CN111349105B - 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的苯并呋喃类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为PAR‑4拮抗剂的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的新的苯并呋喃类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为PAR-4拮抗剂的用途。
背景技术
蛋白酶激活受体(protease activated receptors，PARs)，是细胞表面的一种G蛋白偶联受体，属于G蛋白偶联受体超家族成员之一。与其他类型的G蛋白偶联受体相同，蛋白酶激活受体也具有单链七次跨膜的特性。作为血小板表面主要的受体之一，迄今为止该家族共有四个蛋白酶激活受体被发现，分别命名为PAR-1，PAR-2，PAR-3和PAR-4。人类血小板表达PAR-1和PAR-4，鼠类血小板表达的则是PAR-3和PAR-4，而不表达PAR-1。
科研工作者于1998年发现了PAR-4并进一步克隆PAR-4的基因且从淋巴瘤细胞中得到了它的序列，全长共4.9kb(例如，Wenfeng,W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.95:6642-6646(1998))。在结构上，PAR-4的N末端和C末端的氨基酸序列不同于其他的PARs。PAR-4由385个氨基酸组成，包含一个信号肽和一个胞外N末端Arg/Gly丝氨酸蛋白酶结合位点。PAR-1、PAR-2和PAR-3的基因都位于人类染色体5q13上，而荧光原位杂交实验显示，人的PAR-4基因位于染色体19p12上。与PAR-1和PAR-3结合位点不同，PAR-4没有促凝血酶结合的类水蛭素结合位点，对凝血酶的亲和力低于PAR-1和PAR-3。因此，为了激活PAR-4，需要更高浓度的凝血酶。
PAR-4的激活原理是：首先凝血酶与PAR-4胞外N末端结合，使N末端47位精氨酸/48位甘氨酸裂解产生新的N末端即系锁配体GYPGQV，该配体与第二胞外域结合并激活受体引起一系列的信号转导。此外，人工合成系锁配体末端的多肽片段GYPGQV(hPAR-4)或AYPGKF(mPAR-4)也能直接激活PAR-4(例如，Tatjana,F.等，J.Biol.Chem.275:19728-19734(2000))。
人类血小板表达的PAR-1和PAR-4两种凝血酶受体，是抗血栓药物的靶标之一。2014年5月，PAR-1小分子拮抗剂沃拉帕沙(Vorapaxar)被FDA批准用于预防血栓形成，是目前唯一通过拮抗凝血酶受体活性来治疗血栓的药物(例如，French,S.等，BloodReviews.29:179-189(2015))。然而，以PAR-1受体为靶标的抗血栓药物常常会导致出血的发生，因此Vorapaxar不能用于脑出血患者。近些年研究发现，相比于拮抗PAR-1，拮抗PAR-4的出血风险相对较低，因此PAR-4小分子拮抗剂被认为可能成为潜在的、更安全有效的抗血栓药物。
PAR-4主要表达于肺、胰腺、甲状腺、睾丸和小肠中，在消化道中适度表达。除了与血栓有关外，PAR-4还参与到其他一些重要环节，如调节血管活性、介导细胞因子、释放炎症介质和调节免疫***等。PAR-4和G蛋白亚基间信号转导的主要偶联通路是通过G蛋白Gq来激活磷脂酶C(PLC)，导致三磷酸肌醇(IP3)和二脂酰甘油(DAG)的产生从而引起细胞内Ca2+动员以及蛋白激酶C(PKC)的活化。同时，PAR-4能被多种丝氨酸蛋白酶激活，在炎症反应中起到调节水肿(通过激肽释放酶-激肽***)和募集中性粒细胞的作用。
因此希望开发出对PAR-4的拮抗剂来预防和/或治疗血栓或具有心肌梗死史或外周动脉疾病史的患者用于降低血栓性心血管事件。公开的PAR-4受体的拮抗剂专利申请包括WO2013163241、WO2013163244、WO2013163279、WO2016134450、WO2016138199、WO2017019828、WO2017066661、WO2017066683和WO2017184520等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
W为O或S；
L1为共价键或-CR6R7-；
环A为5元杂芳基；
环B选自芳基或杂芳基；
Y选自S或-CRa＝CRb-；
Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rw为-亚烷基-NR8R9，其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R3为烷基或卤代烷基；
R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R8和R9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者，R8和R9与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有0～2个相同或不同选自N、O和S的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、-C(O)R10、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R10选自烷基、烷氧基、卤代烷基或环烷基；
n为0、1、2或3；
s为0、1、2或3；且
p为0、1或2。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的Rw为-(CR11R12)t-NR8R9；R11和R12相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；t为1、2或3；R8和R9如通式(I)中所定义。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环A、环B、Y、R1～R9、n、s和p如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的环A为5元的杂芳基，所述的杂芳基任选含有1～3个相同或不同选自N、O和S的杂原子，优选环A选自噻唑基、吡唑基和咪唑基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的环B为苯基或5至6元的杂芳基，所述的杂芳基任选含有1～3个相同或不同选自N、O和S的杂原子，优选环B为苯基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R3为C1-6烷基；优选为甲基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R6和R7为氢原子。
本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
R1、R2、R4、R5、R8、R9、Y、n和s如通式(III)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的Y为S；R2为氢原子。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基或烷氧基；优选为烷氧基。
本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
M为O或NR14；
R13相同或不同，且各自独立地选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R14选自氢原子、烷基或-C(O)R10；
q为0、1或2；
R4、R5、R10和s如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R4为氢原子或烷基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R5为氢原子。
本发明的典型化合物包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及一种通式(IIA)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：环A、环B、Y、R1～R7、n、s和p如通式(II)中所定义。
本发明的另一方面一个优选的实施例涉及一种通式(IIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
R1、R2、R4、R5、Y、n和s如通式(IIA)中所定义。
本发明的另一方面一个优选的实施例涉及一种通式(IIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IVA)或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
R4、R5和s如通式(IIA)中所定义。
本发明的典型中间体包括但不限于：
本发明的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
化合物1k和通式(IVB)的化合物发生反应，得到通式(IV)的化合物，
其中：
X为离去基团，优选为卤素和-OSO2CH3；
R4、R5、R13、M、s和q如通式(I)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIA)的化合物和HNR8R9，在还原剂存在下发生反应，得到通式(II)的化合物，
其中：
还原剂优选为三乙酰氧基硼氢化钠；
环A、环B、Y、R1～R9、n、s和p如通式(II)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIA)的化合物和HNR8R9，在还原剂存在下发生反应，得到通式(III)的化合物，
其中：
还原剂优选为三乙酰氧基硼氢化钠；
R1、R2、R4、R5、R8、R9、Y、n和s如通式(III)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IVA)的化合物和
在还原剂存在下发生反应，得到通式(IV)的化合物，
其中：
还原剂优选为三乙酰氧基硼氢化钠；
R4、R5、R13、M、s和q如通式(IV)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，在制备用于拮抗PAR-4的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其用作PAR-4拮抗剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，在制备用于治疗或预防血小板聚集的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途，其中所述血栓栓塞性疾病优选选自动脉心血管血栓栓塞性疾病，静脉心血管血栓栓塞性疾病，脑血管血栓栓塞性疾病和心脏腔室或外周循环中血栓栓塞性疾病。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防血小板聚集的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防血栓栓塞性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其中所述的血栓栓塞性疾病优选选自动脉心血管血栓栓塞性疾病，静脉心血管血栓栓塞性疾病，脑血管血栓栓塞性疾病和心脏腔室或外周循环中血栓栓塞性疾病。
