KR20150003767A - 혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (par4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 유도체 - Google Patents

혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (par4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 유도체 Download PDF

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알. 마이클 로렌스
마이클 엠. 밀러
디트마르 알프레드 사이페르트
쇼샤나 엘. 포시
판크라스 씨. 웡
자크 방빌
에드워드 에이치. 뤼디거
다니엘 에이치. 데온
알렝 마르텔
프랑수아 트랑블라이
줄리아 기
쟝-프랑수아 라발레
마르크 가뇽
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 이미다조티아디아졸 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태를 제공한다. 이들 화합물은 혈소판 응집의 억제제이고, 따라서 의약으로서 사용될 수 있다.
<화학식 I>

상기 식에서, A, B, D, Rx, R1, R2, R3, X1, X2 및 s는 본원에 정의된 바와 같고, 모든 다른 기변기는 본원에 정의되어 있다.

Description

혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (PAR4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 유도체 {IMIDAZOTHIADIAZOLE DERIVATIVES AS PROTEASE ACTIVATED RECEPTOR 4 (PAR4) INHIBITORS FOR TREATING PLATELET AGGREGATION}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2012년 4월 26일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/638,591을 우선권 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 혈전색전성 장애를 예방 또는 치료하는데 유용한 혈소판 응집의 억제제인 신규 이미다조티아디아졸 및 그의 유사체를 제공한다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
혈전색전성 질환은 항응고제, 예컨대 와파린 (쿠마딘(COUMADIN)®), 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH) 및 합성 펜타사카라이드, 및 항혈소판제, 예컨대 아스피린 및 클로피도그렐 (플라빅스(PLAVIX)®)의 유용성에도 불구하고 선진국에서 주요 사망 원인으로 남아 있다.
현재 항혈소판 요법은 증가된 출혈 위험성 뿐만 아니라 부분적인 효능 (상대적으로 심혈관 위험의 감소가 20 내지 30% 범위)을 포함하는 한계를 갖는다. 따라서, 광범위한 혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한 안전하고 효과적인 경구 또는 비경구 항혈전제를 발견하여 개발하는 것이 중요한 목표로 남아 있다.
알파-트롬빈은 혈소판 응집 및 탈과립화의 가장 강력한 공지된 활성화제이다. 혈소판의 활성화는 아테롬성혈전성 혈관 폐쇄에 인과적으로 수반된다. 트롬빈은 프로테아제 활성화 수용체 (PAR)라 불리는 G-단백질 연결된 수용체를 절단함으로써 혈소판을 활성화한다. PAR은 N-말단 세포외 도메인에 존재하는 그 자체의 잠재 리간드를 제공하며, 이는 단백질분해적 절단에 의해 비차폐되고, 이어서 수용체에 분자내 결합하여 신호전달을 유도한다 (테더드 리간드 메카니즘; 문헌 [Coughlin, S.R., Nature, 407:258-264 (2000)]). 단백질분해적 활성화시 새롭게 형성되는 N-말단의 서열을 모방한 합성 펩티드는 수용체 절단과는 독립적으로 신호전달을 유도할 수 있다. 혈소판은 아테롬성혈전성 사건의 핵심 수행자이다. 인간 혈소판은, 통상적으로 PAR1 및 PAR4로 지칭되는 적어도 2종의 트롬빈 수용체를 발현한다. PAR1의 억제제는 광범위하게 연구되어 왔고, 보라팍사르 및 아토팍사르를 비롯한 몇몇 화합물이 임상 시험의 마지막 단계까지 진행되었다. 최근에, ACS 환자에서의 트레이서(TRACER) III상 시험에서 보라팍사르는 심혈관 사건을 유의하게 감소시키지 못했지만, 주요 출혈 위험을 유의하게 증가시켰다 (문헌 [Tricoci, P. et al., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012)]). 따라서, 증가된 효능을 갖고 출혈 부작용은 감소된 새로운 항혈소판제를 발견할 필요가 있다.
PAR4 억제제의 전임상 연구에 대한 몇몇 초기 보고서가 존재한다. 문헌 [Lee, F-Y. et al., "Synthesis of 1-Benzyl-3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents", J. Med. Chem., 44(22):3746-3749 (2001)]은 요약서에서 하기 화합물이 "프로테아제-활성화 수용체 유형 4 (PAR4)-의존성 혈소판 활성화의 선택적이고 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌다"고 개시하고 있다.
Figure pct00001
화합물 58은 또한 문헌 [Wu, C-C. et al., "Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3", Thromb. Haemost., 87:1026-1033 (2002)]에서 YD-3으로 지칭된다. 또한, 문헌 [Chen, H.S. et al., "Synthesis and platelet activity", J. Bioorg. Med. Chem., 16:1262-1278 (2008)]을 참조한다.
EP1166785 A1 및 EP0667345는 혈소판 응집의 억제제로서 유용한 다양한 피라졸 유도체를 개시하고 있다.
본 발명에 따른 이미다조티아디아졸 화합물이 감마-트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정에서 혈소판 응집을 억제하는 PAR4 길항제인 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물(들)은 알파-트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정에서 혈소판 응집을 억제하고, 시노몰구스 원숭이에서의 동맥 혈전증 모델에서 혈전 형성을 억제하는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명은 PAR4 길항제이고 혈소판 응집의 선택적 억제제로서 유용한, 신규 이미다조티아디아졸 및 그의 유사체, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제공한다.
본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 분명해질 것이다.
도 1은 실시예 203 (PAR4 길항제)에 의한 2.5 nM 알파-트롬빈-유발된 혈소판 응집의 용량-의존성 억제를 보여준다.
도 2는 실시예 203 (PAR4 길항제)에 의한 5 nM 알파-트롬빈-유발된 혈소판 응집의 용량-의존성 억제를 보여준다.
도 3은 실시예 73 (PAR4 길항제)에 의한 조직 인자-유발된 혈소판 응집의 억제를 보여준다.
도 4는 트랜스-신나모일-Phe(4-F)-Phe(4-구아니디노)-Leu-Arg-Arg-NH2 (PAR1 길항제)에 의한 조직 인자-유발된 혈소판 응집의 억제를 보여준다.
도 5는 시노몰구스 원숭이 전해질 손상-유발된 경동맥 혈전증 모델에서 실시예 205의 항혈전 효능을 보여주는 그래프이다.
본 발명의 이미다조티아디아졸 화합물
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
R10은
Figure pct00003
이고,
여기서 A, B 및 D는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 N 및 C로부터 선택되며, 단 A, B 및 D는 적어도 1개의 탄소 원자 및 최대 2개의 N 원자를 나타내고;
X1은 O, S 또는 NR4로부터 선택되고;
X2는 CH, CR5 또는 N으로부터 선택되고;
R1은
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오,
페닐티오,
C1-C4 알킬NH,
C1-C4-알킬OC1-C4-알킬,
(C1-C4 알킬)2N-,
C3-C6 시클로알킬,
4- 내지 10-원 헤테로시클릴,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알콕시,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬티오, 및
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시, 및
시아노
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rx는, 각 경우에, 독립적으로
H,
F, Cl, Br 또는 I인 할로,
NR6R7,
NO2,
시아노,
OH,
0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알콕시,
0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬티오,
카르복시,
카르보닐,
0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알콕시카르보닐,
0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬카르보닐,
C(=O)NR6R7,
0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬술포닐,
S(=O)2NR6R7,
0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬,
1 내지 5개의 플루오린을 함유하는 플루오로-C1-C4-알킬, 또는
1 내지 5개의 플루오린을 함유하는 플루오로-C1-C4-알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Rx는 Y-Z-로부터 선택되고, 여기서
Z는 링커이며, 이는
단일 결합,
-O-,
-S-,
Figure pct00004
,
-NH-,
0 내지 3개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬,
알킬 부분이 0 내지 3개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬옥시,
알킬 부분이 0 내지 3개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬티오,
임의의 알킬 부분이 0 내지 3개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬옥시-C1-C4-알킬,
임의의 알킬 부분이 0 내지 3개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬,
알킬 부분이 0 내지 3개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 -S-C1-C4-알킬,
알킬 부분이 0 내지 3개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 -O-C1-C4-알킬, 및
0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 C2-C6-알키닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는
C1-C4-알킬옥시-C1-C4-알킬(C1-C4-알킬),
0 내지 3개의 Ra5 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
0 내지 3개의 Ra5 기에 의해 치환된 6- 내지 10-원 헤테로아릴,
0 내지 3개의 Ra5 기 또는 0 내지 1개의 Rb5 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및
0 내지 3개의 Ra5 기에 의해 치환된 C3-C10 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은, 각 경우에, R3a, R3b 또는 R3d이며, 이들 각각은 독립적으로
H,
할로,
NR6R7,
NO2,
시아노,
CF3,
OH,
0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C2-C4 알키닐,
0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알콕시,
0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬티오,
카르복시,
-OCH=O,
0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알콕시카르보닐,
0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬카르보닐,
C(=O)NR6R7,
0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬술포닐,
S(=O)2NR6R7,
NR6C(=O)R7,
0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬,
1 내지 5개의 플루오린을 함유하는 플루오로-C1-C4-알킬,
1 내지 5개의 플루오린을 함유하는 플루오로-C1-C4-알콕시,
0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 페닐,
페닐이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 페닐옥시,
페닐이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 페닐-C1-C4-알콕시,
헤테로아릴이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴-C1-C4-알콕시, 및
헤테로시클로가 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클로-C1-C4-알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은, 각 경우에, 독립적으로
H,
0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 또는
-(CH2)n-페닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
대안적으로, R6 및 R7은, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 탄소 원자 및 N, NRc, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Ra1은, 각 경우에, 독립적으로
H,
=O,
할로,
OCF3,
CF3,
OCHF2,
1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C1-C4 알킬,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오,
C3-C6 시클로알킬,
C3-C6 시클로알킬옥시,
할로, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, CF3, OCF3, OCHF2 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 Ra5a 기에 의해 치환된 페닐,
OH,
CN,
NO2,
NR6aR7a,
카르복시,
C1-C4 알콕시카르보닐,
C(=O)NR6aR7a,
C1-C4 알킬술포닐, 및
S(=O)2NR6aR7a
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra5는, 각 경우에, 독립적으로
H,
할로,
OCF3,
CF3,
OCHF2,
1 내지 5개의 플루오린, 히드록실, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 아미노로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오,
C3-C6 시클로알킬옥시,
OH,
CN,
NO2,
NR8aR9a,
카르복시,
C1-C4 알콕시카르보닐,
C(=O)NR6aR7a,
C6-C10-아릴카르보닐아미노-C1-C4-알킬(페닐)카르보닐,
5- 내지 10-원 헤테로아릴카르보닐아미노-C1-C4-알킬(페닐)카르보닐,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR6aR7a, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 Ra5a 기로 치환된 C6-C10 아릴카르보닐,
C1-C4-알킬옥시카르보닐아미노-C1-C4-알킬(페닐)카르보닐,
C1-C6 알킬술포닐,
S(=O)2NR6aR7a,
페닐이 할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR6aR7a, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 Ra5a 기에 의해 치환된 페닐옥시,
페닐이 할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR6aR7a, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 Ra5a 기에 의해 치환된 페닐티오,
아릴이 할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR6aR7a, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 Ra5a 기에 의해 치환된 C6-C10-아릴-C1-C4-알콕시,
헤테로아릴이 할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR6aR7a, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 Ra5a 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴-C1-C3-알콕시, 및
페닐이 할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR6aR7a, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 Ra5a 기에 의해 치환된 페닐-C1-C3-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb5는, 각 경우에, 독립적으로
0 내지 3개의 Ra1 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴, 및
0 내지 3개의 Ra1 기에 의해 치환된 6- 내지 10-원 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R6a 및 R7a는, 각 경우에, 독립적으로
H,
1 내지 5개의 플루오린, 히드록실, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 아미노로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및
1 내지 3개의 플루오린, 히드록실, C1-C4 알콕시, 플루오로-C1-C2 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 아미노로 독립적으로 치환된 -(CH2)n-페닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
대안적으로, R6a 및 R7a는, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R8a 및 R9a는, 각 경우에, 독립적으로
H,
1 내지 5개의 플루오린, 히드록실, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 아미노로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및
1 내지 3개의 플루오린, 히드록실, C1-C4 알콕시, 플루오로-C1-C2 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 아미노로 독립적으로 치환된 -(CH2)n-페닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)n-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은, 각 경우에, 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택되고;
s는, 각 경우에, 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며,
단 R1이 Br인 경우에, R10은 비치환된
Figure pct00005
이외의 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
Rx가 Y-Z-이며, 이는
0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 C6-C10 아릴;
아릴 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬;
아릴 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C6-C10-아릴-C1-C3-알킬옥시;
아릴 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C6-C10-아릴-C1-C3-알킬티오;
0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 C6-C10 아릴옥시;
0 내지 3개의 Ra5 기로 치환된 C6-C10 아릴티오;
아릴이 0 내지 3개의 Ra5 기로 치환되고, 알키닐이 0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 C6-C10-아릴-C2-C6-알키닐;
0 내지 3개의 Ra5 기로 치환된 4- 내지 10-원 고리 헤테로시클릴;
헤테로시클로 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 4- 내지 10-원 고리 헤테로시클릴-C1-C4-알킬;
헤테로시클로 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 4- 내지 10-원 고리 헤테로시클릴-C1-C4-알킬옥시;
헤테로시클로 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 4- 내지 10-원 고리 헤테로시클릴-C1-C4-알킬티오;
0 내지 3개의 Ra5 기로 치환된 4- 내지 10-원 고리 헤테로시클릴옥시;
0 내지 3개의 Ra5 기로 치환된 4- 내지 10-원 고리 헤테로시클릴티오;
헤테로아릴 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환된 6- 내지 10-원 고리 헤테로아릴;
헤테로아릴 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 6- 내지 10-원 고리 헤테로아릴-C1-C4-알킬;
헤테로아릴 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 6- 내지 10-원 고리 헤테로아릴-C1-C4-알킬옥시,
0 내지 3개의 Ra5 기로 치환된 5- 내지 10-원 고리 헤테로아릴옥시;
0 내지 3개의 Ra5 기로 치환된 5- 내지 10-원 고리 헤테로아릴티오;
헤테로아릴 부분이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환되고, 알키닐이 0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴-C3-C6-알키닐;
C1-C4-알킬옥시-C1-C4-알킬(C1-C4-알킬)아미노;
0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 C3-C6 시클로알킬;
시클로알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬;
시클로알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬옥시;
시클로알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬티오;
0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 C3-C6 시클로알킬옥시;
0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 C3-C6 시클로알킬티오;
각각의 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C1-C4-알킬옥시-C1-C4-알킬옥시;
0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 시아노-C1-C4-알킬옥시, 또는
각각의 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬옥시이거나; 또는
Rx가 상기 제시된 비-시클릭 Rx 기 중 임의의 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
R1이
Br 또는 Cl인 할로,
메틸,
에틸,
C1-C2 알콕시,
시클로프로필,
CH3S,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
, 및
Figure pct00009
,
Figure pct00010
또는 이들의 혼합물을 포함하는
Figure pct00011
이고;
R2가 H인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 R10이
Figure pct00012
이고,
여기서
X1이 O이고, X2가 N이거나, 또는
X1이 O이고, X2가 CR5이거나, 또는
X1이 S이고, X2가 N이거나, 또는
X1이 S이고, X2가 CR5인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 R10에서
X1이 O 또는 S를 나타내고;
X2가 CH 또는 N을 나타내고;
A, B 및 D가 각각 탄소이고;
R3a, R3b 및 R3d가 독립적으로 R3 기 중 임의의 것으로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 R1이
CH3O,
Figure pct00013
, 또는
Figure pct00014
이고;
R2가 H인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 R10이
Figure pct00015
이고,
여기서
X1이 O 또는 S이고,
X2가 CH, CR5 또는 N이고,
여기서 R3a, R3b 및 R3d가 독립적으로 상기 제시된 R3 기 중 임의의 것으로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 R10이
Figure pct00016
이고,
여기서 각각의 Ra5 기가 독립적으로 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
R10이
Figure pct00017
(R3b는
H,
F,
Cl,
OMe,
OEt,
OCF3, 또는
OCHF2임), 또는
Figure pct00018
(여기서 각각의 Ra5 기는 독립적으로 선택되고;
R3b는
H,
F,
Cl,
OMe,
OEt,
OCF3, 또는
OCHF2임)인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
R10이 화학식 A 및 C의 벤조푸란이고, 여기서 R3b가 OMe이고;
Ra1이 H이고;
Ra5가 독립적으로
H,
F,
Cl,
CF3,
OCF3,
OCHF2,
OCH3, 또는
1 내지 2개의 Ra5a 치환기로 임의로 치환된 OC6H5로부터 선택되고, 여기서 Ra5a가 독립적으로
F,
Cl,
CF3,
OCF3,
OCHF2, 또는
OCH3으로부터 선택되거나, 또는
Ra5가 1 내지 2개의 Ra5a 치환기로 임의로 치환된 OCH2C6H5이고, 여기서 Ra5a가 독립적으로
F,
Cl,
CF3,
OCF3,
OCHF2, 또는
OCH3으로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 R10이
Figure pct00019
이고,
여기서
Rx가
수소,
Cl, Br 또는 F인 할로,
-CF3 또는 -CF2CF3인 플루오로-C1-C4-알킬,
-OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, 또는 -OCF2인 플루오로-C1-C4-알콕시,
NH2,
OH,
NO2,
0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C6 알킬,
0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C6 알콕시,
페닐이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 페닐알콕시,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬(C1-C4-알킬)아미노;
페닐에티닐,
시아노메톡시,
시클로알킬알킬옥시,
시클로알킬옥시,
N-피롤리디닐알킬옥시,
N-모르폴리닐알킬옥시,
페녹시,
카르보닐,
벤질아미노카르보닐, 및
벤질
로부터 선택되고;
여기서 Ra1 기가 독립적으로
C1-C2 알킬,
벤질,
페닐,
벤질옥시,
C1-C2 알콕시,
C1-C2 알콕시카르보닐,
시아노,
시클로헥실,
시클로헥실옥시,
시클로부틸옥시, 또는
Cl인 할로
로부터 선택되고;
R1이
CH3O,
Figure pct00020
, 또는
Figure pct00021
이고;
R2가 H이고;
R3a, R3b 및 R3d가 동일하거나 상이하고, 독립적으로
수소,
Cl, Br 또는 F인 할로,
-CF3 또는 -CF2CF3인 플루오로-C1-C4-알킬,
-OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3 또는 -OCF2인 플루오로-C1-C4-알콕시,
NH2,
OH,
NO2,
0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C6 알킬,
0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C6 알콕시,
페닐이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 페닐알콕시, 또는
헤테로시클로가 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클로-C1-C4-알콕시
로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 R10이
Figure pct00022
이며, 이는
(1)
Figure pct00023
(여기서 Rx는
H,
OCH3,
OC2H5,
O-n-C3H7,
O-i-C3H7,
O-n-C4H9,
O-t-C4H9,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
-O(CH2)3OCH3,
OCH2C6H5,
-O(CH2)3-CN,
OCH2CN,
-OCH3,
OH,
CH3,
C2H5,
-C3H7,
t-C4H9,
Cl,
Br,
F,
OCF3,
OCH2C6H5-F-m,
OCH2C6H5-CH3 -p, 또는
OCH2C6H5CN-m임);
(2)
Figure pct00027
(여기서 Rx 및 R3a는 각각 독립적으로 -OCH3 또는 CH3이고, R5는 H, CH3 또는 Br임);
(3)
Figure pct00028
(여기서 Rx 및 R3d는 각각 -OCH3이거나, 또는 Rx는 OCH3이고, R3d는 Br임);
(4)
Figure pct00029
(여기서
Rx는 CH3O이고, R3b는 F이거나, 또는
Rx는 OH이고, R3b는 CH3O이거나, 또는
Rx는 Br이고, R3b는 CH3O이거나, 또는
Rx는 CH3O이고, R3b는 Br임);
(5)
Figure pct00030
(여기서 R3a는
-CH3,
-OCH3,
NO2,
Cl,
F, 또는
Figure pct00031
임);
(6)
Figure pct00032
(여기서 Rx, R3a, R3b 및 R3d는 하기:
Figure pct00033
와 같음);
(7)
Figure pct00034
(여기서
R3a는 Br, F, OCH3, CH3, OCH3, Cl, NO2 또는
Figure pct00035
이고,
R5는 H이거나, 또는
R3a는 OCH3이고,
R5는 CH3이거나, 또는
R3a는 H이고,
R5는 Br임);
(8)
Figure pct00036
(여기서 Rx는
OCH3,
CH3,
OCH2CN,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Cl,
OH, 또는
-OCH2OCH3임);
(9)
Figure pct00039
(여기서 R3a 및 R3b는 하기:
Figure pct00040
와 같음); 또는
(10)
Figure pct00041
(여기서
Rx는
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
, 또는
Figure pct00047
이고;
R1은 CH3O 또는 CH3S임)
로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 R10이
Figure pct00048
이며, 이는
(1)
Figure pct00049
;
(2)
Figure pct00050
(여기서 R3a는
CH3,
t-C4H9,
Br,
Cl,
F,
OCF3,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
, 또는
CH3O임);
(3)
Figure pct00053
(여기서 Rx는
CH3,
OH,
OCH3,
OC2H5,
O-i-C3H7,
OCH2OCH3,
Figure pct00054
,
NH2,
NO2,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
, 또는
Figure pct00062
이고,
R1은 CH3S 또는 CH3O임);
(4)
Figure pct00063
(여기서 R3b는
-CH3,
-OCH3,
-OC2H5-,
O-i-C3H7,
-O-s-C4H9,
-O-n-C4H9,
O-C3H7,
-O-i-C4H9,
Figure pct00064
,
-OCH2OCH3,
-O(CH2)2F,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
NH2,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
F,
OH,
Cl,
Figure pct00078
,
OCF3,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
, 또는
Figure pct00082
임);
(5)
Figure pct00083
(여기서 R3d는
CH3,
F, 또는
Figure pct00084
임); 및
(6)
Figure pct00085
(여기서 R3a 및 R3b는 하기:
Figure pct00086
와 같음)
로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 R10이
Figure pct00087
이고,
여기서 R3a 및 R3d가 각각 CH인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 R10이
Figure pct00088
이고,
여기서
Rx가
Figure pct00089
이고;
R3b가 CH3O이거나; 또는
Rx 또는 R3b가 각각 CH3O인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 R10이
Figure pct00090
이며, 이는
(1)
Figure pct00091
(여기서 R3d는 OCH3임);
(2)
Figure pct00092
(여기서 Rx는
Cl,
F,
CH3O,
CH3, 또는
OCF3임);
(3)
Figure pct00093
(여기서 R3b는
Cl,
F,
CH3, 또는
OCF3임);
(4)
Figure pct00094
(여기서 R3a는 F임); 또는
(5)
Figure pct00095
(여기서
Rx는 OCH3이고, R3c는 OCH3이거나, 또는
R3b는 CH3이고, R3c는 Cl임)
로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
(1) R10이
Figure pct00096
(여기서 Rx 및 R3b는 독립적으로 C1-C4 알킬, 예컨대 CH3 또는 할로알킬, 예컨대 CF3으로부터 선택됨)이고;
(2) R10이
Figure pct00097
(여기서 R3b는 할로, 예컨대 Cl임)인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 R10이
Figure pct00098
이며, 이는
(1)
Figure pct00099
(여기서
Rx는
Figure pct00100
이고,
여기서
아릴은 페닐 또는 나프틸이고,
Ra5는
H,
할로, 예컨대 F 또는 Cl,
C1-C4 알킬, 예컨대 CH3,
C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O, 또는
할로-C1-C4-알킬, 예컨대 CF3이고,
Ra5a는
H,
할로, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I,
C1-C4 알킬, 예컨대 CH3 또는 t-C4C9,
C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O,
할로-C1-C4-알콕시, 예컨대 OCF3,
할로-C1-C4-알킬, 예컨대 CF3,
벤질옥시, 또는
페녹시이고,
R3b는
할로, 예컨대 F 또는 Cl,
C1-C4 알콕시, 예컨대 OCH3 또는 OC2H5,
H,
-OS(=O)2CF3,
할로-C1-C4-알콕시, 예컨대 OCF2,
-OCH=O,
Figure pct00101
, 또는
-NHC(=O)CH3이고,
R5는 H이고,
R2는 H이고,
R1은
C1-C4 알킬, 예컨대 CH3,
C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O 또는 C2H5O,
C1-C4 알킬티오, 예컨대 CH3S,
할로-C1-C4-알킬, 예컨대 CF2(CH3) 또는 F(CH3)CH, 또는
할로, 예컨대 Cl임)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(2) R10이
Figure pct00102
(여기서 R3b는 4- 내지 10-원 헤테로시클로-C1-C4-알콕시, 예컨대
Figure pct00103
임)이고;
(3) R10이
Figure pct00104
(여기서 Ra5는
C1-C4 알콕시카르보닐, 예컨대
Figure pct00105
,
C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬(페닐)카르보닐, 예컨대
Figure pct00106
,
C6-C10-헤테로아릴카르보닐아미노-C1-C4-알킬(페닐)카르보닐, 예컨대
Figure pct00107
,
C5-C10-헤테로아릴카르보닐아미노-C1-C4-알킬(페닐)카르보닐, 예컨대
Figure pct00108
, 또는
0 내지 3개의 Ra5a 기로 치환된 C6-C10 아릴카르보닐, 예컨대
Figure pct00109
이고;
R1은
C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O, 또는
C1-C4 알킬티오, 예컨대 CH3S이고,
R3b는 C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O임)이고;
(4) R10이
Figure pct00110
(여기서 R3b는 CH3O임)인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O, 또는 C1-C4 알킬, 예컨대 CH3이고,
R2가 H이고;
R10이
Figure pct00111
이고,
여기서
R3b가 C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O이고,
Rx가
Figure pct00112
또는
Figure pct00113
이고,
여기서 헤테로아릴이 예를 들어,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
또는
Figure pct00116
이고,
Figure pct00117
이 H, 할로, 예컨대 F, 또는 C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O이고,
Figure pct00118
이 H 또는 C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O이고,
Figure pct00119
이 H, C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O, C1-C4 알킬, 예컨대 CH3, 또는 할로, 예컨대 F이고,
Figure pct00120
이 H, C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O, 할로-C1-C4-알킬, 예컨대 CF3, 또는 할로, 예컨대 F이고,
Figure pct00121
이 H, 할로, 예컨대 F, 또는 C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O이고,
Figure pct00122
이 H, 할로, 예컨대 F, 또는 C1-C4 알킬, 예컨대 CH3이고,
Figure pct00123
이 H이고,
Figure pct00124
이 H 또는 C1-C4 알킬, 예컨대 CH3이고,
Figure pct00125
이 H 또는 할로, 예컨대 Cl인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
상기 Rx 기의 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
일부 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O이고;
R2이 H이고;
R10이
Figure pct00130
이고,
여기서 Rb가 C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O이고;
Rx가
Figure pct00131
이고,
여기서
Figure pct00132
이 H 또는 C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O이고,
Figure pct00133
이 H이고,
Figure pct00134
이 H, 할로, 예컨대 F, C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O, 또는 C1-C4 알킬, 예컨대 CH3이고,
Figure pct00135
이 H, 할로, 예컨대 F, C1-C4 알콕시, 예컨대 CH3O, 또는 C1-C4-알킬, 예컨대 CH3이고,
Figure pct00136
이 H이고,
Figure pct00137
이 H 또는 할로, 예컨대 F이고,
Figure pct00138
이 H인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
상기 Rx 기의 예는 하기를 포함한다.
Figure pct00139
Figure pct00140
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시예로부터 선택된 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명의 하기 화학식 I의 화합물이
Figure pct00141
또한 하기 구조에 의해 나타내어질 수 있고,
Figure pct00142
본 발명의 하기 화학식 IB 화합물이
Figure pct00143
또한 하기 구조에 의해 나타내어질 수 있다
Figure pct00144
는 것이 명백할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 본 발명의 화합물을 포함한다.
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 본 발명의 화합물을 포함한다.
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
바람직하게는, 본 발명의 PAR4 화합물은 FLIPR 검정 (이하 기재됨)에서 약 10 μM, 바람직하게는 5 μM 이하, 보다 바람직하게는 500 nM 이하, 보다 더 바람직하게는 10 nM 이하의 IC50을 갖는다. 본 발명의 화합물에 대한 활성 데이터는 실시예 F의 표에 제시되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또 다른 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항혈소판제 또는 그의 조합인 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항혈소판제(들)는 P2Y12 길항제 및/또는 아스피린이다. 바람직하게는, P2Y12 길항제는 클로피도그렐, 티카그렐로르 또는 프라수그렐이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항응고제 또는 그의 조합인 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항응고제(들)는 FXa 억제제, FXIa 억제제 또는 트롬빈 억제제이다. 바람직하게는, FXa 억제제는 아픽사반 또는 리바록사반이다. 바람직하게는, 트롬빈 억제제는 다비가트란이다. 본 발명에서 유용할 수 있는 FXIa 억제제의 예에 대하여 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2011/10040을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 불안정형 협심증, 안정형 협심증, ST-상승 심근경색, 비-ST-상승 심근경색, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 암-관련 혈전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 및 절차로부터 유발되는 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 불안정형 협심증, 안정형 협심증, ST-상승 심근경색 및 비-ST-상승 심근경색으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 일과성 허혈 발작 및 졸중으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 말초 동맥 질환인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애가 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 심근경색, 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 것인 상기 기재된 바와 같은 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈소판 응집의 억제 또는 방지를 필요로 하는 대상체 (예컨대 인간)에게 치료 유효량의 본 발명의 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물인 PAR4 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 혈소판 응집을 억제 또는 방지하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게, PAR4에 결합하고 PAR4 절단 및/또는 신호전달을 억제하는 치료 유효량의 화합물 (예컨대 본 발명의 화학식 I의 화합물)을 투여하는 것을 수반하며, 여기서 상기 대상체는 이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 것인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않고 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 그리고 모든 실시양태는 추가 실시양태를 기재하기 위해 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 사용될 수 있는 것으로 이해한다. 또한, 실시양태의 각 개별 요소는 고유의 독립적인 실시양태임을 이해한다. 또한, 한 실시양태의 임의의 요소는 추가 실시양태를 기재하기 위해 임의의 실시양태로부터의 임의의 그리고 모든 다른 요소와 조합되는 것으로 의도된다.
화학
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명에 포함된다. 또한 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하이성질체가 화합물 중에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이들은 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태를 제조하는 방법, 예컨대 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는다면, 구조의 모든 키랄, (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태 및 모든 기하이성질체 형태가 의도된다. 화합물 (또는 비대칭 탄소)의 배위 (시스, 트랜스, 또는 R 또는 S)에 관한 특정 언급이 없는 경우, 이성질체 중 임의의 하나, 또는 하나 초과의 이성질체의 혼합물이 의도된다. 제조 방법에서는 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 출발 물질로서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 모든 방법 및 그 안에서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 제조하는 경우, 이들은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 여기서 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동하여, 결과적으로 분자의 원자 사이의 화학 결합이 재배열된다. 존재할 수 있는 한, 모든 호변이성질체 형태가 본 발명 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물의 분자량은 바람직하게는 몰당 약 800 그램 미만이다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 1 내지 10개의 탄소 또는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1 -10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 1개 이상의 수소가 또 다른 화학적 기에 의해 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), 뿐만 아니라 그의 쇄 이성질체 등, 뿐만 아니라 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 할로, 예를 들어 F, Br, Cl, 또는 I, 또는 CF3, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴(아릴) 또는 디아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 할로알킬, 트리할로알킬 및/또는 알킬티오 뿐만 아니라 (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(알킬)3 +, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc-SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1-C4 알킬렌)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-C4 알킬렌)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1-C4 알킬렌)CO2Rb, =N-OH, =N-O-알킬 (여기서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, CO2H, CO2(알킬), C3-C7시클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 나프틸, 4- 내지 7-원 헤테로시클로 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 연결되어 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, Rc는 Ra 및 Rb와 동일한 기로부터 선택되지만 수소는 아님)를 임의로 포함할 수 있는 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 각각의 기 Ra 및 Rb (수소 이외의 것인 경우), 및 각각의 Rc 기는 Ra, Rb, 및/또는 Rc의 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 3개 이하의 추가의 치환기를 임의로 가지며, 상기 치환기(들)는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, O(C1-C6 알킬), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-C6 알킬), CO2H, CO2(C1-C6 알킬), NHCO2(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(CH3)3 +, SO2(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C4 알킬렌)NH2, C(=O)(C1-C4 알킬렌)NH(알킬), C(=O)(C1-C4 알킬렌)N(C1-C4 알킬)2, C3-C7 시클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 벤질옥시, 나프틸, 4 내지 7-원 헤테로시클로 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 치환된 알킬이 아릴, 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 헤테로아릴 기로 치환된 경우, 상기 고리계는 하기 정의된 바와 같고, 따라서 또한 하기 정의된 바와 같은 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 가질 수 있다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 직쇄형 또는 분지형 배위이며 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 -6 알케닐" (또는 알케닐렌)은, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 이는 1 내지 4개의 치환기, 즉 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 히드록시, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐-아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오로 임의로 치환될 수 있다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 직쇄형 또는 분지형 배위이며 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 -6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하는 것으로 의도되고, 이는 1 내지 4개의 치환기, 즉 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 히드록시, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, -O-알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. "C1 -6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 황 가교를 통해 부착된 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기 또는 알콕시 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
