CN104540835B - 用于治疗血小板聚集的作为蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑衍生物 - Google Patents

用于治疗血小板聚集的作为蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)的咪唑并噻二唑化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物形式，其中A、B、D、Rx、R1、R2、R3、X1、X2和s如本文定义，其中所有的变量如本文定义。这些化合物为血小板聚集的抑制剂，因此可用作药物。

Description

用于治疗血小板聚集的作为蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂 的咪唑并噻二唑衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年4月26日提交的美国临时申请序列号61/638,591的权益，其通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明提供新的咪唑并噻二唑及其类似物，其为可用于预防或治疗血栓栓塞性病症的血小板聚集抑制剂。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和所述组合物的使用方法。
发明背景
血栓栓塞性疾病仍然是发达国家死亡的主要诱因，尽管可利用抗凝血剂例如华法林肝素、低分子量肝素(LMWH)、合成的五糖和抗血小板剂例如阿司匹林和氯吡格雷
当前的抗血小板疗法具有限制，包括提高的出血风险以及部分效力(相关心血管风险在20-30％范围内下降)。因此，发现和开发安全和有效的口服或肠胃外抗血栓药用于预防和治疗各种各样的血栓栓塞性病症仍然为重要的目标。
α-凝血酶为血小板聚集和脱粒的最有效的已知活化剂。血小板的激活在起因上涉及动脉粥样血栓形成脉管闭塞。通过裂解称为蛋白酶激活受体(PAR)的G-蛋白质偶联受体，凝血酶激活血小板。PAR提供通过蛋白水解裂解揭露的存在于N-末端细胞外微区中的它们自己的隐蔽配体，随后与受体分子内结合以诱导信号传导(束缚配体机理；Coughlin，S.R.，Nature，407:258-264(2000))。当蛋白水解激活后，模仿新形成的N-末端的序列的合成肽可诱导独立于受体裂解的信号传导。血小板在动脉粥样血栓形成事件中起关键作用。人血小板表达至少两种凝血酶受体，通常称为PAR1和PAR4。已充分研究PAR1的抑制剂，并且若干化合物(包括沃拉帕莎和atopaxar)已进入后期临床试验。近来，在ACS患者的TRACER III期试验中，沃拉帕莎不显著降低心血管事件，但是显著提高大出血的风险(Tricoci，P.等人，N.Eng.J.Med.，366(1):20-33(2012)。因此，仍需要发现具有提高的效力和降低的出血副作用的新的抗血小板剂。
存在若干PAR4抑制剂的临床前研究的早期报道。Lee，F-Y.等人，"Synthesis of1-Benzyl-3-(5′-hydroxymethyl-2′-furyl)indazole Analogues as NovelAntiplatelet Agents(作为新的抗血小板剂的1-苄基-3-(5′-羟基甲基-2′-呋喃基)吲唑类似物的合成)"，J.Med.Chem.，44(22):3746-3749(2001)在摘要中公开了化合物
"发现为选择性和有效的抑制剂或蛋白酶-激活受体4型(PAR4)-依赖性血小板激活。"
化合物58在Wu，C-C.等人，"Selective Inhibition of Protease-activatedReceptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3(通过YD-3的蛋白酶-激活受体4-依赖性血小板激活的选择性抑制)"，Thromb.Haemost.，87:1026-1033(2002)中也称为YD-3。还参见Chen，H.S.等人，"Synthesis and platelet activity(合成和血小板活性)"，J.Bioorg.Med.Chem.，16:1262-1278(2008)。
EP1166785A1和EP0667345公开了可用作血小板聚集的抑制剂的各种吡唑衍生物。
发明概述
已发现本发明的咪唑并噻二唑化合物为在γ-凝血酶诱导的血小板聚集测定中抑制血小板聚集的PAR4拮抗剂。此外，本发明的化合物在α-凝血酶诱导的血小板聚集测定中已显示抑制血小板聚集并且在猕猴的动脉血栓形成模型中已显示抑制血栓形成。
因此，本发明提供新的咪唑并噻二唑及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯，其为PAR4拮抗剂并且可用作血小板聚集的选择性抑制剂。
本发明还提供用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯。
本发明还提供一种用于治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯。
本发明还提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯，用于治疗。
本发明还提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯在用于制造用于治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。
由以下详细说明和权利要求，本发明的其它特征和优点将显而易见。
附图简述
图1显示通过实施例203(一种PAR4拮抗剂)的2.5nMα-凝血酶-诱导的血小板聚集的剂量-依赖性抑制。
图2显示通过实施例203(一种PAR4拮抗剂)的5nMα-凝血酶-诱导的血小板聚集的剂量-依赖性抑制。
图3显示通过实施例73(一种PAR4拮抗剂)的组织因子-诱导的血小板聚集的抑制。
图4显示通过反式-肉桂酰基-Phe(4-F)-Phe(4-胍基)-Leu-Arg-Arg-NH2(一种PAR1拮抗剂)的组织因子-诱导的血小板聚集的抑制。
图5为显示在猕猴电解损伤-诱导的颈动脉血栓形成模型中，实施例205的抗血栓形成效力的图。
本发明的咪唑并噻二唑化合物
在第一方面，本发明提供式I的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R10为
或
其中A、B和D相同或不同，并且独立地选自N和C，条件是A、B和D表示至少1个碳原子和至多2个N原子；
X1选自O、S或NR4；
X2选自CH、CR5或N；
R1选自：
卤素，
C1-C4烷基，
C2-C3烯基，
C2-C3炔基，
C1-C4烷氧基，
C1-C4烷硫基，
苯硫基，
C1-C4烷基NH，
C1-C4-烷基OC1-C4-烷基，
(C1-C4烷基)2N-，
C3-C6环烷基，
4元至10元杂环基，
卤代-C1-C2-烷基，其含有1-5个卤素，其中卤素为F或Cl，
卤代-C1-C2-烷氧基，其含有1-5个卤素，其中卤素为F或Cl，
C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷硫基，和
C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基；
R2选自：
H，
卤素，
C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基，和
氰基；
Rx每次出现时独立地选自：
H，
卤素，其为F、Cl、Br或I，
NR6R7，
NO2，
氰基，
OH，
被0-3个Ra1基团取代的C1-C4烷氧基，
被0-3个Ra1基团取代的C1-C4烷硫基，
羧基，
羰基，
被0-3个Ra1基团取代的C1-C4烷氧基羰基，
被0-3个Ra1基团取代的C1-C4烷基羰基，
C(＝O)NR6R7，
被0-3个Ra1基团取代的C1-C4烷基磺酰基，
S(＝O)2NR6R7，
被0-3个Ra1基团取代的C1-C4烷基，
氟-C1-C4-烷基，其含有1-5个氟，或者
氟-C1-C4-烷氧基，其含有1-5个氟；或者
Rx选自Y-Z-，其中：
Z为连接基，其选自：
单键，
-O-，
-S-，
-NH-，
C1-C4烷基，其独立地被0-3个Ra1基团取代；
C1-C4烷氧基，其中烷基部分独立地被0-3个Ra1基团取代；
C1-C4烷硫基，其中烷基部分独立地被0-3个Ra1基团取代；
C1-C4烷氧基-C1-C4-烷基，其中任何烷基部分独立地被0-3个Ra1基团取代；
C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基，其中任何烷基部分独立地被0-3个Ra1基团取代；
-S-C1-C4-烷基，其中烷基部分独立地被0-3个Ra1基团取代；
-O-C1-C4-烷基，其中烷基部分独立地被0-3个Ra1基团取代；和
C2-C6-炔基，其被0-3个Ra1基团取代；和
Y选自：
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基(C1-C4-烷基)，
被0-3个Ra5基团取代的C6-C10芳基，
被0-3个Ra5基团取代的6元至10元杂芳基，
被0-3个Ra5基团或0-1个Rb5基团取代的4元至10元杂环基，和
被0-3个Ra5基团取代的C3-C10环烷基；
R3每次出现时为R3a、R3b或R3d，各自独立地选自：
H，
卤素，
NR6R7，
NO2，
氰基，
CF3，
OH，
被0-2个Ra1基团取代的C2-C4炔基，
被0-2个Ra1基团取代的C1-C4烷氧基，
被0-2个Ra1基团取代的C1-C4烷硫基，
羧基，
-OCH＝O，
被0-2个Ra1基团取代的C1-C4烷氧基羰基，
被0-2个Ra1基团取代的C1-C4烷基羰基，
C(＝O)NR6R7，
被0-2个Ra1基团取代的C1-C4烷基磺酰基，
S(＝O)2NR6R7，
NR6C(＝O)R7，
被0-2个Ra1基团取代的C1-C4烷基，
氟-C1-C4-烷基，其含有1-5个氟，
氟-C1-C4-烷氧基，其含有1-5个氟，
苯基，其中苯基被0-2个Ra5基团取代，
苯氧基，其中苯基被0-2个Ra5基团取代，
苯基-C1-C4-烷氧基，其中苯基被0-2个Ra5基团取代，
5元至10元杂芳基-C1-C4-烷氧基，其中杂芳基被0-2个Ra5基团取代，和
4元至10元杂环-C1-C4-烷氧基，其中杂环被0-2个Ra5基团取代；
R4独立地选自H和C1-C4烷基；
R5独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
R6和R7每次出现时独立地选自：
H，
被0-2个Ra1基团取代的C1-C4烷基，
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或者
-(CH2)n-苯基，
或者，R6和R7，当与相同的氮连接时，组合以形成含有碳原子和1-2个选自N、NRc、O和S(O)p的另外的杂原子的4元至6元杂环；
Ra1每次出现时独立地选自：
H，
＝O，
卤素，
OCF3，
CF3，
OCHF2，
被1-5个氟取代的C1-C4烷基，
C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基，
C1-C4烷硫基，
C3-C6环烷基，
C3-C6环烷氧基，
被0-3个独立地选自以下的Ra5a基团取代的苯基：卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、CF3、OCF3、OCHF2和氰基，
OH，
CN，
NO2，
NR6aR7a，
羧基，
C1-C4烷氧基羰基，
C(＝O)NR6aR7a，
C1-C4烷基磺酰基，和
S(＝O)2NR6aR7a；
Ra5每次出现时独立地选自：
H，
卤素，
OCF3，
CF3，
OCHF2，
独立地被1-5个氟、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基或氨基取代的C1-C6烷基，
C1-C4烷基，
C1-C4烷氧基，
C1-C4烷硫基，
C3-C6环烷氧基，
OH，
CN，
NO2，
NR8aR9a，
羧基，
C1-C4烷氧基羰基，
C(＝O)NR6aR7a，
C6-C10-芳基羰基氨基-C1-C4-烷基(苯基)羰基，
5元至10元杂芳基羰基氨基-C1-C4-烷基(苯基)羰基，
被0-5个Ra5a基团取代的C6-C10芳基羰基，所述Ra5a基团独立地选自：卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR6aR7a、OH、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、COOR8a、SO2R8a、(C＝O)NR6aR7a、SO2NR6aR7a、N(R8a)(C＝O)NR6aR7a、N(R8a)(C＝O)OR8a、N(R8a)(C＝O)R8a、NR8aS(O)R8a、NR8aSO2R8a、O(C＝O)NR6aR7a、O(C＝O)OR8a、O(C＝O)R8a、(C＝O)OR8a和5-6元杂芳基，
