CN102372701A - 氮杂双环己烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及氮杂双环己烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示新的氮杂双环己烷类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为GPR119激动剂和在制备治疗抗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的氮杂双环己烷类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为GPR119激动剂和在制备治疗抗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物的用途。
背景技术
II型糖尿病的一个典型症状是伴随患者表现出胰岛素耐受的同时胰腺β细胞无法分泌出足够量的胰岛素。基于这一点可将临床上治疗II型糖尿病的药物划分为两类，一种是用来改善肝脏、肌肉等器官组织的胰岛素耐受症状的药物；第二种是作用于胰腺β细胞促进其分泌胰岛素的药物。目前，已经开发出了多种治疗药物用来实现这一目的，如胰高血糖素样多肽-1类似物(GLP-1 mimetics)，同时由于其作用机制为葡萄糖依赖性，在临床治疗使用过程中可能不会使患者出现低血糖的症状，因而成为理想的治疗药物。在对GLP-1研究基础上，又开发出了二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂，也成功的成为新型II型糖尿病治疗用药。随着研究的进一步深入，尤其是对胰腺β细胞分泌胰岛素过程的研究，使得一种G蛋白偶联受体GPR119成为一个潜在的II型糖尿病治疗的新靶点。
G蛋白偶联受体119(GPR119)是经人类基因测序分析发现的一种孤儿受体，其基因定位于X染色体，主要表达于胰腺组织中的胰岛β细胞以及肠道细胞。经过进一步研究，发现油酰乙醇胺(OEA)和脂肪酸衍生物油酰溶血卵磷脂是GPR119的内源性配体。通过与GPR119结合并激动GPR119能提高β细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)浓度，激发细胞内的刺激-分泌偶联，促进钙离子内流，从而促进胰岛素囊泡分泌到胞外。
GPR119的组织细胞表达特点与功能均提示，激活该受体可促进GLP-1及胰岛素分泌，有助于血糖控制。这一概念已被用于与糖尿病相关的药理学研究中。在对分离大鼠胰岛的离体灌流试验中，GPR119激动剂可刺激胰岛素的第一时相和第二时相分泌，且这种促胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性。此外，GPR119激动剂还可促进小鼠肠道L细胞系分泌GLP-1。GPR119激动剂对糖尿病的治疗作用已在动物实验中得到了论证。给大鼠口服GPR119激动剂可显著提高血液循环中的胰岛素、GLP-1和GIP水平，同时降低大鼠在接受糖耐量试验后的血糖浓度。给予糖尿病大鼠(ZDF rat)每日口服GPR119激动剂持续治疗4周，其空腹血糖水平明显降低，糖耐量试验的耐受性显著提高，糖化血红蛋白水平显著改善，同时伴有胰岛素含量显著增加，提示胰岛功能有所改善。上述试验结果均表明，应用GPR119激动剂可改善试验动物的糖尿病症状。
作为治疗II型糖尿病的新型制剂，GPR119激动剂的主要优势是对肠促胰素(包括GLP-1和GIP)和胰岛素有多种刺激分泌的作用。这一特征是耐DPP-4降解的GLP-1类似物和DPP-4抑制剂所不具备的。此外，动物试验提示，GPR119激动剂还具有控制体重的潜能。这一新型作用机制可能为糖尿病治疗带来更新、更强的降糖效果，从而有助于增加糖尿病药物治疗的多样性，以满足不同患者的需求。
目前公开了一系列的GPR119激动剂的专利申请，其中包括WO2005061489、WO2007116229和WO2008083238。
尽管目前已公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等疾病的GPR119激动剂，但仍需要开发新的具有更好的药效的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
其中：
Ar选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-S(O)mR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)mR7或-SO2NR6R7的取代基所取代，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-S(O)mR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7，-NR6C(O)R7、-NR6S(O)mR7或-SO2NR6R7的取代基所取代；
D、E和G各自独立地选自O、N、N(R8)、S或C(R8)，同时，D、E和G中至少有一个选自O、N、N(R8)或S；
L选自-(CH2)n-，其中至少一个CH2被O、N(R9)、S、S(O)或S(O)2所替代，其余CH2任选进一步被一个或两个选自卤素、烷基或卤代烷基的取代基所取代；
R1选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-A-C(O)R6、-A-C(O)OR6、-A-C(O)NR6R7和-SO2R6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、-OR6、-S(O)mR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7，-NR6C(O)R7、-NR6S(O)mR7或-SO2NR6R7的取代基所取代；
A选自一个键、-C(O)-、-C(O)-或-(CH2)1-4-，其中-(CH2)1-4-任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基或卤代烷基的取代基所取代；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7或-SO2NR6R7；或者R2和R3、R4和R5一起形成氧代；
R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR10、-S(O)mR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-NR10C(O)OR11、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10S(O)2NR10R11、-NR10S(O)2R11、-NR10C(O)R11或-SO2NR10R11的取代基所取代；