"할로알킬"은 1 내지 7개의 할로겐, 바람직하게는 1 내지 4개의 할로겐, 바람직하게는 F 및/또는 Cl로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 1,1-디플루오로에틸 , 1-플루오로에틸 , 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한, 1 내지 7개의 플루오린 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로-C1-C2-알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 -6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬"은 1 내지 3개의 고리를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (1 또는 2개의 이중 결합을 함유함) 시클릭 탄화수소 기를 포함하며, 이는 고리를 형성하는 총 3 내지 10개의 탄소를 함유하는 (C3-C10 시클로알킬) 모노시클릭 알킬, 비시클릭 알킬 (또는 비시클로알킬), 및 트리시클릭 알킬을 포함하고, 이는 아릴에 대해 기재된 바와 같이 1 또는 2개의 방향족 고리에 융합될 수 있으며, 이는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실, 시클로헥세닐, 노르보르닐,
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을 포함하고, 이러한 기 중 임의의 것은 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬아미도, 알카노일아미노, 옥소, 아실, 아릴카르보닐아미노, 아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오 및/또는 알킬에 대한 치환기 중 임의의 것, 뿐만 아니라 2개의 유리 결합을 포함하여 연결기가 되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기에 나타낸 바와 같이, 가교된 고리는 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 인다닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
"아릴" 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 지칭하며, 예를 들어 페닐, 나프틸, 및 페난트라닐을 포함한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. "C6 -10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "아릴", "C6 -10 아릴" 또는 "방향족 잔기"는 비치환되거나, 또는 OH, OC1-C3 알콕시, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, OCHF2, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, C1-C3 알킬, CO2H 및 CO2CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭" 기는 포화 또는 부분 불포화이고, 탄소 원자 및 N, NH, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 4- 내지 14-원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 또 다른 치환기임 (정의된 경우)). 헤테로시클릭 고리는 그의 펜던트 기에 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정할 경우, OH, OC1-C3 알콕시, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, OCHF2, =O, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, C1-C3 알킬, CO2H 및 CO2CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 탄소 또는 질소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수는 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 스피로 및 가교된 고리는 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리딜, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로시클로 기는 퀴누클리디닐을 포함한다.
바람직한 헤테로시클로 기는
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를 포함하며, 이는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 또는 OH, OC1-C3 알콕시, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, OCHF2, =O, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, C1-C3 알킬, CO2H 및 CO2CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된다. 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 또 다른 치환기임 (정의된 경우)). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 가교된 고리는 또한 헤테로아릴의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
바람직한 헤테로아릴 기는
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등을 포함한다.
고리 또는 기를 지칭하기 위해 본원에서 용어 "불포화"가 사용되는 경우에, 이러한 기는 완전 불포화 또는 부분 불포화일 수 있다.
용어 "아실"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 유기 라디칼에 연결된 카르보닐기, 보다 특히 기 C(=O)Re, 뿐만 아니라 유기 라디칼에 연결된 2가 기 -C(=O)- 또는 -C(=O)Re-를 지칭한다. 기 Re는 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐, 또는 적절한 경우에, 상응하는 2가 기, 예를 들어 알킬렌, 알케닐렌 등으로부터 선택될 수 있다.
고리 또는 다른 기에 부착된 표식
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은 유리 결합 또는 연결기를 지칭한다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물, 및 제약상 허용되는 화합물로서 유용한 화합물 및/또는 제약상 허용되는 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있다.
용어 "반대이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트를 나타내는데 사용된다.
본원에서 지칭된 용어 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가, 정상적인 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 비-수소 기로 대체된 것을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우에, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 방향족 모이어티 상에는 케토 치환기가 존재하지 않는다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자가 존재하는 경우에 (예를 들어, 아민), 이것을 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 나타내고 청구하는 질소 원자는 나타낸 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체를 둘 다 포괄하는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물 내에 4급 탄소 원자가 존재하는 경우에, 이들은 Si-N 또는 Si-O 결합을 형성하지 않는다는 조건 하에, 규소 원자에 의해 대체될 수 있다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 생성되는 경우에, 각 경우에,서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0 내지 3개의 R3a로 치환되는 것으로 나타난 경우에, 상기 기는 3개 이하의 R3a 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에, R3a은 R3a의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
치환기에의 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타난 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 원자를 지정하지 않고 치환기가 열거되는 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 변형시킨 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염; 및 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 확인되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 것인 임의의 화합물이 본 발명의 범위 및 취지 내의 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 당업계에 익히 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기 문헌을 참조한다:
a) 문헌 [Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)];
b) 문헌 [Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)];
c) 문헌 [Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)];
d) 문헌 [Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)];
e) 문헌 [Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)]; 및
f) 문헌 [Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011].
전구약물의 제조는 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 즉 기재된 원자 중 1개 이상이 그 원자의 동위원소로 대체된 것 (예를 들어, 12C가 13C 또는 14C에 의해 대체된 것; 및 삼중수소 및 중수소를 포함하는 수소의 동위원소)이 또한 본원에서 제공된다. 이러한 화합물은, 예를 들어 잠재적인 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정함에 있어서의 표준물 또는 시약, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물을 영상화하기 위한 표준물 또는 시약으로서의 다양한 잠재적인 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물은, 그의 제조 후에, 바람직하게 단리 및 정제되어 98 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량%의 ("실질적으로 순수한") 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물로 수득되며, 이후 본원에서 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효능있는 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "용매화물"은 유기든지 무기든지 1개 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합물은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC"는 박층 크로마토그래피, "SM"은 출발 물질, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "tlc"는 박층 크로마토그래피. "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 당업자에게 친숙한 입체화학 명칭이다.
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나, 또는 당업자가 인지하는 바와 같은 이들에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 수행될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 분야의 당업자는, 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환에 부합되어야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또 다른 것에 비해 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
또한, 이 분야의 임의의 합성 경로 계획에서의 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임을 인지할 것이다. 숙련된 종사자에게 많은 대안을 설명하는 권위있는 설명서는 문헌 [Wuts et al. (Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006))]이다.
본 발명의 화학식 I의 이미다조티아디아졸 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 III의 치환된 아미노티아디아졸과, 이탈기 Z, 예컨대 브로마이드, 아이오다이드 또는 토실레이트를 함유하는 화학식 IV의 케톤과의 축합에 의해 수득될 수 있다. 화학식 III 및 IV의 화합물 둘 다는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 이 축합은 열적인 또는 바람직하게는 마이크로웨이브 조사에 의한 가열에 의해 촉진된다.
<반응식 1>
Figure pct00165
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 산화에 의한 티오메틸 기의 활성화시에 술폰 VII로 제조될 수 있다. 이는 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 순수하게 또는 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 기 R1, 예컨대 알콜, 티올 및 아민으로서의 다양한 친핵체의 도입을 허용한다.
<반응식 2>
Figure pct00166
화학식 Ia의 화합물은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 III의 치환된 아미노티아디아졸과 화학식 XI의 케톤과의 축합에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XI의 케톤은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 VIII의 히드록시케톤과, 이탈기 Y, 예컨대 클로로, 브로모 또는 토실옥시를 보유하는 화학식 IX의 케톤과의 축합으로부터 구축될 수 있다. 화학식 VIII 및 IX의 화합물 둘 다는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 화학식 X의 화합물의 화학식 XI의 브로모케톤으로의 전환은 화학식 Ia의 화합물을 형성하기 위한 화학식 III의 치환된 아미노티아디아졸의 축합, 또는 화학식 XIII의 화합물을 형성하기 위한 화학식 XII의 아미노티아졸의 축합을 허용한다. 화학식 XIII의 화합물은 추가로 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 순수하게 또는 극성, 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 산화에 의해, 및 화학식 XIV의 화합물의 생성된 메틸술폰의, 기 R1, 예컨대 알콜, 티올 및 아민으로서의 다양한 친핵체로의 대체에 의해 화학식 Ia의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00167
화학식 Ic의 화합물은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 화학식 XV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 XV 및 XVII의 화합물 둘 다는 또한 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 수단에 의해 입수가능하다. 브로모케톤 XIX의 형성에 이어서, I의 형성은 반응식 2에 기재된 바와 같이 화학식 III의 화합물과의 축합에 의해 직접적으로 또는 화합물 XX 및 XXI의 중간체를 통해 진행될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00168
화학식 Id의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 치환된 아미노티아졸 III, 및 이탈기 Z, 예컨대 브로마이드, 아이오다이드 또는 토실레이트를 함유하는 화학식 XXII의 피루베이트 에스테르로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화학식 III 및 XXII의 화합물 둘 다는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 수단에 의해 입수가능하다. 에스테르의 축합 및 비누화로 산 XXIV를 형성한 후에, 화학식 XXV의 아미노 페놀이 커플링되어 화학식 XXVI의 아미드를 형성하고, 이는 산 촉매작용 하에 고리화되어 화학식 Id의 화합물을 형성할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00169
화학식 Ie의 화합물은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 메톡시아미노티아디아졸 XXIX와, 이탈기 Z, 예컨대 브로마이드, 아이오다이드 또는 토실레이트를 함유하는 화학식 IV의 케톤과의 축합으로부터 제조될 수 있다. 메톡시아미노티아디아졸 XXIX는 티오크산테이트 중간체 XXVIII을 통해 이황화탄소 (XXVII)로부터 제조될 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00170
화학식 If의 화합물은 반응식 7에 나타낸 바와 같이 적절한 할로겐화제로의 처리에 의해 화학식 XXX의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00171
본 발명의 화학식 Ig의 화합물은 반응식 8에 나타낸 바와 같이 화학식 III의 아민의, 이탈기 Z, 예컨대 브로마이드, 아이오다이드 또는 토실레이트 및 보호기 PG, 예컨대 벤질을 함유하는 화학식 XXXI의 케톤과의 축합에 의해 수득될 수 있다. 화학식 III 및 XXXI의 화합물 둘 다는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 이 축합은 열적인 또는 바람직하게는 마이크로웨이브 조사에 의한 가열에 의해 촉진된다. 보호기는 당업계에 공지된 방법, 예컨대 펜타메틸벤젠의 존재 하에 -78℃에서 BCl3에 의해 제거될 수 있다. 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에 알콜 XXXIII을 사용하거나, 또는 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 브로마이드 XXXIV를 사용하는 후속적 알킬화는 화학식 Ig의 화합물을 제공한다. 알콜 및 브로마이드 XXXIII 및 XXXIV는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00172
하기 실험 절차에서, 용액 비는 달리 언급되지 않는 한 부피 관계로 표현한다. NMR 화학적 이동 (δ)은 백만분율 (ppm)로 보고된다.
방법 A: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나(Luna) C18 칼럼 (4.6 x 50 mm 또는 4.6 x 75 mm), 4 mL/분으로 용리, 2, 4 또는 8분 구배, 100% A에서 100% B (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% TFA, UV 220 nm), 또는 방법 B: 페노메넥스® 루나 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm), 4 mL/분으로 용리, 4분 구배, 100% A에서 100% B (A: 10% 아세토니트릴, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 아세토니트릴, 0.1% TFA, UV 220 nm) 또는 방법 C: 페노메넥스® 루나 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm 또는 4.6 x 75 mm), 4 mL/분으로 용리, 2, 4 또는 8분 구배, 100% A에서 100% B (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% H3PO4; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% H3PO4, UV 220 nm), 또는 방법 D: 페노메넥스® 루나 C18 칼럼 (4.6 x 50 mm 또는 4.6 x 75 mm), 4 mL/분으로 용리, 2, 4 또는 8분 구배, 100% A에서 100% B (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% NH4OAc; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% NH4OAc, UV 220 nm)를 사용하여, 디스커버리 VP 소프트웨어(Discovery VP software)로 구동하는 시마즈(Shimadzu) 분석용 HPLC 시스템 상에서 수행되는 역상 분석용 HPLC에 의해 생성물을 분석하였다. 중간체 및 최종 생성물의 정제를 정상상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행하였다. 정상상 크로마토그래피를 헥산 및 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 구배로 용리하는 사전패킹된 SiO2 카트리지를 사용하여 수행하였다. 방법 A: YMC 선파이어(Sunfire) 5 μm C18 30 x 100 mm 칼럼, 10분 구배, 40 mL/분, 100% A에서 100% B (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% TFA, UV 220 nm), 방법 B: 페노메넥스® 악시아(Axia) 루나 5 μm C18 30 x 75 mm 칼럼, 10분 구배, 40 mL/분, 100% A에서 100% B (A: 10% 아세토니트릴, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 아세토니트릴, 0.1% TFA, UV 220 nm), 방법 C: 페노메넥스® 루나 5 μm C18 30 x 100 mm 칼럼, 10분 구배, 40 mL/분, 100% A에서 100% B (A: 10% 아세토니트릴, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 아세토니트릴, 0.1% TFA, UV 220 nm), 또는 방법 D: 페노메넥스® 루나 5 μm C18 30 x 100 mm 칼럼, 10분 구배, 40 mL/분, 100% A에서 100% B (A: 10% 메탄올, 89.9% 물, 0.1% TFA; B: 10% 물, 89.9% 메탄올, 0.1% TFA, UV 220 nm)를 사용하여, 디스커버리 VP 소프트웨어를 구동하는 시마즈 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 역상 정제용 HPLC를 수행하였다. 대안적으로, 방법 E: 다이나맥스(Dynamax) 10 μm C18 41.4 x 250 mm 칼럼, 30분 구배, 30 mL/분, 10%B에서 100% B (A 98% 물, 2% 아세토니트릴, 0.05% TFA; B: 98% 아세토니트릴, 2% 물, 0.05% TFA, UV 254 nm)을 사용하여 스타(Star) 6.2 크로마토그래피 워크스테이션 소프트웨어를 구동하는 배리언 프로스타(Varian ProStar) 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 역상 정제용 HPLC를 수행하였다. 상기 기재된 분석을 위해 활용되는 바와 동일한 칼럼 및 조건을 사용하여 매스링스(MassLynx) 버전 3.5 소프트웨어를 구동하는 워터스(Waters) ZQ 질량 분광계와 커플링된 디스커버리 VP 소프트웨어를 구동하는 시마즈 HPLC 시스템 상에서 LCMS 크로마토그램을 수득하였다.
실시예
본 발명의 하기 화합물은 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되고 단리되고 특성화된다. 이들은 본 발명의 부분적 범위를 증명하고, 본 발명의 범위를 제한하려는 것으로 의도되지는 않는다.
실시예 1
6-(벤조푸란-2-일)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00173
5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.85 g, 12.55 mmol) 및 1-(벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (3 g, 12.55 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 (큰 용기) 내 MeOH (20 mL, 0.63 M) 중에 용해시켰다. 반응물을 생성물의 형성이 HPLC 분석에 의해 관찰될 때까지 마이크로웨이브에서 30분 동안 100℃로 가열하였다. EtOAc로 희석된 반응 혼합물을 H2O (2 x 50 mL)에 이어서 염수 (포화 NaCl, 2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 SiO2 겔 상에서 건조시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-100%)에 의해 정제하였다. 크로마토그래피한 물질의 순도를 10% EtOAc/헥산을 사용하는 연화처리에 의해 추가로 개선하고, 이에 따라 1.8 g의 실시예 1을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 2
6-(벤조푸란-2-일)-5-브로모-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
및
실시예 3
5-브로모-6-(3-브로모벤조푸란-2-일)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00175
실시예 1 (50 mg, 0.174 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, THF (281 μL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NBS (35 mg, 0.192 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 천천히 가온되도록 하였다. LCMS에 의한 모니터링은 다음 날 아침까지 반응이 1.3:1.0 실시예 2:실시예 3의 비로 진행하였음을 나타내었다. 혼합물을 Na2S4O3 (포화)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-100%)에 의해 정제하여 실시예 2 (18 mg) 및 실시예 3 (12.2 mg)을 수득하였다.
실시예 2:
Figure pct00176
실시예 3:
Figure pct00177
실시예 4
2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]티아졸
Figure pct00178
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-브로모에타논으로부터의 실시예 4의 제조는 실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하였다.
Figure pct00179
실시예 5
2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]티아졸
Figure pct00180
실시예 4 (2 g, 6.57 mmol)를 20℃에서 THF (66.7 mL, 0.1 M) 중에 용해시키고, m-CPBA (5.67 g, 32.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 총 12시간 동안 슬러리로서 교반하였다. THF를 감압 하에 제거한 다음, 슬러리를 DCM (50 mL)을 사용하여 연화처리하였다. DCM 중의 슬러리를 거의 환류로 가열하고, 냉각시킨 다음, 고체를 여과하고, 단리시켜 1.66 g의 2-(2-(메틸술포닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]티아졸을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (1:10 비의 술폭시드:술폰). MeOH (149 mL) 중 2-(2-(메틸술포닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]티아졸 (2.5 g, 7.43 mmol)의 현탁액에 소듐 메톡시드 (1.2 g, 22.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시킴으로써 제거하고, 조 생성물을, DCM (50 mL)을 첨가하고 불균질 혼합물을 거의 환류로 가열함으로써, 연화처리에 의해 정제하였다. 슬러리를 냉각시킨 후, 용매를 여과에 의해 제거하였다. 이 연화처리 방법을 3회 반복하여 1.52 g의 실시예 5를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 6
4-메톡시-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]티아졸
Figure pct00182
6A. 4-메톡시벤조[d]티아졸
4-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민 (0.5 g, 2.77 mmol)을 배기 반응 용기 내 아르곤 하에 디옥산 (27.7 mL) 중에 용해시켰다. 이소아밀 니트라이트 (0.747 mL, 5.55 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 85℃로 가열하였다. 대략 1시간 후, LCMS 분석은 출발 물질의 소모 및 생성물의 형성을 나타내었다 (LCMS: 2.270 min, [M+1] = 166.0). 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 0-100%)에 의해 정제하여 6A (286.8 mg)를 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00183
6B. 1-(4-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)에타논
불꽃 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, THF (3.2 mL)를 6A (260 mg, 1.57 mmol)에 첨가한 다음, n-BuLi (1.6 M 헥산, 1.08 mL, 1.73 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, N,N-디메틸아세트아미드 (151 mg, 1.731 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 서서히 실온으로 가온되도록 하였다. 목적 생성물을 나타내는지 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 NH4Cl (포화 수성)로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 6B (331 mg)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00184
6C. 2-브로모-1-(4-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)에타논
6B (331 mg, 1.597 mmol)를 에틸 아세테이트 (6.9 mL) 중에 용해시켰다. 브로민화구리 (II) (624 mg, 2.79 mmol)를 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 (60-70℃)로 아르곤 하에 밤새 가열하였다. 녹색 용액을 SiO2 겔을 통해 여과하고, 매질을 10% EtOAc/헥산으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 6C를 오렌지색 고체로서 수득하였다 (169.1 mg).
Figure pct00185
이 물질을 후속 단계에 직접 사용하였다.
실시예 6
실시예 6 (25.5 mg)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (40 mg, 0.272 mmol) 및 6C (78 mg, 0.272 mmol)로부터 고체로서 제조하였다.
Figure pct00186
실시예 7
2-(2-에틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00187
7A. 에틸 2-에틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실레이트
5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (500 mg, 3.87 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 넣고, 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (0.48 mL, 3.87 mmol)를 EtOH (18 mL)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 25분 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 (수성 포화, 2 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, SiO2 겔 상에서 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAC/헥산, 0-10%)에 의해 정제하여 240 mg의 7A를 수득하였다.
Figure pct00188
7B. 2-에틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실산
7A (500 mg, 2.22 mmol)를 THF (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 중에 용해시키고, LiOH의 용액 (2.0 N, 10 mL)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)를 사용하여 추출하고, 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 420 mg의 7B (420 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00189
7C. 2-에틸-N-(2-히드록시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드
7B (25 mg, 0.127 mmol), 2-아미노페놀 (11.5 mg, 0.106 mmol), HATU (60 mg, 0.158 mmol), DIEA (54.6 mg, 0.423 mmol) 및 DMAP (0.065 mg, 0.005 mmol)를 DMF (2 mL)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃로 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수 (포화 NaCl, 3 x 30 mL)로 세척하고, 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, SiO2 겔 상에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 0-30%)에 의해 정제하여 12 mg의 7C를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00190
실시예 7
7C (30 mg, 0.104 mmol)를 아세트산 (0.5 mL) 및 TFA (0.5 mL) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 바이알에 넣었다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 200℃에서 20분 동안 가열한 다음, EtOAc로 희석하고, NaHCO3 (포화, 2 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, SiO2 겔 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 0-25%)에 의해 정제하여 14 mg의 실시예 7을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 8
6-(벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00192
8A. 포타슘 O-메틸 카르보노디티오에이트
수산화칼륨 (45 g, 802 mmol) 및 MeOH (84 mL)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 포타슘 메톡시드 용액을 또 다른 건조 500 mL 둥근 바닥 플라스크 내로 고체로부터 경사분리하였다. 이황화탄소 (61.1 g, 802 mmol)를 15분 동안 상기 용액에 교반하면서 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전된 고체를 소결 깔때기에 수집하고, Et2O (3 x 50 mL)로 세척하고, 감압 하에 24시간 동안 건조시켜 86 g의 8A를 분홍색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
8B. 5-메톡시-1,3,4-티아디아졸-2-아민
둥근 바닥 플라스크에 들은 8A (15 g, 103 mmol)에 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 이어서 히드라진 1수화물 (5.1 mL, 164 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 20℃로 재가온하고, 첨가 완료시 교반하였다. 고체는 교반 15분 내에 침전하였다. 생성된 슬러리를 2시간 동안 실온에서 계속 교반되도록 한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 불균질 용액의 pH를 AcOH (적가)를 사용하여 pH 7로 조정한 다음, 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 담황색 고체를 감압 하에 24시간 동안 건조시켜 생성물 8.5 g을 수득하였으며, 이를 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 2N NaOH 용액 (48 mL, 96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (8 mL) 중 CNBr (8.48 g, 80 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 1시간의 기간에 걸쳐 가온하고, 1.5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 건조시켜 5.92 g의 8B를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00193
8C. 1-(벤조푸란-2-일)-2-(2-이미노-5-메톡시-1,3,4-티아디아졸-3(2H)-일)에타논
8B (1 g, 7.62 mmol)를 EtOH (51 mL) 중에 용해시켰다. 1-(벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (1.82 g, 7.62 mmol)을 용기에 첨가하였으며, 이를 아르곤 하에 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소모시, 슬러리를 여과하고, 고체를 수집하고, 공기 건조시켜 8C (1.91 g)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00194
실시예 8
8C (300 mg, 1.037 mmol)를 H2O (6.9 mL) 중에 용해시키고, 이테르븀(III) 트리플루오로메탄술포네이트 (64.3 mg, 0.104 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가온하였다. 슬러리를 LCMS를 통해 모니터링하면서 밤새 교반하였다. 21시간 후, 분석은 출발 물질의 소모 및 실시예 8의 깨끗한 형성을 나타내었다 (LCMS: 3.645 min, [M+1] = 272.1). 혼합물을 냉각시켰다. 조 고체를 여과하고, MeOH (15 mL)로 연화처리한 다음, 여과하여 실시예 8 (174.9 mg)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00195
실시예 9
2-메톡시-6-(7-메톡시벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00196
9A. 2-브로모-1-(7-메톡시벤조푸란-2-일)에타논
1-(7-메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (2 g, 10.52 mmol)을 적절한 바이알 내 EtOAc (46 mL) 중에 용해시켰다. 브로민화구리 (II) (4.11 g, 18.4 mmol)를 용기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 (60 - 70℃)로 밤새 가열하였다. 다음 날 아침 LCMS는 생성물의 형성을 나타내었다 (LCMS: 2.936 min, [M+1] = 271.0). 암색 용액을 SiO2 겔의 플러그를 통해 여과하고, 매질을 10% EtOAc/헥산으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 2.51 g의 조 9A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
9B. 6-(7-메톡시벤조푸란-2-일)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
9B를 실시예 1에 기재된 바와 같이 MeOH (7.5 mL) 중 5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (219 mg, 1.486 mmol) 및 8A (400 mg, 1.486 mmol)로부터 제조하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)하여 9B (212 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00197
9C. 6-(7-메톡시벤조푸란-2-일)-2-(메틸술포닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
THF (4 mL)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 9B (250 mg, 0.788 mmol) 및 m-CPBA (544 mg, 3.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후에 조 LCMS는 술폭시드 및 술폰 둘 다를 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물을 사용하여 분리 깔때기로 옮겼다. 고체를 여과하여 오렌지색 고체 (LCMS 1:2 비의 술폭시드 대 술폰) 150 mg을 수득하였다. 농축 후 2상 혼합물을 추출하여 추가 100 mg의 물질을 수득하였다. 물질의 2개 배치를 합하여 250 mg의 조 9C (2.5:1.0 술폰:술폭시드)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00198
실시예 9
둥근 바닥 플라스크에 들은 9C (150 mg, 0.429 mmol)의 MeOH (2 mL) 용액에 소듐 메톡시드 (69.6 mg, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 후속 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 반응 혼합물로부터 여과에 의해 단리시키고, 100% MeOH를 사용하여 연화처리하고, 여과에 의해 다시 단리시키고, 건조시켜 실시예 9 (81 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00199
실시예 10
6-(6,7-디메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00200
10A. 1-(6,7-디메톡시벤조푸란-2-일)에타논
2-히드록시-3,4-디메톡시벤즈알데히드 (1.3 g, 7.14 mmol)를 둥근 바닥 플라스크 내 MeOH (16.4 mL) 중에 용해시켰다. 막자 사발로 사전에 분쇄된 KOH (0.400 g, 7.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류로 가열하였다. 그 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 1-클로로프로판-2-온 (8.56 g, 7.89 mmol)을 용액에 0-10℃에서 적가하였다. 새로이 제조한 용액을 실온으로 가온하고, 48시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 완료이 TLC 분석에 의해 나타나면, MeOH를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시키고, H2O를 첨가하였다. 조 생성물을 염수 (포화 NaCl)로 세척하고, EtOAc로 3x 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 암색 오일을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-100%)에 의해 정제하여 1 g의 10A를 수득하였다.
Figure pct00201
10B. 2-브로모-1-(6,7-디메톡시벤조푸란-2-일)에타논
EtOAc (30 mL) 중에 용해시킨 10A (1 g, 4.54 mmol)에 브로민화구리 (II) (1.27 g, 5.68 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 (80℃)로 밤새 가열하였다. 암색 용액을 SiO2 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 매질을 10% EtOAc/헥산으로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 진공 하에 건조시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-20%)에 의해 정제하여 710 mg의 10B를 수득하였다.
Figure pct00202
10C. 6-(6,7-디메톡시벤조푸란-2-일)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
10C를 5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (148 mg, 1.00 mmol) 및 9B (300 mg, 1.00 mmol)로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 135 mg의 10C를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00203
10D. 6-(6,7-디메톡시벤조푸란-2-일)-2-(메틸술포닐)이미다조-[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
10C (135 mg, 0.398 mmol) 및 m-CPBA (335 mg, 1.94 mmol)를 THF (4 mL, 0.1M)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O (2 x 25 mL)에 이어서 염수 (포화 NaCl, 2 x 25mL)로 세척하였다. 2상 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기부를 SiO2 겔 상에서 직접 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 10D (71 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00204
실시예 10
MeOH (3.7 mL, 0.05M) 및 소듐 메톡시드 (30 mg, 0.531 mmol)을 10D (71 mg, 0.187 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모시, 용액을 EtOAc로 희석하고, H2O (2 x 25 mL)에 이어서 염수 (포화 NaCl, 2 x 25 mL)로 세척하였다. 2상 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기부를 SiO2 겔 상에서 직접 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 40 mg의 실시예 10을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 11
6-(4-메톡시벤조푸란-2-일)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00206
11A. 1-(4-메톡시벤조푸란-2-일)에타논
2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드 (1 g, 6.57 mmol)를 둥근 바닥 플라스크 내 MeOH (16.4 mL) 중에 용해시켰다. 막자 사발로 사전에 분쇄된 KOH (0.369 g, 6.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류로 가열하였다. 그 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 1-클로로프로판-2-온 (0.730 g, 7.89 mmol)을 용액에 0-10℃에서 적가하였다. 새로이 제조한 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 완료시, MeOH를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (H2O를 첨가함)로 재용해시키고, 3x 추출하고 (CH2Cl2), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 11A를 암색 오일로서 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00207
11B. 2-브로모-1-(4-메톡시벤조푸란-2-일)에타논
에틸 아세테이트 (29 mL) 중 11A (1.25 g, 6.57 mmol)에 브로민화구리 (II) (2.57 g, 11.50 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 (60-70℃)로 밤새 가열하였다. 다음 날 아침 LCMS는 생성물의 형성을 나타내었다 (LCMS: 3.000 min, [M+1] = 271.0). 암색 용액을 SiO2 겔의 플러그를 통해 여과하고, 매질을 10% EtOAc/헥산으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 11B (1.51 g)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 11
실시예 11을 에탄올 (3.4 mL) 중 5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (100 mg, 0.679 mmol) 및 11B (183 mg, 0.679 mmol)로부터 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 11 (57.8 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00208
실시예 12
6-(벤조[d]티아졸-2-일)-N-에틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-아민
