CN110627817B - 咪唑并环类par4拮抗剂及其医药用途 - Google Patents

咪唑并环类par4拮抗剂及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)或式(II)所示的咪唑并环类化合物、或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物。本发明的化合物可用于制备预防或治疗血栓栓塞性病症的药物。

Description

咪唑并环类PAR4拮抗剂及其医药用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种具有PAR4拮抗活性的咪唑并环类化合物，本发明还涉及该类化合物的制备方法及其作为PAR4拮抗剂的医药用途。
背景技术
血栓栓塞性疾病是严重威胁人类健康的疾病，血小板的激活与聚集在血栓形成中发挥了至关重要的作用，α-凝血酶是已知的最强的血小板激活剂，它可使纤维蛋白原转化成纤维蛋白，促进病理性血栓的形成。人类血小板表面表达有凝血酶受体PAR1(蛋白酶活化受体1)和PAR4(蛋白酶活化受体4)，在动脉粥样硬化血栓形成中，PAR1介导了生理性止血信号的传导，而PAR4则有助于稳定血栓的形成，从而在病理性血栓的形成中扮演了重要的角色，因此，临床上，拮抗PAR4的功能，保留PAR1的功能，就有可能有效抑制血栓形成并且显著降低出血风险，从而提高抗血小板疗法的安全性(Sci.Trans.Med.2017,9,eaaf5294)。PAR1拮抗剂沃拉帕莎没有显著减少心血管事件，反而显著增加严重出血的风险(N.Eng.J.Med.366,20)。吲唑类(Bioorgan.Med.Chem.2008,16,1262)和吲哚类(Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,4708；J.Med.Chem.2016,59,7690)PAR4拮抗剂目前均处于临床前研究阶段。由百时美施贵宝公司开发的口服咪唑并噻二唑类PAR4拮抗剂BMS-986120，已经完成了一期临床研究，但是其在人体内半衰期只有4小时(Arterioscl.Throm.Vas.biol.2018,38,287)。同样由百时美施贵宝公司开发的口服PAR4拮抗剂BMS-986141目前已经完成了二期临床评价(NCT03035734)。迄今尚未有口服小分子PAR4拮抗剂上市。
综上所述，临床上仍然亟需开发活性更强、药代动力学性能更好的新型PAR4拮抗剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有PAR4拮抗活性的咪唑并环类化合物。
本发明的另一个目的是提供所述咪唑并环类化合物作为PAR4拮抗剂的医药用途。该类化合物在体外抗血小板聚集实验中显示出对PAR4具有显著的拮抗活性，从而强效抑制血小板聚集，因而可用于制备预防或治疗多种血栓栓塞性疾病的药物。
为实现目的，本发明的技术方案如下：
本发明所述的如下式(I)或式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
Figure BDA0002085791330000021
其中，
R1选自：H、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、苯氧基、苯硫基、烷基NH-、烷基氧基烷基、四氢呋喃-2-基、烷基羰基、烷基磺酰基、(烷基)2N-、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、烷氧基羰基烷基氧基、烷氧基羰基烷基硫基；
R2选自：H、卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基、杂环烷基；
E选自：S、O、NH、-CR3＝CR4-、-N＝CR4-、-CR3＝N-、-N＝N-；
R3和R4独立地选自：H、卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、R3a、OR3a、NHR3a、NH(CO)R3a、C(O)R3a、C(O)OR3a、OC(O)R3a、C(O)NHR3a、C(O)NR3bR3c、NR3bR3c、-(CR3dR3e)n-R3g、-(CHR3f)n-R3g、-(CR3dR3e)n-O-R3g、-(CHR3f)n-O-R3g、
R3a选自：烷基、烯基、炔基；所述烷基、烯基、炔基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、(O)、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、烷基NH-、(烷基)2N-；
R3b和R3c选自：烷基、烯基、炔基、芳基或者与其结合的氮原子形成4至8元的杂环，杂环含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N-(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R3d、R3e和R3f选自：H、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中R3d和R3e可以与其相连接的碳原子形成3-8元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R3g选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；
X1选自：CR5、N；
R5选自：H、卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、环烷基、羟基烷基、OR5a、COOR5a、SO2R5a、O(C＝O)R5a、(C＝O)OR5a、N(R5a)(C＝O)R5a、(C＝O)NR5bR5c、NR5bR5c、SO2NR5bR5c、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-O-杂芳基、-(CH2)n-O-苯基；
R5a选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基；
R5b和R5c选自：烷基或者与其结合的氮原子形成4至8元的杂环，杂环含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N-(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
X2选自：O、S、NR6；
R6选自：H、R6a、C(O)R6a、S(O)R6a、S(O)2R6a、-(CR6bR6c)n-R6e、-(CHR6d)n-R6e、-(CR6bR6c)n-O-R6e、-(CHR6d)n-O-R6e；
R6a选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、卤代烷基；其中，所述环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R6b、R6c和R6d选自：H、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中R6b和R6c可以与其相连接的碳原子形成3-8元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R6e选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；
X3选自：CR7、N；
R7选自：H、卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、COOH、C(O)NH2、R7a、OR7a、SR7a、COOR7a、SO2R7a、O(C＝O)R7a、(C＝O)OR7a、N(R7a)(C＝O)R7a、(C＝O)NR7bR7c、NR7bR7c、SO2NR7bR7c、-(CR7dR7e)n-R7g、-(CHR7f)n-R7g、-(CR7dR7e)n-O-R7g、-(CHR7f)n-O-R7g；
R7a选自：烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、卤代烷基；所述芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R7b和R7c选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；其中，R7b和R7c可以与其相连接的氮原子形成3-8元的环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R7d、R7e和R7f选自：H、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中，R7d和R7e可以与其相连接的碳原子形成3-8元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R7g选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；其中，所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
X4和X5可独立地选自：O、S、S(O)、S(O)2、CHR8、CR9R10、NR11；
R8、R9、R10选自：H、卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、COOH、R8a、OR8a、SR8a、C(O)R8a、S(O)R8a、S(O)2R8a、-(CR8bR8c)n-R8e、-(CHR8d)n-R8e、-(CR8bR8c)n-O-R8e、-(CHR8d)n-O-R8e；
R8a选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、卤代烷基；所述环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R8b、R8c和R8d选自：H、F、Cl、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中，R8b和R8c可以与其相连接的碳原子形成3-8元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R8e选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；其中，所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R11选自：H、R11a、S(O)R11a、S(O)2R11a、C(O)R11a、-(CR11bR11c)n-R11e、-(CHR11d)n-R11e、-(CR11bR11c)n-O-R11e、-(CHR11d)n-O-R11e；
R11a选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、卤代烷基；其中，所述环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R11b、R11c和R11d选自：H、F、Cl、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中，R11b和R11c可以与其相连接的碳原子形成3-8元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R11e选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；其中，所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R12和R13选自：H、氘、卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、SO2NH2、COOH、C(O)NH2、R12a、OR12a、SR12a、S(O)R12a、S(O)2R12a、C(O)R12a、C(O)OR12a、OC(O)R12a、NHR12a、C(O)NHR12a、NH(CO)R12a、NR12a(CO)R12a、NH(CO)OR12a、NR12a(CO)OR12a、SO2NHR12a、NHSO2R12a、NR12aSO2R12a、NR12bR12c、C(O)NR12bR12c、SO2NR12bR12c、R12d；其中R12b和R12c当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R12a、R12b和R12c选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：H、卤素、OH、(O)、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、SO2NH2、COOH、C(O)NH2、NHC(O)NH2、R12aa、OR12aa、SR12aa、S(O)R12aa、OS(O)2R12aa、S(O)2R12aa、NHR12aa、C(O)R12aa、C(O)OR12aa、OC(O)R12aa、OC(O)NHR12aa、C(O)NHR12aa、NR12aaC(O)R12aa、NHSO2R12aa、NHC(O)OR12aa、S(O)2NHR12aa、NHC(O)R12aa、NHC(O)NHR12aa、OC(O)NR12abR12ac、NR12abR12ac、C(O)NR12abR12ac、SO2NR12abR12ac；
R12aa选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：H、卤素、OH、(O)、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、SO2NH2、COOH、C(O)NH2、NHC(O)NH2、R12aaa、OR12aaa、SR12aaa、S(O)R12aaa、S(O)2R12aaa、NHR12aaa、C(O)R12aaa、C(O)OR12aaa、OC(O)R12aaa、C(O)NHR12aaa、NR12aaaC(O)R12aaa、NHSO2R12aaa、NHC(O)OR12aaa、S(O)2NHR12aaa、NHC(O)R12aaa、NHC(O)NHR12aaa、NR12aabR12aac、C(O)NR12aabR12aac、SO2NR12aabR12aac；
R12aaa选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R12aab和R12aac选自：烷基，或者当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R12ab和R12ac选自：烷基，或者当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R12d选自：-(CR12daR12db)n-R12dd、-(CHR12dc)n-R12dd、-(CR12daR12db)n-O-R12dd、-(CHR12dc)n-O-R12dd；
R12da、R12db、R12dc选自：H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；其中，所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基烷基；R12da和R12db可以与其相连接的碳原子形成3-8元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R12dd选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基；
A环选自：不包含杂原子的不饱和度为1的4-20元杂环、不包含杂原子的不饱和度大于1的4-20元杂环、包含O、N或S原子的不饱和度为1的4-20元杂环、包含O、N或S原子的不饱和度为大于1的4-20元杂环；
R12可在A环上C原子位点任意取代；
R12d可在A环上N原子位点任意取代；
L选自：-O-、-S-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-R14a-、-(R14a)n-C(O)-、-C(O)-(R14a)n-、-C(O)-(R14a)n-O-、-C(O)-(R14a)n-O-(R14a)n-、-C(O)-(R14a)n-S-(R14a)n-、-C(O)-(R14a)n-S-、-O-(R14a)n-、-S-(R14a)n-、-(R14a)n-O-、-(R14a)n-S-、-O-(R14a)n-C(O)-、-S-(R14a)n-C(O)-、-O-(R14a)n-O-、-(R14a)n-O-(R14a)n-、-NC(O)(R14a)n-、-C(O)-(R14a)n-C(O)-、-C(O)-(R14a)n-O-C(O)-、-NR14b-、-C(O)NR14b-、-NR14bC(O)NR14b-；
R14a选自：烷基、烯基、炔基；其中，所述烷基、烯基、炔基均其独立地是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：H、(O)、卤素、OCF3、CF3、OCHF2、OH、CN、NO2、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、NR14aaR14ab、C(＝O)NR14aaR14ab、S(＝O)2NR14aaR14ab、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基；其中，R14aa和R14ab选自：烷基，或者当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R14b选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基均其独立地是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基烷基；
R15选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基均其独立地是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：H、卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、NH(CO)NH2、SO2NH2、R15a、OR15a、SR15a、S(O)R15a、S(O)2R15a、C(O)R15a、C(O)OR15a、OC(O)R15a、OC(O)NHR15a、NHR15a、C(O)NHR15a、NH(CO)R15a、NR15a(CO)R15a、NH(CO)OR15a、NR15a(CO)OR15a、NH(CO)NHR15a、NR15a(CO)NHR15a、S(O)2NHR15a、NHS(O)2R15a、NR15aS(O)2R15a、NHS(O)2NHR15a、NR15aS(O)2NHR15a、OC(O)NR15bR15c、C(O)NHNOR15a、C(O)NHS(O)2R15a、NR15aS(O)2NR15bR15c、NR15bR15c、C(O)NR15bR15c、NH(CO)NR15bR15c、NR15a(CO)NR15bR15c、S(O)2NR15bR15c、NHS(O)2NR15bR15c、-(CR15dR15e)n-R15g、-(CHR15f)n-R15g、-(CR15dR15e)n-O-R15g、-(CHR15f)n-O-R15g；
R15a、R15b、R15c选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、NHC(O)NH2、R15aa、OR15aa、SR15aa、S(O)R15aa、S(O)2R15aa、NHR15aa、C(O)R15aa、C(O)NHR15aa、NHC(O)R15aa、NR15aaC(O)R15aa、NHS(O)2R15aa、NHC(O)OR15aa、SO2NHR15aa、NHC(O)NHR15aa、SO2NR15abR15ac、NCR15abR15ac、NR15abR15ac、C(O)NR15abR15ac；其中，R15b、R15c当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R15aa、R15ab、R15ac选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，R15ab、R15ac当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R15d、R15e、R15f选自：H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、羟基烷基；其中，R15d和R15e可以与其连接的碳形成4至8元的环，环不含杂原子或其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R15g选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，所述芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、羟基烷基；
n选自：1、2、3、4、5、6。
在某些优选的实施方案中，本发明的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
R1选自：H、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基NH-、烷基氧基烷基、四氢呋喃-2-基、烷基羰基、烷基磺酰基、(烷基)2N-、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基；
R2选自：H、卤素、CN、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基、杂环烷基；
E选自：S、O、-CR3＝CR4-、-N＝CR4-、-CR3＝N-、-N＝N-；
R3和R4独立地选自：H、卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、R3a、OR3a、NH(CO)R3a、C(O)R3a、C(O)OR3a、OC(O)R3a、C(O)NHR3a、C(O)NR3bR3c、-(CR3dR3e)n-R3g、-(CHR3f)n-R3g、-(CR3dR3e)n-O-R3g、-(CHR3f)n-O-R3g、R3a选自：烷基、烯基、炔基；所述烷基、烯基、炔基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、OH、(O)、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、烷基NH-、(烷基)2N-；
R3b和R3c选自：烷基或者与其结合的氮原子形成4-6元的杂环，杂环含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N-(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R3d、R3e和R3f选自：H、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中R3d和R3e可以与其相连接的碳原子形成3-8元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R3g选自：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
X1选自：CR5、N；
R5选自：H、卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、环烷基、羟基烷基、OR5a、COOR5a、SO2R5a、N(R5a)(C＝O)R5a、(C＝O)NR5bR5c、NR5bR5c、SO2NR5bR5c；
R5a选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
R5b和R5c选自：烷基；
X2选自：O、S、NR6；
R6选自：H、R6a、C(O)R6a、S(O)R6a、S(O)2R6a、-(CR6bR6c)n-R6e、-(CHR6d)n-R6e、-(CR6bR6c)n-O-R6e、-(CHR6d)n-O-R6e；
R6a选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、卤代烷基；其中，所述环烷基、杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R6b、R6c和R6d选自：H、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中R6b和R6c可以与其相连接的碳原子形成3-6元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R6e选自：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
X3选自：CR7、N；
R7选自：H、卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、COOH、C(O)NH2、R7a、OR7a、SR7a、N(R7a)(C＝O)R7a、(C＝O)NR7bR7c、NR7bR7c、SO2NR7bR7c、-(CR7dR7e)n-R7g、-(CHR7f)n-R7g、-(CR7dR7e)n-O-R7g、-(CHR7f)n-O-R7g；
R7a选自：烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、卤代烷基；所述芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R7b和R7c选自：烷基、烯基、炔基、环烷基；其中，R7b和R7c可以与其相连接的氮原子形成3-6元的环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R7d、R7e和R7f选自：H、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中，R7d和R7e可以与其相连接的碳原子形成3-6元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R7g选自：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；其中，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
X4和X5可独立地选自：O、S、CHR8、CR9R10、NR11；
R8、R9、R10选自：H、卤素、CN、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、COOH、R8a、OR8a、SR8a、C(O)R8a、S(O)R8a、S(O)2R8a、-(CR8bR8c)n-R8e、-(CHR8d)n-R8e、-(CR8bR8c)n-O-R8e、-(CHR8d)n-O-R8e；
R8a选自：烷基、烯基、炔基、杂环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、卤代烷基；所述杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R8b、R8c和R8d选自：H、F、Cl、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中，R8b和R8c可以与其相连接的碳原子形成3-6元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R8e选自：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；其中，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R11选自：H、R11a、S(O)R11a、S(O)2R11a、C(O)R11a、-(CR11bR11c)n-R11e、-(CHR11d)n-R11e、-(CR11bR11c)n-O-R11e、-(CHR11d)n-O-R11e；
R11a选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、卤代烷基；其中，所述环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R11b、R11c和R11d选自：H、F、Cl、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；其中，R11b和R11c可以与其相连接的碳原子形成3-6元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R11e选自：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；其中，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R12和R13选自：H、氘、卤素、CN、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、SO2NH2、COOH、C(O)NH2、R12a、OR12a、S(O)R12a、S(O)2R12a、C(O)R12a、NHR12a、C(O)NHR12a、NH(CO)R12a、NR12a(CO)R12a、SO2NHR12a、NHSO2R12a、NR12bR12c、C(O)NR12bR12c、SO2NR12bR12c、R12d；其中R12b和R12c当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R12a、R12b和R12c选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；所述烷基、烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：H、卤素、OH、(O)、CN、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、SO2NH2、COOH、C(O)NH2、NHC(O)NH2、R12aa、OR12aa、S(O)R12aa、OS(O)2R12aa、S(O)2R12aa、NHR12aa、C(O)R12aa、C(O)NHR12aa、C(O)OR12aa、OC(O)R12aa、OC(O)NHR12aa、OC(O)NR12abR12ac、NR12aaC(O)R12aa、NHSO2R12aa、S(O)2NHR12aa、NHC(O)R12aa、NHC(O)NHR12aa、NR12abR12ac、C(O)NR12abR12ac、SO2NR12abR12ac；
R12aa选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：H、卤素、OH、(O)、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、SO2NH2、COOH、C(O)NH2、NHC(O)NH2、R12aaa、OR12aaa、SR12aaa、S(O)R12aaa、S(O)2R12aaa、NHR12aaa、C(O)R12aaa、C(O)OR12aaa、OC(O)R12aaa、C(O)NHR12aaa、NR12aaaC(O)R12aaa、NHSO2R12aaa、NHC(O)OR12aaa、S(O)2NHR12aaa、NHC(O)R12aaa、NHC(O)NHR12aaa、NR12aabR12aac、C(O)NR12aabR12aac、SO2NR12aabR12aac；
R12aaa选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R12aab和R12aac选自：烷基，或者当连接至同一氮时，结合以形成4至6元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R12ab和R12ac选自：烷基，或者当连接至同一氮时，结合以形成4-6元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R12d选自：-(CR12daR12db)n-R12dd、-(CHR12dc)n-R12dd、-(CR12daR12db)n-O-R12dd、-(CHR12dc)n-O-R12dd；
R12da、R12db、R12dc选自：H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基；其中，所述环烷基、杂环烷基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NH2、OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基烷基；R12da和R12db可以与其相连接的碳原子形成3-6元的环，环不含杂原子或含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R12dd选自：芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基；
A环选自：不包含杂原子的不饱和度为1的4-10元杂环、不包含杂原子的不饱和度大于1的4-10元杂环、包含O、N或S原子的不饱和度为1的4-10元杂环、包含O、N或S原子的不饱和度为大于1的4-10元杂环；
R12可在A环上C原子位点任意取代；
R12d可在A环上N原子位点任意取代；
L选自：-O-、-S-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-R14a-、-(R14a)n-C(O)-、-C(O)-(R14a)n-、-C(O)-(R14a)n-O-、-C(O)-(R14a)n-O-(R14a)n-、-O-(R14a)n-、-(R14a)n-O-、-O-(R14a)n-C(O)-、-O-(R14a)n-O-、-(R14a)n-O-(R14a)n-、-NC(O)(R14a)n-、-C(O)-(R14a)n-C(O)-、-NR14b-、-C(O)NR14b-、-NR14bC(O)NR14b-；
R14a选自：烷基、烯基、炔基；其中，所述烷基、烯基、炔基均其独立地是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：H、(O)、卤素、OCF3、CF3、OCHF2、OH、CN、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、NR14aaR14ab、C(＝O)NR14aaR14ab、S(＝O)2NR14aaR14ab、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基；其中，R14aa和R14ab选自：烷基；
R14b选自：烷基、烯基、炔基、杂环烷基、杂环烯基、杂螺环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基、杂环烷基、杂环烯基、杂螺环烷基均其独立地是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NH2、OH、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基；
R15选自：烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基均其独立地是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：H、卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、NH(CO)NH2、SO2NH2、R15a、OR15a、SR15a、S(O)R15a、S(O)2R15a、C(O)R15a、NHR15a、C(O)NHR15a、NH(CO)R15a、NR15a(CO)R15a、NH(CO)OR15a、NR15a(CO)OR15a、NH(CO)NHR15a、NR15a(CO)NHR15a、S(O)2NHR15a、NHS(O)2R15a、NR15aS(O)2R15a、NHS(O)2NHR15a、NR15aS(O)2NHR15a、C(O)NHNOR15a、C(O)NHS(O)2R15a、NR15bR15c、C(O)NR15bR15c、S(O)2NR15bR15c、-(CR15dR15e)n-R15g、-(CHR15f)n-R15g、-(CR15dR15e)n-O-R15g、-(CHR15f)n-O-R15g；