C1-C4-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基(苯基)羰基，
C1-C6烷基磺酰基，
S(＝O)2NR6aR7a，
苯氧基，其中所述苯基被0-5个独立地选自以下的Ra5a基团取代：卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR6aR7a、OH、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、COOR8a、SO2R8a、(C＝O)NR6aR7a、SO2NR6aR7a、N(R8a)(C＝O)NR6aR7a、N(R8a)(C＝O)OR8a、N(R8a)(C＝O)R8a、NR8aS(O)R8a、NR8aSO2R8a、O(C＝O)NR6aR7a、O(C＝O)OR8a、O(C＝O)R8a、(C＝O)OR8a和5-6元杂芳基，
苯硫基，其中所述苯基被0-5个独立地选自以下的Ra5a基团取代：卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR6aR7a、OH、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、COOR8a、SO2R8a、(C＝O)NR6aR7a、SO2NR6aR7a、N(R8a)(C＝O)NR6aR7a、N(R8a)(C＝O)OR8a、N(R8a)(C＝O)R8a、NR8aS(O)R8a、NR8aSO2R8a、O(C＝O)NR6aR7a、O(C＝O)OR8a、O(C＝O)R8a、(C＝O)OR8a和5-6元杂芳基，
C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基，其中所述芳基被0-5个独立地选自以下的Ra5a基团取代：卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR6aR7a、OH、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、苯基、苯氧基、苄氧基、羟基-C1-C4-烷基、COOR8a、SO2R8a、(C＝O)NR6aR7a、SO2NR6aR7a、N(R8a)(C＝O)NR6aR7a、N(R8a)(C＝O)OR8a、N(R8a)(C＝O)R8a、NR8aS(O)R8a、NR8aSO2R8a、O(C＝O)NR6aR7a、O(C＝O)OR8a、O(C＝O)R8a、(C＝O)OR8a和5-6元杂芳基，
5元至10元杂芳基-C1-C3-烷氧基，其中所述杂芳基被0-5个Ra5a基团取代，所述Ra5a基团独立地选自：卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR6aR7a、OH、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、苯基、苯氧基、苄氧基、羟基-C1-C4-烷基、COOR8a、SO2R8a、(C＝O)NR6aR7a、SO2NR6aR7a、N(R8a)(C＝O)NR6aR7a、N(R8a)(C＝O)OR8a、N(R8a)(C＝O)R8a、NR8aS(O)R8a、NR8aSO2R8a、O(C＝O)NR6aR7a、O(C＝O)OR8a、O(C＝O)R8a、(C＝O)OR8a和5-6元杂芳基，和
苯基-C1-C3-烷基，其中所述苯基被0-5个独立地选自以下的Ra5a基团取代：卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR6aR7a、OH、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、COOR8a、SO2R8a、(C＝O)NR6aR7a、SO2NR6aR7a、N(R8a)(C＝O)NR6aR7a、N(R8a)(C＝O)OR8a、N(R8a)(C＝O)R8a、NR8aS(O)R8a、NR8aSO2R8a、O(C＝O)NR6aR7a、O(C＝O)OR8a、O(C＝O)R8a、(C＝O)OR8a和5-6元杂芳基；
Rb5在每一种情况下独立地选自：
被0-3个Ra1基团取代的C6-C10芳基，和
被0-3个Ra1基团取代的6元至10元杂芳基，
R6a和R7a每次出现时独立地选自：
H，
独立地被1-5个氟取代的C1-C6烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基或氨基，和
独立地被1-3个氟、羟基、C1-C4烷氧基、氟-C1-C2烷氧基、C3-C6环烷基或氨基取代的-(CH2)n-苯基，
或者，R6a和R7a，当与相同的氮连接时，组合以形成含有碳原子和0-2个选自N、NR13、O和S(O)p的另外的杂原子的4元至6元杂环，所述碳原子被0-3个独立地选自以下的基团取代：卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5元或6元杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R8a和R9a每次出现时独立地选自：
H，
独立地被1-5个氟、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基或氨基取代的C1-C6烷基，和
独立地被1-3个氟、羟基、C1-C4烷氧基、氟-C1-C2烷氧基、C3-C6环烷基或氨基取代的-(CH2)n-苯基；
Rc每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和-(CH2)n-苯基；
n每次出现时选自0、1、2、3和4；
p每次出现时选自0、1和2；和
s每次出现时选自0、1、2和3，
条件是当R1为Br时，R10不同于未取代的
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
Rx为Y-Z-，其为：
被0-2个Ra5基团取代的C6-C10芳基；
C6-C10-芳基-C1-C4-烷基，其中其芳基部分独立地被0-3个Ra5基团取代，并且其烷基部分独立地被0-2个Ra1基团取代；
C6-C10-芳基-C1-C3-烷氧基，其中其芳基部分独立地被0-3个Ra5基团取代，并且其烷基部分独立地被0-2个Ra1基团取代；
C6-C10-芳基-C1-C3-烷硫基，其中其芳基部分独立地被0-3个Ra5基团取代，并且其烷基部分独立地被0-2个Ra1基团取代；
被0-2个Ra5基团取代的C6-C10芳氧基；
被0-3个Ra5基团取代的C6-C10芳硫基；
C6-C10-芳基-C2-C6-炔基，其中所述芳基被0-3个Ra5基团取代，并且炔基被0-3个Ra1基团取代；
被0-3个Ra5基团取代的4元至10元环杂环基；
4元至10元环杂环基-C1-C4-烷基，其中其杂环部分独立地被0-3个Ra5基团取代，并且其烷基部分独立地被0-2个Ra1基团取代；
4元至10元环杂环基-C1-C4-烷氧基，其中其杂环部分独立地被0-3个Ra5基团取代，并且其烷基部分独立地被0-2个Ra1基团取代；
4元至10元环杂环基-C1-C4-烷硫基，其中其杂环部分独立地被0-3个Ra5基团取代，并且其烷基部分独立地被0-2个Ra1基团取代；
被0-3个Ra5基团取代的4元至10元环杂环氧基；
被0-3个Ra5基团取代的4元至10元环杂环硫基；
6元至10元环杂芳基，其中其杂芳基部分独立地被0-3个Ra5基团取代；
6元至10元环杂芳基-C1-C4-烷基，其中其杂芳基部分独立地被0-3个Ra5基团取代，并且其烷基部分独立地被0-2个Ra1基团取代；
6元至10元环杂芳基-C1-C4-烷氧基，其中其杂芳基部分独立地被0-3个Ra5基团取代，并且其烷基部分独立地被0-2个Ra1基团取代，
被0-3个Ra5基团取代的5元至10元环杂芳氧基；
被0-3个Ra5基团取代的5元至10元环杂芳硫基；
5元至10元杂芳基-C3-C6-炔基，其中所述杂芳基部分被0-2个Ra5基团取代，并且炔基被0-3个Ra1基团取代；
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基(C1-C4-烷基)氨基；
被0-2个Ra5基团取代的C3-C6环烷基；
C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，其中所述环烷基部分被0-2个Ra5基团取代，并且烷基部分独立地被0-2个Ra1基团取代；
C3-C6-环烷基-C1-C4-烷氧基，其中所述环烷基部分被0-2个Ra5基团取代，并且烷基部分独立地被0-2个Ra1基团取代；
C3-C6-环烷基-C1-C4-烷硫基，其中所述环烷基部分被0-2个Ra5基团取代，并且烷基部分独立地被0-2个Ra1基团取代；
被0-2个Ra5基团取代的C3-C6环烷氧基；
被0-2个Ra5基团取代的C3-C6环烷硫基；
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，其中其每一个烷基部分独立地被0-2个Ra1基团取代；
被0-2个Ra1基团取代的氰基-C1-C4-烷氧基，或
二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基，其中其每一个烷基部分独立地被0-2个Ra1基团取代；或者
Rx为上文描述的任何非环的Rx基团。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中
R1为
卤素，其为Br或Cl，
甲基，
乙基，
C1-C2烷氧基，
环丙基，
CH3S，
和
包括或它们的混合物；且
R2为H。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中R10为
其中：
X1为O并且X2为N，或者
X1为O并且X2为CR5，或者
X1为S并且X2为N，或者
X1为S并且X2为CR5。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中在R10中
X1表示O或S；
X2表示CH或N；
A、B和D各自为碳；
R3a、R3b和R3d独立地选自任何R3基团。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
R1为
CH3O，
或者
和
R2为H。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中R10为
其中：
X1为O或S，
X2为CH、CR5或N，和
其中R3a、R3b和R3d独立地选自以上描述的任何R3基团。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中R10为
或
其中每一个Ra5独立地选择。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
R10为
R3b为
H，
F，
Cl，
OMe，
OEt，
OCF3，或者
OCHF2，或者
其中每一个Ra5基团独立地选择；和
R3b为
H，
F，
Cl，
OMe，
OEt，
OCF3，或者
OCHF2。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中：
在式A和C中，R10为苯并呋喃，其中R3b为OMe；
Ra1为H；和
Ra5独立地选自：
H，
F，
Cl，
CF3，
OCF3，
OCHF2，
OCH3，或者
被1-2个Ra5a取代基任选取代的OC6H5，其中Ra5a独立地选自：
F，
Cl，
CF3，
OCF3，
OCHF2，或者
OCH3，或者
Ra5为被1-2个Ra5a取代基任选取代的OCH2C6H5，其中Ra5a独立地选自：
F，
Cl，
CF3，
OCF3，
OCHF2，或者
OCH3。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中R10为
和
其中
Rx选自：
氢，
卤素，其为Cl、Br或F，
氟-C1-C4-烷基，其为-CF3或-CF2CF3，
氟-C1-C4-烷氧基，其为-OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3或-OCF2，
NH2，
OH，
NO2，
被0-2个Ra1基团取代的C1-C6烷基，
被0-2个Ra1基团取代的C1-C6烷氧基，
苯基烷氧基，其中苯基被0-2个Ra5基团取代，
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基(C1-C4-烷基)氨基；
