JP4377228B2 - ベンゾイミダゾール誘導体、およびｋｄｒキナーゼタンパク質阻害剤としてのその使用 - Google Patents

ベンゾイミダゾール誘導体、およびｋｄｒキナーゼタンパク質阻害剤としてのその使用 Download PDF

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Description

本発明は、新規ベンゾイミダゾール誘導体、その製造方法、それより得られる新規中間体、医薬としてのその使用、それらを含む医薬組成物、およびこのようなベンゾイミダゾール誘導体の新規使用に関する。
本発明の１つの主題は、キナーゼタンパク質に対して阻害作用を有する新規ベンゾイミダゾールである。
従って、本特許出願のベンゾイミダゾールは、特に、キナーゼタンパク質の阻害により調節され得る疾患の予防または治療のために使用される。
このようなキナーゼタンパク質は、特に以下：ＥＧＦＲ、Ｆａｋ、ＦＬＫ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ｆｌｔ−１、ＩＧＦ−１Ｒ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、ｔｉｅ２およびＶＥＧＦＲの群に属する。
より特定的には、キナーゼタンパク質はＫＤＲである。
また特定的には、キナーゼタンパク質はＴｉｅ−２である。
キナーゼタンパク質は、チロシン、セリンまたはスレオニン残基のような特定のタンパク質残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。このようなリン酸化は、タンパク質の機能を大きく改変し得；従って、キナーゼタンパク質は、特に代謝、細胞増殖、細胞分化または細胞生存を含む、多種多様な細胞過程の調節において重要な役割を果たす。キナーゼタンパク質の活性が関与する種々の細胞機能の中で、ある種の過程が、ある種の疾患を治療するための魅力的な標的となる。一例として、特に脈管形成および細胞周期の制御が挙げられ、これらにおいて、キナーゼタンパク質は極めて重要な役割を果たし得る。これらの過程は、充実性腫瘍の成長にとって、およびまた他の疾患にとって極めて重要である。
脈管形成は、既に存在している血管から、新しい血管が形成される過程である。必要が生じれば、脈管系は、組織および器官の正確な機能を維持するために、新しい血管のネットワークを生み出し得る。
脈管形成は、内皮細胞の活性化、移動、増殖および生存を含む、複雑な多段階過程である。
成人において、脈管形成はほとんど制限されており、主として損傷後の修復過程、または子宮内膜の血管形成の過程においてのみ現れる（Merenmies ら, Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10, 1997）。しかしながら、網膜症、乾癬、リウマチ様関節炎、糖尿病、筋退化またはがん（充実性腫瘍）のようなある種の病状において、無制御の脈管形成が見られる（Folkman, Nature Med., 1, 27-31, 1995）。脈管形成過程に関与することが明らかにされているキナーゼタンパク質は、３種の成長因子受容体チロシンキナーゼファミリーメンバー： ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮成長因子受容体２(別名ＫＤＲ、キナーゼ挿入ドメイン受容体またはＦＬＫ−１)）、ＦＧＦ−Ｒ（繊維芽細胞成長因子受容体）およびＴＥＫ（別名Ｔｉｅ−２）を含む。
他の系と関連して、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦＲ）は、内皮細胞の移動、増殖および生存に関与するシグナルを伝達する。ＶＥＧＦＲファミリーには、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ４）を含む。
内皮細胞においてのみ発現される受容体ＶＥＧＦ−Ｒ２は、脈管形成の成長因子ＶＥＧＦに結合し、これにより、その細胞内キナーゼドメインの活性化を介して、変換シグナル
媒体として作用する。従って、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接の阻害により、外因性ＶＥＧＦの存在下で、脈管形成現象を減少させることができ（Strawn ら, Cancer Research, 56, 3540-3545, 1996）、この過程は、特にＶＥＧＦ−Ｒ２変異体を用いて論証されている（Millauer ら, Cancer Research, 56, 1615-1620, 1996）。ＶＥＧＦ−Ｒ２受容体は、成人において、ＶＥＧＦの脈管形成活性に関する機能以外は持たないと考えられている。従って、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害剤は、毒性をほとんど示さないはずである。
動的な脈管形成過程におけるこの中心的な役割に加えて、ＶＥＧＦの発現が、化学療法および放射線療法後の腫瘍細胞の生存に寄与していることが、最近の研究結果により示唆されており、ＫＤＲ阻害剤と他の薬剤との相乗効果の可能性を強調している（Lee C.G., Heijn M. ら, (2000), Cancer Research, 60 (19), 5565-70）。
従って、ＫＤＲ阻害剤は、特に、抗脈管形成剤となる。
従って、脈管形成阻害剤は、悪性腫瘍の発生または再生に対する第一線の処置として使用され得る。
従って、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）の阻害または調節は、多数の充実性腫瘍の処置のための強力な新規作用機構を提供する。
従って、本特許出願は、特に、腫瘍学において、とりわけ抗脈管形成処置に用いられ得る、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）受容体の新規阻害剤に関する。
ＫＤＲ阻害剤としての本特許出願の生成物は、特に以下の群：がん、特に乳がん、大腸がん、肺がんおよび前立腺がん、アテローム性動脈硬化、変性筋疾患、肥満症、鬱血性心不全、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、卒中、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、神経障害性疼痛症候群、筋萎縮性側索硬化症、悪液質、骨粗鬆症および内臓の線維性疾患から選択される疾患の治療または予防に使用され得る。
従って、本発明の１つの主題は、式（Ｉ）：
Figure 0004377228
 ［式中、
ＸはＣ−Ｒ２を示し、そしてＷ、ＹおよびＺは同一であっても、または異っていてもよく、ＣＨまたはＣＲ３を示し；
Ｒ１は、アリールまたはピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、オキソジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピロロピラゾリル、オキソテトラヒドロピロロピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、テトラヒドロピリジノピラゾリル、およびオキソジヒドロピリジノピラゾリル基から選択されるヘテロアリールを示し、これらの全ての基は、場合により、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＨ、Ｒ４、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＯＲ４、ＮＹ１Ｙ２、ＣＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＹ１Ｙ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−ＯＳ（Ｏ）ｎＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、およびチエニル（場合により置換されている）から選択される、１またはそれ以上の基Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３で置換されており、
Ｒ２およびＲ３は以下：
Ｒ２およびＲ３が、同一であっても、または異っていてもよく、Ｈ、Ｒ４、ハロゲン、
ハロアルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ４、ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＹ１Ｙ２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＹ１Ｙ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４を示すか、
または、Ｒ２がＨ、Ｒ４、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ４、ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＹ１Ｙ２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＹ１Ｙ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４を示し、
そして、Ｒ３が、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびＯＲ６を示すか、
または、Ｒ２とＲ３が一緒になって、同一であるかまたは異ってＯ、ＮおよびＳから選択される、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５−〜６−員の炭素に基づく環を形成するか、
のいずれかであり、
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアリールアルキルを示し、これらの全ての基は、場合により、アリール（場合により置換されている）、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ３Ｙ４、ＮＹ３Ｙ４、ａｌｋ−ＮＹ３Ｙ４およびＣ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される１またはそれ以上の基で置換されており、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルを示す。
Ｙ１およびＹ２は以下：Ｙ１およびＹ２が同一であっても、または異っていてもよく、Ｈ、および場合により置換されているアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルを示すか、
または、Ｙ１とＹ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環式アミノ基を形成するか、のいずれかであり、
Ｙ３およびＹ４は以下：Ｙ３およびＹ４が同一であっても、または異っていてもよく、水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルを示すか、または、Ｙ３とＹ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている環式アミノ基を形成するか、のいずれかであり、
Ａ５は、Ｈまたはアルキルを示し、
Ｒ６は、Ｒ５に対応する基から選択され、
上記の基における全てのアルキル（またはａｌｋ、これはアルキルを示す）、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン原子およびヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシルアミノ（ＮＨ−ＣＯａｌｋ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、アシル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ（ａｌｋ）、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（ａｌｋ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、アリールアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ３Ｙ４およびＮＹ３Ｙ４基から選択される１またはそれ以上の基で、場合により更に置換されており、
アルキル、アリール、およびヘテロアリールを含むこれらの後述の基は、それ自体場合
により、ハロゲン原子、およびアルキル基、カルボキシル基（これは遊離しているか、塩となっているか、またはエステル化されている）、およびアシルアミノ基ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５から選択される１またはそれ以上の基で置換されており、
フェニル基は、場合により、更にジオキソール基で置換されており、
ｎは、０〜２の整数である］
の化合物であり、
Ｒ１が、インダゾリル基である場合には、下記の式（Ｉ）の化合物となるものとされ：
Figure 0004377228
 ［式中、ＸはＨを示し、Ｒ２またはＲ３は上記で定義されたとおりであり、ここでＷは、必ずＨまたは非置換のアルキルを示す］
該式（Ｉ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との付加塩、または無機塩基との付加塩でありうる。
従って、本発明の１つの主題は、式（Ｉａ）：
Figure 0004377228
 ［式中、
ＸａはＣ−Ｒ２ａを示し、そしてＷａ、ＹａおよびＺａは、同一であっても、または異っていてもよく、ＣＨまたはＣＲ３ａを示し；
Ｒ１ａは、アリールまたはピラゾリル、トリアゾリルおよびインダゾリル基から選択されるヘテロアリールを示し、これらの全ての基は、場合により、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｒ４ａ、ＯＲ４ａ、ＮＹ１ａＹ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１ａＹ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１ａＹ２ａ、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＹ１ａＹ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、−ＯＳ（Ｏ）ｎＲ４ａ、およびチエニル（場合によりアルキル基で置換されている）から選択される、１またはそれ以上の基Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、またはＸ３ａで置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ３ａは以下：
Ｒ２ａおよびＲ３ａが同一であっても、または異っていてもよく、Ｈ、Ｒ４ａ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ４ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１ａＹ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを示し、そしてＲ３ａが、アルキル、ハロゲンおよびＯＲ６ａを示すか、
または、Ｒ２ａが、Ｈ、Ｒ４ａ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ４ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１ａＹ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを示し、そしてＲ３ａが、アルキル、ハロゲン、およびＯＲ６ａを示すか、
または、Ｒ２ａとＲ３ａが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−環を形成するか、
のいずれかであり、
Ｒ４ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアリールアルキルを示し、これらの全ての基は、場合により、アリール（場合により置換されている）、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ３ａＹ４ａ、ＮＹ３ａＹ４ａ、ａｌｋ−ＮＹ３ａＹ４ａおよびＣ（＝Ｏ）ＯＲ６ａから選択される１またはそれ以上の基で置換されており、
Ｒ５ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルを示し、これらの全ての基は場合により置換されており、
Ｙ１ａおよびＹ２ａは以下：Ｙ１ａおよびＹ２ａが同一であっても、または異っていてもよく、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（これらの全ての基は場合により置換されている）を示すか、または、Ｙ１ａとＹ２ａが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている環式アミノ基を形成するか、のいずれかであり、
Ｙ３ａおよびＹ４ａは以下：Ｙ３ａおよびＹ４ａが、同一であっても、または異っていてもよく、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルを示すか、または、Ｙ３ａとＹ４ａが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環式アミノ基を形成するか、のいずれかであり、
Ａ５は、Ｈまたはアルキルを示し、
上記の基における全てのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基は、場合により更に、ハロゲン原子およびヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシルアミノ（ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒ６ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ、アシル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ（ａｌｋ）、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（ａｌｋ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、アリールアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ３ａＹ４ａおよびＮＹ３ａＹ４ａ基から選択される１またはそれ以上の基で置換されており、
アルキル、アリール、およびヘテロアリールを含むこれらの後述の基は、それ自体場合により、ハロゲン原子、およびアルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基（これは遊離しているか、塩化されているか、またはエステル化されている）、およびアシルアミノ基ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａから選択される１またはそれ以上の基で置換されており、
フェニル基は、場合により、更にジオキソール基で置換されており、
Ｒ６ａは、Ｒ５ａに対応する基から選択され、
ｎは、０〜２の整数を示す］
に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の化合物であり、
該式（ＩＡ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との付加塩、または無機塩基との付加塩でありうる。
従って、本発明の１つの主題は、式（Ｉ）：
Figure 0004377228
 ［式中、
ＸはＣ−Ｒ２を示し、そしてＷ、ＹおよびＺは同一であっても、または異っていてもよく、ＣＨまたはＣＲ３を示し；
Ｒ１は、アリールまたは、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、オキソジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピロロピラゾリル、オキソテトラヒドロピロロピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、テトラヒドロピリジノピラゾリル、およびオキソジヒドロピリジノピラゾリル基から選択されるヘテロアリールを示し、これらの全ての基は、場合により、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＨ、Ｒ４、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＯＲ４、ＮＹ１Ｙ２、ＣＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＹ１Ｙ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−ＯＳ（Ｏ）ｎＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、およびチエニル（場合により置換されている）から選択される、１またはそれ以上の基Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３で置換されて
おり、
Ｒ２およびＲ３は以下：
Ｒ２およびＲ３が同一であっても、または異っていてもよく、Ｈ、Ｒ４、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ４、ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＹ１Ｙ２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＹ１Ｙ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４を示すか、
または、Ｒ２がＨ、Ｒ４、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ４、ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＹ１Ｙ２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＹ１Ｙ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４を示し、
そして、Ｒ３が、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびＯＲ６を示すか、
または、Ｒ２とＲ３が一緒になって、同一であるかまたは異ってＯ、ＮおよびＳから選択される、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５−〜６−員の炭素に基づく環を形成するか、
のいずれかであり、
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアリールアルキルを示し、これらの全ての基は、場合により、アリール、ＯＨ、ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ３Ｙ４、ＮＹ３Ｙ４、およびＣ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される１またはそれ以上の基で置換されており、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルを示す。
Ｒ６は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルを示し、
ｎは、０〜２の整数を示し、
Ｙ１およびＹ２は以下：Ｙ１およびＹ２が同一であっても、または異っていてもよく、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらの全ての基は、場合により、ヒドロキシル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ３Ｙ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、およびＮＹ３Ｙ４から選択される１またはそれ以上の基で置換されている）を示すか、
または、Ｙ１とＹ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環式アミノ基を形成するか、のいずれかであり、
Ｙ３およびＹ４は以下：Ｙ３およびＹ４が同一であっても、または異っていてもよく、水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルを示すか、または、Ｙ３とＹ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環式アミノ基を形成するか、のいずれかであり、
Ａ５は、Ｈまたはアルキルを示す］
の化合物であり、
Ｒ１が、インダゾリル基を示す場合、以下：
Figure 0004377228
 ［式中、ＸはＨを示し、Ｒ２またはＲ３は上記で定義されたとおりであり、このときＷは必ずＨまたは非置換のアルキルを示す］の式（Ｉ）の化合物が得られるものとされ、
該式（Ｉ）の生成物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との付加塩、または無機塩基との付加塩であ
りうる。
Ｒ１で示される環と、その環員の数によって、Ｒ１が、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３で示される１、２または３個の置換基を含み得ることは明らかである。
式（Ｉ）の生成物および以下の記載において：
「アルキル基」なる用語は、直鎖状および、場合により分枝鎖状の、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシル、およびまた、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシル基、並びにまた、直鎖状または分枝鎖状のそれらの位置異性体を意味し、
「ヒドロキシアルキル基」なる用語は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されている、上記で示したアルキル基を意味し、
「アルケニル」なる用語は、１０個より多くない炭素原子を含み、そして１またはそれ以上の２重結合を含む、直鎖状または分枝鎖状の基を意味し：特に、ビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、および３−メチル−２−ブテニル基が挙げられ、しかしまた、例えばセプタ−、オクタ−、ノナ−またはデカ−ジエニル基、例えばオクタ−２,６−ジエニル基も挙げられ、
「アルキニル」なる用語は、１０個より多くない炭素原子を含み：特に、２〜１０個の炭素原子を含み、かつ１つまたは２つの３重結合を含む上記のアルキル基のような、直鎖状または分枝鎖状の基を意味し、