R15a、R15b、R15c选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、R15aa、OR15aa、SR15aa、S(O)R15aa、S(O)2R15aa、NHR15aa、C(O)R15aa、C(O)NHR15aa、NHC(O)R15aa、NR15aaC(O)R15aa、NHS(O)2R15aa、SO2NHR15aa、SO2NR15abR15ac、NCR15abR15ac、NR15abR15ac、C(O)NR15abR15ac；其中，R15b、R15c当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R15aa、R15ab、R15ac选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，R15ab、R15ac当连接至同一氮时，结合以形成4-6元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R15d、R15e、R15f选自：H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基；其中，所述杂芳基、杂环烷基、杂环烯基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基；其中，其中，R15d和R15e可以与其连接的碳形成4至8元的环，环不含杂原子或其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R15g选自：芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂螺环烷基；其中，所述芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂螺环烷基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基；
n选自：1、2、3。
在某些优选的实施方案中，本发明的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
R1选自：H、卤素、烷氧基、烷硫基、烷基NH-、烷基氧基烷基、四氢呋喃-2-基、烷基羰基、烷基磺酰基、(烷基)2N-、卤代烷基、卤代环烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基；
R2选自：H、卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基、杂环烷基；
E选自：S、O、-CR3＝CR4-、-N＝CR4-、-CR3＝N-、-N＝N-；
R3和R4独立地选自：H、卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、R3a、OR3a、NH(CO)R3a、C(O)R3a、C(O)NHR3a、C(O)NR3bR3c、-(CR3dR3e)n-R3g、-(CHR3f)n-R3g、-(CR3dR3e)n-O-R3g、-(CHR3f)n-O-R3g、
R3a选自：烷基；所述烷基其每个是被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、OH、(O)、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3；
R3b和R3c选自：烷基；
R3d、R3e和R3f选自：H、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、卤代环烷基、烷基羰基、烷基NH-、(烷基)2N-；
R3g选自：杂芳基、杂环烷基；
X1选自：CR5、N；
R5选自：H、卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、烷基、环烷基、杂环烷基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、环烷基、OR5a、COOR5a、SO2R5a、N(R5a)(C＝O)R5a、(C＝O)NR5bR5c、NR5bR5c、SO2NR5bR5c；
R5a选自烷基、烯基、炔基；
R5b和R5c选自：烷基；
X2选自：O、S、NR6；
R6选自：H、R6a、-(CR6bR6c)n-R6e、-(CHR6d)n-R6e、-(CR6bR6c)n-O-R6e、-(CHR6d)n-O-R6e；
R6a选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基；
R6b、R6c和R6d选自：H、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基；
R6e选自：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
X3选自：CR7、N；
R7选自：H、卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、R7a、OR7a、N(R7a)(C＝O)R7a、(C＝O)NR7bR7c、NR7bR7c、SO2NR7bR7c、-(CR7dR7e)n-R7g、-(CHR7f)n-R7g、-(CR7dR7e)n-O-R7g、-(CHR7f)n-O-R7g；
R7a选自：烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基；
R7b和R7c选自：烷基、烯基、炔基、环烷基；
R7d、R7e和R7f选自：H、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基；
R7g选自：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
X4和X5可独立地选自：O、S、CHR8、CR9R10、NR11；
R8、R9、R10选自：H、卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、R8a、OR8a、C(O)R8a、-(CR8bR8c)n-R8e、-(CHR8d)n-R8e、-(CR8bR8c)n-O-R8e、-(CHR7d)n-O-R8e；
R8a选自：烷基、杂环烷基；
R8b、R8c和R8d选自：H、F、Cl、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基；
R8e选自：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
R11选自：H、R11a、S(O)R11a、S(O)2R11a、C(O)R11a、-(CR11bR11c)n-R11e、-(CHR11d)n-R11e、-(CR11bR11c)n-O-R11e、-(CHR11d)n-O-R11e；
R11a选自：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基；
R11b、R11c和R11d选自：H、F、Cl、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基；
R11e选自：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
R12和R13选自：H、氘、卤素、CN、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、R12a、OR12a、S(O)R12a、S(O)2R12a、C(O)R12a、NHR12a、C(O)NHR12a、NH(CO)R12a、NR12a(CO)R12a、NR12bR12c、C(O)NR12bR12c、R12d；其中R12b和R12c当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R12a、R12b和R12c选自：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；所述烷基、烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：H、卤素、OH、(O)、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、R12aa、OR12aa、C(O)OR12aa、OC(O)R12aa、OC(O)NHR12aa、OC(O)NR12abR12ac、S(O)R12aa、S(O)2R12aa、OS(O)2R12aa、NHR12aa、C(O)R12aa、C(O)NHR12aa、NR12aaC(O)R12aa、NHC(O)R12aa、NR12abR12ac、C(O)NR12abR12ac；
R12aa选自：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：H、卤素、OH、(O)、CN、NO2、NH2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、R12aaa、OR12aaa、NHR12aaa、C(O)R12aaa、、NR12aaaC(O)R12aaa、NHC(O)OR12aaa、NHC(O)R12aaa、NR12aabR12aac、C(O)NR12aabR12aac；
R12aaa选自：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2；
R12aab和R12aac选自：烷基；
R12ab和R12ac选自：烷基；
R12d选自：-(CR12daR12db)n-R12dd、-(CHR12dc)n-R12dd、-(CR12daR12db)n-O-R12dd、-(CHR12dc)n-O-R12dd；
R12da、R12db、R12dc选自：H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基；
R12dd选自：芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基；
A环选自：不包含杂原子的不饱和度为1的4-10元杂环、不包含杂原子的不饱和度大于1的4-10元杂环、包含O、N或S原子的不饱和度为1的4-10元杂环、包含O、N或S原子的不饱和度为大于1的4-10元杂环；
R12可在A环上C原子位点任意取代；
R12d可在A环上N原子位点任意取代；
L选自：-O-、-S-、-NH-、-NHC(O)-、-R14a-、-(R14a)n-C(O)-、-O-(R14a)n-、-(R14a)n-O-、-O-(R14a)n-C(O)-、-O-(R14a)n-O-、-(R14a)n-O-(R14a)n-、-NC(O)(R14a)n-、-NR14b-；
R14a选自：烷基、烯基；其中，所述烷基、烯基均其独立地是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：H、(O)、卤素、OCF3、CF3、OCHF2、OH、CN、卤代烷基、NR14aaR14ab、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基；其中，R14aa和R14ab选自：烷基；
R14b选自：烷基、烯基、炔基；
R15选自：烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基均其独立地是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：H、卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、R15a、OR15a、SR15a、S(O)R15a、S(O)2R15a、C(O)R15a、NHR15a、C(O)NHR15a、NH(CO)R15a、NR15a(CO)R15a、S(O)2NHR15a、NHS(O)2R15a、NR15aS(O)2R15a、NR15bR15c、C(O)NR15bR15c、S(O)2NR15bR15c、-(CR15dR15e)n-R15g、-(CHR15f)n-R15g、-(CR15dR15e)n-O-R15g、-(CHR15f)n-O-R15g；
R15a、R15b、R15c选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH2、R15aa、OR15aa、SR15aa、S(O)R15aa、S(O)2R15aa、NHR15aa、C(O)R15aa、C(O)NHR15aa、NHC(O)R15aa、NR15aaC(O)R15aa、NHS(O)2R15aa、SO2NHR15aa、SO2NR15abR15ac、NCR15abR15ac、NR15abR15ac、C(O)NR15abR15ac；其中，R15b、R15c当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R15aa、R15ab、R15ac选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、螺环烷基、杂螺环烷基；其中，R15ab、R15ac当连接至同一氮时，结合以形成4-6元的杂环，其含有被0～3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基烷基、烷基和烷氧基的基团所取代的碳原子，和0～2个额外的选自N、N(烷基)、O、S(O)和S(O)2的杂原子；
R15d、R15e、R15f选自：H、烷基、卤代烷基；
R15g选自：芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂螺环烷基；其中，所述芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂螺环烷基其每个是未取代的或被一个或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、CN、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C(O)OH、C(O)NH、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基；
n选自：1、2、3。
在某些更优选的实施方案中，本发明的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
表1、化合物的结构与命名
Figure BDA0002085791330000191
Figure BDA0002085791330000201
Figure BDA0002085791330000211
Figure BDA0002085791330000221
Figure BDA0002085791330000231
Figure BDA0002085791330000241
Figure BDA0002085791330000251
Figure BDA0002085791330000261
Figure BDA0002085791330000271
Figure BDA0002085791330000281
Figure BDA0002085791330000291
Figure BDA0002085791330000301
Figure BDA0002085791330000311
Figure BDA0002085791330000321
本发明的化合物也可作为药用盐。该盐可为下列酸中的至少一种的酸盐：半乳糖二酸、D-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸。另一方面，该盐也可以是本发明的化合物与金属(包括钠、钾、钙等)离子或药学上可接受的胺(包括乙二胺、氨丁三醇等)或铵离子形成的盐。
本发明的化合物也可以按酯、前药形式、或其溶剂化物组成药物组合物。
本发明人发现，如上式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物是新型PAR4拮抗剂，其可能通过拮抗血小板PAR4而抑制血小板聚集，因而可用于制备预防和治疗血栓栓塞性疾病的药物。
本发明的化合物可用于预防和治疗多种血栓栓塞性疾病，所述的血栓栓塞性病症包括但并不限于：急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、ST-升高的心肌梗死、非ST-抬高心肌梗死、心房纤维性颤动、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、癌症相关的血栓形成、和因医疗植入物、装置和其中血液暴露于人工表面以促进血栓形成的操作程序所引起的血栓形成。
本发明还提供了一种预防和治疗上述疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的载体。可任意混合的载体根据剂型、给药形式等可以改变。载体的例子包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂和甜味剂等。所述药物组合物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂和贴剂等制剂学上常规的制剂形式。
本发明的化合物可与一种或多种其他类型的预防或治疗血栓栓塞性疾病的药物联合使用，包括但不限于以下几种联合用药的情形。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗血小板药物，包括阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹啶、坎格雷洛、依诺格雷、替格瑞洛、贝***素钠、前列环素、伊洛前列素、曲前列环素、阿司匹林、阿洛普令、卡巴匹林钙、吲哚布芬、三氟柳、双嘧达莫、吡考他胺、Terutroban、西洛他唑、氯克罗孟或地他唑。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗凝药物，包括醋硝香豆醇、双香豆素、二羟香豆素乙酸乙酯、苯丙羟基香豆素、华法林、氯茚二酮、二苯茚酮、苯茚二酮、噻氯香豆素、贝米肝素、舍托肝素、达肝素、依诺肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞肝素、亭扎肝素、磺达肝癸钠、艾卓肝素、达那肝素、舒洛地特、硫酸皮肤素、阿哌沙班、贝曲西班、依度沙班、奥米沙班、利伐沙班、比伐卢定、来匹卢定、水蛭素、阿加曲班、达比加群、美拉加群、希美加群、去纤苷、雷马曲班、抗凝血酶或Drotrecogin alfa；
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种溶血栓药物，如阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、尿激酶、沙芦普酶、链激酶、阿尼普酶、孟替普酶、安克洛酶、溶纤维蛋白酵素或纤维蛋白酶。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种降血脂药物，包括烟酸、他汀类药物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀和pitavastatin)、胆固醇吸收抑制剂(如依折麦布等)、贝特类药物(如氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特等)。
本发明化合物的制备方法参照实施例方法或改进的方法。
附图说明
图1为化合物11对体外过滤血小板聚集的抑制率测试图；
图2为化合物88对体外过滤血小板聚集的抑制率测试图。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
6-(7,8-二氢-6H-茚并[4,5-b]呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物1)
Figure BDA0002085791330000341
称取化合物1-1(535mg，3.61mmol)溶于甲醇(8mL)和四氢呋喃(2mL)中，加入氢氧化钯(碳负载，20％Pd，25mg，0.18mmol)，以氢气交换体系内空气，对装置作无氧处理。体系在室温条件下反应过夜，加入乙酸乙酯(10mL)稀释反应液，抽滤滤去体系内固形物，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1-15:1)纯化，得化合物1-2(无色油状物，324mg)。
称取多聚甲醛(218mg，7.2mmol)和无水氯化镁(460mg，4.8mmol)置于50mL两颈瓶中，插上冷凝管，以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理。然后通过注射器依次加入无水四氢呋喃(20mL)，三乙胺(0.67mL，4.8mmol)，化合物1-2(324mg，2.4mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。体系在回流条件下反应4h。反应结束后，将体系用1N盐酸溶液调至pH＝1，以乙酸乙酯萃取水相(20mL x 3)，合并有机相，有机相饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物1-3(白色固体，232mg)。
称取化合物1-3(512mg，3.2mmol)溶于丙酮(25mL)中，然后依次加入碳酸钾(654mg，4.7mmol),1-氯丙酮(330μL，4.1mmol)。体系在回流条件下反应5h。反应结束后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释反应液，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50:1-30:1)纯化，得化合物1-4(白色固体，430mg)。
称取溴化铜(620mg，2.8mmol)置于250mL三颈烧瓶中，加入乙酸乙酯(80mL)，将化合物1-4(429mg，2.14mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物1-4的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流6h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝4:1)纯化，得化合物1-5(白色固体，310mg)。
称取化合物1-5(124mg，0.44mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(96mg，0.53mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物1-6的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将含有化合物1-6的上步反应后处理得到的残余物溶于二氯甲烷(15mL)和甲醇(5mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，260μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取水相(10mL x 3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合物1(灰色固体，20mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(s,1H),4.21(s,3H),3.10(t,J＝7.3Hz,2H),2.99(t,J＝7.3Hz,2H),2.22-2.08(m,2H).ESI-MS:m/z 334.1[M+Na]+.
实施例2
6-(7,8-二氢-6H-茚并[4,5-b]呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物2)
Figure BDA0002085791330000361
称取化合物1-5(91mg，0.33mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(58mg，0.39mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应3h后，110℃条件下继续反应3h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合物2(棕色固体，33mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(s,1H),3.10(t,J＝7.3Hz,2H),2.99(t,J＝7.3Hz,2H),2.80(s,3H),2.22-2.07(m,2H).ESI-MS:m/z 350.1[M+Na]+.
实施例3
2-甲氧基-6-(6,7,8,9-四氢萘并[1,2-b]呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物3)
Figure BDA0002085791330000362
称取多聚甲醛(460mg，15.3mmol)和无水氯化镁(324mg，3.4mmol)置于50mL两颈瓶中，插上冷凝管，以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理。然后通过注射器依次加入无水四氢呋喃(20mL)，三乙胺(1.2mL，8.5mmol)，化合物3-1(300mg，2.27mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。体系在回流条件下反应4h。反应结束后，将体系用1N盐酸溶液调至pH＝1，以乙酸乙酯萃取水相(20mL x 3)，合并有机相，有机相饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝400:1)纯化，得化合物3-2(白色固体，300mg)。
称取化合物3-2(300mg，1.87mmol)溶于丙酮(20mL)中，然后依次加入碳酸钾(388mg，2.81mmol),1-氯丙酮(180μL，2.25mmol)。体系在回流条件下反应5h。反应结束后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释反应液，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝400:1-80:1)纯化，得化合物3-3(黄白色固体，260mg)。
称取溴化铜(353mg，1.58mmol)置于100mL三颈烧瓶中，加入乙酸乙酯(40mL)，将化合物3-3(260mg，1.2mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物3-3的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流6h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝4:1)纯化，得化合物3-4(白色固体，203mg)。
称取化合物3-4(115mg，0.39mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(85mg，0.47mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应5h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物3-5的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将含有化合物3-5的上步反应后处理得到的残余物溶于二氯甲烷(15mL)和甲醇(5mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，230μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取水相(10mL x 3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯20:1-10:1)纯化，得化合物3(棕色固体，36mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(s,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,1H),4.25(s,3H),2.98(m,2H),2.86(m,2H).1.86(m,4H).ESI-MS:m/z 348.1[M+Na]+.
实施例4
2-甲硫基-6-(6,7,8,9-四氢萘并[1,2-b]呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物4)
Figure BDA0002085791330000371
称取化合物3-4(81mg，0.28mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(49mg，0.33mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应3h后，110℃条件下继续反应3h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1-10:1)纯化，得化合物4(棕色固体，25mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(s,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),3.04(t,J＝6.1Hz,2H),2.88((t,J＝6.1Hz,2H),2.77(s,3H),1.89(m,4H).ESI-MS:m/z 364.1[M+Na]+.
实施例5
6-(7,8-二氢苯并[1,2-b:3,4-b’]二呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物5)
Figure BDA0002085791330000381
在氩气保护下，称取化合物5-1(5g，24.4mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，降温至0℃，缓慢滴加1M硼烷的四氢呋喃溶液(36.6mL，36.6mmol)，滴加完成后，升至室温搅拌过夜，反应完成后，缓慢滴加水淬灭反应，转移至分液漏斗，以乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液(15mL×3)和饱和食盐水(15mL x 3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，不经进一步纯化得到化合物5-2(白色固体，3.40g)。
在氩气保护下，称取化合物5-2(0.5g，2.62mmol)溶于无水甲苯(8mL)中，加入氢化钠(0.131g，3.28mmol)，升温至40℃搅拌15min后，将反应液冷却至室温，加入氯化亚铜(13mg，0.131mmol)，随后加入甲苯(2mL)和乙酸乙酯(0.013mL)，升温至120℃回流24h，反应完成后，将反应液冷却至室温，缓慢滴加冰水淬灭氢化钠，过滤除去不溶物，滤液加水稀释，转移至分液漏斗，以甲基叔丁基醚(10mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL x 3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到化合物5-3(浅黄色液体，0.25g)。
在氩气保护下，称取双(二亚芐基丙酮)钯(0.603g，1.05mmol)和三苯基膦(0.706g，2.52mmol)加入300mL耐压管中，加入二甲基亚砜(50mL)，室温下搅拌1小时，随后加入化合物5-3(2.7g，17.5mmol)、醋酸钾(2.57g，26.2mmol)和联硼酸频那醇酯(8.87g，34.9mmol)，补加二甲基亚砜(50mL)，升温至150℃加热10h，反应完成后，将反应液冷却至室温，硅藻土过滤除去不溶物，滤液加水(150mL)稀释，乙酸乙酯(70mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL x 3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100:1)纯化，得到化合物5-4(浅黄色液体，2.7g)。
称取化合物5-4(2.7g，11mmol)溶于二氧六环(30mL)中，加入50％的N-甲基吗啉-N-氧化物的水溶液(2.5mL，12.1mmol)，升温至80℃加热1h，反应完成后，将反应液冷却至室温，加水稀释(30mL)，加入1N盐酸溶液酸化体系至pH＝1，转移至分液漏斗，以乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到化合物5-5(白色固体，1.0g)。
在氩气保护下，称取化合物5-5(0.1g，0.73mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入1,1-二氯甲醚(0.13mL，1.47mmol)，降温至-20℃，缓慢滴加四氯化钛(0.24mL，2.19mmol)，滴加完成后，保持温度不变继续搅拌1h，反应完成后，加入1N盐酸(20mL)稀释，转移至分液漏斗中，以二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到化合物5-6(白色固体，0.1g)。
称取化合物5-6(0.67g，4.08mmol)溶于丙酮(20mL)中，加入碳酸钾(0.73g，5.3mmol)，缓慢滴加1-氯丙酮(0.39mL，4.9mmol)，滴加完成后，升温回流7h，反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1:1)纯化，得到化合物5-7(无色透明油状物，596mg)。
称取溴化铜(0.79g，3.54mmol)置于250mL三颈瓶中，加入乙酸乙酯(50mL)，将化合物5-7(0.596g，2.95mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物5-7的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流8h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1:2)纯化，得化合物5-8(黄色固体，0.451g)。
称取化合物5-8(200mg，0.71mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(154mg，0.853mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(10mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物5-9的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将含有化合物5-9的上步反应后处理得到的残余物溶于二氯甲烷(120mL)和甲醇(30mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，350μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(60mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取水相(20mL x 3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6:1)纯化得化合物5(白色固体，30mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),4.68(t,J＝8.7Hz,3H),4.20(s,4H),3.46(t,J＝8.6Hz,3H).ESI-MS:m/z 314.1[M+H]+.
实施例6
6-(7,8-二氢苯并[1,2-b:3,4-b’]二呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物6)
Figure BDA0002085791330000401
称取化合物5-8(100mg，0.356mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(63mg，0.427mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，110℃条件下继续反应2h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入25mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得化合物6(黄色固体，56mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(s,1H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H),4.69(t,J＝8.7Hz,2H),3.46(t,J＝8.7Hz,2H),2.76(s,3H).ESI-MS:m/z 330.1[M+H]+.