苯基乙炔基，
氰基甲氧基，
环烷基烷氧基，
环烷氧基，
N-吡咯烷基烷氧基，
N-吗啉基烷氧基，
苯氧基，
羰基，
苄基氨基羰基，和
苄基；
其中Ra1基团独立地选自：
C1-C2烷基，
苄基，
苯基，
苄氧基，
C1-C2烷氧基，
C1-C2烷氧基羰基，
氰基，
环己基，
环己氧基，
环丁氧基，或者
卤素，其为Cl；
R1为
CH3O，
或者
R2为H；和
R3a、R3b和R3d相同或不同，并且独立地选自：
氢，
卤素，其为Cl、Br或F，
氟-C1-C4-烷基，其为-CF3或-CF2CF3，
氟-C1-C4-烷氧基，其为-OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3或-OCF2，
NH2，
OH，
NO2，
被0-2个Ra1基团取代的C1-C6烷基，
被0-2个Ra1基团取代的C1-C6烷氧基，
苯基烷氧基，其中苯基被0-2个Ra5基团取代，或者
4元至10元杂环-C1-C4-烷氧基，其中杂环被0-2个Ra5基团取代。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中R10为
其选自：
(1)
其中Rx为：
H，
OCH3，
OC2H5，
O-n-C3H7，
O-i-C3H7，
O-n-C4H9，
O-t-C4H9，
-O(CH2)3OCH3，
OCH2C6H5，
-O(CH2)3-CN，
OCH2CN，
-OCH3，
OH，
CH3，
C2H5，
-C3H7，
t-C4H9，
Cl，
Br，
F，
OCF3，
OCH2C6H5-F-m，
OCH2C6H5-CH3-p，或
OCH2C6H5CN-m；
(2)
其中Rx和R3a各自独立地为-OCH3或CH3，并且R5为H、CH3或Br；
(3)
其中Rx和R3d各自为-OCH3，或者Rx为OCH3并且R3d为Br；
(4)
其中Rx为CH3O并且R3b为F，或者
Rx为OH并且R3b为CH3O，或者
Rx为Br并且R3b为CH3O，或者
Rx为CH3O并且R3b为Br；
(5)
其中R3a为：
-CH3，
-OCH3，
NO2，
Cl，
F，或
(6)
其中Rx、R3a、R3b和R3d如下：
(7)
其中
R3a为Br、F、OCH3、CH3、OCH3、Cl、NO2或且
R5为H，或者
R3a为OCH3，且
R5为CH3，或者
R3a为H，且
R5为Br；
(8)
其中Rx为：
OCH3，
CH3，
OCH2CN，
Cl，
OH，或者
-OCH2OCH3；
(9)
其中R3a和R3b如下：
R3a R3b
CH3O Cl
CH3O C6H5O
CH3 Cl
CH3O Br
；或者
(10)
其中：
Rx为：
或
且
其中R1为CH3O或CH3S。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中R10为
其选自：
(1)
(2)
其中R3a为
CH3，
t-C4H9，
Br，
Cl，
F，
OCF3，
或
CH3O；
(3)
其中Rx为
CH3，
OH，
OCH3，
OC2H5，
O-i-C3H7，
OCH2OCH3，
NH2，
NO2，
或
且
R1为CH3S或CH3O；
(4)
其中R3b为
-CH3，
-OCH3，
-OC2H5-，
O-i-C3H7，
-O-s-C4H9，
-O-n-C4H9，
O-C3H7，
-O-i-C4H9，
-OCH2OCH3，
-O(CH2)2F，
NH2，
F，
OH，
Cl，
OCF3，
或
(5)
其中R3d为
CH3，
F，或
和
(6)
其中R3a和R3b如下：
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中R10为
其中R3a和R3d各自为CH。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中R10为
其中：
Rx为
R3b为CH3O；或者
Rx或R3b各自为CH3O。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中R10为
其选自：
(1)
其中R3d为OCH3；
(2)
其中Rx为
Cl，
F，
CH3O，
CH3，或
OCF3；
(3)
其中R3b为
Cl，
F，
CH3，或
OCF3；
(4)
其中R3a为F；或者
(5)
其中
Rx为OCH3并且R3c为OCH3，或者
R3b为CH3并且R3c为Cl。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中
(1)R10为
其中Rx和R3b独立地选自C1-C4烷基例如CH3或卤代烷基例如CF3；和
(2)R10为
其中R3b为卤素，例如Cl。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中
R10为
其选自
(1)
其中：
Rx为
其中
芳基为苯基或萘基，
Ra5为
H，
卤素，例如F或Cl，
C1-C4烷基，例如CH3，
C1-C4烷氧基，例如CH3O，或
卤代-C1-C4-烷基，例如CF3，和
Ra5a为
H，
卤素，例如F、Cl、Br或I，
C1-C4烷基，例如CH3或t-C4C9，
C1-C4烷氧基，例如CH3O，
卤代-C1-C4-烷氧基，例如OCF3，
卤代-C1-C4-烷基，例如CF3，
苄氧基，或者
苯氧基，
R3b为
卤素，例如F或Cl，
C1-C4烷氧基，例如OCH3或OC2H5，
H，
-OS(＝O)2CF3，
卤代-C1-C4-烷氧基，例如OCF2，
-OCH＝O，
-C≡CH，或者
-NHC(＝O)CH3，
R5为H，
R2为H，和
R1为
C1-C4烷基，例如CH3，
C1-C4烷氧基，例如CH3O或C2H5O，
C1-C4烷硫基，例如CH3S，
卤代-C1-C4-烷基，例如CF2(CH3)或F(CH3)CH，或者
卤素，例如Cl；
(2)R10为
其中R3b为4元至10元杂环-C1-C4-烷氧基，例如和
(3)R10为
其中Ra5为：
C1-C4烷氧基羰基，例如
C1-C4-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基(苯基)羰基，例如
C6-C10-杂芳基羰基氨基-C1-C4-烷基(苯基)羰基，例如
C5-C10-杂芳基羰基氨基-C1-C4-烷基(苯基)羰基，例如或者
被0-3个Ra5a基团取代的C6-C10芳基羰基，例如
R1为：
C1-C4烷氧基，例如CH3O，或者
C1-C4烷硫基，例如CH3S，且
R3b为C1-C4烷氧基，例如CH3O；和
(4)R10为
其中R3b为CH3O。
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中
R1为C1-C4烷氧基例如CH3O，或C1-C4烷基例如CH3，
R2为H；和
R10为
其中
R3b为C1-C4烷氧基，例如CH3O，和
Rx为
或
其中杂芳基为，例如，或
为H，卤素例如F，或C1-C4烷氧基例如CH3O，
为H或C1-C4烷氧基例如CH3O，
为H、C1-C4烷氧基例如CH3O、C1-C4烷基例如CH3、或卤素例如F，
为H、C1-C4烷氧基例如CH3O、卤代-C1-C4-烷基例如CF3、或卤素例如F，
为H、卤素例如F、或C1-C4烷氧基例如CH3O，
为H、卤素例如F、或C1-C4烷基例如CH3，
为H，
为H或C1-C4烷基例如CH3，
为H或卤素例如Cl。
以上Rx基团的实例包括
和
在一些实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中
R1为C1-C4烷氧基，例如CH3O；
R2为H；
R10为
其中Rb为C1-C4烷氧基，例如CH3O；
Rx为
其中
为H或C1-C4烷氧基例如CH3O，
为H，
为H、卤素例如F、C1-C4烷氧基例如CH3O、或C1-C4烷基例如CH3，
为H、卤素例如F、C1-C4烷氧基例如CH3O、或C1-C4-烷基例如CH3，
为H，
为H或卤素例如F，和
为H。
以上Rx基团的实例包括
或者
在又一实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物选自实施例。
显然本发明的式I化合物
还可用以下结构表示
且本发明的式IB化合物
还可用以下结构表示
在一些实施方案中，本发明包括具有以下结构的本发明的化合物：
在一些实施方案中，本发明包括具有以下结构的本发明的化合物：
和
优选，在FLIPR测定(下文描述)中，本发明的PAR4化合物的IC50为约10μM，优选5μM或更少，更优选500nM或更少，甚至更优选10nM或更少。本发明化合物的活性数据在实施例F的表中呈现。
在一些实施方案中，本发明提供至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯。
在一些实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式I、IA、IB或IC的化合物，优选，选自实施例之一的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，单独或与另一种治疗剂组合。
在一些实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述组合物还包含另外的治疗剂。在一个优选的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗血小板剂或其组合。优选，抗血小板剂为P2Y12拮抗剂和/或阿司匹林。优选，P2Y12拮抗剂为氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷。在另一优选的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗凝血剂或其组合。优选，抗凝血剂为FXa抑制剂、FXIa抑制剂或凝血酶抑制剂。优选，FXa抑制剂为阿哌沙班或利伐沙班。优选，凝血酶抑制剂为达比加群。对于可用于本发明的FXIa抑制剂的实例，参见国际专利申请公布WO2011/10040。
在一些实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，所述方法包括以下步骤：给予需要这种治疗或预防的受试者(例如，人)治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯。
在一些实施方案中，本发明提供用于血栓栓塞性病症的治疗或血栓栓塞性病症的初级或二级预防的方法，所述方法包括以下步骤：给予有需要的患者(例如，人)治疗有效量的式I、IA、IB或IC的化合物，优选，选自实施例之一的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或溶剂合物，其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、脑血管血栓栓塞性病症和在心室中或在外周循环中的血栓栓塞性病症。
在一些实施方案中，本发明提供用于血栓栓塞性病症的治疗或血栓栓塞性病症的初级或二级预防的方法，所述方法包括以下步骤：给予有需要的患者(例如，人)治疗有效量的式I、IA、IB或IC的化合物，优选，选自实施例之一的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或溶剂合物，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、不稳定的心绞痛、稳定的心绞痛、ST-升高的心肌梗死、非ST-升高的心肌梗死、房颤、心肌梗死、短暂的缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、癌症-相关的血栓形成和由其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置和程序引起的血栓形成。
在一些实施方案中，本发明提供用于血栓栓塞性病症的治疗或血栓栓塞性病症的初级或二级预防的方法，所述方法包括以下步骤：给予有需要的患者(例如，人)治疗有效量的式I、IA、IB或IC的化合物，优选，选自实施例之一的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或溶剂合物，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、不稳定的心绞痛、稳定的心绞痛、ST-升高的心肌梗死和非ST-升高的心肌梗死。
在一些实施方案中，本发明提供用于血栓栓塞性病症的治疗或血栓栓塞性病症的初级或二级预防的方法，所述方法包括以下步骤：给予有需要的患者(例如，人)治疗有效量的式I、IA、IB或IC的化合物，优选，选自实施例之一的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或溶剂合物，其中所述血栓栓塞性病症选自短暂的缺血性发作和中风。
