KR20230011359A - 수용성 활성 약제 성분의 제어 방출 과립화물 - Google Patents
수용성 활성 약제 성분의 제어 방출 과립화물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230011359A KR20230011359A KR1020227043826A KR20227043826A KR20230011359A KR 20230011359 A KR20230011359 A KR 20230011359A KR 1020227043826 A KR1020227043826 A KR 1020227043826A KR 20227043826 A KR20227043826 A KR 20227043826A KR 20230011359 A KR20230011359 A KR 20230011359A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- weight
- granulate
- pharmaceutical
- granules
- coating
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
Abstract
수용성 활성 약제 성분을 함유하는 코어를 둘러싸는 기능성 코팅을 갖는 약제 과립화물이 개시된다. 기능성 코팅은 활성 약제 성분의 즉시 방출 또는 제어 방출을 제공한다. 약제 과립화물은 경구용 약제 조성물에 사용될 수 있다.
Description
본원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2020년 7월 31일자로 출원된 미국 가출원 번호 63/059,514; 및 2020년 6월 18일자로 출원된 미국 가출원 번호 63/040,780의 우선권을 주장하며, 이것의 각각은 전체가 참고로 포함된다.
분야
본 개시내용은 기능성 코팅을 갖는 수용성 활성 약제 성분의 약제 과립화물(pharmaceutical granulation)에 관한 것이다. 코팅된 약제 과립화물은 제어 방출 경구 제형에 사용될 수 있다.
특정 치료 방법에서는, 고용량의 활성 약제 성분을 투여하는 것이 필요하다. 이러한 치료에서 환자에게 투여된 경구 약제 조성물의 양을 최소화하기 위해서는, 약제 조성물이 고함량의 활성 약제 성분을 함유하며 약제 부형제의 양이 최소화되는 것이 바람직하다.
경구 제어 방출 투여형은 위장관에서 원하는 방출 프로필(profile)을 제공하는 기능성 코팅으로 코팅된 과립을 함유할 수 있다.
1일 1회 또는 2회 투여하기에 적합한, 높은 부피 밀도(bulk density)의 활성 약제 성분을 갖는 약제 과립화물을 함유하는 제어 방출 제형이 요망된다. 기호성(palatability)을 개선하기 위해, 약제 과립화물은 500 μm 미만과 같이 낮은 평균 입자 크기를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 약제 과립화물은 복수의 코팅된 과립을 포함하며, 여기서 코팅된 과립은 코어, 및 코어를 둘러싸는 기능성 코팅을 포함하고; 코어는 90중량% 이상의 활성 약제 성분을 포함하며, 여기서 활성 약제 성분은 100 mg/mL 초과의 수용해도를 가지며; 중량%는 코어의 총 중량을 기준으로 하고; 기능성 코팅은 가소제를 포함한다.
본 발명에 따르면, 약제 조성물은 본 발명에 따른 약제 과립화물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 질환을 치료하기 위해 환자의 전신 순환에 치료 유효량의 γ-하이드록시부티르산을 제공하는 방법은, 질환을 치료하기 위해 치료 유효량의 본 발명에 따른 약제 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따르면, 환자에서 γ-하이드록시부티르산을 투여하여 치료되는 것으로 알려진 질환을 치료하는 방법은, 질환을 치료하기 위해 치료 유효량의 본 발명에 따른 약제 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따르면, 약제 과립화물을 코팅하는 방법은 복수의 과립을 포함하는 약제 과립화물에 코팅 조성물을 적용하는 것을 포함하고, 여기서 코팅 조성물이 4중량% 내지 12중량% 고형물; 10중량% 초과의 물; 및 75중량% 내지 92중량% 에탄올을 포함하고; 여기서 중량%는 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하며; 과립은 90중량% 이상의 활성 약제 성분을 포함하는 코어를 포함하고; 활성 약제 성분은 100 mg/mL 초과의 수용해도를 가지며, 여기서 중량%는 코어의 총 중량을 기준으로 한다.
당업자는 본원에 설명된 도면이 단지 예시를 위한 것임을 이해할 것이다. 도면은 본 개시내용의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
도 1은 실시예 1에 설명된 바와 같은 메타크릴산-메틸 아크릴레이트 공중합체의 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출(dissolution) 프로필을 도시한다.
도 2는 실시예 2에 설명된 바와 같은 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스의 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 3은 실시예 3에 설명된 바와 같은 메타크릴산-메틸 아크릴레이트 공중합체의 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 4는 실시예 4에 설명된 바와 같은 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스의 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 5는 실시예 2 및 4에 설명된 바와 같은 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스의 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 6은 실시예 5에 설명된 바와 같은 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스의 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 7a 내지 7c는 실시예 6에 설명된 바와 같은 3가지 상이한 배율에서의 35%wg의 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅으로 코팅된 과립의 SEM 이미지를 도시한다.
도 8은 실시예 6에 설명된 바와 같은 상이한 %wg를 나타내는 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 9a 내지 9c는 실시예 7에 설명된 바와 같은 3가지의 상이한 배율에서의 35%wg의 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅으로 코팅된 과립의 SEM 이미지를 도시한다.
도 10은 실시예 7에 설명된 바와 같은 상이한 %wg를 나타내는 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 11은 실시예 7에 설명된 바와 같은 35%wg 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 포함하는 코팅된 과립의 입자 크기 분포를 도시한다.
도 12a 내지 12c는 실시예 8에 설명된 바와 같은 3가지의 상이한 배율에서의 6%wg 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 밀봉 코팅으로 코팅된 과립의 SEM 이미지를 도시한다.
도 13a 내지 13c는 실시예 9에 설명된 바와 같은 3가지의 상이한 배율에서의 35%wg의 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅으로 코팅된 과립의 SEM 이미지를 도시한다.
도 14은 실시예 9에 설명된 바와 같은 상이한 %wg를 나타내는 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 15는 실시예 7, 8 및 9에 설명된 바와 같은 35%wg 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 포함하는 코팅된 과립의 입자 크기 분포를 도시한다.
도 16은 실시예 7, 8 및 9에 설명된 바와 같은 20%wg 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 17은 실시예 7, 8 및 9에 설명된 바와 같은 30%wg 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 18은 실시예 7, 8 및 9에 설명된 바와 같은 35%wg 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 19는 실시예 1에 설명된 바와 같이 제조된 코팅되지 않은 약제 과립화물에 대한 입자 크기 분포를 도시한다.
도 20a 내지 20d는 상이한 배율에서의 실시예 1에 설명된 코팅되지 않은 약제 과립화물의 SEM 이미지를 도시한다.
도 21은 실시예 1에 설명된 코팅되지 않은 약제 과립화물에 실시예 2 내지 9에 설명된 기능성 코팅을 적용하는 데 사용된 공정 조건을 도시한다.
도 22는 실시예 10에 설명된 바와 같은 상이한 %wg의 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 1은 실시예 1에 설명된 바와 같은 메타크릴산-메틸 아크릴레이트 공중합체의 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출(dissolution) 프로필을 도시한다.
도 2는 실시예 2에 설명된 바와 같은 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스의 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 3은 실시예 3에 설명된 바와 같은 메타크릴산-메틸 아크릴레이트 공중합체의 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 4는 실시예 4에 설명된 바와 같은 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스의 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 5는 실시예 2 및 4에 설명된 바와 같은 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스의 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 6은 실시예 5에 설명된 바와 같은 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스의 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 7a 내지 7c는 실시예 6에 설명된 바와 같은 3가지 상이한 배율에서의 35%wg의 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅으로 코팅된 과립의 SEM 이미지를 도시한다.
도 8은 실시예 6에 설명된 바와 같은 상이한 %wg를 나타내는 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 9a 내지 9c는 실시예 7에 설명된 바와 같은 3가지의 상이한 배율에서의 35%wg의 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅으로 코팅된 과립의 SEM 이미지를 도시한다.
도 10은 실시예 7에 설명된 바와 같은 상이한 %wg를 나타내는 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 11은 실시예 7에 설명된 바와 같은 35%wg 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 포함하는 코팅된 과립의 입자 크기 분포를 도시한다.
도 12a 내지 12c는 실시예 8에 설명된 바와 같은 3가지의 상이한 배율에서의 6%wg 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 밀봉 코팅으로 코팅된 과립의 SEM 이미지를 도시한다.
도 13a 내지 13c는 실시예 9에 설명된 바와 같은 3가지의 상이한 배율에서의 35%wg의 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅으로 코팅된 과립의 SEM 이미지를 도시한다.
도 14은 실시예 9에 설명된 바와 같은 상이한 %wg를 나타내는 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 15는 실시예 7, 8 및 9에 설명된 바와 같은 35%wg 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 포함하는 코팅된 과립의 입자 크기 분포를 도시한다.
도 16은 실시예 7, 8 및 9에 설명된 바와 같은 20%wg 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 17은 실시예 7, 8 및 9에 설명된 바와 같은 30%wg 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 18은 실시예 7, 8 및 9에 설명된 바와 같은 35%wg 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
도 19는 실시예 1에 설명된 바와 같이 제조된 코팅되지 않은 약제 과립화물에 대한 입자 크기 분포를 도시한다.
도 20a 내지 20d는 상이한 배율에서의 실시예 1에 설명된 코팅되지 않은 약제 과립화물의 SEM 이미지를 도시한다.
도 21은 실시예 1에 설명된 코팅되지 않은 약제 과립화물에 실시예 2 내지 9에 설명된 기능성 코팅을 적용하는 데 사용된 공정 조건을 도시한다.
도 22는 실시예 10에 설명된 바와 같은 상이한 %wg의 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스 코팅을 갖는 과립으로부터 활성 약제 성분의 용출 프로필을 도시한다.
다음의 상세한 설명의 목적을 위해, 본 개시내용에 의해 제공된 실시양태는 달리 명시적으로 지정된 경우를 제외하고 다양한 대안적인 변형 및 단계 순서를 가정할 수 있음이 이해되어야 한다. 더욱이, 임의의 작동 예에서, 또는 달리 표시된 경우를 제외하고, 예를 들어, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 다음의 명세서 및 첨부된 청구범위에 설명된 수치 매개변수는 본 발명에 의해 얻어질 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 그리고 청구범위의 범위로의 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각 수치 매개변수는 적어도 기록된 유효 자릿수의 관점에서 그리고 일반적인 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다.
본 발명의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 매개변수가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 설명된 수치 값은 가능한 한 정확하게 기록된다. 그러나 임의의 수치 값은 본질적으로 각각의 시험 측정치에서 발견된 표준 편차로부터 필연적으로 발생하는 특정 오류를 포함한다.
또한, 본원에 인용된 임의의 수치 범위는 그 안에 포함된 모든 하위범위를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "1에서 10"의 범위는 열거된 최소값 1과 열거된 최대값 10 사이의(이것을 포함한) 모든 하위범위를 포함하도록, 즉 1 이상의 최소값 및 10 이하의 최대값을 갖도록 의도된다.
"즉시 방출"은, 경구 투여 후 1시간 미만, 예컨대 50분 미만 이내, 40분 미만 이내, 30분 미만 이내, 20분 미만 이내, 또는 10분 미만 이내에 활성 약제 성분의 실질적으로 전부를 환자의 위장관 내로 방출하는 약제 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 즉시 방출 투여형은, 약제 조성물 내 활성 약제 성분의 90% 초과, 95% 초과 또는 98% 초과를, 경구 투여 후 1시간 미만 이내, 예컨대 50분 미만, 40분 미만, 30분 미만, 20분 미만 또는 10분 미만 이내에 위장관 내로 방출할 수 있다. 즉시 방출 약제 조성물은, 위장관의 상부로부터 전신 순환계 내로 흡수되는 활성 약제 성분을 투여하는 데 적합할 수 있다.
"제어 방출" 약제 조성물은, 변형 방출 제형, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 지속 방출 제형, 시간제한(timed) 방출 제형, 박동성 방출 제형, 및 pH-의존성 방출 제형을 포함한다. 이들 제형은 환자에 의한 경구 투여 후 원하는 속도에서 및/또는 원하는 시간에서, 및/또는 위장관 내 특정 위치 또는 위치들에서 및/또는 위장관 내 특정 pH에서 약제 조성물로부터 활성 약제 성분을 방출하도록 의도된다. 미국 약전(United States Pharmacopeia)은, 변형 방출 시스템을, 약물 방출의 시간 경과 또는 위치 또는 이 둘 모두가 즉시 방출 투여형에 의해 충족되지 않는 치료 효과 또는 편의성의 목적을 성취하기 위해 선택되는 것으로 정의한다. 제어 방출 약제 조성물은 연장 방출 및 지연 방출 성분을 포함할 수 있다. 지연 방출 약제 조성물은, 경구 투여 직후 이외의 시간에 한 번에 약물 모두를 방출하는 것이다. 변형 방출 제형은, 장용 코팅을 사용한 지연 방출, 결장 전달을 위한 것과 같은 부위 특이적 또는 시간제한 방출, 예를 들어, 0차(zero-order), 1차(first-order) 또는 2상(biphasic) 방출 프로필을 제공할 수 있는 제형을 포함하는 연장 방출, 및 박동성 및 지연 연장 방출과 같은 프로그램화된 방출을 포함할 수 있다.
"알콕시"는 R이 알킬인 라디칼 -OR을 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다. 알콕시 기는 예를 들어, C1-6 알콕시, C1-5 알콕시, C1-4 알콕시, C1-3 알콕시, 에톡시 또는 메톡시일 수 있다.
"알킬"은 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화, 분지형 또는 직쇄형의 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 기는 예를 들어, C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬, 또는 C1-3 알킬일 수 있다. 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 또는 tert-부틸일 수 있다.
"사이클로알킬"은 포화 사이클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 예를 들어, C3-6 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 사이클로알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다. 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택될 수 있다.
"알콕시카보닐"은 R이 C1-6 알킬, 예컨대 C1-4 알킬, 또는 C1-3 알킬일 수 있는 라디칼 -C(=O)-O-R을 지칭한다. 예를 들어, R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 tert-부틸로부터 선택될 수 있다.
"사이클로알콕시카보닐"은, R이 C3-8 사이클로알킬, 예컨대 C4-7 사이클로알킬 또는 C4-6 사이클로알킬일 수 있는 라디칼 -C(=O)-O-R을 지칭한다. R은 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택될 수 있다.
"코팅"은 과립에 적용된 건조된 층을 지칭한다. "코팅 조성물"은 코팅을 제공하기 위해 과립에 적용된 물질을 지칭한다. 코팅 조성물은 고형물, 및 물을 포함하는 용매를 포함한다. 코팅 조성물을 과립화물에 적용하고 코팅된 과립화물을 건조시킨 후에, 코팅은 코팅 조성물의 고형물 함량을 포함한다.
용어 "과립화물" 및 "과립"은 상호교환적으로 사용된다. 과립화물은 복수의 과립을 포함한다. 그러나, 명확성을 위해 "코팅된 과립"과 같은 표현은 "코팅된 과립화물"을 지칭하고 "코팅된 과립화물"은 "코팅된 과립"을 지칭한다.
입자 크기 분포 매개변수 D90은, 샘플 내 물질 총 부피의 90% 이하가 포함되는 샘플의 크기 분포에서의 지점을 지칭한다. 예를 들어, 400 μm의 D90의 경우, 샘플 부피의 90%가 400 μm 이하의 크기를 가지며, D50은 샘플 내 물질 총 부피의 50% 이하가 포함되는 크기이다. 유사하게, D10은 샘플 내 물질 총 부피의 10% 이하가 포함되는 크기를 지칭한다. 샘플의 부피 분포는 레이저 회절에 의해 또는 체 분석에 의해 측정될 수 있다.
"환자"는 포유동물, 예를 들어, 인간을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는"은, 동물에서, 그리고 보다 특히 인간에서 사용하기 위해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 나열되거나 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있음을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은, 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖는 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기 산, 및 모 화합물 내의 1차, 2차 또는 3차 아민과 같은 하나 이상의 양성자성(protonable) 작용기를 사용하여 형성된 산 부가 염을 포함한다. 적합한 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염은 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산을 사용하여 형성될 수 있다. 모 화합물에 존재하는 하나 이상의 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온, 또는 이의 조합으로 대체되거나; 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 및 N-메틸글루카민과 배위될 때 염이 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 염산염일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨 염일 수 있다. 2개 이상의 이온화가능한 기를 갖는 화합물에서, 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 반대이온, 예컨대 이중염(bi-salt), 예를 들어, 디하이드로클로라이드 염을 포함할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 수화물 및 기타 용매화물 뿐만 아니라, 결정형 또는 비결정형으로 된 염을 포함한다. 특정한 약제학적으로 허용되는 염이 개시되는 경우, 특정한 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)이 염의 예이며, 다른 염은 당업자에게 알려진 기술을 사용하여 형성될 수 있음이 이해된다. 추가로, 당업자는 당업계에 일반적으로 알려진 기술을 사용하여 약제학적으로 허용되는 염을 상응하는 화합물, 유리 염기 및/또는 유리 산으로 전환시킬 수 있을 것이다.
"중량 백분율 증가" 또는 표현 "35%wg"에서와 같은 "%wg"는, 코팅 적용 후 과립 또는 과립화물의 증가된 중량을 지칭한다. 예를 들어, 35%wg는 코팅된 과립 또는 코팅된 과립화물의 중량이 코팅되지 않은 과립 또는 코팅되지 않은 과립화물의 중량보다 35% 더 큰 코팅된 과립 또는 코팅된 과립화물을 지칭한다.
용출 프로필은 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 아세트산나트륨 완충 용액 및 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 측정되었다.
"활성 약제 성분"은, 투여 후에 전구약물과 같은 활성 약물 물질로 전환되는 활성 약물 물질 또는 화합물을 지칭한다.
"전구약물"은, 활성 약물을 제공하기 위해 신체 내에서 변형을 필요로 하는 모 약물 분자의 유도체를 지칭한다. 전구약물은 필수적이지는 않지만 종종, 모 약물로 전환될 때까지 약리학적으로 불활성이다. 전구약물은 프로모이어티(promoiety)를 전형적으로 작용기를 통해 모 약물에 결합시켜서 얻어질 수 있다.
질환을 "치유하는" 것은, 질환 또는 장애를 제거하거나 질환 또는 장애의 증상을 제거하는 것을 지칭한다.
질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 "치료"는, 질환 또는 장애, 또는 상기 질환 또는 장애의 하나 이상의 임상 증상을 억제하는 것, 질환 또는 장애, 또는 상기 질환 또는 장애의 하나 이상의 임상 증상의 발달을 저지하는 것, 질환 또는 장애, 또는 상기 질환 또는 장애의 하나 이상의 임상 증상을 경감시키는 것, 질환 또는 장애, 또는 상기 질환 또는 장애의 하나 이상의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것, 질환 또는 장애의 하나 이상의 임상 증상의 중증도를 감소시키는 것, 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 임상 증상의 개시를 지연시키는 것, 및/또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 임상 증상을 완화시키는 것, 및/또는 질환 또는 장애, 또는 상기 질환 또는 장애의 하나 이상의 임상 증상을 안정화시키는 것을 지칭한다. 질환 또는 장애를 "치료하는 것" 또는 "치료"는, 기저 질환 또는 장애를 치유하지 않고 임상적으로 유익한 효과를 나타내는 것을 지칭한다.
