JP2928079B2 - １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、化学式１に示される、
１−（置換ベンジル）−３−（置換アリル）縮合ピラゾ
ール〔１−（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｂｅｎｚｙｌ）−
３−（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄａｒｙｌ）ｃｏｎｄｅｎ
ｓｅｄ ｐｙｒａｚｏｌｅ〕の化合物及びその塩類とそ
れらの製造方法及びその応用に関し、特に、その系列の
化合物中の一部化合物は強力な血小板凝集抑制作用を有
し、その構造と既知の抗血小板凝集薬物の構造は異な
り、その開発により新型の抗血小板凝集薬物とできる可
能性を有するものに関する。

【０００２】

【従来の技術】現代では、社会における経済構造及び生
活形態の変化により環境衛生も改善されてきた。台湾の
最近１０年来の主な死亡原因は急性伝染病から、悪性腫
瘍、脳欠陥疾病等慢性疾病へと変化している。１９９０
年台湾衛生署による台湾での主な死亡原因の統計による
と、１９８９〜１９９０年では、脳欠陥疾病が１０大死
因の第２位となっている。この１０大死因中、心臓病、
脳欠陥疾病に血小板は直接の影響を有する外、腎臓病、
糖尿病、癌なども血管血栓の病変を伴う可能性があり、
且つそれは日毎に増加する傾向にある。

【０００３】抗血小板凝集薬物は臨床で、血管血栓症の
予防と治療に常に利用されている。その作用のメカニズ
ムは大きく６つに分けられる。そのうち、アスピリン
（ａｓｐｉｒｉｎ）、ジビリダモール（ｄｉｐｙｒｉｄ
ａｍｏｌｅ）、チトロピジン（ｔｉｔｌｏｐｉｄｉｎ
ｅ）及びｅｉｃｏｓａ ｐｅｎｔｏｎｏｉｃ ａｃｉｄ
（ＥＰＡ）は最も多く利用される。しかしこれらの薬物
はいずれも欠点を有しており、そのためにさらに理想的
な新型の抗血小板凝集薬物の開発が医学界で重視されて
いる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、強力な血小
板の凝集抑制作用を有し、周知の抗血小板凝集薬物とは
異なる構造を有し、開発により新型の抗血小板薬物とで
きるポテンシャルを有する、化学式１に示すような、１
−（置換ベンジル）−３−（置換アリル）縮合ピラゾー
ル〔１−（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｂｅｎｚｙｌ）−３
−（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄａｒｙｌ）ｃｏｎｄｅｎｓ
ｅｄ ｐｙｒａｚｏｌｅ〕類の系列の化合物及びその塩
類とそれらの製造方法及びその応用を提供することを課
題とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、化学式１に示
される、１−（置換ベンジル）−３−（置換アリル）縮
合ピラゾール類の化合物を提供する。

【０００６】本発明化合物は、下記の式１

【化５０】 ｛式中、Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル基、Ｘ及び−ＯＲか
ら選択される基を表わし（ここで、Ｘは、ハロゲンを表
わし、Ｒは、Ｈ及びＣ_1-3アルキル基から選択される基
を表わす）、Ａｒ₂−Ｒ₂は、下記式２

【化５１】 下記式３

【化５２】 下記式４

【化５３】 又は下記式５

【化５４】 〔式中、Ｒ₂は、−ＣＯＯＲ、−ＣＨ₂ＯＲ、Ｈ、Ｃ_1-3
アルキル基及びＸから選択される基を表わす（ここで、
Ｘは、ハロゲンを表わし、Ｒは、Ｈ及びＣ_1-3アルキル
基から選択される基を表わす）〕を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃
は、下記式６

【化５５】 下記式７

【化５６】 下記式８

【化５７】 又は下記式９

【化５８】 〔式中、Ｒ₃は、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル基、Ｘ及び−ＯＲか
ら選択される基を表わす（ここで、Ｘは、ハロゲンを表
わし、Ｒは、Ｈ及びＣ_1-3アルキル基から選択される基
を表わす）〕を表わす｝で示される、１−置換ベンジル
−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩類
である。式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、前記式２を表わ
し、Ａｒ₃−Ｒ₃が、前記式６を表わす、１−置換ベンジ
ル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩
類、式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、前記式３を表わし、
Ａｒ₃−Ｒ₃が、前記式７を表わす、１−置換ベンジル−
３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩類、
式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、前記式４を表わし、Ａｒ
₃−Ｒ₃が、前記式８を表わす、１−置換ベンジル−３−
置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩類、式１
において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、前記式５を表わし、Ａｒ₃−
Ｒ₃が、前記式８を表わす、１−置換ベンジル−３−置
換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩類、式１に
おいて、Ａｒ₂−Ｒ₂が、前記式２を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃
が、前記式７を表わす、１−置換ベンジル−３−置換ア
リール縮合ピラゾール化合物又はその塩類、式１におい
て、Ａｒ₂−Ｒ₂が、前記式２を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、
前記式９を表わす、１−置換ベンジル−３−置換アリー
ル縮合ピラゾール化合物又はその塩類、式１において、
Ａｒ₂−Ｒ₂が、前記式２を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、前記
式８を表わす、１−置換ベンジル−３−置換アリール縮
合ピラゾール化合物又はその塩類、式１において、Ａｒ
₂−Ｒ₂が、前記式３を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、前記式６
を表わす、１−置換ベンジル−３−置換アリール縮合ピ
ラゾール化合物又はその塩類、式１において、Ａｒ₂−
Ｒ₂が、前記式３を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、前記式９を
表わす、１−置換ベンジル−３−置換アリール縮合ピラ
ゾール化合物又はその塩類、式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂
が、前記式３を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、前記式８を表わ
す、１−置換ベンジル−３−置換アリール縮合ピラゾー
ル化合物又はその塩類、式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、
前記式５を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、前記式６を表わす、
１−置換ベンジル−３−置換アリール縮合ピラゾール化
合物又はその塩類、又は式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、
前記式５を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、前記式７を表わす、
１−置換ベンジル−３−置換アリール縮合ピラゾール化
合物又はその塩類が好ましい。式１において、Ｒ₁が、
Ｃ_1-3アルキル基、Ｘ及び−ＯＲから選択される基を表
わし、Ｒ₂が、−ＣＯＯＲ、−ＣＨ₂ＯＲ、Ｃ_1-3アルキ
ル基及びＸから選択される基を表わし、Ｒ₃が、Ｃ_1-3ア
ルキル基、Ｘ及び−ＯＲから選択される基を表わす（こ
こで、Ｘは、ハロゲンを表わし、Ｒは、Ｃ_1-3アルキル
基を表わす）、１−置換ベンジル−３−置換アリール縮
合ピラゾール化合物又はその塩類、式１において、Ｒ₁
が、Ｃ_1-3アルキル基及び−ＯＲから選択される基を表
わし、Ｒ₂が、−ＣＯＯＲ、−ＣＨ₂ＯＲ及びＣ_1-3アル
キル基から選択される基を表わし、Ｒ₃が、Ｈ、Ｃ_1-3ア
ルキル基及び−ＯＲから選択される基を表わす（ここ
で、Ｒは、Ｈ及びＣ_1-3アルキル基から選択される基を
表わす）、１−置換ベンジル−３−置換アリール縮合ピ
ラゾール化合物又はその塩類、式１において、Ｒ₁が、
Ｈ、Ｘ及び−ＯＲから選択される基を表わし、Ｒ₂が、
−ＣＯＯＲ、−ＣＨ₂ＯＲ、Ｈ及びＸから選択される基
を表わし、Ｒ₃が、Ｈ、Ｘ及び−ＯＲから選択される基
を表わす（ここで、Ｘは、ハロゲンを表わし、Ｒは、Ｈ
及びＣ_1-3アルキル基から選択される基を表わす）、１
−置換ベンジル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合
物又はその塩類、又は式１において、Ｒ₁が、Ｈ又は−
ＯＲを表わし、Ｒ₂が、−ＣＯＯＲ、−ＣＨ₂ＯＲ、Ｃ
_1-3アルキル基及びＸから選択される基を表わし、Ｒ
₃が、Ｈ、Ｘ及び−ＯＲから選択される基を表わす（こ
こで、Ｘは、ハロゲンを表わし、Ｒは、Ｈ及びＣ_1-3ア
ルキル基から選択される基を表わす）、１−置換ベンジ
ル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩
類が好ましい。本発明化合物である、１−置換ベンジル
−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩類
は、血小板凝集抑制作用を有し、医薬として有用であ
る。本発明は、これらの化合物を、薬学上受け入れられ
る賦形剤とともに含有する血小板凝集抑制剤にも関す
る。

