TW202300139A

TW202300139A - γ-羟基丁酸衍生物的聯合釋放製劑的藥代動力學

Info

Publication number: TW202300139A
Application number: TW111110162A
Authority: TW
Inventors: 丹尼爾Ｍ卡納法克斯; 威廉Ｗ向; 倫納德布魯姆; 家寧向
Original assignee: 凱瑞康寧生技股份有限公司
Priority date: 2021-03-19
Filing date: 2022-03-18
Publication date: 2023-01-01
Also published as: US20230067371A1; US11944597B2; AU2022238423A1; US11510892B2; JP2024511991A; WO2022198033A1; US20220304969A1; CN117098533A; EP4308086A1

Abstract

揭露了醫藥組合物，其包含含有4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸的直接釋放型組分及含有4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸的修飾釋放型組分；以及該等醫藥組合物經口投與之後的4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸及γ-羥基丁酸鹽之藥物動力學。

Description

γ-羥基丁酸衍生物之組合釋放型調配物的藥物動力學

本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)主張2021年3月19日所提申之美國臨時申請案第63/163,096號的權益，該美國臨時申請案以全文引用的方式併入本文中。

本申請案與美國申請公開案第2022/0023247號及美國申請公開案第2021/0393537 A1號及美國申請公開案第2021/0393529 A1號相關。

本揭露內容係關於包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸的醫藥組合物，以及該醫藥組合物經口投與後之4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸及γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學。

美國食品及藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)已批准γ-羥基丁酸鈉用於治療突發肌無力及與發作性睡病相關的日間過度嗜睡。γ-羥基丁酸鈉為γ-羥基丁酸的鈉鹽。

根據本發明，醫藥組合物包含直接釋放型(IR)組分，其中該直接釋放型組分包含1.5 g γ-羥基丁酸鹽等效物至3.5 g γ-羥基丁酸鹽等效物；及修飾釋放型(MR)組分，其中該修飾釋放型組分包含3 g γ-羥基丁酸鹽至9 g γ-羥基丁酸鹽等效物。

根據本發明，治療患者之疲勞或與發作性睡病相關之日間過度嗜睡的方法包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的根據本發明之醫藥組合物。

根據本發明，治療患者之發作性睡病、日間過度嗜睡、猝倒、與發作性睡病相關之日間過度嗜睡、與帕金森氏病(Parkinson's disease)相關之日間過度嗜睡、與多發性硬化症相關之日間過度嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、疲勞、與帕金森氏病相關之疲勞、與多發性硬化症相關之疲勞或纖維肌痛的方法包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的根據本發明之醫藥組合物。

根據本發明，治療患者之與以下相關之症狀的方法包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的根據本發明之醫藥組合物：發作性睡病、日間過度嗜睡、猝倒、與發作性睡病相關之日間過度嗜睡、與帕金森氏病相關之日間過度嗜睡、與多發性硬化症相關之日間過度嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、疲勞、與帕金森氏病相關之疲勞、與多發性硬化症相關之疲勞，或纖維肌痛。

根據本發明，治療患者之快速動眼期睡眠行為障礙、痙攣性肌張力不足、精神***症、失眠症、與精神***症相關的失眠症、特發性嗜睡症、慢性疲勞症候群、叢集性頭痛、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、原發性震顫、創傷後應激症候群、與創傷後應激症候群相關的失眠症或焦慮症的方法包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的根據本發明之醫藥組合物。

根據本發明，治療患者之與以下相關之症狀的方法包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的根據本發明之醫藥組合物：快速動眼期睡眠行為障礙、痙攣性肌張力不足、精神***症、失眠症、與精神***症相關的失眠症、特發性嗜睡症、慢性疲勞症候群、叢集性頭痛、阿茲海默氏病、原發性震顫、創傷後應激症候群、與創傷後應激症候群相關的失眠症，或焦慮症。

根據本發明，治療患者之與細菌感染相關之睡眠障礙的方法包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的根據本發明之醫藥組合物。

根據本發明，使患有神經病症之患者之認知功能增強的方法包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的根據本發明之醫藥組合物。

根據本發明，套組包含根據本發明之醫藥組合物。

出於以下詳細描述之目的，除非其中有明確相反的說明，否則應瞭解本發明所提供之實施例可採用各種替代變化形式及步驟順序。另外，除了在任何操作實例中之外，或在另有說明的情況下，說明書及申請專利範圍中用於表達例如成分數量之所有數值應理解在所有情況下被術語「約」修飾。因此，除非有相反說明，否則以下說明書及所附申請專利範圍中所述之數值參數為近似值，該等近似值可根據本發明欲獲得之期望特性而變化。至少，且不試圖將均等論(doctrine of equivalents)之應用限於申請專利範圍之範疇，各數值參數至少應根據所報導之有效數位之個數且藉由應用一般捨入技術來解釋。

儘管闡述本發明之寬範圍的數值範圍及參數為近似值，但特定實例中所述之數值應儘可能精確地報導。然而，任何數值均內在地含有某些誤差，此等誤差必然由其相應測試量測值中所發現之標準差引起。

此外，應瞭解本文所述之任何數值範圍意欲包括其中包含之所有子範圍。舉例而言，「1至10」之範圍意欲包括在所述最小值1與所述最大值10之間(且包括1及10)的所有子範圍，亦即，最小值等於或大於1且最大值等於或小於10。

「直接釋放」係指一種組合物當在溶出設備2中、在0.1 N HCl溶出介質中、在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下、根據USP 38測試時，在1小時內釋放至少80%化合物(1)。

直接釋放型組合物或調配物在經口投與之後的小於1小時內，諸如在經口投與之後的小於50分鐘內、小於40分鐘內、小於30分鐘內、小於20分鐘內或小於10分鐘內，可以將基本上所有的醫藥活性成分釋放至患者的胃腸道內。舉例而言，直接釋放劑型在經口投與之後的小於1小時內，諸如小於50分鐘、小於40分鐘、小於30分鐘、小於20分鐘或小於10分鐘內，可以將醫藥組合物中大於90%、大於95%或大於98%的醫藥活性成分(諸如化合物(1))釋放至胃腸道中。直接釋放型醫藥組合物可適於投與自胃腸道上部吸收至全身循環中之醫藥活性成分。

「修飾釋放型」醫藥組合物及調配物包括控制釋放型調配物、延遲釋放型調配物、延長釋放型調配物、持續釋放型調配物、定時釋放型調配物、脈衝釋放型調配物及pH依賴性釋放型調配物。此等調配物意欲在患者口服之後及/或在胃腸道內之某一或多個位置及/或在胃腸道內之某一pH下以所需速率及/或在所需時間自醫藥組合物釋放醫藥活性成分。美國藥典(USP)將修飾釋放系統定義為其中藥物釋放時程或位置或兩者經選擇以達成直接釋放劑型所不能滿足之治療有效性或便利性的目標的系統。修飾釋放口服劑型可包括延長釋放及延遲釋放型組分。延遲釋放劑型為在投藥之後的某一時間突然釋放、而非投藥之後迅即釋放的劑型。修飾釋放型調配物可包括使用腸溶包衣的延遲釋放；定點或定時釋放，諸如用於結腸遞送之釋放；延長釋放，包括例如能夠提供零級、一級或雙相釋放曲線之調配物；及程控釋放，諸如脈衝及延遲延長釋放。

「持續釋放型」醫藥組合物及包衣在經口投與後的延長時段內達成溶出速率。具有持續釋放型包衣的顆粒(包含微粒)可稱為持續釋放型顆粒。包含持續釋放型顆粒之醫藥組合物可稱作持續釋放型醫藥組合物。

「生物等效」描述一種調配物及/或醫藥組合物在符合FDA關於生物等效性測試之指導原則的藥物動力學評價中，在相同條件下投與時，在治療上等效於參考產品；不論生物醫藥類別。

「生物等效」值係指展現基本上類似之藥物動力學曲線及/或治療作用的藥物動力學值，諸如C _max或AUC。生物等效性可藉由若干活體內及活體外方法證明。此等方法可包括例如藥物動力學、藥效學、臨床及活體外研究。生物等效性可使用此項技術中已知的任何適合藥物動力學量度或藥物動力學量度組合證實，包括起始劑量、穩態劑量、藥物之初始或穩態濃度、生物半衰期、排除速率、曲線下面積(AUC)、清除率、血液或血漿峰值濃度(C _max)、達到峰值濃度之時間(T _max)、生物可用性及效能。在一些實施例中，當AUC之幾何平均值及/或C _max在藥物動力學參考值之80%與125%之間時(例如在90%信賴區間下)，值與藥物動力學參考值生物等效。

類似或生物等效的藥物動力學曲線係指這樣一種藥物動力學曲線，其中在適當設計之交叉試驗中，醫藥組合物之平均AUC _0-inf係參考組合物之平均AUC _0-inf的80%至125%，醫藥組合物之第8小時平均血漿濃度C _8h係參考組合物之第8小時平均血漿濃度C _8h的40%至130%，且/或醫藥組合物之最大血漿濃度(C _max)係參考組合物之C _max的50%至140%。

「進食狀態」係指剛剛食用膳食直至食用後兩小時的時段。進食狀態可包括進食後不到兩小時的時段。

「空腹狀態」係指膳食食用後8小時之後的時段。

「患者」係指哺乳動物，例如人類。

「醫藥學上可接受」係指美國聯邦或州政府之監管機構已批准或可批准，或在美國藥典或用於動物(且更特定言之，人類)之其他公認藥典中列出。

「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之鹽，該鹽具有母化合物之所需藥理學活性。此類鹽包括酸加成鹽，其由無機酸與母化合物內之一種或多種可質子化的修飾釋放基團(諸如一級胺、二級胺或三級胺)形成。適合無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。鹽可由有機酸形成，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸。當母化合物中存在的一個或多個酸性質子被金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子或其組合)置換或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 N-甲基葡糖胺及其類似物)配位時，形成鹽。醫藥學上可接受之鹽可為鹽酸鹽。醫藥學上可接受之鹽可為鈉鹽。在具有兩個或更多個可電離基團之化合物中，醫藥學上可接受之鹽可包含一個或多個相對離子，諸如雙鹽，例如二鹽酸鹽。

術語「醫藥學上可接受之鹽」包括水合物及其他溶劑合物，以及呈結晶或非結晶形式之鹽。在揭露醫藥學上可接受之特定鹽的情況下，應瞭解，該特定鹽(例如鹽酸鹽)為鹽之一個實例，且可使用熟習此項技術者已知之技術形成其他鹽。此外，熟習此項技術者將能夠使用此項技術中通常已知的技術，將醫藥學上可接受之鹽轉化為對應化合物、游離鹼及/或游離酸。

「前藥」係指藥物分子之衍生物，其需要在體內轉化以提供活性藥物。前藥在轉化為母藥之前，通常(但不一定)是藥理學上無活性的。可以藉由使前部分(本文所定義)鍵結至藥物(典型地經由修飾釋放基團來鍵結)來獲得前藥。

「治癒」疾病係指消除疾病或病症或消除疾病或病症之症狀。

「治療(Treating)」或「治療(treatment)」疾病或病症係指減輕疾病或病症之一種或多種臨床症狀的嚴重程度、延遲疾病或病症之一種或多種臨床症狀的發作，及/或緩解疾病或病症的一種或多種臨床症狀；「治療(Treating)」或「治療(treatment)」疾病或病症係指抑制疾病或病症或疾病或病症的一種或多種臨床症狀，遏制疾病或病症或疾病或病症之一種或多種臨床症狀的發展，減輕疾病或病症或疾病或病症的一種或多種臨床症狀，促使疾病或病症或疾病或病症之一種或多種臨床症狀消退，及/或使疾病或病症或疾病或病症的一種或多種臨床症狀穩定；「治療(Treating)」或「治療(treatment)」疾病或病症係指產生臨床上有益的作用而非治癒潛在疾病或病症。

「治療上有效量」係指諸如化合物(1)或γ-羥基丁酸鹽等醫藥活性成分當投與患者以便治療疾病或疾病之至少一種臨床症狀時，足以對疾病或其症狀實現此類治療的量。「治療有效量」可根據以下因素變化：例如化合物、疾病及/或疾病症狀、疾病及/或疾病或病症症狀的嚴重程度、所治療之患者的年齡、體重及/或健康狀況，以及處方醫師的判斷。任何指定情形下的治療有效量可由熟習此項技術者確定或能夠藉由常規實驗或基於處方醫師或醫療專業人士的判斷來確定。

「治療有效劑量」係指對患者之疾病或病症提供有效治療的劑量。化合物(1)或γ-羥基丁酸鹽的治療有效劑量可以因患者而異且可視以下因素而定，諸如患者的醫學病狀、疾病的嚴重程度及遞送途徑。治療有效劑量可根據熟習此項技術者已知之常規藥理學程序來確定。

「媒劑」係指與化合物一起投與患者的稀釋劑、賦形劑或載劑。媒劑可為醫藥學上可接受之媒劑。醫藥學上可接受之媒劑在此項技術中已知。

「重量增加百分比」或「%wg」，諸如在「35%wg」包衣中，係指包覆包衣的微粒，其中包覆包衣之微粒的重量比未包覆包衣之微粒的重量大35%。

使用USP 2型溶出設備，在pH 4.5的乙酸鈉緩衝溶液中，在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下量測溶出曲線。

「C _max」係指最大血漿濃度。

「C _t」係指t時的血漿濃度，其中t時為投藥後的持續時間。舉例而言，C ₆係指投藥之後第六(6)小時時的血漿分析物濃度。

「T _max」係指達到最大血漿濃度的時間。

「AUC _0-tlast」係指自0時至濃度最後可定量時的血漿濃度-時間曲線下面積。

「AUC _0-inf」係指自0時至無限時間之血漿濃度-時間曲線下面積，按照AUC _0-tlast之總和及C _最後/λz計算。

「AUC _0- _τ」係指給藥間隔τ期間的血漿濃度-時間曲線下面積。舉例而言，給藥後的間隔時間可為6小時或8小時。

「λz」係指表觀終末消除速率常數。

「T _1/2」係指與半對數藥物濃度-時間曲線之終末斜率(λz)相關的消除半衰期，按照0.693/λz計算。

「CL/F」係指血漿藥物的表觀總身體清除率，其如下計算：CL/F = 劑量 / AUC _0-inf。

現參考包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸的微粒；包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸的醫藥組合物；以及包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之醫藥組合物經口投與空腹健康個體後之4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸及γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學。不希望所揭露的微粒、醫藥組合物及藥物動力學對申請專利範圍構成限制。相反，申請專利範圍旨在涵蓋所有替代方案、修飾及等效物。

美國食品及藥物管理局已批准羥丁酸鈉(γ-羥基丁酸鈉)用於治療肌肉疲勞及與發作性睡病相關的日間過度嗜睡。羥丁酸鈉可以商標Xyrem®購自爵士製藥公司(Jazz Pharmaceuticals)。羥丁酸鈉經口投與且為醫藥活性成分γ-羥基丁酸的鹽形式，亦稱為γ-羥基丁酸鹽及羥丁酸鹽。羥丁酸鈉及γ-羥基丁酸分別具有式(2a)及式(2b)之結構：

(2a)

(2b)

4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸(化合物(1))為γ-羥基丁酸的前藥，其在經口投與之後發生代謝，在患者的血漿中得到γ-羥基丁酸鹽。4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸具有式(1)之結構：

(1)。

一公克的化合物(1)包含0.512 g γ-羥基丁酸鹽等效物。舉例而言，4.5 g化合物(1)包含2.3 g γ-羥基丁酸鹽等效物，且10 g化合物(1)包含5.2 g γ-羥基丁酸鹽等效物。

化合物(1)等效於0.62 g γ-羥基丁酸鈉。舉例而言，4.5 g化合物(1)等效於2.79 g γ-羥基丁酸鈉，且4.5 g γ-羥基丁酸鈉等效於7.26 g化合物(1)。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含直接釋放型組分、修飾釋放型組分和其組合。

直接釋放型(IR)組分可包含被組態成在與胃腸液接觸後迅即溶解的含有化合物(1)的微粒，或包含化合物(1)於口服醫藥組合物中的微粒。

修飾釋放型(MR)組分可包含含有化合物(1)的微粒，該等微粒組態成隨時間溶解於胃腸液中。

本揭露內容所提供的組合釋放型(CR)醫藥組合物可包含直接釋放型組分及修飾釋放型組分。本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如含有3 g至6 g化合物(1)的IR組分及含有6 g至16 g化合物(1)的MR組分、含有3 g至6 g的IR組分及含有7 g至13 g的MR組分、含有3 g至6 g的IR組分及含有8 g至12 g的MR組分、含有3 g至6 g的IR組分及含有9 g至11 g的MR組分，或含有3.5 g至5.5 g化合物(1)的IR組分及含有9 g至11 g化合物(1)的MR組分。

