%純度)
エチル3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(500mg、1.96mmol)のエタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.5mL)及び10% Pd/C(50%含水、100mg)を加えた。反応の上部空間を短時間真空にし、水素で素早く再充填した。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(300mg、1.36mmol、69%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間3.09でm/z 221.1 [M+H]+(92.69%純度)
エチル6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキシレート(300mg、1.36mmol)のTHF:水の混合物(4:1、5mL)中撹拌溶液に、0℃で水酸化リチウム(171.6g、4.09mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。次いで残渣を濃HCl(pH3~4)を使用して酸性化し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた固体をn-ペンタン(10mL)で洗浄し、真空乾固して、6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-26(210mg)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.08 (brs, 1H), 9.83 (brs, 1H), 8.43 (brs, 1H)
LC-MS: 保持時間3.79でm/z 191.0 [M-H]-(94.51%純度)
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(150mg、0.50mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でビニルボロン酸ピナコールエステル(76mg、0.50mmol)及び炭酸カリウム(203mg、1.47mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(4mg、0.005mmol)を室温で加え、混合物をアルゴンで10分間脱気した。反応混合物を80℃に加熱し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(70mg、0.23mmol、48%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.53 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 2H), 0.82-0.60 (m, 2H)
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(300mg、1.00mmol)のアセトン:tBuOH:水(1:1:1、18mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(430mg、2.01mmol)及び四酸化オスミウム(1M溶液、6mL)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをEtOAc(100mL)で洗浄した。有機層を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-27(200mg)を黒色固体として得た。粗製物を更には精製せずに使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 2H), 0.81-0.72 (m, 2H)
スキーム:
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-27(600mg、2mmol)のエタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でヒドロキシルアミン塩酸塩(276mg、4mmol)及び炭酸カリウム(552mg、4mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(70mL)で希釈し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン(20mL)で洗浄し、真空乾固して、(E)-5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒドオキシム(500mg、1.58mmol、79%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.26 (s, 1H), 9.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 2H), 0.85-0.78 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.33でm/z 315.9 [M+H]+(97.99%純度)
(E)-5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒドオキシム(500mg、1.58mmol)のエタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で水酸化ナトリウム(190mg、4.76mmol)及び10% Pd/C(50%含水、150mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(80mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イルメタンアミン中間体-28(400mg、1.32mmol、84%)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 2.13 (brs, 2H), 1.27-1.14 (m, 2H), 0.79-0.66 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.91でm/z 301.9 [M+H]+(95.51%純度)
スキーム:
スキーム:
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン実施例64(170mg、0.54mmol)のEtOH(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でヒドロキシルアミン塩酸塩(75mg、1.08mmol)及び炭酸カリウム(149mg、1.08mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。残渣を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オンオキシム(100mg)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (s, 1H), 9.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 0.85-0.76 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.52でm/z 329.9 [M+H]+(86.46%純度)
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オンオキシム(100mg、粗製物)のエタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で水酸化ナトリウム(37mg、0.91mmol)及び10% Pd/C(50%含水、80mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で8時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをMeOH(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-アミン中間体-30(80mg)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに使用した。
LC-MS:保持時間1.71でm/z 315.9[M+H]+(純度85.70%)
スキーム:
N1-シクロプロピル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-1(300mg、1.81mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でピリダジン-4-カルボン酸(224mg、1.81mmol)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HATU)(824mg、2.17mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(1.26mL、7.23mmol)を加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(220mg、0.81mmol、44%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 9.66 (dd, J = 2.2, 1.3 Hz, 1H), 9.47 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.3, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 6.43 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 0.77-0.71 (m, 2H), 0.47-0.40 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.66でm/z 272.9 [M+H]+(89.14%純度).
酢酸(3mL)中のN-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(150mg、0.55mmol)に、不活性雰囲気下100℃に加熱し、8時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で中和し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例1(68mg、0.27mmol、48%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (dd, J = 2.2, 1.3 Hz, 1H), 9.45 (dd, J = 5.4, 1.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 1.22-1.16 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.98でm/z 255.0 [M+H]+(97.13%純度).
HPLC: 98.24%.
スキーム:
N1-シクロプロピル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-1(500mg、3.01mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(475mg、3.01mmol)、HATU(1.37g、3.61mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(2.2mL、12.04mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(550mg、1.79mmol、60%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 6.43 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 0.77-0.73 (m, 2H), 0.46-0.42 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間3.00でm/z 305.0 [M-H]+(83.53%純度).
6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(550mg、1.79mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリフルオロ酢酸(0.6mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(200mg、0.69mmol、38%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.59でm/z 288.9 [M+H]+(98.16%純度).
HPLC: 98.76%.
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例2(100mg、0.35mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でZn(CN)2(24mg、0.21mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下10分間脱気した。Pd2(dba)3(16mg、0.02mmol)及びPd(dppf)Cl2(13mg、0.02mmol)を室温で加え、反応混合物をアルゴン下5分間脱気した。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをEtOAc(15mL)で洗浄した。有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル実施例2(30mg、0.11mmol、31%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 1.24-1.19 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.92でm/z 279.8 [M+H]+(99.44%純度).
HPLC: 99.21%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(300mg、1.04mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)と水(2mL)との混合物中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(431mg、3.12mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(160mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下15分間脱気した。これに室温でPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8.5mg、0.01mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをEtOAc(15mL)で洗浄した。有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例4(150mg、0.53mmol、51%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.52 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 2H), 0.77-0.72 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.43でm/z 280.9 [M+H]+(93.90%純度).
HPLC: 95.00%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(200mg、0.69mmol)のMeOH(3mL)中撹拌溶液に、鋼鉄製ボンベ中室温で酢酸ナトリウム(171mg、2.08mmol)、1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィン)(19mg、0.03mmol)及び酢酸パラジウム(II)(7.8mg、0.03mmol)を加えた。鋼鉄製ボンベをCOガス(15bar圧)で充填した。得られた反応混合物を50℃で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをメタノール(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート実施例5(70mg、0.22mmol、32%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.99-3.95 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.36でm/z 312.9 [M+H]+(95.19%純度).
HPLC: 99.01%.
スキーム:
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例4(70mg、0.25mmol)の酢酸エチル(8mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(触媒)及び10% Pd/C(50%含水、20mg)を加えた。反応混合物を排気し、水素雰囲気(風船圧)下室温で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをEtOAc(40mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例6(50mg、0.18mmol、67%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.07 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.21-1.15 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.37でm/z 282.9 [M+H]+(98.84%純度).
HPLC: 98.29%.
スキーム:
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-2(50mg、0.18mmol)のTHF(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.05mL、0.35mmol)を加えた。フッ化セシウム(81mg、0.53mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(15mL)でクエンチし、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール実施例7(15mg、0.04mmol、24%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 9.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 5.54 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.59でm/z 352.9 [M+H]+(96.11%純度).
HPLC: 93.29%.
スキーム:
(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン中間体-3(140mg、0.49mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で塩化プロピオニル(0.05mL、0.59mmol)及びトリエチルアミン(0.14mL、0.1mmol)を加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製して、N-((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロピオンアミド実施例8(40mg、0.12mmol、24%)を白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.60 (br t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89-3.84 (m, 1H), 2.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25-1.16 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 0.77-0.71 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.07でm/z 340.1 [M+H]+(99.22%純度).
HPLC: 99.08%.
スキーム:
(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン中間体-3(125mg、0.44mmol)のTHF(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でクロロギ酸エチル(0.05mL、0.53mmol)及びトリエチルアミン(0.12mL、0.88mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、エチル((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)カルバメート実施例9(40mg、0.11mmol、26%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 4.60 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 1.22-1.16 (m, 5H), 0.78-0.73 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.33でm/z 356.1 [M+H]+(98.62%純度).
HPLC: 99.15%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(150mg、0.52mmol)のエタノール(0.9mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.11mL、0.78mmol)及びモルホリン(0.07mL、0.78mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:100% EtOAc)により精製して、4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)モルホリン実施例10(40mg、0.12mmol、23%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.53 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (br t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.83-3.61 (m, 8H), 1.18-1.16 (m, 2H), 0.75-0.73 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.33でm/z 340.0 [M+H]+(97.11%純度).
HPLC: 97.09%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(50mg、0.17mmol)のEtOH(0.3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)及び1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン(47mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を90℃で7時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:90% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例11(40mg、0.09mmol、53%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 4H), 1.21-1.15 (m, 2H), 0.78-0.72 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.38でm/z 433.1 [M+H]+(99.63%純度).
HPLC: 96.82%.
スキーム:
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例4(600mg、2.14mmol)のアセトン:tert-ブタノール(tBuOH):水(1:1:1、30mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(912mg、4.28mmol)及び四酸化オスミウム(トルエン中2.5重量%、3mL)を加えた。反応混合物を0℃で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を濾過し、フィルターをEtOAc(2×30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:90% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-2(400mg、1.41mmol、66%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.52 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 2H), 0.94-0.82 (m, 2H)
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-2(200mg、0.70mmol)のTHF(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下-78℃でメチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中2M、0.35mL、0.70mmol)を滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2~3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-[5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル]エタン-1-オール(150mg、0.50mmol、71%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 1H), 5.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.16-5.05 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.25-1.15 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H)
1-[5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル]エタン-1-オール(100mg、0.33mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でデス-マーチンペルヨージナン(213mg、0.51mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2~3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン(80mg、0.27mmol、81%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.04 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.20-1.15 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H)
1-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン(60mg、0.20mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下-78℃でメチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中2M、0.1mL、0.20mmol)を滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、2-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)プロパン-2-オール実施例12(15mg、0.05mmol、24%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.08 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 1H), 1.71 (s, 6H), 1.30-1.18 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.19でm/z 313 [M+H]+(95.83%純度).
HPLC: 95.47%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(150mg、0.52mmol)のEtOH(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.2mL、1.56mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(105mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc)により精製して、5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリダジン-3-アミン実施例13(40mg、0.11mmol、22%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 2H), 1.30-1.02 (m, 2H), 0.87-0.74 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.74でm/z 354 [M+H]+(97.97%純度).
HPLC: 97.95%.
スキーム:
N1-シクロプロピル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-1(500mg、3.01mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でシンノリン-4-カルボン酸(524mg、3.01mmol)、HATU(1.71g、4.51mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1mL、6.02mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)シンノリン-4-カルボキサミド(500mg、粗製物)を茶褐色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.71でm/z 322.9[M+H]+(純度38.30%)。
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)シンノリン-4-カルボキサミド(400mg、1.24mmol)のEtOH(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(4mL)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、4-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シンノリン実施例14(160mg、0.52mmol、43%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.69 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.65-0.54 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.59でm/z 304.9 [M+H]+(99.51%純度).
HPLC: 99.30%.
スキーム:
6-メチルピリダジン-4-カルボン酸(174mg、1.0mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でN1-シクロプロピル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-1(166mg、1.0mmol)、HATU(570mg、1.5mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.38mL、4mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(250mg、粗製物)を茶褐色固体として得た。
LC-MS:保持時間3.53でm/z 287.2[M+H]+(純度54.60%)。
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(250g、0.87mmol)のEtOH(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(3.5mL)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4~5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例15(80mg、0.29mmol、34%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.31-1.23 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.19でm/z 268.9 [M+H]+(95.85%純度).
HPLC: 97.59%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(100mg、0.34mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中撹拌溶液に、エタンスルホンアミド(57mg、0.52mmol)及び炭酸セシウム(283mg、0.86mmol)を加え、混合物をアルゴン下で5分間パージした。次いでPd(OAc)2(7.8mg、0.004mmol)及びキサントホス(30mg、0.05mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を120℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、10% MeOH:CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2~3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタンスルホンアミド実施例16(30mg、0.08mmol、24%)を無色シロップとして得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.96 (brs, 1H), 8.45 (brs, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 5H), 1.03-0.82 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.04でm/z 362 [M+H]+(95.41%純度).
HPLC: 94.11%.
スキーム:
4-アミノ-3-(エチルアミノ)ベンゾニトリル中間体-4(322mg、2mmol)のDMF(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(316mg、2mmol)、HATU(1.14g、3mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(1.38mL、8mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(エチルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(350mg、粗製物)を灰白色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.07でm/z 300.1[M-H]-(純度18.03%)。
6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(エチルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(350mg、1.16mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリフルオロ酢酸(TFA)(1mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例17(25mg、0.08mmol、7.5%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 2H), 1.51 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間3.50でm/z 284.2 [M+H]+(99.67%純度).
HPLC: 99.48%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(56mg、0.19mmol)のEtOH(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.04mL、0.28mmol)及びN-イソプロピル-2-(4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-4,5-ピペラジン-1-イル)アセトアミド(60mg、0.27mmol)を加えた。反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物を分取HPLCにより精製して、2-(4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド実施例18(12mg、0.02mmol、14%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.73-2.69 (m, 4H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.86-0.80 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.76でm/z 438.4 [M+H]+(94.38%純度).
HPLC: 94.23%.
スキーム:
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(184mg、1.0mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-メチルピリダジン-4-カルボン酸(174mg、1.0mmol)、HATU(570mg、1.5mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.38mL、4.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(220mg、粗製物)を茶褐色シロップとして得た。
LC-MS:保持時間3.78でm/z 305.2[M+H]+(純度44.76%)。
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(220mg、0.72mmol)のEtOH(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(3.5mL)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3~5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例19(60mg、0.20mmol、29%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.32でm/z 286.9 [M+H]+(99.57%純度).
HPLC: 99.70%.