【０００７】化学式１に示す化合物の製造方法は、図４
に示される通りである。即ち、酸化置換芳香基カルボン
酸（substituted arylcarboxylicacid）（II,III）を第
１原料とし、各種置換芳香族化合物（Ｉ,ＩＶ）とフリ
ーデルクラフツ反応反応を進行し、各種ケトン類化合物
を合成する。さらに各種ヒドラジン化合物（ＶＩ）の縮
合により相対応する、ヒドラゾン化合物（ＶＩＩ）を形
成する。さらに１９７７年S.Yoshida等によるYakugaku
Zasshi 第９７巻９５５ページに示された方法を参照
し、ＶＩＩ類化合物四酢酸鉛（ledatertraacetate）及
び三ふつ化ほう素エチルエーテレート処理により各種の
１−置換ベンジル−３−置換アリル縮合ピラゾール化合
物（ＩＸ）を得る。カルボメトキシル基ＩＸ類を含む化
合物は、酸あるいは塩水に分解し、これにより対応する
カルボン酸類誘導体（Ｘ）を得ることができる。また、
ＬｉＡｌＨ₄或いはＣａＢＨ₄等の強還元剤による還元反
応を進行させた場合、カルボメトキシル基が還元してヒ
ドロキシメチル基となり、これに対応するアルコール誘
導体（ＸＩ）を形成する。したがって、本発明の製造方
法は、式１で示される１−置換ベンジル−３−置換アリ
ール縮合ピラゾール化合物又はその塩類の製造方法であ
って、下記式II又はIII

【化５９】 で示される置換芳香族カルボン酸クロリドを、下記式Ｉ
又はＩＶ

【化６０】 で示される置換芳香族化合物と反応させて、下記式Ｖ

【化６１】 で示されるケトン類化合物を得、さらに、このケトン類
化合物を、下記式ＶＩ

【化６２】 で示されるヒドラジン化合物と縮合させて、対応する下
記式ＶＩＩ

【化６３】 で示されるヒドラゾン化合物を得、この化合物からさら
に、下記式ＩＸ

【化６４】 で示される１−置換ベンジル−３−置換アリール縮合ピ
ラゾール化合物を得るか、或いは、さらに、Ｒ₂が−Ｃ
ＯＯＲを表わす（ここで、ＲはＣ_1-3アルキルを表わ
す）式ＩＸで示される化合物を、加水分解することによ
り、下記式Ｘ

【化６５】 で示されるカルボン酸化合物を得るか、又は、還元する
ことにより、下記式ＸＩ

【化６６】 （上記式中、Ｒ₁、Ａｒ₂−Ｒ₂及びＡｒ₃−Ｒ₃は、それ
ぞれ、前記と同じ意味を表わす）で示されるアルコール
誘導体を得る、方法にも関する。本発明中の各種化合物
は、いずれも赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、核磁気共
鳴スペクトル（ＮＭＲ）、質量分析器（ＭＳ）及び元素
分析結果によりその構造を決定する。

【０００８】

【作用】薬理活性方面では、１９６３年Ｇ．Ｖ．Ｒ．Ｂ
ｏｒｎ等によるＪ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．第１６８期第１７
８ページの混濁度法を根拠とし、製造した検体を、家兎
の洗浄済血小板に分散し、Ｌｕｍｉ−ａｇｇｒｅｇｏｍ
ｅｔｅｒ（Ｍｏｄｅ１１０２０，Ｐａｙｔｏｏｎ，Ｃａ
ｎａｄａ）で血小板の凝集反応の活性を測定する。その
試験結果は以下の表１に示す。

【表１】 上記表１に示されるように、１００μｇ／ｍｌの濃度で
アラキドン酸（ＡＡ）、コラーゲン（ＣＯＬ）、アデノ
シンニリン酸（ＡＤＰ）、血小板凝集因子（ＰＡＦ）が
誘発する血小板凝集が完全抑制の活性を現す。このた
め、本発明の化合物の構造は従来の血小板抑制剤とは異
なるものであり、これを開発し、新型の抗血小板凝集薬
物とできる可能性を有している。

【０００９】

【実施例】本発明の詳細な化学合成及び薬理活性の実験
方法は、以下に述べる。 （１）化学合成 （Ｉ−１） 置換アリール置換アリールケトン類化合物
（Ｖ）の製造は、図１に示す。なお、Ｒ₂は−ＣＯＯ
Ｒ、Ｈ、Ｘから選択される。ここで、ＲはＨ、Ｃ_1-3ア
ルキル基から選択される。Ｘはハロゲンである。Ｒ₃、
Ａｒ₂、Ａｒ₃の定義は前記化学式１の場合と同じであ
る。

【００１０】本発明で使用する主要な中間体Ｖの製造は
前出の図１内の化学式ＩＩ、ＩＩＩ即ち酸化置換芳香基
カルボン酸（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｒｙｌｃａｒ
ｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（ＩＩ、ＩＩＩ）を出発原
料とし、フリーデルークラフツ反応反応を利用し、各種
置換芳香族化合物（Ｉ、ＩＶ）と、従来の有機溶媒中
で、リューイス酸（＝ルイス酸）の存在下でアシル化を
進行し、対応する各種ケトン類化合物を合成する。その
構造は、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、核磁気共鳴ス
ペクトル（ＮＭＲ）、質量分析器（ＭＳ）及び元素分析
結果により確定する。

【００１１】Ｉ−１−１：５−メトキシカルボニル−２
−フリルフェニルケトン（Ｖ−１）の製造は、以下の化
学式１０に示される。この化合物は１９７７年Ｓ．Ｙｕ
ｓｉｎａ等による Ｙａｋｕｇａｋｕ ｚａｓｓｈｉ第９
７巻第９５５ページに発表された既知の化合物である。

【化１０】 ０．４２グラム（０．００２６モル）の無水塩化第二鉄
及び２９．６５グラムの塩化ベンゾイル（ＩＩ−１）
を、４０ｍｌの四塩化炭素に溶かす。ゆっくりと２４グ
ラム（０．１９モル）のメチルフラン−２−カルボキシ
レート（Ｉ−１）を滴下し、加熱してかき混ぜ、１６時
間の後、冷却し、１２０ｍｌの水を加え、及び四塩化炭
素を抽取し、順に、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
により水洗浄、液を抽取して中性とし、さらに無水硫酸
マグネシウム乾燥、ろ過を経て、減圧下で溶媒を蒸除す
る。イソプロピルアルコール重結晶、メタノール再結晶
により得られる１８．７５グラムの化合物（Ｖ−１）の
収率は４２．９％である。以下は、その薬理活性の実験
結果を記す。 ｍｐ：７０〜７３℃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：２３０（１００）（Ｍｚ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:１７２０，１６５０ｃｍ^-1(Ｃ=
０)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：３．８６(３Ｈ，Ｓ，Ｃ
Ｈ₃)，７．２６−７．３２(２Ｈ，ｍ，Ｃ_3',5'−Ｈ)，
７．４０−７．６５(３Ｈ，ｍ，Ｃ_3,4,4'−Ｈ)， 元素分析Ｃ₁₃Ｈ₁₀Ｏ₄ 計算値：Ｃ，６７．８２；Ｈ，４．３８． 実測値：Ｃ，６７．６０；Ｈ，４．２１．

【００１２】Ｉ−１−２：５−メトキシカルボニル−２
−フリル−４’−メチルフェニルケトン（Ｖ−２）の製
造。

【化１１】 ３１グラム（０．２０モル）の塩化４−メチルベンゾイ
ル（ＩＩ−２）を原料とし、実施例Ｉ−１−１の方法を
参照して処理した後、１７．０グラムの生成物Ｖ−２を
得た。収率は３６．７％であった。以下はその薬理活性
の実験結果を記す。 ｍｐ：１０２〜１０４℃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：２４４（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:１７３０，１６５０ｃｍ^-1(Ｃ=
０)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２．４５(３Ｈ，Ｓ，Ｃ
Ｈ₃)，３．９５(３Ｈ，Ｓ，ＯＣＨ₃)，７．２６−７．
３５(４Ｈ，ｍ，Ｃ_3,4,3',5'−Ｈ)，８．００（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｃ_2',6'−Ｈ） 元素分析Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｏ₄ 計算値：Ｃ，６８．８５；Ｈ，４．９５． 実測値：Ｃ，６８．６１；Ｈ，４．７５．

【００１３】Ｉ−１−３：５−メトキシカルボニル−２
−フリル−４’−メトキシフェニルケトン（Ｖ−３）の
製造。

【化１２】 ３７．５グラム（０．２１モル）の塩化４−メトキシベ
ンゾイル（ＩＩ−３）を原料とし、実施例Ｉ−１−１の
方法を参照して処理した後、２１．７グラムの生成物Ｖ
−３を得た。収率は４３．９％であった。その薬理活性
の実験結果は以下に示す。 ｍｐ：９９〜１０２℃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：２６０（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:１７３０，１６５０ｃｍ^-1(Ｃ=
０)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：３．９０(３Ｈ，Ｓ，−Ｏ
ＣＨ₃)，３．９６(３Ｈ，Ｓ，−ＣＯＯＣＨ₃)，７．０
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｃ_3',5'−Ｈ），７．
２６−７．３２（２Ｈ，ｍ，Ｃ_3,4−Ｈ）．８．１５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｃ_2',6'−Ｈ） 元素分析Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｏ₅ 計算値：Ｃ，６４．６１；Ｈ，４．６５． 実測値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，４．９０．