本揭露內容所提供之醫藥組合物之IR組分中之化合物(1)相對於MR組分中之化合物(1)的重量比可為例如1:1.5至1:3.5、1:1.7至1:3.3、1:1.9至1:3.1、1:2.1至1:2.9、1:2.3至1:2.7、或1:2.4至1.2.7。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如含有20 wt%至40 wt%化合物(1)的IR組分、含有22 wt%至38 wt%、24 wt%至36 wt%、26 wt%至36 wt%或28 wt%至34 wt%化合物(1)的IR組分，其中wt%係基於醫藥組合物中的化合物(1)的總重量。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如含有60 wt%至80 wt%化合物(1)的MR組分、含有62 wt%至78 wt%或65 wt%至75 wt%化合物(1)的MR組分，其中wt%係基於醫藥組合物中的化合物(1)的總重量。

本揭露內容所提供之醫藥組合物之直接釋放型組分中之化合物(1)相對於修飾釋放型組分中之化合物(1)的莫耳比可為例如1:1至1:10、1:1至1:9、1:1.5至1:8.5、1:2至1:8、1:2.5至1:7.5、1:3至1:1.7、1:3.5至1:6.5，或1:4至1:6。

本揭露內容所提供之醫藥組合物之直接釋放型組分中之化合物(1)的莫耳百分比以醫藥組合物中之化合物(1)的總莫耳數計，可為例如5%至40%、10%至35%、15%至30%或20%至25%。

本揭露內容所提供之醫藥組合物之修飾釋放型組分中之化合物(1)的莫耳百分比以醫藥組合物中之化合物(1)的總莫耳數計，可為例如95%至69%、90%至65%、85%至60%、80%至55%或75%至60%。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如含有1.5 g至3 g γ-羥基丁酸鹽等效物的IR組分及含有3 g至8 g γ-羥基丁酸鹽等效物的MR組分、含有1.5 g至3 g的IR組分及含有3.5 g至6.5 g的MR組分、含有1.5 g至3 g的IR組分及含有4 g至6 g的MR組分、含有1.5 g至3 g的IR組分及含有4.5 g至15.5 g的MR組分，或含有1.7 g至52.8 g化合物(1)的IR組分及含有4.5 g至5.5 g γ-羥基丁酸鹽等效物的MR組分。

本揭露內容所提供之醫藥組合物之IR組分中之γ-羥基丁酸鹽等效物相對於MR組分中之γ-羥基丁酸鹽等效物的重量比可為例如1:1.5至1:3.5、1:1.7至1:3.3、1:1.9至1:3.1、1:2.1至1:2.9、1:2.3至1:2.7，或1:2.4至1.2.7。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如含有20 wt%至40 wt% γ-羥基丁酸鹽等效物的IR組分、含有22 wt%至38 wt%、24 wt%至36 wt%、26 wt%至36 wt%、或28 wt%至34 wt% γ-羥基丁酸鹽等效物的IR組分，其中wt%係基於醫藥組合物中的γ-羥基丁酸鹽等效物總重量。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如含有60 wt%至80 wt% γ-羥基丁酸鹽等效物的MR組分、含有62 wt%至78 wt%、或65 wt%至75 wt% γ-羥基丁酸鹽等效物的MR組分，其中wt%係基於醫藥組合物中的γ-羥基丁酸鹽等效物總重量。

本揭露內容所提供之醫藥組合物之直接釋放型組分中之γ-羥基丁酸鹽等效物相對於修飾釋放型組分中之γ-羥基丁酸鹽等效物的莫耳比可為例如1:1至1:10、1:1至1:9、1:1.5至1:8.5、1:2至1:8、1:2.5至1:7.5、1:3至1:1.7、1:3.5至1:6.5，1:4至1:6。

本揭露內容所提供之醫藥組合物之直接釋放型組分中的γ-羥基丁酸鹽等效物莫耳百分比以醫藥組合物中的總γ-羥基丁酸鹽等效物計，可為例如5%至40%、10%至35%、15%至30%或20%至25%。

本揭露內容所提供之醫藥組合物之修飾釋放型組分中的γ-羥基丁酸鹽等效物莫耳百分比以醫藥組合物中的γ-羥基丁酸鹽等效物總莫耳數計，可為例如95%至69%、90%至65%、85%至60%、80%至55%或75%至60%。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如含有2 g至6 g γ-羥基丁酸鈉等效物的IR組分及含有6 g至16 g γ-羥基丁酸鈉等效物的MR組分、含有2 g至6 g的IR組分及含有7 g至15 g的MR組分、含有3 g至6 g的IR組分及含有8 g至14 g的MR組分、含有2 g至6 g的IR組分及含有9 g至14 g的MR組分，或含有1.2 g至3.8 g γ-羥基丁酸鈉等效物的IR組分及含有3.8 g至9.0 g γ-羥基丁酸鈉等效物的MR組分。

本揭露內容所提供的直接釋放型組分可包含直接釋放型微粒。直接釋放型微粒可包含未包覆包衣的微粒或含有直接釋放包衣的微粒。

本揭露內容所提供的修飾釋放型組分可包含修飾釋放型微粒。修飾釋放型微粒可包含未包覆包衣的微粒，其包含修飾釋放型包衣。修飾釋放型微粒可包含含有直接釋放包衣及上覆之修飾釋放型包衣的微粒。

本揭露內容所提供的未包覆包衣之直接釋放型微粒可包含醫藥活性成分、黏合劑及抗靜電劑。

未包覆包衣的直接釋放型微粒可包含例如大於90 wt%的化合物(1)、大於92 wt%、大於94 wt%、大於96 wt%或大於98 wt%的化合物(1)，其中wt%係基於未包覆包衣之直接釋放型微粒的總重量。本揭露內容所提供的未包覆包衣之直接釋放型微粒可包含例如90 wt%至99.9 wt%化合物(1)、91 wt%至99.5 wt%、92 wt%至99 wt%、93 wt%至98.5 wt%、94 wt%至98 wt%、或94.5 wt%至97.5 wt%化合物(1)，其中wt%係基於直接釋放型微粒總重量。

未包覆包衣的直接釋放型微粒可包含黏合劑或黏合劑組合。

未包覆包衣的直接釋放型微粒可包含例如小於1 wt%的黏合劑、小於0.8 wt%、小於0.6 wt%、小於0.4 wt%或小於0.2 wt%的黏合劑，其中wt%係基於未包覆包衣之直接釋放型微粒的總重量。未包覆包衣的直接釋放型微粒可包含例如0.1 wt%至1.0 wt%黏合劑、0.2 wt%至0.9 wt%、0.2 wt%至0.8 wt%、0.25 wt%至0.75 wt%或0.3 wt%至0.7 wt%黏合劑，其中wt%係基於未包覆包衣之直接釋放型微粒的總重量。

未包覆包衣的微粒可包含例如小於3 wt%的黏合劑、小於2.5 wt%、小於2 wt%、小於1.5 wt%或小於1 wt%的黏合劑，其中wt%係基於未包覆包衣之直接釋放型微粒的總重量。

未包覆包衣的直接釋放型微粒可包含任何適合的黏合劑。適合黏合劑之實例包括天然黏合劑，諸如澱粉、預膠凝化澱粉、褐藻酸鈉及明膠；合成黏合劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉及聚乙二醇；以及醣類，諸如改性纖維素、羥丙基纖維素、山梨糖醇、木糖醇及甘露糖醇。

其他適合黏合劑之實例包括***膠、共聚維酮(copovidone)、卡波姆(carbomer)、玉米澱粉、預膠凝化澱粉、羧甲基纖維素鈣、纖維素羥乙酸鈣、羧甲基纖維素鈣(carmellosum calcium)、羧甲基纖維素鈉、羧甲纖維素鈉(carmellose sodium)、角豆膠(ceratonia)、聚葡萄胺糖鹽酸、葡萄糖結合劑、糊精、乙基纖維素、液體葡萄糖、半乳糖配甘露聚糖瓜爾膠(guar galatomannan)、瓜爾膠、羥乙基纖維素、微晶纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、低取代之羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、羥丙甲纖維素/羥丙基甲基纖維素、菊糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚維酮、褐藻酸鈉、澱粉、預膠凝化澱粉、蔗糖、可壓縮糖、玉米蛋白、明膠、聚甲基丙烯酸酯、山梨糖醇、葡萄糖及褐藻酸鈉。

未包覆包衣的直接釋放型微粒可包含抗靜電劑或抗靜電劑組合。

未包覆包衣的直接釋放型微粒可包含例如小於3 wt%、小於2.5 wt%、小於2 wt%抗靜電劑、小於1.25 wt%、小於1 wt%、小於0.75 wt%、小於0.5 wt%或小於0.25 wt%抗靜電劑，其中wt%係基於未包覆包衣之直接釋放型微粒的總重量。未包覆包衣的直接釋放型微粒可包含例如0.1 wt%至3.0 wt%抗靜電劑、0.2 wt%至2 wt%、0.5 wt%至1.50 wt%或0.75 wt%至1.25 wt%抗靜電劑，其中wt%係基於未包覆包衣之直接釋放型微粒的總重量。

未包覆包衣的直接釋放型微粒可包含任何適合的抗靜電劑。

適合抗靜電劑之實例包括親水性二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉，及前述任一者之組合。

抗靜電劑可包含例如親水性煙霧狀二氧化矽，諸如Aerosil® 200 (贏創工業(Evonik Industries))。

未包覆包衣的直接釋放型微粒可包含例如95.0 wt%至99.5 wt%化合物(1)；0.1 wt%至1.0 wt%黏合劑；及0.1 wt%至2.0 wt%抗靜電劑，其中wt%係基於未包覆包衣之直接釋放型微粒的總重量。

未包覆包衣的直接釋放型微粒可包含例如98 wt%至99 wt%化合物(1)；0.25 wt%至0.75 wt%黏合劑；及0.5 wt%至1.5 wt%抗靜電劑，其中wt%係基於未包覆包衣之直接釋放型微粒的總重量。

未包覆包衣的直接釋放型微粒可包含例如98.25 wt%至98.75 wt%化合物(1)；0.33 wt%至0.65 wt%黏合劑；及0.74 wt%至1.25 wt%抗靜電劑，其中wt%係基於未包覆包衣之直接釋放型微粒的總重量。

除醫藥活性成分、黏合劑及抗靜電劑之外，未包覆包衣的直接釋放型微粒亦可包含一種或多種賦形劑，諸如流動控制劑、潤滑劑、崩解劑、填充劑、壓縮助劑、界面活性劑、稀釋劑、著色劑、緩衝劑、滑動劑，及前述任一者的組合。

未包覆包衣的直接釋放型微粒可包含例如小於3 wt%的一種或多種賦形劑、小於2 wt%、小於1 wt%或小於0.5 wt%的一種或多種賦形劑，其中wt%係基於未包覆包衣之直接釋放型微粒的總重量。未包覆包衣的直接釋放型微粒可包含例如0 wt%至3 wt%的一種或多種賦形劑、0.1 wt%至3 wt%、0.5 wt%至2 wt%或1 wt%至2 wt%的一種或多種賦形劑，其中wt%係基於未包覆包衣之直接釋放型微粒的總重量。

適合流動控制劑或滑動劑的實例包括硬脂酸鎂、煙霧狀二氧化矽(膠態二氧化矽)、澱粉及滑石。

適合潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕質礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鋅及前述任一者之組合。

適合崩解劑之實例包括檸檬酸、交聯羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化矽、交聯聚維酮、乙醇酸澱粉鈉、微晶纖維素、預膠凝化澱粉及前述任一者之組合。

界面活性劑可包含離子型界面活性劑或非離子型界面活性劑。適合陰離子型界面活性劑之實例包括多庫酯鈉(磺基丁二酸二辛酯鈉鹽)、月桂基硫酸鈉及前述任一者之組合。適合非離子型界面活性劑之實例包括聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、去水山梨醇酯、單油酸甘油酯及前述任一者之組合。

適合填充劑及壓縮助劑之實例包括乳糖、碳酸鈣、硫酸鈣、可壓縮糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露糖醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、蔗糖及前述任一者之組合。

本揭露內容所提供的未包覆包衣之直接釋放型微粒可具有例如0.90至1，諸如0.91至0.99或0.92至0.98球度的特徵，其中本揭露內容所提供的未包覆包衣之直接釋放型微粒的球度可具有例如大於0.90、大於0.91、大於0.92、大於0.93、大於0.94或大於0.95球度的特徵。

本揭露內容所提供的未包覆包衣之直接釋放型微粒可包含以例如0.90至1，諸如0.91至0.99，或0.92至0.98之模態球度為特徵的多個微粒，其中利用濕分散顆粒形狀方法或藉由動態影像分析來測定球度。本揭露內容所提供的未包覆包衣之直接釋放型微粒可包含以例如大於0.94、大於0.95、大於0.96、大於0.97、大於0.98或大於0.99之平均球度為特徵的多個微粒。

本揭露內容所提供的未包覆包衣之直接釋放型微粒為固體且以未包覆包衣之整個直接釋放型微粒的基本均質組成為特徵。均質組成係指不具有諸如層或核心/殼層之內部結構的組成，且其中整個微粒的組成相同(差異小於±5 wt%、小於±2 wt%或小於±1 wt%)。

對於高劑量活性醫藥成分而言，尤其為了改善適口性而在投與之前復原為懸浮液時，微粒平均直徑小可為適用的。

本揭露內容所提供的多個未包覆包衣之直接釋放型微粒可具有以下特徵：例如75 µm至450 µm、100 µm至400 µm、150 µm至350 µm、175 µm至325 µm、200 µm至300 µm或225 µm至275 µm的粒度分佈(PSD)(D50)。

多個未包覆包衣的直接釋放型微粒可具有以下特徵：例如50 µm至150 µm、60 µm至140 µm、70 µm至120 µm或80 µm至110 µm的PSD (D10)。

多個未包覆包衣的直接釋放型微粒可具有以下特徵：例如450 µm至750 µm、475 µm至725 µm、500 µm至700 µm、525 µm至675 µm或550 µm至650 µm的PSD (D90)。

多個未包覆包衣的直接釋放型微粒可具有以下特徵：例如50 µm至150 µm的PSD (D10)、220 µm至320 µm的PSD (D50)及480 µm至560 µm的PSD (D90)。

多個未包覆包衣的直接釋放型微粒可具有以下特徵：例如60 µm至140 µm的PSD (D10)、230 µm至310 µm的PSD (D50)及490 µm至550 µm的PSD (D90)。

多個未包覆包衣的直接釋放型微粒可具有以下特徵：例如70 µm至130 µm的PSD (D10)、240 µm至300 µm的PSD (D50)及500 µm至540 µm的PSD (D90)。

粒度分佈可藉由雷射繞射或藉由過篩分析測定。

多個未包覆包衣的直接釋放型微粒可具有例如大於0.60 g/mL、大於0.90 g/mL、大於1.10 g/mL、大於1.30 g/mL或大於1.50 g/mL的容積密度。

多個未包覆包衣的直接釋放型微粒可具有例如0.60 g/mL至1.60 g/mL、0.70 g/mL至1.50 g/mL、0.80 g/mL至1.40 g/mL或1.00 g/mL至1.20 g/mL的容積密度。

容積密度可使用容積密度量筒來測定。

光滑的微粒表面有助於微粒包覆具有基本上均一厚度之連續功能性薄包衣的能力。包衣品質對於修飾釋放型或控制釋放型調配物可為重要的。舉例而言，粗糙及/或多孔表面傾向於需要顯著較高量之功能性包衣以達成與光滑表面相當的釋放曲線。另外，粗糙及/或多孔表面之包衣可產生可變的溶出或釋放曲線。

本揭露內容所提供的多個未包覆包衣之直接釋放型微粒可具有以下特徵：例如0.92至0.98、0.93至0.97或0.94至0.96的乾燥減重(LOD)。LOD表示在未包覆包衣之微粒製備期間併入微粒中之水的移除。LOD係藉由熱解重量分析測定。

本揭露內容所提供的多個未包覆包衣之直接釋放型微粒可具有以下特徵：例如0%至2%，諸如小於2%、小於1%或小於0.5%的脆性值。脆性低的微粒比脆性高的微粒更容易包覆包衣。脆性定義為直徑小於75 µm之微粒的數目，該等微粒係藉由使顆粒經受音波篩分儀至少2分鐘來產生，所述音波篩分儀在振幅8下操作，該振幅對應於每分鐘3,600個音波能量脈衝。

本揭露內容所提供的多個未包覆包衣之直接釋放型微粒可具有例如1.02%的脆性，其中使用音波篩分儀測定脆性。

製造本揭露內容所提供之未包覆包衣之直接釋放型微粒的方法揭露於美國申請公開案第2021/039357 A1號中。

直接釋放型組分可包含直接釋放型微粒，或直接釋放型調配物可藉由將直接釋放型微粒溶解於適合經口投與的溶液中來製備。

直接釋放型微粒可具有150 µm至400 µm、150 µm至350 µm、150 µm至300 µm或150 µm至250 µm的平均粒度分佈(PSD)(D50)，其中藉由過篩分析來測定PSD。

直接釋放型微粒可具有例如200 µm至500 µm或250 µm至450 µm的體積平均直徑D(4,3)。

直接釋放型微粒的核心可包含例如大於90 wt%、諸如大於92 wt%、大於94 wt%、大於96 wt%、大於98 wt%或大於99 wt%的化合物(1)，其中wt%係基於直接釋放型微粒核心的總重量。