实施例7
6-(8,9-二氢-7H-呋喃并[2,3-f]色烯-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物7)
Figure BDA0002085791330000411
称取化合物7-1(20g，115.6mmol)和烯丙基溴(18g，150.3mmol)溶于乙腈(100mL)中，然后加入碳酸钾(48g，347mmol)，体系在回流条件下反应3h。反应结束后，抽滤，滤去固形物，减压蒸除乙腈，残余物经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝500:1)纯化，得化合物7-2(无色油状物，15g)。
称取化合物7-2(3.53g，16.57mmol)溶于N,N-二乙基苯胺(10mL)中，200℃条件下反应3h。反应结束后，加入乙酸乙酯(30mL)稀释反应体系，有机相用1N盐酸(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50:1)纯化，得化合物7-3(无色油状物，1.4g)。
在氩气氛围下，将化合物7-3(1335mg，6.27mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，于-78℃条件下逐滴加入9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.5M in THF，12.54mL)，体系在-78℃条件下继续反应10h后，在冰浴条件下，将饱和碳酸氢钠溶液(10mL)缓慢加入上述体系中，保持冰浴条件继续反应10min，之后在此条件下，将30％过氧化氢溶液加入上述体系中，升至室温，继续反应2h。反应完成后，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL x 1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得化合物7-4(白色固体，911mg)。
在氩气氛围下，将化合物7-4(100mg，0.433mmol)、三丁基膦(216μL，0.866mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，冰浴条件下，将偶氮二甲酰二哌啶(218mg，0.866mmol)的无水四氢呋喃(4mL)溶液逐滴加入上述体系中，升至室温，继续反应过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:0-300:1-100:1)纯化，得化合物7-5(黄色油状物，47mg)。
称取化合物7-5(220mg，1.03mmol)、联硼酸频那醇酯(526mg，2.07mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(84mg，0.103mmol)、醋酸钾(304mg，3.1mmol)置于15mL耐压反应管中，加入无水二氧六环(5mL)，氩气鼓泡吹扫5min，封口后在100℃条件下反应1.5h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应体系，抽滤，滤去不溶物，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝300:1)纯化，得化合物7-6(黄色油状物，228mg)。
称取化合物7-6(220mg，0.85mmol)溶于二氧六环(8mL)中，加入50％的N-甲基-N-氧化吗啉水溶液(200μL)，体系在80℃下反应1h后，再次加入50％的N-甲基-N-氧化吗啉水溶液(50μL)，继续在80℃下反应2h。反应完成后，加入1N盐酸溶液酸化体系至pH＝1，以乙酸乙酯(20mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐(10mL x 1)水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30:1-15:1)纯化，得化合物7-7(白色膏状固体，80mg)。
称取化合物7-7(200mg，1.33mmol)溶于乙酸(5mL)和三氟乙酸(5mL)混合溶剂中，加入乌洛托品(187mg，1.33mmol)，体系在回流条件下反应4h。反应结束后，加入6N盐酸溶液(30mL)，室温下继续搅拌30min，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调至溶液pH＝7左右，以二氯甲烷(20mL x 3)萃取水相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1-8:1)纯化，得化合物7-8(白色固体，90mg)。
称取化合物7-8(50mg，0.28mmol)溶于丙酮(10mL)中，然后依次加入碳酸钾(77mg，0.56mmol),1-氯丙酮(25μL，0.31mmol)。体系在回流条件下反应6h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8:1-7:1)纯化，得化合物7-9(白色固体，40mg)。
称取溴化铜(335mg，1.5mmol)置于100mL三颈烧瓶中，加入乙酸乙酯(20mL)，将化合物7-9(216mg，1mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物7-9的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流8h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1:1)纯化，得化合物7-10(黄色固体，213mg)。
称取化合物7-10(80mg，0.271mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(59mg，0.325mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物7-11的残余物未经进一步直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的化合物7-11粗品溶于二氯甲烷(6mL)和甲醇(2mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，100μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取水相(10mL x 3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝100:1-70:1)纯化得化合物7(棕色固体，15mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.24(t,J＝5.0Hz,2H),4.20(s,3H),3.04(t,J＝6.2Hz,2H),2.13-2.04(m,2H).ESI-MS:m/z 350.1[M+Na]+.
实施例8
6-(8,9-二氢-7H-呋喃并[2,3-f]色烯-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物8)
Figure BDA0002085791330000431
称取化合物7-10(80mg，0.27mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(48mg，0.325mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，110℃条件下继续反应2h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝9:1-7:1)纯化，得化合物8(棕色固体，31mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),4.27(t,J＝4.9Hz,2H),3.06(t,J＝6.5Hz,2H),2.79(s,3H),2.14-2.10(m,2H).ESI-MS:m/z 366.1[M+Na]+.
实施例9
6-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]苯并呋喃-7-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物9)
Figure BDA0002085791330000441
称取化合物9-1(2.76g，20mmol)和二碘甲烷(8.04g，30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，然后依次加入氧化铜(79.5mg，1mmol)和碳酸钾(8.28g，60mmol)。体系在130℃条件下反应4.5h，加入乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，有机相用水(100mL x 3)和饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7:1-5:1)纯化，得化合物9-2(黄色油状物，2.6g)。
称取化合物9-2(2.6g，17.3mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冰浴条件下分批加入间氯过氧苯甲酸(3.6g，20.8mmol)，然后撤去冰浴，体系恢复室温之后，移入油浴，在回流条件下反应12h，加入乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，有机相用水(100mL x 3)和饱和食盐水(100mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1:1)纯化，得化合物9-3(棕色固体，2.9g)。
称取化合物9-3(2.8g，16.9mmol)溶于甲醇(10mL)中，冰浴条件下缓慢加入10％氢氧化钾溶液(80mL)，室温条件下反应6h。反应结束后，将体系用1N盐酸溶液调至pH＝1，以乙酸乙酯(30mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用水(20mL x 3)和饱和食盐水(20mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10:1:1-6:1:1)纯化，得化合物9-4(无色油状物，2.03g)。
称取多聚甲醛(1.33g，44mmol)和无水氯化镁(2.79g，29mmol)置于100mL两颈瓶中，插上冷凝管，以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理。然后通过注射器依次加入无水四氢呋喃(30mL)，三乙胺(4.09mL，29mmol)，化合物9-4(2.03g，14.7mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。体系在回流条件下反应4h。反应结束后，将体系用1N盐酸溶液调至pH＝1，以乙酸乙酯(20mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物9-5的残余物未作进一步纯化直接用于下一步反应。
将含有化合物9-5的上步反应后处理得到的残余物溶于丙酮(20mL)中，然后依次加入碳酸钾(2.07g，15mmol),1-氯丙酮(1.2mL，15mmol)。体系在回流条件下反应6h。反应结束后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10:1:1-6:1:1)纯化，得化合物9-6(黄色固体，600mg)。
称取溴化铜(984mg，4.41mmol)置于250mL三颈烧瓶中，加入乙酸乙酯(80mL)，将化合物9-6(600mg，2.94mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物9-6的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流8h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1:1)纯化，得化合物9-7(棕色固体，575mg)。
称取化合物9-7(180mg，0.636mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(137mg，0.763mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物9-8的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将含有化合物9-8的上步反应后处理得到的残余物溶于二氯甲烷(12mL)和甲醇(4mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，239μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取水相(10mL x 3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10:1:1-6:1:1)纯化得产物粗品，粗品经制备板层析(层析液：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10:1:1/6:1:1)得化合物9(黄色固体，20mg)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.07(s,2H),4.21(s,3H).ESI-MS:m/z 338.0[M+Na]+.
实施例10
6-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]苯并呋喃-7-基)2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物10)
Figure BDA0002085791330000451
称取化合物9-7(150mg，0.53mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(86mg，0.583mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，110℃条件下继续反应2h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝7:3:0.2)纯化，得化合物10(黄色固体，72mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.06-7.03(m,2H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.08(s,2H),2.77(s,3H).ESI-MS:m/z354.0[M+Na]+.
实施例11
6-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物11)
Figure BDA0002085791330000461
称取化合物11-1(15g，98.68mmol)、醋酸钠(16.2g，197.56mmol)和铁粉(450mg，8.03mmol)置于250mL圆底烧瓶中，加入醋酸(150mL)，然后通过滴液漏斗于室温下逐滴滴加液溴(5.5mL，107mmol)的醋酸(18mL)溶液，加毕，室温反应16h。反应完成后，减压蒸除大部分醋酸溶液，加入乙酸乙酯(200mL)形成悬浊液，抽滤，滤去固形物，收集滤液，滤液用水(50mL x 3)和饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，再次减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝200:1-100:1)纯化，得化合物11-2(灰色固体，9.12g)。
称取化合物11-2(2.13g，10mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，于冰浴条件下逐滴加入三溴化硼(1M in DCM，30mL)，加毕，室温反应过夜。反应完成后，于冰浴条件下缓慢加入水(50mL)淬灭反应，以乙酸乙酯(30mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物11-3的残余物(2.15g)未经进一步纯化直接用于下一步反应。
称取含有化合物11-3的上一步反应残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入1,2-二溴乙烷(872μL，10.11mmol)和碳酸铯(6.52g，20mmol)，体系在130℃下反应8h，加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，有机相用水(20mL x 3)和饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝14:1)纯化，得化合物11-4(白色固体，1.56g)。
称取化合物11-4(243mg，1mmol)，联硼酸嚬呐醇酯(508mg，2mmol)，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(81.7mg，0.1mmol)和醋酸钾(300mg，3mmol)置于15mL耐压反应管中，加入无水1,4-二氧六环(10mL)，氩气鼓泡吹扫5min，体系在100℃下反应8h，加入乙酸乙酯(30mL)稀释反应液，抽滤，滤去固形物，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝13:1-10:1)纯化，得化合物11-5(白色固体，163mg)。
称取化合物11-5(1125mg，3.87mmol)溶于二氧六环(20mL)中，加入50％的N-甲基-N-氧化吗啉水溶液(885μL)，体系在80℃下反应1h后，再次加入50％的N-甲基-N-氧化吗啉水溶液(89μL)，继续在80℃下反应2h。反应完成后，加入1N盐酸溶液酸化体系至pH＝1，以乙酸乙酯(20mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐(10mL x 1)水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝16:1)纯化，得化合物11-6(淡黄色固体，524mg)。
称取化合物11-6(260mg，1.44mmol)溶于丙酮(10mL)中，然后依次加入碳酸钾(260mg，1.88mmol),1-氯丙酮(145μL，1.81mmol)。体系在回流条件下反应6h。反应结束后，加入乙酸乙酯(30mL)稀释反应液，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝16:1)纯化，得化合物11-7(黄色固体，126mg)。
称取溴化铜(295mg，1.32mmol)置于100mL三颈烧瓶中，加入乙酸乙酯(20mL)，将化合物11-7(262mg，1.20mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物11-7的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流8h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1:1)纯化，得化合物11-8(黄色固体，162mg)。
称取化合物11-8(240mg，0.808mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(174mg，0.969mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝4.5:4.5:1)纯化，得化合物11-9(黄色固体，185mg)。
称取化合物11-9(185mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(6mL)和甲醇(2mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，181μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取水相(10mL x 3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝9:1-6:1)纯化得化合物11(黄色固体，120mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.45-4.42(m,2H),4.37-4.34(m,2H),4.20(s,3H).ESI-MS:m/z 352.1[M+Na]+.
实施例12
6-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物12)
Figure BDA0002085791330000481
称取化合物11-8(100mg，0.34mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(60mg，0.4mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，110℃条件下继续反应2h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝15:1:1-10:1:1)纯化，得化合物12(黄色固体，64mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.47-4.31(m,4H),2.77(s,3H).ESI-MS:m/z 368.0[M+Na]+.
实施例13
6-(3,4-二氢-2H-[1,4]噁庚因并[2,3-g]苯并呋喃-9-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物13)
Figure BDA0002085791330000491
称取化合物9-1(1.95g,14.1mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入碳酸钾(4.09g,29.6mmol)和1,3-二碘丙烷(5g,16.9mmol)，氩气氛围下，升温至110℃加热4h。反应完成后，将反应液冷却至室温，加水(60mL)稀释，加入适量1N盐酸将水相调为弱酸性，乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到化合物13-1(黄色油状物，1.3g)。
称取化合物13-1(1.30g,7.30mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(1.51g,8.75mmol)，体系回流加热12h，TLC检测反应进程没有增加，过滤除去反应液中固形物，滤液加入二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x1)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8:1)纯化，得到化合物13-2(白色固体，1.08g)。
称取化合物13-2(1.08g,5.56mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入10％氢氧化钾水溶液(20mL)，室温搅拌1h。反应完成后，加入1N盐酸溶液将水相调为酸性，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(10mL x 1)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到化合物13-3(白色固体，0.84g)。
在氩气保护下，将无水氯化镁(0.96g,10.1mmol)和多聚甲醛(0.455g,15.2mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺(1.4mL,10.1mmol)，室温下搅拌15min后，升温至回流加热，向反应体系缓慢滴入化合物13-3(0.84g,5.05mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，滴加完成后继续回流加热5h，TLC检测反应进程没有增加，将反应液冷却至室温，加入1N盐酸将水相调至pH＝1，加入(30mL)水淬灭反应，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液(10mL x 1)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1:2)纯化，得到化合物13-4(浅黄色油状物，0.15g)。
称取化合物13-4(0.15g,0.77mmol)溶于丙酮(10mL)中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，缓慢滴加氯丙酮(74μL,0.92mmol)，滴加完成后，升温回流7h。反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1:2)纯化，得到化合物13-5(无色油状物，60mg)。
称取溴化铜(70mg,0.312mmol)置于25mL三颈瓶中，加入乙酸乙酯(10mL)，将化合物13-5(60mg,0.26mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物13-5的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流4h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1:1)纯化，得化合物13-6(浅黄色固体，60mg)。
称取化合物13-6(210mg，0.67mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(144mg，0.804mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(10mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，残余物(含有化合物13-7)未经进一步纯化直接用于下一步反应。
将上一步反应后处理得到的含有化合物13-7的残余物溶于二氯甲烷(39mL)和甲醇(13mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，550μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(60mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得化合物13(白色固体，20mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),4.41(t,J＝5.2Hz,2H),4.27(t,J＝5.2Hz,2H),4.21(s,3H),2.28(m,2H).ESI-MS:m/z 344.1[M+H]+.
实施例14
6-(3,4-二氢-2H-[1,4]噁庚因并[2,3-g]苯并呋喃-9-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物14)
Figure BDA0002085791330000501
称取化合物13-7(60mg，0.19mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(33mg，0.23mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，110℃条件下继续反应2h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入25mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得化合物14(黄色固体，22mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),4.41(t,J＝5.6Hz,2H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),2.77(s,3H).ESI-MS:m/z 360.1[M+H]+.
实施例15
2-(甲硫基)-6-(7,8,9,10-四氢-[1,4]二氧杂环辛三烯[2,3-g]苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物15)
Figure BDA0002085791330000511
称取化合物11-3(9.4g，43.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(125mL)中，加入1,4-二碘代丁烷(6.82mL，51.73mmol)和碳酸钾(13.68g，99.15mmol)，体系在80℃下反应8h，加入乙酸乙酯(300mL)稀释反应液，有机相用水(100mL x 3)和饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物15-1(黄色固体，6.7g)。
称取化合物15-1(3.46g，12.5mmol)，联硼酸频那醇酯(6.37g，25.1mmol)，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.03g，1.25mmol)和醋酸钾(3.7g，37.6mmol)置于350mL耐压反应管中，加入无水1,4-二氧六环(100mL)，氩气鼓泡吹扫5min，体系在100℃下反应8h，加入乙酸乙酯(150mL)稀释反应液，抽滤，滤去固形物，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物15-2(黄色油状液体，2.47g)。
称取化合物15-2(2.47g，7.62mmol)溶于二氧六环(40mL)中，加入50％的N-甲基-N-氧化吗啉水溶液(2.35mL)，体系在80℃下反应4h。反应完成后，加入1N盐酸溶液酸化体系至pH＝1，以乙酸乙酯(30mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物15-3(黄色油状液体，896mg)。
称取化合物15-3(208mg，0.98mmol)溶于丙酮(10mL)中，然后依次加入碳酸钾(176mg，1.27mmol)，1-氯丙酮(95μL，1.2mmol)。体系在回流条件下反应6h。反应结束后，加入乙酸乙酯(30mL)稀释反应液，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物15-4(黄色固体，123mg)。
称取溴化铜(216mg，0.97mmol)置于100mL三颈烧瓶中，加入乙酸乙酯(15mL)，将化合物15-4(187mg，0.75mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物15-4的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流8h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1:1)纯化，得化合物15-5(黄色固体，74mg)。
称取化合物15-5(74mg，0.22mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(40mg，0.27mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(7mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，90℃条件下反应4h后，120℃条件下继续反应3h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝15:1:1-10:1:1)纯化，得化合物15(黄色固体，20mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.60(t,J＝5.4Hz,2H),4.35(t,J＝5.4Hz,2H),2.77(s,3H),2.07-2.00(m,2H),1.98-1.90(m,2H).ESI-MS:m/z396.1[M+Na]+.
实施例16
2-甲氧基-6-(7,8,9,10-四氢-[1,4]二氧杂环辛三烯[2,3-g]苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物16)
Figure BDA0002085791330000521
称取化合物15-5(101mg，0.311mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(67mg，0.373mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(50mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物16-1的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将含有化合物16-1的上步反应后处理得到的残余物溶于二氯甲烷(15mL)和甲醇(5mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，185μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，以二氯甲烷(15mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10:1:1)纯化得化合物16(灰色固体，20mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(s,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),4.62-4.58(m,2H),4.36-4.32(m,2H),4.21(s,3H),2.04-1.89(m,4H).ESI-MS:m/z352.1[M+Na]+.
实施例17
2-(甲硫基)-6-(2,3,5,6-四氢-[1,4,7]三氧杂环壬三烯[2,3-g]苯并呋喃-11-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物17)
Figure BDA0002085791330000531
称取化合物11-3(10.74g，49.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，加入二乙二醇双对甲苯磺酸酯(24.62g，59.4mmol)和碳酸钾(15.71g，114mmol)，体系在80℃下反应8h，加入乙酸乙酯(350mL)稀释反应液，有机相用水(120mL x 3)和饱和食盐水(120mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物17-1(白色固体，3.55g)。
称取化合物17-1(1.9g，6.6mmol)，联硼酸频那醇酯(3.37g，13.3mmol)，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(542mg，0.66mmol)和醋酸钾(1.95g，19.9mmol)置于120mL耐压反应管中，加入无水1,4-二氧六环(30mL)，氩气鼓泡吹扫5min，体系在100℃下反应8h，加入乙酸乙酯(60mL)稀释反应液，抽滤，滤去固形物，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合物17-2(黄色油状液体，1.33g)。
称取化合物17-2(1.34g，4mmol)溶于二氧六环(20mL)中，加入50％的N-甲基-N-氧化吗啉水溶液(1.3mL)，体系在80℃下反应4h。反应完成后，加入1N盐酸溶液酸化体系至pH＝1，以乙酸乙酯(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(15mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合物17-3(白色固体，270mg)。
称取化合物17-3(153mg，0.68mmol)溶于丙酮(6mL)中，然后依次加入碳酸钾(123mg，0.89mmol),1-氯丙酮(70μL，0.82mmol)。体系在回流条件下反应6h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物17-4(黄色固体，115mg)。
称取溴化铜(127mg，0.57mmol)置于50mL三颈烧瓶中，加入乙酸乙酯(10mL)，将化合物17-4(115mg，0.44mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物17-4的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流8h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1:1)纯化，得化合物17-5(黄色固体，45mg)。
称取化合物17-5(41mg，0.12mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(22mg，0.15mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，90℃条件下反应4h后，120℃条件下继续反应3h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝15:1:1)纯化，得化合物17(黄色固体，10mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),4.58(dd,J＝5.2,3.3Hz,2H),4.38(dd,J＝5.3,3.3Hz,2H),4.01(dd,J＝5.1,3.5Hz,2H),3.97(dd,J＝5.2,3.4Hz,2H),2.77(s,3H).ESI-MS:m/z 412.1[M+Na]+.