【００１４】Ｉ−１−４：４−フルオフェニル−５−メ
トキシカルボニル−２−フリルケトン（Ｖ−４）の製
造。

【化１３】 ３３グラム（０．２１モル）の塩化４−フルオロベンゾ
イル（ＩＩ−４）を原料とし、実施例Ｉ−１−１の方法
を参照して処理した後、２７．４グラムの生成物Ｖ−４
を得た。収率は５８．１％であった。その薬理活性の実
験結果は以下に示す。 ｍｐ：１０２〜１０５℃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：２３６（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:１７４０，１６６０ｃｍ^-1(Ｃ=
０)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：３．８９(３Ｈ，Ｓ，Ｃ
Ｈ₃)，７．４０−７．５３(４Ｈ，ｍ，Ｃ_3,4,3',5'−
Ｈ)，８．０１−８．０９（２Ｈ，ｍ，Ｃ_2',6'−Ｈ） 元素分析Ｃ₁₃Ｈ₉ＦＯ₄ 計算値：Ｃ，６２．９１；Ｈ，３．６６. 実測値：Ｃ，６１．２０；Ｈ，３．９０．

【００１５】Ｉ−１−５：〔５−メトキシカルボニル−
２−フリル〕−２’−チエニルケトン（〔５−ｍｅｔｈ
ｏｘｙｃａｒｂｏｎｙ１−２−ｆｕｒｙｌ〕−２’−ｔ
ｈｉｏｐｈｅｎｙｌ ｋｅｔｏｎｅ）（Ｖ−５）の製
造。

【化１４】 ３０．５グラム（０．２１モル）の塩化チオフェン−２
−カルボン酸（ＩＩ−５）を原料とし、実施例Ｉ−１−
１の方法を参照して処理した後、２８．７グラムの生成
物Ｖ−４を得た。収率は５８．１％であった。その薬理
活性の実験結果は以下に示す。 ｍｐ：１０３〜１０６℃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：２３６（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:１７２０，１６２０ｃｍ^-1(Ｃ=
０)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：３．９８(３Ｈ，Ｓ，Ｃ
Ｈ₃)， ７．２２−７．３１(２Ｈ，ｍ，Ｃ_3,4−Ｈ)，７．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ₄−Ｈ） ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ₃−Ｈ） ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｃ₅−Ｈ） 元素分析Ｃ₁₁Ｈ₈Ｏ₄Ｓ 計算値：Ｃ，５５．９３；Ｈ，３．４１. 実測値：Ｃ，５５．７１；Ｈ，３．２３．

【００１６】Ｉ−１−６：５−メチル−２−フリルフェ
ニルケトン（V−６）の製造。この化合物は１９７７年
Ｓ．Ｙｕｓｉｎａ等による Ｙａｋｕｇａｋｕ ｚａｓｓ
ｈｉ第９７巻第９５５ページに発表された既知の化合物
であり、その合成方法は以下の化学式１５に示す。

【化１５】 ２０グラムの塩化アルミニウム及び１０．５グラム
（０．０７５モル）の塩化ベンゾイル（ＩＩＩ−１）
を、１００ｍｌの二硫化炭素に溶かし、２０℃の温度下
で攪拌後、１２．３グラム（０．１５モル）の２−メチ
ルフラン（ＩＶ−１）を上記１００ｍｌの二硫化炭素に
滴入して加熱して均一にかき混ぜ、冷却後ゆっくりと６
００ｍｌの１０％塩酸と均一に混和する。クロロホルム
で抽取し、順に水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液でそ
れぞれ抽取液を洗浄して中性とし、さらに無水硫酸マグ
ネシウム乾燥を経て、濾過し、溶媒を蒸除した後、ベン
ゼンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、
７．０グラムの無色で粘りけのある稠密な液体の生成物
Ｖ−６を得た。収率は５０％であった。その薬理活性の
実験結果は以下に記す。 ＭＳ（％），ｍ／ｚ：１８６（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:１７００ｃｍ^-1(Ｃ=０)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２．３７(３Ｈ，Ｓ，Ｃ
Ｈ₃)， ６．１３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ₄−Ｈ） ７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ₃−Ｈ） ７．２０−７．９０（５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）

【００１７】Ｉ−１−７：５−メチル−２−フリル パ
ラ−メチルフェニル ケトン（Ｖ−７）の製造。その合
成方法は以下の化学式１６に示す。

【化１６】 １１．６グラム（０．０７５モル）の塩化パラ−メチル
ベンゾイル（ＩＩＩ−２）を原料とし、前述の実施例Ｉ
−１−６の方法を参照して処理した後、７．５グラムの
無色で粘りけのある稠密な液体の生成物Ｖ−７を得た。
収率は５０％であった。その薬理活性の実験結果は以下
に記す。 ＭＳ（％），ｍ／ｚ：２００（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:１６５５ｃｍ^-1(Ｃ=０)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２．３７(３Ｈ，Ｓ，−Ｃ
Ｈ₃)，２．４５（３Ｈ，Ｓ，Ｃ₄−ＣＨ₃）， ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ₃−Ｈ） ７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ_3',5'−Ｈ） ７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ_2',6'−Ｈ）

【００１８】Ｉ−１−８：パラ−クロロフェニル−５−
メトキシカルボニル−２−フリルケトン（Ｖ−８）の製
造。その合成方法は以下の化学式１７に示す。

【化１７】 １３．１グラム（０．０７５モル）の塩化４−クロロベ
ンゾイル（ＩＩＩ−３）を原料とし、前述の実施例Ｉ−
１−６の方法を参照して処理した後、１０５グラムの無
色で粘りけのある稠密な液体の生成物Ｖ−８を得た。収
率は６０％であった。その薬理活性の実験結果は以下に
記す。 ＭＳ（％），ｍ／ｚ：２２０（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:１６８０ｃｍ^-1(Ｃ=０)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２．４０(３Ｈ，Ｓ，−Ｃ
Ｈ₃)，６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ₄−
Ｈ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ₃−
Ｈ）７．３５−７．８５（４Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−
Ｈ）．

【００１９】Ｉ−１−９：パラ−クロロフェニル−５−
メチル−２−チエニルケトン（Ｖ−９）の製造。その合
成方法は以下の化学式１８に示す。

【化１８】 １３．１グラム（０．０７５モル）の塩化パラ−クロロ
ベンゾイル（ＩＩＩ−３）及び１５グラム（０．１５モ
ル）の２−メチルチオフェン（ＩＶ−２）を原料とし、
前述の実施例Ｉ−１−６の方法を参照して処理した後、
１１．７グラムの無色で粘りけのある稠密な液体の生成
物Ｖ−９を得た。収率は６６％であった。その薬理活性
の実験結果は以下に記す。 ＭＳ（％），ｍ／ｚ：２３６（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:１６８０ｃｍ^-1(Ｃ=０)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２．５７(３Ｈ，Ｓ，Ｃ
Ｈ₃)，６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ₄−
Ｈ），７．２５−７．７５（５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−
Ｈ）．

【００２０】Ｉ−２：１−置換ベンジル−３−置換アリ
ール（或いはハロゲン化アリールまたはアルコキシアリ
ール）縮合ピラゾール類化合物（ＩＸ）の製造。その合
成方法は、図２に示す。なお、Ｒ₂は−ＣＯＯＲ（ここ
で、ＲはＨ、Ｃ_1-3アルキル基から選択される）、Ｈ、
Ｘ（ハロゲン）から選択される。Ｒ₃、Ａｒ₂、Ａｒ₃の
定義は前述の化学式１と同じである。

【００２１】図２中の化学式Ｖのケトン類中間体と化学
式ＶＩの各種の置換基を含むヒドラジンを原料とし、有
機溶媒の酸性条件下で縮合反応を進行させ、化学式ＶＩ
Ｉに示される対応するヒドラゾン生成物を得る。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより、２種の生成物が
生成するが、これらの２種の生成物は分離後速やかに変
化して混合物となる。さらに１９７７年Ｓ．Ｙｕｓｈｉ
ｎａ等による薬学雑誌第９７巻９５５ページに記載され
た内容から推測し、これらの２種の生成物はＥ−型とＺ
−型の異性体に当たると思われる。本発明中の未だ分離
されていないＥ−型とＺ−型の異性体の直接湿合態であ
る化学式ＶＩＩは、後続反応を進行する。故に本発明中
の化学式ＶＩＩ混合物は低極性の有機溶媒に溶け、４０
℃以下で激しく攪拌しながら四酢酸鉛（ＬＴＡ）と三ふ
っ化ほう素エチルエーテレート（ＢＦ₃Ｅｔ₂Ｏ）の混合
試薬を加えて酸化、還化反応を継続して進行させる。生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを経て分離
し、精製し且つ再結晶を得て、目標とする化学式ＩＸに
示される化合物を得る。生成物は赤外線吸収スペクトル
（ＩＲ）、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、質量分析
器（ＭＳ）及び元素分析結果によりその構造を決定す
る。

