KR20230124665A - Cgas 관련 병태의 치료에 유용한 인돌 유도체 - Google Patents

Cgas 관련 병태의 치료에 유용한 인돌 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20230124665A
KR20230124665A KR1020237024854A KR20237024854A KR20230124665A KR 20230124665 A KR20230124665 A KR 20230124665A KR 1020237024854 A KR1020237024854 A KR 1020237024854A KR 20237024854 A KR20237024854 A KR 20237024854A KR 20230124665 A KR20230124665 A KR 20230124665A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
triazol
methoxy
chloro
methyl
fluoro
Prior art date
Application number
KR1020237024854A
Other languages
English (en)
Inventor
다피트 카르카헤
플로리안 그루버
다닐로 귀리니
마르틴 군첸하우저
리하르트 헹
프란체스카 페루크치오
올리퍼 지미크
카르스텐 슈팡카
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20230124665A publication Critical patent/KR20230124665A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체(상기 식에서, R1 내지 R8은 본원에 정의된 바와 같음), 및 이의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.

Description

CGAS 관련 병태의 치료에 유용한 인돌 유도체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 12월 22일 출원된 미국 가출원 63/128,949호의 우선권을 주장하며, 이의 내용 전체는 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은, 예를 들어 cGAS 활성(예를 들어 cGAS 신호전달과 관련된 병태, 질환, 또는 장애)의 감소 또는 증가(예를 들어, 증가)가 대상체(예를 들어, 인간)에서의 병태, 질환, 또는 장애의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 병태, 질환, 또는 장애를 치료하는 데 유용한 화학물질(예를 들어, 환형 GMP-AMP 합성효소(cGAS) 또는 cGAS 경로를 억제하는 화합물), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공결정, 및/또는 약물 조합)에 관한 것이다. 본 발명은 조성물 뿐만 아니라 이의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다.
핵산은 세포의 중요한 구성요소이다. 핵산은 유전 정보를 저장하고 이를 실행하는 방법에 대한 지침을 세포에 제공한다. 그럼에도 불구하고, 세포 외부에서 핵산이 발견되거나 세포질액 내 많은 양이 잘못 배치되어 세포의 손상(내인성 세포 사멸, 바이러스 감염, 미토콘드리아 손상)의 결과로 이어지는 경우 핵산은 유해인자로 인식되고(병원체 연관 분자 유형(Pathogen Associated Molecular Patterns, "PAMP")), 강력한 면역학적 반응을 유발한다. 많은 자가염증 및 자가면역 질환에서도 유사한 반응이 관찰되며, 이 경우 핵산 센서의 활성화가 주요 분자 결정 요인임이 시사되었다(문헌[Barber, Nat Immunol, 12(10): 929-930, 2011]).
2개의 신규한 유전자 생성물(cGAS 및 STING)이 최근 과잉 세포질액 dsDNA의 인식을 위한 중요 경로의 핵심 구성원으로 인식되었다(문헌[Cai et al. Mol Cell, 54(2): 289-296, 2014]). cGAS(환형 GMP/AMP 합성효소)는, dsDNA 결합 시, GTP 및 ATP를 cGAMP(문헌[Sun et al., Science 339(6121): 786-791, 2013]) 및 STING(인터페론 유전자 자극제)(문헌[Ishikawa et al., Nature 461(7265): 788-792, 2009])으로 불리는 환형 뉴클레오티드로 전환하고, cGAMP를 인식하고, 전사 인자 IRF3의 인산화를 촉진하여, 최종적으로 Type I IFN 유전자의 발현을 유도한다(문헌[Chen et al., Nat Immunol 17(10): 1142-1149, 2016]). 하나의 GMP 분자 및 하나의 AMP로 이루어진 환형 뉴클레오티드인 cGAMP는 매우 특이한 2'-,5' 연결 및 전형적인 3',5' 연결(문헌[Ablasser et al., Nature 498(7454): 380-384, 2013])을 통해 두 개의 인산염을 연결하고 신규한 "제2" 메신저를 나타낸다.
아이카디-구티에레스(Aicardi-Goutieres) 증후군 환자에서, 세포질액 DNase인 Trex1의 돌연변이는, cGAS/STING 경로를 활성화하기에 충분한 세포질액 dsDNA의 증가로 이어져 강력한 I형 IFN 반응을 초래하는 것으로 나타났다(문헌[Crow & Manel, Nat Rev Immunol 15(7): 429-440, 2015]). 이는 인지 효과를 약화시키는 것 외에도, 루푸스 환자에서 일반적으로 관찰되는 것과 유사한 병리를 발생시킨다. 이러한 결손의 경미한 형태는 Trex1에서 이형접합 돌연변이를 보유하는, 가족성 동창 루푸스 환자에서 발견된다(문헌[Fiehn, Curr Rheumatol Rep 19(10): 61, 2017]). SAVI는 cGAS/STING 경로 활성화의 결과인 추가 질환이다. 일반적으로 젊은 연령층에서 관찰되며 인터페론병증 중 하나로 확인된 이 질환은 STING을 과활성화하는 돌연변이의 결과로 I형 IFN 사이토카인의 만성적 생성을 유발한다. 이 병리의 징후는 피부 발진, 폐 염증, 사지의 만성 염증으로 입증되며 극단적인 경우 절단으로 이어진다(문헌[Liu et al., N Engl J Med 371(6): 507-518, 2014]).
이러한 희귀 유전 질환 외에도, cGAS/STING 경로가 만성 질환에 영향을 미칠 수 있음을 시사하는 많은 증거가 있으며, 이 경우 프로그래밍된 세포 사멸은 생성된 모든 PAMPS/DAMPS를 제거하기에 충분히 효율적이지 않다(문헌[Motwani et al., Nat Rev Genet 20(11): 657-674, 2019]). 특히, 다른 기관의 만성 손상이 항DNA 항체의 출현으로 이어지는 루푸스 환자는 염증성 사이토카인 생성에 대한 cGAS/STING 경로의 기여도를 낮추면 도움이 될 수 있다(문헌[Harley et al., Nat Rev Genet 10(5): 285-290, 2009]).
cGAS 경로의 과활성화로 인해 발생하는 질환의 기저 동인은 혈청 및 다른 기관에서 증가된 염증성 사이토카인(소위 I형 인터페론에 속함)이다. I형 인터페론 반응은 일반적으로 ISG(인터페론 자극 유전자)의 mRNA 증가와 병행한다. 이러한 질환은 인터페론병증으로 정의된 병리 계열로 분류된다.
아이카디-구티에레스 증후군(문헌Crow & Manel, Nat Rev Immunol 15(7): 429-440, 2015)은 유전적으로 연결된 질환으로, DNA 처리 효소 Trex1의 돌연변이에 대해 동형접합성이다. 가족성 동창 루푸스 군 환자는 Trex1에서 이형접합 돌연변이를 보유한다(문헌[Fiehn, Curr Rheumatol Rep 19(10): 61, 2017]). TREX1 기능 상실 돌연변이와 관련된 멘델 질환 중 덜 심각한 형태는 RVCL(뇌 백질이영양증을 동반한 상염색체 우성 망막 혈관병증)으로 이어지며, 이는 망막병증 및 소아 허혈성 뇌졸중을 유발하는 성인 발병 pf 혈관병증을 특징으로 한다. 이 Trex1 의존성 질환 계열은 cGAS 억제에 강력하게 반응할 것으로 예상되는데, 이는 TREX1 기능 상실이 세포질액 dsDNA의 증가로 이어지고 결과적으로 cGAS의 제어되지 않는 활성화를 유발하는 것으로 나타났기 때문이다.
유아기 발병이 있는 STING 관련 혈관병증(SAVI) 환자에서 강력한 인터페론병증 외에 혈관에 대한 특정 손상이 관찰되었다(문헌[Liu et al., N Engl J Med 371(6): 507-518, 2014]). 따라서, cGAS/STING 경로는 비유전적으로 연결된 혈관염, 특히 사지에서 관찰되는 강한 염증 병리학에서도 중요한 역할을 할 것으로 예측된다.
AGS 및 SAVI에서와의 임상 징후 유사성을 기반으로, EBV, 세포질액 dsDNA, 또는 미토콘드리아 dsDNA와 같은 DNA 바이러스에 의해 유발될 수 있는 전신성 홍반 루푸스(SLE), 루푸스신염(LN), 및 피부근염의 아형을 포함한 질환 또한 cGAS의 비정상적인 활성화에 의해 (적어도 부분적으로) 유발되는 것으로 예측된다. 마찬가지로, cGAS의 활성화는, SLE와 병리학의 일부 측면을 공유하는 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome, SS)의 발병에 중요한 역할을 할 것으로 예상된다.
cGAS의 저분자량 억제제는 SLE 환자가 UV 광에 노출될 때 종종 관찰되는 병리인, SLE와 관련된 피부 발진/발적을 치료하는 데에도 효과적일 수 있다(문헌[Skopelja-Gardner et al., Sci Rep 10(1): 7908, 2020]). 류마티스 관절염(RA)에서 cGAS/STING 경로의 관련 가능성은, 특히 TREX1 또는 기타 DNAses 기능 상실 설치류 모델에서 관절 염증이 관찰됨에 따라 논의되었다. 관절에서 dsDNA의 축적이 RA 환자에서 관찰되는 염증의 원인이 될 수 있다는 일부 증거도 존재한다(문헌[Wang et al., Int Immunopharmacol 76: 105791, 2019]).
연령 관련 황반 변성(AMD) 모델은 cGAS/STING 경로에 크게 좌우되는 것으로 나타났으며, 이는 cGAS 억제가 이 파괴적인 안과 질환의 치료에 치료 옵션이 될 수 있음을 시사한다(문헌[Kerur et al., Nat Med 24(1): 50-61, 2018; Wu et al., Clin Interv Aging 14: 1277-1283, 2019]).
cGAS 활성화가 파킨슨병(또는 적어도 그 하위유형)(문헌[Sliter et al., Nature 561(7722): 258-262, 2018]), 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS)(루게릭병이라고도 함), 및 전두측두엽 치매(FTD)(문헌[McCauley et al., Nature 585(7823): 96-101, 2020])와 같은 많은 신경염증성 질환에 관련되어 있다는 증거가 축적되고 있다.
연구에서는 cGAS/STING을 대장염 발병과 연결 지었으며, 따라서 cGAS/STING 조절을 궤양성 대장염 및 염증성 장 질환(IBD)의 잠재적인 치료로서 제안한다(문헌[Aden et al., J Exp Med 215(11): 2868-2886, 2018; Ahn et al., Cell Rep 21(13): 3873-3884, 2017; Canesso et al., Mucosal Immunol 11(3): 820-834, 2018; Martin et al., Sci Rep 9(1): 14281, 2019]). 그럼에도 불구하고, 일부 데이터는, 특정 조건 하에서 cGAS/STING 경로를 차단하면, 설치류의 결장직장암의 경우와 같이, 대장염 유도 시 결과가 악화될 수 있음을 시사한다(문헌[Zhu et al., J Immunol 193(10): 4779-4782, 2014]). 이러한 맥락에서, STING 활성화(아마도 cGAS를 통해)가 패혈증으로 인한 염증의 발병에 중요한 역할을 한다는 것을 언급할 가치가 있다(문헌[Hu et al., EBioMedicine 41: 497-508, 2019]).
cGAS가 폐 염증에 중요한 역할을 한다는 무수한 증거가 있다. 폐 상피 손상은 기관지폐포 세척(BAL)에서 검출될 수 있는 DNA의 방출을 유발한다. DNAse의 기관내 적용은 규폐증 유발 폐 염증 모델의 개선을 가져오며, 이는 cGAS가 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 이러한 관찰은 STING이 결핍된 동물을 사용하여 확인되었으며, cGAS의 활성화가 이 모델 및 기타 유사한 모델에서 염증의 주요 메커니즘임을 강력하게 시사한다(문헌[Benmerzoug et al., Cell Rep 27(9): 2649-2664 e2645, 2019; Benmerzoug et al., Nat Commun 9(1): 5226, 2018; Benmerzoug et al., Trends Immunol 40(8): 719-734, 2019]). 급성 폐 염증에 cGAS가 관련되어 있다는 강력한 증거가 있는 반면, 특발성 폐 섬유증에서 cGAS의 역할은 최근의 간접적인 증거를 기반으로 한다. 간 및 신장 섬유증의 발병은 cGAS/STING 경로의 활성화에 크게 좌우되는 것으로 관찰되었다. 따라서 cGAS/STING 경로에 대한 치료적 개입은 간경화 및 심내막 섬유화증과 같은 질환에 효과적일 것으로 예측된다(문헌[Allison, Nat Rev Nephrol 15(11): 661, 2019; Bennion et al., J Virol 93(4), 2019; Iracheta-Vellve et al., J Biol Chem 291(52): 26794-26805, 2016; Sun et al., Biomed Pharmacother 127: 110119, 2020; Wang et al., Lab Invest 100(4): 542-552, 2020; Zhang et al., Biomed Pharmacother 125: 110022, 2020]). 미토콘드리아 기능 장애 설정과 같은 비정상적인 cGAS/STING 활성화는 또한 비알코올성 지방간염(NASH) 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 보다 일반적인 질환의 기저를 이룬다.
급성 췌장염의 마우스 모델에서 cGAS/STING 경로의 유전적 또는 약학적 차단을 통한 부분적인 보호가 최근 보고된 바 있으며(문헌[Zhao et al., Gastroenterology 154(6): 1822-1835 e1822, 2018]), 이는 이러한 치명적인 질환에서 cGAS 억제제에 의한 잠재적 보호 효과를 시사한다.
cGAS는 죽어가는 세포로 인한 만성 염증을 조절하여 세포 노화에 영향을 미치는 것으로 나타났다(문헌[Gluck et al., Nat Cell Biol 19(9): 1061-1070, 2017; Yang et al., Proc Natl Acad Sci U S A 114(23): E4612-E4620, 2017]). 그러한 발견이 노화된 조직에서도 적용되고 cGAS를 차단하는 것이 고령층에서 관찰되는 만성 염증을 줄이는 데 도움이 되는지 여부는 분명하지 않지만, 이 아이디어를 뒷받침하는 마우스에서의 몇 가지 적응증이 최근 알려진 바 있다. 그럼에도 불구하고 이러한 관찰은 cGAS/STING 경로의 만성 활성화가 일반적인 동반이환일 수 있는 고령 환자 집단과 연관된 많은 적응증과 관련이 있다. 이는 미토콘드리아의 손상이 입증된, 미토콘드리아 DNA가 세포질액으로 방출되는 많은 신경퇴행성 질환에 특히 해당될 수 있다.
마우스를 대상으로 한 최근 관찰은 cGAS 또는 STING을 억제하면 시스플라틴에 의해 유발된 급성 신장 손상의 회복이 촉진됨을 보여주었다(문헌[Maekawa et al., Cell Rep 29(5): 1261-1273 e1266, 2019]). 이러한 제제는 암 요법에 사용되기 때문에 cGAS/STING을 차단하면 특히 신부전으로 이어지는 장기 손상을 예방할 수 있다. 다른 최근 간행물에서는 APOL1 관련 족세포병증에 대한 마우스 모델에서 cGAS/STING 경로 차단에 대한 매우 강력한 치료 효과를 보여주었다(문헌[Davis et al. Sci Rep 9(1): 15485, 2019; Wu et al. J Clin Invest 131(20), 2021]). 이러한 데이터는 cGAS 억제제가 일반적으로 신장 손상을 치료하는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다.
cGAS/STING 경로 활성화는 바이러스 감염에 대항하기 위해 면역 체계가 배치하는 첫 번째 방어 수단 중 하나로 간주되지만, 급성기가 종료되면 상승된 I형 인터페론이 조직을 손상시키고 조직 회복을 방해하는 만성 염증을 전파하는 것으로 나타났다(문헌[Teijaro et al., Science 340(6129): 207-211, 2013; Wilson et al., Science 340(6129): 202-207, 2013]). 따라서 이러한 질환의 말기에서 cGAS를 차단하면 만성 바이러스 손상으로부터의 회복을 크게 가속화할 것으로 예측된다.
본 발명은 cGAS 경로를 억제할 수 있는 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 cGAS가 작용하는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 개선이 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 치료 유효량을 투여하여 이러한 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 개선하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명의 방법은 cGAS 경로를 억제함으로써 다양한 cGAS-의존성 질환 및 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. cGAS 경로의 억제는, 면역 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 자가염증성 질환, 및 기타 cGAS 의존성 질환 또는 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 질환의 치료, 예방, 또는 개선에 대한 신규한 접근법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명의 화합물은 특히 면역 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 자가염증성 질환에 대한 치료제로서의 용도를 갖는다. 일 양태에서, 본 발명의 화합물은 cGAS 억제 활성을 가지며, 바람직하게는 30 μM 수준 이하에서 이러한 활성을 갖는다.
본 발명의 제1 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체가 기술되며,
R1은 (C1-C4)알킬, OH, 할로겐, -NRaRb, 및 산소를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 중 적어도 하나로 임의로 치환된 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 고리이고;
R2는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-NR9R10, (C1-C4)알킬렌-C(O)OH로 임의로 치환된, 서로에 대해 1, 2, 및 4 위치에 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 고리이고, 5원 헤테로아릴 고리는 5원 헤테로아릴 고리 탄소 원자에서 R3으로 추가로 치환되고;
R3은 H, 할로겐, -OH, -NR11R12, -(C1-C4)알킬렌-NR13R14, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, -C(O)(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-OH, -C(O)NR15R16, (C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-S(O)v-(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알콕시, -CN, -O(C1-C4)알킬렌-OH, -O(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-C(O)(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(O)(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-C(O)NR17R18, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리 Ri; 또는 이고,
상기 식에서,
(C1-C4)알킬은 CN, =N-(C1-C4)알콕시, =N-O-(C1-C4)알킬렌-OR20, OH, (C1-C4)알콕시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C4)알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중 적어도 하나로 임의로 치환되고;
-(C1-C4)알킬렌-NR9R10 및 -(C1-C4)알킬렌-NR13R14는 각각 (C1-C4)알킬렌 탄소 중 적어도 하나에서 OH, (C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬로 임의로 치환되고;
할로(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬렌-OH는 각각 독립적으로 OH, (C1-C4)알콕시, -O(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시 중 적어도 하나로 임의로 치환되고;
Ri는 (C1-C4)알킬로 임의로 치환되고;
v는 0, 1, 또는 2이고;
R4는 H, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-C(O)OH, -C(O)O(C1-C4)알킬, 또는 하나 이상의 (C1-C4)알콕시로 임의로 치환된 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리이고;
R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -(C1-C4)알킬렌-OH, -O(C1-C4)알킬렌-OH, CN, -C(O)(C1-C4)알콕시, -C(O)NR21R22, 또는 2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 고리이고, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 하나 이상의 (C1-C4)알콕시로 임의로 치환되고;
R20, R21, 및 R22는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-O(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, 또는 -C(O)(C1-C4)알킬이거나;
R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R23을 형성하고, R23은 하나 이상의 R24로 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R25를 형성하고, R25는 하나 이상의 R26으로 임의로 치환되고;
R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R27을 형성하고, R27은 하나 이상의 R28로 임의로 치환되고;
R15 및 R16은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R29를 형성하고, R29는 하나 이상의 R30으로 임의로 치환되고;
R17 및 R18은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R31을 형성하고, R31은 R32로 임의로 치환되고;
R24, R26, R28, R30, 및 R32는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, NRcRd, OH, 또는 =O이거나;
각각의 R24, R26, R28, R30, 및 R32 중 두개는 함께, 동일한 원자에 부착될 때, (C4-C7)스피로시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R19는 H, OH, 또는 (C1-C4)알킬이고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 또는 (C1-C4)알킬이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 치료 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적 조성물은 cGAS-의존성 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 정의에 따른 치료 유효량 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 조합물, 구체적으로 약학적 조합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 조합물, 구체적으로 약학적 조합물을 제공한다.
다른 양태에서, cGAS의 억제에 의해 영향 받는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, cGAS의 억제에 의해 영향 받는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 질환 또는 장애는 cGAS 관련 질환 또는 장애, 예를 들어 면역 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 및 자가염증성 질환으로부터 선택되는, 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, cGAS 관련 질환 또는 장애는, 아이카디-구티에레스 증후군, 가족성 동창 루푸스, 뇌 백질이영양증을 동반한 상염색체 우성 망막 혈관병증(RVCL), 혈관염, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 루푸스 신염(LN), 피부근염, 쇼그렌 증후군(SS), 류마티스 관절염(RA), 연령 관련 황반 변성(AMD), 파킨슨병, 알츠하이머, 근위축성 측삭경화증(ALS), 전측두엽 치매(FTD), 폐 염증, 급성 폐 염증, 특발성 폐 섬유증, 간 및 신장 섬유증, 비알코올성 지방간염(NASH), 간경화, 심내막심근 섬유증, 급성 및 만성 신장 손상, APOL1 관련 족세포병증, 급성 췌장염, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환(IBD), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 패혈증, 노쇠, 및 노화를 포함한, 면역 질환, 염증 질환, 자가면역 질환, 또는 자가염증성 질환이다.
본 발명은 cGAS를 억제할 수 있는 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 cGAS가 작용하는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 개선이 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 치료 유효량을 투여하여 이러한 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 개선하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명의 방법은 cGAS 또는 cGAS 경로를 억제함으로써 다양한 cGAS-의존성 질환 및 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. cGAS 또는 cGAS 경로의 억제는 전신성 홍반 루푸스(SLE), 가족성 동창 루푸스, 혈관염, 쇼그렌 증후군(SS), 및 기타 cGAS 의존성 질환 또는 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 질환의 치료, 예방, 또는 개선에 대한 신규한 접근법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명의 화합물은 특히 면역 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 자가염증성 질환에 대한 치료제로서의 용도를 갖는다. 일 양태에서, 본 발명의 화합물은 cGAS 억제 활성을 가지며, 바람직하게는 30 μM 수준 이하에서 이러한 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 면역 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 자가염증성 질환, 및 이러한 cGAS 억제 활성이 환자에게 유익한 기타 질환을 치료하는 데 유용하다. 요약하면, 본 발명은 자가면역 및 자가염증 질환의 치료에 유용한 신규한 cGAS 억제제를 제공한다.