实施例18
6-(7,7-二甲基-7H-呋喃并[2,3-f]色烯-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物18)
Figure BDA0002085791330000551
称取化合物18-1(2g，14.5mmol)溶于吡啶(2.5mL)中，加入3-甲基-2-丁烯醛(2.78mL，28.8mmol)，体系在140℃条件下反应10h，反应完成后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝300:5-300:10)纯化，得化合物18-2(棕色油状物，31mg)。
称取化合物18-2(610mg，3mmol)溶于丙酮(10mL)中，然后依次加入碳酸钾(621mg，4.5mmol),1-氯丙酮(290μL，1.16mmol)。体系在回流条件下反应6h。反应结束后，加入乙酸乙酯(30mL)稀释反应液，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝14:1)纯化，得化合物18-3(黄色油状物，240mg)。
称取溴化铜(270mg，1.2mmol)置于100mL三颈烧瓶中，加入乙酸乙酯(20mL)，将化合物18-3(242mg，1mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物18-3的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流8h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝3:2)纯化，得化合物18-4(黄色油状物，122mg)。
称取化合物18-4(122mg，0.38mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(82mg，0.456mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物18-5的残余物未经进一步直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的化合物18-5粗品溶于二氯甲烷(6mL)和甲醇(2mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，185μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取水相(10mL x 3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经制备薄层层析(层析剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得化合物18(棕色固体，12mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(s,1H),6.87(d,J＝9.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),5.71(d,J＝9.9Hz,1H),4.21(s,3H),1.48(s,6H).ESI-MS:m/z 376.1[M+Na]+.
实施例19
2-(甲硫基)-6-(萘并[1,2-b]呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物19)
Figure BDA0002085791330000561
称取化合物19-1(500mg，2.9mmol)溶于丙酮(30mL)中，然后依次加入碳酸钾(522mg，3.78mmol),1-氯丙酮(322μL，3.5mmol)。体系在回流条件下反应5h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1-15:1)纯化，得化合物19-2(黄白色固体，565mg)。
称取溴化铜(780mg，3.5mmol)置于100mL三颈烧瓶中，加入乙酸乙酯(40mL)，将化合物19-2(565mg，2.7mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物19-2的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流6h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝5:1)纯化，得化合物19-3(灰色固体，350mg)。
称取化合物19-3(83mg，0.287mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(55mg，0.373mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应3h后，110℃条件下继续反应3h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝20:1:1-10:1:1)纯化，得化合物19(黄色固体，38mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.30(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(m,2H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(s,1H),2.82(s,3H).ESI-MS:m/z 360.1[M+Na]+.
实施例20
2-(甲氧基)-6-(萘并[1,2-b]呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物20)
Figure BDA0002085791330000571
称取化合物19-3(350mg，1.21mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(261mg，1.45mmol)置于135mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(20mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物20-1的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将含有化合物20-1的上步反应后处理得到的残余物溶于二氯甲烷(27mL)和甲醇(9mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，765μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取水相(20mL x 3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝20:1:1-10:1:1)纯化得化合物20(白色固体，100mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(s,2H),7.61-7.56(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.15(s,1H),4.22(s,3H).ESI-MS:m/z 344.1[M+Na]+.
实施例21
5-溴-6-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物21)
Figure BDA0002085791330000572
称取化合物12(144mg，0.42mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，将N-溴代丁二酰亚胺(90mg，0.50mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，在冰浴条件下，将N-溴代丁二酰亚胺的四氢呋喃溶液(5mL)逐滴加入反应体系内，加毕，升至室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝50:150:2-50:150:3)纯化，得化合物21(浅黄色固体，150mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),7.04(d,J＝9Hz,1H),6.83(d,J＝9Hz,1H),4.41-4.34(m,4H),2.81(s,3H).ESI-MS:m/z 424.0[M+H]+.
实施例22
6-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物22)
Figure BDA0002085791330000581
称取化合物11-8(100mg，0.34mmol)和2-氨基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑(74mg，0.44mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入乙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应4h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:1:1-10:1:1)纯化，得化合物22(黄色固体，30mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.11(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),4.47-4.34(m,4H).ESI-MS:m/z 390.1[M+Na]+.
实施例23
2-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物23)
Figure BDA0002085791330000582
称取化合物11-8(100mg，0.34mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(39mg，0.35mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1:1-2:1:1)纯化，得化合物23(黄色固体，42mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.81(d,J＝9.3Hz,1H),7.21(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.50-4.33(m,4H),2.58(s,3H).ESI-MS:m/z 330.1[M+Na]+.
实施例24
6-溴-2-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物24)
Figure BDA0002085791330000583
称取化合物11-8(100mg，0.34mmol)和6-溴-3-吡嗪胺(70.3mg，0.404mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(10mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应5h后，120℃条件下继续反应3h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1:1-2:1:1)纯化，得化合物24(黄色固体，30mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.12(d,J＝9.5Hz,1H),7.50(d,J＝9.5Hz,1H),7.31(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),4.44-4.33(m,4H).ESI-HRMS:calcd.for C16H11BrN3O3[M+H]+373.9958,found:373.9961.
实施例25
2-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物25)
Figure BDA0002085791330000591
称取化合物24(313mg，0.842mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和甲醇(12mL)混合溶剂中，加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，375μL，1.5mmol)，室温反应2h，之后回流2h。反应完成后，加入饱和氯化铵(20mL)淬灭，乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱色谱(洗脱液：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝50:150:2-50:150:8)纯化，得到化合物25(浅黄色固体，120mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.77(d,J＝9.7Hz,1H),7.15(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(d,J＝9.7Hz,2H),4.56-4.35(m,4H),4.01(s,3H).ESI-MS:m/z 324.0[M+H]+.
实施例26
6-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪(化合物26)
Figure BDA0002085791330000592
称取化合物11-8(100mg，0.34mmol)和1,2,4-三嗪-3-胺(48.5mg，0.51mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1:1-2:1:1)纯化，得化合物26(橘黄色固体，40mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝1.4Hz,1H),8.39(s,1H),8.33(d,J＝1.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),4.50-4.34(m,4H).ESI-MS:m/z 317.1[M+Na]+.
实施例27
6-甲基-2-(7,8,9,10-四氢-[1,4]二氧杂环辛三烯[2,3-g]苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物27)
Figure BDA0002085791330000601
称取化合物15-5(97mg，0.299mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(49mg，0.448mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10:1:1-3:1:1)纯化，得化合物27(黄色固体，60mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.21(s,1H),7.13(d,J＝9.3Hz,1H),6.95-6.91(m,2H),4.62(s,2H),4.37(s,2H),2.58(s,3H),2.03-1.94(m,4H).ESI-HRMS:calcd.for C19H18N3O3[M+H]+336.1343,found:336.1348.
实施例28
6-甲基-2-(萘并[1,2-b]呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物28)
Figure BDA0002085791330000602
称取化合物19-3(81mg，0.28mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(37mg，0.336mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应10h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝300:1-100:1)纯化，得化合物28(黄色固体，18mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.36(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝9.3Hz,1H),7.69(s,2H),7.64-7.59(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.40(s,1H),6.95(d,J＝9.3Hz,1H),2.60(s,3H).ESI-MS:m/z 322.1[M+Na]+.
实施例29
6-(萘并[1,2-b]呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪(化合物29)
Figure BDA0002085791330000611
称取化合物19-3(83mg，0.287mmol)和1,2,4-三嗪-3-胺(41mg，0.43mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1:1-4:1:1)纯化，得化合物29(黄色固体，28mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝8.1Hz,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(m,2H),7.75(t,J＝7.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.62(t,J＝7.0Hz,1H).ESI-MS:m/z 309.1[M+Na]+.
实施例30
5-(6-氟-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-甲氧基咪唑并[1,2-b][1,2,4]噻二唑(化合物30)
Figure BDA0002085791330000612
称取化合物30-1(1.02g，5.33mmol)溶于三氟醋酸(7mL)中，分批加入乌洛托品(1.5g，10.66mmol)。体系在回流条件下反应10h。反应结束后，将体系用1N盐酸溶液调至pH＝1，以乙酸乙酯(15mL x 3)萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100:1-80:1)纯化，得化合物30-2(黄色固体，739mg)。
称取30-2(350mg，1.6mmol)溶于氢氧化钠(83mg，2.08mmol)的水(5mL)溶液。然后缓慢滴入过氧化氢(190μL，6.18mmol)的水(5mL)溶液，。体系在室温条件下反应2h。反应结束后，将体系用1N盐酸溶液调至pH＝1，以乙酸乙酯(20mL x 2)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1-8:1)纯化，得化合物30-3(黄色固体，258mg)。
称取30-3(250mg，1.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加入1,2-二溴乙烷(156μL，1.82mmol)和碳酸钾(358mg，2.66mmol)。体系在105℃下反应3h，反应结束后，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100:1-80:1)纯化，得化合物30-4(黄色固体，225mg)。
在氩气保护下，将30-4(3g，12.88mmol)溶于无水四氢呋喃(25mL)中，-78℃下滴加正丁基锂(5.7mL，14.16mmol)，-78℃下搅拌30min后，加入硼酸三甲酯(1.72mL，15.5mmol)，-78℃下搅拌60min后，将含有30-5的溶液升温至0℃，依次加入醋酸(2.5mL，14.2mmol)和48％过氧化氢溶液(1.6mL，51.5mmol)，自然升温反应过夜，加入水(10ml)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用水(15mL x 3)和饱和食盐水(10mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50:1-8:1)纯化，得化合物30-6(黄色固体，1.58g)。
在氩气保护下，依次加入无水二氯甲烷(30mL)，1,1-二氯甲醚(1.68mL,18.54mmol)，降温至0℃，依次缓慢滴加四氯化钛(2.44mL,22.25mmol)，滴加化合物30-6(1.58g,9.27mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完成后，保持温度不变继续搅拌1h，反应完成后，加入1N盐酸(10mL)稀释，转移至分液漏斗中，以二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物30-7的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将含有化合物30-7的上步反应后处理得到的残余物溶于丙酮(40mL)中，加入碳酸钾(1.92g,13.9mmol)，缓慢滴加1-氯丙酮(970μL,12.05mmol)，滴加完成后，升温回流3h，反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝20:1:1-10:1:1)纯化，得到化合物30-8(白色固体，442mg)。
称取溴化铜(246mg,1.1mmol)置于100mL三颈瓶中，加入乙酸乙酯(20mL)，将化合物30-8(200mg,0.85mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物30-8的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流8h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝2:1)纯化，得化合物30-9(黄色固体，156mg)。
称取化合物30-9(90mg，0.28mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(62mg，0.34mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(50mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物30-10的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将含有化合物30-10的上步反应后处理得到的残余物溶于二氯甲烷(15mL)和甲醇(5mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，185μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取水相(15mL x 3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝8:1:1)纯化得化合物30(白色固体，28mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.05(s,1H),6.57(d,J＝9.8Hz,1H),4.53-4.31(m,4H),4.23(s,3H).ESI-MS:m/z 370.0[M+Na]+.
实施例31
5-(6-氟-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-甲硫基咪唑并[1,2-b][1,2,4]噻二唑(化合物31)
Figure BDA0002085791330000631
称取化合物30-9(90mg，0.3mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(50mg，0.343mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应4h后，110℃条件下继续反应3h。反应结束后，加入水(15mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:1:1-8:1:1)纯化，得化合物31(橘黄色固体，70mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.07(s,1H),6.56(d,J＝9.9Hz,1H),4.38(d,J＝7.4Hz,4H),2.77(s,3H).ESI-MS:m/z 386.0[M+Na]+.
实施例32
2-(6-氟-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物32)
Figure BDA0002085791330000641
称取化合物30-9(90mg，0.3mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(50mg，0.343mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:1:1-8:1:1)纯化，得化合物32(橘黄色固体，70mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.81(d,J＝9.3Hz,1H),7.26(s,1H),6.94(d,J＝9.3Hz,1H),6.57(d,J＝9.8Hz,1H),4.38(dd,J＝12.6,5.2Hz,4H),2.58(s,3H).ESI-MS:m/z 348.2[M+Na]+.
实施例33
6-(6-氟-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪(化合物33)
Figure BDA0002085791330000642
称取化合物30-9(62mg，0.197mmol)和1,2,4-三嗪-3-胺(28mg，0.295mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10:1:1-3:1:1)纯化，得化合物33(黄色固体，25mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.38(s,1H),8.35(s,1H),7.48(s,1H),6.60(d,J＝9.8Hz,1H),4.47-4.34(m,4H).ESI-MS:m/z335.1[M+Na]+.
实施例34
6-(6-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物34)
Figure BDA0002085791330000651
称取化合物34-1(10g，66mmol)溶于醋酸(60mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(8.8g，66mmol)，体系在105℃条件下反应0.5h。然后冷却至室温，继续搅拌2.5h。反应结束后，将得到的浆状物倾入冰水(200mL)中，立即有大量黄色固体析出，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和氯化钠(40mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，再用乙醇(15mL)重结晶得到化合物34-2(黄色固体，6.6g)。
称取化合物34-2(6.83g，36.6mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，在冰浴条件下通过滴液漏斗逐滴加入三溴化硼(2M in DCM，46mL)，加毕，升至室温反应过夜。反应结束后，将体系缓慢倾入冰水(100mL)中，静止分层，收集有机相，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和氯化钠(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物34-3的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的含有化合物34-3的残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，加入碳酸钾(22.5g，163mmol)和1,2-二溴乙烷(9.14mL，106mmol)，体系在85℃条件下反应4h。反应结束后，加入乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，有机相用水(100mL x 3)和饱和食盐水(100mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1-6:1)纯化，得化合物34-4(黄色固体，5.46g)。
称取化合物34-4(5.46g，27.5mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，冰浴条件下分批加入间氯过氧苯甲酸(6.7g，33mmol，85％)，然后升至室温反应过夜，减压蒸除大部分溶剂，含有化合物34-5的残余物不做进一步处理直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的含有化合物34-5的残余物溶于甲醇(30mL)中，冰浴条件下缓慢加入10％氢氧化钾溶液(140mL)，室温条件下反应3h。反应结束后，将体系用1N盐酸溶液调至pH＝1，以乙酸乙酯(50mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50mL x 3)和饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1-4:1:1)纯化，得化合物34-6(黄色油状物，3.7g)。
在氩气氛围下，将化合物34-6(3.7g，19.83mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，加入二氯甲基甲醚(3.6mL，39.66mmol)，在0℃条件下，逐滴滴加四氯化钛(5.22mL，47.6mmol)溶液，加毕，升至室温搅拌2h。反应完成后，在冰浴条件下加入1N盐酸溶液(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(25mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物34-7的残余物未经进一步纯化直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的含有化合物34-7的残余物溶于丙酮(40mL)中，然后依次加入碳酸钾(4.3g，31mmol),1-氯丙酮(2mL，25mmol)。体系在回流条件下反应6h。反应结束后，加入乙酸乙酯(40mL)稀释反应液，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1-4:1)纯化，得化合物34-8(黄色固体，1.93g)。
称取溴化铜(2.21g，9.9mmol)置于250mL三颈烧瓶中，加入乙酸乙酯(20mL)，将化合物34-8(1.925g，7.62mmol)溶于乙酸乙酯(80mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物34-8的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流5h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝2:1-1:1)纯化，得化合物34-9(黄色固体，1g)。
称取化合物34-9(100mg，0.3mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(65mg，0.36mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物34-10的残余物未经进一步直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的化合物34-10粗品溶于二氯甲烷(9mL)和甲醇(3mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，185μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取水相(10mL x 3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/石油醚/乙酸乙酯＝150:50:1-150:50:2)纯化，得化合物34(黄白色固体，21mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.04(s,1H),6.84(s,1H),4.42-4.33(m,4H),4.21(s,3H).ESI-MS:m/z 386.1[M+Na]+.
实施例35
6-(6-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-甲硫基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物35)
Figure BDA0002085791330000671
称取化合物34-9(100mg，0.3mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(53mg，0.362mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，90℃条件下反应4h后，120℃条件下继续反应3h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝15:1:1-10:1:1-8:1:1)纯化，得化合物35(黄白色固体，55mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.10(s,1H),6.86(s,1H),4.47-4.40(m,2H),4.40-4.34(m,2H),2.79(s,3H).ESI-MS:m/z 402.0[M+Na]+.
实施例36
2-(6-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物36)
Figure BDA0002085791330000672
称取化合物34-9(100mg，0.3mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(40mg，0.362mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝15:1:1-3:1:1)纯化，得化合物36(黄白色固体，70mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.84(d,J＝9.3Hz,1H),7.31(s,1H),6.97(d,J＝9.3Hz,1H),6.88(s,1H),4.50-4.34(m,4H),2.61(s,3H).ESI-MS:m/z 364.2[M+Na]+.
实施例37
6-(6-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪(化合物37)
Figure BDA0002085791330000681
称取化合物34-9(100mg，0.3mmol)和1,2,4-三嗪-3-胺(43.5mg，0.452mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/石油醚/乙酸乙酯＝150:50:2-150:50:5-150:50:7)纯化，得化合物37(橘黄色固体，45mg)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.70(s,1H),8.63(s,1H),7.41(s,1H),7.02(s,1H),4.47-4.35(m,4H).ESI-MS:m/z 327.1[M-H]+.
实施例38
6-(6-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物38)
Figure BDA0002085791330000682
称取化合物34-1(30.1g，198mmol)溶于醋酸(450mL)中，加入醋酸钠(24.6g，300mmol)，室温下，将液溴(10.1mL)的醋酸(30mL)溶液通过滴液漏斗缓慢加入上述体系中，继续搅拌1h。反应结束后，将得到的浆状物倾入冰水(1000mL)中，立即有大量黄色固体析出，抽滤，压实滤饼，将得到的滤饼真空干燥过夜，得到化合物38-1(黄色固体，43g)。
称取化合物38-1(5g，21.6mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，在-50℃条件下通过滴液漏斗逐滴加入三溴化硼(1M in DCM，43.3mL)，加毕，室温反应过夜。反应结束后，将体系缓慢倾入冰水(100mL)中，静止分层，收集有机相，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和氯化钠(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物38-2的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的含有化合物38-2的残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入碳酸钾(8.97g，65mmol)和1,2-二溴乙烷(2.83mL，32.5mmol)，体系在85℃条件下反应4h。反应结束后，加入乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，有机相用水(100mL x 3)和饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:1:1-8:1:1)纯化，得化合物38-3(黄色固体，2.26g)。
称取化合物38-3(3.5g，14.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，冰浴条件下分批加入间氯过氧苯甲酸(3.52g，17.3mmol，85％)，然后撤去冰浴，体系恢复室温之后，移入油浴，在回流条件下反应12h，减压蒸除大部分溶剂，含有化合物38-4的残余物不做进一步处理直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的含有化合物38-4的残余物溶于甲醇(10mL)中，冰浴条件下缓慢加入10％氢氧化钾溶液(80mL)，室温条件下反应6h。反应结束后，将体系用1N盐酸溶液调至pH＝1，以乙酸乙酯(30mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(20mLx 3)和饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10:1:1-6:1:1)纯化，得化合物38-5(黄色油状物，3.2g)。
在氩气氛围下，将化合物38-5(3.2g，13.9mmol)溶于无水二氯甲烷中，加入二氯甲基甲醚(1.88mL，20.8mmol)，在0℃条件下，逐滴滴加四氯化钛(3.04mL，27.7mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，加毕，室温搅拌48h。反应完成后，加入1N盐酸溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物38-6的残余物未经进一步纯化直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的含有化合物38-6的残余物溶于丙酮(20mL)中，然后依次加入碳酸钾(2g，14.5mmol),1-氯丙酮(553μL，6.95mmol)。体系在回流条件下反应6h。反应结束后，加入乙酸乙酯(30mL)稀释反应液，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝20:1:1-8:1:1)纯化，得化合物38-7(黄色固体，860mg)。
称取溴化铜(335mg，1.5mmol)置于100mL三颈烧瓶中，加入乙酸乙酯(20mL)，将化合物38-7(297mg，1mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物38-7的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流8h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝3:2-1:1)纯化，得化合物38-8(黄色固体，230mg)。
称取化合物38-8(150mg，0.4mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(86mg，0.48mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物38-9的残余物未经进一步直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的化合物38-9粗品溶于二氯甲烷(6mL)和甲醇(2mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，100μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，以乙酸乙酯(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝12:1:1-9:1:1)纯化后，所得粗产品(40mg)在甲醇/二氯甲烷体系中重结晶，得到化合物38(白色固体，10mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),6.99(s,2H),4.42-4.32(m,4H),4.21(s,3H).ESI-MS(ESI):m/z 430.0[M+Na]+.
实施例39
6-(6-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物39)
Figure BDA0002085791330000701
称取化合物38-8(80mg，0.213mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(35mg，0.234mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，110℃条件下继续反应2h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1-8:1)纯化，得化合物39(黄色固体，50mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.03(s,1H),7.00(s,1H),4.43-4.36(m,4H),2.77(s,3H).ESI-MS(ESI):m/z 446.0[M+Na]+.
实施例40
2-(6-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物40)
Figure BDA0002085791330000711
称取化合物38-8(100mg，0.266mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(32mg，0.293mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝300:1-100:1)纯化，得化合物40(黄色固体，70mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.02(s,1H),6.95(d,J＝9.3Hz,1H),4.44-4.34(m,4H),2.59(s,3H).ESI-MS:m/z 408.1[M+Na]+.