【００２２】Ｉ−２−１：１−ベンジル−３−（５”−
メトキシカルボニルフリル）インダゾール（ＩＸ−１）
の製造。その合成方法は以下の化学式１９に示す。

【化１９】 ５．５２グラム（０．０２４モル）の５−メトキシカル
ボニル−２−フリルフェニルケトン（Ｖ−１）を、６０
ｍｌのメタノール中に溶かし、９グラム（０．０７４モ
ル）のベンジルヒドラジン（ＶＩ−１）と０．５ｍｌの
酢酸を添加し、加熱してかき混ぜ、溶媒を蒸除してクロ
ロホルムで残留物を抽取し、並びに希釈した塩酸、水溶
液で洗浄して中性とし、さらに無水硫酸マグネシウム乾
燥を経て、濾過し、溶媒を蒸除した後、粗生成物である
５”−メトキシカルボニルフリルフェニルケトンベンジ
ルヒドラゾン（ＶＩＩ−１）を得る。

【００２３】化学式ＶＩＩ−１の粗生成物を６０ｍｌの
ベンゼンに溶かし、さらに２８．２グラムの四酢酸鉛
（ＬＴＡ）、１２．２ｍｌのふっ化ほう素エチルエーテ
レート（ＢＦ₃Ｅｔ₂Ｏ）、１００ｍｌのベンゼン、１０
０ｍｌの塩化エチレンの均一な溶媒に溶かし、速やかに
混和させ、攪拌後、氷水中に傾斜して水、水酸化ナトリ
ウムで洗浄し有機層を中性とする。さらに無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、ろ過し、ろ液をベンゼンでシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、０．８グラムの生成
物ＩＸ−１を得る。収率は１０％である。その薬理活性
の実験結果は以下に記す。 ｍｐ：１１７〜１１８℃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３３２（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:１７２０ｃｍ^-1(Ｃ=０)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：３．９５(３Ｈ，Ｓ，Ｃ
Ｈ₃)，５．６６(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₂−），７．０２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ_3”−Ｈ），７．２０−
７．４０（９Ｈ，ｍ，Ｃ_{5,6,7,4”,ｐｈｅｎｙｌ}−
Ｈ），８．２６（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈ
ｚ，Ｃ₄−Ｈ）． 元素分析Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃ 計算値：Ｃ，７２．２８；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．４
３． 実測値：Ｃ，７２．５０；Ｈ，４．６０；Ｎ，８．６
０．

【００２４】Ｉ−２−２：１−ベンジル−３−（５”−
メトキシカルボニルフリル）−６−メチルインダゾール
（ＩＸ−２）の製造。その合成方法は以下の化学式２０
に示す。

【化２０】 ５．８５グラム（０．０２４モル）の（５−メトキシカ
ルボニル−２−フリル）−４’−メチルフェニルケトン
（Ｖ−２）を、実施例Ｉ−２−１の方法で処理した後、
１．３グラムの生成物ＩＸ−２を得る。収率は１６％で
ある。その薬理活性の実験結果は以下に記す。 ｍｐ：１０２〜１０４℃． ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３４６（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:１７２０ｃｍ^-1(Ｃ=０)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：２．４６(３Ｈ，Ｓ，
ＣＨ₃)，３．８７(３Ｈ，Ｓ，−ＯＣＨ₃−），５．７１
(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₂−），７．１４−７．３６（７Ｈ，
ｍ，Ｃ_5,3”．−Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），７．４５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｃ_4”−Ｈ），７．５９
（１Ｈ，ｓ，Ｃ₇−Ｈ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，Ｃ₄−Ｈ）． 元素分析Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃ 計算値：Ｃ，７２．８２；Ｈ，５．２４；Ｎ，８．０
９． 実測値：Ｃ，７２．９０；Ｈ，５．２１；Ｎ，８．２
８．

【００２５】Ｉ−２−３：１−ベンジル−３−（５”−
メトキシカルボニルフリル）−６−メトキシインダゾー
ル（ＩＸ−３）の製造。その合成方法は以下の化学式２
１に示す。

【化２１】 ６．２４グラム（０．０２４モル）の５−（メトキシカ
ルボニル−２−フリル−４’−メチルフェニルケトン
（Ｖ−３）を、実施例Ｉ−２−１の方法で処理した後、
１．８グラムの生成物ＩＸ−３を得る。収率は２１％で
ある。その薬理活性の実験結果は以下に記す。 ｍｐ：１０８〜１０９℃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３６２（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:１７１０ｃｍ^-1(Ｃ=０)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：３．８５(３Ｈ，Ｓ，
ＯＣＨ₃)，３．８８(３Ｈ，Ｓ，−Ｃ−ＯＣＨ₃−），
５．７１(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₂−），６．９５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ₅−Ｈ），７．１６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ_3”−Ｈ）．７．２４−７．３
６（６Ｈ，ｍ，Ｃ₇−Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）， 元素分析Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄ 計算値：Ｃ，６９．６０；Ｈ，５．０１；Ｎ，７．７
３． 実測値：Ｃ，６９．４０；Ｈ，５．２１；Ｎ，７．８
０．

【００２６】Ｉ−２−４：１−ベンジル−３−（５”−
メトキシカルボニルフリル）−６−フルオロインダゾー
ル（ＩＸ−４）の製造。その合成方法は以下の化学式２
２に示す。

【化２２】 ５．９６グラム（０．０２４モル）のパラ−フルオロフ
ェニル−５−メトキシカルボニル−２−フリルケトン
（Ｖ−４）を実施例Ｉ−２−１の方法で処理した後、
０．４グラムの生成物ＩＸ−４を得る。収率は４．８％
である。その薬理活性の実験結果は以下に記す。 ｍｐ：１０８〜１０９℃ ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:１７１０ｃｍ^-1(Ｃ=０)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：３．８７(３Ｈ，Ｓ，
ＣＨ₃)，５．７３(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₂−），７．１８−
７．３７（７Ｈ，ｍ，Ｃ_5．3”−Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ−
Ｈ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ_4”−
Ｈ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．５Ｈ
ｚ，Ｃ₇−Ｈ）．８．１７（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝８．
０，６．３Ｈｚ，Ｃ₄−Ｈ） 元素分析Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₃ 計算値：Ｃ，６８．５７；Ｈ，４．３２；Ｎ，８．０
０． 実測値：Ｃ，６８．３９；Ｈ，４．４０；Ｎ，７．９
０．

【００２７】Ｉ−２−５：１−ベンジル−３−（５”−
メトキシカルボニルフリル）チエノ〔３，２−ｃ〕ピラ
ゾール（ＩＸ−５）の製造。その合成方法は以下の化学
式２３に示す。

【化２３】 ５．７グラム（０．０２４モル）の〔５−メトキシカル
ボニル−２−フリル〕−２’−チエニルケトン（Ｖ−
５）を実施例Ｉ−２−１の方法で処理した後、１．２グ
ラムの生成物ＩＸ−５を得る。収率は１４．８％であ
る。その薬理活性の実験結果は以下に記す。 ｍｐ：１４２〜１４３℃． ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３３８（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:１７２０ｃｍ^-1(Ｃ=０)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：３．８５(３Ｈ，Ｓ，
ＣＨ₃)，５．６２(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₂−），６．９２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ_3”−Ｈ），７．２４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ₆−Ｈ），７．２６−
７．３５（５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），７．４３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ_4”−Ｈ），７．７７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，Ｃ₅−Ｈ）． 元素分析Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓ 計算値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，４．１７；Ｎ，８．２
８． 実測値：Ｃ，６３．７１；Ｈ，４．３０；Ｎ，８．５
０．

【００２８】Ｉ−２−６：１−ベンジル−３−フェニル
−５−メチルフロ〔３，２−ｃ〕ピラゾール（ＩＸ−
６）の製造。その合成方法は以下の化学式２４に示す。

【化２４】 ４．５グラム（０．０２４モル）の５−メチル−２−フ
リルフェニルケトン（Ｖ−６）を実施例Ｉ−２−１の方
法で処理した後、２．１グラムの生成物ＩＸ−６を得
る。収率は３０％である。その薬理活性の実験結果は以
下に記す。 ｍｐ：１４３〜１４５℃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：２８８（１００）（Ｍｚ^＋）．¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２．３７(３Ｈ，Ｓ，Ｃ
Ｈ₃)，５．２８(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₂−），５．５３（１
Ｈ，Ｓ，Ｃ₅−Ｈ），７．２３−８．１７（１０Ｈ，
ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）， 元素分析Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ 計算値：Ｃ，７９．１４；Ｈ，５．５９；Ｎ，９．７
２． 実測値：Ｃ，７９．３２；Ｈ，５．６８；Ｎ，９．５
２．