Figure pct00209
12A. 2-(2-(메틸술포닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]티아졸
둥근 바닥 플라스크에 들은 THF (18 mL) 중 실시예 4 (540 mg, 1.774 mmol)의 용액에 실온에서 m-CPBA (918 mg, 5.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 LCMS에 의해 모니터링하면서 질소 하에 교반하였다. 4시간 후, LCMS 분석은 1.0 대 1.4 비의 술폭시드 및 술폰을 나타내었다. 과량의 m-CPBA (추가 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 계속적으로 교반하였다. 대략 16시간 후, 반응 혼합물을 우세하게 목적 생성물이었다 (LCMS: 3.133 min, [M+1] = 337.0). 과량의 산화제를 Na2S2O3 (수성, 포화)으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 가온하면서 MeOH 중에 재용해시킨 다음, 냉각시켜 고체를 형성하였다. 고체를 여과에 의해 단리시켜 실시예 12A를 오렌지색 고체 (339 mg)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00210
실시예 12
실시예 12A (0.02 g, 0.059 mmol)를 마이크로웨이브 튜브 (중간 크기 0.2 내지 2 mL) 내 DMF (0.595 mL) 중에 용해시켰다. 에틸아민 (0.059 mL, 0.119 mmol)을 용액에 첨가하고, 용기를 밀봉하였다. 생성된 슬러리를 마이크로웨이브 조건: 70℃, 10분에 적용하였다. 조 혼합물의 LCMS 분석은 목적 생성물의 형성을 나타내었다 (LCMS 3.471 min [M+1] = 302.0). MeOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (페노메넥스® 루나 악시아, 30x100mm; 0-100% MeCN/H2O/TFA)에 의해 정제하여 14 mg의 실시예 12을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00211
실시예 13
6-(7-에톡시벤조푸란-2-일)-2-에틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00212
13A. 2-에틸-6-(7-메톡시벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]-티아디아졸
13A를 실시예 1에 기재된 바와 같이 EtOH (18 mL) 중 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (0.466 g, 3.60 mmol) 및 2-브로모-1-(7-에톡시벤조푸란-2-일)에타논 (0.97 g, 3.60 mmol)으로부터 제조하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)하여 13A (580 mg)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00213
13B. 2-(2-에틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-7-올
-78℃에서 둥근 바닥 플라스크에 들은 CH2Cl2 (6 mL) 중 13A (0.360 g, 1.203 mmol)에 BBr3 (2.77 mL, 2.77 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후에, 밤새 실온으로 가온하였다. 완료시 (LCMS: 3.128 min, [M+1] = 286.1), 차가운 (0℃) Et2O를 첨가한 다음, MeOH를 첨가하였다. H2O를 첨가하고, 2상 혼합물을 Et2O로 3x 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 13B (528 mg)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 대안적으로, 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
Figure pct00214
실시예 13
13B (25 mg, 0.088 mmol)을 아세톤 (876 μL) 중에 용해시키고, 브로모에탄 (11.46 mg, 0.105 mmol) 및 K2CO3 (24.22 mg, 0.175 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 60℃에서 밤새 가열하였다. 완료시 (LCMS: 3.775 min, [M+1] = 314.1), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기부를 제거하고, 잔류물을 MeOH 중에 재용해시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 13 (8.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00215
실시예 14 내지 109
하기 추가의 이미다조티아디아졸 실시예를 상기 개시된 방법을 사용하여 제조하고 단리하고 특성화하였다.
<표 1>
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
하기 생성물 (실시예 110 내지 306)을 LC 시스템 Rev. B.04.01 SP1 (647)에 대한 켐 스테이션(Chem Station)을 구동하여 애질런트(AGILENT)® 분석용 HPLC 시스템 (1200 시리즈) 상에서 수행되는 역상 분석용 HPLC에 의해 하기를 사용하여 분석하였다:
방법 A: 이클립스(Eclipse) XDB-C18 3.5 마이크로미터 칼럼 (4.6 x 30 mm), 3 mL/분으로 용리, 2분 구배, 100% A에서 100% B (A: 5% 메탄올, 94.95% 물, 0.05% TFA; B: 5% 물, 94.95% 메탄올, 0.05% TFA, UV 220 nm), 또는
방법 B: 이클립스 XDB-C18 3.5 마이크로미터 칼럼 (4.6 x 30 mm), 3 mL/분으로 용리, 2분 구배, 100% A에서 100% B (A: 5% 아세토니트릴, 94.95% 물, 0.05% TFA; B: 5% 물, 94.95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm) 또는
방법 C: 선파이어C18 3.5 마이크로미터 칼럼 (4.6 x 30 mm), 3 mL/분으로 용리, 2분 구배, 100% A에서 100% B (A: 5% 메탄올, 94.95% 물, 0.05% TFA; B: 5% 물, 94.95% 메탄올, 0.05% TFA, UV 220 nm) 또는
방법 D: 선파이어C18 3.5 마이크로미터 칼럼 (4.6 x 30 mm), 3 mL/분으로 용리, 2분 구배, 100% A에서 100% B (A: 5% 아세토니트릴, 94.95% 물, 0.05% TFA; B: 5% 물, 94.95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm) 또는
방법 E: 엑스브리지(XBridge) C18 3.5마이크로미터 칼럼 (4.6 x 30 mm), 3 mL/분으로 용리, 2분 구배, 100% A에서 100% B (A: 5% 메탄올, 94.95% 물, 0.05% TFA; B: 5% 물, 94.95% 메탄올, 0.05% TFA, UV 220 nm) 또는
방법 F: 조르박스(ZORBAX)® SB-C18 3.5 마이크로미터 칼럼 (4.6 x 30 mm), 3 mL/분으로 용리, 2분 구배, 100% A에서 100% B (A: 5% 메탄올, 94.95% 물, 0.05% TFA; B: 5% 물, 94.95% 메탄올, 0.05% TFA, UV 220 nm).
중간체 및 최종 생성물의 정제를 정상상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행하였다. 정상상 크로마토그래피를 헥산 및 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 구배로 용리하는 사전패킹된 SiO2 카트리지를 사용하여 수행하였다. 방법 A: 조르박스® 5 μm SB-C18 정제용HT 21.2 x 100 mm 칼럼, 15 내지 20분 구배, 15 내지 20 mL/분, 100% A에서 100% B (A: 5% 메탄올 또는 아세토니트릴, 94.95% 물, 0.05% TFA; B: 5% 물, 94.95% 메탄올 또는 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm 내지 284 nm); 방법 B: 선파이어 5 μm 정제용 C18 OBD 19 x 250 mm 칼럼, 15 내지 20분 구배, 15 내지 20 mL/분, 100% A에서 100% B (A: 5% 메탄올 또는 아세토니트릴, 94.95% 물, 0.05% TFA; B: 5% 물, 94.95% 메탄올 또는 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm 내지 284 nm)를 사용하여, LC 시스템 Rev. B.04.01 SP1 (647)에 대한 켐 스테이션을 구동하는 애질런트® 정제용 HPLC 시스템 (1200 시리즈)을 사용하여 역상 정제용 HPLC를 수행하였다.
애질런트® 매스헌터 워크스테이션 애퀴지션(MassHunter Workstation Acquisition) (TOF/Q-TOF B.02.01 (B2116)에 대한 데이터 획득)을 구동하고 하기 LC 조건을 사용하여 애질런트® 테크놀로지스로부터의 6210 G1969A LC/MSD TOF 분광계 상에서 LCMS 크로마토그램을 수득하였다: 조르박스®C18 칼럼 (3.5 마이크로미터, 2.1 x 30 mm), 2.0분 구배, 0.3 mL/분, 0%B에서 100%B (용매 A: AcCN:H2O:HCOOH (5:95:0.05) 및 용매 B: AcCN:H2O:HCOOH (95:5:0.05), UV 220 nm).
실시예 110
2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00234
110A. 에틸 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실레이트
Figure pct00235
실시예 110A를 실시예 7A에 대해 기재된 절차에 따라 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 대신 5-티오메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.5g, 310.2 mmol)을 사용함으로써 제조하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc/NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 20에서 40%)에 이어서 결정화 (EtOH)에 의해 정제하여 표제 물질을 갈색 결정으로서 수득하였다 (1.34 g, 5.51 mmol, 18%). 여과물을 농축 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAC 10에서 55%)에 이어서 결정화 (EtOH)에 의해 정제하여 약간의 추가의 표제 물질 (0.612g, 2.51 mmol, 8%)을 갈색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00236
110B. 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실산
Figure pct00237
THF (4 mL) 중 에틸 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실레이트 (실시예 110A, 0.106 g, 0.434 mmol)의 교반 용액에 NaOTMS (0.608 mL, 0.608 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, AcOH를 사용하여 pH=3으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, H2O (1분 동안 초음파처리함)로 연화처리하였다. 생성된 담황색 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하여 표제 물질 (58 mg, 0.27 mmol, 62%)을 수득하였다.
Figure pct00238
110C. N-(2-히드록시페닐)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드
Figure pct00239
DMF (2.5 mL) 중 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실산 (실시예 110B, 93.5 mg, 0.43 mmol) 및 HATU (173 mg, 0.46 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (378 μL, 2.17 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 생성된 현탁액에 2-아미노페놀 (47.4 mg, 0.43 mmol)을 채우고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, EtOAc/포화 NaHCO3-H2O (1/1) 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 0에서 65%)에 의해 정제하여 표제 물질을 황갈색 고체 (0.048 g, 0.16 mmol, 36%)로서 수득하였다. 물질을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00240
실시예 110. 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00241
표제 물질을 실시예 7에 대해 기재된 절차에 따라 2-에틸-N-(2-히드록시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드 대신 N-(2-히드록시페닐)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드 (1.12 g, 3.64 mmol)를 사용하고 밀봉된 용기를 200℃에서 35분 동안 및 210℃에서 10분 동안 가열함으로써 제조하였다. 목적 생성물 (585 mg, 2.03 mmol, 56%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00242
실시예 111
2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00243
111A. 2-(2-(메틸술포닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00244
0℃에서 TFA 중 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸 (실시예 110, 245 mg, 0.85 mmol)의 교반 용액에 CF3CO3H (637 μL, 2.55 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 19시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시키고, DCM/MeOH의 혼합물로 연화처리하였다. 목적 생성물을 베이지색 고체로서 여과하였다 (267 mg, 0.62 mmol, 72%) .
Figure pct00245
실시예 111. 2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00246
실온에서 MeOH (4 mL) 중 2-(2-(메틸술포닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸 (실시예 111A, 152 mg, 0.47 mmol)의 교반 현탁액에 NaOMe (103 mg, 0.47 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, Et2O로 헹구어 목적 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (45 mg, 0.17 mmol, 35%).
Figure pct00247
실시예 112
5-메틸-2-(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00248
112A. 에틸 2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실레이트
Figure pct00249
MeOH/H2O의 혼합물 (120 mL, 1/1) 중 에틸 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실레이트 (실시예 110A, 3.50 g, 14.4 mmol)의 용액에 옥손(OXONE)® (19.9 g, 64.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, MeOH를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 H2O/DCM 사이에 분배하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 술포닐 유도체를 MeOH (60 mL) 중에 용해시키고, NaOMe (2.90 g, 13.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 뜨거운 MeOH 중에 용해시키고, 밤새 실온에서 정치되도록 하였다. 생성된 결정을 여과하고, 표제 물질을 베이지색 결정으로서 단리시켰다 (1.78 g, 7.82 mmol, 59%).
Figure pct00250
112B. 2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실산
Figure pct00251
표제 물질을 실시예 110B에 대해 기재된 절차에 따라 에틸 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실레이트 대신 에틸 2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실레이트 (실시예 112A, 0.809 g, 3.56 mmol) 및 NaOTMS 대신 KOTMS를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 여과 후, 생성된 백색 고체를 뜨거운 MeOH로 연화처리하고, 여과하여 표제 물질을 백색 고체로서 수득하였다 (224 mg, 1.12 mmol, 32%).
Figure pct00252
112C. 2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르보닐 클로라이드
Figure pct00253
DCM (50 mL) 중 2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실산 (실시예 112B, 1.50 g, 7.53 mmol)의 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (765 μL, 9.04 mmol) 및 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켜 황색 고체 (1.64 g, 7.54 mmol, 100%)를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pct00254
112D. N-(2-히드록시-5-메틸페닐)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드
Figure pct00255
CH3CN (6 mL) 중 2-아미노-4-메틸페놀 (214 mg, 1.74 mmol) 및 2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르보닐 클로라이드 (실시예 112C, 151 mg, 0.69 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (604 μL, 3.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 농축 건조시키고, DCM/포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 고체를 MeOH로 연화처리하고, 여과하여 표제 물질 (79 mg, 0.26 mmol, 37%)을 수득하였다.
Figure pct00256
실시예 112. 5-메틸-2-(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00257
마이크로웨이브 용기에 N-(2-히드록시-5-메틸페닐)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드 (실시예 112D, 64 mg, 0.21 mmol) 및 TFA/AcOH의 혼합물 (1.2 mL, 1/1)을 채웠다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 200℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, DCM/포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 이어서, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 0에서 80%)에 의해 정제하여 표제 물질을 베이지색 고체로서 수득하였다 (10 mg, 0.035 mmol, 17%).
Figure pct00258
실시예 113
5-메틸-2-(2-메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00259
113A. 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르보닐 클로라이드
Figure pct00260
DCM (350 mL) 중 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실산 (실시예 110B, 15 g, 0.070 mol)의 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (29.5 mL, 0.348 mol)에 이어서 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 기체 발생이 관찰되었고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 농축 건조시켜 담황색 고체를 수득하고, 정량적 수율을 가정함으로써 그대로 사용하였다.
Figure pct00261
113B. N-(2-히드록시-5-메틸페닐)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드
Figure pct00262
CH3CN (12 mL) 중 2-아미노-4-메틸페놀 (214 mg, 1.74 mmol) 및 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르보닐 클로라이드 (실시예 113A, 407 mg, 1.74 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (1.52 mL, 8.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축 건조시키고, DCM으로 연화처리하여 표제 물질 (291 mg, 0.96 mmol, 55%)을 수득하였다.
Figure pct00263
실시예 113. 5-메틸-2-(2-메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00264
마이크로웨이브 용기에 N-(2-히드록시-5-메틸페닐)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드 (실시예 113B, 190 mg, 0.62 mmol) 및 TFA/AcOH의 혼합물 (3.0 mL, 1/1)을 채웠다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 200℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 목적 생성물을 반응 혼합물로부터 여과하고, 아세톤으로 헹구고, 건조시켜 표제 물질을 백색 고체로서 수득하였다 (21 mg, 0.069 mmol, 11%).
Figure pct00265
실시예 114
2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤조[d]옥사졸
Figure pct00266
114A. 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-6-올
Figure pct00267
표제 물질을 실시예 113에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 무정형 베이지색 고체로서 수득하였다 (3.6 mg, 0.085 mmol).
Figure pct00268
실시예 114. 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤조[d]옥사졸
Figure pct00269
2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-6-올 (실시예 114A, 104 mg, 0.25 mmol), 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 히드로클로라이드 (51 mg, 0.30 mmol) 및 Cs2CO3 (218 mg, 0.67 mmol)을 합하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 생성된 반응 혼합물을 CHCl3/H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축 건조시켜 목적 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (43 mg, 0.11 mmol, 43%).
Figure pct00270
실시예 115
6-(벤질옥시)-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00271
2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-6-올 (실시예 114A, 101 mg, 0.24 mmol), 벤질 브로마이드 (28.6 μL, 0.24 mmol) 및 K2CO3 (50 mg, 0.36 mmol)을 합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 격렬히 진탕시켰다. 침전물을 여과하고, 소량의 MeOH로 헹구어 목적 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (104 mg, 0.26 mmol).
Figure pct00272
실시예 116
6-메톡시-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00273
실온에서 DMF (2.5 mL) 중 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-6-올 (실시예 114A, 101 mg, 0.24 mmol) 및 CH3I (60.0 μL, 0.96 mmol)의 교반 현탁액에 NaH (29 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 격렬히 진탕시키고, 생성된 침전물을 여과하고, MeOH 및 헥산으로 세척하여 표제 물질을 베이지색 고체로서 수득하였다 (69.5 mg, 0.22 mmol, 90%).
Figure pct00274
실시예 117
2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-(피리딘-2-일메톡시)벤조[d]옥사졸
Figure pct00275
(2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-6-올 (실시예 114A, 104 mg, 0.25 mmol), 2-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (49 mg, 0.30 mmol) 및 Cs2CO3 (218 mg, 0.67 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 용기 내 100℃에서 40분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 격렬히 진탕시켰다. 목적 생성물을 베이지색 고체로서 여과하고, MeOH로 세척하였다 (88 mg, 0.22 mmol, 90%).
Figure pct00276
실시예 118
6-(2-플루오로에톡시)-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00277
(2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-6-올 (실시예 114A, 90 mg, 0.22 mmol), 2-플루오로에탄올 (28 μL, 0.47 mmol) 및 트리페닐포스핀 (124 mg, 0.47 mmol)을 THF (2 mL) 중에 현탁시켰다. DIAD (93 μL, 0.47 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 용기 내 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 농축 건조시키고, MeOH로 연화처리 (초음파처리 사용)하였다. 목적 생성물을 베이지색 고체로서 여과하고, 뜨거운 DMF로부터 결정화시켰다 (20 mg). 표제 물질을 밝은 분홍색 고체로서 단리시켰다 (6 mg, 0.046 mmol, 21%).
Figure pct00278
실시예 119
4-(벤질옥시)-6-메톡시-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00279
119A. 6-메톡시-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-올
Figure pct00280
표제 물질을 실시예 113에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 목적 생성물을 갈색 결정으로서 단리시켰다 (44 mg, 0.098 mmol, 40%).
Figure pct00281
실시예 119. 4-(벤질옥시)-6-메톡시-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00282
6-메톡시-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-올 (실시예 119A, 203 mg, 0.61 mmol), 벤질 브로마이드 (72 μL, 0.61 mmol) 및 K2CO3 (168 mg, 1.21 mmol)을 DMF (2.0 mL)이 담긴 밀봉가능한 용기에 채웠다. 용기를 80℃에서 1시간 동안 및 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM/H2O 사이에 분배하고, 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/EtOAc 0에서 10%)에 의해 정제하여 표제 물질을 백색 고체로서 수득하였다 (91 mg, 0.21 mmol, 35%).
Figure pct00283
실시예 120
2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-아민
Figure pct00284
120A. 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-니트로벤조[d]옥사졸
Figure pct00285
표제 물질을 실시예 113에 대해 기재된 절차에 따라 제조하고, 베이지색 고체로서 수득하였다 (899 mg, 2.70 mmol, 95%).
Figure pct00286
실시예 120. 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-아민
Figure pct00287
AcOH (20 mL) 중 교반 현탁액 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-니트로벤조[d]옥사졸 (실시예 120A, 815 mg, 2.44 mmol)에 AcOH (10 mL) 중 10% Pd/C (700 mg)의 현탁액을 채웠다. 용기를 배기시키고, H2로 재충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음, 촉매를 셀라이트(CELITE)® 상에서 여과하고, MeOH 및 DCM으로 헹구었다. 여과물을 농축 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다 (746 mg, 2.46 mmol). 정량적 수율을 가정하였다.
Figure pct00288
실시예 121
4-(벤질옥시)-6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00289
121A. 5-브로모-2-아미노-1,3,4-티아디아졸
Figure pct00290
참조: 문헌 [Heindl, J. et al., Eur. J. Med. Chem., 10:121 (1975)].
AcOH (35 mL) 중 2-아미노-1,3,4-티아디아졸 (6.57 g, 0.065 mol) 및 아세트산나트륨 3수화물 (8.85 g, 0.065 mol)의 용액에 AcOH (15 mL) 중 브로민 (11.43 g, 3.67 mL, 0.0715 mol)의 용액을 약 20분에 걸쳐 첨가하면서, 내부 온도를 냉수조를 사용하여 20℃ 미만으로 유지하였다. 브로민 용액의 첨가를 완료한 후에, 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 생성된 슬러리를 천천히 빙수 (200 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 여과하고, 필터-케이크를 물로 세척하고, 공기 건조시켜 회백색 고체를 수득하였다. MeOH-H2O로부터 이 물질을 결정화하여 생성물 (9.52 g, 81%)을 회백색 침상물로서 수득하였다.
Figure pct00291
121B. 에틸 2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실레이트
Figure pct00292
EtOH (12 mL) 중 5-브로모-2-아미노-1,3,4-티아디아졸 (실시예 121A, 1.98 g, 0.011 mol) 및 에틸 브로모피루베이트 (90%, 1.67 mL, 0.012 mol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 생성된 암호박색 용액을 농축시키고, 잔류물을 DCM-포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 암적갈색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코(Isco)/DCM에 이어서 0-15% EtOAc-DCM)하여 담황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 최소 부피의 MeOH로 연화처리하여 (여과 및 진공 하에 건조 후) 순수한 생성물 (0.526 g, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00293
121C. 2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실산
Figure pct00294
빙초산 (2.5 mL) 중 에틸 2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실레이트 (실시예 121B, 0.254 g, 0.92 mmol)의 용액에 48% HBr (0.26 mL, 2.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 농후한 백색 슬러리를 150℃ (마이크로웨이브)에서 60분 동안 가열하여 백색 현탁액을 수득하였고; LC는 이어서 반응이 본질적으로 완료되었음을 나타내었으며, 대부분의 순수한 생성물이 침전물에 있고, 및 단지 미량의 출발 에스테르 및 외래 피크가 상청액에서 관찰되었다. 따라서, 냉각된 혼합물을 여과하고, 필터-케이크를 최소 부피의 AcOH에 이어서 DCM으로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 순수한 생성물 (HBr 염으로서, 0.288 g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00295
121D. 2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르보닐 클로라이드
Figure pct00296
DCM (10 mL) 중 2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실산 (실시예 121C, 0.563g, 2.28 mmol)의 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (1.02 mL, 11.4 mmol)에 이어서 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물은 정량적 수율로 가정하여 그대로 사용될 것이다.
121E. 2-브로모-N-(2,6-디히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드
Figure pct00297
0℃에서 DMF (10 mL) 중 2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르보닐 클로라이드 (실시예 121D, 0.608 g, 2.28 mmol) 및 2-아미노-5-메톡시벤젠-1,3-디올 (0.354g, 2.28 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.953 mL, 6.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 18시간 동안 교반한 다음, DCM/포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0에서 15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 물질 (0.107g, 0.278 mmol, 12%)을 밝은 분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00298
121F. 2-(2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조[d]옥사졸-4-올
Figure pct00299
2-브로모-N-(2,6-디히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드 (실시예 121E, 0.091g, 0.236 mmol), TFA (1.2 mL) 및 AcOH (1.2 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내 150℃에서 5분 동안 가열한 다음, 200℃에서 추가 5분 동안 가열하였다. 반응물을 실온에서 밤새 정치시키고, 고체를 여과하고, 메탄올로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 표제 물질 (0.024g, 0.066 mmol, 28%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00300
121G. 4-(벤질옥시)-2-(2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조[d]옥사졸
Figure pct00301
DMF (1.5 mL) 중 2-(2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조[d]옥사졸-4-올 (실시예 121F, 0.024 g, 0.065 mmol) 및 K2CO3 (0.018 g, 0.131 mmol)의 교반 현탁액에 벤질 브로마이드 (7.5 μL, 0.065 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 물 (~4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 초음파처리하였다. 고체 물질을 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제 물질 (0.0167 g, 0.036 mmol)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00302
실시예 121. 4-(벤질옥시)-6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸
Figure pct00303
메탄올 (2 mL) 중 4-(벤질옥시)-2-(2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조[d]옥사졸 (실시예 121G, 0.016g, 0.035 mmol)의 교반 현탁액에 소듐 메톡시드 (8 μL, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 침전물을 여과하고, 메탄올로 헹구고, 감압 하에 건조시켜 목적 표제 물질 (7.8 mg, 0.019 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00304
실시예 122
2-(2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-메틸벤조[d]옥사졸
Figure pct00305
122A. 5-(1,1-디플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00306
일반적 방법: 문헌 절차의 변형을 사용하였다 (문헌 [He, J. et al., Chinese Chemical Letters, 19:1281 (2008)] 참조). 따라서, 디옥산 (45 mL) 중 티오세미카르바지드 (4.97 g, 54.5 mmol)의 빙냉 현탁액에 디옥산 (5 mL) 중 2,2-디플루오로프로판산 (4.50 g, 40.9 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 농후한 회백색 슬러리에 POCl3 (4.99 mL, 54.5 mmol)을 적가한 다음, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용기를 밀봉하고, 혼합물을 90-95℃ (오일 조 온도)에서 5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼탁한 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축물을 빙수 (150 mL)에 부었다. 이 혼합물을 40% 수성 NaOH를 사용하여 약 pH 9로 염기성화시키고, 생성된 슬러리를 여과하고, 잔류물을 물에 이어서 에테르 및 최종적으로 헥산으로 세척하였다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (4.31 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00307
122B. 에틸 2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실레이트
Figure pct00308
EtOH (17 mL) 중 5-(1,1-디플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (실시예 122A, 3.000 g, 18.16 mmol) 및 에틸 브로모피루베이트 (90%, 2.79 mL, 19.98 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내 150℃ (마이크로웨이브)에서 45분 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc-포화 NaHCO3을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 세척하고 (포화 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 암호박색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 / 0-30% EtOAc-헥산)하여 표제 화합물 (1.881 g, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00309
122C. 2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실산
Figure pct00310
빙초산 (20 mL) 중 에틸 2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실레이트 (실시예 122B, 1.481 g, 5.67 mmol)의 용액에 48% HBr (0.77 mL, 14.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 160℃ (마이크로웨이브)에서 4 x 30분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 최소 부피의 DCM으로 연화처리하여 표제 화합물 (1.570 g, 88%, HBr 염으로서)을 베이지색 고체로서 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
Figure pct00311
122D. 2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르보닐 클로라이드
Figure pct00312
건조 DCM (10 mL) 중 2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실산 히드로브로마이드 염 (실시예 122C, 0.314 g, 1.00 mmol) 및 DMF (0.005 mL, 0.05 mmol)의 빙냉 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.34 mL, 4.00 mmol)를 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼탁한 혼합물을 xx 시린지 필터를 사용하여 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (0.300 g, 90%)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00313
122E. 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2-히드록시-6-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드
Figure pct00314
N2 하에 건조 DCM (5 mL) 중 2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르보닐 클로라이드 (실시예 122D, 0.099 g, 0.298 mmol)의 빙냉 용액에 2-아미노-m-크레졸 (0.044 g, 0.357 mmol)을 첨가한 다음, DIEA (0.207 mL, 1.191 mmol)를 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 암갈색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/DCM에 이어서 0-5% EtOAc-DCM)하여 표제 화합물 (0.048 g, 48%)을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00315
실시예 122. 2-(2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-메틸벤조[d]옥사졸
Figure pct00316
1:1 AcOH-TFA (2 mL) 중 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2-히드록시-6-메틸페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드 (실시예 122E, 0.048 g, 0.148 mmol)의 용액을 200℃ (마이크로웨이브)에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 고체를 수득하였으며, 이를 정제용 LC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.032 g, 50%, TFA 염으로서)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00317
실시예 123
2-(2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-니트로벤조[d]옥사졸
Figure pct00318
123A. 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2-히드록시-6-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드
Figure pct00319
N2 하에 건조 DCM (10 mL) 중 2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르보닐 클로라이드 히드로브로마이드 (실시예 122C, 10.394 g, 1.185 mmol)의 빙냉 용액에 2-아미노-3-니트로페놀 (0.219 g, 1.422 mmol)을 고체로서 첨가한 다음, DIEA (0.83 mL, 4.738 mmol)를 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 세척하고 (H2O), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 암적색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/DCM에 이어서 0-10% EtOAc-DCM)하여 순수한 생성물 (0.378 g, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00320
실시예 123. 2-(2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-니트로벤조[d]옥사졸
Figure pct00321
AcOH-TFA (1:1, 10 mL) 중 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2-히드록시-6-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드 (실시예 123A, 0.378 g, 1.024 mmol)의 용액을 200℃ (마이크로웨이브)에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 밝은 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 DCM-포화 NaHCO3을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 베이지색 고체를 수득하였다. 이 물질을 최소 부피의 MeOH로 연화처리하여, 여과 및 진공 하에 건조 후에, 표제 화합물 (0.225 g, 63%)을 담베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00322
실시예 124
2-(2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-아미노벤조[d]옥사졸
Figure pct00323
AcOH (12 mL) 중 2-(2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-니트로벤조[d]옥사졸 (실시예 123, 0.210 g, 0.598 mmol)의 혼합물에 AcOH (2 mL) 중 10% Pd/C (0.175 g)의 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 풍선 압력 하에 16시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고 (셀라이트®), 필터-케이크를 AcOH 및 MeOH로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 고체를 수득하였으며, 이를 최소 부피의 MeOH로 연화처리하여, 여과 및 진공 하에 건조 후에, 표제 화합물 (0.135 g, 70%)을 담베이지색 고체로서 수득하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (이스코 / 0-40% EtOAc-DCM)하여 추가 0.023 g의 순수한 생성물 (전체 수율= 0.158 g, 82%)을 수득하였다.
Figure pct00324
비-상업용 페놀의 합성
하기 페놀을 제조하고, 실시예 125 내지 179의 제조에서 시약으로서 사용하였다.
2-아미노-4-(트리플루오로메톡시)페놀의 합성
Figure pct00325
EtOH (4 mL) 중 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)페놀 (511 mg, 2.29 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (55 mg)를 첨가하였다. 교반 현탁액이 담긴 플라스크를 배기시키고, H2 (2 x)로 재충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 촉매를 셀라이트® 상에서 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켜 표제 물질을 갈색 고체로서 정량적으로 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
Figure pct00326
2-아미노-4-메톡시페놀의 합성
Figure pct00327
표제 물질을 2-아미노-4-(트리플루오로메톡시)페놀을 제조하는데 기재된 절차에 따라 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)페놀 대신 4-메톡시-2-니트로페놀 (1.0g, 5.91 mmol)을 사용하여 제조하였다. 목적 물질을 갈색 고체로서 단리시켰다 (760 mg, 5.46 mmol, 92%).
Figure pct00328
2-아미노-6-플루오로페놀의 합성
Figure pct00329
표제 물질을 2-아미노-4-(트리플루오로메톡시)페놀을 제조하는데 기재된 절차에 따라 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)페놀 대신 2-아미노-6-플루오로페놀 (1.0 g, 6.36 mmol)을 사용하여 제조하였다. 목적 물질을 갈색 고체로서 단리시켰다 (697 mg, 5.48 mmol, 86%).
Figure pct00330
2-아미노벤젠-1,3-디올의 합성
Figure pct00331
표제 물질을 2-아미노-4-(트리플루오로메톡시)페놀을 제조하는데 기재된 절차에 따라 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)페놀 대신 2-니트로벤젠-1,3-디올 (658 mg, 1.0002 mmol)을 사용하여 제조하였다. 여과물을 농축 건조시켜 표제 물질을 갈색 고체로서 수득하였다 (748 mg, 5.98 mmol, 91%).
Figure pct00332
2-아미노-5-메톡시벤젠-1,3-디올의 합성
1. 5-메톡시-2-니트로벤젠-1,3-디올의 합성
Figure pct00333