同时，R6和R7与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR10、-S(O)mR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-NR10C(O)OR11、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10S(O)2NR10R11、-NR10S(O)2R11、-NR10C(O)R11或-SO2NR10R11的取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、环烷基或-OR6；
R9选自-R6、-C(O)R6或-S(O)2R6；
R10和R11各自独立的选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m是0，1或2；且
n是2，3或4。
本发明的优选化合物，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中包括一种通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中Ar、D、E、G、L、R1～R5的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选化合物，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中Ar为芳基，优选为苯基，所述芳基任选进一步被一个或多个-S(O)mR6取代。
本发明的优选化合物，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中L为-CH2-O-。
本发明的优选化合物，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中R1为-C(O)OR6。
本发明的优选化合物，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中R2、R3、R4和R5为氢原子。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
或其可药用的盐。
本发明涉及一种通式(IA)所述的化合物或其可药用的盐，该方法包括：
将通式(IA)化合物与Ar-OH反应，得到通式(I)化合物；
其中：X选自卤素；
D、E、G、L、Ar和R1～R5的定义如通式(I)中所述。
本发明涉及一种通式(IA)化合物或其可药用的盐：
其中：
X选自卤素；
D、E和G各自独立地选自O、N、N(R8)、S或C(R8)，同时，D、E和G中至少有一个选自O、N、N(R8)或S；
L选自-(CH2)n-，其中至少一个CH2被O、N(R9)、S、S(O)或S(O)2所替代，其余CH2任选进一步被一个或两个选自卤素、烷基或卤代烷基的取代基所取代；
R1选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-A-C(O)R6、-A-C(O)OR6、-A-C(O)NR6R7和-SO2R6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、-OR6、-S(O)mR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7，-NR6C(O)R7、-NR6S(O)mR7或-SO2NR6R7的取代基所取代；
A选自一个键、-C(O)-、-C(O)-或-(CH2)1-4-，其中-(CH2)1-4-任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基或卤代烷基的取代基所取代；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7或-SO2NR6R7，或者R2和R3、R4和R5一起形成氧代；
R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR10、-S(O)mR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-NR10C(O)OR11、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10S(O)2NR10R11、-NR10S(O)2R11、-NR10C(O)R11或-SO2NR10R11的取代基所取代；
同时，R6和R7与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR10、-S(O)mR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-NR10C(O)OR11、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10S(O)2NR10R11、-NR10S(O)2R11、-NR10C(O)R11或-SO2NR10R11的取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、环烷基或-OR6；
R9选自-R6、-C(O)R6或-S(O)2R6；
R10和R11各自独立的选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m是0，1或2；且
n是2，3或4。
本发明涉及一种通式(IA)化合物的制备方法，该方法包括：
将通式(ID)化合物通过还原反应，得到通式(IE)化合物；
通式(IE)化合物脱去氨基保护基，得到的通式(IF)化合物；
通式(IF)化合物转化为通式(IG)化合物；
通式(IG)化合物被氧化成羧酸通式(IH)化合物；
通式(IH)化合物转化成酰胺通式(IJ)化合物；
通式(IJ)化合物进一步转化为通式(IB)化合物；
通式(IB)化合物与通式(IC)化合物反应，得到通式(IA)化合物；
其中：
R选自羟基、烷氧基或卤素；
X选自卤素，D选自碳原子，E选自氮原子，G选自S原子；
PG为氨基保护基，优选苄基；
L和R1～R5的定义如通式(IA)中所述。
本发明的另一方面涉及本发明化合物或其可药用的盐在制备GPR119激动剂的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及本发明化合物或其可药用的盐作为GPR119激动剂的药物。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用的盐在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的的用途。