「アルキルチオ」なる用語は、特に、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオまたはイソヘキシルチオ基のような６個より多くない炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の基、およびまた、直鎖状または分枝鎖状のそれらの位置異性体を意味し：これらのアルキルチオ基の内、これらの上記の基の内、好ましく選択される基は、４個より多くない炭素原子を含む基であり、
「アルコキシ基」なる用語は、１０個より多くない炭素原子を含む、直鎖状および場合により分枝鎖状の、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖状、第２級、または第３級ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ基、並びにまた、直鎖状または分枝鎖状のそれらの位置異性体を意味し、
「アルケニルオキシ基」なる用語は、直鎖状および分枝鎖状の、上記で定義されたアルケニルを有する−Ｏ−アルケニル基を意味し、
「ＮＨ（ａｌｋ）」および「Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）」なる用語は、それぞれ１個または２個のアルキル基で置換されているアミノ基を意味し、このようなアルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり、そして上記で定義されたアルキル基から選択され、好ましくは４個より多くない炭素原子を含み、
「アシル」なる用語は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−基［ここで、Ｒは、水素原子、６個より多くない炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル基；場合により置換されている上記で定義されたアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基、例えば、フェニルまたはピロリジニル基から選択される基を示す］を意味し：従って、「アシル」なる用語は特に、例えばホルミル基およびアセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ベンゾイル、およびピロリジニルカルボニル基を意味し、
「アシルアミノ」なる用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ａｌｋ）、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）基を意味し：これらの基において、ＮＨ（ａｌｋ）およびＮ（ａｌｋ）（ａｌｋ）は上述の意味を有し、
「ハロゲン原子」なる用語は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子、そして好ましく
は塩素、臭素またはフッ素原子を意味し、
「アリール」および「ヘテロアリール」なる用語は、それぞれ炭素環式、および１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環式の、１２員より多くない単環式または２環式の飽和した基を意味し、
「飽和または不飽和の、炭素環式、または、同じかもしくは異なってＯ、Ｎ、ＮＨおよびＳから選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、そして−Ｃ（Ｏ）員を含み得る複素環式の、１２員より多くない単環式または二環式基」なる用語は、以下の定義を包含し：
「不飽和の炭素環式基」なる用語は、特にシクロアルキル基を意味し、
「シクロアルキル基」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、そしてより特定には、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を意味し、
「単環式の複素環式基」なる用語は、１またはそれ以上の環員が酸素、硫黄または窒素原子である、飽和または不飽和の、５−または６−員の基を意味し、：従ってこのような複素環式またはヘテロシクロアルキル基は、酸素、窒素および硫黄原子から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子が挿入されている炭素環式基を意味し、該複素環式基は、酸素、窒素および硫黄原子から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含むことができ、これらの複素環式基が１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む場合、これらの複素環式基のへテロ原子は同一であってもまたは異っていてもよいことが理解される。特に、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、モルホリニル、ピペラジニル、４個より多くない炭素原子から成る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基で置換されているピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チエニル（例えば、２−チエニルおよび３−チエニル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピリミジニル、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、遊離の、もしくは塩化されたテトラゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、または、３−もしくは４−イソキサゾリル基が挙げられ得る。より特定には、モルホリニル、チエニル（例えば、２−チエニルおよび３−チエニル）、フリル（例えば、２−フリル）、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ヘキサヒドロピラン、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、並びにオキソジヒドロピリダジニル基が挙げられ得る。
「二環式の複素環式基」なる用語は、飽和（ヘテロアリール）または不飽和の、１個またはそれ以上の環員が酸素、硫黄または窒素原子である８−〜１２−員の基を意味し、そして特に縮合複素環式基は、硫黄、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、例えば、ベンゾチエニル（例えば、３−ベンゾチエニル）、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラロン、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラン、エチレンジオキシフェニル、チアントレニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、プリニル、インダゾリル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、テトラヒドロピロロピラゾリル、オキソテトラヒドロピロロピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、テトラヒドロピリジノピラゾリルまたはオキソジヒドロピリジノ−ピラゾリルである。
「飽和の炭素環式基」（アリール）なる用語は、特にフェニルおよびナフチル基、そしてより特定にはフェニル基を意味する。−Ｃ（Ｏ）員を含む炭素環式基は、例えばテトラロン基が挙げられる。
「アルキルフェニル」なる用語は、１またはそれ以上の、直鎖状または分枝鎖状の、好ましくは４個より多くない炭素原子を含む上記で定義されたアルキル基で置換されているフェニル基を意味する。
式（Ｉ）の化合物におけるカルボキシル基は、当業者に既知の様々な基で塩とされるかまたはエステル化されていてよく、例えば：
塩形成化合物には、無機塩基、例えば１価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウム、または有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジンおよびＮ−メチルグルカミンが挙げられ、
エステル化化合物には、アルコキシカルボニル基を形成するアルキル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルが挙げられ、これらのアルキル基は、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノまたはアリール基から選択される基で置換されていてよく、例えば、クロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基である。
無機酸または有機酸と式（Ｉ）の化合物の付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸（glyoxic acid）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはプロパンスルホン酸）、アルキルジスルホン酸（例えば、メタンジスルホン酸およびα,β−エタンジスルホン酸）、アリールモノスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸）、並びにアリールジスルホン酸で形成される塩であってよい。
立体異性とは、例えば特に、置換基がアキシャルまたはエクワトリアル位にある１置換シクロヘキサン、およびエタン誘導体の種々の可能な回転配座におけるように、同じ構造式を有するが、その種々の基は空間的に異って配置されている化合物の異性という、その広義の意味において定義されてよい。しかしながら、二重結合または環上のいずれかにおいて結合している置換基の異なる空間配置により、他の型の立体異性が存在し、これはしばしば、幾何異性またはシス−トランス異性として言及される。「立体異性体」なる用語は、本特許出願においてその最も広義の意味で用いられ、従って上記で示した全ての化合物に関する。
従って、本発明の１つの主題は、式（Ｉａ）：
Figure 0004377228
 ［式中、
ＸａはＣ−Ｒ２ａを示し、そしてＷａ、ＹａおよびＺａは同一であっても、または異っていてもよく、ＣＨまたはＣＲ３ａを示し；
Ｒ１ａは、アリールまたは、ピラゾリル、トリアゾリルまたはインダゾリル基から選択されるヘテロアリールを示し、これらの全ての基は、場合により、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｒ４ａ、ＯＲ４ａ、ＮＹ１ａＹ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１ａＹ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１ａＹ２ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＹ１ａＹ２ａ、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、−ＯＳ（Ｏ）ｎＲ４、およびチエニル（
場合によりアルキル基で置換されている）から選択される、１またはそれ以上の基Ｘ１ａ、Ｘ２ａまたはＸ３ａで置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ３ａは以下：
Ｒ２ａおよびＲ３ａが同一であっても、または異っていてもよく、Ｈ、Ｒ４ａ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ４ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを示し、そしてＲ３ａがアルキル、ハロゲンおよびＯＲ６を示すか、
または、Ｒ２ａがＨ、Ｒ４ａ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ４ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを示し、そしてＲ３ａがアルキル、ハロゲン、およびＯＲ６を示すか、
または、Ｒ２ａとＲ３ａが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、もしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−環を形成するか、
のいずれかであり、
Ｒ４ａは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルを示し、これらの全ての基は、場合により、アリール、ＯＨ、ＯＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ３ａＹ４ａ、ＮＹ３ａＹ４ａおよびＣ（＝Ｏ）ＯＲ６から選択される１またはそれ以上の基で置換されており、
Ｒ５ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルを示し、
Ｒ６は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルを示し、
ｎは、０〜２の整数を示し、
Ｙ１ａおよびＹ２ａは以下：Ｙ１ａおよびＹ２ａが同一であっても、または異っていてもよく、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール（これらの全ての基は、場合により、ヒドロキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ３ａＹ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６およびＮＹ３ａＹ４ａから選択される１またはそれ以上の基で置換されている）を示すか、または、Ｙ１ａとＹ２ａが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環式アミノ基を形成するか、のいずれかであり、
Ｙ３ａおよびＹ４ａは以下：Ｙ３ａおよびＹ４ａが同一であっても、または異っていてもよく、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルを示すか、または、Ｙ３ａとＹ４ａが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環式アミノ基を形成するか、のいずれかであり、
Ａ５はＨまたはアルキルを示す］
に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の化合物であり、
該式（Ｉａ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との付加塩、または無機塩基との付加塩でありうる。
従って、本発明の１つの主題は、式（ＩＡ）：
Figure 0004377228
 ［式中、
Ａは、５−もしくは６−員の単環式基、または１０−員より多くない２環式基のいずれかである飽和複素環式基を示し、これらの環員は、それらの少なくとも２個は窒素原子であり、その他の環員は同一であるかまたは異って、炭素員またはＯ、ＮおよびＳから選択される複素環員であり、この複素環Ａは、場合により、基Ｘ１、Ｘ２またはＸ３について前述される基から選択される、１またはそれ以上の基ＸＡ１、ＸＡ２またはＸＡ３で置換されており、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、同一であっても、または異っていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびアリールオキシ基、カルボキシル基（これは、遊離しているか、塩となっているか、アルキル基でエステル化されているか、または基ＮＡ６Ａ７でアミド化されている）から選択され、ここで、Ａ６およびＡ７は同一であってもまたは異っていてもよく、水素原子、および場合により置換されているアルキル、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキル基から選択されるか、またはＡ６とＡ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている５−もしくは６−員の環式基を形成し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の内の連続した２つの基は、それらが結合しているベンゾイミダゾール基と一緒になって、同一であるかまたは異ってＯ、ＮおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、５−〜６−員の炭素に基づく環を形成し得るものとされ、
Ａ５は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ６ｂは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキルおよびシクロアルキルアルキルを示し、
上記の基において存在する全てのアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、場合により、ハロゲン原子およびヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニルアルキルアミノ、アシルアミノ（ＮＨ−ＣＯＲ６）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｂ、アシル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、フェノキシアルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ（ａｌｋ）、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（ａｌｋ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、フェニル（それ自体場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている）、チエニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）− ＮＨ（ａｌｋ）、およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ａｌｋ）２基から選択される１またはそれ以上の基で置換されており、
上記の全てのアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、直鎖状であるかまたは分枝鎖状であって、そして４個より多くない炭素原子を含み、
上記の基の全てのフェニル基は、場合により更に、ジオキソール基で置換されており、
ｎは、０〜２の整数を示す］
に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の化合物であり、
該式（ＩＡ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との、該式（ＩＡ）の化合物の付加塩でありうる。
従って、本発明の主題は、式（ＩＡａ）：
Figure 0004377228
 ［式中、
Ａａは、ピラゾリル、トリアゾリルまたはインダゾリル基を示し、この複素環Ａａは、場合により、基Ｘ１、Ｘ２またはＸ３について前述される基から選択される、１またはそれ以上の基ＸＡ１、ＸＡ２またはＸＡ３で置換されており、
Ａ１ａ、Ａ２ａ、Ａ３ａおよびＡ４ａは、同一であっても、または異っていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、フェニルおよびフェノキシ基、およびカルボキシル基（これは、遊離しているか、塩となっているか、アルキル基でエステル化されているか、または基ＮＡ６ａＡ７ａでアミド化されている）から選択され、ここで、Ａ６ａおよびＡ７ａは同一であってもまたは異っていてもよく、水素原子およびアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキルおよびピリジルアルキル基から
選択されるか、またはＡ６ａとＡ７ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、モルホリノ、または、場合によりその第２の窒素原子上において、アルキルもしくはフェニル基（それら自体場合により置換されている）で置換されているピペラジニル基を形成し、
Ａ１ａ、Ａ２ａ、Ａ３ａおよびＡ４ａの内の連続した２つの基は、それらが結合しているベンゾイミダゾール基と一緒になって、場合により置換されている、１個または２個の酸素原子を含む５−〜６−員の炭素に基づく環を形成し得るものとされ、
Ａ５ａは、水素原子またはアルキル基を示し、
上記のフェニルおよびフェノキシ基は、場合により、ハロゲン原子およびヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニルアルキルアミノ、カルボキシル（これは、遊離しているか、塩化されているか、またはエステル化されている）、およびジオキソール基から選択される１またはそれ以上の基で置換されており、
上記の全てのアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、直鎖状であるかまたは分枝鎖状であり、そして６個より多くない炭素原子を含む］
に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の化合物であり、
該式（ＩＡａ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との、該式（ＩＡａ）の化合物の付加塩でありうる。
上記で定義された置換基Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、特定には、１つが水素原子であって、そして他の２つが同一であっても、または異っていてもよく、ハロゲン原子、およびＯＨ、Ｒ４ａ、ＯＲ４ａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＹ１ａＹ２ａ、アシルアミノ（ＮＨ−ＣＯＲ６ｂ）、Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ（ａｌｋ）、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（ａｌｋ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ａｌｋ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ａｌｋ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１ａＹ２ａ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＹ１ａＹ２ａ、およびチエニル基から選択され、該チエニル基は場合によりアルキル基で置換されており、
Ｒ４ａ、Ｙ１ａ、Ｙ２ａおよびＲ６ｂは上記で定義された意味を有し、そしてａｌｋは、６個より多くない炭素原子を含み、そして場合により上記で示したとおりに置換されている、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。
後述の表Ｉ、IIおよびIIIは、特に上記で定義されたＸ１、Ｘ２およびＸ３に対応する基から選択される置換基を有する、本発明を説明する化合物の例を示す。
全てのアルキルチオ基は、その硫黄原子が場合により酸化されて１個または２個の酸素原子を有するスルホンまたはスルホキシドとなる。
従って、本発明の主題は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物の置換基が、上記に記載されたいずれかの意味を有し、そしてここで、アリール基がフェニルおよびナフチル基を示す、該式（Ｉ）の化合物であり；
ヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアントレニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフランおよびジヒドロベンゾフラン基を示し；シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を示し；ヘテロシクロアルキル基は、ヘキサヒドロピラン、ピペリジルまたはモルホリノ基を示し；ヘテロシクロアルキルアルキル基は、ヘキサヒドロピランアルキル、ピペリジルアルキルおよびモルホリノアルキル基を示し；アリールアルキル基は、フェニルアルキル、エチレンジオキシフェニルアルキルおよびナフチルアルキル基を示し；ヘテロアリールアルキル基は、チエニルアルキル、ピリジルアルキル、フリルアルキル、ピラゾリルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、ジヒドロベンゾフランアルキルおよびベンゾイミダゾールアルキル基を示し；アリールオキシ基は、フェノキシおよびナフチルオキシ基を示し；アリールアルコキシ基は、フェニルアルコキシおよびナフチルアルコキシ基を示し；そして、アリールオキシアルキル基は、フェノキシアルキル基を示し；これらの全ての基は、場合により上記のいずれかに記載されるように置換されている。
本発明の１つの主題は、より特定には、式（ＩＡ）：
Figure 0004377228
 ［式中、
Ａは、５−もしくは６−員の単環式基、または１０−員より多くない２環式基のいずれかである飽和複素環式基を示し、これらの環員は、それらの少なくとも２個は窒素原子であり、その他は同一であってもまたは異っていてもよく、炭素員またはＯ、ＮおよびＳから選択される複素環員であり、この複素環Ａは、場合により、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、またはチエニル基（場合によりアルキル基で置換されている）から選択される、１またはそれ以上の基ＸＡ１、ＸＡ２またはＸＡ３で置換されており、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、同一であっても、または異っていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、フェニルおよびフェノキシ基、カルボキシル基（これは、遊離しているか、塩となっているか、アルキル基でエステル化されているか、または基ＮＡ６Ａ７でアミド化されている）から選択され、ここで、Ａ６およびＡ７は同一であっても、または異っていてもよく、水素原子、およびアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールアルキル基から選択されるか、またはＡ６とＡ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−もしくは６−員の環式基を形成し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の内の連続した２つの基は、それらが結合しているベンゾイミダゾール基と一緒になって、同一であるかまたは異ってＯ、ＮおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、５−〜６−員の炭素に基づく環を形成し得るものとされ、
Ａ５は、水素原子またはアルキル基を示し、