在一些实施方案中，本发明提供用于血栓栓塞性病症的治疗或血栓栓塞性病症的初级或二级预防的方法，所述方法包括以下步骤：给予有需要的患者(例如，人)治疗有效量的式I、IA、IB或IC的化合物，优选，选自实施例之一的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或溶剂合物，其中所述血栓栓塞性病症为外周动脉疾病。
在一些实施方案中，本发明包括一种上述方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定的心绞痛、急性冠状动脉综合征、房颤、初次心肌梗死、复发的心肌梗死、缺血性猝死、短暂的缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置和程序引起的血栓形成。
在一些实施方案中，本发明包括一种抑制或防止血小板聚集的方法，所述方法包括以下步骤：给予有需要的受试者(例如人)治疗有效量的本发明的PAR4拮抗剂，其为式I、IA、IB或IC的化合物，优选，选自实施例之一的化合物。
本发明的其它实施方案
在一些实施方案中，本发明提供一种用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯的方法。
在一些实施方案中，本发明提供一种用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯的中间体。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者(例如，人)治疗有效量的与PAR4结合并且抑制PAR4裂解和/或信号传导的化合物(例如本发明的式I的化合物)，其中所述受试者具有双重PAR1/PAR4血小板受体库(repertoire)。
在一些实施方案中，本发明提供一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯，用于治疗，用于治疗或预防血栓栓塞性病症。
在一些实施方案中，本发明还提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药酯用于制造治疗或预防血栓栓塞性病症所用的药物的用途。
在不偏离本发明的精神或基本特征下，本发明可以其它具体形式体现。本发明包括本文提到的本发明的优选方面的所有组合。应理解的是，本发明的任何和所有实施方案可与用于描述另外的实施方案的任何其它实施方案结合。还应理解的是，实施方案的每一个单独要素为其自身的独立实施方案。此外，一个实施方案的任何要素旨在与来自任何实施方案的任何和所有其它要素组合，以描述另外的实施方案。
化学
本发明的化合物可具有一个或多个不对称的中心。除非另外指示，否则本发明化合物的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式包括在本发明中。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于化合物中并且所有这些稳定的异构体预期在本发明中。描述本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可按异构体混合物或按分别的异构形式分离。本发明的化合物可按光学活性或外消旋形式分离。本领域公知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过由光学活性原料合成。预期结构的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式和所有几何异构形式，除非明确指示具体的立体化学或异构体形式。当没有具体提及化合物(或不对称碳)的构型(顺式、反式或R或S)时，则预期任何一种异构体或多于一种异构体的混合物。制备方法可使用外消旋物、对映异构体或非对映异构体作为原料。用于制备本发明的化合物的所有方法和本文制备的中间体认为是本发明的一部分。当制备对映异构或非对映异构产物时，它们可通过常规的方法分离，例如，通过层析法或分级结晶。本发明的化合物及其盐可以多种互变异构形式存在，其中氢原子转置到分子的其它部分，并且分子的原子之间的化学键因此重排。应理解的是，在它们可存在的范围内，所有互变异构形式包括在本发明中。
本发明化合物的分子量优选小于约800g/mol。
本文使用的术语"烷基"或"亚烷基"，单独地或作为另一个基团的一部分，旨在包括具有1-10个碳或指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基二者。例如，"C1-10烷基"(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。此外，例如，"C1-C6烷基"表示具有1-6个碳原子的烷基。烷基可未被取代或被取代，其中至少一个氢被另一个化学基团置换。实例烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)以及其链异构体等以及可任选包括1-4个取代基的这样的基团，所述取代基例如卤素(例如F、Br、Cl或I)或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳基烷硫基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷硫基以及(＝O)、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-C4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-C4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-C4亚烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基，其中Ra和Rb相同或不同，并且独立地选自氢、烷基、烯基、CO2H、CO2(烷基)、C3-C7环烷基、苯基、苄基、苯基乙基、萘基、4元至7元杂环或5元至6元杂芳基，或者当与相同的氮连原子连接时，可接合以形成杂环或杂芳基，并且Rc选自与Ra和Rb相同的基团，但不是氢。每一个基团Ra和Rb(当不是氢时)和每一个Rc基团任选具有高达三个在Ra、Rb和/或Rc的任何可用的碳或氮原子处连接的其它取代基，所述取代基相同或不同，并且独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、羟基、卤素、氰基、硝基、CF3、O(C1-C6烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-C6烷基)、CO2H、CO2(C1-C6烷基)、NHCO2(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、N(CH3)3 +、SO2(C1-C6烷基)、C(＝O)(C1-C4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-C4亚烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1-C4亚烷基)N(C1-C4烷基)2、C3-C7环烷基、苯基、苄基、苯基乙基、苯氧基、苄氧基、萘基、4元至7元杂环或5元至6元杂芳基。当取代的烷基为被芳基、杂环、环烷基或杂芳基取代时，所述成环的***如下定义，因此可具有0个、1个、2个或3个也如下定义的取代基。
"烯基"或"亚烯基"，单独地或作为另一个基团的一部分，旨在包括直链或支链构型并且具有一个或多个可沿着链在任何稳定的点出现的碳-碳双键的烃链。例如，"C2-6烯基"(或亚烯基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基，并且可被1-4个取代基任选取代，所述取代基即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基-氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷硫基。
"炔基"或"亚炔基"，单独地或作为另一个基团的一部分，旨在包括直链或支链构型并且具有一个或多个可沿着链在任何稳定的点出现的碳-碳叁键的烃链。例如，"C2-6炔基"(或亚炔基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基，并且可被1-4个取代基任选取代，所述取代基即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷硫基。
术语"烷氧基"或"烷基氧基"，单独地或作为另一个基团的一部分，指-O-烷基，其中烷基如上定义。"C1-6烷氧基"(或烷基氧基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。实例烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，"烷硫基"或"硫代烷氧基"，单独地或作为另一个基团的一部分，表示具有指定数量的通过硫桥连接的碳原子的如上定义的烷基或烷氧基；例如甲基-S-和乙基-S-。
"卤代"或"卤素"，单独地或作为另一个基团的一部分，包括氟、氯、溴和碘。
"卤代烷基"预期包括被1-7个卤素(优选1-4个卤素，优选F和/或Cl)取代的具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基二者。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、1,1-二氟乙基、1-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括预期包括被1-7个氟原子(优选1-4个氟原子)取代的具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基二者的"氟烷基"。
"卤代-C1-C2-烷氧基"或"卤代烷氧基"表示具有指定数量的通过氧桥连接的碳原子的如上定义的卤代烷基。例如，"C1-6卤代烷氧基"旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。类似地，"卤代烷硫基"或"硫代卤代烷氧基"表示具有指定数量的通过硫桥连接的碳原子的如上定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
除非另外指示，否则本文采用的术语"环烷基"，单独地或作为另一个基团的一部分，包括含有1-3个环的饱和或部分不饱和的(含有1个或2个双键)环状烃基，包括共含有3-10个形成环的碳的单环烷基、双环烷基(或二环烷基)和三环烷基(C3-C10环烷基)，并且可与1或2个如对芳基描述的芳族环稠合，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、降冰片烷基、
任何所述基团可被1-4个取代基任选取代，所述取代基例如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷硫基，和/或对于烷基的任何取代基，以及包括2个自由键并因此为连接基团的这样的基团。
本文使用的"碳环"或"碳环残基"预期指任何稳定的3、4、5、6或7元单环或双环或7、8、9、10、11、12或13元双环或三环，任一种可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。这样的碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢化萘)。如以上显示的，桥环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另外指定，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语"碳环"时，预期包括"芳基"。当一个或多个碳原子连接两个非相邻的碳原子时，出现桥环。优选的桥为一个或两个碳原子。注意到，桥总是将单环转化为三环。当环桥接时，对于环描述的取代基也可存在于桥上。
"芳基"基团指单环或多环芳族烃，包括，例如，苯基、萘基和菲基。芳基部分为公知的并且例如描述于Lewis，R.J.编辑的Hawley's Condensed Chemical Dictionary(Hawley稠合化学辞典)，第13版，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1997)。"C6-10芳基"指苯基和萘基。除非另外指定，否则"芳基"、"C6-10芳基"或"芳族残基"可未被取代或被1-3个选自以下的基团取代：OH、OC1-C3烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、OCHF2、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C3烷基、CO2H和CO2CH3。