본 발명의 제1 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체가 기술되며, R1 내지 R8은 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명의 세부 사항은 아래 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료를 이하 기술한다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점은 이하 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수형은 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 복수형도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공개자료는 전체가 본원에 참조로 포함된다.
사용된 용어 및 규정의 정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시내용 및 문맥에 비추어 당업자에 의해 부여되는 의미를 갖는다. 그러나, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음의 용어는 표시된 의미를 가지며, 다음의 규정을 따른다.
A. 화학 명명법, 용어, 및 규정
하기 정의된 기, 라디칼, 또는 모이어티에서, 기 앞에 탄소 원자의 수가 종종 명시되며, 예를 들어 (C1-C10)알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 둘 이상의 하위기를 포함하는 기의 경우, 마지막에 명명된 기가 라디칼 부착점으로, 예를 들어 "알킬아릴"은 화학식 알킬-아릴-의 1가 라디칼을 의미하는 반면, "아릴알킬"은 화학식 아릴-알킬-의 1가 라디칼을 의미한다. 또한, 2가 라디칼이 적절한 경우 1가 라디칼을 지정하는 용어의 사용은 각각의 2가 라디칼을 지정하는 것으로 해석되어야 하며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 달리 명시되지 않는 한, 용어의 통상적인 정의가 우선하고, 모든 화학식 및 기에서 통상적인 안정한 원자가가 추정되고 달성된다. 단수 명사는 하나 이상(예를 들어, 적어도 하나)의 해당 대상물을 나타낸다. 예를 들어, "요소"는 하나 이상의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 나타내지 않는 한, "및" 또는 "또는"을 의미한다.
"임의로 치환된"이란 용어는 주어진 화학 모이어티(예를 들어, 알킬기)가 다른 치환기(예를 들어, 헤테로원자)에 결합될 수 있음(단, 결합될 필요는 없음)을 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 알킬기는 완전 포화 알킬쇄(예를 들어, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안적으로, 동일한 임의로 치환된 알킬기는 수소와는 다른 치환기를 가질 수 있다. 예를 들어, 임의로 치환된 알킬기는 쇄를 따라 임의의 지점에서 할로겐 원자, 하이드록실기, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 치환기에 결합될 수 있다. 따라서, "임의로 치환된"이란 용어는 주어진 화학 모이어티가 다른 작용기를 함유할 가능성이 있지만 반드시 추가 작용기를 가질 필요는 없음을 의미한다. 기재된 기의 임의적 치환에 사용되는 적합한 치환기는 옥소, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -O-(C2-C6)알케닐, -O-(C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -OC(O)O(C1-C6)알킬, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -C(O)NH(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)NH(C1-C6)알킬, 및 S(O)N((C1-C6)알킬)2를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 치환기 자체는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환을 나타내기도 하며, 그 의미는 하기와 같다.
용어 "치환"은 명시된 기 또는 모이어티가 1개 이상의 적합한 치환기를 가짐을 의미하며, 이때 치환기는 하나 이상의 위치에서 명시된 기 또는 모이어티에 연결될 수 있다. 예를 들어, 시클로알킬로 치환된 아릴은 시클로알킬이 결합에 의해, 또는 아릴과의 융합과 2개 이상의 공통 원자의 공유에 의해, 아릴의 1개의 원자에 연결됨을 나타낼 수 있다.
용어 "비치환"은 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다.
달리 구체적으로 정의하지 않는 한, "아릴"은 페닐, 바이페닐, 또는 나프틸과 같은 단환 또는 이환의 기를 비롯하여, 1 내지 3개의 방향족 고리를 갖는 환형 방향족 탄화수소기를 의미한다. 2개의 방향족 고리를 포함하는 경우(이환 등), 아릴기의 방향족 고리는 임의로 단일 지점에서 연결되거나(예를 들어, 바이페닐), 또는 융합된다(예를 들어, 나프틸). 아릴기는 임의의 부착점에서 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 예시적인 치환기는 -H, -할로겐, -CN, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐, -O-(C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -OC(O)O(C1-C6)알킬, NH2, NH((C1-C6)알킬), N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2-(C1-C6)알킬, -S(O)NH(C1-C6)알킬, 및 S(O)N((C1-C6)알킬)2를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 치환기 자체는 임의로 치환된다. 또한, 2개의 융합 고리를 포함하는 경우 아릴기는 완전 포화 고리와 융합된 불포화 또는 부분 포화 고리를 임의로 갖는다. 이러한 아릴기의 예시적인 고리 시스템은 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페날레닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 테트라하이드로벤조아눌레닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 구체적으로 정의하지 않는 한, "헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는(나머지 고리 원자는 C), 5 내지 24개 고리 원자의 1가 단환 방향족 라디칼 또는 다환 방향족 라디칼을 의미한다. 본원에 정의된 헤테로아릴은 또한 헤테로원자가 N, O, 또는 S로부터 선택된 이환 헤테로방향족기를 의미한다. 방향족 라디칼은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다. 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 이소티아졸릴 티아졸릴, 티아디아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸릴, 티에노[3,2-b]티오펜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 푸로[2,3-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 디하이드로벤족사닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,6-나프티리디닐, 벤조[데]이소퀴놀리닐, 피리도[4,3-b][1,6]나프티리디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이소인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,4-b]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[5,4-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미디닐, 3,4-디하이드로-2H-1Δ2-피롤로[2,1-b]피리미딘, 디벤조[b,d]티오펜, 피리딘-2-온, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 1H-피리도[3,4-b][1,4]티아지닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 푸로[2,3-b]피리디닐, 벤조티오페닐, 1,5-나프티리디닐, 푸로[3,2-b]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[l,5-a]피리디닐, 벤조[1,2,3]트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸, 1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온, 3,4-디하이드로-2H-피라졸로[1,5-b][1,2]옥사지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 티아졸로[5,4 d]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 티에노[2,3-b]피롤릴, 3H-인돌릴, 및 이들의 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한, 2개의 융합 고리를 포함하는 경우, 본원에 정의된 아릴기는 완전 포화 고리와 융합된 불포화 또는 부분 포화 고리를 가질 수 있다. 이러한 헤테로아릴기의 예시적인 고리 시스템은 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조푸란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸란, 인돌리닐, 인돌릴, 및 디하이드로벤족사닐을 포함한다.
할로겐 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. (C1-C6)알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 이소헥실을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"는 쇄에 말단 "O"를 함유하는, 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소, 예컨대 -O(알킬)을 의미한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 또는 펜톡시 기를 제한 없이 포함한다.
"알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 의미한다. "알케닐"기는 쇄에 적어도 1개의 이중결합을 포함한다. 알케닐기의 이중결합은 다른 불포화기에 접합되거나 접합되지 않을 수 있다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소-부테닐, 펜테닐, 또는 헥세닐을 포함한다. 알케닐기는 비치환형 또는 치환형일 수 있고, 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다.
"알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 의미한다. "알키닐"기는 쇄에 적어도 1개의 삼중결합을 포함한다. 알케닐기의 예는 에티닐, 프로파길, n-부티닐, 이소-부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐을 포함한다. 알키닐기는 비치환형 또는 치환형일 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬레닐"은 2가 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 언급된 임의의 1가 알킬기는 알킬로부터 제2 수소 원자를 추출한 알칼렌일 수 있다. 본원에 정의된 바와 같이, 알킬렌은 (C1-C6)알킬렌일 수도 있다. 알킬렌은 추가로 (C1-C4)알킬렌일 수 있다. 일반적인 알킬렌기는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH- 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"시클로알킬" 또는 "카보시클릴"은 3~18개의 탄소 원자를 함유하는 단환 또는 다환의 포화 탄소 고리를 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 바이시클로[2.2.2]옥타닐, 또는 바이시클로[2.2.2]옥테닐, 및 이들의 유도체를 제한 없이 포함한다. (C3-C8)시클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬기이다. 시클로알킬기는 융합형(예컨대, 데칼린) 또는 가교형(예컨대, 노르보난)일 수 있다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"은 산소, 질소, 또는 황(O, N, 또는 S)으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 및 탄소를 함유하는 포화 또는 단환 또는 다환 고리를 의미하며, 이때 고리 탄소 또는 헤테로원자 사이에 공유된 비편재화된 n개의 전자(방향족성)가 존재하지 않는다. 헤테로시클로알킬 고리 구조는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기 자체는 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 고리의 예는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐, 옥사졸리디노닐, 1,4-디옥사닐, 디하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 디티올라닐, 및 호모트로파닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"하이드록시알킬"은 1개 이상의 -OH 기로 치환된 알킬기를 의미한다. 하이드록시알킬기의 예는 HO-CH2-, HO-CH2CH2-, 및 CH3-CH(OH)-를 포함한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기를 의미한다. 할로알킬기의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트리클로로메틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"할로알콕시"는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시기를 의미한다. 할로알킬기의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"시아노"는 삼중결합에 의해 질소 원자에 연결된 탄소 원자를 갖는 치환기(예컨대, C≡N)를 의미한다.
"아미노"는 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 치환기(예컨대, NH2)를 의미한다.
"알킬아미노"는 수소 중 하나가 알킬기로 대체된 아미노 또는 NH2 기, 예컨대, -NH(알킬)을 의미한다. 알킬아미노기의 예는 메틸아미노(예컨대, -NH(CH3)), 에틸아미노, 프로필아미노, 이소-프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"디알킬아미노"는 수소 둘 다가 알킬기로 대체된 아미노 또는 NH2 기, 예컨대, -N(알킬)2를 의미한다. 아미노기 상의 알킬기는 동일하거나 상이한 알킬기이다. 디알킬아미노기의 예는 디메틸아미노(예컨대, -N(CH3)2), 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소-프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-sec-부틸아미노, 디-tert-부틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 메틸(부틸아미노) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"스피로시클로알킬" 또는 "스피로시클릴"은 두 고리가 단일 원자를 통해 연결된 카보젠(carbogenic) 이환 고리 시스템을 의미한다. 이 고리는 크기 및 속성이 상이할 수 있거나, 크기 및 속성이 동일할 수 있다. 예로는 스피로펜탄, 스피로헥산, 스피로헵탄, 스피로옥탄, 스피로노난, 또는 스피로데칸을 포함한다. 스피로사이클의 고리 중 하나 또는 둘 다는 다른 고리 탄소환, 헤테로환, 방향족, 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다. (C3-C12)스피로시클로알킬은 3 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클이다.
"스피로헤테로시클로알킬" 또는 "스피로헤테로시클릴"은 고리 중 적어도 1개는, 탄소 원자 중 1개 이상이 헤테로원자로 치환될 수 있는(예컨대, 탄소 원자 중 1개 이상이 고리 중 적어도 1개의 헤테로원자로 치환될 수 있음) 헤테로사이클인 스피로사이클을 의미한다. 스피로헤테로사이클의 고리 중 하나 또는 둘 다는 다른 고리 탄소환, 헤테로환, 방향족, 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다.
하기 정의된 기, 라디칼, 또는 모이어티에서, 기 앞에 탄소 원자의 수가 종종 명시되며, 예를 들어 (C1-C10)알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 둘 이상의 하위기를 포함하는 기의 경우, 마지막에 명명된 기가 라디칼 부착점으로, 예를 들어 "알킬아릴"은 화학식 알킬-아릴-의 1가 라디칼을 의미하는 반면, "아릴알킬"은 화학식 아릴-알킬-의 1가 라디칼을 의미한다. 또한, 2가 라디칼이 적절한 경우 1가 라디칼을 지정하는 용어의 사용은 각각의 2가 라디칼을 지정하는 것으로 해석되어야 하며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 달리 명시되지 않는 한, 용어의 통상적인 정의가 우선하고, 모든 화학식 및 기에서 통상적인 안정한 원자가가 추정되고 달성된다. 단수 명사는 하나 이상(예를 들어, 적어도 하나)의 해당 대상물을 나타낸다. 예를 들어, "요소"는 하나 이상의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 나타내지 않는 한, "및" 또는 "또는"을 의미한다.
"임의로 치환된"이란 용어는 주어진 화학 모이어티(예를 들어, 알킬기)가 다른 치환기(예를 들어, 헤테로원자)에 결합될 수 있음(단, 결합될 필요는 없음)을 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 알킬기는 완전 포화 알킬쇄(예를 들어, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안적으로, 동일한 임의로 치환된 알킬기는 수소와는 다른 치환기를 가질 수 있다. 예를 들어, 임의로 치환된 알킬기는 쇄를 따라 임의의 지점에서 할로겐 원자, 하이드록실기, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 치환기에 결합될 수 있다. 따라서, "임의로 치환된"이란 용어는 주어진 화학 모이어티가 다른 작용기를 함유할 가능성이 있지만 반드시 추가 작용기를 가질 필요는 없음을 의미한다. 기재된 기의 임의적 치환에 사용되는 적합한 치환기는 옥소, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, -O-(C2-C6)알케닐, -O-(C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -OC(O)O(C1-C6)알킬, -NH2, -NH((C1-C6)알킬), -N((C1-C6)알킬)2, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -C(O)NH(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, -S(O)NH(C1-C6)알킬, 및 S(O)N((C1-C6)알킬)2를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 치환기 자체는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환을 나타내기도 하며, 그 의미는 하기와 같다.
용어 "치환"은 명시된 기 또는 모이어티가 1개 이상의 적합한 치환기를 가짐을 의미하며, 이때 치환기는 하나 이상의 위치에서 명시된 기 또는 모이어티에 연결될 수 있다. 예를 들어, 시클로알킬로 치환된 아릴은 시클로알킬이 결합에 의해, 또는 아릴과의 융합과 2개 이상의 공통 원자의 공유에 의해, 아릴의 1개의 원자에 연결됨을 나타낼 수 있다.
용어 "비치환"은 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다.
B. 염, 유도체, 및 용매화물 용어 및 규정
용어 "염"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "약학적으로 허용가능한 염"을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 일반적으로는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노기 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 염기성기 및 산성기가 동일한 분자에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 암모늄염 및 주기율표의 I 내지 XII열의 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진, 및 트로메타민을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 캄포 설포네이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/디하이드로젠 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설포살리실레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트, 또는 시나포에이트 염 형태로 본 발명의 화합물을 제공한다.
"용매화물"은 용질(예를 들어, 화학식 I의 화합물) 및 용매(예를 들어, 물, 에탄올, 또는 아세트산)에 의해 형성된 다양한 화학양론의 복합체를 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함하여 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 수반할 수 있다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 단리될 수 있을 것이다. 일반적으로, 본 발명의 목적을 위해 선택된 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다. 용매화물은 용액상 용매화물 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올화물, 메탄올화물 등을 포함한다.
"수화물"은 용매 분자(들)가 물인 용매화물을 의미한다.
아래에서 논의되는 바와 같은 본 발명의 화합물은 이의 유리 염기 또는 산, 이의 염, 용매화물을 포함하며, 그 구조에 명시적으로 언급되거나 도시되지는 않았지만 산화된 황 원자 또는 4차화된 질소 원자를, 특히 이의 약학적으로 허용가능한 형태를 포함할 수 있다. 이러한 형태, 특히 약학적으로 허용가능한 형태는 첨부된 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.
C. 이성질체 용어 및 규정
"이성질체"는 동일한 수와 종류의 원자를 가져 동일한 분자량을 갖지만, 공간에서의 원자의 배치 또는 배열과 관련하여 상이한 화합물을 의미한다. 이 용어는 입체이성질체 및 기하이성질체를 포함한다.
"입체이성질체" 또는 "광학이성질체"는 수직 비대칭면을 생성하는 적어도 1개의 키랄 원자 또는 제한된 회전을 가지며(예를 들어, 특정 바이페닐, 알렌, 및 스피로 화합물) 평면 편광을 회전시킬 수 있는 안정한 이성질체를 의미한다. 비대칭 중심 및 다른 화학 구조가 본 발명의 화합물에 존재하여 입체이성질체 현상을 유발할 수 있으므로, 본 발명은 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려한다. 본 발명의 화합물 및 이의 염은 비대칭 탄소 원자를 포함하므로, 단일 입체이성질체, 라세미체, 및 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물은 라세미 혼합물로서 제조될 것이다. 그러나, 원하는 경우 이러한 화합물은 순수 입체이성질체, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체-풍부 혼합물로서 제조되거나 단리될 수 있다. 이하 더 상세히 논의되는 바와 같이, 화합물의 개별 입체이성질체는 바람직한 키랄 중심을 포함하는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물 제조 후의 분리 또는 분해, 예를 들어 부분입체이성질체 혼합물로의 변환 후의 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 분해제의 사용, 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에서의 거울상이성질체의 직접적인 분리에 의해 제조된다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 후술하는 방법에 의해 제조되고 당업계에 잘 알려진 기술에 의해 분해된다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체를 의미한다.
"부분입체이성질체(diastereoisomer 또는 diastereomer)"는 서로 거울상이 아닌 광학이성질체를 의미한다.
"라세미 혼합물" 또는 "라세미체"는 개별 거울상이성질체의 동일한 부분을 함유하는 혼합물을 의미한다.
"비라세미 혼합물"은 개별 거울상이성질체의 다른 부분을 함유하는 혼합물을 의미한다.
"기하이성질체"는 이중결합에 대한 제한된 회전의 자유성으로부터 발생하거나(예를 들어, 시스-2-부텐 및 트랜스-2-부텐), 또는 환형 구조에서의 제한된 회전의 자유성으로부터 발생하는(예를 들어, 시스-1,3-디클로로시클로부탄 및 트랜스-1,3-디클로로시클로부탄) 안정한 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중(올레핀) 결합, C=N 이중결합, 환형 구조 등이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있으므로, 본 발명은 이러한 이중결합 주위 및 이러한 환형 구조에서의 치환기의 배열로부터 발생하는 다양한 안정적인 기하이성질체 및 이들의 혼합물 각각을 고려한다. 치환기 및 이성질체는 시스/트랜스 규정, 또는 E 또는 Z 시스템을 사용하여 표시되며, 여기서 용어 "E"는 이중결합의 반대측에 있는 고차 치환기를 의미하고, 용어 "Z"는 이중결합의 동일측에 있는 고차 치환기를 의미한다. E 및 Z 이성질체 현상에 대한 철저한 논의는 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992]에 제공되며, 이 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 다음 예들 중 일부는 단일 E 이성질체, 단일 Z 이성질체, 및 E/Z 이성질체 혼합물을 나타낸다. E 이성질체 및 Z 이성질체의 확인은 x선 결정학, 1H NMR, 및 13C NMR과 같은 분석 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부는 둘 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이러한 모든 호변이성질체를 포함한다.
화합물의 생물학적 및 약리학적 활성이 화합물의 입체화학에 민감하다는 것은 당업계에 잘 알려져 있다. 따라서, 예를 들어 거울상이성질체는 대사, 단백질 결합 등을 포함한 약동학적 특성의 차이 및 나타난 활성의 유형, 활성의 정도, 독성 등을 포함한 약리학적 특성의 차이를 비롯해 현저하게 다른 생물학적 활성을 종종 나타낸다.
따라서, 라세미 형태의 약물이 사용될 수는 있지만, 이는 거울상이성질체적으로 순수한 동일한 양의 약물을 투여하는 것보다 보통 덜 효과적이며, 실제로, 어떤 경우에는 하나의 거울상이성질체는 약리학적으로 불활성일 수 있고 단지 단순한 희석제로만 작용할 것이다. 또한, 거울상이성질체의 약리학적 활성은 뚜렷한 생물학적 활성을 가질 수 있다. 실제로, 정제된 개별 이성질체가 라세미 혼합물에 비해 경피 침투 속도가 더 빠르다고 보고된 바와 같이, 몇몇 정제된 거울상이성질체는 라세미체에 비해 유리하다.
따라서, 하나의 거울상이성질체가 다른 거울상이성질체보다 약리학적으로 더 활성이거나, 독성이 덜하거나, 체내에서 바람직한 성질을 갖는 경우, 해당 거울상이성질체를 우선적으로 투여하는 것이 치료적으로 더 유리할 것이다. 이러한 방식으로, 치료를 받는 환자는 약물의 더 낮은 총 용량 및 독성이 있을 수 있거나 다른 거울상이성질체의 억제제인 거울상이성질체의 더 낮은 용량에 노출될 것이다.
순수한 거울상이성질체, 또는 목적하는 거울상이성질체 과잉(ee) 또는 거울상이성질체 순도의 혼합물의 제조는 (a) 거울상이성질체의 분리 또는 분해, 또는 (b) 당업자에게 알려진 거울상이성질체 선택적 합성, 또는 이들의 조합의 많은 방법 중 하나 이상에 의해 달성된다. 이러한 분해 방법은 일반적으로 키랄 인지에 의존하며, 예를 들어 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피, 거울상이성질체 선택적 호스트-게스트 복합체화, 키랄 보조제를 사용하는 분해 또는 합성, 거울상이성질체 선택적 합성, 효소적 및 비효소적 동적 분해, 또는 자발적 거울상이성질체 선택적 결정화를 포함한다. 이러한 방법은 일반적으로 문헌[Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; 및 Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000]에 개시되어 있다. 또한, 거울상이성질체 과잉 또는 순도의 정량화 방법, 예를 들어 GC, HPLC, CE, 또는 NMR, 및 절대 배열 및 형태의 지정 방법, 예를 들어 CD ORD, X선 결정학, 또는 NMR이 동등하게 잘 알려져 있다.
일반적으로, 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 화합물 명칭 또는 구조에 구체적으로 표시되지 않는 한, 개별적인 기하이성질체 또는 입체이성질체 또는 라세미 또는 비라세미 혼합물이든 상관없이 화학 구조 또는 화합물의 모든 호변이성질체 형태 및 이성질체 형태 및 혼합물이 고려된다.
D. 약학적 투여 및 치료 용어 및 규정
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이, 또는 붉은털원숭이이다. 특정 구현예에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 인간이다.