-4℃에서 아세트산 (140 mL) 및 아세트산 무수물 (70 mL) 중 5-메톡시레조르시놀 (27.4 g, 0.20 mol)의 교반 용액에 아세트산 (42 mL) 중 발연 질산 (10.7 mL)의 혼합물을 첨가 깔때기를 통해 40분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 암갈색 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 분쇄된 얼음 상에 부었다. 얼음이 용융된 후에, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수에 이어서 NaHCO3으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (뜨거운) 중에 용해시키고, 2시간 동안 정치되도록 하고, 불용성 물질을 여과하고, 헥산 및 Et2O로 헹구어 목적 생성물을 갈색 결정으로서 수득하였다 (1.59 g, 8.6 mmol, 4.4%).
Figure pct00334
2. 2-아미노-5-메톡시벤젠-1,3-디올의 합성
Figure pct00335
표제 물질을 2-아미노-4-(트리플루오로메톡시)페놀을 제조하는데 기재된 절차에 따라 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)페놀 대신 5-메톡시-2-니트로벤젠-1,3-디올을 사용하여 제조하였다. 목적 생성물을 갈색 고체로서 단리시켰다. 정량적 수율을 가정하였다.
Figure pct00336
실시예 125 내지 179
하기 추가의 실시예를 상기 개시된 방법을 사용하여 제조하고 단리시키고 특성화하였다.
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
실시예 180
2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸
Figure pct00361
180A. 6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-아민
Figure pct00362
참조: 문헌 [J. Med. Chem., 42:2828 (1999)].
아세트산 (90 mL) 중 4-트리플루오로메톡시 아닐린 (10 g, 56.5 mmol) 및 티오시안산칼륨 (22 g, 226 mmol)의 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 아세트산 (20 mL) 중 브로민 (9.03 g, 56.5 mmol)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 냉수에 붓고, 진한 수산화암모늄으로 염기성화시켰다. 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 중 연화처리하였다. 생성물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 물질 (11.4 g, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00363
실시예 180. 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸
Figure pct00364
표제 물질을 실시예 6에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 180A로부터 제조하였다. 목적 생성물을 베이지색 고체로서 단리시켰다 (55 mg, 0.14 mmol).
Figure pct00365
실시예 181
2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸
Figure pct00366
181A. 1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)티오우레아
Figure pct00367
2-트리플루오로메톡시아닐린 (7.5 g, 42.3 mmol), 티오시안산암모늄 (3.4 g, 44.7 mmol), 황화수소나트륨 (0.3 g, 2.9 mmol) 및 20% 수성 HCl (8 mL)의 교반 용액을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하였다. 이어서, 생성물을 디이소프로필 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 물질 (3.6 g, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
181B. 4-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-아민
Figure pct00368
클로로포름 (40 mL) 중 1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)티오우레아 (실시예 181A, 3.6 g, 15.2 mmol)의 교반 현탁액에 클로로포름 (~2 mL) 중 브로민 (4.87 g, 30.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류하고, 실온에서 밤새 정치하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 혼합물을 희석 수산화암모늄으로 처리하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 물질 (3.18 g, 89% 조 물질)을 녹색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00369
실시예 181. 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤조[d]티아졸
Figure pct00370
표제 물질을 실시예 6에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 180B 화합물을 사용하여 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 단리시켰다 (104 mg, 0.27 mmol).
Figure pct00371
실시예 182
5-플루오로-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]티아졸
Figure pct00372
182A. 1-(3-플루오로페닐)티오우레아
Figure pct00373
벤조일 클로라이드 (17 mL, 146 mmol)를 아세톤 (25 mL) 중 티오시안산암모늄 (11.48 g, 151 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류 하에 20분 동안 가열하고, 수조에서 냉각시켰다. 3-플루오로아닐린 (10 mL, 104 mmol)에 이어서 아세톤 (20 mL)을 이 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열한 다음, 물 (100 mL) 중 수산화나트륨 (16.9 g, 422.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 황색 균질 용액을 계속해서 1.5시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 아세톤을 진공 하에 제거하고, 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH 5로 조정한 다음, 수산화암모늄을 사용하여 pH 11로 조정하여 연황색 침전물을 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 표제 물질을 연황색 고체로서 수득하였으며 (13.13 g, 77.2 mmol), 후속 반응에 그대로 사용하였다.
182B. 5-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민
Figure pct00374
아세트산 (13.3 mL) 중 메탄술폰산 (45.4 mL)의 교반 용액에 30℃ 미만의 온도를 유지하면서 1-(3-플루오로페닐)티오우레아 (실시예 182A, 7.0 g, 41.2 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 5-10℃로 냉각시키고, 메탄술폰산 (15 mL, 231 mmol) 중 N-브로모숙신이미드 (7.0 g, 39.14 mmol)의 새로이 제조한 용액을 5-10℃에서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 50℃로 가온하고, 추가 60분 동안 교반하고, 최종적으로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 사전 냉각된 21% 수성 NaOH (400 mL 물 중 84 g)에 첨가하고, 온도를 첨가 동안 30℃ 미만으로 유지하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 세척물의 pH가 6 내지 8 (~1L)의 범위가 될 때까지 물로 세척하였다. 표제 물질 (3.3 g, 19.6 mmol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00375
실시예 182. 5-플루오로-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]티아졸
Figure pct00376
표제 물질을 실시예 6에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 182B 화합물을 사용하여 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 단리시켰다 (104 mg, 0.27 mmol).
Figure pct00377
실시예 183
2-(2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸
Figure pct00378
표제 물질을 실시예 6에 기재된 절차에 의해 5-메틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-아민 대신 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (실시예 121A, 315 mg, 1.75 mmol) 및 1-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-2-브로모 에타논 (480 mg, 1.75 mmol)을 사용함으로써 제조하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/1%EtOAc)에 이어서 EtOAc 중 결정화에 의해 정제하였다. 표제 물질을 황갈색 고체로서 수득하였다 (0.200g, 0.563 mmol).
Figure pct00379
실시예 184
6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]티아졸
Figure pct00380
디클로로메탄 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 2-(2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸 (실시예 183, 0.210g, 0.59 mmol)의 혼합물을 메탄올 중 25% 소듐 메톡시드 (0.3 mL, ~0.075 g, ~1.48 mmol)로 처리하고, 혼합물을 약 10분 동안 초음파처리하면서 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HCl 1N을 사용하여 pH ~5로 중화시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)과 포화 중탄산나트륨 (~10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (2에서 5% 에틸 아세테이트 / 디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 물질 (0.109 g, 0.356 mmol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00381
실시예 185
2-(2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]티아졸
Figure pct00382
표제 물질을 실시예 4에 기재된 절차에 의해 5-(1,1-디플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (실시예 122A)을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다 (59% 수율).
Figure pct00383
실시예 186
2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]티아졸
Figure pct00384
186A. 5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00385
표제 물질을 실시예 122A에 기재된 바와 같이 2-플루오로프로판산을 사용함으로써 제조하였다.
Figure pct00386
실시예 186. 2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]티아졸
Figure pct00387
표제 물질을 실시예 4에 기재된 절차에 의해 5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (실시예 186A)을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 제조하였다 (18% 수율).
Figure pct00388
실시예 187 내지 199
하기 추가의 실시예를 상기 개시된 방법을 사용하여 제조하고 단리하고 특성화하였다.
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
실시예 200
2-브로모-6-(5-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00394
200A. 5-클로로-2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드
Figure pct00395
클로로포름 (100 mL) 중 2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (5.33 g, 35.0 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (5.38, 40.3 mmol)의 혼합물에 진한 HCl (2.0 mL)을 적가한 다음, 혼합물을 N2 하에 환류로 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 (3x100 mL) 및 10% 포화 NaHCO3 (100 mL)으로 세척한 다음, 이를 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 담베이지색 고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 / 0-100% DCM-헥산)하여 표제 화합물 (4.85 g, 74%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00396
200B. 1-(5-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00397
DMF (75 mL) 중 5-클로로-2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (실시예 200A, 4.73 g, 25.3 mmol)의 용액에 탄산세슘 (8.26 g, 25.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 10분 동안 교반한 다음, 플라스크를 N2로 다시 채웠다. 이 현탁액에 N2 하에 클로로아세톤 (95%, 2.50 mL, 30.4 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고, 생성된 황색 혼합물을 실온에서 16시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 또 다른 탄산세슘 1.65 g (0.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 55℃ (조 온도)에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 필터-케이크를 DMF로 세척하고, 합한 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (x2)로 역추출하고, 합한 유기 상을 (염수)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이 물질을 DCM에 녹이고, 용액을 SiO2 (DCM으로 용리)의 짧은 패드를 통해 여과하여 본질적으로 순수한 표제 화합물 (4.64 g, 82%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00398
200C. 2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00399
EtOAc (200 mL) 중 1-(5-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 200B, 4.48 g, 19.9 mmol)의 용액에 미분된 CuBr2 (9.80 g, 43.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 격렬히 교반하면서 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 필터-케이크를 EtOAc로 세척하고, 여과물을 증발시켜 암 갈색 고체를 수득하였다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 용액을 SiO2의 짧은 패드 (DCM으로 용리)을 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 / 10-70% DCM-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.65 g, 60%)을 연한 녹색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00400
실시예 200. 2-브로모-6-(5-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00401
화합물을 2-브로모-1-(5-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 200C) 및 5-브로모-2-아미노-1,3,4-티아디아졸 (실시예 121A)을 사용하여 상기 실시예 124B에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하고, 이어서 DMF로부터 결정화하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (19% 수율).
Figure pct00402
실시예 201
2-메톡시-6-(5-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00403
화합물을 2-브로모-6-(5-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 200)을 사용하여 상기 실시예 124에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (84% 수율).
Figure pct00404
실시예 202
6-(5-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00405
화합물을 5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 및 중간체 200C를 사용하여 상기 실시예 1에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (39% 수율).
Figure pct00406
실시예 203
6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00407
203A. 5-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온
Figure pct00408
N,N-디메틸포름아미드 (400 mL) 중 5-히드록시-7-메톡시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 (30.00 g, 0.134 mol)의 용액을 한 번에 모두 첨가되는 분말 무수 탄산칼륨 (19.41 g, 0.14 mol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 10분 동안 교반한 다음, 질소로 플러싱하였다. 반응 플라스크를 수조 (22℃)에 넣고, 처리된 벤질 브로마이드 (24.03 g, 0.14 mol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다 (tlc에 의해 출발 알데히드는 남아있지 않음). 고체를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 차가운 0.1 N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 농후한 시럽을 수득하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 헥산 (150 mL)으로부터 결정화하여 35.17 g의 5-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온을 큰 무색 각기둥체로서 수득하였다. 모액을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 13 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 0-5%)하여 6.64 g의 추가 물질을 얻어 총 수율 41.81 g (99%)을 수득하였다.
Figure pct00409
203B. 2-(벤질옥시)-6-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드
Figure pct00410
디클로로메탄 (120 mL) 중 5-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 (실시예 203A, 6.76 g, 21.5 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 20분에 걸쳐 적가되는 톨루엔 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 M 용액 43 mL (64.5 mmol)로 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 적가되는 메탄올 (5 mL)에 이어서 15분에 걸쳐 적가되는 1N 염산 (50 mL)의 조심스러운 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 1N 염산 추가 150 mL를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (400 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상 (pH ~1)을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 테트라히드로푸란 (70 mL)으로 희석하고, 0.1N 염산 10 mL로 처리하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 투명한 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 13 cm, 용리 톨루엔)하여 4.08 g (73% 수율)의 표제 알데히드를 투명한 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시 응고하였다.
Figure pct00411
203C. 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00412
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 2-(벤질옥시)-6-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (실시예 203B, 3.46 g, 13.4 mmol)의 용액을 한 번에 모두 첨가되는 분말 무수 탄산세슘 (4.58 g, 14.05 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 10분 동안 교반한 다음, 질소로 플러싱하였다. 반응 플라스크를 수조 (22℃)에 넣고, 5분에 걸쳐 적가되는 클로로아세톤 (1.74 g, 18.7 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다 tlc에 의해 출발 알데히드는 남아있지 않고, 중간체 알킬화 알데히드가 형성됨. 고체를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 차가운 0.1 N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 농후한 시럽을 수득하였다. 이 시럽을 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.2 g)로 처리하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다 (tlc는 중간체 알킬화 알데히드의 벤조푸란으로의 완전한 고리화를 나타냄). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 농후한 시럽을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 12 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 2-4%)하여 표제 벤조푸란 3.51 g (88% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 헥산 (20 mL)으로부터 재결정화하여 표제 물질을 큰 황색 각기둥체로서 수득하였다 (3.15 g).
Figure pct00413
203D. 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논
Figure pct00414
자기 교반 막대가 장착되고 질소 분위기로 퍼징된 250-mL, 3구 플라스크에 무수 테트라히드로푸란 (25 mL)에 이어서 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액 9.3 mL (9.3 mmol)를 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 10분에 걸쳐 적가되는 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 203C, 2.40 g, 8.1 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 클로로트리메틸실란 (1.18 mL, 9.31 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 추가 20분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL), 포화 중탄산나트륨 (30 mL) 및 얼음의 차가운 용액에 첨가함으로써 켄칭하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 (자기 교반) 상에서 신속하게 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 실릴 엔올 에테르를 오일로서 수득하였으며, 이를 톨루엔 (20 mL)과 공증발시켰다. 이어서, 실릴 엔올 에테르를 무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시키고, 15분에 걸쳐 소량씩 첨가되는 고체 중탄산나트륨 (0.10 g)에 이어서 N-브로모숙신이미드 (1.44 g, 8.1 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 2시간에 걸쳐 가온되도록 한 다음, 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 12 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 0-5%)하여 표제 브로모메틸케톤 2.62 g (86% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 헥산 (20 mL)으로부터 재결정화하여 황색 각기둥체 (2.30 g)를 수득하였다.
Figure pct00415
203E. 6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00416
이소프로판올 (100 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 203D, 3.00 g, 8.0 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.65 g, 9.16 mmol)의 혼합물을 자기 교반 막대가 구비된 압력 플라스크에서 78-80℃에서 18시간 동안 가열하였다 (20분 후 균질해지고, 이어서 2시간 후 침전물 형성). 이어서, 냉각된 혼합물을 5개의 20 mL 마이크로웨이브 바이알로 옮긴 다음, 마이크로웨이브 장치에서 150℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 각 바이알을 디클로로메탄 (250 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 오렌지색-갈색 잔류 고체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 10 cm, 불량한 용해도로 인해 디클로로메탄으로 느리게 용리함)하여 약간의 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논으로 오염된 표제 이미다조티아디아졸 2.96 g을 수득하였다. 고체 물질을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 순수한 표제 이미다조티아디아졸 2.34 g (64% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00417
실시예 203. 6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00418
디클로로메탄 (180 mL) 및 메탄올 (45 mL)의 혼합물 중 6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 203E, 2.30 g, 5.04 mmol)의 용액을 22℃에서 한 번에 첨가되는 메탄올 (0.2 mmol) 중 소듐 메톡시드의 25 wt% 용액 4.2 mL로 처리하였다. 추가의 메탄올 (45 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 25 mL에 이어서 포화 중탄산나트륨 20 ml의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (400 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (3 x 10 cm, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트 0-4%로 용리)하여 1.70 g (83% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 (그램당 30 mL, 80% 회수율) 백색 침상물을 수득하였다.
Figure pct00419
실시예 204
6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올
Figure pct00420
디클로로메탄 (200 mL) 중 6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 203, 1.250 g, 3.06 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (3.17 g, 21.4 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시킨 다음, 3분에 걸쳐 적가되는 디클로로메탄 중 삼염화붕소 1 M 용액 8 mL (8 mmol)로 즉시 처리하였다 (결정화를 방지함). 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 한 번에 첨가되는 물 (100 mL) 중 중탄산나트륨 (6 g)의 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 냉각 조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물 (50 m) 및 디클로로메탄 (50 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 필터 케이크를 무수 에탄올 (15 ml)로 침지되도록 하고, 이어서 흡인 건조시켰다. 이어서, 수득된 백색 고체를 진공 하에 24시간 동안 건조시켜 순수한 표제 물질 0.788 g (80% 수율)을 수득하였다 (hplc에 의해 > 95%). 합한 여과물 및 세척물을 디클로로메탄 (600 mL)으로 희석하고, 유기 상이 현탁액 중 분명한 고체 없이 투명해질 때까지 따뜻한 수조에서 교반하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여전히 가온하면서 급속하게 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물 (생성물 및 헥사메틸벤젠)을 톨루엔 (20 mL)으로 연화처리하고, 고체를 수집하고, 톨루엔 (20 mL)으로 세척하여 표제 물질 0.186 g (19% 수율, 99%의 합한 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다 (hplc에 의해 > 95%).
Figure pct00421
실시예 205
6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00422
50 ml 플라스크 내 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 204, 0.100 g, 0.315 mmol), 트리페닐포스핀 (0.100 g, 0.378 mmol) 및 3-벤질옥시벤질 알콜 (0.081 g, 0.378 mmol)의 혼합물을 진공 하에 10분 동안 유지한 다음, 질소로 퍼징하였다. 무수 테트라히드로푸란 (10 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 초음파조에서 5분 동안 유지하였다. 냉각된 혼합물 (여전히 불균질)을 22℃에서 2분에 걸쳐 적가되는 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.076 g, 0.378 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 22℃에서 3시간 동안 교반하였다 (혼합물을 반응의 처음 40분 동안 매 10분 마다 5분 동안 초음파조에 넣었고; 용액은 이 시점에서 투명하고 균질해져야 함). 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 ml) 및 포화 중탄산나트륨 (10 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (2.5 x 12 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 5%)하여 표제 물질 0.113 g (70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다 (hplc에 의해 > 95% 순도). 이 물질을 에틸 아세테이트 (3 ml)로부터 재결정화하여 순수한 표제 물질 0.082 g을 무색 각기둥체로서 수득하였다.
Figure pct00423
실시예 206
6-(4-에톡시, 6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00424
DMF (5 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 204, 122 mg, 384 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (190 mg, 0.57 mmol) 및 에틸 아이오다이드 (0.061 mL, 0.77 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 EtOAc (200 mL) 및 NaHCO3의 혼합물 중에 용해시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 상응하는 시럽 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/EtOAc 2-3%)에 의해 정제하고, EtOAc로 연화처리하여 표제 물질 (132 mg, 0.38 mmol)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00425
실시예 207
6-(벤조푸란-2-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00426
일반적 방법: i-PrOH (2 mL) 중 5-(1,1-디플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (실시예 122A, 0.083 g, 0.50 mmol) 및 1-(벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (0.120 g, 0.50 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내 150℃ (마이크로웨이브)에서 45분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc-포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 / 20-100% DCM-헥산)하여 표제 화합물 (0.094 g, 62%)을 크림색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00427
실시예 208
6-(벤조푸란-2-일)-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00428
208A. 5-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00429
표제 물질을 실시예 122A에 기재된 바와 같이 2,2,3,3-테트라플루오로프로판산을 사용함으로써 제조하였다.
Figure pct00430
실시예 208: 6-(벤조푸란-2-일)-2-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
표제 화합물을 5-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (실시예 208A) 및 1-(벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논을 사용하여 실시예 207에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하고, 고체로서 수득하였다 (43% 수율, HBr 염).
Figure pct00431
실시예 209
6-(벤조푸란-2-일)-2-(클로로디플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00432
209A. 5-(클로로디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00433
표제 물질을 실시예 122A에 기재된 바와 같이 2,2-디플루오로-2-클로로에탄산을 사용함으로써 제조하였다.
Figure pct00434
실시예 209. 6-(벤조푸란-2-일)-2-(클로로디플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00435
표제 화합물을 5-(클로로디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (실시예 209A) 및 1-(벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논을 사용하여 실시예 207에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하고, 고체로서 수득하였다 (37% 수율, HBr 염으로서).
Figure pct00436
실시예 210
6-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00437
210A. 6-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00438
표제 물질을 실시예 203E에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-브로모 에타논으로부터 제조하였다 (가열 시간 16시간). 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 100%)에 의해 정제하여 황색빛 고체를 수득하였다.
Figure pct00439
실시예 210. 6-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00440
표제 물질을 실시예 203에 대해 기재된 절차에 따라 6-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 210A)로부터 제조하였다.
Figure pct00441
실시예 211
2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올
Figure pct00442
아니솔 (1 mL) 중 6-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 210, 160 mg, 0.42 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (6 mL)으로 처리하고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 DCM (400 mL)으로 희석하였다. 생성된 탁한 용액을 NaHCO3 (20 mL), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (CHCl3/EtOH 0-2%)에 의해 정제하여 2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (22 mg, 0.076 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 5-벤질-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (2.5 mg, 0.0066 mmol)을 황녹색 고체로서 또한 수득하였다.
2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 213):
Figure pct00443
5-벤질-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일) 벤조푸란-4-올:
Figure pct00444
실시예 212
6-(4,6-디메톡시벤조푸란-2-일)-2-(1-플루오로에틸)이미다조-[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00445
표제 물질을 실시예 1에 기재된 절차에 따라 5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (실시예 186A)을 사용하여 제조하고, 정제용 HPLC (선파이어-C18/ MeOH-H2O-TFA)에 의해 정제하여 고체 (10% 수율, TFA 염으로서)를 수득하였다.
Figure pct00446
실시예 213A 및 213B
(R)- 및 (S)-6-(4,6-디클로로벤조푸란-2-일)-2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00447
213-1. 6-(4,6-디클로로벤조푸란-2-일)-2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00448
표제 화합물을 상기 실시예 212에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하여 고체 (25% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00449
실시예 213A 및 213B. (R)- 및 (S)-6-(4,6-디클로로벤조푸란-2-일)-2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00450
거울상이성질체의 혼합물로서 제조된 6-(4,6-디클로로벤조푸란-2-일)-2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 213-1, 0.032 g, 0.068 mmol)을 키랄 SFC 분리 (키랄셀(CHIRALCEL)® AS-H, 25 cm; 공용매= 10% i-PrOH; 칼럼 온도= 35℃)하여 2개의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00451
실시예 214
2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올
Figure pct00452
214A. 5-(메톡시메톡시)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온
Figure pct00453
표제 물질을 실시예 203A 및 문헌 [Org. Synth., 84:102 (2007)]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00454
214B. 2-히드록시-6-(메톡시메톡시)벤즈알데히드
Figure pct00455
표제 물질의 제조는 실시예 203B에 기재된 절차와 유사하였다.
Figure pct00456
214C. 1-(4-(메톡시메톡시)벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00457
표제 물질의 제조는 실시예 214B를 출발 물질로서 사용하여 실시예 203C에 기재된 절차와 유사하였다.
Figure pct00458
214D. 2-브로모-1-(4-(메톡시메톡시)벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00459
표제 물질의 제조는 실시예 214C를 출발 물질로서 사용하여 실시예 203D에 기재된 절차와 유사하였다.
Figure pct00460
실시예 214. 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올
Figure pct00461
표제 화합물을 5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 및 2-브로모-1-(4-(메톡시메톡시)벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 214D) 사이의 반응의 부산물로서 실시예 1에 기재된 바와 같이 수득하였다. 표제 물질을 고체로서 수득하였다 (25% 수율).
Figure pct00462
실시예 215
6-(4-(메톡시메톡시)벤조푸란-2-일)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00463
DMF (1.5 mL) 중 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 214, 0.084 g, 0.27 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.14 mmol)에 이어서 톨루엔 중 MOMCl의 용액 (3.5M, 0.2 mL, 0.7 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 22℃에서 교반하고, HPLC에 의해 모니터링하였다. 18시간 후, 반응물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 고체 (0.089 g)를 수득하였고, 이는 출발 물질 및 표제 물질의 혼합물인 것으로 나타났다. 이를 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.6 mL) 및 MOMCl (0.6 mL)로 처리하고, 22℃에서 추가 18시간 동안 교반하였다. 동일한 후처리를 이전에 기재된 바와 같이 수행하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (2.5 x 10 cm, 디클로로메탄 중 AcOEt 2에서 4%)에 의해 정제하여 표제 물질 (0.041 g, 43%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00464
실시예 216
2-(메틸티오)-6-(4-(피리딘-3-일메톡시)벤조푸란-2-일) 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00465
DMF (2 mL) 중 용액 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 214, 90 mg, 0.30 mmol)에 3-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (100 mg, 0.61 mmol) 및 광유 중 NaH 60% (80 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 25분 동안 교반한 후, 혼합물을 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하고, DCM (200 mL)으로 희석하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM / EtOH 2-4%)에 의해 정제하여 표제 물질 (116 mg, 0.29 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00466
실시예 217
2-메톡시-6-(4-(메톡시메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00467
217A. 6-(5-브로모-4-(메톡시메톡시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00468
표제 물질을 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (0.300g, 1.66 mmol) 및 2-브로모-1-(4-(메톡시메톡시)벤조푸란-2-일)에타논 (2 x 0.500g, 1.67 mmol)을 실시예 203E에 기재된 바와 같이 반응시킴으로써 제조하였다. 이어서, 0-5℃에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 생성된 조 혼합물을 10분에 걸쳐 적가되는 디이소프로필에틸아민 (3 mL, 2.22g, 17.2 mmol)에 이어서 톨루엔 중 MOMCl의 용액 (3.5M, 17.5 mmol)으로 처리하였다. 조를 제거하고, 혼합물을 22℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (300 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에 증발시켜 오렌지색 반고체를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
실시예 217. 2-메톡시-6-(4-(메톡시메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (217) 및 6-(5-브로모-4-(메톡시메톡시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (217A)
Figure pct00469
2-메톡시-6-(4-(메톡시메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (217) (0.037g)을 실시예 213에 기재된 절차에 따라 조 실시예 218A를 반응시킴으로써 수득하였다.
Figure pct00470
6-(5-브로모-4-(메톡시메톡시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (217A) (0.019g)을 이 반응의 부산물로서 수득하였다.
Figure pct00471
실시예 218
6-메틸, 4-트리플루오로메틸-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)푸로피리딘
Figure pct00472
218A. 메틸-5-아미노푸란-2-카르복실레이트
Figure pct00473
Pd/C 10% 습윤 (2.5 g)을 EtOH (50 mL) 중 메틸-5-니트로푸란-2-카르복실레이트 (5 g, 29.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 18시간 동안 대기압 하에 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 암적색 고체 (4.03 g, 28.6 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00474
218B. 메틸 6-메틸-4-(트리플루오로메틸)푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00475
AcOH (100 mL) 중 메틸-5-아미노푸란-2-카르복실레이트 (실시예 218A, 4.03 g, 28.6 mmol) 및 트리플루오로 펜탄디온 (3.46 mL, 28.6 mmol)의 혼합물을 3시간 45분 동안 환류하였다. 이어서, AcOH를 진공 하에 제거하고, 생성된 점착성 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/Hex: 1/9)에 의해 정제하여 회백색 고체 (2.0 g, 7.72 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00476
218C. 6-메틸-4-(트리플루오로메틸)푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산
Figure pct00477
수성 NaOH 1N (50 mL) 중 메틸 6-메틸-4-(트리플루오로메틸)푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (실시예 218B, 1 g, 3.86 mmol)의 현탁액을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 HCl을 사용하여 산성화시키고, 생성된 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 백색 분말 (946 mg, 3.86 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00478
218D. N-메톡시-N,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00479