本发明治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本发明的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂，粘合剂，和润滑剂，这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)和1,5-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子或3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子(例如3、4、5或6个碳原子)，最优选包含5至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括上述环烷基稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含4至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、氮杂环丁基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基包括上述杂环基稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括上述芳基稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、1H-1,2,3-***基、4H-1,2,4-***基、4H-1,2,3-***基、1H-四唑基、2H-四唑基、5H-四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、哒嗪基等，优选为噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或咪唑基。所述杂芳基环包括上述杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明提供了一种具有通式(I)结构的新型PAR-4抑制剂，特别是其Rw为-亚烷基-NR8R9的设计，与现有技术中化合物相比溶解度得到了显著改善，本发明的化合物具有药代吸收好的特性，且随着剂量的增加药代吸收也有显著增加。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
方案一
本发明通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
化合物1k和通式(IVB)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IV)的化合物，
其中：
X为卤素；
R4、R5、R13、M、s和q如通式(I)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂，优选为碳酸铯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案二
本发明通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIA)的化合物和HNR8R9，在还原剂存在下发生反应，得到通式(II)的化合物，
其中：
所述的还原剂包括但不限于三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠；
环A、环B、Y、R1～R9、n、s和p如通式(II)中所定义。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案三
本发明通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIA)的化合物和HNR8R9，在还原剂存在下发生反应，得到通式(III)的化合物，
其中：
所述的还原剂包括但不限于三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠；
R1、R2、R4、R5、R8、R9、Y、n和s如通式(III)中所定义。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案四
本发明通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IVA)的化合物和
在还原剂存在下发生反应，得到通式(IV)的化合物，
其中：
所述的还原剂包括但不限于三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠；
R4、R5、R13、M、s和q如通式(IV)中所定义。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：正己烷/二氯甲烷体系，D：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，E：乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)***啉1
第一步
2-溴-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯1b
氩气氛下，将2-溴-5-甲基噻唑-4-甲酸1a(700mg，3.15mmol，上海毕得医药科技有限公司)溶于15mL甲醇中，再将浓硫酸(10mg，102.04mmol)加入上述反应体系，油浴加热至65℃，继续搅拌反应18小时。冷却反应，反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物1b(744mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):236.1[M+1]
第二步
2-(4-甲酰苯基)-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯1d
在氩气氛中，将粗品化合物1b(750mg，3.18mmol)，4-甲酰基苯硼酸1c(572mg，3.81mmol，韶远科技上海有限公司)，四(三苯基膦)钯(185mg，0.16mmol)和碳酸钠(675mg，6.37mmol)，溶于10mL1,4-二氧六环和2mL水中，120℃微波反应0.5小时。向反应液加入20mL水，固体析出，过滤干燥得到标题化合物1d(0.6g，产率：72％)。
MS m/z(ESI):262.1[M+1]
第三步
5-甲基-2-(4-(***啉甲基)苯基)噻唑-4-甲酸甲酯1f
在氮气氛下，将化合物1d(200.0mg，765.42umol)和***啉1e(67.0mg，0.77mmol)溶于10mL二氯甲烷，加入三乙酰氧基硼氢化钠(324.0mg，1.53mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入和20mL水，加饱和碳酸钠溶液至反应液pH值为8～10，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物1f(209.0mg，产率：82％)。
MS m/z(ESI):333.4[M+1]
第四步
(5-甲基-2-(4-(吗啉甲基)苯基)噻唑-4-基)甲醇1g
将化合物1f(209.0mg，0.63mmol)溶于10mL四氢呋喃中，0℃下加入氢化铝锂(95.0mg，2.50mmol)，搅拌1小时。向反应液中加入2M氢氧化钠溶液。垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗(100mL)。滤液水洗后，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物1g(190.0mg，产率：99％)。
MS m/z(ESI):305.2[M+1]
第五步
4-(4-(4-(氯甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)吗啉盐酸盐1h
将化合物1g(50.0mg，0.16mmol)溶于10mL二氯甲烷，在冰浴条件下，缓慢加入二氯亚砜(391.0mg，3.29mmol)，加毕，搅拌反应20分钟。反应液减压浓缩，加入10mL二氯甲烷和正己烷(V:V＝1:15)混合溶剂，打浆，过滤，得到标题化合物1h(53.0mg，产率：89％)。
MS m/z(ESI):323.2[M+1]
第六步
6-(4-苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑1j
将1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙-1-酮1i(6.00g，16.00mmol)(采用专利申请“WO2013163244”公开的方法制备而得)和5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(3.68g，31.96mmol，韶远科技(上海)有限公司)加入150mL异丙醇，钢化封口瓶130℃反应20小时。冷却后有固体析出，过滤。干燥得到标题化合物1j(5.28g，产率：84％)。
MS m/z(ESI):392.1[M+1]
第七步
6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇1k
将化合物1j(5.28g，13.49mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(12.0g，80.95mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于150mL二氯甲烷，冷却至-78℃，滴加40.4mL的1M三氯化硼，继续反应40分钟。向反应液中缓慢加入100mL饱和氯化铵溶液，加200mL二氯甲烷，搅拌，补加甲醇(50mL)，用二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并有机相，有机相减压浓缩。所得化合物用甲醇(10mL)打浆，过滤，得到标题化合物1k(2.1g，产率：51％)。
MS m/z(ESI):302.1[M+1]
第八步
4-(4-(4–(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)***啉1