进一步，本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明化合物或其可药用的盐及其可药用的载体或赋形剂。该药物组合物用作GPR119激动剂的药物。该药物组合物在制备治疗GPR119激动剂的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及一种治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的本发明化合物或其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及作为治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物的本发明化合物或其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及一种调节胰岛素的方法，该方法包括需要治疗的患者有效治疗量的本发明化合物或其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及作为调节胰岛素的药物的本发明化合物或其可药用的盐。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至12个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR6、-S(O)mR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7，-NR6C(O)R7、-NR6S(O)mR7或-SO2NR6R7。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR6、-S(O)mR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7，-NR6C(O)R7、-NR6S(O)mR7或-SO2NR6R7。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR6、-S(O)mR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7，-NR6C(O)R7、-NR6S(O)mR7或-SO2NR6R7。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR6、-S(O)mR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7，-NR6C(O)R7、-NR6S(O)mR7或-SO2NR6R7。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选环烷基环包含3至10个环原子。单环环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
等。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR6、-S(O)mR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7，-NR6C(O)R7、-NR6S(O)mR7或-SO2NR6R7。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR6、-S(O)mR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7，-NR6C(O)R7、-NR6S(O)mR7或-SO2NR6R7。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR6、-S(O)mR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7，-NR6C(O)R7、-NR6S(O)mR7或-SO2NR6R7。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“氧代”指＝O。
“羧酸”指-C(O)OH。
“羧酸酯”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
M、n和R6～R7的定义如通式(I)化合物中所述。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
在另一方面，本发明通式(IA)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
将通式(ID)化合物通过还原反应，得到通式(IE)化合物；通式(IE)化合物脱去氨基保护基，得到的通式(IF)化合物转化为通式(IG)化合物；通式(IG)化合物被氧化成羧酸通式(IH)化合物；通式(IH)化合物转化成酰胺通式(IJ)化合物；通式(IJ)化合物进一步转化为通式(IB)化合物；通式(IB)化合物与通式(IC)化合物反应得到通式(IA)化合物。
其中：R选自羟基、烷氧基或卤素；
PG为氨基的保护基；
X选自卤素，D选自碳原子，E选自氮原子，G选自S原子；
L和R1～R5的定义如通式(IA)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛或氩气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例中的Lawesson’s试剂是指
实施例1
(1R，5S)-6-[4-[(4-甲磺酰基苯氧基)甲基噻唑-2-基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸
叔丁酯
第一步
5-苄基-4，6-二羰基-3a，6a-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
将1-苄基吡咯-2，5-二酮1a(5.0g，26.7mmol)溶解于30mL甲苯中，加入重氮乙酸乙酯(2.9mL，28mmol)，于100℃下反应5小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-苄基-4，6-二羰基-3a，6a-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-甲酸乙酯1b(6.7g，白色固体)，产率：91.9％。
MS m/z(ESI)：302.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.28(m，5H)，7.14(s，1H)，4.90-4.87(m，1H)，4.64(s，2H)，4.57-4.54(m，1H)，4.33(q，2H)，1.36(t，3H).
第二步
(1R，5S)-3-苄基2，4-二羰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
将5-苄基-4，6-二羰基-3a，6a-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-甲酸乙酯1b(2.1g，7mmol)置于反应瓶中，于190℃下加热至熔融，分批加入1b(18.9g，63mmol)，于190℃下反应1小时。冷至室温，加入200mL乙酸乙酯溶解残余物，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-苄基2，4-二羰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯1c(11.0g，白色固体)，产率：57.9％。
MS m/z(ESI)：274.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33-7.28(m，5H)，4.52(s，2H)，4.19(q，2H)，2.88-2.87(m，2H)，2.29-2.27(m，1H)，1.28(t，3H).