"치료 유효량"은, 질환 또는 상기 질환의 임상 증상 중 적어도 하나를 치료하기 위해 환자에게 투여될 때, 질환 또는 이의 증상의 이러한 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물, 예컨대 활성 약제 성분의 양을 지칭한다. "치료 유효량"은 예를 들어, 화합물, 질환 및/또는 상기 질환의 증상, 상기 질환 및/또는 상기 질환 또는 장애의 증상의 중증도, 치료할 환자의 연령, 체중 및/또는 건강, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 임의의 주어진 예에서 치료 유효량은 당업자에 의해 확인될 수 있거나 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
"치료 유효 용량"은, 환자에서 질환 또는 장애의 효과적인 치료를 제공하는 용량을 지칭한다. 치료 유효 용량은 화합물마다 그리고 환자마다 다를 수 있으며, 환자의 상태 및 전달 경로와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효 용량은 당업자에게 알려진 일상적인 약리학적 절차에 따라 결정될 수 있다.
"운반체(vehicle)"는 희석제, 부형제 또는 담체를 지칭하는데, 이것과 함께 화합물이 환자에게 투여된다. 운반체는 약제학적으로 허용되는 운반체일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 운반체는 당업계에 알려져 있다.
기능성 코팅을 갖는 약제 과립화물, 코팅된 약제 과립화물의 제조 방법, 및 코팅된 약제 과립화물을 포함하는 약제 조성물을 지금부터 참고한다. 개시된 코팅된 약제 과립화물, 상기 코팅된 약제 과립화물을 포함하는 조성물, 및 상기 코팅된 약제 과립화물의 제조 방법은 청구범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 반대로, 청구범위는 모든 대안, 수정 및 등가물을 포함하도록 의도된다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅된 약제 과립화물은 환자에게 경구 투여 후에 활성 약제 성분의 제어 방출을 제공하는 데 사용될 수 있다. 코팅된 약제 과립화물은 흡습성이며 수용성이 높은 활성 약제 성분을 포함한다. 수용성의 활성 약제 성분은 가수분해되기 쉬울 수 있다. 코팅된 약제 과립화물은 경구용 약제 조성물에 사용될 수 있다. 코팅된 약제 과립화물은 고용량의 활성 약제 성분을 경구 투여하는 데 사용될 수 있다.
코팅된 약제 과립화물 또는 코팅된 과립은 코어를 둘러싸는 코팅을 포함한다.
코팅되지 않은 약제 과립화물은 2021년 6월 17일자로 출원된 미국 출원 번호 17/350,478에 개시되어 있으며, 이것은 전체가 참고로 포함된다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅되지 않은 약제 과립화물은 복수의 과립을 포함할 수 있고, 여기서 상기 과립은 예를 들어, 90중량% 이상의 활성 약제 성분, 예컨대 90중량% 초과의 활성 약제 성분을 포함하고, 여기서 약제 과립화물은 150 μm 내지 500 μm, 150 μm 내지 450 μm, 150 μm 내지 400 μm, 150 μm 내지 350 μm, 150 μm 내지 300 μm, 200 μm 내지 300 μm , 또는 150 μm 내지 250 μm의 입자 크기 분포(PSD)(D50)를 특징으로 할 수 있고, 여기서 입자 크기 분포는 체 분석에 의해 측정되고; 중량%는 약제 과립화물의 총 중량을 기준으로 한다. 코팅되지 않은 과립화물은 400 μm 미만, 350 μm 미만, 300 μm 미만, 250 μm 미만 또는 200 μm 미만의 입자 크기 분포 D50을 가질 수 있고, 여기서 PSD는 체 분석에 의해 측정된다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 90중량% 내지 99.5중량%의 활성 약제 성분, 90중량% 내지 99중량%, 92중량% 내지 99중량%, 95중량% 내지 99중량%, 또는 98중량% 내지 99중량%의 활성 약제 성분을 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다. 코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 90중량% 초과의 활성 약제 성분, 92중량% 초과, 94중량% 초과, 96중량% 초과, 98중량% 초과 또는 99중량% 초과의 활성 약제 성분을 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 225 μm 내지 275 μm의 입자 크기 분포(D50)를 특징으로 할 수 있고, 여기서 입자 크기 분포는 체 분석에 의해 측정된다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 50 μm 내지 150 μm의 입자 크기 분포(D10); 및 450 μm 내지 750 μm의 입자 크기 분포(D90)를 특징으로 할 수 있고, 여기서 입자 크기 분포는 체 분석에 의해 측정된다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 80 μm 내지 120 μm의 입자 크기 분포(D10); 및 510 μm 내지 650 μm의 입자 크기 분포(D90)를 특징으로 할 수 있고, 여기서 입자 크기 분포는 체 분석에 의해 측정된다.
코팅되지 않은 과립은 106 μm의 입자 크기 분포(D10); 267 μm의 입자 크기 분포(D50); 및 533 μm의 입자 크기 분포(D90)를 특징으로 할 수 있고, 여기서 입자 크기 분포는 체 분석에 의해 측정된다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 500 μm 미만, 450 μm 미만, 400 μm 미만, 350 μm 미만, 300 μm 미만, 250 μm 미만 또는 200 μm 미만의 입자 크기 분포(D50)를 특징으로 할 수 있고, 여기서 입자 크기 분포는 체 분석에 의해 측정된다.
활성 약제 성분에 더하여, 코팅되지 않은 과립은 결합제 및 정전기방지제를 추가로 포함할 수 있다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 90중량% 이상의 약제 활성 성분, 예컨대 90중량% 초과의 약제 활성 성분, 0.1중량% 내지 5중량%의 결합제, 및 0.1중량% 내지 5중량%의 정전기방지제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 약제 과립화물의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 98중량% 내지 99중량%의 활성 약제 성분; 0.25중량% 내지 0.75중량%의 결합제; 및 0.5중량% 내지 1.5중량%의 정전기방지제를 포함하고, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 98.5중량%의 활성 약제 성분; 0.5중량%의 결합제; 및 1.0중량%의 정전기방지제를 포함하고, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 과립은 결합제 또는 결합제의 조합을 포함할 수 있다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 6중량% 미만의 결합제, 5중량% 미만, 4중량% 미만, 3중량% 미만, 2중량% 미만, 1중량% 미만, 0.8중량% 미만, 0.6중량% 미만, 0.4중량% 미만 또는 0.2중량% 미만의 결합제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다. 코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 0.1중량% 내지 6.0중량%, 0.1중량% 내지 5.0중량%, 0.1중량% 내지 4.0중량%, 0.1중량% 내지 3.0중량%, 0.1중량% 내지 2.0중량%, 0.1중량% 내지 1.0중량%, 0.2중량% 내지 0.9중량%, 0.2중량% 내지 0.8중량%, 0.25중량% 내지 0.75중량%, 또는 0.3중량% 내지 0.7중량%의 결합제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 1.5중량% 미만의 결합제, 1.2중량% 미만, 1.0중량% 미만, 0.8중량% 미만 또는 0.6중량% 미만의 결합제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
결합제는 수용성 중합체를 포함할 수 있다.
적합한 결합제의 예는 천연 결합제, 예컨대 전분, 전호화 전분, 알긴산나트륨 및 젤라틴; 합성 결합제, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 및 폴리에틸렌글리콜; 및 당류, 예컨대 변성 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 소르비톨, 자일리톨 및 만니톨을 포함한다.
다른 적합한 결합제의 예는 아카시아, 코포비돈, 카보머, 옥수수 전분, 전호화 전분, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 칼슘 셀룰로스 글리콜레이트, 카멜로섬 칼슘, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 카멜로스 나트륨, 세라토니아, 키토산 염산염, 덱스트레이트, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 액체 포도당, 구아 갈라토만난, 구아 검, 하이드록시에틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 전분, 하이프로멜로스/하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, Methocel®, 이눌린, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 포비돈, 알긴산나트륨, 전분, 전호화 전분, 수크로스, 압축성 설탕, 제인, 젤라틴, 폴리메타크릴레이트, 소르비톨, 포도당 및 알긴산나트륨을 포함한다.
결합제는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
코팅되지 않은 약제 과립화물에서, 결합제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함할 수 있다. 코팅되지 않은 특정의 약제 과립화물에서, 결합제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하지 않는다.
코팅되지 않은 약제 과립화물에서, 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함할 수 있다.
코팅되지 않은 과립은 정전기방지제 또는 정전기방지제의 조합을 포함할 수 있다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 6중량% 미만의 정전기방지제, 5중량% 미만, 4중량% 미만, 3중량% 미만, 2.5중량% 미만, 2.0중량% 미만, 1.25중량% 미만, 1중량% 미만, 0.75중량% 미만, 0.5중량% 미만 또는 0.25중량% 미만의 정전기방지제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다. 코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 0.1중량% 내지 2.0중량%의 정전기방지제, 0.2중량% 내지 1.8중량%, 0.5중량% 내지 1.50중량%, 또는 0.75중량% 내지 1.25중량%의 정전기방지제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 과립은 적합한 정전기방지제를 포함할 수 있다.
적합한 정전기방지제의 예는 실리카, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 전술된 것들 중 임의 것의 조합을 포함한다.
정전기방지제는 실리카, 예컨대 친수성 실리카, 예컨대 친수성 발연 실리카를 포함할 수 있다.
코팅되지 않은 약제 과립화물에서, 정전기방지제는 친수성 발연 실리카를 포함할 수 있다.
정전기방지제는 예를 들어, 친수성 발연 실리카, 예컨대 Evonik Industries로부터의 Aerosil® 발연 실리카, Cabot Corporation로부터의 Cab-o-sil® 발연 실리카, 또는 Brenntag Solutions Group으로부터의 HDK® 발연 실리카를 포함할 수 있다.
정전기방지제는 Evonik Industries로부터 입수가능한 Aerosil® 200을 포함할 수 있다.
친수성 발연 실리카는 비표면적(100 m2/g 내지 300 m2/g, 예컨대 175 m2/g 내지 225 m2/g의 BET, 4% 수성 분산액에서 3.7 내지 4.5의 pH 값, 105℃에서 2시간 내 건조 감량이 1.5% 이하, 약 40 g/L 내지 60 g/L의 탬핑 밀도(tamped density), 및 점화된 물질을 기준으로 99.8% 초과의 SiO2 함량을 가질 수 있다.
특정 과립화물에서, 정전기방지제는 활석을 포함한다. 약제 등급의 활석은 예를 들어, Imerys Talc 및 Elementis PLC로부터 입수가능하다.
특정의 코팅되지 않은 과립화물에서, 정전기방지제는 활석을 포함하지 않는다. 특정의 코팅되지 않은 과립화물에서, 결합제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하지 않고, 정전기방지제는 활석을 포함하지 않는다.
활성 약제 성분, 결합제 및 정전기방지제에 더하여, 과립은 예를 들어, 흐름 조절제, 윤활제, 붕해제, 충전제, 압축 보조제, 계면활성제, 희석제, 착색제, 완충제, 활택제 및 전술된 것들 중 임의 것의 조합과 같은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 3중량% 미만의 하나 이상의 부형제, 2중량% 미만, 1중량% 미만, 또는 0.5중량% 미만의 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 상기 과립의 총 중량을 기준으로 한다. 과립은 예를 들어, 0중량% 내지 3중량%의 하나 이상의 부형제, 0.1중량% 내지 3중량%, 0.5중량% 내지 2중량% 또는 1중량% 내지 2중량%의 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 상기 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
적합한 흐름 조절제 또는 활택제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 발연 실리카(콜로이드성 이산화규소), 전분, 활석 및 전술된 것들 중 임의 것의 조합을 포함한다.
적합한 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 수소화 피마자 유, 수소화 식물성 유, 경질 광유, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 아연 스테아레이트, 및 전술된 것들 중 임의 것의 조합을 포함한다.
적합한 붕해제의 예는 시트르산 크로스카멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 미정질 셀룰로스, 전호화 전분, 및 전술한 것들 중 임의 것의 조합을 포함한다.
계면활성제는 이온성 계면활성제 또는 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제의 예는 도쿠세이트 나트륨(디옥틸 설포석시네이트 나트륨 염), 나트륨 라우릴 설페이트, 및 전술된 것들 중 임의 것의 조합을 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴록사머, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 글리세릴 모노올레이트 및 전술된 것들 중 임의 것의 조합을 포함한다.
적합한 충전제 및 압축 보조제의 예는 락토스, 탄산칼슘, 황산칼슘, 압축성 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 수크로스 및 전술된 것들 중 임의 것의 조합을 포함한다.
코팅되지 않은 약제 과립화물은 복수의 코팅되지 않은 과립을 포함한다. 코팅된 약제 과립화물을 형성하기 위해, 기능성 코팅 및 선택적인 밀봉 코트(seal coat)가 코팅되지 않은 약제 과립화물에 적용될 수 있다. 코팅된 과립화물은 복수의 코팅된 과립을 포함한다. 코팅된 과립은 코팅되지 않은 과립을 둘러싸는 기능성 코팅을 포함하며, 이것은 코팅된 과립의 코어로 지칭될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅되지 않은 약제 과립화물은 복수의 과립을 포함하며, 여기서 상기 과립은 예를 들어, 85중량% 초과의 활성 약제 성분, 90중량% 초과 또는 95중량% 초과의 활성 약제 성분을 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 하며; 코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 150 μm 내지 450 μm의 입자 크기 분포(D50, 중간 직경)를 특징으로 할 수 있다.
코팅되지 않은 과립은 고부하의 활성 약제 성분 또는 고부하의 활성 약제 성분의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 코팅되지 않은 과립은 85중량% 초과, 90중량% 초과, 95중량% 초과, 96중량% 초과, 97중량% 초과, 98중량% 초과 또는 99중량% 초과의 활성 약제 성분을 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다. 코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 85중량% 내지 99.5중량%의 활성 약제 성분, 90중량% 내지 99.5중량%, 95중량% 내지 99.5중량%, 96중량% 내지 99중량%, 97중량% 내지 99중량%, 또는 98중량% 내지 99중량%의 활성 약제 성분을 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 과립은 수용해도가 높은 활성 약제 성분을 포함할 수 있다.
예를 들어, 활성 약제 성분은 100 mg/mL 초과, 150 mg/mL 초과, 200 mg/mL 초과, 250 mg/mL 초과, 300 mg/mL 초과, 350 mg/mL 초과, 400 mg/mL 초과, 500 mg/mL 초과, 600 mg/mL 초과의 수용해도를 가질 수 있다. 활성 약제 성분은 예를 들어, 100 mg/mL 내지 600 mg/mL, 200 mg/mL 내지 500 mg/mL, 또는 250 mg/mL 내지 450 mg/mL의 수용해도를 가질 수 있다.
수용해도는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정된다.
100 mg/mL 초과의 수용해도를 갖는 활성 약제 성분의 예는 아세토하이드록삼산, 알리스키렌, 아미포스틴, 아미노카프로산, 아미노레불린산, 아미노필린, 아스코르브산, 벤제토늄, 벤즈페타민, 베타졸, 브레틸륨, 브로모테오필린, 브롬페니라민, 브로노폴, 부프로피온 염산염, 폴린산, 캅토프릴, 카바모일콜린, 클로랄 수화물, 시도포비르, 시트룰린, 클라불란산, 클린다마이신, 코데인 포스페이트, 사이클로세린, 시스테아민, 시타라빈, d-글루코스, 디노프로스트 트로메타민, d-세린, 디필린, 에데트산, 엠트리시타빈, 에스케타민 염산염, 아르케타민 염산염, 에탐부톨 염산염, 제1철 비스글리시네이트, 플루라제팜, 포메피졸, 프라마이세틴, 가바펜틴, 감마-아미노부티르산, 게미플록사신, 겐타마이신, 글루콘산, 글루코노락톤, 글루코사민, 글루타티온, 이반드로네이트, 이부틸리드, 이소니아지드, 케토로락, 락티톨, 락토스, 락툴로스, 레바미솔 염산염, 레베티라세탐, 레보카르니틴, 리스덱삼페타민, 만니톨, 메트포르민 염산염, 메텐아민, 메티마졸, 메틸 아미노레불리네이트, 미갈라스타트 염산염, 미글루스타트, 날메펜 염산염, 날트렉손 염산염, 네오스티그민 브로마이드, 네틸마이신, 니코틴아미드, 니코틴, 니트로푸랄, 노르플록사신, 오르니틴, 옥시코돈, 페니실라민, 펜톡시베린, 펜포르민, 페닐에프린, 페닐프로판올아민 피돌산, 피페라진, 피라세탐, 프레가발린, 프로카브진 염산염, 프로메타진 염산염, 피리독신, 피루브산, 라니티딘 염산염, 로리테트라사이클린, 로피니롤, 스코폴라민, 셀레노메티오닌, 아스코르브산나트륨, 옥시브산나트륨, 테르부트랄린, 티아민 염산염, 토브라마이신, 트라넥삼산, 트로메타민염, 발라사이클로비르, 벤라팍신 염산염을 포함한다.
100 mg/mL 초과의 수용해도를 갖는 활성 약제 성분은 100 mg/mL 초과의 수용해도를 갖는 모 활성 약제 성분의 염 형태, 수화물 및/또는 용매화물을 포함할 수 있고, 여기서 모 활성 약제 성분은 100 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
활성 약제 성분은 γ-하이드록시부티르산 또는 γ-하이드록시부티르산의 유도체 또는 전술한 것들 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. γ-하이드록시부티르산은 다음의 화학식 (1)의 구조를 갖는다:
γ-하이드록시부티르산의 유도체는 다음의 화학식 (2)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가질 수 있다:
상기 식에서,
R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택될 수 있고;
R2 및 R3의 각각은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, 및 C3-8 사이클로알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물에서, R1은 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물에서, R1은 수소일 수 있다.
화학식 (2)의 화합물에서, R1은 메틸 수 있다.
화학식 (2)의 화합물에서, R1은 이소프로필일 수 있다.
화학식 (2)의 화합물에서, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물에서, R2 및 R3의 각각은 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물에서, R2 및 R3의 각각은 수소일 수 있다.
화학식 (2)의 화합물에서,
R1은 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있고;
R2는 C1-6 알콕시카보닐 및 C5-6 사이클로알콕시카보닐로부터 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물에서,
R2 및 R3의 각각은 수소일 수 있고;
R1은 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물에서,
R2 및 R3의 각각은 수소일 수 있고;
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물에서,
R2 및 R3의 각각은 수소일 수 있고;
R1은 수소, 메틸 및 이소-프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물에서, R1이 결합되는 탄소 원자는 (R)-배열로 되어 있을 수 있다.
화학식 (2)의 화합물에서, R1이 결합되는 탄소 원자는 (S)-배열로 되어 있을 수 있다.