在氩气氛中，将化合物1k(50.0mg，0.17mmol)、化合物1h(53.0mg，0.15mmol)和碳酸铯(162.0mg，0.50mmol)溶于3.0mL N,N-二甲基甲酰胺中，60℃反应0.5小时，加入碘化钾(27.0mg，0.16mmol)后，继续反应2小时。向反应液中加10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物1(63.0mg，产率：64％)。
MS m/z(ESI):588.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.91(d,2H),7.48(brs,2H),7.12(d,1H),6.73(d,1H),6.59(d,1H),5.34(s,2H),3.87(s,3H),3.81-3.66(m,6H),2.75(s,3H),2.59(brs,7H)。
实施例2
环丙基(4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮2
第一步
(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)甲醇2b
将2-溴-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯2a(1.25g，4.99mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于10mL四氢呋喃中，搅拌反应液澄清，冷至-78℃，滴加二异丁基氢化铝(1.5M，9.95mmol)，继续反应1小时，缓慢滴加1M的盐酸(70mL)，加60mL水搅拌，加入乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物2b(390mg，产率：37.5％)。
MS m/z(ESI):208.0[M+1]
第二步
2-溴-4-(氯甲基)-5-甲基噻唑2c
将化合物2b(212mg，1.01mmol)溶于5mL二氯甲烷中，搅拌，0℃下加入氯化亚砜(363mg，3.05mmol)，继续反应1小时，反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物2c(230mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):225.9[M+1]
第三步
6-(4-((2-溴-5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑2d
在氩气氛中，将粗品化合物2c(223mg，0.98mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌，室温下加入化合物1k(297mg，0.98mmol)，碳酸铯(1.60g，4.91mmol)和碘化钾(245mg，1.47mmol)，60℃反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物2d(350mg，产率：72.2％)。MS m/z(ESI):491.0[M+1]
第四步
4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苯甲醛2e
在氩气氛中，将化合物2d(350mg，0.71mmol)溶于10mL 1,4-二氧六环中，加入2mL水，搅拌，再加入化合物1c(128mg，0.85mmol)，碳酸钠(226mg，2.13mmol)和四(三苯基膦)钯(41mg，0.04mmol)，100℃反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物2e(260mg，产率：70.6％)。
MS m/z(ESI):517.1[M+1]
第五步
4-(环丙基羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯2g
将哌嗪-1-甲酸叔丁酯2f(500mg，2.69mmol，Adamas)和碳酸钾(743mg，5.38mmol)加入20mL二氯甲烷中，冷却至0℃，再将环丙基甲酰氯(309mg，2.96mmol，韶远科技(上海)有限公司)滴入上述反应体系，自然升至室温，继续搅拌反应3小时。向反应体系中加入10mL二氯甲烷，然后用柠檬酸溶液(10mL)(m/m＝10％)洗涤，有机相再用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物2g(590mg，产率：86.4％)。
MS m/z(ESI):255.2[M+1]
第六步
环丙基(哌嗪-1-基)甲酮2h
将化合物2g(590mg，2.32mmol)溶于20mL二氯甲烷中，将5.8mL的4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液加入上述体系，剧烈搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物2h(410mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):155.2[M+1]
第七步
环丙基(4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮2
在氮气氛下，将化合物2h(14mg，0.09mmol)和化合物2e(30mg，0.06mmol)溶于20mL二氯甲烷中，将三乙酰氧基硼氢化钠(37mg，0.18mmol)加入上述反应体系，继续搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物2(15mg，产率：39.4％)。
MS m/z(ESI):655.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.87(d,2H),7.39(d,2H),7.10(s,1H),6.70(s,1H),6.56(s,1H),5.31(s,2H),3.85(s,3H),3.68(s,4H),3.57(s,2H),2.71(s,3H),2.56(s,3H),2.48(s,4H),1.75-1.69(m,1H),1.01-0.96(m,2H),0.77-0.73(m,2H)。
实施例3
4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苄基)***啉3
第一步
2-(4–(***啉甲基)苯基)噻唑-4-甲酸乙酯3b
在氩气氛下，将2-(4-甲酰基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯3a(200mg，0.77mmol，采用专利申请“US6200978(B1)”公开的方法制备而得)溶于20mL二氯甲烷中，加入化合物1e(67mg，0.77mmol)，和加入三乙酰氧基硼氢化钠(324mg，1.53mmol)，搅拌16小时。反应液减压浓缩，得到粗品化合物3b(254mg，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):333.1[M+1]
第二步
2-(4–(***啉甲基)苯基)噻唑-4-基)甲醇3c
将粗品化合物3b(254mg，0.77mmol)溶于10mL四氢呋喃中，冷至0℃，加入氢化铝锂(35mg，1.03mmol)，继续搅拌0.5小时。向反应液中加入1mL水，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩得粗品化合物3c(221mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):291.1[M+1]
第三步
(2-(4-(***啉甲基)苯基)噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯3d
将粗品化合物3c(50mg，0.17mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(50mg，0.49mmol)，冷却至0℃反应，加入甲磺酰氯(30mg，0.26mmol)，搅拌0.5小时。向反应液中加20mL水，二氯甲烷萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品化合物3d(63mg)，产物不经纯化直接进入下一步反应。MS m/z(ESI):369.1[M+1]
第四步
4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苄基)***啉3
将化合物1k(33mg，0.11mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入化合物3d(63mg，0.17mmol)和碳酸铯(100mg，0.31mmol)，搅拌16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物3(22mg，产率：35％)。
MS m/z(ESI):574.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.95(d,2H),7.53-7.45(m,2H),7.38(s,1H),7.17(s,1H),6.72(s,1H),6.47(s,1H),5.40(s,2H),3.86(s,3H),3.81(brs,4H),3.67(s,2H),2.74(s,3H),2.57(brs,4H)。
实施例4
1-(4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺4
在氩气氛中，将化合物2e(29mg，0.06mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入二甲胺(12mg，0.27mmol，韶远科技(上海)有限公司)和三乙酰氧基硼氢化钠(178mg，0.84mmol)，反应12小时。向反应液中加10mL冰水，二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，再用饱和碳酸钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物4(15mg，产率：49％)。
MS m/z(ESI):546.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-7.95(m,3H),7.68(d,2H),7.21(s,1H),6.70(s,1H),6.56(s,1H),5.32(s,2H),4.18(s,2H),3.85(s,3H),2.76(d,9H),2.59(s,3H)。
实施例5
1-(4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)哌嗪-1-基)丙-1-酮5
第一步
4-丙酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯5a
将化合物2f(500mg，2.68mmol)溶于15mL二氯甲烷中，搅拌，0℃下加入三乙胺(1.35g，13.34mmol)和丙酰氯(372.5mg，4.02mmol)，继续反应2小时。向反应液中加30mL水，加入二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物5a(600mg，产率：92.2％)。