上記の全てのフェニル、フェノキシ、シクロアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、場合により、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニルアルキルアミノ、カルボキシル（これは遊離しているか、塩化されているか、またはエステル化されている）、およびジオキソール基から選択される、１またはそれ以上の基で置換されており、
上記の全てのアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、直鎖状であるかまたは分枝鎖状であって、そして６個より多くない炭素原子を含む］
に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の化合物であり、
該式（ＩＡ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との、該式（ＩＡ）の化合物の付加塩でありうる。
本発明の主題はまた、より特定には、式（ＩＡｂ）：
Figure 0004377228
 ［式中、
Ａｂは、場合により、ハロゲン原子およびＯＨ、アルキル、アルキニル、−ＯＲ６ｂ（アルコキシを含む）、−ＣＯＲ６ｂ、−Ｏ−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＳ（Ｏ）ｎＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ６ｂ、フェニル、フェニルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＹ１ｂＹ２ｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１ｂＹ２ｂ、アシルアミノ（ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６ｂ）、Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＹ１ｂＹ２ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１ｂＹ２ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６ｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１ｂＹ２ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＹ１ｂＹ２ｂおよびチエニル基（これらの全ての基は場合により置換されている）から選択される１個または２個の基で置換されているピラゾリルまたはインダゾリル基を示し、
ここで、ＮＹ１ｂＹ２ｂにおいて、Ｙ１ｂおよびＹ２ｂは、同一であってもまたは異っていてもよく、水素、および場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ナフチル、フェノキシ、フェニルアルキル、フェニルアルキルチオおよびナフチルアルキルから選択されるか、または、Ｙ１ｂとＹ２ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジル、ヘキサヒドロフラン、モルホリニルもしくはモルホリニルアルキル基を形成し、
Ａ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂおよびＡ４ｂは、同一であってもまたは異っていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、−ＯＲ６ｂ（アルコキシを含む）、−ＣＯ−Ｒ６ｂ、−Ｏ−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＳ（Ｏ）ｎＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ６ｂ、ニトロ、シアノ、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ナフチル、チアントレニル、フェニルおよびフェノキシ基、およびカルボキシル基（これは遊離しているか、塩となっているか、アルキル基でエステル化されているか、または基ＮＡ６ｂＡ７ｂでアミド化されている）から選択され、ここで、Ａ６ｂおよびＡ７ｂは同一であってもまたは異っていてもよく、水素、およびアルキル、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フリルアルキル、ナフチルアルキル、チエニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピリジルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、ピラゾリルアルキル、ジヒドロベンゾフランアルキル、ヘキサヒドロピランアルキル、エチレンジオキシフェニルアルキルおよびベンズイミダゾリルアルキル基（これらの全ての基は場合により置換されている）から選択されるか、または、Ａ６ｂとＡ７ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成し、該ピペラジニル基は場合により、その第２の窒素原子上において、アルキル基（それ自体場合により置換されている）で置換されており、
Ａ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂおよびＡ４ｂの内の連続した２つの基は、それらが結合しているベンゾイミダゾール基と一緒になって、場合により置換されている４,５−エチレンジオキシベンゾイミダゾール基、または場合により置換されている４,５−メチレンジオキシベンゾイミダゾール基を形成し得るものとされ、
Ａ５ｂは、水素原子を示し、
アルキル、アルケニル、フェニル、フェノキシ、フリル、チエニル、ピペリジル、ピリジル、ピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルを含む上記の全ての基は、場合により、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニルアルキルアミノ、アシルアミノ（ＮＨ−ＣＯＲ６ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｂ、アシル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、フェノキシアルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ（ａｌｋ）、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（ａｌｋ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、フェニル（それ自体場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている）、チエニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ａｌｋ）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ａｌｋ）２基から選択される、１またはそれ以上の基で置換されており、
ｎは０〜２の整数を示し、
そして、Ｒ６ｂは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、ナフチル、イソオキサゾール、アダメンチル、キノリン、キノロン、ジヒドロキノロン、−ＮＨ−フェニル、フェニルアルキルおよびシクロアルキルアルキルを示し、これらの全ての基は、場合により、モルホリノ、ピペリジル、またはフェニル（それ自体場合によりハロゲン原子、およびシアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、フェニル−Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ−フェニル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮａｌｋまたはＳＯ２Ｎ（ａｌｋ）２基から選択される１またはそれ以上の基で置換されている）基で置換されており、
上記の全てのアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、直鎖状であるかまたは分枝鎖状であり、そして１０個より多くない炭素原子を含み、
上記の基の全てのフェニル基は、場合により更に、ジオキソール基で置換されている］に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の化合物であり、
該式（ＩＡｂ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との、該式（ＩＡｂ）の化合物の付加塩でありうる。
従って、本発明の１つの主題は、特に、式（ＩＡｂ）［式中、Ａｂは、場合により、ハロゲン原子、およびＯＨ、アルキル、アルキニル、アルコキシ、フェニル、フェニルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＹ１ｂＹ２ｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１ｂＹ２ｂ、アシルアミノ（ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６ｂ）、Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＹ１ｂＹ２ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１ｂＹ２ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６ｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１ｂＹ２ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＹ１ｂＹ２ｂ、およびチエニル（場合により置換されている）基から選択される、１個または２個の基で置換されている、ピラゾリルまたはインダゾリル基を示し、
ここで、ＮＹ１ｂＹ２ｂにおいて、Ｙ１ｂおよびＹ２ｂは同一であってもまたは異っていてもよく、水素、並びに場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ナフチル、フェノキシ、フェニルアルキル、フェニルアルキルチオおよびナフチルアルキルから選択されるか、またはＹ１ｂとＹ２ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジル、ヘキサヒドロフラン、モルホリニルもしくはモルホリニルアルキル基を形成し、
Ａ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂおよびＡ４ｂは、同一であってもまたは異っていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ナフチル、チアントレニル、フェニルおよびフェノキシ基、およびカルボキシル基（これは遊離しているか、塩化されているか、アルキル基でエステル化されているか、または基ＮＡ６ｂＡ７ｂでアミド化されている）から選択され、ここで、Ａ６ｂおよびＡ７ｂは、同一であってもまたは異っていてもよく、水素、およびアルキル、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フリルアルキル、ナフチルアルキル、チエニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピリジルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、ピラゾリルアルキル、ジヒドロベンゾフランアルキル、ヘキサヒドロピランアルキル、エチレンジオキシフェニルアルキルおよびベンゾイミダゾリルアルキル基（これらの全ての基は場合により置換されている）から選択されるか、または、Ａ６ｂとＡ７ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノまたはピペラジニル基を形成し、該ピペラジニル基は場合により、その第２の窒素原子上において、アルキル基（それ自体場合により置換されている）で置換されており、
Ａ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂおよびＡ４ｂの内の連続した２つの基は、それらが結合しているベンゾイミダゾール基と一緒になって、場合により置換されている４,５−エチレンジオキシベンゾイミダゾール基、または場合により置換されている４,５−メチレンジオキシベンゾイミダゾール基を形成し得るものとされ、
Ａ５ｂは水素原子を示し、
アルキル、アルケニル、フェニル、フェノキシ、フリル、チエニル、ピペリジル、ピリジル、ピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルを含む上記の全ての基は、場合により、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニルアルキルアミノ、アシルアミノ（ＮＨ−ＣＯＲ６ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｂ、アシル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、フェノキシアルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ（ａｌｋ）、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（ａｌｋ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、フェニル（それ自体場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている）、チエニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ａｌｋ）、およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ａｌｋ）２基から選択される、１またはそれ以上の基で置換されており、
ｎは、０〜２の整数を示し、
そして、Ｒ６ｂは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキルおよびシクロアルキルアルキルを示し、
上記の全てのアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、直鎖状であるかまたは分枝鎖状であり、そして１０個より多くない炭素原子を含み、
上記の基の全てのフェニル基は、場合により更に、ジオキソール基で置換されている］に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の化合物であり、
該式（ＩＡｂ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との、該式（ＩＡｂ）の化合物の付加塩でありうる。
従って、本発明の主題は、特に式（ＩＡｂ）［式中、Ａｂは、１個または２個の基で置換されているピラゾリル基を示し、この置換基の一方は、水素、ハロゲン原子、およびアルキル、アルキニル、−ＣＯＲ６ｂ、フェニル、フェニルアルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＹ１ｂＹ２ｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１ｂＹ２ｂ、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６ｂ、Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＹ１ｂＹ２ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１ｂＹ２ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６ｂ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＹ１ｂＹ２ｂおよびチエニル基（これらの全ての基は場合により置換されている）から選択され、
そしてもう一方の基は、ＯＨ、−ＯＲ６ｂ、−Ｏ−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＳ（Ｏ）ｎＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ６ｂおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＹ１ｂＹ２ｂ基（これらの全ての基は場合により置換されている）から選択され、
ここで、ＮＹ１ｂＹ２ｂにおいて、Ｙ１ｂおよびＹ２ｂは、同一であってもまたは異っていてもよく、水素、および場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ナフチル、フェノキシ、フェニルアルキル、フェニルアルキルチオおよびナフチルアルキルから選択されるか、または、Ｙ１ｂとＹ２ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジル、ヘキサヒドロフラン、モルホリニルもしくはモルホリニルアルキル基を形成し、
Ａ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂおよびＡ４ｂは、同一であってもまたは異っていてもよく、それらの内の２つは水素であり、そして他の２つは、同一であってもまたは異っていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、−ＯＲ６ｂ（アル
コキシを含む）、−ＣＯ−Ｒ６ｂ、−Ｏ−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＳ（Ｏ）ｎＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ６ｂ、ニトロ、シアノ、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ナフチル、チアントレニル、フェニルおよびフェノキシ基、およびカルボキシル基（これは遊離しているか、塩となっているか、アルキル基でエステル化されているか、または基ＮＡ６ｂＡ７ｂでアミド化されている）から選択され、ここで、Ａ６ｂおよびＡ７ｂは、同一であってもまたは異っていてもよく、水素、およびアルキル、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フリルアルキル、ナフチルアルキル、チエニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピリジルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、ピラゾリルアルキル、ジヒドロベンゾフランアルキル、ヘキサヒドロピランアルキル、エチレンジオキシフェニルアルキルおよびベンゾイミダゾリルアルキル基（これらの全ての基は場合により置換されている）から選択されるか、またはＡ６ｂとＡ７ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成し、該ピペラジニル基は場合により、その第２の窒素原子上において、アルキル基（それ自体場合により置換されている）で置換されており、
Ａ５ｂは、水素原子を示し、
アルキル、アルケニル、フェニル、フェノキシ、フリル、チエニル、ピペリジル、ピリジル、ピラゾリルおよびベンズイミダゾリルを含む上記の全ての基は、場合により、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニルアルキルアミノ、アシルアミノ（ＮＨ−ＣＯＲ６ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｂ、アシル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、フェノキシアルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ（ａｌｋ）、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（ａｌｋ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、フェニル（それ自体場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている）、チエニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ａｌｋ）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ａｌｋ）２基から選択される、１またはそれ以上の基で置換されており、
ｎは０〜２の整数を示し、
そして、Ｒ６ｂは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、ナフチル、イソオキサゾール、アダメンチル、キノリン、キノロン、ジヒドロキノロン、−ＮＨ−フェニル、フェニルアルキルおよびシクロアルキルアルキルを示し、これらの全ての基は、場合により、モルホリノ、ピペリジルまたはフェニル（それ自体場合により、ハロゲン原子、およびシアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、フェニル−Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ−フェニル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮａｌｋまたはＳＯ２Ｎ（ａｌｋ）２基で置換されている）基で置換されており、
上記の全てのアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、直鎖状であるかまたは分子鎖状であり、そして１０個より多くない炭素原子を含み、
上記の基の全てのフェニル基は、場合により更に、ジオキソール基で置換されている］に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の化合物であり、
該式（ＩＡｂ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との、該式（ＩＡｂ）の化合物の付加塩でありうる。
従って、本発明の主題は、特に式（ＩＡｂ）［式中、Ａｂは、場合によりハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシおよびチエニル基から選択される１またはそれ以上の基で置換されている、ピラゾリルまたはインダゾリル基を示し、
Ａ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂおよびＡ４ｂは、同一であっても、または異っていてもよく、
水素原子；ハロゲン原子；以下の型の基：ヒドロキシル、アルキル、場合によりフェニル（それ自体、場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている）で置換されているアルケニル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、フリル、場合によりアシルＣＯａｌｋで置換されているチエニル、ベンゾチエニル、ナフチル、チアントレニル、場合により置換されているフェニルおよびフェノキシ；および遊離の、塩となった、アルキル基でエステル化された、または基ＮＡ６ｂＡ７ｂでアミド化されたカルボキシル基から選択され、ここで、Ａ６ｂおよびＡ７ｂは、同一であっても、または異っていてもよく、水素、および下記の型の基：アルキル、６個より多くない炭素原子を含むアルコキシアルキル、場合によりアシルアミノ（ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ａｌｋ）で置換されているフェノキシアルキル、フェニル、場合により置換されているフェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、場合により１またはそれ以上のアルキル基で置換されているフリルアルキル、ナフチルアルキル、場合によりアルキルまたはチエニルで置換されているチエニルアルキル、場合によりカルボキシル基（これは遊離しているか、塩化されているか、またはアルキル基でエステル化されている）で置換されているピペリジルアルキル、場合によりハロゲンおよびＣＦ３から選択される１またはそれ以上の基で置換されているピリジルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、場合により１またはそれ以上のアルキル基で置換されているピラゾリルアルキル、ジヒドロベンゾフランアルキル、ヘキサヒドロピランアルキル、エチレンジオキシフェニルアルキル、および、場合により１またはそれ以上のアルキル基で置換されているベンゾイミダゾリルアルキルから選択されるか、
または、Ａ６ｂとＡ７ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成し、該ピペラジニル基は場合により、その第２の窒素原子上においてアルキル基で置換されており、
Ａ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂおよびＡ４ｂの内の連続した２つの基は、それらが結合しているベンゾイミダゾール基と一緒になって、場合により置換されている４,５−エチレンジオキシベンゾイミダゾール基、または場合により置換されている４,５−メチレンジオキシベンゾイミダゾール基を形成し得るものとされ、
Ｒ５ａは、水素原子を示し、
上記のフェニル、フェノキシおよびフェニルアルキル基は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニルアルキルアミノおよびＮＨ−ＣＯａｌｋ基、カルボキシル基（これは遊離しているか、塩となっているか、またはアルキル基でエステル化されている）、およびヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、フェノキシアルキル、アルキルチオ、ＳＯ２ａｌｋ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−ＮＨ（ａｌｋ）、ＳＯ２−Ｎ（ａｌｋ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、フェニル（それ自体場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている）、チエニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ａｌｋ）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ａｌｋ）２およびＣ（Ｏ）ＣＨ３基から選択される、１またはそれ以上の基で置換されており、
上記の全てのアルキルまたはａｌｋ、アルケニル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、直鎖状であるかまたは分子鎖状であり、そして４個より多くない炭素原子を含み、