무수 THF (25 mL) 중 6-메틸-4-(트리플루오로메틸)푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (실시예 218C, 716 mg, 2.92 mmol)의 용액에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (613 mg, 3.50 mmol) 및 NMM (0.96 mL, 8.76 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (285 mg, 2.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. Et2O (15 mL)를 함유하는 희석 반응 혼합물을 물 (15 ml)로 켄칭하고, Et2O (2 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2CO3 (2 x 15 mL), HCl 10% (2 x 15 mL), 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 백색 고체 (715 mg, 2.48 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00480
218E. 1-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)푸로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논
Figure pct00481
무수 THF (10 mL) 중 N-메톡시-N,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 218D, 223 mg, 0.77 mmol)에 t-Bu2O 중 1M MeMgBr의 용액 (3.88 mL, 3.88 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NH4Cl (15 mL)의 수용액으로 켄칭하고, Et2O (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2CO3 (1 x 15 mL), HCl 1M (2 x 15 mL), 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 황색 침상물 (162 mg, 0.67 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00482
218F. 2-브로모-1-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)푸로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논
Figure pct00483
EtOAc (10 mL) 중 1-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)푸로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논 (실시예 218E, 162 mg, 0.64 mmol)의 용액에 사전에 분쇄된 CuBr2 (240 mg, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 10시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 구리를 여과에 의해 제거하고, EtOAc (20 mL)를 함유하는 희석 혼합물을 NaHCO3 (3 x 30 mL), 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/5% EtOAc)에 의해 정제하여 연황색 유성 생성물 (134 mg, 0.42 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00484
실시예 218. 6-메틸, 4-트리플루오로메틸-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)푸로피리딘
Figure pct00485
5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (55 mg, 0.37 mmol) 및 2-브로모-1-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)푸로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논 (실시예 218F, 100 mg, 0.31 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 내 무수 EtOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 12분 동안 가열하였다. EtOH를 증발시킨 후, 조 물질을 DCM (20 mL) 중에 희석하고, NaHCO3 (1 x 30 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하여 갈색빛 고체를 수득하였으며, 이를 Et2O 중 연화처리에 의해 정제하여 목적 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (31 mg, 0.084 mmol).
Figure pct00486
실시예 219
2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-카르복실산
Figure pct00487
219A. 메틸 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-카르복실레이트
Figure pct00488
표제 물질을 실시예 1에 기재된 바와 같이 5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 및 메틸 2-(2-브로모아세틸)벤조푸란-4-카르복실레이트를 사용함으로써 제조하였다.
Figure pct00489
실시예 219. 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-카르복실산
Figure pct00490
메틸 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-카르복실레이트 (실시예 219A, 1.41g, 4.1mmol)를 20mL 마이크로웨이브 용기에 채우고, 15mL 아세트산에 이어서 HBr 48% (1.16mL, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 150℃에서 마이크로웨이브 방사선 하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 헹구어 순수한 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00491
실시예 220
N-벤질-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-6-카르복스아미드
Figure pct00492
220A. 메틸 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00493
표제 물질을 실시예 1에 기재된 바와 같이 5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 및 메틸 2-(2-브로모아세틸)벤조푸란-6-카르복실레이트를 사용함으로써 제조하였다.
Figure pct00494
220B. 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-6-카르복실산
Figure pct00495
표제 물질을 실시예 219에 기재된 바와 같이 메틸 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-6-카르복실레이트 (실시예 220A)를 사용함으로써 제조하였다.
Figure pct00496
실시예 220. N-벤질-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-6-카르복스아미드
Figure pct00497
DMF (1mL) 중 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-6-카르복실산 (실시예 220B, 15mg, 0.043 mmol)의 용액에, 벤질아민 (5μL, 0.043 mmol), 디-이소프로필에틸아민 (38μL, 0.22 mmol) 및 HATU (16mg, 0.043 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 9:1 혼합물로 용해시키고, 물 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-벤질-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-6-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure pct00498
실시예 221
4-클로로-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)푸로[3,2-c]피리딘
Figure pct00499
221A. (E)-3-(푸란-2-일)아크릴로일 아지드
Figure pct00500
0℃에서 THF (40 mL) 중 푸릴 아크릴산 (2.028 g, 14.68 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (2.6 mL, 18.65 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 (3.7 mL, 17.17 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨의 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (1x)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 2회 연화처리하고, 여과하여 표제 물질 (1.413g, 59%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00501
221B. 푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
Figure pct00502
(E)-3-(푸란-2-일)아크릴로일 아지드 (실시예 221A, 0.501g, 3.071 mmol)를 톨루엔 (5 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 40분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 암갈색 오일을 수득하고, 이를 이어서 o-디클로로벤젠 (9 mL) 중에 용해시키고, 아이오딘 (8 mg, 0.0315 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 에테르 (10 mL) 중에 용해시키고, 0.5M 수성 수산화나트륨 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 수성 상을 1.5N 수성 HCl로 pH가 1.0에 도달할 때까지 산성화시켰다. 이어서, 산성화된 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 적갈색 고체를 차가운 에틸 에테르로 2회 연화처리하여 표제 물질 (0.249g, 60%)을 적갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00503
221C. 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘
Figure pct00504
옥시염화인 (2.5 mL, 27.31 mmol)을 푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (실시예 221B, 0.249g, 1.1843 mmol)에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 얼음을 이어서 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코, 에틸 아세테이트 / 디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 물질 (0.145g, 51%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00505
221D. 1-(4-클로로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)에타논
Figure pct00506
THF (5 mL) 중 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘 (실시예 221C, 0.145g, 0.944 mmol)의 용액을 -65℃에서 t-부틸리튬 (펜탄 중 1.34M, 1.0 mL, 1.34 mmol)로 적하 처리하였다. 반응물을 -65℃에서 30분 동안 교반한 다음, 에틸 에테르 (1mL) 중 N,N-디메틸아세트아미드 (0.17 mL, 1.828 mmol)의 용액을 적가하였다. -65℃에서 15분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 에틸 에테르 (3x)로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코, 에틸 아세테이트 / 디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 물질 (0.110g, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00507
221E. 2-브로모-1-(4-클로로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)에타논
Figure pct00508
THF (3 mL) 중 1-(4-클로로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)에타논 (실시예 221D, 0.170g, 0.869 mmol)의 용액을 -78℃에서 THF (1mL) 중 LiHMDS (THF 중 1.0M, 1.0 mL, 1.00 mmol)의 교반 용액에 15분 동안 적가하였다. 반응물을 45분 동안 교반한 다음, 트리메틸실릴클로라이드 (0.13 mL, 1.02 mmol)를 -78℃에서 2분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 실온에 도달하도록 하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 차가운 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이어서 얼음 및 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 신속하게 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류 황색 오일을 THF (7.5 mL) 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 처리하였다. 이어서, NBS (0.175g, 0.983 mmol)를 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 -20℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (1x) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코, 톨루엔 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 물질 (0.212g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00509
실시예 221. 4-클로로-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)푸로[3,2-c]피리딘
Figure pct00510
표제 물질을 실시예 1에 기재된 바와 같이 5-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 및 2-브로모-1-(4-클로로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)에타논 (실시예 221E)을 사용함으로써 제조하였다.
Figure pct00511
실시예 222
2-(2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-클로로푸로[3,2-c]피리딘
Figure pct00512
표제 물질을 실시예 203E에 기재된 바와 같이 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 및 2-브로모-1-(4-클로로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)에타논 (실시예 221E)을 사용함으로써 제조하였다.
Figure pct00513
실시예 223
4-클로로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)푸로[3,2-c]피리딘
Figure pct00514
표제 물질을 실시예 203에 기재된 바와 같이 2-(2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-클로로푸로[3,2-c]피리딘 (실시예 222)을 사용함으로써 제조하였다.
Figure pct00515
실시예 224
5-벤질-6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올
Figure pct00516
표제 물질을 실시예 211에 기재된 바와 같이 6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 203)로부터 제조하고, 부산물로서 수득하였다.
Figure pct00517
실시예 225
6-(7-브로모-4,6-디메톡시벤조푸란-2-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00518
225A. 2-브로모-1-(7-브로모-4,6-디메톡시벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00519
표제 물질을 실시예 200C에 기재된 바와 같이 1-(4,6-디메톡시벤조푸란-2-일)에타논을 CuBr2와 반응시키는 경우에 부산물로서 수득하였다. 화합물은 2-브로모-1-(4,6-디메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (하기 브로모메틸케톤의 표 참조)으로부터 분리가능하지 않았으며, 혼합물 (실시예 225A로서 지칭됨)은 후속 반응에 그대로 사용하였다.
실시예 225. 6-(7-브로모-4,6-디메톡시벤조푸란-2-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00520
표제 물질을 실시예 207에 기재된 바와 같이 2-브로모-1-(7-브로모-4,6-디메톡시벤조푸란-2-일)에타논 및 2-브로모-1-(4,6-디메톡시벤조푸란-2-일)에타논 혼합물 (실시예 225A)의 혼합물을 사용함으로써 제조하였고, 정제용 HPLC에 의해 고체 부산물 (5% 수율,TFA 염)로서 단리하였다. [(선파이어-C18/MeOH-H2O-TFA)]
Figure pct00521
실시예 226
6-(4-(벤질옥시)-7-브로모-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00522
226A. 1-(4-(벤질옥시)-7-브로모-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논
Figure pct00523
표제 물질을 실시예 200C에 기재된 바와 같이 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 203C)을 CuBr2와 반응시키는 경우에 부산물로서 수득하였다. 표제 화합물은 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 203D)으로부터 분리가능하지 않으며, 혼합물 (실시예 226A로서 지칭됨)을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
실시예 226. 6-(4-(벤질옥시)-7-브로모-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00524
표제 물질을 실시예 203에 기재된 바와 같이 1-(4-(벤질옥시)-7-브로모-6-메톡시벤조푸란-일)-2 브로모에타논 및 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 226A)의 혼합물을 사용함으로써 제조하였다.
Figure pct00525
추가의 비-상업용 벤즈알데히드의 합성
하기 벤즈알데히드를 시약으로서 사용하여 실시예를 제조하였다:
5-브로모-2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드의 합성
Figure pct00526
문헌 절차 (문헌 [Meng, C.Q. et al., J. Med. Chem., 50:1304-1315 (2007)] 참조)의 변형을 사용하였다. 따라서, DCM (50 mL) 중 2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (6.00 g, 39.4 mmol)의 빙냉 용액에 DCM (5 mL) 중 브로민 (2.23 mL, 43.4 mmol)의 용액을 약 30분에 걸쳐 적가한 다음, 0℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터-케이크를 최소 부피의 DCM으로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (5.19 g, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00527
5-플루오로-2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드의 합성
1. 4-플루오로-3-메톡시페놀의 합성
Figure pct00528
DCM (250 mL) 중 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (10.79 g, 70.0 mmol)의 용액에 고체 m-CPBA (20.71 g, 84.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 밀봉된 플라스크에서 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, N2 하에 환류로 8시간 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터-케이크를 약간의 DCM으로 세척한 다음, 합한 여과물을 (포화 NaHCO3, 3X; 염수)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 오렌지-황색 반고체를 수득하였다. 이 물질을 10% 에탄올성 KOH (100 mL) 및 생성된 암갈색 용액에 녹이고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 10% 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 물 (200 mL)로 희석하고, DCM (x3)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 갈색 반고체를 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/DCM에 이어서 0-5% EtOAc-DCM)에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 에테르에 녹이고, 용액을 (포화 NaHCO3, x4; 염수)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 순수한 표제 화합물 (3.87 g, 39%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00529
2. 5-플루오로-2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드의 합성
Figure pct00530
클로로포름 (100 mL) 중 4-플루오로-3-메톡시페놀 (5.33 g, 35.0 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (5.38, 40.3 mmol)의 혼합물에 진한 HCl (2.0 mL)을 적가한 다음, 혼합물을 환류로 가열하였다. N2 하에 MeCN (50 mL) 중 4-플루오로-3-메톡시페놀 (1.42 g, 10.0 mmol)의 빙냉 용액에 무수 염화마그네슘 (1.90 g, 20.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물에 고체 파라포름알데히드 (2.10 g, 69.9 mmol)를 첨가한 다음, 트리에틸아민 (5.60 mL, 40.0 mmol)을 적가하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 75℃ (오일 조 온도)에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 세척하고 (1N HCl, 물, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 표제 화합물 (1.54 g, 91%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00531
3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드의 합성
Figure pct00532
THF (25 mL) 중 무수 MgCl2 (14.3 g, 0.15 mmol)의 혼합물을 분자체로 처리하고, N2 하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 파라포름알데히드 (6.75 g, 0.224 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (21 mL, 0.15 mmol)의 적가를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반되도록 하고, 2-플루오로페놀 (8.40 g, 74.9 mmol)을 시린지로 적하 도입하고, 반응 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 차가운 1N HCl (3 x 100 mL), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/EtOAc 0-1%)에 의해 정제하여 3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드를 오일로서 수득하였다 (10.5 g, 79.9 mmol).
Figure pct00533
2-히드록시-6-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드의 합성
1. 5-(2-메톡시에톡시)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온의 제조
Figure pct00534
표제 물질을 실시예 203A에 대해 및 문헌 [Org. Synth., 84:102 (2007)]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00535
2. 2-히드록시-6-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00536
표제 물질을 5-(2-메톡시에톡시)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온으로부터 문헌 절차 (문헌 [J. Org. Chem., 71:3646-3649 (2006)])에 따라 제조하였다.
Figure pct00537
메틸 2-포르밀-3-히드록시벤조에이트의 합성
Figure pct00538
메틸-3-히드록시벤조에이트 (12.3g, 80.8 mmol)를 환류 하에 4시간 동안 TFA (200mL) 중 헥사메틸렌테트라민 (22.7g, 161.6 mmol)과 혼합하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 잔류물을 물로 용해시켰다. 수용액의 pH를 고체 K2CO3을 사용하여 8으로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (10에서 20%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 메틸 2-포르밀-3-히드록시벤조에이트 6.7g을 수득하였다.
Figure pct00539
메틸 4-포르밀-3-히드록시벤조에이트의 합성
Figure pct00540
메틸-3-히드록시벤조에이트 (5.0g, 32.8mmol)를 환류 하에 4시간 동안 TFA (100mL) 중 헥사메틸렌테트라민 (9.2g, 65.6 mmol)과 혼합하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 잔류물을 물로 용해시켰다. 수용액의 pH를 고체 K2CO3을 사용하여 8로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (10에서 20%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 메틸 4-포르밀-3-히드록시벤조에이트 1.2g을 수득하였다.
Figure pct00541
브로모메틸케톤의 합성
하기 화합물을 상기 실시예 200B 및 200C에 기재된 방법을 사용하여 다양한 상업적으로 또는 비-상업적으로 입수가능한 벤즈알데히드로부터 제조하였다. 하기 화합물을 또한 실시예 227-228 내지 306의 제조에서 시약으로서 사용하였다.
Figure pct00542
Figure pct00543
Figure pct00544
Figure pct00545
Figure pct00546
Figure pct00547
실시예 227-228 내지 306
하기 추가의 실시예를 상기 개시된 방법을 사용하여 제조하고 단리하고 특성화하였다.
Figure pct00548
Figure pct00549
Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
Figure pct00553
Figure pct00554
Figure pct00555
Figure pct00556
Figure pct00557
Figure pct00558
Figure pct00559
Figure pct00560
Figure pct00561
Figure pct00562
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
Figure pct00566
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
Figure pct00570
Figure pct00571
Figure pct00572
Figure pct00573
Figure pct00574
Figure pct00575
Figure pct00576
Figure pct00577
Figure pct00578
Figure pct00579
Figure pct00580
Figure pct00581
Figure pct00582
실시예 307 내지 318
하기 화합물을 하기 기재된 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00583
16x100MM 위톤(Wheaton) 튜브 내에 200μL THF 중 3-((6-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일옥시)메틸)페놀 (1.0당량, 0.038mmol) (0.1M)에 이어서 R-OH (3.0당량, 0.113mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 바이알에 200μL THF 중 PPh3 (2.0당량, 0.076 mmol) (0.1M)을 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 초음파처리하였다. 이어서, 이 반응물에 DIAD (2.0 당량, 0.076mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 지마크(ZYMARK)® 타블렛탑 건조기 내 40℃에서 1시간 동안 배출시켰다. 조 반응물을 DMF 2.0mL 중에 재용해시키고, 워터스 HPLC 시스템에 의해 정제하였다. 정제: HPLC 워터스 시스템, 칼럼: 워터스 엑스브리지 19x100mm, 5um C18, 이동상: A=5:95 아세토니트릴 : 물, B=95:5 아세토니트릴 : 물, 개질제=0.05%TFA, 파장: 220nm.
Figure pct00584
Figure pct00586
실시예 319 내지 330
하기 화합물을 하기 기재된 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00587
16x100MM 위톤 튜브 내에 3-((6-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일옥시)메틸)페놀 (1.0당량, 0.035mmol)에 이어서 R-OH (3.0당량, 0.106mmol) 및 PPh3 (2.0당량, 0.071mmol)을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 격막 캡으로 캡핑하고, 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하였다. 반응물에 350μL 무수 THF (0.1M)을 첨가하였다. 반응물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하였다. 반응물을 5분 동안 초음파처리하였다. 이어서, 이 반응물에 DIAD (4.0 당량, 0.142mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 지마크® 타블렛탑 건조기 내 40℃에서 1시간 동안 배출시켰다. 조 반응물을 DMF 2.0mL 중에 재용해시키고, 워터스 HPLC 시스템에 의해 정제하였다. 정제: HPLC 디오넥스(DIONEX)® 시스템, 칼럼: 워터스 엑스브리지 19x100mm, 5um C18, 이동상: A=5:95 아세토니트릴:물, B=95:5 아세토니트릴:물, 개질제=0.05%TFA, 파장: 220nm.
Figure pct00588
Figure pct00589
Figure pct00590
Figure pct00591
실시예 331
(R)-tert-부틸 2-(((2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00592
건조 THF (3 mL) 중 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-올 (실시예 147, 0.160 g, 0.526 mmol), BOC-D-프롤리놀 (0.264 g, 1.31 mmol), 트리페닐포스핀 (0.344 g, 1.914 mmol) 및 DIAD (0.257 mL, 1.31 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밀봉된 튜브에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 EtOAc-묽은 염수를 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/0-70% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.161 g, 63%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 MeOH-에테르로 연화처리하여 분석 샘플을 백색 고체로서 수득하였다 (0.076 g, 29%).
Figure pct00593
실시예 332
(S)-tert-부틸 2-(((2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00594
건조 THF (3 mL) 중 혼합물 2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-올 (실시예 147, 0.160 g, 0.526 mmol), BOC-L-프롤리놀 (0.264 g, 1.31 mmol), 트리페닐포스핀 (0.344 g, 1.914 mmol) 및 DIAD (0.257 mL, 1.31 mmol)를 70℃에서 밀봉된 튜브에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 EtOAc-묽은 염수를 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/0-70% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.173 g, 67%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 이 물질의 일부를 추가로 정제용 HPLC (MeOH-H2O-TFA)에 의해 정제하여 분석 샘플을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00595
실시예 333
tert-부틸 ((R)-2-((R)-2-(((2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
Figure pct00596
DCM (2 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(((2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 331, 0.110 g, 0.226 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발 건조시키고, 생성된 잔류물을 그대로 사용하였다.
Figure pct00597
DMF (3 mL) 중 상기 수득된 물질의 용액에 BOC-D-페닐글리신 (0.057 g, 0.226 mmol)에 이어서 HATU (0.086 g, 0.226 mmol) 및 최종적으로 DIEA (0.197 mL, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이를 EtOAc-묽은 염수에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크롤마토그래피 (이스코/0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 검으로써 수득하였다 (0.140 g, 100%). 이 물질의 일부를 정제용 HPLC (MeOH-H2O-TFA)에 의해 추가로 정제하여 분석용 샘플을 얻고, 이를 MeCN-물로부터 백색 고체로서 동결건조시켰다.
Figure pct00598
실시예 334
tert-부틸 ((R)-2-((S)-2-(((2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트
Figure pct00599
DCM (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(((2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 332, 0.103 g, 0.211 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발 건조시키고, 생성된 잔류물을 그대로 사용하였다.
Figure pct00600
DMF (3 mL) 중 상기 수득된 물질의 용액에 BOC-D-페닐글리신 (0.053 g, 0.211 mmol)에 이어서 HATU (0.080 g, 0.226 mmol) 및 최종적으로 DIEA (0.184 mL, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이를 EtOAc-묽은 염수에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크롤마토그래피 (이스코/0-30% EtOAc-DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 검으로써 수득하였다 (0.087 g, 66%). 이 물질의 일부를 정제용 HPLC (MeOH-H2O-TFA)에 의해 추가로 정제하여 분석용 샘플을 얻고, 이를 MeCN-물로부터 백색 고체로서 동결건조시켰다.
Figure pct00601
실시예 335
N-((R)-2-((R)-2-(((2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-페닐에틸)벤즈아미드
Figure pct00602
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((R)-2-((R)-2-(((2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트 (실시예 333, 0.110 g, 0.177 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발 건조시키고, 생성된 잔류물을 후속 단계에 그대로 사용하였다;
Figure pct00603
DMF (1 mL) 중 상기 수득된 물질의 절반 (0.056 g, 0.088 mmol)의 용액에 벤조산 (0.011 g, 0.088 mmol)에 이어서 HATU (0.034 g, 0.088 mmol) 및 최종적으로 DIEA (0.077 mL, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이를 AcOH (0.2 mL)로 희석하고, 용액을 정제용 HPLC (MeOH-H2O-TFA)에 직접 적용하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 MeCN-물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.023 g, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00604
실시예 336
N-((R)-2-((R)-2-(((2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-페닐에틸)티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00605
표제 화합물을 실시예 335에 기재된 방법에서 2-티오펜 카르복실산을 사용하여 백색 고체 (0.026 g, 47%)로서 수득하였다.
Figure pct00606
실시예 337
N-((R)-2-((S)-2-(((2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-페닐에틸)벤즈아미드
Figure pct00607
표제 화합물을 실시예 335에 기재된 방법에 따라 tert-부틸 ((R)-2-((S)-2-(((2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-일)옥시)메틸)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트 (실시예 334)를 사용하여 제조하고, 백색 고체로서 단리시켰다 (0.017 g, 39%).
Figure pct00608
실시예 338
N-((R)-2-((S)-2-(((2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-페닐에틸)티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00609
표제 화합물을 tert-부틸 ((R)-2-((S)-2-(((2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-일)옥시)메틸)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바메이트로부터 실시예 336에 기재된 방법에 따라 제조하고, 백색 고체로서 단리시켰다 (0.022 g, 49%).
Figure pct00610
실시예 339
(R)-6-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00611
6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 204, 0.106 g, 0.334 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.263 g, 1.002 mmol)의 혼합물을 고진공 하에 30분 동안 건조시킨 다음, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 건조 THF (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 건조 THF (2 mL) 중 (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (0.132 g, 1.002 mmol) 및 DIAD (0.195 mL, 1.002 mmol)의 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 생성된 균질 혼합물을 실온에서 N2 하에 18시간 동안 교반하고, 이 시간에 LC는 반응이 본질적으로 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 후속적으로 증발시켜 밝은 호박색 검을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/DCM에 이어서 0-20% 에테르-DCM)에 의해 정제하여 생성물을 세미-결정질 고체로서 수득하였다. 이 고체를 최소 부피의 에테르로 연화처리하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 필터-케이크를 최소량의 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.009 g, 6%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00612
Figure pct00613
Figure pct00614
Figure pct00615
실시예 344 내지 407
하기 화합물을 하기 표의 제3 칼럼에 나타낸 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00616
Figure pct00617
Figure pct00618
Figure pct00619
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
Figure pct00623
Figure pct00624
Figure pct00625
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Figure pct00643
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Figure pct00645
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Figure pct00649
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Figure pct00660
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Figure pct00669
Figure pct00670
Figure pct00671
Figure pct00672
Figure pct00673
Figure pct00674
Figure pct00675
Figure pct00676
Figure pct00677
실시예 408 (중간체)
6-(7-(벤질옥시)-5-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00678
408A. 1-(7-(벤질옥시)-5-메톡시벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00679
N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 1-(7-히드록시-5-메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (2.00 g, 9.70 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (1.408 g, 10.18 mmol)의 혼합물을 진공 (10 mbar) 하에 5분 동안 교반한 다음, 질소로 플러싱하였다. 이어서, (브로모메틸)벤젠 (1.991 g, 11.64 mmol)을 5분에 걸쳐 적가한 다음, 생성된 오렌지색 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, -20℃에서 18시간 동안 보관하였다. 형성된 고체를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 오렌지색 고체를 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 오렌지색 고체 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4.5 x 10 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 0 - 2 - 4%)하여 표제 물질 (2.71 g, 94%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트 (7 mL) - 헥산 (14 mL)으로 결정화하여 큰 연한 오렌지색 침상물 2.363g (82%)을 수득하였다.
Figure pct00680
408B. 1-(7-(벤질옥시)-5-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논
Figure pct00681
-78℃에서 THF (20 mL) 중 LiHMDS (6.07 mL, 6.07 mmol)의 용액에 THF 13 mL 중 1-(7-(벤질옥시)-5-메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 408A, 1.5 g, 5.06 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하고 (불균질), 이 시점에 TMS-Cl (0.841 ml, 6.58 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 용액을 -78℃에서 추가 20분 동안 교반하였다. 이어서, 드라이아이스조를 제거하고, 30분에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 차가운 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 포화 NaHCO3 (22 mL) 및 얼음으로 켄칭하였다. 유기 상을 급속하게 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 실릴 엔올 에테르 오일을 수득하였으며, 이를 톨루엔 (20 mL)과 공증발시켰다. 이어서, 이것을 THF (32 mL) 중에 재용해시키고, -20℃로 냉각시키고, 고체 NaHCO3을 첨가하였다. 이어서, NBS (0.901 g, 5.06 mmol)의 고체 부분을 15분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 0℃로 2시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)에 이어서 NaHCO3 (30 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 및 디클로로메탄으로 처리하고, 크로마토그래피 (이스코 40g, 디클로로메탄/Hex 1:1, 7:3, 8:2, 9:1에 이어서 100% 디클로로메탄을 사용함)를 위해 팩으로서 건조시켜 표제 물질 (1.647g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00682
408C. 6-(7-(벤질옥시)-5-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00683
프로판-2-올 (60 mL) 중 1-(7-(벤질옥시)-5-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 408B, 1.647 g, 4.39 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (0.909 g, 5.05 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 3 x 20 mL 마이크로웨이브 반응 용기 내 분리하였다. 모든 3개의 반응물을 150℃로 30분 동안 가열하고, 그 후, LCMS를 각 반응물에 대해 취하고, 이는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 모든 반응물을 디클로로메탄 (600 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)이 들은 1L 추출 플라스크에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (2x)과 공증발시켜 남아있는 임의의 미량의 iPrOH를 제거하였다. 이어서, 잔류물을 디클로로메탄/CHCl3 중에 재용해시키고, SiO2를 첨가하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 7:3 디클로로메탄/헥산, 8:2 디클로로메탄/헥산, 9:1 디클로로메탄/헥산, 100% 디클로로메탄을 사용하여 정제하여 표제 물질을 수득하였으며, 이를 증발시키고, 에틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 여과한 후, 고체를 에틸 아세테이트 (2-3회)로 헹구어 표제 물질 (1.305g, 65%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00684
실시예 408 (중간체). 6-(7-(벤질옥시)-5-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00685
디클로로메탄 (40 mL, 622 mmol) 중 6-(7-(벤질옥시)-5-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 408C, 1.305 g, 2.86 mmol)의 용액에 메탄올 (25 mL, 618 mmol)을 첨가하였다. 혼합물이 균질해지면, 소듐 메톡시드 (2.62 mL, 11.44 mmol)를 첨가하고, 이것을 약 45분 동안 교반하였다. 이어서, HCl 1.0 N을 첨가하고, 용액은 30초 내에 황색이 되었다. pH를 포화 NaHCO3 용액으로 약 8로 재조정하였다. 디클로로메탄 및 메탄올을 증발시키고, 수성 상을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 물질 (653 mg, 56%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00686
실시예 409
6-(7-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-5-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00687
409A. 5-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-7-올
Figure pct00688
디클로로메탄 (110 mL) 중 6-(7-(벤질옥시)-5-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 408, 0.580 g, 1.424 mmol)의 용액에 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (1.477 g, 9.96 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 드라이아이스조에 넣고, 5분 후에, 트리클로로보란 (디클로로메탄 중 1.0 M, 4.11 mL, 4.11 mmol)을 적가하였다. 반응물을 대략 45분 동안 교반하고, TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 NaHCO3 (물 100 mL 중 4g)로 켄칭하고, 빙조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 화합물을 침전시키고, 여과지가 있는 부흐너(buchner) 상에서 여과하고, 4% NaHCO3, 이어서 물에 이어서 EtOH (1-2 mL)으로 헹구었다. 고체를 주말에 걸쳐 데시게이터 내 P2O5 상에서 건조시켜 표제 물질 (0.310g, 68%)을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00689