スキーム:
tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2g、10.7mmol)のDMF(14mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(3.71g、26.8mmol)及びエチルブロモアセテート(1.2mL、10.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.8g、10.29mmol、95%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 4.12-4.00 (m, 2H), 3.30 (s, 4H), 3.23 (s, 2H), 2.45 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.8g、10.29mmol)のTHF:MeOH:水の混合物(3:1:1、30mL)中撹拌溶液に、0℃で水酸化リチウム(1.29g、30.8mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。次いで残渣を5%クエン酸溶液でpHを4~5に酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)酢酸(200mg、粗製物)を黄色油状物として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間1.06でm/z 245.1[M-H]+(純度71.81%)。
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)酢酸(500mg、2.04mmol)のCH2Cl2(15mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でピロリジン(0.2mL、2.45mmol)、HATU(1.1g、3.07mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(1.5mL、8.19mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、tert-ブチル4-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.33mmol、16%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 4H), 2.43 (brs, 4H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 2H)
tert-ブチル4-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.33mmol)のCH2Cl2(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で除去した。粗製物をエーテル(2×5mL)で洗浄して、4-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル2,2,2-トリフルオロアセテート塩(TFA塩として120mg)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.72 (brs, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.08 (brs, 4H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例3(100mg、0.34mmol)のEtOH(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.14mL、1.04mmol)及び4-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル2,2,2-トリフルオロアセテート塩(34mg、0.17mmol)を加えた。反応混合物を80℃で32時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物を分取HPLCにより精製して、2-(4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン実施例20(20mg、0.041mmol、13%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.83 (brs, 4H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H), 0.88-0.80 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.74でm/z 450.2 [M+H]+(97.66%純度).
HPLC: 97.81%.
スキーム:
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(1g、5.43mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(1.03g、6.52mmol)、HATU(2.48g、6.52mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.9mL、21.72mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:0~2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(800mg、2.46mmol、45%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.50 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.37 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 1H), 0.83-0.75 (m, 2H), 0.56-0.47 (m, 2H)
6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(700mg、2.16mmol)のEtOH(7mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(10.5mL)を加えた。反応混合物を70℃で30分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20~30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(280mg、0.91mmol、42%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 1.41-1.33 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.52でm/z 306.9 [M+1]+(99.86%純度).
HPLC: 99.51%.
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(600mg、1.96mmol)を2Mメチルアミン溶液(ジエチルエーテル中2M、3mL)に溶解し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2~3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-メチルピリダジン-3-アミン実施例21(50mg、0.16mmol、8%)を淡緑色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.59 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.32-1.24 (m, 2H), 0.87-0.80 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.76でm/z 301.9 [M+1]+(98.78%純度).
HPLC: 99.48%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(100mg、0.32mmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でナトリウムメトキシド(53mg、0.98mmol)を加えた。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例23(40mg、0.13mmol、41%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.93-3.89 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 2H), 0.82-0.70 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.30でm/z 302.9 [M+H]+(99.80%純度).
HPLC: 99.68%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(70mg、0.23mmol)のDMF(0.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中55%、20mg、0.46mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物に0℃でプロパン-2-オール(27.5mg、0.46mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-イソプロポキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例24(30mg、0.09mmol、40%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 5.57-5.51 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.20-1.11 (m, 2H), 0.86-0.68 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.88でm/z 330.9 [M+H]+(93.72%純度).
HPLC: 95.25%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(60mg、0.19mmol)を2Mジメチルアミン溶液(THF中2M、3mL)に溶解し、反応混合物を16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2~3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルピリダジン-3-アミン実施例25(16mg、0.05mmol、26%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.28 (s, 6H), 1.29-1.23 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.81でm/z 316.1 [M+1]+(98.32%純度).
HPLC: 95.98%.
スキーム:
2-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール(250mg、1.16mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(476mg、3.50mmol)を、続いてヨードエタン(364mg、2.33mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、2-ブロモ-1-エチル-6-フルオロ-1H-インドール(280mg、粗製物)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
2-ブロモ-1-エチル-6-フルオロ-1H-インドール(200mg、0.83mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、(6-メチルピリダジン-4-イル)ボロン酸(214mg、1.24mmol)、炭酸ナトリウム溶液(2M、0.5mL)を加え、アルゴン下で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2(60mg、0.08mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を密封管中80℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-エチル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-インドール実施例26(50mg、0.19mmol、20%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.73でm/z 256 [M+H]+(98.24%純度)
HPLC: 97.70%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(70mg、0.23mmol)のDMF(0.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中55%、20mg、0.46mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物に0℃で2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(46mg、0.46mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例27(50mg、0.13mmol、62%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 5.39-5.27 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 2H), 0.82-0.69 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.18でm/z 370.9 [M+1]+(99.73%純度).
HPLC: 98.32%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(50mg、0.16mmol)のTHF(0.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で2-メトキシエタン-1-アミン(0.5mL、75.11mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.5mL)を加えた。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をCH2Cl2:ヘキサン(1:9、10mL)で洗浄して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピリダジン-3-アミン実施例28(40mg、0.13mmol、92%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.12 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.21 (brs, 1H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.80でm/z 346 [M+H]+(97.27%純度).
HPLC: 97.05%.
スキーム:
4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-6(300mg、1.72mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6-メトキシピリダジン-4-カルボン酸(281mg、1.72mmol)、HATU(720mg、1.89mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.8mL、5.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メトキシピリダジン-4-カルボキサミド(300mg、粗製物)を黄色液体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メトキシピリダジン-4-カルボキサミド(300mg、粗製物)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を滴下添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水(5mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で塩基性化し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例29(40mg、0.13mmol、14%(2工程で))を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01-3.85 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.25でm/z 291.9 [M+H]+(95.84%純度).
HPLC: 97.16%.
スキーム:
4-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド(2g、11.83mmol)のCH2Cl2(100mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で四臭化炭素(5.8g、17.75mmol)及びトリフェニルホスフィン(9.3g、35.50mmol)を加えた。反応混合物を5℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、1-(2,2-ジブロモビニル)-4-フルオロ-2-ニトロベンゼン(3.2g、粗製物)を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
1-(2,2-ジブロモビニル)-4-フルオロ-2-ニトロベンゼン(3.2g、9.87mmol)のEtOH(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でSnCl2.H2O(11.1g、46.29mmol)を加えた。反応混合物を還流状態で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、揮発物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を炭酸カリウム溶液でpH約10に塩基性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(2,2-ジブロモビニル)-5-フルオロアニリン(2.1g、7.14mmol、72%)を茶褐色固体として得た。
LC-MS:保持時間3.34でm/z 295.6[M+2H]+(純度96.98%)
2-(2,2-ジブロモビニル)-5-フルオロアニリン(1g、3.40mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でピリジン(0.54mL、6.80mmol)及び塩化メシル(0.38mL、5.10mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物をNaHSO4溶液でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(2,2-ジブロモビニル)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(1.1g、2.94mmol、87%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.57 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H)
N-(2-(2,2-ジブロモビニル)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(200mg、0.53mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でTHF中1M TBAF(1mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波中100℃で5分間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、2-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール5(100mg、粗製物)を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間3.34でm/z 295.6[M+2H]+(純度96.98%)
2-ブロモ-6-フルオロ-1H-インドール5(400mg、1.86mmol)の1,2-ジクロロエタン(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でシクロプロピルボロン酸(321mg、3.73mmol)、炭酸ナトリウム(571mg、5.60mmol)、酢酸銅(371mg、1.86mmol)及びビピリジル(291mg、1.86mmol)を加えた。反応混合物を密封管中80℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-ブロモ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-インドール(300mg、1.19mmol、63%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 2H), 1.13-1.08 (m, 2H)
2-ブロモ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-インドール(200mg、0.79mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリダジン(261mg、1.19mmol)、炭酸ナトリウム溶液(2M、0.5mL)を加え、アルゴン下で10分間パージした。次いでPd(dppf)Cl2(58mg、0.08mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を密封管中80℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-インドール実施例30(36mg、0.13mmol、17%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 1H), 2.80-2.79 (m, 3H), 1.25-1.09 (m, 2H), 0.78-0.63 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.78でm/z 267.9 [M+H]+(98.96%純度)
HPLC: 97.98%
スキーム:
(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン中間体-3(30mg、0.10mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でエタンスルホニルクロリド(16mg、0.12mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.21mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、N-((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)エタンスルホンアミド実施例31(15mg、0.04mmol、38%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 1.47-1.31 (m, 5H), 0.89-0.80 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.21でm/z 376 [M+H]+(99.12%純度).
HPLC: 98.34%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(80mg、0.26mmol)のNMP(1.2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミン(1.2mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波中130℃で6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-3-アミン実施例32(15mg、0.04mmol、15%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.28 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.21でm/z 370 [M+H]+(97.23%純度).
HPLC: 97.15%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(150mg、0.50mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でビニルボロン酸ピナコールエステル(76mg、0.50mmol)及び炭酸カリウム(203mg、1.47mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間脱気し、Pd(dppf)Cl2(4mg、0.005mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで更に10分間脱気した。反応混合物を80℃に加熱し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(70mg、0.23mmol、48%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.53 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 2H), 0.82-0.60 (m, 2H)
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(70mg、0.23mmol)のEtOAc(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(20mg)及びトリエチルアミン(触媒量)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをメタノール(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例33(35mg、0.11mmol、50%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24-1.12 (m, 2H), 0.79-0.64 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.51でm/z 300.9 [M+H]+(98.98%純度).
HPLC: 97.01%.
スキーム:
1-シクロプロピル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例29(60mg、0.20mmol)の塩化ホスホリル(POCl3)(0.38mL、4.13mmol)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL)で塩基性化し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例34(10mg、0.03mmol、16%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.94-0.84 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.28でm/z 296.2 [M+H]+(96.40%純度).
HPLC: 96.31%.
スキーム:
4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-6(500mg、2.89mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)(702mg、4.33mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30~40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-シクロプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(200mg、1.00mmol、35%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.29 (brs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H)
2-ブロモ-3-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(200mg、1.0mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で臭化ホスホリル(1.2g、4.02mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL)で塩基性化し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、2-ブロモ-3-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(50mg、0.20mmol、19%)を白色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.52でm/z 261.8[M+]+(純度96.21%)。
2-ブロモ-3-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(100mg、0.38mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリダジン(126.9mg、0.57mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(0.3mL、0.64mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下10分間脱気し、Pd(dppf)Cl2(23mg、0.03mmol)を加え、混合物をアルゴン下更に10分間脱気した。反応混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例35(20mg、0.07mmol、12%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.36-1.25 (m, 2H), 0.90-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.02でm/z 275.9 [M+H]+(99.65%純度).
HPLC: 99.26%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(50mg、0.16mmol)の1-メチルピペラジン(0.5mL)中溶液を、不活性雰囲気下130℃で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例36(25mg、0.06mmol、41%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.13 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.86-3.74 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.30-1.25 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.71でm/z 371 [M+H]+(98.46%純度).
HPLC: 97.35%.
スキーム:
tert-ブチル4-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート実施例39(200mg、0.43mmol)のCH2Cl2(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(0.6mL)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で中和し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をエーテル:n-ペンタン(1:1、2×2mL)で洗浄して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(90mg、粗製物)を茶褐色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間1.78でm/z 357[M+H]+(純度98.01%)。
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(50mg、0.14mmol)のCH2Cl2(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.05mL、0.42mmol)及び塩化アセチル(0.01mL、0.14mmol)を加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-(4-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン実施例37(14mg、0.03mmol、25%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.32-1.26 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.57でm/z 399.1 [M+H]+(93.31%純度).
HPLC: 92.89%.
スキーム:
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(50mg、0.14mmol)のCH2Cl2(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.05mL、0.42mmol)及び塩化メシル(0.01mL、0.14mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例38(14mg、0.03mmol、25%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 4H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 1.34-1.24 (m, 2H), 0.91-0.80 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.09でm/z 435.1 [M+H]+(98.86%純度).
HPLC: 97.10%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(200mg、0.65mmol)のジメチルスルホキシド(DMSO)(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(729mg、3.97mmol)を加えた。反応混合物を130℃で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、実施例39(230mg、0.50mmol、77%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.78-3.75 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 5H), 1.50 (s, 9H), 1.31-1.26 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.52でm/z 457.1 [M+H]+(97.87%純度).
HPLC: 95.78%.
スキーム:
6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(100mg、0.64mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で4-アミノ-3-(エチルアミノ)ベンゾニトリル中間体-4(104mg、0.64mmol)、HATU(369.9mg、0.97mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.45mL、2.59mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(エチルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(90mg、粗製物)を黄色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.07でm/z 300.9[M]+(純度36.25%)。
6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(エチルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.33mmol)のCH2Cl2(1.6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(0.4mL)を加えた。反応混合物を0℃で6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をエーテル(2×10mL)及びn-ペンタン(2×10mL)で摩砕して、1-エチル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例40(25mg、0.09mmol、26%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.15でm/z 279.8 [M+H]+(98.27%純度).
HPLC: 98.65%.
1-エチル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例40(85mg、0.30mmol)の塩化ホスホリル(0.57mL、6.09mmol)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で。反応混合物を100℃に2時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で塩基性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をエーテル(2×5mL)及びn-ペンタン(2×5mL)で摩砕して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例17(100mg、粗製物)を淡黄色シロップとして得、更には精製せずに次の工程に使用した。
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例17(130mg、0.46mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でビニルボロン酸ピナコール(70mg、0.46mmol)及び炭酸カリウム(190mg、1.37mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下10分間脱気した。これに室温でPd(dppf)Cl2(3.7mg、0.005mmol)を加え、混合物をアルゴン下更に10分間脱気した。反応混合物を80℃に加熱し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、1-エチル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(110mg、粗製物)を茶褐色シロップとして得た。
LC-MS:保持時間2.18でm/z 275.9[M+H]+(純度78.16%)。
1-エチル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(110mg、0.40mmol)のEtOAc(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、20mg)及びトリエチルアミン(0.005mL、0.04mmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、1-エチル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例41(4mg、14.44mmol、4%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 6H)
LC-MS: 保持時間2.12でm/z 277.9 [M+H]+(96.23%純度).