上記の基の全てのフェニル基は、場合により更に、ジオキソール基で置換されている］に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の化合物であり、
該式（ＩＡｂ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との、該式（ＩＡｂ）の化合物の付加塩でありうる。
従って、本発明の主題は特に式（ＩＡｂ）［式中、Ａｂ、Ａ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂ、Ａ４ｂおよびＡ５ｂは、上記に記載されたいずれかの意味を有し、
そして、Ａ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂおよびＡ４ｂの１つが基ＮＡ６ｂＡ７ｂでアミド化さ
れているカルボキシル基を示す場合、Ａ６ｂおよびＡ７ｂのいずれか一方が水素原子もしくはアルキル基であって、そしてＡ６ｂおよびＡ７ｂのもう一方がＡ６ｂおよびＡ７ｂについて定義された基から選択されるか、または、Ａ６ｂとＡ７ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−もしくは６−員の環式基を形成し、
該式（Ｉ）の化合物の他の置換基は、上記に記載されたいずれかの意味を有する］
に相等する、上記で定義された式（Ｉ）の化合物であり、
該式（ＩＡｂ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との、該式（ＩＡｂ）の生成物の付加塩でありうる。
従って、本発明の主題は特に、上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｘ、Ｗ、ＹおよびＺは、それらの内の２つまたは３つがＣＨを示し、そしてその他がＣＲ２またはＣＲ３に対応する基から選択され、適当ならばジオキソール基を形成していてよく、
Ｒ２、Ｒ３および該式（Ｉ）の化合物のその他の置換基は、前述において定義されたいずれかの意味を有する］の化合物であり、
該式（Ｉ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との、該式（Ｉ）の生成物の付加塩でありうる。
従って、本発明は特に、上記で定義された式（ＩＡ）［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それらの内の２つまたは３つが水素原子を示し、そしてその他がＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４に対応する基から選択され、適当ならばジオキソール基を形成していてよく、
式（ＩＡ）の化合物のその他の置換基は、前述において定義されたいずれかの意味を有する］の化合物に関し、
該式（ＩＡ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との、該式（ＩＡ）の化合物の付加塩でありうる。
本発明の主題はまた、より特定には、式（ＩＡａ）：
Figure 0004377228
 ［式中、
Ａａは、ピラゾリル、トリアゾリルまたはインダゾリル基を示し、この複素環Ａａは、場合により、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基、および場合によりアルキル基で置換されているチエニル基から選択される、１またはそれ以上の基ＸＡ１、ＸＡ２またはＸＡ３で置換されており、
Ａ１ａ、Ａ２ａ、Ａ３ａおよびＡ４ａは、同一であっても、または異っていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、フェニルおよびフェノキシ基、およびカルボキシル基（これは遊離しているか、塩となっているか、アルキル基でエステル化されているか、または基ＮＡ６ａＡ７ａでアミド化されている）から選択され、ここで、Ａ６ａおよびＡ７ａは、同一であっても、または異っていてもよく、水素原子、およびアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキルおよびピリジルアルキル基から選択されるか、またはＡ６ａとＡ７ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、モルホリノ、または場合によりその第２の窒素原子上において、アルキルもしくはフェニル基（それら自体場合により置換されている）で置換されているピペラジニル基を形成し、
Ａ１ａ、Ａ２ａ、Ａ３ａおよびＡ４ａの内の連続した２つの基は、それらが結合しているベンゾイミダゾール基と一緒になって、場合により置換されている、１個または２個の
酸素原子を含む５−〜６−員の炭素に基づく環を形成し得るものとされ、
Ａ５ａは、水素原子またはアルキル基を示し、
上記のフェニルおよびフェノキシ基は、場合により、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニルアルキルアミノ、カルボキシル（これは遊離しているか、塩になっているか、またはエステル化されている）、およびジオキソール基から選択される、１またはそれ以上の基で置換されており、
上記の全てのアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、直鎖状であるかまたは分子鎖状であり、そして６個より多くない炭素原子を含む］
に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の化合物であり、
該式（ＩＡａ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との、該式（ＩＡａ）の化合物の付加塩でありうる。
本発明の１つの主題は、より特定には、上記で定義された式（Ｉ）［式中、Ｒがピラゾリルまたはインダゾリル基を示し、その他の置換基は上記または下記に示された意味を有する］の化合物である。
特に挙げられる好ましい化合物は、式（ＩＡａ）［式中、
Ａａが、場合により上記および下記に示されるとおりに置換されているピラゾリルまたはインダゾリル基を示し、
Ａ１ａ、Ａ２ａ、Ａ３ａおよびＡ４ａが、以下：
−Ａ１ａが、水素もしくはカルボキシルを示すか、または隣接した環員Ａ２ａと一緒になって環を形成する、
Ａ４ａが、水素もしくはカルボキシルを示すか、または隣接した環員Ａ３ａと一緒になって環を形成する、
−Ａ２ａが、遊離の、塩化された、アルキル基（場合により置換されている）でエステル化されたカルボキシル基、または上記もしくは下記で示されるようにアミド化されたカルボキシルを示す、
−Ａ２ａおよびＡ３ａが、２つの、場合により置換されているアルキル基を示す、
の意味から選択され、
−Ａ５ａが水素を示す］の化合物である。
本発明の１つの主題は、更により特定には、式（ＩＡｂ）：
Figure 0004377228
 ［式中、
Ａｂは、場合により、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシおよびチエニル基から選択される１またはそれ以上の基で置換されている、ピラゾリルまたはインダゾリル基を示し、
Ａ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂおよびＡ４ｂは、同一であっても、または異っていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシ、ニトロ、シアノ、フェニルおよびフェノキシ基、およびカルボキシル基（これは遊離しているか、塩となっているか、アルキル基でエステル化されているか、または基ＮＡ６ｂＡ７ｂでアミド化されている）から選択され、ここで、Ａ６ｂおよびＡ７ｂは、同一であってもまたは異っていてもよく、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルおよびフリルアルキル基から選択されるか、またはＡ６ｂとＡ７ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、もしくは場合によりその第２の窒素原子上において、アルキル基で置換されているピペラジニル基を形成し、
Ａ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂおよびＡ４ｂの内の連続した２つの基は、それらが結合してい
るベンゾイミダゾール基と一緒になって、場合により置換されている４,５−エチレンジオキシベンゾイミダゾール基または４，５−メチレンジオキシベンゾイミダゾール基を形成し得るものとされ、
Ａ５ｂは水素原子を示し、
上記のフェニルおよびフェノキシ基は、場合により、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニルアルキルアミノ、およびカルボキシル基（これは遊離しているか、塩化されているか、またはエステル化されている）から選択される１またはそれ以上の基で置換されており、
上記の全てのアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、直鎖状であるかまたは分子鎖状であり、そして４個よりも多くない炭素原子を含む］
に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の化合物であり、
該式（ＩＡｂ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との、該式（ＩＡｂ）の化合物の付加塩でありうる。
本発明の１つの主題は、より特定には以下の式に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の生成物である：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−メチルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−エチルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−イソプロピルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−フェニルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−フェネチルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−モルホリノアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（Ｎ’−メチルピペラジノ）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ピロリジノアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（イソブチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（２−フルフリル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド
メチル２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール５−カルボキシレート
５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−メトキシ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
５−ブロモ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
５,６−ジメチル−２−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５,６−ジメチル−２−（５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−ブロモ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４,５−エチレンジオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−（アミノスルホニル）ベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−ブロモベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−（メタンスルホニル）ベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−ニトロベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６−クロロピリジン−３−イルメチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−（メチルスルファニル）ベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸３−メチルベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸３−クロロベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸２−（メチルスルファニル）ベンジルアミド。
本発明の１つの主題は、より特定には以下の式に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の化合物である：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
ベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−メチルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−エチルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−イソプロピルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−フェニルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−フェネチルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−モルホリノアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（Ｎ’−メチル−ピペラジノ）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ピロリジノアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（イソブチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（２−フルフリル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド
５−メトキシ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４,５−エチレンジオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
本発明の１つの主題は、より特定には以下の式に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の生成物である：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−（アミノスルホニル）ベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−ブロモベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−（メタンスルホニル）ベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−ニトロベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６−クロロピリジン−３−イルメチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−（メチルスルファニル）ベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸３−メチルベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸３−クロロベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸２−（メチルスルファニル）ベンジルアミド。
また本発明の主題は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、式（Ｄ）：
Ｒ１’−ＣＯＯＨ （Ｄ）
［式中、Ｒ１’は、Ｒ１について上述した意味を有し、ここで、ありうる反応性の官能基は場合により保護基で保護されている］の酸を、エステル化反応に付して、式（II）：
Ｒ１’−ＣＯＯａｌｋ （II）
［式中、Ｒ１’は上述の意味を有し、そしてａｌｋはアルキル基を示す］の酸エステルとし、これを還元反応に付して、式（III）：
Ｒ１’−ＣＨ２ＯＨ （III）
［式中、Ｒ１’は上述の意味を有する］のアルコールとし、これを酸化して、式（IV）：
Ｒ１’−ＣＨＯ （IV）
［式中、Ｒ１’は上述の意味を有する］のアルデヒドとし、
そして、上記で定義された式（Ｄ）の化合物または式（IV）の化合物を、式（Ｖ）：
Figure 0004377228
 ［式中、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’およびＺ’は、それぞれＷ、Ｘ、ＹおよびＺについて上述した意味を有し、ここで、ありうる反応性の官能基は場合により保護基で保護されている］のジアミンと反応させて、式（Ｉ’）：
Figure 0004377228
 ［式中、Ａ５’は、Ａ５について上記に記載された意味を有し、ここで、ありうる反応性の官能基は場合により保護基で保護されており、そしてＲ１’、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’およびＺ’は上述の意味を有する］の化合物を得ることを特徴とし、
該式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）の生成物であってよく、そしてこの化合物を、式（Ｉ）の化合物またはその他の化合物を得るために、所望により、および必要に応じて、任意の順番で、以下の１つまたはそれ以上の変換反応に付すことができ：
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基の酸官能基への鹸化反応、
ｃ）アルキルチオ基の、相当するスルホキシドまたはスルホンへの酸化反応、
ｄ）ケトン官能基の、オキシム官能基への変換反応、
ｅ）遊離の、またはエステル化されたカルボキシル官能基の、アルコール官能基への還元反応、
ｆ）アルコキシ官能基の、ヒドロキシル官能基への変換反応、または、ヒドロキシル官能基の、アルコキシ官能基への変換反応、
ｇ）アルコール官能基の、アルデヒド、酸またはケトン官能基への酸化反応、
ｈ）ニトリル基の、テトラゾリルへの変換反応、
ｉ）保護された反応性官能基上に担持された保護基の除去反応、
ｊ）相当する塩を得るための、無機酸もしくは有機酸との、または塩基との塩形成反応、
ｋ）ラセミ形態の、分割生成物への分割反応、
このようにして、該式（Ｉ）の化合物が、任意の可能なラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態で得られる。
本発明の主題は、より特定には、式（ＩＡ）に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、式（Ｄ）：
Ａ’−ＣＯＯＨ （Ｄ）
［式中、Ａ’はＡについて上述した意味を有し、ここで、反応し得る官能基は場合により保護基で保護されている］の酸を、エステル化反応に付して式（II）：
Ａ’−ＣＯＯａｌｋ （II）
［式中、Ａ’は、上述の意味を有し、そしてａｌｋはアルキル基を示す］の酸エステルとし、これを還元反応に付して式（III）：
Ａ’−ＣＨ２ＯＨ （III）
［式中、Ａ’は上述の意味を有する］のアルコールとし、これを酸化して式（IV）：
Ａ’−ＣＨＯ （IV）
［式中、Ａ’は上述の意味を有する］のアルデヒドとし、そして上記で定義された式（Ｄ）の生成物または式（IV）の生成物を、式（Ｖ）：
Figure 0004377228
 ［式中、Ａ１’、Ａ２’、Ａ３’およびＡ４’は、それぞれＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４について上述した意味を有し、ここで反応し得る官能基は場合により保護基で保護されている］のジアミンと反応させて、式（ＩＡ’）：
Figure 0004377228
 ［式中、Ａ５’はＡ５について上記に記載された意味を有し、ここで、反応し得る官能基は場合により保護基で保護されており、そしてＡ１’、Ａ２’、Ａ３’およびＡ４’は上述の意味を有する］の化合物とすることを特徴とし、
該式（ＩＡ’）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物であってよく、そしてこの生成物を、式（ＩＡ）の化合物またはその他の化合物を得るために、所望により、および必要に応じて、任意の順番で、上記で定義された１またはそれ以上の変換反応ａ）〜ｋ）に付すことができ、
このようにして、得られる該式（ＩＡ）の化合物は、任意の可能なラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態である。
またこのような、置換基を他の置換基に変換する反応は、上記の工程において示された反応に従う連続した合成反応の前に、出発物質上で、およびまた上述の中間体上で行うことができる。
本発明を実施するための好ましい条件下で、上記の工程は以下のスキームに示されるように行うことができ：該反応は、当業者に公知の通常の条件に従って、例えば以下に示す反応条件に従って行うことができる。
本特許出願の式（Ｉ）の生成物のうち、Ｒ１がピラゾリルまたはインダゾリル基を示す特定の生成物は、以下のスキームに従って、酸前駆体から得ることができる：
Figure 0004377228
以下のスキームは、本特許出願の式（Ｉ）の生成物の好ましい合成経路を示す：
Ｉ）ベンゾイミダゾール−インダゾール系、即ちＲ１がインダゾリルを示す式（Ｉ）の生成物：
第１段階：式（IV）のアルデヒドの形成：
Figure 0004377228
第２段階：式（Ｉ）の生成物の形成：
Figure 0004377228
 Ａ２もしくはＡ３、またはＡ１もしくはＡ４がカルボキシル基を示す場合、Ａ２もしくはＡ３、またはＡ１もしくはＡ４はそれぞれ、当業者に公知の標準方法により、特に下記のペプチドカップリングの標準方法に従い、アミドに変換することができる。
これらの化合物において、置換基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ６、Ａ７、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は上述の意味を有する。
Ｉ）ベンゾイミダゾール−ピラゾール系、即ちＲ１がピラゾリルを示す式（Ｉ）の化合物：
Figure 0004377228
より一般には、以下の合成スキームがある：
Figure 0004377228
得られる式（ＩＡ）の化合物において、Ｘ１は特にＨであってよく、そしてＸ２は場合により置換されているチエニルであってよい。
これらの化合物において、例えば、Ａ１およびＡ４はＨであってよく、そしてＡ３およびＡ４はアルキルであってよい。
上記の生成物において、置換基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ５、Ｘ１およびＸ２は、上述の意味を有する。
上記のスキームにおいて、
Figure 0004377228
 を、
Figure 0004377228
 で置き換えることにより同様に該工程を実施することができ、このようにして相当する化合物が得られる。
本特許出願の工程の実施を説明する非限定的な例として、本特許出願の式（Ｉ）の４つの化合物の合成を、以下のスキームにより示すことができる：
また、本特許出願の生成物の製造のために、以下の合成経路を用いることができる。
Figure 0004377228
当業者に公知の方法による、Ａ型の中間体の、Ｂ型の生成物への変換
Figure 0004377228
置換基Ｒ’１〜Ｒ’４、およびＲ’は、必ずしも保護基のみを示すものではなく、新しい置換基の導入を可能にする官能基を示すこともできる。
Figure 0004377228
Figure 0004377228
式（II）の生成物により構成される酸エステルは、必要に応じて、相当する酸から、通常の方法、そして特に上記の方法に従って得ることができる。
このような酸は市販されており、例えば３−カルボキシインダゾールである。
式（II）の化合物において、基Ａ’は特に、ピラゾリルまたはインダゾリル基である。
式（III）のアルコールの、相当する式（IV）のアルデヒドへの酸化反応は、通常の技術により、例えば過酸化マンガンまたはＳｗｅｒｎ型のクロムＰＣＣ塩を用いて行うことができる。
このようにして得られる式（IV）のアルデヒドを、特に還流ＤＭＦのような溶媒中で、ＮａＨＳＯ4の存在下で、式（Ｖ）のジアミンと反応させる。
式（Ｖ）のジアミンの内、例えば、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４に対応する基から選択される、１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されているオルト−ジアニリンが挙げられ得る。
必要に応じて、上記のスキームにおいて示されるように、特にアルキルアセチレンジカルボキシレート、例えばメチルアセチレンジカルボキシレートを、ヒドラジンと反応させることにより、ピラゾリル基を形成することができる。
式（II）および（Ｖ）の出発物質の内、いくつかは公知であり、商業的に得ることができるか、または当業者に公知の通常方法に従って製造することができる。
また、ある種の出発物質は、特に市販の化合物から、例えばこれらをａ）〜ｋ）において上述した１またはそれ以上の反応に付して、上述の反応条件下で行うことにより、製造することができる。
以下の実験の部は、このような出発物質の例を示す。
本発明のコンテクストにおけるベンゾイミダゾール、ピラゾールまたはインダゾールの製造に用いることができる、以下の参考文献もまた挙げられる：
- G. R. Newkome, W.W. Paudler, Contemporary Heterocyclic Chemistry, Syntheses, Reactions and Applications, J. Wiley, 1982
- Preston, Heterocyclic Compounds, Benzimidazoles and congeneric tricyclic compounds, J. Wiley, 1981
- Behr, Fusco, Jarboe, Heterocyclic Compounds, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, indazoles and condensed rings, J. Wiley, 1967。