화합물과 관련하여 사용될 때의 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 (i) 본원에 기재된 특정 질환, 병태, 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선, 또는 제거하거나, (iii) 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "약학적 유효량" 또는 "치료 유효량"은 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 본 발명에 따른 화합물이 유용성을 나타내는 질환 상태, 병태, 또는 장애를 치료하기에 충분한 본 발명에 따른 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양은 연구자 또는 임상의가 연구하고자 하는 조직, 계통, 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하기에 충분할 것이다. 치료 유효량을 구성하는 본 발명에 따른 화합물의 양은 화합물 및 이의 생물학적 활성, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 치료되는 질환 상태 또는 장애의 종류 및 이의 중증도, 본 발명의 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물, 및 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 및 식이와 같은 인자에 따라 달라진다. 이러한 치료 유효량은 당업자가 자신의 지식, 선행 기술, 및 본 발명과 관련하여 통상적으로 결정할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조성물"은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태인, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 지칭한다.
"담체"는, 담체, 부형제, 및 희석제를 포함하며, 약제를 대상체의 하나의 기관 또는 신체 일부로부터 다른 기관 또는 신체 일부로 운반하거나 수송하는 데 관련된 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
대상체(바람직하게는, 인간)가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로, 또는 삶의 질적으로 이익을 얻을 경우에, 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에서 사용되는 용어 "억제"는 주어진 병태, 증상, 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 유의미한 저하를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애의 "치료"라는 용어는 질환 또는 장애의 완화 또는 개선(즉, 질환 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 발생의 지연 또는 저지); 또는 질환 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 바이오마커(환자가 인식할 수 없는 것들을 포함함)의 완화 또는 개선을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애의 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 예방적 처치; 또는 질환 또는 장애의 발생 또는 진행의 지연을 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분, 및/또는 이러한 물질 또는 조성물로 치료되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 적합해야 함을 의미한다.
"장애"는 달리 나타내지 않는 한, 질환, 병태, 또는 질병이란 용어를 의미하며, 이들과 상호교환적으로 사용된다.
"투여"는 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 직접 투여하는 것, 또는 대상체의 체내에서 동일한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 이러한 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 의미한다.
"본 개시의 화합물", "화학식 I의 화합물", "이 개시의 화합물", 또는 "본 발명의 화합물" 및 동등한 표현은 (달리 구체적으로 식별되지 않는 한) 문맥상 허용되는 한, 호변이성질체, 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 용매화물 및 수화물뿐만 아니라, 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상 이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체, 및 동위원소 표지 화합물(중수소 치환 포함), 및 본질적으로 형성된 모이어티(예컨대, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 포함한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 Ia~Ih의 화합물을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 조성물로 간주된다. 일반적으로 그리고 바람직하게, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 나타내는 화학식은, 화합물 화학식에 의해 문자 그대로 불안정한 화합물이 포함되는 것으로 간주될 수 있더라도, 이의 안정한 화합물만을 포함하며 불안정한 화합물을 배제하는 것으로 이해된다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 그 자체가 청구되는지 여부에 관계없이, 문맥상 허용되는 경우 이들의 염 및 용매화물을 포함하고자 한 것이다. 명확성을 위해, 문맥상 허용되는 특정 예가 본문에 제시되는 경우가 있지만, 이러한 예들은 단지 예시일 뿐이며, 문맥상 허용되는 다른 예를 배제하고자 하는 것은 아니다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제 또는 진단제로의 제형화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 의미한다. 예를 들어, "결합되어 있지 않은 원자가(dangling valency)"를 갖거나 탄소 음이온인 화합물은 본 발명에서 고려되는 화합물이 아니다.
특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
본원에 기재된 각 반응의 수율은 이론적 수율의 백분율로 표현된다.
"cGAS-의존성 질환 또는 장애"는 cGAS 단백질 수준의 조절에 의해 직접 또는 간접적으로 영향을 받는 임의의 질환 또는 장애를 의미한다.
E. 구체적인 구현예 및 화학식 I의 화합물의 시험 방법
본 발명은 cGAS와 관련된 질환 및 장애의 치료에 유용한, cGAS 또는 cGAS 경로를 억제할 수 있는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 cGAS 활성 억제에 유용한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
구현예 1. 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체(상기 식에서,
R1은 (C1-C4)알킬, OH, 할로겐, -NRaRb, 및 산소를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 중 적어도 하나로 임의로 치환된 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 고리이고;
R2는 이용가능한 고리 질소 원자에서 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-NR9R10, (C1-C4)알킬렌-C(O)OH, 또는 벤질로 임의로 치환된, 서로에 대해 1, 2, 및 4 위치에 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 고리이고, 벤질은 (C1-C4)알콕시로 임의로 치환되고, 5원 헤테로아릴 고리는 5원 헤테로아릴 고리 탄소 원자에서 R3으로 추가로 치환되고;
R3은 H, 할로겐, -OH, -NR11R12, -(C1-C4)알킬렌-NR13R14, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, -C(O)(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-OH, -C(O)NR15R16, (C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-S(O)v-(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알콕시, -CN, -O(C1-C4)알킬렌-OH, -O(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-C(O)(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(O)(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-C(O)NR17R18, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리 Ri, 또는 이고,
상기 식에서,
(C1-C4)알킬은 CN, =N-(C1-C4)알콕시, =N-O-(C1-C4)알킬렌-OR20, OH, (C1-C4)알콕시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C4)알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중 적어도 하나로 임의로 치환되고;
-(C1-C4)알킬렌-NR9R10 및 -(C1-C4)알킬렌-NR13R14는 각각 (C1-C4)알킬렌 탄소 중 적어도 하나에서 OH, (C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬로 임의로 치환되고;
할로(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬렌-OH는 각각 독립적으로 OH, (C1-C4)알콕시, -O(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시 중 적어도 하나로 임의로 치환되고;
Ri는 (C1-C4)알킬로 임의로 치환되고;
v는 0, 1, 또는 2이고;
R4는 H, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-C(O)OH, -C(O)O(C1-C4)알킬, 또는 하나 이상의 (C1-C4)알콕시로 임의로 치환된 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리이고;
R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, -O(C1-C4)시클로알킬, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -(C1-C4)알킬렌-OH, -O(C1-C4)알킬렌-OH, CN, -C(O)(C1-C4)알콕시, -C(O)NR21R22, 또는 2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 고리이고, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 하나 이상의 (C1-C4)알콕시로 임의로 치환되고;
R20, R21, 및 R22는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-O(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, 또는 -C(O)(C1-C4)알킬이거나;
R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R23을 형성하고, R23은 하나 이상의 R24로 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R25를 형성하고, R25는 하나 이상의 R26으로 임의로 치환되고;
R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R27을 형성하고, R27은 하나 이상의 R28로 임의로 치환되고;
R15 및 R16은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R29를 형성하고, R29는 하나 이상의 R30으로 임의로 치환되고;
R17 및 R18은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R31을 형성하고, R31은 R32로 임의로 치환되고;
R24, R26, R28, R30, 및 R32는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, NRcRd, OH, 또는 =O이거나;
각각의 R24, R26, R28, R30, 및 R32 중 두개는 함께, 동일한 원자에 부착될 때, (C4-C7)스피로시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R19는 H, OH, 또는 (C1-C4)알킬이고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 또는 (C1-C4)알킬임).
구현예 2. 구현예 1에 있어서, R1의 5원 헤테로아릴 고리는 (C1-C4)알킬, OH, 및 산소를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 중 적어도 하나로 임의로 치환된 이미다졸릴인, 화합물.
구현예 3. 구현예 1에 있어서, R1의 5원 헤테로아릴 고리는 (C1-C4)알킬, OH, 및 산소를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 중 적어도 하나로 임의로 치환된 피라졸릴인, 화합물.
구현예 4. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ia, 화학식 Iaa의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 Ia]
,
[화학식 Iaa]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R33 또는 R33'는 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 5. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 Ib]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R34는 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 6. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ic, 화학식 Icc, 화학식 Iccc의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 Ic]
,
[화학식 Icc]
,
[화학식 Iccc]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R35, R35', 또는 R35"는 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 7. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Id의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 Id]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R50은 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 8. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ie의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 Ie]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R51은 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 9. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 If의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 If]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R52는 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 10. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ig의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 Ig]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R53은 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 11. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ih의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 Ih]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R54는 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 12. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ii의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 Ii]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R55는 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 13. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ij의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 Ij]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R56은 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 14. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ik의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 Ik]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R57은 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 15. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Il의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 Il]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R58은 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 16. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Im의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 Im]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R59는 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 17. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 In의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 In]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R60은 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 18. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Io의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 Io]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R61은 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 19. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ip의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 Ip]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R62는 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 20. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Iq의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 Iq]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, X는 H, 할로겐, 또는 NH2이고, R63은 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 21. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ia1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Ia1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 22. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Iaa1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Iaa1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 22. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ib1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Ib1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 23. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ib2의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Ib2]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 24. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ib2의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Ib3]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 25. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ic1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Ic1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 26. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Icc1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Icc1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 27. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Iccc1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Iccc1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 28. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Id1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Id1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 29. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ie1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Ie1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 30. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 If1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 If1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 31. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ig1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Ig1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 32. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ih1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Ih1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 33. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ii1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Ii1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 34. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ij1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Ij1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 35. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ik1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Ik1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 36. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Il1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Il1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 37. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Im1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Im1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 38. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 In1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 In1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 39. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Io1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Io1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 40. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Ip1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Ip1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체.
구현예 41. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식 Iq1의 구조를 갖는 화합물:
[화합물 Iq1]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, X는 H, 할로겐, 또는 NH2이고, R63은 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
구현예 42. 구현예 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 IIa의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 IIa]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R36은 H, (C1-C4)알킬, 또는 -(C1-C4)알킬렌-OH임).
구현예 43. 구현예 1 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 IIb의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 IIb]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R37은 H, (C1-C4)알킬, 또는 -(C1-C4)알킬렌-OH임).
구현예 44. 구현예 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 IIc의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 IIc]
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 및 호변이성질체(상기 식에서, R38은 H, (C1-C4)알킬, 또는 -(C1-C4)알킬렌-OH임).
구현예 45. 구현예 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, R4는 H, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-OH, 피리딜, 피라졸릴, 또는 이미다졸릴인, 화합물.
구현예 46. 구현예 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물.
구현예 47. 구현예 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, R4는 메틸인, 화합물.
구현예 48. 구현예 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서, R5는 H, 할로겐 CN, OH, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C4)알콕시, 또는 이미다졸릴인, 화합물.
구현예 49. 구현예 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서, R5는 H 또는 메톡시인, 화합물.
구현예 50. 구현예 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서, R5는 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl인, 화합물.
구현예 51. 구현예 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서, R5는 OH인, 화합물.
구현예 52. 구현예 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서, R5는 CN인, 화합물.
구현예 53. 구현예 1 내지 52 중 어느 하나에 있어서, R6은 H, 할로겐, CN, OH, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐인, 화합물.
구현예 54. 구현예 1 내지 52 중 어느 하나에 있어서, R6은 H 또는 메톡시인, 화합물.
구현예 55. 구현예 1 내지 52 중 어느 하나에 있어서, R6은 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl인, 화합물.
구현예 56. 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, R7은 H, 할로겐, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, -O(C1-C4)시클로알킬, 할로(C1-C4)알콕시, -C(O)NR21R22이고, R21 및 R22는 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 57. 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, R7는 H인, 화합물.
구현예 58. 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, R7은 (C1-C4)알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시인, 화합물.
구현예 59. 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, R7은 OH인, 화합물.
구현예 60. 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, R7은 할로겐, 바람직하게는 F 또는 Cl인, 화합물.
구현예 61. 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, R7은 CN인, 화합물.
구현예 62. 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, R7은 -O(C1-C4)시클로알킬, 바람직하게는 -O-시클로프로필인, 화합물.
구현예 63. 구현예 1 내지 62 중 어느 하나에 있어서, R8은 H, F, Cl, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 바람직하게는 H 또는 메틸인, 화합물.
구현예 64. 구현예 1 내지 62 중 어느 하나에 있어서, R8는 H인, 화합물.
구현예 65. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3는 H인, 화합물.
구현예 66. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 할로겐인, 화합물.
구현예 67. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 F, Cl, 또는 Br인, 화합물.
구현예 68. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 OH인, 화합물.
구현예 69. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 할로(C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 70. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 메톡시로 치환된 할로(C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 71. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 플루오로(C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 72. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 모노플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 또는 모노플루오로프로필인, 화합물.
구현예 73. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 디플루오로메틸 또는 디플루오로에틸인, 화합물.
구현예 74. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸인, 화합물.
구현예 75. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 OH, (C1-C4)알콕시, -O(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시 중 적어도 하나로 치환된 할로(C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 76. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 (C1-C4)알콕시 및 OH 중 적어도 하나로 치환된 할로(C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 77. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 하나의 메톡시로 치환된 모노플루오로에틸인, 화합물.
구현예 78. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 하나의 메톡시로 치환된 디플루오로에틸인, 화합물.
구현예 79. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 OH로 치환된 디플루오로에틸, 또는 OH로 치환된 트리플루오로에틸인, 화합물.
구현예 80. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C(O)NR15R16인, 화합물.
구현예 81. 구현예 80에 있어서, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-O(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, 또는 -C(O)(C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 82. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C(O)NR15R16이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, -에틸렌-OH, -메틸렌-OH, -에틸렌-O-메틸, 또는 -에틸렌-O-에틸인, 화합물.
구현예 83. 구현예 82에 있어서, R15 및 R16은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리 R29를 형성하고, 바람직하게는 R29는 하나의 R30으로 치환되며, R30은 (C1-C4)알킬 또는 OH인, 화합물.
구현예 84. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C(O)(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 85. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C(O)메틸렌-O-메틸, -C(O)에틸렌-O-메틸, -C(O)메틸렌-O-에틸, 또는 -C(O)에틸렌-O-메틸인, 화합물.
구현예 86. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -(C1-C4)알킬렌-OH인, 화합물.
구현예 87. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -메틸렌-OH, -에틸렌-OH, -프로필렌-OH인, 화합물.
구현예 88. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 (C1-C4)알콕시로 치환된 -(C1-C4)알킬렌-OH인, 화합물.
구현예 89. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 메틸렌 또는 에틸렌 탄소에서 (C1-C4)알콕시로 치환된 -메틸렌-OH 또는 -에틸렌-OH인, 화합물.
구현예 90. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 메틸렌 또는 에틸렌 탄소에서 메톡시 또는 에톡시로 치환된 -메틸렌-OH 또는 -에틸렌-OH인, 화합물.
구현예 91. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C(O)(C1-C4)알콕시인, 화합물.
구현예 92. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C(O)메톡시, -C(O)에톡시, -C(O)프로폭시인, 화합물.
구현예 93. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -(C1-C4)알킬렌-C(O)(C1-C4)알콕시인, 화합물.
구현예 94. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -메틸렌-C(O)메톡시, -메틸렌-C(O)에톡시, -에틸렌-C(O)메톡시, -에틸렌-C(O)에톡시인, 화합물.
구현예 95. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -CN인, 화합물.
구현예 96. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시인, 화합물.
구현예 97. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -메틸렌-메톡시, 메틸렌-에톡시, 에틸렌-메톡시, 또는 에틸렌-에톡시인, 화합물.
구현예 98. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -(C1-C4)알킬렌-S(O)v-(C1-C4)알킬이고, v는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
구현예 99. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -메틸렌-S(O)v-메틸, -메틸렌-S(O)v-에틸, -에틸렌-S(O)v-메틸, 또는 -에틸렌-S(O)v-에틸이고, v는 0, 1, 또는 2이고; 바람직하게는 R3은 -메틸렌-S-메틸, -메틸렌-S-에틸, -에틸렌-S-메틸, 또는 -에틸렌-S-에틸인, 화합물.
구현예 100. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -메틸렌-S(O)-메틸, -메틸렌-S(O)-에틸, -에틸렌-S(O)-메틸, -에틸렌-S(O)-에틸인, 화합물.
구현예 101. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -메틸렌-S(O)2-메틸, -메틸렌-S(O)2-에틸, -에틸렌-S(O)2-메틸, 또는 -에틸렌-S(O)2-에틸인, 화합물.
구현예 102. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -NR11R12이고, R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리 R25를 형성하는, 화합물.
구현예 103. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -NR11R12이고, R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리 R25를 형성하는, 화합물.
구현예 104. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -NR11R12이고, R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리(바람직하게는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리) R25를 형성하고, R25는 하나 이상의 R26으로 치환되고, R26은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, OH, 또는 =O이고, 바람직하게는 R25는 하나의 R26으로 치환되고, R26은 OH, 메틸, 또는 =O인, 화합물.
구현예 105. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -NR11R12이고, R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O 및 N으로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R25를 형성하는, 화합물.
구현예 106. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -NR11R12이고, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-O(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, 또는 -C(O)(C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 107. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -NR11R12이고, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, -메틸렌-OH, -에틸렌-OH, -프로필렌-OH, -메틸렌-O-메틸, -메틸렌-O-에틸, -에틸렌-O-메틸, -에틸렌-O-에틸, -C(O)메틸렌-메톡시, -C(O)메틸렌-에톡시, -C(O)에틸렌-메톡시, -C(O)에틸렌-에톡시, -C(O)메틸, -C(O)에틸, -C(O)프로필인, 화합물.
구현예 108. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C(O)(C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 109. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C(O)-메틸 또는 -C(O)-에틸인, 화합물.
구현예 110. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -(C1-C4)알킬렌-NR13R14이고, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-O(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, 또는 -C(O)(C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 111. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -(C1-C4)알킬렌-NR13R14이고, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 112. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -(C1-C4)알킬렌-NR13R14이고, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리 R27을 형성하는, 화합물.
구현예 113. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -(C1-C4)알킬렌-NR13R14이고, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리 R27를 형성하는, 화합물.
구현예 114. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -(C1-C4)알킬렌-NR13R14이고, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리 R27을 형성하고, R27은 하나 이상의 R28로 치환되고, R28은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, OH, 또는 =O인, 화합물.
구현예 115. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -(C1-C4)알킬렌-NR13R14이고, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리 R27을 형성하고, R27은 하나 이상의 R28로 치환되고, R28 중 2개는 함께, 동일한 원자에 결합될 때 (C4-C7) 스피로시클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
구현예 116. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -(C1-C4)알킬렌-NR13R14이고, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리 R27을 형성하고, R27은 하나 이상의 R28로 치환되고, R28 중 2개는 함께, 동일한 원자에 결합될 때 (C4-C7) 스피로시클로알킬 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
구현예 117. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -(C1-C4)알킬렌-NR13R14이고, R13 및 R14는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리 R27을 형성하고, R27은 하나 이상의 R28로 치환되고, R28 중 2개는 함께, 동일한 원자에 결합될 때 (C4-C7) 스피로시클로알킬 또는 하나의 산소 원자를 포함하는 4 내지 7원 스피로헤테로시클로알킬 고리인, 화합물.
구현예 118. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 (C1-C4)알킬렌 탄소 중 적어도 하나에서 OH, (C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬로 치환된 -(C1-C4)알킬렌-NR13R14이고, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-O(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, 또는 -C(O)(C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 119. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 (C1-C4)알킬렌 탄소 중 적어도 하나에서 OH, (C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬로 치환된 -(C1-C4)알킬렌-NR13R14이고, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 120. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 (C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 121. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 CN으로 치환된 (C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 122. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 CN, =N-(C1-C4)알콕시, =N-O-(C1-C4)알킬렌-OR20, OH, (C1-C4)알콕시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C4)알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중 적어도 하나로 치환된, 화합물.
구현예 123. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 (C1-C4)알콕시, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 2개의 기로 치환된 (C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 124. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 (C1-C4)알콕시 및 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중 적어도 하나로 치환된 (C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 125. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 ()알콕시, 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 고리, 및 1개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴 고리 중 적어도 하나로 치환된 (C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 126. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 (C1-C4)알콕시인, 화합물.
구현예 127. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시인, 화합물.
구현예 128. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -O(C1-C4)알킬렌-OH인, 화합물.
구현예 129. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C(O)NR15R16이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-O(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, 또는 -C(O)(C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 130. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C(O)NR15R16이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 131. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C(O)NR15R16이고, R15 및 R16은 각각 H인, 화합물.
구현예 132. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C(O)NR15R16이고, R15 및 R16은 각각 메틸인, 화합물.
구현예 133. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 C(O)(C1-C4)알킬렌-OH인, 화합물.
구현예 134. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -O(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시인, 화합물.
구현예 135. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -(C1-C4)알킬렌-C(O)(C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 136. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -(C1-C4)알킬렌-C(O)(C1-C4)알콕시인, 화합물.
구현예 137. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 -(C1-C4)알킬렌-C(O)NR17R18인, 화합물.
구현예 138. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리 Ri이고, Ri는 (C1-C4)알킬로 임의로 치환되는, 화합물.
구현예 139. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리 Ri이고, Ri는 (C1-C4)알킬로 임의로 치환되고, 추가로 R3은 R3의 고리 탄소 위치에서 R2에 결합되는, 화합물.
구현예 140. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 O 및 N으로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리 Ri이고, Ri는 (C1-C4)알킬로 임의로 치환되는, 화합물.
구현예 141. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 O 및 N으로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리 Ri이고, Ri는 (C1-C4)알킬로 치환되는, 화합물.
구현예 142. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 1개의 O 및 1개의 N을 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리 Ri이고, Ri는 (C1-C4)알킬로 치환되는, 화합물.
구현예 143. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 1개의 O 및 1개의 N을 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리 Ri이고, Ri는 N에서 (C1-C4)알킬로 치환되는, 화합물.
구현예 144. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 인, 화합물.
구현예 145. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 인, 화합물.
구현예 146. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 인, 화합물.
구현예 147. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 (C1-C4)알콕시 및 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 (C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 148. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 (C1-C4)알콕시 및 2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 치환된 (C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 149. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 (C1-C4)알콕시 및 2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로아릴 고리로 치환된 (C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 150. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 (C1-C4)알콕시 및 O 및 N으로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리로 치환된 (C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 151. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3은 (C1-C4)알콕시 및 2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 4원 헤테로시클로알킬 고리로 치환된 (C1-C4)알킬인, 화합물.
구현예 152. 구현예 1 내지 151 중 어느 하나에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
6-클로로-7-플루오로-2-(5-플루오로-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(3-플루오로-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(5-플루오로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
2-(5-브로모-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
2-(3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
2-(5-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-카보니트릴;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-5-카보니트릴;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-카보니트릴;
1-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-온;
6-클로로-7-플루오로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-카보니트릴;
6-클로로-7-플루오로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-5-카보니트릴;
6-클로로-7-플루오로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-카보니트릴;
6,7-디클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-2-(3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-2-(3-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(S)-6,7-디클로로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(S)-6,7-디클로로-2-(3-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(S)-6,7-디클로로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(R)-6,7-디클로로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(R)-6,7-디클로로-2-(3-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(R)-6,7-디클로로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6,7-디플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6,7-디플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6,7-디플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
2-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-올;
2-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-올;
2-(3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄-1-올;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
5,6-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
5,6-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
5,6-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6-클로로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
에틸 5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트;
에틸 5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트;
에틸 3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트;
5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
5,6-디클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
5,6-디클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
5,6-디클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
2-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-올;
2-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-올;
2-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-올;
6-클로로-5-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-5-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6-클로로-5-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
에틸 5-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트;
에틸 5-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트;
에틸 3-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트;
메틸 2-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세테이트;
메틸 2-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세테이트;
메틸 2-(3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아세테이트;
7-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-카복사미드;
7-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-5-카복사미드;
7-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-카복사미드;
5-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
5-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
3-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
4,5-디클로로-1-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
4,5-디클로로-1-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
4,5-디클로로-1-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-올;
6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-5-올;
6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-올;
6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-올;
6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-7-올;
6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-올;
5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카보니트릴;
5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카보니트릴;
3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카보니트릴;
(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
(3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄올;
2-(3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-올;
6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(모르폴리노)메탄온;
(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(모르폴리노)메탄온;
(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(모르폴리노)메탄온;
(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
(S)-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
(S)-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
(S)-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
(R)-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
(R)-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
(R)-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
(S)-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
(S)-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
(S)-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
(R)-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
(R)-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
(R)-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1-메틸-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-((메틸티오)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(3-((메틸티오)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-((메틸티오)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-올;
2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-올;
2-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄-1-올;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(3-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1-메틸-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌;
6-클로로-2-(5-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-2-(3-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-2-(5-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
(S)-6-클로로-2-(5-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
(S)-6-클로로-2-(3-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
(S)-6-클로로-2-(5-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
(R)-6-클로로-2-(5-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
(R)-6-클로로-2-(3-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
(R)-6-클로로-2-(5-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-2-(3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-((메틸설포닐)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(3-((메틸설포닐)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-((메틸설포닐)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-온;
6-클로로-7-플루오로-2-(5-플루오로-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(3-플루오로-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(5-플루오로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
4-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)모르폴린;
4-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)모르폴린;
4-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)모르폴린;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄-1-온;
N-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸아세트아미드;
N-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸아세트아미드;
N-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-메틸아세트아미드;
N-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
N-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
N-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
2-((5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(메틸)아미노)에탄-1-올;
2-((5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(메틸)아미노)에탄-1-올;
2-((3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(메틸)아미노)에탄-1-올;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-2-(3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-2-(3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-2-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-2-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
2-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(S)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(S)-6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(S)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(R)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(R)-6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(R)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(R)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(R)-6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(R)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(S)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(S)-6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(S)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(R)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(R)-6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(R)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(S)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(S)-6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
(S)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-2-(3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
1-(5-(6-클로로-5-에톡시-7-플루오로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
1-(5-(6-클로로-5-에톡시-7-플루오로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
1-(3-(6-클로로-5-에톡시-7-플루오로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄-1-온;
2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
2-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
3-(6,7-디클로로-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(6,7-디클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(6,7-디클로로-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-5-올;
3-(6,7-디클로로-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)이속사졸-5-올;
3-(6,7-디클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-3-일)이속사졸-5-올;
3-(6,7-디클로로-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)이속사졸-5-올;
6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-3-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-3-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판니트릴;
2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판니트릴;
2-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)프로판니트릴;
(R)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판니트릴;
(R)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판니트릴;
(R)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)프로판니트릴;
(S)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판니트릴;
(S)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판니트릴;
(S)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)프로판니트릴;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-이소프로폭시-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(3-이소프로폭시-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-이소프로폭시-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(5-플루오로-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(3-플루오로-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(5-플루오로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(5-플루오로-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(3-플루오로-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1H-인돌;
6-클로로-7-플루오로-2-(5-플루오로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1H-인돌;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-온;
6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
6-클로로-2-(3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
2-((5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(메틸)아미노)에탄-1-올;
2-((5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(메틸)아미노)에탄-1-올;
2-((3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(메틸)아미노)에탄-1-올;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-3-올;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-3-올;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-3-올;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-3-올;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-3-올;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-3-올;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-3-올;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-3-올;
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-3-올;
2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
2-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(S)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(S)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(S)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(R)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(R)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(R)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)옥시)에탄-1-올;
2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)옥시)에탄-1-올;
2-((3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)옥시)에탄-1-올;
2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
2-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
2-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
6-클로로-2-(5-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
6-클로로-2-(3-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
6-클로로-2-(5-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(S)-6-클로로-2-(5-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(S)-6-클로로-2-(3-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(S)-6-클로로-2-(5-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(R)-6-클로로-2-(5-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(R)-6-클로로-2-(3-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(R)-6-클로로-2-(5-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
2-(5-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
2-(3-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
2-(5-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(S)-2-(5-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(S)-2-(3-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(S)-2-(5-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(R)-2-(5-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(R)-2-(3-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(R)-2-(5-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
1-(5-(6-클로로-5-에톡시-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
1-(5-(6-클로로-5-에톡시-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
1-(3-(6-클로로-5-에톡시-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄-1-온;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄-1-온;
5-(6-클로로-7-시아노-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
5-(6-클로로-7-시아노-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
3-(6-클로로-7-시아노-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
5-(6,7-디플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
5-(6,7-디플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
3-(6,7-디플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
5,6-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
5,6-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
5,6-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
5,6-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
5,6-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
5,6-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6,7-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-5-(디플루오로메톡시)-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-5-(디플루오로메톡시)-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6-클로로-5-(디플루오로메톡시)-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-5-시클로프로폭시-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-5-시클로프로폭시-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6-클로로-5-시클로프로폭시-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-올;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-5-올;
6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-올;
5-(6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
5-(6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
3-(6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
6-클로로-5-하이드록시-2-(5-(2-하이드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-5-하이드록시-2-(3-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-5-하이드록시-2-(5-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-2-(5-(2-하이드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-2-(3-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
6-클로로-2-(5-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
2-(5-(6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-올;
2-(5-(6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-올;
2-(3-(6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄-1-올;
5-(6,7-디시아노-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
5-(6,7-디시아노-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
3-(6,7-디시아노-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)모르폴린;
4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)모르폴린;
4-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸)모르폴린;
(S)-4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)모르폴린;
(S)-4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)모르폴린;
(S)-4-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸)모르폴린;
(R)-4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)모르폴린;
(R)-4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)모르폴린;
(R)-4-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸)모르폴린;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸에탄-1-아민;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
4-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
(R)-4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
(R)-4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
(R)-4-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
(S)-4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
(S)-4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
(S)-4-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
2-(5-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
2-(3-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
2-(5-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(R)-2-(5-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(R)-2-(3-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(R)-2-(5-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(S)-2-(5-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(S)-2-(3-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
(S)-2-(5-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
6-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
6-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
6-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
(S)-6-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
(S)-6-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
(S)-6-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
(R)-6-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
(R)-6-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
(R)-6-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
구현예 153. 다음으로부터 선택되는 화합물:
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올; 및
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
구현예 154. 다음으로부터 선택되는 화합물:
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올; 및
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
구현예 155. 다음으로부터 선택되는 화합물:
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온; 및
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄-1-온,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
구현예 156. 다음으로부터 선택되는 화합물:
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민; 및
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
구현예 157. 다음으로부터 선택되는 화합물:
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
(R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
(S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민; 및
(S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 비제한적 예시 화합물은 하기 표 1의 화합물을 포함한다. 하기 논의된 바와 같이, 각각의 예시된 화합물은 호변이성질화가 가능한 구조적 특징에 대한 하나의 호변이성질체 형태로 예시된다. 편의상, 호변이성질체 A, B, 및 C는 본 발명의 화합물에서 트리아졸 모티프에 대한 호변이성질체를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, IC50은 특정 호변이성질체 형태에 관계없이 공존하는 호변이성질체 및/또는 라세미체의 용액 내 잠재적 혼합물에 대해 표기된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 (S)-거울상이성질체이다. 다른 구현예에서, 화합물은 (R)-거울상이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 (+) 또는 (-) 거울상이성질체일 수 있다.
모든 이성질체 형태(이들의 혼합물을 포함함)는 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 화합물이 이중결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태도 포함되도록 의도된다.
본 발명의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 및 입체이성질체는 이들의 호변이성질체 형태(예를 들어, 아미드 또는 이미노 에테르)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으므로, 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태뿐만 아니라, 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물도 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하이성질체 및 위치이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태뿐만 아니라 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본원에 개시된 각각의 화합물은 화합물의 일반적인 구조에 따른 모든 거울상이성질체를 포함한다. 화합물은 라세미 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 또는 입체화학 측면에서 임의의 다른 형태일 수 있다. 분석 결과는 라세미 형태, 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 또는 입체화학 측면에서 임의의 다른 형태에 대해 수집된 데이터를 반영할 수 있다.
부분입체이성질체 혼합물은 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같이 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 물리화학적 차이에 기초하여 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물(예를 들어, 키랄 알코올 또는 Mosher의 산 염화물과 같은 키랄 보조제)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 변환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 변환(예를 들어, 가수분해)시켜 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체(예를 들어, 치환된 바이아릴)일 수 있고 본 발명의 일부로 간주된다. 거울상이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수도 있으며, 이러한 모든 형태는 본 발명 및 화학 구조 및 명칭의 범위 내에 포함된다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태도 본 발명에 포함된다.
거울상이성질체 형태(비대칭 탄소가 없어도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체, 및 부분입체이성질체 형태를 비롯해 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것과 같은, 본 발명의 화합물(화합물의 염, 용매화물, 및 에스테르를 포함함)의 모든 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체, 광학이성질체 등)가 본 발명의 범위 내에서 위치이성질체(예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜 등)로서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 예를 들어, 다른 이성질체가 실질적으로 없을 수 있거나, 예를 들어 라세미체로서 또는 다른 모든 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합된다.
본 발명의 화합물의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장 사항에 정의된 바와 같은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배열에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉, 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉을 갖는다. 불포화 이중결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우 시스-(Z) 또는 트랜스-(E) 형태로 존재할 수 있다.
"염", "용매화물", "에스테르" 등의 용어 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체, 또는 라세미체의 염, 용매화물, 및 에스테르에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있고 이러한 염도 본 발명의 범위 내에 속한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물에 대한 언급은 일반적으로 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
화합물 및 중간체는 단리되어 화합물 자체로서 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내고자 한 것이다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에서 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 3H, 13C, 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하여 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 검출 또는 이미징 기법, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F, 11C 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다.
또한, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 생체내 반감기의 증가, 투약 요건의 감소, (경쟁적 또는 시간 의존적) CYP450 억제의 감소, 또는 치료지수의 개선을 제공할 수 있다. 예를 들어, 중수소에 의한 치환은 중수소 치환되지 않은 화합물의 원치 않는 부작용, 예컨대 경쟁적 CYP450 억제, 시간 의존적 CYP450 불활성화 등을 조절할 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 본 발명의 화합물에서 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정 동위원소의 동위원소 존재비와 자연 존재비의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서의 치환기가 중수소인 것으로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입), 적어도 4000(60%의 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5%의 중수소 혼입), 적어도 5000(75%의 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5%의 중수소 혼입), 적어도 6000(90%의 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95%의 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97%의 중수소 혼입), 적어도 6600(99%의 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5%의 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
일반적으로 본 발명의 동위원소 표지 화합물은 당업자에게 알려진 통상적인 기술에 의해 제조되거나, 또는 동위원소 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하여 하기 반응식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환된 것(예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO)일 수 있는 것들을 포함한다.
본 발명은 cGAS 활성의 조절제인 화합물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 cGAS 활성을 저하시킨다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 cGAS 활성을 감소시킨다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 cGAS 활성의 억제제이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다른 단백질에 비해 선택적이다. 본원에서 사용되는 "선택적 조절제", "선택적 억제제", 또는 "선택적 화합물"은 예를 들어 특정 단백질 활성을 효과적으로 조절하거나, 저하시키거나, 임의의 다른 단백질보다 더 감소시키는 본 발명의 화합물을 의미한다. "선택적 조절제", "선택적 억제제", 또는 "선택적 화합물"은 특정 단백질의 수준을 조절하거나 저하시키거나, 감소시키거나, 또는 억제하는 화합물의 능력과 이의 활성 수준을 조절하거나 저하시키거나, 감소시키는 능력을 비교하여 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 선택성은 화합물의 EC50 또는 IC50을 측정하여 확인될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 출원의 화합물은 선택적 cGAS 조절제이다. 본원에서 사용되는 "선택적 cGAS 조절제", "선택적 cGAS 억제제", 또는 "선택적 cGAS 화합물"은 예를 들어 cGAS 활성 수준을 효과적으로 조절하거나, 저하시키거나, 임의의 다른 단백질보다 더 감소시키는 본 출원의 화합물을 의미한다. .
일부 구현예에서, cGAS의 억제는 IC50에 의해 측정된다.
효능은 IC50 값에 의해 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건에서 측정할 때, 더 낮은 IC50 값을 갖는 화합물은 더 높은 IC50 값을 갖는 화합물에 비해 더 강력한 억제제이다. 일부 구현예에서, 실질적으로 유사한 조건은 특정 단백질 또는 이의 임의의 단편을 발현하는 세포에서 단백질 수준의 억제를 측정하는 것을 포함한다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 약학적 조성물을 대상으로 한다.
F. 화학식 I의 화합물의 합성 방법
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 아래 제공된 반응식에 도시되어 있다.
본 발명의 화합물은 하기 합성 반응식에 의해 부분적으로 기재된 바와 같이 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식에서, 일반 원리 또는 화학에 따라 필요한 경우 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용된다는 것은 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 처리된다(T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이들 기는 당업자가 쉽게 알 수 있는 방법을 사용하여 화합물 합성 중 편리한 단계에서 제거된다. 선택 공정뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 수행 순서는 화학식 I의 화합물의 제조와 일치한다.
당업자는 본 발명의 화합물에 입체 중심이 존재하는지를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 (합성에 명시되지 않는 한) 가능한 입체이성질체 둘 다를 포함하고, 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 필요한 경우, 입체특이적 합성에 의해 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분해는 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 문헌[E.L. Eliel, S.H. Wilen, 및 L.N. Mander의 "Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley-Interscience, 1994)] 참조.
본원에 기재된 화합물은 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로 제조되거나, 공지된 유기, 무기, 및/또는 효소 공정을 사용하여 합성될 수 있다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 잘 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 이에 대한 변형된 방법과 함께, 하기 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 방법을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
중간체 및 일반식 M1-34의 화합물의 일반적인 합성 절차는 다음의 반응식에 기재되어 있고, 제조 및 실시예에 구체적으로 예시되어 있다.
다음의 반응식에서, 상응하는 인돌 중간체에 대한 일반적인 경로가 기술되며, 이는 본 발명의 상응하는 화합물로 추가로 변형되었다.
반응식 1:
공개된 절차(예를 들어, WO2016/103037)에 따라 아세트산과 같은 적합한 용매에서 아닐린(M1)을 브롬과 같은 할로겐화제와 반응시켜 일반적인 구조의 화합물(M2)을 수득하였다. 상응하는 알킨과의 Pd-촉매된 교차 결합 반응에서 (M2)를 후속 변환하여 (M3)을 생성한다(예를 들어, 문헌[Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 1282-1285]). 수소화나트륨 또는 KOtBu와 같은 염기로 (M3)을 처리하여 상응하는 인돌(M4)로의 환이성질체화를 유도한다. (M5) 수득을 위한 인돌 NH의 알킬화는 예를 들어, 수소화나트륨, KOtBu, 및 적합한 알킬화제(예컨대, 요오도메탄, 디메틸설페이트, 또는 기타 알킬 할라이드)와 같은 염기를 사용하여 달성할 수 있다.
반응식 2:
중간체(M2)는 피루브산과의 초기 엔아민 형성에 이어 분자내 Heck-커플링이 뒤따르는 상응하는 인돌로 전환되어 인돌 2-카복실레이트(M6)를 수득할 수 있다. 상응하는 알코올(예를 들어, MeOH 및 황산)로 가열하거나 MeOH에서 TMS-디아조메탄을 사용한 후속 에스테르화를 통해 에스테르(M7)를 수득한다. 대안적으로, Boc 또는 페닐설폰아미드와 같은 적합한 오르토-유도기를 LDA와 같은 염기로 인돌-2-위치에서 (M8)의 선택적 탈양성자화 및 상응하는 클로로 포르메이트를 통한 후속 처리에 사용하여 (M9)를 수득할 수 있다. 적절한 조건을 사용하여 보호기를 제거하여(문헌[Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 5th ed.]) (M7)을 생성한다.
반응식 3:
트리아졸 중간체의 합성은 일반적으로 적절한 보호기로 1,3-디브로모 트리아졸(M10)을 보호하는 것으로 시작하며, 이에 한정되지는 않지만 바람직하게는 PMB- 또는 SEM-보호된다. 디브로마이드(M11)에 대해 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 n-부틸리튬, iPrMgCl, 또는 TurboGrignard를 사용하여 할로겐-금속 교환을 수행함으로써 (M12)를 수득할 수 있다. 적절한 친전자체를 사용하여 상응하는 케톤(M13), 에스테르(M14), 및 아미드(M15)에 접근할 수 있다. 후자는 THF, EtOH, 또는 iPrOH와 같은 용매에서 고온에서 아민으로 에스테르(M14)를 직접 아미도분해하여 대안적으로 수득할 수 있다. DAST와 같은 플루오르화제로 케톤(M13)을 플루오르화하여 디플루오르화 화합물(M16)에 접근할 수 있다. 예를 들어 NaBH4로 케톤(M13)을 환원하여 목적하는 알코올(M17)을 수득하고, 이는 DAST와 같은 시약을 사용하여 (M19)로의 알킬화에 의해 추가로 기능화되거나 모노-플루오로 유사체(M18)로 변형될 수 있다. 불소를 적절한 아민으로 대체하기 위해(경우에 따라 먼저 보호기의 제거를 필요로 함) 중간체(M18)를 추가로 사용하여 중간체(M20)를 수득할 수 있다.
반응식 3은 각각의 중간체 M11 내지 M20에 대해 트리아졸 고리에 대한 단 하나의 호변이성질체 또는 위치이성질체 형태를 나타낸다. 각 중간체는 M13을 예로 사용하여 하기에 예시된 바와 같이 트리아졸 고리에 대한 최대 3개의 호변이성질체 또는 위치이성질체의 혼합물일 수 있다. 이러한 혼합물은 분리 없이 후속 단계에서 직접 사용된다.
반응식 4:
적절하게 치환된 인돌(M4)은 DCM, ACN, 또는 THF와 같은 적합한 용매에서 NBS와 같은 적합한 제제를 사용하여 할로겐화되어 (M21)을 수득할 수 있으며, 이어서 적절한 보론산/에스테르로 처리되어 피라졸과 같은 적절한 5원 헤테로사이클을 도입함으로써 (M22)를 생성한다. 다음 단계에서 할로겐화는 예를 들어 NBS를 사용한 브롬화와 같이 반응 시퀀스의 시작과 유사한 방식으로 수행된다. 중간체(M23) 및 브로모-트리아졸(M13~20)은 예를 들어 PdCl2(dppf) 및 비스(피나콜라토)디보론, KOAc 또는 K2CO3와 같은 염기, 물, THF, 디옥산과 같은 용매, 또는 TPGS-750M과 같은 계면활성제를 일반적으로 주위 온도 내지 130℃의 범위에서 사용하여 Pd-교차 결합 반응에서 결합시킴으로써 (M24)를 생성한다. 중간체(M24)는 예를 들어 트리플산으로 처리하여 직접 탈보호됨으로써 상응하는 NH 유사체(M26, R'=H)를 수득하거나 임의로 (M26, R'=알킬)으로의 탈보호 전에 요오도메탄 또는 디메틸설페이트로 N-알킬화를 포함한다.
반응식 5:
문헌[Hartwig et al. (Org. Lett. 2012, 14(16), 4266-4269)]에 의해 기술된 유사한 절차에 따라, 인돌 NH에서 임의로 치환되거나 비치환된 인돌(M4/M5)은 이리듐 촉매된 CH-보릴화에 의해 상응하는 유기보로네이트(M27)로 전환되고, 일반적으로 분리/정제 없이 상응하는 보호된 브로모-트리아졸(M13~20)과의 후속 Suzuki-커플링에서 추가로 변형된다. 이어서, (M28)의 탈보호는 일반적으로 삼중산 또는 TFA 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수행됨으로써 (M29)를 생성하고, 이는 DCM, ACN, 또는 THF과 같은 적합한 용매에서 NBS와 같은 적합한 제제를 사용하여 (M30)으로 할로겐화될 수 있다. 예를 들어, 이미다졸과 같은 5원 헤테로사이클의 도입은, 적절한 리간드, 예를 들어 프롤린의 존재 하에, 60~150℃ 범위의 온도에서, 극성 용매, 예를 들어 DMSO, DMF, 또는 NMP에서 적절한 구리염, 예를 들어 CuI 및 염기, 예를 들어 K2CO3 또는 Cs2CO3와의 Ullmann-커플링에서 달성될 수 있다. 대안적으로, 중간체(M30)는 일반적으로 강산, 예를 들어 디옥산 중 염산을 사용하여 수행되는 탈보호 단계 후에 피라졸과 같은 적절한 5원 헤테로사이클과의 Suzuki 반응을 수행하여 (M26)을 수득할 수 있다.
중간체(M29)에 대한 접근은 대안적으로 최대 100℃에서 EtOH와 같은 양성자성 용매 중 하이드라진 수화물 수용액으로 처리함으로써 상응하는 에스테르(M7)로부터 시작하여 달성될 수 있다. 생성된 하이드라지드(M33)는 최대 100℃에서 EtOH와 같은 용매에서 쉽게 구할 수 있는 이미노에스테르로 처리되어 중간체(M34)를 수득할 수 있으며, 이는 일반적으로 최대 160℃에서 예를 들어 나트륨 에틸레이트 또는 DBU와 같은 염기로 처리하여 분리/정제 없이 추가로 축합되어 목적하는 트리아졸 중간체(M29)가 생성된다.
상기 절차로부터 생성된 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 시스/트랜스 이성질체의 혼합물은 분리의 속성에 따라, 키랄염 기술, 순상, 역상, 또는 키랄 컬럼을 이용한 크로마토그래피에 의해 단일 성분들로 분리될 수 있다.
본 발명 화합물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 얻은 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학적 활성의 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학적 거울상체로 분해될 수 있다. 따라서, 특히 염기성 모이어티가, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타타르산, 디벤조일 타타르산, 디아세틸 타타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타타르산, 만델산, 말산, 또는 캠퍼-10-설폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 광학적 거울상체로 분해하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 라세미 화합물 또는 라세미 중간체는 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
임의의 생성된 입체이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기반으로, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
달리 명시되지 않은 한, 상기에 나타낸 설명 및 화학식에서, 다양한 기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 화학식 I의 화합물의 각 위치에서 상기 정의된 바와 같은 정의와 일치하게 선택되는 것으로 이해된다. 또한, 합성 목적을 위해, 일반 반응식 1 내지 5의 화합물은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 일반적인 합성 방법을 예시하기 위해 선택된 라디칼을 이용한 대표예에 불과하다.
G. 화학식 I의 화합물의 사용 방법
유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물은, 예를 들어 다음 섹션에 제공되는 시험관내 및 생체내 시험에서 나타내는 바와 같이, 가치 있는 약리학적 특성, 예를 들어, cGAS 조절 특성을 나타내고, 따라서, 치료용 또는 연구 화학물질로서, 예를 들어, 도구 화합물로서의 용도를 보여준다.
본 발명의 화합물은 아이카디-구티에레스 증후군, 가족성 동창 루푸스, 뇌 백질이영양증을 동반한 상염색체 우성 망막 혈관병증(RVCL), 혈관염, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 루푸스 신염(LN), 피부근염, 쇼그렌 증후군(SS), 류마티스 관절염(RA), 연령 관련 황반 변성(AMD), 파킨슨병, 알츠하이머, 근위축성 측삭경화증(ALS), 전측두엽 치매(FTD), 폐 염증, 급성 폐 염증, 특발성 폐 섬유증, 간 및 신장 섬유증, 비알코올성 지방간염(NASH), 간경화, 심내막심근 섬유증, 급성 및 만성 신장 손상, APOL1 관련 족세포병증, 급성 췌장염, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환(IBD), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 패혈증, 노쇠, 및 노화; 바람직하게는 아이카디-구티에레스 증후군(AGS), 혈관염, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 가족성 동창 루푸스, 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택되는 적응증의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 아이카디-구티에레스 증후군, 가족성 동창 루푸스, 뇌 백질이영양증을 동반한 상염색체 우성 망막 혈관병증(RVCL), 혈관염, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 루푸스 신염(LN), 피부근염, 쇼그렌 증후군(SS), 류마티스 관절염(RA), 연령 관련 황반 변성(AMD), 파킨슨병, 알츠하이머, 근위축성 측삭경화증(ALS), 폐 염증, 급성 폐 염증, 특발성 폐 섬유증, 간 및 신장 섬유증, 비알코올성 지방간염(NASH), 간경화, 심내막심근 섬유증, 급성 신장 손상, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환(IBD), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 패혈증, 노쇠, 및 노화; 바람직하게는 아이카디-구티에레스 증후군(AGS), 혈관염, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 가족성 동창 루푸스, 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택되는 적응증의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 추가 양태로서, 본 발명은 요법에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도를 제공한다. 추가 구현예에서, 치료법은 cGAS의 조절에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 질환은 상기 언급한 목록; 바람직하게는 아이카디-구티에레스 증후군(AGS), 혈관염, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 가족성 동창 루푸스, 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택된다.
따라서, 추가 양태로서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다. 추가 구현예에서, 치료법은 cGAS의 조절에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 질환은 상기 언급한 목록; 바람직하게는 아이카디-구티에레스 증후군(AGS), 혈관염, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 가족성 동창 루푸스, 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 cGAS의 조절에 의해 치료되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료학적으로 허용가능한 양의, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 추가 구현예에서, 질환은 상기 언급된 목록; 바람직하게는 아이카디-구티에레스 증후군(AGS), 혈관염, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 가족성 동창 루푸스, 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 cGAS의 조절에 의해 치료되는 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적으로 허용가능한 양의, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 추가 구현예에서, 질환은 상기 언급된 목록; 바람직하게는 아이카디-구티에레스 증후군(AGS), 혈관염, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 가족성 동창 루푸스, 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택된다.
따라서, 추가 양태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도를 제공한다. 추가 구현예에서, 의약은 cGAS의 조절에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 다른 구현예에서, 질환은 상기 언급한 목록; 바람직하게는 아이카디-구티에레스 증후군(AGS), 혈관염, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 가족성 동창 루푸스, 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택된다.
H. 화학식 I의 화합물의 투여 및 약학적 조성물
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 추가 구현예에서, 본 조성물은 본원에 기술된 것과 같은 적어도 2가지의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 약학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여(예를 들어, 주사, 주입, 경피, 또는 국소 투여), 및 직장 투여와 같은 특정 투여 경로용으로 제형화될 수 있다. 국소 투여는 또한 흡입 또는 비강내 적용과 관련될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 고체 형태(캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌약을 포함하나 이에 한정되지 않음) 또는 액체 형태(용액, 현탁액 또는 유제를 포함하나 이에 한정되지 않음)로 제조될 수 있다. 정제는 당업계에 알려진 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 일반적으로, 약학적 조성물은 다음 중 하나 이상과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 및/또는 글리신;
b) 활택제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우도 마찬가지
c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 요망되는 경우
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 착향제, 및 감미제.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 다른 제제와 동일한 약학적 조성물로 함께 투여될 수 있다. 치료제는 예를 들어, 본 발명의 화합물과 조합하여 환자에게 투여될 때 치료적으로 활성이거나 치료 활성을 향상시키는 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편, 또는 핵산이다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료제를 치료에서 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합제로서 포함하는 제품을 제공한다. 일 구현예에서, 치료는 cGAS에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료이다. 조합제로서 제공되는 제품은 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 동일한 약학적 조성물에 함께 포함하는 조성물을 포함하거나, 또는 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 별도의 형태, 예를 들어 키트의 형태로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 임의로, 약학적 조성물은 전술된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 둘 이상의 별개의 약학적 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 이들 중 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 함유한다. 일 구현예에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하는 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 포일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 패키징에 일반적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해 상이한 투약 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 투여에 사용되거나, 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 준수를 돕기 위해, 본 발명의 키트는 일반적으로 투여 지침을 포함한다.
본 발명의 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조사에 의해 제조 및 /또는 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품을 제공하기 전에(예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사에 의해 직접(또는 의사의 지도하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 중에, 환자에 의해 직접, 병용요법으로 합쳐질 수 있다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예 및 합성 반응식에 의해 추가로 설명되며, 이들은 본 발명을 범위 또는 사상 면에서 본원에 기술된 특정 절차로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 특정 구현예를 예시하기 위해 제공되며 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아님을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 사상 및 첨부된 청구범위의 범위를 벗어남이 없이 당업자에게 제안될 수 있는 다양한 다른 구현예, 이의 변형예, 및 균등예가 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법에서, 화학의 일반 원리에 따라 필요한 경우 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용될 수 있음이 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 처리된다(T.W. Green and P.G.M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons). 이들 기는 당업자가 쉽게 알 수 있는 방법을 사용하여 화합물 합성 중 편리한 단계에서 제거된다.
다음 실시예 및 본 명세서의 다른 곳에서 사용된 약어는 다음과 같다:
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
Bn 벤질
br 넓음
Bu4NI 테트라부틸암모늄 요오다이드
d 이중선
dd 이중선의 이중선
ddd 이중선의 이중선의 이중선
ddq 사중선의 이중선의 이중선
ddt 삼중선의 이중선의 이중선
dq 사중선의 이중선
dt 삼중선의 이중선
dtd 이중선의 삼중선의 이중선
CCl4 사염화탄소
Cs2CO3 탄산세슘
Cu(OAc)2 아세트산구리(II)
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4. 0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
di-tBu-bipy 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMP Dess-Martin 페리오디난 또는 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤지오독솔-3-(1H)-온
DMSO 디메틸설폭사이드
EC50 반치 최대 유효 농도
e.e. 거울상 이성질체 과잉
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
4-Et-Py 4-에틸피리딘
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
hept 칠중선
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
h 또는 hr 시간
HRMS 고분해능 질량분석법
g 그램
IC50 반치 최대 억제 농도
K2CO3 탄산칼륨
KI 요오드화칼륨
K3PO4 제3인산칼륨
KOAc 아세트산칼륨
LiAlH4 수소화리튬알루미늄
LCMS 액체 크로마토그래피 질량분석법
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
m 다중선
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
MgCl2 염화마그네슘
MHz 메가헤르츠
min 분
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
M 몰
MS 질량분석법
NaBH(OAc)3 트리아세톡시수소화붕소나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2S2O3 티오황산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모석신이미드
NEt3 트리에틸아민
NH4OAc 아세트산암모늄
NH4OH 수산화암모늄
NiBr2(DME) 브롬화 니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 복합체
NiBr2(glyme) 브롬화 니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 복합체
NiI2 요오드화 니켈(II)
NMR 핵자기 공명
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
PdCl2(dppf)2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드
PdCl2(dppf)·DCM [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체＼Pd(Ph3P)4테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PtO2 산화백금(IV)
q 사중선
qd 이중선의 사중선
quint 오중선
quintd 이중선의 오중선
rt 실온
Rt 유지 시간
s 단일선
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
t 삼중선
TEA 트리에틸아민
td 이중선의 삼중선
tdd 이중선의 이중선의 삼중선
THF 테트라하이드로푸란
Ti(Oi-Pr)4 티타늄 이소프로폭시드
TfOH 트리플산
Ts 토실
TsCl 4-톨루엔설포닐 클로라이드
tt 삼중선의 삼중선
ttd 이중선의 삼중선의 삼중선
TLC 박층 크로마토그래피
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
Xphos Pd G2 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)
μW 마이크로웨이브
분석 세부사항
· NMR: 내부 표준물로 테트라메틸실란(TMS)을 사용하거나 사용하지 않고 Bruker Ultrashield TM 400(400 MHz) 또는 Bruker Ascend TM (400 MHz) 또는 Bruker cryo system(600 MHz) 분광계로 측정을 수행하였다. 화학적 이동(δ)은 TMS로부터 다운필드로 ppm 단위로 보고되며, 스펙트럼 분할 패턴은 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 오중선(quint), 칠중선(sept), 다중선, 미분해 또는 중첩 신호(m), 넓은 신호(br)로 표기된다. 중수소화 용매는 괄호 안에 제공되며, 디메틸 설폭시드(δ 2.50 ppm), 메탄올(δ 3.31 ppm), 클로로포름(δ 7.26 ppm), 또는 NMR 스펙트럼 데이터에 표시된 기타 용매의 화학적 이동을 갖는다.
· LC-MS 방법: 질량 분광법 결과를 전하에 대한 질량의 비로 표기한다.
방법 A: Waters UPLC Acquity; 컬럼: Acquity CORTECS C18+, 2.7 μm, 2.1x50 mm, 80℃, 용리액 A: H2O + 0.05% HCOOH + 4.76% iPrOH + 3.75 mM 아세트산암모늄; 용리액 B: iPrOH + 0.05% HCOOH, 구배: 초기 1% B; 1.4분에 1% 내지 50%의 B; 0.3분에 50% 내지 98%의 B; 0.1분에 98%의 B, 유량: 1.0 mL/분.
방법 B: Waters UPLC Acquity; 컬럼: Acquity UPLC BEH C18, 1.7 μm, 2.1x50 mm, 80℃, 용리액 A: H2O + 0.05% HCOOH + 4.76% iPrOH + 3.75 mM 아세트산암모늄; 용리액 B: iPrOH + 0.05% HCOOH, 구배: 1.7분에 1% 내지 98%의 B, 유량: 0.6 mL/분.
방법 C: Waters UPLC Acquity; 컬럼: Ascentis® Express C18 2.7 μm, 2.1x50 mm, 80℃, 용리액 A: 물 + 4.76% iPrOH + 0.05% FA + 3.75 mM 아세트산암모늄; 용리액 B: iPrOH + 0.05% HCOOH, 구배: 초기 1.4분에 1% 내지 50%의 B; 0.3분에 50% 내지 98%의 B, 유량: 1.0 mL/분.
분취 방법
· 플래시 컬럼 크로마토그래피 시스템
방법 A: 전형적으로 샘플을 Isolute 상에 흡착시켰다.
· 시스템: Teledyne ISCO, CombiFlash Rf
· 컬럼: 사전 패킹된 RediSep Rf 카트리지.
방법 B: 전형적으로 샘플을 DCM 중 용액으로서 로딩하였다.
· 시스템: Biotage ISOLERA 또는 SELEKT
· 컬럼: 사전 패킹된 KPSil 카트리지 또는 카트리지
· 아키랄 역상(RP) 크로마토그래피:
시스템: Waters System
XBridge-C18 or Sunfire-C18(5 um, 30x100 mm 또는 50x250 mm 컬럼; 실시예에 기재된 바와 같음)
검출: Waters DAD 2998 Detector; Waters Acquity Qda Mass Spectrometer
컬럼 온도: 실온
용리액 A: 물 +0.2%HCOOH 또는 물 0.1%TFA(실시예에 기재된 바와 같음)
용리액 B: 아세토니트릴
유량: 49 mL/분 또는 100 mL/분
구배: 실시예에 기재된 바와 같음
본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매, 및 촉매는 상업적으로 이용가능하거나, 당업자에게 알려진 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
인돌 중간체의 합성
실시예 A: 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌
반응식 6
단계 1: 2-클로로-3-플루오로-1-메톡시-4-니트로벤젠
MeOH(125 mL) 중 나트륨(3.71 g, 161 mmol)의 용액을 MeOH(500 mL) 중 3-클로로-2,4-디플루오로니트로벤젠(26 g, 134 mmol)의 빙냉 용액에 적하 깔대기를 통해 적가하였다. 빙냉을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 물을 첨가하고 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 시클로헥산 및 EtOAc(0~40% EtOAc)를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(9.5 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 B): Rt = 1.02분; 질량 검출 안됨; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (dd, J = 9.5, 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
단계 2: 3-클로로-2-플루오로-4-메톡시아닐린
EtOH(250 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-1-메톡시-4-니트로벤젠(9.1 g, 44.1 mmol)의 용액을 80℃로 가온하고 물(125 mL) 중 NH4Cl(11.79 g, 220 mmol)의 용액으로 처리하였다. 철 분말(12.31 g, 220 mmol)을 이 혼합물에 첨가하고 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물(8.17 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.63분; 255.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 - 6.66 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
단계 3: 6-브로모-3-클로로-2-플루오로-4-메톡시아닐린
THF(80 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-메톡시아닐린(2.01 g, 8.59 mmol)의 빙냉 용액에 NBS(1.60 g, 9.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 실온으로 가온된 0℃에서 교반하고 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헵탄/EtOAc(0~20% EtOAc)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.61 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.93분; 질량 검출 안됨; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
단계 4: 3-클로로-2-플루오로-4-메톡시-6-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린
THF(400 mL) 중 6-브로모-3-클로로-2-플루오로-4-메톡시아닐린(17 g, 66.8 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 TEA(46.3 mL, 334 mmol), 에티닐트리메틸실란(11.11 mL, 80 mmol), CuI(1.02 g, 5.34 mmol), 및 PdCl2(dppf) DCM 부가물(6.55 g, 8.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 hyflo로 여과하고 TBME로 세척하였다. 여과액을 물로 희석하고 TBME로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 시클로헥산 및 EtOAc(0~100% EtOAc)를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12.5 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 B): Rt = 1.46분; 272.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 0.25 (s, 9H).
단계 5: 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1H-인돌
DMF(400 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-메톡시-6-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린(27.2 g, 83 mmol)의 용액에 광유(8.0 g, 200 mmol) 중 60% NaH를 실온에서 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 빙냉 수성 시트르산(500 mL)에 천천히 붓고 및 EtOAc(4 x 700 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc(0~20% EtOAc)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12.5 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 B): Rt = 0.92분; 199.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
단계 6: 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌
아세톤(100 mL) 중 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1H-인돌(5 g, 25.1 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡사이드(3.37 g, 30.1 mmol)를 천천히 첨가한 후 디메틸 설페이트(4.74 mL, 50.1 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕 냉각 하에 포화 NH4Cl로 ??칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc(0~30% EtOAc)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.77 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.19분; 214.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H).
실시예 B: 2-브로모-6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌, 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌
반응식 7
단계 1: 3-브로모-6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1H-인돌
실시예 A로부터의 THF(50 mL) 중 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1H-인돌(1 g, 5.01 mmol)의 용액에 NBS(0.89 g, 5.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 건조될 때까지 제거하여, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물(1.9 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.16분; 278.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
단계 2: 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌
TPGS-750M(76 ml, 물 중 2%) 및 THF(70 mL)의 혼합물에 아르곤 하에서 3-브로모-6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1H-인돌(1.94 g, 6.97 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.91 g, 10.5 mmol), K3PO4(4.44 g, 20.9 mmol), 및 PdCl2(dtbpf)(1.36 g, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 시클로헥산 및 EtOAc(0~60% EtOAc)를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.91 g)을 담황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.02분; 350.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.44 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 - 3.55 (m, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.76 - 1.47 (m, 3H).
단계 3: 2-브로모-6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌, 6 -클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌
6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌(200 mg, 0.57 mmol)의 용액에 THF(15 mL) 중 NBS(102 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 용매를 진공에서 제거하여 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물(378 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.16분; 430.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 4H), 3.67 (m, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.51 (m, 3H).
실시예 C: 에틸 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트
반응식 8
단계 1: (3-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐)하이드라진
3-클로로-2-플루오로-4-메톡시아닐린(13.13 g, 74.8 mmol)을 아르곤 하에서 농축 염산(350 mL)과 물(175 mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 현탁액을 2℃로 냉각시키고, 혼합물의 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 물(25.8 mL) 중 아질산나트륨(6.45 g, 93 mmol)의 용액을 20분 내로 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 30분 동안 교반하였다. 농축 염산(63.5 mL)과 물(15.9 mL)의 혼합물 중 염화주석(II)(56.7 g, 299 mmol)의 용액을 5℃ 미만의 온도에서 30분 내로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 90분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 생성된 용액을 빙욕 냉각으로 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 수산화나트륨(222 g, 5.55 mol)을 첨가하여 pH 7~8로 조정하였다. 에틸 아세테이트(600 mL)를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 hyflo로 여과하고 에틸 아세테이트로 철저히 헹구었다. 여과액상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(300 mL)로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물(12 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.36분; 이온화 없음. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.07 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.44 (br s, 1H), 3.97 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H).
단계 2: 에틸 (E)-2-(2-(3-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐)하이드라지닐리덴)프로파노에이트 및 에틸 (Z)-2-(2-(3-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐)하이드라지닐리덴)프로파노에이트
EtOH(42 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐)하이드라진(1.5 g, 7.85 mmol)의 현탁액에 AcOH(0.46 mL, 8 mmol) 및 에틸 2-옥소프로파노에이트(1.76 mL, 15.7 mmol)를 첨가하여 투명한 용액을 생성하였다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되는 걸쭉한 현탁액으로 직후에 변하였다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제 생성물을 시클로헥산 및 EtOAc(0~25% EtOAc)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.93 g)을 E/Z-이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 미정제 생성물을 시클로헥산 및 EtOAc(3% 내지 25%)를 사용하여 실리카 겔(Teledyne) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (E)-이성질체: 황색 고체(1.64 g). UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.06분; 289.10 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (br s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.26 (t, 3H). (Z)-이성질체: 황색 고체(0.29 g) UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.47분; 289.10 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (br s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.29 (t, 3H).
단계 3: 에틸 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트
톨루엔(130 mL) 중 에틸 (E)-2-(2-(3-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐)하이드라지닐리덴)프로파노에이트 및 에틸 (Z)-2-(2-(3-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐)하이드라지닐리덴)프로파노에이트(6.83 g, 23.66 mmol)에 무수 4-메틸벤젠설폰산(6.11 g, 35.49 mmol)을 첨가하였다. 짙은 용액을 실온에서 30분 동안 및 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석한 다음, 물(3 x 100 mL) 및 20% 수성 KHCO3 용액(100 mL)으로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 시클로헥산 및 EtOAc(0~25% EtOAc)를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(3.14 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.11분; 이온화 없음; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 7.17 (dd, 2H), 4.34 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).
단계 4: 에틸 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트
0℃까지 냉각된 아세톤(70 mL) 중 에틸 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트(1.28 g, 4.71 mmol)의 현탁액에 칼륨 tert-부톡시드(0.79 g, 7.1 mmol)를 첨가하고 이어서 디메틸 설페이트(0.90 mL, 9.42 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 IST 카트리지상 분리기로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 시클로헥산 및 EtOAc(0~100% EtOAc)를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(1.15 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.43분; 286.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 D: 에틸 5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트
반응식 9
단계 1: 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-카보하이드라지드
EtOH(350 mL) 중 에틸 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(9.23 g, 32.3 mmol)의 현탁액에 하이드라진 일수화물(39.2 mL, 808 mmol) 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 물(350 mL)을 첨가하고 현탁액을 빙욕으로 냉각시키고 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 물/EtOH(1:1)로 세척하고 고진공 하에 40℃에서 건조하여 표제 화합물(8.4 g)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.79분; 271.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 7.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.10 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H).
단계 2: 에틸 5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트
EtOH(18 mL) 중 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-카보하이드라지드(500 mg, 1.84 mmol)의 현탁액에 에틸 2-에톡시-2-이미노아세테이트(0.41 mL, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 19시간 동안 70℃에서 가열하여 에틸 2-(2-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-카보닐)하이드라지닐)-2-이미노아세테이트를 형성하였다. DBU(0.83 mL, 5.5.2 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밀봉된 튜브에서 3시간 동안 115℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 10% 수성 시트르산을 첨가하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 시클로헥산 및 EtOAc/EtOH(95:5)(0~100% EtOAc/EtOH(95:5))를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.42 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.05분; 352.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.43 (d, J = 153.0 Hz, 1H), 7.36 - 6.93 (m, 2H), 4.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.45 - 1.26 (m, 3H).
1,2,4-트리아졸 중간체의 합성
반응식 3과 관련하여 상기 논의된 바와 같이, 트리아졸 중간체는 각각 최대 3개의 위치이성질체의 혼합물을 나타낼 수 있다. 위치이성질체를 분리하지 않고 직접 사용하였다. 하기 실시예 각각에서, 위치이성질체 단 하나만이 대표로서 예시되었다.
실시예 E: 3,5-디브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸
3,5-디브로모-4H-1,2,4-트리아졸(119.5 g, 500 mmol)을 ACN(600 mL)에 용해시켰다. 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(81 mL, 601 mmol) 및 K2CO3(83 g, 601 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(700 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 갈색 오일을 DCM(150 mL)에 용해시키고 헵탄(1400 mL)을 천천히 첨가하였다. 무색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(109.1 g)을 수득하였다. UPLC/MS(방법 A): Rt = 0.94분, 348.1[M+H]+.
실시예 F: 1-(3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-온 등
실시예 E로부터의 3,5-디브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸(11.0 g, 31.7 mmol)을 THF(400 mL)에 용해시켰다. 불활성 및 무수 분위기 하에, n-부틸리튬(22.78 mL, 36.5 mmol)을 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. THF(10 mL) 중 N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드(5.0 g, 35.7 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl(400 mL)으로 ??칭하고, EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc(0~20% EtOAc)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.60 g)을 수득하였다. UPLC/MS(방법 A): Rt = 0.90분, 340.1 및 342.1 [M+H]+.
다음의 중간체는 n-부틸리튬 또는 iPrMgCl로 할로겐-금속 교환 및 상응하는 친전자체(Weinreb-아미드, 에스테르, 카바모일클로라이드)와의 후속 반응을 통해, 1-(3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-온에 대해 상기 기재한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 G: 3-브로모-5-(1,1-디플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸 등
DCM(120 mL) 중 1-(3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄-1-온(6 g, 14.62 mmol)의 용액에 DAST(19.32 mL, 146 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응물을 40℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 빙냉 포화 NaHCO3 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 시클로헥산/EtOAc(0~10% EtOAc)를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.82 g)을 수득하였다. UPLC/MS(방법 A): Rt = 1.24분, 432.2 [M+H]+.
상응하는 케톤 또는 알코올을 사용하여 상기 기재된 절차와 유사하게 다음의 중간체를 제조하였다.
실시예 H: 1-(3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올
실시예 F로부터의 1-(3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-온(2.76 g, 8.11 mmol)을 MeOH(50 mL) 및 THF(150 mL)에서 용해시켰다. NaBH4(0.376 g, 9.74 mmol)를 첨가하고 혼합물을 23℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 및 수성상으로 ??칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 시클로헥산/EtOAc(0~40% EtOAc)를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.76 g)을 수득하였다. UPLC/MS(방법 A): Rt = 0.68분, 342.1 [M+H]+.
상응하는 케톤을 사용하여 상기 기재된 절차와 유사하게 다음의 중간체를 제조하였다.
실시예 I: 3-브로모-5-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-2,2,2-트리플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸
톨루엔(15 mL) 중 2-(tert-부틸디메틸실록시)에탄올(0.482 g, 2.73 mmol) 및 1-(3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(1.0 g, 2.73 mmol)의 용액에 2-(트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴(1.43 mL, 5.46 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 2-(tert-부틸디메틸실록시)에탄올(0.250 g, 1.35 mmol) 및 2-(트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴(0.7 mL, 5.22 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 시클로헥산/EtOAc(0~10% EtOAc)를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(773 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.62분, 524.3 [M+H]+.
실시예 J: 3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸
THF(20 mL) 중 1-(3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(1 g, 2.73 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60%)(0.262 g, 6.55 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.342 mL, 5.46 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 ??칭하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 시클로헥산/EtOAc(0~35% EtOAc)를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(587 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.05분, 380.1 [M+H]+.
상응하는 알코올을 사용하여 상기 기재된 절차와 유사하게 다음의 중간체를 제조하였다.
실시예 K: 3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-5-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸
DMF(30 mL) 중 (5-브로모-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(0.95 g, 5.34 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60%)(0.534 g , 13.34 mmol)을 조금씩 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(1.67 mL, 12.28 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물(150 mL)로 희석하고, 수성상을 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄/EtOAc(0~80% EtOAc)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.02 g)을 수득하였다. UPLC/MS(방법 A): Rt = 1.11분, 418.3 [M+H]+.
상응하는 상업용 트리아졸 빌딩 블록을 사용하여 상기 기재된 절차와 유사하게 다음의 중간체를 제조하였다.
실시예 L: 3-브로모-5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸
DMSO(40 mL) 중 실시예 E로부터의 3,5-디브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸(16.5 g, 47.5 mmol)의 용액에 CsF(14.45 g, 95.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 얼음물에 부었다. 수성상을 EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄/EtOAc(0~20% EtOAc)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12.2 g)을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.91분, 이온화 없음. δ 7.35-7.21 (m, 2H), 7.00-6.86 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
실시예 M: ( R )-1-(3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-3-올
실시예 E로부터의 3,5-디브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸(3 g, 8.65 mmol), (R)-피롤리딘-3-올(0.753 g, 8.65 mmol), 및 K2CO3(1.43 g, 10.4 mmol)을 DMSO(20 mL)에 현탁시키고 50℃에서 6일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/MeOH(0~30% MeOH)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.51 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.63분, 353.1 [M+H]+.
상응하는 아민을 사용하여 상기 기재된 절차와 유사하게 다음의 중간체를 제조하였다.
실시예 N: N-(3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-메틸아세트아미드
디옥산(20 mL) 중 실시예 M으로부터의 3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-N-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(1.8 g, 6.06 mmol)의 용액에 Et3N(1.26 mL, 9.09 mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.517 mL, 7.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 아세틸 클로라이드(0.517 mL, 7.27 mmol)를 첨가하고 가열을 2시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄/EtOAc(0~100% EtOAc)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.41 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.72분, 339.1 [M+H]+.
2-메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 상기 기재된 절차와 유사하게 다음의 중간체를 제조하였다.
실시예 O: 1-(5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-2-온
실시예 E로부터의 3,5-디브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸(3 g, 8.65 mmol), 피롤리딘-2-온(0.736 g, 8.65 mmol), N1,N1 -디메틸에탄-1,2-디아민(0.152 g, 1.729 mmol), CuI(0.165 g, 0.865 mmol), 및 K2CO3(2.63 g, 19.02 mmol)을 톨루엔(100 mL)에 현탁시키고 110℃에서 5일 동안 교반하였다. 추가의 피롤리딘-2-온(0.736 g, 8.65 mmol), N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민(0.152 g, 1.729 mmol), CuI(0.165 g, 0.865 mmol), 및 K2CO3(2.63 g, 19.02 mmol)을 첨가하고 5일 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 ??칭하고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄/EtOAc(0~50% EtOAc)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(884 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.74분, 351.2 [M+H]+.
실시예 P: 3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-5-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)-1H-1,2,4-트리아졸
2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올(2.99 mL, 21.61 mmol)을 THF(100 mL)에 용해시키고 NaH(0.864 g, 21.61 mmol)를 조금씩 첨가하고 혼합물을 23℃에서 45분 동안 교반하였다. 실시예 E로부터의 3,5-디브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸(5 g, 14.41 mmol)을 첨가하고 실온에서 2.5시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 10% 시트르산으로 ??칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 IST 카트리지상 분리기로 건조시키고 여과액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 시클로헥산/EtOAc(0~100% EtOAc)를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.35 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.06분, 412.4 [M+H]+.
MeOH 중 나트륨 메틸레이트를 사용하여 상기 기재된 절차와 유사하게 다음의 중간체를 제조하였다.
실시예 Q: 메틸 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트 및 메틸 4-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실레이트(1:1 혼합물)
아세토니트릴(300 mL) 중 메틸 4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실레이트(7.08 g, 32.7 mmol)의 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(5.62 g, 35.9 mmol)을 첨가하고 이어서 K2CO3(5.41 g, 39.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(250 mL)로 희석하고, 수성상을 EtOAc(2 x 400 mL)로 추출하였다. 미정제 생성물을 헵탄/EtOAc(0~50% EtOAc)를 사용하여 실리카(Biotage) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 표제 화합물(8.55 g)을 위치이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였고, 이를 추가 분리 없이 사용하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.92 & 0.95분, 326.1 [M+H]+.
본 발명의 화합물의 합성
하기 실시예에서, 각각의 화합물에 대해 호변이성질체화 또는 위치이성질체화가 가능한 경우, 하나의 형태만이 예시로서 제시된다. 위치이성질체 또는 호변이성질체의 혼합물은 분리되지 않았다. 본 발명의 각각의 화합물은 단 하나의 호변이성질체 형태로 하기에 나타낸다. 혼동을 피하기 위해 호변이성질체를 포함한 화합물 목록이 표 1에 제공되어 있다.
실시예 1: 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌
하기 반응식 10에 예시된 방법을 통해 표제 화합물을 합성하였다.
반응식 10
단계 1: 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-2-(1-(4-메톡시벤질)-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌
디옥산(40 mL) 중 2-브로모-6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌(378 mg, 0.864 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2 -디옥사보롤란)(1.8 g, 6.91 mmol), KOAc(848 mg, 8.64 mmol), 및 PdCl2(dppf) DCM 부가물(106 mg, 0.130 mmol)을 첨가하고 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(349 mg, 1.04 mmol), K2CO3(358 mg, 2.59 mmol), PdCl2(dppf) DCM 부가물 (106 mg, 0.13 mmol), 및 물(3.6 mL)을 혼합물에 첨가하고 11℃에서 60분 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 IST 카트리지상 분리기로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 시클로헥산 및 EtOAc(0~50% EtOAc)를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(798 mg, 0.92 mmol)을 갈색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.47분, 605.3 [M+H]+.
단계 2: 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-2-(1-(4-메톡시벤질)-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌
DMF(9.2 mL) 중 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-2-(1-(4-메톡시벤질)-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌(798 mg, 0.92 mmol)의 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%)(44.3 mg, 1.11 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 60분 후, 요오도메탄(69 μl, 1.11 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 ??칭하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 IST 카트리지상 분리기로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 시클로헥산 및 EtOAc(0~50% EtOAc)를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(214 mg, 0.31 mmol)을 담황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.57분, 619.2 [M+H]+.
단계 3: 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸- 3-일)-1H-인돌
1,2-DCE(7.7 ml) 중 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-2-(1-(4-메톡시벤질)-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌(214 mg, 0.31 mmol)의 용액에 삼중산(276 μl, 3.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3으로 조심스럽게 ??칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 IST 카트리지상 분리기로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 시클로헥산 및 EtOAc(0~100% EtOAc)를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 0.08 mmol)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.18분, 415.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.29 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 6H).
다음의 실시예는 N-메틸화를 임의로 포함하는, 상응하는 보호된 트리아졸 빌딩 블록을 사용하여 상기 절차와 유사하게 합성되었다:
실시예 11: 6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌
하기 반응식 11에 예시된 방법을 통해 표제 화합물을 합성하였다.
반응식 11
단계 1: 에틸 6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실레이트
DME(160 mL) 중 에틸 6,7-디클로로-1H-인돌-2-카복실레이트(10 g, 38.7 mmol)의 용액에 NBS(7.59 g, 42.6 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(12.71 g, 45.7 mmol), K2CO3(26.8 g, 194 mmol), 물(35 mL), 및 PdCl2(dppf) DCM 부가물(3.16 g, 3.87 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc(0~50% EtOAc)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(10.7 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 C): Rt = 1.28분, 408.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.98 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.56 (dq, J = 9.1, 4.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카보하이드라지드
EtOH(10 mL) 중 에틸 6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(2.01 g, 4.92 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(6.0 g, 120 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 미정제 생성물을 헵탄, EtOAc, 및 MeOH(0~100% EtOAc 및 0~20% EtOAc/MeOH)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.54 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 C): Rt = 0.93분, 394.1 [M+H]+.
단계 3: 6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2, 4-트리아졸-3-일)-1H-인돌
6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카보하이드라지드(800 mg, 2.03 mmol) 및 에틸 2,2,2-트리플루오로아세트이미데이트(500 mg, 3.54 mmol)를 EtOH(16 mL)에 현탁시키고 반응 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하여 6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-N'-(2,2,2-트리플루오로-1-이미노에틸)-1H-인돌-2-카보하이드라지드를 형성하였다. EtOH(3.18 mL, 8.12 mmol) 중 나트륨 메톡사이드를 첨가하고 반응 혼합물을 160℃에서 10분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 수성 10% 시트르산 및 EtOAc를 첨가하고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc(0~100% EtOAc)를 사용하여 실리카(Biotage) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(840 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS(방법 C): Rt = 1.21분, 471.1 [M+H]+.
단계 4: 6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌
디옥산(40 mL, 160 mmol)에서 4N HCl 중 6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(833 mg, 1.59 mmol)을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 포화 수성 NaHCO3(300 mL)에 붓고 수성상을 EtOAc(2 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc(0~100% EtOAc)를 사용하여 실리카(Biotage) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(840 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS(방법 C): Rt = 1.06분, 387.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 15.20 (s, 1H), 13.06 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H).
다음의 실시예는 인돌 N-알킬화를 임의로 포함하는, 상응하는 인돌 빌딩 블록 및 상업적 이미노 에스테르를 각각 사용하여 상기 절차와 유사하게 합성되었다.
실시예 32: 4,5-디클로로-1-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌
단계 1: 4,5-디클로로-1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실산
DMF(15 mL) 중 에틸 4,5-디클로로-1H-인돌-2-카복실레이트(1 g, 3.87 mmol), 4-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(1.62 g, 5.81 mmol), Cs2CO3(1.26 g, 3.87 mmol), 및 CuBr(0.06 g, 0.39 mmol)의 혼합물을 180℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 포화 수성 NaHCO3로 ??칭하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 수성상을 1N HCl로 pH 1로 산성화하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헵탄, EtOAc, 및 MeOH(0~100% EtOAc 및 0~30% EtOAc/MeOH)를 사용하여 실리카(Biotage) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(707 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 B): Rt = 1.09분, 382.0 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4,5-디클로로-1-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실레이트
4,5-디클로로-1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실산(700 mg, 1.841 mmol)을 MeOH 중 HCl(15 mL, 18.75 mmol)에서 용해시키고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 농축하였다. 1 M NaOH(20 mL)를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물(256 mg)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS(방법 B): Rt = 1.07분, 312.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.03 - 7.80 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
단계 3: 4,5-디클로로-1-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카보하이드라지드
EtOH(5 mL) 중 메틸 4,5-디클로로-1-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(250 mg, 0.81 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(500 mg, 9.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM(5 mL)에서 분말화하여 황색 고체로서 표제 화합물(223 mg)을 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS(방법 B): Rt = 0.85분, 312.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 9.94 - 9.80 (m, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.45 (s, 2H). UPLC-MS(방법 B): Rt = 1.07분, 312.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.03 - 7.80 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
단계 4: 4,5-디클로로-1-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌
EtOH(16 mL) 중 4,5-디클로로-1-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카보하이드라지드(220 mg, 0.709 mmol)와 에틸 2,2,2-트리플루오로아세트이미데이트(100 mg, 0.709 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3일 동안 가열하여 4,5-디클로로-1-(1H-피라졸-4-일)-N'-(2,2,2-트리플루오로-1-이미노에틸)-1H-인돌-2-카보하이드라지드를 형성하였다. EtOH 중 나트륨 에톡사이드(1.11 mL, 2.84 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 160℃에서 10분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축 건조시켰다. 수성 10% 시트르산(150 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(2 x 350 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헵탄, EtOAc, 및 MeOH(0~40% EtOAc 및 0~30% EtOAc/MeOH)를 사용하여 실리카(Biotage) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(127 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 B): Rt = 1.13분, 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.42 (s, 1H), 13.21 (s, 1H), 8.15 - 7.62 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 33: 6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-올
DCM(15 mL) 중 6-클로로-5-메톡시-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(283 mg, 0.61 mmol)을 0℃까지 냉각시켰다. DCM(6.06 mL, 6.06 mmol) 중 1 M BBr3의 용액을 천천히 첨가하고 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH(120 mL)에 조심스럽게 첨가하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO3로 중화시켰다(pH 7). 수성상을 EtAOc로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, IST 카트리지상 분리기로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 시클로헥산 및 EtOAc(0~100% EtOAc)를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(106 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 B): Rt = 0.92분, 369.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.77 (s, 1H), 12.97 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.82 (d, J = 110.1 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (s, 1H).
다음의 실시예는 상기 절차와 유사한 방법으로 합성되었다.
실시예 35: 5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카보니트릴
단계 1: 5-(6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드
에틸 5-(6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트(339 mg, 0.52 mmol)를 MeOH(10 mL, 70.0 mmol) 중 7 M 암모니아 용액에 현탁시키고 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물(353 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 B): Rt = 1.08분, 468.3 [M+H]+.
단계 2: 5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카보니트릴
5-(6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2, 4-트리아졸-3-카복사미드(253 mg, 0.380 mmol)를 1,2-DCE(10 mL)에 현탁하고 POCl3(1 mL, 10.73 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각된 100℃에서 1시간 동안 교반하고 농축 건조시켰다. 포화 수성 중탄산염(100 mL)을 첨가하고 수성상을 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 화합물을 분취용 역상 크로마토그래피(XBridge-C18(5 um, 50x250 mm), 용리액 A: H2O + 0.2% HCOOH, B: ACN, 구배: 초기 0.8% B; 21분 내 0.8% 내지 28% B로, 유량: 100 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(9 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 B): Rt = 1.04분; 344.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.46 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 숨겨진 양성자 1개
실시예 36: (5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올
THF(20 mL) 중 에틸 5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트(72 mg, 0.144 mmol)의 용액에 THF 중 LiAlH4(0.3 mL, 0.60 mmol)의 2 M 용액을 0℃에서 2분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 십수화물(925 mg, 2.87 mmol)을 조금씩 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고 THF로 세척하고 여과액을 농축하였다. 화합물을 분취용 역상 크로마토그래피(XBridge-C18(5 μm, 50x250 mm), 용리액 A: H2O + 0.2% HCOOH, B: ACN, 구배: 초기 0.8% B; 21분 내 0.8% 내지 28% B로, 유량: 100 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(10 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 B): Rt = 0.93분; 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H). 숨겨진 양성자 2개.
실시예 37: 2-(3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-올
단계 1: 6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복사미드
에틸 6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복실레이트(2.11 g, 4.66 mmol) 및 암모니아(20 mL, 140 mmol, MeOH 중 7 M 용액)의 현탁액을 50℃에서 6일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물(100 mL)을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 용매를 진공에서 제거하여, 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물(1.84 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 C): Rt = 1.01분, 381.1 [M+H]+.
단계 2: (E)-6,7-디클로로-N-((디메틸아미노)메틸렌)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복사미드
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(17 ml, 127 mmol) 중 6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복사미드(1.84 g, 4.37 mmol)의 현탁액을 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 농축 건조하여, 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물(1.97 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 C): Rt = 1.19분; 436.3 [M+H]+.
단계 3: 6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3- 일)-1H-인돌
AcOH(19 mL) 중 (E)-6,7-디클로로-N-((디메틸아미노)메틸렌)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카복사미드(1.92 g, 3.98 mmol)와 하이드라진 일수화물(0.215 mL, 4.38 mmol)의 혼합물을 90℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3(100 mL)를 첨가하고 수성상을 EtOAc(400 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헵탄, EtOAc, 및 MeOH(0~20% EtOAc 및 0~30% EtOAc/MeOH)를 사용하여 실리카(Biotage) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.10 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 C): Rt = 1.03분, 405.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 14.39 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.16 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.68 (q, J = 10.8, 9.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 3H).
단계 4: 6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(1-(2-((테트라하이드로-2H-피란 -2-일)옥시)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌
DMF(5 mL) 중 6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(400 mg, 0.99 mmol)의 용액에 K2CO3(548 mg, 3.97 mmol) 및 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(249 mg, 1.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 수성상을 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc(0~100% EtOAc)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(560 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 C): Rt = 1.28분, 533.3 [M+H]+.
단계 5: 2-(3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-올
디옥산(5 mL, 20.00 mmol)에서 4N HCl 중 6,7-디클로로-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(1-(2-((테트라하이드로-2H-피란)-2-일)옥시)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(560 mg, 0.89 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 고체를 MeOH에서 분말화하고, 여과하고, MeOH로 세척하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS(방법 C): Rt = 0.81분, 363.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 - 7.78 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.81 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
다음의 실시예는 상기 절차와 유사한 방법으로 합성되었다.
실시예 39: 5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드
하기 반응식 12에 예시된 방법을 통해 표제 화합물을 합성하였다.
반응식 12
단계 1: 5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드
에틸 5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트(0.41 g, 1.17 mmol) 및 디메틸아민(EtOH 중 33% 용액, 10.4 mL, 58.4 mmol)의 현탁액을 밀봉된 튜브에서 46시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고 차가운 EtOH로 세척하였다. 고체를 5% 수성 시트르산에서 현탁시키고, 여과하고, 5% 수성 시트르산 및 물로 철저히 세척하고 고진공 하에 60℃에서 건조하여 표제 화합물(0.32 g)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.01분, 352.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (d, J = 925.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.05 (s, 3H).
단계 2: 5-(3-브로모-6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드
THF(14 mL) 중 5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드(0.29 g, 0.83 mmol)의 현탁액에 NBS(0.16 g, 0.87 mmol)를 첨가하고 생성된 현탁액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 빙욕에서 냉각시키고 시트르산(0.16 g, 0.83 mmol)을 첨가하여 pH를 4~5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 빙냉 THF/물(1:2)로 세척하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물(0.32 g)을 무색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.13분, 429.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.33 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.08 (s, 3H).
단계 3: 5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드
DMSO(3 mL) 중 5-(3-브로모-6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드(0.151 g, 0.35 mmol), 1H-이미다졸(0.120 g, 1.76 mmol), 요오드화구리(I)(6.7 mg, 0.035 mmol), 탄산칼륨(0.146 g, 1.05 mmol), 및 L-프롤린(8.1 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 아르곤 하에 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트(40 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. AcOH(0.21 mL)를 첨가하여 pH를 4~5로 조정하고, 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 SFC 크로마토그래피(컬럼: 100 x 50 Reprospher PEI 100 A 3 μm, 구배: MeOH/DCM에서 4분 내 35~43%)로 정제하여 표제 화합물(42 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.78분, 418.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.26 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.02 (s,3H).
다음의 실시예는 에틸 5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 및 상응하는 아민을 각각 사용하여, 상기 절차와 유사한 방법으로 합성되었다.
다음의 실시예는 에틸 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실레이트 또는 에틸 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트로 시작하여 상응하는 이미노 에스테르를 각각 사용하여, 상기 절차와 유사한 방법으로 합성되었다.
실시예 56: 6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-((메틸설포닐)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌
DCM(2 mL) 중 6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-((메틸티오)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌(52 mg, 0.13 mmol)의 현탁액에 m-CPBA(75 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(3 mL)으로 희석하고 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 소량의 DCM으로 세척하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물(41 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: Rt = 0.68분; 439.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.71 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.09 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.06 (s, 3H).
실시예 57: 1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-온
하기 반응식 13의 단계 1 및 2에 예시된 방법을 통해 표제 화합물을 합성하였다.
반응식 13
단계 1: 1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌 -2-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-온
THF(15 mL) 중 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌(1.5 g, 4.29 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(0.023 g, 0.09 mmol), (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체(0.028 g, 0.043 mmol), 및 비스(피나콜라토)디보론(1.31 g, 5.15 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 15분 동안 80℃에서 가열하여 6-클로로-5-메톡시-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 형성하였다. 이 혼합물을 실온에서 THF(20 mL) 중 1-(3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-온(1.46 g, 4.29 mmol), K3PO4(2.73 g, 12.9 mmol), 및 PdCl2(dtbpf)(0.838 g, 1.29 mmol) 및 TPGS-750M(수중 2%)(20 mL)에 천천히 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(300 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 350 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc(0~100% EtOAc)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(697 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.28분, 609.2 [M+H]+.
단계 2: 1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-온
1,2-DCE(20 mL) 중 1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-온(146 mg, 0.24 mmol)의 용액에 트리플산(0.021 mL, 0.24 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. UPL-/MS(목적하는 생성물이 형성됨). 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(150 mL)으로 ??칭하고 수성상을 EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헵탄, EtOAc, MeOH(0~100% EtOAc 및 EtOAc 내지 0~20% EtOAc/MeOH)를 사용하여 실리카(Biotage) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 고체를 수성 중탄산염(10 mL)으로 분말화하고, 여과하고, 물로 세척하고 고진공 하에서 건조하여 표제 화합물(35 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.78분, 407.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
다음의 실시예는 인돌 NH-메틸화를 임의로 포함하는, 상응하는 트리아졸 빌딩 블록을 사용하여 상기 절차와 유사한 방법으로 합성되었다(단계 3).
실시예 79: 1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민
MeOH(1 mL) 중 6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 디메틸아민(MeOH 중 2 M, 0.990 mL, 1.980 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제 생성물을 시클로헥산, EtOAc, 및 MeOH(0~100% EtOAc 및 EtOAc 내지 0~20% EtOAc/MeOH)를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 B): Rt = 0.56분, 404.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.89 (d, J = 16.8 Hz, 4H), 2.19 (s, 6H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
다음의 실시예는 상응하는 모노-플루오르화된 전구체를 사용하여 상기 절차와 유사한 방법으로 합성되었다.
실시예 82: 2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판니트릴
DMSO(4 mL) 중 6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌(200 mg, 0.51 mmol)의 용액에 KCN(99 mg, 1.53 mmol) 및 K2CO3(141 mg, 1.02 mmol)을 첨가하고 반응물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 추가의 KCN(99 mg, 1.53 mmol) 및 K2CO3(141 mg, 1.02 mmol)를 첨가하고 가열을 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 시클로헥산 및 EtOAc(0~100% EtOAc)를 사용하여 실리카(Teledyne) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(61 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 B): Rt = 0.89분, 400.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.51 (s, 1H), 12.95 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 83a, 83, 및 84: 1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올(실시예 83a), ( S )-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올(실시예 83), 및 ( R )-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올(실시예 84)
실시예 83a, 83, 및 84를 하기 반응식 14에 따라 제조하였다.
반응식 14
단계 1: 1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올
THF(7.5 mL) 중 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌(1.20 g, 5.62 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(0.03 g, 0.11 mmol), (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체(0.04 g, 0.056 mmol), 및 비스(피나콜라토)디보론(1.71 g, 6.74 mmol)의 혼합물을 80℃에서 60분 동안 교반하여 6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 형성하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, THF(7.5 mL) 중 1-(3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올(2.02 g, 5.90 mmol), Cs2CO3(5.49 g, 16.9 mmol), 및 PdCl2(dtbpf)(0.37 g, 0.56 mmol)의 용액 및 물(16 mL)에 70℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 60분 동안 교반하고 실온까지 냉각하고 물(100 mL)로 희석하였다. 수성상을 EtOAc(2 x 250 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헵탄 및 EtOAc(0~100% EtOAc)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.20 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 1.22분, 475.4 [M+H]+.
단계 2: 1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올
DCM(200 mL) 중 1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올(2.20 g, 4.45 mmol)의 혼합물에 트리플산(1.98 mL, 22.2 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(300 mL)으로 ??칭하고 수성상을 EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 헵탄, EtOAc, 및 MeOH(0~100% EtOAc 및 0~20% EtOAc 내지 MeOH)를 사용하여 실리카(Biotage) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.92 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.90분, 355.2 [M+H]+.
단계 3: 1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올
THF(15 mL) 중 1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올(0.89 g, 2.43 mmol)의 용액에 NBS(0.48 g, 2.68 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물(1.39 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.99분, 435.2 [M+H]+.
단계 4: 1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올(실시예 83a)
DMSO(8.0 mL) 중 1-(5-(3-브로모-6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올(1.38 g, 2.39 mmol), 이미다졸(0.65 g, 9.55 mmol), K2CO3(0.99 g, 7.16 mmol), CuI(0.045 g, 0.24 mmol), 및 L-프롤린(0.055 g, 0.48 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 조심스럽게 10% 시트르산(30 mL)으로 ??칭하였다. 물(300 mL)을 첨가하고, 고체 NaCl으로 포화시키고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 DCM 및 MeOH(0~10% MeOH)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.62 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.62분, 421.4 [M+H]+.
단계 5: 실시예 83 및 84
작은 거울상 이성질체 샘플의 분리는 Sepiatec 100 분취용 SFC 기기(컬럼: ChiralPak AD 250 x 30 mm, 5 μm, 이동상: CO2 중 22% MeOH + 0.1%의 25% 수성 NH4OH, 유량: 90 mL/분, 컬럼 온도: 40℃, 배압 120 bar)로 수행하여 거울상이성체적으로 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 84: ( R )-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올 UPLC/MS(방법 A): Rt = 0.67분, 421.4 [M+H]+. 분석용 키랄 SFC: Rt = 2.1분; e.e. 99.6(Waters UPC2 분석용 SFC 기기; 컬럼: ChiralPak AD, 100 × 4.6 mm, 5 μm; CO2 중 22% 메탄올 + 0.1%의 25% 수성 NH4OH; 유량: 3 mL/분; 컬럼 온도: 40℃, 배압 1800 psi). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.74 - 3.50 (m, 2H), 3.26 (s, 3H). 절대 입체화학(R)은 x-선 결정학에 의해 지정되었다.
실시예 83: ( S )-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올 UPLC/MS(방법 A): Rt = 0.67분, 421.4 [M+H]+. 분석용 키랄 SFC: Rt = 2.9분; e.e. 98.1(Waters UPC2 분석용 SFC 기기; 컬럼: ChiralPak AD, 100 × 4.6 mm, 5 μm; CO2 중 22% 메탄올 + 0.1%의 25% 수성 NH4OH; 유량: 3 mL/분; 컬럼 온도: 40℃, 배압 1800 psi). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.26 (s, 3H). 다음의 실시예는 상응하는 인돌 중간체 및 트리아졸 빌딩 블록을 사용하여 상기 절차와 유사한 방법으로 합성되었다.
실시예 120: 5-(6,7-디시아노-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드
DMSO(1 mL) 중 5-(6,7-디플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드(65 mg, 0.154 mmol), K2CO3(85 mg, 0.62 mmol), 및 KCN(100 mg, 1.54 mmol)의 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 농축시켰다. 화합물을 분취용 역상 크로마토그래피(XBridge-C18(5 um, 50x250 mm), 용리액 A: H2O + 0.2% HCOOH, B: ACN, 구배: 초기 0.8% B; 21분 내 0.8% 내지 28% B로, 유량: 100 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(25 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.47분; 402.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
실시예 121: 4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)모르폴린
DCM(40 mL) 중 1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-올(121 mg, 0.28 mmol)의 용액에 모르폴린(0.36 mL, 4.13 mmol)을 첨가한 후 DAST(0.26 mL, 1.93 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 미정제 생성물을 EtOAc 및 MeOH(0~30% MeOH)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(94 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.64분, 460.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 4H), 3.58 - 3.53 (m, 4H), 2.40 - 2.32 (m, 4H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
다음의 실시예는 상응하는 알코올 중간체 및 상업용 아민을 사용하여 상기 절차와 유사한 방법으로 합성되었다.
실시예 124, 124a, 및 124b: 1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민(실시예 124), (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1- 아민(실시예 124a), 및 (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민(실시예 124b);
CH2Cl2(30 mL) 중 1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올(예를 들어, 실시예 83a 참조)(504 mg, 1.174 mmol)의 현탁액에 THF(5.87 mL) 중 디메틸아민 2 M(5.87 mL, 11.74 mmol)을 첨가하였다. DAST(0.93 mL, 7.04 mmol)를 0℃에서 2분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 EtOAc 및 MeOH(0~50% MeOH)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.53 mg)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.57분, 448.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.30 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.14 (s, 6H).
라세미 1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민(3.89 g)의 분리는 Sepiatec 100 분취용 SFC 기기(컬럼: ChiralPak IB-N 250 x 30 mm, 5 μm, 이동상: CO2 중 22% MeOH + 0.1%의 25% 수성 NH4OH, 유량: 80 mL/분, 컬럼 온도: 40℃, 배압 130 bar)로 수행하여 거울상이성체적으로 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 124a: (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민, 피크 1(1.80 g), UPLC/MS(방법 A): Rt = 0.54분, 448.2 [M+H]+. 분석용 키랄 SFC: Rt = 1.17분; e.e. 99.5%(Waters UPC2 분석용 SFC 기기; 컬럼: ChiralPak IB-N, 100 × 4.6 mm, 3 μm; CO2에 대한 A + MeOH에 대한 B (+0.05% NH4OH), 구배 B 20%, 유량: 3.0 mL/분, 컬럼 온도: 40℃, 배압 1800 psi). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.30 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.14 (s, 6H). 절대 입체화학(R-배열)은 x-선 결정학에 의해 지정되었다.
실시예 124b: (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민, 피크 2(1.81 g), UPLC/MS(방법 A): Rt = 0.54분, 448.2 [M+H]+. 분석용 키랄 SFC: Rt = 1.1.84분; e.e. 99.5%(Waters UPC2 분석용 SFC 기기; 컬럼: ChiralPak IB-N, 100 × 4.6 mm, 3 μm; CO2에 대한 A + MeOH에 대한 B (+0.05% NH4OH), 구배 B 20%, 유량: 3.0 mL/분, 컬럼 온도: 40℃, 배압 1800 psi). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.30 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.92 (t, J = 7.5, 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.14 (s, 6H).
실시예 125, 125a, 및 125b: 1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민(실시예 125), (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민(실시예 125a), 및 (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민(실시예 125b)
실시예 125, 125a, 및 125b는 하기 반응식 15에 따라 제조하였다.
반응식 15
단계 1: N-벤질-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민
1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올(예를 들어, 실시예 83a 참조)(3 g, 7.13 mmol)을 CH2Cl2(285 mL)에 현탁시키고 N-벤질메틸아민을 첨가하였다. 현탁액을 0℃까지 냉각시키고 DAST(2.83 mL, 21.4 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 황색 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 바이카보네이트로 세척하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 DCM 및 DCM/MeOH(4:1)(0~70% DCM/MeOH 4:1)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.71 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.99분, 524.4 [M+H]+.
단계 2: 1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민 (실시예 125)
AcOH(69 mL) 중 N-벤질-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민(3.6 g, 6.87 mmol)의 냉각된 용액에 Pd/C 10%(0.37 g, 0.34 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소 풍선을 장착하고, 수소 기체로 퍼징하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, hyflo 패드를 통해 여과하고 여과액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 DCM 및 DCM/MeOH(7:3)(0~100% DCM/MeOH 7:3)를 사용하여 실리카(Biotage) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.63 g)을 수득하였다. UPLC-MS(방법 A): Rt = 0.51분, 434.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
단계 3: 실시예 125a 및 125b
라세미 1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민(13.75 g)의 분리는 MG II 분취용 SFC 기기(컬럼: ChiralCel OD 250 x 30 mm, 10 μm, CO2에 대한 이동상 A 및 EtOH에 대한 이동상 B (+0.1% 수성 NH4OH), 구배 B 30%, 유량: 70 mL/분, 컬럼 온도: 38℃, 배압: 100 bar, 파장: 260 nm) 상에서 분취용 키랄 SFC 크로마토그래피로 수행하여 거울상이성체적으로 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 125a: (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민 피크 1(6.62 g), UPLC/MS(방법 A): Rt = 0.49분, 434.3 [M+H]+. 분석용 키랄 SFC: Rt = 2.1분; e.e. 100%(Waters UPC2 분석용 SFC 기기; 컬럼: ChiralCel OD, 150 × 4.6 mm, 3 μm; CO2에 대한 A + MeOH에 대한 B (+0.05% 디에틸아민), 구배 B 30%, 유량: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35℃, 배압: 100 bar, 파장: 220 nm). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 절대 입체화학(R-배열)은 x-선 결정학에 의해 지정되었다.
실시예 125b: (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민 피크 2(5.94 g), UPLC/MS(방법 A): Rt = 0.46분, 434.4 [M+H]+. 분석용 키랄 SFC: Rt = 2.9분; e.e. 99.2%(Waters UPC2 분석용 SFC 기기; 컬럼: ChiralCel OD, 150 × 4.6 mm, 3 μm; CO2에 대한 A + MeOH에 대한 B (+0.05% 디에틸아민), 구배 B 30%, 유량: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35℃, 배압: 100 bar, 파장: 220 nm). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
생화학적 분석 및 데이터
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 방법에 의해 평가될 수 있다.
실시예 131: cGAS 단백질 억제의 정량화
시약 완충액을 하기에 따라, 여과되고 오토클레이브된 물에서 제조하였다.
- 50 mM Tris-완충액 pH 7.5(1 M Tris-완충액 pH 7.5, Invitrogen, Cat. No. 15567-027);
- 50 mM NaCl(5 M NaCl, 염화나트륨 용액, Sigma, 59222C-);
- 5 mM MgCl2(1 M MgCl2, Sigma, M1028);
- 0.1 mM ZnCl2(염화아연[7646-85-7], 분말, Cell Culture Tested, Sigma, Z-0152); 및
- 0.001% Tween 20(TWEEN 20, Sigma Aldrich, P1379-).
cGAS 효소용 완충액을 하기에 따라, 여과되고 오토클레이브된 물에서 제조하였다.
- 50 mM Tris-완충액 pH 7.5;
- 5 mM MgCl2; 및
- 0.001% Tween 20.
화합물을 386 웰 플레이트에 분배하였다. 인간 절단 cGAS 효소(4.2 mg/mL 147-522 인간 cGAS, MW 43,909 g/mol)를 pH 8에서 50 mM Tris, 500 mM NaCl, 5%(v/v) 글리세롤에 저장하고 사용 직전에 cGAS 완충액 효소에 희석하였다. 효소 용액을 시약 완충액으로 옮겨 최종 농도가 30 nM이 되도록 하였다. 효소를 ISD(45bp 이중 가닥 DNA, MW 27,670 g/mol, 5 mM), GTP, 및 ATP와 10 μl의 최종 부피에서 최종 농도가 각각 5 μM, 0.5 mM, 및 0.5 mM이 되도록 혼합하여 반응을 개시하였다. 이어서, 반응 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 1시간 인큐베이션 후, [15N5]-2'3'-cGAMP를 최종 농도 200 nM 및 30 μL의 100% 아세토니트릴/0.175% TFA로 반응 혼합물에 첨가하였다. 플레이트를 1분 동안 1000 rpm에서 원심분리하고, ThermoScientific 실러(ALPS™ 50V) 및 알루미늄 밀봉 커버(Pierce Seal, 4titude, 제품 코드: 4TI-0531)를 사용하여 170℃에서 3초 동안 밀봉하였다.
cGAMP의 농도를 고압 펌프, 오토샘플러, 컬럼 가열 컴파트먼트(Reinach, Switzerland) 및 검출을 위한 SCIEX Triple Quad 5500(Framingham, MA, USA) 질량 분석기가 구비된 THERMO Dionex Ultimate LC 시스템으로 구성된 LC-MS/MS 시스템에서 측정하였다. 샘플 플레이트를 2000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 주입을 위해 최대 3개의 플레이트를 오토샘플러에 넣었다. XBridge BEH Amide 5 μm 2.1 x 5 mm VanGuard Cartridge(P/N 186007760) 전치컬럼과 함께 XBridge BEH Amide 3.5 μm, 2.1 x 50 mm 컬럼(P/N 186004859)(둘 모두 WATERS, MA, USA)에 각 샘플의 10 μL 분취량을 주입하고 40℃에서 유지하였다. 1.0 mL/분 용매(60% ACN, 8 mM 아세트산 암모늄, 5 mM 수산화 암모늄, 0.04% 아세트산)의 등용매 유량을 적용하고 질량 분석기의 이온 소스에 분무하였다. MS 파라미터는 질량 전이를 기반으로 양성 다중 반응 모드(MRM)에서 검출되고 실행되는 화합물의 특성을 기초로 최적화하였다. LC 및 MS 파라미터는 또한 샘플 간 측정 시간이 약 75초이고 실행 시간이 384 웰 플레이트당 8시간이 되도록 최적화하였다. 모든 데이터는 Excel로 분석하였고; 용량 반응 곡선은 XLfit의 자동 피팅 기능을 사용하여 생성하였다. IC50은 cGAMP 농도 비율(cGAMP를 내부 표준 [15N5]-2'3'-cGAMP로 나눈 값) 대 화합물의 농도를 플롯팅하여 측정하였다.
본 발명의 대표적인 화합물의 활성은 상기 표 1에 기록되어 있다. 달리 명시되지 않는 한, IC50은 특정 호변이성질체 형태에 관계없이 공존하는 호변이성질체 및/또는 라세미체의 잠재적 혼합물에 대해 표기된다. 본 발명의 화합물은 cGAS에 대해 나노몰 내지 서브-mM 범위의 IC50을 제공한다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    ,
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체(상기 식에서,
    R1은 (C1-C4)알킬, OH, 할로겐, -NRaRb, 및 산소를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 중 적어도 하나로 임의로 치환된 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 고리이고;
    R2는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-NR9R10, (C1-C4)알킬렌-C(O)OH로 임의로 치환된, 서로에 대해 1, 2, 및 4 위치에 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 고리이고, 5원 헤테로아릴 고리는 5원 헤테로아릴 고리 탄소 원자에서 R3으로 추가로 치환되고;
    R3은 H, 할로겐, -OH, -NR11R12, -(C1-C4)알킬렌-NR13R14, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, -C(O)(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-OH, -C(O)NR15R16, (C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-S(O)v-(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알콕시, -CN, -O(C1-C4)알킬렌-OH, -O(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-C(O)(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(O)(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-C(O)NR17R18, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로시클로알킬 고리 Ri; 또는 이고,
    상기 식에서,
    (C1-C4)알킬은 CN, =N-(C1-C4)알콕시, =N-O-(C1-C4)알킬렌-OR20, OH, (C1-C4)알콕시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C4)알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중 적어도 하나로 임의로 치환되고;
    -(C1-C4)알킬렌-NR9R10 및 -(C1-C4)알킬렌-NR13R14는 각각 (C1-C4)알킬렌 탄소 중 적어도 하나에서 OH, (C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬로 임의로 치환되고;
    할로(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬렌-OH는 각각 독립적으로 OH, (C1-C4)알콕시, -O(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시 중 적어도 하나로 임의로 치환되고,
    Ri는 (C1-C4)알킬로 임의로 치환되고;
    v는 0, 1, 또는 2이고;
    R4는 H, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-C(O)OH, -C(O)O(C1-C4)알킬, 또는 하나 이상의 (C1-C4)알콕시로 임의로 치환된 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리이고;
    R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -(C1-C4)알킬렌-OH, -O(C1-C4)알킬렌-OH, CN, -C(O)(C1-C4)알콕시, -C(O)NR21R22, 또는 2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 고리이고, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 하나 이상의 (C1-C4)알콕시로 임의로 치환되고;
    R20, R21, 및 R22는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-O(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, 또는 -C(O)(C1-C4)알킬이거나;
    R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R23을 형성하고, R23은 하나 이상의 R24로 임의로 치환되고;
    R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R25를 형성하고, R25는 하나 이상의 R26으로 임의로 치환되고;
    R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R27을 형성하고, R27은 하나 이상의 R28로 임의로 치환되고;
    R15 및 R16는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R29를 형성하고, R29는 하나 이상의 R30으로 임의로 치환되고;
    R17 및 R18은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R31을 형성하고, R31은 R32로 임의로 치환되고;
    R24, R26, R28, R30, 및 R32는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, NRcRd, OH, 또는 =O이거나;
    각각의 R24, R26, R28, R30, 및 R32 중 두개는 함께, 동일한 원자에 부착될 때, (C4-C7)스피로시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하고,
    R19는 H, OH, 또는 (C1-C4)알킬이고;
    Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 또는 (C1-C4)알킬임).
  2. 제1항에 있어서, R1의 5원 헤테로아릴 고리는 (C1-C4)알킬, OH, 및 산소를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 중 적어도 하나로 임의로 치환된, 이미다졸릴 또는 피라졸릴인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ia, Ib, 또는 Ic를 갖는 화합물:
    [화학식 Ia]
    ,
    [화학식 Ib]
    ,
    [화학식 Ic]
    ,
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체(상기 식에서, R33, R34, 및 R35는 독립적으로 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia1, Ib1, 또는 Ic1을 갖는 화합물:
    [화합물 Ia1]
    ,
    [화합물 Ib1]
    ,
    [화합물 Ic1]
    ,
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체(상기 식에서, R33 및 R35는 독립적으로 고리 탄소 또는 질소 위치에서 H, (C1-C4)알킬, 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리임).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIa, Ib, 또는 Ic를 갖는 화합물:
    [화합물 IIa]
    ,
    [화합물 IIb]
    ,
    [화합물 IIIc]
    ,
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체(상기 식에서, R36, R37, 및 R38은 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, 또는 -(C1-C4)알킬렌-OH임).
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-OH, 피리딜, 피라졸릴, 또는 이미다졸릴인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, F, Cl, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C4)알콕시, 또는 이미다졸릴인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, F, Cl, CN, OH, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시, (C2-C6)알케닐, 또는 (C2-C6)알키닐인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H, F, Cl, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, -C(O)NR21R22이고, R21 및 R22는 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 H, F, Cl, CN, OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, 할로겐, -NR11R12, -(C1-C4)알킬렌-NR13R14, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, -C(O)(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-OH, -C(O)NR15R16, (C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-S(O)v-(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알콕시, -CN, -O(C1-C4)알킬렌-OH, -O(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-C(O)(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-C(O)(C1-C4)알콕시이고,
    (C1-C4)알킬은 CN, =N-(C1-C4)알콕시, =N-O-(C1-C4)알킬렌-OR20, OH, (C1-C4)알콕시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C4)알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리, 및 2개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 중 적어도 하나로 임의로 치환되고;
    -(C1-C4)알킬렌-NR13R14는 (C1-C4)알킬렌 탄소 중 적어도 하나에서 OH, (C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬로 임의로 치환되고;
    할로(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬렌-OH는 각각 독립적으로 OH, (C1-C4)알콕시, -O(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시 중 적어도 하나로 임의로 치환되고;
    Ri는 (C1-C4)알킬로 임의로 치환되고;
    v는 0, 1, 또는 2이고;
    R20은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬렌-OH, -(C1-C4)알킬렌-O(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬렌-(C1-C4)알콕시, 또는 -C(O)(C1-C4)알킬이거나;
    R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R25를 형성하고, R25는 R26으로 임의로 치환되고;
    R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R27을 형성하고, R27은 R28로 임의로 치환되고;
    R15 및 R16은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬 고리 R29를 형성하고, R29는 R30으로 임의로 치환되고;
    R26, R28, 및 R30은 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, NRcRd, OH, 또는 =O이거나;
    각각의, R26, R28, R30, 및 R32 중 두개는 함께, 동일한 원자에 부착될 때, (C4-C7)스피로시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 또는 (C1-C4)알킬인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, F, Cl, Br, 플루오로에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 시아노에틸, -C(O)NH2, N,N-디메틸 카복사미도, 메톡시아세틸, 메톡시 프로파노일, 아세틸, 프로파노일, 메틸 카복실, 에틸 카복실, 디메틸아미노 메틸, 디메틸아미노 에틸, 메톡시 디플루오르에틸, 에톡시 디플루오르에틸, 메톡시 플루오로에틸, 하이드록시 디플루오로에틸, 메톡시 디플루오로에틸, 하이드록시 메틸, 하이드록시 에틸, 하이드록시 메톡시에틸, 디메틸아미노, 디메틸아미도, CN, 시아노에틸, 메틸-(하이드록시)에틸 아미노, 메틸설포닐메틸, 메틸티오에틸, 메틸티오메틸, -N((C1-C4)알킬)C(O)메틸렌-(C1-C4)알콕시, -C(O)N(CH3)에틸렌-OH, 하이드록시 메톡시 에틸, 디메톡실 에틸, (C1-C4)알콕시로 치환된 플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시로 치환된 디플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시로 치환된 트리플루오로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알콕시로 치환된 트리플루오로(C1-C4)알킬, -NR11R12, -(C1-C4)알킬렌-NR13R14, 하이드록시(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시아세틸, (C1-C4)알콕시프로피오노일, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 하이드록시 피롤리디닐, -C(O)(C1-C3)알킬렌(C1-C4)알콕시, -C(O)N(CH3)메톡시에틸, N,N-디메틸 메톡시에틸, 2개의 (C1-C4)알콕시기로 치환된 (C1-C4)알킬, 메톡시카보닐메틸, , , , , , , , , 또는 이고,
    -(C1-C4)알킬렌-NR13R14는 (C1-C4)알킬렌 탄소에서 OH 또는 (C1-C4)알콕시로 치환되고,
    R11, R12, R13, R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬 또는 -(C1-C4)알킬렌-OH인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시 메톡시에틸, 메톡시 N,N-디메틸아미노에틸, N,N-디메틸 카복사미도인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
    6-클로로-7-플루오로-2-(5-플루오로-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(3-플루오로-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(5-플루오로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    2-(5-브로모-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    2-(3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    2-(5-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-카보니트릴;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-5-카보니트릴;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-카보니트릴;
    1-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    1-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    1-(3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    6-클로로-7-플루오로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-카보니트릴;
    6-클로로-7-플루오로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-5-카보니트릴;
    6-클로로-7-플루오로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-카보니트릴;
    6,7-디클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-2-(3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-2-(3-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (S)-6,7-디클로로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (S)-6,7-디클로로-2-(3-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (S)-6,7-디클로로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (R)-6,7-디클로로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (R)-6,7-디클로로-2-(3-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (R)-6,7-디클로로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6,7-디플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6,7-디플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6,7-디플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    2-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-올;
    2-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-올;
    2-(3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄-1-올;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;5,6-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    5,6-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    5,6-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6-클로로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    에틸 5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트;
    에틸 5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트;
    에틸 3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트;
    5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
    5,6-디클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    5,6-디클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    5,6-디클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    2-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-올;
    2-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-올;
    2-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-올;
    6-클로로-5-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-5-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6-클로로-5-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
    에틸 5-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트;
    에틸 5-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트;
    에틸 3-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트;
    메틸 2-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세테이트;
    메틸 2-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세테이트;
    메틸 2-(3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아세테이트;
    7-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-카복사미드;
    7-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-5-카복사미드;
    7-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-카복사미드;
    5-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    5-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    3-(6-클로로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
    4,5-디클로로-1-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    4,5-디클로로-1-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    4,5-디클로로-1-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-올;
    6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-5-올;
    6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-올;
    6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-올;
    6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-7-올;
    6-클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-올;
    5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카보니트릴;
    5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카보니트릴;
    3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카보니트릴;
    (5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    (5-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    (3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄올;
    2-(3-(6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-올;
    6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
    5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
    5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
    (5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(모르폴리노)메탄온;
    (5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(모르폴리노)메탄온;
    (3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(모르폴리노)메탄온;
    (5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (S)-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (S)-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (S)-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (R)-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (R)-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (R)-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
    (5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
    (3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
    (5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
    (5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
    (3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
    (S)-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
    (S)-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
    (S)-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
    (R)-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
    (R)-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
    (R)-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(3-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
    (5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    (5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    (3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1-메틸-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-((메틸티오)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(3-((메틸티오)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-((메틸티오)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-올;
    2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-올;
    2-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄-1-올;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(3-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1-메틸-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌;
    6-클로로-2-(5-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-2-(3-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-2-(5-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    (S)-6-클로로-2-(5-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    (S)-6-클로로-2-(3-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    (S)-6-클로로-2-(5-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    (R)-6-클로로-2-(5-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    (R)-6-클로로-2-(3-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    (R)-6-클로로-2-(5-(1-하이드록시-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-2-(3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-((메틸설포닐)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(3-((메틸설포닐)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-((메틸설포닐)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    6-클로로-7-플루오로-2-(5-플루오로-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(3-플루오로-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(5-플루오로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    4-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)모르폴린;
    4-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)모르폴린;
    4-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)모르폴린;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄-1-온;
    N-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-메틸아세트아미드;
    N-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
    N-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
    N-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N-메틸아세트아미드;
    2-((5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(메틸)아미노)에탄-1-올;
    2-((5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(메틸)아미노)에탄-1-올;
    2-((3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(메틸)아미노)에탄-1-올;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-2-(3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-2-(3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-2-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-2-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
    2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
    2-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
    6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (S)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (S)-6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (S)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (R)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (R)-6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (R)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (R)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (R)-6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (R)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (S)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (S)-6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (S)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (R)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (R)-6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (R)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (S)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (S)-6-클로로-7-플루오로-2-(3-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    (S)-6-클로로-7-플루오로-2-(5-(1-플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌;
    6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-2-(3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
    1-(5-(6-클로로-5-에톡시-7-플루오로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
    1-(5-(6-클로로-5-에톡시-7-플루오로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
    1-(3-(6-클로로-5-에톡시-7-플루오로-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄-1-온;
    2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    2-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    3-(6,7-디클로로-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(6,7-디클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(6,7-디클로로-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)-1H-피라졸-5-올;
    3-(6,7-디클로로-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)이속사졸-5-올;
    3-(6,7-디클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-3-일)이속사졸-5-올;
    3-(6,7-디클로로-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-3-일)이속사졸-5-올;
    6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-3-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-3-(1H-피라졸-3-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판니트릴;
    2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판니트릴;
    2-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)프로판니트릴;
    (R)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판니트릴;
    (R)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판니트릴;
    (R)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)프로판니트릴;
    (S)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판니트릴;
    (S)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판니트릴;
    (S)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)프로판니트릴;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-이소프로폭시-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(3-이소프로폭시-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-이소프로폭시-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(5-플루오로-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(3-플루오로-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(5-플루오로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(5-플루오로-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(3-플루오로-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1H-인돌;
    6-클로로-7-플루오로-2-(5-플루오로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1H-인돌;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    6-클로로-2-(3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    6-클로로-2-(5-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    2-((5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)(메틸)아미노)에탄-1-올;
    2-((5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(메틸)아미노)에탄-1-올;
    2-((3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)(메틸)아미노)에탄-1-올;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-3-올;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-3-올;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-3-올;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-3-올;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-3-올;
    (S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피롤리딘-3-올;
    2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    2-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (S)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (S)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (S)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (R)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (R)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    (R)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에탄-1-올;
    2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)옥시)에탄-1-올;
    2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)옥시)에탄-1-올;
    2-((3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)옥시)에탄-1-올;
    2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
    2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
    2-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
    (S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
    (R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2-디플루오로에탄-1-올;
    2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    2-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-2-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-2-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
    (S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
    (R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올;
    6-클로로-2-(5-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    6-클로로-2-(3-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    6-클로로-2-(5-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (S)-6-클로로-2-(5-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (S)-6-클로로-2-(3-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (S)-6-클로로-2-(5-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (R)-6-클로로-2-(5-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (R)-6-클로로-2-(3-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (R)-6-클로로-2-(5-(2,2-디플루오로-1-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    2-(5-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    2-(3-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    2-(5-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (S)-2-(5-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (S)-2-(3-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (S)-2-(5-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (R)-2-(5-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (R)-2-(3-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (R)-2-(5-(1-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    1-(5-(6-클로로-5-에톡시-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
    1-(5-(6-클로로-5-에톡시-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
    1-(3-(6-클로로-5-에톡시-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄-1-온;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-온;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄-1-온;
    5-(6-클로로-7-시아노-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    5-(6-클로로-7-시아노-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    3-(6-클로로-7-시아노-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
    5-(6,7-디플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    5-(6,7-디플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    3-(6,7-디플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
    5,6-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    5,6-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    5,6-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    5,6-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    5,6-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    5,6-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6,7-디클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-5-(디플루오로메톡시)-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-5-(디플루오로메톡시)-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6-클로로-5-(디플루오로메톡시)-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-5-시클로프로폭시-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-5-시클로프로폭시-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6-클로로-5-시클로프로폭시-3-(1H-이미다졸-1-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-올;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-인돌-5-올;
    6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌-5-올;
    5-(6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    5-(6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    3-(6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
    6-클로로-5-하이드록시-2-(5-(2-하이드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-5-하이드록시-2-(3-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-5-하이드록시-2-(5-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-2-(5-(2-하이드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-2-(3-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    6-클로로-2-(5-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-7-카보니트릴;
    2-(5-(6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-올;
    2-(5-(6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-올;
    2-(3-(6-클로로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에탄-1-올;
    5-(6,7-디시아노-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    5-(6,7-디시아노-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    3-(6,7-디시아노-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복사미드;
    4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)모르폴린;
    4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)모르폴린;
    4-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸)모르폴린;
    (S)-4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)모르폴린;
    (S)-4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)모르폴린;
    (S)-4-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸)모르폴린;
    (R)-4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)모르폴린;
    (R)-4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)모르폴린;
    (R)-4-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸)모르폴린;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸에탄-1-아민;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸에탄-1-아민;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-메틸에탄-1-아민;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N,N-디메틸에탄-1-아민;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민;
    4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
    4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
    4-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
    (R)-4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
    (R)-4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
    (R)-4-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
    (S)-4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
    (S)-4-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
    (S)-4-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2-메톡시에틸)모르폴린;
    2-(5-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    2-(3-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    2-(5-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (R)-2-(5-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (R)-2-(3-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (R)-2-(5-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (S)-2-(5-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (S)-2-(3-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    (S)-2-(5-(1-(아제티딘-1-일)-2-메톡시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
    (S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
    (R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에탄-1-아민;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
    1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
    1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
    (S)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
    (S)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
    (R)-1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
    (R)-1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-(2-메톡시에틸)에탄-1-아민;
    6-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    6-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    6-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    (S)-6-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    (S)-6-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    (S)-6-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    (R)-6-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    (R)-6-(1-(5-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    (R)-6-(1-(3-(6-클로로-7-플루오로-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄,
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
  17. 대상체에서 cGAS 활성을 조절하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제 1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하며, 질환 또는 병태는 아이카디-구티에레스 증후군, 가족성 동창 루푸스, 뇌 백질이영양증을 동반한 상염색체 우성 망막 혈관병증(RVCL), 혈관염, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 루푸스 신염(LN), 피부근염, 쇼그렌 증후군(SS), 류마티스 관절염(RA), 연령 관련 황반 변성(AMD), 파킨슨병, 알츠하이머, 근위축성 측삭경화증(ALS), 전측두엽 치매(FTD), 폐 염증, 급성 폐 염증, 특발성 폐 섬유증, 간 및 신장 섬유증, 비알코올성 지방간염(NASH), 간경화, 심내막심근 섬유증, 급성 및 만성 신장 손상, APOL1 관련 족세포병증, 급성 췌장염, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환(IBD), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 패혈증, 노쇠, 및 노화로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 질환 또는 병태는 아이카디-구티에레스 증후군(AGS), 혈관염, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 가족성 동창 루푸스, 및 쇼그렌 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  21. 아이카디-구티에레스 증후군, 가족성 동창 루푸스, 뇌 백질이영양증을 동반한 상염색체 우성 망막 혈관병증(RVCL), 혈관염, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 루푸스 신염(LN), 피부근염, 쇼그렌 증후군(SS), 류마티스 관절염(RA), 연령 관련 황반 변성(AMD), 파킨슨병, 알츠하이머, 근위축성 측삭경화증(ALS), 전측두엽 치매(FTD), 폐 염증, 급성 폐 염증, 특발성 폐 섬유증, 간 및 신장 섬유증, 비알코올성 지방간염(NASH), 간경화, 심내막심근 섬유증, 급성 및 만성 신장 손상, APOL1 관련 족세포병증, 급성 췌장염, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환(IBD), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 패혈증, 노쇠, 및 노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
  22. 아이카디-구티에레스 증후군, 가족성 동창 루푸스, 뇌 백질이영양증을 동반한 상염색체 우성 망막 혈관병증(RVCL), 혈관염, 전신성 홍반 루푸스(SLE), 루푸스 신염(LN), 피부근염, 쇼그렌 증후군(SS), 류마티스 관절염(RA), 연령 관련 황반 변성(AMD), 파킨슨병, 알츠하이머, 근위축성 측삭경화증(ALS), 전측두엽 치매(FTD), 폐 염증, 급성 폐 염증, 특발성 폐 섬유증, 간 및 신장 섬유증, 비알코올성 지방간염(NASH), 간경화, 심내막심근 섬유증, 급성 및 만성 신장 손상, APOL1 관련 족세포병증, 급성 췌장염, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환(IBD), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 패혈증, 노쇠, 및 노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도.
KR1020237024854A 2020-12-22 2021-12-20 Cgas 관련 병태의 치료에 유용한 인돌 유도체 KR20230124665A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063128949P 2020-12-22 2020-12-22
US63/128,949 2020-12-22
PCT/IB2021/062029 WO2022137085A1 (en) 2020-12-22 2021-12-20 Indole derivatives useful in treating conditions associated with cgas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230124665A true KR20230124665A (ko) 2023-08-25

Family

ID=79164465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237024854A KR20230124665A (ko) 2020-12-22 2021-12-20 Cgas 관련 병태의 치료에 유용한 인돌 유도체

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20230085472A1 (ko)
EP (1) EP4267564A1 (ko)
JP (1) JP2024502258A (ko)
KR (1) KR20230124665A (ko)
CN (1) CN116635382A (ko)
AR (1) AR124443A1 (ko)
AU (1) AU2021404953A1 (ko)
CA (1) CA3202212A1 (ko)
CL (1) CL2023001859A1 (ko)
CO (1) CO2023007954A2 (ko)
CR (1) CR20230282A (ko)
DO (1) DOP2023000129A (ko)
EC (1) ECSP23045506A (ko)
IL (1) IL303913A (ko)
MX (1) MX2023007467A (ko)
PE (1) PE20240229A1 (ko)
TW (1) TW202241873A (ko)
UY (1) UY39579A (ko)
WO (1) WO2022137085A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230391786A1 (en) * 2022-06-02 2023-12-07 Eli Lilly And Company cGAS INHIBITORS

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2682483A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Novartis Ag 3-imidazolyl-indoles for the treatment of proliferative diseases
RU2021100040A (ru) 2014-12-22 2021-02-02 Акарна Терапьютикс, Лтд. Конденсированные бициклические соединения для лечения заболевания
WO2019153002A1 (en) * 2018-02-05 2019-08-08 Lama Lodoe 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4, 3-b]indole inhibitors of cgas for treating autoinflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
TW202241873A (zh) 2022-11-01
MX2023007467A (es) 2023-07-04
AR124443A1 (es) 2023-03-29
WO2022137085A1 (en) 2022-06-30
PE20240229A1 (es) 2024-02-16
UY39579A (es) 2022-07-29
CL2023001859A1 (es) 2024-02-09
IL303913A (en) 2023-08-01
DOP2023000129A (es) 2023-07-16
CN116635382A (zh) 2023-08-22
AU2021404953A9 (en) 2024-02-08
CA3202212A1 (en) 2022-06-30
EP4267564A1 (en) 2023-11-01
ECSP23045506A (es) 2023-07-31
CO2023007954A2 (es) 2023-06-30
AU2021404953A1 (en) 2023-06-22
JP2024502258A (ja) 2024-01-18
US20230085472A1 (en) 2023-03-16
CR20230282A (es) 2023-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7460593B2 (ja) サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
AU2019226480B2 (en) Pharmaceutical compounds
US9605005B2 (en) Alkynyl alcohols and methods of use
KR20190092538A (ko) C-kit 억제제로서의 벤즈이미다졸 화합물
TW201247673A (en) Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazines for the treatment of neurological disorders
KR20160012194A (ko) 이미다조피롤리디논 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
NO317367B1 (no) Ftalaziner med angiogenese-inhiberende aktivitet, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske preparater inneholdende disse
CA3106961A1 (en) Pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions for preventing or treating cancers including the same
AU2017385543A1 (en) Pyrazolopyrimidine compounds and methods of use thereof
JP2019529407A (ja) Ｒｉｐｋ２の阻害剤としてのヘテロアリールカルボキサミド化合物
JP2023538060A (ja) 二環化合物、それを含む組成物、及びそれらの使用
JP2024038151A (ja) モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子
WO2023091726A1 (en) Inhibitors of cyclin‑dependent kinase 12 (cdk12)
KR20230124665A (ko) Cgas 관련 병태의 치료에 유용한 인돌 유도체
KR20160086930A (ko) 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
JP2023516551A (ja) 大環状ｒｉｐ２－キナーゼ阻害剤
EP3265464A1 (en) Triazolopyridine compounds and methods of use thereof
EP4267571A1 (en) Pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives useful in treating conditions associated with cgas
TWI829481B (zh) 雙環吲唑糖皮質素受體拮抗劑
CA3220090A1 (en) Pyrimidine and pyridine amine compounds and usage thereof in disease treatment