화학식 (2)의 화합물은
4-(((tert-부톡시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(글리실옥시)부탄산;
4-((D-발릴)옥시)부탄산;
4-((L-알라닐)옥시)부탄산;
4-(((에톡시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(((이소프로폭시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-((((사이클로헥실옥시)카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(((에톡시카보닐)-D-발릴)옥시)부탄산;
4-((L-발릴)옥시)부탄산;
전술한 것들 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염; 및
전술한 것들 중 임의 것의 조합으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물은 다음의 4-((L-발릴)옥시)부탄산(2a) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (2)의 화합물은 다음의 4-(글리실옥시)부탄산(2b) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (2)의 화합물은 다음의 4-((L-알라닐)옥시)부탄산(2c) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (2)-(2c)의 화합물은 경구 투여 시 환자의 혈액에 γ-하이드록시부티르산을 제공하는 γ-하이드록시부티르산의 전구약물이다. 화학식 (2)-(2c)의 화합물은 환자에서 10%F 초과, 20%F 초과, 30%F 초과, 40%F 초과, 50%F 초과 또는 60%F 초과의 γ-하이드록시부티르산의 상대적 경구 생체이용률을 나타낸다.
과립으로 형성되기 전에, 활성 약제 성분은 낮은 부피 밀도를 가질 수 있다.
활성 약제 성분은 예를 들어, 0.20 g/mL 미만, 0.30 g/mL 미만, 0.40 g/mL 미만, 0.50 g/mL 미만, 0.6 g/mL 미만, 0.7 g/mL 미만, 0.8 g/mL 미만 또는 1.0 g/mL 미만의 부피 밀도를 가질 수 있다.
활성 약제 성분은 예를 들어, 0.15 g/mL 내지 1.0 g/mL, 0.15 g/mL 내지 8 g/mL, 0.15 g/mL 내지 0.6 g/mL, 0.15 g/mL 내지 0.4 g/mL, 0.15 g/mL 내지 0.33 g/mL, 0.16 g/mL 내지 0.32 g/mL, 0.17 g/mL 내지 0.31 g/mL, 0.18 g/mL 내지 0.30 g/mL, 0.19 g/mL 내지 0.29 g/mL, 또는 0.20 g/mL 내지 0.28 g/mL의 부피 밀도를 가질 수 있다.
활성 약제 성분은 예를 들어, 200 m2/kg 내지 1200 m2/kg, 예컨대 400 m2/kg 내지 1000 m2/kg의 비표면적을 가질 수 있고, 여기서 비표면적은 레이저 회절을 사용하여 측정된다. 활성 약제 성분은 예를 들어, 200 m2/kg 초과, 400 m2/kg 초과, 600 m2/kg 초과, 800 m2/kg 초과, 또는 1200 m2/kg 초과의 비표면적을 가질 수 있고, 여기서 비표면적은 레이저 회절에 의해 측정된다.
활성 약제 성분은 예를 들어, 1 μm 내지 3 μm의 D10, 6.5 μm 내지 8.5 μm의 D50, 및 15 μm 내지 17 μm의 D90을 특징으로 한 입자 크기 분포를 가질 수 있고, 여기서 입자 크기 분포는 레이저 회절에 의해 측정된다.
활성 약제 성분은 예를 들어, 도 11 및 도 15 중 어느 하나에 실질적으로 도시된 바와 같은 입자 크기 분포를 가질 수 있다.
활성 약제 성분을 제트 밀링하여 입자 크기를 줄일 수 있다.
제트 밀링된 활성 약제 성분은 예를 들어, 30 μm 미만, 25 μm 미만, 20 μm 미만 또는 15 μm 미만의 입자 크기 분포를 가질 수 있다.
코팅되지 않은 약제 과립화물 또는 코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 95.0중량% 내지 99.5중량%의 활성 약제 성분; 0.1중량% 내지 1.0중량%의 결합제; 및 0.1중량% 내지 2.0 중량%의 정전기방지제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 약제 과립화물 또는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 약제 과립화물 또는 코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 98중량%내지 99중량%의 활성 약제 성분; 0.25중량% 내지 0.75중량%의 결합제; 및 0.5중량% 내지 1.5중량%의 정전기방지제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 약제 과립화물 또는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 약제 과립화물 또는 코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 98.25중량%내지 98.75중량%의 활성 약제 성분; 0.33중량% 내지 0.65중량%의 결합제; 및 0.74중량% 내지 1.25중량%의 정전기방지제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 약제 과립화물 또는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 약제 과립화물 또는 코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 85.0중량%내지 99.5중량%의 활성 약제 성분; 0.1중량% 내지 8.0중량%의 결합제; 및 0.1중량% 내지 8.0중량%의 정전기방지제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 약제 과립화물 또는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 약제 과립화물 또는 과립은 예를 들어, 85.0중량% 내지 95.0중량%의 활성 약제 성분; 2.0중량% 내지 7.0중량%의 결합제; 및 2.0중량% 내지 7.0중량%의 정전기방지제를 포함하며, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 약제 과립화물 또는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 약제 과립화물 또는 과립은 예를 들어, 87.0중량% 내지 93.0중량%의 활성 약제 성분; 3.0중량% 내지 7.0중량%의 결합제; 및 3.0중량% 내지 7.0중량%의 정전기방지제를 포함하며, 여기서 중량%는 코팅되지 않은 약제 과립화물 또는 코팅되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 과립화물은 활성 약제 성분, 결합제 및 정전기방지제로 구성될 수 있다. 활성 약제 성분에 더하여, 코팅되지 않은 과립화물은 하이드록시프로필 셀룰로스로 구성되는 결합제 및/또는 활석으로 구성되는 정전기방지제로 구성될 수 있다. 코팅되지 않은 과립화물은 화학식 (2)의 화합물로부터 선택된 활성 약제 성분, 결합제가 하이드록시프로필 셀룰로스로 구성되는 결합제, 및 정전기방지제가 활석으로 구성되는 정전기방지제로 구성될 수 있다. 코팅되지 않은 과립화물은 미량의 물을 가질 수 있다. 특정의 약제 조성물 및 과립화물에서, 활성 약제 성분은 4-((L-발릴)옥시)부탄산(2a) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지 않는다:
본 개시내용에 의해 제공된 코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 0.90 내지 1, 예컨대 0.91 내지 0.99, 또는 0.92 내지 0.98의 구형도(sphericity)를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 구형도는 습식 분산 입자 형상법을 사용하여 또는 동적 이미지 분석에 의해 측정된다. 본 개시내용에 의해 제공된 코팅되지 않은 과립은 예를 들어, 0.90 초과, 0.91 초과, 0.92 초과, 0.93 초과, 0.94 초과 또는 0.95 초과의 구형도를 특징으로 할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 0.90 내지 1, 예컨대 0.91 내지 0.99, 또는 0.92 내지 0.98의 모드(mode) 구형도를 특징으로 하는 복수의 과립을 포함할 수 있고, 여기서 구형도는 습식 분산 입자 형상법을 사용하여 또는 동적 이미지 분석에 의해 측정된다. 본 개시내용에 의해 제공된 코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 0.94 초과, 0.95 초과, 0.96 초과, 0.97 초과, 0.98 초과 또는 0.99 초과의 평균 구형도를 특징으로 하는 복수의 과립을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅되지 않은 과립은 고체이며, 과립 전체에 걸쳐 실질적으로 균질한 조성을 특징으로 한다.
고용량 활성 약제 성분의 경우, 특히 투여 전에 현탁액으로 재구성될 때 기호성을 개선하기 위해, 과립이 작은 평균 직경을 갖는 것이 유용할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 75 μm 내지 500 μm, 75 μm 내지 450 μm, 75 μm 내지 450 μm, 100 μm 내지 400 μm, 150 μm 내지 350 μm, 예컨대 175 μm 내지 325 μm, 200 μm 내지 300 μm, 또는 225 μm 내지 275 μm의 입자 크기 분포(D50)를 특징으로 할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 400 μm 미만, 360 μm 미만, 또는 320 μm 미만의 입자 크기 분포(D50)를 특징으로 할 수 있다.
코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 50 μm 내지 150 μm, 60 μm 내지 140 μm, 70 μm 내지 120 μm, 80 μm 내지 110 μm, 50 μm 내지 150 μm, 또는 50 μm 내지 200 μm의 입자 크기 분포(D10)를 특징으로 할 수 있다. 코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 200 μm 미만, 160 μm 미만, 또는 120 μm 미만의 입자 크기 분포(D10)를 특징으로 할 수 있다.
코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 450 μm 내지 800 μm, 450 μm 내지 750 μm, 475 μm 내지 725 μm, 500 μm 내지 700 μm, 525 μm 내지 675 μm, 또는 550 μm 내지 650 μm의 입자 크기 분포(D90)를 특징으로 할 수 있다. 코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 800 μm 미만, 700 μm 미만, 600 μm 미만 또는 500 μm 미만의 입자 크기 분포(D90)를 특징으로 할 수 있다.
코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 50 μm 내지 150 μm의 입자 크기 분포(D10); 220 μm 내지 320 μm의 입자 크기 분포(D50); 및 480 μm에서 560 μm의 PSD(D90)를 특징으로 할 수 있다. 코팅되지 않은 과립화물은 예를 들어, 500 μm 미만, 450 μm 미만, 400 μm 미만, 350 μm 미만, 300 μm 미만 250 μm 미만, 또는 200 μm 미만의 입자 크기 분포 D50을 특징으로 할 수 있다.
코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 60 μm 내지 140 μm의 입자 크기 분포(D10); 230 μm 내지 310 μm의 입자 크기 분포(D50); 및 490 μm 내지 550 μm의 입자 크기 분포(D90)를 특징으로 할 수 있다.
코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 70 μm 내지 130 μm의 입자 크기 분포(D10); 240 μm 내지 300 μm의 입자 크기 분포(D50); 및 500 μm 내지 540 μm의 입자 크기 분포(D90)를 특징으로 할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅되지 않은 과립화물에 대한 입자 크기 분포의 예가 도 18에 도시되어 있다.
입자 크기 분포는 레이저 회절에 의해 또는 체 분석에 의해 측정될 수 있다.
코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 0.40 g/mL 초과, 0.50 g/mL 초과, 0.60 g/mL 초과, 0.90 g/mL 초과, 1.10 g/mL 초과, 1.30 g/mL 또는 1.50 g/mL 초과의 부피 밀도를 가질 수 있다.
코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 0.40 g/mL 내지 1.60 g/mL, 0.40 g/mL 내지 1.20 g/mL, 0.40 g/mL 내지 0.80 g/mL, 0.50 내지 1.60 g/mL, 0.50 g/mL 내지 1.40 g/mL, 0.50 g/mL 내지 1.20 g/mL, 0.60 g/mL 내지 1.60 g/mL, 0.70 g/mL 내지 1.50 g/mL, 0.80 g/mL 내지 1.40 g/mL, 또는 1.00 g/mL 내지 1.20 g/mL의 부피 밀도를 가질 수 있다.
코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 0.60 g/mL 내지 1.60 g/mL, 0.70 g/mL 내지 1.50 g/mL, 0.80 g/mL 내지 1.40 g/mL, 또는 1.00 g/mL 내지 1.20 g/mL의 부피 밀도를 가질 수 있다.
부피 밀도는 부피 밀도 실린더를 사용하여 측정될 수 있다.
코팅되지 않은 약제 과립화물 또는 과립은 예를 들어, 0.5 g/mL 내지 1.0 g/mL, 0.5 g/mL 내지 0.9 g/mL, 0.5 g/mL 내지 0.8 g/mL, 0.5 g/mL 내지 0.7 g/mL, 또는 0.6 g/mL 내지 0.7 g/mL의 부피 밀도를 가질 수 있다. 코팅되지 않은 약제 과립화물 또는 과립은 예를 들어, 0.5 g/mL 초과, 0.6 g/mL 초과, 0.7 g/mL 초과, 0.8 g/mL 초과 또는 0.9 g/mL 초과의 부피 밀도를 가질 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅되지 않은 과립 예의 주사 전자 현미경사진(SEM) 이미지가 각각 110X, 220X, 1,000X 및 2,000X의 배율을 사용하여 도 20a 내지 20d에 도시되어 있다. 도 20a 내지 20d에 도시된 코팅되지 않은 과립은 실질적으로 매끄러운 표면을 특징으로 할 수 있다.
매끄러운 과립 표면은, 과립을 실질적으로 균일한 두께를 갖는 얇고 연속적인 기능성 코팅으로 코팅하는 능력을 촉진한다. 코팅의 품질은 제어 방출 제형에 중요할 수 있다. 예를 들어, 거친 및/또는 다공성 표면은 매끄러운 표면에 필적하는 방출 프로필을 성취하기 위해 훨씬 더 많은 양의 기능성 코팅을 필요로 하는 경향이 있다. 또한, 거친 및/또는 다공성 표면의 코팅은 변화무쌍한(variable) 용출 또는 방출 프로필로 이어질 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 0.92 내지 0.98, 0.93 내지 0.97, 또는 0.94 내지 0.96의 건조 감량(LOD)을 특징으로 할 수 있다. LOD는 코팅되지 않은 약제를 제조하는 동안 과립에 포함된 물의 제거를 나타낸다.
LOD는 열중량 분석에 의해 측정된다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 0% 내지 2%의 마손도(friability) 값을 특징으로 할 수 있다. 마손도가 낮은 과립은 마손도가 높은 과립보다 코팅시키기가 더 쉽다. 마손도는, 과립화물에, 최소 2분 동안 분당 3,600 음파 에너지 펄스에 해당하는 진동 진폭 8에서 작동된 음파식 체진동기(sonic sifter)를 가하여 생성되는 75 μm 미만의 직경을 갖는 과립의 양으로 정의된다.
본 발명에 의해 제공된 코팅되지 않은 약제 과립화물은, 마손도가 음파식 체진동기를 사용하여 측정되는 경우에 예를 들어, 1.02%의 마손도를 가질 수 있다.
고부하의, 높은 수용성 활성 약제 성분을 함유하는 코팅되지 않은 약제 과립화물의 제조 방법은 2021년 6월 17일자로 출원된 미국 출원 번호 17/350,478에 개시되어 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅된 약제 과립화물은 기능성 코팅으로 코팅된 복수의 코팅되지 않은 과립을 포함할 수 있다. 기능성 코팅은 예를 들어, 즉시 방출 코팅, 제어 방출 코팅, 변형 방출 코팅, 지속 방출 코팅, pH-방출 코팅, 박동성 방출 코팅, 시간제한-방출 코팅, 또는 지연 방출 코팅을 포함할 수 있다. 기능성 코팅은 예를 들어, 섭취 후에 의도된 기간에 걸쳐 및/또는 위장관의 의도된 영역 내에서 코팅된 과립 또는 코어로부터 활성 약제 성분을 방출하도록 구성될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅된 약제 과립은 하나 이상의 기능성 코팅을 포함할 수 있다.
하나 이상의 기능성 코팅의 각각은 예를 들어, 300 μm 미만, 200 μm 미만, 150 μm 미만, 100 μm 미만, 50 μm 미만, 40 μm 미만, 30 μm 미만, 25 μm 미만, 20 μm 미만, 10 μm 미만, 또는 5 μm 미만의 평균 두께를 독립적으로 가질 수 있다. 하나 이상의 기능성 코팅의 각각은 예를 들어, 5 μm 내지 300 μm, 5 μm 내지 200 μm, 5 μm 내지 100 μm, 5 μm 내지 50 μm, 5 μm 내지 40 μm, 5 μm 내지 30 μm, 5 μm 내지 25 μm, 5 μm 내지 20 μm, 또는 5 μm 내지 15 μm의 평균 두께를 가질 수 있다.
코팅된 과립은 예를 들어, 50중량% 미만의 기능성 코팅 , 45중량% 미만의 기능성 코팅, 40중량% 미만, 30중량% 미만, 20중량% 미만, 또는 10중량% 미만의 기능성 코팅을 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅된 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅된 과립은 예를 들어, 1중량% 내지 50중량%의 기능성 코팅, 5중량% 내지 50중량%, 10중량% 내지 45중량%, 또는 15중량% 내지 40중량%의 기능성 코팅을 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅된 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
높은 수용성의 활성 약제 성분을 함유하는 투여형은, 활성 약제 성분의 방출 속도를 감소시키고/시키거나, 수분 침투를 최소화하거나 방지함으로써 활성 약제 성분의 저장 안정성을 증가시키기 위해, 두꺼운 코팅을 가질 수 있다.
코팅된 과립 또는 코팅된 과립화물은 예를 들어, 50중량% 초과의 활성 약제 성분, 55중량% 초과, 60중량% 초과, 70중량% 초과, 80중량% 초과 또는 85중량%의 활성 약제 성분을 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅된 과립 또는 코팅된 과립화물의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅된 과립, 또는 복수의 코팅된 과립을 포함하는 코팅된 과립화물은 예를 들어, 50중량% 내지 95중량%의 활성 약제 성분, 55중량% 내지 90중량%, 60중량% 내지 85중량%, 65중량% 내지 80중량% 또는 70중량% 내지 75중량%의 활성 약제 성분을 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅된 과립 또는 코팅된 과립화물의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅된 과립은 코어, 즉, 코팅되지 않은 과립, 및 상기 코어를 둘러싸는 기능성 코팅을 포함할 수 있다. 코팅된 과립은 예를 들어, 55중량% 내지 90중량%의 코어, 및 10중량% 내지 45중량%의 기능성 코팅을 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅된 과립의 총 중량을 기준으로 한다. 코팅된 과립은 예를 들어, 60중량% 내지 85중량%의 코어, 및 15중량% 내지 40중량%의 기능성 코팅을 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 코팅된 과립의 총 중량을 기준으로 한다.
기능성 코팅은 매트릭스 중합체 또는 매트릭스 중합체의 조합을 포함할 수 있다. 매트릭스 중합체의 조합은 수불용성 중합체 및/또는 수용성 또는 기공 형성 중합체를 포함할 수 있다. 매트릭스 중합체의 조합은 위장관에서 활성 약제 성분의 원하는 방출 프로필을 제공하도록 선택될 수 있다.
기능성 코팅은 예를 들어, 55중량% 내지 85중량%의 매트릭스 중합체, 60중량% 내지 85중량%, 65중량% 내지 80중량%, 또는 70중량% 내지 80중량%의 매트릭스 중합체를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 한다.
기능성 코팅은 예를 들어, 85중량% 미만의 매트릭스 중합체, 80중량% 미만, 75중량% 미만, 70중량% 미만, 또는 65중량% 미만의 매트릭스 중합체를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 한다.
기능성 코팅은 예를 들어, 60% 초과의 매트릭스 중합체, 65중량% 초과, 70중량% 초과, 75중량% 초과, 또는 80중량% 초과의 매트릭스 중합체를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 한다.
매트릭스 중합체는 수불용성 중합체 또는 수불용성 중합체의 조합을 포함할 수 있다.
적합한 수불용성 중합체의 예는 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트를 포함한다.