HPLC: 96.66%.
スキーム:
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-27(100mg、0.33mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(DAST)(0.09mL、0.66mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例42(40mg、0.12mmol、37%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.42 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 1.25-1.13 (m, 2H), 0.84-0.72 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.53でm/z 323.3 [M+H]+(98.91%純度).
HPLC: 99.33%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(50mg、0.16mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、16.3mg、0.41mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次いでシクロブタノール(141mg、0.20mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、2-(6-シクロブトキシピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例43(45mg、0.13mmol、57%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.42 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 5.53-5.48 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.67-2.50 (m, 2H), 2.31-2.08 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.37-1.24 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.61でm/z 343 [M+H]+(95.30%純度).
HPLC: 95.28%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(100mg、0.32mmol)のDMSO(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で4,4-ジフルオロピペリジン(59mg、0.49mmol)を加えた。反応混合物を120~130℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50~60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例44(40mg、0.10mmol、32%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 2H), 0.87-0.76 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.98でm/z 392.1 [M+H]+(93.89%純度).
HPLC: 92.05%.
スキーム:
3-クロロ-6-メチルピリダジン-4-カルボン酸1(500mg、2.90mmol)のMeOH(50mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で水酸化ナトリウム(395mg、9.80mmol)及び10% Pd/C(50%含水、150mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、6N HClをpHが約6になるまで加え、減圧下で濃縮して、6-メチルピリダジン-4-カルボン酸(410mg、粗製物)を黄色液体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 2.62 (s, 3H)
6-クロロ-N2-シクロプロピルピリジン-2,3-ジアミン中間体-8(400mg、2.18mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で化合物6-メチルピリダジン-4-カルボン酸(362mg、2.62mmol)、HATU(996mg、2.62mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(1.6mL、8.75mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.66mmol、30%)を黒色固体として得、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.06でm/z 303.9[M+H]+(純度93.73%)。
N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.33mmol)のEtOH(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6N HCl(3mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例45(12mg、0.04mmol、10%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.67 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.29-1.25 (m, 2H), 0.94-0.92 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.03でm/z 285.9 [M+H]+(98.73%純度).
HPLC: 95.65%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(100mg、0.32mmol)のDMSO(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(70mg、0.50mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.49mmol)を加えた。反応混合物を130℃に加熱し、48時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例46(15mg、0.04mmol、12%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.10 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.90-3.77 (m, 3H), 2.69-2.54 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.80でm/z 378.1 [M+H]+(97.60%純度).
HPLC: 99.55%.
スキーム:
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-27(50mg、0.16mmol)のTHF(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(47mg、0.33mmol)を加えた。フッ化セシウム(76mg、0.50mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃にて1N HCl溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール実施例47(10mg、0.03mmol、16%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 5.60-5.52 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 1H), 1.35-1.21 (m, 2H), 0.93-0.78 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.69でm/z 371 [M+H]+(95.24%純度).
HPLC: 95.69%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(115mg、0.37mmol)のDMSO(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.116mL、0.84mmol)及び1-(3-(ジメチルアミノ)-1,5-ピロリジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(120mg、0.56mmol)を加えた。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5~10% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン実施例48(10mg、0.02mmol、7%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.01 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 3H), 0.87-0.78 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.06でm/z 385.1 [M+H]+(97.17%純度).
HPLC: 98.58%.
スキーム:
1,4-ジメトキシエタン(DME):水(4:1、1.25mL)中のPd(PPh3)2Cl2(11.5mg、0.01mmol)及び炭酸ナトリウム(86.4mg、0.81mmol)を、アルゴン下室温で5分間パージした。2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(50mg、0.16mmol)及び(4-フルオロフェニル)ボロン酸(25.1mg、0.17mmol)を室温で反応混合物に加えた。反応混合物を密封管中80℃で12時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例49(40mg、0.10mmol、48%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32-8.18 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.58でm/z 367 [M+H]+(98.75%純度).
HPLC: 98.72%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(100mg、0.32mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(DMA)(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で1-エチニル-4-フルオロベンゼン(40mg、0.32mmol)及び炭酸カリウム(90mg、0.65mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間脱気した。Pd2(dba)3(14.8mg、0.01mmol)及びX-phos(8mg、0.01mmol)を室温で加え、混合物をアルゴンで更に5分間脱気した。反応混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((4-フルオロフェニル)エチニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例50(50mg、0.13mmol、39%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 1.24-1.16 (m, 2H), 0.85-0.71 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間4.58でm/z 391.3 [M+H]+(97.94%純度).
HPLC: 96.14%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(120mg、0.40mmol)の1,4-ジオキサン(3.2mL)及び水(0.8mL)中撹拌溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(219mg、1.17mmol)及び炭酸ナトリウム(164.6mg、1.56mmol)を加え、混合物をアルゴンで室温にて10分間パージした。Pd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を110℃で8時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×5mL)で摩砕して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(100mg、粗製物)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.38でm/z 313.1[M+H]+(純度94.08%)。
化合物1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(100mg、0.32mmol)の酢酸エチル(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.04mL)、水酸化ナトリウム(25mg、0.64mmol)及び10% Pd/C(50%含水、30mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをEtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×2mL)及びエーテル(2×2mL)で洗浄して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-イソプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例51(55mg、0.17mmol、55%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.49-3.31 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.31-1.20 (m, 2H), 0.86-0.73 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.31でm/z 315.1 [M+H]+(97.95%純度).
HPLC: 99.16%.
スキーム:
(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン(140mg、0.46mmol)のCH2Cl2(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.19mL、0.79mmol)及びエタンスルホニルクロリド(65.7mg、0.51mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)エタンスルホンアミド実施例52(18mg、0.04mmol、10%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.72 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 5H), 0.86-0.79 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.32でm/z 394 [M+H]+(99.29%純度).
HPLC: 98.78%.
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(75mg、0.24mmol)のDMF(2.25mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、24.5mg、0.61mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(34mg、0.30mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例53(60mg、0.15mmol、84%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.54 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.15-6.04 (m, 1H), 3.69-3.42 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.36-1.24 (m, 2H), 0.92-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.76でm/z 385.1 [M+H]+(97.88%純度).
HPLC: 97.83%.
スキーム:
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例45(75mg、0.26mmol)のDMF(0.8mL)中撹拌溶液に、室温でシアン化亜鉛(61.5mg、0.52mmol)及びPd(PPh3)4(30.3mg、0.02mmol)を加えた。混合物をアルゴンで10分間パージし、次いで170℃に4.5時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル実施例54(25mg、0.09mmol、35%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.75 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.06-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.88でm/z 276.9 [M+H]+(98.98%純度).
HPLC: 95.03%.
スキーム:
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(300mg、1.63mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でピリダジン-4-カルボン酸(202mg、1.63mmol)、HATU(743mg、1.95mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(1.1mL、6.52mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(250mg、粗製物)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.34でm/z 291[M+H]+(純度96.97%)。
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.68mmol)のEtOH(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(2mL)を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×5mL)で洗浄して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例55(120mg、0.44mmol、64%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.81 (s, 1H), 9.41 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 7.4-7.69 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 2H), 0.88-0.73 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.21でm/z 272.9 [M+H]+(99.23%純度).
HPLC: 99.54%.
スキーム:
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例55(100mg、0.36mmol)のDMSO(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリフルオロメタンスルフィン酸亜鉛(243mg、0.73mmol)を加えた。これに0℃でTBHP(141mg、1.10mmol)を加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で塩基性化し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例56(19mg、0.05mmol、15%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.85 (s, 1H), 9.44 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 5.2, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.75でm/z 340.9 [M+H]+(91.67%純度)
HPLC: 91.79%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(50mg、0.16mmol)のDMF(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、16.2mg、0.40mmol)を少しずつ加え、混合物を5分間撹拌した。2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(18.8mg、0.19mmol)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をCH2Cl2:n-ペンタン(5:95、10mL)で洗浄して、1-シクロプロピル-2-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例57(45mg、0.12mmol、82%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.67-3.58 (m, 1H), 1.80 (t, J = 18.6 Hz, 3H), 1.39-1.27 (m, 2H), 0.92-0.76 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.08でm/z 367 [M+H]+(96.40%純度)
HPLC: 94.40%
スキーム:
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例55(100mg、0.37mmol)のDMSO(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でイソプロピルスルフィン酸亜鉛(205mg、0.73mmol)を加えた。次いでtert-ブチルヒドロペルオキシド(水中70%、142mg、1.1mmol)を0℃加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、次いで50℃に16時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70% EtOAc/ヘキサン)により精製し、続いてn-ペンタン(2×4mL)で摩砕し、真空乾固して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(5-イソプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例58(15mg、0.05mmol、13%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.73-0.68 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.70でm/z 315.0 [M+H]+(95.37%純度)
HPLC: 92.84%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(70mg、0.22mmol)のトルエン/水(3:1、2mL)中撹拌溶液に、密封管中シクロプロピルボロン酸(24mg、0.27mmol)及び炭酸セシウム(186mg、0.57mmol)を加え、混合物をアルゴン下で10分間パージした。Pd(dppf)Cl2(18.6mg、0.02mmol)を反応混合物に加え、5分間更に脱気した。反応物を110℃に16時間加熱し、次いで冷却した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例59(8mg、0.02mmol、11%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.57 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 4H), 1.25-1.19 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.22でm/z 313.1 [M+H]+(93.72%純度)
HPLC: 96.07%
スキーム:
6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(500mg、3.16mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でN2-シクロプロピル-6-メトキシピリジン-2,3-ジアミン中間体-9(566mg、3.16mmol)、HATU(1.8g、4.74mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.19mL、12.64mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30~40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピリダジン-4-カルボキサミド(225mg、0.70mmol、22%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, 1H), 0.73-0.64 (m, 2H), 0.52-0.40 (m, 2H)
6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピリダジン-4-カルボキサミド(150mg、0.47mmol)のEtOH(3.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6N HCl(2mL)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60~70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例60(35mg、0.11mmol、22%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.28 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, 1H), 0.77-0.68 (m, 2H), 0.53-0.47 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.85でm/z 302.1 [M+H]+(95.67%純度)
HPLC: 94.24%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(70mg、0.22mmol)のDME/EtOH(2:1、0.9mL)中撹拌溶液に、密封管中(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸(42mg、0.27mmol)及び炭酸ナトリウム(72.5mg、0.68mmol)を加え、混合物をアルゴン下で10分間パージした。trans-ジクロロビス-(トリフェニルホスフィン)-II(8mg、0.01mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例61(45mg、0.11mmol、51%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.81 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.34, 5.83 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.37-1.30 (m, 2H), 0.93-0.87 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.60でm/z 381.1 [M+H]+(97.81%純度)
HPLC: 96.11%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(70mg、0.22mmol)のDME:EtOH(2:1、0.9mL)中撹拌溶液に、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(43mg、0.27mmol)及び炭酸ナトリウム(75.5mg、0.68mmol)を加え、混合物をアルゴン下で10分間パージした。trans-ジクロロビス-(トリフェニルホスフィン)-II(8mg、0.01mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を密封管中80℃で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例62(45mg、0.11mmol、51%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.61でm/z 385.1 [M+H]+(96.45%純度)
HPLC: 96.95%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(70mg、0.22mmol)のDME/EtOH(2:1、0.9mL)中撹拌溶液に、密封管中(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(43mg、0.27mmol)及び炭酸ナトリウム(75.5mg、0.68mmol)を加え、混合物をアルゴン下で10分間パージした。trans-ジクロロビス-(トリフェニルホスフィン)-II(8mg、0.01mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例63(45mg、0.11mmol、51%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.79 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 17.9, 8.7 Hz, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.93-0.82 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.62でm/z 385 [M+H]+(98.32%純度)
HPLC: 98.68%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(200mg、0.65mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、室温でトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(0.26mL、0.78mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(53mg、0.06mmol)を加え、混合物をアルゴン下10分間脱気した。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(1-エトキシビニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(180mg、0.52mmol、81%)を淡茶褐色半固体として得た。
LC-MS:保持時間3.10でm/z 343.1[M+H]+(純度81.31%)
1-シクロプロピル-2-(6-(1-エトキシビニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(180mg、0.52mmol)のアセトン(3mL)中撹拌溶液に、室温で2.5N HCl(2mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2(40mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン実施例64(110mg、0.35mmol、69%)を淡茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.19-1.14 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.65でm/z 315.0 [M+H]+(95.59%純度)
HPLC: 93.77%
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン実施例70(110mg、0.35mmol)のDAST(3mL)中溶液を、不活性雰囲気下室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製し、これを分取HPLCにより更に精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例70(45mg、0.13mmol、41%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 1H), 2.22 (t, J = 19.4 Hz, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.99でm/z 337.0 [M+H]+(99.31%純度)
HPLC: 99.50%
スキーム:
N1-エチル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-10(500mg、2.9mmol)のEtOAc(15mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(505mg、3.19mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.81mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、4.5mL、7.26mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(70mL)、ブライン(70mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-(2-(エチルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(500mg、1.60mmol、55%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.1 (brs, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.3 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 12.1, 7.9 Hz, 1H), 5.5 (brs, 1H), 3.12-3.02 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.69でm/z 312.9 [M+H]+ (96.47%純度)