直接釋放型微粒可包含保護性薄包衣，諸如密封包衣。

直接釋放型微粒可包含多個未包覆包衣的直接釋放型微粒。包含的直接釋放型微粒可包含大於90 wt%的化合物(1)，其中wt%係基於微粒總重量。未包覆包衣的直接釋放型微粒當在USP 2型溶出設備中、在pH 4.5緩衝溶液中、在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下時，可在小於10分鐘、小於8分鐘、小於6分鐘、小於5分鐘或小於4分鐘內完全溶解。

直接釋放型微粒可具有直接釋放包衣，諸如密封包衣。直接釋放型微粒可包含大於80 wt%的化合物(1)。直接釋放型微粒當在USP 2型溶出設備中、在pH 4.5的緩衝溶液中、在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下測試時，可在例如小於25分鐘、小於20分鐘、小於18分鐘、小於16分鐘、小於14分鐘或小於12分鐘內完全溶解。直接釋放型微粒當在USP 2型溶出設備中、在pH 4.5的緩衝溶液中、在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下測試時，可釋放大於80%的化合物(1)，例如在小於10分鐘、小於8分鐘、小於6分鐘或小於4分鐘內釋放。

包覆包衣的直接釋放型微粒可包含含有水溶性聚合物(諸如羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或聚乙二醇)的包衣。包覆包衣的直接釋放型微粒可包含含有抗靜電劑(諸如滑石、硬脂酸鎂或二氧化矽)的包衣。

直接釋放型微粒可溶解於適合經口投與的溶液中。

修飾釋放型組分可包含修飾釋放型微粒。舉例而言，修飾釋放型組分可包含懸浮於適合經口投與之溶液中的修飾釋放型微粒。

修飾釋放型微粒包含修飾釋放型包衣。美國申請公開案第2021/0393537 A1號及美國申請公開案第2021/0393529 A1號中揭露了包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸(1)的修飾釋放型微粒、製備修飾釋放型微粒的方法，及修飾釋放型微粒的特性。

修飾釋放型微粒可包含未包覆包衣的直接釋放型微粒，該等直接釋放型微粒上覆有修飾釋放型包衣。修飾釋放型微粒可包含直接釋放型微粒，該等直接釋放型微粒具有密封包衣及上覆該密封包衣的修飾釋放型包衣。

修飾釋放型包衣可具有例如小於300 µm、小於200 µm、小於150 µm、小於100 µm、小於50 µm、小於25 µm、小於20 µm、小於10 µm或小於5 µm的平均厚度。修飾釋放型包衣可具有例如5 µm至300 µm、5 µm至200 µm、5 µm至100 µm、5 µm至50 µm、5 µm至25 µm、5 µm至20 µm或5 µm至15 µm的平均厚度。

修飾釋放型微粒可包含例如小於50 wt%的修飾釋放型包衣、小於40 wt%的修飾釋放型包衣、小於30 wt%、小於20 wt%或小於10 wt%的修飾釋放型包衣，其中wt%係基於修飾釋放型微粒的總重量。含有諸如化合物(1)之高度水溶性醫藥活性成分的劑型可具有厚包衣以降低醫藥活性成分之釋放速率及/或藉由最小化或防止水分進入來增加醫藥活性成分之儲存穩定性。

修飾釋放型微粒可包含例如大於60 wt%的化合物(1)、大於70 wt%、大於80 wt%或大於85 wt%的化合物(1)，其中wt%係基於修飾釋放型微粒的總重量。

修飾釋放型微粒可包含例如60 wt%至85 wt%化合物(1)、65 wt%至80 wt%或70 wt%至75 wt%化合物(1)，其中wt%係基於修飾釋放型微粒的總重量。

修飾釋放型微粒可包含例如5 wt%至40 wt%的修飾釋放型包衣、10 wt%至35 wt%、15 wt%至30 wt%或20 wt%至25 wt%的修飾釋放型包衣，其中wt%係基於修飾釋放型微粒的總重量。修飾釋放型微粒可包含例如大於5 wt%的修飾釋放型包衣、大於10 wt%、大於15 wt%、大於20 wt%、大於25 wt%或大於30 wt%的修飾釋放型包衣，其中wt%係基於修飾釋放型微粒的總重量。修飾釋放型微粒可包含例如小於40 wt%的修飾釋放型包衣、小於35 wt%、小於30 wt%、小於25 wt%、小於20 wt%、小於15 wt%或小於10 wt%的修飾釋放型包衣，其中wt%係基於修飾釋放型包衣的總重量。

修飾釋放型微粒可包含例如60 wt%至95 wt%的未包覆包衣之直接釋放型微粒、65 wt%至90 wt%、70 wt%至85 wt%或75 wt%至80 wt%的未包覆包衣之直接釋放型微粒，其中wt%係基於修飾釋放型微粒的總重量。修飾釋放型微粒可包含例如大於60 wt%的未包覆包衣之直接釋放型微粒、大於65 wt%、大於70 wt%、大於75 wt%、大於80 wt%、大於85 wt%或大於90 wt%的直接釋放型微粒，其中wt%係基於修飾釋放型微粒的總重量。

修飾釋放型包衣可包含例如基質聚合物、抗靜電劑及塑化劑。

修飾釋放型包衣可包含基質聚合物或基質聚合物組合。可選擇基質聚合物及/或成孔聚合物之組合以提供化合物(1)於胃腸道中的所需釋放曲線。

修飾釋放型包衣可包含例如60 wt%至85 wt%基質聚合物、65 wt%至80 wt%或70 wt%至80 wt%基質聚合物，其中wt%係基於修飾釋放型包衣的總重量。

修飾釋放型包衣可包含例如小於85 wt%基質聚合物、小於80 wt%、小於75 wt%、小於70 wt%或小於65 wt%基質聚合物，其中wt%係基於修飾釋放型包衣的總重量。

修飾釋放型包衣可包含例如大於60%基質聚合物、大於65 wt%、大於70 wt%、大於75 wt%或大於80 wt%的基質聚合物，其中wt%係基於修飾釋放型包衣的總重量。

基質聚合物可包含水不溶性聚合物或水不溶性聚合物組合。

適合的水不溶性聚合物實例包括乙基纖維素及聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯。

諸如乙基纖維素之水不溶性聚合物的數目平均分子量可為例如25,000道爾頓至300,000道爾頓，諸如50,000道爾頓至200,000道爾頓、50,000道爾頓至150,000道爾頓或50,000道爾頓至100,000道爾頓。

諸如乙基纖維素之水不溶性聚合物的黏度可為小於100 mPa×sec、小於75 mPa×sec、小於50 mPa×sec、小於25 mPa×sec、小於20 mPa×sec或小於15 mPa×sec，如在甲苯/乙醇之80:20混合物中使用布氏黏度計(Brookfield viscometer)所測定。

適合的乙基纖維素聚合物實例包括購自亞什蘭(Ashland)之Aqualon® T10 Pharm、N7 Pharm、N10 Pharm、N14 Pharm、N22 Pharm、N50 Pharm及N100 Pharm聚合物。適合乙基纖維素聚合物之其他實例包括購自杜邦(Dupont)之Ethocel® Standard 7、Standard 10、Standard 14、Standard 20聚合物。

基質聚合物可包含例如90 wt%至100 wt%之水不溶性聚合物、91 wt%至99 wt%、82 wt%至98 wt%或93wt%至97 wt%之水不溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。基質聚合物可包含例如大於90 wt%之水不溶性聚合物、大於92 wt%、大於94 wt%、大於96 wt%或大於98 wt%之水不溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。基質聚合物可包含例如小於100 wt%之水不溶性聚合物、小於98 wt%、小於96 wt%、小於94 wt%或小於92 wt%之水不溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。

基質聚合物可包含成孔聚合物。成孔聚合物之實例包括水溶性聚合物、溶脹或膨脹之聚合物(諸如卡波姆)及可溶於胃液中之聚合物，諸如纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯。成孔聚合物可在預定條件下增強修飾釋放型包衣的通透性。

基質聚合物可包含水溶性聚合物或水溶性聚合物組合。

適合的水溶性聚合物實例包括羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚維酮、共聚維酮及泊洛沙姆。

諸如羥丙基纖維素之水溶性聚合物的數目平均分子量可為例如小於1,000,000道爾頓、小於800,000道爾頓、小於600,000道爾頓、小於400,000道爾頓、小於200,000道爾頓、小於100,000道爾頓或小於50,0000道爾頓。

諸如羥丙基纖維素之水溶性聚合物的黏度可為例如小於7,000 mPa×sec、小於5,000 mPa×sec、小於3,000 mPa×sec或小於1,000 mPa×sec，如在甲苯/乙醇之80:20混合物中使用布氏黏度計所測定。

適合的羥丙基纖維素聚合物實例包括購自亞什蘭的Klucel® HF Pharm、MF Pharm、GF Pharm、JF Pharm、LF Pharm、EF Pharm及ELF Pharm聚合物。

適合的羥丙基甲基纖維素聚合物實例包括購自信越化學公司(Shin-Etsu Chemical Co.)的Pharmacoat® 603、645、606及615聚合物。

基質聚合物可包含例如90 wt%至100 wt%水不溶性聚合物及0 wt%至10 wt%、1 wt%至8 wt%或2 wt%至6 wt%水溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。基質聚合物可包含例如大於0 wt%之水溶性聚合物、大於2 wt%、大於4 wt%、大於6 wt%或大於8 wt%之水溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。基質聚合物可包含例如小於10 wt%之水溶性聚合物、小於8 wt%、小於6 wt%、小於4 wt%或小於2 wt%之水溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。

基質聚合物可包含例如90 wt%至100 wt%之水不溶性聚合物及0 wt%至10 wt%之水溶性聚合物；92 wt%至98 wt%之水不溶性聚合物及2 wt%至8 wt%之水溶性聚合物；或94 wt%至96 wt%之水不溶性聚合物及4 wt%%至6 wt%之水溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。

修飾釋放型包衣可藉由任何適合的方法施加於本揭露內容所提供的直接釋放型微粒上，諸如藉由流體化床設備向直接釋放型微粒上噴塗修飾釋放型包衣的溶液、懸浮液或分散液。

除基質聚合物或基質聚合物組合以外，修飾釋放型包衣可包含例如塑化劑、抗靜電劑、防黏劑、著色劑或顏料、滑動劑、黏度調節劑或前述任一者之組合。

修飾釋放型包衣可包含抗靜電劑或抗靜電劑組合。

抗靜電劑適用於在修飾釋放型包衣施加期間最小化或阻止微粒聚結。

適合的抗靜電劑實例包括滑石(矽酸鎂)、硬脂酸鎂及二氧化矽。舉例而言，抗靜電劑可包含滑石。

修飾釋放型包衣可包含例如10 wt%至20 wt%抗靜電劑，諸如12 wt%至18 wt%或14 wt%至16 wt%抗靜電劑，其中重量%係基於修飾釋放型包衣之總重量。修飾釋放型包衣可包含例如小於20 wt%之抗靜電劑、小於18 wt%、小於16 wt%、小於14 wt%或小於12 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於修飾釋放型包衣之總重量。修飾釋放型包衣可包含例如大於10 wt%的抗靜電劑、大於12 wt%、大於14 wt%、大於16 wt%或大於18 wt%的抗靜電劑，其中wt%係基於修飾釋放型包衣之總重量。

修飾釋放型包衣可包含塑化劑或塑化劑組合。

塑化劑適用於提供具有均一厚度之修飾釋放型包衣。

適合的塑化劑實例包括癸二酸二丁酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯及檸檬酸三乙酯。

修飾釋放型包衣可包含例如0 wt%至14 wt%塑化劑，諸如2 wt%至12 wt%或4 wt%至10 wt%塑化劑，其中wt%係基於修飾釋放型包衣之總重量。修飾釋放型包衣可包含例如小於14 wt%塑化劑、小於12 wt%、小於12 wt%、小於8 wt%、小於6 wt%或小於4 wt%塑化劑，其中wt%係基於修飾釋放型包衣之總重量。修飾釋放型包衣可包含例如大於0 wt%的塑化劑、大於2 wt%、大於4 wt%、大於6 wt%、大於8 wt%、大於10 wt%或大於12 wt%的塑化劑，其中wt%係基於修飾釋放型包衣之總重量。

本揭露內容所提供的修飾釋放型包衣可包含例如60 wt%至85 wt%基質聚合物、10 wt%至20 wt%抗靜電劑及0 wt%至14 wt%塑化劑，其中wt%係基於修飾釋放型包衣之總重量。

本揭露內容所提供的修飾釋放型包衣可包含例如65 wt%至80 wt%基質聚合物、12 wt%至18 wt%抗靜電劑及2 wt%至12 wt%塑化劑，其中wt%修飾釋放型包衣之總重量。

本揭露內容所提供的修飾釋放型包衣可包含例如70 wt%至80 wt%基質聚合物、14 wt%至16 wt%抗靜電劑及4 wt%至10 wt%塑化劑，其中wt%係基於修飾釋放型包衣之總重量。

在修飾釋放型包衣中，基質聚合物可包含乙基纖維素及羥丙基纖維素，塑化劑可包含癸二酸二丁酯，且抗靜電劑可包含滑石。

在修飾釋放型包衣中，基質聚合物可包含乙基纖維素及羥丙基纖維素，抗靜電劑可包含硬脂酸鎂，且可不存在塑化劑。

包覆包衣的直接釋放型微粒可包含密封包衣，該密封包衣上覆於包含醫藥活性成分的直接釋放型微粒。修飾釋放型包衣可上覆於密封包衣。

密封包衣可使進入醫藥活性成分之水分降至最低，且從而藉由減少醫藥活性成分水解來增加包覆包衣之微粒的儲存穩定性。密封包衣亦可將修飾釋放型包衣與醫藥活性成分之間的負面相互作用降至最低，且從而藉由減少醫藥活性成分(諸如化合物(1))水解來增強包覆包衣之微粒的儲存穩定性。

密封包衣可包含水溶性聚合物，諸如羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或聚乙二醇。

密封包衣可具有例如0.5 µm至5 µm、1 µm至4 µm或1 µm至3 µm的平均厚度。密封包衣可具有例如小於5 µm、小於4 µm、小於3 µm、小於2 µm或小於1 µm的平均厚度。

密封包衣可施加於直接釋放型微粒上，使得%wg小於15%wg、小於10%wg、小於8%wg、小於6 %wg或小於4 %wg，其中%wg係基於未包覆包衣之直接釋放型微粒的重量。密封包衣可施加於微粒上，使得%wg為1%wg至15%wg、1%wg至10%wg、2%wg至8%wg，或4%wg至6%wg，其中%wg係基於未包覆包衣之直接釋放型微粒的重量。

在包含含有水溶性聚合物之密封包衣的包覆包衣直接釋放型微粒中，修飾釋放型包衣可不含有水溶性聚合物.