Ｒ１’、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’、Ａ’、Ａ１’、Ａ２’、Ａ３’、Ａ４’およびＡ５’に対応する基に従って、式（Ｉ’）または（ＩＡ’）の化合物は、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を構成しても、または構成しなくてもよく、そして式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を与えてもよく、または上記のａ）〜ｋ）の１もしくはそれ以上の反応にこれらを付すことにより式（Ｉ）または（ＩＡ）の他の化合物に変換することもできる。
従って、上述の反応において、いくつかの化合物により生じ得る種々の反応性官能基を、必要に応じて保護してもよく：これらは例えば、ヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシルまたはアミノ、およびモノアルキルアミノ基であり、適当な保護基で保護することができる。
反応性官能基の保護の例の、以下の非包括的なリストを挙げることができる：
−ヒドロキシル基は、例えばｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルのようなアルキル基で保護することができ、
−アミノ基は、例えばアセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＢＯＣ、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミド基、またはペプチド化学において公知の他の基で保護することができ、
−ホルミル基のようなアシル基は、例えばジメチルもしくはジエチルケタール、またはエチレンジオキシケタール、またはジエチルチオケタールまたはエチレンジチオケタールのような、環式または非環式のケタールまたはチオケタールの形態で保護することができ、
−上述の生成物における酸性官能基は、所望により、例えばメチレンクロリド中で、例えば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドの存在下で、室温で、第一級または第二級アミンによりアミド化することができ；
−酸性官能基は、例えばベンジルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステル、またはペプチド化学において公知のエステルのような、容易に開裂できるエステルを用いて形成されるエステルの形態で保護することができる。
反応ａ）〜ｋ）は、例えば以下に示すようにして行うことができる。
ａ）上述の生成物は、所望により、可能なカルボキシル官能基上で、当業者に公知の通常方法に従って行うことができるエステル化反応に付すことができる。
ｂ）上述の生成物において可能な、エステル官能基の酸性官能基への変換は、所望により、当業者に公知の通常条件下で、特に、例えばメタノールのようなアルコール性溶媒中の水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを用いた、または塩酸もしくは硫酸を用いた、酸もしくはアルカリ加水分解により行うことができる。
鹸化反応は、当業者に公知の通常方法に従い、例えばメタノールまたはエタノール、ジオキサンまたはジメトキシエタンのような溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で、行うことができる。
ｃ）上述の生成物において可能なアルキルチオ基は、所望により、当業者に公知の通常条件下で、例えば過酢酸もしくはメタクロロ過安息香酸のような過酸を用いて、または、オゾン、オキソンもしくは過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、例えば塩化メチレンもしくはジオキサンのような溶媒中、室温で、相当するスルホキシドまたはスルホン官能基に変換することができる。
スルホキシド官能基の製造は、アルキルチオ基を含む生成物と、例えば特に過酸のような試薬との、等モル混合物により促進することができる。
スルホン官能基の製造は、アルキルチオ基を含む生成物と、過剰量の、特に過酸のような試薬との混合物により促進することができる。
ｄ）ケトン官能基のオキシムへの変換反応は、当業者に公知の通常条件下で、例えば特に、場合によりＯ−置換されているヒドロキシルアミンの存在下で、例えばエタノールのようなアルコール中、室温でまたは加熱して、行うことができる。
ｅ）上述の生成物において可能な、遊離のまたはエステル化されたカルボキシル官能基は、所望により、当業者に公知の方法によって、アルコール官能基に還元することができ：可能なエステル化カルボキシル官能基は、所望により、当業者に公知の方法によって、そして特に水素化アルミニウムリチウムを用いて、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンまたはエチルエーテルのような溶媒中で、アルコール官能基に還元することができる。
上述の生成物において可能な、遊離のカルボキシル官能基は、所望により、特に水素化ホウ素を用いてアルコール官能基に還元することができる。
ｆ）上述の生成物において可能なアルコキシ官能基、例えば特にメトキシは、所望により、当業者に公知の通常条件下で、例えばメチレンクロリドのような溶媒中の３臭化ホウ素を用いて、臭化水素酸ピリジンもしくは塩酸ピリジンを用いて、または水中もしくはトリフルオロ酢酸中の臭化水素酸もしくは塩酸を用いて還流下で、ヒドロキシル官能基に変換することができる。
ｇ）上述の化合物において可能なアルコール官能基は、所望により、当業者に公知の通常条件下での酸化により、例えばアルデヒドを生成する酸化マンガンの作用により、また
は酸を生成するＪｏｎｅｓ試薬の作用により、アルデヒドまたは酸性官能基に変換することができる。
ｈ）上述の化合物において可能なニトリル官能基は、所望により、当業者に公知の通常条件下で、例えば以下の参考文献：J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S.らに記載される方法において示されるような、ニトリル官能基との、アジ化ナトリウムまたはトリアルキルチンアジドのような金属アジドの付加環化により、テトラゾリルに変換することができる。
カルバメートの尿素への変換反応、そして特に、スルホニルカルバメートのスルホニル尿素への変換反応は、例えばトルエンのような還流溶媒中、適当なアミンの存在下で行うことができる。
上述の反応は、記載したとおりに行っても、または適当ならば、当業者に公知の他の通常方法に従って行ってもよいことが理解される。
ｉ）保護基、例えば上記に示したような保護基の除去は、当業者に公知の通常条件下で、特に、塩酸、ベンゼンスルホン酸またはパラ−トルエンスルホン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸のような酸と行われる酸加水分解により、また別法として触媒を用いた水素化により行うことができる。
フタルイミド基は、ヒドラジンで除去することができる。
使用できる種々の保護基のリストは、例えば特許ＢＦ２４９９９９５に記載されている。
ｊ）上述の化合物は、所望により、当業者に公知の通常方法に従って、例えば、無機もしくは有機酸との、または無機もしくは有機塩基との塩化反応に付すことができ：このような塩化反応は、例えば、塩酸の存在下で、また別法として、酒石酸、クエン酸もしくはメタスルホン酸の存在下で、例えばエタノールまたはメタノールのようなアルコール中で行うことができる。
ｋ）上述の化合物の可能な光学活性形態は、当業者に公知の通常方法に従って、ラセミ混合物の分割により製造することができる。
このような上述の反応を、以下に記載する製造例において説明する。
上記で定義された式（Ｉ）の化合物、およびまた酸とのその付加塩は、特に上述したそのキナーゼ阻害特性のために、有利な薬理学的性質を有する。ある種のキナーゼタンパク質が細胞周期の事象の開始、発達および完了において中心的役割を有するため、このようなキナーゼを阻害する分子は、がんにおいて観察されるような、望ましくない細胞増殖を制限することができ、そして、アルツハイマー病またはニューロンのアポトーシスのような、神経変性疾患の予防、調節または治療に介在することができる。
本発明の化合物は、より特定には抗脈管形成活性を要する疾患の予防、調節または治療に有用である。
本発明の化合物は、特に腫瘍の治療に有用である。
従って、本発明の化合物はまた、一般に用いられている抗腫瘍剤の治療効果を増大させることができる。従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、より特定には抗脈管形成特性を有する。
これらの特性は、その治療上の使用の正当性を示し、そして本発明の主題は特に、医薬として、上記で定義された式（Ｉ）の化合物であり、該式（Ｉ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、製薬上許容される無機酸および有機酸との、または製薬上許容される無機塩基および有機塩基との、該式（Ｉ）の生成物の付加塩でありうる。
従って、本発明の１つの主題は、より特定には、医薬として、式（ＩＡ）、（ＩＡａ）または（ＩＡｂ）により定義される化合物であり、該式（ＩＡ）、（ＩＡａ）または（ＩＡｂ）の化合物は、その任意の可能なラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体
形態であり、並びにまた、製薬上許容される無機酸および有機酸との、または製薬上許容される無機塩基および有機塩基との、該式（ＩＡ）、（ＩＡａ）または（ＩＡｂ）の生成物の付加塩である。
本発明の１つの主題は、より特定には、医薬として、実施例において後述される化合物であり、そして特に、以下の式に相当する生成物である：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−メチルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−エチルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−イソプロピルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−フェニルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−フェネチルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−モルホリノアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（Ｎ’−メチル−ピペラジノ）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ピロリジノアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（イソブチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（２−フルフリル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド
メチル２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−メトキシ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
５,６−ジメチル−２−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５,６−ジメチル−２−（５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−ブロモ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４,５−エチレンジオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−（アミノスルホニル）ベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−ブロモベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−（メタンスルホニル）ベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−ニトロベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６−クロロピリジン−３−イルメチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−（メチルスルファニル）ベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸３−メチルベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸３−クロロベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸２−（メチルスルファニル）ベンジルアミド。
本発明の１つの主題は、より特定には、医薬としての、以下の式に相当する上記で定義された式（Ｉ）の化合物である：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−メチルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−エチルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−イソプロピルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−フェニルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−フェネチルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
Ｎ−モルホリノアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（Ｎ’−メチル−ピペラジノ）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ピロリジノアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（イソブチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（２−フルフリル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド
５−メトキシ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４,５−エチレンジオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
本発明の１つの主題は、より特定には、医薬としての、以下の式に相当する、上記で定義された式（Ｉ）の化合物である：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−（アミノスルホニル）ベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−ブロモベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−（メタンスルホニル）ベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４−ニトロベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６−クロロピリジン−３−イルメチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−（メチルスルファニル）ベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）アミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸３−メチルベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
３−クロロベンジルアミド
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸２−（メチルスルファニル）ベンジルアミド。
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１種の上記で定義された式（Ｉ）の化合物、またはその化合物の製薬上許容される塩もしくはその化合物のプロドラッグ、および適当ならば製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
従って、本発明は、活性成分として、少なくとも１種の上記で定義される医薬を含む医薬組成物を包含する。
このような本発明の医薬組成物はまた、適当ならば、例えば特に、タキソール、シスプラチン、ＤＮＡ挿入剤などに基づく生成物のような、他の細胞***抑制医薬生成物の有効成分を含むことができる。
これらの医薬組成物は、経口で、非経口で、即ち皮膚および粘膜への局所適用により、または静脈内もしくは筋肉内注射により局所的に、投与することができる。
これらの組成物は、固型であってもまたは液状であってもよく、ヒト用医薬において一般に用いられる任意の医薬形態、例えば単一もしくは糖被覆錠剤、丸剤、トローチ剤、ゲルカプセル剤、ドロップ剤、課粒剤、注射用製剤、軟膏、クリーム剤、またはゲル剤の形態であってよく；これらは、通常の方法に従って製造される。有効成分は、通常これらの医薬組成物に用いられる添加剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水溶性または非水溶性ビヒクル、動物または植物由来の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、および種々の湿潤剤、分散剤、乳化剤または保存剤と共に、その組成物中に組み込むことができる。
用いられる化合物、治療される個体および考慮する病気によって変化し得る通常の投与量は、例えば成人で１日あたり０.０５〜５ｇ、または好ましくは、１日あたり０.１〜２ｇであってよい。
本発明の主題はまた、キナーゼタンパク質活性の阻害を意図する医薬生成物の製造のための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物、またはこれらの化合物の製薬上許容される塩の使用である。
本発明の主題はまた、キナーゼタンパク質活性の調節不全により特徴づけられる疾患の治療用または予防用医薬の製造のための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物の使用である。
このような医薬は、特に哺乳動物における疾患の治療または予防を目的としてよい。
本発明の主題はまた、キナーゼタンパク質がチロシンキナーゼタンパク質である、上記で定義される使用である。
本発明の主題はまた、キナーゼタンパク質が、以下の群：ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ｆｌｔ−１、ＩＧＦ−１Ｒ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、ｔｉｅ２およびＶＥＧＦＲから選択される、上記で定義される使用である。
本発明の主題はまた、キナーゼタンパク質がＫＤＲである、上記で定義される使用である。
本発明の主題はまた、キナーゼタンパク質がｔｉｅ２である、上記で定義される使用である。
本発明の主題はまた、キナーゼタンパク質が細胞培養に関与する、上記で定義される使用である。
本発明の主題はまた、キナーゼタンパク質が、哺乳動物におけるキナーゼタンパク質である、上記で定義される使用である。
本発明の主題は特に、以下の群：血管の増殖異常、線維性障害、「メサンギウム」細胞の増殖異常、代謝異常、アレルギー、ぜん息、血栓症、神経系の疾患、網膜症、乾癬、リウマチ様関節炎、糖尿病、筋変性およびがん、から選択される疾患の治療用または予防用医薬生成物の製造のための、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の使用である。
本発明の主題は、より特定には、以下の群：血管の増殖異常、線維性障害、「メサンギウム」細胞の増殖異常、網膜症、乾癬、リウマチ様関節炎、糖尿病、筋変性およびがん、から選択される疾患の治療用または予防用医薬生成物の製造のための、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の使用である。
本発明の主題は、より特定には、制御されない脈管形成が関与する疾患の予防用または治療用医薬生成物の製造のための、腫瘍学における疾患の治療、そして特にがんの治療を意図する医薬生成物の製造のための、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の使用である。
これらのがんの内、充実性腫瘍の治療、および細胞障害性薬剤に耐性であるがんの治療が重要である。
これらのがんの内、乳がん、胃がん、卵巣のがん、結腸がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、リンパ系のがん、膀胱および前立腺を含む尿生殖路のがん、骨のがん並びに膵臓がんの治療、そしてより特定には乳がん、結腸がん、または肺がんの治療が重要である。
本発明の主題はまた、がんの化学療法用医薬生成物の製造のための、上記で定義された式（Ｉ）の生成物の使用である。
このような、がんの化学療法を意図する医薬生成物は、単独で用いても、または組合わせにおいて用いてもよい。
本特許出願の生成物は特に、単独で投与しても、化学療法もしくは放射線療法と組合わせて投与しても、または、例えば他の治療剤と組合わせて投与してもよい。
このような治療剤は、一般に用いられる抗腫瘍剤であってよい。
キナーゼ阻害剤として、ブチロラクトン、フラボピリドール、および２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン（別名オロムシン(ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ)）を挙げることができる。
本発明の主題はまた、ＫＤＲ阻害剤としての上記で定義された式（Ｉ）の化合物である。
本発明の主題はまた、ｔｉｅ２阻害剤としての上記で定義された式（Ｉ）の化合物である。
表Ｉ、IIおよびIIIと題される以下の３つの表において記載される化合物は、本発明の部分を形成し、これらの生成物、およびまた実験章に記載される化合物は、本発明を説明する式（Ｉ）の化合物であるが、これは本発明を制限するものではない。
Figure 0004377228
 ここで、Ｘは水素、ハロゲンまたは上記で定義されたアルコキシを示す。
Figure 0004377228
Figure 0004377228
 式中、ＮＲ’Ｒは、上記で定義されるＮＹ１Ｙ２を示す。
Figure 0004377228
Figure 0004377228
 式中、Ｘは、水素、アルキニル、または場合により置換されているＮＨＣＯＣＨ２Ｐｈを示す。
Figure 0004377228
実験の部
ＬＣ／ＭＳ精製の一般的方法：
Waters FractionLynx システムを使用し、分離はWaters Symmetry カラム（Ｃ１８、5μM、19x50mm、カタログ番号186000210）上で行い、溶離は水（０.０７％ＴＦＡ（v／v）を含む）中のアセトニトリル（０.０７％ＴＦＡ（v／v）を含む）の直線勾配を用いて行われ、流速１０ｍｌ／分で、アセトニトリル／ＴＦＡが５％〜９５％（v／v）まで８分間で上昇し、次いでアセトニトリル／ＴＦＡ９５％で２分間行った。生成物をＤＭＳＯ中に溶解して注入し、その分子量の検出に従って回収した。
ＮＭＲにおける化学シフトはｐｐｍで記載した。
〔実施例１〕
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド
Figure 0004377228
 ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジルアミドは、以下の方法で製造できる。
ジメチルホルムアミド０.２ｍｌ中のＨＢＴＵ２７.３ｍｇの溶液を、約２０℃で、無水ジメチルホルムアミド０.４２ｍｌ中の２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２０ｍｇの溶液に加えた。約２０℃で１時間攪拌後、ベンジルアミン１５.７ｍｌを加え、続けてジメチルホルムアミド０.３２ｍｌに溶解したＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２.４ｍｌを加えた。約２０℃で２０時間後に、反応溶媒を約４０℃で減圧下で濃縮した。得られた粗残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて、約４０℃で減圧下で濃縮した。このようにして、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド２０ｍｇをクリーム色粉末形態で得、その特性は以下のとおりであった：
ＬＣ／ＭＳ 保持時間＝２.８６分
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸は、以下の方法で製造できる：
メタ亜硫酸水素ナトリウム１.３ｇ、および３,４−ジアミノ安息香酸１.０４ｇを、約２０℃で、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアルデヒド１ｇの溶液に加えた。反応混合物を１時間還流し、次いで約２０℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そしてこの混合物を濾過した。回収した濾液を減圧下で濃縮した。得られた褐色ラッカー（３４０ｍｇ）を分取ＬＣ／ＭＳで精製した。このようにして、５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１３８.８ｍｇをベージュ色粉末の形態で得た。
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアルデヒドは、以下の方法で製造できる：
１,２−ジメトキシエタン２２０ｍｌ中の（１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール２.２７ｇの溶液を、二酸化マンガン１３.３２ｇに加えた。約２０℃で１時間後、反応混合物を１５分間還流した。約２０℃に冷却した後に、反応溶媒をセライトを詰めた焼結漏斗を通して濾過した。回収した濾液を減圧下、約４０℃で濃縮した。このようにして、１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアルデヒド２.０２ｇを、黄色粉末の形態で得、その特性は以下のとおりであった：
1H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 7.40 ppm (トリプレット, 1H); 7.55 ppm (トリプレット,
1H); 7.75 ppm (ダブレット, 1H); 8.18 ppm (ダブレット, 1H); 10.23 ppm (シングレット, 1H); 14.2 ppm (マルチプレット, 1H).