实施例41
6-(6-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪(化合物41)
Figure BDA0002085791330000712
称取化合物38-8(100mg，0.266mmol)和1,2,4-三嗪-3-胺(28mg，0.293mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1:1-6:1:1)纯化，得化合物41(棕色固体，52mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝1.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.04(s,1H),4.44-4.36(m,4H).ESI-MS:m/z 395.0[M+Na]+.
实施例42
2-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]噻二唑(化合物42)
Figure BDA0002085791330000721
称取化合物42-1(200mg，0.83mmol)溶于三氟醋酸(5ml)中，分批加入乌洛托品(233mg，1.66mmol)。体系在回流条件下反应10h。反应结束后，将体系用1N盐酸溶液调至pH＝1，以乙酸乙酯(15mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50:1)纯化，得化合物42-2(白色固体，115mg)。
称取42-2(3.74g，13.9mmol)溶于氢氧化钠(724mg，18.1mmol)的水(30mL)溶液。然后缓慢滴入过氧化氢(1.7mL，55.6mmol)的水(10mL)溶液，体系在室温条件下反应2h。反应结束后，将体系用1N盐酸溶液调至pH＝1，以乙酸乙酯(20mL x 2)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50:1-5:1)纯化，得化合物42-3(无色油状，3.18g)。
称取42-3(2.43g，9.46mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入1,2-二溴乙烷(1.22mL，14.19mmol)和碳酸钾(2.88g，20.81mmol)。体系在100℃下反应3h，反应结束后，加入水(50mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用水(15mL x 3)和饱和食盐水(15mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝150:1-100:1)纯化，得化合物42-4(白色固体，1.87g)。
在氩气保护下，将42-4(1.5g,5.3mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，-78℃下滴加正丁基锂(2.33mL,5.83mmol)，-78℃下搅拌30min后，加入硼酸三甲酯(0.71mL,6.36mmol)，-78℃下搅拌60min后，将含有化合物42-5的溶液升温至向0℃，依次加入醋酸(1mL,5.83mmol)和过氧化氢溶液(0.715mL,23.32mmol)，自然升温反应过夜，加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用水(15mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1-5:1)纯化，得化合物42-6(棕色油状物，888mg)。
称取化合物42-6(99mg，0.45mmol)溶于三氟醋酸(5mL)中，分批加入乌洛托品(126mg，0.9mmol)。体系在回流条件下反应4h。反应结束后，将体系用1N盐酸溶液调至pH＝1，以乙酸乙酯(8mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(5mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8:1)纯化，得化合物42-7(白色固体，61mg)。
称取化合物42-7(60mg，0.24mmol)溶于丙酮(8mL)中，加入碳酸钾(45mg,0.323mmol)，缓慢滴加1-氯丙酮(30μL,0.363mmol)，滴加完成后，升温回流4h，反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1-8:1)纯化，得到化合物42-8(白色固体，54mg)。
称取溴化铜(69mg,0.308mmol)置于50mL三颈瓶中，加入乙酸乙酯(8mL)，将化合物42-8(44mg,0.154mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物42-8的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流8h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1:1)纯化，得化合物42-9(白色固体，33mg)。
称取化合物42-9(95mg，0.26mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(56mg，0.31mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(6mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入50mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物42-10的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将含有化合物42-10的上步反应后处理得到的残余物溶于二氯甲烷(15mL)和甲醇(5mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，170μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，以二氯甲烷(15mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝7:1:1)纯化得化合物42(黄色固体，25mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.15(d,J＝1.4Hz,1H),7.11(s,1H),4.51-4.44(m,2H),4.41-4.34(m,2H),4.21(s,3H).ESI-MS:m/z 420.0[M+Na]+.
实施例43
2-甲硫基-5-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]噻二唑(化合物43)
Figure BDA0002085791330000741
称取化合物42-9(100mg，0.274mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(48mg，0.33mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，120℃条件下继续反应2h。反应结束后，加入水(15mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝15:1:1-12:1:1)纯化，得化合物43(黄色固体，83mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.21(d,J＝1.3Hz,1H),7.13(s,1H),4.51-4.46(m,2H),4.42-4.37(m,2H),2.79(s,3H).ESI-MS:m/z 436.1[M+Na]+.
实施例44
6-甲基-2-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物44)
Figure BDA0002085791330000742
称取化合物42-9(70mg，0.2mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(22mg，0.2mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝15:1:1-3:1:1)纯化，得化合物44(白色固体，50mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.83(d,J＝9.3Hz,1H),7.40(d,J＝1.3Hz,1H),7.14(s,1H),6.96(d,J＝9.3Hz,1H),4.52-4.46(m,2H),4.42-4.36(m,2H),2.59(s,3H).ESI-MS:m/z 398.2[M+Na]+.
实施例45
6-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪(化合物45)
Figure BDA0002085791330000751
称取化合物42-9(95mg，0.26mmol)和1,2,4-三嗪-3-胺(37mg，0.39mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(6mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10:1:1-3:1:1)纯化，得化合物45(黄色固体，25mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(s,1H),8.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.64(d,J＝1.4Hz,1H),7.21(s,1H),4.58-4.39(m,4H).ESI-MS:m/z 385.1[M+Na]+.
实施例46
6-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基-6-d)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物46)
Figure BDA0002085791330000752
称取化合物38-3(5.66g，23.27mmol)，联硼酸频那醇酯(11.82g，46.54mmol)，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.9g，2.33mmol)和醋酸钾(6.85g，69.8mmol)置于300mL耐压反应管中，加入无水1,4-二氧六环(80mL)，氩气鼓泡吹扫5min，体系在100℃下反应5h，加入乙酸乙酯(100mL)稀释反应液，抽滤，滤去固形物，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1-10:1)纯化，得化合物46-1(黄色固体，6.2g)。
称取化合物46-1(290mg，1mmol)溶于氘代甲醇(3mL)和重水(3mL)混合溶剂中，然后依次加入三乙胺(138μL，1mmol)和硝酸银(170mg，1mmol)，80℃条件下回流2h。反应完成后，将体系冷却至室温，通过硅藻土抽滤，收取滤液，加入乙酸乙酯(20mL)稀释滤液，以饱和氯化钠(5mL x 2)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱色谱(洗脱液：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯：20:1:1-18:1:1)纯化，得到化合物46-2(白色固体，85mg)。
称取化合物46-2(2g，12.12mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冰浴条件下分批加入间氯过氧苯甲酸(2.96g，14.55mmol，85％)，然后撤去冰浴，体系恢复室温之后，反应12h，减压蒸除大部分溶剂，含有化合物46-3的残余物不做进一步处理直接用于下一步反应。
向上一步反应得到的含有化合物46-3的残余物中，冰浴条件下缓慢加入10％氢氧化钾溶液(30mL)，室温条件下反应2h。反应结束后，将体系用1N盐酸溶液调至pH＝1，以乙酸乙酯(50mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL x 4)和饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/＝10:1-5:1)纯化，得化合物46-4(黄色油状物，1.72g)。
称取多聚甲醛(785.5mg，26.18mmol)和无水氯化镁(1660mg，17.34mmol)置于50mL两颈瓶中，插上冷凝管，以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理，然后通过注射器加入无水四氢呋喃(20mL)。将体系移入油浴中，在70℃微弱回流条件下先缓慢加入三乙胺(2.42mL，17.34mmol)，再加入化合物46-4(1.33g，8.67mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液，加毕保持70℃反应5h。反应结束后，将体系冷却至室温，加入1N盐酸溶液(20mL)，搅拌10min，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1-16:1)纯化，得化合物46-5(浅黄色油状物，655mg)。
称取化合物46-5(655mg，3.62mmol)溶于丙酮(20mL)中，加入碳酸钾(750mg,5.43mmol)，缓慢滴加1-氯丙酮(350μL,4.34mmol)，滴加完成后，升温回流3h，反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝20:1:1-10:1:1)纯化，得到化合物46-6(白色固体，470mg)。
称取化合物46-6(227mg，0.74mmol)溶于置于50mL两颈瓶中，以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理，然后通过注射器加入无水二氯甲烷(7mL)。在冰浴条件下，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(370μL，2.22mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液，体系在冰浴条件下反应0.5h。然后在冰浴条件下，逐滴加入三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(300μL，1.11mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液。加毕，升至室温搅拌过夜。反应结束后，将体系用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭，以二氯甲烷(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10mL x 1)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物46-7的残余物未作进一步纯化直接用于下一步反应。
50mL两颈瓶以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理，然后通过注射器加入含有化合物46-7的上步反应后处理得到的残余物的无水四氢呋喃(7mL)溶液，在冰浴条件下，逐滴加入N-溴代丁二酰亚胺(145mg，0.81mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。加毕，升至室温搅拌3h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1:1-1:8)纯化，得化合物46-8(黄色油状液体，230mg)。
称取化合物46-8(90mg，0.3mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(50mg，0.343mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应4h后，120℃条件下继续反应3h。反应结束后，加入水(15mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:1:1-8:1:1)纯化，得化合物46(白色固体，38mg).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.01(s,1H),6.81(s,1H),4.45-4.35(m,4H),2.77(s,3H).ESI-HRMS:calcd.for C15H11DN3O3S2[M+H]+347.0377,found:347.0375.
实施例47
6-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基-6-d)-2-(甲氧基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物47)
Figure BDA0002085791330000771
称取化合物46(50mg，0.145mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，室温下缓慢加入间氯过氧苯甲酸(纯度85％，147mg，0.723mmol)，加毕，保持室温反应6h。反应完成后，加入二氯甲烷(20mL)稀释反应体系，以饱和碳酸氢钠(5mL x 3)和饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除有机相，含有化合物47-1的残余物不作进一步纯化，直接投入下一步反应。
将上一步所得化合物47-1的粗品溶于二氯甲烷(3mL)和甲醇(1mL)混合溶剂中，室温下加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，55μL)，保持室温反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取水相(5mL x3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝50:150:1-50:150:6)纯化得化合物47(黄色固体，8mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),6.97(s,1H),6.81(s,1H),4.44-4.37(m,4H),4.21(s,3H).ESI-HRMS:calcd.forC15H11DN3O4S[M+H]+347.0606,found:331.0608.
实施例48
6-(6-(苄基氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物48)
Figure BDA0002085791330000781
称取化合物46-1(6.2g，21.37mmol)溶于二氧六环(120mL)中，加入50％的N-甲基-N-氧化吗啉水溶液(5.3mL)，体系在80℃下反应6h后，再次加入50％的N-甲基-N-氧化吗啉水溶液(530μL)，继续在80℃下反应2h。反应完成后，加入1N盐酸溶液酸化体系至pH＝1，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1-10:1)纯化，得化合物48-1(淡黄色固体，3.45g)。
称取化合物48-1(3.43g，19.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(70mL)，加入碳酸钾(3.42g，24.75mmol)和溴化苄(2.94mL，24.75mmol)，体系在室温下搅拌7h。反应完成后，加入乙酸乙酯(200mL)稀释反应液，有机相用水(50mL x 3)和饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1-8:1)纯化，得化合物48-2(淡黄色固体，4.49g)。
称取化合物48-2(4.49g，16.62mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冰浴条件下分批加入间氯过氧苯甲酸(4.05g，19.94mmol，85％)，然后撤去冰浴，体系恢复室温之后，移入油浴，在回流条件下反应12h，减压蒸除大部分溶剂，含有化合物48-3的残余物不做进一步处理直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的含有化合物48-3的残余物溶于甲醇(5mL)中，冰浴条件下缓慢加入10％氢氧化钾溶液(10mL)，室温条件下反应6h。反应结束后，将体系用1N盐酸溶液调至pH＝1，以乙酸乙酯(50mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50mLx 2)和饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝20:1-15:1)纯化，得化合物48-4(黄色油状物，1.82g)。
称取多聚甲醛(2.39g，79.77mmol)和无水氯化镁(5.06g，53.18mmol)置于250mL两颈瓶中，插上冷凝管，以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理。然后通过注射器依次加入无水四氢呋喃(100mL)，三乙胺(7.39mL，53.18mmol)，化合物48-4(4.9g，26.59mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。体系在回流条件下反应6h。反应结束后，将体系用1N盐酸溶液调至pH＝1，以乙酸乙酯(50mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1-3:1)纯化，得化合物48-5(黄色固体，4.03g)。
称取化合物48-5(4.43g，15.47mmol)溶于丙酮(50mL)中，然后依次加入碳酸钾(5.34g，38.7mmol),1-氯丙酮(1.48mL，18.6mmol)。体系在回流条件下反应6h。反应结束后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释反应液，抽滤滤去体系内固形物，减压蒸除滤液，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝9:1-4:1)纯化，得化合物48-6(黄色固体，4.52g)。
称取溴化铜(4.67g，20.9mmol)置于250mL三颈烧瓶中，加入乙酸乙酯(80mL)，将化合物48-6(4.52g，13.94mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物48-6的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流8h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1:1)纯化，得化合物48-7(黄色固体，2.12g)。
称取化合物48-7(1008mg，2.5mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(540mg，3mmol)置于300mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(50mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入250mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝10:1-1:3)纯化，得化合物48(黄色固体，700mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.50-7.33(m,5H),7.07(s,1H),6.48(s,1H),5.18(s,2H),4.32(s,4H).ESI-HRMS:calcd.ForC21H15BrN3O4S[M+H]+485.9941,found:485.9931.
实施例49
6-(6-(苄基氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物49)
Figure BDA0002085791330000801
称取化合物48(80mg，0.165mmol)溶于二氯甲烷(6mL)和甲醇(2mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，45μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取水相(10mL x 3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10:1:1-7:1:1)纯化后，得到化合物49(白色固体，36mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.48-7.31(m,5H),7.14(s,1H),6.36(s,1H),5.13(s,2H),4.38-4.33(m,4H),4.20(s,3H).ESI-MS:m/z 458.1[M+Na]+.
实施例50
6-(6-(苄基氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物50)
Figure BDA0002085791330000802
称取化合物48-7(201mg，0.5mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(81mg，0.55mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，110℃条件下继续反应2h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物50(棕色固体，159mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.48-7.32(m,5H),7.18(s,1H),6.36(s,1H),5.13(s,2H),4.38-4.33(m,4H),2.77(s,3H).ESI-MS:m/z474.1[M+Na]+.
实施例51
2-(6-(苄基氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物51)
Figure BDA0002085791330000811
称取化合物48-7(35mg，0.087mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(10mg，0.09mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(8mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，65℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1-4:1)纯化，得化合物51(黄色固体，9mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.80(d,J＝9.3Hz,1H),7.48-7.30(m,6H),6.92(d,J＝9.3Hz,1H),6.37(s,1H),5.14(s,2H),4.46-4.29(m,4H),2.58(s,3H).ESI-MS:m/z 436.1[M+Na]+.
实施例52
6-(6-(苄基氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪(化合物52)
Figure BDA0002085791330000812
称取化合物48-7(101mg，0.25mmol)和1,2,4-三嗪-3-胺(36mg，0.36mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1:1-2:1:1)纯化，得化合物52(黄色固体，26mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.70(d,J＝1.7Hz,1H),8.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.55-7.33(m,6H),6.56(s,1H),5.24(s,2H),4.38(m,4H).ESI-MS:m/z 423.1[M+Na]+.
实施例53
6-(6-(苄基氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物53)
Figure BDA0002085791330000821
称取化合物48(80mg，0.165mmol)溶于二氯甲烷(6mL)和甲醇(2mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，45μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，以乙酸乙酯(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10:1:1-7:1:1)纯化后，得到化合物53(白色固体，36mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.48-7.31(m,5H),7.14(s,1H),6.36(s,1H),5.13(s,2H),4.38-4.33(m,4H),4.20(s,3H).ESI-MS:m/z 458.1[M+Na]+.
实施例54
8-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-6-醇(化合物54)
Figure BDA0002085791330000822
在氩气氛围下，将化合物49(204mg，0.468mmol)和五甲基苯(485mg，3.276mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，将体系置于-78℃条件下，逐滴加入三氯化硼(1M in DCM，1.17mL，1.17mmol)，加毕，继续保持-78℃反应1.5h。反应完成后，在-78℃条件下加入碳酸氢钠溶液(0.7M in DCM，10mL)淬灭反应，升至室温，继续搅拌1h，抽滤，用甲苯(5mL)洗涤滤饼，真空干燥，得化合物54(白色固体，130mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.33(s,1H),6.98(s,1H),6.17(s,1H),4.28(s,4H),4.20(s,3H).
实施例55
6-(6-环丙基-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物55)
Figure BDA0002085791330000831
称取化合物38-3(486mg，2mmol)、环丙基硼酸(224mg，2.6mmol)、无水磷酸钾(1484mg，7mmol)、三环己基膦(224mg，0.8mmol)、醋酸钯(90mg，0.4mmol)置于15mL耐压反应管中，加入甲苯(10mL)和水(0.5mL)，氩气鼓泡吹扫5min，封口，体系在85℃条件下反应4h。反应完成后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应体系，抽滤，滤去固形物，以乙酸乙酯(20mL x3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝15:1:1)纯化，得化合物55-1(黄色固体，337mg)。
称取化合物55-1(330mg，1.62mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴条件下分批加入间氯过氧苯甲酸(395mg，1.94mmol，85％)，然后撤去冰浴，体系恢复室温之后，移入油浴，在回流条件下反应12h，减压蒸除大部分溶剂，含有化合物55-2的残余物不做进一步处理直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的含有化合物55-2的残余物溶于甲醇(5mL)中，冰浴条件下缓慢加入10％氢氧化钾溶液(20mL)，室温条件下反应6h。反应结束后，将体系用1N盐酸溶液调至pH＝1，以乙酸乙酯(20mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10mLx 2)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10:1:1-6:1:1)纯化，得化合物55-3(黄色油状物，125mg)。
在氩气氛围下，将化合物55-3(125mg，0.65mmol)溶于无水二氯甲烷中，加入二氯甲基甲醚(88μL，0.98mmol)，在0℃条件下，逐滴滴加四氯化钛(143μL，1.3mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，加毕，室温搅拌48h。反应完成后，加入1N盐酸溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物55-4的残余物未经进一步纯化直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的含有化合物55-4的残余物溶于丙酮(20mL)中，然后依次加入碳酸钾(226mg，1.64mmol),1-氯丙酮(85μL，1.06mmol)。体系在回流条件下反应6h。反应结束后，加入乙酸乙酯(30mL)稀释反应液，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝20:1:1-10:1:1)纯化，得化合物55-5(浅绿色固体，55mg)。
称取溴化铜(1082mg，4.85mmol)置于100mL三颈烧瓶中，加入乙酸乙酯(20mL)，将化合物55-5(500mg，1.94mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物55-5的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流8h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝3:2-1:1)纯化，得化合物55-6(黄色固体，320mg)。
称取化合物55-6(92.5mg，0.274mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(59.4mg，0.33mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物55-7的残余物未经进一步直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的化合物55-7粗品溶于二氯甲烷(15mL)和甲醇(5mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，163μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝20:1:1-10:1:1)纯化后，得化合物55(黄色固体，15mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.15(s,1H),6.46(s,1H),4.40-4.37(m,2H),4.33-4.29(m,2H),4.21(s,3H),2.08-2.00(m,1H),0.99-0.90(m,2H),0.78-0.69(m,2H).ESI-MS:m/z 392.1[M+Na]+.
实施例56
6-(6-环丙基-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物56)
Figure BDA0002085791330000851
称取化合物55-6(75mg，0.222mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(40mg，0.267mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，110℃条件下继续反应2h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝15:1:1-10:1:1)纯化，得化合物56(黄色固体，80mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.19(s,1H),6.46(s,1H),4.41-4.31(m,4H),2.76(s,3H),2.09-2.00(m,1H),0.98-0.92(m,2H),0.77-0.71(m,2H).ESI-MS:m/z 408.1[M+Na]+.
实施例57
2-(6-环丙基-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物57)
Figure BDA0002085791330000852
称取化合物55-6(75mg，0.222mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(30mg，0.267mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝15:1:1-10:1:1)纯化，得化合物57(黄色固体，60mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.80(d,J＝9.3Hz,1H),7.40(s,1H),6.92(d,J＝9.3Hz,1H),6.48(s,1H),4.42-4.32(m,4H),2.57(s,3H),2.11-2.02(m,1H),0.99-0.93(m,2H),0.78-0.73(m,2H).ESI-MS:m/z 370.1[M+Na]+.
实施例58
6-(6-环丙基-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪(化合物58)
Figure BDA0002085791330000853
称取化合物55-6(80mg，0.24mmol)和1,2,4-三嗪-3-胺(34mg，0.353mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1:1-2:1:1)纯化，得化合物58(橘黄色固体，20mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝1.7Hz,1H),8.38(s,1H),8.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(s,1H),6.49(s,1H),4.46-4.32(m,4H),2.08(dd,J＝9.4,4.0Hz,1H),1.04-0.95(m,2H),0.80-0.73(m,2H).ESI-MS:m/z 357.1[M+Na]+.
