CN101619058A - 一种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯并咪唑－4－酰胺型衍生物，其结构式如右。其中：X为烷基、芳基或杂环基；Y为氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或杂环基。它们具有良好的抗病毒效果。

Description

一种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物，特别是一种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，它们具有良好的抗小RNA病毒性能，可应用于抗病毒药物的研制。
背景技术：
病毒感染性疾病严重威胁人类健康和生命，已成为医学界的一大难题，据统计，流行性传染病近70％是由病毒感染引起的。由肠道病毒(enteroviruses)引起的传染病在世界范围内时有发生。肠道病毒属小RNA病毒科，包括脊髓灰质炎病毒(Polio viruses)、柯萨奇病毒(Cosxackie viruses)，EHCO病毒(Entericcytopathogenic human orphan virus)和新肠道病毒(New enteroviruses)，每类病毒有多种血清型，至少有70型以上，侵犯多种组织，如神经、心肌、肌肉、皮肤和眼结膜等，在全世界引起多种传染性疾病。柯萨奇病毒分类较多，其传播途径及致病过程与脊髓灰质炎病毒相似，以隐性感染多见。表现为轻微上感或腹泻等症状，偶尔可侵犯中枢神经***，损害脊髓前角运动神经细胞，引起迟缓性肢体麻痹，但症状一般较轻。柯萨奇病毒可侵犯多种组织***，如呼吸道、肠道、皮肤、肌肉、心脏、肝、肾上腺及中枢神经***，导致临床表现多样化。临床常见有：(1)呼吸道感染(2)疱疹性咽峡炎(3)热性皮疹(4)手足口病(5)小儿腹泻(6)中枢神经***综合症(7)心肌炎和心包炎(8)流行性胸痛或肌肉痛(9)流行性结膜炎(10)柯萨奇病毒性肝炎(11)其他。
我们在以前的研究Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(2005，15：267-269)、ZL 200410084296.6中发现如下结构系列化合物具有优良的抗柯萨奇病毒效果。
Figure A20091004505600051
式中：X为
Figure A20091004505600052
Y为
Figure A20091004505600061
-CH2CH2OH或
Figure A20091004505600062
其中，R可以分别代表F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
在前期申请的专利200810040925.3中
Figure A20091004505600063
式中：X为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H；
Y为H、
Figure A20091004505600064
其中R为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
在申请的专利200810042783.4中，
Figure A20091004505600065
式中：X为
Y为H、
Figure A20091004505600067
其中R1为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H；
R2为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
在前期申请的专利200810042790.4中，
Figure A20091004505600071
式中：X为
Figure A20091004505600072
Y为H、
其中R为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
J.Med.Chem.(1990，33：814-819)报道了如下结构的系列化合物，并指出其具有潜在的抗肿瘤效果。
Figure A20091004505600074
式中：R为
Figure A20091004505600075
专利US6100283中报道合成了如下结构的系列化合物，并且指出它们是良好的PARP[多聚(ADP-核糖)聚合酶]抑制剂，具有优良的抗癌效果。
Figure A20091004505600076
发明内容：
本发明一种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的结构式如下：
Figure A20091004505600081
其中：
X为烷基、芳基或杂环基；
Y为氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基。
本发明的一种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，其结构式中的X和Y如下：
X为：
Figure A20091004505600082
其中n＝0-5，
R1、R2、R3、R4和R5分别为H、CH3、F、Cl、Br、I、OR6、NO2、或
Figure A20091004505600092
其中R6为H、CH3或CH2CH3，R7和R8分别为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5分别为F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、ORa、CH2CH2OH、NO2、N(Rb)2、CN或COORc，其中Ra为H、CH3或CH2CH3，Rb为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，Rc为H、CH3、CH2CH3或C6H5，
R9、R10、R11、R12和R13分别为H、CH3、CH2CH3、COOR14、OR15、CN、F、Cl、Br、I或N(R16)2，其中R14、R15和R16分别为H、CH3或CH2CH3，
R17、R18、R19、R20、R′17、R′18、R′19、R′20、R″17、R″18、R″19和R″20分别为H、CH3、CH2CH3、OR21、CF3、CCl3、CBr3、N(R22)2、NO或NO2，其中R21为H、CH3或CH2CH3，R22为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，
R23、R24、R25、R′23、R′24和R′25分别为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、I、OR26、NO2、N(R27)2或COOR28，其中R26和R28分别为H、CH3、CH2CH3，R27为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH，
R29、R30、R31和R32分别为H、CH3、CH2CH3、OCH3、CH2OH、NO2或N(R33)2，其中R33分别为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，
R34和R36分别为H、(CH2)nCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)2或CH2CH(OH)CH3，n＝0-5，R35、R37和R38分别为H、CH3、CH2CH3、OCH3、CH2OH、NO2或N(R′33)2，其中R′33为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，
R39、R40、R42和R43分别为H、CH3、CH2CH3、OCH3、CH2OH、NO2或N(R″33)2，其中R″33为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，R41为H、(CH2)nCH3、CH2OH、CH2CH2OH或CH2CH(OH)CH3，n＝0-5，
Z为N、O、S，R44、R45、R46、R′44、R′45和R′46分别为H、CH3、CH2CH3、OR47、NO2、N(R48)2、CN或COOR49，其中R47和R49分别为H、CH3或CH2CH3，R48为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，
Rs1、Rs2、R′s1和R′s2分别为H、CH3、CH2CH3、N(R′)2、F、Cl、Br、I或NHCOR″，其中R′为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，R″为CH3、CH2CH3或C6H5，