수불용성 중합체는 에틸셀룰로스일 수 있다.
수불용성 중합체, 예컨대 에틸셀룰로스는 예를 들어, 25,000 돌턴(Dalton) 내지 300,000 돌턴, 예컨대 50,000 돌턴 내지 200,000 돌턴, 50,000 돌턴 내지 150,000 돌턴, 또는 50,000 돌턴 내지 100,000 돌턴의 평균 분자량을 가질 수 있다.
수불용성 중합체, 예컨대 에틸셀룰로스는 톨루엔/에탄올의 80:20 혼합물에서 Brookfield 점도계를 사용하여 측정된 예를 들어, 100 mPa×초 미만, 75 mPa×초 미만, 50 mPa×초 미만, 25 mPa×초 미만, 20 mPa×초 미만 또는 15 mPa×초 미만의 점도를 가질 수 있다.
적합한 에틸셀룰로스 중합체의 예는 Ashland로부터 입수가능한 Aqualon® T10 Pharm, N7 Pharm, N10 Pharm, N14 Pharm, N22 Pharm, N50 Pharm, 및 N100 Pharm 중합체를 포함한다. 적합한 에틸셀룰로스 중합체의 다른 예는 Dupont로부터 입수가능한 Ethocel® Standard 7, Standard 10, Standard 14, Standard 20 중합체를 포함한다.
기능성 코팅은 예를 들어, 65중량% 내지 100중량%의 수불용성 중합체, 65중량% 내지 90중량%, 또는 70중량% 내지 80중량%의 수불용성 중합체를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 한다. 기능성 코팅은 예를 들어, 65중량% 초과의 수불용성 중합체, 예컨대 에틸셀룰로스, 70중량% 초과, 75중량% 초과, 또는 80중량% 초과의 수불용성 중합체를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 한다.
매트릭스 중합체는 예를 들어, 85중량% 내지 100중량%의 수불용성 중합체, 90중량% 내지 100%, 92중량% 내지 98중량%, 91중량% 내지 99중량%, 92중량% 내지 98중량%, 또는 93중량% 내지 97중량%의 수불용성 중합체를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 매트릭스 중합체의 총 중량을 기준으로 한다. 매트릭스 중합체는 예를 들어, 85중량% 초과의 수불용성 중합체, 90중량% 초과, 92중량% 초과, 94중량% 초과, 96중량% 초과 또는 98중량% 초과의 수불용성 중합체를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 매트릭스 중합체의 총 중량을 기준으로 한다. 매트릭스 중합체는 예를 들어, 100중량% 미만의 수불용성 중합체, 98중량% 미만, 96중량% 미만, 94중량% 미만, 92중량% 미만, 90중량% 미만, 또는 85중량% 미만의 수불용성 중합체를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 매트릭스 중합체의 총 중량을 기준으로 한다.
매트릭스 중합체는 기공 형성 중합체 또는 기공 형성 중합체의 조합을 포함할 수 있다. 기공 형성 중합체는 수용성 중합체를 지칭한다.
기공 형성제의 예는 수용성 중합체, 팽윤 또는 팽창하는 중합체, 예컨대 카보머, 및 위액에 가용성인 중합체, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 기공 형성 중합체는 의도된 조건 하에서 기능성 코팅의 투과성을 증가시킬 수 있다.
매트릭스 중합체는 수용성 중합체 또는 수용성 중합체의 조합을 포함할 수 있다.
적합한 수용성 중합체의 예는 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 크로스포비돈 및 폴록사머를 포함한다.
수용성 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스는 예를 들어, 1,000,000 돌턴 미만, 800,000 돌턴 미만, 600,000 돌턴 미만, 400,000 돌턴 미만, 200,000 돌턴 미만, 100,000 돌턴 미만, 또는 50,0000 돌턴 미만의 평균 분자량을 가질 수 있다.
수용성 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스는 톨루엔/에탄올 80:20 혼합물에서 Brookfield 점도계를 사용하여 측정된 예를 들어, 7,000 mPa×초 미만, 5,000 mPa×초 미만, 3,000 mPa×초 미만, 또는 1,000 mPa×초 미만의 점도를 가질 수 있다.
적합한 하이드록시프로필 셀룰로스 중합체의 예는 Ashland로부터 입수가능한 Klucel® HF Pharm, MF Pharm, GF Pharm JF Pharm, LF Pharm, EF Pharm, 및 ELF Pharm 중합체를 포함한다.
적합한 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 중합체의 예는 Shin-Etsu Chemical Co.로부터 입수가능한 Pharmacoat® 603, 645, 606 및 615 중합체를 포함한다.
매트릭스 중합체는 예를 들어, 0중량% 내지 20중량%의 수용성 중합체, 0중량% 내지 10중량%, 0.5중량% 내지 20중량%, 1중량% 내지 10중량%, 1중량% 내지 8중량%, 2중량% 내지 7중량%, 2중량% 내지 6중량%, 또는 4중량% 내지 6중량%의 수용성 중합체를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 매트릭스 중합체의 총 중량을 기준으로 한다. 매트릭스 중합체는 예를 들어, 0중량% 초과의 수용성 중합체, 2중량% 초과, 4중량% 초과, 6중량% 초과, 8중량% 초과, 10중량% 초과, 또는 15중량% 초과의 수용성 중합체를 포함할 수 있고, 여기서, 중량%는 매트릭스 중합체의 총 중량을 기준으로 한다. 매트릭스 중합체는 예를 들어, 20중량% 미만, 15중량% 미만, 10중량% 미만의 수용성 중합체, 8중량% 미만, 6중량% 미만, 4중량% 미만, 또는 2중량% 미만의 수용성 중합체를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 매트릭스 중합체의 총 중량을 기준으로 한다. 특정 기능성 코팅에서, 매트릭스 중합체는 수용성 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하지 않는다.
매트릭스 중합체는 예를 들어, 90중량% 내지 100중량%의 수불용성 중합체 및 0중량% 내지 10중량%의 수용성 중합체; 92 중량% 내지 98중량%의 수불용성 중합체 및 2중량% 내지 8중량%의 수용성 중합체; 또는 94중량% 내지 96중량%의 수불용성 중합체 및 4중량% 내지 6중량%의 수용성 중합체를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 매트릭스 중합체의 총 중량을 기준으로 한다.
기능성 코팅은 예를 들어, 65중량% 내지 90중량%의 수불용성 중합체 및 1중량% 내지 10중량%의 수용성 중합체; 70중량% 내지 85중량%의 수불용성 중합체 및 2중량% 내지 8중량%의 수용성 중합체; 또는 72중량% 내지 83중량%의 수불용성 중합체 및 3중량% 내지 7중량%의 수용성 중합체를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 한다.
매트릭스 중합체 또는 매트릭스 중합체의 조합에 더하여, 기능성 코팅은 예를 들어, 가소제, 정전기방지제, 점착방지제, 착색제 또는 안료, 활택제, 점도 조절제 또는 전술한 것들 중 임의 것의 조합을 포함할 수 있다.
기능성 코팅은 정전기방지제 또는 정전기방지제의 조합을 포함할 수 있다.
정전기방지제는 기능성 코팅을 적용하는 동안 과립의 덩어리짐을 최소화하거나 방지하는 데 유용할 수 있다.
적합한 정전기방지제의 예는 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 이산화규소를 포함한다.
정전기방지제는 활석을 포함할 수 있다.
정전기방지제는 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 특정 기능성 코팅에서, 정전기방지제는 마그네슘 스테아레이트를 포함하지 않는다.
기능성 코팅은 예를 들어, 10중량% 내지 20중량%의 정전기방지제, 예컨대 12중량% 내지 18중량%, 또는 14중량% 내지 16중량%의 정전기방지제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 한다. 기능성 코팅은 예를 들어, 20중량% 미만의 정전기방지제, 18중량% 미만, 16중량% 미만, 14중량% 미만 또는 12중량% 미만의 정전기방지제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 한다. 기능성 코팅은 예를 들어, 10중량% 초과의 정전기방지제, 12중량% 초과, 14중량% 초과, 16중량% 초과 또는 18중량% 초과의 정전기방지제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 한다.
기능성 코팅은 가소제 또는 가소제의 조합을 포함할 수 있다.
가소제는 균일한 두께를 갖는 기능성 코팅을 제공하는 데 유용할 수 있다.
적합한 가소제의 예는 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
가소제는 디부틸 세바케이트를 포함할 수 있다.
특정 기능성 코팅에서, 기능성 코팅은 가소제를 포함하지 않는다.
기능성 코팅은 예를 들어, 0중량% 내지 14중량%의 가소제, 예컨대 2중량% 내지 12중량%, 또는 4중량% 내지 10중량%의 가소제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 한다. 기능성 코팅은 예를 들어, 14중량% 미만의 가소제, 12중량% 미만, 12중량% 미만, 8중량% 미만, 6중량% 미만 또는 4중량% 미만의 가소제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 한다. 기능성 코팅은 예를 들어, 0중량% 초과의 가소제, 2중량% 초과, 4중량% 초과, 6중량% 초과, 8중량% 초과, 10중량% 초과 또는 12중량% 초과의 가소제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공된 기능성 코팅은 예를 들어, 60중량% 내지 85중량%의 매트릭스 중합체, 10중량% 내지 20중량%의 정전기방지제, 및 0중량% 내지 14중량%의 가소제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공된 기능성 코팅은 예를 들어, 65중량% 내지 80중량%의 매트릭스 중합체, 12중량% 내지 18중량%의 정전기방지제, 및 2중량% 내지 12중량%의 가소제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공된 기능성 코팅은 예를 들어, 70중량% 내지 80중량%의 매트릭스 중합체, 14중량% 내지 16중량%의 정전기방지제, 및 4중량% 내지 10중량%의 가소제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공된 기능성 코팅은 예를 들어, 수불용성 중합체, 예컨대 에틸셀룰로스, 수용성 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스, 정전기방지제, 예컨대 활석, 및 가소제, 예컨대 디부틸 세바케이트를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 약제 과립화물은 밀봉 코팅을 포함할 수 있다. 밀봉 코팅을 포함하는 약제 과립화물은 즉시 방출 약제 과립화물로 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅된 과립은 활성 약제 성분을 포함하는 과립 위에 놓이는(overlying) 밀봉 코트를 포함할 수 있다. 기능성 코팅이 밀봉 코트 위에 놓일 수 있다.
밀봉 코트는 활성 약제 성분 내로의 수분 침투를 최소화할 수 있고, 이에 의해 활성 약제 성분의 가수분해를 감소시켜서 코팅된 과립화물의 저장 안정성을 증가시킬 수 있다. 밀봉 코트는 또한 기능성 코팅과 활성 약제 성분 사이의 부정적인 상호작용을 최소화할 수 있고, 이에 의해 활성 약제 성분의 가수분해를 감소시켜서 코팅된 과립화물의 저장 안정성을 증가시킬 수 있다.
밀봉 코트는 수용성 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
밀봉 코트는 수용성 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 본원에 개시된 수용성 중합체 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
밀봉 코트는 정전기방지제, 예컨대 활석, 마그네슘 스테아레이트 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
밀봉 코트는 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 활석, 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 활석을 포함할 수 있다.
밀봉 코트는 예를 들어, 65중량% 내지 95중량%의 수용성 중합체, 예컨대 70중량% 내지 90중량%, 또는 75중량% 내지 85중량%의 수용성 중합체; 및 5중량% 내지 35중량%의 정전기방지제, 예컨대 10중량% 내지 30중량%, 또는 15중량% 내지 25중량%의 정전기방지제를 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 밀봉 코팅의 총 중량을 기준으로 한다.
밀봉 코트는 예를 들어, 0.5 μm 내지 5 μm, 1 μm 내지 4 μm, 또는 1 μm 내지 3 μm의 평균 두께를 가질 수 있다. 밀봉 코트는 예를 들어, 5 μm 미만, 4 μm 미만, 3 μm 미만, 2 μm 미만, 또는 1 μm 미만의 평균 두께를 가질 수 있다.
밀봉 코트는 %wg가 15%wg 미만, 10%wg 미만, 8%wg 미만, 6%wg 미만 또는 4%wg 미만이도록 과립화물에 적용될 수 있다. 밀봉 코트는 %wg가 1%wg 내지 15%wg, 1%wg 내지 10%wg, 2%wg 내지 8%wg, 또는 4%wg 내지 6%wg이도록 과립화물에 적용될 수 있다.
수용성 중합체를 포함하는 밀봉 코팅을 포함하는 특정의 코팅된 과립화물에서, 기능성 코팅은 수용성 중합체를 함유하지 않는다.
밀봉 코트는, 기능성 코팅의 용액, 현탁액 또는 분산액을 유동층 장치에서 과립 위에 분무함에 의해서와 같은 임의의 적합한 방법을 사용하여, 코팅되지 않은 과립에 적용될 수 있다.
기능성 코팅은, 기능성 코팅의 용액, 현탁액 또는 분산액을 유동층 장치에서 과립 위에 분무함에 의해서와 같은 임의의 적합한 방법에 의해, 본 개시내용에 의해 제공된 코팅되지 않은 과립에 또는 밀봉 코트를 포함하는 과립에 적용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 제어 방출 과립화물은 본 개시내용에 의해 제공된 기능성 코팅을 갖는 과립을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 제어 방출 과립화물은 밤 1회 투여, 하루 1회 투여(QD), 하루 2회 투여(BID), 하루 3회 투여(TID), 또는 하루 4회 투여(QID)를 제공하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 제어 방출 과립화물은 24시간 기간, 12시간 기간, 8시간 기간 또는 4시간 기간에 걸쳐 활성 약제 성분의 실질적으로 100%를 방출할 수 있다.
예를 들어, 제어 방출 과립화물은 예를 들어, 도 16, 17, 18 또는 22에 실질적으로 도시된 바와 같은 용출 프로필을 나타낼 수 있다.
제어 방출 과립화물은, 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 측정하여, 활성 약제 성분의 80% 미만이 2시간 이내에 제어 방출 과립화물로부터 방출되고, 활성 약제 성분의 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만 또는 40% 미만이 2시간 이내에 제어 방출 과립화물로부터 방출되고, 활성 약제 성분의 80% 초과 또는 90% 초과가 6시간 이내에 제어 방출 과립화물로부터 방출되는 용출 프로필을 나타낼 수 있다.
제어 방출 과립화물은 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 측정하여 활성 약제 성분의 35% 내지 85%, 예컨대 35% 내지 80%, 40% 내지 75%, 또는 45% 내지 70%가 2시간 이내에 제어 방출 과립화물로부터 방출되는 용출 프로필을 나타낼 수 있다.
제어 방출 과립화물은 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 측정하여 활성 약제 성분의 70% 내지 95%, 예컨대 70% 내지 90%, 또는 75% 내지 85%가 4시간 이내에 제어 방출 과립화물로부터 방출되는 용출 프로필을 나타낼 수 있다.
제어 방출 과립화물은 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 측정하여 활성 약제 성분의 80% 내지 100%, 예컨대 85% 내지 95%가 6시간 이내에 제어 방출 과립화물로부터 방출되는 용출 프로필을 나타낼 수 있다.
제어 방출 과립화물은 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 측정하여 활성 약제 성분의 35% 내지 85%가 2시간 이내에 제어 방출 과립화물로부터 방출되고, 활성 약제 성분의 70% 내지 95%가 4시간 이내에 제어 방출 과립화물로부터 방출되고, 활성 약제 성분의 80% 내지 100%가 6시간 이내에 제어 방출 과립화물로부터 방출되는 용출 프로필을 나타낼 수 있다.
제어 방출 과립화물은 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 측정하여 활성 약제 성분의 35% 내지 80%가 2시간 이내에 제어 방출 과립화물로부터 방출되고, 활성 약제 성분의 70% 내지 90%가 4시간 이내에 제어 방출 과립화물로부터 방출되고, 활성 약제 성분의 80% 내지 100%가 6시간 이내에 상기 제형으로부터 방출되는 용출 프로필을 나타낼 수 있다.
제어 방출 과립화물은 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 측정하여 활성 약제 성분의 45% 내지 70%가 2시간 이내에 제어 방출 과립화물로부터 방출되고, 활성 약제 성분의 75% 내지 85%가 4시간 이내에 제어 방출 과립화로부터 방출되고, 활성 약제 성분의 85% 내지 95%가 6시간 이내에 제어 방출 과립화물로부터 방출되는 용출 프로필을 나타낼 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅된 과립화물은 예를 들어, 2중량% 미만, 1.5중량% 미만, 1중량% 미만, 0.5중량% 미만 또는 0.25중량% 미만의 수분 함량을 가질 수 있고, 여기서 중량%는 상기 과립화물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅된 과립화물은 예를 들어, 0.1중량% 내지 2중량%, 0.1중량% 내지 1중량%, 또는 0.2중량% 내지 0.5중량%의 수분 함량을 가질 수 있고, 여기서 중량%는 상기 과립화물의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅된 약제 과립화물은 예를 들어, 0.55 g/mL 초과, 0.60 g/mL 초과, 0.65 g/mL 초과, 0.70 g/mL 초과, 또는 0.75 g/mL 초과의 부피 밀도를 가질 수 있다.
코팅된 약제 과립화물은 예를 들어, 0.55 g/mL 내지 0.80 g/mL, 0.60 g/mL 내지 0.75 g/mL, 0.60 g/mL 내지 0.70 g/mL의 부피 밀도를 가질 수 있다.
부피 밀도는 부피 밀도 실린더를 사용하여 측정될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅된 약제 과립화물은 예를 들어, 150 μm 내지 350 μm, 예컨대 175 μm 내지 325 μm, 200 μm 내지 300 μm, 또는 225 μm 내지 275 μm의 입자 크기 분포 (D50)를 특징으로 할 수 있다.
코팅된 약제 과립화물은 예를 들어, 50 μm 내지 150 μm, 60 μm 내지 140 μm, 70 μm 내지 120 μm, 또는 80 μm 내지 110 μm의 입자 크기 분포(D10)를 특징으로 할 수 있다.
코팅되지 않은 약제 과립화물은 예를 들어, 450 μm 내지 750 μm, 475 μm 내지 725 μm, 500 μm 내지 700 μm, 525 μm 내지 675 μm, 또는 550 μm 내지 650 μm의 입자 크기 분포(D90)를 특징으로 할 수 있다.
코팅된 약제 과립화물은 예를 들어, 50 μm 내지 150 μm, 예컨대 60 μm 내지 140 μm의 입자 크기 분포(D10); 230 μm 내지 310 μm의 입자 크기 분포(D50); 및 490 μm 내지 550 μm의 입자 크기 분포(D90)를 특징으로 할 수 있다.
코팅된 약제 과립화물은 예를 들어, 70 μm 내지 130 μm의 입자 크기 분포(D10); 240 μm 내지 300 μm의 입자 크기 분포(D50); 및 500 μm 내지 540 μm의 입자 크기 분포(D90)를 특징으로 할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 코팅되지 않은 과립화물에 대한 입자 크기 분포의 예는 도 15에 도시되어 있다.