本揭露內容所提供的修飾釋放型微粒可具有例如小於2 wt%、小於1.5 wt%、小於1 wt%、小於0.5 wt%或小於0.25 wt%的水含量，其中wt%係基於修飾釋放型微粒之總重量。

本揭露內容所提供的修飾釋放型微粒可具有例如0.1 wt%至2 wt%、0.1 wt%至1 wt%或0.2 wt%至0.5 wt%的水含量，其中wt%係基於修飾釋放型微粒之總重量。

修飾釋放型微粒可具有例如大於0.55 g/mL、大於0.60 g/mL、大於0.65 g/mL、大於0.70 g/mL或大於0.75 g/mL的容積密度。

修飾釋放型微粒可具有例如0.55 g/mL至0.80 g/mL、0.60 g/mL至75 g/mL、0.60 g/mL至0.70 g/mL的容積密度。

容積密度可使用容積密度量筒來測定。

本揭露內容所提供的修飾釋放型微粒可具有以下特徵：例如150 µm至350 µm，諸如175 µm至325 µm、200 µm至300 µm或225 µm至275 µm的PSD (D50)。

修飾釋放型微粒可具有以下特徵：例如50 µm至150 µm、60 µm至140 µm、70 µm至120 µm或80 µm至110 µm的PSD (D10)。

未包覆包衣的微粒可具有以下特徵：例如450 µm至750 µm、475 µm至725 µm、500 µm至700 µm、525 µm至675 µm或550 µm至650 µm的PSD (D90)。

修飾釋放型微粒可具有以下特徵：例如50 µm至150 µm (諸如60 µm至140 µm)的PSD (D10)、230 µm至310 µm的PSD (D50)及490 µm至550 µm的PSD (D90)。

修飾釋放型微粒可具有以下特徵：例如70 µm至130 µm的PSD (D10)、240 µm至300 µm的PSD (D50)及500 µm至540 µm的PSD (D90)。

粒度分佈可藉由雷射繞射或藉由過篩分析測定。

本揭露內容所提供的修飾釋放型微粒(MR1)可藉由溶出曲線表徵，其中化合物(1)的70%至90%在2小時內、85%至100%在4小時內且大於95%在6小時內釋放至溶出介質內，如使用USP 2型溶出設備及pH 4.5之緩衝溶液在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下所測定。

本揭露內容所提供的修飾釋放型微粒(MR1)可藉由溶出曲線表徵，其中化合物(1)的75%至85%在2小時內、90%至100%在4小時內且大於95%在6小時內釋放至溶出介質中，如使用USP 2型溶出設備及pH 4.5之緩衝溶液在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下所測定。

本揭露內容所提供的修飾釋放型微粒(MR2)可藉由溶出曲線表徵，其中化合物(1)的45%至65%在2小時內、70%至90%在4小時內、80%至100%在6小時內且大於90%在8小時內釋放至溶出介質內，如使用USP 2型溶出設備及pH 4.5之緩衝溶液在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下所測定。

本揭露內容所提供的修飾釋放型微粒(MR2)可藉由溶出曲線表徵，其中化合物(1)的50%至60%在2小時內、75%至85%在4小時內、85%至95%在6小時內且大於90%在8小時內釋放至溶出介質內，如使用USP 2型溶出設備及pH 4.5之緩衝溶液在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下所測定。

本揭露內容所提供的修飾釋放型微粒(MR3)可藉由溶出曲線表徵，其中化合物(1)的25%至45%在2小時內、60%至80%在4小時內、70%至90%在6小時內、80%至100%在8小時內且大於90%在12小時內釋放至溶出介質內，如使用USP 2型溶出設備及pH 4.5之緩衝溶液在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下所測定。

本揭露內容所提供的修飾釋放型微粒(MR3)可藉由溶出曲線表徵，其中化合物(1)的30%至40%在2小時內、65%至75%在4小時內、75%至85%在6小時內、85%至95%在8小時內且大於90%在12小時內釋放至溶出介質內，如使用USP 2型溶出設備及pH 4.5之緩衝溶液在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下所測定。

修飾釋放型微粒可以例如在小於2小時內釋放25%化合物(1)，在1小時至4小時釋放50%化合物(1)，在1.5小時至6小時釋放75%化合物(1)以及自修飾釋放型顆粒釋放大於85%的化合物(1)至溶出介質中，如使用USP 2型溶出設備及pH 4.5之緩衝溶液在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下所測定。

修飾釋放型巨粒子可以例如在兩小時內釋放大於20%的化合物(1)、在4小時內釋放大於50%、在6小時內釋放大於70%、在8小時內釋放大於80%且在10小時內釋放大於90%，如使用USP 2型溶出設備及pH 4.5之緩衝溶液在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下所測定。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的IR調配物之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.45小時的平均t _1/2、0.6小時的平均T _max、18 µg/mL的平均C _max、16 h×µg/mL的平均AUC _0-6、16 h×µg/mL的AUC _0-inf及/或501 L/h的CL/F\)。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的IR調配物之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.35小時至0.55小時的平均t _1/2、0.5小時至0.7小時的平均T _max、16 µg/mL至20 µg/mL的平均C _max、14 h×µg/mL至18 h×µg/mL的平均AUC _0-6、14 h×µg/mL至18 h×µg/mL的AUC _0-inf及/或480 L/h至520 L/h的CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的IR調配物之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.4小時至0.5小時的平均t _1/2、0.55小時至0.65小時的平均T _max、17 µg/mL至19 µg/mL的平均C _max、15 h×µg/mL至17 h×µg/mL的平均AUC _0-6、15 h×µg/mL至17 h×µg/mL的AUC _0-inf及/或490 L/h至510 L/h的CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25化合物(1)的MR1調配物之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.87小時的平均t _1/2、1.3小時的平均T _max、8 µg/mL的平均C _max、15 h×µg/mL的平均AUC _0-6、15 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或514 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR1調配物之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.7小時至1.1小時的平均t _1/2、1.1小時至1.5小時的平均T _max、0.6 µg/mL至1.0 µg/mL的平均C _max、13 h×µg/mL至17 h×µg/mL的平均AUC _0-6、13 h×µg/mL至17 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或495 L/h至535 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR1調配物之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.8小時至1.0小時的平均t _1/2、1.2小時至1.4小時的平均T _max、0.7 µg/mL至0.9 µg/mL的平均C _max、14 h×µg/mL至16 h×µg/mL的平均AUC _0-6、14 h×µg/mL至16 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或505 L/h至525 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR2調配物之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.82小時的平均t _1/2、1.6小時的平均T _max、5 µg/mL的平均C _max、12 h×µg/mL的平均AUC _0-6、12 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或642 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR2調配物之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.6小時至1.0小時的平均t _1/2、1.4小時至1.8小時的平均T _max、3 µg/mL至7 µg/mL的平均C _max、10 h×µg/mL至14 h×µg/mL的平均AUC _0-6、10 h×µg/mL至14 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或620 L/h至660 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR2調配物之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.7小時至0.9小時的平均t _1/2、1.5小時至1.7小時的平均T _max、4 µg/mL至6 µg/mL的平均C _max、9 h×µg/mL至11 h×µg/mL的平均AUC _0-6、11 h×µg/mL至13 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或630 L/h至650 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR3調配物之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：1.01小時的平均t _1/2、2.3小時的平均T _max、3.7 µg/mL的平均C _max、10 h×µg/mL的平均AUC _0-6、11 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或715 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR3調配物之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.8小時至1.2小時的平均t _1/2、2.1小時至2.5小時的平均T _max、3.5 µg/mL至3.9 µg/mL的平均C _max、8 h×µg/mL至12 h×µg/mL的平均AUC _0-6、9 h×µg/mL至13 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或695 L/h至735 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR3調配物之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.9小時至1.1小時的平均t _1/2、2.2小時至2.4小時的平均T _max、3.6 µg/mL至3.8 µg/mL的平均C _max、9 h×µg/mL至11 h×µg/mL的平均AUC _0-6、10 h×µg/mL至12 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或705 L/h至725 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的IR調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.66小時的平均t _1/2、0.9小時的平均T _max、83 µg/mL的平均C _max、167 h×µg/mL的AUC _0-6、168 h×µg/mL的AUC _0-inf及/或48.5 L/h的CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的IR調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.45小時至0.85小時的平均t _1/2、0.7小時至1.1小時的平均T _max、75 µg/mL至96 µg/mL的平均C _max、147 h×µg/mL至187 h×µg/mL的AUC _0-6、150 h×µg/mL至190 h×µg/mL的AUC _0-inf及/或38 L/h至58 L/h的CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的IR調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.55小時至0.75小時的平均t _1/2、0.9小時至1.0小時的平均T _max、80 µg/mL至90 µg/mL的平均C _max、157 h×µg/mL至177 h×µg/mL的AUC _0-6、160 h×µg/mL至180 h×µg/mL的AUC _0-inf及/或43 L/h至53 L/h的CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25化合物(1)的MR1調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.85小時的平均t _1/2、1.7小時的平均T _max、42 µg/mL的平均C _max、116 h×µg/mL的平均AUC _0-6、120 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或82 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25化合物(1)的MR1調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.65小時至1.05小時的平均t _1/2、1.5小時至1.9小時的平均T _max、32 µg/mL至52 µg/mL的平均C _max、96 h×µg/mL至136 h×µg/mL的平均AUC _0-6、100 h×µg/mL至140 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或62 L/h至102 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25化合物(1)的MR1調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.75小時至0.95小時的平均t _1/2、1.6小時至1.8小時的平均T _max、37 µg/mL至47 µg/mL的平均C _max、106 h×µg/mL至126 h×µg/mL的平均AUC _0-6、110 h×µg/mL至130 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或72 L/h至92 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25化合物(1)的MR2調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：1.0小時的平均t _1/2、2.3小時的平均T _max、25 µg/mL的平均C _max、73 h×µg/mL的平均AUC _0-6、76 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或119 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25化合物(1)的MR2調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.8小時至1.2小時的平均t _1/2、2.1小時至2.5小時的平均T _max、23 µg/mL至27 µg/mL的平均C _max、63 h×µg/mL至83 h×µg/mL的平均AUC _0-6、66 h×µg/mL至86 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或100 L/h至140 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25化合物(1)的MR2調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.9小時至1.1小時的平均t _1/2、2.2小時至2.4小時的平均T _max、24 µg/mL至26 µg/mL的平均C _max、68 h×µg/mL至78 h×µg/mL的平均AUC _0-6、71 h×µg/mL至81 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或110 L/h至130 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR3調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：1.5小時的平均t _1/2、3.0小時的平均T _max、16 µg/mL的平均C _max、49 h×µg/mL的平均AUC _0-6、55 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或146 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25化合物(1)的MR3調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：1.3小時至1.7小時的平均t _1/2、2.8小時至3.2小時的平均T _max、14 µg/mL至18 µg/mL的平均C _max、45 h×µg/mL至53 h×µg/mL的平均AUC _0-6、51 h×µg/mL至59 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或136 L/h至156 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25化合物(1)的MR3調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：1.4小時至1.6小時的平均t _1/2、2.9小時至3.1小時的平均T _max、15 µg/mL至17 µg/mL的平均C _max、47 h×µg/mL至51 h×µg/mL的平均AUC _0-6、53 h×µg/mL至57 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或141 L/h至151 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的IR調配物之後，藥物動力學曲線具有以下特徵：4.9的C _max比率及11.3的AUC _0-inf比率。向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的IR調配物之後，藥物動力學曲線可具有以下特徵：3.9至5.9的C _max比率及10.3至12.3的AUC _0-inf比率。向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的IR調配物之後，藥物動力學曲線可具有以下特徵：4.4至5.4的C _max比率及10.8至11.8的AUC _0-inf比率。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR1調配物之後，藥物動力學曲線具有以下特徵：5.2的C _max比率及7.6的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於化合物(1)值的比率。向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR1調配物之後，藥物動力學曲線具有以下特徵：5.0至5.4的C _max比率及7.2至8.0的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於化合物(1)值的比率。向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR1調配物之後，藥物動力學曲線具有以下特徵：5.1至5.3的C _max比率及7.4至7.8的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於化合物(1)值的比率。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR2調配物之後，藥物動力學曲線具有以下特徵：4.9的C _max比率及6.3的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於化合物(1)值的比率。向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR2調配物之後，藥物動力學曲線具有以下特徵：4.5至5.3的C _max比率及5.9至6.7的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於化合物(1)值的比率。向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR2調配物之後，藥物動力學曲線具有以下特徵：4.7至5.1的C _max比率及6.1至6.5的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於化合物(1)值的比率。

向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR3調配物之後，藥物動力學曲線具有以下特徵：4.4的C _max比率及5.2的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於化合物(1)值的比率。向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR3調配物之後，藥物動力學曲線具有以下特徵：4.0至4.8的C _max比率及4.8至5.6的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於化合物(1)值的比率。向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的MR3調配物之後，藥物動力學曲線具有以下特徵：4.2至4.6的C _max比率及5.0至5.4的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於化合物(1)值的比率。

醫藥組合物可包含直接釋放型組分及修飾組分。

直接釋放型組分可包含本文所揭露之任一種直接釋放型微粒。

修飾釋放型組分可包含本文所揭露之任一種修飾釋放型微粒或修飾釋放型微粒組合。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如含有10 wt%至50 wt%化合物(1)的IR組分及含有90 wt%至50 wt%的MR組分、含有20 wt%至40 wt%化合物(1)的IR組分及含有80 wt%至60 wt% γ-羥基丁酸鹽的MR組分，或含有25 wt%至35 wt%化合物(1)的IR組分及含有75 wt%至65 wt%化合物(1)的MR組分，其中wt%係基於醫藥組合物中的化合物(1)的總重量。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如含有大於10 wt%之化合物(1)的IR組分及含有小於90%之化合物(1)的MR組分、含有大於20 wt%之化合物(1)的IR組分及含有小於80%之化合物(1)的MR組分、含有大於30 wt%之化合物(1)的IR組分及含有小於70%之化合物(1)的MR組分，或含有大於40 wt%之化合物(1)的IR組分及含有小於60%之化合物(1)的MR組分，其中wt%係基於醫藥組合物中的化合物(1)的總重量。

本揭露內容所提供之醫藥組合物中之IR組分的化合物(1)相對於MR組分中的化合物(1)的重量比可為1:1.5至1:3.5、1:1.7至1:3.3、1:1.9至1:3.1、1:2.1至1:2.9，或1:2:3至1:2.7。

本揭露內容所提供之醫藥組合物中之IR組分中的化合物(1)相對於MR組分中的化合物(1)的重量比可為例如大於1:1.5、大於1:1.7、大於1:1.9、大於1:2.1、大於1:2.3、大於1:2.5或大於1:2.7。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如含有2.5 g至7.0 g化合物(1)的IR組分、含有2.75 g至6.5 g、3 g至6 g、3.25 g至5.75 g、3.5 g至5.5 g、3.75 g至5.25 g或4 g至6 g化合物(1)的IR組分。

醫藥組合物可包含例如含有7 g至15 g化合物(1)的MR組分、含有7.5 g至14 g、8 g至13 g、8.5 g至12 g或9 g至11 g化合物(1)的MR組分。

醫藥組合物可包含例如含有2.5 g至7 g化合物(1)的IR組分及含有7 g至15 g化合物(1)的MR組分；含有3 g至6 g化合物(1)的IR組分及含有8 g至14 g化合物(1)的MR組分；含有3.5 g至5.5 g化合物(1)的IR組分及含有9 g至13 g化合物(1)的MR組分；或含有4 g至5 g化合物(1)的IR組分及含有9 g至12 g化合物(1)的MR組分。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如9.5 g至22 g化合物(1)、10 g至20 g化合物(1)、12 g至18 g化合物(1)或14 g至16 g化合物(1)。本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如大於9 g的化合物(1)、大於10 g、大於12 g、大於14 g、大於16 g、大於18 g或大於20 g的化合物(1)。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如含有10 wt%至50 wt% γ-羥基丁酸鹽等效物的IR組分及含有50%至90 wt%的MR組分、含有20 wt%至40 wt% γ-羥基丁酸鹽等效物的IR組分及含有60 wt%至80 wt% γ-羥基丁酸鹽的MR組分，或含有25 wt%至35 wt% γ-羥基丁酸鹽等效物的IR組分及含有65 wt%至75 wt% γ-羥基丁酸鹽等效物的MR組分，其中γ-羥基丁酸鹽等效物wt%係基於醫藥組合物中的γ-羥基丁酸鹽等效物總wt%。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如含有大於10 wt%之γ-羥基丁酸鹽等效物的IR組分及含有小於90%之γ-羥基丁酸鹽等效物的MR組分、含有大於20 wt%之γ-羥基丁酸鹽等效物的IR組分及含有小於80%之γ-羥基丁酸鹽等效物的MR組分、含有大於30 wt%之γ-羥基丁酸鹽等效物的IR組分及含有小於70%之γ-羥基丁酸鹽等效物的MR組分，或含有大於40 wt%之γ-羥基丁酸鹽的IR組分及含有小於60%之γ-羥基丁酸鹽的MR組分，其中γ-羥基丁酸鹽等效物wt%係基於醫藥組合物中的總γ-羥基丁酸鹽等效物。

本揭露內容所提供之醫藥組合物之IR組分中的γ-羥基丁酸鹽等效物相對於MR組分中的γ-羥基丁酸鹽等效物的重量比可為例如1.0:1.5至1.0:3.5、1.0:1.7至1.0:3.3、1.0:1.9至1.0:3.1、1.0:2.1至1.0:2.9，或1.0:2.3至1:2.7。

本揭露內容所提供之醫藥組合物之IR組分中的γ-羥基丁酸鹽等效物相對於MR組分中的γ-羥基丁酸鹽等效物的重量比可為例如大於1.0:1.5、大於1.0:1.7、大於1.0:1.9、大於1.0:2.1、大於1.0:2.3、大於1.0:2.5或大於1.0:2.7。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如含有1 g至4 g γ-羥基丁酸鹽等效物的IR組分、含有1.5 g至3.5 g、1.75 g至3.25 g或2.0 g至3.0 g γ-羥基丁酸鹽等效物的IR組分。

醫藥組合物可包含例如含有3 g至9 g γ-羥基丁酸鹽等效物的MR組分、含有3.5 g至8.5 g、4 g至8 g、4.5 g至7.5 g或5 g至8 g γ-羥基丁酸鹽等效物的MR組分。

醫藥組合物可包含例如含有1 g至4 g γ-羥基丁酸鹽等效物的IR組分及含有3 g至9 g γ-羥基丁酸鹽等效物的MR組分；含有1.5 g至3.5 g γ-羥基丁酸鹽等效物的IR組分及含有3.5 g至8.5 g γ-羥基丁酸鹽等效物的MR組分；含有1.75 g至3.25 g γ-羥基丁酸鹽等效物的IR組分及含有4.5 g至7.5 g γ-羥基丁酸鹽等效物的MR組分；或含有2 g至3 g γ-羥基丁酸鹽等效物的IR組分及含有5 g至8 g γ-羥基丁酸鹽等效物的MR組分。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如6.5 g至18 g γ-羥基丁酸鹽等效物、8 g至16 g γ-羥基丁酸鹽等效物、10 g至14 g化合物(1)，或11 g至13 g γ-羥基丁酸鹽等效物。本揭露內容所提供的醫藥組合物可包含例如大於9 g的γ-羥基丁酸鹽等效物、大於6.5 g、大於8 g、大於10 g、大於12 g、大於14 g或大於16 g的γ-羥基丁酸鹽等效物。