本文使用的术语"杂环(heterocycle)"、"杂环(heterocyclo)"或"杂环的(heterocyclic)"基团预期表示稳定的4元至14元单环、双环或三环杂环，其为饱和或部分不饱和的，并且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、NH、O和S的杂原子组成，并且包括其中任何以上定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可被取代或未被取代(即，N或NR，其中R为H或另一个取代基，如果限定)。杂环可在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。如果所得到的化合物稳定，本文描述的杂环可在碳原子或在氮原子上被1-3个选自以下的基团任选取代：OH、OC1-C3烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、OCHF2、＝O、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C3烷基、CO2H和CO2CH3。杂环中的氮可任选被季铵化。优选当杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中的S和O原子的总数不大于1。螺环和桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个非相邻的碳或氮原子时，出现桥环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。注意到，桥总是将单环转化为三环。当环桥接时，对于环描述的取代基也可存在于桥上。当使用术语"杂环"时，旨在不包括杂芳基。
示例性单环杂环基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烯基、氮杂环庚烯基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧噻吩基等。
示例性双环杂环基团包括奎宁环基。
优选的杂环基团包括
和其任选可被取代。
本文使用的术语"芳族杂环基"或"杂芳基"预期指包括至少一个杂原子环成员(例如硫、氧或氮)的稳定的单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊烷基和苯并二氧杂环己烷。杂芳基未被取代或被1-3个选自以下的基团取代：OH、OC1-C3烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、OCHF2、＝O、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C3烷基、CO2H和CO2CH3。氮原子被取代或未被取代(即，N或NR，其中R为H或另一个取代基，如果限定)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。桥环也包括在杂芳基的定义中。当一个或多个原子(即，C、O、N或者S)连接两个非相邻的碳或氮原子时，出现桥环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。注意到，桥总是将单环转化为三环。当环桥接时，对于环描述的取代基也可存在于桥上。
优选的杂芳基包括
等。
当本文使用术语"不饱和"提及环或基团时，该基团可为完全不饱和的或部分不饱和的。
术语"酰基"，单独地或作为另一个基团的一部分，指与有机基团连接的羰基，更具体为基团C(＝O)Re，以及与有机基团连接的二价基团-C(＝O)-或-C(＝O)Re-。基团Re可选自本文定义的烷基、烯基、炔基、氨基烷基、取代的烷基、取代的烯基或取代的炔基，或者在适当时，选自相应的二价基团，例如，亚烷基、亚烯基等。
与环或其它基团连接的符号或或指自由键或连接基团。
在整个说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物和可用作药学上可接受的化合物的化合物和/或可用于制备药学上可接受的化合物的中间体化合物。
术语"反荷离子"用于表示带负电荷的物类，例如氯化物、溴化物、氢氧根、乙酸根和硫酸根。
本文提及的术语"被取代"表示至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常的化合价，并且取代导致稳定的化合物。当取代基为酮(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替代。酮取代基不存在于芳族部分上。本文使用的环双键为在两个相邻的环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在其中在本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理，这些可转化为N-氧化物，以得到本发明的其它化合物。因此，认为所显示和要求保护的氮原子包括显示的氮及其N-氧化物(NO)衍生物二者。在其中在本发明的化合物中存在季碳原子的情况下，这些可被硅原子替代，条件是它们不形成Si-N或Si-O键。
当在化合物的任何组分或化学式中任何变量出现多于一次时，其每次出现时的定义独立于在每一次其它出现时的定义。因此，例如，如果一个基团显示被0-3个R3a取代，则所述基团可任选被至多三个R3a基团取代，并且每次出现时，R3a独立地选自R3a的定义。而且，只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，则这样的组合是可允许的。
当与取代基的键显示为跨过连接环中的两个原子的键时，则这样的取代基可与环上的任何原子键合。当列举取代基而没有指示其中这样的取代基与给定化学式的化合物的其余部分键合的原子时，则这样的取代基可经由该取代基中的任何原子结合。只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，则这样的组合是可允许的。
短语"药学上可接受的"在本文中用于指以下那些化合物、材料、组合物和/或剂型：其在合理的医学判断内，适用于与人类和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应和/或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
本文使用的"药学上可接受的盐"指其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐而被改性的所公开化合物的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；和酸性基团(例如羧酸)的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由非毒性无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规非毒性盐或季铵盐。例如，这样的常规的非毒性盐包括衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)的那些；和由有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙二醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐可通过这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应而制备；通常，优选非含水介质，像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列举可见于Allen，L.V.，Jr.编辑的Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Remington：药物科学与实践)，第22版，Pharmaceutical Press，London，UK(2012)，其公开内容通过引用结合到本文中。
此外，式I的化合物可具有前药形式。体内转化以提供生物活性剂(即，式I的化合物)的任何化合物为在本发明的范围和精神内的前药。各种形式的前药为本领域公知的。对于这样的前药衍生物的实例，参见：
a)Bundgaard，H.编辑，Design of Prodrugs(前药的设计)，Elsevier(1985)和Widder，K.等人编辑，Methods in Enzymology(酶学方法)，112:309-396，Academic Press(1985)；
b)Bundgaard，H.，第5章，"Design and Application of Prodrugs(前药的设计和应用)"，Krosgaard-Larsen，P.等人编辑，A Textbook of Drug Design and Development(药物设计和开发教科书)，第113-191页，Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard，H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8:1-38(1992)；
d)Bundgaard，H.等人，J.Pharm.Sci.，77:285(1988)；
e)Kakeya，N.等人，Chem.Pharm.Bull.，32:692(1984)；和
f)Rautio，J(编辑)。Prodrugs and Targeted Delivery(Methods andPrinciples in Medicinal Chemistry)(前药和靶向递送(药用化学的方法和原则))，第47卷，Wiley-VCH，2011。
前药的制备为本领域公知的并且描述于例如King，F.D.编辑，MedicinalChemistry:Principles and Practice(医药化学：原理和实践)，The Royal Society ofChemistry，英国剑桥(第2版，2006再版)；Testa，B.等人，Hydrolysis in Drug andProdrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology(在药物和前药代谢中的水解。化学、生物化学和酶学)，VCHA and Wiley-VCH，瑞士苏黎世(2003)；Wermuth，C.G.编辑，The Practice of Medicinal Chemistry(医药化学实践)，第3版，Academic Press，SanDiego，CA(2008)。
本文还提供同位素标记的本发明的化合物，即，其中一个或多个所描述的原子被该原子的同位素替代(例如，12C被13C或被14C替代；和氢的同位素包括氚和氘)。这样的化合物具有多种潜在的应用，例如在测定潜在的药物化合物与靶蛋白质或受体结合的能力中作为标准物和试剂，或者用于使与生物学受体体内或体外结合的本发明的化合物成像。
在制备后，优选将本发明的化合物分离和纯化，以得到含有按重量计等于或大于98％，优选99％的量的本发明化合物("基本上纯的")的组合物，其随后如本文描述使用或配制。这样的"基本上纯的"化合物在本文也预期是本发明的一部分。
"稳定的化合物"和"稳定的结构"是指足够稳健以经受由反应混合物分离至可用的纯度程度和配制为有效的治疗剂的化合物。优选本发明的化合物不含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语"溶剂合物"指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机还是无机)的物理缔合。该物理缔合包括氢键键合。在某些情况下，溶剂合物能分离，例如当将一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。"溶剂合物"包括溶液-相和同位素标记的溶剂合物二者。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化的方法通常为本领域已知的。