6-クロロ-N-(2-(エチルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(400mg、1.28mmol)のエタノール(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(6mL)を加えた。反応混合物を50℃で15分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(40mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物(100mg)を分取HPLCにより精製して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例65(30mg、0.10mmol、29%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.58でm/z 294.9 [M+H]+(98.60%純度)
HPLC: 99.85%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例34(200mg、0.67mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1.5mL)中撹拌溶液に、密封管中室温でビニルボロン酸ピナコールエステル(313mg、2.03mmol)及び炭酸カリウム(374mg、2.71mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下10分間脱気した。これに室温でPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5.3mg、0.006mmol)を加え、混合物をアルゴン下10分間更に脱気した。反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-シクロプロピル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(200mg)を茶褐色濃厚シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.27でm/z 288[M+H]+(純度73.7%)
1-シクロプロピル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(200mg、粗製物)のtert-ブタノール(0.5mL)、アセトン(0.5mL)及び水(0.5mL)の混合物中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(29.68mg、0.13mmol)を、続いて四酸化オスミウム(トルエン中0.1M、4mL)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-シクロプロピル-2-(6-ホルミルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(200mg、粗製物)をオレンジ色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間1.78でm/z 308.1[M+H2O]+(純度8.32%)
1-シクロプロピル-2-(6-ホルミルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(200mg、粗製物)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でDAST(223mg、1.38mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製し、これを分取HPLCにより更に精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例66(15mg、0.05mmol、7%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.99 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 51.1 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.52でm/z 312 [M+H]+(98.91%純度)
HPLC: 99.83%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例65(400mg、粗製物)の1,4-ジオキサン(12mL)及び水(4mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温でビニルボロン酸ピナコールエステル(419mg、2.72mmol)及び炭酸カリウム(563mg、4.08mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下20分間脱気した。これに室温でPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(11mg、0.013mmol)を加え、混合物をアルゴン下10分間更に脱気した。反応混合物を80℃に加熱し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-エチル-5,6-ジフルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(100mg、粗製物)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J =, 18.0, 11.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.47でm/z 287 [M+H]+(96.16%純度)
1-エチル-5,6-ジフルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(100mg、粗製物)のアセトン:tBuOH:水(1:1:1、6mL)中撹拌溶液に、0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(149mg、0.69mmol)及び四酸化オスミウム(トルエン中1%、2mL)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをEtOAc(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、5-(1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド(100mg、粗製物)を茶褐色固体として得た。この粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 9.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間1.87でm/z 289 [M+H]+(70.81%純度)
5-(1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド(100mg、粗製物)のCH2Cl2(8mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でDAST(0.09mL、0.69mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例67(30mg、0.09mmol、28%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 10.8, 7.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.24 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.69でm/z 311.0 [M+H]+(98.69%純度)
HPLC: 98.72%
スキーム:
4-アミノ-3-(エチルアミノ)ベンゾニトリル中間体-4(200mg、1.24mmol)のEtOAc(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(210mg、1.32mmol)、トリエチルアミン(0.34mL、2.48mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.97mL、3.10mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(エチルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(250mg、0.83mmol、67%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (brs, 1H), 9.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 5.77 (br s, 1H), 3.20-3.15 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(エチルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(50mg、0.16mmol)のCH2Cl2(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(0.2mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例68(35mg、0.12mmol、74%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.34でm/z 284 [M+H]+(97.52%純度)
HPLC: 97.70%
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例68(170mg、0.60mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)と水(2mL)との混合物中撹拌溶液に、不活性雰囲気下ビニルボロン酸ピナコールエステル(185mg、1.20mmol)及び炭酸カリウム(248.69mg、1.80mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下20分間脱気した。これに室温でPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4.9mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1~2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-エチル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(100mg、0.36mmol、61%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 17.8, 11.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 17.7, 0.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.23でm/z 276.1 [M+H]+(95.18%純度)
1-エチル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(100mg、0.36mmol)のアセトン:tBuOH:水(1:1:1、6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(154.9mg、0.72mmol)及び四酸化オスミウム(トルエン中1%、2mL)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをEtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-エチル-2-(6-ホルミルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(100mg、粗製物)を濃厚シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間1.65でm/z 278.1[M+H]+(純度43.82%)
1-エチル-2-(6-ホルミルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(100mg、粗製物)のCH2Cl2(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でDAST(0.09mL、0.72mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)中に注ぎ入れ、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例69(30mg、0.10mmol)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.41でm/z 300.0 [M+H]+(99.41%純度)
HPLC: 99.68%
スキーム:
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-27(400mg、1.33mmol)のDME(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でフッ化セシウム(202.6mg、1.33mmol)を加え、混合物を15分間撹拌した。TMS-CF3(284mg、1.99mmol)を0℃で反応混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を1N HCl溶液(20mL)でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で塩基性化し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(160mg、0.43mmol、32%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 5.55 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 2H), 0.88-0.78 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.76でm/z 371.1 [M+H]+(75.32%純度)
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(100mg、0.27mmol)のTHF(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、21.6mg、0.54mmol)を少しずつ加え、混合物を30分間撹拌した。二硫化炭素(41mg、0.54mmol)を0℃で反応混合物に加え、30分間撹拌し、続いて0℃でヨウ化メチル(76mg、0.54mmol)を加え、2時間撹拌を続けた。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(15mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、O-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)S-メチルカルボノジチオエート(100mg)を黒色濃厚シロップとして得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 7.52 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.20-1.15 (m, 2H), 0.79-0.73 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.63でm/z 461.1 [M+H]+(77.86%純度)
O-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)S-メチルカルボノジチオエート(100mg、0.21mmol)のトルエン(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でAIBN(5.3mg、0.032mmol)及びトリブチルスタンナン(95mg、0.32mmol)を加えた。反応混合物を60℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製し、これを分取HPLCにより更に精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例71(15mg、0.04mmol、19%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 3.68-3.62 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.86でm/z 355.1 [M+H]+(98.85%純度)
HPLC: 99.79%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例65(150mg、0.51mmol)のトルエン/水(3:1、12mL)中撹拌溶液に、密封管中シクロプロピルボロン酸(52.6mg、0.61mmol)及び炭酸セシウム(416mg、1.27mmol)を加え、アルゴン下で20分間パージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4mg、0.005mmol)を反応混合物に加え、アルゴン下室温で5分間再度パージした。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例72(40mg、0.133mmol、26%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.24 (m, 4H)
LC-MS: 保持時間2.58でm/z 301.0 [M+H]+(99.14%純度)
HPLC: 99.64%
スキーム:
6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(1.5g、9.49mmol)のCH2Cl2(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下ジエチルエーテル中ジアゾメタン(N-ニトロソメチル尿素(3g)を0℃で50% KOH溶液(25mL)とジエチルエーテル(50mL)との混合物に加えることにより調製したばかりで、室温に加温し、30分間撹拌した)を加えた。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、CH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル6-クロロピリダジン-4-カルボキシレート(1.4g、8.13mmol、86%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)
メチル6-クロロピリダジン-4-カルボキシレート(1.4g、8.13mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(3.36g、24.39mmol)及びビニルボロン酸ピナコールエステル(2.56mL、16.2mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下5~10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(66mg、0.08mmol)を室温で反応混合物に加え、アルゴン下5~10分間脱気した。反応混合物を80~90℃に16時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ベッドをEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30~40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル6-ビニルピリダジン-4-カルボキシレート(1.3g、7.92mmol、97%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 17.8, 11.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H)
メチル6-ビニルピリダジン-4-カルボキシレート(1.4g、8.53mmol)のTHF:水の混合物(1:2、12.75mL)中撹拌溶液に、0℃で水酸化リチウム(716mg、17.07mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。残渣を濃HClを使用して酸性化(pH約1~2)し、室温で30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、真空乾固して、6-ビニルピリダジン-4-カルボン酸(500mg、3.33mmol、39%)を灰白色固体として得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 14.10 (br s, 1H), 9.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 18.0, 11.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H)
6-ビニルピリダジン-4-カルボン酸(40mg、0.27mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-クロロ-N2-シクロプロピルピリジン-2,3-ジアミン中間体-8(50mg、0.27mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(170mg、0.32mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.08mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-ビニルピリダジン-4-カルボキサミド(140mg、粗製物)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 9.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 6.47 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.73-2.69 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 2H), 0.49-0.45 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.36でm/z 316.1 [M+H]+(70.07%純度)
N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-ビニルピリダジン-4-カルボキサミド(140mg、0.44mmol)のtert-ブタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でリン酸三カリウム(222mg、1.1mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水(30mL)で希釈し、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60~70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(125mg、粗製物)を茶褐色シロップとして得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 9.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 2H), 0.49-0.44 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.35でm/z 297.9 [M+H]+(77.28%純度)
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(125mg、0.42mmol)のアセトン:tBuOH:水(1:1:1、7.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(179mg、0.84mmol)及び四酸化オスミウム(トルエン中1%、2.5mL)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをCH2Cl2(30mL)で洗浄した。有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、5-(5-クロロ-3-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド8(130mg)を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
5-(5-クロロ-3-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド(130mg、粗製物)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でDAST(0.11mL、0.86mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷水(20mL)でクエンチし、炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で塩基性化し、CH2Cl2(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30~40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例73(7.2mg、0.022mmol、5%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.05 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 2H), 0.99-0.93 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.56でm/z 321.9 [M+H]+(94.15%純度)
HPLC: 92.45%
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例73(50mg、0.15mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、室温でシアン化亜鉛(36mg、0.31mmol)を加え、混合物をアルゴン下で5分間パージした。Pd(PPh3)4(17.94mg、0.01mmol)を加え、混合物をアルゴン下で5分間パージした。反応混合物をマイクロ波下150℃に1.5時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30~40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル実施例76(27mg、0.086mmol、56%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36-7.08 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.03-0.97 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.11でm/z 312.9 [M+H]+(99.81%純度)
HPLC: 99.53%
スキーム:
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(250mg、1.35mmol)のEtOAc(8mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で5-メチルピリダジン-4-カルボン酸(206mg、1.49mmol)、トリエチルアミン(0.37mL、2.71mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、2.1mL、3.39mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、圧力下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50~70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-5-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(210mg、0.69mmol、51%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 12.1, 8.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 13.4, 8.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 0.78-0.71 (m, 2H), 0.46-0.39 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.47でm/z 305.1 [M+H]+(72.24%純度)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-5-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(150mg、0.49mmol)のエタノール(3mL)中撹拌溶液に、室温で6N HCl(3mL)を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で塩基性化し、CH2Cl2(40mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をジエチルエーテル(5mL)で洗浄して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(5-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例74(65mg、0.21mmol、46%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.63-0.58 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.26でm/z 287.0 [M+H]+(98.32%純度)
HPLC: 99.05%
スキーム:
6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(458mg、2.89mmol)のEtOAc(30mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-6(500mg、2.89mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.78mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、4.6mL、7.22mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(70mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(120mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(650mg、2.07mmol、72%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 2H), 0.48-0.43 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.57でm/z 312.1 [M-H]- (80.47%純度)
6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(600mg、1.91mmol)のエタノール(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(9mL)を加えた。反応混合物を55~60℃で10分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1% MeOH/CH2Cl2)により精製して、2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(450mg、1.52mmol、80%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 1.45-1.39 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.40でm/z 295.9 [M+H]+(95.15%純度)
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(100mg、0.33mmol)のトルエン:水(3:1、3.2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でシクロプロピルボロン酸(35mg、0.40mmol)及び炭酸セシウム(275.5mg、0.84mmol)を加え、混合物をアルゴン下で5分間パージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(27.6mg、0.03mmol)を室温で反応混合物に加え、混合物をアルゴン下5分間脱気した。反応混合物を100℃で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(40mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例75(40mg、0.13mmol、39%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 4H), 1.27-1.21 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.06でm/z 302 [M+H]+(96.07%純度)
HPLC:95.17%
スキーム:
(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン中間体-28(200mg、粗製物)のCH2Cl2(13mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.18mL、1.32mmol)及び塩化メシル(0.08mL、0.74mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をCH2Cl2(40mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド実施例77(11mg、0.029mmol、全収率4%)を淡茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.99でm/z 380.1 [M+H]+(96.14%純度)
HPLC: 98.32%
スキーム:
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-27(200mg、0.66mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でメチルアミン溶液(THF中2M、0.66mL、1.33mmol)を滴下添加した。反応物を室温に加温し、15分間撹拌し、次いで0℃に再度冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2(40mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)及び水(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン(180mg)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 2.90 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.22-1.16 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.65でm/z 315.9 [M+H]+(90.51%純度)