向空腹健康個體經口投與4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之後測定γ-羥基丁酸鹽及4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之藥物動力學曲線的方法提供於實驗實例中。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR1)之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.71小時的平均t _1/2、0.6小時的平均T _max、20 µg/mL的平均C _max、30 h×µg/mL的平均AUC _0-6、31 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及493 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR1)之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.6小時至0.8小時的平均t _1/2、0.5小時至0.7小時的平均T _max、10 µg/mL至30 µg/mL的平均C _max、20 h×µg/mL至40 h×µg/mL的平均AUC _0-6、20 h×µg/mL至40 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或440 L/h至540 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR1)之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.65小時至0.75小時的平均t _1/2、0.55小時至0.65小時的平均T _max、15 µg/mL至25 µg/mL的平均C _max、25 h×µg/mL至35 h×µg/mL的平均AUC _0-6、25 h×µg/mL至435 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或470 L/h至510 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR1)之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.70小時的平均t _1/2、1.8小時的平均T _max、99 µg/mL的平均C _max、379 h×µg/mL的平均AUC _0-6、407 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或395 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR1)之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.6小時至0.8小時的平均t _1/2、1.6小時至2.0小時的平均T _max、80 µg/mL至120 µg/mL的平均C _max、340 h×µg/mL至420 h×µg/mL的平均AUC _0-6、360 h×µg/mL至440 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或360 L/h至440 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR1)之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.65小時至0.75小時的平均t _1/2、1.7小時至1.9小時的平均T _max、90 µg/mL至110 µg/mL的平均C _max、360 h×µg/mL至400 h×µg/mL的平均AUC _0-6、380 h×µg/mL至420 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或380 L/h至420 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR1)之後，藥物動力學曲線可具有以下特徵：5.3的C _max比率及13.3的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於化合物(1)值的比率。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR1)之後，藥物動力學曲線可具有以下特徵：4.5至6.5的C _max比率及11.5至15.5的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於對應化合物(1)值的比率。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR1)之後，藥物動力學曲線可具有以下特徵：4.7至6.3的C _max比率及12.5至14.5的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於對應化合物(1)值的比率。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR2)之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.89小時的平均t _1/2、0.8小時的平均T _max、17 µg/mL的平均C _max、26 h×µg/mL的平均AUC _0-6、26 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或570 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR2)之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.7小時至1.1小時的平均t _1/2、0.7小時至0.9小時的平均T _max、15 µg/mL至19 µg/mL的平均C _max、22 h×µg/mL至30 h×µg/mL的平均AUC _0-6、22 h×µg/mL至30 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或530 L/h至610 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR2)之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.8小時至1.0小時的平均t _1/2、0.75小時至0.85小時的平均T _max、16 µg/mL至18 µg/mL的平均C _max、24 h×µg/mL至28 h×µg/mL的平均AUC _0-6、24 h×µg/mL至28 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或550 L/h至590 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR2)之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.92小時的平均t _1/2、1.3小時的平均T _max、75 µg/mL的平均C _max、307 h×µg/mL的平均AUC _0-6、342 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或525 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR2)之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.8小時至1.0小時的平均t _1/2、1.1小時至1.5小時的平均T _max、65 µg/mL至85 µg/mL的平均C _max、290 h×µg/mL至330 h×µg/mL的平均AUC _0-6、320 h×µg/mL至360 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或505 L/h至545 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR2)之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.85小時至0.95小時的平均t _1/2、1.2小時至1.4小時的平均T _max、70 µg/mL至80 µg/mL的平均C _max、300 h×µg/mL至320 h×µg/mL的平均AUC _0-6、330 h×µg/mL至350 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或515 L/h至535 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR2)之後，藥物動力學曲線可具有以下特徵：4.9的C _max比率及12.7的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於化合物(1)值的比率。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR2)之後，藥物動力學曲線可具有以下特徵：4.7至5.1的C _max比率及11至15的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於對應化合物(1)值的比率。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR2)之後，藥物動力學曲線可具有以下特徵：4.8至5.0的C _max比率及12至14的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於對應化合物(1)值的比率。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有13.5 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR3)之後，化合物(1)之藥物動力學曲線可具有以下特徵：1.1小時的平均t _1/2、1.0小時的平均T _max、19 µg/mL的平均C _max、32 h×µg/mL的平均AUC _0-6、34 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或569 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有13.5 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR3)之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：1.0小時至1.2小時的平均t _1/2、0.9小時至1.1小時的平均T _max、15 µg/mL至23 µg/mL的平均C _max、28 h×µg/mL至36 h×µg/mL的平均AUC _0-6、30至38 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或550 L/h至590 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有13.5 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR3)之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：1.05小時至1.15小時的平均t _1/2、0.95小時至1.05小時的平均T _max、17 µg/mL至21 µg/mL的平均C _max、30 h×µg/mL至32 h×µg/mL的平均AUC _0-6、32 h×µg/mL至36 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或560 L/h至580 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有13.5 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR3)之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.97小時的平均t _1/2、1.7小時的平均T _max、96 µg/mL的平均C _max、334 h×µg/mL的平均AUC _0-6、389 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或55 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有13.5 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR3)之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.9小時至1.1小時的平均t _1/2、1.5小時至1.9小時的平均T _max、85 µg/mL至105 µg/mL的平均C _max、314 h×µg/mL至354 h×µg/mL的平均AUC _0-6、370 h×µg/mL至410 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或45 L/h至65 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有13.5 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR3)之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.95小時至1.05小時的平均t _1/2、1.6小時至1.8小時的平均T _max、90 µg/mL至100 µg/mL的平均C _max、324 h×µg/mL至344 h×µg/mL的平均AUC _0-6、380 h×µg/mL至400 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或50 L/h至60 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有13.5 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR3)之後，藥物動力學曲線可具有以下特徵：5.3的C _max比率及11.6的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於化合物(1)值的比率。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有13.5 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR3)之後，藥物動力學曲線可具有以下特徵：5.0至5.6的C _max比率及10至14的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於對應化合物(1)值的比率。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有13.5 g化合物(1)之MR1組分的組合釋放型調配物(CR3)之後，藥物動力學曲線可具有以下特徵：5.1至5.5的C _max比率及11至13的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於對應化合物(1)值的比率。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有6 g化合物(1)之IR組分及含有12 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR4)之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：1.1小時的平均t _1/2、1.0小時的平均T _max、19 µg/mL的平均C _max、31 h×µg/mL的平均AUC _0-6、34 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或554 L/h的平均CL/F表徵。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有6 g化合物(1)之IR組分及含有12 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR4)之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：1.0小時至1.2小時的平均t _1/2、1.0小時至1.2小時的平均T _max、17 µg/mL至21 µg/mL的平均C _max、29 h×µg/mL至33 h×µg/mL的平均AUC _0-6、32 h×µg/mL至36 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或535 L/h至575 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有6 g化合物(1)之IR組分及含有12 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR4)之後，化合物(1)的藥物動力學曲線可具有以下特徵：1.05小時至1.15小時的平均t _1/2、1.05小時至1.15小時的平均T _max、18 µg/mL至20 µg/mL的平均C _max、30 h×µg/mL至32 h×µg/mL的平均AUC _0-6、33 h×µg/mL至35 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或545 L/h至565 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有6 g化合物(1)之IR組分及含有12 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR4)之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.9小時的平均t _1/2、2.2小時的平均T _max、92 µg/mL的平均C _max、332 h×µg/mL的平均AUC _0-6、404 h×µg/mL的平均AUC _0-inf及/或55.4 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有6 g化合物(1)之IR組分及含有12 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR4)之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.8小時至1.0小時的平均t _1/2、2.0小時至2.4小時的平均T _max、88 µg/mL至96 µg/mL的平均C _max、310 h×µg/mL至350 h×µg/mL的平均AUC _0-6、380 h×µg/mL至420 h×µg/mL的平均AUC _0-infh×µg/mL，及/或51 L/h至59 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有6 g化合物(1)之IR組分及含有12 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR4)之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：0.85小時至0.95小時的平均t _1/2、2.1小時至2.3小時的平均T _max、90 µg/mL至94 µg/mL的平均C _max、320 h×µg/mL至340 h×µg/mL的平均AUC _0-6、390 h×µg/mL至410 h×µg/mL的平均AUC _0-infh×µg/mL，及/或53 L/h至57 L/h的平均CL/F。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有6 g化合物(1)之IR組分及含有12 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR4)之後，藥物動力學曲線可具有以下特徵：6.0的C _max比率及12.0的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於化合物(1)值的比率。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有6 g化合物(1)之IR組分及含有12 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR4)之後，藥物動力學曲線可具有以下特徵：4至8的C _max比率及10至14的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於對應化合物(1)值的比率。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有6 g化合物(1)之IR組分及含有12 g化合物(1)之MR2組分的組合釋放型調配物(CR4)之後，藥物動力學曲線可具有以下特徵：5至7的C _max比率及11至13的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於對應化合物(1)值的比率。

對於本揭露內容所提供的組合釋放型調配物而言，在向空腹健康個體群體經口投與包含10 g至20 g化合物(1)之組合釋放型調配物的第6小時，個體血漿中的γ-羥基丁酸鹽濃度可小於15 µg/mL、小於10 µg/mL或小於5 µg/mL。

對於本揭露內容所提供的組合釋放型調配物而言，向空腹健康個體群體經口投與包含10 g至20 g化合物(1)的組合釋放型調配物之後，個體血漿中的γ-羥基丁酸鹽濃度可大於以下總和：(a)向空腹健康個體群體經口投與直接釋放型組分之後的γ-羥基丁酸鹽的AUC _inf；與(b)向空腹健康個體群體經口投與修飾釋放型組分之後的γ-羥基丁酸鹽的AUC _inf。

對於本揭露內容所提供的組合釋放型調配物而言，在向空腹健康個體群體經口投與包含10 g至20 g化合物(1)之組合釋放型調配物之後的6小時與8小時之間，個體血漿中的γ-羥基丁酸鹽濃度可大於以下總和：(a)向空腹健康個體群體經口投與直接釋放型組分之後的6小時與8小時之間的γ-羥基丁酸鹽濃度；與(b)向空腹健康個體群體經口投與修飾釋放型組分之後的6小時與8小時之間的γ-羥基丁酸鹽濃度。

對於本揭露內容所提供的組合釋放型調配物而言，向健康空腹個體群體經口投與包含10 g至20 g化合物(1)的組合釋放型調配物之後，經口投與之後6小時至8小時的濃度可大於修飾釋放型組分單獨投與後之個體血漿中的γ-羥基丁酸鹽濃度。

對於本揭露內容所提供的組合釋放型調配物而言，向空腹健康個體群體經口投與直接釋放型組分及修飾釋放型組分之後的γ-羥基丁酸鹽平均AUC _0-inf可大於直接釋放型組分單獨經口投與之後的γ-羥基丁酸鹽平均AUC _0-inf與修飾釋放型組分單獨經口投與之後的γ-羥基丁酸鹽平均AUC _0-inf的總和。

對於本揭露內容所提供的組合釋放型調配物而言，向個體群體經口投與直接釋放型組分及修飾釋放型組分之後的化合物(1)平均AUC _0-inf與直接釋放型組分單獨經口投與之後的化合物(1)平均AUC _0-inf及修飾釋放型組分單獨經口投與之後的化合物(1)平均AUC _0-inf的總和基本上相同。

對於本揭露內容所提供的組合釋放型調配物而言，向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.52 gm化合物(1)之直接釋放型組分及含有10 gm化合物(1)之修飾釋放型組分的組合釋放型調配物之後的γ-羥基丁酸鹽平均AUC _0-inf大於包含7.25 gm化合物(1)之直接釋放型組分單獨經口投與之後的γ-羥基丁酸鹽平均AUC _0-inf與包含7.25 g化合物(1)之修飾釋放型組分單獨經口投與之後的γ-羥基丁酸鹽平均AUC _0-inf的總和。

對於本揭露內容所提供的組合釋放型調配物而言，向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.52 gm化合物(1)之直接釋放型組分及含有10 gm化合物(1)之修飾釋放型組分的組合釋放型調配物之後的化合物(1)平均AUC _0-inf與包含7.25 gm化合物(1)之直接釋放型組分單獨經口投與之後的化合物(1)平均AUC _0-inf及包含7.25 g化合物(1)之修飾釋放型組分單獨經口投與之後的化合物(1)平均AUC _0-inf的總和基本上相同。

本揭露內容所提供的組合釋放型調配物可包含直接釋放型組分及修飾釋放型組分。

直接釋放型組分可包含含有化合物(1)的未包覆包衣之微粒或含有化合物(1)的密封包衣包覆之微粒。

直接釋放型組分可包含含有化合物(1)的溶液。

修飾釋放型組分可包含含有化合物(1)的未包覆包衣或密封包衣包覆之微粒，其中修飾釋放型包衣覆蓋微粒。修飾釋放型微粒可包含例如5%wg至50%wg修飾釋放型包衣。

本揭露內容所提供的組合釋放型調配物可包含例如大於5 gm的化合物(1)、大於8 g、大於12 g、大於16 g或大於20 g的化合物(1)。本揭露內容所提供的組合釋放型調配物可包含例如5 g至20 g化合物(1)、7 g至18 g、9 g至16 g或11 g至16 g化合物(1)。

在本揭露內容所提供的組合釋放型調配物中，直接釋放型組分可包含2.5 g至6.5 g (諸如3.5 g至5.5 g)化合物(1)，且修飾釋放型組分可包含12.5 g至16.5 g (諸如12.5 g至15.5 g)化合物(1)。

在本揭露內容所提供的組合釋放型調配物中，直接釋放型組分中之化合物(1)相對於修飾釋放型組分中之該化合物的重量比可為例如0.3至0.6、0.35至0.55，或0.40至0.50。

在本揭露內容所提供的組合釋放型調配物中，直接釋放型化合物中可存在15 wt%至45 wt%、20 wt%至40 wt%或25 wt%至35 wt%化合物(1)，其中wt%係基於組合釋放型調配物中的化合物(1)的總重量。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物(11.3 g至17.7 g化合物(1))之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：小於2.4小時、小於2.2小時、小於2.0小時、小於1.8小時、小於1.6小時的平均T _max。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：1.4小時至2.4小時、1.5小時至2.2小時、1.6小時至2.0小時或1.7小時至1.9小時的平均T _max。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：小於100 µg/mL、小於95 µg/mL、小於90 µg/mL、小於85 µg/mL或小於80 µg/mL的平均C _max。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：75 µg/mL至105 µg/mL、80 µg/mL至100 µg/mL或85 µg/mL至95 µg/mL的平均C _max。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：大於250 h×µg/mL、大於275 h×µg/mL、大於300 h×µg/mL、大於325 h×µg/mL、大於350 h×µg/mL、大於400 h×µg/mL或大於425 h×µg/mL的平均AUC _0-6h。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：250 h×µg/mL至425 h×µg/mL、275 h×µg/mL至400 h×µg/mL、300 h×µg/mL至375 h×µg/mL或325 h×µg/mL至375 h×µg/mL的平均AUC _0-6h。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：小於36 µg/mL、小於34 µg/mL、小於32 µg/mL、小於30 µg/mL、小於28 µg/mL、小於26 µg/mL、小於24 µg/mL、小於22 µg/mL、小於20 µg/mL或小於18 µg/mL的平均C ₆。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：18 µg/mL至36 µg/mL、20 µg/mL至34 µg/mL、22 µg/mL至32 µg/mL或24 µg/mL至30 µg/mL的平均C ₆。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：小於20 µg/mL、小於16 µg/mL、小於12 µg/mL、小於10 µg/mL、小於8 µg/mL或小於4 µg/mL的平均C ₈。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：4 µg/mL至20 µg/mL、6 µg/mL至18 µg/mL、8 µg/mL至16 µg/mL或10 µg/mL至14 µg/mL的平均C ₈。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：小於10 µg/mL、小於8 µg/mL、小於6 µg/mL、小於4 µg/mL或小於2 µg/mL的平均C _10h。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：0 µg/mL至8 µg/mL、0 µg/mL至6 µg/mL、0 µg/mL至4 µg/mL或0 µg/mL至2 µg/mL的平均C _10h。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後的第5小時至第7小時，諸如第6小時，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：大於10 µg/mL、大於15 µg/mL、大於20 µg/mL、大於25 µg/mL或大於30 µg/mL的血漿γ-羥基丁酸鹽濃度。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後的第5小時至第7小時，諸如第6小時，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：10 µg/mL至30 µg/mL、15 µg/mL至30 µg/mL、20 µg/mL至30 µg/mL、22 µg/mL至28 µg/mL或24 µg/mL至26 µg/mL的血漿γ-羥基丁酸鹽濃度。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：小於4、小於3或小於2的C _max/C _5h比率。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：1.5至4、1.5至3.5或2至3的C _max/C _5h比率。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：大於2、大於4、大於6、大於8或大於10的C _max/C _6h比率。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：2至10、2至8或4至6的C _max/C _6h比率。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：大於5、大於10、大於15或大於20的C _max/C _8h比率。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：5至20或10至15的C _max/C _6h比率。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：大於0.6、大於0.8、大於1.0或大於1.2的AUC _0-8h/AUC _inf比率。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：0.6至1.2或0.8至1.0的AUC _0-8h/AUC _inf比率。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：大於250 h×µg/mL、大於300 h×µg/mL、大於350 h×µg/mL或大於400 h×µg/mL的AUC _inf。