예를 들어, 코팅된 약제 과립화물에서 코팅된 과립의 12.9%는 300 μm 미만의 입자 크기를 가질 수 있고, 코팅된 과립의 83.8%는 300 μm 내지 600μm의 입자 크기를 가질 수 있으며, 코팅된 과립의 3.3%는 600 μm 내지 1190 μm의 입자 크기를 가질 수 있다.
입자 크기 분포는 레이저 회절에 의해 또는 체 분석에 의해 측정될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 기능성 코팅 및 밀봉 코팅은 임의의 적합한 장비 및 공정을 사용하여 과립화물 위에 코팅될 수 있다. 적합한 코팅 방법의 예는 Wurster 유동층 필름 코팅 공정 및 상 전이 공정(phase inversion process)을 포함한다.
코팅 조성물의 예는 실험 예에 제공되어 있다. 코팅 조성물은, 코팅된 과립화물을 제공하도록 코팅되지 않은 과립화에 적용되는 조성물을 지칭한다.
기능성 코팅 조성물은 70중량% 초과의 알코올성 용매, 75중량% 초과, 80중량% 초과, 85중량% 초과 또는 90중량% 초과의 알코올성 용매, 예컨대 에탄올을 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅 용액/현탁액 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
기능성 코팅 조성물은 예를 들어, 20중량% 미만의 물, 15중량% 미만, 10중량% 미만 또는 5중량% 미만의 물을 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅 용액/현탁액 조성물을 기준으로 한다.
높은 수용성 및 흡습성의 활성 약제 성분의 경우, 기능성 코팅 조성물 내 물의 양을 최소화하는 것이 유용할 수 있다. 기능성 코팅 용액/현탁액 조성물 내 물의 수준을 감소시키면 코팅 공정을 복잡하게 만들 수 있는 정전기가 증가할 수 있다.
기능성 코팅 용액/현탁액 조성물은 예를 들어, 20중량% 미만, 18중량% 미만, 16중량% 미만, 14중량% 미만, 12중량% 미만, 10중량% 미만, 8중량% 미만 또는 6중량% 미만의 고형물 함량을 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅 용액/현탁액 조성물을 기준으로 한다.
기능성 코팅 조성물은 2중량% 내지 20중량%, 4중량% 내지 16중량%, 4중량% 내지 12중량% 또는 6중량% 내지 10중량%의 고형물 함량을 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅 조성물을 기준으로 한다.
기능성 코팅 조성물은 예를 들어, 3중량% 내지 10중량% 고형물, 4중량% 내지 13중량% 물, 75중량% 내지 90중량% 알코올성 용매, 예컨대 에탄올을 포함할 수 있고, 여기서 중량%는 기능성 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
유동층 코팅 장비 내로 삽입된 Wurster 컬럼을 사용한 코팅 공정 조건의 예가 실험 예에 제공되어 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 과립화물은 즉시 방출 과립화물을 포함할 수 있다.
즉시 방출 과립화물은 복수의 코팅되지 않은 과립을 포함할 수 있다. 복수의 코팅되지 않은 과립을 포함하는 즉시 방출 과립화물은, 90중량% 초과의, 본 개시내용에 의해 제공된 활성 약제 성분, 예컨대 화학식 (2)의 화합물을 포함할 수 있다. 코팅되지 않은 과립을 포함하는 즉시 방출 과립화물은, 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 시험하였을 때, 예를 들어, 10분 미만, 8분 미만, 6분 미만, 5분 미만 또는 4분 미만 내에 완전히 용해될 수 있다.
즉시 방출 과립화물은 즉시 방출 기능성 코팅을 갖는 복수의 코팅된 과립을 포함할 수 있다. 복수의 코팅된 과립을 포함하는 즉시 방출 과립화물은, 80중량% 초과의, 본 발명에 의해 제공된 활성 약제 성분, 예컨대 화학식 (2)의 화합물을 포함할 수 있다. 코팅된 과립을 포함하는 즉시 방출 과립화물은, 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 시험하였을 때, 예를 들어, 25분 미만, 20분 미만, 18분 미만, 16분 미만, 14분 미만 또는 12분 미만 내에 완전히 용해될 수 있다. 코팅된 과립을 포함하는 즉시 방출 과립화물은, 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 시험하였을 때, 예를 들어, 10분 미만, 8분 미만, 6분 미만 또는 4분 미만 내에 활성 약제 성분의 80% 초과를 방출할 수 있다. 코팅된 즉시 방출 과립화물은 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 중합체를 포함하는 코팅을 포함할 수 있다. 코팅된 즉시 방출 과립화물은 정전기방지제, 예컨대 활석, 마그네슘 스테아레이트 또는 이산화규소를 포함하는 코팅을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 약제 조성물은 즉시 방출 과립화물 및 제어 방출 과립화물의 조합을 포함할 수 있다. 약제 조성물은 예를 들어, 1:1 내지 1:4, 1:1 내지 1:3, 1:1 내지 1:2, 또는 1:2 내지 1:3의, 즉시 방출 과립화물인 화학식 (2)의 화합물: 제어 방출 과립화물인 화학식 (2)의 화합물의 중량 비를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 약제 조성물은 본 개시내용에 의해 제공된 코팅된 과립화물을 포함할 수 있다.
약제 조성물은 경구 투여를 위한 임의의 적합한 투여형을 포함할 수 있다.
적합한 경구 투여형의 예는 정제, 캡슐, 당의정, 향낭, 병, 스틱 팩, 분산액 및 현탁액을 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공된 약제 조성물은 경구 투여용 현탁액을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 경구 투여형은 예를 들어, 0.1 그램 내지 20 그램의 활성 약제 성분, 0.1 그램 내지 15 그램, 0.1 그램 내지 12 그램, 0.1 그램 내지 10 그램, 0.2 그램 내지 8 그램, 0.5 그램 내지 5 그램, 1 그램 내지 4.5 그램, 또는 1.5 그램 내지 4 그램의 활성 약제 성분을 포함할 수 있다. 경구 투여형은 예를 들어, 0.5 그램 초과, 1 그램 초과, 2 그램 초과, 3 그램 초과, 4 그램 초과, 6 그램 초과, 또는 8 그램 초과 10 그램 초과, 14 그램 초과, 또는 18 그램 초과의 활성 약제 성분을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 경구 제형은, 본 개시내용에 의해 제공된 제어 방출 기능성 코팅을 갖는 코팅된 과립의 경구 현탁액을 포함할 수 있다. 경구 제형은 본 개시내용에 의해 제공된 제어 방출 과립화물 및 즉시 방출 과립화물을 포함할 수 있다.
경구 제형은 즉시 방출 과립화물 및 본 개시내용에 의해 제공된 제어 방출 과립화물의 조합을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 경구 제형은 일정 기간에 걸쳐 치료 유효량의 활성 약제 성분을 제공할 수 있다.
예를 들어, 본 개시내용에 의해 제공된 경구 제형은 3시간, 6시간, 8시간 또는 10시간의 기간에 걸쳐 치료 유효량의 활성 약제 성분을 제공할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 경구 제형은 4시간 내지 12시간, 4시간 내지 10시간, 또는 4시간 내지 8시간의 기간에 걸쳐 치료 유효량의 활성 약제 성분을 제공할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 경구 제형은 경구 투여 후 1시간 내지 12시간, 경구 투여 후 2시간 내지 10시간 또는 4시간 내지 8시간의 기간에 걸쳐 치료 유효량의 활성 약제 성분을 제공할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 경구 제형은 밤 1회 제형일 수 있다. 밤 1회 제형의 경우, 환자는 밤 동안 제2 용량을 투여할 필요 없이 취침 전 밤 내내, 예컨대 6시간 동안 또는 8시간 동안 활성 약제 성분의 용량을 투여할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 경구 제형은 환자의 혈장에 치료 유효량의 γ-하이드록시부티르산을 제공할 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 경구 제형은, 제어 방출 경구 제형의 경구 투여 후 4시간, 6시간, 8시간 또는 10시간의 기간 동안 환자의 혈장에 치료 유효량의 γ-하이드록시부티르산을 제공할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 경구 제형은, 제어 방출 경구 제형의 경구 투여 후 4시간 초과, 6시간 초과, 8시간 초과 또는 10시간 초과 동안 10 μg/mL 초과의 γ-하이드록시부티르산의 혈장 농도를 제공할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 경구 제형은, 제어 방출 경구 제형의 경구 투여 후 4시간 초과, 6시간 초과, 8시간 초과 또는 10시간 초과 동안 15 μg/mL 초과의 γ-하이드록시부티르산의 혈장 농도를 제공할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 경구 제형은, 제어 방출 경구 제형의 경구 투여 후 4시간, 6시간, 8시간 또는 10시간의 기간 동안 3 미만 또는 2 미만의, 환자의 혈장 내 γ-하이드록시부티르산의 C최대 대 C최소 비의 치료 유효량을 제공할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 경구 제형은 화학식 (2)의 γ-하이드록시부티르산 유도체를 포함할 수 있고, 예를 들어, 0.5 g-당량의 γ-하이드록시부티르산, 1 g-당량, 2 g-당량, 3 g-당량, 4 g-당량, 5 g-당량, 6 g-당량, 7 g-당량, 8 g-당량, 9 g-당량, 10 g-당량, 11 g-당량 또는 12 g-당량 γ-하이드록시부티르산을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 경구 제형은 예를 들어, 본 개시내용에 제공된 코팅된 과립화물을 함유하는 향낭으로서 제공될 수 있다. 향낭은 0.5 g, 1 g, 2 g, 3 g, 4 g, 5 g, 6 g, 7 g, 8 g, 9 g, 10 g, 11 g, 10 g, 12 g, 15 g 또는 20 g의 활성 약제 성분과 같은 상이한 용량의 활성 약제 성분으로 제공될 수 있다. 코팅된 과립화물은 예를 들어, 물과 조합되어 경구 섭취가능한 투여형을 제공할 수 있다.
화학식 (2)의 γ-하이드록시부티르산 및 γ-하이드록시부티르산 유도체는 기면증, 과도한 주간 졸음, 탈력발작(cataplexy), 기면증과 관련된 과도한 주간 졸음, 파킨슨병과 관련된 과도한 주간 졸음, 다발성경화증과 관련된 과도한 주간 졸음, 기면증과 관련된 탈력발작, 피로, 파킨슨병과 관련된 피로, 다발성경화증과 관련된 피로, 및 섬유근육통을 치료하는 데 사용될 수 있다. 화학식 (2)의 γ-하이드록시부티르산 및 γ-하이드록시부티르산 유도체는 REM 수면 행동 장애, 경련성 근긴장이상, 정신분열증, 불면증, 정신분열증과 관련된 불면증, 특발성 과다수면증, 만성 피로 증후군, 군발성 두통, 알츠하이머병, 본태성 떨림, 외상 후 스트레스 증후군, 외상 후 스트레스 증후군과 관련된 불면증, 및 불안을 치료하는 데 사용될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물은, 경구 투여 후 환자의 전신 순환에 γ-하이드록시부티르산의 경구 생체이용률을 제공하는 γ-하이드록시부티르산의 전구약물이다.
치료의 효과는 다음의 기준 중 하나 이상에 의해 측정될 수 있다: 각성 유지 시험(Maintenance of Wakefulness Test: MWT)에 의해 측정된 것과 같은 평균 수면 잠복기에서의 증가; 졸음에 대한 전반적 임상 인상척도(Clinical Global Impression: CGI) 등급에서의 개선; 수면 및 증상 일일 일지에서의 탈력발작 빈도 항목으로부터 측정된 것과 같은 탈력발작 횟수(NCA)에서의 감소; 수면 단편화의 수면다원검사(PSG) 측정에 의해 측정된 것과 같은 방해받은 야간 수면(DNS)에서의 감소, 방해받은 야간 사건 또는 유해한 호흡기 사건; Epworth 졸음 척도(ESS)를 통해 환자 보고서에 의해 측정된 것과 같은 과도한 주간 졸음(EDS)에서의 감소; 각성의 EEG 측정에 기반한 각성 유지 시험에 의해 측정된 것과 같은 주간 졸음에서의 감소; 수면 및 관련 사건의 스코어링에 대한 AASM 매뉴얼에 설명된 바와 같이 측정된 것과 같은 N/2에서 N/3으로 그리고 REM 수면에서 깨어남으로 그리고 N1 수면으로의 PSG 전이에서의 감소; 미국 수면 의학 아카데미에 의해 정의된 PSG로부터 측정된 것과 같은 각성(arousals or wakenings) 횟수에서의 감소; (i) 수면 및 증상 일일 일지, (ii) 수면의 질 및 수면 일지에 대한 시각적 아날로그 척도(VAS), 및/또는 (iii) 상쾌한 수면 특성에 대한 VAS를 사용하여 측정되는 것과 같은, 수면 질에서의 개선; 및 수면 및 증상 일일 일지에 의해 측정된 것과 같은 NT1 기면증 환자에서 입면 환각(HH) 또는 수면 마비(SP) 증상에서의 감소.
화학식 (2)의 화합물 및 이의 약제 조성물은 γ-하이드록시부티르산에 의해 치료되는 것으로 알려졌거나 치료되는 것으로 결정된 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물 및 이의 약제 조성물은 γ-하이드록시부티르산 및 하나 이상의 추가 치료제에 의해 치료되는 것으로 알려졌거나 치료되는 것으로 결정된 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물 및 약제 조성물은 기면증과 관련된 과도한 주간 졸음, 파킨슨병과 관련된 과도한 주간 졸음, 다발성경화증과 관련된 과도한 주간 졸음, 기면증과 관련된 탈력발작, 파킨슨병 환자에서의 피로, 다발성경화증에서의 피로, 또는 섬유 근육통 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 방법은 환자에게 화학식 (2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 전신 순환에 치료 유효량의 γ-하이드록시부티르산을 제공하는 것을 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공된 약제 조성물은 화학식 (2)의 화합물에 더하여 하나 이상의 활성의 약제 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 화학식 (2)의 화합물을 사용하여 치료되는 질환을 치료하기 위해, 또는 화학식 (2)의 화합물을 사용하여 치료되는 것 이외의 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 제공될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물 또는 이의 약제 조성물은 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 화학식 (2)의 화합물 또는 이의 약제 조성물은 환자에서 세균 감염을 치료하기 위해 또 다른 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있다. 적어도 하나의 다른 치료제는 화학식 (2)에 포함된 여러 화합물일 수 있다. 화학식 (2)의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료제는 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 적어도 하나의 추가적인 치료제는 화학식 (2)의 화합물을 포함하는 동일한 약제 조성물 또는 운반체에 포함될 수 있거나, 별도의 약제 조성물 또는 운반체에 포함될 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 의해 제공된 방법은 화학식 (2)의 화합물을 투여하는 것에 더하여, γ-하이드록시부티르산으로 치료되는 질환 이외의 다른 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 효과적인 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 본 개시내용에 의해 제공된 방법은, 조합 투여가 화학식 (2)의 화합물 및/또는 γ-하이드록시부티르산의 치료 효능을 억제하지 않고/않거나 유해한 조합 효과를 나타내지 않는다면, 화학식 (2)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물 및 하나 이상의 다른 치료제의 투여를 포함한다.
화학식 (2)의 화합물을 포함하는 약제 조성물은 또 다른 치료제의 투여와 동시에 투여될 수 있는데, 상기 또 다른 치료제는 화학식 (2)의 화합물을 포함하는 약제 조성물과 동일한 약제 조성물의 일부이거나, 이것과 상이한 약제 조성물 내에 있을 수 있다. 화학식 (2)의 화합물 또는 이의 약제 조성물은 또 다른 치료제의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 병용 요법의 특정 실시양태에서, 병용 요법은 예컨대 특정 약물과 관련된 유해한 약물 효과를 최소화하기 위해 화학식 (2)의 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 약제 조성물을 교대로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 화학식 (2)의 화합물이 예를 들어, 독성을 포함하는 유해한 약물 효과를 잠재적으로 나타낼 수 있는 또 다른 치료제와 동시에 투여되는 경우, 상기 다른 치료제는 유해한 약물 반응이 유발되는 역치 미만의 용량으로 투여될 수 있다.
화학식 (2)의 화합물을 포함하는 약제 조성물은 예를 들어, 화학식 (2)의 화합물의 방출, 생체이용률, 치료 효능, 치료 효력, 및/또는 안정성을 향상, 조절 및/또는 제어하는 하나 이상의 물질과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (2)의 화합물의 치료 효능을 향상시키기 위해, 화학식 (2)의 화합물, 또는 화학식 (2)의 화합물을 포함하는 약제 조성물은, 위장관에서 전신 순환으로 화학식 (2)의 화합물의 흡수 또는 확산 및/또는 수송을 증가시키거나 환자의 혈액에서 화학식 (2)의 화합물의 분해를 억제하는 하나 이상의 활성제와 함께 공동투여될 수 있다. 화학식 (2)의 화합물을 포함하는 약제 조성물은, 화학식 (2)의 화합물 또는 γ-하이드록시부티르산의 치료 효능을 향상시키는 약리 효과를 갖는 활성제와 공동-투여될 수 있다.
본 발명의 측면
본 발명은 다음의 측면에 의해 추가로 정의된다.
측면 1. 코어, 및 상기 코어를 둘러싸는 기능성 코팅을 포함하는 복수의 코팅된 과립을 포함하는 약제 과립화물로서, 여기서 상기 약제 과립화물이 150 μm 내지 400 μm의 입자 크기 분포(PSD)(D50)를 특징으로 하며, 여기서 상기 입자 크기 분포는 체 분석에 의해 측정되고; 상기 코어가 90중량% 초과의 활성 약제 성분을 포함하며, 여기서 중량%는 코어의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 2. 측면 1에 있어서, 상기 약제 과립화물이 60중량% 내지 85중량%의 활성 약제 성분을 포함하고, 여기서 중량%는 약제 과립화물의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 3. 측면 1 또는 2에 있어서, 상기 기능성 코팅이 제어 방출 코팅을 포함하는 약제 과립화물.
측면 4. 측면 1 내지 3 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 기능성 코팅이 60중량% 내지 85중량%의 매트릭스 중합체를 포함하고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 5. 측면 4에 있어서, 상기 매트릭스 중합체가 수불용성 중합체를 포함하는, 약제 과립화물.
측면 6. 측면 5에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 에틸셀룰로스를 포함하는, 약제 과립화물.
측면 7. 측면 1 내지 6 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 기능성 코팅이 0중량% 내지 10중량%의 기공 형성 중합체를 포함하고, 여기서 중량%는 상기 중합체의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 8. 측면 7에 있어서, 상기 기공 형성 중합체가 수용성 중합체를 포함하는, 약제 과립화물.
측면 9. 측면 8에 있어서, 상기 수용성 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 약제 과립화물.
측면 10. 측면 1 내지 9 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 기능성 코팅이 0중량% 내지 14중량%의 가소제를 포함하고, 여기서 중량%는 상기 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 11. 측면 10에 있어서, 상기 가소제가 디부틸 세바케이트를 포함하는, 약제 과립화물.