第三步
[(1R，5S)-3-苄基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇
将四氢铝锂(3.0g，81mmol)溶解于200mL四氢呋喃中，慢慢加入50mL(1R，5S)-3-苄基2，4-二羰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯1c(5.4g，20mmol)的四氢呋喃溶液，加毕，回流反应5小时，于50℃下反应16小时。冷至室温，冰水浴下缓慢滴入6mL饱和氯化铵溶液，过滤，收集滤液，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物[(1R，5S)-3-苄基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇1d(3.7g，棕色油状物)，产率：91.1％。
MS m/z(ESI)：204.1[M+1]
第四步
[(1R，5S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇
将[(1R，5S)-3-苄基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇1d(3.7g，18.3mmol)溶解于150mL甲醇中，依次加入钯/碳(200mg，10％)和甲酸铵(6.9g，109.8mmol)，回流反应1小时。冷至室温，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物[(1R，5S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇1e(2.3g，无色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：114.1[M+1]
第五步
(1R，5S)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将粗品[(1R，5S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇1e(2.1g，18.3mmol)溶解于80mL二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯(5.98g，0.75mmol)，反应3小时，加入5mL甲醇和碳酸钾(2.52g，18.3mmol)，反应30分钟。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯1f(3.1g，无色油状物)，产率：79.5％。
第六步
(1R，5S)-3-叔丁养基羰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-甲酸
将(1R，5S)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯1f(2.0g，9.4mmol)溶解于30mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入重铬酸吡啶嗡(14.1g，37.6mmol)，反应16小时。加入80mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相依次用水洗涤(100mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-叔丁养基羰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-甲酸1g(1.6g，棕色油状物)，产率：75.1％。
MS m/z(ESI)：226.1[M-1]
第七步
(1R，5S)-6-氨甲酰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将(1R，5S)-3-叔丁养基羰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-甲酸1g(1.6g，7.0mmol)溶解于mL二氯甲烷中，依次加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(3.6g，14mmol)，三乙胺(3.9mL，28mmol)和碳酸铵(1.35g，14.0mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-氨甲酰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯1h(1.4g，黄色固体)，产率：88.1％。
MS m/z(ESI)：249.1[M+23]
第八步
(1R，5S)-6-硫代氨甲酰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将(1R，5S)-6-氨甲酰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯1h(1.4g，6.2mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，加入Lawesson’s试剂(1.5g，3.7mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-硫代氨甲酰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯1i(740mg，无色油状物)，产率：49.3％。
MS m/z(ESI)：243.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66(s，1H)，7.37(s，1H)，3.67-3.56(m，2H)，3.48-3.45(m，2H)，2.35(s，2H)，1.79-1.77(m，1H)，1.45(s，9H).
第九步
1，3-二溴丙烷-2-酮
将乙酸乙酯(17mL，0.17mol)和丙酮(2.5mL，33.6mmol)混合，冰水浴下缓慢滴加液溴(3.45mL，66.7mmol)，滴毕反应5分钟，向反应液中鼓入氮气30分钟。加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物1，3-二溴丙烷-2-酮1j(7.5g，棕色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.13(s，4H).
第十步
(1R，5S)-6-[4-(溴甲基)噻唑-2-基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将(1R，5S)-6-硫代氨甲酰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯1i(730mg，3.0mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入1，3-二溴丙烷-2-酮1j(970mg，4.5mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[4-(溴甲基)噻唑-2-基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯1k(460mg，浅黄色油状物)，产率：43.0％。
MS m/z(ESI)：359.0[M]
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.35(s，1H)，4.55(s，2H)，3.74-3.66(m，2H)，3.51-3.48(m，2H)，2.20-2.17(m，2H)，2.15-2.13(m，1H)，1.45(s，9H).
第十一步
(1R，5S)-6-[4-[(4-甲磺酰基苯氧基)甲基噻唑-2-基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将(1R，5S)-6-[4-(溴甲基)噻唑-2-基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯1k(46mg，0.13mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入4-甲基磺酰苯酚(33mg，0.19mmol)和碳酸铯(123.5mg，0.38mmol)，反应16小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用水洗涤(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[4-[(4-甲磺酰基苯氧基)甲基噻唑-2-基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯1(30mg，白色固体)，产率：52.6％。
MS m/z(ESI)：451.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89-7.81(m，2H)，7.13-6.98(m，3H)，5.22(s，2H)，3.84-3.73(m，2H)，3.51-3.48(m，2H)，3.04(s，3H)，2.22-2.19(m，2H)，2.18-2.17(m，1H)，1.47(s，9H).