Rm1、Rm2、Rm3、R′m1、R′m2或R′m3为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、OH、N(Rm)2或C6H5，其中Rm为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH；
Y为
Figure A20091004505600093
其中
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72和R73分别为H、CH3、CH2CH3、CH2OH、OR74、CN、NO2、N(R75)2、F、Cl、Br或
Figure A20091004505600101
其中R74为H、CH3或CH2CH3，R75为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，R76分别为H、CH3、OH、NO2、NH2，
R77、R78、R79、R80和R81分别为H、CH3、CH2CH3、OR82、NO2、CN、COOR83、F、Cl、Br、CF3、CCl3、N(R84)2，其中R82和R83分别为H、CH3、CH2CH3，R84为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH，
R85、R86和R87分别为H、CH3、CH2CH3、OH或NH2，
Q为N、O或S，R88、R89、R90、R′88、R′89和R′90分别为H、CH2CH3、OR91、NO2、N(R92)2、CN、COOR93，其中R91和R93分别为H、CH3、CH2CH3，R92为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，
R94、R95、R′94和R′95分别为H、CH3、CH2CH3、N(R96)2、F、Cl、Br、I或NHCOR97，其中R96为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，R97为CH3、CH2CH3或C6H5。
本发明一种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物有：
(L)-2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氨基苯基羟乙基))酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氯苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻溴苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氯苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间溴苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氯苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对溴苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻甲基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氨基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间甲基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氨基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对甲基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(5-氨基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氨基苯基)酰胺、(L)-2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氨基苯基羟乙基))酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氯苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻溴苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氨基苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氨基苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(4-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氨基苯基)酰胺、(L)-2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氨基苯基羟乙基))酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氨基苯基)酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氨基苯基)酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(6-甲氧基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氨基苯基)酰胺、(L)-2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氨基苯基羟乙基))酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氨基苯基)酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氨基苯基)酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(4-二甲胺基吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氨基苯基)酰胺、(L)-2-(3-哒嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3-哒嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氨基苯基羟乙基))酰胺、2-(3-哒嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(3-哒嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(3-哒嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(3-哒嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(3-哒嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(3-哒嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氨基苯基)酰胺、2-(3-哒嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(3-哒嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氨基苯基)酰胺、2-(3-哒嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(3-哒嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氨基苯基)酰胺、(L)-2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氨基苯基羟乙基))酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氨基苯基)酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氨基