本文使用的缩写如下定义："1x"为一次，"2x"为两次，"3x"为三次，"℃"为摄氏度，"eq"为当量，"g"为克，"mg"为毫克，"L"为升，"mL"为毫升，"μL"为微升，"N"为标准，"M"为摩尔浓度，"mmol"为毫摩尔，"min"为分钟，"h"为小时，"rt"为室温，"RT"为保留时间，"atm"为大气压，"psi"为磅/平方英寸，"conc."为浓缩，"sat"或"sat'd"为饱和，"MW"为分子量，"mp"为熔点，"MS"或"Mass Spec"为质谱法，"ESI"为电喷射离子化质谱法，"HR"为高分辨，"HRMS"为高分辨质谱法，"LCMS"为液相色谱法质谱法，"HPLC"为高压液相色谱法，"RPHPLC"为反相HPLC，"TLC"为薄层层析法，"SM"为原料，"NMR"为核磁共振谱法，"1H"为质子，"δ"为变量增量(delta)，"s"为单峰，"d"为双重峰，"t"为三重峰，"q"为四重峰，"m"为多重峰，"br"为宽，"Hz"为赫兹，"tlc"为薄层层析法。"α"、"β"、"R"、"S"、"E"和"Z"为本领域技术人员熟悉的立体化学标记。
本发明的化合物可采用有机合成领域技术人员已知的多种方式制备。可使用以下描述的方法与合成有机化学领域已知的合成方法一起或者本领域技术人员认识到的变化来合成本发明的化合物。优选的方法包括但不限于以下描述的那些。反应在适合采用的试剂和材料并且适于实现转化的溶剂或溶剂混合物中实施。有机合成领域技术人员应理解，在分子上存在的官能度应与设想的转化一致。这有时需要判断来改变合成步骤的顺序或相对于另一种选择特定的方法流程，以得到本发明的期望的化合物。
还认识到，在本领域计划任何合成路线中另一个主要的考虑是合理选择用于保护在本发明描述的化合物中存在的反应性官能团的保护基团。为受过训练的专业人员描述许多备选的权威解释为Wuts等人(Greene's Protective Groups In Organic Synthesis(在有机合成中的Greene保护基团)，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
本发明的式I的咪唑并噻二唑化合物可通过式III的取代的氨基噻二唑与含有离去基团Z(例如溴化物、碘化物或甲苯磺酸盐)的式IV的酮的缩合得到，如流程1所示。式III和IV的化合物二者市售可得或者可通过本领域技术人员已知的手段制备。该缩合通过加热促进，通过热方式或优选通过微波辐射。
流程1
或者，通过氧化为砜VII，当激代甲基活化时，式I的化合物可由式VI的化合物制备，如流程2所示。在纯的或极性、质子惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中的碱(例如碳酸钾或氢化钠)存在下，这允许引入多种亲核试剂作为基团R1，例如醇、硫醇和胺。
流程2
式Ia的化合物可通过式III的被取代的氨基噻二唑与式XI的酮的缩合而制备，如流程3所示。式XI的酮市售可得，或者如流程3所示，由式VIII的羟基酮与携带离去基团Y(例如氯、溴或甲苯磺酰基氧基)的式IX的酮的缩合而构成。式VIII和IX这两种化合物均市售可得或者可通过本领域技术人员已知的手段制备。式X的化合物转化为式XI的溴酮允许式III的被取代的氨基噻二唑缩合以形成式Ia的化合物，或者式XII的氨基噻唑缩合以形成式XIII的化合物。通过氧化和用多种亲核试剂作为基团R1(例如醇、硫醇和胺)置换式XIV的化合物的所得到的甲基砜，在纯的或极性、质子惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中的碱(例如碳酸钾或氢化钠)存在下，式XIII的化合物可进一步转化为式Ia的化合物。
流程3
式Ic的化合物可由式XV的化合物制备，如流程4所示。式XV和XVII这两种化合物均市售可得或者通过本领域技术人员已知的手段可得。在形成溴酮XIX后，通过与式III的化合物缩合或经由化合物XX和XXI的中间物，可直接进行形成I，如流程2描述的。
流程4
由被取代的氨基噻唑III和含有离去基团Z(例如溴化物、碘化物或甲苯磺酸盐)的式XXII的丙酮酸酯起始，可制备式Id的化合物，如流程5所示。式III和XXII这两种化合物均市售可得或者通过本领域技术人员已知的手段可得。在缩合和使酯皂化以形成酸XXIV以后，式XXV的氨基苯酚偶联，以形成式XXVI的酰胺，其在酸催化下可环化，以形成式Id的化合物。
流程5
式Ie的化合物可由甲氧基氨基噻二唑XXIX与含有离去基团Z(例如溴化物、碘化物或甲苯磺酸盐)的式IV的酮缩合而制备，如流程6所示。甲氧基氨基噻二唑XXIX可经由硫代黄原酸酯中间体XXVIII由二硫化碳(XXVII)制备。
流程6
通过用适当的卤化剂处理，可由式XXX的化合物制备式If的化合物，如流程7所示。
流程7
通过式III的胺与含有离去基团Z(例如溴化物、碘化物或甲苯磺酸酯)和保护基团PG(例如苄基)的式XXXI的酮缩合，可得到本发明的式Ig的化合物。如流程8所示。式III和XXXI这两种化合物均市售可得或者可通过本领域技术人员已知的手段制备。通过加热促进该缩合，通过热方式或优选通过微波辐射。保护基团可通过本领域已知的方法除去，例如BCl3，在-78℃下，在五甲基苯存在下。在Mitsunobu条件下使用醇XXXIII或在碱(例如碳酸钾)存在下使用溴化物XXXIV，随后烷基化，提供式Ig的化合物。醇XXXIII和溴化物XXXIV市售可得或者可通过本领域已知的方法制备。
流程8
在以下实验程序中，除非另外说明，否则溶液比表述体积关系。NMR化学位移(δ)按百万分率(ppm)报道。
使用以下方法，在运行Discovery VP软件的Shimadzu分析型HPLC***上，通过反相分析型HPLC来分析产物：方法A： Luna C18柱(4.6×50mm或4.6×75mm)，以4mL/分钟洗脱，具有2、4或8分钟梯度从100％A到100％B(A：10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA，UV 220nm)，或方法B： LunaC18柱(4.6×50mm)，以4mL/分钟洗脱，具有4分钟梯度从100％A到100％B(A：10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA，UV220nm)，或方法C： Luna C18柱(4.6×50mm或4.6×75mm)，以4mL/分钟洗脱，具有2、4或8分钟梯度从100％A到100％B(A：10％甲醇，89.9％水，0.1％H3PO4；B：10％水，89.9％甲醇，0.1％H3PO4，UV 220nm)，或方法D： Luna C18柱(4.6×50mm或4.6×75mm)，以4mL/分钟洗脱，具有2、4或8分钟梯度从100％A到100％B(A：10％甲醇，89.9％水，0.1％NH4OAc；B：10％水，89.9％甲醇，0.1％NH4OAc，UV 220nm)。经由正相或反相层析法进行中间体和终产物的纯化。使用预填充的SiO2柱进行正相层析法，用己烷和乙酸乙酯或二氯甲烷和甲醇的梯度洗脱。使用以下方法，使用运行Discovery VP软件的Shimadzu制备型HPLC***进行反相制备型HPLC：方法A：YMC Sunfire 5μm C1830×100mm柱，具有10分钟梯度，以40mL/分钟从100％A到100％B(A：10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA，UV220nm)，方法B： Axia Luna 5μm C1830×75mm柱，具有10分钟梯度，以40mL/分钟从100％A到100％B(A：10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA，UV 220nm)，方法C： Luna 5μm C1830×100mm柱，具有10分钟梯度，以40mL/分钟从100％A到100％B(A：10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA，UV 220nm)，或者方法D： Luna 5μmC1830×100mm柱，具有10分钟梯度，以40mL/分钟从100％A到100％B(A：10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA，UV 220nm)。或者，使用方法E，使用运行Star 6.2色谱工作站软件的Varian ProStar制备型HPLC***，进行反相制备型HPLC：Dynamax 10μm C1841.4×250mm柱，具有30分钟梯度，以30mL/分钟，从10％B到100％B(A：98％水，2％乙腈，0.05％TFA；B：98％乙腈，2％水，0.05％TFA，UV 254nm)。使用用于上述分析的相同的柱和条件，在与运行MassLynx 3.5版软件的Waters ZQ质谱仪偶联的运行Discovery VP软件的Shimadzu HPLC***上得到LCMS色谱图。
实施例
已使用本文公开的方法，制备、分离和表征以下本发明的化合物。它们表明本发明的一部分范围，并且不是要限制本发明的范围。
实施例1
6-(苯并呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在微波瓶(大容器)中，将5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.85g，12.55mmol)和1-(苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(3g，12.55mmol)溶解于MeOH(20mL，0.63M)中。在微波中将反应物加热至100℃经30分钟，直至通过HPLC分析观察到形成产物。用EtOAc稀释的反应混合物用H2O(2×50mL)接着用盐水(饱和NaCl，2×50mL)洗涤。有机层在硅胶上干燥，粗物质通过快速层析法纯化(EtOAc/己烷0-100％)。通过使用10％EtOAc/己烷研磨，进一步改进经层析的物质的纯度，因此提供1.8g棕褐色固体状的实施例1。LCMS：3.810分钟，[M+1]＝288.0；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.75-2.79(m，3H)7.03-7.09(m，1H)7.18-7.32(m，2H)7.46-7.53(m，1H)7.55-7.63(m，1H)8.04-8.07(m，1H)。
实施例2
6-(苯并呋喃-2-基)-5-溴-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
和
实施例3
5-溴-6-(3-溴苯并呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
将实施例1(50mg，0.174mmol)加入到圆底烧瓶中，并且溶解于THF(281μL)中。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入NBS(35mg，0.192mmol)。让反应混合物缓慢温热至室温过夜。通过LCMS监测显示，到第二天早晨反应已进展至1.3:1.0的实施例2:实施例3的比率。混合物用Na2S4O3(饱和)猝灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干。粗物质通过快速层析法纯化(EtOAc/己烷0-100％)，以得到实施例2(18mg)和实施例3(12.2mg)。
实施例2：LCMS：4.106分钟，[M+1]＝367.8；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.59(dd，J＝18.42，7.97Hz，2H)，7.32-7.29(m，2H)，7.23-7.27(m，2H)，2.81(s，3H)。
实施例3：LCMS：4.328分钟，[M+1]＝445.7；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.59(d，J＝7.70Hz，1H)，7.53(d，J＝7.70Hz，1H)，7.31-7.39(m，2H)，2.81(s，3H)。
实施例4
2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噻唑
由1-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-溴乙酮制备实施例4与对于实施例1描述的程序类似。LCMS：3.586分钟，[M+1]＝305.0；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.74-2.80(m，3H)7.32-7.40(m，1H)7.43-7.51(m，1H)7.88-7.95(m，1H)7.96-8.04(m，1H)8.36-8.42(m，1H)。
实施例5
2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噻唑