MS m/z(ESI):243.2[M+1]
第二步
1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮5b
将化合物5a(600mg，2.47mmol)溶于20mL二氯甲烷中，搅拌。0℃下加入2M氯化氢的乙酸乙酯溶液(15.90mmol)，室温搅拌3小时，反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物5b(400mg)，产物不经纯化直接进入下一步反应。
MS m/z(ESI):143.2[M+1]
第三步
1-(4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)哌嗪-1-基)丙-1-酮5
在氩气氛中，将化合物2e(30mg，0.06mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入粗品化合物5b(25mg，0.17mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.17mmol)，反应12小时。向反应液中加10mL冰水，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物5(15mg，产率：
40.1％)。
MS m/z(ESI):643.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.88(d,2H),7.43(s,2H),7.10(s,1H),6.70(s,1H),6.55(s,1H),5.31(s,2H),3.84(s,3H),3.46-3.63(m,6H),2.71(s,3H),2.56(s,3H),2.44(s,2H),2.32-2.34(m,2H),1.28-1.31(m,2H),1.12-1.16(m,3H)。
实施例6
6-(6-甲氧基-4-((5-甲基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑6
第一步
5-甲基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻唑-4-甲酸甲酯6a
在氩气氛中，将化合物1d(200mg，0.76mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入甲基哌嗪(91mg，0.91mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(243mg，1.15mmol)，反应12小时。向反应液中加入100mL二氯甲烷，加饱和碳酸钠溶液至反应液pH为8～10，乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物6a(160mg，产率：60.5％)。
MS m/z(ESI):346.2[M+1]
第二步
(5-甲基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻唑-4-基)甲醇6b
将化合物6a(160mg，0.46mmol)溶于10mL四氢呋喃中，室温搅拌，冷至0℃，分批加入氢化铝锂(30mg，0.79mmol)，继续反应2小时。向反应液中缓慢滴加0.06mL饱和氯化铵溶液，室温搅拌10分钟，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物6b(100mg，产率：68.0％)。
MS m/z(ESI):318.2[M+1]
第三步
4-(氯甲基)-5-甲基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻唑6c
将化合物6b(50mg，0.16mmol)溶于10mL二氯甲烷中搅拌，0℃下加入氯化亚砜(492mg，4.14mmol)，继续反应40分钟。反应液减压浓缩，得到标题化合物6c(40mg，产率：75.6％)。
MS m/z(ESI):335.9[M+1]
第四步
6-(6-甲氧基-4-((5-甲基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑6
在氩气保护下，将化合物6c(40mg，0.12mmol)溶于8mL N,N-二甲基甲酰胺中搅拌，加入化合物1k(35mg，0.12mmol)，碳酸铯(189mg，0.58mmol)和碘化钾(20mg，0.12mmol)，60℃反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物6(35mg，产率：50.1％)。
MS m/z(ESI):601.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.89(d,2H),7.43(d,2H),7.09(s,1H),6.70(s,1H),6.55(s,1H),5.30(s,2H),3.85(s,3H),3.77(s,2H),3.46-3.54(m,2H),3.06-3.20(m,6H),2.79(s,3H),2.72(s,3H),2.56(s,3H)。
实施例7
(R)-(4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)***啉-3-基)甲醇7
在氩气氛下，将化合物2e(28mg，0.05mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入(R)-3-羟甲基***啉(11mg，0.09mmol，上海毕得医药科技有限公司)，和三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，0.24mmol)，反应12小时。向反应液中加入10mL冰水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物7(10mg，产率：30％)。
MS m/z(ESI):618.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.84(d,2H),7.44(d,2H),6.98(s,1H),6.84(s,1H),6.68(s,1H),5.30(s,2H),4.62-4.61(m,1H),4.08(d,1H),3.82(s,3H),3.76(d,1H),3.68(d,1H),3.60(d,1H),3.46-3.27(m,4H),2.73(s,3H),2.56(s,3H),2.53-2.49(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.16(d,1H)。
实施例8
环丙基(4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮8
第一步
2-溴-4-(溴甲基)噻唑8b
将(2-溴噻唑-4-基)甲醇8a(970mg，4.99mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于10mL二氯甲烷中，加入三苯基膦(1.31g，4.99mmol)，冷至0℃，加入四溴化碳(1.65g，4.98mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物8b(270mg，产率：21％)。
第二步
6-(4-((2-溴噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑8c
在氩气氛下，将化合物1k(301mg，1.00mmol)和化合物8b(256mg，1.00mmol)，碘化钾(331mg，2.00mmol)和碳酸铯(1.63g，5.00mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，60℃反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物8c(267mg，产率：56％)。
MS m/z(ESI):477.0[M+1]
第三步
4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲醛8d
在氩气氛下，将化合物8c(267mg，0.56mmol)溶于10mL 1,4-二氧六环和1mL水中，加入化合物1c(167mg，1.11mmol)，四(三苯基膦)钯(32mg，0.03mmol)和碳酸钠(177mg，1.67mmol)，100℃反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物8d(233mg，产率：83％)。MS m/z(ESI):503.1[M+1]
第四步
4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯8e
在氩气氛下，将化合物8d(233mg，0.46mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入化合物2f(129mg，0.69mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(294mg，1.39mmol)，搅拌16小时。向反应液中加10mL冰水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物8e(267mg，产率：85％)。MS m/z(ESI):673.2[M+1]
第五步
6-(6-甲氧基-4-((2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑8f
将化合物8e(267mg，0.40mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(452mg，3.96mmol，2mL)，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到标题化合物8f(453mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):573.2[M+1]
第六步
环丙基(4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基氨基)甲基)噻唑-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮8
将化合物8f(91mg，0.08mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺(80mg，0.80mmol)，滴入环丙基甲酰氯(41mg,0.39mmol)，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物8(32mg，产率：62％)。