苯基)酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(2-N-甲基-4-N-甲基哌嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氨基苯基)酰胺、(L)-2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氨基苯基)酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氨基苯基)酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(2-吡嗪基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氨基苯基)酰胺、(L)-2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻氨基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-邻硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氨基苯基羟乙基))酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氨基苯基)酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-间氨基苯基)酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-N-哌嗪基-1H-苯并咪唑-4-(N-对氨基苯基)酰胺、(L)-2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氨基苯基羟乙基))酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氨基苯基)酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氨基苯基)酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(4-甲基-5-氨基噻唑基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氨基苯基)酰胺、(L)-2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氨基苯基羟乙基))酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氨基苯基)酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-间氨基苯基)酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-对氨基苯基)酰胺、(L)-5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氨基苯基羟乙基))酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氨基苯基)酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-间氨基苯基)酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、5-噻唑基-1H-苯并咪唑-4-(N-对氨基苯基)酰胺、(L)-2-(3，4，5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(3，4，5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氨基苯基羟乙基))酰胺、2-(3，4，5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(3，4，5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(3，4，5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(3，4，5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(3，4，5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(3，4，5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氨基苯基)酰胺、2-(3，4，5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(3，4，5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氨基苯基)酰胺、2-(3，4，5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(3，4，5-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氨基苯基)酰胺、(L)-2-(2，3，4-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2，3，4-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氨基苯基羟乙基))酰胺、2-(2，3，4-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(2，3，4-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(2，3，4-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(2，3，4-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(2，3，4-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(2，3，4-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氨基苯基)酰胺、2-(2，3，4-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(2，3，4-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氨基苯基)酰胺、2-(2，3，4-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(2，3，4-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氨基苯基)酰胺、(L)-2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氨基苯基羟乙基))酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氨基苯基)酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氨基苯基)酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(2-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氨基苯基)酰胺、(L)-2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氨基苯基羟乙基))酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氨基苯基)酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氨基苯基)酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(2-苯基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氨基苯基)酰胺、(L)-2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、(L)-2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对氨基苯基羟乙基))酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氨基苯基)酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氨基苯基)酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(4-氨基-6-氯-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氨基苯基)酰胺。