向空腹患者群體經口投與本揭露內容所提供的包含7 g γ-羥基丁酸鹽等效物至11 g γ-羥基丁酸鹽等效物之組合釋放型調配物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：250 h×µg/mL至450 h×µg/mL或300 h×µg/mL至400 h×µg/mL的AUC _inf。

在任一種前述組合釋放型調配物中，組合釋放型調配物可包含與9 g γ-羥基丁酸鹽等效物對應的14.5 g化合物(1)，其中4.5 g化合物(1)存在於直接釋放型組分中且10 g化合物(1)存在於修飾釋放型組分中。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的組合釋放型調配物之後，γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線可具有以下特徵：2.0小時至3.2小時的平均T _max，諸如2.2小時至3.0小時或2.4小時至2.8小時的T _max。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的組合釋放型調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：94 µg/mL至114 µg/mL的平均C _max，諸如96 µg/mL至112 µg/mL、98 µg/mL至110 µg/mL、100 µg/mL至108 µg/mL或102 µg/mL至106 µg/mL。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的組合釋放型調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：430 hr×µg/mL至490 hr×µg/mL、440 hr×µg/mL至480 hr×µg/mL或450 hr×µg/mL至470 hr×µg/mL的平均AUC _inf。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的組合釋放型調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：360 hr×µg/mL至420 hr×µg/mL、370 hr×µg/mL至410 hr×µg/mL或380 hr×µg/mL至400 hr×µg/mL的平均AUC _0-6。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的組合釋放型調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：25 µg/mL至55 µg/mL、30 µg/mL至50 µg/mL或35 µg/mL至45 µg/mL的平均C ₆。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的組合釋放型調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：5 µg/mL至15 µg/mL、7 µg/mL至13 µg/mL或9 µg/mL至11 µg/mL的平均C ₈。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的組合釋放型調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：小於5 µg/mL的平均C ₁₀，諸如小於4 µg/mL或小於2 µg/mL。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的組合釋放型調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：9至11 (諸如9.5至10.5)的平均C _max/C ₈比率。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的組合釋放型調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：2.0小時至3.2小時的平均T _max、94 µg/mL至114 µg/mL的平均C _max、430 hr×µg/mL至490 hr×µg/mL的平均AUC _inf、360 hr×µg/mL至420 hr×µg/mL的平均AUC _0-6、25 µg/mL至55 µg/mL的平均C ₆、5 µg/mL至15 µg/mL的平均C ₈、小於5 µg/mL的平均C ₁₀及/或9至11的平均C _max/C ₈比率。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的組合釋放型調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：血漿γ-羥基丁酸鹽在至少8小時、至少7小時、至少6小時、至少5小時或至少4小時期間大於25 µg/mL。

向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的組合釋放型調配物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：2小時至8小時、2小時至7小時、2小時至6小時、2小時至5小時、2小時至4小時、4小時至6小時或5小時至6小時的血漿γ-羥基丁酸鹽。

本揭露內容所提供的直接釋放型組分可展現與如圖2A中所示之化合物(1)或如圖2B中所示之γ-羥基丁酸鹽之藥物動力學曲線生物等效的藥物動力學曲線。

本揭露內容所提供的修飾釋放型組分可展現與如圖2A所示之化合物(1)或如圖2B中所示之γ-羥基丁酸鹽之藥物動力學曲線生物等效的藥物動力學曲線。

本揭露內容所提供的組合釋放型調配物可展現與如圖5中所示之γ-羥基丁酸鹽之藥物動力學曲線生物等效的藥物動力學曲線。

本揭露內容所提供的組合釋放型調配物可展現與如圖6中所示之γ-羥基丁酸鹽之藥物動力學曲線生物等效的藥物動力學曲線。

本揭露內容所提供的組合釋放型調配物可展現與如圖4中所提供之γ-羥基丁酸鹽之藥物動力學曲線生物等效的藥物動力學曲線。

本揭露內容所提供的醫藥組合物，諸如組合釋放型調配物，可展現與表6中所提供之化合物(1)或如表7中所示之γ-羥基丁酸鹽之藥物動力學曲線生物等效的藥物動力學曲線。表6顯示如實例4中所述之多種組合釋放型(CR)調配物經口投與之後，化合物(1)的血漿γ-羥基丁酸鹽平均濃度。表7顯示如實例4中所述之多種組合釋放型(CR)調配物經口投與之後的血漿γ-羥基丁酸鹽平均濃度。

本揭露內容所提供的醫藥組合物，諸如組合釋放型調配物，可展現與圖3中所提供之化合物(1)或如圖4中所示之γ-羥基丁酸鹽之藥物動力學曲線生物等效的藥物動力學曲線。圖3顯示如實例4中所述之多種組合釋放型(CR)調配物經口投與之後，化合物(1)的血漿γ-羥基丁酸鹽平均濃度。圖4顯示如實例4中所述之多種組合釋放型(CR)調配物經口投與之後的血漿γ-羥基丁酸鹽平均濃度。

本揭露內容所提供的醫藥組合物，諸如組合釋放型調配物，可展現與如圖6中所示或如表10中所概述之γ-羥基丁酸鹽之藥物動力學曲線生物等效的藥物動力學曲線。

本揭露內容所提供之醫藥組合物的劑量可為用於治療患者之疾病或疾病症狀的任何適合劑量。

本揭露內容所提供之醫藥組合物的劑量可包含例如6 g至22 g化合物(1)、8 g至20 g、10 g至20 g、12 g至20 g、14 g至20 g或14 g至18 g化合物(1)。

本揭露內容所提供之醫藥組合物的劑量可包含例如大於6 g的化合物(1)、大於8 g、大於10 g、大於12 g、大於14 g、大於18 g或大於20 g的化合物(1)。

本揭露內容所提供之醫藥組合物的劑量可包含例如3 g至12 g的γ-羥基丁酸鹽等效物、4 g至11 g、5 g至10 g或6 g至9 g的γ-羥基丁酸鹽等效物。

本揭露內容所提供之醫藥組合物的劑量可包含例如大於3 g的γ-羥基丁酸鹽等效物、大於5 g、大於7 g、大於9 g或大於9 g的γ-羥基丁酸鹽等效物。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可包括在套組中，該套組可用於將化合物投與患者以實現治療目的。套組可包括適於投與患者的包含直接釋放型組分及修飾釋放型組分之醫藥組合物以及關於向患者投與醫藥組合物的說明書。套組可用於例如治療睡眠障礙。套組可包含直接釋放型組分及修飾釋放型組分、用於投與直接釋放型組分及修飾釋放型組分的醫藥學上可接受之媒劑，以及關於向患者投與醫藥組合物的說明書。

醫藥組合物可連同投藥說明書一起包括於容器、包裝或分配器中。

隨套組供應的說明書可作為電子可讀媒體、卡式錄影帶、錄音帶、快閃記憶體裝置印刷及/或供應，或可公開在網際網路網站上或以電子通信形式分發給患者及/或健康照護提供者。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可用於例如治療發作性睡病、日間過度嗜睡、猝倒、與發作性睡病相關之日間過度嗜睡、與帕金森氏病相關之日間過度嗜睡、與多發性硬化症相關之日間過度嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、疲勞、與帕金森氏病相關之疲勞、與多發性硬化症相關之疲勞，及纖維肌痛。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可用於例如治療快速動眼期睡眠行為障礙、痙攣性肌張力不足、精神***症、失眠症、與精神***症相關之失眠症、特發性嗜睡症、慢性疲勞症候群、叢集性頭痛、阿茲海默氏病、原發性震顫、創傷後應激症候群、與創傷後應激症候群相關之失眠症，及焦慮症。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可用於例如增強神經退化性病症的認知功能。舉例而言，本揭露內容所提供的醫藥組合物可用於增強帕金森氏病患者或阿茲海默氏病患者的認知功能。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可用於治療發作性睡病，諸如1型或2型發作性睡病。發作性睡病之治療定義為減少日間過度嗜睡或減小猝倒發作頻率。在多個實施例中，該組合物足以每天投與一次。舉例而言，該組合物可足以在早晨或夜晚進餐之後不到2小時投與。調配物亦有效誘導睡眠至少連續6至8個小時。在一個實施例中，在進餐之後不到兩小時投與的組合物有效誘導睡眠至少連續8個小時。在多個實施例中，調配物有效誘導睡眠至少6個小時、至少7個小時、至少8個小時、至少9個小時或至少10個小時。在其他實施例中，調配物有效誘導睡眠長達6小時、長達7小時、長達8小時、長達9小時或長達10小時。

本揭露內容所提供的醫藥組合物及調配物可用於治療睡眠障礙、藥物濫用、酒精及鴉片劑戒斷、生長激素水準降低、焦慮症、痛覺喪失、與神經病症相關的症狀(諸如帕金森氏病、阿茲海默氏病及抑鬱症)、內分泌紊亂、組織低氧症或缺氧症(諸如因中風或心肌梗塞)，或顱內壓水準升高。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可用於治療能夠藉由投與γ-羥基丁酸治療的疾病或病狀，諸如纖維肌痛及睡眠障礙，諸如呼吸暫停、睡眠時間紊亂、發作性睡病、猝倒、日間過度嗜睡(EDS)、睡眠麻痹、入睡前幻覺、睡眠喚醒、失眠症及夜間肌陣攣。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可用於治療與病毒疾病(諸如COVID-19感染)相關的睡眠障礙。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可用於減輕患有纖維肌痛症候群之患者的疼痛且改善其功能，及緩解帕金森氏病患者的日間過度嗜睡及疲勞、改善肌陣攣及原發性震顫，以及減少遲發性運動不能及躁鬱症。

本揭露內容所提供的醫藥組合物可用於改善患有諸如帕金森氏病及阿茲海默氏病等神經病症之患者的認知功能。

本揭露內容所提供的醫藥組合物及調配物可用於治療患者之神經退化性疾病或與神經營養性疾病相關的病狀或病症，其中神經退化性疾病選自例如阿茲海默氏病、肌肉萎縮性側索硬化、弗里德希氏共濟失調(Friedrich's ataxia)、亨廷頓氏病(Huntington's diseases)、路易體疾病(Lewy body disease)、帕金森氏病、脊髓性肌萎縮、運動神經元疾病、克-雅二氏病(Creutzfeldt Jakob疾病)、原發進行性失語症,及進行性核上麻痹。

神經退化性疾病之其他實例包括亞爾培氏病(Alper's disease)、巴藤氏病(Batten disease)、腦-眼-面-骨骼症候群、皮質基底核退化症、格-斯-施三氏疾病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、庫魯病(kuru)、雷氏病(Leigh's disease)、單肢肌萎縮症、多發性系統萎縮症、斜視眼陣攣肌陣攣、朊病毒疾病、進行性多病灶腦白質病、腦白質病紋狀體黑質變性(leukoencephalopathy striatonigral degermation)及傳染性海綿狀腦病。實例

本揭露內容所提供的實施例進一步參照以下實例加以說明，該等實例描述了包含化合物(1)的微粒、包含化合物(1)的直接釋放型及修飾釋放型組分、包含化合物(1)的醫藥組合物，以及向空腹健康個體經口投與醫藥組合物之後的化合物(1)及γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學。對於熟習此項技術者顯而易見的是，可對材料與方法作出多種修改而不悖離本揭露內容之範圍。應注意，本文所揭露之實施例存在替代的實施方式。因此，本發明實施例應視為說明性而非限制性的。此外，申請專利範圍不應侷限於本文提供之細節且對其整個範圍及其等效物擁有權利。通用方法

使用液相層析串聯質譜法量測健康人類個體血漿中之化合物(1)及γ-羥基丁酸鹽之血漿濃度且使用Phoenix ^TMWinNonlin® 8.1版(美國Pharsight公司)及Microsoft® Excel® 2016 (美國微軟公司)進行評價。實例1 口服調配物

表1中提供包含化合物(1)之直接釋放型(IR)微粒及三種(3)修飾釋放型(MR1、MR2及MR3)微粒的成分。表1.直接釋放型(IR)及修飾釋放型(MR)微粒的組成.

組分	品質標準	功能	量 (%w/w)
IR	MR1	MR2	MR3
微粒
化合物(1)	內部規格	原料藥	98.50	82.08	75.77	70.36
膠態二氧化矽(SiO ₂)	²NF	防黏劑	1.00	0.83	0.77	0.71
羥丙基纖維素(HPC)	NF	黏合劑	0.50	0.42	0.38	0.36
¹純化水	²USP	溶劑	-	-	-	-
包衣
癸二酸二丁酯	NF	塑化劑	-	1.28	1.78	2.20
¹乙醇	USP	溶劑	-.	-	-	-
乙基纖維素	NF	控制釋放型聚合物	-	12.18	16.86	20.88
羥丙基纖維素(HPC)	NF	成孔劑	-	0.64	0.89	1.10
水合矽酸鎂(滑石)	USP	防黏劑	-	2.56	3.55	4.40
¹純化水	USP	溶劑	-	-	-	-

¹在處理期間移除。 ²USP/NF：美國藥典/國民處方集現行版本。

為了製備直接釋放型微粒，首先研磨化合物(1)，且接著與膠態SiO ₂及羥丙基纖維素合併且混合。添加水且混合以達成濕式造粒。濕顆粒經由篩網共研磨以形成濕團塊。藉由添加水將濕團塊造粒，以形成顆粒，將其混合而形成微粒。在40℃下將微粒乾燥12小時至24小時。根據尺寸對乾燥的微粒進行分選。分離具有200 µm至500 µm之尺寸(D4,3)的微粒且用於藥物動力學研究。

直接釋放型微粒含有98.5 wt%化合物(1)4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其中wt%係基於直接釋放型微粒的總重量。

為了製備修飾釋放型微粒，如下製備包衣混合物：首先合併且混合乙醇、乙基纖維素、羥丙基纖維素、水、矽酸鎂(水合)及癸二酸二丁酯以提供包衣懸浮液。將包衣懸浮液噴塗於直接釋放型微粒上直至不同厚度，以提供三種修飾釋放型微粒用於藥物動力學研究中。

包覆包衣之後，直接釋放型微粒就MR1 (20%wg)、MR2 (30%wg)及MR3 (40%wg)修飾釋放型微粒而言分別具有20%、30%或40%的重量增幅。實例2 溶出曲線

使用USP 2型溶出設備，使用pH 4.5的緩衝溶液，在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下測定修飾釋放型微粒的溶出曲線。關於修飾釋放型微粒釋放化合物(1)的溶出曲線顯示於圖1中。實例3 直接釋放型組分及修飾釋放型組分的藥物動力學

向空腹健康個體經口投與直接釋放型組分或修飾釋放型組分之後，測定化合物(1)及γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學。

為了製備直接釋放型調配物，將根據實例1製備的直接釋放型微粒添加至30 mL水中且輕緩地渦旋以溶解直接釋放型微粒。添加水以使總體積達到250 mL，得到被個體攝入的直接釋放型口服調配物。

為了製備修飾釋放型調配物，將根據實例1製備的修飾釋放型微粒添加至30 mL水中且輕緩地渦旋。添加Ora-Plus® (30 mL)，輕緩地渦旋內容物，且個體攝入懸浮液。使用多達250 mL總體積的額外水沖洗容器且亦由個體攝入。

各調配物含有7.25 g化合物(1) (3.172 g γ-羥基丁酸鹽等效物)。

向空腹健康個體經口投與直接釋放型(IR)及修飾釋放型(MR1-MR3)調配物之後的化合物(1)及γ-羥基丁酸鹽藥物動力學概況顯示於圖2A (化合物(1))及圖2B (γ-羥基丁酸鹽)中。結果表示基於10至12名個體之結果的平均值及標準差。

經口投與IR及MR微粒之後的化合物(1)及γ-羥基丁酸鹽藥物動力學參數分別提供於表2及表3中。結果表示基於10至12名個體之結果的平均值及標準差。表2.經口投與直接釋放型或修飾釋放型調配物之後的化合物(1)藥物動力學參數.