MS m/z(ESI):641.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,3H),7.52(s,2H),7.39(s,1H),7.16(s,1H),6.72(s,1H),6.47(d,1H),5.39(s,2H),3.85(s,3H),3.68(s,4H),3.48(s,2H),2.73(s,5H),2.13(s,2H),1.70(s,1H),1.01(d,2H),0.79(s,2H)。
实施例9
1-(4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苄基)哌嗪-1-基)丙-1-酮9
将化合物8f(30.0mg，0.05mmol)溶于5mL二氯甲烷中，在冰浴下加入三乙胺(53.0mg，0.52mmol)，滴入丙酰氯(48.0mg，0.52mmol)，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物9(23.0mg，产率：69％)。
MS m/z(ESI):629.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),8.00(d,2H),7.55(brs,2H),7.41(s,1H),7.19(s,1H),6.75(s,1H),6.49(s,1H),5.42(s,2H),3.96(s,3H),3.96-3.70(m,6H),2.76(s,3H),2.59(brs,4H),2.35(q,2H),0.91(t,3H)。
实施例10
6-(4-((2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑10
第一步
2-(4-甲酰苯基)噻唑-4-甲酸乙酯10b
在氩气氛下，将2-溴噻唑-4-甲酸乙酯10a(1g，4.24mmol，韶远科技(上海)有限公司)，化合物1c(699mg，4.66mmol)，四(三苯基膦)钯(294mg，0.25mmol)和碳酸钠(898mg，8.47mmol)溶于10mL 1,4-二氧六环和2mL水，120℃微波反应0.5小时。向反应液中加50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物10b(590mg，产率：53％)。
MS m/z(ESI):262.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),8.26(s,1H),8.21(d,2H),7.99(d,2H)，4.48(q,2H),1.45(t,3H)。
第二步
2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻唑-4-甲酸乙酯10c
在氩气氛下，将化合物10b(200mg，0.77mmol)和化合物7a(87mg，0.76mmol)溶于20mL二氯甲烷，，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(324mg，1.53mmol)，搅拌反应16小时。向反应液中加入50mL的二氯甲烷，加入饱和碳酸钠溶液至反应液pH为8～10，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物粗品10c(290mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):360.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.97(d,2H),7.41(d,2H),4.46(q,2H),3.62(s,2H),2.42-3.10(m,10H),1.44(t,3H),1.29(t,3H)。
第三步
(2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻唑-4-基)甲醇10d
将粗品化合物10c(290mg，0.86mmol)溶于8mL无水四氢呋喃。在冰浴下，加入氢化铝锂(33mg，0.97mmol)，搅拌反应30分钟，降温至0-5℃，向反应液中加入2mL的2M氢氧化钠溶液和20mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物10d(155mg，产率：60.5％)。
MS m/z(ESI):318.0[M+1]
第四步
4-(氯甲基)-2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻唑10e
将化合物10d(55mg，0.17mmol)溶于8mL二氯甲烷。在冰浴下，缓慢加入二氯亚砜(412mg，3.5mmol，0.28mL)。反应10分钟，加毕，升温至室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用10mL正己烷和乙酸乙酯(V:V＝15:1)混合试剂打浆，过滤得10e(50mg，产率：86％)。
MS m/z(ESI):336.2[M+1]
第五步
6-(4-((2-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑10
在氩气氛下，将化合物1k(25mg，0.083mmol)和化合物10e(34mg，0.10mmol)溶于8mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(82mg，0.25mmol)，搅拌反应1小时。TLC点板显示原料未反应，油浴加热，外温：60℃，继续反应20分钟。向反应液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化铵溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题化合物10(40mg，产率：80％)。
MS m/z(ESI):600.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.97(d,2H),7.66(s,1H),7.49(d,2H),7.10(s,1H),6.75-6.78(m,1H),6.58(d,1H),5.35(s,2H),3.86(s,3H),3.63(s,2H)，2.40-3.05(m,13H),1.16(t,3H)。
实施例11
(S)-(4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)***啉-3-基)甲醇11
在氩气氛下，将化合物2e(29mg，0.06mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入(S)-3-羟甲基***啉(19mg，0.16mmol，上海皓鸿生物医药科技有限公司)和三乙酰氧基硼氢化钠(178mg，0.84mmol)，反应12小时。向反应液中加10mL冰水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题化合物11(21mg，产率：60％)。
MS m/z(ESI):618.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.84(d,2H),7.44(d,2H),6.98(s,1H),6.84(d,1H),6.69(s,1H),5.30(s,2H),4.60(t,1H),4.09(d,1H),3.82(s,3H),3.76(d,1H),3.68(d,1H),3.60(d,1H),3.46-3.27(m,4H),2.73(s,3H),,2.56(s,3H),2.53-2.49(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.15(t,1H)。
实施例12
1-(4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苄基)哌嗪-1-基)乙酮12
将化合物8f(91mg，0.08mmol)溶于10mL二氯甲烷中，在冰浴下加入三乙胺(80mg，0.80mmol)，滴入乙酰氯(31mg，0.39mmol)，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物12(31mg，产率：63％)。
MS m/z(ESI):615.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,3H),7.71(s,2H),7.42(s,1H),7.16(s,1H),6.72(s,1H),6.46(s,1H),5.39(s,2H),4.19(s,2H),3.85(s,3H),3.55(d,4H),2.73(s,7H),2.11(d,3H)。
实施例13(对照例)
(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)***啉13
化合物13采用专利WO2013163279第294页中实施例94的合成方法制备得到。
MS m/z(ESI):514.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.05(s,1H),6.69(s,1H),6.51(s,1H),5.09(s,2H),4.20(s,3H),3.85(s,3H),3.82(t,4H),3.47(t,4H),2.37(s,3H)。
实施例14
(S)-4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)-3-甲基***啉14
第一步
(S)-5-甲基-2-(4-((3-甲基***啉)甲基)苯基)噻唑-4-甲酸甲酯14b
将化合物1d(200mg，0.77mmol)和(S)-3-甲基***啉14a(78mg，0.77mmol)(韶远科技上海有限公司)溶于15mL二氯甲烷中，再将三乙酰氧基硼氢化钠(245mg，1.15mmol)(韶远科技上海有限公司)加入上述反应体系，继续搅拌反应18小时。将甲醇(20mL)加入反应体系中，减压浓缩，得到标题化合物14b(140mg，产率：52.79％)。
MS m/z(ESI):347.1[M+1]
第二步
(S)-(5-甲基-2-(4-((3-甲基***啉)甲基)苯基)噻唑-4-基)甲醇14c
将化合物14b(140mg，0.40mmol)溶于10mL的四氢呋喃中，冷却至0℃,加入氢化铝锂(32mg，0.94mmol)(韶远科技上海有限公司)后，于0℃下继续反应30分钟。加入0.75mL饱和氯化铵水溶液，无水硫酸钠干燥，垫硅藻土过滤。滤液减压浓缩，得到标题化合物14c(110mg，产率：85.5％)。
MS m/z(ESI):319.2[M+1]
第三步
(S)-4-(4-(4-(氯甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)-3-甲基***啉14d
将化合物14c(110mg，0.35mmol)溶于15mL的二氯甲烷中，冷却至0-5℃,加入二氯亚砜(820mg，6.89mmol)后，升至室温反应120分钟。反应液减压浓缩，二氯甲烷/正己烷(V:V＝1:15，20mL)打浆后过滤，得到标题化合物14d(150mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):337.1[M+1]