측면 12. 측면 1 내지 11 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 기능성 코팅이 10중량% 내지 20중량%의 정전기방지제를 포함하고, 여기서 중량%는 상기 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 13. 측면 12에 있어서, 상기 정전기방지제가 활석을 포함하는 약제 과립화물.
측면 14. 측면 12 또는 13에 있어서, 상기 기능성 코팅이 60중량% 내지 85중량%의 매트릭스 중합체; 10중량% 내지 20중량%의 정전기방지제; 및 0중량% 내지 14중량%의 가소제를 포함하고, 여기서 중량%는 상기 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 15. 측면 1 내지 14 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 코어가 코팅된 과립 총 중량의 65중량% 내지 85중량%를 나타내고; 상기 기능성 코팅이 코팅된 과립 총 중량의 15중량% 내지 35중량%를 나타내는 약제 과립화물.
측면 16. 측면 1 내지 15 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 기능성 코팅이 5 μm 내지 20 μm의 두께를 갖는 약제 과립화물.
측면 17. 측면 1 내지 16 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 약제 과립화물이 1 중량% 미만의 수분 함량을 가지며, 여기서 중량%는 약제 과립화물의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 18. 측면 1 내지 17 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코팅을 추가로 포함하며, 상기 기능성 코팅이 상기 밀봉 코팅을 둘러싸는 약제 과립화물.
측면 19. 측면 18에 있어서, 상기 밀봉 코팅이 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는, 약제 과립화물.
측면 20. 측면 18 또는 19에 있어서, 상기 과립이 2중량% 내지 15중량%의 밀봉 코팅을 포함하는 약제 과립화물.
측면 21. 측면 1 내지 20 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분의 35% 내지 80%가, 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 약 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치에서 시험하였을 때 2시간 이내에 상기 제형으로부터 방출되는 약제 과립화물.
측면 22. 측면 1 내지 20 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분의 70% 내지 90%가, 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 약 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치에서 시험하였을 때 4시간 이내에 상기 제형으로부터 방출되는 약제 과립화물.
측면 23. 측면 1 내지 20 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분의 80% 내지 100%가, 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 약 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치에서 시험하였을 때 6시간 이내에 상기 제형으로부터 방출되는 약제 과립화물.
측면 24. 측면 1 내지 23 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 100 mg/mL 초과의 수용해도를 갖는 약제 과립화물.
측면 25. 측면 1 내지 23 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 100 mg/mL 내지 1,000 mg/mL의 수용해도를 갖는 약제 과립화물.
측면 26. 측면 1 내지 25 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 γ-하이드록시부티르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 과립화물.
측면 27. 측면 1 내지 26 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 γ-하이드록시부티르산의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 과립화물.
측면 28. 측면 1 내지 27 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 다음의 화학식 (2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 과립화물:
상기 식에서,
R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3의 각각은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, 및 C3-6 사이클로알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된다.
측면 29. 측면 28에 있어서, 상기 활성 약제 성분이
4-(((tert-부톡시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(글리실옥시)부탄산;
4-((D-발릴)옥시)부탄산;
4-((L-알라닐)옥시)부탄산;
4-(((에톡시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(((이소프로폭시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-((((사이클로헥실옥시)카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(((에톡시카보닐)-D-발릴)옥시)부탄산;
4-((L-발릴)옥시)부탄산;
전술한 것들 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염; 및
전술한 것들 중 임의 것의 조합으로부터 선택되는 약제 과립화물.
측면 30. 측면 28에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 다음의 4-((L-발릴)옥시)부탄산(2a) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 과립화물:
측면 31. 측면 1 내지 30 중 어느 한 측면의 약제 과립화물을 포함하는 약제 조성물.
측면 32. 측면 31에 있어서, 상기 약제 조성물이 경구 제형인 약제 조성물.
측면 33. 측면 31 또는 32에 있어서, 상기 약제 조성물이 제어 방출 제형인 약제 조성물.
측면 34. 측면 31 내지 33 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 약제 조성물이
청구항 1의 약제 과립화물을 포함하는 제어 방출 부분을 포함하고;
상기 약제 조성물 n이 즉시 방출 부분, 연장 방출 부분 또는 이의 조합을 추가로 포함하는 약제 조성물.
측면 35. 측면 31 내지 34 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 약제 조성물이 BID 제형인 약제 조성물.
측면 36. 측면 31 내지 34 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 약제 조성물이 QD 제형인 약제 조성물.
측면 37. 측면 31 내지 36 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 약제 조성물이 500 mg 당량 내지 12 g 당량의 γ-하이드록시부티르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물.
측면 38. 측면 31 내지 37 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 γ-하이드록시부티르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, γ-하이드록시부티르산의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 (2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것들 중 임의 것의 조합을 포함하는 약제 조성물.
측면 39. 측면 38에 있어서, 상기 활성 약제 성분이
4-(((tert-부톡시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(글리실옥시)부탄산;
4-((D-발릴)옥시)부탄산;
4-((L-알라닐)옥시)부탄산;
4-(((에톡시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(((이소프로폭시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-((((사이클로헥실옥시)카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(((에톡시카보닐)-D-발릴)옥시)부탄산;
4-((L-발릴)옥시)부탄산;
전술한 것들 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염; 및
전술한 것들 중 임의 것의 조합으로부터 선택되는 약제 조성물.
측면 40. 측면 38 또는 39에 있어서, 상기 약제 조성물이 기면증과 관련된 과도한 주간 졸음, 파킨슨병과 관련된 과도한 주간 졸음, 다발성경화증과 관련된 과도한 주간 졸음, 기면증과 관련된 탈력발작, 파킨슨병 환자에서의 피로, 다발성경화증 환자에서의 피로, 또는 섬유근육통을 치료하기 위한 치료 유효량의 활성 약제 성분을 포함하는 약제 조성물.
측면 41. 환자의 전신 순환에 치료 유효량의 γ-하이드록시부티르산을 제공하는 방법으로서, 질환을 치료하기 위해 치료 유효량의 측면 38 또는 39의 약제 조성물을, 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
측면 42. 환자에서 γ-하이드록시부티르산을 투여하여 치료되는 것으로 알려진 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 측면 38 또는 39의 약제 조성물을, 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
측면 43. 환자에서 γ-하이드록시부티르산을 투여하여 치료되는 것으로 알려진 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 측면 38 또는 39의 약제 조성물을, 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
측면 44. 측면 41 내지 43 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 환자에게 투여한 후에, 상기 약제 조성물이 질환을 치료하기 위해 환자의 전신 순환에 치료 유효량의 γ-하이드록시부티르산을 제공하는 방법.
측면 45. 측면 41 내지 44 중 어느 한 측면에 있어서, 투여가 경구 투여를 포함하는 방법.
측면 46. 측면 41 내지 45 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 질환이 기면증과 관련된 과도한 주간 졸음, 파킨슨병과 관련된 과도한 주간 졸음, 다발성경화증과 관련된 과도한 주간 졸음, 기면증과 관련된 탈력발작, 파킨슨병 환자에서의 피로, 다발성경화증 환자에서의 피로, 및 섬유근육통으로부터 선택되는 방법.
측면 47. 활성 약제 성분을 포함하는 복수의 과립을 포함하는 약제 과립화물에 코팅 제형을 적용하는 것을 포함하는 과립화물의 코팅 방법으로서, 여기서 상기 코팅 제형이 4중량% 내지 12중량% 고형물; 3중량% 내지 7중량% 물; 및 82중량% 내지 92중량% 에탄올을 포함하는 방법.
측면 48. 측면 47에 있어서, 적용이 분무를 포함하는 방법.
측면 49. 측면 47 또는 48에 있어서, 상기 과립이 100 mg/mL 초과의 수용해도를 갖는 활성 약제 성분을 포함하는 방법.
측면 1A. 복수의 코팅된 과립을 포함하는 약제 과립화물로서, 상기 코팅된 과립이 코어, 및 상기 코어를 둘러싸는 기능성 코팅을 포함하고; 상기 코어가 85중량% 초과의 활성 약제 성분을 포함하고, 여기서 상기 활성 약제 성분이 100 mg/mL 초과의 수용해도를 가지며; 중량%는 코어의 총 중량을 기준으로 하고; 상기 기능성 코팅이 가소제를 포함하는 약제 과립화물.
측면 2A. 측면 1A에 있어서, 상기 약제 과립화물이 50중량% 내지 90중량%의 활성 약제 성분을 포함하고, 여기서 중량%는 약제 과립화물의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 3A. 측면 1A 또는 2A에 있어서, 상기 기능성 코팅이 제어 방출 코팅을 포함하는 약제 과립화물.
측면 4A. 측면 1A 내지 3A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 기능성 코팅이 60중량% 내지 85중량%의 매트릭스 중합체를 포함하고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 5A. 측면 4A에 있어서, 상기 매트릭스 중합체가 수불용성 중합체를 포함하는, 약제 과립화물.
측면 6A. 측면 5A에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 에틸셀룰로스를 포함하는, 약제 과립화물.
측면 7A. 측면 1A 내지 6A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 기능성 코팅이 0.5중량% 내지 20중량%의 수용성 중합체를 포함하고, 여기서 중량%는 매트릭스 중합체의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 8A. 측면 7A에 있어서, 상기 수용성 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 약제 과립화물.
측면 9A. 측면 4A 내지 8A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 매트릭스 중합체가 92중량% 내지 98중량%의 수불용성 중합체 및 2중량% 내지 8중량%의 수용성 중합체를 포함하고, 여기서 중량%는 매트릭스 중합체의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 10A. 측면 1A 내지 9A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 기능성 코팅이 3중량% 내지 13중량%의 가소제를 포함하고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 11A. 측면 10A에 있어서, 상기 가소제가 디부틸 세바케이트를 포함하는, 약제 과립화물.
측면 12A. 측면 1A 내지 11A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 기능성 코팅이 10중량% 내지 20중량%의 정전기방지제를 포함하고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 13A. 측면 12A에 있어서, 상기 정전기방지제가 활석을 포함하는, 약제 과립화물.
측면 14A. 측면 1A 내지 13A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 기능성 코팅이 60중량% 내지 85중량%의 매트릭스 중합체; 10중량% 내지 20중량%의 정전기방지제; 및 3중량% 내지 13중량%의 가소제를 포함하고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 15A. 측면 1A 내지 14A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 코팅된 과립이 55중량% 내지 90중량%의 코어; 및 10중량% 내지 45중량%의 기능성 코팅을 포함하고, 여기서 중량%는 코팅된 과립의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 16A. 측면 1A 내지 15A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 기능성 코팅이 5 μm 내지 30 μm의 두께를 갖는 약제 과립화물.
측면 17A. 측면 1A 내지 16A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 약제 과립화물가 1중량% 미만의 수분 함량을 가지며, 여기서 중량%는 약제 과립화물의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 18A. 측면 1A 내지 17A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 코팅된 과립이 코어를 둘러싸는 밀봉 코팅을 포함하고; 상기 기능성 코팅이 상기 밀봉 코팅을 둘러싸는 약제 과립화물.
측면 19A. 측면 18A에 있어서, 상기 밀봉 코팅이 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는, 약제 과립화물.
측면 20A. 측면 18A 또는 19A에 있어서, 상기 코팅된 과립이 2중량% 내지 15중량%의 밀봉 코팅을 포함하고, 여기서 중량%는 상기 과립의 총 중량을 기준으로 하는 약제 과립화물.
측면 21A. 측면 18A 내지 20A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 밀봉 코팅이 0.5 μm 내지 5 μm의 두께를 갖는 약제 과립화물.
측면 22A. 측면 1A 내지 21A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 100 mg/mL 초과의 수용해도를 갖는 약제 과립화물.
측면 23A. 측면 1A 내지 21A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 100 mg/mL 내지 1,000 mg/mL의 수용해도를 갖는 약제 과립화물.
측면 24A. 측면 1A 내지 23A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 γ-하이드록시부티르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 과립화물.
측면 25A. 측면 1A 내지 23A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 γ-하이드록시부티르산의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 과립화물.
측면 26A. 측면 1A 내지 23A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 다음의 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 과립화물:
상기 식에서,
R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3의 각각은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, 및 C3-6 사이클로알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된다.
측면 27A. 측면 1A 내지 23A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분이
4-(((tert-부톡시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(글리실옥시)부탄산;
4-((D-발릴)옥시)부탄산;
4-((L-알라닐)옥시)부탄산;
4-(((에톡시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(((이소프로폭시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-((((사이클로헥실옥시)카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(((에톡시카보닐)-D-발릴)옥시)부탄산;
4-((L-발릴)옥시)부탄산;
전술한 것들 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염; 및
전술한 것들 중 임의 것의 조합으로부터 선택되는 약제 과립화물.
측면 28A. 측면 1A 내지 23A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 다음의 4-((L-발릴)옥시)부탄산(2a) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 과립화물:
측면 29A. 측면 1A 내지 28A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 코팅된 과립이 150 μm 내지 500 μm의 입자 크기 분포(PSD)(D50)를 특징으로 하고, 여기서 상기 입자 크기 분포가 레이저 회절에 의해 측정되는 약제 과립화물.
측면 30A. 측면 1A 내지 29A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분의 35% 내지 85%가, 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치에서 시험하였을 때, 2시간 이내에 약제 과립화물로부터 방출되는 약제 과립화물.
측면 31A. 측면 1A 내지 30A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분의 70% 내지 95%가, 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치에서 시험하였을 때, 4시간 이내에 약제 과립화물로부터 방출되는 약제 과립화물.
측면 32A. 측면 1A 내지 31A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분의 80% 내지 100%가, 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치에서 시험하였을 때, 6시간 이내에 약제 과립화물로부터 방출되는 약제 과립화물.
측면 33A. 측면 1A 내지 32A 중 어느 한 측면의 약제 과립화물을 포함하는 약제 조성물.
측면 34A. 측면 33A에 있어서, 상기 약제 조성물이 경구 제형인 약제 조성물.
측면 35A. 측면 34A에 있어서, 상기 경구 제형이 경구 현탁액을 포함하는 약제 조성물.
측면 36A. 측면 31A 내지 35A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 약제 조성물이, 약제 과립화물을 포함하는 제어 방출 부분, 및 즉시 방출 부분, 연장 방출 부분, 또는 이의 조합을 포함하는 약제 조성물.
측면 37A. 측면 3A1 내지 36A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 즉시 방출 부분이 즉시 방출 과립을 포함하고, 여기서 상기 즉시 방출 과립이 코어를 둘러싸는 밀봉 코팅을 포함하고; 상기 코어가 85중량% 초과의 활성 약제 성분을 포함하는 약제 조성물.
측면 38A. 측면 31A 내지 37A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 약제 조성물이 BID 제형인 약제 조성물.
측면 39A. 측면 31A 내지 38A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 약제 조성물이 QD 제형인 약제 조성물.
측면 40A. 측면 31A 내지 39A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 약제 조성물이 500 mg 당량 내지 12 g 당량의 γ-하이드록시부티르산을 포함하는 약제 조성물.
측면 41A. 측면 31A 내지 39A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 γ-하이드록시부티르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, γ-하이드록시부티르산의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 (2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것들 중 임의 것의 조합을 포함하는 약제 조성물.
측면 42A. 측면 31A 내지 39A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분이
4-(((tert-부톡시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(글리실옥시)부탄산;
4-((D-발릴)옥시)부탄산;
4-((L-알라닐)옥시)부탄산;
4-(((에톡시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(((이소프로폭시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-((((사이클로헥실옥시)카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(((에톡시카보닐)-D-발릴)옥시)부탄산;
4-((L-발릴)옥시)부탄산;
전술된 것들 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염; 또는
전술한 것들 중 임의 것의 조합을 포함하는 약제 조성물.
측면 43A. 측면 31A 내지 39A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 다음의 4-((L-발릴)옥시)부탄산(2a) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물:
측면 44A. 측면 40A 내지 42A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 약제 조성물이 기면증과 관련된 과도한 주간 졸음, 파킨슨병과 관련된 과도한 주간 졸음, 다발성경화증과 관련된 과도한 주간 졸음, 기면증과 관련된 탈력발작, 파킨슨병 환자에서의 피로, 다발성경화증 환자에서의 피로, 또는 섬유근육통을 치료하기 위한 치료 유효량의 활성 약제 성분을 포함하는, 약제 조성물.
측면 45A. 질환을 치료하기 위해 환자의 전신 순환에 치료 유효량의 γ-하이드록시부티르산을 제공하는 방법으로서, 상기 질환을 치료하기 위해 치료 유효량의 측면 40A 내지 43A 중 어느 한 측면의 약제 조성물을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
측면 46A. 환자에서 γ-하이드록시부티르산을 투여하여 치료되는 것으로 알려진 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 질환을 치료하기 위해 치료 유효량의 40 내지 43A 측면 중 어느 한 측면의 약제 조성물을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
측면 47A. 측면 45A 또는 46A에 있어서, 상기 환자에게 투여한 후에, 상기 약제 조성물이 질환을 치료하기 위해 환자의 전신 순환에 치료 유효량의 γ-하이드록시부티르산을 제공하는 방법.
측면 48A. 측면 45A 내지 47A 중 어느 한 측면에 있어서, 투여가 경구 투여를 포함하는 방법.
측면 49A. 측면 45A 내지 48A 중 어느 한 측면의 방법으로서, 상기 질환이 기면증과 관련된 과도한 주간 졸음, 파킨슨병과 관련된 과도한 주간 졸음, 다발성경화증과 관련된 과도한 주간 졸음, 기면증과 관련된 탈력발작, 파킨슨병 환자에서의 피로, 다발성경화증 환자에서의 피로, 및 섬유근육통으로부터 선택되는 방법.
측면 50A. 복수의 과립을 포함하는 약제 과립화물에 코팅 조성물을 적용하는 것을 포함하는 약제 과립화물의 코팅 방법으로서, 상기 코팅 조성물이 4중량% 내지 12중량% 고형물; 10중량% 초과의 물; 및 75중량% 내지 92중량% 에탄올을 포함하고; 여기서 중량%는 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하며; 상기 과립이 90중량% 이상의 활성 약제 성분을 포함하는 코어를 포함하고; 상기 활성 약제 성분이 100 mg/mL 초과의 수용해도를 가지며, 여기서 중량%는 코어의 총 중량을 기준으로 하는 방법.
측면 51A. 측면 50A에 있어서, 상기 고형물이 3중량% 내지 13중량%의 가소제를 포함하고, 여기서 중량%는 고형물의 총 중량을 기준으로 하는 방법.
측면 5A1. 측면 49A 또는 50A에 있어서, 60중량% 내지 85중량%의 매트릭스 중합체; 및 10중량% 내지 20중량%의 정전기방지제를 포함하고, 여기서 중량%는 고형물의 총 중량을 기준으로 하는 방법.
측면 52A. 측면 49A 내지 51A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 과립이 코어를 둘러싸는 밀봉 코팅을 포함하는 방법.