实施例59
6-(6-(环己-1-烯-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物59)
Figure BDA0002085791330000861
称取化合物38-7(1g，3.4mmol)，环己烯-1-基硼酸(933mg，7.4mmol)，醋酸钯(378mg，1.7mmol)，三苯基膦(883mg，3.4mmol)，碳酸钾(2.8g，20.2mmol)置于125mL厚壁耐压瓶中，加入甲苯(30mL)和水(3.3mL)，氩气吹扫5min，封口，置于90℃反应8h。反应完成后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应体系，抽滤，滤去体系内固形物，乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝30:1:1-25:1:1-20:1:1)纯化，得化合物59-1(黄色固体，700mg)。
称取化合物59-1(577mg，2mmol)置于100mL两颈瓶中，以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理，然后通过注射器加入无水二氯甲烷(20mL)。在冰浴条件下，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(748mg，5.8mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液，体系在冰浴条件下反应0.5h。然后在冰浴条件下，逐滴加入三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(888mg，3mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液。加毕，升至室温搅拌过夜。反应结束后，将体系用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，以二氯甲烷(15mL x 3)萃取水相，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL x 1)和饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物59-2的残余物未作进一步纯化直接用于下一步反应。
100mL两颈瓶以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理，然后通过注射器加入含有化合物59-2的上步反应后处理得到的残余物的无水四氢呋喃(25mL)溶液，在冰浴条件下，逐滴加入N-溴代丁二酰亚胺(534mg，3mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。加毕，升至室温搅拌3h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝2:1-1:1)纯化，得化合物59-3(黄色固体，250mg)。
称取化合物59-3(123mg，0.33mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(71mg，0.39mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物59-4的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将含有化合物59-4的上步反应后处理得到的残余物溶于二氯甲烷(12mL)和甲醇(4mL)的混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，200μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，以二氯甲烷(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝30:1:1-15:1:1)纯化得化合物59(白色固体，20mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.18(s,1H),6.72(s,1H),6.08(m,1H),4.43-4.35(m,4H),4.21(s,3H),2.42(m,2H),2.22(m,2H),1.83-1.67(m,4H).
实施例60
6-(6-(环己-1-烯-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-甲硫基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物60)
Figure BDA0002085791330000871
称取化合物59-3(120mg，0.32mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(56mg，0.38mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，90℃条件下反应4h后，120℃条件下继续反应3h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1:1-8:1:1)纯化，得化合物60(白色固体，30mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.22(s,1H),6.72(s,1H),6.08(s,1H),4.47-4.31(m,4H),2.77(s,3H),2.47-2.37(m,2H),2.28-2.19(m,2H),1.85-1.63(m,4H).ESI-MS:m/z 448.1[M+Na]+.
实施例61
2-(6-(环己-1-烯-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物61)
Figure BDA0002085791330000881
称取化合物59-3(30mg，0.08mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(11mg，0.095mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1:1-4:1:1)纯化，得化合物61(黄色固体，12mg):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.83(d,J＝9.3Hz,1H),7.45(s,1H),6.95(d,J＝9.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.12(s,1H),4.50-4.33(m,4H),2.60(s,3H),2.51-2.40(m,2H),2.31-2.20(m,2H),1.88-1.79(m,2H),1.78-1.67(m,2H).ESI-MS:m/z 410.2[M+Na]+.
实施例62
6-(6-(环己-1-烯-1-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪(化合物62)
Figure BDA0002085791330000882
称取化合物41(25mg，0.07mmol)，环己烯-1-基硼酸(20mg，0.15mmol)，醋酸钯(8mg，0.03mmol)，三苯基膦(18mg，0.07mmol)，碳酸钾(56mg，0.40mmol)置于15mL厚壁耐压瓶中，加入甲苯(3mL)和水(300μL)，氩气吹扫5min，封口，置于90℃反应8h。反应完成后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应体系，抽滤除去体系内固形物，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝50:150:1-50:150:5)纯化，得化合物62(橘黄色固体，15mg)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.38(s,1H),8.33(s,1H),7.65(s,1H),6.76(s,1H),6.11(s,1H),4.45-4.37(m,4H),2.44(s,2H),2.25(s,2H),1.82-1.71(m,4H).ESI-MS:m/z 397.1[M+Na]+.
实施例63
6-甲基-2-(6-苯基-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物63)
Figure BDA0002085791330000891
称取化合物40(66mg，0.2mmol)，苯硼酸(46mg，0.4mmol)，醋酸钯(20mg，0.1mmol)，三苯基膦(45mg，0.2mmol)，碳酸钾(142mg，1.0mmol)置于35mL厚壁耐压瓶中，加入甲苯(5mL)和水(555μL)，氩气吹扫5min，封口，置于90℃反应8h。反应完成后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应体系，抽滤除去体系内固形物，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:1:1-5:1:1)纯化，得化合物63(黄色固体，50mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.01(d,J＝9.3Hz,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.40(t,J＝7.3Hz,1H),7.34(s,1H),7.20(d,J＝9.5Hz,1H),6.97(s,1H),4.48-4.38(m,4H),2.54(s,3H).ESI-MS:m/z 406.2[M+Na]+.
实施例64
2-甲氧基-6-(6-(对-甲苯基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物64)
Figure BDA0002085791330000892
称取化合物38-7(267mg，0.9mmol)，4-甲基苯硼酸(269mg，2.0mmol)，醋酸钯(100mg，0.45mmol)，三苯基膦(236mg，0.9mmol)，碳酸钾(745mg，5.4mmol)置于35mL厚壁耐压瓶中，加入甲苯(5mL)和水(555μL)，氩气吹扫5min，封口，置于90℃反应8h。反应完成后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应体系，抽滤，滤去体系内固形物，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1-10:1)纯化，得化合物64-1(黄绿色固体，203mg)。
称取溴化铜(191mg，0.86mmol)置于100mL三颈烧瓶中，加入乙酸乙酯(15mL)，将化合物64-1(203mg，0.66mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物64-1的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流8h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝4:1-3:1-2:1-1:1)纯化，得化合物64-2(黄白色固体，187mg)。
称取化合物64-2(92.5mg，0.239mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(52mg，0.287mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物64-3的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将含有化合物64-3的上步反应后处理得到的残余物溶于二氯甲烷(15mL)和甲醇(5mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，155μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，以乙酸乙酯(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝20:1:1-15:1:1-10:1:1-8:1:1)纯化得化合物64(黄色固体，40mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.24(s,1H),7.21(m,2H),6.92(s,1H),4.52-4.35(m,4H),4.21(s,3H),2.41(s,3H).ESI-MS:m/z 420.0[M+H]+.
实施例65
2-甲硫基-6-(6-(对-甲苯基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物65)
Figure BDA0002085791330000901
称取化合物64-2(72mg，0.2mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(35mg，0.24mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，90℃条件下反应4h后，120℃条件下继续反应3h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:1:1-10:1:1-8:1:1)纯化，得化合物65(黄色固体，54mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.24(d,J＝3.5Hz,2H),6.93(s,1H),4.51-4.36(m,5H),2.77(s,3H),2.41(s,3H).
实施例66
6-甲基-2-(6-(对甲基苯基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物66)
Figure BDA0002085791330000911
称取化合物40(70mg，0.2mmol)，4-甲基苯硼酸(55mg，0.4mmol)，醋酸钯(21mg，0.1mmol)，三苯基膦(48mg，0.2mmol)，碳酸钾(151mg，1.1mmol)置于35mL厚壁耐压瓶中，加入甲苯(5mL)和水(555μL)，氩气吹扫5min，封口，置于90℃反应8h。反应完成后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应体系，抽滤，滤去体系内固形物，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:1:1-5:1:1)纯化，得化合物66(黄色固体，40mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.01(d,J＝9.4Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),7.33(s,1H),7.20(d,J＝9.4Hz,1H),6.93(s,1H),4.48-4.36(m,4H),2.54(s,3H),2.38(s,3H).ESI-HRMS:calcd.for C24H19N3O3[M+Na]+420.1319,found:420.1319.
实施例67
6-(6-(对甲苯基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪(化合物67)
Figure BDA0002085791330000921
称取化合物41(80mg，0.214mmol)，4-甲基苯硼酸(64mg，0.471mmol)，醋酸钯(24mg，0.107mmol)，三苯基膦(56mg，0.214mmol)，碳酸钾(177mg，1.284mmol)置于15mL厚壁耐压瓶中，加入甲苯(3mL)和水(300μL)，氩气吹扫5min，封口，置于100℃反应8h。反应完成后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应体系，抽滤，滤去体系内固形物，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:50:1-6:20:1)纯化，得化合物67(橘黄色固体，67mg)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(s,1H),4.48-4.42(m,4H),2.41(s,3H).ESI-HRMS:calcd.for C22H17N4O3[M+H]+385.1295,found:385.1300.
实施例68
2-(6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物68)
Figure BDA0002085791330000922
称取化合物40(66mg，0.17mmol)，4-甲氧基苯硼酸(57mg，0.38mmol)，醋酸钯(20mg，0.1mmol)，三苯基膦(45mg，0.2mmol)，碳酸钾(142mg，1.0mmol)置于35mL厚壁耐压瓶中，加入甲苯(5mL)和水(555μL)，氩气吹扫5min，封口，置于90℃反应8h。反应完成后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应体系，抽滤，滤去体系内固形物，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:1:1-5:1:1)纯化，得化合物68(黄色固体，40mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.01(d,J＝9.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(s,1H),7.20(d,J＝9.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(s,1H),4.46-4.38(m,4H),3.83(s,3H),2.54(s,3H).ESI-MS:m/z 436.2[M+Na]+.
实施例69
2-(6-(4-氟苯基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物69)
Figure BDA0002085791330000931
称取化合物40(80mg，0.21mmol)，4-氟苯硼酸(64mg，0.456mmol)，醋酸钯(24mg，0.104mmol)，三苯基膦(55mg，0.21mmol)，碳酸钾(172mg，1.243mmol)置于35mL厚壁耐压瓶中，加入甲苯(5mL)和水(555μL)，氩气吹扫5min，封口，置于90℃反应8h。反应完成后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应体系，抽滤，滤去体系内固形物，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:1:1-5:1:1)纯化，得化合物69(黄色固体，38mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.80(d,J＝9.3Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.39(s,1H),7.14(t,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝9.4Hz,1H),6.91(s,1H),4.51-4.38(m,4H),2.59(s,3H).ESI-HRMS:calcd.for C23H17FN3O3[M+H]+402.1248,found:402.1249.
实施例70
6-(6-(4-氟苯基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪(化合物70)
Figure BDA0002085791330000932
称取化合物41(79mg，0.212mmol)，4-氟苯硼酸(65mg，0.466mmol)，醋酸钯(24mg，0.107mmol)，三苯基膦(56mg，0.214mmol)，碳酸钾(177mg，1.284mmol)置于15mL厚壁耐压瓶中，加入甲苯(3mL)和水(300μL)，氩气吹扫5min，封口，置于100℃反应8h。反应完成后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应体系，抽滤，滤去体系内固形物，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:50:1-6:20:1)纯化，得化合物70(橘黄色固体，75mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.75-7.70(m,2H),7.52(s,1H),7.40-7.34(m,2H),7.02(s,1H),4.55-4.40(m,4H).ESI-HRMS:calcd.for C21H14FN4O3[M+H]+389.1044,found:389.1047.
实施例71
6-甲基-2-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物71)
Figure BDA0002085791330000941
称取化合物40(80mg，0.207mmol)，4-三氟甲基苯硼酸(43mg，0.228mmol)，醋酸钯(12mg，0.052mmol)，三苯基膦(27mg，0.104mmol)，碳酸钾(86mg，0.621mmol)置于15mL厚壁耐压瓶中，加入甲苯(5mL)和水(250μL)，氩气吹扫5min，封口，置于100℃反应8h。反应完成后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应体系，抽滤，滤去体系内固形物，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:1:1-10:1:1)纯化，得化合物71(黄绿色固体，20mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.82-7.69(m,5H),7.41(s,1H),6.98-6.93(m,2H),4.50-4.41(m,4H),2.59(s,3H).ESI-HRMS:calcd.for C24H17F3N3O3[M+H]+402.1217,found:402.1218.
实施例72
6-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪(化合物72)
Figure BDA0002085791330000942
称取化合物41(48mg，0.129mmol)，4-三氟甲基苯硼酸(54mg，0.283mmol)，醋酸钯(14mg，0.064mmol)，三苯基膦(34mg，0.128mmol)，碳酸钾(106g，0.772mmol)置于15mL厚壁耐压瓶中，加入甲苯(3mL)和水(300μL)，氩气吹扫5min，封口，置于100℃反应8h。反应完成后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应体系，抽滤，滤去体系内固形物，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:50:1-6:20:1)纯化，得化合物72(橘黄色固体，34mg)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.98-7.83(m,4H),7.59(s,1H),7.13(s,1H),4.56-4.40(m,4H).ESI-HRMS:calcd.forC22H14F3N4O3[M+H]+439.1013,found:439.1012.
实施例73
2-(甲硫基)-6-(6-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物73)
Figure BDA0002085791330000951
称取化合物38-7(1.91g，6.43mmol)溶于甲苯(25mL)中，加入对甲苯磺酸(245mg，1.29mmol)，连接分水器，体系在回流条件下反应8h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(20mL x 2)和饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:1:1-15:1:1)纯化，得化合物73-1(白色固体，1.624g)。
称取化合物73-1(233mg，0.683mmol)，四氢吡咯(67μL，0.82mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(62mg，0.07mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(82mg，0.17mmol)，叔丁醇钠(79mg，0.82mmol)置于35mL厚壁耐压瓶中，加入无水甲苯(5mL)，冻抽3次，置于90℃反应6h。反应完成后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应体系，抽滤，滤去体系内固形物，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1:1)纯化，得化合物73-2(红色固体，149mg)。
称取化合物73-2(149mg，0.45mmol)溶于丙酮(10mL)中，加入2N盐酸溶液(5mL)，室温条件下反应1h。反应结束后，将体系用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，以乙酸乙酯(10mL x2)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物73-3的残余物不做进一步处理直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的含有化合物73-3的残余物置于25mL两颈瓶中，以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理，然后通过注射器加入无水二氯甲烷(5mL)。在冰浴条件下，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(230μL，1.39mmol)的无水二氯甲烷(1mL)溶液，体系在冰浴条件下反应0.5h。然后在冰浴条件下，逐滴加入三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(186μL，0.69mmol)的无水二氯甲烷(1mL)溶液。加毕，升至室温搅拌过夜。反应结束后，将体系用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，以二氯甲烷(8mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10mL x 1)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物73-4的残余物未作进一步纯化直接用于下一步反应。
25mL两颈瓶以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理，然后通过注射器加入含有化合物73-4的上步反应后处理得到的残余物的无水四氢呋喃(5mL)溶液，在冰浴条件下，逐滴加入N-溴代丁二酰亚胺(90mg，0.51mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液。加毕，升至室温搅拌3h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝15:1:1)纯化，得化合物73-5(红色固体，60mg)。
称取化合物73-5(60mg，0.164mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(29mg，0.197mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，90℃条件下反应4h后，120℃条件下继续反应3h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝4:1:1)纯化，得化合物73(黄色固体，23mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),5.91(s,1H),4.51-4.24(m,4H),3.82-3.17(m,4H),2.76(s,3H),2.11-1.87(m,4H).ESI-MS:m/z437.1[M+Na]+.
实施例74
2-溴-6-(6-(哌啶-1-基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物74)
Figure BDA0002085791330000971
称取化合物73-1(200mg，0.586mmol)，哌啶(64μL，0.703mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(54mg，0.06mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(70mg，0.147mmol)，叔丁醇钠(68mg，0.703mmol)置于35mL厚壁耐压瓶中，加入无水甲苯(5mL)，冻抽3次，置于90℃反应6h。反应完成后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应体系，抽滤，滤去体系内固形物，用乙酸乙酯(10mL x2)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1:1)纯化，得化合物74-1(红色固体，152mg)。
称取化合物74-1(152mg，0.44mmol)溶于丙酮(8mL)中，加入2N盐酸溶液(6mL)，室温条件下反应1h。反应结束后，将体系用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，以乙酸乙酯(10mL x2)萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物74-2的残余物不做进一步处理直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的含有化合物74-2的残余物置于25mL两颈瓶中，以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理，然后通过注射器加入无水二氯甲烷(8mL)。在冰浴条件下，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(218μL，1.32mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液，体系在冰浴条件下反应0.5h。然后在冰浴条件下，逐滴加入三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(177μL，0.66mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液。加毕，升至室温搅拌过夜。反应结束后，将体系用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，以二氯甲烷(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL x 1)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物74-3的残余物未作进一步纯化直接用于下一步反应。
25mL两颈瓶以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理，然后通过注射器加入含有化合物74-3的上步反应后处理得到的残余物的无水四氢呋喃(6mL)溶液，在冰浴条件下，逐滴加入N-溴代丁二酰亚胺(86mg，0.483mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。加毕，升至室温搅拌3h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝15:1:1)纯化，得化合物74-4(红色固体，58mg)。
称取化合物74-4(100mg，0.264mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(57mg，0.32mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应5h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝15:1:1)纯化得化合物74(黄色固体，23mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.12(s,1H),6.31(s,1H),4.39(d,J＝5.0Hz,2H),4.35(d,J＝5.2Hz,2H),3.12-3.03(m,4H),1.82-1.73(m,4H),1.65-1.58(m,2H).ESI-MS:m/z 485.1[M+Na]+.
实施例75
2-甲氧基-6-(6-(哌啶-1-基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物75)
Figure BDA0002085791330000981
称取化合物74(122mg，0.264mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和甲醇(5mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，160μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭反应，以二氯甲烷(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水(20mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10:1:1)纯化得化合物75(橘黄色固体，24mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.05(s,1H),6.29(s,1H),4.38(d,J＝4.8Hz,2H),4.34(d,J＝5.0Hz,2H),4.20(s,3H),3.11-3.00(m,4H),1.75(d,J＝4.3Hz,4H),1.63-1.57(m,2H).ESI-MS:m/z435.1[M+Na]+.
实施例76
2-甲硫基-6-(6-(哌啶-1-基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物76)
Figure BDA0002085791330000991
称取化合物74-4(55mg，0.145mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(26mg，0.174mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，90℃条件下反应4h后，120℃条件下继续反应3h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1:1-4:1:1)纯化，得化合物76(红色固体，27mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.09(s,1H),6.29(s,1H),4.45-4.25(m,4H),3.12-2.97(m,4H),2.76(s,3H),1.84-1.68(m,4H),1.65-1.57(m,2H).ESI-MS:m/z 451.2[M+Na]+.
实施例77
6-甲基-2-(6-(哌啶-1-基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物77)
Figure BDA0002085791330000992
称取化合物74-4(84mg，0.222mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(29mg，0.266mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝1:1:1)纯化，得化合物77(黄色固体，34mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.81(d,J＝9.3Hz,1H),7.30(s,1H),6.92(d,J＝9.3Hz,1H),6.31(s,1H),4.48-4.31(m,4H),3.15-3.03(m,4H),2.58(s,3H),1.84-1.71(m,4H),1.64-1.57(m,2H).ESI-MS:m/z 413.2[M+Na]+.
实施例78
6-(6-(哌啶-1-基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪(化合物78)
Figure BDA0002085791330001001
称取化合物74-4(125mg，0.33mmol)和1,2,4-三嗪-3-胺(48mg，0.5mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10:1:1-1:1:1)纯化，得化合物78(红色固体，39mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝1.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(s,1H),6.32(s,1H),4.41(d,J＝4.9Hz,2H),4.37(d,J＝5.0Hz,2H),3.15-3.06(m,4H),1.84-1.75(m,4H),1.62(dd,J＝11.1,6.1Hz,2H).ESI-MS:m/z 400.2[M+Na]+.