실시예 409. 6-(7-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-5-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00690
DMF (1.5 mL) 중 5-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-7-올 (실시예 409A, 44 mg, 0.139 mmol)의 현탁액에 1-(벤질옥시)-3-(브로모메틸)벤젠 (50.0 mg, 0.180 mmol)에 이어서 K2CO3 (57.3 mg, 0.415 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, HCl 1N (1mL)으로 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)으로 처리하였다. 유기 상을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 12g, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (99:1에서 9:1)를 사용함)에 의해 정제하여 약간의 불순물을 포함하는 표제 물질 (40 mg)을 수득하였다. 고체를 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 물질 (29 mg, 40%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00691
실시예 410
4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-6-올
Figure pct00692
410A. 1-(4,6-디메톡시벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00693
아세토니트릴 (85 mL) 중 2-히드록시-4,6-디메톡시벤즈알데히드 (8.6 g, 47.2 mmol)의 용액에 아이오딘화칼륨 (1.567 g, 9.44 mmol), 탄산세슘 (16.92 g, 51.9 mmol) 및 최종적으로 1-클로로프로판-2-온 95% (3.95 mL, 49.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 탄산세슘 (1.538g, 0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 대략 1 인치의 실리카 패드 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 용리시켰다. 조 반응물을 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 실리카 패드 상에서 100% 디클로로메탄에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 물질 (8.34g, 80%)을 백색 고체로서 회수하였다.
Figure pct00694
410B. 1-(4,6-디히드록시벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00695
클로로벤젠 (4.2 mL) 중 1-(4,6-디메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 410A, 300 mg, 1.362 mmol)의 교반 용액에 삼염화알루미늄 (599 mg, 4.50 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열하고, 얼음 및 1.0N HCl로 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (4x)로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 12g, 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물을 사용함)에 의해 정제하여 표제 물질 (246 mg, 94%)을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00696
410C. 2-아세틸벤조푸란-4,6-디일 비스(트리플루오로메탄술포네이트)
Figure pct00697
디클로로메탄 (40 mL) 중 1-(4,6-디히드록시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 410B, 1.64 g, 8.53 mmol)의 현탁액에 2,6-루티딘 (2.98 mL, 25.6 mmol)을 첨가하고, 이 시점에, 현탁액은 용액 (갈색빛)이 되었다. 반응물을 -40℃ (아세토니트릴 및 드라이아이스)로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.17 mL, 18.78 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -40℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, HCl 1.0N (3 x 30 mL 부분)으로 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과물을 증발시키고, 1:1 헥산/디에틸 에테르로 다시 연화처리하여 회수를 최대화하여 표제 물질 (3.14 g, 81%)을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00698
410D. 2-아세틸-4-히드록시벤조푸란-6-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00699
디메톡시에탄 (9.5 mL) 및 물 (49 μL) 중 2-아세틸벤조푸란-4,6-디일 비스(트리플루오로메탄술포네이트) (실시예 410C, 200 mg, 0.438 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (214 mg, 0.657 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 과량의 고체를 여과하고, 혼합물을 pH 5 이상으로 산성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (바이오타지(BIOTAGE)® 12g 칼럼, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트을 사용함)에 의해 정제하여 표제 물질 (107 mg, 75%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00700
410E. 2-아세틸-4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)벤조푸란-6-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00701
아세톤 (9 mL, 123 mmol) 및 아세토니트릴 (45 mL, 862 mmol)의 혼합물 중 2-아세틸-4-히드록시벤조푸란-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 410D, 2.89 g, 8.91 mmol)의 용액에 탄산세슘 (2.90 g, 8.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 초음파처리하고, 1-(벤질옥시)-3-(브로모메틸)벤젠 (2.59 g, 9.36 mmol)을 적가하였다. 반응물을 초음파처리하면서, 온도를 25-35℃ 사이에서 유지하였다. 반응은 3.5시간 내에 완료되고, 이를 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, SiO2를 첨가하였다. 용매를 다시 증발시키고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (80g 이스코, 에틸 아세테이트 중 10% 헥산에서 15%에 이어서 20%를 사용함)에 의해 정제하고, 표제 물질 (720 mg, (15.5%)을 수득하였다.
Figure pct00702
410F. 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-히드록시벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00703
1,4-디옥산 (0.118 mL, 1.383 mmol) 중 2-아세틸-4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)벤조푸란-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 410E, 0.720 g, 1.383 mmol)의 교반 용액에 THF 중 테트라-n-부틸암모늄 수산화물 1.0M의 용액 (5.74 mL, 22.13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, HCl 1N으로 켄칭하고, 물로 희석하였다. 생성된 고체를 기계식 펌프 하에 밤새 건조시켜 표제 물질 (530 mg, 99%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00704
410G. 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00705
디클로로메탄 (20 mL) 중 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-히드록시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 410F, 537 mg, 1.383 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.251 mL, 1.797 mmol)에 이어서 클로로디메틸페닐실란 (0.231 mL, 1.383 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 실리카를 첨가하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 이를 칼럼 크로마토그래피 (이스코 골드 40g, 5% 출발 단계, 헥산 중 5% 에틸 아세테이트에서 20% 에틸 아세테이트로 진행하면서 사용함)에 의해 정제하여 표제 물질 (526 mg, 76%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00706
410H. 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논
Figure pct00707
밀봉된 튜브에 에틸 아세테이트 (10 mL, 1.005 mmol) 중 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 410G, 505 mg, 1.005 mmol)을 채우고, 브로민화구리 (II) (449 mg, 2.009 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실리카를 사용하여 증발 건조시켰다. 이를 칼럼 크로마토그래피 (이스코 골드 40g, 100% 헥산으로 출발, 이어서 헥산 중 1% 에틸 아세테이트 및 최종적으로 헥산 중 2% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 물질 (182 mg, 31%)을 수득하였다.
Figure pct00708
410I. 6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00709
프로판-2-올 (1.5 ml, 0.069 mmol) 중 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤조-푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 410H, 40 mg, 0.069 mmol)의 용액에 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (18.57 mg, 0.103 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄 (5 mL)에 붓고, 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 바이오타지® 칼럼, 100% 헥산으로 출발, 및 9:1 헥산/에틸 아세테이트까지 진행함) 상에서 정제하여 표제 물질 (15 mg, 32%)을 수득하였다.
Figure pct00710
410J. 6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00711
6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 410I, 5 mg, 7.55 μmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 및 메탄올 (1mL) 중에 용해시키고, 소듐 메탄올레이트 25% (0.408 mg, 7.55 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 대략 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 농축 건조시켰다. 수성 상을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코 12g 칼럼, 90:10 헥산/에틸 아세테이트에서 1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 물질 (15.5 mg, 32%)을 수득하였다.
Figure pct00712
실시예 410. 4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-6-올
Figure pct00713
THF (1 mL) 중 6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤조-푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 410J, 9 mg, 0.015 mmol)에 아세트산 (2.098 μL, 0.037 mmol)의 용액에 이어서 THF 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 1.0M (22 μL, 0.022 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실리카로 농축 건조시키고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (이스코 4g 칼럼, 10% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용함)에 의해 정제하여 표제 물질 (3 mg, 21%)을 수득하였다.
Figure pct00714
실시예 411
6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-에틸벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00715
411A. 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-에틸벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00716
2-아세틸-4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)벤조푸란-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 410E, 100 mg, 0.192 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) (31.4 mg, 0.038 mmol) 및 무수 인산칼륨 (163 mg, 0.769 mmol)을 채운 밀봉된 튜브를 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 다음, 탈기된 THF (6.97 mL) 및 1.0 M 트리에틸보란 (2.78 mL, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 생성된 녹슨-색상의 혼합물을 예열된 오일 조 (75℃) 내 5시간 동안 가열한 다음, 메틸렌 클로라이드 (15 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 흑색 고체를 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (24g 이스코 칼럼)에 의해 정제하여 표제 물질 (22 mg, 28.6%)을 수득하였다.
Figure pct00717
411B. 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-에틸벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논
Figure pct00718
밀봉된 튜브에 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 411A, 15 mg, 0.030 mmol), 에틸 아세테이트 (1.5 mL) 및 브로민화구리 (II) (13.33 mg, 0.060 mmol)를 채웠다. 이어서, 생성된 혼합물을 80℃에서 45분 동안 가열하고, 실리카 겔로 농축 건조시켰다. 이를 칼럼 크로마토그래피 (24g 이스코 골드 칼럼, n-헥산 중 5% EtOAc에서 n-헥산 중 10% EtOAc까지)에 의해 정제하여 표제 물질 (108 mg, 60%)을 수득하였다.
Figure pct00719
411C. 6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-에틸벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00720
프로판-2-올 (5 mL) 중 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-에틸벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 411B, 108 mg, 0.225 mmol)의 용액에 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (50.7 mg, 0.282 mmol)을 첨가하고, 용액을 80℃로 16시간 동안, 및 이어서 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄 (5 mL)에 붓고, 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, 이 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지® 상의 12 g 칼럼, 100% 디클로로메탄을 사용함)에 의해 정제하여 표제 물질 (51 mg, 40%)을 수득하였다.
Figure pct00721
실시예 411. 6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-에틸벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00722
6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-에틸벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 411C, 51 mg, 0.091 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 및 메탄올 (4 mL) 중에 용해시키고, 소듐 메탄올레이트 25% (50 μL, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, HCl 1.0 N을 첨가하고, 이것을 1분 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3을 pH가 대략 7에 도달할 때까지 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (2x) 중에 현탁시키고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 농축시켰다. 이를 칼럼 크로마토그래피 (이스코 12g, 7:3 디클로로메탄/헥산에서 100% 디클로로메탄까지, 80% 디클로로메탄 및 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
Figure pct00723
실시예 412
N-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-6-일)아세트아미드
Figure pct00724
412A. N-(2-아세틸-4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)벤조푸란-6-일)아세트아미드
Figure pct00725
질소-퍼징된 이소프로필 알콜 (3 mL) 중 2-아세틸-4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)벤조푸란-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 410E, 100 mg, 0.192 mmol)의 용액을 아세트아미드 (45.4 mg, 0.769 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물 (39.8 mg, 0.038 mmol), 인산칼륨 (122 mg, 0.576 mmol) 및 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (82 mg, 0.192 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 19시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트 / 에탄올 90:10)에 의해 정제하여 표제 물질 (16 mg, 20%)을 수득하였다.
Figure pct00726
412B. N-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-2-(2-브로모아세틸)벤조푸란-6-일)아세트아미드
Figure pct00727
밀봉된 튜브에 N-(2-아세틸-4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)벤조푸란-6-일)아세트아미드 (실시예 412A, 150 mg, 0.349 mmol), 에틸 아세테이트 (3 mL) 및 브로민화구리 (II) (156 mg, 0.699 mmol)를 채웠다. 생성된 혼합물을 80℃에서 45분 동안 가열한 다음, 증발시켜 실리카로 증발 건조시켰다. 이를 칼럼 크로마토그래피 (이스코 골드 12g, 100% 디클로로메탄으로 출발, 이어서 디클로로메탄 중 1% 에틸 아세테이트 및 최종적으로 디클로로메탄 중 2% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 물질 (100 mg, 56%)을 수득하였다.
Figure pct00728
412C. N-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-2-(2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-6-일)아세트아미드
Figure pct00729
프로판-2-올 (2 mL) 중 N-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-2-(2-브로모아세틸)벤조푸란-6-일)아세트아미드 (실시예 412B, 36 mg, 0.071 mmol)의 용액에 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (25.5 mg, 0.142 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 80℃로 16시간 동안 및 이어서 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 (5 mL)에 붓고, 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지® 상의 12 g 칼럼, 100% 디클로로메탄을 사용함)에 의해 정제하여 표제 물질 (15 mg, 32%)을 수득하였다.
Figure pct00730
실시예 412. N-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-6-일)아세트아미드
Figure pct00731
N-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-2-(2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-6-일)아세트아미드 (실시예 412C, 17 mg, 0.29 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL) 및 메탄올 (1mL) 중에 용해시키고, 소듐 메탄올레이트 25% (15.98 μL, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 대략 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 농축 건조시켰다. 수성 상을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코 4g 칼럼, 100% 디클로로메탄에서 80% 디클로로메탄 20% 에틸 아세테이트까지)에 의해 정제하여, 불순물을 함유하는 표제 물질 (14 mg)을 수득하였다. 고체를 조르박스® SB-C18 정제용HT 5um; 21.2x100mm를 사용하여 정제용 HPLC 상에서 재정제하여 표제 물질 (10 mg, 64%)을 수득하였다.
Figure pct00732
실시예 413
6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00733
413A. 5-(벤질옥시)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온
Figure pct00734
N,N-디메틸포름아미드 (35 mL) 중 5-히드록시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 (6.00 g, 30.9 mmol) (문헌 [Hadfield, A. et al., Synthetic Communications, 24(7):1025-1028 (1994)])의 용액을 한 번에 모두 첨가되는 분말 무수 탄산칼륨 (5.15 g, 37.26 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 10분 동안 교반한 다음, 질소로 플러싱하였다. 반응 플라스크를 수조 (22℃)에 넣고, 15분에 걸쳐 적가되는 벤질 브로마이드 (5.55 g, 32.16 mmol)로 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 차가운 0.1 N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 농후한 시럽을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 13 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 0 - 5%)하여 표제 물질 8.78 g (100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00735
413B. 2-(벤질옥시)-6-히드록시벤즈알데히드
Figure pct00736
디클로로메탄 (80 mL) 중 5-(벤질옥시)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 (실시예 413A, 4.00 g, 14.07 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 20분에 걸쳐 적가되는 톨루엔 (40 mL) 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (6.00 g, 42.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 적가되는 메탄올 (5 mL)에 이어서 15분에 걸쳐 적가되는 4 N 염산 (20 mL)의 조심스러운 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 냉각 조를 제거하고, 추가의 4N 염산 80 mL를 10분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 10 cm, 용리 톨루엔)하여 표제 물질 2.25 g (70% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00737
413C. 1-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00738
N,N-디메틸포름아미드 (120 mL) 중 2-(벤질옥시)-6-히드록시벤즈알데히드 (실시예 413B, 11.10 g, 48.63 mmol)의 용액을 한 번에 모두 첨가되는 분말 무수 탄산세슘 (15.8 g, 48.63 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 10분 동안 교반한 다음, 질소로 플러싱하였다. 반응 플라스크를 수조 (22℃)에 넣고, 10분에 걸쳐 적가되는 클로로아세톤 (4.65 mL, 58.4 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다 (tlc에 의해 출발 알데히드는 남아있지 않고, 중간체 알킬화 알데히드가 형성됨). 이어서, 반응 혼합물을 진공 (10 mbar) 하에 15분 동안 유지하여 임의의 비반응된 클로로아세톤을 제거한 다음, 질소로 프러슁하였다. 이어서, 무수 탄산세슘 (1.0 g, 3.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 가열하고, TLC에 의해 모니터링시 중간체 알킬화 알데히드의 벤조푸란으로의 완전한 전환시까지 40시간 동안 교반하였다 (추가 탄산세슘 1 g을 24시간 및 32시간 후에 첨가함). 고체를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하고, 차가운 0.1 N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 농후한 시럽을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4.5 x 12 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 2 - 4%)하여 표제 벤조푸란 11.67 g (90% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 헥산 (40 mL)의 혼합물로부터 재결정화하여 무색 각기둥체 (10.50 g)를 수득하였다.
Figure pct00739
413D. 1-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논
Figure pct00740
자기 교반 막대를 장착하고 질소 분위기로 퍼징된 250-mL 3구 플라스크에 무수 테트라히드로푸란 (40 mL)에 이어서 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액 21.6 mL (21.6 mmol)를 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 10분에 걸쳐 적가되는 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 413C, 5.00 g, 18.77 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 클로로트리메틸실란 (2.74 mL, 21.6 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL), 포화 중탄산나트륨 (40 mL) 및 얼음의 차가운 용액에 첨가함으로써 켄칭하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 (자기 교반) 상에서 급속하게 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 실릴 엔올 에테르를 오일로서 수득하였으며, 이를 톨루엔 (20 mL)과 공증발시켰다. 이어서, 실릴 엔올 에테르를 건조 테트라히드로푸란 (80 mL) 중에 용해시키고, -25℃로 냉각시키고, 10분에 걸쳐 조금씩 첨가되는 고체 중탄산나트륨 (0.10 g)에 이어서 N-브로모숙신이미드 (3.34 g, 18.8 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 2시간에 걸쳐 가온되도록 한 다음, 에틸 아세테이트 (350 mL) 및 포화 중탄산나트륨을 첨가함으로써 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4.5 x 12 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 0 - 1%)하여 표제 브로모메틸케톤 6.13 g을 황색 고체로서 수득하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 헥산 (40 mL)으로부터 재결정화하여 연황색 각기둥체 (4.93 g, 76% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00741
413E. 6-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00742
이소프로판올 (100 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 413D, 3.00 g, 8.69 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.80 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 자기 교반 막대가 구비된 압력 플라스크 내 80℃에서 20시간 동안 가열하였다 (20분 후에 균질해지고, 이어서 2시간 후에 침전물이 형성됨). 이어서, 냉각된 혼합물을 5개의 20 mL 마이크로웨이브 바이알로 옮긴 다음, 마이크로웨이브 장치에서 150℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 각 바이알을 디클로로메탄 (250 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 오렌지-갈색 잔류 고체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 10 cm, 디클로로메탄으로의 느린 용리)하여 약간의 1-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)에타논으로 오염된 표제 이미다조티아디아졸 2.82 g을 수득하였다. 고체 물질을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 순수한 표제 이미다조티아디아졸 2.37 g (64% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00743
413F. 6-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00744
디클로로메탄 (400 mL) 및 메탄올 (50 mL)의 혼합물 중 6-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 413E, 3.22 g, 7.55 mmol)의 용액을 한 번에 첨가되는 메탄올 중 소듐 메톡시드의 25 wt% 용액 6.3 mL (30.2 mmol)로 22℃에서 처리하였다. 추가의 메탄올 (45 mL)을 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 40 mL에 이어서 포화 중탄산나트륨 10 ml의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (400 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 1,2-디클로로에탄 (30 mL)으로부터 백색 고체 잔류물을 결정화하여 표제 물질 2.19 g을 백색 고체로서 수득하였다. 모액을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (3 x 10 cm, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트 0 - 1%로 용리)하여 또 다른 생성물 0.46 g을 수득하였다 (전체 수율 2.65 g, 93%).
Figure pct00745
413G. 2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올
Figure pct00746
디클로로메탄 (400 mL) 중 6-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 413F, 2.640 g, 6.99 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (7.25 g, 48.9 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시킨 다음, 3분에 걸쳐 적가되는 디클로로메탄 중 삼염화붕소의 1 M 용액 18.2 mL (8.2 mmol)로 즉시 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 한 번에 첨가되는 물 (50 mL) 중 중탄산나트륨 (10.6 g)의 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 냉각조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (25 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 필터 케이크를 무수 에탄올 (10 ml)에 침지되도록 하고, 이어서 흡인 건조시켰다. 이어서, 수득된 백색 고체를 진공 하에 몇일 동안 오산화인 상에서 일정한 중량까지 건조시켜 표제 물질 1.459 g (72% 수율)을 수득하였다. 합한 여과물 및 세척물 (탈보호 단계로부터의 유기 및 수성 상)을 디클로로메탄 (500 mL)으로 희석하고, 유기 상이 현탁액 중에서 분명한 고체 없이 투명해질 때까지 따뜻한 수조에서 교반하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여전히 가온하면서 급속하게 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물 (생성물 및 펜타메틸벤젠)을 톨루엔 (20 mL)으로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔 (20 mL)으로 세척하여, 진공 하에 건조 후에, 표제 물질 0.239 g (12% 수율, 84% 합한 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00747
실시예 413. 6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00748
50 mL 플라스크 내 2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (0.110 g, 0.383 mmol), 트리페닐포스핀 (실시예 413G, 0.150 g, 0.574 mmol) 및 3-벤질옥시벤질 알콜 (0.123 g, 0.574 mmol)의 혼합물을 진공 하에 10분 동안 유지하고, 이어서 질소로 퍼징하였다. 건조 테트라히드로푸란 (12 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 약간 가온하고, 5분 동안 초음파조에서 유지하였다. 냉각된 혼합물 (여전히 불균질)을 30분에 걸쳐 적가되는 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.116 g, 0.574 mmol)의 용액으로 22℃에서 처리하였다. 이어서, 혼합물을 22℃에서 3시간 동안 교반하였다. 투명한 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (2.5 x 12 cm, 용리 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트 0 - 5%)하여 표제 물질 (0.082 g, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트 (3 mL)로부터 재결정화하여 무색 침상물 0.065 g을 수득하였다.
Figure pct00749
실시예 414
6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00750
414A. 4-클로로-2,6-디메톡시벤즈알데히드
Figure pct00751
N2 분위기 하에 -78℃에서 디에틸 에테르 (100 mL, 962 mmol) 중 1-클로로-3,5-디메톡시벤젠 (5 g, 29.0 mmol) 및 TMEDA (4.37 mL, 29.0 mmol)의 용액에 시린지 펌프를 사용하여 30분의 기간에 걸쳐 BuLi (19.91 mL, 31.9 mmol)를 채웠다. -78℃에서 4시간 동안 교반한 후, DMF를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 계속 교반하고, 그 후 1N HCl (~30 mL)을 첨가하였다 (모두 -78℃에서). 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 헥산 / EtOAc를 용리액으로서 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시켜 표제 물질 (1.97 g, 9.82 mmol, 33.9% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00752
414B. 4-클로로-2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드
Figure pct00753
-78℃에서 DCM (20 mL, 311 mmol) 중 4-클로로-2,6-디메톡시벤즈알데히드 (실시예 414A, 1.95 g, 9.72 mmol)의 교반 용액에 삼브로민화붕소 (9.72 mL, 9.72 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하면서 LCMS에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 모든 s.m.이 소모된 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 물질 (1.79 g, 9.59 mmol, 99% 수율)을 자주색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00754
414C. 1-(6-클로로-4-메톡시벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00755
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL, 9.59 mmol) 중 4-클로로-2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드 (실시예 414B, 1.79 g, 9.59 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (3.75 g, 11.51 mmol) 및 1-클로로프로판-2-온 (0.975 mL, 11.51 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉가능한 용기 내 65℃에서 7시간 동안 가열하고, 와트만 여과지 상에서 여과하여 불용물을 제거하고, DCM으로 헹군 다음 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 헥산 / EtOAc를 용리액으로서 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 물질 (1.43 g, 6.37 mmol, 66% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00756
414D. 1-(6-클로로-4-히드록시벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00757
클로로벤젠 (15 mL, 148 mmol) 중 1-(6-클로로-4-메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 414C, 1.43 g, 6.37 mmol)의 교반 용액에 염화알루미늄 (3.40 g, 25.5 mmol)을 10분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 100℃에서 40분 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 분쇄된 얼음에 부었다 (교반용 막대를 EtOAc로 헹굼). 이를 30분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 헥산 / EtOAc를 용리액으로서 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 물질 (1.18 g, 5.60 mmol, 88% 수율)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00758
414E. 1-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00759
실온에서 건조 DMF (10 mL, 129 mmol) 중 1-(6-클로로-4-히드록시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 414D, 1.18 g, 5.60 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.774 g, 5.60 mmol) 및 DMF를 채웠다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 헥산 / EtOAc를 용리액으로서 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 물질 (1.57 g, 5.22 mmol, 93% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00760
414F. 1-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논
Figure pct00761
교반용 막대가 구비되고 질소 분위기 하에 있는 불꽃 건조된 200 ml 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF (12 mL)에 이어서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (6.22 mL, 6.22 mmol)를 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 10분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 적가되는 THF (6ml + 2ml 세척) 중 1-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 414E, 1.56 g, 5.19 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 5분에 걸쳐 시린지 펌프에 의해 적가되는 트리메틸클로로실란 (0.769 mL, 6.02 mmol)으로 채운 다음, 추가 20분 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 30분 동안 +10℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 차가운 에틸 아세테이트 (80 mL), 포화 NaHCO3 (12 mL) 및 얼음의 혼합물로 켄칭하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, ~5분 동안 교반하여 모든 미량의 물을 제거하고, 여과하고, 농축 건조시켜 실릴 엔올 에테르를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 톨루엔 (4 mL)과 공증발시켰다. 실릴 엔올 에테르를 건조 THF (20 mL) 중에 용해시키고, -30℃로 냉각시키고 (드라이아이스를 사용하여 1:1 CaCl2: 물로부터 제조된 냉각조를 사용하고, 조를 약 -30 내지 -45℃로 안정화시킴), 15분에 걸쳐 소량씩 첨가되는 NaHCO3 (~50 mg)에 이어서 N-브로모숙신이미드 (0.923 g, 5.19 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 2시간 (LCMS에 의해 모니터링함)에 걸쳐 가온되도록 한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였으며, 이를 이스코에 의해 헥산 / EtOAc를 용리액으로서 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 물질 1.48 g, 3.51 mmol, 67.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00762
414G. 6-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00763
밀봉가능한 용기에 1-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 414F, 1.48 g, 3.51 mmol), 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (0.632 g, 3.51 mmol) 및 IPA (25 mL, 324 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 오일 조에서 80℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 마이크로웨이브에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 정치되도록 하고, 불용성 물질을 여과하고, MeOH로 헹구어 목적 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다 (1.19 g, 2.58 mmol, 73.6% 수율).
Figure pct00764
414H. 6-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00765
DCM (40 mL, 622 mmol) 및 메탄올 (10 mL, 247 mmol) 중 6-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 414G, 1.18 g, 2.56 mmol)의 교반 용액에 소듐 메톡시드 (1.164 mL, 5.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 15분 동안 실온에서 교반하면서, TLC (7:3 헥산 : EtOAc)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH (초음파처리)로 연화처리하고, 고체 물질을 여과하고, MeOH로 헹구고, 흡인 건조시켜 목적 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (859 mg, 2.086 mmol, 81% 수율).
Figure pct00766
414I. 6-클로로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올
Figure pct00767
N2 분위기 하에 DCM 중 6-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 414H, 0.85 g, 2.064 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (2.142 g, 14.45 mmol)의 교반 용액을 -78℃로 냉각시키고, 그 후에 삼염화붕소 (5.16 mL, 5.16 mmol)를 ~4분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 1:1 헥산:EtOAc를 용리액으로서 사용하여 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 그 후 물 (40 mL) 및 포화 NaHCO3 (5 mL)의 혼합물을 첨가하고 (-78℃에서), 혼합물을 주위 온도가 얻어질 때까지 (냉각조로부터 제거함) 교반하였다. 고체 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 헹군 다음, 밤새 건조되도록 하여 표제 물질 (441 mg, 1.371 mmol, 66.4% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 여과물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 DCM / EtOAc를 용리액으로서 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 물질 (25 mg, 0.078 mmol, 3.77% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00768
실시예 414. 6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00769
6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸을 실시예 205에 기재된 바와 같이 6-클로로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 414I)로부터 제조하였다.
Figure pct00770
실시예 415
6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-7-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2 메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00771
415A. 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-7-클로로-6-히드록시벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00772
아세토니트릴 (5 mL) 중 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-히드록시벤조푸란-2-일) 에타논 (251 mg, 0.65 mmol)의 교반 현탁액에 N-클로로숙신이미드 (86 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하고, 그 기간 후에 또 다른 부분의 N-클로로숙신이미드 (8 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉(REDISEP)® 4 g 칼럼을 사용하여 CH2Cl2/ EtOAc를 용리액으로서 사용하여 정제하였다. 조 생성물을 SiO2 상에 흡수시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시켜 표제 물질 (190 mg, 0.45 mmol, 69% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00773