【００２９】Ｉ−２−７：１−ベンジル−３−（パラ−
メチルフェニル）−５−メチルフロ〔３，２−ｃ〕ピラ
ゾール（ＩＸ−７）の製造。その合成方法は以下の化学
式２５に示す。

【化２５】 ４．８グラム（０．０２４モル）の５−メチル−２−フ
リルパラ−メチルフェニルケトン（Ｖ−７）を実施例Ｉ
−２−１の方法で処理した後、２．３グラムの生成物Ｉ
Ｘ−７を得る。収率は３２％である。その薬理活性の実
験結果は以下に記す。 ｍｐ：１３８〜１４０℃. ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３０２（１００）（Ｍ^＋）．¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２．３０(３Ｈ，Ｓ，−Ｃ
Ｈ₃)，２．３６(３Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₃−)，５．２８(２
Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₂−Ｈ），５．５０（１Ｈ，Ｓ，Ｃ₅−
Ｈ），７．２１−８．１０（９Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−
Ｈ）， 元素分析Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ 計算値：Ｃ，７９．４４；Ｈ，６．００；Ｎ，９．２
７． 実測値：Ｃ，７９．２１；Ｈ，６．２１；Ｎ，９．５
１．

【００３０】Ｉ−２−８：１−ベンジル−３−（パラ−
クロロフェニル）−５−メチルフロ〔３，２−ｃ〕ピラ
ゾール（ＩＸ−８）の製造。その合成方法は以下の化学
式２６に示す。

【化２６】 ５．３グラム（０．０２４モル）のパラ−クロロフェニ
ル−５−メチル−２−フリルケトン（Ｖ−８）を実施例
Ｉ−２−１の方法で処理した後、２．６グラムの生成物
ＩＸ−８を得る。収率は３４％である。その薬理活性の
実験結果は以下に記す。 ｍｐ：１５１〜１５２℃． ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３２２（１００）（Ｍ^＋）．¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２．３４(３Ｈ，Ｓ，Ｃ
Ｈ₃)，５．３４(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₂−），６．２９（１
Ｈ，Ｓ，Ｃ₅−Ｈ），７．４３−７．８３（９Ｈ，ｍ，
ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）， 元素分析Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ 計算値：Ｃ，７０．７０；Ｈ，４．６８；Ｎ，８．６
８． 実測値：Ｃ，７０．８３；Ｈ，４．５２；Ｎ，８．７
８．

【００３１】Ｉ−２−９：１−ベンジル−３−（パラ−
クロロフェニル）−５−メチルチエノ〔３，２−ｃ〕ピ
ラゾール（ＩＸ−９）の製造。その合成方法は以下の化
学式２７に示す。

【化２７】 ５．７グラム（０．０２４モル）のパラ−クロロフェニ
ル−５−メチル−２−チエニルケトン（Ｖ−９）を実施
例Ｉ−２−１の方法で処理した後、２．５グラムの生成
物ＩＸ−９を得る。収率は３１％である。その薬理活性
の実験結果は以下に記す。 ｍｐ：１１５〜１１７℃. ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３３８（１００）（Ｍ^＋）．¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２．４７(３Ｈ，Ｓ，Ｃ
Ｈ₃)，５．４３(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₂−），６．３５（１
Ｈ，Ｓ，Ｃ₅−Ｈ），７．２４−７．７９（９Ｈ，ｍ，
ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）， 元素分析Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｓ 計算値：Ｃ，６７．３５；Ｈ，４．４６；Ｎ，８．２
７． 実測値：Ｃ，６７．５３；Ｈ，４．２１；Ｎ，８．２
０．

【００３２】Ｉ−２−１０：１−（パラ−メチルベンジ
ル）−３−フェニル−５−メチルフロ〔３，２−ｃ〕ピ
ラゾール（ＩＸ−１０）の製造。その合成方法は以下の
化学式２８に示す。

【化２８】 ４．５グラム（０．０２４モル）の５−メチル−２−フ
リルフェニルケトン（Ｖ−６）及び１０グラム（０．０
７４モル）のパラ−メチルベンジルヒドラジン（ＶＩ−
２）を、実施例Ｉ−２−１の方法で処理した後、２．５
グラムの生成物ＩＸ−１０を得る。収率は３５％であ
る。その薬理活性の実験結果は以下の表２０に記す。 ｍｐ：１３０〜１３２℃． ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３０２（１００）（Ｍ^＋）．¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２．３１(３Ｈ，Ｓ，Ｃ
Ｈ₃)，２．３５(３Ｈ，Ｓ，ＣＨ₃），５．２６（２Ｈ，
Ｓ，−ＣＨ₂−），５．５２（１Ｈ，Ｓ，Ｃ₅−Ｈ），
７．２０−８．００（９Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）， 元素分析Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ 計算値：Ｃ，７９．４４；Ｈ，６．００；Ｎ，９．２
６． 実測値：Ｃ，７９．６２；Ｈ，６．３０；Ｎ，９．５
０．

【００３３】Ｉ−２−１１：１−（パラ−クロロベンジ
ル）−３−フエニル−５−メチル−フロ〔３，２−ｃ〕
ピラゾール（ＩＸ−１１）の製造。その合成方法は以下
の化学式２９に示す。

【化２９】 ４．５グラム（０．０２４モル）の５−メチル−２−フ
リルフェニルケトン（Ｖ−６）及び１１．４グラム
（０．０７３モル）のパラ−クロロベンジルヒドラジン
（ＶＩ−３）を、実施例Ｉ−２−１の方法で処理した
後、２．３グラムの生成物ＩＸ−１１を得る。収率は３
０％である。その薬理活性の実験結果は以下に記す。 ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３２２（１００）（Ｍ^＋）．¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２．３６(３Ｈ，Ｓ，Ｃ
Ｈ₃) ５．２６(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₂−），５．５３（１Ｈ，
Ｓ，Ｃ₅−Ｈ），７．１０−８．１０（９Ｈ，ｍ，ｐｈ
ｅｎｙｌ−Ｈ）， 元素分析Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ 計算値：Ｃ，７０．７０；Ｈ，４．６８；Ｎ，８．６
８． 実測値：Ｃ，７０．９０；Ｈ，４．７８；Ｎ，８．５
１．

【００３４】Ｉ−２−１２：１−（パラ−メトキシベン
ジル）−３−フエニル−５−メチルフロ〔３，２−ｃ〕
ピラゾール（ＩＸ−１２）の製造。その合成方法は以下
の化学式３０に示す。

【化３０】 １１．１グラム（０．０７３モル）のパラ−メトキシベ
ンジルヒドラジン（ＶＩ−４）及び、４．５グラム
（０．０２４モル）の５−メチル−２−フリルフェニル
ケトン（Ｖ−６）を、実施例Ｉ−２−１の方法で処理し
た後、２．２グラムの生成物ＩＸ−１２を得る。収率は
２９％である。その薬理活性の実験結果は以下に記す。 ｍｐ：１３０〜１３２℃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３１８（１００）（Ｍ^＋）．¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２．３５(３Ｈ，Ｓ，Ｃ₄−
ＣＨ₃)，５．６（２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₂−），５．５５
（１Ｈ，Ｓ，Ｃ₅−Ｈ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，Ｃ_3',5'−Ｈ），７．１１−８．１０（７
Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）， 元素分析Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂ 計算値：Ｃ，７５．４５；Ｈ，５．７０；Ｎ，８．８
０． 実測値：Ｃ，７５．６０；Ｈ，５．５１；Ｎ，８．９
２．

【００３５】Ｉ−３：１−置換ベンジル−３−（ヒドロ
キシカルボニルアリール）縮合ピラゾール類（Ｘ）及
び、１−置換ベンジル−３−（ヒドロキシメチルアリー
ル）縮合ピラゾール類（Ｘ１）の製造。その合成方法
は、図３に示す。なお、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｘ、Ｒ、Ａｒ₂、Ａ
ｒ₃の定義は前述の化学式１と同じである。

【００３６】図３に示されるように、Ｒ₂はメトキシカ
ルボニル基の縮合ピラゾール化合物（ＩＸ）である。酸
あるいは塩の水溶液に溶かして対応するカルボン酸の化
合物（Ｘ）の誘導体を得ることができる。この縮合ピラ
ゾール化合物（ＩＸ）は、ＬｉＡｌＨ₄あるいはＣａＢ
Ｈ₄等の強還元剤で還元を進行するとき、Ｒ₂のメトキシ
カルボニル基が還元してヒドロキシメチル基となり、対
応するアルコール誘導体（ＸＩ）を形成する。