調配物		T _max	C _max	AUC _最後	AUC _inf	AUC _0-6	AUC _0-8	AUC _0-12	CL/F	t _1/2
	(h)	(µg/mL)	(h×µg/mL)	(h×µg/mL)	(h×µg/mL)	(h×µg/mL)	(h×µg/mL)	(L/h)	(h)
IR	平均值	0.6	18	16	16	16	16	16	501	0.4
CV%	33.4	25	26	26	26	26	26	35	75
MR1	平均值	1.3	8	15	15	15	15	15	514	0.9
CV%	26	27	30	30	29	30	30	29	39
MR2	平均值	1.6	5	12	12	14	12	12	642	0.8
CV%	12.3	21	30	30	28	30	30	21	44
MR3	平均值	2.3	4	10	11	10	10	10	715	1.0
CV%	32.1	30	23	23	23	23	24	20	49

表3.經口投與直接釋放型或修飾釋放型調配物之後的γ-羥基丁酸鹽藥物動力學參數.

微粒		T _max	C _max	AUC _最後	AUC _inf	AUC _0-6	AUC _0-8	AUC _0-12	CL/F	t _1/2
	(h)	(µg/mL)	(h×µg/mL)	(h×µg/mL)	(h×µg/mL)	(h×µg/mL)	(h×µg/mL)	(L/h)	(h)
IR	平均值	0.9	83	167	168	167	168	168	48	0.7
CV%	26	23	35	34	34	34	35	37	29
MR1	平均值	1.7	41	119	120	116	119	119	82	0.8
CV%	23	39	55	55	53	55	55	59	18
MR2	平均值	2.2	25	75	76	73	75	76	119	1.0
CV%	15	37	48	48	47	48	48	50	22
MR3	平均值	3.0	16	53	55	49	53	54	146	1.4
CV%	35	39	37	35	37	36	36	36	51

C _max比率、AUC _0-inf比率及AUC _0-8比率示於表4中，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值除以對應化合物(1)值。舉例而言，C _max比率等於(C _max(GHB)/C _max(化合物1)。表4.直接釋放型調配物與修飾釋放型調配物的藥物動力學比率.

微粒	C _max比率	AUC _inf比率	AUC _0-8比率
IR	4.9	11.3	11.3
MR1	5.2	7.6	7.6
MR2	4.0	6.3	6.3
MR3	4.5	5.2	5.1

實例4 組合釋放型調配物的藥物動力學

測定包含直接釋放型組分及修飾釋放型組分之組合釋放型(CR)調配物的藥物動力學。

用於製備組合釋放型調配物(CR1-CR4)之直接釋放型組分及修飾釋放型組分中的化合物(1)之量概述於表5中。表5.組合釋放型(CR)調配物的含量.

組合釋放型調配物	化合物(1) (g)
IR 98.5 wt%化合物(1)	MR1 82.08 wt%化合物(1)	MR2 75.77 wt% 化合物(1)	總計
CR1	4.5	10.0	-	14.5	化合物(1) (g)
2.8	6.2	-	9.0	GHB等效物
CR2	4.5	-	10.0	14.5	化合物(1) (g)
2.8	-	6.2	9.0	GHB等效物
CR3	4.5	13.5	-	18.0	化合物(1) (g)
2.8	8.4	-	11.2	GHB等效物
CR4	6.0	-	12.0	18.0	化合物(1) (g)
3.7	-	7.4	11.2	GHB等效物

為了製備組合釋放型調配物，將直接釋放型微粒溶解於30 mL水中。接著添加修飾釋放型微粒且輕緩地渦旋。添加三十(30) mL Ora-Plus® (一種口服懸浮媒劑)且輕緩地攪拌懸浮液。個體接著飲用懸浮液。個體用至多250 mL水反覆地沖洗杯子並且飲用溶液。

向空腹健康個體經口投與組合釋放型調配物(CR1-CR4)之後的化合物(1)及γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線分別顯示於圖3及圖4之表列式中。γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線顯示於圖5中。結果表示基於10至12名個體的平均值及標準差。

在向空腹健康個體經口投與組合釋放型調配物之後的化合物(1)及γ-羥基丁酸鹽之某些藥物動力學參數的彙總提供於表6及7中。結果反映獲自10至12名個體之平均值。表6.組合釋放型(CR)調配物經口投與之後的化合物(1)藥物動力學參數.

調配物		T _max	C _max	AUC _最後	AUC _inf	AUC _0-6	AUC _0-8	AUC _0-12	CL/F	t _1/2
	(h)	(µg/mL)	(h×µg/mL)	(h×µg/mL)	(h×µg/mL)	(h×µg/mL)	(h×µg/mL)	(L/h)	(h)
CR1	平均值	0.6	20	31	31	30	31	31	493	0.7
CV%	34	27	26	26	26	26	27	27	41
CR2	平均值	0.8	17	26	26	26	26	26	569	0.9
CV%	121	33	20	20	20	20	20	20	33
CR3	平均值	1.0	19	32	34	32	33	34	554	1.1
CV%	57	19	24	20	19	19	20	21	60
CR4	平均值	1.0	16	34	34	31	33	34	559	1.1
CV%	63	25	23	23	22	22	23	26	50

表7經口投與組合釋放型(CR)調配物之後的γ-羥基丁酸鹽藥物動力學參數.

調配物		T _max	C _max	AUC _最後	AUC _inf	AUC _0-6	AUC _0-8	AUC _0-12	CL/F	t _1/2
	(h)	(µg/mL)	(h×µg/mL)	(h×µg/mL)	(h×µg/mL)	(h×µg/mL)	(h×µg/mL)	(L/h)	(h)
CR1	平均值	1.8	99	406	407	379	402	407	39	0.7
CV%	41	21	34	34	31	34	34	34	24
CR2	平均值	1.3	75	341	342	307	334	342	52	1.0
CV%	48	20	43	43	37	42	43	53	36
CR3	平均值	1.7	96	358	389	334	368	387	55	1.0
CV%	42	24	52	44	33	40	44	43	33
CR4	平均值	2.2	92	402	404	332	379	403	55	0.9
CV%	63	20	43	44	32	38	43	56	26

組合釋放型調配物的C _max比率、AUC _0-inf比率及AUC _0-8比率顯示於表8中，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值除以對應化合物(1)值。表8.組合釋放型(CR)調配物的藥物動力學比率.

調配物	C _max比率	AUC _0-8比率	AUC _inf比率
CR1	5.28	13.21	13.25
CR2	4.91	12.42	12.65
CR3	5.28	11.28	11.61
CR4	6.00	11.51	11.98

實例5 修飾釋放型微粒的藥物動力學

藉由向直接釋放型微粒施加修飾釋放型包衣來製備修飾釋放型微粒。

使用MicroPX®微造粒技術(Glatt有限公司)製備包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸的直接釋放型微粒。直接釋放型微粒具有225 µm至275 µm的平均顆粒直徑(D50)。直接釋放型微粒含有90 wt% 4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸、5 wt% USP矽酸鎂及5 wt%羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素)，其中wt%係基於直接釋放型微粒的總重量。

將如實例1中所述的修飾釋放型包衣施加於直接釋放型微粒以提供修飾釋放型微粒。施加可提供20%wg的包衣。

將直接釋放型微粒(IR組分)與修飾釋放型微粒(MR)組分合併且以5.8 g、8.7 g、11.6 g及14.5 g化合物(1)的劑量與水一起經口投與十二(12)名空腹健康個體，如實例4中所述。IR及MR組分中之化合物(1)的量提供於表9中。表9.組合釋放型調配物的含量.

IR組分 (g)	MR組分 (g)	劑量化合物(1) (g)
1.8	4	5.8
2.7	6	8.7
3.6	8	11.6
4.5	10	14.5

某些藥物動力學參數提供於表10中且γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線顯示於圖6中。表10. 組合釋放型調配物的藥物動力學參數.

		T _max	C _max	AUC _0-6	AUC _0-12	AUC _最後	AUC _inf	CL/F	V/F	t _1/2
(劑量)		hr	hr×µg/mL	hr×µg/mL	hr×µg/mL	hr×µg/mL	hr×µg/mL	L/hr	L	hr
5.8 g	平均值	1.7	31	88	90	89	90	81	91	0.8
CV%	33	35	52	53	53	52	45	51	23
8.7 g	平均值	2.3	61	185	194	193	195	52	79	0.9
CV%	31	29	38	43	43	42	40	114	82
11.6 g	平均值	2.4	81	285	311	310	311	44	44	0.7
CV%	16	31	38	44	44	44	43	46	20
14.5 g	平均值	2.6	104	389	455	454	457	37	47	0.8
CV%	32	24	33	41	42	42	38	47	44

應注意，本文所揭露之實施例存在替代的實施方式。因此，本發明實施例應視為說明性而非限制性的。此外，申請專利範圍不應侷限於本文提供之細節且對其整個範圍及其等效物擁有權利。