측면 53A. 측면 49A 내지 52A 중 어느 한 측면에 있어서, 적용이 분무를 포함하는 방법.
측면 54A. 측면 49A 내지 53A 중 어느 한 측면에 있어서, 상기 방법이 적용된 코팅 조성물을 건조하는 것을 포함하는 방법.
실시예
본 개시내용에 의해 제공된 실시양태는, 코팅되지 않은 약제 과립화물, 코팅되지 않은 약제 과립, 코팅된 약제 과립화물, 코팅된 약제 과립, 경구 제어 방출 약제 조성물 및 본 개시내용에 의해 제공된 코팅된 약제 과립화물 및 과립의 제조 방법을 설명하는 다음의 실시예를 참고하여 추가로 예시된다. 물질 및 방법 둘 모두에 대한 많은 수정이 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않고 실시될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1:
활성 약제 성분의 과립화
활성 약제 성분의 과립화물을 U.S. 출원 번호 17/350,478의 실시예 7-9에 설명된 바와 같이 제조하였다.
약제 과립화물을 제조하는 데 사용된 활성 약제 성분은 화학식 (2a)의 화합물, 4-((L-발릴)옥시)부탄산이었고, 99.3%의 순도를 가졌다.
0.263 g/mL의 부피 밀도를 갖는 활성 약제 성분을 0.056인치 스크린이 장착된 Comil®에 통과시켰다. 공동밀링 전에, 활성 약제 성분을 건조한 환경에 저장했다.
중량% 기준의 건조 혼합물의 구성성분은 98.5중량% 활성 약제 성분, 0.5중량% 결합제, 및 1중량% 정전기방지제였다.
분무 공기가 4 psi로 설정된 2-유체 분무 노즐 및 펌프를 사용하여 증류수(4.7중량%)를 건조 혼합물에 첨가했다.
상기 과립화물을 처리 내내 재킷이 있는 4리터 보울(bowl)에 저장했다.
습식 과립화물을 850 rpm의 혼합기 속도 및 3,600 rpm의 초퍼(chopper) 속도에서 9.7분 동안 과립화하였다.
습식 과립화물을 547 rpm의 혼합기 속도 및 1,800 rpm의 초퍼 속도에서 최대 60분 동안 습식 덩어리화하였고, 이때 습식 과립화물의 온도는 23.1℃ 내지 23.6℃로 유지하였다. 습식 덩어리화 동안, 냉각기를 상기 보울에 부착하여 온도를 25℃ 미만으로 유지했다.
과립화물은 0.68 g/mL 내지 0.714 g/mL의 과립 부피 밀도 및 약 1.02%의 마손도를 특징으로 하였다.
과립 직경이 200 μm 내지 425 μm인 코팅되지 않은 약제 과립화물을 사용하여, 실시예에 설명된 코팅된 약제 과립화물을 제조하였다.
실시예 2:
코팅된 과립화물(2)
기능성 코팅 제형의 구성성분이 표 1에 제공되어 있다.
표 1. 기능성 코팅 제형
유동층에 삽입된 Wurster 컬럼을 사용하여 표 1에 설명된 기능성 코팅으로 과립화물을 코팅하였다. 코팅 조건은 도 21에 제공되어 있다. 기능성 코팅을 적용하여 10%wg 또는 20%wg를 성취했다.
37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 과립화물의 용출 프로필을 측정하였다. 용출 프로필은 도 1에 도시되어 있다. 명칭 20%wg(1) 및 20%wg(2)는 20%wg 코팅을 갖는 과립화물을 사용한 2개의 별도 실험을 지칭한다.
실시예 3:
코팅된 과립화물(3)
98.5중량%의 화학식 (2a)의 화합물, 4-((L-발릴)옥시)부탄산을 갖는 과립을 함유하며 200 μm 내지 425 μm의 과립 직경을 특징으로 한 과립화물을 사용하였다.
기능성 코팅 제형의 구성성분이 표 2에 제공되어 있다.
표 2. 기능성 코팅 제형
유동층에 삽입된 Wurster 컬럼을 사용하여 표 2에 설명된 기능성 코팅으로 과립화물을 코팅하였다. 코팅 조건이 도 21에 제공되어 있다. 기능성 코팅을 적용하여 10%wg 또는 20%wg를 성취했다. 코팅 공정 동안 정전기축적이 증가했고 약 10%wg에서 덩어리가 형성되기 시작했다.
37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 과립화물의 용출 프로필을 측정하였다. 용출 프로필은 도 2에 도시되어 있다. 명칭 20%wg(1) 및 20%wg(2)는 20%wg 코팅을 갖는 과립화물을 사용한 2개의 별도 실험을 지칭한다.
실시예 4:
코팅된 과립화물(4)
98.5중량%의 화학식 (2a)의 화합물, 4-((L-발릴)옥시)부탄산을 갖는 과립을 함유하며 200 μm 내지 425 μm의 과립 직경을 특징으로 한 과립화물을 사용하였다.
기능성 코팅 제형의 구성성분이 표 3에 제공되어 있다.
표 3. 기능성 코팅 제형.
유동층에 삽입된 Wurster 컬럼을 사용하여 표 3에 설명된 기능성 코팅으로 과립화물을 코팅하였다. 코팅 조건이 도 21에 도시되어 있다. 기능성 코팅을 적용하여 20%wg를 갖는 과립화물을 성취했다. 코팅 공정 중에 정전기축적이 증가했다.
37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 과립화물의 용출 프로필을 측정하였다. 용출 프로필은 도 3에 도시되어 있다. 명칭 30%wg(1) 및 30%wg(2)는 30%wg 코팅을 갖는 과립화물을 사용한 2개의 별도 실험을 지칭한다.
실시예 5:
코팅된 과립화물(5)
98.5중량%의 화학식 (2a)의 화합물, 4-((L-발릴)옥시)부탄산을 갖는 과립을 함유하며 200 μm 내지 425 μm의 과립 직경을 특징으로 한 과립화물을 사용하였다.
기능성 코팅 제형의 구성성분이 표 4에 제공되어 있다.
표 4. 기능성 코팅 제형
이 코팅 제형에서, 에틸셀룰로스(불용성) 대 하이드록시프로필 셀룰로스(가용성)의 비를 %wg 증가없이 방출 시간을 연장하기 위해 95:5 wt/wt로 증가시켰다. 활석 함량도 중합체 중량의 20중량%에서 30중량%로 증가시켜서 정전기 축적을 감소시켰다.
유동층에 삽입된 Wurster 컬럼을 사용하여 표 4에 설명된 기능성 코팅으로 과립화물을 코팅하였다. 코팅 조건이 도 21에 도시되어 있다. 기능성 코팅을 적용하여 20%wg 및 30%wg를 갖는 과립화물을 성취했다.
과립화물의 용출 프로필을 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 측정하였다. 용출 프로필은 도 4에 도시되어 있다. 명칭 30%wg(1) 및 30%wg(2)는 30%wg 코팅을 갖는 과립화물을 사용한 2개의 별도 실험을 지칭한다.
실시예 2 및 4의 에틸셀룰로스/하이드록시프로필 셀룰로스(EC/HPC) 기능성 코팅을 갖는 과립화물의 용출 프로필이 도 1에서 비교되어 있다.
실시예 6:
코팅된 과립화물(6)
98.5중량%의 화학식 (2a)의 화합물, 4-((L-발릴)옥시)부탄산을 갖는 과립을 함유하며 200 μm 내지 425 μm의 과립 직경을 특징으로 한 과립화물을 사용하였다.
기능성 코팅 제형의 구성성분이 표 5에 제공되어 있다.
표 5. 기능성 코팅 제형
이 코팅 제형에서는, 활석 함량을 중합체의 20%로 설정하였고 수분 함량을 용매의 12중량%로 증가시켰다.
유동층에 삽입된 Wurster 컬럼을 사용하여 표 5에 설명된 기능성 코팅으로 과립화물을 코팅하였다. 코팅 조건이 도 21에 도시되어 있다. 기능성 코팅을 적용하여 20%wg, 25%wg 및 35%wg를 갖는 과립화물을 성취하였다. 상당한 덩어리짐이 나타났다.
과립화물의 용출 프로필을 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 측정하였다. 용출 프로필은 도 6에 도시되어 있다.
실시예 7:
코팅된 과립화물(7)
98중량%의 화학식 (2a)의 화합물, 4-((L-발릴)옥시)부탄산을 갖는 과립을 함유하며 200 μm 내지 425 μm의 과립 직경을 특징으로 한 과립화물을 사용하였다.
기능성 코팅 제형의 구성성분이 표 6에 제공되어 있다.
표 6. 기능성 코팅 제형
이 코팅 제형에서는, 활석 함량을 중합체의 20%로 설정하였고, 수분 함량은 용매의 10중량%였다.
유동층에 삽입된 Wurster 컬럼을 사용하여 표 6에 설명된 기능성 코팅으로 과립화물을 코팅하였다. 코팅 조건이 도 21에 제공되어 있다. 과습(over-wetting)을 회피하기 위해 분무 속도를 줄이고, 주변 공기를 가습했다. 기능성 코팅을 적용하여 20%wg, 30%wg 및 35%wg를 갖는 과립화물을 성취하였다. 최소한의 덩어리짐이 있었다. 35%wg 기능성 코팅을 갖는 과립화물의 SEM 이미지가 각각 27X, 110X 및 1000X의 배율에서 도 7a 내지 7c에 도시되어 있다.
코팅되지 않은 과립화물의 수분 함량은 1.24중량%였고, 코팅된 과립화물의 경우에는 0.23중량%였다.
37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 과립화물의 용출 프로필을 측정하였다. 용출 프로필은 도 8에 도시되어 있다.
실시예 8:
코팅된 과립화물(8)
98.5중량%의 화학식 (2a)의 화합물, 4-((L-발릴)옥시)부탄산을 갖는 과립을 함유하며 200 μm 내지 425 μm의 과립 직경을 특징으로 한 과립화물을 사용하였다.
이 코팅 제형에서, 처리 조건은 배치(batch) 크기가 425 g에서 500 g으로 증가한 것을 제외하고는 실시예 6의 것과 유사했다.
기능성 코팅 제형의 구성성분이 표 7에 제공되어 있다.
표 7. 기능성 코팅 제형
유동층에 삽입된 Wurster 컬럼을 사용하여 표 7에 설명된 기능성 코팅으로 과립화물을 코팅하였다. 코팅 조건이 도 21에 제공되어 있다. 기능성 코팅을 적용하여 20%wg, 30%wg 및 35%wg를 갖는 과립화물을 성취하였다. 최소한의 덩어리짐이 있었다. 35%wg 기능성 코팅을 갖는 과립화물의 SEM 이미지가 각각 27X, 110X 및 340X 배율에서 도 9a 내지 9c에 도시되어 있다.
건조되지 않고 코팅되지 않은 과립화물의 수분 함량은 2.42중량%였고, 건조되고 코팅되지 않은 과립화물의 수분 함량은 0.21중량%였고, 35%wg의 코팅된 과립화물의 경우에는 0.25중량%였다.
37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 과립화물의 용출 프로필을 측정하였다. 용출 프로필이 도 10에 도시되어 있다.
35%wg 코팅을 갖는 과립화물의 입자 크기 분포가 도 11에 도시되어 있다.
실시예 9:
코팅된 과립화물(9)
98.5중량%의 화학식 (2a)의 화합물, 4-((L-발릴)옥시)부탄산을 갖는 과립을 함유하며 200 μm 내지 425 μm의 과립 직경을 특징으로 한 과립화물을 사용하였다.
이 실시예에서, 기능성 코팅을 적용하기 전에 과립화물을 먼저 하이드록시프로필 셀룰로스 밀봉 코트로 코팅하였다. 밀봉 코트를 5%wg로 적용하였고, 밀봉 코트 제형의 구성성분이 표 8에 제공되어 있다.
표 8. 밀봉 코트 제형
밀봉 코트를 적용하기 위한 처리 조건이 도 21(9a)에 제공되어 있다.
기능성 코팅 제형의 구성성분이 표 9에 제공되어 있다.
표 9. 기능성 코팅 제형.
유동층에 삽입된 Wurster 컬럼을 사용하여 표 9에 설명된 기능성 코팅으로 과립화물을 코팅하였다. 기능성 코팅 적용 조건이 도 21(9b)에 제공되어 있다. 기능성 코팅을 적용하여 20%wg, 30%wg 및 35%wg를 갖는 과립화물을 성취하였다. 최소한의 덩어리짐이 있었다. 30%wg 기능성 코팅을 갖는 과립화물의 SEM 이미지가 각각 50X, 130X 및 500X의 배율에서 도 12a 내지 12c에 도시되어 있다. 35%wg 기능성 코팅을 갖는 과립화물의 SEM 이미지가 각각 27X, 110X 및 340X의 배율에서 도 13a 내지 13c에 도시되어 있다.
37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 과립화물의 용출 프로필을 측정하였다. 용출 프로필이 도 14에 도시되어 있다.
실시예 7, 8 및 9의 35%wg 코팅을 갖는 과립화물의 입자 크기 분포가 도 15에서 비교되어 있다.
실시예 7, 8 및 9의 20%wg, 30%wg 및 35%wg 기능성 코팅을 갖는 과립화물에 대한 용출 프로필이 각각 도 16 내지 18에서 비교되어 있다.
실시예 10:
코팅된 과립화물(10)
90.0중량%의 화학식 (2a)의 화합물, 4-((L-발릴)옥시)부탄산을 갖는 과립을 함유하며 225 μm 내지 400 μm의 입자 크기를 특징으로 한 과립화물을 사용하였다. 4-((L-발릴)옥시)부탄산을 포함하는 코팅되지 않은 과립화물을 MicroPX® 미세 펠릿화 기술(Glatt GmbH)을 사용하여 제조하였다.
표 10. 밀봉 코트 제형.
기능성 코팅 제형의 구성성분이 표 11에 제공되어 있다.
표 11. 기능성 코팅 제형
유동층에 삽입된 Wurster 컬럼을 사용하여 표 11에 설명된 기능성 코팅으로 과립화물을 코팅하였다. 기능성 코팅 적용 조건이 표 12에 제공되어 있다.
표 12. 코팅 적용 조건.
기능성 코팅을 적용하여 20%wg, 25%wg 및 30%wg 기능성 코팅을 갖는 코팅된 과립화물을 성취하였다.
20%wg 기능성 코팅을 갖는 코팅된 과립화물은 0.629 g/mL의 부피 밀도를 가졌다. 표 13에 제공된 바와 같은 입자 크기 분포.
표 13. 입자 크기 분포.
코팅된 약제 과립화물에서, 코팅된 과립의 12.9%는 300 μm 미만의 입자 크기를 가질 수 있고, 코팅된 과립의 83.8%는 300 μm 내지 600 μm의 입자 크기를 가질 수 있으며, 코팅된 과립의 3.3%는 600 μm 내지 1190 μm의 입자 크기를 가질 수 있다.
37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치를 사용하여 과립화물의 용출 프로필을 측정하였다. 용출 프로필이 도 22에 도시되어 있다.
실시예 11:
4-((
L
-발릴)옥시)부탄산의, 수계(water-based) 밀봉 코팅된 과립화물
4-((L-발릴)옥시)부탄산 과립의 코팅되지 않은 과립화물을 분무 코팅하여, 밀봉 코팅된 과립화물을 제조하였다.
4-((L-발릴)옥시)부탄산을 포함하는 코팅되지 않은 과립화물을 MicroPX® 미세 펠릿화 기술(Glatt GmbH)을 사용하여 제조하였다. 코팅되지 않은 과립화물은 225 μm 내지 275 μm의 평균 과립 직경(D50)을 가졌다.
밀봉 코트를 제공하는 데 사용된 조성물은 14.2중량% 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(Pharmacoat® 603), 2.1중량% 활석 및 85.6중량% 물을 함유했고, 여기서 중량%는 밀봉 코트 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 과립화물 위에 조성물을 분무 코팅하여, 2.23(+/-0.34) μm의 두께를 갖는 밀봉 코팅을 제공하였다.
실시예 12:
4-((
L
-발릴)옥시)부탄산의, 아세톤 기반 밀봉 코팅된 과립화물
4-((L-발릴)옥시)부탄산 과립의 코팅되지 않은 과립화물을 분무 코팅하여, 밀봉 코팅된 과립화물을 제조하였다.
4-((L-발릴)옥시)부탄산을 포함하는 코팅되지 않은 과립화물을 MicroPX® 미세 펠릿화 기술(Glatt GmbH)을 사용하여 제조하였다. 코팅되지 않은 과립화물은 225 μm 내지 275 μm의 평균 과립 직경(D50)을 가졌다.
밀봉 코트를 제공하는 데 사용된 조성물은 5.4중량% 하이드록시프로필 셀룰로스(Klucel® EF), 2.1중량% 활석 및 92.5중량% 아세톤을 함유했으며, 여기서 중량%는 밀봉 코트 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
코팅되지 않은 과립화물 위에 조성물을 분무 코팅하여, 1.30(+/-0.27) μm의 두께를 갖는 밀봉 코팅을 제공하였다.
본원에 개시된 실시양태를 실행하는 대안적인 방법이 있음을 유의해야 한다. 따라서, 본 실시양태는 예시적이며 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 한다. 또한, 청구범위는 본원에 제공된 세부사항으로 제한되지 않아야 하며 이것들의 전체 범위 및 이의 등가물에 권리가 부여된다.
Claims (55)
- 복수의 코팅된 과립을 포함하는 약제 과립화물로서,
상기 코팅된 과립이 코어, 및 상기 코어를 둘러싸는 기능성 코팅을 포함하고;
상기 코어가 85중량% 초과의 활성 약제 성분을 포함하고, 상기 활성 약제 성분이 100 mg/mL 초과의 수용해도를 가지고; 중량%는 코어의 총 중량을 기준으로 하고;
상기 기능성 코팅이 가소제를 포함하는, 약제 과립화물. - 청구항 1에 있어서, 상기 약제 과립화물이 50중량% 내지 90중량%의 활성 약제 성분을 포함하고, 여기서 중량%는 약제 과립화물의 총 중량을 기준으로 하는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 기능성 코팅이 제어 방출 코팅을 포함하는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 코팅이 60중량% 내지 85중량%의 매트릭스 중합체를 포함하고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 하는, 약제 과립화물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 매트릭스 중합체가 수불용성 중합체를 포함하는, 약제 과립화물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 에틸셀룰로스를 포함하는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 코팅이 0.5중량% 내지 20중량%의 수용성 중합체를 포함하고, 여기서 중량%는 매트릭스 중합체의 총 중량을 기준으로 하는, 약제 과립화물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 수용성 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는, 약제 과립화물.
- 청구항 4 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 중합체가 92중량% 내지 98중량%의 수불용성 중합체 및 2중량% 내지 8중량%의 수용성 중합체를 포함하고, 여기서 중량%는 매트릭스 중합체의 총 중량을 기준으로 하는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 코팅이 3중량% 내지 13중량%의 가소제를 포함하고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 하는, 약제 과립화물.