415B. 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-7-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00774
아세톤 (1.8 mL) 및 아세토니트릴 (3.6 mL) 중 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-7-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 415A, 190 mg, 0.45 mmol)의 교반 용액에 메틸 아이오다이드 (120 μL, 1.9 mmol) 및 Cs2CO3 (222 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 실리카 겔의 패드 상에서 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 헥산/ EtOAc를 용리액으로서 사용하여 정제하였다. 조 생성물을 SiO2 상에 흡수시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시켜 표제 물질 (107 mg, 0.25 mmol, 55% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00775
415C. 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-7-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논
Figure pct00776
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트 (3 ml) 중 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-7-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 415B, 209 mg, 0.479 mmol) 및 브로민화구리 (II) (107 mg, 0.479 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 1시간 45분 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카 겔 상에서 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼 (CH2Cl2 100%)에 이어서 헥산/에틸 아세테이트 10/90에서 45/55를 함유하는 또 다른 구동을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시켜 표제 물질 (69 mg, 0.134 mmol, 28%)을 황색 고체로서 수득하였고, 이는 여전히 약 5-10%의 출발 물질을 함유하였다.
Figure pct00777
415D. 6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-7-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00778
0.5 - 2 mL 마이크로웨이브 바이알에서 2-프로판올 (1 mL) 중 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-7-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 415C, 69 mg, 0.134 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (24 mg, 0.133 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 90℃로 5시간 동안 가열한 다음, 바이알을 마이크로웨이브 오븐에 넣고, 150℃로 25분 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 이스코에 의해 레디셉® 4 g 칼럼 (헥산/EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시켜 표제 물질 (30 mg, 0.134 mmol, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00779
실시예 415. 6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-7-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00780
CH2Cl2 (1 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-7-클로로-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 415D, 30 mg, 0.050 mmol)의 교반 현탁액에 메탄올 중 소듐 메톡시드의 용액 (4.4 M., 17 μL, 0.075 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, TFA (4μL)를 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼 (CH2Cl2/EtOAc 100/0에서 80/20)을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시켜 표제 물질 (17 mg, 0.031 mmol, 62%)을 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00781
실시예 416
6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-(디플루오로메톡시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00782
416A. 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-(디플루오로메톡시)벤조푸란-2-일)에타논
Figure pct00783
DMF (1 mL) 및 H2O (0.25 mL) 중 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-히드록시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 410F, 132 mg, 0.34 mmol) 및 K2CO3 (188 mg, 1.36 mmol)의 탈기된 현탁액에 클로로디플루오로 아세트산 (86μL, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 5시간 후, K2CO3 (47 mg, 0.34 mmol) 및 클로로디플루오로 아세트산 (86μL, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 추가 3시간 후, 시약 둘 다의 또 다른 당량을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 헥산/ EtOAc를 용리액으로서 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시켜 표제 물질 (84 mg, 0.19 mmol, 56%)을 수득하였다.
Figure pct00784
416B. 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-(디플루오로메톡시)벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논
Figure pct00785
10 mL 둥근 바닥 플라스크에서 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-(디플루오로메톡시)벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 416A, 132 mg, 0.30 mmol) 및 브로민화구리 (II) (134 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 1시간 45분 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카 겔 상에서 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 헥산/EtOAc를 용리액으로서 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시켜 표제 물질 (107 mg, 0.21 mmol, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00786
416C. 6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-(디플루오로메톡시)벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00787
0.5 - 2 mL 마이크로웨이브 바이알에서 2-프로판올 (2 mL) 중 1-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-(디플루오로메톡시)벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 416B, 106 mg, 0.20 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (41 mg, 0.22 mmol)을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 90℃로 4시간 동안 가열한 다음, 바이알을 마이크로웨이브 오븐에 넣고, 150℃로 20분 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼 (헥산/EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시켜 표제 물질 (61 mg, 0.11 mmol, 51%)을 약간 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00788
실시예 416. 6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-(디플루오로메톡시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure pct00789
CH2Cl2 (1.6 mL) 및 MeOH (1.6 mL) 중 6-(4-((3-(벤질옥시)벤질)옥시)-6-(디플루오로메톡시)벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 416C, 60 mg, 0.10 mmol)의 교반 현탁액에 메탄올 중 소듐 메톡시드의 용액 (4.4 M., 34 μL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 45분 후, HCl 1N의 용액 (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 헥산/ EtOAc를 용리액으로서 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시켜 표제 물질 (35 mg, 0.064 mmol, 64%)을 수득하였다.
Figure pct00790
실시예 417 내지 428
하기 추가의 실시예를 상기 개시된 방법을 사용하여 제조하고 단리하고 특성화하였다.
Figure pct00791
Figure pct00792
Figure pct00793
Figure pct00794
Figure pct00795
Figure pct00796
Figure pct00797
Figure pct00798
생물학
용어 "PAR4 길항제"는 PAR4에 결합하고 PAR4 절단 및/또는 신호전달을 억제하는 혈소판 응집의 억제제를 나타낸다. 전형적으로, PAR4 활성은 대조군 세포에서의 활성과 비교하여 용량 의존적인 방식으로 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 만큼 감소된다. 대조군 세포는 화합물로 처리하지 않은 세포이다. PAR4 활성은 본원에 기재되어 있는 것을 비롯한 당업계의 임의의 표준 방법에 의해 결정된다 (예를 들어 PAR4 발현 세포에서의 칼슘 동원, 혈소판 응집, 예를 들어 칼슘 동원, p-셀렉틴 또는 CD40L 방출을 측정하는 혈소판 활성화 검정, 또는 혈전증 및 지혈 모델). 용어 "PAR4 길항제"는 또한 PAR1 및 PAR4 둘 다를 억제하는 화합물을 포함한다.
예로서 주어진 것으로 이에 제한되지는 않는 하기 카테고리 중 하나 이상에서, 공지된 항혈소판제와 비교하여 유익하고 개선된 특성을 갖는 화합물을 찾아내는 것이 바람직하다: (a) 경구 생체이용률, 반감기 및 클리어런스를 포함하는 약동학적 특성; (b) 제약 특성; (c) 투여량 요구치; (d) 혈액 농도 최고치-대-최저치 특성을 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상적인 약물-약물 상호작용 경향을 감소시키는 인자; (g) 다른 생물학적 표적에 대한 선택성을 포함하는 유해한 부작용의 가능성을 감소시키는 인자; (h) 보다 낮은 출혈 경향을 갖는 개선된 치료 지수; 및 (h) 제조 비용 또는 가능성을 개선시키는 인자.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 자연 발생적이거나 인위적으로 유래된 화학 물질을 의미한다. 화합물은, 예를 들어 펩티드, 폴리펩티드, 합성 유기 분자, 자연 발생 유기 분자, 핵산 분자, 펩티드 핵산 분자 및 그의 성분 및 유도체를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 PAR4 길항제에 의한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비인간 유기체를 지칭한다. 예시적인 대상체는 심혈관 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간 또는 심혈관 질환의 한 에피소드를 이미 겪은 환자를 포함한다. 공통적인 위험 인자는 연령, 남성 성별, 고혈압, 흡연 또는 흡연 경력, 트리글리세리드의 상승, 총 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤의 상승을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 종이다. 본원에 사용된 용어 "이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리"는 대상체가 혈소판에서 PAR1 및 PAR4 또는 그의 전구체를 발현한다는 것을 의미한다. 이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 예시적인 대상체는 인간, 비-인간 영장류 및 기니 피그를 포함한다.
다른 실시양태에서, 대상체는 이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 종이다. 본원에 사용된 용어 "이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리"는 대상체가 혈소판에서 PAR3 및 PAR4 또는 그의 전구체를 발현한다는 것을 의미한다. 이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 예시적인 대상체는 설치류 및 토끼를 포함한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 저지하는 것; 및/또는 (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "방지"는 임상적 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료를 포괄한다. 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 겪을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 예방적 치료를 위한 환자가 선택된다. "예방" 요법은 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉘어질 수 있다. 1차 예방은 아직 임상 질환 상태를 나타내지 않은 대상체에서의 치료로서 정의되는 한편, 2차 예방은 동일하거나 또는 유사한 임상 질환 상태의 두 번째 발생을 방지하는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "위험 감소"는 임상 질환 상태의 발병률을 낮추는 요법을 포괄한다. 이에 따라, 1차 및 2차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 PAR4를 억제 및/또는 길항하고/거나 본원에 열거된 장애를 예방 또는 치료하기 위해 단독으로 또는 조합하여 투여될 때 유효한 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 조합물에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합하여, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지 여부에 관계없이, 예방 또는 치료 효과를 생성하는 활성 성분들을 합한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "혈전증"은 혈관에 의해 공급되는 조직의 허혈 또는 경색을 야기할 수 있는 혈관 내 혈전의 형성 또는 존재를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "색전증"은 혈류에 의해 그의 침적 부위로 보내진 응괴 또는 이물질에 의해 동맥이 갑작스럽게 차단되는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전증"은 혈류에 의해 원래의 부위로부터 운반되어 또 다른 혈관을 막는 혈전성 물질에 의한 혈관 폐쇄를 지칭한다. 용어 "혈전색전성 장애"는 "혈전성" 및 "색전성" 장애 (상기 정의됨) 둘 다를 수반한다.
본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실에서의 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 또한 불안정형 협심증 또는 다른 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 또는 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택되나 이에 제한되지 않는 특정 장애를 포함한다. 의료 이식물 또는 장치는 인공 판막, 인공 밸브, 유치 카테터, 스텐트, 혈액 산소공급기, 단락, 혈관 접근 포트, 심실 보조 장치 및 인공 심장 또는 심방실, 및 혈관 이식편을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 절차는 심폐 우회로, 경피 관상동맥 개입 및 혈액투석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "혈전색전성 장애"는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심부 정맥 혈전증, 및 폐 색전증을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 치료를 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 심방 세동, 및 의료 이식물 및 장치로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 치료를 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 1차 예방을 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 및 의료 이식물 및 장치로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 1차 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 재발성 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 2차 예방을 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심방 세동 및 정맥 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "졸중"은 총경동맥, 내경동맥 또는 뇌내 동맥에서의 폐쇄성 혈전증에서 비롯되는 색전성 졸중 또는 아테롬성혈전성 졸중을 지칭한다.
혈전증은 혈관 폐쇄 (예를 들어, 우회술 후) 및 재폐쇄 (예를 들어, 경피 경관 관상 동맥성형술 동안 또는 그 후)를 포함함에 주의한다. 혈전색전성 장애는 아테롬성동맥경화증, 수술 또는 수술 합병증, 장기간 고정화, 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 의약 또는 호르몬의 영향, 및 임신 합병증을 포함하나 이에 제한되지 않는 상태로부터 유발될 수 있다.
혈전색전성 장애는 아테롬성동맥경화증을 앓는 환자와 빈번하게 연관된다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 남성 성별, 연령, 고혈압, 지질 장애, 및 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 동시에 아테롬성동맥경화증의 합병증, 즉 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자이다.
유사하게, 심방 세동은 혈전색전성 장애와 빈번하게 연관된다. 심방 세동 및 속발성 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자는 심혈관 질환, 류마티스성 심장 질환, 비류마티스성 승모판 질환, 고혈압 심혈관 질환, 만성 폐 질환, 및 다양한 기타 심장 이상 뿐만 아니라 갑상선중독증을 포함한다.
당뇨병은 아테롬성동맥경화증 및 혈전색전성 장애와 빈번하게 연관된다. 보다 통상적인 제2형에 대한 위험 인자는 가족력, 비만, 신체적 비활동성, 인종/민족, 이전의 공복 글루코스 장애 또는 글루코스 내성 검사 장애, 임신성 당뇨병 또는 "거대아" 출산의 이력, 고혈압, 저 HDL 콜레스테롤, 및 다낭성 난소 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈전증은 다양한 종양 유형, 예를 들어 췌장암, 유방암, 뇌 종양, 폐암, 난소암, 전립선암, 위장 악성종양, 및 호지킨 또는 비-호지킨 림프종과 연관되어 있다. 최근의 연구는 혈전증 환자에서 암의 빈도가 일반적 인구에서 특정한 암 유형의 빈도를 반영함을 시사한다. (문헌 [Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005)]). 따라서, 혈전증과 연관된 가장 흔한 암은 남성에서 전립선암, 결장직장암, 뇌암, 및 폐암이고, 여성에서 유방암, 난소암, 및 폐암이다. 암 환자에서의 정맥 혈전색전증 (VTE) 관찰 비율은 유의하다. 상이한 종양 유형 사이의 다양한 VTE 비율은 환자 집단의 선택과 관련될 가능성이 높다. 혈전증 위험이 있는 암 환자는 임의의 또는 모든 하기의 위험 인자를 보유할 수 있다: (i) 암의 병기 (즉, 전이의 존재), (ii) 중심 정맥 카테터의 존재, (iii) 수술 및 화학요법을 비롯한 항암 요법, 및 (iv) 호르몬 및 항혈관신생 약물. 따라서, 진행성 종양을 가진 환자에게 헤파린 또는 저분자량 헤파린을 투여하는 것은 혈전색전성 장애를 예방하는 통상적인 임상 행위이다. 수많은 저분자량 헤파린 제제가 이들 적응증에 대해 FDA에 의해 승인받았다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 하나 이상의 치료적 또는 생물학적 활성제를 함유하고 환자에 투여하는데 적합한 임의의 조성물을 의미한다. 임의의 이러한 제제는 당업계에 널리 공지되고 용인되는 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Gennaro, A.R., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000)]을 참조한다.
본 발명은 대상체에게 PAR4에 결합하고 PAR4 절단 및/또는 신호전달을 억제하는 화합물 (본원에서 "PAR4 길항제" 또는 "치료 화합물"로 지칭함)을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 제제 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있고, 사용되는 모든 투여 형태는 제약 업계의 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 이들은 단독으로 투여될 수도 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무를 기초로 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
PAR4 길항제의 바람직한 용량은 생물학적으로 활성인 용량이다. 생물학적으로 활성인 용량은 PAR4의 절단 및/또는 신호전달을 억제하고 항혈전 효과를 가질 용량이다. 바람직하게는, PAR4 길항제는 PAR4의 활성을 비처리 대조군 수준보다 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 만큼, 또는 100%를 초과하여 감소시키는 능력을 갖는다. 혈소판에서 PAR4의 수준은, 예를 들어, 수용체 결합 검정, 혈소판 응집, 혈소판 활성화 검정 (예를 들어, FACS®에 의한 p-셀렉틴 발현), PAR4 절단 감수성 항체를 사용한 웨스턴 블롯 또는 ELISA 분석을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 측정된다. 대안적으로, PAR4의 생물학적 활성은 PAR4에 의해 도출되는 세포 신호전달을 평가하는 것에 의해 측정된다 (예를 들어, 칼슘 동원 또는 다른 제2 메신저 검정).
일부 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 바람직하게는 약 100 mg/kg 미만, 50 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg 또는 1 mg/kg 미만이다. 보다 바람직한 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 5 mg/kg 미만이다. 가장 바람직한 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 1 mg/kg 미만이다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 유효 용량은 투여 경로 및 부형제 용법에 따라 달라진다.
본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 경우에, 투여량 투여는 물론 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
전형적으로 화합물은, 의도된 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등에 대해 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무에 부합하는, 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (본원에서는 총괄하여 제약 담체로서 지칭함)와 혼합되어 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우에, 활성 약물 성분을 경구용 비독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합할 수 있으며; 액체 형태로의 경구 투여의 경우에, 경구 약물 성분을 임의의 경구용 비독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합할 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 일종의 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교결합 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말화된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 다를 지속 방출 제품으로서 제조하여, 소정 기간에 걸친 의약의 연속 방출을 제공할 수 있다. 압축 정제는, 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅되거나, 또는 위장관에서의 선택적인 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 환자 순응도를 증가시키기 위해 착색제 또는 향미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련된 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요할 경우에, 완충 물질을 함유할 수 있다. 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 단독으로 또는 조합물로 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 또한, 비경구 용액은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 제약 담체는 이 분야의 표준 참고 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 대표적인 유용한 제약 투여 형태는 하기와 같이 예시될 수 있다:
캡슐
표준 2-피스 경질 젤라틴 캡슐에 각각 100 mg의 분말화된 활성 성분, 150 mg의 락토스, 50 mg의 셀룰로스 및 6 mg의 스테아르산마그네슘을 충전시킴으로써 다수의 단위 캡슐을 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐
식용 오일, 예컨대 대두 오일, 목화씨 오일 또는 올리브 오일 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프에 의해 젤라틴 내에 주입하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다. 상기 캡슐은 세척하고 건조시켜야 한다.
정제
정제를 통상의 절차에 따라 투여 단위가 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 스테아르산마그네슘, 275 mg의 미세결정질 셀룰로스, 11 mg의 전분 및 98.8 mg의 락토스이도록 제조할 수 있다. 적절한 코팅을 적용하여 기호성을 증가시키거나 또는 흡수를 지연시킬 수 있다.
분산액
당업자에게 공지된 방법에 의해 경구 투여용 스프레이 건조 분산액을 제조할 수 있다.
주사제
1.5 중량%의 활성 성분을 10 부피%의 프로필렌 글리콜 및 물 중에서 교반함으로써 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물을 제조할 수 있다. 이 용액은 염화나트륨으로 등장성으로 만들고 멸균해야 한다.
현탁액
수성 현탁액은 경구 투여용으로 각 5 mL가 100 mg의 미분된 활성 성분, 200 mg의 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 5 mg의 벤조산나트륨, 1.0 g의 소르비톨 용액, U.S.P. 및 0.025 mL의 바닐린을 함유하도록 제조할 수 있다.
2종 이상의 상기 제2 치료제를 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물과 함께 투여하는 경우에 일반적으로 전형적인 1일 투여량 및 전형적인 투여 형태 내의 각 성분의 양은, 조합물로 투여될 때 치료제의 추가적 또는 상승작용 효과의 고려하면, 단독으로 투여될 때의 작용제의 통상의 투여량에 비해 감소될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 실시예의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합됨에도 불구하고, 활성 성분 간의 물리적 접촉을 최소화 (즉, 감소)시키도록 제제화된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분을 장용 코팅할 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나는 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 활성 성분 중 하나는 또한, 위장관 전반에 걸쳐 지속 방출을 달성하고 또한 조합된 활성 성분 간의 물리적 접촉을 최소화하도록 작용하는 물질로 코팅될 수 있다. 또한, 지속-방출 성분을 이 성분의 방출이 장에서만 일어나도록 추가로 장용 코팅할 수 있다. 또 다른 접근법은, 하나의 성분은 지속 방출 및/또는 장 방출 중합체로 코팅하고, 다른 성분은 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 당업계에 공지된 다른 적절한 물질로 코팅하여, 활성 성분을 추가로 분리하는 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 기능을 한다.
단일 투여 형태로 투여하든지, 또는 개별 형태로 그러나 동일한 방식으로 동시에 투여하든지에 관계없이, 본 발명의 조합 생성물의 성분 사이의 접촉을 최소화시키는 이들 방법 뿐만 아니라 다른 방법은 본 개시내용을 숙지한 당업자에게 용이하게 분명할 것이다.
또한, 본원에 개시된 특정 화합물은 다른 화합물의 대사물로서 유용할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 화합물은 실질적으로 순수한 화합물로서 유용할 수 있고, 또한 이어서 제약 조성물에 혼입될 수 있거나, 또는 상기 화합물의 전구약물의 투여 후에 생성되는 대사물로서 유용할 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 유용하게 됨으로써 대사물로서 유용할 수 있다.
본 발명의 PAR4 길항제의 활성은 다양한 시험관내 검정으로 측정할 수 있다. 예시적인 검정을 이하의 실시예에 나타낸다.
FLIPR 검정은 본 발명의 PAR4 길항제의 활성을 측정하기 위한 예시적인 시험관내 검정이다. 본 검정에서, 세포내 칼슘 동원은 PAR4 발현 세포에서 PAR4 효능제에 의해 유도되고, 칼슘 동원은 모니터링된다. 예를 들어, 실시예 A를 참조한다.
AYPGKF는 공지된 PAR4 효능제이다. 대안적인 PAR4 효능제는 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2이다. 하기 실시예 B에 나타난 바와 같이, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 FLIPR 검정에서 PAR4 효능제인 것으로 확인되었다. AYPGKF 대 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 사용하여 ~180 화합물의 IC50 값을 병렬 비교하였다. 그 결과 2가지 검정 사이에 강력한 상관관계가 입증되었다. 추가로, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 AYPGKF에 비해 개선된 효능제 활성을 가지며, FLIPR 검정에서 EC50이 AYPGKF에 대한 EC50보다 10 배 더 낮다. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
FLIPR 검정은 또한 PAR1 및 PAR4를 둘 다 발현하는 세포주에서 효능제 활성 또는 PAR1 길항제 활성을 시험하기 위한 카운터스크린으로서 사용될 수 있다. PAR1 길항제 활성은 PAR1 효능제 펩티드 SFLLRN 또는 다른 PAR1 효능제 펩티드에 의해 유도되는 칼슘 동원을 억제하는 화합물의 능력에 의해 시험될 수 있다.
본 발명의 화합물은 실시예 C에 나타낸 바와 같이, 감마-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 그의 능력에 대해 시험관내에서 시험될 수 있다. PAR1과 더 이상 상호작용하지 않는 알파-트롬빈의 단백질분해 산물인 감마-트롬빈은, PAR4를 선택적으로 절단하고 활성화시킨다 (문헌 [Soslau, G. et al., "Unique pathway of thrombin-induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib", J. Biol. Chem., 276:21173-21183 (2001)]). 혈소판 응집은 96-웰 마이크로플레이트 응집 검정 포맷으로 또는 표준 혈소판 응집측정기를 사용하여 모니터링할 수 있다. 또한, PAR4 효능제 펩티드, PAR1 효능제 펩티드, ADP, 또는 트롬복산 유사체 U46619에 의해 유발되는 혈소판 응집을 억제하는 것에 대한 화합물의 선택성을 시험하기 위해 응집 검정을 사용할 수 있다.
실시예 D는 알파-트롬빈-유발된 혈소판 응집 검정이다. 알파-트롬빈은 PAR1 및 PAR4를 둘 다 활성화한다. 본 발명의 선택적인 PAR4 길항제, 실시예 203의 혈소판 응집을 억제하는 능력은 표준 광학 응집측정기를 사용하여 측정하였다. 실시예 203에 의한 알파-트롬빈 유발된 혈소판 응집의 억제를 도 1 및 2를 나타낸다. 데이터는 PAR4 길항제가 단독으로 혈소판 응집을 효과적으로 억제할 수 있음을 보여준다. PAR4 길항제에 의한 혈소판 억제의 정도는 PAR1 길항제에 대해 이전에 기재된 것과 적어도 필적한다.
실시예 E는 조직 인자-유발된 혈소판 응집 검정이다. 본 검정에서의 조건은 혈전 형성 동안의 생리학적 사건을 모방한다. 본 검정에서, 인간 PRP에서의 혈소판 응집은 조직 인자 및 CaCl2의 첨가에 의해 개시되었다. 외인성 응고 캐스케이드의 개시자인 조직 인자는 인간 아테롬성동맥경화판에서 매우 상승된다. 아테롬성동맥경화성 부위에서 혈액이 조직 인자에 노출되면 강력한 트롬빈 생성이 촉발되고, 폐쇄성 혈전의 형성이 유발된다.
도 3 및 4는 실시예 73 (본 발명의 PAR4 길항제)에 의해, 뿐만 아니라 트랜스-신나모일-Phe(4-F)-Phe(4-구아니디노)-Leu-Arg-Arg-NH2 (PAR1 길항제)에 의해 조직 인자-유발된 혈소판 응집의 효과적 억제를 보여준다. PAR1 길항제와 같이, PAR4 길항제는 본 검정에서 조직 인자 유발된 혈소판 응집을 효과적으로 억제하는 것으로 보여진다. 이 데이터는 본 발명의 PAR4 길항제가 트롬빈 매개 혈소판 응집을 효과적으로 억제할 수 있고, 항혈전제로서 작용할 수 있음을 증명한다. 따라서, PAR4 길항제는 혈전성 사건 동안 트롬빈에 의해 강력한 혈소판 활성화를 방지하는 신규 부류의 항혈전제를 나타낸다.
혈전증을 예방하는데 있어서 본 발명의 PAR4 길항제의 효능은 또한 다양한 생체내 검정으로 측정할 수 있다. 항혈전제로서 본 발명의 PAR4 길항제의 유효성을 시험하기 위한 혈전증 및 지혈 모델을 제공할 수 있는 예시적인 포유동물은 기니 피그 및 영장류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적절한 효능 모델은 전해질 손상-유발된 경동맥 혈전증, FeCl3-유발된 경동맥 혈전증 및 동정맥-단락 혈전증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 신장 출혈 시간, 신장부 출혈 시간 및 다른 출혈 시간 측정 모델을 사용하여 본 발명에 기재된 항혈전제의 출혈 위험성을 평가할 수 있다. 실시예 G는 시노몰구스 원숭이에서 동맥 혈전증의 생체내 모델을 기재한다. 본 발명의 화합물은 이 모델에서 경동맥의 전해질 손상에 의해 유발된 혈전 형성을 억제하는 능력에 대해 시험될 수 있다. 이 모델에서 효능의 입증은 혈전색전성 질환의 치료를 위한 본 발명의 PAR4 길항제의 유용성을 지지한다.
검정
물질
1) PAR1 및 PAR4 효능제 펩티드
SFFLRR은 공지된 고 친화도 PAR1 선택적 효능제 펩티드이다. (참조: 문헌 [Seiler, S.M., "Thrombin receptor antagonists", Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22(3):223-232 (1996)]). PAR4 효능제 펩티드 AYPGKF 및 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 합성하였다. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 FLIPR 검정 (EC50이 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 경우에 8 μM이고 AYPGKF의 경우에 60 μM임) 및 세척된 혈소판 응집 검정 (EC50가 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 경우에 0.9 μM이고 AYPGKF의 경우에 12 μM임)에서 AYPGKF보다 개선된 PAR4 효능제 활성을 나타내었다.
2) PAR4 발현 세포
인간 F2R23 cDNA 발현 벡터의 형질감염의 표준 방법 또는 아더시스 인크.(Athersys Inc.) (오하이오주 클리블랜드)의 RAGE 기술에 의해 PAR4를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 생성하고, mRNA 발현의 PAR4 단백질 발현에 기초하여 선택하였다. 이들 세포는 FLIPR® (형광측정 영상화 플레이트 판독기; 몰레큘라 디바이시스 코포레이션(Molecular Devices Corp).)에 의해 PAR4 효능제 펩티드-유발된 세포내 칼슘 상승에 대한 기능적 반응이 입증되었다. 이들 세포는 내인성 PAR1을 발현하고, PAR1 효능제 펩티드에 의한 자극시 칼슘 신호를 도출할 수 있다. 세포를 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium; DMEM) (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 칼스배드, 10%FBS, 1% PSG, 3 μg/ml 퓨로마이신 및 25 nM 메토트렉세이트)에서 37℃에서 5% CO2 하에 성장시켰다.
3) 혈소판 풍부 혈장 (PRP)의 제조
인간 혈액을 3.8% 시트르산나트륨 중에 혈액 9 ml당 1 ml의 비율로 수집하였다. 170 g에서 14분 동안 원심분리하여 혈소판 풍부 혈장을 단리하였다.
4) 세척된 혈소판 (WP)의 제조
인간 혈액을 ACD (85 mM 시트르산삼나트륨, 78 mM 시트르산, 110 mM D-글루코스, pH 4.4) 중에 혈액 10 ml당 1.4 ml의 비율로 수집하였다. 170 g에서 14분 동안 원심분리하여 PRP를 단리하고, 1300 g에서 6분 동안 원심분리하여 혈소판을 추가로 펠릿화하였다. 혈소판을 1 mg/ml 소 혈청 알부민을 함유하는 10 ml ACD로 1회 세척하였다. 혈소판을 타이로드(Tyrode) 완충제 (137 mM NaCl, 2 mM KCl, 1.0 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 20 mM HEPES pH 7.4) 중에 ~2.5X108/ml로 재현탁시켰다.
실시예 A
PAR4-발현 HEK293 세포에서의 FLIPR 검정
본 발명의 PAR4 길항제의 활성은 PAR4 발현 세포에서 플루오-4에 의한 FDSS6000 (하마마츠 포토닉스(Hamamatsu Photonics), 일본)을 사용하여 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2-유발된 세포내 칼슘 동원을 모니터링함으로써 시험하였다. 효능제 활성 및 PAR1 길항제 활성에 대한 카운터 스크린을 또한 수행하였다. 간략하게, HEK293 EBNA PAR4 클론 20664.1J 세포를 384 웰, 폴리-D-리신 코팅된 흑색의 투명 바닥 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 노스캐롤라이나주 먼로)에 실험 24시간 전에 플레이팅하였다. 세포를 20 μl 성장 배지에 20,000개 세포/웰로 플레이팅하고, 37℃에서 5% CO2 하에 밤새 인큐베이션하였다. 검정 시, 배지를 40 μl 1x 행크 완충 염수 용액 (HBSS) (10 mM HEPES 함유)으로 대체하고, 또한 효능제 측정을 위해 1X HBSS 완충제 중에 희석된 20 μl 시험 화합물을 다양한 농도로, 그리고 FDSS에 대해서는 0.67% DMSO 최종 농도로 첨가하였다. 이어서 세포를 30분 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, FDSS 상에서의 길항제 측정을 위해 20 μl의 효능제 펩티드를 첨가하였다. PAR4 길항제 스크린을 위한 효능제 펩티드 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 또는 PAR1 카운터 스크린을 위한 SFFLRR은 검정에서 EC50에서의 반응을 보장하기 위해 정기적으로 시험되었다 (H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 경우에 ~2.5 μM 및 SFFLRR의 경우에 600 nM).
실시예 B
PAR4 효능제로서 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 확인
FLIPR 검정에서 PAR4 효능제로서 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 확인하기 위해, AYPGKF 대 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 사용하여 ~180 화합물의 IC50 값을 병렬 비교하였다. 그 결과 2개의 검정 사이에 강력한 상관관계가 입증되었다 (스피어맨(Spearman)의 순위 상관 계수 rho= 0.7760, p<0.0001). HEK293 세포에서 FLIPR 검정의 관련성은 세척된 혈소판 검정에 대한 직접 검정 연결성에 의해 확인하였다. AYPGKF FLIPR 검정으로부터의 ~200가지 화합물의 IC50 값은 AYPGKF 세척된 혈소판 응집 검정으로부터의 그것과 강력하게 서로 관련되었다 (스피어맨의 순위 상관 계수 rho= 0.836, p<0.001). H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 사용한 FLIPR 및 세척된 혈소판 데이터를 비교하여 유사한 결과를 수득하였다.
실시예 C
감마 트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정
본 발명의 화합물이 감마-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력은 96-웰 마이크로플레이트 응집 검정 포맷으로 시험하였다. 간략하게, PRP 또는 세척된 혈소판 현탁액 (100 μl)을 다양한 농도의 화합물과 함께 5분 동안 실온에서 사전-인큐베이션하였다. 응집은 ~10-50 nM 감마 트롬빈 (헤마톨로직 테크놀로지스(Haematologic Technologies), 버몬트주 에섹스 정션)에 의해 개시되었고, 80% 혈소판 응집이 달성되기 까지 매일 적정하였다. 감마 트롬빈 샘플에 레플루단을 1 U/mL (버렉스(Berlex), 뉴저지주 몬트빌)로 첨가하여 잔여 알파-트롬빈 오염에 의해 유발되는 PAR1 활성화를 방지하였다. 이어서, 플레이트를 37℃ 몰레큘라 디바이시스 (캘리포니아주 서니베일) 스펙트라맥스(SPECTRAMAX)® 플러스 플레이트 판독기에 두었다. 플레이트를 405 nM에서의 1차 판독 전 10 초 동안, 그리고 각각의 판독 사이의 50 초 동안 (15분 까지) 혼합하였다. 데이터를 소프트맥스(SOFTMAX)® 4.71 소프트웨어로 수집하였다. 플레이트는 또한 비처리 대조 샘플을 포함하였고, 이를 ODmax로 하는 한편, 혈소판을 함유하지 않는 완충제는 ODmin으로 하였다. 혈소판 응집은 100% 응집 값에 대해 ODmin에서 ODmax를 차감하여 결정하였다. 실험 샘플에서, 관찰된 투과는 최소 값에서 차감한 다음 100% 응집 값과 비교하여 응집 백분율을 결정하였다. IC50 값은 엑셀 맞춤 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
응집 검정은 또한 PAR1의 경우에 SFFLRR, 콜라겐 수용체의 경우에 콜라겐 (크로노-로그(Chrono-Log, 팬실베니아주 하버타운), P2Y1 및 P2Y12의 경우에 ADP 및 트롬복산 수용체의 경우에 U46619 (케이만 케미칼(Cayman Chemical), 미시간주 앤 하버)를 사용함으로써 다른 혈소판 수용체에 대한 화합물의 선택성을 시험하는데 사용할 수 있었다.
실시예 D
알파-트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정
PAR4 길항제의 알파-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력은 인간 세척된 혈소판을 사용하여 시험하였다. 실시예 203을 세척된 혈소판과 함께 5분 동안 사전-인큐베이션하였다. 응집은 1200 rpm의 교반 속도에서 240 μl의 세척된 혈소판에 2.5 nM 또는 5nM 알파-트롬빈 (헤마톨로직 테크놀로지스, 버몬트주 에섹스 정션)을 첨가하는 것에 의해 개시되었다. 혈소판 응집은 광학 응집측정기 (크로노-로그, 팬실베니아주 하버타운)를 사용하여 모니터링하였고, 6분에서의 곡선하 면적 (AUC)을 측정하였다. 0% 억제로서 비히클 대조군을 사용하여 IC50을 계산하였다. 2.5 nM 알파-트롬빈을 사용하는 실시예 203에 의한 혈소판 응집의 억제에 대한 IC50은 1.1±0.9 μM (n=4)으로 계산되었다 (도 1). 5 nM 알파-트롬빈을 사용하는 실시예 203에 의한 혈소판 응집의 억제에 대한 IC50은 6.9±0.3 μM (n=3)으로 계산되었다 (도 2).
실시예 E
조직 인자-유발된 혈소판 응집 검정
PAR1 또는 PAR4 길항제의 내인성 트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력은 조직 인자 기여 응집 검정에서 시험하였다. 화합물을 2분 동안 PRP와 함께 예비-인큐베이션하였다 (도 3 및 4). 응집은 CaCl2 및 재조합 인간 조직 인자의 첨가에 의해 개시되었고, 이는 혈장에서 응고 경로의 활성화를 통해 트롬빈의 생성을 유발하였다. 항응고제, 예컨대 옥수수 트립신 억제제 (헤마톨로직 테크놀로지스, 버몬트주 에섹스 정션) 50 μg/ml 및 페파블록(PEFABLOC)® FG (센터켐(Centerchem), 코네티컷주 노워크)를 또한 샘플에 첨가하여 연구 기간 동안 피브린 응괴 형성을 방지하였다. 혈소판 응집은 광학 응집측정기 또는 임피던스 응집측정기를 비롯한 표준 기기를 사용하여 모니터링한다.
실시예 F
표 2는 FLIPR 검정에서 시험된 본 발명의 다양한 화합물을 사용하여 수득한 결과를 기재한다. 상기 나타낸 바와 같이, 시험관내 검정인 FLIPR 검정은 실시예 A에 기재된 바와 같이 시험된 화합물의 PAR4 길항제 활성을 측정한다.
<표 2>
Figure pct00799
Figure pct00800
Figure pct00801
Figure pct00802
Figure pct00803
Figure pct00804
Figure pct00805
Figure pct00806
Figure pct00807
Figure pct00808
Figure pct00809
Figure pct00810
Figure pct00811
Figure pct00812
표 3은 PRP에서의 혈소판 응집 검정 (PRP 검정)에서 시험된 본 발명의 다양한 화합물을 사용하여 수득한 결과를 기재한다. 상기 나타낸 바와 같이, 시험관내 검정인 PRP 검정은 실시예 C에 기재된 바와 같이 시험된 화합물의 PAR4 길항제 검정을 측정한다.
<표 3>
Figure pct00813
Figure pct00814
Figure pct00815
실시예 G
시노몰구스 원숭이 전해질 손상-유발된 경동맥 혈전증 모델
건강한 시노몰구스 원숭이를 연구에 사용하였다. 이러한 원숭이는 다른 약동학적 및 약역학적 연구로부터 퇴거시켰고, 적어도 4-주의 약효세척 기간을 가졌다.
연구일에, 화합물 또는 비히클을 경구로 실험 1 내지 2시간 전에 투여하였다. 이어서, 기관내 관의 배치가 용이하도록 0.2 mg/kg 아트로핀, 5 mg/kg 텔라졸(TELAZOL)® (틸레타민/졸라제팜) 및 0.1 mg/kg 히드로모르폰을 근육내 투여하여 원숭이를 진정시켰다. 탈수를 방지하기 위해 유체 투여를 위한 정맥내 카테터를 좌측 요측피 정맥에 위치시켰다. 이어서 동물에 흡입 마취제, 이소플루란 (효과적이도록 1-5%) 및 산소를 투여하고, 환기시키고, 체온이 37℃로 유지되도록 온도 제어 가열 패드 상에 위치시켰다. 전신 마취를 흡입용 이소플루란 및 산소를 사용하는 외과적 수준으로 유지시켰다. 좌측 상완 동맥에 캐뉼러를 삽입하여 혈압 및 심박수를 기록하였다. 혈압 및 심박수를 모니터링하여 정상 활력 징후를 유지시켰다.
원숭이의 경동맥 동맥 혈전증 모델은 문헌 [Wong et al. (Wong, P.C. et al., "Nonpeptide factor Xa inhibitors: II. Antithrombotic evaluation in a rabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis", J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2002).)]에 기재되어 있는 바와 같은 토끼 동맥 혈전증 모델을 기초로 하였다. 혈전증은 외부 스테인레스 스틸 양극성 전극을 사용하여 경동맥을 5분 동안 10 mA로 전기 자극하는 것에 의해 유발되었다. 경동맥 혈류는 적절한 크기의 트랜소닉(TRANSONIC)® 유량 프로브 및 트랜소닉® 혈관주변 유량계 (TS420 모델, 트랜소닉 시스템스 인크.(Transonic Systems Inc.), 뉴욕주 이타카)로 측정하였다. 90분에 걸쳐 계속적으로 기록하여 혈전증-유발된 폐쇄를 모니터링하였다. 통합 경동맥 혈류는 유량-시간 곡선하 면적으로 측정하였다. 이는 전체 대조 경동맥 혈류의 퍼센트로 표현되며, 대조 혈류가 계속해서 90분 동안 유지될 경우 결과가 산출될 것이다. 또한, 손상된 동맥으로부터 혈전을 떼어내고, 칭량 페이퍼 상에 2회 블롯팅하여 잔류 유체를 제거하고, 칭량하였다. 도 5는 시노몰구스 원숭이 전기-유발된 동맥 혈전 모델에서의 실시예 205에 의한 용량 반응 실험의 결과를 보여주며, PAR4 길항제의 생체내 항혈전 효능이 입증되었다.
개시된 본 출원의 실시양태가 상기 언급된 목적을 달성하는데 매우 적합하다는 것은 분명할 것이나, 당업자에 의해 다양한 변형 및 다른 실시양태가 구현될 수 있으며, 첨부된 특허청구범위는 모든 그러한 변형 및 실시양태를 포괄하며 이는 본 출원의 실질적인 취지 및 범위 내에 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure pct00816