在20℃下，将实施例4(2g，6.57mmol)溶解于THF(66.7mL，0.1M)中，加入m-CPBA(5.67g，32.9mmol)。反应混合物作为浆料搅拌共计12小时。减压除去THF，随后使用DCM(50mL)研磨浆料。将在DCM中的浆料加热至接近回流，冷却，随后将固体过滤，分离，以得到1.66g黄色固体状的2-(2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噻唑(1:10比率亚砜:砜)，其不经进一步纯化而使用。向2-(2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噻唑(2.5g，7.43mmol)在MeOH(149mL)中的悬浮液中加入甲醇钠(1.2g，22.3mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。通过真空浓缩除去溶剂，通过加入DCM(50mL)研磨和将非均质混合物加热至接近回流，纯化粗产物。在冷却浆料后，通过过滤除去溶剂。将该研磨方法重复三次，以得到1.52g白色固体状的实施例5。LCMS：2.338分钟，[M+1]＝289.4；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.23(s，3H)7.33-7.42(m，1H)7.45-7.54(m，1H)7.88-7.95(m，1H)7.98-8.07(m，1H)8.31(s，1H)。
实施例6
4-甲氧基-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噻唑
6A.4-甲氧基苯并[d]噻唑
在氩气下，在通风的反应容器中，将4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(0.5g，2.77mmol)溶解于二氧杂环己烷(27.7mL)中。在室温下加入亚硝酸异戊酯(0.747mL，5.55mmol)，将所得到的反应混合物加热至85℃。约1小时后，LCMS分析指示消耗原料并且形成产物(LCMS：2.270分钟，[M+1]＝166.0)。真空除去溶剂，残余物经由柱层析法纯化(EtOAc/己烷，0-100％)，以得到红色油状的6A(286.8mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.89(s，1H)，7.51(d，J＝8.25Hz，1H)，7.37(t，J＝8.25Hz，1H)，6.91(d，J＝7.70Hz，1H)，4.04(s，3H)。
6B.1-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)乙酮
在火焰干燥的圆底烧瓶中，加入THF(3.2mL)和6A(260mg，1.57mmol)，接着逐滴加入n-BuLi(1.6M己烷，1.08mL，1.73mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，随后缓慢加入N,N-二甲基乙酰胺(151mg，1.731mmol)。让反应溶液逐步温热至室温。通过LCMS监测反应，以显示期望的产物。混合物用NH4Cl(饱和水溶液)猝灭，用EtOAc(3次)萃取，经Na2SO4干燥，浓缩至干，以得到6B(331mg)，其直接用于下一步。LCMS：2.716分钟，[M+1]＝208.0；1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.51-7.54(m，1H)，7.47(t，J＝8.25Hz，1H)，6.94-6.97(m，J＝7.70Hz，1H)，4.09(s，3H)，2.85(s，3H)。
6C.2-溴-1-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)乙酮
将6B(331mg，1.597mmol)溶解于乙酸乙酯(6.9mL)中。向溶液中加入溴化铜(II)(624mg，2.79mmol)，将所得到的混合物在氩气下加热回流(60-70℃)过夜。通过硅胶过滤绿色溶液，介质用10％EtOAc/己烷洗涤。将滤液浓缩，真空干燥，以得到橙色固体状的6C(169.1mg)。LCMS：3.016分钟，[M+1]＝288.0。该物质直接用于下一步。
实施例6
如对于实施例1描述的，由5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(40mg，0.272mmol)和6C(78mg，0.272mmol)制备固体状的实施例6(25.5mg)。LCMS：3.606分钟，[M+1]＝335.0；1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.51(s，1H)，7.50(d，J＝8.80Hz，1H)，7.31-7.35(m，1H)，6.92(d，J＝8.25Hz，1H)，4.06(s，3H)，2.78(s，3H)。
实施例7
2-(2-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
7A.2-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸乙酯
将5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-胺(500mg，3.87mmol)放置在微波瓶中，与EtOH(18mL)一起加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(0.48mL，3.87mmol)。将反应混合物在微波中在150℃下加热25分钟。溶液用EtOAc稀释，用NaHCO3(饱和水溶液，2×50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，在硅胶上浓缩，随后通过快速层析法纯化(EtOAC/己烷，0-10％)，以得到240mg的7A。LCMS：1.767分钟，[M+1]＝226.3；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.39-1.48(m，6H)2.93-3.15(m，2H)4.31-4.53(m，2H)8.19-8.39(s，1H)。
7B.2-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸
将7A(500mg，2.22mmol)溶解于THF(15mL)和MeOH(15mL)中，在室温下缓慢加入LiOH(2.0N，10mL)的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌1.5小时。反应混合物用EtOAc稀释。水层使用1N HCl酸化至pH为3。混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，以得到420mg白色固体状的7B(420mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.23-1.45(m，3H)2.98-3.18(m，2H)8.58-8.77(m，1H)12.66-12.93(m，1H)。
7C.2-乙基-N-(2-羟基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺
将7B(25mg，0.127mmol)、2-氨基苯酚(11.5mg，0.106mmol)、HATU(60mg，0.158mmol)、DIEA(54.6mg，0.423mmol)和DMAP(0.065mg，0.005mmol)加入到含有DMF(2mL)的圆底烧瓶中。随后将反应混合物加热至60℃经12小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，用盐水(饱和NaCl，3×30mL)洗涤，有机物经Na2SO4干燥，过滤，在硅胶上浓缩。通过快速层析法纯化(EtOAc/己烷，0-30％)得到12mg固体状的7C。LCMS(+)：1.973分钟，[M+1]＝289.4；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.44-1.50(m，3H)3.04-3.12(m，2H)6.86-6.94(m，1H)7.04-7.10(m，1H)7.11-7.20(m，2H)8.33-8.38(m，1H)9.13-9.22(m，1H)9.51-9.65(m，1H)。
实施例7
将7C(30mg，0.104mmol)溶解于乙酸(0.5mL)和TFA(0.5mL)中，并且放置在微波瓶中。将反应混合物在微波中在200℃下加热20分钟，随后用EtOAc稀释，用NaHCO3(饱和，2×20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，在硅胶上浓缩。粗产物通过快速层析法纯化(EtOAc/己烷，0-25％)，以得到14mg褐色固体状的实施例7。LCMS：3.205分钟，Mass：[M+1]＝271.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.45-1.51(m，3H)3.01-3.17(m，2H)7.30-7.44(m，2H)7.53-7.68(m，1H)7.71-7.83(m，1H)8.40-8.56(m，1H)。
实施例8
6-(苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
8A.O-甲基二硫代甲酸(carbonodithioate)钾
将氢氧化钾(45g，802mmol)和MeOH(84mL)加入到圆底烧瓶，回流1小时。将反应混合物冷却至20℃，将甲醇钾溶液从固体倾析至另一个干燥的500mL圆底烧瓶。在15分钟内，向溶液中缓慢加入二硫化碳(61.1g，802mmol)同时搅拌。随后将反应混合物冷却至0℃，在烧结的漏斗中收集沉淀的固体，用Et2O(3×50mL)洗涤，减压干燥24小时，以得到86g粉色固体状的8A，其不经进一步纯化用于下一步。
8B.5-甲氧基-1,3,4-噻二唑-2-胺
在圆底烧瓶中，向8A(15g，103mmol)中加入H2O(10mL)。在冰浴中将烧瓶冷却至0℃，随后向反应混合物中逐滴加入一水合肼(5.1mL，164mmol)。混合物温热返回至20℃，在加入完成后搅拌。在15分钟搅拌内固体沉淀。让所得到的浆料继续在室温下搅拌2小时，随后冷却至0℃。使用AcOH(逐滴加入)将非均质溶液的pH调节至pH 7，随后通过过滤分离固体。将浅黄色固体减压干燥24小时，以得到8.5g产物，将其放置在圆底烧瓶中，向其中加入2N NaOH溶液(48mL，96mmol)。将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入CNBr(8.48g，80mmol)在MeOH(8mL)中的溶液。经1小时时间段将反应物温热至室温，在20℃下搅拌1.5小时。通过过滤分离沉淀物，真空干燥，以得到5.92g褐色固体状的8B。LCMS：0.565分钟，[M+1]＝131.8；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.85-3.97(s，3H)6.65-6.80(bs，2H)。
8C.1-(苯并呋喃-2-基)-2-(2-亚氨基-5-甲氧基-1,3,4-噻二唑-3(2H)-基)乙酮
将8B(1g，7.62mmol)溶解于EtOH(51mL)中。将1-(苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(1.82g，7.62mmol)加入到容器中，该容器在氩气下密封，并且在室温下搅拌过夜。原料消耗后，将浆料过滤，收集固体，空气干燥，以得到米色固体状的8C(1.91g)，其直接用于下一步。LCMS：2.698分钟，[M+1]＝290.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.92(s，2H)，8.13(s，1H)，7.92(s，1H)，7.79(s，1H)，7.61(s，1H)，7.43(s，1H)，5.83(s，2H)，4.06(s，3H)。
实施例8
将8C(300mg，1.037mmol)溶解于H2O(6.9mL)中，加入三氟甲磺酸镱(III)(64.3mg，0.104mmol)。将反应混合物温热至70℃。将浆料搅拌过夜，同时经由LCMS监测。21小时后，分析指示原料消耗并且清楚形成实施例8(LCMS：3.645分钟，[M+1]＝272.1)。将混合物冷却。将粗固体过滤，用MeOH(15mL)研磨，接着过滤，以得到棕褐色固体状的实施例8(174.9mg)。LCMS：3.631分钟，[M+1]＝272.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.48(s，1H)，7.55-7.64(m，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.07(s，1H)，4.19(s，3H)。