第四步
(S)-4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)-3-甲基***啉14
将粗品化合物14d(93mg，0.25mmol)和化合物1k(75mg，0.25mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸铯(406mg，1.24mmol)和碘化钾(83mg，0.50mmol)，氩气保护下，油浴加热至60℃反应1小时，至无原料剩余。反应液减压浓缩，得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物14(50mg，产率：33.38％)。
MS m/z(ESI):602.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.86(s,2H),7.47(s,2H),7.11(s,1H),6.71(s,1H),6.57(s,1H),5.32(s,2H),4.10-4.14(m,1H),3.86(s,3H),3.73(s,2H),3.61(s,1H),3.33(s,1H),3.19(s,1H),2.73(s,3H),2.60(s,1H),2.57(s,3H),2.50(m,1H),2.21-2.24(m,1H),1.26-1.27(m,3H)。
实施例15
(R)-4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)-3-甲基***啉15
第一步
(R)-5-甲基-2-(4-((3-甲基***啉)甲基)苯基)噻唑-4-甲酸甲酯15b
将化合物1d(200mg，0.77mmol)和(R)-3-甲基***啉15a(78mg，0.77mmol)(上海毕得药业科技有限公司)溶于15mL二氯甲烷中，再将三乙酰氧基硼氢化钠(324mg，1.53mmol)(韶远科技上海有限公司)加入上述反应体系，继续搅拌反应18小时。将甲醇(20mL)加入反应体系中，反应液减压浓缩，得到标题化合物15b(140mg，产率：52.79％)。
MS m/z(ESI):347.1[M+1]
第二步
(R)-(5-甲基-2-(4-((3-甲基***啉)甲基)苯基)噻唑-4-基)甲醇15c
将化合物15b(130mg，0.38mmol)溶于10mL的四氢呋喃中，冷却至0℃,加入氢化铝锂(30mg，0.88mmol)(韶远科技上海有限公司)后，于0℃下继续反应30分钟。加入0.75mL饱和氯化铵水溶液，无水硫酸钠干燥，垫硅藻土过滤。滤液减压浓缩，得到标题化合物15c(110mg，产率：92.0％)。
MS m/z(ESI):319.2[M+1]
第三步
(R)-4-(4-(4-(氯甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)-3-甲基***啉15d
将化合物15c(110mg，0.35mmol)溶于15mL的二氯甲烷中，冷却至0-5℃,加入二氯亚砜(820mg，6.89mmol)后，升至室温反应120分钟。反应液减压浓缩，二氯甲烷/正己烷(V:V＝1:15，20mL)打浆后过滤，得到标题化合物15d(150mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):337.1[M+1]
第四步
(R)-4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苄基)-3-甲基***啉15
将化合物15d(93mg，0.25mmol)和化合物1k(75mg，0.25mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸铯(450mg，1.38mmol)和碘化钾(83mg，0.50mmol)，氩气保护下，油浴加热至60℃反应1小时，至无原料剩余。反应液减压浓缩，得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物15(53mg，产率：35.38％)。
MS m/z(ESI):602.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.87(s,2H),7.47(s,2H),7.11(s,1H),6.71(s,1H),6.57(s,1H),5.32(s,2H),4.10-4.14(m,1H),3.86(s,3H),3.73(s,2H),3.61(s,1H),3.33(s,1H),3.19(s,1H),2.73(s,3H),2.60(s,1H),2.57(s,3H),2.50(m,1H),2.21-2.24(m,1H),1.26-1.27(m,3H)。
实施例16
(S)-4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苄基)-3-甲基***啉16
第一步
(S)2-(4-((3-甲基***啉)甲基)苯基)噻唑-4-甲酸乙酯16a
在氩气氛围下，将化合物10b(200mg，0.77mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入化合物14a(93mg，0.92mmol)，室温搅拌0.5小时，冰浴下分份加入三乙酰氧基硼氢化钠(324mg，1.53mmol)，室温搅拌16小时。反应液加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物柱层析，得到标题化合物16a(205mg，产率：77.3％)。
MS m/z(ESI):347.1[M+1]
第二步
(S)-(2-(4-((3-甲基***啉)甲基)苯基)噻唑-4-基)甲醇16b
将化合物16a(200mg，0.58mmol)溶于10mL的四氢呋喃中，冷却至0℃,加入氢化铝锂(30mg，0.88mmol)(韶远科技上海有限公司)后，于0℃下继续反应30分钟。加入0.75mL饱和氯化铵水溶液，无水硫酸钠干燥，垫硅藻土过滤。减压浓缩，得到标题化合物16b(112mg，产率：63.7％)。
MS m/z(ESI):305.1[M+1]
第三步
(S)-4-(4-(4-(氯甲基)噻唑-2-基)苄基)甲基***啉16c
将化合物16b(112mg，0.37mmol)溶于10mL的二氯甲烷中，冷却至0-5℃,加入二氯亚砜(875mg，7.35mmol)后，升至室温反应2小时。反应液减压浓缩，二氯甲烷/正己烷(V:V＝1:15，20mL)打浆后过滤，得到标题化合物16c(78mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):323.1[M+1]
第四步
(S)-4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苄基)-3-甲基***啉16
将化合物16c(52mg，0.14mmol)和化合物1k(40mg，0.13mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸铯(130mg，0.40mmol)和碘化钾(3mg，0.02mmol)，氩气保护下，油浴加热至80℃反应4小时，至无原料剩余。加水(100mL)，垫硅藻土过滤，滤液加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物16(20mg，产率：25.6％)。
MS m/z(ESI):588.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(s,1H),7.88(d,J＝8Hz,2H),7.84(s,1H),7.41(d,J＝8Hz,2H),7.05(s,1H),6.82(s,1H),6.63(s,1H),5.34(s,2H),3.98(d,J＝13.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.62-3.59(m,2H),3.44-3.39(m,2H),3.18-3.10(m,2H),2.71(s,3H),2.42-2.33(m,1H),2.15-2.05(m,1H)，0.98(d,J＝6Hz,3H)。
实施例17
(R)-4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苄基)-3-甲基***啉17
第一步
(R)-2-(4-((3-甲基***啉)甲基)苯基)噻唑-4-甲酸乙酯17a
在氩气氛围下，将化合物10b(200mg，0.77mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入化合物15a(93mg，0.92mmol)，室温搅拌0.5小时，冰浴下分份加入三乙酰氧基硼氢化钠(325mg，1.53mmol)，室温搅拌16小时。反应液加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物柱层析，得到标题化合物17a(205mg，产率：77.3％)。
MS m/z(ESI):347.1[M+1]
第二步
(R)-(2-(4-((3-甲基***啉)甲基)苯基)噻唑-4-基)甲醇17b
将化合物17a(200mg，0.58mmol)溶于10mL的四氢呋喃中，冷却至0℃,加入氢化铝锂(40mg，1.18mmol((韶远科技上海有限公司)后，于0℃下继续反应30分钟。加入0.75mL饱和氯化铵水溶液，无水硫酸钠干燥，垫硅藻土过滤。减压浓缩，得到标题化合物17a(112mg，产率：63.7％)。
MS m/z(ESI):305.1[M+1]
第三步
(R)-4-(4-(4-(氯甲基)噻唑-2-基)苄基)-3-甲基***啉17c
将化合物17b(112mg，0.37mmol)溶于10mL的二氯甲烷中，冷却至0-5℃,加入二氯亚砜(801mg，6.73mmol)后，升至室温反应2小时。减压浓缩，二氯甲烷/正己烷(V:V＝1:15，20mL)打浆后过滤，得到标题化合物17c(70mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):323.1[M+1]
第四步
(R)-4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苄基)-3-甲基***啉17
将化合物17c(48mg，0.13mmol)和化合物1k(40mg，0.13mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸铯(87mg，0.27mmol)和碘化钾(22mg，0.13mmol)，氩气保护下，油浴加热至80℃反应4小时，至无原料剩余。加水(100mL)，垫硅藻土过滤，滤液加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物17(20mg，产率：25.6％)，。