（１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノールは、以下の方法で製造できる：
水素化リチウムアルミニウム３.２ｇを、テトラヒドロフラン８０ｍｌ中のメチル３−インダゾールカルボキシレート７.０８ｇの溶液に数回に分けて加え、氷浴で約０℃に冷却した。約０℃で４時間後に、水素化リチウムアルミニウム１.６ｇを加えた。約０℃で２時間後に、反応溶媒を、水６ｍｌ、および次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌ、そして最後に水１８ｍｌで続けて処理した。反応混合物を濾紙を通して濾過し、次いで水性濾液をジクロロメタンで抽出した。回収した有機性画分を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下、約４０℃で濃縮した。（１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール３.１５ｇを、オフホワイト色の粉末形態で得、その特性は以下のとおりであった：
1H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 4.80 ppm (ダブレット, 2H); 5.25 ppm (トリプレット, 1H); 7.15 ppm (トリプレット, 1H); 7.35 ppm (トリプレット, 1H); 7.51 ppm (ダブレット, 1H); 7.87 ppm (ダブレット, 1H); 12.81 ppm (マルチプレット, 1H).
メチル３−インダゾールカルボキシレートは、以下の方法で製造できる：
濃硫酸（９５％）０.５ｍｌを、約２０℃で、メタノール１００ｍｌ中の３−インダゾールカルボン酸９.１３ｇの溶液に滴加した。２０時間還流した後に、反応溶媒を減圧下、約４０℃で濃縮した。得られた水溶性残留物をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて、中性になるまで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下、約４０℃で濃縮した。得られた黄色粉末をエチルエーテルで洗浄した。白色粉末が得られた。濾液を減圧下で濃縮して、黄色粉末を得た。この黄色粉末を、再びエチルエーテルで洗浄し、白色粉末を得た。黄色の濾液を３度減圧下で濃縮して、回収した黄色粉末それ自体もエチルエーテルで洗浄した。全画分の白色粉末を合わせた。このようにして、メチル３−インダゾールカルボキシレート７.０８ｇを、白色粉末の形態で得た。
〔実施例２〕
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−メチルアミド
Figure 0004377228
 ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−メチルアミドは、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジルアミド（実施例１）の製造について記載した手順に従って製造できる：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２０ｍｇ、およびメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中で２Ｍ）７１.８μｌを出発物質として、所望の生成物１４.８ｍｇを得た。
〔実施例３〕
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸 Ｎ−エチルアミド
Figure 0004377228
 ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−エチルアミドは、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジルアミド（実施例１）の製造について記載した手順に従って製造できる：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２０ｍｇ、およびエチルアミン溶液（水中で３３％）１９.４ｍｌを出発物質として、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−エチルアミド１４.８ｍｇを得た。
〔実施例４〕
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−イソプロピルアミド
Figure 0004377228
 ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−イソプロピルアミドは、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジルアミド（実施例１）の製造について記載した手順に従って製造できる：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２０ｍｇ、およびイソプロピルアミン１２.３ｍｌを出発物質として、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−イソプロピルアミド１６.５ｍｇを得た。
〔実施例５〕
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−フェニルアミド
Figure 0004377228
 ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−フェニルアミドは、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジルアミド（実施例１）の製造について記載した手順に従って製造できる：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２０ｍｇ、およびアニリン１３.１ｍｌを出発物質として、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−フェニルアミド１４.１ｍｇを白色粉末の形態で得た。
〔実施例６〕
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−フェネチルアミド
Figure 0004377228
 ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−フェネチルアミドは、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジルアミド（実施例１）の製造について記載した手順に従って製造できる：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２０ｍｇ、およびフェネチルアミン１８ｍｌを出発物質として、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５カルボン酸Ｎ−フェネチルアミド１７.７ｍｇを白色粉末の形態で得た。
〔実施例７〕
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
Ｎ−モルホリノアミド
Figure 0004377228
 ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−モルホリノアミドは、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジルアミド（実施例１）の製造について記載した手順に従って製造できる：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２０ｍｇ、およびモルホリン１２.５ｍｌを出発物質として、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−モルホリノアミド１８.６ｍｇを淡黄色粉末の形態で得た。
〔実施例８〕
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（Ｎ’−メチル−ピペラジノ）アミド
Figure 0004377228
 ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（Ｎ’−メチル−ピペラジノ）アミドは、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジルアミド（実施例１）の製造について記載した手順に従って製造できる：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２０ｍｇ、およびＮ−メチルピペラジン１５.９ｍｌを出発物質として、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（Ｎ’−メチル−ピペラジノ）アミド１６.１ｍｇを黄色油状物質として得た。
〔実施例９〕
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ピロリジノアミド
Figure 0004377228
 ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ピロリジノアミドは、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジルアミド（実施例１）の製造について記載した手順に従って製造できる：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２０ｍｇ、およびピロリジン１２ｍｌを出発物質として、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５カルボン酸Ｎ−ピロリジノアミド１７.７ｍｇを淡黄色粉末の形態で得た。
〔実施例１０〕
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（イソブチル）アミド
Figure 0004377228
 ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（イソブチル）アミドは、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジルアミド（実施例１）の製造について記載した手順に従って製造できる：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２０ｍｇ、およびイソブチルアミン１４.６ｍｌを出発物質として、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（イソブチル）アミド７.６ｍｇを淡黄色粉末の形態で得た。
〔実施例１１〕
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミド
Figure 0004377228
 ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミドは、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジルアミド（実施例１）の製造について記載した手順に従って製造できる：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２０ｍｇ、およびシクロヘキシルメチルアミン１８.７ｍｌを出発物質として、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミド１６.１ｍｇを白色粉末の形態で得た。
〔実施例１２〕
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（２−フルフリル）アミド
Figure 0004377228
 ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
Ｎ−（２−フルフリル）アミドは、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジルアミド（実施例１）の製造について記載した手順に従って製造できる：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２０ｍｇ、および２−フルフリルアミン１３.３ｍｌを出発物質として、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−（２−フルフリル）アミド１４.８ｍｇを白色粉末の形態で得た。
〔実施例１３〕
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド
Figure 0004377228
 ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミドは、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジルアミド（実施例１）の製造について記載した手順に従って製造できる：
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２０ｍｇ、およびＮ−メチルベンジルアミン１８.６ｍｌを出発物質として、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド７.３ｍｇを淡黄色粉末の形態で得た。
〔実施例１４〕
メチル２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
Figure 0004377228
 メチル２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレートは、以下の方法で製造できる：
ニトロベンゼン１０ｍｌ中の、１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアルデヒド０.１ｇおよびメチル３,４−ジアミノベンゾエート１１３.７ｍｇの混合物を、３時間４５分の間、約１４５℃で維持した。約２０℃に冷却後、反応混合物をＳＰＥ（ＳＣＸ相５ｇ、メタノールで処理および洗浄、２Ｎアンモニア性メタノール溶液で抽出）上で精製した。次いで分離中に回収されたアンモニア性溶液を、減圧下、約４０℃で濃縮した。橙色ラッカ
ー１９８.３ｍｇを得、これを分取ＬＣ／ＭＳで精製した。このようにして、メチル２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート４２.７ｍｇをベージュ色粉末の形態で得、その特性は以下のとおりであった：
1H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 3.95 ppm (シングレット, 3H); 7.40 ppm (トリプレット,
1H); 7.55 ppm (トリプレット, 1H); 7.75 ppm (ダブレット, 1H); 7.77 ppm (ダブレット, 1H); 7.95 ppm (ダブレット, 1H); 8.57 ppm (ダブレット, 1H); 13.85 ppm (マルチプレット, 1H).
〔実施例１５〕
５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0004377228
 ５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、メチル２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（実施例１４）の製造について記載した手順に従って製造できる：
ニトロベンゼン１０ｍｌ中の、１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアルデヒド２００ｍｇ、および４,５−ジメチル−１,２−フェニレンジアミン１７７ｍｇを出発物質として、５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１５.９ｍｇを暗赤色粉末の形態で得、その特性は以下のとおりであった：
1H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 2.60 ppm (シングレット, 6H); 7.42 ppm (トリプレット,
1H); 7.53 ppm (シングレット, 2H); 7.58 ppm (トリプレット, 1H); 7.78 ppm (ダブレット, 1H); 8.52 ppm (ダブレット, 1H); 14.05 ppm (マルチプレット, 1H).
５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、以下の手順に従って製造することもできる：
メタ亜硫酸水素ナトリウム３８９ｍｇを、約２０℃で、ジメチルホルムアミド ３ｍｌ中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアルデヒド３００ｍｇおよび４,５−ジメチル−１,２−フェニレンジアミン２７９ｍｇの溶液に加えた。反応混合物を４時間還流し、次いで約２０℃に冷却し、濾紙を通して濾過した。回収した濾液を減圧下で濃縮した。得られた褐色ラッカー（３４０ｍｇ）を、分取ＬＣ／ＭＳにより精製した。このようにして、５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１３８.８ｍｇをベージュ色粉末の形態で得た。
〔実施例１６〕
５−メトキシ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0004377228
 ５−メトキシ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、メチル２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（実施例１４）の製造について記載した手順に従って製造できる：
ニトロベンゼン１０ｍｌ中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアルデヒド２００ｍｇおよび４−メトキシ−１,２−フェニレンジアミンジヒドロクロリド２７４.４ｍｇを出発物質として、５−メトキシ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール４５.６ｍｇを明褐色粉末の形態で得、その特性は以下のとおりであった：
1H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 3.90 ppm (シングレット, 3H); 7.00 ppm (ダブレット, 1H); 7.18 ppm (ダブレット, 1H); 7.40 ppm (トリプレット, 1H); 7.55 ppm (トリプレット, 1H); 7.64 ppm (ダブレット, 1H); 7.73 ppm (ダブレット, 1H); 8.52 ppm (ダブレット, 1H); 13.91 ppm (マルチプレット, 1H).
〔実施例１７〕
２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
Figure 0004377228
 ２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸は、メチル２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（実施例１４）の製造について記載した手順に従って製造できる：
ニトロベンゼン１０ｍｌ中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアルデヒド２３７ｍｇ、および２,３−ジアミノ安息香酸ヒドロクロリド３０５.５ｍｇを出発物質として、２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール酸の２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸５−メトキシアミド２０.５ｍｇを、ベージュ色粉末の形態で得、その特性は以下のとおりであった：
1H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 7.40 ppm (トリプレット, 1H); 7.42 ppm (トリプレット,
1H); 7.55 ppm (トリプレット, 1H); 7.72 ppm (ダブレット, 1H); 7.90 ppm (ダブレット, 1H); 8.02 ppm (ダブレット, 1H); 8.52 ppm (ダブレット, 1H); 13.68 ppm (マルチプレット, 1H).
〔実施例１８〕
５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0004377228
 ５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾールは、５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１５）の製造について記載した手順に従って製造できる：
ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアルデヒド６４３ｍｇ、４−ブロモ−１,２−フェニレンジアミン８１６ｍｇ、およびメタ亜硫酸水素ナトリウム８３６.５ｍｇを出発物質として、ＳＰＥ（ＳＣＸ相、メタノールで洗浄、２Ｎアンモニア性メタノール溶液で抽出）により精製し、続けて圧力下のシリカ上クロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール９３９ｍｇを、赤レンガ色粉末の形態で得た。
〔実施例１９〕
２−（５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
Figure 0004377228
 ２−（５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸は、水素、およびパラジウムのような触媒の存在下で、ベンジル基の脱保護により、２−（２−ベンジル−５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸から得ることができる。
２−（２−ベンジル−５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸は、５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１５）の製造について記載した手順に従って製造できる：
ニトロベンゼン１ｍｌ中の２−ベンジル−５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド２１.６ｍｇ、および３,４−ジアミノ安息香酸ヒドロクロリド１７.７ｍｇを出発物質として、ＳＰＥ（ＳＣＸ相、メタノールで洗浄、２Ｎアンモニア性メタノール溶液で抽出）により精製して、２−（２−ベンジル−５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸５０.９ｍｇを、黄色ラッカーの形態で得た。
２−ベンジル−５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒドは、以下の方法で製造できる：
４Åモレキュラーシーブを、ジクロロメタン０.５ｍｌ中の（２−ベンジル−５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール４５.７ｍｇの溶液に加え、続けてピリジニウム塩化クロム４３.１ｍｇを加えた。約２０℃で２０時間後に、反応混合物をセラ
イトを通して濾過した。形成された不溶性物質を、酢酸エチル、次いでジクロロメタンでリンスした。濾液を水で洗浄した。静置して相を分離した後に、水相をジクロロメタンで再抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、次いで減圧下で濃縮した。このようにして、２−ベンジル−５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド２１.６ｍｇを、褐色ラッカーの形態で得、その特性は以下のとおりであった：
1H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 1.35 ppm (トリプレット, 3H); 4.25 ppm (カルテット, 2H); 5.30 ppm (シングレット, 2H); 6.30 ppm (シングレット, 1H); 7.25-7.40 ppm (マルチプレット, 5H); 9.72 ppm (シングレット, 1H).
（２−ベンジル−５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールは、以下の方法で製造できる：
水素化リチウムアルミニウム１１.１ｍｇを、テトラヒドロフラン０.７５ｍｌ中のメチル２−ベンジル−５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート７６ｍｇの溶液に加え、氷浴により約０℃に冷却した。約０℃で３時間後に、水素化リチウムアルミニウム２２.２ｍｇを加え、反応溶媒を約２０℃に暖めた。約２０℃で３０分後に、氷冷水１０ｍｌを加え、次いで反応混合物をセライトを通して濾過した。静置して相を分離した後に、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして、（２−ベンジル−５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール４５.７ｍｇを、褐色ラッカーの形態で得、その特性は以下のとおりであった：
1H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 1.35 ppm (トリプレット, 3H); 4.15 ppm (カルテット, 2H); 4.30 ppm (ダブレット, 2H); 5.00 ppm (トリプレット, 1H); 5.08 ppm (シングレット, 2H); 5.70 ppm (シングレット, 1H); 7.20-7.40 ppm (マルチプレット, 5H).
メチル２−ベンジル−５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートは、以下の方法で製造できる：
ヨウ化ナトリウム５ｍｇ、ブロモエタン３６μｌおよび炭酸カリウム７０ｍｇを、約２０℃で、アセトン１ｍｌ中のメチル２−ベンジル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１００ｍｇの溶液に加えた。反応混合物を９時間還流し、約２０℃に冷却して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。このようにして、メチル２−ベンジル−５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート７６ｍｇを、固形物の形態で得、その特性は以下のとおりであった：
1H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 1.35 ppm (トリプレット, 3H); 3.50 ppm (シングレット,
3H); 4.22 ppm (カルテット, 2H); 5.22 ppm (シングレット, 2H); 6.28 ppm (シングレット, 1H); 7.20-7.40 ppm (マルチプレット, 5H).
メチル ２−ベンジル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートは、以下の方法で製造できる：
ジメチルアセチレンジカルボキシレート１.７２ｍｌを、約２０℃で、氷酢酸４５ｍｌ中のベンジルヒドラジンジヒドロクロリド２.７３ｇの溶液に加えた。反応混合物を３時間還流し、約２０℃に冷却して、次いで減圧下で濃縮した。形成された不溶性物質を濾取して、メチル２−ベンジル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート２５２ｍｇを白色粉末の形態で回収し、その特性は以下のとおりであった：
1H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 3.76 ppm (シングレット, 3H); 5.19 ppm (シングレット, 2H); 5.85 ppm (シングレット, 1H); 7.25-7.45 ppm (マルチプレット, 5H); 11.69 ppm (マルチプレット, 1H).