- 청구항 10에 있어서, 상기 가소제가 디부틸 세바케이트를 포함하는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 코팅이 10중량% 내지 20중량%의 정전기방지제를 포함하고, 여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 하는, 약제 과립화물.
- 청구항 12에 있어서, 상기 정전기방지제가 활석을 포함하는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 코팅이
60중량% 내지 85중량%의 매트릭스 중합체;
10중량% 내지 20중량%의 정전기방지제; 및
3중량% 내지 13중량%의 가소제를 포함하고,
여기서 중량%는 기능성 코팅의 총 중량을 기준으로 하는, 약제 과립화물. - 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 과립이
55중량% 내지 90중량%의 코어; 및
10중량% 내지 45중량%의 기능성 코팅을 포함하고,
여기서 중량%는 코팅된 과립의 총 중량을 기준으로 하는, 약제 과립화물. - 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 코팅이 5 μm 내지 30 μm의 두께를 갖는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 과립화물이 1중량% 미만의 수분 함량을 가지며, 여기서 중량%는 약제 과립화물의 총 중량을 기준으로 하는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서,
상기 코팅된 과립이 코어를 둘러싸는 밀봉 코팅을 포함하고;
기능성 코팅이 밀봉 코팅을 둘러싸는, 약제 과립화물. - 청구항 18에 있어서, 상기 밀봉 코팅이 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는, 약제 과립화물.
- 청구항 18 또는 19에 있어서, 상기 코팅된 과립이 2중량% 내지 15중량%의 밀봉 코팅을 포함하고, 여기서 중량%는 과립의 총 중량을 기준으로 하는, 약제 과립화물.
- 청구항 18 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 밀봉 코팅이 0.5 μm 내지 5 μm의 두께를 갖는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 100 mg/mL 초과의 수용해도를 갖는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 100 mg/mL 내지 1,000 mg/mL의 수용해도를 갖는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 γ-하이드록시부티르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 γ-하이드록시부티르산의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 다음의 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제 과립화물:
(2)
상기 식에서,
R1은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3의 각각은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, 및 C3-6 사이클로알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택됨. - 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제 성분이
4-(((tert-부톡시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(글리실옥시)부탄산;
4-((D-발릴)옥시)부탄산;
4-((L-알라닐)옥시)부탄산;
4-(((에톡시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(((이소프로폭시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-((((사이클로헥실옥시)카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(((에톡시카보닐)-D-발릴)옥시)부탄산;
4-((L-발릴)옥시)부탄산;
전술한 것들 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염; 및
전술한 것들 중 임의 것의 조합으로부터 선택되는, 약제 과립화물. - 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 다음의 4-((L-발릴)옥시)부탄산(2a) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제 과립화물:
(2a).
- 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 과립이 150 μm 내지 500 μm의 입자 크기 분포(PSD)(D50)를 특징으로 하며, 상기 입자 크기 분포는 레이저 회절에 의해 결정되는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 35% 내지 85%의 활성 약제 성분은 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치에서 시험하였을 때 2시간 이내에 약제 과립화물로부터 방출되는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 70% 내지 95%의 활성 약제 성분은 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치에서 시험하였을 때 4시간 이내에 약제 과립화물로부터 방출되는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 80% 내지 100%의 활성 약제 성분은 37℃의 온도 및 75 rpm의 패들 속도에서 pH 4.5의 완충 용액에서 USP 유형 2 용출 장치에서 시험하였을 때 6시간 이내에 약제 과립화물로부터 방출되는, 약제 과립화물.
- 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항의 약제 과립화물을 포함하는 약제 조성물.
- 청구항 33에 있어서, 상기 약제 조성물이 경구 제형인, 약제 조성물.
- 청구항 34에 있어서, 상기 경구 제형이 경구 현탁액을 포함하는, 약제 조성물.
- 청구항 31 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이
약제 과립화물을 포함하는 제어 방출 부분; 및
즉시 방출 부분, 연장 방출 부분, 또는 이의 조합을 포함하는, 약제 조성물. - 청구항 31 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 즉시 방출 부분이 즉시 방출 과립을 포함하고, 여기서
즉시 방출 과립이 코어를 둘러싸는 밀봉 코팅을 포함하고;
코어가 85중량% 초과의 활성 약제 성분을 포함하는, 약제 조성물. - 청구항 31 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 BID 제형인, 약제 조성물.
- 청구항 31 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 QD 제형인, 약제 조성물.
- 청구항 31 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 500 mg 당량 내지 12 g 당량의 γ-하이드록시부티르산을 포함하는, 약제 조성물.
- 청구항 31 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 γ-하이드록시부티르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, γ-하이드록시부티르산의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 (2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 염, 또는 전술한 것들 중 임의 것의 조합을 포함하는, 약제 조성물.
- 청구항 31 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제 성분이
4-(((tert-부톡시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(글리실옥시)부탄산;
4-((D-발릴)옥시)부탄산;
4-((L-알라닐)옥시)부탄산;
4-(((에톡시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(((이소프로폭시카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-((((사이클로헥실옥시)카보닐)글리실)옥시)부탄산;
4-(((에톡시카보닐)-D-발릴)옥시)부탄산;
4-((L-발릴)옥시)부탄산;
전술한 것들 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염; 또는
전술한 것들 중 임의 것의 조합을 포함하는, 약제 조성물. - 청구항 31 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 약제 성분이 다음의 4-((L-발릴)옥시)부탄산(2a) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제 조성물:
(2a).
- 청구항 40 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 기면증과 관련된 과도한 주간 졸음, 파킨슨병과 관련된 과도한 주간 졸음, 다발성경화증과 관련된 과도한 주간 졸음, 기면증과 관련된 탈력발작, 파킨슨병 환자에서의 피로, 다발성경화증 환자에서의 피로, 또는 섬유근육통의 치료를 위한 치료 유효량의 활성 약제 성분을 포함하는, 약제 조성물.
- 질환을 치료하기 위해 환자의 전신 순환에 치료 유효량의 γ-하이드록시부티르산을 제공하는 방법으로서, 질환을 치료하기 위해 치료 유효량의 청구항 40 내지 44 중 어느 한 항의 약제 조성물을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 환자에서 γ-하이드록시부티르산을 투여하여 치료되는 것으로 알려진 질환을 치료하는 방법으로서, 질환을 치료하기 위해 치료 유효량의 청구항 40 내지 44 중 어느 한 항의 약제 조성물을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 45 또는 46에 있어서, 상기 환자에게 투여한 후에, 약제 조성물이 질환을 치료하기 위해 환자의 전신 순환에 치료 유효량의 γ-하이드록시부티르산을 제공하는, 방법.
- 청구항 45 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 경구 투여를 포함하는, 방법.
- 청구항 45 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 기면증과 관련된 과도한 주간 졸음, 파킨슨병과 관련된 과도한 주간 졸음, 다발성경화증과 관련된 과도한 주간 졸음, 기면증과 관련된 탈력발작, 파킨슨병 환자에서의 피로, 다발성경화증 환자에서의 피로, 및 섬유근육통으로부터 선택되는, 방법.
- 복수의 과립을 포함하는 약제 과립화물에 코팅 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 약제 과립화물의 코팅 방법으로서, 상기 코팅 조성물이
4중량% 내지 12중량% 고형물;
10중량% 초과의 물; 및
75중량% 내지 92중량% 에탄올을 포함하고;
여기서 중량%는 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하고;
과립이
90중량% 이상의 활성 약제 성분을 포함하는 코어를 포함하고;
활성 약제 성분이 100 mg/mL 초과의 수용해도를 가지며,
여기서 중량%는 코어의 총 중량을 기준으로 하는, 방법. - 청구항 50에 있어서, 상기 고형물이 3중량% 내지 13중량%의 가소제를 포함하고, 여기서 중량%는 고형물의 총 중량을 기준으로 하는, 방법.
- 청구항 50 또는 51에 있어서,
60중량% 내지 85중량%의 매트릭스 중합체; 및
10중량% 내지 20중량%의 정전기방지제를 포함하고,
여기서 중량%는 고형물의 총 중량을 기준으로 하는, 방법. - 청구항 50 내지 52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립이 코어를 둘러싸는 밀봉 코팅을 포함하는, 방법.
- 청구항 50 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 적용하는 단계는 분무를 포함하는, 방법.
- 청구항 50 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 적용된 코팅 조성물을 건조하는 단계를 포함하는, 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063040780P | 2020-06-18 | 2020-06-18 | |
| US63/040,780 | 2020-06-18 | ||
| US202063059514P | 2020-07-31 | 2020-07-31 | |
| US63/059,514 | 2020-07-31 | ||
| PCT/US2021/037909 WO2021257886A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-06-17 | Controlled release granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230011359A true KR20230011359A (ko) | 2023-01-20 |
Family
ID=76859799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227043826A KR20230011359A (ko) | 2020-06-18 | 2021-06-17 | 수용성 활성 약제 성분의 제어 방출 과립화물 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11304906B2 (ko) |
| EP (1) | EP4167971A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023537195A (ko) |
| KR (1) | KR20230011359A (ko) |
| CN (2) | CN117618393A (ko) |
| AU (1) | AU2021292406B2 (ko) |
| CA (1) | CA3182394A1 (ko) |
| TW (1) | TW202203902A (ko) |
| WO (1) | WO2021257886A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116261451A (zh) | 2020-07-24 | 2023-06-13 | 凯瑞康宁生物工程有限公司 | γ-羟基丁酸衍生物的药物组合物和药物动力学 |
| KR20230058151A (ko) | 2020-10-05 | 2023-05-02 | 엑스더블유파마 리미티드 | 감마-하이드록시부티르산 유도체의 변형된 방출 조성물 |
| WO2022198033A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | XWPharma Ltd. | Pharmacokinetics of combined release formulations of a gamma-hydroxybutyric acid derivative |
| US20240092727A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-21 | XWPharma Ltd. | Crystalline 4-((l-valyl)oxy)butanoic acid |
| CN115739028B (zh) * | 2022-11-26 | 2024-04-02 | 西南政法大学 | 一种精神活性物质吸附剂及其应用 |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| DE852392C (de) | 1944-08-30 | 1952-10-13 | Hoechst Ag | Verfahren zur Darstellung von Selencyanverbindungen bzw. Selenazolen von aromatischen Aminen |
| FR2492258A1 (fr) | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| ES2061442T3 (es) | 1985-10-14 | 1994-12-16 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Peptidos. |
| FR2662695A1 (fr) | 1990-06-05 | 1991-12-06 | Rhone Poulenc Sante | Amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzoselenazoles, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| FR2699077B1 (fr) | 1992-12-16 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes. |
| IT1266565B1 (it) | 1993-07-22 | 1997-01-09 | Ct Lab Farm Srl | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico. |
| WO1999051613A1 (en) | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Medivir Ab | Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals |
| JP2003509349A (ja) | 1999-09-15 | 2003-03-11 | エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | ヘテロアリールメタンスルホンアミドを使用するニューロパシー性疼痛を処置するための方法。 |
| GB0002952D0 (en) | 2000-02-09 | 2000-03-29 | Pharma Mar Sa | Process for producing kahalalide F compounds |
| JP2004059452A (ja) | 2002-07-25 | 2004-02-26 | Asahi Glass Co Ltd | ペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物およびその製造方法 |
| WO2004087169A1 (en) | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antiviral combination of nevirapine and a further antiretroviral compound |
| BRPI0507629A (pt) | 2004-02-13 | 2007-07-03 | Banyu Pharma Co Ltd | composto, antagonista do receptor e agonista inverso do receptor da histamina h3, agente profilático ou terapêutico para uma doença metabólica, uma doença circulatória ou uma doença do sistema nervoso, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável |
| MY144903A (en) | 2004-06-17 | 2011-11-30 | Novartis Ag | Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists |
| US8193211B2 (en) * | 2004-09-30 | 2012-06-05 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release compositions of gamma-hydroxybutyrate |
| WO2006038226A2 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Rubicon Research Pvt. Ltd. | Process for making a highly compressible controlled delivery compositions of metformin |
| EP1679076A1 (en) | 2005-01-06 | 2006-07-12 | Medivir Ab | Compounds useful in the treatment of HIV |
| US20080175873A1 (en) * | 2005-06-02 | 2008-07-24 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Modified release composition of at least one form of venlafaxine |
| EP1896427A2 (en) | 2005-06-21 | 2008-03-12 | NeuroSearch A/S | Novel 2-(phenylamino)benzimidazole derivatives and their use as modulators of small-conductance calcium-activated potassium channels |
| JP5192485B2 (ja) | 2006-07-17 | 2013-05-08 | ラモット・アット・テル・アビブ・ユニバーシテイ・リミテッド | 向精神性薬物またはｇａｂａアゴニストと有機酸とを含むコンジュゲート、ならびに疼痛および他のｃｎｓ障害を治療するためのそれらの使用 |
| ITTO20070665A1 (it) | 2007-09-24 | 2009-03-25 | Rottapharm Spa | Derivati amidinici, tioureici e guanidinici di 2-amminobenzotiazoli e amminobenzotiazine, nuovi agenti farmacologici per il trattamento delle patologie neurodegenerative. |
| US8101645B2 (en) | 2008-02-15 | 2012-01-24 | Abbott Laboratories | Thienopyrroles and pyrrolothiazoles as new therapeutic agents |
| US8318705B2 (en) | 2008-05-07 | 2012-11-27 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroso compounds as nitroxyl donors and methods of use thereof |
| US8778398B2 (en) | 2008-11-04 | 2014-07-15 | Jazz Pharmaceuticals, Inc. | Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate |
| FR2938431B1 (fr) * | 2008-11-14 | 2013-12-20 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelle composition a base d'acide gamma-hydroxybutyrique |
| WO2010124046A1 (en) | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | 4-hydroxybutyric acid analogs |
| KR101632318B1 (ko) | 2009-11-05 | 2016-06-27 | 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 | 벤조헤테로사이클 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 |
| AU2010339689B2 (en) | 2010-01-07 | 2015-02-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Quaternary ammonium salt prodrugs |
| CA2794171C (en) * | 2010-03-24 | 2018-07-03 | Jazz Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release dosage forms for high dose, water soluble and hygroscopic drug substances |
| MX340591B (es) | 2010-05-04 | 2016-07-15 | Jazz Pharmaceuticals Inc * | Formulaciones de liberacion inmediata y formas de dosis de gamma-hidroxibutirato. |
| CN103370289B (zh) | 2011-02-14 | 2015-09-09 | 康塞特医药品有限公司 | 4-羟基丁酸氘化类似物 |
| BR112014001933A2 (pt) | 2011-07-29 | 2017-02-21 | Karyopharm Therapeutics Inc | moduladores de transporte nuclear e usos dos mesmos |
| AU2013251683A1 (en) | 2012-04-26 | 2014-12-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation |
| EP2888222A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated 4-hydroxybutyric acid analogs |
| WO2014078014A2 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Metabolix, Inc. | Production of salts of 4-hydroxybutyrate using biobased raw materials |
| US20160016916A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-21 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Exo Olefin-Containing Nuclear Transport Modulators and Uses Thereof |
| WO2014205393A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
| WO2015057884A1 (en) | 2013-10-16 | 2015-04-23 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating seizure disorders and pain |
| ITMI20132041A1 (it) | 2013-12-06 | 2015-06-07 | Ct Lab Farm Srl | Derivati dell'acido gamma-idrossibutirrico, loro preparazione e loro uso medico. |
| CA3207643A1 (en) | 2015-09-23 | 2017-03-30 | XWPharma Ltd. | Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof |
| WO2017049470A1 (en) | 2015-09-23 | 2017-03-30 | Xw Laboratories Inc. | Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof |
| US11602530B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-03-14 | Biogen Ma Inc. | CRM1 inhibitors for treating epilepsy |
| JP7323451B2 (ja) * | 2017-03-08 | 2023-08-08 | シンリックス ファーマ、エルエルシー | フロルグルシノールおよびトリメチルフロログルシノールの医薬製剤 |
| BR112020012417A2 (pt) * | 2017-12-20 | 2020-11-24 | Flamel Ireland Limited | formulações embaladas de gama-hidroxibutirato de liberação modificada tendo estabilidade melhorada |
| EP3930702A1 (en) * | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Flamel Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state |
-
2021
- 2021-06-17 CN CN202311672134.3A patent/CN117618393A/zh active Pending
- 2021-06-17 AU AU2021292406A patent/AU2021292406B2/en active Active
- 2021-06-17 CN CN202180005768.6A patent/CN115038432B/zh active Active
- 2021-06-17 KR KR1020227043826A patent/KR20230011359A/ko active Search and Examination
- 2021-06-17 US US17/350,939 patent/US11304906B2/en active Active
- 2021-06-17 EP EP21740378.1A patent/EP4167971A1/en active Pending
- 2021-06-17 JP JP2022578771A patent/JP2023537195A/ja active Pending
- 2021-06-17 CA CA3182394A patent/CA3182394A1/en active Pending
- 2021-06-17 WO PCT/US2021/037909 patent/WO2021257886A1/en unknown
- 2021-06-18 TW TW110122464A patent/TW202203902A/zh unknown
-
2022
- 2022-03-04 US US17/687,160 patent/US20220183977A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2021292406A1 (en) | 2023-01-19 |
| CN115038432B (zh) | 2023-12-26 |
| WO2021257886A1 (en) | 2021-12-23 |
| CN115038432A (zh) | 2022-09-09 |
| AU2021292406B2 (en) | 2024-03-14 |
| CA3182394A1 (en) | 2021-12-23 |
| US20210393529A1 (en) | 2021-12-23 |
| JP2023537195A (ja) | 2023-08-31 |
| CN117618393A (zh) | 2024-03-01 |
| US20220183977A1 (en) | 2022-06-16 |
| TW202203902A (zh) | 2022-02-01 |
| US11304906B2 (en) | 2022-04-19 |
| EP4167971A1 (en) | 2023-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021292406B2 (en) | Controlled release granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients | |
| US8512748B2 (en) | Controlled release system and method for manufacturing the same | |
| US11357734B2 (en) | Pharmaceutical granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients | |
| US11925710B2 (en) | Modified release compositions of a GAMMA-hydroxybutyric acid derivative | |
| US11510892B2 (en) | Pharmacokinetics of combined release formulations of a γ-hydroxybutyric acid derivative | |
| WO2011038574A1 (en) | Oral dosage formulation containing both immediate-release and sustained-release drugs for treating neurodegenerative disorders | |
| WO2021160608A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin | |
| RU2362548C1 (ru) | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина дигидрохлорида, способ ее получения и способ лечения | |
| TWI834044B (zh) | 水溶性活性醫藥成分之醫藥造粒物 | |
| US20240156741A1 (en) | Modified release compositions of a gamma-hydroxybutyric acid derivative | |
| US20240156772A1 (en) | Pharmacokinetics of combined release formulations of a gamma-hydroxybutyric acid derivative | |
| KR20160081693A (ko) | 경구용 복합 제제 및 그 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |