CN113150005B - 喹喔啉类化合物、制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种喹喔啉类化合物、制备方法及其在医药上的应用，特别涉及具有PAR4拮抗活性的喹喔啉类化合物及其制备方法，以及包含其的药物组合物及其用途。具体而言，提供一种通式Ⅰ和/或Ⅱ所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法及其用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及具有PAR4拮抗活性的喹喔啉类化合物及其制备方法，以及包含其的药物组合物及其用途。
背景技术
血栓栓塞性疾病是目前世界上造成死亡最多的原因之一，现有的抗血小板药物均存在限制其临床安全性和/或实用性的缺点。凝血酶蛋白酶受体-4(PAR4)作为与凝血酶结合的三个血小板G蛋白偶联受体(GPCRs)之一(另外两个为PAR1和PAR3)，介导了相对较慢，但高度鲁棒的持续钙动员，在血小板活化后期的扩散阶段至关重要(Wong,Seiffert etal.2017)。对PAR4的靶向拮抗作用可能更安全、有效，阻断来自PAR4的持续信号可能会阻止有害的稳定血栓的生长，同时保留PAR1瞬时信号传导以保留初始血栓的形成(Angiolillo2017)。吲唑类、吲哚类和咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑类PAR4拮抗剂均处于临床前或临床研究阶段。其中，百世施贵宝公司开发的口服PAR4拮抗剂BMS-986120和BMS-986141分别处于二期和三期临床研究。迄今尚未有口服小分子PAR4拮抗剂上市。临床上亟需开发一种新型结构的高效PAR4受体拮抗剂，预防性和治疗性地用于患有与血栓形成、栓塞、高凝性或纤维变性改变有关的患者人群。有一些PAR4拮抗剂专利申请公开，如CN104583218A公开了下式的一系列作为PAR4拮抗剂，用于抑制或防止血小板聚集的药物中的用途。
EP1166785A1和EP0667345公开了可用作血小板聚集的抑制剂的各种吡唑衍生物。
PCT公开WO2013/163279、WO2013/163244和WO2013/163241公开了可用作血小板聚集的抑制剂的各种PAR4抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有PAR4拮抗活性的喹喔啉类化合物。
本发明的另一个目的是提供所述喹喔啉类化合物作为PAR4拮抗剂的医药用途。该类化合物在体外抗血小板聚集实验中显示出对PAR4具有显著的拮抗活性，从而有效抑制血小板聚集，因而可用于制备预防或治疗多种血栓栓塞性疾病的药物。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
定义：
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
本发明技术方案中：所述的烷基是指直链的或者支链的具有1-20个碳原子的饱和烃基，优选的烷基是具有1-12个碳原子的烷基，更优选的是具有1-6个碳原子的烷基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、异丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基，1-庚基、1-辛基、1-壬基等。
本发明技术方案中：所述的卤素是氟、氯、溴或碘。
本发明技术方案中：所述的卤代烷基是指被一个或多个卤素取代的烷基，其中卤素和烷基的定义如上所述。
当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、氢碳酸、碳酸、柠檬酸、依他酸、乙烷二磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、三氟乙酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
优选地，以常规方式使盐或碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、氢碳酸、碳酸、柠檬酸、依他酸、乙烷二磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、三氟乙酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
一种通式Ⅰ和/或Ⅱ所示的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：
其中，R0，R0'分别独立的为H、-R12或-OR12，其中R12为C1-20烷基；
X1，X2分别独立的为C或O；n为1～20中的任意一个自然数；
R1基团选自
且：R3，R4和R5分别独立的为H、卤素、-R12或-OR12，其中R12为C1-20烷基或C1-20卤代烷基；
R6，R7和R8分别独立的为H、卤素、-R12、-OR12、
其中：R12为C1-20烷基或C1-20卤代烷基；
R9代表H、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基或C1-20卤代烷基；
R10代表H、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C1-20卤代烷基、
其中R11代表C1-20烷基、C1-20卤代烷基或-CF3；
R2基团选自
C1-20烷基或C1-20烷氧基。
进一步的，各基团的定义如下：
R0，R0'分别独立的为H、-R12或-OR12，其中R12为C1-12烷基，进一步优选：R12为C1-6烷基；
X1，X2分别独立的为C或O；n为1～6中的任意一个自然数；
R1选自
R3，R4和R5分别独立的为H、卤素、-R12或-OR12，其中R12为C1-12烷基，进一步优选：R12为C1-6烷基；
R6，R7和R8分别独立的为H、卤素、-R12或-OR12、
其中：R12为C1-12烷基，进一步优选：R12为C1-6烷基；
其中：R10代表H、卤素、C1-12烷基、
其中R11代表C1-12烷基或-CF3；
进一步优选：R10代表H、卤素、C1-6烷基、
其中R11代表C1-6烷基或-CF3；
R9代表H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R2基团的定义如下：
C1-12烷基或C1-12烷氧基；进一步优选：R2基团的定义如下：
C1-6烷基或C1-6烷氧基。
更进一步的，各基团的定义如下：
R0，R0'分别独立的为-Me；
X1，X2分别独立的为C或O；n为1、2或3；
R1基团为
R3，R4和R5分别独立的为H、Cl、-OMe、F；
R6，R7和R8分别独立的为Cl、H、F、-Me、-OMe、
其中：R9代表-Me；
R10代表H、-Me或
其中R11代表-Me或-CF3；
R2基团的定义如下：
在一些具体的实施方案中：所述的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：
其中：X1，X2分别独立的为O；n为1或2；
R1基团为
R3和R4分别独立的为H、Cl、-OMe、F；
R6和R7分别独立的为Cl、
其中：R9代表-Me；
R10代表-Me或
其中R11代表-Me；
R2基团的定义如下：
在一些更具体的技术方案中：通式Ⅰ和/或Ⅱ所示的化合物的结构式如下：
一种通式Ⅰ所示的化合物的制备方法，包括：
第一步：化合物Ia在酸性条件下进行双硝化反应得到化合物Ib；
第二步：化合物Ib进行选择性硝基还原反应得到化合物Ic；
第三步：化合物Ic苯环上的溴代反应得到化合物Id；
第四步：化合物Id的双Boc保护和化合物Ie的单脱保护反应可产生化合物If；
第五步：在碱性条件下，用溴乙酸甲酯将单保护的邻硝基苯胺If烷基化，得到化合物Ig；
第六步：化合物Ig的脱Boc保护反应得到化合物Ih；
第七步：化合物Ih的还原反应引发环化以产生化合物Ii；
第八步：化合物Ii氧化成化合物Ij的喹啉-2-酮结构，之后在碱性条件下亲核取代为化合物Ik；
第九步：式(I)化合物可通过化合物Ik进行Miyaura硼化反应得到的化合物Il，所述的化合物Il与R1-X进行Suzuki偶联制备即可制备得到式(I)化合物；
或：化合物Ik与R1-X或R1-Sn(C4H9)3进行Suzuki偶联或Stille偶联制备即可得到式(I)化合物；
其中：各基团的定义如上所述。
一种通式Ⅱ所示的化合物的制备方法，包括：
第一步：化合物IIa在酸性条件下的双硝化反应得到化合物IIb；
第二步：化合物IIb进行选择性硝基还原反应得到化合物IIc；
第三步：化合物IIc苯环上的溴代反应得到化合物IId；
第四步：化合物IId的双Boc保护得到化合物IIe，所述的化合物IIe的单脱保护反应可产生化合物IIf；
第五步：用溴乙酸甲酯在碱性条件下将单保护的邻硝基苯胺IIf烷基化，得到化合物IIg；
第六步：化合物IIg的脱Boc保护反应得到化合物IIh；
第七步：化合物IIh的还原反应引发环化以产生化合物IIi；
第八步：化合物IIi氧化成化合物IIj的喹啉-2-酮结构；
第九步：IIj在碱性条件下亲核取代为化合物IIk；
第十步：式(II)化合物通过化合物IIk进行Miyaura硼化反应得到的化合物IIl，所述的化合物II与R1-X进行Suzuki偶联制备；或式(II)化合物直接通过化合物IIk与R1-X或R1-Sn(C4H9)3进行Suzuki偶联或Stille偶联制备。
其中：各基团的定义如上所述。
本发明的有益效果：
本发明提供了一类具有PAR4拮抗活性的二环杂芳基类化合物，在体外抗血小板聚集实验中显示出对PAR4具有显著的拮抗活性，从而有效抑制血小板聚集，因而可用于制备预防或治疗多种血栓栓塞性疾病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
8-(二氟甲氧基)-5-苯基-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物1)
60％浓硝酸(60mL)和冰醋酸(30mL)充分搅拌混合后冰浴降至0℃，缓慢滴加化合物1-1(13g，95.48mmol)，加入完毕后升至室温反应30min。TLC监测反应。原料反应完后，反应液倾入冰水中，搅拌30min后抽滤，滤饼冰水洗涤，烘干，得单硝化的中间体。烘干后得中间体溶于冰醋酸(100mL)，缓慢小心滴加冰浴冷却后的发烟硝酸(20mL)和浓硫酸(30mL)的混合溶液。滴加完毕后，升至室温反应30min，后缓慢加热至80℃，剧烈搅拌反应2h，使用尾气吸收装置吸收反应生成的大量二氧化氮气体。TLC监测反应。中间体反应完后，反应液降至室温，倾入冰水中，搅拌30min后抽滤，滤饼冰水洗涤，烘干。干燥后的滤饼加入DCM/***的混合溶液(2/1，100mL)加热重结晶，冷却析晶后过滤得化合物1-2(19.2g)，为淡黄色固体，产率88.9％，Rf＝0.2(PE/EA＝3/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.96(s,2H),4.26(s,4H).
氮气气氛下，化合物1-2(16g，70.8mmol)溶于冰醋酸(200mL)，分批加入还原铁粉(11.9g，212.4mmol)，室温搅拌30min，再回流1.5h。TLC监测反应。原料反应完后，反应液冷却至室温后倾入冰水中，搅拌30min后过滤产物，滤饼冰水洗涤。洗涤后的滤饼溶于冰醋酸(200mL)，回流30min，趁热过滤，滤液倾入冰水中，搅拌30min后过滤产物，滤饼水洗，干燥，得化合物1-3(12g)，为黄色固体，产率86.4％，Rf＝0.5(PE/EA＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.68(s,1H),6.94(s,1H),6.02(broad s,2H),4.42-4.26(d,4H).
冰醋酸(50mL)中加入液溴(10.8g，67.3mmol)，室温下搅拌10min。化合物1-3(12g，61.2mmol)溶于冰醋酸(100mL)中，室温下滴加液溴的冰醋酸溶液，滴加过程中有大量棕黄色固体析出。滴加完成后室温下再搅拌30min。TLC监测反应。原料反应完后，反应液倾入冰水中，搅拌30min。抽滤，滤饼水洗，烘干，少量异丙醚打浆，得化合物1-4(16g)，为淡黄色固体，产率95％，Rf＝0.7(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.64(s,1H),6.48(broad s,2H),4.42-4.22(d,4H).
室温下，化合物1-4(16g，58.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.71g，5.8mmol)溶于THF(150mL)，加入二碳酸二叔丁酯(31.7g，145mmol)，搅拌反应过夜。TLC监测反应。反应完成后，反应液浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝20/1-4/1淋洗，得化合物1-5粗品，为黄色固体，PE/EA＝4/1的混合溶液打浆，烘干，得化合物1-5(22.5g)，为白色固体，产率81.3％。Rf＝0.5(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.28(s,1H),4.42-4.22(d,4H),1.42(s,18H).
室温下，化合物1-5(20g，42.1mmol)溶于DCM(200mL)，缓慢滴加三氟乙酸(6.23mL)，滴加完成后室温下再搅拌1h。TLC监测反应，PE/EA体系为展开剂时原料和产物的Rf值基本相同，使用DCM为展开剂。反应完成后，反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，DCM(100mL×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，少量异丙醚打浆，得化合物1-6(15g)，为淡黄色固体，产率95％。Rf＝0.3(DCM)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.26(s,1H),4.38-4.06(d,4H),1.56(s,9H).
化合物1-6(10g，29.3mmol)溶于DMF(100mL)，加入碳酸铯(28.6g，87.9mmol)，降至0℃，搅拌10min，缓慢滴加溴乙酸甲酯(7.5g，58.6mmol)，加入后深红色溶液瞬间变为淡黄色悬浊液。反应液升至室温搅拌1h。TLC监测反应。原料反应完后，加水，EA(100mL×3)萃取，有机相合并，冰水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝5/1-3/1淋洗，得化合物1-7(12g)，为淡黄色固体，产率91.6％。Rf＝0.3(P/E＝2/1)。1HNMR(300MHz,DMSO-D6)指示为旋转异构体的混合物：δ7.75-7.67(m,1H),4.62-3.97(m,6H),3.76和3.69(s,3H),1.55和1.37(s,9H).
室温下，化合物1-7(10g，22.4mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)，滴加4N氯化氢的1,4-二氧六环溶液(50mL)，搅拌反应过夜。TLC监测反应。反应完成后，反应液浓缩，加入EA复溶后浓缩至干，少量异丙醚打浆，得化合物1-8粗品(8.2g)，为黄色固体，无需进一步纯化直接进行下一步反应。Rf＝0.2(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.26(s,1H),4.28-4.12(d,4H),5.28(broad s,1H),4.02(d,2H),3.66(s,3H).
化合物1-8(6g，17.3mmol)溶于甲醇(60mL)，滴加浓盐酸(2mL)，再分批加入二水合氯化亚锡(15.6g，69.2mmol)，室温下搅拌10min，升温至回流搅拌2.5h，期间注意反应液暴沸现象。原料反应完后，反应液降至室温，加入甲基叔丁基醚(180mL)，升温至回流搅拌10min，降至室温后抽滤，滤饼用少量EA洗涤至固体无氯化亚锡残留，烘干，得化合物1-9粗品(2.7g)，为灰白色固体，无需进一步纯化直接进行下一步反应。Rf＝0.4(DCM/MeOH＝20/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.10(s,1H),6.50(broad s,1H),4.28-4.12(d,4H),6.79(broad s,1H),3.50(d,2H).
室温下，化合物1-9(2g，7.02mmol)溶于甲醇(20mL)，加入4.0N的氢氧化钠水溶液(5.8mL)，缓慢滴加30％的过氧化氢水溶液(16mL)，室温下搅拌10min，后升至60℃搅拌反应20min，淡黄色悬浊液稍稍澄清。升至85℃搅拌反应1h，反应液基本澄清，降至室温，反应液浓缩至小体积，加水(20mL)，滴加1N盐酸调节PH＝2-3，冰浴降温至0℃搅拌20min，抽滤，滤饼水洗，少量丙酮/***＝1/1的混合溶液洗涤，烘干，得化合物1-10(1.2g)，为白色固体，产率60.4％。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.10(s,1H),7.02(s,1H),4.28-4.16(d,4H).
化合物1-10(1g，3.53mmol)和无水碳酸钾(2.93g，21.18mmol)溶于DMF(10mL)，100℃下搅拌反应5min，分批加入二氟氯乙酸钠(2.70g，17.7mmol)，100℃下搅拌反应20min。TLC监测反应。原料反应完后，反应液降至室温，加水稀释，EA(20mL×3)萃取，有机相合并，冰水洗涤三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用PE/DCM＝10/1-2/1缓慢过柱，得到的淡粉色固体用少量异丙醚打浆，得化合物1-11(600mg)，为白色固体，产率51％。Rf＝0.2(P/D＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.52(s,1H),8.06-7.58(t,1H),7.63(s,1H),4.43-4.36(d,4H).
化合物1-11(200mg，0.6mmol)和苯硼酸(150mg，1.23mmol)溶于甲苯(21mL)和乙醇(7mL)，严格氮气保护，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2M，0.47mL)，升温至120℃回流反应1h。TLC监测反应。化合物1-11反应完后，反应液降至室温，加EA/H2O分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝20/1-10/1淋洗，得化合物1粗品(120mg)，少量异丙醚打浆后得到纯品100mg，为白色固体，产率50.5％。Rf＝0.5(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.52(s,1H),8.06-7.58(t,1H),7.48-7.34(m,6H),4.43-4.36(d,4H).ESI-MS:m/z 330.1[M+H]+.
实施例2
8-甲氧基-5-苯基-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物2)
室温下，中间体1-11(300mg，0.9mmol)溶于THF(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶液，缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液(4.3M，1.2mL)，室温下搅拌反应过夜。TLC监测反应。原料反应完后，反应液浓缩至小体积，加EA稀释，1N盐酸淬灭反应，分液，水相EA(20mL×3)萃取，有机相合并，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，浓缩至干，少量异丙醚打浆后得化合物2-1(220mg)，为白色固体，产率82.3％。Rf＝0.6(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.29(s,1H),7.43-7.34(t,1H),7.23(s,1H),4.38-4.30(d,4H),3.95(s,3H).
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用中间体2-1和苯硼酸制备标题化合物2，为白色固体，产率34.4％。Rf＝0.6(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.29(s,1H),7.43-7.36(m,5H),7.23(s,1H),4.38-4.30(d,4H),3.98(s,3H).ESI-MS:m/z 294.1[M+H]+.
实施例3
5-(2,4-二氯苯基)-8-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物3)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用中间体1-11和2,4-二氯苯硼酸制备标题化合物3，为白色固体，产率30％。Rf＝0.5(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.53(s,1H),8.04-7.72(t,1H),7.74(s,1H),7.62-7.53(m,1H),7.42(s,1H),4.44-4.38(d,4H).ESI-MS:m/z 398.0[M+H]+.
实施例4
5-(2,4-二氯苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物4)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用中间体2-1和2,4-二氯苯硼酸制备标题化合物4，为白色固体，产率28％。Rf＝0.6(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.35(s,1H),7.72(s,1H),7.52-7.49(d,1H),7.40-7.37(d,1H),7.33(s,1H),4.39-4.31(d,4H),3.99(s,3H).ESI-MS:m/z 362.0[M+H]+.
实施例5
5-(2,3-二氯苯基)-8-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物5)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用中间体1-11和2,3-二氯苯硼酸制备标题化合物5，为白色固体，产率44％。Rf＝0.5(P/E＝4/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.53(s,1H),8.04-7.56(t,1H),7.71(s,1H),7.56-7.36(m,3H),4.44-4.38(d,4H).ESI-MS:m/z398.0[M+H]+.
实施例6
5-(2,3-二氯苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物6)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用中间体2-1和2,3-二氯苯硼酸制备标题化合物6，为白色固体，产率55％。Rf＝0.6(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.35(s,1H),7.74(s,1H),7.61-7.51(d,1H),7.40-7.37(m,2H),4.39-4.31(d,4H),3.99(s,3H).ESI-MS:m/z 362.0[M+H]+.
实施例7
8-(二氟甲氧基)-5-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物7)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用中间体1-11和2-甲氧基苯硼酸制备标题化合物7，为白色固体，产率67％。Rf＝0.3(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.53(s,1H),8.04-7.72(t,1H),7.74(s,1H),7.62-7.53(m,1H),7.42(t,1H),7.26(t,1H),4.44-4.38(d,4H),3.62(s,3H).ESI-MS:m/z 360.1[M+H]+.
实施例8
8-甲氧基-5-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂[2,3-g]喹喔啉(化合物8)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用中间体2-1和2-甲氧基苯硼酸制备标题化合物8，为白色固体，产率67％。Rf＝0.3(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.26(s,1H),7.36-6.92(m,6H),4.36-4.27(d,4H),3.97(s,3H),3.62(s,3H).ESI-MS:m/z 324.1[M+H]+.
实施例9
5-(4-氯苯基)-8-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物9)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用中间体1-11和4-氯苯硼酸制备标题化合物9，为白色固体，产率28％。Rf＝0.6(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.52(s,1H),8.04-7.72(t,1H),7.74(s,1H),7.62-7.42(m,4H),4.46-4.38(d,4H).ESI-MS:m/z 364.0[M+H]+.
实施例10
5-(4-氯苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧杂[2,3-g]喹喔啉(化合物10)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用中间体2-1和4-氯苯硼酸制备标题化合物10，为白色固体，产率66％。Rf＝0.5(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.26(s,1H),7.28-6.88(m,5H),4.36-4.27(d,4H),3.97(s,3H).ESI-MS:m/z 328.1[M+H]+.
实施例11
5-(2-氯苯基)-8-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物11)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用中间体1-11和2-氯苯硼酸制备标题化合物11，为白色固体，产率30％。Rf＝0.5(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.53(s,1H),8.03-7.72(t,1H),7.72(s,1H),7.68-7.55(m,4H),4.46-4.38(d,4H).ESI-MS:m/z 364.0[M+H]+.
实施例12
5-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物12)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用中间体2-1和2-氯苯硼酸制备标题化合物12，为白色固体，产率65％。Rf＝0.6(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.26(s,1H),7.18-6.89(m,5H),4.36-4.27(d,4H),3.97(s,3H).ESI-MS:m/z 328.1[M+H]+.
实施例13
8-(二氟甲氧基)-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物13)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用中间体1-11和2-氟苯硼酸制备标题化合物13，为白色固体，产率45％。Rf＝0.7(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.42(s,1H),7.87-7.46(t,1H),7.62(s,1H),7.46-7.31(m,2H),7.34-7.19(m,2H),4.45-4.32(d,4H).ESI-MS:m/z 348.1[M+H]+.
实施例14
5-(2-氟苯基)-8-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物14)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用中间体2-1和2-氟苯硼酸制备标题化合物14，为白色固体，产率27％。Rf＝0.4(P/E＝10/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.42(s,1H),7.62(s,1H),7.46-7.31(m,2H),7.34-7.19(m,2H),4.45-4.32(d,4H),2.62(s,1H).ESI-MS:m/z312.1[M+H]+.
实施例15
8-(二氟甲氧基)-5-(吡啶-3-基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物15)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用中间体1-11和3-吡啶硼酸制备标题化合物15，为白色固体，产率40％。Rf＝0.3(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.88(t,1H),8.68(t,1H),8.40(s,1H),8.10(d,1H),7.86(d,1H),7.87-7.46(m,2H),4.53-4.34(d,4H).ESI-MS:m/z 331.1[M+H]+.
实施例16
8-甲氧基-5-(吡啶-3-基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物16)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用中间体2-1和3-吡啶硼酸制备标题化合物16，为白色固体，产率34％。Rf＝0.4(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.88(t,1H),8.68(t,1H),8.40(s,1H),8.10(d,1H),7.86(d,1H),7.87-7.46(t,1H),4.53-4.34(d,4H),3.62(s,3H).ESI-MS:m/z 295.1[M+H]+.
实施例17
5-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-8-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物17)
化合物17-1(1.00g，5.70mmol)溶于THF(10mL)，室温下缓慢滴加40％甲醇钠的甲醇溶液(2mL)，室温搅拌2.5h。TLC监测反应，原料反应完后加入饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相饱和碳酸氢钠(50mL)洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，用PE/EA＝20/1-10/1淋洗，得化合物17-2(1.04g)，为淡黄色固体，产率94％，Rf＝0.5(PE/EA＝3/1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26-8.08(m,2H),7.56(d,1H),3.84(s,3H).
化合物17-2(1.00g，5.33mmol)溶于甲醇(25mL)，加入锌粉(3.5g，53.3mmol)和氯化铵(5.72g，106.6mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应，原料反应完后浓缩至小体积，加水(50mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，湿法上样，用PE/EA＝10/1淋洗，得化合物17-3粗品500mg，为橙黄色油状物，室温下静置30min后变为橙黄色固体。加入***(5mL)打浆，干燥后得420mg橙黄色固体，产率50％，Rf＝0.3(PE/EA＝3/1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),6.56(d,1H),6.18(d,1H),5.43-5.02(broad s,2H),3.86(s,3H).
苄基三甲基三溴化铵(700mg，1.65mmol)溶于乙腈(2mL)。化合物17-3(200mg，1.27mmol)溶于乙腈(5mL)，加入硫氰酸胺(170mg，2.41mmol)，室温搅拌10min，缓慢滴加苄基三甲基三溴化铵的乙腈溶液，反应液变为黑色悬浊液，30min后变为橙红色悬浊液。室温下搅拌18h。TLC监测反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠(10mL)，EA/THF＝1/1(10mL×3)萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，用PE/EA＝5/1-2/1淋洗，得化合物17-4(260mg)，为橙黄色固体，产率73.4％。Rf＝0.2(PE/EA＝2/1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.28(s,1H),5.66-5.28(broad s,2H),3.81(s,3H).
化合物17-4(250mg，1.17mmol)溶于乙腈(8mL)。溴化铜(210mg，1.40mmol)加入乙腈(10mL)，升至40℃，缓慢加入亚硝酸叔丁酯(0.2mL，1.40mmol)，搅拌10min，缓慢滴加化合物17-4的乙腈溶液。40℃下搅拌2h。TLC监测反应。反应结束后降至室温，EA(20mL)稀释，加入稀盐酸(0.5N，30mL)萃取，有机相饱和碳酸氢钠(40mL)洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，用PE/EA＝10/1-5/1淋洗，得化合物17-5(240mg)，为淡黄色固体，产率74.1％。Rf＝0.7(PE/EA＝2/1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.09(s,1H),3.81(s,3H).
化合物1-11(300mg，0.9mmol)、联硼酸频那醇酯(600mg，2.36mmol)和无水乙酸钾(300mg，3.06mmol)加入无水1,4-二氧六环(15mL)中，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)，升温至120℃回流2h。TLC监测反应。原料反应完后，反应降至室温，加EA/H2O分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。湿法上样，快速硅胶柱层析，DCM/MeOH＝10/1淋洗，得含化合物17-6的粗品，为深色油状物。无需进一步纯化，用于下一步反应。ESI-MS:m/z 298.1[M+H]+.
化合物17-6(120mg)和化合物17-5(100mg，0.36mmol)溶于甲苯(21mL)和乙醇(7mL)，严格氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)和碳酸钠水溶液(2M，0.47mL)，升温至120℃回流1h。TLC监测反应。化合物17-5反应完后，降至室温，加EA/H2O分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝20/1-10/1淋洗，得化合物17粗品(60mg)，为淡黄色固体。少量异丙醚打浆后得到纯品20mg，为白色固体，产率8％。Rf＝0.3(P/E＝4/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.79(s,1H),8.08-7.60(t,1H),7.77(s,1H),7.49(s,1H),7.31(s,1H),4.53-4.34(d,4H),3.90(s,3H).ESI-MS:m/z 474.0[M+Na]+.
实施例18
5-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物18)
根据实施例17中化合物17-6的合成方法，使用中间体2-1制备化合物18-1粗品，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z 262.1[M+H]+.
根据实施例17中化合物17的合成方法，使用中间体18-1和17-5制备标题化合物18，为白色固体，产率16％。Rf＝0.4(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.79(s,1H),7.76(s,1H),7.49(s,1H),7.31(s,1H),4.53-4.34(d,4H),3.90(s,3H),3.64(s,3H).ESI-MS:m/z415.0[M+H]+.
实施例19
8-(二氟甲氧基)-5-(4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物19)
化合物19-1(2.0g，12.73mmol)溶于丙酮(40mL)，加入无水碳酸钾(3.51g，25.46mmol)，室温下滴加碘甲烷(2.17g，15.28mmol)，红棕色悬浊液室温搅拌过夜。TLC监控反应。原料反应完后加水，EA(50mL×3)萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝10/1-3/1淋洗，得化合物19-2(2.2g)，为深黄色固体，产率100％。Rf＝0.5(PE/EA＝2/1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25-8.09(m,2H),7.06(d,1H),3.90(s,3H).
化合物19-2(2.0g，11.69mmol)溶于甲醇(50mL)，加入10％钯碳(0.1g，0.05W/W)，氢气气氛下，室温反应过夜。TLC监控反应。原料反应完后硅藻土抽滤除去钯碳，滤液浓缩，旋干后得化合物19-3粗品1.65g，为淡黄色油状物，产率100％。Rf＝0.3(PE/EA＝2/1)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.98-6.64(m,3H),5.23(broad s,2H),3.68(s,3H).
苄基三甲基三溴化铵(3.84g，9.85mmol)溶于乙腈(12mL)。化合物19-3(1.5g，7.57mmol)溶于乙腈(30mL)，加入硫氰酸胺(1.1g，14.45mmol)，室温搅拌10min，缓慢滴加苄基三甲基三溴化铵的乙腈溶液，反应液变为黑色悬浊液，30min后变为橙红色悬浊液。室温下搅拌18h。TLC监测反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠(10mL)，EA/THF＝1/1(40mL×3)萃取。有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，用PE/EA＝5/1-2/1淋洗，得化合物19-4(800mg)，为橙黄色固体，产率53.3％。Rf＝0.2(PE/EA＝2/1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H),6.84(d,1H),6.23(broad s,2H),3.81(s,3H).
化合物19-4(800mg，4.04mmol)溶于乙腈(20mL)。溴化铜(1.09g，4.88mmol)加入乙腈(20mL)，升至40℃，缓慢加入亚硝酸叔丁酯(500mg，4.85mmol)，搅拌10min，缓慢滴加化合物19-4的乙腈溶液。40℃下搅拌2h。TLC监测反应。反应结束后降至室温，EA(40mL)稀释，加入稀盐酸(0.5N，60mL)萃取，有机相饱和碳酸氢钠(60mL)洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，用PE/EA＝10/1-5/1淋洗，得化合物19-5(600mg)，为淡黄色固体，产率56.7％。Rf＝0.8(PE/EA＝2/1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H),6.84(d,1H),3.81(s,3H).
根据实施例17中化合物17的合成方法，使用中间体19-5和17-6制备标题化合物19，为白色固体，产率8％。Rf＝0.4(P/E＝4/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.76(s,1H),7.76-7.23(m,3H),4.53-4.34(d,4H),3.89(s,3H),3.66(s,3H).ESI-MS:m/z 435.1[M+H]+.
实施例20
5-(4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-8-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物20)
根据实施例17中化合物17的合成方法，使用中间体19-5和18-1制备标题化合物20，为白色固体，产率12％。Rf＝0.5(P/E＝4/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.76(s,1H),7.82-7.44(m,2H),4.53-4.34(d,4H),3.89(s,3H),3.66(s,3H),3.55(s,3H).ESI-MS:m/z399.1[M+H]+.
实施例21
8-(二氟甲氧基)-5-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物21)
化合物21-1(5g，50.9mmol)溶于DCM(100mL)。N-溴代琥珀酰亚胺(11g，61.8mmol)加入DCM(80mL)中，冷却至0℃，加入对甲苯磺酸(0.9g，5.23mmol)，然后滴加环己酮的DCM溶液。滴加完成后，白色悬浊液回流搅拌4h。白色固体逐渐溶解。TLC监控反应(碘熏)。原料反应完后加水分液，有机相水洗、饱和碳酸氢钠水溶液洗、饱和食盐水洗，浓缩，旋干后得化合物21-2(9.6g)，为无色油状物，产率100％。Rf＝0.4(PE/EA＝20/1)(碘熏)。ESI-MS:m/z176.0[M+H]+.
化合物21-2(9.5g，53.6mmol)溶于乙醇(100mL)，加入硫脲(4.76g，62.5mmol)，回流搅拌4h。TLC监控反应(碘熏)。原料反应完后冷却至室温，反应液浓缩至小体积，加水(100mL)，加入氢氧化钠水溶液(1N)调节PH＝12，加EA萃取，有机相饱和食盐水洗涤两次，浓缩。硅胶柱层析，用D/M＝50/1-20/1淋洗，得化合物21-3(8g)，为无色油状物，产率97％。Rf＝0.6(D/M＝10/1)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.66(broad s,2H),2.83-2.66(m,4H),1.96-1.74(dd,4H).
化合物21-3(8g，51.9mmol)溶于乙腈(200mL)。溴化铜(12g，54.4mmol)加入乙腈(200mL)，升至40℃，缓慢加入亚硝酸叔丁酯(7g，67.9mmol)，搅拌10min，缓慢滴加化合物21-3的乙腈溶液。40℃下搅拌2h。TLC监测反应。反应结束后降至室温，EA(200mL)稀释，加入稀盐酸(0.5N，300mL)萃取，有机相饱和碳酸氢钠(300mL)洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，用PE/EA＝20/1-10/1淋洗，得化合物21-4(7g)，为无色油状物，产率62.8％。Rf＝0.5(PE/EA＝5/1)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.83-2.66(m,4H),1.96-1.72(m,4H).
化合物21-4(250mg，1.15mmol)溶于***(5mL)，氮气保护，冷却至-78℃。滴加正丁基锂(2.5M in heanes，0.5mL)，搅拌30min，保持-78℃。滴加三丁基氯化锡(400mg，1.15mmol)，保持-78℃搅拌40min。缓慢升至室温，搅拌20min，浓缩至小体积(水浴温度小于25℃)。反应物加入正己烷(10mL)，搅拌5min，悬浊液硅藻土抽滤，滤液浓缩旋干(水浴温度小于25℃)。得化合物21-5(400mg)，为无色油状物(可能残留少量正己烷)。不须再次纯化，迅速用于下一步反应。Rf＝0.2(PE/EA＝10/1)。ESI-MS:m/z429.2[M+H]+.
室温下，化合物1-11(100mg，0.37mmol)、化合物21-5(240mg，0.56mmol)和乙酸钾(75mg，0.74mmol)加入无水1,4-二氧六环(10mL)，严格氮气保护，分批加入四(三苯基膦)钯(50mg，0.04mmol)，快速升温至120℃回流5h。TLC监测反应。化合物16-2反应完后反应液降温，EA(10mL)稀释，水洗3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝10/1-5/1淋洗，得化合物21粗品120mg，为白色固体。少量异丙醚打浆后得化合物21纯品30mg，为白色固体，产率25％。Rf＝0.6(P/E＝4/1)，365nM紫外灯照射有亮黄色特殊荧光。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s,1H),8.16(s,1H),8.10(s,1H),4.15-4.08(m,2H),2.92-2.89(m,4H),2.56(s,3H),1.94(m,4H),1.47-1.44(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 414.1[M+Na]+.
实施例22
8-甲氧基-5-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物22)
根据实施例21中化合物21的合成方法，使用中间体2-1和21-5制备标题化合物22，为白色固体，产率26％。Rf＝0.5(P/E＝4/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.76(s,1H),7.82(s,1H),4.53-4.34(d,4H),3.89(s,3H),2.89(m,4H),1.94(m,4H).ESI-MS:m/z355.1[M+H]+.
实施例23
8-(二氟甲氧基)-5-(4-甲基-7,8-二氢-[1,4]二恶英[2'，3'：3,4]苯并[1,2-d]噻唑-2-基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物23)
氮气气氛下，化合物23-1(3.3g，26.58mmol)、无水碳酸钾(7.6g，54.99mmol)和碘化钠(0.4g，2.66mmol)溶于乙二醇(50mL)，搅拌下缓慢滴加1,2-二溴乙烷(10g，53.23mmol)，130℃下回流反应5h。TLC监测反应。原料反应完后，反应液降至室温搅拌过夜。反应液硅藻土抽滤，滤液加入饱和食盐水(100mL)，DCM/PE/EA＝1/3/1的混合溶液(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，PE-P/E＝4/1淋洗，得化合物23-2(2g)，为无色油状物，产率50.1％。Rf＝0.8(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.09-6.78(m,3H),4.28-4.16(d,2H),2.79(s,3H).
室温下，发烟硝酸(1mL)溶于乙酸(5mL)。化合物23-2(1g，6.67mmol)溶于乙酸(10mL)，室温下小心缓慢滴加硝酸的乙酸溶液(5mL)。滴加完成后，反应液室温搅拌10min。TLC监测反应。滴加过程中有大量淡黄色沉淀生成。反应完成后，反应液倾入冰水中，搅拌30min。混合物抽滤，滤饼水洗，干燥，得化合物23-3(1.1g)，为白色固体，产率84.5％。Rf＝0.4(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.86(s,1H),7.11(s,1H),4.28-4.16(d,2H),2.80(s,3H).
室温下，化合物23-3(1g，5.12mmol)溶于甲醇(20mL)，加入10％钯碳(0.1g，10％w/w)，氮气氛围下室温搅拌过夜。TLC监测反应。反应完成后，反应液硅藻土抽滤，滤液浓缩至干。得化合物23-4(1g)，为深红色油状物，加DCM(2mL)复溶，加入PE(10mL)有白色固体析出，浓缩至干后为淡紫色固体，产率100％。Rf＝0.2(P/E＝5/1)。ESI-MS:m/z165.1[M+H]+.
室温下，苄基三甲基三溴化铵(3.1g，7.95mmol)溶于乙腈(10mL)。化合物23-4(1g，6.05mmol)溶于乙腈(25mL)，加入硫氰酸铵(2g，12.18mmol)，室温搅拌10min，缓慢滴加苄基三甲基三溴化铵的乙腈溶液(10mL)。室温下搅拌过夜。TLC监测反应。反应完成后，反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，EA(100mL×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物23-5(1.4g)，为淡黄色固体，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。产率100％。Rf＝0.2(P/E＝3/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.15-6.98(m,2H),4.28(d,4H),2.08(s,3H).
化合物23-5(1.4g，4.89mmol)溶于乙腈(20mL)。溴化铜(1.3g，5.82mmol)加入乙腈(30mL)，40℃下搅拌10min，缓慢滴加亚硝酸特丁酯(0.65g，6.30mmol)，搅拌20min，缓慢滴加化合物23-5的乙腈溶液(20mL)。40℃下搅拌过夜。TLC监测反应。反应完成后，反应液冷却至室温，加入稀盐酸(1N，100mL)和EA(100mL)分液，有机相饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，P/E＝10/1淋洗，得化合物23-6(1g)，为白色固体，产率71.5％。Rf＝0.4(P/E＝3/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.18(s,1H),4.33(s,4H),1.94(s,3H).
根据实施例17中化合物17的合成方法，使用中间体23-6和17-6制备标题化合物23，为白色固体，产率18％。Rf＝0.4(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.46(s,1H),7.79(s,1H),7.55-7.20(t,1H),6.89(s,1H),4.66-4.42(d,4H),4.32-4.01(d,4H),1.62(s,3H).ESI-MS:m/z 459.1[M+H]+.
实施例24
8-甲氧基-5-(4-甲基-7,8-二氢-[1,4]二恶英[2'，3'：3,4]苯并[1,2-d]噻唑-2-基)-2，3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉(化合物24)
根据实施例17中化合物17的合成方法，使用中间体23-6和18-1制备标题化合物24，为白色固体，产率10％。Rf＝0.2(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.46(s,1H),7.79(s,1H),6.89(s,1H),4.66-4.42(d,4H),4.32-4.01(d,4H),3.62(s,3H),1.62(s,3H).ESI-MS:m/z 462.1[M+K]+.
实施例25
N-(2-((4-氯-2-(8-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)甲磺酰胺(化合物25)
室温下，N-Boc乙醇胺(18.5g，114.8,mmol)溶于无水THF(500mL)，缓慢滴加双(三甲基硅基)氨基钠(2M，65mL)，室温下搅拌反应10min，加入化合物25-1(10g，57mmol)，室温下搅拌反应1h。TLC监测反应。原料反应完后，反应液加EA(300mL)稀释，饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，使用PE/EA＝10/1-5/1淋洗，得化合物25-2(16.2g)，为无色油状物，产率90％。Rf＝0.3(P/E＝4/1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(d,1H),7.69-7.58(m,2H),6.08(broad s,1H),4.26(t,2H),3.02(t,2H),1.42(s,9H).
室温下，化合物25-2(10g，31.6mmol)溶于甲醇(100mL)，加入氯化铵固体(21g，393mmol)，分批加入锌粉(13g，189.6mmol)，搅拌反应5h。TLC监测反应，反应过程中有亚胺中间体生成。反应完成后，反应液加入EA(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，硅藻土抽滤，滤去固体不溶物，分液，有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得化合物25-3粗品(9.8g)，为淡黄色油状物，无需进一步处理，直接用于下一步反应，产率100％。Rf＝0.5(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),7.55-7.43(m,2H),6.92(broads,2H),4.12(t,2H),3.02(t,2H),1.41(s,9H).
根据实施例17中化合物17-4的合成方法，使用化合物25-3代替化合物17-3制备化合物25-4，为淡黄色固体，产率85％。Rf＝0.1(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),6.85(s,1H),6.60(broad s,2H),5.98(broad s,1H),4.26(t,2H),3.02(t,2H),1.42(s,9H).根据实施例17中化合物17-5的合成方法，使用化合物25-4代替化合物17-4制备化合物25-5，为白色固体，产率32％。Rf＝0.5(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),6.85(s,1H),5.98(broad s,1H),4.26(t,2H),3.02(t,2H),1.42(s,9H).
根据实施例17中化合物17的合成方法，使用化合物25-5和17-6制备化合物25-6，为白色固体，产率60％。Rf＝0.4(P/E＝10/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.42(s,1H),7.92(s,1H),7.56-7.26(t,1H),7.42(s,1H),7.05(s,1H),6.52(broad s,1H),4.62-4.43(d,4H),4.12(t,2H),1.69(s,9H).
化合物25-6(500mg，0.86mmol)溶于DCM(10mL)，加入2,6-二甲基吡啶(277mg，2.58mmol)，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.15g，5.16mmol)，缓慢升至室温搅拌反应2h。TLC监测反应。原料反应完后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入EA(20mL×3)萃取，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，少量异丙醚打浆，得化合物25-7(300mg)，为白色固体，产率75.2％。Rf＝0.3-0.1(D/M＝5/1)，拖尾现象严重。ESI-MS:m/z 480.1[M+H]+.
室温下，化合物25-7(100mg，0.21mmol)溶于DMF(5mL)，依次滴加二异丙基乙胺(0.32mL)和甲基磺酰氯(30mg，0.25mmol)，搅拌反应15min。TLC监测反应。反应完成后，加水淬灭反应，加入EA(20mL×3)萃取，有机相合并，冰水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝10/1-5/1的洗脱剂淋洗，浓缩至干，少量异丙醚/二氯甲烷＝1/1的混合溶液打浆，干燥，得化合物25(85mg)，为白色固体，产率72.4％。Rf＝0.5(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.42(s,1H),7.92(s,1H),7.56-7.26(t,1H),7.42(s,1H),7.05(s,1H),6.52(broad s,1H),4.62-4.43(d,4H),4.12(t,2H),2.31(s,3H).ESI-MS:m/z 558.0[M+H]+.
实施例26
N-(2-((4-氯-2-(8-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物26)
化合物25-7(100mg，0.21mmol)溶于DMF(5mL)，冰浴冷却至0℃，加入二异丙基乙胺(0.32mL)，搅拌10min，滴加对甲苯磺酸(60mg，0.32mmol)，升至室温搅拌反应20min。TLC监测反应。反应完成后，加水淬灭反应，加入EA(20mL×3)萃取，有机相合并，冰水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用DCM/EA＝20/1-10/1的洗脱剂淋洗，浓缩至干，少量异丙醚打浆，干燥，得化合物26(90mg)，为类白色固体，产率67.5％。Rf＝0.2(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.64(s,1H),7.97(s,1H),7.66-6.93(m,8H),4.66-4.53(d,4H),4.24(t,2H),3.84(t,2H),2.24(s,3H).ESI-MS:m/z 634.1[M+H]+.
实施例27
N-(2-((4-氯-2-(8-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物27)
根据实施例26中化合物26的合成方法，使用化合物25-7和4-(三氟甲基)苯磺酰氯制备标题化合物27，为白色固体，产率85％。Rf＝0.3(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.54(s,1H),7.87(s,1H),7.76-6.98(m,8H),4.66-4.53(d,4H),4.24(t,2H),3.84(t,2H).ESI-MS:m/z 688.0[M+H]+.
实施例28
N-(2-((4-氯-2-(8-(二氟甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(化合物28)
化合物25-7(150mg，0.32mmol)溶于DCM(5mL)，冰浴降温至0℃，加入二异丙基乙胺(100mg，0.77mmol)，缓慢滴加氯苯(65mg，0.46mmol)的THF(5mL)溶液。升至室温搅拌反应1h。TLC监测反应。反应完成后，加EA(30mL)稀释，加入1M的稀盐酸中和反应，分液，有机相饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，硅胶柱层析，使用P/E＝4/1-2/1的洗脱剂淋洗，浓缩至干后用少量异丙醚打浆，烘干，得化合物28(140mg)，为白色固体，产率74.8％。Rf＝0.3(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.54(s,1H),7.87(s,1H),7.76-6.98(m,9H),4.66-4.53(d,4H),4.24(t,2H),3.84(t,2H).ESI-MS:m/z 584.1[M+H]+.
实施例29
N-(2-((4-氯-2-(8-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物29)
根据实施例25中化合物25-6的合成方法，使用化合物18-1和化合物25-5制备化合物29-1，为白色固体，产率55％。Rf＝0.4(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.42(s,1H),7.92(s,1H),7.42(s,1H),7.05(s,1H),6.52(broad s,1H),4.62-4.43(d,4H),4.12(t,2H),3.82(s,3H),1.69(s,9H).
根据实施例25中化合物25-7的合成方法，使用化合物29-1制备化合物29-2，为类白色固体，产率34％。Rf＝0.3-0.1(D/M＝5/1)，有严重拖尾现象。ESI-MS:m/z 444.1[M+H]+.根据实施例26中化合物26的合成方法，使用化合物29-2和对甲苯磺酰氯制备化合物29，为白色固体，产率85％。Rf＝0.3(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.52(s,1H),7.87(s,1H),7.76-6.98(m,7H),4.66-4.53(d,4H),4.24(t,2H),3.94(s,3H),3.84(t,2H),2.43(s,3H).ESI-MS:m/z 598.1[M+H]+.
实施例30
N-(2-((4-氯-2-(8-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯甲酰胺(化合物30)
根据实施例28中化合物28的合成方法，使用化合物29-2和氯苯制备化合物30，为白色固体，产率92％。Rf＝0.4(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.52(s,1H),7.87(s,1H),7.76-6.98(m,8H),4.66-4.53(d,4H),4.24(t,2H),3.94(s,3H),3.84(t,2H).ESI-MS:m/z548.1[M+H]+.
实施例31
7-(二氟甲氧基)-4-苯基-[1,3]二恶唑[4,5-g]喹喔啉(化合物31)
60％浓硝酸(100mL)冰浴冷却至0℃，在0.5h内逐滴滴加化合物31-1(10g，81.9mmol)，保持反应液温度低于5℃。滴加完毕后，保持内温0-10℃搅拌1h。TLC监测反应。原料反应完后，保持温度0-10℃下缓慢滴加98％浓盐酸(10mL)，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌反应1h，后缓慢加热至80℃，剧烈搅拌反应2h，防止爆沸，使用尾气吸收装置吸收反应生成的大量二氧化氮气体。TLC监测反应。中间体反应完后，反应液降至室温，倾入冰水中，搅拌30min后抽滤，滤饼冰水洗涤，烘干。干燥后的滤饼加入DCM/***的混合溶液(2/1,100mL)加热重结晶，冷却析晶过滤后得化合物31-2(16g)，为淡黄色固体，产率92％。Rf＝0.2(PE/EA＝3/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.02(s,2H),6.04(s,2H).根据实施例1中化合物1-3的合成方法，使用化合物31-2制备化合物31-3，为黄色固体，产率87％。Rf＝0.5(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.68(s,1H),7.96(s,1H),6.02(s,2H),5.88(broad s,2H).
根据实施例1中化合物1-4的合成方法，使用化合物31-3制备化合物31-4，为淡黄色固体，产率97％。Rf＝0.7(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.56(s,1H),6.10(s,2H).
根据实施例1中化合物1-5的合成方法，使用化合物31-4制备化合物31-5，为白色固体，产率82％。Rf＝0.5(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.54(s,1H),6.10(s,2H),1.96(s,18H).
根据实施例1中化合物1-6的合成方法，使用化合物31-5制备化合物31-6，为淡黄色固体，产率95％。Rf＝0.3(DCM)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.55(s,1H),6.10(s,2H),5.54(broad s,1H),1.94(s,9H).
根据实施例1中化合物1-7的合成方法，使用化合物31-6制备化合物31-7，为淡黄色固体，产率90％。Rf＝0.3(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)指示为旋转异构体的混合物：δ7.75-7.67(m,1H),6.10-5.86(m,2H),4.62-3.97(m,2H),3.76和3.69(s,3H),1.55和1.37(s,9H).
根据实施例1中化合物1-8的合成方法，使用化合物31-7制备化合物31-8，为黄色固体。Rf＝0.2(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.02(s,1H),6.07(s,2H),5.28(broad s,1H),4.02(d,2H),3.56(s,3H).
根据实施例1中化合物1-9的合成方法，使用化合物31-8制备化合物31-9，为淡黄色固体，产率62％。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.10(s,1H),6.50(broad s,1H),6.11(s,2H),6.03(broad s,1H),3.50(d,2H).
根据实施例1中化合物1-10的合成方法，使用化合物31-9制备化合物31-10，为白色固体，产率55％。Rf＝0.2(P/D＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.10(s,1H),7.02(s,1H),6.10(s,2H).
根据实施例1中化合物1-11的合成方法，使用化合物31-10制备化合物31-11，为白色固体，产率90％。Rf＝0.3(P/D＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.52(s,1H),8.06-7.58(t,1H),7.52(s,1H),6.08(s,2H).
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用化合物31-11制备标题化合物31，为白色固体，产率60％。Rf＝0.5(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.52(s,1H),8.06-7.58(t,1H),7.48-7.34(m,6H),6.04(s,2H).ESI-MS:m/z 316.1[M+H]+.
实施例32
7-甲氧基-4-苯基-[1,3]二恶唑[4,5-g]喹喔啉(化合物32)
根据实施例2中化合物2-1的合成方法，使用化合物31-11制备化合物32-1，为白色固体，产率86％。Rf＝0.7(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.54(s,1H),7.48-7.34(m,6H),6.04(s,2H),3.98(s,3H).
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用化合物32-1和苯硼酸制备标题化合物32，为白色固体，产率53％。Rf＝0.7(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.29(s,1H),7.43-7.36(m,5H),7.23(s,1H),6.04(s,2H),3.98(s,3H).ESI-MS:m/z 280.1[M+H]+.
实施例33
4-(2,4-二氯苯基)-7-(二氟甲氧基)-[1,3]二恶唑[4,5-g]喹喔啉(化合物33)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用化合物31-11和2,4-二氯苯硼酸制备标题化合物33，为白色固体，产率33％。Rf＝0.5(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.53(s,1H),8.04-7.72(t,1H),7.74(s,1H),7.62-7.53(m,1H),6.04(s,2H).ESI-MS:m/z 384.0[M+H]+.
实施例34
4-(2,4-二氯苯基)-7-甲氧基-[1,3]二恶唑[4,5-g]喹喔啉(化合物34)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用化合物32-1和2,4-二氯苯硼酸制备标题化合物34，为白色固体，产率42％。Rf＝0.6(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.35(s,1H),7.72(s,1H),7.52-7.49(d,1H),7.40-7.37(d,1H),7.33(s,1H),6.12(s,2H),3.99(s,3H).ESI-MS:m/z 348.0[M+H]+.
实施例35
7-(二氟甲氧基)-4-(吡啶-3-基)-[1,3]二恶唑[4,5-g]喹喔啉(化合物35)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用化合物1-11和3-吡啶硼酸制备标题化合物35，为白色固体，产率40％。Rf＝0.2(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.89(t,1H),8.68(t,1H),8.40(s,1H),8.10(d,1H),7.86(d,1H),7.87-7.46(m,2H),6.03(s,2H).ESI-MS:m/z317.1[M+H]+.
实施例36
7-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)-[1,3]二恶唑[4,5-g]喹喔啉(化合物36)
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用化合物2-1和2-甲氧基苯硼酸制备标题化合物36，为白色固体，产率67％。Rf＝0.5(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.26(s,1H),7.36-7.62(m,6H),6.09(s,2H),3.97(s,3H),3.66(s,3H).ESI-MS:m/z 310.1[M+H]+.
实施例37
4-(4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-7-(二氟甲氧基)-[1,3]二恶唑[4,5-g]喹喔啉(化合物37)
根据实施例17中化合物17-6的合成方法，使用化合物31-11制备化合物37-1粗品，为深色油状物，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z 284.0[M+H]+
根据实施例17中化合物17的合成方法，使用化合物37-1和17-5制备标题化合物37，为白色固体，产率8％。Rf＝0.3(P/E＝4/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.79(s,1H),8.08-7.60(t,1H),7.77(s,1H),7.49(s,1H),7.31(s,1H),6.09(s,2H),3.90(s,3H).ESI-MS:m/z437.0[M+H]+.
实施例38
7-甲氧基-4-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-[1,3]二恶唑[4,5-g]喹喔啉(化合物38)
根据实施例21中化合物21的合成方法，使用化合物21-5和32-1制备标题化合物38，为白色固体，产率28％。Rf＝0.4(P/E＝4/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.76(s,1H),7.82(s,1H),6.09(s,2H),3.89(s,3H),2.89(m,4H),1.94(m,4H).ESI-MS:m/z 341.1[M+H]+.
实施例39
N-(2-((4-氯-2-(7-(二氟甲氧基)-[1,3]二恶唑[4,5-g]喹喔啉-4-基)苯并[d]噻唑-6基)氧基)乙基)甲磺酰胺(化合物39)
根据实施例17中化合物17的合成方法，使用化合物25-5和37-1制备化合物39-1，为白色固体，产率55％。Rf＝0.5(P/E＝3/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.42(s,1H),7.92(s,1H),7.56-7.26(t,1H),7.42(s,1H),7.05(s,1H),6.52(broad s,1H),6.08(s,2H)4.12(t,2H),1.69(s,9H).
根据实施例25中化合物25-7的合成方法，使用化合物39-1制备化合物39-2，为白色固体，产率34.1％。Rf＝0.3-0.2(D/M＝5/1)，拖尾现象严重。ESI-MS:m/z 466.0[M+H]+.根据实施例25中化合物25的合成方法，使用化合物39-2制备化合物39，为白色固体，产率92％。Rf＝0.6(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.42(s,1H),7.92(s,1H),7.56-7.22(t,1H),7.42(s,1H),7.05(s,1H),6.42(broad s,1H),6.02(s,2H),4.12(t,2H),2.31(s,3H).ESI-MS:m/z 544.0[M+H]+.
实施例40
N-(2-((4-氯-2-(7-(二氟甲氧基)-[1,3]二恶唑[4,5-g]喹喔啉-4-基)苯并[d]噻唑-6基)氧基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物40)
根据实施例26中化合物26的合成方法，使用化合物39-2和对甲苯磺酰氯制备标题化合物40，为白色固体，产率79％。Rf＝0.3(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.64(s,1H),7.97(s,1H),7.66-6.93(m,8H),6.03(s,2H),4.66-4.53(d,4H),4.24(t,2H),3.84(t,2H),2.24(s,3H).ESI-MS:m/z 620.0[M+H]+.
实施例41
2-(二氟甲氧基)-5-苯基-8,9-二氢-7H-[1,4]二氧庚环[2,3-g]喹喔啉(化合物41)
氮气气氛下，化合物41-1(12g，109mmol)、无水碳酸钾(30.1g，218mmol)和碘化钠(1.63g，10.9mmol)溶于乙二醇(200mL)，室温搅拌10min，缓慢滴加1,3-二溴丙烷(44g，218mmol)，升温至130℃回流反应5h。TLC监测反应，原料反应完成后，反应液降至室温搅拌过夜。反应液硅藻土抽滤，滤液加入饱和食盐水(100mL)和DCM/PE/EA＝1/3/1的混合溶液(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，PE-P/E＝10/1淋洗，得化合物41-2(14g)，为无色油状物，产率85.5％。Rf＝0.7(P/E＝4/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ6.88-6.54(dd,4H),4.13(t,4H),2.11(m,2H).
根据实施例1中化合物1-2的合成方法，使用化合物41-2经过双硝化反应制备化合物41-3，为淡黄色油状物，产率89％。Rf＝0.5(P/E＝3/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.56(s,2H),4.43(t,4H),2.54(m,2H).
根据实施例1中化合物1-3的合成方法，使用化合物41-3经过还原反应制备化合物41-4，为黄色油状物，产率87％。Rf＝0.6(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.52(s,1H),7.68(s,1H),5.68(broad s,2H),4.23(m,4H),2.44-2.23(m,2H).
根据实施例1中化合物1-4的合成方法，使用化合物41-4经过溴代反应制备化合物41-5，为黄色固体，产率100％。Rf＝0.7(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.54(s,1H),5.52(broad s,2H),4.23(m,4H),2.44-2.23(m,2H).
根据实施例1中化合物1-5的合成方法，使用化合物41-5制备化合物41-6，为淡黄色固体，产率92％。Rf＝0.6(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.54(s,1H),4.23(m,4H),2.44-2.23(m,2H),1.69(s,18H).
根据实施例1中化合物1-6的合成方法，使用化合物41-6制备化合物41-7，为淡黄色固体，产率78％。Rf＝0.6(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),4.23(m,4H),2.44-2.23(m,2H),1.69(s,9H).
根据实施例1中化合物1-7的合成方法，使用化合物41-7制备化合物41-8，为淡黄色固体，产率85％。Rf＝0.4(P/E＝2/1)。ESI-MS:m/z 483.1[M+Na]+.
根据实施例1中化合物1-8的合成方法，使用化合物41-8制备化合物41-9，为黄色固体，产率。Rf＝0.3(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),5.84(broad s,1H),4.26(m,6H),2.44-2.23(m,4H).
根据实施例1中化合物1-9的合成方法，使用化合物41-9制备化合物41-10，为灰白色固体，产率44％。Rf＝0.6(D/M＝20/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.10(s,1H),6.50(broad s,1H),6.11(s,2H),6.03(broad s,1H),4.23(m,4H),2.44-2.23(m,2H),3.50(d,2H).
根据实施例1中化合物1-10的合成方法，使用化合物41-10制备化合物41-11，为白色固体，产率85％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.09(s,1H),4.26(m,4H),2.44-2.23(m,2H).
根据实施例1中化合物1-11的合成方法，使用化合物41-11制备化合物41-12，为类白色固体，产率32％。Rf＝0.3(P/D＝2/1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.72-7.28(t,1H),7.09(s,1H),4.26(m,4H),2.44-2.23(m,2H).
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用化合物41-12和苯硼酸制备标题化合物41，为白色固体，产率28％。Rf＝0.6(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.52(s,1H),8.06-7.58(t,1H),7.48-7.34(m,6H),4.13(dd,4H),2.23(t,2H).ESI-MS:m/z 334.1[M+H]+.实施例42
7-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-4-苯基-[1,3]二恶烷[4,5-g]喹喔啉(化合物42)
根据实施例1中化合物1-2的合成方法，使用化合物41-1和2,2-二溴丙烷制备化合物42-2，为无色油状物，产率85％。Rf＝0.5(P/E＝4/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ6.88-6.54(dd,4H),1.74(s,6H).
根据实施例1中化合物1-2的合成方法，使用化合物42-2经过双硝化反应制备化合物42-3，为淡黄色油状物，产率85％。Rf＝0.4(P/E＝3/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.02(s,2H),1.68(s,6H).
根据实施例1中化合物1-3的合成方法，使用化合物42-3经过还原反应制备化合物42-4，为黄色油状物，产率86％。Rf＝0.3(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.68(s,1H),7.96(s,1H),5.88(broad s,2H),1.72(s,6H).
根据实施例1中化合物1-4的合成方法，使用化合物42-4经过溴代反应制备化合物42-5，为黄色固体，产率90％。Rf＝0.6(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.56(s,1H),1.78(s,6H).
根据实施例1中化合物1-5的合成方法，使用化合物42-5制备化合物42-6，为淡黄色固体，产率90％。Rf＝0.4(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.54(s,1H),1.96(s,18H),1.67(s,6H).
根据实施例1中化合物1-6的合成方法，使用化合物42-6制备化合物42-7，为淡黄色固体，产率79％。Rf＝0.5(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.55(s,1H),5.54(broad s,1H),1.94(s,9H),1.74(s,6H).
根据实施例1中化合物1-7的合成方法，使用化合物42-7制备化合物42-8，为淡黄色固体，产率45％。Rf＝0.6(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)指示为旋转异构体的混合物：δ7.75-7.67(m,1H),4.62-3.97(m,2H),3.76和3.69(s,3H),1.55和1.37(s,15H).根据实施例1中化合物1-8的合成方法，使用化合物42-8制备化合物42-9，为黄色固体。Rf＝0.2(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.02(s,1H),5.28(broad s,1H),4.02(d,2H),3.56(s,3H),1.72(s,6H).
根据实施例1中化合物1-9的合成方法，使用化合物42-9制备化合物42-10，为灰白色固体，产率52％。Rf＝0.5(D/M＝20/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.10(s,1H),6.50(broad s,1H),6.03(broad s,1H),3.50(d,2H),1.72(s,6H).
根据实施例1中化合物1-10的合成方法，使用化合物42-10制备化合物42-11，为白色固体，产率77％。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.10(s,1H),7.02(s,1H),1.74(s,6H).根据实施例1中化合物1-11的合成方法，使用化合物42-11制备化合物42-12，为类白色固体，产率23％。Rf＝0.3(P/D＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.52(s,1H),8.06-7.58(t,1H),7.52(s,1H),1.76(s,6H).
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用化合物42-12和苯硼酸制备标题化合物42，为白色固体，产率28％。Rf＝0.5(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.52(s,1H),8.06-7.58(t,1H),7.48-7.34(m,6H),1.74(s,6H).ESI-MS:m/z 344.1[M+H]+.
实施例43
2-(二氟甲氧基)-5-苯基-6,7,8,9-四氢苯并[g]喹喔啉(化合物43)
化合物43-1(10g，61.7mmol)溶于N,N-二甲基乙胺(90mL)，分批加入氢氧化钠(7.4g，185mmol)，在20-30℃下搅拌反应1h。TLC监测反应。原料反应完后，反应液加入2-溴-2-甲基丙酰胺(20.7g，185mmol)，在25-35℃下继续搅拌5h。TLC监测反应。中间体反应完后，反应液中加入氢氧化钠(22.2g，555mmol)，升温至50-60℃下继续搅拌反应1h。向体系中加入水(90mL)，升温至回流搅拌反应1h。反应完成后，反应液冷却至室温，加水稀释，EA(200mL×3)萃取，合并有机相，冰水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，硅胶柱层析，用PE为洗脱剂淋洗，得化合物43-2(2.4g)，为白色固体。产率24.1％。Rf＝03(PE)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.26(d,1H),6.89(d,1H),6.73(s,1H),5.28(broad s,2H),2.78-2.56(m,6H).
室温下，化合物43-2(500mg，3.1mmol)溶于三乙基硅烷(2.5mL)，剧烈搅拌下，缓慢滴加三氟乙酸(5mL)，滴加完成后，反应液剧烈搅拌反应2h。反应完成后，反应液浓缩至小体积，将残余物溶解在EA(10mL)中，降温至0℃，用5N的NaOH水溶液碱化至pH＝10。乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，硅胶柱层析，用PE/EA＝20/1为洗脱剂淋洗，得化合物43-3(220mg)，为棕黄色油状物。产率48.2％。Rf＝0.2(P/E＝10/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.06(d,1H),6.89(d,1H),6.73(s,1H),5.28(broad s,2H),2.70(m,4H),1.74(m,4H).
化合物43-3(2g，13.6mmol)溶于乙酸酐(3mL)，缓慢滴加60％浓硝酸和乙酸酐的混合溶液(1:1，3mL)，滴加过程中反应液温度不能超过40℃。滴加完毕后，反应液室温下搅拌反应1h，TLC监测反应。原料反应完后，反应液倾入冰水中，抽滤，滤饼用少量PE洗涤，干燥，硅胶柱层析，用P/E＝3/1-2/1为洗脱剂淋洗，得含副产物N-(1-硝基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙酰胺的化合物43-4的粗品，乙醇重结晶，得化合物43-4(0.78g)，为淡黄色固体，产率24.5％。Rf＝0.2(P/E＝1/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ9.78(broad s,1H),7.06(s,1H),6.73(s,1H),2.70(m,4H),2.08(s,3H),1.74(m,4H).