無

熟習此項技術者應瞭解，本文所述之附圖僅用於說明目的。不希望附圖限制本揭露內容之範圍。

圖1顯示本揭露內容所提供之修飾釋放型微粒的溶出曲線。

圖2A顯示向空腹健康個體經口投與化合物(1)之直接釋放型組分及三種修飾釋放型組分之後的血漿化合物(1)平均濃度。

圖2B顯示向空腹健康個體經口投與化合物(1)之直接釋放型組分及三種修飾釋放型調配物之後的血漿γ-羥基丁酸鹽平均濃度。

圖3為表格，其顯示向空腹健康個體經口投與組合釋放型調配物之後的血漿化合物(1)平均濃度。

圖4為表格，其顯示向空腹健康個體經口投與組合釋放型調配物之後的血漿γ-羥基丁酸鹽平均濃度。

圖5顯示向空腹健康個體經口投與化合物(1)之組合釋放型調配物之後的血漿γ-羥基丁酸鹽平均濃度。

圖6顯示如實例5中所述向空腹健康個體經口投與本揭露內容所提供之不同劑量的組合釋放型調配物之後的血漿γ-羥基丁酸鹽平均濃度。

Claims

一種醫藥組合物，其包含：直接釋放型(IR)組分，其中該直接釋放型組分包含1.2 g γ-羥基丁酸鹽等效物至4.0 g γ-羥基丁酸鹽等效物；及修飾釋放型(MR)組分，其中該修飾釋放型組分包含3 g γ-羥基丁酸鹽等效物至9 g γ-羥基丁酸鹽等效物。
如請求項1之醫藥組合物，其中該直接釋放型組分及該修飾釋放型組分各自包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸。
如請求項1至2中任一項之醫藥組合物，其中該γ-羥基丁酸鹽等效物呈γ-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸形式。
如請求項2至3中任一項之醫藥組合物，其中該直接釋放型組分包含10 wt%至50 wt%的4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸；且該修飾釋放型組分包含50 wt%至90 wt%的4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其中wt%係基於該醫藥組合物中的化合物(1)的總重量。
如請求項2至4中任一項之醫藥組合物，其中該直接釋放型組分包含2 g至7 g的4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸；且該修飾釋放型組分包含7 g至15 g的4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸。
如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中該直接釋放型組分包含1 g至4 g的γ-羥基丁酸鹽等效物；且該修飾釋放型組分包含3.5 g至8.5 g的γ-羥基丁酸鹽等效物。
如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該直接釋放型組分中之γ-羥基丁酸鹽等效物克數相對於該修飾釋放型組分中之γ-羥基丁酸鹽等效物克數的重量比為1.5至3.5。
如請求項1至7中任一項之醫藥組合物，其中該直接釋放型組分包含多個直接釋放型微粒。
如請求項8之醫藥組合物，其中該等直接釋放型微粒包含大於90 wt%的4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其中wt%係基於該等直接釋放型微粒的總重量。
如請求項8至9中任一項之醫藥組合物，其中該等直接釋放型微粒具有200 µm至500 µm的體積平均直徑D(4,3)。
如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其中該直接釋放型組分包含適於經口投與的溶液。
如請求項1至11中任一項之醫藥組合物，其中該修飾釋放型組分包含多個修飾釋放型微粒。
如請求項1至12中任一項之醫藥組合物，其中該修飾釋放型組分包含適於經口投與的修飾釋放型微粒的懸浮液。
如請求項12至13中任一項之醫藥組合物，其中該等修飾釋放型微粒包含核心及包圍該核心的修飾釋放型包衣。
如請求項14之醫藥組合物，其中該核心包含大於90 wt%的4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸(1)，其中wt%係基於該核心的總重量。
如請求項14之醫藥組合物，其中該核心包含大於95 wt%的化合物(1)，其中wt%係基於該核心的總重量。
如請求項14至16中任一項之醫藥組合物，其中該核心包含含有化合物(1)的直接釋放型巨粒子。
如請求項14至17中任一項之醫藥組合物，其中該修飾釋放型包衣包含塑化劑、控制釋放型聚合物、成孔劑及防黏劑。
如請求項14至18中任一項之醫藥組合物，其中該等修飾釋放型微粒包含10 wt%至35 wt%的該修飾釋放型包衣，其中wt%係基於該等修飾釋放型微粒的總重量。
如請求項14至19中任一項之醫藥組合物，其中該等修飾釋放型微粒包含： 14 wt%至20 wt%的該修飾釋放型包衣； 20 wt%至26 wt%的該修飾釋放型包衣；或 25 wt%至31 wt%的該修飾釋放型包衣其中wt%係基於該等修飾釋放型微粒的總重量。
如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中該修飾釋放型組分包含修飾釋放型微粒；且該等修飾釋放型微粒係藉由溶出曲線表徵，其中如使用USP 2型溶出設備及pH 4.5之緩衝溶液在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下所測定，化合物(1)的70 wt%至90 wt%在2小時內、85%至100%在4小時內且大於95%在6小時內釋放至溶出介質中。
如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中該修飾釋放型組分包含修飾釋放型微粒；且該等修飾釋放型微粒係藉由溶出曲線表徵，其中如使用USP 2型溶出設備及pH 4.5之緩衝溶液在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下所測定，化合物(1)的45%至65%在2小時內、70%至90%在4小時內、80%至100%在6小時內且大於90%在8小時內釋放至該溶出介質中。
如請求項1至21中任一項之醫藥組合物，其中該修飾釋放型組分包含修飾釋放型微粒；且該等修飾釋放型微粒係藉由溶出曲線表徵，其中如使用USP 2型溶出設備及pH 4.5之緩衝溶液在37℃的溫度及75 rpm的槳葉速度下所測定，化合物(1)的25 wt%至45 wt%在2小時內、60%至80%在4小時內、70%至90%在6小時內、80%至100%在8小時內且大於90%在12小時內釋放至該溶出介質中。
如請求項2至23中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的IR組分之後，化合物(1)的藥物動力學曲線具有以下特徵：0.35小時至0.55小時的平均t _1/2、0.5小時至0.7小時的平均T _max、16 µg/mL至20 µg/mL的平均C _max、14 h×µg/mL至18 h×µg/mL的平均AUC _0-6、14 h×µg/mL至18 h×µg/mL的AUC _0-inf _，及/或480 L/h至520 L/h的CL/F。
如請求項2至24中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的IR組分之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線具有以下特徵：0.45小時至0.85小時的平均t _1/2、0.7小時至1.1小時的平均T _max、75 µg/mL至96 µg/mL的平均C _max、147 h×µg/mL至187 h×µg/mL的AUC _0-6、150 h×µg/mL至190 h×µg/mL的AUC _0-inf，及/或38 L/h至58 L/h的CL/F。
如請求項2至25中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的IR組分之後，藥物動力學曲線具有以下特徵：3.9至5.9的C _max比率，及10.3至12.3的AUC _0-inf比率。
如請求項2至26中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的修飾釋放型組分之後，化合物(1)的藥物動力學曲線具有以下特徵：0.7小時至1.1小時的平均t _1/2、1.1小時至1.5小時的平均T _max、0.6 µg/mL至1.0 µg/mL的平均C _max、13 h×µg/mL至17 h×µg/mL的平均AUC _0-6、13 h×µg/mL至17 h×µg/mL的平均AUC _0-inf，及/或495 L/h至535 L/h的平均CL/F。
如請求項2至27中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的修飾釋放型組分之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線具有以下特徵：0.65小時至1.05小時的平均t _1/2、1.5小時至1.9小時的平均T _max、32 µg/mL至52 µg/mL的平均C _max、96 h×µg/mL至136 h×µg/mL的平均AUC _0-6、100 h×µg/mL至140 h×µg/mL的平均AUC _0-inf，及/或62 L/h至102 L/h的平均CL/F。
如請求項2至28中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的修飾釋放型組分之後，藥物動力學曲線具有以下特徵：5.0至5.4的C _max比率，及7.2至8.0的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於化合物(1)值的比率。
如請求項2至33中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的修飾釋放型組分之後，化合物(1)的藥物動力學曲線具有以下特徵：0.6小時至1.0小時的平均t _1/2、1.4小時至1.8小時的平均T _max、3 µg/mL至7 µg/mL的平均C _max、10 h×µg/mL至14 h×µg/mL的平均AUC _0-6、10 h×µg/mL至14 h×µg/mL的平均AUC _0-inf，及/或620 L/h至660 L/h的平均CL/F。
如請求項2至30中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的修飾釋放型組分之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線具有以下特徵：0.8小時至1.2小時的平均t _1/2、2.1小時至2.5小時的平均T _max、23 µg/mL至27 µg/mL的平均C _max、63 h×µg/mL至83 h×µg/mL的平均AUC _0-6、66 h×µg/mL至86 h×µg/mL的平均AUC _0-inf，及/或100 L/h至140 L/h的平均CL/F。
如請求項2至31中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的修飾釋放型組分之後，藥物動力學曲線具有以下特徵：4.5至5.3的C _max比率，及5.9至6.7的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於化合物(1)值的比率。
如請求項2至32中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的修飾釋放型組分之後，化合物(1)的藥物動力學曲線具有以下特徵：0.8小時至1.2小時的平均t _1/2、2.1小時至2.5小時的平均T _max、3.5 µg/mL至3.9 µg/mL的平均C _max、8 h×µg/mL至12 h×µg/mL的平均AUC _0-6、9 h×µg/mL至13 h×µg/mL的平均AUC _0-inf，及/或695 L/h至735 L/h的平均CL/F。
如請求項2至33中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的修飾釋放型組分之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線具有以下特徵：1.3小時至1.7小時的平均t _1/2、2.8小時至3.2小時的平均T _max、14 µg/mL至18 µg/mL的平均C _max、45 h×µg/mL至53 h×µg/mL的平均AUC _0-6、51 h×µg/mL至59 h×µg/mL的平均AUC _0-inf，及/或136 L/h至156 L/h的平均CL/F。
如請求項2至34中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含7.25 g化合物(1)的修飾釋放型組分之後，藥物動力學曲線具有以下特徵：4.0至4.8的C _max比率，及4.8至5.6的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於化合物(1)值的比率。
如請求項1至35中任一項之醫藥組合物，其中該直接釋放型組分包含2 g至8 g化合物(1)；且該修飾釋放型組分包含8 g至16 g化合物(1)。
如請求項1至36中任一項之醫藥組合物，其中該直接釋放型組分包含20 wt%至40 wt%化合物(1)；且該修飾釋放型組分包含60 wt%至80 wt%化合物(1)，其中wt%係基於化合物(1)的總重量。
如請求項2至37中任一項之醫藥組合物，其中該直接釋放型組分中之化合物(1)相對於該修飾釋放型組分中之化合物(1)的重量比為1:2至1:3。
如請求項1至38中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含以下的組合釋放型調配物之後：包含4.5 g化合物(1)的IR組分；及包含10 g化合物(1)的修飾釋放型組分，化合物(1)的藥物動力學曲線具有以下特徵：0.6小時至0.8小時的平均t _1/2、0.5小時至0.7小時的平均T _max、10 µg/mL至30 µg/mL的平均C _max、20 h×µg/mL至40 h×µg/mL的平均AUC _0-6、20 h×µg/mL至40 h×µg/mL的平均AUC _0-inf，及/或440 L/h至540 L/h的平均CL/F。
如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含以下的組合釋放型調配物之後：包含4.5 g化合物(1)的IR組分；及包含10 g化合物(1)的修飾釋放型組分， γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線具有以下特徵：0.6小時至0.8小時的平均t _1/2、1.6小時至2.0小時的平均T _max、80 µg/mL至120 µg/mL的平均C _max、340 h×µg/mL至420 h×µg/mL的平均AUC _0-6、360 h×µg/mL至440 h×µg/mL的平均AUC _0-inf，及/或360 L/h至440 L/h的平均CL/F。
如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含以下的組合釋放型調配物之後：包含4.5 g化合物(1)的IR組分；及包含10 g化合物(1)的修飾釋放型組分，該藥物動力學曲線具有以下特徵：4.5至6.5的C _max比率，及11.5至15.5的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於對應化合物(1)值的比率。
如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含以下的組合釋放型調配物之後：包含4.5 g化合物(1)的IR組分；及包含10 g化合物(1)的修飾釋放型組分，化合物(1)的該藥物動力學曲線具有以下特徵：0.7小時至1.1小時的平均t _1/2、0.7小時至0.9小時的平均T _max、15 µg/mL至19 µg/mL的平均C _max、22 h×µg/mL至30 h×µg/mL的平均AUC _0-6、22 h×µg/mL至30 h×µg/mL的平均AUC _0-inf，及/或530 L/h至610 L/h的平均CL/F。
如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含以下的組合釋放型調配物之後：包含4.5 g化合物(1)的IR組分；及包含10 g化合物(1)的修飾釋放型組分， γ-羥基丁酸鹽的該藥物動力學曲線具有以下特徵：0.8小時至1.0小時的平均t _1/2、1.1小時至1.5小時的平均T _max、65 µg/mL至85 µg/mL的平均C _max、290 h×µg/mL至330 h×µg/mL的平均AUC _0-6、320 h×µg/mL至360 h×µg/mL的平均AUC _0-inf，及/或505 L/h至545 L/h的平均CL/F。
如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含以下的組合釋放型調配物之後：包含4.5 g化合物(1)的IR組分；及包含10 g化合物(1)的修飾釋放型組分，該藥物動力學曲線具有以下特徵：4.7至5.1的C _max比率，及11至15的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於對應化合物(1)值的比率。
如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含以下的組合釋放型調配物之後：包含4.5 g化合物(1)的IR組分；及包含13.5 g化合物(1)的修飾釋放型組分，化合物(1)的該藥物動力學曲線具有以下特徵：1.0小時至1.2小時的平均t _1/2、0.9小時至1.1小時的平均T _max、15 µg/mL至23 µg/mL的平均C _max、28 h×µg/mL至36 h×µg/mL的平均AUC _0-6、30至38 h×µg/mL的平均AUC _0-inf，及/或550 L/h至590 L/h的平均CL/F。
如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含以下的組合釋放型調配物之後：包含4.5 g化合物(1)的IR組分；及包含13.5 g化合物(1)的修飾釋放型組分， γ-羥基丁酸鹽的該藥物動力學曲線具有以下特徵：0.9小時至1.1小時的平均t _1/2、1.5小時至1.9小時的平均T _max、85 µg/mL至105 µg/mL的平均C _max、314至354 h×µg/mL的平均AUC _0-6、370 h×µg/mL至410 h×µg/mL的平均AUC _0-inf，及/或45 L/h至65 L/h的平均CL/F。
如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含以下的組合釋放型調配物之後：包含4.5 g化合物(1)的IR組分；及包含13.5 g化合物(1)的修飾釋放型組分，該藥物動力學曲線具有以下特徵：5.0至5.6的C _max比率，及10至14的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於對應化合物(1)值的比率。
如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含以下的組合釋放型調配物之後：包含6 g化合物(1)的IR組分；及包含12 g化合物(1)的修飾釋放型組分，化合物(1)的該藥物動力學曲線具有以下特徵：1.0小時至1.2小時的平均t _1/2、1.0小時至1.2小時的平均T _max、17 µg/mL至21 µg/mL的平均C _max、29 h×µg/mL至33 h×µg/mL的平均AUC _0-6、32 h×µg/mL至36 h×µg/mL的平均AUC _0-inf，及/或535 L/h至575 L/h的平均CL/F。
如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含以下的組合釋放型調配物之後：包含6 g化合物(1)的IR組分；及包含12 g化合物(1)的修飾釋放型組分， γ-羥基丁酸鹽的該藥物動力學曲線具有以下特徵：0.8小時至1.0小時的平均t _1/2、2.0小時至2.4小時的平均T _max、88 µg/mL至96 µg/mL的平均C _max、310 h×µg/mL至350 h×µg/mL的平均AUC _0-6、380 h×µg/mL至420 h×µg/mL的平均AUC _0-infh×µg/mL，及/或51 L/h至59 L/h的平均CL/F。
如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含以下的組合釋放型調配物之後：包含6 g化合物(1)的IR調配物；及包含12 g化合物(1)的修飾釋放型組分，該藥物動力學曲線具有以下特徵：4至8的C _max比率，及10至14的AUC _0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸鹽值相對於對應化合物(1)值的比率。
如請求項1至50中任一項之醫藥組合物，其中在向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後的第6小時，該等個體之血漿中的γ-羥基丁酸鹽濃度小於15 µg/mL、小於10 µg/mL或小於5 µg/mL。
如請求項1至51中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含10 g至20 g化合物(1)的醫藥組合物之後，該等個體之血漿中的γ-羥基丁酸鹽濃度大於以下總和：(a)向該空腹健康個體群體經口投與該直接釋放型組分之後的γ-羥基丁酸鹽的AUC _inf；與(b)向該空腹健康個體群體經口投與該修飾釋放型組分之後的γ-羥基丁酸鹽的AUC _inf。
如請求項1至52中任一項之醫藥組合物，其中在向空腹健康個體群體經口投與包含10 g至20 g化合物(1)之醫藥組合物之後的6小時與8小時之間，該等個體之血漿中的γ-羥基丁酸鹽濃度大於以下總和：(a)向該空腹健康個體群體經口投與該直接釋放型組分之後的6小時與8小時之間的γ-羥基丁酸鹽濃度；與(b)向該空腹健康個體群體經口投與該修飾釋放型組分之後的6小時與8小時之間的γ-羥基丁酸鹽濃度。
如請求項1至53中任一項之醫藥組合物，其中向健康空腹個體群體經口投與包含10 g至20 g化合物(1)的醫藥組合物之後，投與後第6小時至第8小時的濃度大於該修飾釋放型組分單獨投與後之該等個體之血漿中的γ-羥基丁酸鹽濃度。
如請求項1至54中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該直接釋放型組分及該修飾釋放型組分之後的γ-羥基丁酸鹽平均AUC _0-inf大於以下總和：該直接釋放型組分單獨經口投與之後的γ-羥基丁酸鹽平均AUC _0-inf，及該修飾釋放型組分單獨經口投與之後的γ-羥基丁酸鹽平均AUC _0-inf。
如請求項1至55中任一項之醫藥組合物，其中向個體群體經口投與該直接釋放型組分及該修飾釋放型組分之後的化合物(1)平均AUC _0-inf與該直接釋放型組分單獨經口投與之後的化合物(1)平均AUC _0-inf及該修飾釋放型組分單獨經口投與之後的化合物(1)平均AUC _0-inf的總和基本上相同。
如請求項1至56中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.52 g化合物(1)之直接釋放型組分及含有10 gm化合物(1)之修飾釋放型組分的醫藥組合物之後的γ-羥基丁酸鹽平均AUC _0-inf大於以下總和：包含7.25 g化合物(1)的直接釋放型組分單獨經口投與之後的γ-羥基丁酸鹽平均AUC _0-inf，及包含7.25 g化合物(1)的修飾釋放型組分單獨經口投與之後的γ-羥基丁酸鹽平均AUC _0-inf。
如請求項1至57中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.52 g化合物(1)之直接釋放型組分及含有10 gm化合物(1)之修飾釋放型組分的醫藥組合物之後的化合物(1)平均AUC _0-inf與包含7.25 g化合物(1)的直接釋放型組分單獨經口投與之後的化合物(1)平均AUC _0-inf及包含7.25 g化合物(1)的修飾釋放型組分單獨經口投與之後的化合物(1)平均AUC _0-inf的總和基本上相同。
如請求項1至58中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：小於2.4小時的平均T _max。
如請求項1至59中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：1.4小時至2.4小時的平均T _max。
如請求項1至60中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：小於100 µg/mL的平均C _max。
如請求項1至61中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：75 µg/mL至105 µg/mL的平均C _max。
如請求項1至62中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：大於250 h×µg/mL的平均AUC _0-6h。
如請求項1至63中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：小於36 µg/mL的平均C ₆。
如請求項1至64中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：18 µg/mL至36 µg/mL的平均C ₆。
如請求項1至65中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：4 µg/mL至20 µg/mL的平均C ₈。
如請求項1至66中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：小於10 µg/mL的平均C _10h。
如請求項1至67中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：第5小時至第7小時的血漿γ-羥基丁酸鹽濃度大於10 µg/mL。
如請求項1至68中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：第5小時至第7小時的血漿γ-羥基丁酸鹽濃度為10 µg/mL至30 µg/mL。
如請求項1至69中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：小於4的C _max/C _5h比率。
如請求項1至70中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：1.5至4的C _max/C _5h比率。
如請求項1至71中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：大於2的C _max/C _6h比率。
如請求項1至72中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：2至10的C _max/C _6h比率。
如請求項1至73中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：大於5的C _max/C _8h比率。
如請求項1至74中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：5至20的C _max/C _6h比率。
如請求項1至75中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：大於0.6的AUC _0-8h/AUC _inf比率。
如請求項1至76中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：0.6至1.2的AUC _0-8h/AUC _inf比率。
如請求項1至77中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：大於250 h×µg/mL的平均AUC _inf。
如請求項1至78中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與該醫藥組合物之後，該血漿γ-羥基丁酸鹽藥物動力學曲線具有以下特徵：250 h×µg/mL至450 h×µg/mL的AUC _inf。
如請求項1至79中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物可包含與9 g γ-羥基丁酸鹽等效物對應的14.5 g化合物(1)，其中4.5 g化合物(1)存在於該直接釋放型組分中且10 g化合物(1)存在於該修飾釋放型組分中。
如請求項80之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的該醫藥組合物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：2.0小時至3.2小時的平均T _max。
如請求項80至81中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的該醫藥組合物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：94 µg/mL至114 µg/mL的平均C _max。
如請求項80至82中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的該醫藥組合物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：430 hr×µg/mL至490 hr×µg/mL的平均AUC _inf。
如請求項80至83中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的該醫藥組合物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：360 hr×µg/mL至420 hr×µg/mL的平均AUC _0-6。
如請求項80至84中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的該醫藥組合物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：25 µg/mL至55 µg/mL的平均C ₆。
如請求項80至85中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的該醫藥組合物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：5 µg/mL至15 µg/mL的平均C ₈。
如請求項80至86中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的該醫藥組合物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：小於5 µg/mL的平均C ₁₀。
如請求項80至87中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的該醫藥組合物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：9至11的平均C _max/C ₈比率。
如請求項80至88中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的該醫藥組合物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：2.0小時至3.2小時的平均T _max、94 µg/mL至114 µg/mL的平均C _max、430 hr×µg/mL至490 hr×µg/mL的平均AUC _inf、360 hr×µg/mL至420 hr×µg/mL的平均AUC _0-6、25 µg/mL至55 µg/mL的平均C ₆、5 µg/mL至15 µg/mL的平均C ₈、小於5 µg/mL的平均C ₁₀，及/或9至11的平均C _max/C ₈比率。
如請求項80至89中任一項之醫藥組合物，其中向空腹健康個體群體經口投與包含含有4.5 g化合物(1)之IR組分及含有10 g化合物(1)之MR組分的該醫藥組合物之後，γ-羥基丁酸鹽的藥物動力學曲線可具有以下特徵：至少4個小時期間的血漿γ-羥基丁酸鹽大於25 µg/mL。
一種治療患者之疲勞或與發作性睡病相關之日間過度嗜睡的方法，包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的如請求項1至90中任一項之醫藥組合物。
一種治療患者之發作性睡病、日間過度嗜睡、猝倒、與發作性睡病相關之日間過度嗜睡、與帕金森氏病相關之日間過度嗜睡、與多發性硬化症相關之日間過度嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、疲勞、與帕金森氏病相關之疲勞、與多發性硬化症相關之疲勞或纖維肌痛的方法，其包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的如請求項1至89中任一項之醫藥組合物。
一種治療患者之與以下疾病相關之症狀的方法：發作性睡病、日間過度嗜睡、猝倒、與發作性睡病相關之日間過度嗜睡、與帕金森氏病相關之日間過度嗜睡、與多發性硬化症相關之日間過度嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、疲勞、與帕金森氏病相關之疲勞、與多發性硬化症相關之疲勞，或纖維肌痛，該方法包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的如請求項1至90中任一項之醫藥組合物。
一種治療患者之快速動眼期睡眠行為障礙、痙攣性肌張力不足、精神***症、失眠症、與精神***症相關的失眠症、特發性嗜睡症、慢性疲勞症候群、叢集性頭痛、阿茲海默氏病、原發性震顫、創傷後應激症候群、與創傷後應激症候群相關的失眠症或焦慮症的方法，其包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的如請求項1至90中任一項之醫藥組合物。
一種治療患者之與以下疾病相關之症狀的方法：快速動眼期睡眠行為障礙、痙攣性肌張力不足、精神***症、失眠症、與精神***症相關的失眠症、特發性嗜睡症、慢性疲勞症候群、叢集性頭痛、阿茲海默氏病、原發性震顫、創傷後應激症候群、與創傷後應激症候群相關的失眠症，或焦慮症，該方法包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的如請求項1至90中任一項之醫藥組合物。
一種治療患者之與細菌感染相關之睡眠障礙的方法，其包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的如請求項1至90中任一項之醫藥組合物。
如請求項96之方法，其中該細菌感染為COVID-19感染。
一種增強患有神經病症之患者之認知功能的方法，其包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的如請求項1至90中任一項之醫藥組合物。
如請求項92至98中任一項之方法，其中投與包含每天投與一次(QD)。
如請求項91至98中任一項之方法，其中投與包含每天投與兩次(BID)。
如請求項91至98中任一項之方法，其中投與包含每夜投與一次。
一種套組，其包含如請求項1至90中任一項之醫藥組合物。