    상기 식에서,
    R10은
    Figure pct00817

    이고,
    여기서 A, B 및 D는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 N 및 C로부터 선택되며, 단 A, B 및 D는 적어도 1개의 탄소 원자 및 최대 2개의 N 원자를 나타내고;
    X1은 O, S 또는 NR4로부터 선택되고;
    X2는 CH, CR5 또는 N으로부터 선택되고;
    R1은
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C2-C3 알키닐,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C4 알킬티오,
    페닐티오,
    C1-C4 알킬NH,
    C1-C4-알킬OC1-C4-알킬,
    (C1-C4 알킬)2N-,
    C3-C6 시클로알킬,
    4- 내지 10-원 헤테로시클릴,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알콕시,
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬티오, 및
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시, 및
    시아노
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rx는, 각 경우에, 독립적으로
    H,
    F, Cl, Br 또는 I인 할로,
    NR6R7,
    NO2,
    시아노,
    OH,
    0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알콕시,
    0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬티오,
    카르복시,
    카르보닐,
    0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알콕시카르보닐,
    0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬카르보닐,
    C(=O)NR6R7,
    0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬술포닐,
    S(=O)2NR6R7,
    0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬,
    1 내지 5개의 플루오린을 함유하는 플루오로-C1-C4-알킬, 또는
    1 내지 5개의 플루오린을 함유하는 플루오로-C1-C4-알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    Rx는 Y-Z-로부터 선택되고, 여기서
    Z는 링커이며, 이는
    단일 결합,
    -O-,
    -S-,
    Figure pct00818
    ,
    -NH-,
    0 내지 3개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬,
    알킬 부분이 0 내지 3개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬옥시,
    알킬 부분이 0 내지 3개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬티오,
    임의의 알킬 부분이 0 내지 3개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬옥시-C1-C4-알킬,
    임의의 알킬 부분이 0 내지 3개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬,
    알킬 부분이 0 내지 3개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 -S-C1-C4-알킬,
    알킬 부분이 0 내지 3개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 -O-C1-C4-알킬, 및
    0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 C2-C6-알키닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는
    C1-C4-알킬옥시-C1-C4-알킬(C1-C4-알킬),
    0 내지 3개의 Ra5 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
    0 내지 3개의 Ra5 기에 의해 치환된 6- 내지 10-원 헤테로아릴,
    0 내지 3개의 Ra5 기 또는 0 내지 1개의 Rb5 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및
    0 내지 3개의 Ra5 기에 의해 치환된 C3-C10 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은, 각 경우에, R3a, R3b 또는 R3d이며, 이들 각각은 독립적으로
    H,
    할로,
    NR6R7,
    NO2,
    시아노,
    CF3,
    OH,
    0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C2-C4 알키닐,
    0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알콕시,
    0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬티오,
    카르복시,
    -OCH=O,
    0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알콕시카르보닐,
    0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬카르보닐,
    C(=O)NR6R7,
    0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬술포닐,
    S(=O)2NR6R7,
    NR6C(=O)R7,
    0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬,
    1 내지 5개의 플루오린을 함유하는 플루오로-C1-C4-알킬,
    1 내지 5개의 플루오린을 함유하는 플루오로-C1-C4-알콕시,
    0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 페닐,
    페닐이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 페닐옥시,
    페닐이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 페닐-C1-C4-알콕시,
    헤테로아릴이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴-C1-C4-알콕시, 및
    헤테로시클로가 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클로-C1-C4-알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 H, 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은, 각 경우에, 독립적으로
    H,
    0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 또는
    -(CH2)n-페닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    대안적으로, R6 및 R7은, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 탄소 원자 및 N, NRc, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Ra1은, 각 경우에, 독립적으로
    H,
    =O,
    할로,
    OCF3,
    CF3,
    OCHF2,
    1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C1-C4 알킬,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C4 알킬티오,
    C3-C6 시클로알킬,
    C3-C6 시클로알킬옥시,
    할로, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, CF3, OCF3, OCHF2 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 Ra5a 기에 의해 치환된 페닐,
    OH,
    CN,
    NO2,
    NR6aR7a,
    카르복시,
    C1-C4 알콕시카르보닐,
    C(=O)NR6aR7a,
    C1-C4 알킬술포닐, 및
    S(=O)2NR6aR7a
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra5는, 각 경우에, 독립적으로
    H,
    할로,
    OCF3,
    CF3,
    OCHF2,
    1 내지 5개의 플루오린, 히드록실, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 아미노로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C4 알킬티오,
    C3-C6 시클로알킬옥시,
    OH,
    CN,
    NO2,
    NR8aR9a,
    카르복시,
    C1-C4 알콕시카르보닐,
    C(=O)NR6aR7a,
    C6-C10-아릴카르보닐아미노-C1-C4-알킬(페닐)카르보닐,
    5- 내지 10-원 헤테로아릴카르보닐아미노-C1-C4-알킬(페닐)카르보닐,
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR6aR7a, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 Ra5a 기로 치환된 C6-C10 아릴카르보닐,
    C1-C4-알킬옥시카르보닐아미노-C1-C4-알킬(페닐)카르보닐,
    C1-C6 알킬술포닐,
    S(=O)2NR6aR7a,
    페닐이 할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR6aR7a, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 Ra5a 기에 의해 치환된 페닐옥시,
    페닐이 할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR6aR7a, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 Ra5a 기에 의해 치환된 페닐티오,
    아릴이 할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR6aR7a, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 Ra5a 기에 의해 치환된 C6-C10-아릴-C1-C4-알콕시,
    헤테로아릴이 할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR6aR7a, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 Ra5a 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴-C1-C3-알콕시, 및
    페닐이 할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR6aR7a, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 Ra5a 기에 의해 치환된 페닐-C1-C3-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb5는, 각 경우에, 독립적으로
    0 내지 3개의 Ra1 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴, 및
    0 내지 3개의 Ra1 기에 의해 치환된 6- 내지 10-원 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6a 및 R7a는, 각 경우에, 독립적으로
    H,
    1 내지 5개의 플루오린, 히드록실, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 아미노로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및
    1 내지 3개의 플루오린, 히드록실, C1-C4 알콕시, 플루오로-C1-C2 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 아미노로 독립적으로 치환된 -(CH2)n-페닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    대안적으로, R6a 및 R7a는, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R8a 및 R9a는, 각 경우에, 독립적으로
    H,
    1 내지 5개의 플루오린, 히드록실, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 아미노로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및
    1 내지 3개의 플루오린, 히드록실, C1-C4 알콕시, 플루오로-C1-C2 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 아미노로 독립적으로 치환된 -(CH2)n-페닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)n-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은, 각 경우에, 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    p는, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    s는, 각 경우에, 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며,
    단 R1이 Br인 경우에, R10은 비치환된
    Figure pct00819
    이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이
    Br 또는 Cl인 할로,
    메틸,
    에틸,
    C1-C2 알콕시,
    시클로프로필,
    CH3S,
    Figure pct00820
    ,
    Figure pct00821
    ,
    Figure pct00822
    , 및
    Figure pct00823
    또는
    Figure pct00824
    또는 이들의 혼합물인
    Figure pct00825

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 H인
    화합물.
  3. 제1항에 있어서, R10이
    Figure pct00826

    이고,
    여기서
    X1이 O이고, X2가 N이거나, 또는
    X1이 O이고, X2가 CR5이거나, 또는
    X1이 S이고, X2가 N이거나, 또는
    X1이 S이고, X2가 CR5이고,
    여기서 A, B 및 D가 각각 탄소이고;
    R5가 H이고,
    R3a, R3b 및 R3d가 독립적으로 R3 기 중 임의의 것으로부터 선택된 것인
    화합물.
  4. 제1항에 있어서, Rx가 Y-Z-이며, 이는
    0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 C6-C10 아릴;
    아릴 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬;
    아릴 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C6-C10-아릴-C1-C3-알킬옥시;
    아릴 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C6-C10-아릴-C1-C3-알킬티오;
    0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 C6-C10 아릴옥시;
    0 내지 3개의 Ra5 기로 치환된 C6-C10 아릴티오;
    아릴이 0 내지 3개의 Ra5 기로 치환되고, 알키닐이 0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 C6-C10-아릴-C2-C6-알키닐;
    0 내지 3개의 Ra5 기로 치환된 4- 내지 10-원 고리 헤테로시클릴;
    헤테로시클로 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 4- 내지 10-원 고리 헤테로시클릴-C1-C4-알킬;
    헤테로시클로 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 4- 내지 10-원 고리 헤테로시클릴-C1-C4-알킬옥시;
    헤테로시클로 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 4- 내지 10-원 고리 헤테로시클릴-C1-C4-알킬티오;
    0 내지 3개의 Ra5 기로 치환된 4- 내지 10-원 고리 헤테로시클릴옥시;
    0 내지 3개의 Ra5 기로 치환된 4- 내지 10-원 고리 헤테로시클릴티오;
    헤테로아릴 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환된 6- 내지 10-원 고리 헤테로아릴;
    헤테로아릴 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 6- 내지 10-원 고리 헤테로아릴-C1-C4-알킬;
    헤테로아릴 부분이 0 내지 3개의 Ra5 기로 독립적으로 치환되고, 알킬 부분은 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 6- 내지 10-원 고리 헤테로아릴-C1-C4-알킬옥시,
    0 내지 3개의 Ra5 기로 치환된 5- 내지 10-원 고리 헤테로아릴옥시;
    0 내지 3개의 Ra5 기로 치환된 5- 내지 10-원 고리 헤테로아릴티오;
    헤테로아릴 부분이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환되고, 알키닐이 0 내지 3개의 Ra1 기로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴-C3-C6-알키닐;
    C1-C4-알킬옥시-C1-C4-알킬(C1-C4-알킬)아미노;
    0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 C3-C6 시클로알킬;
    시클로알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬;
    시클로알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬옥시;
    시클로알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환되고, 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬티오;
    0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 C3-C6 시클로알킬옥시;
    0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 C3-C6 시클로알킬티오;
    각각의 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 C1-C4-알킬옥시-C1-C4-알킬옥시;
    0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 시아노-C1-C4-알킬옥시, 또는
    각각의 알킬 부분이 0 내지 2개의 Ra1 기로 독립적으로 치환된 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬옥시
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물.
  5. 제2항에 있어서, R10이
    Figure pct00827

    이고;
    X1이 O 또는 S이고;
    X2가 CH, CR5 또는 N이고;
    여기서 R3a, R3b 및 R3d가 독립적으로 R3 기 중 임의의 것으로부터 선택된 것인
    화합물.
  6. 제5항에 있어서, R10이
    Figure pct00828

    이고,
    여기서 R3b가
    H,
    F,
    Cl,
    OMe,
    OEt,
    OCF3, 및
    OCHF2
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것이거나;
    또는 R10이
    Figure pct00829

    이고,
    여기서 R3b가
    H,
    F,
    Cl,
    OMe,
    OEt,
    OCF3, 및
    OCHF2
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물.
  7. 제6항에 있어서, R10이 하기 벤조푸란
    Figure pct00830

    이고,
    여기서
    R3b가 OMe이고;
    Ra1이 H이고;
    Ra5가 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OCF3, OCHF2, OCH3, 및 F, Cl, CF3, OCF3, OCHF2 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 Ra5a 치환기로 임의로 치환된 OC6H5로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ra5가 F, Cl, CF3, OCF3, OCHF2 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 Ra5a 치환기로 임의로 치환된 OCH2C6H5인
    화합물.
  8. 제5항에 있어서, R10이
    Figure pct00831

    이고,
    여기서
    Rx가
    수소,
    Cl, Br 또는 F인 할로,
    -CF3 또는 -CF2CF3인 플루오로-C1-C4-알킬,
    -OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3 또는 -OCF2인 플루오로-C1-C4-알콕시,
    NH2,
    OH,
    NO2,
    0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알킬,
    0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C4 알콕시,
    페닐이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 페닐알킬옥시,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬(C1-C4-알킬)아미노;
    페닐에티닐,
    시아노메톡시,
    시클로알킬알킬옥시,
    시클로알킬옥시,
    N-피롤리디닐알킬옥시,
    N-모르폴리닐알킬옥시,
    페녹시,
    카르보닐,
    벤질아미노카르보닐, 및
    벤질
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 Ra1 기 및 Ra5 기가 독립적으로
    C1-C2 알킬,
    벤질,
    페닐,
    벤질옥시,
    C1-C2 알콕시,
    C1-C2 알콕시카르보닐,
    시아노,
    시클로헥실,
    시클로헥실옥시,
    시클로부틸옥시, 및
    Cl인 할로
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a, R3b 및 R3d가 동일하거나 상이하고, 독립적으로
    수소,
    할로,
    플루오로-C1-C4-알킬,
    플루오로-C1-C4-알콕시,
    NH2,
    OH,
    NO2,
    0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C6 알킬,
    0 내지 2개의 Ra1 기로 치환된 C1-C6 알콕시,
    페닐이 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 페닐알콕시, 및
    헤테로시클로가 0 내지 2개의 Ra5 기로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클로-C1-C4-알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이
    CH3O,
    Figure pct00832
    , 또는
    Figure pct00833

    이고;
    R2가 H인
    화합물.
  9. 제5항에 있어서, R10이
    Figure pct00834

    이며, 이는
    (1)
    Figure pct00835

    (여기서 Rx는
    H,
    OCH3,
    OC2H5,
    O-n-C3H7,
    O-i-C3H7,
    O-n-C4H9,
    O-t-C4H9,
    Figure pct00836
    ,
    Figure pct00837
    ,
    Figure pct00838
    ,
    -O(CH2)3OCH3,
    OCH2C6H5,
    -O(CH2)3-CN,
    OCH2CN,
    -OCH3,
    OH,
    CH3,
    C2H5,
    -C3H7,
    t-C4H9,
    Cl,
    Br,
    F,
    OCF3,
    OCH2C6H5-F-m,
    OCH2C6H5-CH3 -p, 및
    OCH2C6H5CN-m
    으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (2)
    Figure pct00839

    (여기서 Rx 및 R3a는 각각 -OCH3 또는 CH3이고, R5는 H, CH3 또는 Br임);
    (3)
    Figure pct00840

    (여기서 Rx 및 R3d는 각각 -OCH3이거나, 또는 Rx는 OCH3이고, R3d는 Br임);
    (4)
    Figure pct00841

    (여기서 Rx는 CH3O이고, R3b는 F이거나, 또는
    Rx는 OH이고, R3b는 CH3O이거나, 또는
    Rx는 Br이고, R3b는 CH3O이거나, 또는
    Rx는 CH3O이고, R3b는 Br임);
    (5)
    Figure pct00842

    (여기서 R3a는
    -CH3,
    -OCH3,
    NO2,
    Cl,
    F, 및
    Figure pct00843

    로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (6)
    Figure pct00844

    (여기서 R3a, R3b, R3c 및 R3d는 하기:
    Figure pct00845

    와 같음);
    (7)
    Figure pct00846

    (여기서
    R3a는 Br, F, OCH3, CH3, OCH3, Cl, NO2 또는
    Figure pct00847
    이고,
    R5는 H이거나, 또는
    R3a는 OCH3이고,
    R5는 CH3이거나, 또는
    R3a는 H이고,
    R5는 Br임); 또는
    (8)
    Figure pct00848

    (여기서 Rx는
    OCH3,
    CH3,
    OCH2CN,
    Figure pct00849
    ,
    Figure pct00850
    ,
    Cl,
    OH, 또는
    -OCH2OCH3
    으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (9)
    Figure pct00851

    (여기서 R3a 및 R3b는 하기:
    Figure pct00852

    와 같음); 또는
    (10)
    Figure pct00853

    (여기서
    Rx는
    Figure pct00854
    ,
    Figure pct00855
    ,
    Figure pct00856
    ,
    Figure pct00857
    ,
    Figure pct00858
    , 및
    Figure pct00859

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 CH3O 또는 CH3S임)
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물.
  10. 제5항에 있어서, R10이
    Figure pct00860

    이며, 이는
    (1)
    Figure pct00861
    ;
    (2)
    Figure pct00862

    (여기서 R3a는
    CH3,
    t-C4H9,
    Br,
    Cl,
    F,
    OCF3,
    Figure pct00863
    ,
    Figure pct00864
    , 및
    CH3O
    로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (3)
    Figure pct00865

    (여기서
    Rx는
    CH3,
    OH,
    OCH3,
    OC2H5,
    O-i-C3H7,
    OCH2OCH3,
    Figure pct00866
    ,
    NH2,
    NO2,
    Figure pct00867
    ,
    Figure pct00868
    ,
    Figure pct00869
    ,
    Figure pct00870
    ,
    Figure pct00871
    ,
    Figure pct00872
    ,
    Figure pct00873
    , 및
    Figure pct00874

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1은 CH3S 또는 CH3O임);
    (4)
    Figure pct00875

    (여기서 R3b는
    -CH3,
    -OCH3,
    -OC2H5-,
    O-i-C3H7,
    -O-s-C4H9,
    -O-n-C4H9,
    O-C3H7,
    -O-i-C4H9,
    Figure pct00876
    ,
    -OCH2OCH3,
    -O(CH2)2F,
    ,
    Figure pct00878
    ,
    Figure pct00879
    ,
    Figure pct00880
    ,
    Figure pct00881
    ,
    Figure pct00882
    ,
    Figure pct00883
    ,
    Figure pct00884
    ,
    Figure pct00885
    ,
    Figure pct00886
    ,
    NH2,
    Figure pct00887
    ,
    Figure pct00888
    ,
    Figure pct00889
    ,
    F,
    OH,
    Cl,
    Figure pct00890
    ,
    OCF3,
    Figure pct00891
    ,
    Figure pct00892
    ,
    Figure pct00893
    , 및
    Figure pct00894

    로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (5)
    Figure pct00895

    (여기서 R3d는
    CH3,
    F, 및
    Figure pct00896

    로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (6)
    Figure pct00897

    (여기서 R3a 및 R3b는 하기:
    Figure pct00898

    와 같음);
    (7)
    Figure pct00899

    (여기서 R3a 및 R3d는 각각 CH3임); 및
    (8)
    Figure pct00900

    (여기서 Rx는
    Figure pct00901
    이고, R3b는 CH3O이거나, 또는 Rx 및 R3b는 각각 CH3O임)
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물.
  11. 제5항에 있어서, R10이
    Figure pct00902

    이며, 이는
    (1)
    Figure pct00903

    (여기서 R3d는 OCH3임);
    (2)
    Figure pct00904

    (여기서 Rx는
    Cl,
    F,
    CH3O,
    CH3, 및
    OCF3
    으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (3)
    Figure pct00905

    (여기서 R3b는
    Cl,
    F,
    CH3, 및
    OCF3
    으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (4)
    Figure pct00906

    (여기서 R3a는 F임); 및
    (5)
    Figure pct00907

    (여기서
    Rx는 OCH3이고, R3b는 OCH3이거나, 또는
    Rx는 CH3이고, R3b는 Cl임)
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물.
  12. 제1항에 있어서, 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물.
  13. 제약상 허용되는 담체 및 제1항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  14. 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법.
  15. 혈소판 응집의 억제 또는 방지를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항에 정의된 바와 같은 PAR4 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 혈소판 응집을 억제 또는 방지하는 방법.
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