濾液を、２０〜４５μｍシリカ４００ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（２５／７５ 酢酸エチル／シクロヘキサン混合物中に適用；溶離：２５／７５、および次いで４０／６０ 酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製して、更にメチル２−ベンジル−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートのバッチを白色粉末の形態で得た。
〔実施例２０〕
５,６−ジメチル−２−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0004377228
 ５,６−ジメチル−２−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１５）の製造について記載した手順に従って製造できる：
エタノール０.５ｍｌおよびジメチルホルムアミド１.５ｍｌ中の、５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド５３.３ｍｇ、４,５−ジメチル−１,２−フェニレンジアミン６５.９ｍｇ、およびメタ亜硫酸水素ナトリウム９２ｍｇを出発物質として、ＳＰＥ（ＳＣＸ相、メタノールで洗浄、２Ｎアンモニア性メタノール溶液で抽出）により精製し、次いで圧力下のシリカ上クロマトグラフィーで精製して、５,６−ジメチル−２−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２０.８ｍｇを白色粉末の形態で得た。
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒドは、１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアルデヒドの製造について記載した手順に従って、メチル３−インダゾールカルボキシレートを出発物質として、市販のエチル５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートから製造できる。
〔実施例２１〕
５,６−ジメチル−２−（５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0004377228
 ５,６−ジメチル−２−（５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１５）の製造について記載した手順に従って製造できる：
エタノール０.２ｍｌおよびジメチルホルムアミド０.６ｍｌ中の、５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド１６.２ｍｇ、４,５−ジメチル−１,２−フェニレンジアミン１２.４ｍｇ、およびメタ亜硫酸水素ナトリウム１７.３ｍｇを出発物質として、ＳＰＥ（ＳＣＸ相、メタノールで洗浄、２Ｎアンモニア性メタノール溶液で抽出）により精製し、次いで圧力下のシリカ上クロマトグラフィーにより精製し、そしてＬＣ／ＭＳにより精製して、５,６−ジメチル−２−（５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを白色粉末の形態で得た。
５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒドは、１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアルデヒドについて記載した手順に従って、メチル３−インダゾールカルボキシレートを出発物質として、市販のエチル５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートから製造できる。
〔実施例２２〕
２−（４−ブロモ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0004377228
 ２−（４−ブロモ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１５）の製造について記載した手順に従って製造できる：
エタノール１ｍｌおよびジメチルホルムアミド２ｍｌ中の、市販の４−ブロモ−２Ｈ−ピラゾール−３カルボキシアルデヒド１００ｍｇ、４,５−ジメチル−１,２−フェニレンジアミン７７.８ｍｇ、およびメタ亜硫酸水素ナトリウム１０８.６ｍｇを出発物質として、ＳＰＥ（ＳＣＸ相、メタノールで洗浄、２Ｎアンモニア性メタノール溶液で抽出）により精製し、次いで圧力下のシリカ上クロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ブロモ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１４３.２ｍｇを、黄色泡状物の形態で得た。
〔実施例２３〕
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0004377228
 ２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１５）の製造について記載した手順に従って製造できる：
エタノール１ｍｌおよびジメチルホルムアミド３ｍｌ中の、５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド１００ｍｇ、４,５−ジメチル−１,２−フェニレンジアミン１１０ｍｇ、およびメタ亜硫酸水素ナトリウム１５３ｍｇを出発物質として、ＳＰＥ（ＳＣＸ相、メタノールで洗浄、２Ｎアンモニア性メタノール溶液で抽出）により精製し、次いで逆相ＨＰＬＣ（５ｍｍ Ｃ１８相、寸法１００x２５ｍｍ、流速２０ｍｌ／分、溶出勾配 アセトニトリル／０.０７％ＴＦＡ−水／０.０７％ＴＦＡ、５−９５〜９５−５（v／v））により精製し、そしてＳＰＥ（ＳＣＸ相、メタノールで洗浄、２Ｎアンモニア性メタノール溶液で抽出）により脱塩して、２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール８２ｍｇを、ベージュ色粉末の形態で得、その特性は以下のとおりであった：
1H NMR, DMSO d6, 300 MHz: 1.26 (t, J = 7 Hz: 3H); 2.31 (s: 6H); 2.70 (ブロード
q, J = 7 Hz: 2H); 6.60 (ブロード s: 1H); 7.22 (マルチプレット: 1H); 7.36 (マルチプレット: 1H); 12.37 (マルチプレット: 1H); 12.92 (マルチプレット: 1H).
５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒドは、メチル３−インダゾールカルボキシレートを出発物質として、１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアルデヒドの製造について記載した手順に従って、エチル５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートから製造できる。
エチル５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートは、以下の参考文献：Kunio Sekiら, Chem. Pharm. Bull., 32(4), 1568-1577 (1984)における一般の手順に従って製造できる。
〔実施例２４〕
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４,５−エチレンジオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0004377228
 ２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４,５−エチレンジオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１５）の製造について記載した手順に従って製造できる：
エタノール１ｍｌおよびジメチルホルムアミド３ｍｌ中の、５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド１００ｍｇ、３,４−エチレンジオキシ−１,２−フェニレンジアミン１３４ｍｇ、およびメタ亜硫酸水素ナトリウム１５３ｍｇを出発物質として、ＳＰＥ（ＳＣＸ相、メタノールで洗浄、２Ｎアンモニア性メタノール溶液で抽出）により精製し、次いで逆相ＨＰＬＣ（５ｍｍ Ｃ１８相、寸法１００x２５ｍｍ、流速 ２０ｍｌ／分、溶出勾配 アセトニトリル／０.０７％ＴＦＡ−水／０.０７％ＴＦＡ、５−９５〜９５−５(v／v)）により精製し、そしてＳＰＥ（ＳＣＸ相、メタノールで洗浄、２Ｎアンモニア性メタノール溶液で抽出）により脱塩して、２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４,５−エチレンジオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール６０ｍｇを、褐色ラッカーの形態で得、その特性は以下のとおりであった：
1H NMR, DMSO d6, 300 MHz: 1.27 (t, J = 7 Hz: 3H); 2.70 (ブロード q, J = 7 Hz: 2H); 4.20 〜 4.45 (mt: 4H); 6.61 (ブロード s: 1H); 6.72 (d, J = 8 Hz: 1H); 6.88 (ブロード d, J = 8 Hz: 1H); 12.50 (マルチプレット: 1H); 12.94 (マルチプレット: 1H).
〔実施例２５〕
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0004377228
 ２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１５）の製造について記載した手順に従って製造できる：
エタノール１ｍｌおよびジメチルホルムアミド３ｍｌ中の、５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド１００ｍｇ、４−メトキシ−１,２−フェニレンジアミン１３８ｍｇ、およびメタ亜硫酸水素ナトリウム１５３ｍｇを出発物質として、ＳＰＥ（ＳＣＸ相、メタノールで洗浄、２Ｎアンモニア性メタノール溶液で抽出）により精製し、次いで逆相ＨＰＬＣ（５ｍｍ Ｃ１８相、寸法 １００x２５ｍｍ、流速 ２０ｍｌ／分、溶出勾配 アセトニトリル／０.０７％ＴＦＡ−水／０.０７％ＴＦＡ、５−９５〜９５−５(v／v)）により精製し、そしてＳＰＥ（ＳＣＸ相、メタノールで洗浄、２Ｎアンモニア性メタノール溶液で抽出）により脱塩して、２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール６１ｍｇを、褐色ラッカーの形態で得、その特性は以下のとおりであった：
1H NMR, DMSO d6 (CD3COOD数滴を添加), 300 MHz: 1.26 (t, J = 7 Hz: 3H); 2.70 (q,
J = 7 Hz: 2H); 3.79 (s: 3H); 6.61 (s: 1H); 6.81 (dd, J = 8.5 および 2.5 Hz: 1H); 7.03 (ブロード s: 1H); 7.42 (d, J = 8.5 Hz: 1H).
〔実施例２６〕
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0004377228
 ２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１５）の製造について記載した手順に従って製造できる：
エタノール１ｍｌおよびジメチルホルムアミド３ｍｌ中の、５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド１００ｍｇ、２,３−ジアミノフェノール１００ｍｇ、およびメタ亜硫酸水素ナトリウム１５３ｍｇを出発物質として、ＳＰＥ（ＳＣＸ相、メタノールで洗浄、２Ｎアンモニア性メタノール溶液で抽出）により精製し、次いで逆相ＨＰＬＣ（５ｍｍ Ｃ１８相、寸法 １００x２５ｍｍ、流速 ２０ｍｌ／分、溶出勾配 アセトニトリル／０.０７％ＴＦＡ−水／０.０７％ＴＦＡ、５−９５〜９５−５(v／v)）により精製し、そしてＳＰＥ（ＳＣＸ相、メタノールで洗浄、２Ｎアンモニア性メタノール溶液で抽出）により脱塩して、２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１６ｍｇを、褐色ラッカーの形態で得、その特性は以下のとおりであった：
1H NMR, DMSO d6 (CD3COOD数滴を添加), 300 MHz: 1.26 (t, J = 7 Hz: 3H); 2.70 (q,
J = 7 Hz: 2H); 6.55 (t, J = 4.5 Hz: 1H); 6.66 (s: 1H); 6.96 (ブロード d, J = 4.
5 Hz: 2H).
〔実施例２７〕
２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0004377228
 ２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、５,６−ジメチル−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１５）の製造について記載した手順に従って製造できる：
エタノール１ｍｌおよびジメチルホルムアミド２ｍｌ中の、５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド２０ｍｇ、４−ブロモ−１,２−フェニレンジアミン３０ｍｇ、およびメタ亜硫酸水素ナトリウム３０ｍｇを出発物質として、ＳＰＥ（ＳＣＸ相、メタノールで洗浄、２Ｎアンモニア性メタノール溶液で抽出）により精製し、次いで逆相ＨＰＬＣ（５ｍｍ Ｃ１８相、寸法 １００x２５ｍｍ、流速 ２０ｍｌ／分、溶出勾配 アセトニトリル／０.０７％ＴＦＡ−水／０.０７％ＴＦＡ、５−９５〜９５−５(v／v)）により精製し、そしてＳＰＥ（ＳＣＸ相、メタノールで洗浄、２Ｎアンモニア性メタノール溶液で抽出）により脱塩して、２−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２１ｍｇを、黄色粉末の形態で得、その特性は以下のとおりであった：
1H NMR, DMSO d6, 300 MHz: 1.28 (t, J = 7 Hz: 3H); 2.71 (q, J = 7 Hz: 2H); 6.67
(s: 1H); 7.30 (dd, J = 8.5 および 2.5 Hz: 1H); 7.49 (mt: 1H); 7.712 (ブロード s: 1H); 12.5〜13.5 (ブロード マルチプレット: 2H).
本出願の式（Ｉ）の生成物は、以下の工程に従って製造することもできる：
Figure 0004377228
 以下の図１の表に示される本出願の実施例９７〜１４５の生成物は、上記で示したスキームに従って、特に、以下に示す手順に従って製造することができる。
〔実施例９７〕
３−（６−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
段階１：３−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの合成
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４.２５ｇおよび硫酸カルシウム４.３ｇを、ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中のインダゾール−３−カルボン酸４.６ｇの溶液に、周囲温度で加えた。反応混合物を約０℃に冷却し、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド４.９ｍｌをゆっくりと加えた。周囲温度で２時間撹拌した後に、４−ブロモ−ｏ−フェニレンジアミン５.９ｇを加えた。周囲温度で６０時間撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮して完全に乾燥した。得られた褐色油状物質を水５０ｍｌにとり、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して完全に乾燥した。これにより褐色油状物質１８ｇを得、この油状物質をエタノール中の塩酸２０％溶液１００ｍｌ中にとった。この混合物を４時間還流して、次いで濃縮して完全に乾燥して、得られた褐色油状物を水２０ｍｌにとり、アンモニア水溶液を混合物のｐＨが約８〜９になるまで加えた。次いで水相を酢酸エチル３０ｍｌで３回抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して完全に乾燥した。圧力下のシリカ上クロマトグラフィー（溶離剤 水／アセトニトリル）により精製して、３−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−インダゾール５ｇを得た。
IR スペクトル (KBr): 1621, 1570, 1441, 1344, 1324, 1273, 1239, 1135, 1042, 914, 804, 774および746cm-1において特徴的なバンド
段階２：１−[２−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ベンゾイミダゾール−１−イル]エタノンの合成
３−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−インダゾール５ｇを、無水酢酸４０ｍｌおよびピリジン４０ｍｌの溶液に加えた。この混合物を４時間還流し、次いで周囲温度に戻した後に濃縮して完全に乾燥した。得られた褐色固体を酢酸エチル５０ｍｌにとり、ｐＨが７〜８になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、次いで減圧下で濃縮して完全に乾燥した。得られた淡褐色固体を、酢酸エチル２０ｍｌ中で磨砕し、焼結ガラス漏斗上で濾取した。このようにして、化合物１−[２−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−ブロモベンゾイミダゾール−１−イル]エタノン１.５ｇを得た。上記で得られた濾液を圧力下のシリカ上クロマトグラフィー（溶離剤 シクロヘキサン／酢酸エチル）に付すことにより、第２の収集物、即ち同じ化合物１.３ｇを得た。
化合物の特性：
1H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)).