【００３７】Ｉ−３−１：１−ベンジル−３−（５”−
ヒドロキシカルボニルフリル）インダゾール（Ｘ−１）
の製造は以下の化学式３１に示す通りである。

【化３１】 １００ミリグラム（０．０３２モル）の１−ベンジル−
３−（５”−メトキシカルボニルフリル）−インダゾー
ル（ＩＸ−１）を、８ｍｌのメタノール及び７．５ミル
グラム水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、加熱してかき
混ぜ、冷却後、溶媒を１．５ｍｌ水で蒸除し、溶解残留
物を希塩酸で酸化してろ過し、その結晶を取り、さらに
アセトン重結晶で７３グラムの生成物Ｘ−１を得た。収
率は７６．５％であった。その薬理活性の実験結果は以
下に記す。 ｍｐ：２０２〜２０３℃． ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３１８（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:３４５０ｃｍ^-1（−ＯＨ），１
７００ｃｍ^-1(Ｃ=０)¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：
５．７６(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₂)，７．２０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ_3”−Ｈ），７．２６−７．３５，
（６Ｈ，ｍ，Ｃ₅−Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），７．３８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ_4”−Ｈ），７．４９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，Ｃ₇−Ｈ），
８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，Ｃ₄−
Ｈ）， 元素分析Ｃ₁₉Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃ 計算値：Ｃ，７１．６９；Ｈ，４．４３；Ｎ，８．８
０． 実測値：Ｃ，７１．９１；Ｈ，４．６２；Ｎ，８．６
２．

【００３８】Ｉ−３−２：１−ベンジル−３−（５”−
ヒドロキシカルボニルフリル）−６−メチルインダゾー
ル（Ｘ−２）の製造は以下の化学式３２に示す通りであ
る。

【化３２】 １１１ミリグラム（０．０３２モル）の１−ベンジル−
３−（５”−メトキシカルボニルフリル）−６−メチル
インダゾール（ＩＸ−２）を、実施例Ｉ−３−１の方法
を参照して処理した後、９５ミリグラムの生成物Ｘ−２
を得る。収率は８９％であった。その薬理活性の実験結
果は以下に記す。 ｍｐ：２０１〜２０２℃． ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３３２（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:３４５０ｃｍ^-1（−ＯＨ），１
７００ｃｍ^-1(Ｃ=０)¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：
２．４６(３Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₃)，５．７０（２Ｈ，Ｓ，
−ＣＨ₂)，７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ
_3”−Ｈ），７．２３−７．３３，（６Ｈ，ｍ，Ｃ₅−
Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．５Ｈｚ，Ｃ_4”−Ｈ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．４Ｈｚ，Ｃ₇−Ｈ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，Ｃ₄−Ｈ）， 元素分析Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃ 計算値：Ｃ，７２．２８；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．４
３． 実測値：Ｃ，７２．５１；Ｈ，４．９６；Ｎ，８．２
３．

【００３９】Ｉ−３−３：１−ベンジル−３−（５”−
ヒドロキシカルボニルフリル）−６−メトキシインダゾ
ール（Ｘ−３）の製造は以下の化学式３３に示す通りで
ある。

【化３３】 １１６ミリグラム（０．０３２モル）の１−ベンジル−
３−（５”−メトキシカルボニルフリル）−６−メトキ
シインダゾール（ＩＸ−３）を、実施例Ｉ−３−１の方
法を参照して処理した後、８６．１ミリグラムの生成物
Ｘ−３を得る。収率は７７．３％であった。その薬理活
性の実験結果は以下に記す。 ｍｐ：２２２〜２２３℃． ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３４８（１００）（Ｍｚ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:３４５０ｃｍ^-1（−ＯＨ），１
７１０ｃｍ^-1(Ｃ=０)¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：
３．８４(３Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₃)，５．７０（２Ｈ，Ｓ，
−ＣＨ₂―），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，
１．８Ｈｚ，Ｃ₅−Ｈ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ，Ｃ_3”−Ｈ）７．２５−７．３８（７Ｈ，
ｍ，Ｃ_7,4”−Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），７．９８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｃ₄−Ｈ）， 元素分析Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄ 計算値：Ｃ，６８．９６；Ｈ，４．６３；Ｎ，８．０
４． 実測値：Ｃ，６８．７１；Ｈ，４．３９；Ｎ，８．２
３．

【００４０】Ｉ−３−４：１−ベンジル−３−（５”−
ヒドロキシカルボニルフリル）−６−フルオロインダゾ
ール（Ｘ−４）の製造は以下の化学式３４に示す通りで
ある。

【化３４】 １１２ミリグラム（０．０３２モル）の１−ベンジル−
３−（５”−メトキシカルボニルフリル）−６−フルオ
ロインダゾール（ＩＸ−４）を、実施例Ｉ−３−１の方
法を参照して処理した後、７０ミリグラムの生成物Ｘ−
４を得た。その収率は６５％であった。その薬理活性の
実験結果は以下に記す。 ｍｐ：２５２〜２５３℃． ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３３６（１００）（Ｍｚ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:３４５０ｃｍ^-1（−ＯＨ），１
６９０ｃｍ^-1(Ｃ=０)¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：
５．７２(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₂−)，７．２１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ_3”−Ｈ），７．２３−７．３
３（６Ｈ，ｍ，Ｃ₅−Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），７．３
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ_4”−Ｈ），７．７
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．８Ｈｚ，Ｃ₇−
Ｈ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈ
ｚ，Ｃ₄−Ｈ）， 元素分析Ｃ₁₉Ｈ₁₃ＦＮ₂Ｏ₃ 計算値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，３．９０；Ｎ，８．３
３． 実測値：Ｃ，６７．９７；Ｈ，３．８２；Ｎ，８．３
１．

【００４１】Ｉ−３−５：１−ベンジル−３−（５”−
ヒドロキシカルボニルフリル）−チエノ〔３，２−ｃ〕
ピラゾール（Ｘ−５）の製造は以下の化学式３５に示す
通りである。

【化３５】 １０８ミリグラム（０．０３２モル）の１−ベンジル−
３−（５”−メトキシカルボニルフリル）チエノ〔３，
２−ｃ〕ピラゾール（ＩＸ−５）を、実施例Ｉ−３−１
の方法を参照して処理した後、８３．３ミリグラムの生
成物Ｘ−５を得た。その収率は８０．３％であった。そ
の薬理活性の実験結果は以下に記す。 ｍｐ：２２１〜２２４℃． ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３２４（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:３５００ｃｍ^-1（−ＯＨ），１
７２０ｃｍ^-1(Ｃ=０)¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：５．６２(２Ｈ，Ｓ，
−ＣＨ₂−) ６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ_3”−Ｈ），
７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ₆−Ｈ）７．
２５−７．３５（６Ｈ，ｍ，Ｃ_4”−Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ
−Ｈ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ₅−
Ｈ）， 元素分析Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ 計算値：Ｃ，６２．９５；Ｈ，３．７３；Ｎ，８．６
４． 実測値：Ｃ，６２．７０；Ｈ，３．５１；Ｎ，８．８
０．

【００４２】Ｉ−３−６：１−ベンジル−３−（５”−
ヒドロキシメチルフリル）−インダゾール（ＸＩ−１）
の製造は以下の化学式３６に示す通りである。

【化３６】 ８８ミリグラム（０．０２７モル）の１−ベンジル−３
−（５”−メトキシカルボニルフリル）インダゾール
（ＩＸ−１）を、５６ミルグラム（０．０８ミリモル）
の水素化ホウ素カルシウムを含む３０ｍｌテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）の均一な混合液に溶かし、加熱してか
き混ぜた後ろ過し、溶媒を蒸除して残留物をｎ−ヘキサ
ンで再結晶させ、並びに酢酸カルボエトキシルとｎ−ヘ
キサンの混合液のシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行い、精製して７０ミリグラムの生成物ＸＩ−１を得
る。その収率は８７％であった。その薬理活性の実験結
果は以下に記す。 ｍｐ：１０８〜１０９℃． ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３０４（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:３３５０ｃｍ^-1（−ＯＨ），

【表２】 元素分析Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂ 計算値：Ｃ，７４．９８；Ｈ，５．３０；Ｎ，９．２
０． 実測値：Ｃ，７４．７６；Ｈ，５．６１；Ｎ，９．３
１．

【００４３】Ｉ−３−７：１−ベンジル−３−（５”−
ヒドロキシメチルフリル）−６−メチルインダゾール
（ＸＩ−２）の製造は以下の化学式３７に示す通りであ
る。

【化３７】 ９２ミリグラム（０．０２７モル）の１−ベンジル−３
−（５”−メトキシカルボニルフリル）−６−メチルイ
ンダゾール（ＩＸ−２）を、実施例Ｉ−３−６の方法を
参照して処理した後、７４ミリグラムの生成物ＸＩ−２
を得た。収率は８８％である。その薬理活性の実験結果
は以下に記す。 ｍｐ：１１２〜１１４℃． ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３１８（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:３４００ｃｍ^-1（−ＯＨ），

