CN111362970A - 苯并呋喃类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种式(I)结构的化合物及其制备方法和用途以及包含所述化合物的药物组合物，以及作为PAR4抑制剂的用途。

Description

苯并呋喃类衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域。具体的，本发明提供了一种具有抗血小板聚集作用的化合物、其制备方法和用途以及包含所述化合物的药物组合物。更具体地，本发明涉及一种苯并呋喃类衍生物、其制备方法和用途以及药物组合物。

背景技术

血栓栓塞性疾病有发病率高、致死率高和致残率高等特点，由血栓栓塞引起的心肌梗死、脑梗死、肺梗死居各种死亡原因之首。血小板活化和聚集在血栓的形成中发挥着重要作用，因此抗血小板治疗是临床上预防和治疗血栓性疾病的重要手段。目前临床上广泛使用的抗血小板药物仍有一定的局限性，如不完全有效性及出血风险等。因此，急需开发新型安全有效的抗血小板药物。

凝血酶是最强的血小板激活物，它通过与蛋白酶激活受体(PARs)结合发挥作用。人类血小板表达PAR-1和PAR-4，凝血酶切割PAR-1和PAR-4的N-端部分，从而激活血小板，使其发挥作用。PAR-1抑制剂沃拉帕沙(Vorapaxar)的研究和临床试验结果发现其未显著降低心血管事件的同时增大了出血风险。现有研究表明，PAR-4在受损部位与凝血酶的结合需要一个较高的凝血酶浓度。已有研究者证明对于凝血酶引起的血小板聚集，PAR-4相比PAR-1发挥了更重要的作用。因此，针对PAR-4靶点进行抗血小板药物的研究，对于发现更加安全有效的抗血小板药物尤为重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种苯并呋喃类衍生物、制备所述苯并呋喃类衍生物的方法、所述苯并呋喃类衍生物的用途以及包含所述含苯并呋喃类衍生物的药物组合物。

本发明的一个目的是提供一种苯并呋喃类衍生物。

特别是这些物质可以预防和/或治疗血栓栓塞性疾病，同时可以在一定程度上避免现有技术的不足，提供了具有式(Ⅰ)结构的化合物:

其中：

R₁选自甲基、甲氧基；

R₂选自

CH₂-R₈或

R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈各自独立的选自

R₉选自甲氧基、H、F、Cl、Br、硝基、甲基；

R₁₀选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃酰基；

R₁₁、R₁₂各自独立的选自甲氧基、H、F、Cl、Br、硝基、甲基。

本发明优选方案，一种通式(Ⅰ)结构的化合物，其中：

R₁选自甲基、甲氧基；

R₂选自

-CH₂-R₈或

R₃选自

R₄选自

R₅选自

R₆选自

R₇选自

R₈选自

R₉选自甲基；

R₁₀选自甲基、乙基、乙酰基；

R₁₁选自甲氧基、H、硝基、甲基；

R₁₂选自Cl。

本发明优选方案，一种通式(Ⅰ)所示的化合物，其中化合物选自下表内的化合物：

除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明涉及到被多个取代基取代时，各取代基可以相同或不相同。

本发明涉及到含有多个杂原子时，各杂原子可以相同或不相同。

本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C、¹⁴C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

本发明的另一个目的是提供制备所述苯并呋喃类衍生物的方法。

在碱存在条件下，化合物(Ⅰa)与相应溴化物反应制得式(Ⅰ)结构化合物：

其中：R₁、R₂的定义与通式(Ⅰ)一致；

化合物(Ⅰa)，溴化物可以通过常规合成方法制备或购买获得。

在一些实施方案中，本发明制备方法中所用的溶剂可以为在反应条件下惰性的溶剂，包括但不限于：醚，如四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚等，但不仅限于此；卤代烃，如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等，但不仅限于此；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，但不仅限于此；烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷等，但不仅限于此；其它，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、水、六甲基磷酸三酰胺等，但不仅限于此。溶剂还可以是上述溶剂的混合物。

在本发明的某些实施方案中，碱可以是常规的无机碱或有机碱，优选的是：碱金属的氢氧化物，如氢氧化钾或氢氧化钠等，但不仅限于此；碱金属的碳酸盐，如碳酸钾或碳酸钠等，但不仅限于此；醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾等，但不仅限于此；胺，如甲胺、水合肼、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等，但不仅限于此。

又一方面，本发明提供本发明所述的式(I)结构化合物在制备用于预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的药物中的用途，所述心脑血管疾病例如是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等，是本领域人员熟知的。

再一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的式(I)结构的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。

“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。

具体实施方式

下面结合实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但不限于此。

化合物的结构通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)确认。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AV400型核磁共振波谱仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl₃)内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定时用Thermo scientific(finnigan lcq ad)(ESI)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于百灵威科技，阿拉丁科技等公司。

氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L溶剂的氢气气球。

实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应温度是室温。

室温为最适宜的反应温度，为20～30℃。

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

实施例1

2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑[2,1-b][1,3,4]并噻二唑-6-)苯并呋喃-4-)氧)-N-(四氢-2H-吡喃-4-)乙酰胺(化合物1)

2-((6-methoxy-2-(2-methoxyimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)benzofuran-4-yl)oxy)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetamide

将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑[2,1-b][1,3,4]并噻二唑-6-)苯并呋喃-4-醇(0.3g,0.95mmol)、2-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-)乙酰胺(0.2g,1.1mmol)和碳酸钾(0.3g,2.2mmol)加入到10mLDMF中，室温下搅拌3h，将反应液倒入50mL水和50mL乙酸乙酯中，搅拌分相，分取乙酸乙酯层，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯梯度洗脱乙酸乙酯0％-100％)得到标题化合物2-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑[2,1-b][1,3,4]并噻二唑-6-)苯并呋喃-4-)氧)-N-(四氢-2H-吡喃-4-)乙酰胺(化合物1)(0.4g,产率91.8％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(1H,s),8.07(1H,d),7.14(1H,s),6.83(1H,s),6.36(1H,s),4.59(2H,s),4.20(3H,s),3.85(3H,m),3.78(3H,s),3.35(2H,m),1.67(2H,d),1.56(2H,m)。MS m/z＝459.12[M+1]。

以与实施例1的类似的制备方式，以6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑[2,1-b][1,3,4]并噻二唑-6-)苯并呋喃-4-醇为起始原料，制备实施例2-4：

以与实施例1的类似的制备方式，以6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑[2,1-b][1,3,4]并噻二唑-6-)苯并呋喃-4-醇为起始原料，制备实施例5，6：

实施例7

6-(6-甲氧基-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-)噻唑-4-)甲氧基)苯并呋喃-2-)-2-甲基咪唑[2,1-b][1,3,4]并噻二唑(化合物7)

6-(6-methoxy-4-((2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazol-4-yl)methoxy)benzofuran-2-yl)-2-methylimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole

将6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-)苯并呋喃-4-醇(0.3g,1mmol)、4-(溴甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-)噻唑(0.3g,1.1mmol)和碳酸钾(0.3g,2.2mmol)加入到10mLDMF中，室温下搅拌3h，将反应液倒入50mL水和50mL乙酸乙酯中，搅拌分相，分取乙酸乙酯层，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯梯度洗脱乙酸乙酯0％-100％)得到标题化合物6-(6-甲氧基-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-)噻唑-4-)甲氧基)苯并呋喃-2-)-2-甲基咪唑[2,1-b][1,3,4]并噻二唑(化合物7)(0.4g,产率80.1％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(1H,s),7.03(1H,s),6.93(1H,s),6.81(1H,s),6.56(1H,s),5.05(2H,s),3.80(3H,s),3.39(4H,t),2.73(3H,s),2.42(4H,t),2.21(3H,s)。MS m/z＝497.11[M+1]。

以与实施例7的类似的制备方式，以6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-)苯并呋喃-4-醇为起始原料，制备实施例8-12：

以与实施例7的类似的制备方式，以6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-)苯并呋喃-4-醇为起始原料，制备实施例13-19：

实施例20：

本发明化合物对家兔血液中由γ-凝血酶诱导的血小板聚集的抑制作用

以下方法可用来测定本发明化合物体外对家兔血液中由γ-凝血酶诱导的血小板聚集的抑制作用，用抑制率表示。

家兔体重2.5～3kg，4％水合氯醛麻醉耳缘静脉缓慢注射至眨眼反射消失，腹主动脉取血，离心1100rpm/15min分离PRP，3500rpm/10min分离PPP。PRP300ul与药物10ul、钢珠在塑料比色皿共同孵育5min。利用血小板聚集仪(PRECIL，LBY-NJ4)进行测量，γ-凝血酶(Enzyme Reseatch Laboratories生产，Lot：HGT5230，1.99mg/ml)10-50nM加入比色皿中引起聚集，血小板吸附和聚集观测3分钟，仪器自动绘制血小板吸附聚集曲线，3分钟结束读取最大聚集率。

结果如表1所示：

表1化合物对γ-凝血酶诱导的血小板聚集的抑制率(化合物浓度为1.67μM)

化合物编号	抑制率
		1	19％
2	28％
		3	20％
4	21％
		5	24％
6	16％
		7	100％
8	100％
		9	83％
12	23％
		13	100％
14	32％
		19	21％

实施例21：采用与实施例20相同方法在化合物浓度为3.33μM时测试结果：

表2化合物对γ-凝血酶诱导的血小板聚集的抑制率(化合物浓度为3.33μM)

化合物编号	抑制率
		10	100％
11	90％
		15	100％
16	70％
		17	100％

实施例22：采用与实施例20相同方法在不同浓度下测定抑制率，计算出IC₅₀值，结果如下：

表3化合物对γ-凝血酶诱导的血小板聚集的抑制作用

化合物编号	IC<sub>50</sub>(nM)
		7	288.8
8	26.0
		9	480.9

Claims (8)

1.一种式(Ⅰ)结构的化合物：

其中：

R₁选自甲基、甲氧基；

R₂选自

CH₂-R₈或

R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈各自独立的选自

R₉选自甲氧基、H、F、Cl、Br、硝基、甲基；

R₁₀选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃酰基；

R₁₁、R₁₂各自独立的选自甲氧基、H、F、Cl、Br、硝基、甲基。

2.权利要求1所述式(Ⅰ)结构的化合物，其中：

R₁选自甲基、甲氧基；

R₂选自

-CH₂-R₈或

R₃选自

R₄选自

R₅选自

R₆选自

R₇选自

R₈选自

R₉选自甲基；

R₁₀选自甲基、乙基、乙酰基；

R₁₁选自甲氧基、H、硝基、甲基；

R₁₂选自Cl。

3.权利要求1至2中任一项所述的式(Ⅰ)结构的化合物，其中所述化合物选自：

4.一种制备权利要求1至3任一项所述的式(Ⅰ)结构化合物的方法，包括以下步骤：

其中：R₁、R₂的定义如权利要求1所述。

5.权利要求1至3所述的式(I)结构的化合物在制备用于预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的药物中的用途。

6.一种药物组合物，包含权利要求1至3中任一项所述的式(I)结构化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，所述固体口服制剂为片剂、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为糖浆剂或口服溶液剂；所述注射剂为注射用水针、注射用粉针或小输液。