MS m/z(ESI):588.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(s,1H),7.86(d,J＝8Hz,2H),7.81(s,1H),7.39(d,J＝8Hz,2H),7.02(s,1H),6.79(s,1H),6.59(s,1H),5.31(s,2H),3.95(d,J＝12Hz,1H),3.76(s,3H),3.59-3.56(m,2H),3.36-3.41(m,2H),3.15-3.08(m,2H),2.68(s,3H),2.39-2.31(m,1H),2.10-2.03(m,1H),0.95(d,J＝8Hz,3H)。
实施例18
1-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺18
第一步
2-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)噻唑-4-甲酸乙酯18a
在氩气氛围下，将化合物10b(700mg，2.83mmol)和二甲胺(2.77ml，2mol/L，5.55mmol，阿达玛斯试剂有限公司)溶于50mL二氯甲烷，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.00g，28.31mmol，韶远科技(上海)有限公司)，搅拌反应16小时。向反应液中加入50mL的二氯甲烷，加入饱和碳酸钠溶液至反应液pH为8～10，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物18a(660mg，产率：80.3％)。
MS m/z(ESI):291.2[M+1]
第二步
2-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)噻唑-4-基)甲醇18b
将化合物18a(660mg，2.27mmol)溶于50mL无水四氢呋喃。在冰浴下，加入氢化铝锂(100mg，2.95mmol)，0℃搅拌反应30分钟，加水，过滤，用二氯甲烷洗涤(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物18b(525mg，产率：93.0％)。
MS m/z(ESI):249.0[M+1]
第三步
1-(4-(4-(氯甲基)噻唑-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺18c
将化合物18b(525mg，2.11mmol)溶于20mL二氯甲烷。在冰浴下，缓慢加入二氯亚砜(1.30g，10.93mmol，0.88mL)。反应10分钟，加毕，升温至室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用10mL正己烷和乙酸乙酯(V:V＝15:1)混合试剂打浆，过滤得标题化合物18c(600mg，产率：93.6％)。
MS m/z(ESI):267.1[M+1]
第四步
1-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺18
在氩气氛围下，将化合物1k(50mg，0.166mmol)和化合物18c(55mg，0.181mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(180mg，0.552mmol)和碘化钾(3mg，0.018mmol)，加热至60℃搅拌反应16小时。冷至室温，向反应液中加入100mL水，析出固体，过滤，滤饼溶于二氯甲烷，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱体系E纯化所得残余物，得到标题化合物18(50mg，产率：56.7％)。
MS m/z(ESI):532.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),7.92(d,2H),7.88(s,1H),7.42(d,2H),7.08(s,1H),6.85(s,1H),6.65(s,1H),5.37(s,2H),3.82(s,3H),3.44(s,2H)，2.74(s,3H),2.16(s,6H)。
测试例：
生物学评价
测试例1、本发明化合物对人源PAR-4抑制活性的测定
该方法用来测定本发明中的化合物对HEK293/人源PAR-4稳转株细胞中所表达人源的PAR-4蛋白活性的抑制作用。
一、实验材料及仪器
1.Fluo-4 NW Calcium Assay Kits(F36206，invitrogen)
2.MEM(Hyclone，SH30024.01B)
3.G418.Sulfate(Enzo，ALX-380-013-G005)
4.牛胎儿血清(GIBCO，10099)
5.丙酮酸钠溶液(sigma，S8636-100ML)
6.MEM非必需氨基酸溶液(100×)(sigma，M7145-100ML)
7.Flexstation 3多功能酶标仪(Molecular Devices)
8.Poly-D-Lysine 96-孔微孔板(356692，BD)
9.AF6(吉尔生化有限公司合成)
10.人源PAR-4(金维智生物技术有限公司)
11.
3000转染试剂(L3000-015，Life Technology)
二、实验步骤
将含hPAR4基因的哺乳动物表达载体，用
3000转染试剂转入HEK293细胞；隔天开始加G418抗生素筛选，挑选单克隆细胞系。
提前一天将HEK293/人源PAR-4稳转株细胞以30000个细胞/孔的密度种于96孔板中。第二天，先使用Fluo-4 NW Calcium Assay Kits中的试剂配制含Fluo-4染料的上样缓冲液，再去除培养基，每孔加入100μl含Fluo-4染料的上样缓冲液，37℃，孵育30分钟。到时间后，把板子移至室温环境平衡10分钟。将化合物配成105、104、103、102、10、1、0.1、0nM的浓度，每孔加入1μl，室温孵育10分钟。用flexstation 3酶标仪进行检测，由机器自动加入600μM的AF6多肽50μl，立刻在494/516nM处读值。化合物的IC50值可采用不同浓度对应的荧光值，经Graphpad Prism软件计算得到。
本发明中化合物对人源PAR-4抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本发明中化合物对人源PAR-4活性抑制的IC50
| 实施例编号 | <![CDATA[IC<sub>50</sub>(nM)]]> |
| 1 | 4 |
| 2 | 0.26 |
| 3 | 0.26 |
| 4 | 0.14 |
| 5 | 0.23 |
| 6 | 0.47 |
| 7 | 0.11 |
| 8 | 0.37 |
| 9 | 0.5 |
| 10 | 2.5 |
| 11 | 0.1 |
| 12 | 1.6 |
| 16 | 0.2 |
| 17 | 0.25 |
结论：本发明中的化合物对人源PAR4活性具有明显的抑制效果。
测试例2本发明化合物对PAR4-激活肽(PAR4-AP)诱导的血小板凝集实验
一、实验材料及仪器
1.人富血小板血浆(PRP,platelet-rich plasma)：用不含抗凝剂的采血管采人血，立刻倒入含3.8％枸橼酸钠的离心管中(1:9容积，一份枸橼酸钠溶液和九份血液抗凝)。将血液用300g转速离心15分钟后(25℃)，取出上层的富血小板血浆。
2.人PAR4-激活肽(Ala-[Phe(4-F)]-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2，吉尔生化定制)
3.血小板凝集仪(普利生仪器，LBY-NJ4)。
二、实验步骤
本实验使用了人富血小板血浆(PRP)，通过血小板凝集仪，测试了在25μM的PAR4-激活肽(PAR4-AP)诱导下，100nM、50nM、30nM、20nM、10nM、3nM、1nM的测试化合物对血小板凝集反应的抑制作用，并计算EC50。
三、数据处理
通过GraphPad Prism进行曲线拟合，用该软件数据分析计算化合物对PAR4-激活肽的血小板凝集反应的抑制作用的EC50。
表2本发明化合物对PAR4-激活肽诱导的血小板凝集反应的抑制作用的EC50
| 实施例编号 | <![CDATA[EC<sub>50</sub>(nM)]]> |
| 1 | 4 |
| 2 | 14 |
| 3 | 15 |
| 4 | 16 |
| 5 | 17 |
| 6 | 15 |
| 8 | 29 |
| 9 | 30 |
| 10 | 31 |
| 11 | 37 |
| 12 | 41 |
| 14 | 28 |
| 15 | 35 |
| 18 | 28 |
结论：本发明化合物对PAR4激活肽诱导的血小板凝集反应具有明显的抑制作用。
测试例3本发明化合物在FassIF和FessIF溶液中的溶解度
1.实验材料
试剂：二甲亚砜(分析纯)、乙醇(分析纯)、乙腈(色谱纯)、NaH2PO4·2H2O(分析纯)、乙酸铵(分析纯)、牛胆磺酸钠、卵磷脂、氢氧化钠、氯化钠(分析纯)
仪器：液相色谱仪
2、实验步骤
2.1称取适量待测化合物用DMSO作为溶剂，配制10mM储备液。精密量取10μL储备液(浓度10mM，溶解在DMSO中)与990μL有机混合溶剂(通常为DMSO：乙腈：乙醇＝1:1:1)于2mL样品瓶中，混匀，得到澄清的100μM样品溶液，作为参比溶液。
2.2溶解1mg待测样品至900μL FassIF(或FessIF)溶液，强力混合，平行配制溶液两份；在37℃水浴中振摇24小时后，在4000rpm离心30min，上清液作为样品溶液，转移至液相色谱分析。
3、数据处理
FassIF(或FessIF)溶解度(μM)＝样品的峰面积/参比的峰面积*参比溶液浓度(μM)*样品溶液稀释倍数。
取两次测量值得平均值作为最终FassIF和FessIF溶解度。
表3本发明化合物的溶解度
| 实施例编号 | FassIF(μM) | FessIF(μM) |
| 1 | 9.1 | 131 |
| 3 | 22.2 | 379 |
| 4 | 21.1 | 942 |
| 6 | 64.4 | 724 |
| 10 | 13.2 | 1592 |
| 13(对照例) | 0.17 | 3 |
| 14 | 22 | 601 |
| 15 | 25 | 307 |
| 18 | 8 | 500 |
结论：本发明化合物在FassIF和FessIF中均具有好的溶解度，与对照例相比溶解度有显著提高。
测试例4、本发明化合物的大鼠药代动力学测试
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了SD大鼠静脉注射给予实施例3化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在SD大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例3化合物
2.2试验动物
SD大鼠8只，雌雄各半，分成2组，购自上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2013-0006。
2.3药物配制
称取适量样品，加入5％DMSO+5％PEG400+90％生理盐水，按顺序依次加入。
2.4给药
SD大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量分别为20mg/kg和60mg/kg，给药体积分别均为10mL/kg，给药浓度分别为2mg/mL和6mg/mL。