【表３】 元素分析Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＮＯ₂ 計算値：Ｃ，７５．４５；Ｈ，５．７０；Ｎ，８．８
０． 実測値：Ｃ，７１．５０；Ｈ，５．５２；Ｎ，８．０
９．

【００４４】Ｉ−３−８：１−ベンジル−３−（５”−
ヒドロキシメチルフリル）−６−メトキシインダゾール
（ＸＩ−３）の製造は以下の化学式３８に示す通りであ
る。

【化３８】 ９６ミリグラム（０．０２７モル）の１−ベンジル−３
−（５”−メトキシカルボニルフリル）−６−メトキシ
インダゾール（ＩＸ−３）を、実施例Ｉ−３−６の方法
を参照して処理した後、８０ミリグラムの生成物ＸＩ−
３を得た。収率は９０％である。その薬理活性の実験結
果は以下に記す。 ｍｐ：１０９〜１１０℃． ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３３４（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:３３００〜３４００ｃｍ^-1（−
ＯＨ），

【表４】 元素分析Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃ 計算値：Ｃ，７１．８４；Ｈ，５．４３．；Ｎ，８．３
８． 実測値：Ｃ，７１．６５；Ｈ，５．２５；Ｎ，８．５
１．

【００４５】Ｉ−３−９：１−ベンジル−３−（５”−
ヒドロキシメチルフリル）−６−フルオロインダゾール
（ＸＩ−４）の製造は以下の化学式３９に示す通りであ
る。

【化３９】 ９３ミリグラム（０．０２７モル）の１−ベンジル−３
−（５”−メトキシカルボニルフリル）−６−フルオロ
インダゾール（ＩＸ−４）を、実施例Ｉ−３−６の方法
を参照して処理した後、７５ミリグラムの生成物ＸＩ−
４を得た。収率は８８％である。その薬理活性の実験結
果は以下に記す。 ｍｐ：１１０〜１１２℃． ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３２２（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:３４５０ｃｍ^-1（−ＯＨ），

【表５】 元素分析Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₂ 計算値：Ｃ，７０．８０；Ｈ，４．６９；Ｎ，８．６
９． 実測値：Ｃ，７０．５９；Ｈ，４．４１；Ｎ，８．４
１．

【００４６】Ｉ−３−１０：１−ベンジル−３−（５”
−ヒドロキシメチルフリル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピ
ラゾール（ＸＩ−５）の製造は以下の化学式４０に示す
通りである。

【化４０】 ９０ミリグラム（０．０２７モル）の１−ベンジル−３
−（５”−メトキシカルボニルフリル）チエノ〔３，２
−ｃ〕ピラゾール（ＩＸ−５）を、実施例Ｉ−３−６の
方法を参照して処理した後、６３．４ミリグラムの生成
物ＸＩ−５を得た。収率は７６％である。その薬理活性
の実験結果は以下に記す。 ｍｐ：１０３〜１０４℃． ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３１０（１００）（Ｍ^＋）． ＩＲ(ＫＢｒ) νｍａｘ:３３６０ｃｍ^-1（−ＯＨ），¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：４．４６(２Ｈ，ｄ，
Ｊ：５．３Ｈｚ，−ＣＨ₂−Ｏ−)，５．２７（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，−ＯＨ），５．５５（２Ｈ，Ｓ，
−ＣＨ₂−），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，
Ｃ_4”−Ｈ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，
Ｃ_3”−Ｈ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，
Ｃ₆−Ｈ），７．２７−７．３５（５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎ
ｙｌ−Ｈ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ
₅−Ｈ）， 元素分析Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂Ｓ 計算値：Ｃ，６５．７９；Ｈ，４．５５；Ｎ，９．０
３． 実測値：Ｃ，６５．５８；Ｈ，４．７０；Ｎ，９．３
１．

【００４７】製剤実施例： 化合物（１） ４０ ｍｇ 乳糖 ３０ ｍｇ 澱粉 ８ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ ｍｇ コーンスターチ １２ ｍｇ 上述の処方に照らして、化合物（１）を含有する錠剤剤
型を製造することができる。

【００４８】ＩＩ．抗血小板凝集活性 本発明の血小板凝集試験は、１９６３年Ｇ．Ｖ．Ｒ．Ｂ
ｏｒｎ等によるＪ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．第１６８期第１７
８ページの混濁度法を根拠とし、製造した検体を、家兎
の洗浄済血小板に分散し、Ｌｕｍｉ−ａｇｇｒｅｇｏｍ
ｅｔｅｒ（Ｍｏｄｅｌ １０２０，Ｐａｙｔｏｏｎ，Ｃ
ａｎａｄａ）で血小板の凝集反応を測定する。血小板を
浮かばせた液と、異なる濃度の検体或いは０．５％のＤ
ＭＳＯを、３７℃の恒温で３分間静かに置き、さらにト
ロンビン（ｔｈｏｒｍｂｉｎ）、アデノシン二リン酸
（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＤ
Ｐ）、アラキドン酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉ
ｄ，ＡＡ）、コラーゲン（ｃｏｌｌａｇｅｎ）と血小板
凝集因子（ＰＡＦ）を加える。全ての凝集反応過程は３
７℃で進行し、凝集程度の表示方法は以下の数式１の通
りである。

【数１】 Ａ_１：誘発剤加入前の透光度； Ａ_２：誘発剤加入後の透光度； Ａ_ｂ：Ｔｙｒｏｄｅ溶液の透光度 本発明の一部化合物の活性試験結果から知ることができ
る抗血小板凝集活性は上記の表１に示される。表１に示
されるように、１００μｇ／ｍｌの濃度でアデノシン二
リン酸（ＡＤＰ）、アラキン酸（ＡＡ，ａｃａｃｈｉｄ
ｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、コラーゲン（ｃｏｌｌａｇｅ
ｎ）、血小板凝集因子（ＰＡＦ）が誘発する血小板凝集
は完全抑制差老を呈する。これにより、本発明の化合物
の構造は従来の血小板抑制剤とは異なるものであり、そ
の優れた活性は、本発明が新型の抗血小板凝集薬物とさ
れる可能性を有することを示す。

【発明の効果】本発明の化合物の構造は従来の血小板抑
制剤とは異なるものであり、その優れた活性は、本発明
が新型の抗血小板凝集薬物とされる可能性を有してい
る。

【００４９】

【発明の効果】本発明の化合物の構造は、従来の血小板
抑制剤とは異なるものであり、その優れた活性は、本発
明が新型の抗血小板凝集薬物とされる可能性を有してい
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】置換アリール置換アリールケトン類化合物
（Ｖ）の合成方法を示す工程図である。

【図２】１−置換ベンジル−３−置換アリール（或いは
ハロゲン化アリールまたはアルコキシアリール）縮合ピ
ラゾール類化合物（ＩＸ）の合成方法を示す工程図であ
る。

【図３】１−置換ベンジル−３−（ヒドロキシカルボニ
ルアリール）縮合ピラゾール類（Ｘ）及び、１−置換ベ
ンジル−３−（ヒドロキシメチルアリール）縮合ピラゾ
ール類（ＸＩ）の合成方法を示す工程図である。