50/50 の比率で２種の位置異性体の混合物が観察された。
2.61 および 2.62 (2 s, 3H 合計); 2.80 (s, 3H); 7.62 (ブロード t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.68 および 7.71 (2 dd, J = 9 および 2 Hz, 1H 合計); 7.80 (ddd, J = 8.5, 7.5 および 0.5 Hz, 1H); 7.91 および 8.01 (2 d, J = 9 Hz, 1H); 8.18 および 8.20 (2 d, J = 2 Hz, 1H 合計); 8.27 および 8.30 (2 d, J = 7.5 Hz, 1H 合計); 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
IR スペクトル (KBr): 1727, 1610, 1450, 1405, 1374, 1326, 1290, 1198, 1176, 964および760cm-1において特徴的なバンド
段階３：３−（６−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの合成
炭酸ナトリウム４０ｍｇ、２水素ジクロロビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホナイト−κＰ）パラデート（２−）（ＰＯＰｄ[０]）７ｍｇ、およびフェニルホウ酸４６ｍｇを、アルゴン雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン８００μｌ中の、１−[２−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フェニルベンゾイミダゾール−１−イル]エタノン５０ｍｇの溶液に加えた。反応混合物を３時間還流し、次いで周囲温度に冷却した。次いで混合物を、酢酸エチル３ｍｌで希釈し、水２ｍｌで２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して完全に乾燥した。褐色固体４８ｍｇを得、この固体をテトラヒドロフラン５００μｌに溶解し、これにジエチルアミン５００μｌを加えた。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、次いで周囲温度に戻した。次いで混合物を濃縮して完全に乾燥し、得られた褐色固体をＬＣ／ＭＳで精製して、３−（６−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（６）１２.５ｍｇを得た；分析保持時間３.１０、ＭＳ３１１[Ｍ＋Ｈ]+。
本出願の式（Ｉ）の生成物、そして特に実施例９８〜１４５の生成物は、以下の工程に従って製造することもできる：
Figure 0004377228
 実施例９８〜１４５の生成物の合成は、３−（６−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（実施例９７）の合成と同様の方法において、フェニルホウ酸を式ＲＢ(ＯＨ)2のホウ酸で置き換えることにより行うことができる。
本出願の実施例２８〜９６、および１４６〜１８０により構成される本出願の式（Ｉ）の生成物は、以下の表の図１において示され、これらの生成物は、特に上記で示したスキームに従って、そして特に実施例１の生成物について上記で示されたように、製造することができる。
本出願の式（Ｉ）の生成物はまた、以下の工程に従って製造することもできる：
Figure 0004377228
 上記のスキームにおいて、Ｚ３およびＺ４に対応する基は、上記で定義されたＲ２およびＲ３に対応する基から選択され、そしてＺ１および−ＯＺ２に対応する基は、Ｒ１がピラゾール基であるＸ１、Ｘ２またはＸ３に対応する基から選択され、
Ｚ１、Ｚ３およびＺ４が水素原子を示す場合、特に以下の合成スキームに従い本出願の式（Ｉ）の生成物を製造することができる：
Figure 0004377228
本出願の実施例１８１〜２２８により構成される本出願の式（Ｉ）の生成物は、以下の表において示され：これらの生成物は、上記のスキームにおいて示されるように製造することができ、そして特に実施例１８１の生成物は、以下に示すように製造することができる。実施例１８２〜２２８の生成物は、実施例１８１の生成物と同様にして製造することができる。
〔実施例１８１〕
２−［５−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
段階１：環化は文献：Chem. Pharm. Bull., 31(4), 1228-1234 (1983); J. Org. Chem., 47(2), 214-221 (1982)において記載されるように行われる。
段階２：ＭｅＯＨ５０ｍｌ中の、段階１で得られた粗エステル１.０１５ｇに、６Ｎ ＮａＯＨ５.５ｍｌを加え、この混合物を２時間加熱還流した。メタノールの蒸発後、溶媒を冷却して、ｐＨ＝２になるまで濃ＨＣｌを加えた。濃縮して完全に乾燥し、固体をＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ １／１ ３０ｍｌで３回処理し、濾液を濃縮して、乾燥後に淡褐色固体０.８７５ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：［勾配 アセトニトリル／水 ０.１％ＨＣＯＯＨ；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ］保持時間０.５３分 ＭＨ＋＝１２９ 純度９５％
段階３：ＰＰＡ（ポリリン酸）３.５ｇに、１,２−フェニレンジアミン０.７０１ｇおよび上記の段階２において得られた酸０.８７ｇを加えた。混合物を１.５時間、１５０℃に加熱した。冷却後、ｐＨ＝３になるまで濃ＮＨ４ＯＨを加えた。緑色沈殿を濾過して、水、次いでアセトンで洗浄した。真空下、５０℃で一晩乾燥し、無機酸の塩 約５０％を含む固体２.１ｇを得た。
ＭＳ：ＥＩ Ｍ＋＝２００
段階４：ＮＭＰ４ｍｌ中の、上記の段階３において得られた生成物８０ｍｇに、炭酸セシウム１３７ｍｇおよび臭化ベンジル７２ｍｇを加えた。２時間後、混合物を飽和ＫＨ２ＰＯ４で加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出した。濃縮後、混合物を分取ＬＣ／ＭＳに付して、純粋な生成物８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：［勾配 アセトニトリル／水 ０.１％ＨＣＯＯＨ；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ］保持時間３.１７分 ＭＨ＋＝２９１ 純度９７％
実施例１８１の製造と同様の方法において、１５ベンジルまたはアリルブロミド、ＤＭＦまたはＮＭＰ中の、１５α−ブロモカルボニル生成物および１５酸クロリドを用いて段階４を行い：本出願の実施例１８１〜２２８が示されている以下の表の、所望の相当する生成物を得た。
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〔実施例２２９〕
医薬組成物
該式に相当する錠剤は、以下のようにして製造される：
実施例１の生成物０.２ｇ
最終的な錠剤に対する添加剤含量１ｇ
（添加剤の詳細：ラクトース、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウム）。
実施例１を医薬製剤の実施例として挙げたが、この製剤は、所望により、本出願の実施例における他の生成物を用いて製造することができる。
生物学的章
インビトロ試験
ＫＤＲに対する化合物の阻害効果の評価：
Ｉ）生物活性：
化合物の阻害効果は、フラスプレート（flasplate）技術（９６−ウェルプレート、ＮＥＮ）により、インビトロで、酵素ＫＤＲによる基質のリン酸化試験において測定した。
ヒトＫＤＲ酵素の細胞質ドメインを、ＧＳＴ融合形態でバキュロウイルス発現ベクターpFastBac中にクローン化した。該タンパク質をＳＦ２１細胞において発現させ、約６０％の同質性に精製した。
ＫＤＲのキナーゼ活性は、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００μＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ
ＮａＦの存在下で、２０ｍＭ ＭＯＰＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２.５ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ β−グリセロホスフェート、ｐＨ７.２中で測定した。該化合物 １０μｌを、ＫＤＲ酵素１００ｎｇを含むキナーゼバッファー７０μｌに、４℃で加えた。基質（ＧＳＴ融合タンパク質の形態で発現されるＰＬＣγの断片ＳＨ２−ＳＨ３）２μｇ、γ３３Ｐ［ＡＴＰ］２μＣｉ、および冷ＡＴＰ２μＭを含む溶液２０μｌを加えて、反応を開始した。３７℃で１時間インキュベートした後に、２００ｍＭ ＥＤＴＡ １容量（１００μｌ）を加えて反応をクエンチした。インキュベーションバッファーを除き、ウェルをＰＢＳ３００μｌで３回洗浄した。放射活性を、Top Count NXT計器（Packard）を用いて各ウェルについて測定した。
放射活性ＡＴＰおよび基質のみを含む４連のウェルにおいて、放射活性を測定することによりバックグラウンドノイズを決定した。
全試薬（γ３３Ｐ−［ＡＴＰ］、ＫＤＲおよび基質ＰＬＣγ）を含み、そして化合物を含まない４連のウェルにおいて、活性対照を測定した。
本発明の化合物を用いたＫＤＲ活性の阻害を、化合物を含まない場合において測定した対照活性の阻害百分率として示した。
化合物ＳＵ５６１４（Calbiochem）（１μＭ）を阻害対照として各プレートに加えた。
化合物のＩＣ５０値を、用量−応答曲線をプロットすることにより算出した。ＩＣ５０は、キナーゼ活性の５０％阻害を誘導する化合物濃度に相当する。
II） 内皮細胞への細胞活性
１）ＨＤＭＥＣのＶＥＧＦ−依存性増殖の阻害
分子の抗−ＫＤＲ活性を、ＶＥＧＦに応答した、ＨＤＭＥＣ（ヒト真皮微小血管内皮細胞 Human Dermal Microvascular Endothelial Cells）への［１４Ｃ］−チミジンの取り込みにより評価した。
１日目に、ＨＤＭＥＣ（Promocell, 経過５〜７）を、付属ファクタ（AF, Cascad Biologics）で予め被覆したCytostar（Amersham）９６−ウェルプレートにおいて、ウェルにつき１００μｌ中５０００細胞で、３７℃、５％ＣＯ２で植菌した。２日目に、完全培地（５％ＦＣＳおよび成長因子混合物を補った基本培地）を、最小培地（５％ＦＣＳを補った基本培地）に換えて、細胞を２４時間インキュベートした。３日目に、培地を新鮮な培地（１００ｎｇ／ｍｌ ＶＥＧＦ（R&D System）を補ってある、または補っていない；そして本発明の化合物および０.１μＣｉ［１４Ｃ］−チミジンを含む、または含まない）２００μｌに換えた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２下で４日間インキュベートした。次いで、［１４Ｃ］−チミジンの取り込みを、放射活性をカウントすることにより計量した。試験を３ウェルにおいて行った。試験におけるＤＭＳＯ終濃度は、０.１％であった。阻害％を下記に従って算出した：
［cpm（+VEGF）- cpm（+VEGF + cpd）/ cpm（+VEGF）- cpm BM5%FCS）］x100
２）ＶＥＧＦに応答した、内皮細胞によるＴＦ（組織因子）生産の阻害
内皮細胞を、付属ファクタで予め被覆した９６−ウェルプレートにおいて、ウェルにつき２００００細胞で植菌した。８時間培養した後に培地を換えて、細胞を、化合物（ＤＭＳＯ終濃度０.１％）と共に、基本培地中で１６時間プレインキュベートした。ＶＥＧＦ（終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）を加えて、ＴＦ（組織因子）の合成を誘導した。６時間インキュベートした後に、細胞をリンスして、溶解した。次いで、Ｉｍｕｂｉｎｄ ＥＬＩＳＡ試験を用いて組織因子を検出した。
３） ＨＤＭＥＣのＶＥＧＦ−非依存性成長への分子の効果
１日目に、ＨＤＭＥＣ（ウェルにつき５０００細胞）を、付属ファクタ（AF, Cascad Biologics）で予め被覆したCytostar（Amersham）９６−ウェルプレートにおいて、３７℃、５％ＣＯ２で植菌した。次いで全培地を除去し、細胞を、本発明の分子および［１４Ｃ］−チミジン（０.１μＣｉ）を含む完全培地２００μｌ中でインキュベートした。３日間インキュベートした後に、Wallacカウンターを用いて、［１４Ｃ］−チミジンの取り込みを測定した。阻害％を下記に従って算出した：［cpm（CM）- cpm（CM + cpd）/ cpm（CM）］x100。
以下の表に、本特許出願において実施例として示された生成物についての、上記の試験において得られた結果を示す。
Figure 0004377228
本出願の実施例において示された生成物について、上記の試験で得られた薬理結果を以下の表に示し、生成物の活性の度合いは、表に示される活性の範囲に従い、＋の記号で示される、即ち：
＋は、３μＭより大きい活性について、
＋＋は、０.３〜３μＭの活性について、
＋＋＋は、３μＭより小さい活性について示している。
Figure 0004377228
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Claims (19)

  1. 式（ＩＡｂ）：
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    ［式中、
    Ａｂは、−ＯＲ６ｂ、−Ｏ−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＳ（Ｏ）ｎＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ６ｂおよびチエニル基から選択される１個または２個の基でその４−位または５−位を置換されているピラゾール−３−イル基を示し、
    Ａ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂおよびＡ４ｂは、同一であってもまたは異っていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、−ＯＲ６ｂ（アルコキシを含む）、−ＣＯ−Ｒ６ｂ、−Ｏ−ＣＯＲ６ｂ、−ＯＳ（Ｏ）ｎＲ６ｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ６ｂ、ニトロ、シアノ、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ナフチル、チアントレニル、フェニルおよびフェノキシ基、およびカルボキシル基（これは遊離しているか、塩となっているか、アルキル基でエステル化されているか、または基ＮＡ６ｂＡ７ｂでアミド化されている）から選択され、ここで、Ａ６ｂおよびＡ７ｂは同一であってもまたは異っていてもよく、水素、およびアルキル、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フリルアルキル、ナフチルアルキル、チエニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピリジルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、ピラゾリルアルキル、ジヒドロベンゾフランアルキル、ヘキサヒドロピランアルキル、エチレンジオキシフェニルアルキルおよびベンゾイミダゾリルアルキル基（これらの全ての基は場合により置換されている）から選択されるか、または、Ａ６ｂとＡ７ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成し、該ピペラジニル基は場合により、その第２の窒素原子上において、アルキル基（それ自体場合により置換されている）で置換されており、
    Ａ１ｂ、Ａ２ｂ、Ａ３ｂおよびＡ４ｂのうち連続した２つの基は、それらが結合しているベンゾイミダゾール基と一緒になって、場合により置換されている４,５−エチレンジオキシベンゾイミダゾール基、または場合により置換されている４,５−メチレンジオキシベンゾイミダゾール基を形成し得るものとし、
    Ａ５ｂは、水素原子またはアルキルを示し、
    アルキル、アルケニル、フェニル、フェノキシ、フリル、チエニル、ピペリジル、ピリジル、ピラゾリルおよびベンゾイミダゾリルを含む上記の全ての基は、場合により、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニルアルキルアミノ、アシルアミノ（ＮＨ−ＣＯＲ６ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ｂ、アシル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ｂ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、フェノキシアルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ（ａｌｋ）、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（ａｌｋ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、フェニル（それ自体場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている）、チエニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ａｌｋ）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ａｌｋ）２基から選択される、１またはそれ以上の基で置換されており、
    ｎは０〜２の整数を示し、
    そして、Ｒ６ｂは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、ナフチル、イソオキサゾール、アダメンチル、キノリン、キノロン、ジヒドロキノロン、−ＮＨ−フェニル、フェニルアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示し、これらの全ての基は、場合により、モルホリノ、ピペリジル、またはフェニル（それ自体場合によりハロゲン原子、およびシアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、フェニル−Ｓ（Ｏ）ｎ−ａｌｋ−フェニル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮａｌｋまたはＳＯ２Ｎ（ａｌｋ）２基から選択される１またはそれ以上の基で置換されている）基で置換されており、
    上記の全てのアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、直鎖状であるかまたは分枝鎖状であり、そして１０個より多くない炭素原子を含み、
    上記の基の全てのフェニル基は、場合により更に、ジオキソール基で置換されている］で表される化合物であり、
    該式（ＩＡｂ）の化合物は、可能なすべてのラセミ、鏡像異性またはジアステレオ異性の異性体形態、並びにまた、無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との、該化合物の付加塩でありうる、上記式（ＩＡｂ）の化合物。
  2. 以下の式に相当する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
    ２−（５−エトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸；または
    ５,６−ジメチル−２−（５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
  3. 以下の式に相当する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
    ２−［５−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−［５−（３−フェニル−アリルオキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−［５−（２−メチル−アリルオキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−［５−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニルオキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−［５−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ３−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシメチル］−ベンゾニトリル；
    ２−［５−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−（５−ペンタフルオロ−フェニルメトキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−［５−（２−ベンゼンスルホニルメチル−ベンジルオキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ４−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシメチル］−ベンゾニトリル；
    ２−［５−（ビフェニル−４−イルメチキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホン酸５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル；
    ２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−［５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−［５−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−１−ｐ−トリル−エタノン；
    １−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブタン−２−オン；
    ２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−１−ビフェニル−４−イル−エタノン；
    １−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−ブタン−２−オン；
    ２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エタノン；
    ２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エタノン；
    ２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
    １−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン；
    １−アダマンタン−１−イル−２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−エタノン；
    ２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−１−ナフタレン−２−イル−エタノン；
    ４−｛２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］アセチル｝−ベンゾニトリル；
    ６−｛２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］アセチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−1−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン；
    ５−｛２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−アセチル｝−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−1−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン；
    ２−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−1−シクロプロピル−エタノン；
    イソニコチン酸 ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル；
    ２，２−ジメチル−プロピオン酸 ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル；
    ベンジルオキシ−酢酸 ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル；
    安息香酸 ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル；
    ４−メトキシ−安息香酸 ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル；
    フェニル−酢酸 ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル；
    ２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−安息香酸 ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル；
    シクロプロパンカルボン酸 ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル；
    ２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−安息香酸 ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル；
    シクロペンタンカルボン酸 ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル；
    ３−フェニル−プロピオン酸 ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル；
    ビフェニル−４−カルボン酸 ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル；
    ３，５−ビス−トリフルオロメチル−安息香酸 ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル；
    ４−トリフルオロメチル−安息香酸 ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル；または
    チオフェン−２−カルボン酸 ５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエステル。
  4. 活性成分として、請求項１〜３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の式（ＩＡｂ）の化合物、または製薬上許容されるこの化合物の塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  5. キナーゼタンパク質活性の阻害を意図する医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（ＩＡｂ）の化合物、または製薬上許容されるこの化合物の塩の使用。
  6. キナーゼタンパク質活性の調節不全により特徴づけられる疾患の治療用または予防用医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（ＩＡｂ）の化合物の使用。
  7. キナーゼタンパク質がチロシンキナーゼタンパク質である、請求項５に記載の使用。
  8. キナーゼタンパク質が、以下の群：ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ｆｌｔ−１、ＩＧＦ−１Ｒ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、ｔｉｅ２およびＶＥＧＦＲから選択される、請求項５に記載の使用。
  9. キナーゼタンパク質がＫＤＲである、請求項８に記載の使用。
  10. キナーゼタンパク質がｔｉｅ２である、請求項８に記載の使用。
  11. キナーゼタンパク質が哺乳類のキナーゼタンパク質である、請求項５に記載の使用。
  12. 以下の群：血管の増殖異常、線維性障害、「メサンギウム」細胞の増殖異常、代謝異常、アレルギー、ぜん息、血栓症、神経系の疾患、網膜症、乾癬、リウマチ様関節炎、糖尿病、筋変性およびがんから選択される疾患の治療用または予防用医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（ＩＡｂ）の化合物の使用。
  13. がんの治療用医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（ＩＡｂ）の化合物の使用。
  14. がんが細胞傷害性薬剤に耐性である、請求項１３に記載の使用。
  15. がんが乳がん、胃がん、卵巣のがん、結腸がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、リンパ系のがん、膀胱および前立腺を含む尿生殖路のがん、骨のがん並びに膵臓がんから選択される、請求項１３に記載の使用。
  16. がんの化学療法用医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（ＩＡｂ）の化合物の使用。
  17. 単独で、または組合せにおいて用いられる、がんの化学療法を意図する医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（ＩＡｂ）の化合物の使用。
  18. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（ＩＡｂ）の化合物を活性成分として含むキナーゼ阻害剤。
  19. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（ＩＡｂ）の化合物を活性成分として含むｔｉｅ２阻害剤。
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