本发明制备的化合物抗柯萨奇B3病毒活性结果如下表所示：
Figure A20091004505600161
表中：“-”表示样品在最大无毒剂量无抗柯萨奇B3病毒活性。
IC50表示对病毒半数抑制浓度。
RBV为三氮唑核苷，又称利巴韦林(Ribavirin)，病毒唑
由检测结果可以看出，此系列化合物具有较好的抗柯萨奇B3病毒性能。
本发明-种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的制备方法如下：
以2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸为起始原料，经过氨解、Hoffman降解、还原制备2，3-二氨基苯甲酸，然后2，3-二氨基苯甲酸与醛类化合物在醋酸铜作用下缩合制得苯并咪唑-4-羧酸，苯并咪唑-4-羧酸与二氯亚砜作用得到酰氯，再与胺缩合制备目标产品苯并咪唑-4-酰胺型衍生物。
附图说明：
图1为实施例9制备的2-(2，3，4-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的1HNMR图。
图2为实施例16制备的2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺的1HNMR图。
图3为实施例21制备的(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺的1HNMR图。
图4为实例22制备的2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺的1HNMR图。
图5为实施例23制备的(L)-2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺的1HNMR图。
图6为实施例26制备的2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺的1HNMR图。
具体实施方法：
实施例1：2，3-二氨基苯甲酸的合成
第一步，2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸的合成
将30克3-硝基邻二苯甲酸酐加入到45ml的浓氨水中，加热、保温，冷却析出针状结晶。酸化得白色固体，过滤，干燥，得到产品2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸29.4g。
第二步，2-氨基-3-硝基苯甲酸的合成
将13.9克溴素滴入7.3克氢氧化钠的100ml的水溶液中。然后加入17克2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸。加热，反应体系析出大量红色固体。过滤，酸化得到黄色产物，干燥得2-氨基-3-硝基苯甲酸13.7克。粗产品可用热水重结晶得黄色针状晶体。
第三步，2，3-二氨基苯甲酸的合成
将3克2-氨基-3-硝基苯甲酸加入到30ml的甲醇中，滴入等摩尔的20％的氢氧化钠水溶液，使原料完全溶解，加入0.2克的兰尼镍，加热回流。然后滴入80％的水合肼(约1.5eq×1.1)至黄色完全消失，趁热过滤掉兰尼镍。母液浓缩酸化的红色2，3-二氨基苯甲酸2.3克。粗产品可用柱层析进一步分离提纯。
实施例2：2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成
将2，3-二氨基苯甲酸溶于甲醇中，在搅拌下滴加5-硝基糠醛的甲醇溶液。然后将醋酸铜(Cu(Ac)2·H2O)的水溶液滴入上面的反应体系中，加热回流。趁热过滤，混合液溶解滤饼，滴入硫化钠水溶液，加热至沸腾。趁热过滤掉硫化铜沉淀。柱层析纯化得2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸。产率约65％。
实施例3：2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成
按例2方法合成2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，产率约63％。
实施例4-15：
采用不同醛类X-CHO，按例2方法合成表1所示的系列化合物，
表1
Figure A20091004505600192
产物结构鉴定：图1为实施例9制备的2-(2，3，4-三羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的1HNMR图。图中1HNMR(DMSO，400MHz)δ：6.43-6.46(d，1H)，7.28-7.32(t，1H)，7.77-7.79(d，1H)，7.82-7.85(m，1H)，8.57(s，1H)，9.54(s，1H)，12.11(s，1H)，13.16(s，1H)。
实施例16：(L)-2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺的合成
将2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸加到氯化亚砜中，反应完全后，将(L)-2-氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇(1.1eq)在搅拌下加到反应液中。室温搅拌2小时，过滤掉无机盐，蒸干溶剂，得到产品2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺。产率约93％。
产物结构鉴定：
1HNMR图见图2。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：3.59-3.60(m，1H)，3.65-3.67(t，1H)，4.16-4.22(q，1H)，5.07-5.08(t，1H)，5.27-5.28(t，1H)，6.16-6.17(d，1H)，7.35-7.39(t，1H)，7.53-7.54(d，1H)，7.72-7.75(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)，8.00-8.01(d，1H)，8.05-8.07(d，3H)，10.04-10.06(d，2H)，14.05(s，1H)。
实施例17：2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺的合成
称取2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸加入氯化亚砜，加热回流。反应完毕后，将2-氨基-1-对氯苯基-1-丙醇(1.1eq)溶于四氢呋喃中，在搅拌下滴入酰氯。室温搅拌，过滤掉无机盐，蒸干溶剂，产品2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺可用柱层析分离提纯，产率约92％。
实施例18-36：
采用例14同样的工艺合成表2所示的化合物。
Figure A20091004505600211
表2
Figure A20091004505600221
产物结构鉴定(见图3-6)：
图3为实施例21制备的(L)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺的1HNMR图。图中1HNMR(DMSO，400MHz)δ：3.57-3.61(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，4.20-4.22(m，1H)，5.08-5.11(q，1H)，5.28-5.29(d，1H)，6.29-6.30(d，1H)，7.28-7.32(t，1H)，7.57-7.61(m，1H)，7.67-7.73(m，4H)，8.02-8.06(m，3H)，8.57-8.59(m，1H)，8.78-8.80(m，1H)，10.47-10.49(d，1H)，13.62(s，1H)。