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-N-メチルメタンアミン(200mg、粗製物)のCH2Cl2(13mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.17mL、1.26mmol)及び塩化メシル(0.08mL、0.95mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(LCMSにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(50mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:80% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド実施例78(35mg、0.089mmol、14%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.4, 7.3, Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.23-1.18 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.43でm/z 394.1 [M+H]+(99.69%純度)
HPLC: 99.74%
スキーム:
(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン中間体-28(150mg、0.49)のCH2Cl2(7mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.13mL、0.99mmol)及びプロパン-2-スルホニルクロリド(106mg、0.74mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をCH2Cl2(30mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製し、これを分取HPLCにより更に精製して、N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロパン-2-スルホンアミド実施例79(40mg、0.09mmol、20%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96-7.81 (m, 3H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 8H), 0.79-0.74 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.49でm/z 408.0 [M+H]+(98.74%純度)
HPLC: 95.26%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(100mg、0.32mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でナトリウムメタンチオレート(水中15%、23mg、0.32mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLC及びLC-MSにより)後、反応混合物をブライン溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(5mL)で洗浄し、真空乾固して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(80mg、0.25mmol、77%)を淡茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.79-9.49 (m, 1H), 8.15-7.88 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.33-1.28 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.32でm/z 318.9 [M+H]+(97.39%純度)
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(60mg、0.18mmol)のCH2Cl2(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でm-クロロ過安息香酸(81mg、0.47mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLC及びLC-MSにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルスルホニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例80(30mg、0.085mmol、45%)を淡茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.9, 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 1.44-1.37 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.64でm/z 351.0 [M+H]+(95.45%純度)
HPLC: 96.64%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(300mg、0.98mmol)のDMF(7mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でナトリウムエタンチオレート(水中15%、90mg、1.07mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(5mL)で洗浄し、真空乾固して、1-シクロプロピル-2-(6-(エチルチオ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(240mg、0.72mmol、74%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.44 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.33-1.29 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H)
1-シクロプロピル-2-(6-(エチルチオ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(260mg、0.78mmol)のCH2Cl2(8mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でm-クロロ過安息香酸(296mg、1.56mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50~70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(エチルスルホニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例81(22mg、0.060mmol)を灰白色固体として、1-シクロプロピル-2-(6-(エチルスルフィニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例83(60mg、0.17mmol)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J =10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.3, 7.3 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.69 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.33-1.27 (m, 2H), 0.93-0.86 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.72でm/z 365.0 [M+H]+(99.37%純度)
HPLC: 95.47%
実施例83の分析データ:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92-0.88 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.09でm/z 348.9 [M+H]+(95.88%純度)
HPLC: 95.47%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(100mg、0.32mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でナトリウムメタンチオレート(水中15%、23mg、0.32mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLC及びLC-MSにより)後、反応混合物をブライン溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(5mL)で洗浄し、真空乾固して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(80mg、0.25mmol、77%)を淡茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.79-9.49 (m, 1H), 8.15-7.88 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.33-1.28 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.32でm/z 318.9 [M+H]+(97.39%純度)
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(100mg、0.31mmol)のCH2Cl2(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でm-クロロ過安息香酸(59mg、0.34mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60~70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルスルフィニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例82(15mg、0.04mmol、14%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.39-1.34 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.23でm/z 335 [M+H]+(95.79%純度)
HPLC: 96.90%
スキーム:
6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(1.5g、9.49mmol)のCH2Cl2(30mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でジエチルエーテル中ジアゾメタン(N-ニトロソメチル尿素(3g)を0℃で50% KOH溶液(25mL)とジエチルエーテル(50mL)との混合物に加えることにより調製したて)を加えた。反応物を室温に加温し、30分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、CH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20~30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル6-クロロピリダジン-4-カルボキシレート(1.4g、8.13mmol、86%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)
メチル6-クロロピリダジン-4-カルボキシレート(1g、5.81mmol)のトルエン(60mL)中撹拌溶液に、密封管中シクロプロピルボロン酸(874mg、10.17mmol)及び炭酸セシウム(2.84g、8.72mmol)を加え、混合物をアルゴン下で20分間パージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(237mg、0.290mmol)を加え、混合物をアルゴンで室温にて5分間パージした。反応混合物を100℃に加熱し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ベッドをEtOAc(25mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル6-シクロプロピルピリダジン-4-カルボキシレート(600mg、3.37mmol、58%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.70でm/z 178.9 [M+H]+(96.83%純度)
メチル6-シクロプロピルピリダジン-4-カルボキシレート(400mg、2.24mmol)のTHF(0.6mL)中撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム(283g、6.74mmol)の水(1M、6.7mL)中溶液を加え、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。次いで残渣を濃HCl(pH3~4)を使用して酸性化し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、6-シクロプロピルピリダジン-4-カルボン酸(300mg、粗製物)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 14.06 (br s, 1H), 9.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.16-1.11 (m, 4H)
LC-MS: 保持時間2.83でm/z 165.2 [M+H]+(95.00%純度)
6-シクロプロピルピリダジン-4-カルボン酸(300mg、粗製物)のTHF(15mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でTBTU(1.03g、2.74mmol)及びHOBt(259mg、1.92mmol)を加え、反応物を10分間撹拌した。6-クロロ-N2-シクロプロピルピリジン-2,3-ジアミン中間体-8(334mg、1.82mmol)及びトリエチルアミン(0.38mL、2.74mmol)を室温で反応混合物に加え、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-シクロプロピルピリダジン-4-カルボキサミド(400mg、1.21mmol、54%、2工程で)を濃厚シロップとして得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 9.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 2H), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.73-0.67 (m, 2H), 0.49-0.44 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.54でm/z 329.9 [M+H]+(89.91%純度)
N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-シクロプロピルピリダジン-4-カルボキサミド(350mg、1.06mmol)のtBuOH(4mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温でリン酸カリウム(676mg、3.19mmol)を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、36時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:90% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例84(65mg、0.20mmol、19%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 6H), 0.96-0.89 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.44でm/z 311.9 [M+H]+(98.03%純度)
HPLC: 99.62%
スキーム:
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(200mg、1.08mmol)のEtOAc(12mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-26(208mg、1.08mmol)、トリエチルアミン(0.3mL、2.17mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.72g、2.71mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(300mg、0.83mmol、77%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (s, 1H), 9.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 0.78-0.72 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.17でm/z 357.0 [M-H]-(95.02%純度)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.55mmol)のエタノール(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(2.3mL)を加えた。反応混合物を70℃に加熱し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用してpHを8に塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20~30% EtOAc/ヘキサン)により精製し、これをn-ペンタン(10mL)で更に洗浄し、真空乾固して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例85(100mg、0.29mmol、53%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.12でm/z 340.9 [M+H]+(97.31%純度)
HPLC: 96.06%
スキーム:
4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-6(200mg、1.15mmol)のEtOAc(12mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-26(221mg、1.15mmol)及びトリエチルアミン(0.3mL、2.31mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、プロピルホスホン酸無水物(T3P、EtOAc中50%、1.8mL、2.89mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(200mg)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.94でm/z 346.1[M-H]-(純度67.16%)
N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、粗製物)のEtOH(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(2mL)を加えた。反応混合物を70℃に加熱し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して残渣を得、これを分取HPLCにより更に精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例86(40mg、0.066mmol、21%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.80でm/z 329.9 [M+H]+(99.16%純度)
HPLC: 99.42%
スキーム:
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例84(50mg、0.16mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、密封管中室温でシアン化亜鉛(37mg、0.32mmol)及びPd(PPh3)4(18.5mg、0.01mmol)を加え、混合物をアルゴン下で20分間パージした。反応混合物を170℃に加熱し、9時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル実施例87(40mg、0.13mmol、82%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 6H), 1.00 - 0.94 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.27でm/z 303 [M+H]+(93.10%純度)
HPLC: 96.03%
スキーム:
(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタンアミン中間体-28(300mg、0.99mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0から5℃でトリエチルアミン(0.2mL、1.49mmol)及び3-クロロプロパン-1-スルホニルクロリド(170mg、0.99mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をCH2Cl2(60mL)で希釈し、水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:80% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3-クロロ-N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロパン-1-スルホンアミド(280mg)を無色粘稠性シロップとして得た。粗製物を精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.68でm/z 442.1[M+H]+(純度90.03%)
3-クロロ-N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロパン-1-スルホンアミド(200mg、粗製物)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で炭酸カリウム(125mg、0.90mmol)を加え、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、2-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド実施例88(80mg、0.20mmol、44%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H), 0.79-0.74 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.39でm/z 406.0 [M+H]+(99.55%純度)
HPLC: 97.80%
スキーム:
N1-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン中間体-19(300mg、粗製物)及び6-メチルピリダジン-4-カルボン酸(266mg、1.53mmol)の酢酸エチル(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.39mL、2.78mmol)を、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、2.21mL、3.47mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.59mmol、42%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.43-2.41 (m, 1H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.47-0.45 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.36でm/z 337.1 [M+H]+(96.19%純度)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.3mmol)のエタノール(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(1.5mL)を滴下添加した。混合物を予め加熱した油浴中60℃に15分間加温した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をn-ペンタン(2×5mL)で洗浄し、真空乾固して、1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例90(40mg、0.12mmol、42%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.27-1.21 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.61でm/z 319.0 [M+H]+(97.98%純度)
HPLC: 97.37%
スキーム:
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-アミン中間体-30(70mg、粗製物)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.07mL、0.55mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.02mL、0.33mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(15mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド実施例91(36mg、0.09mmol、17%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 5.00-4.95 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25-1.20 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.33でm/z 394.0 [M+H]+(92.93%純度)
HPLC: 97.92%
スキーム:
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-27(100mg、0.33mmol)のメタノール(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(6.3mg、0.16mmol)を加えた。反応混合物を同一温度で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をブライン溶液(10mL)でクエンチした。揮発物を減圧下で除去した。残渣を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール実施例94(30mg、0.099mmol、30%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 5.77 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 2H), 0.77-0.73 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.39でm/z 302.9 [M+H]+(95.96%純度)
HPLC: 96.82%
(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール実施例94(130mg、0.43mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でDAST(0.16mL、210mg、1.29mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製し、これを分取HPLCにより更に精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(フルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例92(10mg、0.03mmol、8%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.53でm/z 304.9 [M+H]+(99.54%純度)
HPLC: 99.73%.
スキーム:
ジエチルマロネート(50g、312.5mmol)のエタノール(32mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でヒドラジン水和物(5mL、103.12mmol)を加え、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1% MeOH/CH2Cl2)により精製して、エチル3-ヒドラジニル-3-オキソプロパノエート(6g、41.09mmol、13%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (brs, 1 H), 4.28 (brs, 2 H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.40 (s, 2H), 1.20-1.16 (m, 3H)
LC-MS: 保持時間3.53でm/z 147.2 [M+H]+(89.08%純度)
エチル3-ヒドラジニル-3-オキソプロパノエート(6g、41.09mmol)のエタノール(120mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でジアセチル(3.5g、41.09mmol)を加え、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル(E)-3-オキソ-3-(2-(3-オキソブタン-2-イリデン)ヒドラジニル)プロパノエート(6g、28.03mmol、69%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (brs, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間1.69でm/z 215 [M+H]+(93.82%純度)
エチル(E)-3-オキソ-3-(2-(3-オキソブタン-2-イリデン)ヒドラジニル)プロパノエート(3g、14.01mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン(DBU)(2.08mL、14.01mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(80mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、エチル5,6-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキシレート(1.5g、粗製物)を無色粘稠性シロップとして得た。粗製物を精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (brs, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間1.50でm/z 196.9 [M+H]+(46.75%純度)
エチル5,6-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキシレート(1.5g、粗製物)の1,4-ジオキサン(25mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下0℃で三塩化ホスホリル(7.3mL、76.53mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×70mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル3-クロロ-5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキシレート(250mg、1.16mmol、8%、2工程で)を無色粘稠性シロップとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.19でm/z 214.9 [M+H]+(97.49%純度)
エチル3-クロロ-5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキシレート(250mg、1.16mmol)のエタノール(12mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(触媒的)及び10% Pd/C(50%含水、120mg)を加えた。反応物を排気し、水素雰囲気(風船圧)にし、反応物を16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをエタノール(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキシレート(100mg、0.55mmol、48%)を無色シロップとして得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間1.76でm/z 180.9 [M+H]+(98.17%純度
エチル5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキシレート(100mg、0.55mmol)のTHF:水の混合物(2:1、2mL)中撹拌溶液に、0℃で水酸化リチウム一水和物(47mg、1.11mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で濃縮した。次いで残渣を水(5mL)で希釈し、濃HCl溶液(約pH3~4)を使用して酸性化した。水性層を凍結乾燥して、5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボン酸(110mg、塩)を白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
LC-MS: 保持時間1.79でm/z 153.2 [M+H]+(99.78%純度)
5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボン酸(67mg、粗製物)のEtOAc(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でN1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(80mg、0.43mmol)、トリエチルアミン(0.24mL、1.75mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、0.7mL、1.09mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミド(40mg、0.12mmol、29%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 11.9, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.43-1.34 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.90でm/z 318.9 [M+H]+(49.24%純度).