实施例79
4-(8-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-6-基)吗啉(化合物79)
Figure BDA0002085791330001002
称取化合物73-1(402mg，1.178mmol)，吗啉(122μL，1.41mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(108mg，0.118mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(140mg，0.295mmol)，叔丁醇钠(135mg，1.41mmol)置于35mL厚壁耐压瓶中，加入无水甲苯(5mL)，冻抽3次，置于90℃反应6h。反应完成后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应体系，抽滤，滤去体系内固形物，用乙酸乙酯(10mL x2)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝4:1:1)纯化，得化合物79-1(黄色固体，312mg)。
称取化合物79-1(312mg，0.90mmol)溶于丙酮(10mL)中，加入2N盐酸溶液(8mL)，室温条件下反应1h。反应结束后，将体系用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，以乙酸乙酯(10mL x2)萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物79-2的残余物不做进一步处理直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的含有化合物79-2的残余物置于50mL两颈瓶中，以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理，然后通过注射器加入无水二氯甲烷(15mL)。在冰浴条件下，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(490μL，2.967mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液，体系在冰浴条件下反应0.5h。然后在冰浴条件下，逐滴加入三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(397μL，1.48mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液。加毕，升至室温搅拌过夜。反应结束后，将体系用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭，以二氯甲烷(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL x 1)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物79-3的残余物未作进一步纯化直接用于下一步反应。
50mL两颈瓶以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理，然后通过注射器加入含有化合物79-3的上步反应后处理得到的残余物的无水四氢呋喃(10mL)溶液，在冰浴条件下，逐滴加入N-溴代丁二酰亚胺(194mg，1.1mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。加毕，升至室温搅拌3h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝4:1:1)纯化，得化合物79-4(桔色固体，180mg)。
称取化合物79-4(82mg，0.2mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(46mg，0.26mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物79-5的残余物未经进一步直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的化合物79-5粗品溶于二氯甲烷(9mL)和甲醇(3mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，150μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭反应，以二氯甲烷(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝5:1:1-1:1:1)纯化，得化合物79(橘红色固体，34mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.02(s,1H),6.33(s,1H),4.45-4.31(m,4H),4.21(s,3H),3.96-3.83(m,4H),3.19-3.03(m,4H).ESI-MS:m/z 437.1[M+Na]+.
实施例80
4-(8-(2-甲硫基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-6-基)吗啉(化合物80)
Figure BDA0002085791330001021
称取化合物79-4(100mg，0.262mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(46mg，0.314mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，90℃条件下反应4h后，120℃条件下继续反应3h。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝4:1:1)纯化，得化合物80(红色固体，28mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),8.06(s,1H),7.06(s,1H),6.31(s,1H),4.40-4.36(m,4H),3.91-3.89(m,4H),3.13-3.11(m,4H),2.77(s,3H).ESI-MS:m/z 453.1[M+Na]+.
实施例81
4-(8-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-6-基)吗啉(化合物81)
Figure BDA0002085791330001022
称取化合物79-4(51mg，0.133mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(17mg，0.16mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝1:5:5)纯化，得化合物81(黄色固体，28mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.81(d,J＝9.3Hz,1H),7.27(s,1H),6.94(d,J＝9.3Hz,1H),6.33(s,1H),4.49-4.30(m,4H),3.98-3.83(m,4H),3.22-3.04(m,4H),2.58(s,3H).ESI-MS:m/z 415.2[M+Na]+.
实施例82
4-(8-(咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-6-基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-6-基)吗啉(化合物82)
Figure BDA0002085791330001031
称取化合物79-4(70mg，0.183mmol)和1,2,4-三嗪-3-胺(26mg，0.275mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:1:1-1:5:5)纯化，得化合物82(红色固体，16mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.37(s,1H),8.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.50(s,1H),6.34(s,1H),4.47-4.32(m,4H),3.96-3.87(m,4H),3.22-3.08(m,4H).ESI-MS:m/z 402.1[M+Na]+.
实施例83
4-(8-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-g]苯并呋喃-6-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(化合物83)
Figure BDA0002085791330001032
称取化合物73-1(300mg，0.88mmol)，硫代吗啉-1,1-二氧化物(143mg，1.06mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(81mg，0.088mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(105mg，0.22mmol)，叔丁醇钠(102mg，1.06mmol)置于35mL厚壁耐压瓶中，加入无水甲苯(5mL)，冻抽3次，置于90℃反应6h。反应完成后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释反应体系，抽滤，滤去体系内固形物，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝5:1:1)纯化，得化合物83-1(黄色固体，90mg)。
称取化合物83-1(85mg，0.215mmol)溶于丙酮(5mL)中，加入2N盐酸溶液(2.5mL)，室温条件下反应1h。反应结束后，将体系用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，以乙酸乙酯(10mLx 2)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物83-2的残余物不做进一步处理直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的含有化合物83-2的残余物置于25mL两颈瓶中，以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理，然后通过注射器加入无水二氯甲烷(5mL)。在冰浴条件下，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，0.65mmol)的无水二氯甲烷(1mL)溶液，体系在冰浴条件下反应0.5h。然后在冰浴条件下，逐滴加入三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(90μL，0.32mmol)的无水二氯甲烷(1mL)溶液。加毕，升至室温搅拌过夜。反应结束后，将体系用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，以二氯甲烷(8mL x 3)萃取水相，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL x1)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物83-3的残余物未作进一步纯化直接用于下一步反应。
25mL两颈瓶以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理，然后通过注射器加入含有化合物83-3的上步反应后处理得到的残余物的无水四氢呋喃(7mL)溶液，在冰浴条件下，逐滴加入N-溴代丁二酰亚胺(42mg，0.24mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。加毕，升至室温搅拌3h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝5:1:1)纯化，得化合物83-4(桔色固体，36mg)。
称取化合物83-4(36mg，0.084mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(11mg，0.1mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝4:1:1-1:1:1)纯化，得化合物83(黄色固体，24mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.01(d,J＝9.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.20(d,J＝9.4Hz,1H),6.44(s,1H),4.34(m,4H),3.51(m,4H),3.34(m,4H),2.54(s,3H).ESI-MS:m/z 339.3[M-H]+.
实施例84
2-甲氧基-6-(6-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物84)
Figure BDA0002085791330001051
称取化合物48-6(1.4g，4.32mmol)溶于甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)混合溶剂中，然后依次加入10％钯/碳(1.8g，17.14mmol)，环己烯(18mL)。体系在回流条件下反应5h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，滤液减压蒸干，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8:1)纯化，得化合物84-1(黄色固体，809mg)。
称取化合物84-1(100mg，0.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碳酸钾(177mg，1.3mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(145μL，1.3mmol)，体系在50℃条件下反应3h。反应结束后，加入水(20ml)稀释反应液，二氯甲烷(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，用水(10mLx 3)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝15:1:1-10:1:1)纯化，得化合物84-2(黄色固体，118mg)。
称取化合物84-2(227mg，0.74mmol)溶于置于50mL两颈瓶中，以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理，然后通过注射器加入无水二氯甲烷(7mL)。在冰浴条件下，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(370μL，2.22mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液，体系在冰浴条件下反应0.5h。然后在冰浴条件下，逐滴加入三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(300μL，1.11mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液。加毕，升至室温搅拌过夜。反应结束后，将体系用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭，以二氯甲烷(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL x1)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物84-3的残余物未作进一步纯化直接用于下一步反应。
50mL两颈瓶以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理，然后通过注射器加入含有化合物84-3的上步反应后处理得到的残余物的无水四氢呋喃(7mL)溶液，在冰浴条件下，逐滴加入N-溴代丁二酰亚胺(145mg，0.81mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。加毕，升至室温搅拌3h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1:1-8:1)纯化，得化合物84-4(黄色油状液体，230mg)。
称取化合物84-4(114mg，0.3mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(64mg，0.355mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物84-5的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将含有化合物84-5的上步反应后处理得到的残余物溶于二氯甲烷(15mL)和甲醇(5mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，180μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，以二氯甲烷(15mL x 3)萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝8:1:1-4:1:1)纯化得化合物84(黄色固体，28mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.07(s,1H),6.29(s,1H),4.38-4.33(m,4H),4.20(s,3H),4.12-4.08(m,2H),3.61-3.57(m,2H),3.36(s,3H),2.11-2.03(m,2H).ESI-MS:m/z 440.2[M+Na]+.
实施例85
2-甲硫基-6-(6-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物85)
Figure BDA0002085791330001061
称取化合物84-4(80mg，0.269mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(48mg，0.323mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，110℃条件下继续反应2h。反应结束后，加入水(15mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1:1-3:1:1)纯化，得化合物85(黄色固体，20mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.12(s,1H),6.30(s,1H),4.44-4.30(m,4H),4.11(t,J＝6.1Hz,2H),3.59(t,J＝6.2Hz,2H),3.36(s,3H),2.77(s,3H),2.14-2.00(m,2H).ESI-MS:m/z 456.1[M+Na]+.
实施例86
4-(2–(8-((2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-6-基)氧基)乙基)吗啉(化合物86)
Figure BDA0002085791330001071
在氩气保护下，将化合物54(50mg,0.145mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，加入叔丁醇钠(42mg,0.434mmol)，将4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐(48mg,0.174mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入上述体系中，室温条件搅拌1.5小时。反应完成后，体系加入水(15ml)，以乙酸乙酯(10mL x 2)萃取水相，合并有机相，有机相用水(10mL x3)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝2:1:1-1:2:2)纯化，得化合物86(黄色固体，28mg)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.05(s,1H),6.28(s,1H),4.41–4.31(m,4H),4.20(s,3H),4.16(t,2H),3.78-3.69(m,4H),2.84(t,2H),2.67-2.56(m,4H).ESI-MS:m/z 459.0[M+H]+.
实施例87
4-(2–(8-((2-甲硫基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-6-基)氧基)乙基)吗啉(化合物87)
Figure BDA0002085791330001081
在氩气氛围下，将化合物50(204mg，0.468mmol)和五甲基苯(485mg，3.276mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，将体系置于-78℃条件下，逐滴加入三氯化硼(1M in DCM，1.17mL，1.17mmol)，加毕，继续保持-78℃反应1.5h。反应完成后，在-78℃条件下加入碳酸氢钠溶液(0.7M in DCM，10mL)淬灭反应，升至室温，继续搅拌1h，抽滤，用甲苯(5mL)洗涤滤饼，真空干燥，得化合物87-1(白色固体，130mg)
在氩气保护下，将化合物87-1(55mg,0.152mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入叔丁醇钠(44mg,0.457mmol)，将4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐(51mg,0.183mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入上述体系中，室温条件搅拌1.5小时。反应完成后，体系加入水(15ml)，以乙酸乙酯(10mL x 2)萃取水相，合并有机相，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝2:1:1-1:2:2)纯化，得化合物87(黄色固体，50mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.10(s,1H),6.28(s,1H),4.36(d,J＝4.9Hz,4H),4.17(t,J＝5.4Hz,2H),3.77-3.69(m,4H),2.84(t,J＝5.4Hz,2H),2.77(s,3H),2.64-2.61(m,4H).ESI-MS:m/z 475.2[M+H]+.
实施例88
4-(4-(((8-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,13-g]苯并呋喃-6-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)吗啉(化合物88)
Figure BDA0002085791330001091
称取溴化铜(5.76g,25.8mmol)加入乙酸乙酯(20mL)中，升温至回流加热，将化合物88-1(1.5g,12.9mmol)溶于氯仿(4mL)逐滴加入上述体系中，继续回流加热1小时，反应过程中有大量白色固体产生。反应完成后，将反应液冷却至室温，硅藻土过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，得到含有化合物88-2的粗品(深绿色油状物，8g)。
在室温条件下，向化合物88-3(3.32mL,38.1mmol)的氯仿(20mL)溶液中加入逐滴加入三甲硅烷基异硫氰酸酯(2.68mL,19.1mmol)，立即产生大量白色固体，继续搅拌1小时。反应完成后，过滤，滤饼用氯仿洗涤(2mL x 3)，滤饼真空干燥过夜，得到化合物88-4(白色固体，2.5g)。
称取化合物88-2(3.33g,17.1mmol)和化合物88-4(2.5g,17.1mmol)溶于甲醇(30mL)中，升温至回流加热1小时。反应完成后，减压蒸除溶液，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到化合物88-5(黄色透明油状物，1.7g)。
在氩气保护下，将化合物88-5(0.41g,1.69mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，在0℃下，向上述体系中缓慢滴加2M硼氢化锂的四氢呋喃溶液(1.69mL,3.38mmol)，滴加完成后，升至室温搅拌过夜。反应完成后，向反应液中逐滴加入甲醇(2mL)停止反应，待反应液中无气泡生成，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到化合物88-6(白色固体，217mg)。
将化合物88-6(0.25g,1.16mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，冰浴条件下，将三溴化磷(60μL,0.580mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，逐滴滴入上述体系中，滴加完毕，室温反应4小时。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，以二氯甲烷(5mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(5mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝8:1)纯化，得化合物88-7(白色晶体，145mg)。
在氩气保护下，将化合物54(80mg,0.25mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入叔丁醇钠(26mg,0.28mmol)，将化合物88-7(76mg,0.28mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入上述体系中，室温条件搅拌2.5小时。反应完成后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释体系，依次用水(5mL x 3)和饱和食盐水(5mL x 3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷:乙酸乙酯＝6:4:1)纯化，得到化合物88(白色固体，49mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.10(s,1H),6.45(s,1H),4.98(s,2H),4.38-4.33(m,4H),4.20(s,3H),3.82-3.79(m,4H),3.43-3.40(m,4H),2.34(s,3H).ESI-MS:m/z 564.1[M+Na]+.
实施例89
2-甲氧基-6-(6-((2-硫代吗啉基噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物89)
参照实施例88的方法制得化合物89：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.13(s,1H),6.58(s,1H),6.39(s,1H),5.03(s,2H),4.38-4.33(m,4H),4.20(s,3H),3.87-3.83(m,4H),2.75-2.72(m,4H).ESI-HRMS:calcd.for C23H21N5O5S3[M+Na]+566.0597,found:566.0598.
实施例90
2-甲氧基-6-(6-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)甲氧基)-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(化合物90)
Figure BDA0002085791330001111
称取化合物90-1(2.05g,10mmol)和3-溴丙酮酸甲酯(1.33mL,10mmol,80％)溶于甲醇(50mL)中，升温至回流加热2小时。反应完成后，减压蒸除溶液，残余物未经纯化，得到化合物90-2的粗品(黄色油状物，2.45g)。
在氩气保护下，将上一步反应得到的化合物90-2的粗品(2.45g,8.53mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，在0℃下，向上述体系中缓慢滴加2M硼氢化锂的四氢呋喃溶液(17mL,34mmol)，滴加完成后，升至室温搅拌过夜。反应完成后，向反应液中逐滴加入甲醇(20mL)停止反应，待反应液中无气泡生成，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝8:1-3:1)纯化，得到化合物90-3(白色固体，1.44g)。
将化合物90-3(519mg,2mmol)的溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冰浴条件下，将三溴化磷(188μL,2mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，逐滴滴入上述体系中，滴加完毕，室温反应4小时。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(5mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(5mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝20:1-10:1)纯化，得化合物90-4(白色固体，200mg)。
在氩气保护下，将化合物54(70mg,0.20mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入叔丁醇钠(23mg,0.244mmol)，将化合物90-4(85mg,0.26mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入上述体系中，室温条件搅拌2.5小时。反应完成后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释体系，依次用水(5mL x 3)和饱和食盐水(5mL x 3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷:乙酸乙酯＝15:1:1-5:1:1)纯化，经重结晶(乙酸乙酯/四氢呋喃/甲醇/二氯甲烷)再次纯化，得到化合物90(白色固体，15mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.8Hz,2H),7.96(s,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,2H),7.46(s,1H),7.18(s,1H),6.44(s,1H),5.36(s,2H),4.41-4.37(m,4H),4.23(s,3H).ESI-HRMS:calcd.for C26H17F3N4O5S2[M+Na]+609.0479,found:609.0483.
实施例91
4-(4-(((8-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-6-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物91)
Figure BDA0002085791330001121
称取91-1(100μL，0.98mmol)置于50mL瓶中，以氩气交换体系内空气，对装置作无氧处理，加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后0℃依次滴加咪唑(133mg，1.96mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，叔丁基二甲基氯硅烷(221mg，1.47mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。体系在室温条件下反应6h。反应结束后，体系加入水(10ml)，以乙酸乙酯(8mL x3)萃取水相，合并有机相，有机相用水(8mL x 3)和饱和食盐水(8mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物91-2(无色油状液体，272mg)。
称取化合物91-2(105mg，0.341mmol)，4-(N,N-二甲氨基甲酰基)苯硼酸(99mg，0.512mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(28mg，0.034mmol)，碳酸钠(44mg，0.42mmol)置于35mL厚壁耐压瓶中，加入甲苯(3mL)、水(200μL)和乙醇(1mL)，氩气吹扫5min，封口，置于95℃反应4h。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠(10mL)，以乙酸乙酯(6mL x 3)萃取，饱和食盐水(5mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1-2:1)纯化，得化合物91-3(黄色油状液体，116mg)。
称取化合物91-3(116mg，0.31mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，室温下缓慢加入四丁基氟化铵(770μL，0.77mmol)，室温条件下反应过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠(10mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1-1:1)纯化，得化合物91-4(白色固体，63mg)。
将化合物91-4(60g,0.28mmol)的溶于无水二氯甲烷(4mL)中，冰浴条件下，将三溴化磷(21μL,0.224mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)中，逐滴滴入上述体系中，滴加完毕，室温反应4小时。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(6mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(5mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得化合物91-5(黄色油状液体，51mg)。
在氩气保护下，将化合物54(48mg,0.139mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入叔丁醇钠(20mg,0.208mmol)，将化合物91-5(54mg,0.167mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入上述体系中，室温条件搅拌1.5小时。反应完成后，体系加入水(10ml)，以乙酸乙酯(8mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用水(5mL x 3)和饱和食盐水(5mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝2:1:1-1:5:5)纯化，得化合物91(白色固体，45mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.2Hz,2H),7.96(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(s,1H),7.18(s,1H),6.44(s,1H),5.35(s,2H),4.46-4.34(m,4H),4.23(s,3H),3.16(s,3H),3.04(s,3H).ESI-MS:m/z612.2[M+Na]+.
实施例92
4-(4-(((8-(2-甲硫基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-6-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物92)
Figure BDA0002085791330001131
在氩气保护下，将化合物87-1(22mg,0.061mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入叔丁醇钠(9mg,0.09mmol)，将化合物91-5(24mg,0.073mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入上述体系中，室温条件搅拌1.5小时。反应完成后，体系加入水(15ml)，以乙酸乙酯(10mL x 2)萃取水相，合并有机相，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100:1-50:1)纯化，得化合物92(黄白色固体，10mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(s,1H),7.20(s,1H),6.42(s,1H),5.33(s,2H),4.44-4.31(m,4H),3.13(s,3H),3.01(s,3H),2.76(s,3H).ESI-MS:m/z628.2[M+Na]+.
实施例93
6-(6-((4-((4-溴苄基)氧基)苄基)氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪(化合物93)
Figure BDA0002085791330001141
称取化合物84-1(234.6mg，1.002mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入1-溴-4-[[4-(溴甲基)苯氧基]甲基]-苯(461.1mg，1.303mmol)和碳酸钾(180.1mg，1.303mmol)，体系在室温条件下搅拌过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，有机相用水(20mL x 3)和饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物93-1(黄色固体，458mg)。
在氩气保护下，称取化合物93-1(175mg，0.34mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，室温下缓慢滴加苄基三甲基二氯碘酸铵(144mg,0.41mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，滴加完成后，将体系移入油浴中，45℃条件下反应过夜。反应完成后，加入***(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释反应液，有机相用稀碳酸氢钠(20mL x 2)、饱和硫代硫酸钠(20mL x 2)和饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物93-2的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将含有化合物93-2的上步反应后处理得到的残余物和1,2,4-三嗪-3-胺(53.2mg，0.55mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(5mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1:1-2:1:1)纯化，得化合物93(橘黄色固体，10mg)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.3Hz,2H),6.38(s,1H),5.06(d,J＝8.5Hz,4H),4.43-4.33(m,4H).ESI-HRMS:calcd.forC29H21BrN4O5[M+H]+609.0567,found:609.0564.
实施例94
2-((8-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-6-基)氧基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(化合物94)
Figure BDA0002085791330001151
在氩气保护下，称取四氢吡咯(130μL，1.58mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，0℃依次滴入三乙胺(264μL，1.89mmol)，溴乙酰氯(145μL，1.74mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液，室温搅拌过夜。反应完成后，反应液中加入水(15mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，饱和碳酸氢钠(8mL x 2)和饱和氯化钠洗涤(5mL x 1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8:1-2:1)纯化，得化合物94-1(黄色油状液体，112mg)。
在氩气保护下，将化合物54(22mg,0.062mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入叔丁醇钠(9mg,0.09mmol)，将化合物94-1(14mg,0.075mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入上述体系中，室温条件搅拌1.5小时。反应完成后，体系加入水(15ml)，以乙酸乙酯(10mL x 2)萃取水相，合并有机相，有机相用水(8mL x 3)和饱和食盐水(5mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝2:1:1-1:3:3)纯化，得化合物94(黄色固体，14mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.08(s,1H),6.33(s,1H),4.67(s,2H),4.42-4.29(m,4H),4.20(s,3H),3.63-3.49(m,4H),2.00-1.80(m,4H).ESI-MS:m/z 479.2[M+Na]+.