图4为实例22制备的2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺的1HNMR图。图中1HNMR(DMSO，400MHz)δ：6.95-6.99(m，2H)，7.11-7.17(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.34-7.39(t，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.13-8.16(m，2H)，8.64-8.68(m，1H)，10.17(s，1H)，12.63(s，1H)，13.31(s，1H)。
图5为实施例23制备的(L)-2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺的1HNMR图。图中1HNMR(DMSO，400MHz)δ：3.51-3.57(m，1H)，3.64-3.72(m，1H)，4.22-4.26(m，1H)，5.05-5.08(q，1H)，5.25-5.27(d，1H)，6.16-6.18(d，1H)，6.95-6.98(d，1H)，7.23-7.27(t，1H)，7.30-7.34(t，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.65-7.73(m，4H)，7.80-7.84(m，1H)，8.03-8.10(m，2H)，9.76(s，1H)，10.43-10.46(d，1H)，13.31(s，1H)。
图6为实施例26制备的2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺的1HNMR图。图中1HNMR(DMSO，400MHz)δ：7.13-7.19(m，1H)，7.23-7.27(t，1H)，7.36-7.41(t，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.85-7.87(d，1H)，7.94-7.95(d，1H)，8.05-8.07(d，1H)，8.57-8.61(t，1H)，12.19-12.20(d，1H)，14.25(s，1H)。

Claims (2)

1.一种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，其特征在于结构式如下：
Figure A2009100450560002C1
其中：X为烷基、芳基或杂环基；
Y为氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或杂环基。
2.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，其特征是结构式中的X和Y如下：
X为：
Figure A2009100450560002C2
其中n＝0-5，
R1、R2、R3、R4和R5分别为H、CH3、F、Cl、Br、I、OR6、NO2、
Figure A2009100450560003C1
或
Figure A2009100450560003C2
其中R6为H、CH3或CH2CH3，R7和R8分别为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5分别为F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、ORa、CH2CH2OH、NO2、N(Rb)2、CN或COORc，其中Ra为H、CH3或CH2CH3，Rb为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，Rc为H、CH3、CH2CH3或C6H5，
R9、R10、R11、R12和R13分别为H、CH3、CH2CH3、COOR14、OR15、CN、F、Cl、Br、I或N(R16)2，其中R14、R15和R16分别为H、CH3或CH2CH3，
R17、R18、R19、R20、R′17、R′18、R′19、R′20、R″17、R″18、R″19和R″20分别为H、CH3、CH2CH3、OR21、CF3、CCl3、CBr3、N(R22)2、NO或NO2，其中R21为H、CH3或CH2CH3，R22为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，
R23、R24、R25、R′23、R′24和R′25分别为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、I、OR26、NO2、N(R27)2或COOR28，其中R26和R28分别为H、CH3、CH2CH3，R27为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH，
R29、R30、R31和R32分别为H、CH3、CH2CH3、OCH3、CH2OH、NO2或N(R33)2，其中R33分别为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，
R34和R36分别为H、(CH2)nCH3、CH2OH、C H2CH2OH、CH(CH3)2或CH2CH(OH)CH3，n＝0-5，R35、R37和R38分别为H、CH3、CH2CH3、OCH3、CH2OH、NO2或N(R′33)2，其中R′33为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，
R39、R40、R42和R43分别为H、CH3、CH2CH3、OCH3、CH2OH、NO2或N(R″33)2，其中R″33为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，R41为H、(CH2)nCH3、CH2OH、CH2CH2OH或CH2CH(OH)CH3，n＝0-5，
Z为N、O、S，R44、R45、R46、R′44、R′45和R′46分别为H、CH3、CH2CH3、OR47、NO2、N(R48)2、CN或COOR49，其中R47和R49分别为H、CH3或CH2CH3，R48为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，
Rs1、Rs2、R′s1和R′s2分别为H、CH3、CH2CH3、N(R′)2、F、Cl、Br、I或NHCOR″，其中R′为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，R″为CH3、CH2CH3或C6H5，
Rm1、Rm2、Rm3、R′m1、R′m2或R′m3为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、OH、N(Rm)2或C6H5，其中Rm为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH；
Y为
Figure A2009100450560003C3
其中
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72和R73分别为H、CH3、CH2CH3、CH2OH、OR74、CN、NO2、N(R75)2、F、Cl、Br或
Figure A2009100450560004C1
其中R74为H、CH3或CH2CH3，R75为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，R76分别为H、CH3、OH、NO2、NH2，
R77、R78、R79、R80和R81分别为H、CH3、CH2CH3、OR82、NO2、CN、COOR83、F、Cl、Br、CF3、CCl3、N(R84)2，其中R82和R83分别为H、CH3、CH2CH3，R84为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH，
R85、R86和R87分别为H、CH3、CH2CH3、OH或NH2，
Q为N、O或S，R88、R89、R90、R′88、R′89和R′90分别为H、CH2CH3、OR91、NO2、N(R92)2、CN、COOR93，其中R91和R93分别为H、CH3、CH2CH3，R92为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，
R94、R95、R′94和R′95分别为H、CH3、CH2CH3、N(R96)2、F、Cl、Br、I或NHCOR97，其中R96为H、CH3、CH2CH3或CH2CH2OH，R97为CH3、CH2CH3或C6H5。
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