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-5,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミド(40mg、0.125mmol)のtBuOH(0.5mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温でリン酸三カリウム(66mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を120℃に加熱し、6時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-2-(5,6-ジメチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例93(18mg、0.06mmol、48%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.18 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.5, 7.2 Hz, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.06-1.00 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.34でm/z 300.9 [M+H]+(99.49%純度)
HPLC: 99.17%
スキーム:
6-クロロ-N2-シクロプロピルピリジン-2,3-ジアミン中間体-8(300mg、1.63mmol)のEtOAc(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0から5℃で6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-26(314mg、1.63mmol)、トリエチルアミン(0.43mL、3.27mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、2.6mL、4.09mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(250mg、0.70mmol、43%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 0.74-0.69 (m, 2H), 0.49-0.44 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.87でm/z 357.9 [M+H]+(96.94%純度)
N-(6-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.56mmol)のtBuOH(6mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温でリン酸三カリウム(400mg)を加えた。反応混合物を130℃で24時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例95(150mg、0.44mmol、79%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.00-0.95 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.86でm/z 339.9 [M+H]+(97.81%純度)
HPLC: 98.06%
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例95(90mg、0.26mmol)のDMF(1.5mL)中撹拌溶液に、密封管中室温でシアン化亜鉛(62mg、0.53mmol)及びPd(PPh3)4(30mg、0.02mmol)を加え、混合物をアルゴン下で10分間パージした。反応混合物を170℃に8時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄し、真空乾固した。得られた固体を分取HPLCにより更に精製して、3-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル実施例89(13mg、0.039mmol、15%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.03-0.97 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.41でm/z 331.2 [M+H]+(99.80%純度)
HPLC: 99.55%
スキーム:
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-アミン中間体-30(70mg、0.22mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.07mL、0.55mmol)及びエタンスルホニルクロリド(43mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製して、N-(1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エチル)エタンスルホンアミド(実施例96)(40mg、0.09mmol、44%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.81 (m, 2H), 4.92 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.11-2.90 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80-0.72 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.42でm/z 408.0 [M+H]+(98.97%純度)
HPLC: 99.61%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(300mg、0.98mmol)のトルエン(5mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温でX-phos(47mg、0.1mmol)、リン酸三カリウム(623mg、2.94mmol)及びブチルボロン酸(148mg、1.47mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で15分間パージした。Pd2(dba)3(90mg、0.1mmol)を室温で加え、反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して残渣を得、これを順相分取HPLC精製により精製して、2-(6-ブチルピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例97(20mg、0.06mmol、6%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.85-0.79 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.99でm/z 329.0 [M+H]+(99.92%純度)
HPLC: 99.82%
スキーム:
N1-シクロプロピル-5-メチルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-18(120mg、粗製物)及び6-メチルピリダジン-4-カルボン酸(129mg、0.74mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でHATU(310mg、0.81mmol)及びHOBt(110mg、0.81mmol)を、続いてエチルジイソプロピルアミン(0.52mL、2.96mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-メチルフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(120mg、0.42mmol、57%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.02 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.63 (brs, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 0.72-0.69 (m, 2H), 0.43-0.39 (brs, 2H)
LC-MS: 保持時間2.36でm/z 282.9 [M+H]+(94.69%純度)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-メチルフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(120mg、0.42mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(0.2mL)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により、続いて分取HPLCにより精製して、1-シクロプロピル-6-メチル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例98(25mg、0.09mmol、22%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.26でm/z 264.9 [M+H]+(99.85%純度)
HPLC: 99.84%
スキーム:
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(100mg、0.72mmol)の酢酸エチル(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で3-メチルピリダジン-4-カルボン酸(132mg、0.72mmol)及びトリエチルアミン(0.2mL、1.45mmol)を、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.15mL、1.81mmol)を滴下添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.33mmol、45%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 9.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 1H), 0.80-0.71 (m, 2H), 0.46-0.37 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.43でm/z 305.1[M+H]+(96.65%純度)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(80mg、0.26mmol)のエタノール(0.8mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(0.4mL)を滴下添加した。次いで反応混合物を60℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(3-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例99(40mg、0.14mmol、53%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間3.10でm/z 287.2 [M+H]+(98.57%純度)
HPLC: 98.53%
スキーム:
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(200mg、1.09mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0~5℃で3,6-ジメチルピリダジン-4-カルボン酸(165mg、1.09mmol)及びトリエチルアミン(0.3mL、2.17mmol)を、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.73mL、2.71mmol)を滴下添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。物質を他のロット(100mg、粗製物)と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/EtOAc)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミド(260mg、0.82mmol、51%)を茶褐色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.51でm/z 319.1[M+H]+(純度98.54%)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジメチルピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.63mmol)のエタノール(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(3mL)を滴下添加した。次いで反応混合物を60℃に加熱し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3で塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。物質を他のロット(50mg、粗製物)と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して固体を得、これをEtOAc(5mL)で摩砕し、真空乾固して、1-シクロプロピル-2-(3,6-ジメチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例100(110mg、0.37mmol、48%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.87 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.09-1.02 (m, 2H), 0.73-0.67 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.35でm/z 300.9 [M+H]+(98.70%純度)
HPLC: 99.50%
スキーム:
N1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-20(250mg、粗製物)及び6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(260mg、1.49mmol)の酢酸エチル(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.38mL、2.72mmol)を、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、2.16mL、3.4mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジフルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(300mg、0.88mmol、65%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.28 (m, 1H), 6.95 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.68 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 5.60 (br s, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 0.63-0.48 (m, 4H)
LC-MS: 保持時間2.79でm/z 340.9 [M+H]+(92.05%純度)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-3,4-ジフルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(150mg、0.44mmol)のエタノール(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(2.25mL)を滴下添加した。反応混合物を予め加熱した油浴中60℃で15分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例101(70mg、0.22mmol、49%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.57-7.29 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.83でm/z 323.0 [M+H]+(98.57%純度)
HPLC: 98.76%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(100mg、0.33mmol)のエタノール(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でチオ尿素(35mg、0.49mmol)を加えた。反応混合物を還流温度に4時間加熱し、冷却した。飽和水酸化ナトリウム溶液(2mL)を室温で加え、還流温度に1時間加熱した。反応混合物を冷却し、6N HClを使用してpHを約7に中和した。沈殿した固体を濾過し、固体を水(5mL)、MeOH(5mL)、CH2Cl2(5mL)、EtOAc(5mL)、Et2O(5mL)で順次再度洗浄し、真空乾固して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-チオール実施例102(50mg、0.16mmol、50%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.94 (br s, 1H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 1H), 1.22-1.19 (m, 2H), 0.91-0.89 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.56でm/z 304.9 [M+H]+(94.69%純度)
HPLC: 93.13%
スキーム:
4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-12(199mg、1.37mmol)のEtOAc(12mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(200mg、1.14mmol)、トリエチルアミン(0.32mL、2.29mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.83mL、2.87mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLC及びLC-MSにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(70mL)及びブライン(70mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(70mg、0.23mmol、13%)を黄色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.2でm/z 300.9[M+H]+(純度85.12%)
N-(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(50mg、0.16mmol)のEtOH(0.75mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(0.5mL)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液(40mL)で塩基性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例103(15mg、0.05mmol、23%)をピンク色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.88 (brs, 1H), 10.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.55-7.25 (m, 1H)
LC-MS: 保持時間2.12でm/z 283.1 [M+H]+(97.58%純度)
HPLC: 98.71%
スキーム:
4,5-ジフルオロ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-15(200mg、粗製物)及び6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(220mg、1.26mmol)の酢酸エチル(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.36mL、2.53mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、2mL、3.16mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(4,5-ジフルオロ-2-(メチルアミノ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(210mg、0.67mmol、53%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 9.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55-7.25 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 2.69 (d, J = 4.6 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.53でm/z 314.9 [M+H]+(93.02%純度)
N-(4,5-ジフルオロ-2-(メチルアミノ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(150mg、0.48mmol)のエタノール(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6N HCl(1.5mL)を加えた。次いで反応混合物を予め加熱した油浴中80℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例104(98mg、0.33mmol、69%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.29 (m, 1H), 4.04 (s, 3H)
LC-MS: 保持時間2.46でm/z 296.9 [M+H]+(97.61%純度)
HPLC: 97.08%
スキーム:
4,5-ジフルオロ-N1-プロピルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-16(200mg、粗製物)及び6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(187mg、1.07mmol)の酢酸エチル(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.3mL、2.15mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.71mL、2.69mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(4,5-ジフルオロ-2-(プロピルアミノ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.58mmol、55%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (brs, 1H), 9.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55-7.23 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 5.52 (brs, 1H), 3.02 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間3.00でm/z 342.9 [M+H]+(95.46%純度)
N-(4,5-ジフルオロ-2-(プロピルアミノ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(150mg、0.44mmol)のエタノール(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6N HCl(1.5mL)を加えた。次いで反応混合物を予め加熱した油浴中80℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例105(110mg、0.34mmol、77%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.28 (m, 1H), 4.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.90でm/z 324.9 [M+H]+(97.45%純度)
HPLC: 96.79%
スキーム:
ジエチル2-オキソマロネート(500mg、2.87mmol)及びシクロヘキサノン(282mg、2.87mmol)の溶液を、密封管中100℃に加熱し、16時間撹拌し、冷却した。ジエチル2-ヒドロキシ-2-(2-オキソシクロヘキシル)マロネート(500mg)を含む反応混合物(茶褐色シロップ)を、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.83でm/z 273.3[M+H]+(純度82.91%)
ジエチル2-ヒドロキシ-2-(2-オキソシクロヘキシル)マロネート(5g、粗製物)の酢酸(35mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でヒドラジン一塩酸塩(6.25g、91.91mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100mL)を使用してクエンチし、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、エチル3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキシレート(4g、18.0mmol、98%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間1.87でm/z 223.0 [M+H]+(83.82%純度)
エチル3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキシレート(4g、18.0mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温で塩化ホスホリル(16.79mL、179.98mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100mL)を使用してクエンチし、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキシレート(3.5g、14.54mmol、81%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.57でm/z 241.0 [M+H]+(99.53%純度)
エチル3-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキシレート(500mg、2.08mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、150mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをEtOAc(15mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキシレート(100mg、0.48mmol、23%)を茶褐色シロップとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.12でm/z 206.9 [M+H]+(98.29%純度)
エチル5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキシレート(20mg、0.1mmol)のTHF/水の混合物(4:1、1mL)中撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物(12mg、0.29mmol)を加え、2時間撹拌した。次いで反応混合物を凍結乾燥して、5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボン酸(25mg、0.14mmol)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.73でm/z 179.0 [M+H]+(70.16%純度)
5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボン酸(86mg、粗製物)の酢酸エチル(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でN1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(88mg、0.48mmol)、トリエチルアミン(0.27mL、1.93mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、0.77mL、1.21mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視し、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)を使用してクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキサミド(50mg、0.14mmol、30%)を茶褐色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.74でm/z 343.1[M-H]-(純度66.07%)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-4-カルボキサミド(50mg、0.14mmol)のエタノール(0.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(0.2mL)を滴下添加した。次いで反応混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、4-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン実施例106(20mg、0.06mmol、42%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.20 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.73-0.67 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.22でm/z 327.2 [M+H]+(95.90%純度)
HPLC: 96.28%
スキーム:
3-アミノ-4-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-22(198mg、粗製物)及び6-メチルピリダジン-4-カルボン酸塩酸塩(200mg、1.15mmol)の酢酸エチル(12mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.32mL、2.29mmol)を、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.82mL、2.86mmol)を滴下添加した。反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(5-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(400mg、1.34mmol、79%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1H), 9.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 1H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.14でm/z 293.9 [M+H]+(88.98%純度)
N-(5-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.68mmol)のエタノール(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(3mL)を滴下添加した。次いで反応混合物を予め加熱した油浴中70℃で25分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用してpHを約8に塩基性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1~2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル実施例107(120mg、0.43mmol、64%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.69 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.07でm/z 275.9 [M+H]+(99.17%純度)
HPLC: 99.01%
スキーム:
N1-シクロブチル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-21(200mg、粗製物)及び6-メチルピリダジン-4-カルボン酸塩酸塩(176mg、1.01mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.56mL、4.04mmol)を、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.61mL、2.52mmol)を滴下添加した。反応物を室温に加温し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-(2-(シクロブチルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(250mg、0.78mmol、78%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.64でm/z 318.9 [M+H]+(97.50%純度)
N-(2-(シクロブチルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(150mg、0.47mmol)のエタノール(1.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(2.2mL)を滴下添加した。反応混合物を予め加熱した油浴中60℃に15分間加熱し、冷却した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロブチル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例108(100mg、0.33mmol、70%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.0, 7.7 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 5.19-5.12 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.44-2.42 (m, 4H), 1.89-1.70 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.51でm/z 300.9 [M+H]+(98.06%純度)
HPLC: 98.42%
スキーム:
4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)フェノール中間体-17(50mg、粗製物)及び6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(53mg、0.3mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.08mL、0.61mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、0.48mL、0.76mmol)を滴下添加した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用してpHを約8に塩基性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(50mg、0.16mmol、51%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.55-7.26 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H), 0.71-0.68 (m, 2H), 0.43-0.39 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.84でm/z 321.2 [M+H]+(99.05%純度)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(50mg、0.16mmol)のエタノール(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6N HCl(1mL)を滴下添加した。反応混合物を予め加熱した油浴中70℃に1時間加熱した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール実施例109(40mg、0.13mmol、85%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.00 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.01でm/z 302.9 [M+H]+(99.11%純度)
HPLC: 98.91%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(1g、2.9mmol)のメタノール(50mL)中撹拌溶液に、鋼鉄製ボンベ中室温で酢酸ナトリウム(713mg、8.69mmol)及びdppf(80mg、0.14mmol)を、続いてPd(OAc)2(97mg、0.14mmol)を加えた。鋼鉄製ボンベをCOガス(200psi)で充填し、反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをメタノール(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、メチル5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(200mg、0.6mmol、21%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00-3.96 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.49でm/z 330.9 [M+H]+(94.38%純度)
メチル5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(100mg、0.3mmol)のTHF/水の混合物(3:1、3mL)中撹拌溶液に、0℃で水酸化リチウム一水和物(38mg、0.91mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。反応混合物をエーテル(10mL)で洗浄し、有機層を分離した。水性層を濃HClを使用して酸性化(pH約2)すると、沈殿物が生成した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル(2×5mL)で洗浄し、真空乾固して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボン酸実施例110(40mg、0.13mmol、42%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.15 (brs, 1H), 10.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 1.22-1.16 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.55でm/z 316.9 [M+H]+(99.76%純度)
HPLC: 99.88%
スキーム:
N1-シクロプロピル-6-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-14(100mg、粗製物)及び6-メチルピリダジン-4-カルボン酸塩酸塩(83mg、0.6mmol)の酢酸エチル(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.34mL、2.41mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、0.95mL、1.51mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)を使用してクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-3-フルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.7mmol、72%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.73-6.66 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 2.72-2.70 (m, 4H), 0.55-0.42 (m, 4H)