测试例：
生物学评价
以下方法用来测定本发明化合物对GPR119的激动活性。实验方法简述如下：
在96孔板中接种仓鼠beta胰岛细胞(HIT-T15)(购于ATCC，货号CRL-1777)，接种细胞密度为2x104。细胞在37℃，5％CO2条件下培养48小时后，移去培养液，加入100μL刺激缓冲液(Hanks，5mM HEPES，0.5mM IBMX，0.1％BSA，pH7.4)，并于室温孵育15分钟。在孔中加入不同浓度药物，孵育30分钟后，移去缓冲液，加入75μL预冷的裂解液，并在冰上孵育20分钟，适当地振荡。将裂解液转移至1.5mL离心管中，以13000rpm的转速离心10分钟。取50μL样品上清，按照cAMP ELISA试剂盒(Cell Biolabs，Inc.)标准步骤检测cAMP含量。
实验数据：
| 化合物 | 相对荧光强度 |
| 实施例1 | 86.83％ |
结论：实施例1化合物在10μM下具有一定活性。
Claims (14)
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
Ar选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-S(O)mR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)mR7或-SO2NR6R7的取代基所取代，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-S(O)mR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7，-NR6C(O)R7、-NR6S(O)mR7或-SO2NR6R7的取代基所取代；
D、E和G各自独立地选自O、N、N(R8)、S或C(R8)，同时，D、E和G中至少有一个选自O、N、N(R8)或S；
L选自-(CH2)n-，其中至少一个CH2被O、N(R9)、S、S(O)或S(O)2所替代，其余CH2任选进一步被一个或两个选自卤素、烷基或卤代烷基的取代基所取代；
R1选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-A-C(O)R6、-A-C(O)OR6、-A-C(O)NR6R7和-SO2R6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、-OR6、-S(O)mR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7，-NR6C(O)R7、-NR6S(O)mR7或-SO2NR6R7的取代基所取代；
A选自一个键、-C(O)-、-C(O)-或-(CH2)1-4-，其中-(CH2)1-4-任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基或卤代烷基的取代基所取代；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7或-SO2NR6R7；或者R2和R3、R4和R5一起形成氧代；
R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR10、-S(O)mR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-NR10C(O)OR11、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10S(O)2NR10R11、-NR10S(O)2R11、-NR10C(O)R11或-SO2NR10R11的取代基所取代；
同时，R6和R7与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR10、-S(O)mR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-NR10C(O)OR11、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10S(O)2NR10R11、-NR10S(O)2R11、-NR10C(O)R11或-SO2NR10R11的取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、环烷基或-OR6；
R9选自-R6、-C(O)R6或-S(O)2R6；
R10和R11各自独立的选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m是0，1或2；且
n是2，3或4。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Ar为芳基，优选为苯基，所述芳基任选进一步被一个或多个-S(O)mR6取代。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L为-CH2-O-。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为-C(O)OR6。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2、R3、R4和R5为氢原子。
7.根据权利要求1～6任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中该化合物为：
8.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
将通式(IA)化合物与Ar-OH反应，得到通式(I)化合物；
其中：X选自卤素；
D、E、G、L、Ar和R1～R5的定义如权利要求1中所述。
9.一种通式(IA)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
X选自卤素；
D、E和G各自独立地选自O、N、N(R8)、S或C(R8)，同时，D、E和G中至少有一个选自O、N、N(R8)或S；
L选自-(CH2)n-，其中至少一个CH2被O、N(R9)、S、S(O)或S(O)2所替代，其余CH2任选进一步被一个或两个选自卤素、烷基或卤代烷基的取代基所取代；
R1选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-A-C(O)R6、-A-C(O)OR6、-A-C(O)NR6R7和-SO2R6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、-OR6、-S(O)mR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7，-NR6C(O)R7、-NR6S(O)mR7或-SO2NR6R7的取代基所取代；
A选自一个键、-C(O)-、-C(O)-或-(CH2)1-4-，其中-(CH2)1-4-任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基或卤代烷基的取代基所取代；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7或-SO2NR6R7，或者R2和R3、R4和R5一起形成氧代；
R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR10、-S(O)mR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-NR10C(O)OR11、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10S(O)2NR10R11、-NR10S(O)2R11、-NR10C(O)R11或-SO2NR10R11的取代基所取代；
同时，R6和R7与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR10、-S(O)mR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-NR10C(O)OR11、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10S(O)2NR10R11、-NR10S(O)2R11、-NR10C(O)R11或-SO2NR10R11的取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、环烷基或-OR6；
R9选自-R6、-C(O)R6或-S(O)2R6；
R10和R11各自独立的选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m是0，1或2；且
n是2，3或4。
10.一种制备根据权利要求9所述的通式(IA)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
将通式(ID)化合物通过还原反应，得到通式(IE)化合物；
通式(IE)化合物脱去氨基保护基，得到的通式(IF)化合物；
通式(IF)化合物转化为通式(IG)化合物；
通式(IG)化合物被氧化成羧酸通式(IH)化合物；
通式(IH)化合物转化成酰胺通式(IJ)化合物；
通式(IJ)化合物进一步转化为通式(IB)化合物；
将通式(IB)化合物与通式(IC)化合物反应，得到通式(IA)化合物；
其中：
R选自羟基、烷氧基或卤素；
X为卤素，D为碳原子，E为氮原子，G为S原子；
PG为氨基保护基，优选苄基；
L和R1～R5的定义如权利要求9中所述。
11.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1～7中任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐及可药用的载体。
12.根据权利要求1～7任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备GPR119激动剂中的用途。
13.根据权利要求1～7任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的用途。
14.一种调节胰岛素的方法，该方法包括给予有效剂量的根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120314 |