化合物43-4(700mg，2.99mmol)溶于乙醇(10mL)，缓慢滴加50％的硫酸水溶液(6mL)，滴加完毕后，反应液加热回流反应1h。TLC监测反应。反应完成后，反应液冷却至室温，倾入冰水中，用30％氨水调节PH＝8，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗，干燥，乙醇重结晶，得化合物43-5(350mg)，为黄色固体，产率61％。Rf＝0.4(P/E＝2/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.46(s,1H),6.73(s,1H),6.05(broad s,2H),2.70(m,4H),1.74(m,4H).
根据实施例1中化合物1-4的合成方法，使用化合物43-5进行溴代反应制备化合物43-6，为黄色固体，产率100％。Rf＝0.3(P/E＝4/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.68(s,1H),7.96(s,1H),5.88(broad s,2H),2.70(m,4H),1.74(m,4H).
根据实施例1中化合物1-5的合成方法，使用化合物43-6制备化合物43-7，为白色固体，产率92％。Rf＝0.3(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.56(s,1H),2.70(m,4H),1.72(m,4H).
根据实施例1中化合物1-6的合成方法，使用化合物43-7制备化合物43-8，为淡黄色固体，产率78％。Rf＝0.3(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.54(s,1H),2.72(m,4H),1.96(s,18H),1.70(m,4H).
根据实施例1中化合物1-7的合成方法，使用化合物43-8制备化合物43-9，为黄色固体，产率83％。Rf＝0.5(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.55(s,1H),5.54(broads,1H),2.72(m,4H),1.94(s,9H),1.70(m,4H).
根据实施例1中化合物1-8的合成方法，使用化合物43-9制备化合物43-10，为淡黄色固体，产率48％。Rf＝0.4(P/E＝4/1)。ESI-MS:m/z 442.1[M+H]+.
根据实施例1中化合物1-9的合成方法，使用化合物43-10制备化合物43-11，为灰白色固体，产率33％。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.02(s,1H),5.28(broad s,1H),4.02(d,2H),3.56(s,3H),2.72(m,4H),1.70(m,4H).
根据实施例1中化合物1-10的合成方法，使用化合物43-11制备化合物43-12，为白色固体，产率54％。Rf＝0.5(D/M＝20/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ7.10(s,1H),6.50(broad s,1H),6.03(broad s,1H),3.50(d,2H),2.72(m,4H),1.70(m,4H).
根据实施例1中化合物1-11的合成方法，使用化合物43-12制备化合物43-13，为白色固体，产率65％。Rf＝0.6(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.52(s,1H),8.06-7.58(t,1H),7.52(s,1H),2.72(m,4H),1.70(m,4H).
根据实施例1中化合物1的合成方法，使用化合物43-13和苯硼酸制备标题化合物43，为白色固体，产率28％。Rf＝0.6(P/E＝5/1)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.42(s,1H),7.99(s,1H),7.46-7.26(m,6H),2.87-2.80(d,4H),1.88-1.79(d,4H).ESI-MS:m/z 326.1[M+H]+.实施例44
体外抗血小板聚集活性评价测试原理：AYP是PAR4的专一性激动肽，序列为AYPGKF-NH2，可以选择性地激活PAR4，引起血小板聚集。本发明化合物可以拮抗血小板PAR4，从而抑制血小板聚集。测试使用取自小鼠动脉血浆的过滤血小板。
血小板聚集测定：吸取300μL Tyrode’s buffer置于血小板聚集仪测试区凋零，再吸取270μL洗涤血小板置于预热槽中，分别加入20μL各受试样品和阳性对照(化合物浓度为20nM)，37℃预热5min后置于测试区，加入测试珠和10μL的AYP，测定5min内血小板的最大聚集率。其中阴性对照组为生理盐水，阳性对照为BMS-986120，为BMS公司研发的PAR4拮抗剂，现处于II期临床研究阶段，为现有较好的PAR4拮抗剂。本实验室测得的IC50＝9.7nM，与文献中的实验数据基本一致(9.5nM)。通过以下公式计算血小板的聚集抑制率。计算公式：血小板聚集抑制率＝[(X-Y)/X]×100％，其中X为生理盐水组血小板最大聚集率，Y为化合物血小板最大聚集率。部分化合物的实验结果如下：
结果表明，本发明所述部分化合物具有明显的抗血小板聚集活性。
Claims (11)
1.一种通式Ⅰ和/或Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R0，R0'分别独立的为H、-R12或-OR12，其中R12为C1-20烷基；
X1，X2分别独立的为O；n为1～3；
R1基团选自
且：R3，R4和R5分别独立的为H、卤素、-R12或-OR12，其中R12为C1-20烷基或C1-20卤代烷基；
R6，R7和R8分别独立的为H、卤素、-R12、-OR12、
其中：R12为C1-20烷基或C1-20卤代烷基；
R9代表H、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基或C1-20卤代烷基；
R10代表H、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C1-20卤代烷基、
其中R11代表C1-20烷基、C1-20卤代烷基或-CF3；
R2基团选自
C1-20烷基或C1-20烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
R0，R0'分别独立的为H、-R12或-OR12；
R1选自
R3，R4和R5分别独立的为H、卤素、-R12或-OR12；
R6，R7和R8分别独立的为H、卤素、-R12或-OR12、
其中：R12为C1-12烷基；
其中：R10代表H、卤素、C1-12烷基、
其中R11代表C1-12烷基或-CF3；
其中R11代表C1-6烷基或-CF3；
R9代表H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；
R2基团的定义如下：
C1-12烷基或C1-12烷氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R12为C1-6烷基；R10代表H、卤素、C1-6烷基或
R2基团的定义如下：
C1-6烷基或C1-6烷氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R0，R0'分别独立的为-Me；
X1，X2分别独立的为O；n为1、2或3；
R1基团为
R3，R4和R5分别独立的为H、Cl、-OMe、F；
R6，R7和R8分别独立的为Cl、H、F、-Me、-OMe、
其中：R9代表-Me；
R10代表H、-Me或
其中R11代表-Me或-CF3；
R2基团的定义如下：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
其中：X1，X2分别独立的为O；n为1或2；
R1基团为
R3和R4分别独立的为H、Cl、-OMe、F；
R6和R7分别独立的为Cl、
其中：R9代表-Me；
R10代表-Me或
其中R11代表-Me；
R2基团的定义如下：
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
7.一种权利要求1所述通式Ⅰ所示的化合物的制备方法，包括：
第一步：化合物Ia在酸性条件下进行双硝化反应得到化合物Ib；
第二步：化合物Ib进行选择性硝基还原反应得到化合物Ic；
第三步：化合物Ic苯环上的溴代反应得到化合物Id；
第四步：化合物Id的双Boc保护得到化合物Ie和化合物Ie的单脱保护反应可产生化合物If；
第五步：在碱性条件下，用溴乙酸甲酯将单保护的邻硝基苯胺If烷基化，得到化合物Ig；
第六步：化合物Ig的脱Boc保护反应得到化合物Ih；
第七步：化合物Ih的还原反应引发环化以产生化合物Ii；
第八步：化合物Ii氧化成化合物Ij的喹啉-2-酮结构，之后在碱性条件下亲核取代为化合物Ik；
第九步：式(I)化合物可通过化合物Ik进行Miyaura硼化反应得到的化合物Il，所述的化合物Il与R1-X进行Suzuki偶联制备即可制备得到式(I)化合物；
或：化合物Ik与R1-X或R1-Sn(C4H9)3进行Suzuki偶联或Stille偶联制备即可得到式(I)化合物；
其中：各基团定义如权利要求1所定义。
8.一种权利要求1所述通式Ⅱ所示的化合物的制备方法，包括：
第一步：化合物IIa在酸性条件下的双硝化反应得到化合物IIb；
第二步：化合物IIb进行选择性硝基还原反应得到化合物IIc；
第三步：化合物IIc苯环上的溴代反应得到化合物IId；
第四步：化合物IId的双Boc保护得到化合物IIe，所述的化合物IIe的单脱保护反应可产生化合物IIf；
第五步：用溴乙酸甲酯在碱性条件下将单保护的邻硝基苯胺IIf烷基化，得到化合物IIg；第六步：化合物IIg的脱Boc保护反应得到化合物IIh；
第七步：化合物IIh的还原反应引发环化以产生化合物IIi；
第八步：化合物IIi氧化成化合物IIj的喹啉-2-酮结构；
第九步：IIj在碱性条件下亲核取代为化合物IIk；
第十步：化合物IIk进行Miyaura硼化反应得到的化合物Ⅲ，所述的化合物Ⅲ与R1-X进行Suzuki偶联制备式 (II) 化合物 ；或式(II)化合物直接通过化合物IIk与R1-X或R1-Sn(C4H9)3进行Suzuki偶联或Stille偶联制备；
其中：各基团定义如权利要求1所定义。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物在制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物在制备应用于抑制血小板聚集药物中的用途。
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