CN102372674A

CN102372674A - 医药中间体3-醛基-4-卤代吡唑的合成方法

Info

Publication number: CN102372674A
Application number: CN2010102550050A
Authority: CN
Inventors: 马昌友; 周跃东; 肖贻崧; 贺海鹰; 陈曙辉
Original assignee: Wuxi Apptec Co Ltd; Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Current assignee: Wuxi Apptec Co Ltd; Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Priority date: 2010-08-17
Filing date: 2010-08-17
Publication date: 2012-03-14

Abstract

本发明涉及重要医药中间体3-醛基-4-卤代(溴或碘)吡唑的合成方法。本发明的技术方案：医药中间体3-醛基-4-卤代(溴或碘)吡唑的合成方法，包括以下步骤：以2，2-二甲氧基乙醛和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料生成4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-3-丁酮；4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-3-丁酮无需纯化直接和水合肼反应得到关键中间体3-二甲氧基甲基-1-氢吡唑；然后经过溴代或碘代，再脱保护得到3-醛基-4-溴吡唑或3-醛基-4-碘吡唑。

Description

医药中间体3-醛基-4-卤代吡唑的合成方法

技术领域：本发明涉及重要医药中间体3-醛基-4-卤代(溴或碘)吡唑的合成方法。

背景技术：

3-醛基-4-溴吡唑或3-醛基-4-碘吡唑是重要的医药中间体，它可以用来合成很多小分子药物，如J.Med.Chem.2008，51，282-297这篇文献应以其为原料合成一个片段来研究血栓栓塞疾病；US2003/45581这篇专利报道以其为起始原料合成抗癌药物片断。但这两篇文献均没有注明该原料的来源，虽有文献(Eur JMed Chem(1993)28，129-140)报道其类似物3-醛基吡唑的合成方法，但目前尚未有文献报道其合成方法。

发明内容：

本发明的目的在于提供医药中间体3-醛基-4-卤代(溴或碘)吡唑的合成方法，该方法合成成本低，操作及后处理简单，易于工业化。

本发明的技术方案：医药中间体3-醛基-4-卤代(溴或碘)吡唑的合成方法，包括以下步骤：

以2，2-二甲氧基乙醛1和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)2为原料生成4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-3-丁酮3；化合物3无需纯化直接和水合肼反应得到关键中间体3-二甲氧基甲基-1-氢吡唑4；然后经过溴代或碘代，再脱保护得到3-醛基-4-溴吡唑7或3-醛基-4-碘吡唑9。

化学反应式如下：

反应式1

反应式2

参照反应式1：第一步反应为将2，2-二甲氧基乙醛常温(15到20℃)加入到DMF-DMA中，反应回流过夜(12-16小时)。将反应液旋干得到4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-3-丁酮3。

第二步反应为将化合物3溶于水中，再加入水合肼(85％wt)，反应液15到20℃搅拌过夜；反应液用甲基叔丁基醚萃取，有机相旋干得到关键中间体3-二甲氧基甲基-1-氢吡唑4。

第三步反应为将3-二甲氧基甲基-1-氢吡唑4溶于二氯甲烷中，在0℃下滴加三溴翁吡啶的甲醇溶液，滴加完后，反应液升至室温(20-30℃)，室温反应过夜得到4-溴-3-二甲氧基甲基吡唑6。

第四步反应为将4-溴-3-二甲氧基甲基吡唑6溶于水中，0℃滴加醋酸，搅拌2小时得到3-醛基-4-溴吡唑7。

参照反应式2，第五步反应为将3-二甲氧基甲基-1-氢吡唑4溶于二氯甲烷中，然后常温加入碳酸钾及碘，常温搅拌过夜得到4-碘-3-二甲氧基甲基吡唑8。

第六步反应为将4-碘-3-二甲氧基甲基吡唑8溶于水中，0℃滴加醋酸，搅拌2小时得到3-醛基-4-碘吡唑9。

本发明的有益效果：本发明提供了一种新颖的合成路线，能够从便宜、易得的原料快速方便地制备重要医药中间体。本工艺产率高，后处理及纯化方便，适合大规模生成。

具体实施方式：以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容：

实施例1

反应式1

1.4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-3-丁酮3的合成

将2，2-二甲氧基乙醛1(118g，1mol)室温加入到N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛2(119g，1mol)中，然后反应液回流过夜。将反应液冷却到室温，再浓缩得到150g的产物4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-3-丁酮3(收率：87％)。

2.3-二甲氧基甲基-1-氢吡唑4的合成

将4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-3-丁酮3(150g，0.87mol)溶于300mL水中，然后加入水合肼(500mL，85％wt)。反应液再常温搅拌过夜。将反应液倒入300mL水中，再用1L的甲基叔丁基醚萃取5次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。将干燥剂过滤后，滤液浓缩得到100g的产物3-二甲氧基甲基-1-氢吡唑4(产率：81％)

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.602-7.597(d，J＝2Hz，1H)，6.348-6.342(d，J＝2Hz，1H)，5.619(s，1H)，3.369(s，6H).

3.4-溴-3-二甲氧基甲基-1-氢吡唑6的合成

将3-二甲氧基甲基-1-氢吡唑4(7.5g，0.053mol)溶于二氯甲烷(50mL)中，在0℃下滴加三溴翁吡啶(16.7g，0.053mol)的甲醇(20mL)溶液，滴加完后，反应液升至室温，室温反应过夜.在室温下加入亚硫酸钠，搅拌半小时后，过滤，滤液在低温下旋干，得到4-溴-3-二甲氧基甲基吡唑6(8g，收率：80％)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.99(s，1H)，7.57(s，1H)，5.55(s，1H)，2.93(s，3H)，2.86(s，3H).

4.3-醛基-4-溴吡唑7

将4-溴-3-二甲氧基甲基吡唑6(8g，0.036mol)溶于水(40mL)中，0℃下滴加醋酸(10mL)，反应液搅拌2小时后有淡黄色固体析出，过滤，即得3-醛基-4-溴吡唑7(5g；收率：80％)

实施例2

1.4-碘-3-二甲氧基甲基-1-氢吡唑8的合成

将3-二甲氧基甲基吡唑4(60g，0.42mol)溶于二氯甲烷(500mL)中，在15℃下分别加入K₂CO₃(116.62g，0.84mol)，I₂(106.60g，0.42mol)，在此温度下，反应搅拌过夜。将反应液过滤，滤液浓缩得100g 4-碘-3-二甲氧基甲基-1-氢吡唑8(收率：89％)。

¹H-NMR(CD₃COCD₃，400MHz)：δ7.96(s，1H)，7.63(s，1H)，5.42(s，1H)，2.93(s，3H)，2.77(s，3H).

2.3-醛基-4-碘吡唑9的合成

将4-碘-3-二甲氧基甲基吡唑8(100g，0.37mol)溶于水(500mL)，0℃下滴加醋酸(200mL)，反应液搅拌2小时后有黄色固体析出，过滤，固体干燥得3-醛基-4-碘吡唑9(78g；收率：94％).

Claims

1.医药中间体3-醛基-4-卤代吡唑的合成方法，包括以下步骤：

以2，2-二甲氧基乙醛和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料生成4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-3-丁酮；4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-3-丁酮无需纯化直接和水合肼反应得到关键中间体3-二甲氧基甲基-1-氢吡唑；然后经过溴代反应或碘代反应，再脱保护得到3-醛基-4-溴吡唑或3-醛基-4-碘吡唑。

2.根据权利要求1所述的医药中间体3-醛基-4-卤代吡唑的合成方法，其特征是2，2-二甲氧基乙醛和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应回流过夜。

3.根据权利要求1所述的医药中间体3-醛基-4-卤代吡唑的合成方法，其特征是4-二甲氨基-1，1-二甲氧基-3-丁酮需先溶于水中，再加入85％wt水合肼，15到20℃搅拌过夜；反应液用甲基叔丁基醚萃取，有机相旋干得到关键中间体3-二甲氧基甲基-1-氢吡唑。

4.根据权利要求1所述的医药中间体3-醛基-4-卤代吡唑的合成方法，其特征是所述的溴代反应为将3-二甲氧基甲基-1-氢吡唑溶于二氯甲烷中，在0℃下滴加三溴翁吡啶的甲醇溶液，滴加完后，反应液升至室温，室温反应过夜得到4-溴-3-二甲氧基甲基吡唑。

5.根据权利要求1所述的医药中间体3-醛基-4-卤代吡唑的合成方法，其特征是所述的碘代反应为将3-二甲氧基甲基-1-氢吡唑溶于二氯甲烷中，然后常温加入碳酸钾及碘，常温搅拌过夜得到4-碘-3-二甲氧基甲基吡唑。

6.根据权利要求1所述的医药中间体3-醛基-4-卤代吡唑的合成方法，其特征是所述的溴代反应后脱保护为：4-溴-3-二甲氧基甲基吡唑溶于水中，0℃滴加醋酸，搅拌2小时得到3-醛基-4-溴吡唑。

7.根据权利要求1所述的医药中间体3-醛基-4-卤代吡唑的合成方法，其特征是所述的碘代反应后脱保护为：将4-碘-3-二甲氧基甲基吡唑溶于水中，0℃滴加醋酸，搅拌2小时得到3-醛基-4-碘吡唑。