LC-MS: 保持時間2.15でm/z 286.9 [M+H]+(91.92%純度)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-3-フルオロフェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.7mmol)のエタノール(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(2mL)を加えた。次いで反応混合物を予め加熱した油浴中65℃で15分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3% MeOH/CH2Cl2)により精製し、続いてn-ペンタン(2×5mL)で洗浄し、真空乾固して、1-シクロプロピル-7-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例111(110mg、0.41mmol、59%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.05でm/z 269.2 [M+H]+(98.96%純度)
HPLC: 98.50%
スキーム:
4-クロロ-N1-シクロプロピルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-24(200mg、粗製物)の酢酸エチル(8mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-メチルピリダジン-4-カルボン酸塩酸塩(191mg、1.1mmol)及びトリエチルアミン(0.61mL、4.37mmol)を、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.74mL、2.73mmol)を滴下添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。このロットを他のロット(90mg粗製物)と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(5-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.66mmol、40%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 9.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 0.75-0.70 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.55でm/z 302.9 [M+H]+(88.67%純度)
N-(5-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.33mmol)のエタノール(1mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(1mL)を滴下添加した。反応混合物を予め加熱した油浴で50℃に1時間加熱し、0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。このロットを他のロット(90mg、粗製物)と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70~80% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例112(100mg、0.35mmol、53%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.77-0.72 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.42でm/z 284.9 [M+H]+(96.67%純度)
HPLC: 96.19%
スキーム:
3-クロロ-N1-シクロプロピルベンゼン-1,2-ジアミン中間体-25(200mg、粗製物)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-メチルピリダジン-4-カルボン酸塩酸塩(191mg、1.1mmol)及びトリエチルアミン(0.31mL、2.2mmol)を、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、1.75mL、2.75mmol)を滴下添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、N-(2-クロロ-6-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(50mg、0.16mmol、15%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 9.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 0.75-0.70 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.38でm/z 302.9 [M+H]+(88.61%純度)
N-(2-クロロ-6-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-メチルピリダジン-4-カルボキサミド(50mg、0.16mmol)のエタノール(0.7mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(0.3mL)を滴下添加した。次いで反応混合物を60℃に加熱し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70~80% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例113(30mg、0.1mmol、64%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 4.6, 0.8 Hz, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.29-1.23 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.07でm/z 285.1 [M+H]+(95.04%純度)
HPLC: 95.53%
スキーム:
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルバルデヒド中間体-27(400mg、粗製物)のメタノール(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.67mmol)を加え、反応物を2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を5% CH2Cl2/n-ペンタン(10mL)で洗浄して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール(300mg、1.0mmol、75%)を灰白色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.10でm/z 302.9[M+H]+(純度90.22%)
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール(150mg、0.5mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中55%、32mg、0.74mmol)を加え、混合物を15分間撹拌した。ヨードメタン(0.05mL、0.74mmol)を0℃で加え、反応物を室温で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メトキシメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例114(70mg、0.22mmol、49%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.21-1.16 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.41でm/z 316.9 [M+H]+(96.55%純度)
HPLC: 97.19%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例34(200mg、0.68mmol)のメタノール(10mL)中撹拌溶液に、鋼鉄製ボンベ中室温でトリエチルアミン(0.19mL、1.35mmol)及びPd(dppf)Cl2(99mg、0.13mmol)を加えた。鋼鉄製ボンベをCOガス(50psi)で充填し、反応混合物を60℃に加熱し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをメタノール(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製し、続いてCH2Cl2(1mL)、Et2O(1mL)及びn-ペンタン(2×5mL)で摩砕し、最後に真空乾固して、メチル5-(6-シアノ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート実施例115(140mg、0.44mmol、65%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m, 4H), 1.24-1.20 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.98でm/z 320.2 [M+H]+(95.55%純度)
HPLC: 95.69%
スキーム:
メチル5-(6-シアノ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート実施例115(80mg、0.25mmol)のTHF/水の混合物(3:1、3mL)中撹拌溶液に、0℃で水酸化リチウム一水和物(31mg、0.75mmol)を加えた。反応混合物は透明溶液になった。15~20分後、反応混合物は濁り、0℃で1時間撹拌した。反応混合物をエーテル(10mL)で洗浄し、有機層を分離した。水性層を0℃で6N HClにて酸性化(pH約2)すると固体が沈殿し、これを濾過し、ジエチルエーテル(2×5mL)及びn-ペンタン(2×5mL)で順次洗浄し、真空乾固して、5-(6-シアノ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボン酸実施例116(29mg、0.09mmol、38%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.18 (br s, 1H), 10.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間1.75でm/z 306.2 [M+H]+(99.32%純度)
HPLC: 98.53%
スキーム:
シクロプロピルメタノール(0.11mL、0.98mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、59mg、1.47mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例22(300mg、0.98mmol)を0℃で加え、反応物を同一温度で2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製し、続いてn-ペンタン(2×10mL)で摩砕し、真空乾固して、1-シクロプロピル-2-(6-(シクロプロピルメトキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例117(200mg、0.58mmol、60%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 2H), 0.80-0.73 (m, 2H), 0.65-0.59 (m, 2H), 0.44-0.39 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.07でm/z 343.0 [M+H]+(96.81%純度)
HPLC: 97.26%
スキーム:
2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(66mg、0.68mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、41mg、1.02mmol)を加え、混合物を同一温度で20分間撹拌した。2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例34(200mg、0.68mmol)のDMF(1mL)中溶液を0℃で加え、反応物を室温で4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例118(180mg、0.5mmol、74%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 5.31 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.86でm/z 360.0 [M+H]+(95.88%純度)
HPLC: 96.79%
スキーム:
5-クロロ-N1-シクロプロピル-4-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-23(400mg、2.0mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(350mg、2.0mmol)、トリエチルアミン(1.11mL、8.0mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、3.18mL、5.0mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)を使用してクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。このロットを他のロット(100mg粗製物)と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(5-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(300mg、0.84mmol、34%)を黄色固体として得た。
LC-MS:保持時間3.08でm/z 357.0[M+H]+(純度60.71%)
N-(5-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(200mg、0.56mmol)のエタノール(2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(2mL)を加えた。反応混合物を予め加熱した油浴中50℃で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(30mL)を使用してクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、6-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例119(100mg、0.29mmol、53%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.58-7.28 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.72でm/z 339.2 [M+H]+(94.81%純度)
HPLC: 95.18%
スキーム:
6-クロロ-1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例119(150mg、0.44mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、マイクロ波容器中室温でシアン化亜鉛(104mg、0.89mmol)を加え、混合物をアルゴン下で20分間パージした。Pd2(dba)3(41mg、0.04mmol)及びPd(dppf)Cl2(33mg、0.04mmol)を加え、混合物をアルゴンで5分間パージした。反応混合物を150℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ベッドをEtOAc(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例120(50mg、0.15mmol、34%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.60-7.31 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.67でm/z 329.9 [M+H]+(99.00%純度)
HPLC: 98.49%
スキーム:
ジエチル2-オキソマロネート(5g、28.73mmol)及びシクロペンタノン(2.54mL、28.73mmol)の溶液を密封管中100℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、ジエチル2-ヒドロキシ-2-(2-オキソシクロペンチル)マロネート(5g)を含む反応混合物(茶褐色シロップ)を、更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.05でm/z 259.0[M+H]+(純度47.02%)
ジエチル2-ヒドロキシ-2-(2-オキソシクロペンチル)マロネート(5g、粗製物)の酢酸(35mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でヒドラジン一塩酸塩(6.59g、96.9mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100mL)を使用してクエンチし、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、エチル3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキシレート(800mg、3.84mmol、20%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (brs, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間1.58でm/z 208.9 [M+H]+(39.74%純度)
エチル3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキシレート(800mg、3.85mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温で塩化ホスホリル(3.59mL、38.46mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(30mL)を使用してクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、エチル3-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキシレート(300mg、1.32mmol、34%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.25でm/z 227.0 [M+H]+(93.52%純度)
エチル3-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキシレート(300mg、1.33mmol)の酢酸エチル(8mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、120mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをメタノール(15mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% MeOH/CH2Cl2)により精製して、エチル6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキシレート(100mg、0.52mmol、39%)を茶褐色シロップとして得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間1.83でm/z 192.9 [M+H]+(92.05%純度)
エチル6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキシレート(100mg、0.52mmol)のTHF/水の混合物(4:1、2mL)中撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物(66mg、1.56mmol)を加え、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を凍結乾燥して、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボン酸(120mg、0.73mmol)を灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1H), 3.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.03でm/z 165.0 [M+H]+(89.57%純度)
N1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(111mg、0.61mmol)の酢酸エチル(6mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボン酸(100mg、粗製物)、トリエチルアミン(0.34mL、2.44mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、0.97mL、1.52mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.3mmol、50%)を茶褐色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.59でm/z 330.9[M+H]+(純度38.96%)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン-4-カルボキサミド(75mg、0.23mmol)のエタノール(0.75mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(0.75mL)を滴下添加した。反応混合物を50℃に加熱し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。このロットを他のロット(20mg、粗製物)と合わせ、分取HPLCにより精製して、4-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリダジン実施例121(20mg、0.06mmol、28%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.36 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 2H), 0.75-0.69 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.47でm/z 313.0 [M+H]+(99.66%純度)
HPLC: 99.76%
スキーム:
N1-シクロプロピル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-1(300mg、粗製物)及び6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(314mg、1.81mmol)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.51mL、3.61mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、2.87mL、4.52mmol)を滴下添加し、反応物を同一温度で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン(2×20mL)で洗浄し、真空乾固して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(320mg、1.0mmol、55%)を黄色固体として得た。物質を更には精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (br s, 1H), 9.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.28 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 11.9, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 6.15 (br s, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 0.76-0.70 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.80でm/z 322.9 [M+H]+(99.46%純度)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4-フルオロフェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド2(320mg、1.0mmol)のエタノール(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6N HCl(4mL)を加えた。次いで反応混合物を予め加熱した油浴中70℃で30分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し(pH約8)、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールB-680(250mg、0.82mmol、82%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.60-7.28 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.73でm/z 304.9 [M+H]+(99.60%純度)
HPLC: 99.62%
スキーム:
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-チオール実施例102(100mg、0.33mmol)のアセトニトリル(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でトリエチルアミン(0.07mL、0.49mmol)を、続いてヨードメタン(0.02mL、0.39mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、24時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例123(50mg、0.16mmol、48%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.75でm/z 318.9 [M+H]+(98.20%純度)
HPLC: 98.82%
スキーム:
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-チオール実施例102(100mg、0.33mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.14mL、0.98mmol)及び2-ブロモプロパン(61mg、0.49mmol)を加え、反応物を24時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により、続いて分取HPLCにより精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(イソプロピルチオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例124(40mg、0.11mmol、35%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.19-1.14 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.24でm/z 346.9 [M+H]+(98.03%純度)
HPLC: 99.28%
スキーム:
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-チオール実施例102(100mg、0.33mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温で2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム(130mg、0.66mmol)及び炭酸カリウム(68mg、0.49mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-((ジフルオロメチル)チオ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例125(40mg、0.11mmol、34%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32-8.02 (m, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 2H), 0.84-0.77 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.06でm/z 354.9 [M+H]+(98.26%純度)
HPLC: 99.31%
スキーム:
6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(200mg、1.08mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でN1-シクロプロピル-4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン中間体-5(172mg、1.08mmol)、HATU(495mg、1.30mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.78mL、4.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.30mmol、28%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.50 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.37 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 1H), 0.83-0.75 (m, 2H), 0.56-0.47 (m, 2H)
6-クロロ-N-(2-(シクロプロピルアミノ)-4,5-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(500mg、1.54mmol)のEtOH(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6N HCl(7.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で3時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-オール実施例126(300mg、1.04mmol、67%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3COOD): δ 8.70 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.05-0.90 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.15でm/z 289.9 [M+H]+(91.69%純度)
HPLC: 91.55%
スキーム:
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-オール実施例126(1g、3.47mmol)のN-メチル-2-ピロリドン(15mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で水酸化ナトリウム(972mg、24.3mmol)を、続いて2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム(1.06g、6.94mmol)を加えた。反応混合物を120℃に加熱し、24時間撹拌した。出発物が消費された(TLC及びLCMSにより)後、混合物を冷却し、2番目のロット(200mg)と合わせた。合わせた反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例127(80mg、0.24mmol、2バッチから6%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.16-8.00 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.00でm/z 338.9 [M+H]+(96.39%純度)
HPLC: 96.85%
スキーム:
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン実施例64(300mg、0.95mmol)のメタノール(12mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(36mg、0.95mmol)を加え、混合物を同一温度で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オール実施例128(150mg、0.47mmol、50%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 5.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.24-1.16 (m, 2H), 0.79-0.73 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.17でm/z 317.0 [M+H]+(99.24%純度)
HPLC: 98.70%
スキーム:
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オール実施例128(100mg、0.32mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.06mL、0.47mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して中和し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を他の粗製のロット(25mg)と合わせ、合わせた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(1-フルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例129(40mg、0.12mmol、2バッチで32%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 6.22-6.02 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 3H), 1.21-1.15 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.69でm/z 318.9 [M+H]+(98.49%純度)
HPLC: 97.92%
スキーム:
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-チオール実施例102(200mg、0.66mmol)のアセトニトリル/水(1:1、3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム(205mg、1.31mmol)、一過硫酸カリウム(355mg、1.31mmol)及び硝酸銀(11mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((トリフルオロメチル)チオ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール実施例130(75mg、0.2mmol、31%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.21でm/z 373.0 [M+H]+(98.19%純度)
HPLC: 98.55%
スキーム:
1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1g、7.09mmol)に、不活性雰囲気下室温でシクロプロパンアミン(1.47mL、21.28mmol)を滴下添加し、混合物を24時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-シクロプロピル-2-ニトロアニリン(720mg、4.04mmol、60%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (brs, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.11でm/z 179.0 [M+H]+(99.64%純度)
N-シクロプロピル-2-ニトロアニリン(700mg、3.93mmol)のメタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で10% Pd/C(50%含水、300mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気(風船圧)下室温で5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをメタノール(15mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N1-シクロプロピルベンゼン-1,2-ジアミンとN1-プロピルベンゼン-1,2-ジアミンとの混合物(400mg)を茶褐色粘稠性シロップとして得た。混合物を更には精製せずに次の工程に使用した。
N1-シクロプロピルベンゼン-1,2-ジアミン及びN1-プロピルベンゼン-1,2-ジアミン(400mg、混合物)の酢酸エチル(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(470mg、2.7mmol)及びトリエチルアミン(0.75mL、5.4mmol)を加え、続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、3.44mL、5.4mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、5時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でpHを約8に塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:40~50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、N-(2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド5と6-(ジフルオロメチル)-N-(2-(プロピルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド6との混合物(300mg、37%)を淡黄色固体として得た。混合物を更には精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:保持時間2.63でm/z 305.0[M+H]+(純度51.82%)及び保持時間2.74でm/z 306.9[M+H]+(純度41.52%)
N-(2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミドと6-(ジフルオロメチル)-N-(2-(プロピルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミドとの混合物(300mg、混合物)のエタノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(6mL)を滴下添加した。反応混合物を50℃に加熱し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液でpHを約8に塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を順相分取HPLCにより精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例131)(60mg、0.21mmol)及び2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例132)(40mg、0.14mmol)をそれぞれ淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.45-7.28 (m, 3H), 4.04-3.99 (m, 1H), 1.24-1.17 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H).