3、操作
禁食一夜后灌胃给药于给药前及给药后0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0h由眼眶采血0.2ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于-20℃保存。给药后2h进食。
测定不同浓度的药物SD大鼠给药后血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的SD大鼠血浆25μL，加入内标喜树碱溶液50μL(100ng/mL)，乙腈200μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(4000转/分钟)，血浆样品取上清液2.0μL进行LC/MS/MS分析。
4、SD大鼠药代动力学参数结果
本发明化合物的大鼠药代动力学参数如下：
结论：本发明化合物在大鼠体内药代吸收好，具有药代动力学优势。
测试例5化合物的猴药代动力学测试
1、试验目的
以食蟹猴为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了食蟹猴灌胃给予实施例3化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在食蟹猴体内的药代动力学行为，评价其药代动力学特征。
2、试验动物
雄性食蟹猴6只(101、102、103、201、202和203)，平均分为2组。
3、试验药品
实施例3化合物。
4、药物配制
称取一定量药物，加5％体积的DMA、90％体积的(10％HS-15)和5％的PEG400配制成0.4mg/mL的无色澄清透明液体，用于ig 2mpk给药。
称取一定量药物，加10％的PEG400和90％体积的(10％TPGS+5％PVP K30)配制成10mg/mL的无色澄清透明液体，用于ig 100mpk给药。
5、给药
食蟹猴禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均分别为2.0mg/kg和100mg/kg，给药体积分别为5.0mL/kg和10mL/kg。
6、食蟹猴的药代动力学测试的试验方案
6.1试验操作
食蟹猴灌胃给药实施例3化合物，于给药前及给药后0.5,1,2,4,6,8,12,24h由前肢静脉采血1.0ml，置于肝素抗凝试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于-80℃保存；给药后2h进食。
测定不同浓度的药物食蟹猴给药后食蟹猴血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的食蟹猴血浆25μL，加入内标喜树碱溶液50μL(100ng/mL)，乙腈250μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(4000转/分钟)，血浆样品取上清液1.0μL进行LC/MS/MS分析。
6.2食蟹猴的药代动力学参数结果
本发明化合物的在食蟹猴体内的药代动力学参数如下：
结论：本发明化合物在食蟹猴体内的药代吸收良好，具有药代动力学优势。
Claims (30)
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
W为O或S；
L1为-CR6R7-；
环A为5元杂芳基；
环B为6至10元芳基或5至10元杂芳基；
Y为S；
Rw为-C1-6亚烷基-NR8R9，其中所述的C1-6亚烷基任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、氰基、氨基和硝基；
R2选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、氰基、氨基和硝基；
R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、氰基、氨基和硝基；
R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、氰基、氨基和硝基；
R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8和R9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
或者，R8和R9与相连接的氮原子一起形成3至8元杂环基，其中所述的3至8元杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有0至2个相同或不同选自N、O和S的杂原子，并且所述的3至8元杂环基任选被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基和-C(O)R10中的一个或多个取代基所取代；
R10选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或3至8元环烷基；
n为0、1、2或3；
s为0、1、2或3；且
p为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的Rw为-(CR11R12)t-NR8R9；R11和R12相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；t为1、2或3；R8和R9如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A、环B、Y、R1至R9、n、s和p如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的环A为5元杂芳基，所述的5元杂芳基任选含有1至3个相同或不同选自N、O和S的杂原子。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自噻唑基、吡唑基和咪唑基。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的环B为苯基或5至6元的杂芳基，所述的5至6元杂芳基任选含有1至3个相同或不同选自N、O和S的杂原子。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为苯基。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的R3为C1-6烷基。
9.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3为甲基。
10.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的R6和R7为氢原子。
11.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R1、R2、R4、R5、R8、R9、Y、n和s如权利要求1中所定义。
12.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的Y为S；R2为氢原子。
13.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
14.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的R1为C1-6烷氧基。
15.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
M为O或NR14；
R13相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基和C1-6羟烷基；
R14选自氢原子、C1-6烷基或-C(O)R10；
q为0、1或2；
R4、R5、R10和s如权利要求1中所定义。
16.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的R4为氢原子或C1-6烷基。
17.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的R5为氢原子。
18.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其选自：
19.一种化合物，其选自：
20.一种通式(IIA)所示化合物或其可药用的盐：
其中：环A、环B、Y、R1至R7、n、s和p如权利要求3中所定义。
21.根据权利要求20所述的通式(IIA)所示的化合物或其可药用的盐，其选自:
22.一种制备根据权利要求15所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
化合物1k和通式(IVB)的化合物发生反应，得到通式(IV)的化合物，
其中：
X为离去基团；
R4、R5、R13、M、s和q如权利要求15中所定义。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其中所述的离去基团为卤素或-OSO2CH3。
24.一种制备根据权利要求3所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIA)的化合物和NHR8R9，在还原剂存在下发生反应，得到通式(II)的化合物，
其中：
环A、环B、Y、R1至R9、n、s和p如权利要求3中所定义。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其中还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
26.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1至18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
27.根据权利要求1至18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求26所述的药物组合物在制备用于拮抗PAR-4的药物中的用途。
28.根据权利要求1至18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求26所述的药物组合物在制备用于治疗或预防血小板聚集的药物中的用途。
29.根据权利要求1至18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求26所述的药物组合物在制备用于治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病选自动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病、脑血管血栓栓塞性疾病和心脏腔室或外周循环中血栓栓塞性疾病。
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| GR01 | Patent grant | ||
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