实施例95
2-((8-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-6-基)氧基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮(化合物95)
Figure BDA0002085791330001161
在氩气保护下，称取哌啶(100μL，1.58mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，0℃依次滴入三乙胺(263μL，1.89mmol)，溴乙酰氯(131μL，1.58mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液，室温搅拌过夜。反应完成后，反应液中加入水(15mL)，以二氯甲烷(10mL x 2)萃取，饱和碳酸氢钠(8mL x 2)和饱和氯化钠洗涤(5mL x 1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物95-1的残余物未经进一步直接用于下一步反应。
在氩气保护下，将化合物54(25mg,0.072mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入叔丁醇钠(10mg,0.11mmol)，将化合物95-1(18mg,0.083mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入上述体系中，室温条件搅拌1.5小时。反应完成后，体系加入水(10mL)，以乙酸乙酯(8mL x 2)萃取水相，合并有机相，有机相用水(6mL x 3)和饱和食盐水(6mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝5:1:1-1:1:1)纯化，得化合物95(黄白色固体，30mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.06(s,1H),6.35(s,1H),4.71(s,2H),4.42-4.30(m,4H),4.20(s,3H),3.64-3.44(m,4H),1.72-1.60(m,6H).ESI-MS:m/z 493.2[M+Na]+.
实施例96
1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-((8-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-6-基)氧基)乙-1-酮(化合物96)
Figure BDA0002085791330001171
在氩气保护下，称取4,4-二氟哌啶盐酸盐(207mg，1.3mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中，0℃依次滴入三乙胺(548μL，3.94mmol)，溴乙酰氯(120μL，1.45mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液，室温搅拌过夜。反应完成后，反应液中加入水(15mL)，以二氯甲烷(10mL x2)萃取，饱和碳酸氢钠(8mL x 2)和饱和氯化钠洗涤(5mL x 1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10:1:1-6:1:1)纯化，得化合物96-1(黄色油状液体，119mg)。
在氩气保护下，将化合物54(22mg,0.062mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入叔丁醇钠(9mg,0.093mmol)，将化合物96-1(18mg,0.075mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入上述体系中，室温条件搅拌1.5小时。反应完成后，体系加入水(10mL)，以乙酸乙酯(8mL x 2)萃取水相，合并有机相，有机相用水(6mL x 2)和饱和食盐水(5mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝3:1:1-1:1:1)纯化，得化合物96(白色固体，20mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.02(s,1H),6.36(s,1H),4.75(s,2H),4.43-4.27(m,4H),4.21(s,3H),3.86-3.65(m,4H),2.10-1.86(m,4H).ESI-MS:m/z 529.3[M+Na]+.
实施例97
2-((8-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-6-基)氧基)-1-吗啉代乙烷-1-酮(化合物97)
Figure BDA0002085791330001172
在氩气保护下，称取吗啉(600μL，6.9mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)中，0℃依次滴入三乙胺(960μL，6.9mmol)，溴乙酰氯(580μL，6.9mmol)的无水二氯甲烷(4mL)溶液，室温搅拌过夜。反应完成后，反应液中加入水(15mL)，以二氯甲烷(15mL x 2)萃取，饱和碳酸氢钠(8mL x 2)和饱和氯化钠洗涤(10mL x 1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物97-1的残余物未经进一步直接用于下一步反应。
在氩气保护下，将化合物54(25mg,0.072mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入叔丁醇钠(10mg,0.11mmol)，将化合物97-1(20mg,0.087mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入上述体系中，室温条件搅拌1.5小时。反应完成后，体系加入水(10mL)，以乙酸乙酯(8mL x 2)萃取水相，合并有机相，有机相用水(6mL x 3)和饱和食盐水(6mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝5:1:1-1:1:1)纯化，得化合物97(黄白色固体，24mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.01(s,1H),6.34(s,1H),4.72(s,2H),4.39-4.29(m,4H),4.19(s,3H),3.68-3.59(m,8H).ESI-MS:m/z 495.2[M+Na]+.
实施例98
2-((8-(2-甲硫基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-6-基)氧基)-1-吗啉代乙烷-1-酮(化合物98)
Figure BDA0002085791330001181
在氩气保护下，将化合物87-1(53mg,0.147mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入叔丁醇钠(21mg,0.22mmol)，将化合物97-1(37mg,0.176mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入上述体系中，室温条件搅拌1.5小时。反应完成后，体系加入水(10mL)，以乙酸乙酯(8mL x 2)萃取水相，合并有机相，有机相用水(6mL x 3)和饱和食盐水(6mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝3:1:1-1:2:2)纯化，得化合物98(黄白色固体，20mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.11(s,1H),6.40(s,1H),4.78(s,2H),4.46-4.35(m,4H),3.78-3.62(m,8H),2.81(s,3H).ESI-MS:m/z 489.1[M+Na]+.
实施例99
1-(1,1-二二氧化硫)-2-((8-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-6-基)氧基)乙-1-酮(化合物99)
Figure BDA0002085791330001191
在氩气保护下，称取硫代吗啉-1,1-二氧化物(300mg，2.22mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，0℃依次滴入三乙胺(370μL，2.66mmol)，溴乙酰氯(185μL，2.22mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液，室温搅拌过夜。反应完成后，反应液中加入水(15mL)，以二氯甲烷(10mLx 5)萃取，饱和碳酸氢钠(5mL x 2)和饱和氯化钠洗涤(5mL x 1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物99-1的残余物未经进一步直接用于下一步反应。
在氩气保护下，将化合物54(30mg,0.087mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入叔丁醇钠(13mg,0.13mmol)，将化合物99-1(27mg,0.104mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，逐滴加入上述体系中，室温条件搅拌1.5小时。反应完成后，体系加入水(10mL)，以乙酸乙酯(8mL x 2)萃取水相，合并有机相，有机相用水(6mL x 3)和饱和食盐水(6mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:1:1-1:2:2)纯化，得化合物99(黄白色固体，24mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),6.96(s,1H),6.44(s,1H),4.96(s,2H),4.37-4.27(m,4H),4.21(s,3H),3.95-3.83(m,4H),3.27-3.14(m,4H).ESI-MS:m/z543.1[M+Na]+.
实施例100
(8-(2-甲氧基咪唑并[1,2-b][1,2,4]噻二唑-5-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-3-基)甲醇(化合物100)
Figure BDA0002085791330001201
在氩气保护下，称取氢化钠(147mg，3.67mmol)溶于二甲基亚砜(8mL)中，0℃下滴加化合物9-1(203mg，1.47mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液，体系室温搅拌1小时，0℃下滴加溴化苄(175μL，0.98mmol)，体系室温搅拌过夜，反应完成后，加入冰水(10mL)淬灭反应，加入适量1N盐酸将水相调为pH＝1，以二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物100-1(黄色固体，140mg)。
称取化合物100-1(135mg，0.59mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入碳酸钾(106mg，0.77mmol)和环氧溴丙烷(63μl，0.77mmol)，升温至50℃加热6h。反应完成后，将反应液冷却至室温，加水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(8mL x 3)萃取，合并有机相，用水(6mL x3)和饱和食盐水(6mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1-6:1)纯化，得到化合物100-2(无色油状物，148mg)。
称取化合物100-2(202mg，0.71mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，冰浴条件下分批加入间氯过氧苯甲酸(202mg，0.995mmol，85％)，然后撤去冰浴，体系室温条件下反应12h，抽滤除去不溶物，滤液用饱和碳酸氢钠(10mL x 2)和饱和食盐水(8mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物100-3的残余物不做进一步处理直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的含有化合物100-3的残余物溶于甲醇(7mL)中，冰浴条件下缓慢加入无水碳酸钾(294mg，2.13mmol)，室温条件下反应3h。反应结束后，将体系用1N盐酸溶液调至pH＝1，以二氯甲烷(10mL x 2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(8mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1-2:1)纯化，得化合物100-4(无色油状物，111mg)。
在氩气氛围下，将化合物100-4(110mg，0.404mmol)溶于无水四氢呋喃中，在0℃条件下加入三乙胺(140μL，1.01mmol)，逐滴滴加乙酰氯(36μL，0.505mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液，加毕，室温搅拌过夜。反应完成后，加入水(6mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(6mL x2)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(5mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6:1)纯化，得化合物100-5(无色油状物，113mg)。
称取化合物100-5(110mg，0.35mmol)溶于乙酸乙酯(6mL)中，加入10％钯/碳(24mg，0.23mmol)，以氢气交换体系内空气，对装置作无氧处理。体系在室温条件下反应过夜，加入乙酸乙酯(10mL)稀释反应液，抽滤滤去体系内固形物，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得化合物100-6(无色油状物，73mg)。
在氩气保护下，依次加入无水二氯甲烷(14mL)，1,1-二氯甲醚(525μL，5.8mmol)，降温至0℃，依次缓慢滴加四氯化钛(763μL，6.96mmol)，滴加化合物100-6(650mg，2.9mmol)的无水二氯甲烷(8mL)溶液，滴加完成后，保持温度不变继续搅拌1h，反应完成后，加入1N盐酸(10mL)稀释，转移至分液漏斗中，以二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，含有化合物100-7的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将含有化合物100-7的上步反应后处理得到的残余物溶于丙酮(20mL)中，加入碳酸钾(520mg，3.77mmol)，缓慢滴加1-氯丙酮(302μL，3.77mmol)，滴加完成后，升温回流3h，反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，减压浓缩滤液，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8:1-5:1)纯化，得到化合物100-8(黄色油状液体，314mg)。
称取溴化铜(116mg，0.52mmol)置于50mL三颈瓶中，加入乙酸乙酯(15mL)，将化合物100-8(105mg，0.4mmol)溶于乙酸乙酯(8mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物100-8的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流4h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝2:1-1:9)纯化，得化合物100-9(黄色油状液体，72mg)。
称取化合物100-9(100mg，0.271mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(58mg，0.325mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(6mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，130℃条件下继续反应3h。反应结束后，将反应体系用二氯甲烷转移入100mL烧瓶内，减压蒸除溶剂，含有化合物100-10的残余物不作进一步纯化直接用于下一步反应。
将含有化合物100-10的上步反应后处理得到的残余物溶于二氯甲烷(15mL)和甲醇(5mL)混合溶剂中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(4M，170μL)，室温条件下反应1h。反应结束后，以饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，以二氯甲烷(15mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝8:1:1)纯化得化合物100(白色固体，18mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(m,1H),4.51(m,1H),4,21(s,3H),4.17(m,2H),3.68(m,2H).ESI-MS:m/z 360.1[M+H]+.
实施例101
(8-(2-(甲硫基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]噻二唑-5-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(化合物101)
Figure BDA0002085791330001221
称取化合物100-9(67mg，0.181mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(32mg，0.22mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，80℃条件下反应6h后，110℃条件下继续反应2h。反应结束后，加入水(15mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝8:1:1-4:1:1)纯化，得化合物101(白色固体，42mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.57-4.45(m,2H),4.45-4.34(m,2H),4.31-4.17(m,1H),2.79(s,3H),2.16(s,3H).ESI-HRMS:calcd.for C18H15N3O5S2[M+H]+418.0487,found:418.0528.
实施例102
(8-(2-(甲硫基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]噻二唑-5-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-3-基)甲醇(化合物102)
Figure BDA0002085791330001231
在氩气保护下，称取化合物101(34mg，0.0815mmol)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)中，0℃下滴加氢氧化锂一水合物(4.5mg，0.106mmol)的水(0.2mL)溶液，体系室温搅拌1小时，抽滤滤去体系内固形物，滤饼用水和乙醇洗涤，真空减压干燥除去溶剂，得到化合物102(白色固体，24mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.12(t,J＝5.6Hz,1H),4.57-4.46(m,1H),4.31-4.22(m,1H),4.21-4.10(m,1H),3.79-3.66(m,2H),2.82(s,3H).ESI-HRMS:calcd.forC16H13N3O4S2[M+H]+376.0381,found:376.0420
实施例103
(8-(2-(甲硫基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]噻二唑-5-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(化合物103)
Figure BDA0002085791330001232
称取化合物102(104mg，0.277mmol)溶于吡啶(13mL)中，0℃下分批加入4-甲苯磺酰氯(106mg，0.554mmol)，体系在室温条件下反应过夜，加入饱和食盐水(5mL)稀释，以二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用2N盐酸(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝8:1:1-4:1:1)纯化，得到化合物103(黄色固体，85mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),7.05-6.94(m,2H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),4.55-4.13(m,5H),2.77(s,3H),2.45(s,3H).ESI-MS:m/z 313.1[M+Na]+.
实施例104
5-(3-(溴甲基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-8-基)-2-(甲硫基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]噻二唑(化合物104)
Figure BDA0002085791330001241
称取化合物100-8(511mg，1.76mmol)溶于甲醇(8mL)中，在0℃条件下逐滴滴加氢氧化钠(84mg，2.11mmol)的水(2mL)溶液，加毕，室温搅拌过夜。反应完成后，加入1N盐酸调溶液pH＝1，用二氯甲烷(6mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(5mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得化合物104-1(黄色固体，300mg)。
在氩气氛围下，将化合物104-1(81mg，0.297mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)中，在0℃条件下加入三乙胺(103μL，0.744mmol)，逐滴滴加4-甲苯磺酰氯(85mg，0.446mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液，加毕，室温搅拌过夜。反应完成后，加入水(6mL)淬灭反应，用二氯甲烷(6mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(5mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，得化合物104-2(白色固体，104mg)。
称取溴化铜(40mg，0.175mmol)置于50mL三颈瓶中，加入乙酸乙酯(8mL)，将化合物104-2(50mg，0.134mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，通过滴液漏斗在回流条件下，将化合物104-2的乙酸乙酯溶液逐滴加入反应体系内，加毕，继续回流4h。反应结束后，抽滤滤去体系内固形物，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝8:1:1-6:1:1)纯化，得化合物104-3(白色固体，35mg)。
称取化合物104-3(55mg，0.114mmol)和5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺(20mg，0.137mmol)置于15mL耐压反应管中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，90℃条件下反应5h后，120℃条件下继续反应3h。反应结束后，加入水(15mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(8mL x 3)萃取，有机相用水(5mL x 3)和饱和食盐水(5mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝8:1:1-7:1:1)纯化，得化合物104(黄色固体，22mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),4.60-4.46(m,2H),4.42-4.31(m,1H),3.69-3.53(m,2H),2.77(s,3H).ESI-HRMS:calcd.forC16H12BrN3O3S2[M+H]+437.9503,found:437.9576
实施例105
(8-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯[2,3-g]苯并呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(化合物105)
Figure BDA0002085791330001251
称取化合物104-3(102mg，0.212mmol)和3-氨基-6-甲基哒嗪(35mg，0.318mmol)置于35mL耐压反应管中，然后加入异丙醇(10mL)，以氩气吹扫混合物溶液5min。将体系移入油浴中，85℃条件下反应12h。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝8:1:1-2:1:1)纯化，得化合物105(黄色固体，58mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.87-7.78(m,3H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(s,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝9.3Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),4.55-4.39(m,2H),4.38-4.18(m,3H),2.58(s,3H),2.45(s,3H).ESI-HRMS:calcd.for C25H21N3O3S[M+H]+492.1224,found:492.1224.
实施例106
(8-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-3-基)甲基硫代吗啉-4-羧酸酯1,1-二氧化物(化合物106)
Figure BDA0002085791330001252
称取化合物102(48mg，0.128mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，在0℃条件下加入三乙胺(500μL，0.32mmol)，逐滴滴加对硝基苯基氯甲酸酯(52mg，0.256mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液，加毕，室温搅拌过夜。反应完成后，加入水(15mL)淬灭反应，1N盐酸调水相pH＝1，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝8:1:1-4:1:1)纯化，得化合物106-1(黄色固体，17mg)。
称取化合物106-1(30mg，0.056mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温条件下依次加入N,N-二异丙基乙胺(14μL，0.083mmol)，硫代吗啉-1,1-二氧化物(9mg，0.067mmol)，加毕，室温搅拌过夜。反应完成后，加入水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(8mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用水(8mL x 3)和饱和食盐水(8mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝8:1:1-1:1:1)纯化，得化合物106(白色固体，12mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(s,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),4.57-4.46(m,4H),4.28-4.22(m,1H),4.05-3.94(m,4H),3.09-2.96(m,4H),2.79(s,3H).ESI-MS:m/z 537.1[M+H]+.
实施例107
(8-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-3-基)甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯(化合物107)
Figure BDA0002085791330001261
称取化合物106-1(25mg，0.046mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，室温条件下依次加入N,N-二异丙基乙胺(11μL，0.07mmol)，4-甲基-1-哌嗪乙胺(9μL，0.056mmol)，加毕，室温搅拌过夜。反应完成后，加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取水相，合并有机相，有机相用水(10mL x 3)和饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:1:1-1:3:3)纯化，得化合物107(黄色固体，25mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(s,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),5.31(s,1H),4.55-4.33(m,4H),4.28-4.18(m,1H),3.39-3.25(m,2H),2.77(s,3H),2.73-2.48(m,10H),2.41(s,3H).ESI-MS:m/z545.2[M+H]+.
实施例108
(8-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]苯并呋喃-3-基)甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯(化合物108)
Figure BDA0002085791330001271
称取化合物106-1(24mg，0.045mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，室温条件下依次加入N,N-二异丙基乙胺(11μL，0.067mmol)，吗啉(5μL，0.0533mmol)，加毕，室温搅拌过夜。反应完成后，加入水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(8mL x 2)萃取水相，合并有机相，有机相用水(8mL x 3)和饱和食盐水(8mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝6:1:1-1:1:1)纯化，得化合物108(白色固体，18mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),4.55-4.40(m,4H),4.28-4.18(m,1H),3.72-3.60(m,4H),3.53-3.43(m,4H),2.77(s,3H).ESI-MS:m/z 511.1[M+Na]+.
实施例109
体外抗血小板聚集活性评价
测试原理：AYP是PAR4的专一性激动肽，序列为AYPGKF-NH2，可以选择性地激活PAR4，引起血小板聚集，本发明化合物可以拮抗血小板PAR4，从而抑制血小板聚集。血小板聚集抑制率可以反映化合物的活性。测试使用取自小鼠动脉血浆的过滤血小板。
血小板聚集测定：吸取300μL Tyrode’s buffer置于血小板聚集仪测试区调零，再吸取270μL过滤血小板置于预热槽中，分别加入20μL各受试样品(化合物浓度为20nM)，37℃预热5min后置于测试区，加入测试珠和10μL AYP，测定5min内血小板的最大聚集率。其中阴性对照组为生理盐水。通过以下公式计算血小板的聚集抑制率。计算公式：血小板聚集抑制率＝[(X-Y)/X]*100％，其中X为生理盐水组血小板最大聚集率，Y为化合物血小板最大聚集率。部分化合物的实验结果如表2所示。
表2、化合物对AYP诱导的血小板聚集的抑制率
Figure BDA0002085791330001272
Figure BDA0002085791330001281
Figure BDA0002085791330001291
Figure BDA0002085791330001301
实验结果(表2)表明，当诱导剂AYP浓度为100μM，化合物浓度在20nM时，化合物5、8、10、11、12、13、14、23、30、31、32、46、47、54、55、75、76、86、88、89、91、92、94、96、98对体外过滤血小板聚集的抑制率均超越了BMS-986120，显示出本发明的化合物具有优异的抗血小板聚集活性。例如，化合物11和化合物88对体外过滤血小板聚集的抑制率测试图分别如图1和图2所示。
实施例110
化合物对人肝微粒体代谢稳定性研究
人肝微粒体代谢稳定性评价是药物研发中临床前评价候选化合物药代动力学性质的重要手段。
实验温孵体系(体积为250μL，n＝3)由肝微粒体，受试物工作溶液和磷酸盐缓冲液，将温孵体系于37℃共孵育一个小时，加入NADPH溶液后计时开始，每个时间点以加入终止液终止反应，取样间点为0，5，15，30，60min，共5个点。阴性对照不加NADPH，取样时间点为0，60min。用LC-MS/MS进行分析，通过受试物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率的绝对值k，按以下公式进行计算：T1/2(半衰期)＝ln2/k＝0.693/k。实验结果如表3所示。
表3、部分化合物在人肝微粒体中代谢稳定性研究
Figure BDA0002085791330001302
Figure BDA0002085791330001311
实验结果(表3)表明，本发明化合物9、11、13、30、31、38、47、86、88的肝微粒体代谢稳定性与BMS-986120相比均有提高，T1/2有所增长，且化合物30、38、86稳定性提升明显。这表明本发明部分化合物在生物体中具备更好的代谢稳定性，这有可能降低药物的肝脏首过效应，显示出本发明化合物具备更为良好的药代动力学性质。
实施例111
片剂
将实施例11中制得的化合物11(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。

Claims (5)

1.如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003505221550000011
Figure FDA0003505221550000021
Figure FDA0003505221550000031
Figure FDA0003505221550000041
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下：
Figure FDA0003505221550000042
Figure FDA0003505221550000051
3.一种药物组合物，其中含有如权利要求1或2所述的任一化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体。
4.权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗血栓栓塞性病症的药物方面的应用。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
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