LC-MS: 保持時間2.52でm/z 286.9 [M+H]+(98.41%純度)
HPLC: 99.92%
実施例132の分析データ:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 3H), 4.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
LC-MS: 保持時間2.61でm/z 288.9 [M+H]+(99.03%純度)
HPLC: 99.86%
スキーム:
6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(458mg、2.89mmol)の酢酸エチル(30mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で4-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)ベンゾニトリル中間体-6(500mg、2.89mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.78mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、4.6mL、7.22mmol)を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温し、1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(70mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(120mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(650mg、2.07mmol、72%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 2H), 0.48-0.43 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.57でm/z 312.1 [M-H]-(80.47%純度)
6-クロロ-N-(4-シアノ-2-(シクロプロピルアミノ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキサミド(1g、3.19mmol)のエタノール(15mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で6N HCl(22.5mL)を加えた。反応混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用してpHを約8に塩基性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:2~5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-ヒドロキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(500mg、1.8mmol、56%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.36 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 1.26-1.19 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.10でm/z 277.9 [M+H]+(91.16%純度)
1-シクロプロピル-2-(6-ヒドロキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(350mg、1.26mmol)のDMF(3.5mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温で2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム(290mg、1.89mmol)及び炭酸カリウム(349mg、2.53mmol)を加えた。容器を密封し、反応混合物を90℃に加熱し、32時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:30~40% EtOAc/ヘキサン)により、続いて分取HPLCにより精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例133(5mg、0.01mmol、1%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.98-7.77 (m, 3H), 7.64-7.61 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.33でm/z 328.2 [M+H]+(99.76%純度)
HPLC: 99.44%
スキーム:
6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボン酸中間体-29(1g、5.75mmol)の酢酸エチル(60mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で2-(2-アミノフェニル)アセトニトリル(759mg、5.75mmol)及びトリエチルアミン(1.6mL、11.49mmol)を加えた。これに0℃でプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%、9.14mL、14.37mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用してpHを約8に塩基性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×25mL)で摩砕し、真空乾固して、N-(2-(シアノメチル)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(1.4g、4.86mmol、85%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 4.02 (s, 2H)
LC-MS: 保持時間2.25でm/z 288.9 [M+H]+(98.33%純度)
N-(2-(シアノメチル)フェニル)-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(1g、3.47mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、139mg、3.47mmol)を加えた。反応混合物を120℃に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(80mg、0.3mmol、8%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.21 (brs, 1H), 9.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50-7.32 (m, 3H)
LC-MS: 保持時間2.71でm/z 270.9 [M+H]+(90.28%純度)
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(100mg、0.37mmol)及び1,2-ジクロロエタン(15mL)の撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下室温でシクロプロピルボロン酸(64mg、0.74mmol)及び炭酸ナトリウム(78mg、0.74mmol)を加えた。混合物をアルゴン下で5分間パージした。密封した分離管中、酢酸銅(II)(67mg、0.37mmol)及び2,2'-ビピリジン(58mg、0.37mmol)を、不活性雰囲気下室温で1,2-ジクロロエタン(10mL)に溶解し、アルゴン下で5分間パージした。容器を密封し、反応混合物を80℃に加熱し、3分間撹拌した。得られた青色溶液を上記の予め混合したボロン酸に加え、得られた混合物をアルゴン下で5分間パージした。容器を密封し、反応混合物を80℃に加熱し、4時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を1N HCl溶液(25mL)を使用して酸性化し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:15~20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル実施例134(11mg、0.03mmol、9%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.21-6.91 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 2H), 0.75-0.68 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間3.08でm/z 310.9 [M+H]+(98.05%純度)
HPLC: 97.84%
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-インドール-3-カルボニトリル(35mg、0.13mmol)のDMF(0.8mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、6mg、0.15mmol)を加え、混合物を5分間撹拌した。ヨードメタン(0.01mL、0.15mmol)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を氷冷水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル実施例135(10mg、0.03mmol、28%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.23-6.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)
LC-MS: 保持時間2.81でm/z 284.9 [M+H]+(98.36%純度)
HPLC: 99.44%
スキーム:
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例34(750mg、2.54mmol)のトルエン(7.5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(0.86mL、2.54mmol)及びPd(PPh3)4(294mg、0.25mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下で5分間パージし、還流温度に加熱し、16時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをEtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:50~60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(1-エトキシビニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(425mg、1.28mmol、50%)を淡黄色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.80でm/z 331.9[M+H]+(純度56.84%)
1-シクロプロピル-2-(6-(1-エトキシビニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(425mg、1.28mmol)のアセトン(2.2mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で2.5N HCl(0.44mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)及び水(30mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(2×10mL)で摩砕して、2-(6-アセチルピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(380mg、1.25mmol、97%)を灰白色固体として得た。
LC-MS:保持時間2.35でm/z 304.0[M+H]+(純度53.18%)。
2-(6-アセチルピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(380mg、1.25mmol)のメタノール(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(48mg、1.25mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:4~5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(300mg、0.98mmol、78%)を灰白色固体として得た。
LC-MS:保持時間1.92でm/z 305.9[M+H]+(純度56.55%)
1-シクロプロピル-2-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(300mg、0.98mmol)のCH2Cl2(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.19mL、1.47mmol)を加え、反応物を30分間撹拌した。出発物が消費された(TLCにより)後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して中和し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、所望の化合物(35mg)を得た。この物質を他のロット(10mg)と合わせ、分取HPLCにより精製して、1-シクロプロピル-2-(6-(1-フルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル実施例136(21mg、0.07mmol、2バッチで6%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.19-6.01 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 3H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.93-0.86 (m, 2H)
LC-MS: 保持時間2.55でm/z 308.0 [M+H]+(99.50%純度)
HPLC: 99.43%
金属酵素活性
組換え型アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素を組換え型ヒトCYP11B2又はCYP11B1の何れかで発現するV79-4細胞を、既に記載されている方法(LaSalaら、2009 Anal Bioch 394:56~61頁)に従って調製した。酵素で富化したミクロソーム分画を細胞溶解物から調製し、その後阻害剤のIC50を決定するための酵素源として使用した。基質のKm値を11-デオキシコルチコステロン(CYP11B2基質)及び11-デオキシコルチゾール(CYP11B1基質)に関して実験的に決定した。阻害剤をスクリーニングするための酵素アッセイをCYP11B2及びCYP11B1酵素で富化したミクロソームに適用し、それぞれの基質のKmで行った。酵素反応の生成物、CYP11B2としてのアルドステロン又はCYP11B1としてのコルチゾールを、LC-MSにより測定した。アッセイは、20%未満の基質回転率の条件下で行った。阻害剤IC50は、阻害剤の非存在下又は存在下に種々の濃度での生成物生成を決定することにより得た。試験化合物の非存在下、各データセットにおいて生成した生成物(Pt)を活性100%として定義した。酵素の非存在下、各データセットにおいて生成した生成物(Pb)を活性0%として定義した。各阻害剤の存在下での活性%は、以下の式に従って算出した:活性%=(P-Pb)/(Pt-Pb)、式中、P=阻害剤の存在下で生成した生成物。IC50値は、阻害剤が無いコントロール反応と比較して活性が50%減少する阻害剤濃度として定義した。
本出願全体を通して引用される全ての参考文献(参照文献、発行済み特許、公開済み特許出願及び同時係属中特許出願を含む)の記載内容は、参照によりその全体が本明細書中に明確に組み込まれる。
当業者は、本明細書中記載されている本発明の特定の実施形態の多数の均等物を、慣例的に過ぎない実験を使用して認識又は確証することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されると意図される。
Claims (15)
- 式I
Aは、N又はCR5であり、
Wは、N又はCR6であり、
Xは、N又はCR6であり、
Yは、N又はCR6であり、
Zは、N又はCR6であり、
但し、W、X、Y及びZのうち2つ以下はNであることを条件とし、
R1は、ハロゲン、シアノ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CO2Re、CORf、S(O)Rd、S(O)2Rd、CH2ORf若しくはCReRfOHであり、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル若しくはハロアルキルであり、
又はR1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、アリール、ヘテロシクロアルキル若しくはシクロアルキル環を形成し、
R3は、水素、シアノ、アシル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CORf、CH2ORf又はCReRfOHであり、
R4は、アルキル、シクロアルキル、又はハロアルキルであり、
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル又はシクロアルキルであり、
R6は出現する毎に、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はカルボキシルであり、
R a、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは出現する毎に、独立して、水素、アシル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OC1~6アルキル、C(O)C1~6アルキル、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、若しくは酸素原子に結合している場合は酸素保護基であり、又は、Ra及びRbは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、又はRe及びRfは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し、
Rg、Rh、Ri及びRjは出現する毎に、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OC1~6アルキル、C(O)C1~6アルキルであり、又は、Rg及びRhは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri及びRjの各基は非置換である)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。 - R1が、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、NRaRb、NHSO2Rc、CH2NRaRb、CH2NHSO2Rd、CORf若しくはCReRfOHであり、又はR1及びR2が、それらが結合している原子と一緒になって、アリール環を形成する、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
- R1が、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、NRaRb、CH2NHSO2Rd若しくはCReRfOHであり、又はR1及びR2が、それらが結合している原子と一緒になって、アリール環を形成する、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
- R1が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、CH2NHSO2Rd又はNRaRbであり、
Ra、Rb及びRdが、独立して、水素、アルキル又はハロアルキルである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。 - R1がハロアルキルである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
- R2が、水素又はアルキルである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
- R4が、アルキル又はシクロアルキルである。請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
- R4が、C1~4アルキル又はC3~5シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
- 各R6が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル又はカルボキシルである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
- 各R6が、独立して、水素、ハロゲン又はシアノである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
- AがCR5であり、R5が、水素、C1~4アルキル又はC3~5シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
- AがNである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
- 5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(2);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(3);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-ビニルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(4);
メチル5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート(5);
1-シクロプロピル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(6);
1-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(7);
N-((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロピオンアミド(8);
エチル((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)カルバメート(9);
4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)モルホリン(10);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(11);
2-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)プロパン-2-オール(12);
5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリダジン-3-アミン(13);
4-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シンノリン(14);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(15);
N-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタンスルホンアミド(16);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(17);
2-(4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド(18);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(19);
2-(4-(5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(20);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-メチルピリダジン-3-アミン(21);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(22);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(23);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-イソプロポキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(24);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルピリダジン-3-アミン(25);
1-エチル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-インドール(26);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(27);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)ピリダジン-3-アミン(28);
1-シクロプロピル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(29);
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-インドール(30);
N-((5-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)エタンスルホンアミド(31);
5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-3-アミン(32);
1-シクロプロピル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(33);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(34);
1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(35);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(36);
1-(4-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(37);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(38);
1-tert-ブチル4-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(39);
1-エチル-2-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(40);
1-エチル-2-(6-エチルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(41);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(42);
2-(6-シクロブトキシピリダジン-4-イル)-1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(43);
1-シクロプロピル-2-(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(44);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(45);
1-シクロプロピル-2-(6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(46);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(47);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(48);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(49);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((4-フルオロフェニル)エチニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(50);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-イソプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(51);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)エタンスルホンアミド(52);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(53);
3-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(54);
1-シクロプロピル-2-(6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(57);
1-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(59);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-シクロプロピル-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(60);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(61);
1-シクロプロピル-2-(6-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(62);
1-シクロプロピル-2-(6-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(63);
1-(5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)エタン-1-オン(64);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(65);
1-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(66);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(67);
2-(6-クロロピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(68);
2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(69);
1-シクロプロピル-2-(6-(1,1-ジフルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(70);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(71);
2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(72);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(73);
1-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(75);
3-シクロプロピル-2-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(76);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(77);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド(78);
N-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)プロパン-2-スルホンアミド(79);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルスルホニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(80);
1-シクロプロピル-2-(6-(エチルスルホニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(81);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(メチルスルフィニル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(82);
1-シクロプロピル-2-(6-(エチルスルフィニル)ピリダジン-4-イル)-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(83);
5-クロロ-3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(84);
1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(85);
1-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(86);
3-シクロプロピル-2-(6-シクロプロピルピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(87);
2-((5-(1-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド(88);
3-シクロプロピル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(89);
1-シクロプロピル-2-(6-メチルピリダジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(90)
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、及び医薬として許容されるそれらの塩。 - 請求項1に記載の化合物又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
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