【図４】式１の化合物の製法を示す工程図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 491/048 Ｃ０７Ｄ 491/048 495/04 １０３ 495/04 １０３ (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 403/04 C07D 405/04 C07D 409/04 C07D 487/04 C07D 491/048 C07D 495/04 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (30)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式１ 【化１】 ｛式中、Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル基、Ｘ及び−ＯＲか
   ら選択される基を表わし（ここで、Ｘは、ハロゲンを表
   わし、Ｒは、Ｈ及びＣ_1-3アルキル基から選択される基
   を表わす）、 Ａｒ₂−Ｒ₂は、下記式２ 【化２】 下記式３ 【化３】 下記式４ 【化４】 又は下記式５ 【化５】 〔式中、Ｒ₂は、−ＣＯＯＲ、−ＣＨ₂ＯＲ、Ｈ、Ｃ_1-3
   アルキル基及びＸから選択される基を表わす（ここで、
   Ｘは、ハロゲンを表わし、Ｒは、Ｈ及びＣ_1-3アルキル
   基から選択される基を表わす）〕を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃
   は、下記式６ 【化６】 下記式７ 【化７】 下記式８ 【化８】 又は下記式９ 【化９】 〔式中、Ｒ₃は、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル基、Ｘ及び−ＯＲか
   ら選択される基を表わす（ここで、Ｘは、ハロゲンを表
   わし、Ｒは、Ｈ及びＣ_1-3アルキル基から選択される基
   を表わす）〕を表わす｝で示される、１−置換ベンジル
   −３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩
   類。
2. 【請求項２】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項１
   で定義した式２を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で定
   義した式６を表わす、請求項１に記載の１−置換ベンジ
   ル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩
   類。
3. 【請求項３】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項１
   で定義した式３を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で定
   義した式７を表わす、請求項１に記載の１−置換ベンジ
   ル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩
   類。
4. 【請求項４】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項１
   で定義した式４を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で定
   義した式８を表わす、請求項１に記載の１−置換ベンジ
   ル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩
   類。
5. 【請求項５】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項１
   で定義した式５を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で定
   義した式８を表わす、請求項１に記載の１−置換ベンジ
   ル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩
   類。
6. 【請求項６】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項１
   で定義した式２を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で定
   義した式７を表わす、請求項１に記載の１−置換ベンジ
   ル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩
   類。
7. 【請求項７】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項１
   で定義した式２を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で定
   義した式９を表わす、請求項１に記載の１−置換ベンジ
   ル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩
   類。
8. 【請求項８】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項１
   で定義した式２を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で定
   義した式８を表わす、請求項１に記載の１−置換ベンジ
   ル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩
   類。
9. 【請求項９】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項１
   で定義した式３を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で定
   義した式６を表わす、請求項１に記載の１−置換ベンジ
   ル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩
   類。
10. 【請求項１０】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項
    １で定義した式３を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で
    定義した式９を表わす、請求項１に記載の１−置換ベン
    ジル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその
    塩類。
11. 【請求項１１】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項
    １で定義した式３を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で
    定義した式８を表わす、請求項１に記載の１−置換ベン
    ジル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその
    塩類。
12. 【請求項１２】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項
    １で定義した式５を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で
    定義した式６を表わす、請求項１に記載の１−置換ベン
    ジル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその
    塩類。
13. 【請求項１３】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項
    １で定義した式５を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で
    定義した式７を表わす、請求項１に記載の１−置換ベン
    ジル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその
    塩類。
14. 【請求項１４】 式１において、Ｒ₁が、Ｃ_1-3アルキル
    基、Ｘ及び−ＯＲから選択される基を表わし、Ｒ₂が、
    −ＣＯＯＲ、−ＣＨ₂ＯＲ、Ｃ_1-3アルキル基及びＸから
    選択される基を表わし、Ｒ₃が、Ｃ_1-3アルキル基、Ｘ及
    び−ＯＲから選択される基を表わす（ここで、Ｘは、ハ
    ロゲンを表わし、Ｒは、Ｃ_1-3アルキル基を表わす）、
    請求項１に記載の１−置換ベンジル−３−置換アリール
    縮合ピラゾール化合物又はその塩類。
15. 【請求項１５】 式１において、Ｒ₁が、Ｃ_1-3アルキル
    基及び−ＯＲから選択される基を表わし、Ｒ₂が、−Ｃ
    ＯＯＲ、−ＣＨ₂ＯＲ及びＣ_1-3アルキル基から選択され
    る基を表わし、Ｒ₃が、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル基及び−ＯＲ
    から選択される基を表わす（ここで、Ｒは、Ｈ及びＣ
    _1-3アルキル基から選択される基を表わす）、請求項１
    に記載の１−置換ベンジル−３−置換アリール縮合ピラ
    ゾール化合物又はその塩類。
16. 【請求項１６】 式１において、Ｒ₁が、Ｈ、Ｘ及び−
    ＯＲから選択される基を表わし、Ｒ₂が、−ＣＯＯＲ、
    −ＣＨ₂ＯＲ、Ｈ及びＸから選択される基を表わし、Ｒ₃
    が、Ｈ、Ｘ及び−ＯＲから選択される基を表わす（ここ
    で、Ｘは、ハロゲンを表わし、Ｒは、Ｈ及びＣ_1-3アル
    キル基から選択される基を表わす）、請求項１に記載の
    １−置換ベンジル−３−置換アリール縮合ピラゾール化
    合物又はその塩類。
17. 【請求項１７】 式１において、Ｒ₁が、Ｈ又は−ＯＲ
    を表わし、Ｒ₂が、−ＣＯＯＲ、−ＣＨ₂ＯＲ、Ｃ_1-3ア
    ルキル基及びＸから選択される基を表わし、Ｒ₃が、
    Ｈ、Ｘ及び−ＯＲから選択される基を表わす（ここで、
    Ｘは、ハロゲンを表わし、Ｒは、Ｈ及びＣ_1-3アルキル
    基から選択される基を表わす）、請求項１に記載の１−
    置換ベンジル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物
    又はその塩類。
18. 【請求項１８】 請求項１で定義した式１で示される１
    −置換ベンジル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合
    物又はその塩類の製造方法であって、 下記式II又はIII 【化４２】 で示される置換芳香族カルボン酸クロリドを、下記式Ｉ
    又はIV 【化４３】 で示される置換芳香族化合物と反応させて、下記式Ｖ 【化４４】 で示されるケトン類化合物を得、さらに、このケトン類
    化合物を、下記式VI 【化４５】 で示されるヒドラジン化合物と縮合させて、対応する下
    記式VII 【化４６】 で示されるヒドラゾン化合物を得、この化合物からさら
    に、下記式IX 【化４７】 で示される１−置換ベンジル−３−置換アリール縮合ピ
    ラゾール化合物を得るか、或いは、 さらに、Ｒ₂が−ＣＯＯＲを表わす（ここで、ＲはＣ_1-3
    アルキル基を表わす）式IXで示される化合物を、加水分
    解することにより、下記式Ｘ 【化４８】 で示されるカルボン酸化合物を得るか、又は、還元する
    ことにより、下記式XI 【化４９】 （上記式中、Ｒ₁、Ａｒ₂−Ｒ₂及びＡｒ₃−Ｒ₃は、それ
    ぞれ、請求項１と同じ意味を表わす）で示されるアルコ
    ール誘導体を得る、方法。
19. 【請求項１９】 請求項１８に記載の１−置換ベンジル
    −３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩類
    の製造方法であって、式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請
    求項１で定義した式２、３、４又は５を表わし、Ｒ
    ₁が、Ｈ、ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ₃又はＯＣＨ₂ＣＨ₃
    を表わし、Ｒ₂が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＯＨ、Ｈ、ＣＨ
    ₃、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃、
    −ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＯＯＣＨ₃又は−ＣＨ₂ＣＨ₃
    を表わす、方法。
20. 【請求項２０】 請求項１８に記載の、１−置換ベンジ
    ル−３−置換アリール縮合ピラゾール化合物又はその塩
    類の製造方法であって、式１において、Ａｒ₃−Ｒ₃が、
    請求項１で定義した式６、７、８又は９を表わし、Ｒ₁
    が、Ｈ、ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ₃又はＯＣＨ₂ＣＨ₃を
    表わし、Ｒ₂が、Ｈ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ又は−
    ＯＣＨ₂ＣＨ₃を表わす、方法。
21. 【請求項２１】 有効量の、請求項１記載の式１〔式
    中、Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル基、Ｘ及び−ＯＲから選
    択される基を表わし（ここで、Ｘは、ハロゲンを表わ
    し、Ｒは、Ｈ及びＣ_1-3アルキル基から選択される基を
    表わす）、 Ａｒ₂−Ｒ₂は、請求項１で定義した式２、３、４又は５
    を表わし、 Ａｒ₃−Ｒ₃は、請求項１で定義した式６、７、８又は９
    を表わす〕で示される１−置換ベンジル−３−置換アリ
    ール縮合ピラゾール化合物又はその塩類を、薬学上受け
    入れられる賦形剤とともに含有する血小板凝集抑制剤。
22. 【請求項２２】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項
    １で定義した式２を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で
    定義した式６を表わす、請求項２１に記載の血小板凝集
    抑制剤。
23. 【請求項２３】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項
    １で定義した式３を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で
    定義した式７を表わす、請求項２１に記載の血小板凝集
    抑制剤。
24. 【請求項２４】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項
    １で定義した式５を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で
    定義した式９を表わす、請求項２１に記載の血小板凝集
    抑制剤。
25. 【請求項２５】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項
    １で定義した式２を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で
    定義した式７を表わす、請求項２１に記載の血小板凝集
    抑制剤。
26. 【請求項２６】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項
    １で定義した式２を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で
    定義した式９を表わす、請求項２１に記載の血小板凝集
    抑制剤。
27. 【請求項２７】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項
    １で定義した式３を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で
    定義した式６を表わす、請求項２１に記載の血小板凝集
    抑制剤。
28. 【請求項２８】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項
    １で定義した式３を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で
    定義した式９を表わす、請求項２１に記載の血小板凝集
    抑制剤。
29. 【請求項２９】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項
    １で定義した式５を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で
    定義した式６を表わす、請求項２１に記載の血小板凝集
    抑制剤。
30. 【請求項３０】 式１において、Ａｒ₂−Ｒ₂が、請求項
    １で定義した式５を表わし、Ａｒ₃−Ｒ₃が、請求項１で
    定義した式７を表わす、請求項２１に記載の血小板凝集
    抑制剤。