实施例9
2-甲氧基-6-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
9A.2-溴-1-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
在适当的瓶中，将1-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(2g，10.52mmol)溶解于EtOAc(46mL)中。将溴化铜(II)(4.11g，18.4mmol)加入到容器中，将所得到的混合物在氩气下加热至回流(60-70℃)过夜。第二天早晨LCMS指示形成产物(LCMS：2.936分钟，[M+1]＝271.0)。将深色溶液通过硅胶塞过滤，介质用10％EtOAc/己烷洗涤。将滤液浓缩，真空干燥，以得到2.51g粗品9A，其不经进一步纯化用于下一步。
9B.6-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
由MeOH(7.5mL)中的5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(219mg，1.486mmol)和8A(400mg，1.486mmol)，如实施例1所描述的制备9B。快速层析(0-30％EtOAc/己烷)粗残余物得到黄色固体状的9B(212mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.76-2.79(m，3H)4.03-4.06(m，3H)6.79-6.83(m，1H)7.13-7.22(m，2H)7.25-7.27(m，1H)8.12-8.14(m，1H)。
9C.6-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向含有THF(4mL)的圆底烧瓶中加入9B(250mg，0.788mmol)和m-CPBA(544mg，3.15mmol)。将所得到的反应混合物在20℃下搅拌12小时。12小时后，粗LCMS显示亚砜和砜二者。使用EtOAc和水，将反应混合物转移至分离漏斗。将固体过滤，以得到150mg橙色固体(LCMS 1:2比率的亚砜:砜)。浓缩后，萃取两相混合物，提供另外的100mg物质。将两批次的物质合并，以得到250mg粗品9C(2.5:1.0砜:亚砜)，其不经进一步纯化用于下一步。LCMS：2.995分钟，[M+1]＝334.1，3.171分钟。[M+1]＝350.1。
实施例9
在圆底烧瓶中，向9C(150mg，0.429mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入甲醇钠(69.6mg，1.29mmol)。随后将混合物在20℃下搅拌2小时。通过过滤使白色固体与反应混合物分离，使用100％MeOH研磨，再次通过过滤分离，干燥，以得到白色固体状的实施例9(81mg)。LCMS：3.436分钟，[M+1]＝302.1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.94(s，3H)4.20(s，3H)6.91(dd，J＝7.42，1.37Hz，1H)7.15(t，J＝7.70Hz，1H)7.19(dd，J＝7.70，1.20Hz，1H)8.48(s，1H)8.52(s，1H)。
实施例10
6-(6,7-二甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
10A.1-(6,7-二甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
在圆底烧瓶中，将2-羟基-3,4-二甲氧基苯甲醛(1.3g，7.14mmol)溶解于MeOH(16.4mL)中。加入事先用研钵和研杵粉碎的KOH(0.400g，7.14mmol)。将反应混合物加热至回流30分钟。随后将混合物冷却，在0-10℃下，向溶液中逐滴加入1-氯丙-2-酮(8.56g，7.89mmol)。将新制备的溶液温热至室温，搅拌48小时。通过TLC分析显示反应完成后，除去MeOH，将残余物再溶解于EtOAc中，加入H2O。粗产物用盐水(饱和NaCl)洗涤，用EtOAc萃取3次，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，以得到深色油。粗物质通过快速层析法纯化(EtOAc/己烷0-100％)，以提供1g的10A。LCMS：2.398分钟，[M+1]＝221.1；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.48-2.60(s，3H)3.88-3.95(s，3H)4.02-4.10(s，3H)7.05-7.16(m，1H)7.37-7.44(m，1H)7.61-7.68(s，1H)。
10B.2-溴-1-(6,7-二甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
向溶解于EtOAc(30mL)中的10A(1g，4.54mmol)加入溴化铜(II)(1.27g，5.68mmol)，将所得到的混合物在氩气下加热至回流(80℃)过夜。将深色溶液通过硅胶塞过滤。介质用10％EtOAc/己烷漂洗。将滤液浓缩，真空干燥，粗物质通过快速层析法纯化(EtOAc/己烷0-20％)，以提供710mg的10B。LCMS：2.735分钟，[M+1]＝301.0；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 3.93-3.95(s，3H)4.07-4.09(s，3H)4.53-4.57(s，2H)7.12-7.16(m，1H)7.41-7.45(m，1H)7.78-7.81(s，1H)。
10C.6-(6,7-二甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
由5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(148mg，1.00mmol)和9B(300mg，1.00mmol)，如实施例1所描述的制备10C。将粗产物在硅胶上干燥，通过快速层析法纯化(0-15％EtOAc/己烷)，以提供135mg固体状的10C。LCMS：3.598分钟，[M+1]＝348.1；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 2.78-2.85(s，3H)3.86-3.93(s，3H)4.06-4.12(s，3H)6.95-7.03(m，2H)7.18-7.24(m，1H)8.24-8.32(s，1H)。
10D.6-(6,7-二甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并-[2,1-b][1,3,4]噻二唑
将10C(135mg，0.398mmol)和m-CPBA(335mg，1.94mmol)加入到含有THF(4mL，0.1M)的圆底烧瓶中。将所得到的混合物在20℃下搅拌12小时。完成后，反应混合物用EtOAc稀释，用H2O(2×25mL)，接着盐水(饱和NaCl，2×25mL)洗涤。两相混合物用EtOAc(3次)萃取，合并的有机物在硅胶上直接干燥。粗残余物通过快速层析法纯化(0-30％EtOAc/己烷)，以提供固体状的10D(71mg)。LCMS：3.100分钟，[M+1]＝380.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.42-3.47(s，3H)3.93-3.98(s，3H)4.17-4.22(s，3H)6.92-6.97(m，1H)7.11-7.16(s，1H)7.20-7.25(m，1H)8.21-8.26(s，1H)。
实施例10
将MeOH(3.7mL，0.05M)和甲醇钠(30mg，0.531mmol)加入到含有10D(71mg，0.187mmol)的圆底烧瓶中。将所得到的混合物在20℃下搅拌12小时。原料完全消耗后，溶液用EtOAc稀释，用H2O(2×25mL)，接着盐水(饱和NaCl，2×25mL)洗涤。两相混合物用EtOAc(3次)萃取，合并的有机物在硅胶上直接浓缩。粗残余物通过快速层析法纯化(0-30％EtOAc/己烷)，以提供40mg固体状的实施例10。LCMS：3.203分钟，[M+1]＝332.1；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 3.88-3.93(s，3H)4.07-4.13(s，3H)4.23-4.28(s，3H)6.93-7.02(m，2H)7.16-7.24(m，1H)8.15-8.20(s，1H)。
实施例11
6-(4-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
11A.1-(4-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
在圆底烧瓶中，将2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(1g，6.57mmol)溶解于MeOH(16.4mL)中。加入事先用研钵和研杵粉碎的KOH(0.369g，6.57mmol)。将反应混合物加热至回流30分钟。随后将混合物冷却，在0-10℃下，向溶液中逐滴加入1-氯丙-2-酮(0.730g，7.89mmol)。将新制备的溶液加热回流过夜。反应完成后，除去MeOH，残余物用CH2Cl2(加入H2O)再溶解，萃取3次(CH2Cl2)，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，以得到深色油状的11A。该物质不经进一步纯化用于下一步。LCMS：2.700分钟，[M+1]＝191.0。
11B.2-溴-1-(4-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
向乙酸乙酯(29mL)中的11A(1.25g，6.57mmol)加入溴化铜(II)(2.57g，11.50mmol)，将所得到的混合物在氩气下加热至回流(60-70℃)过夜。第二天早晨LCMS指示形成产物(LCMS：3.000分钟，[M+1]＝271.0)。将深色溶液通过硅胶塞过滤，介质用10％EtOAc/己烷洗涤。将滤液浓缩，真空干燥，得到11B(1.51g)，其不经进一步纯化用于下一步。
实施例11
如对于实施例1描述的，由乙醇(3.4mL)中的5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(100mg，0.679mmol)和11B(183mg，0.679mmol)，制备实施例11。粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到固体状的实施例11(57.8mg)。LCMS：3.811分钟，[M+1]＝318.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.02(s，1H)，7.30(s，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.12(d，J＝8.25Hz，1H)，6.67(d，J＝8.25Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.79(s，3H)。
实施例12
6-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-胺
12A.2-(2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噻唑
在室温下，在圆底烧瓶中，向实施例4(540mg，1.774mmol)在THF(18mL)中的溶液中加入m-CPBA(918mg，5.32mmol)。将混合物在氮气下搅拌，同时通过LCMS监测。4小时后，LCMS分析揭示1.0-1.4比率的亚砜和砜。加入过量的m-CPBA(另一个3当量)。将反应混合物在室温下连续搅拌。约16小时后，反应混合物主要为期望的产物(LCMS：3.133分钟，[M+1]＝337.0)。过量的氧化剂用Na2S2O3(饱和水溶液)猝灭，所得到的混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3和盐水序贯洗涤。产物用EtOAc(3次)萃取，合并的有机物经Na2SO4干燥。将所得到的残余物在温热下再溶解于MeOH中，随后冷却，以形成固体。固体通过过滤分离，以得到橙色固体状的实施例12A(339mg)，其不经进一步纯化用于下一步。LCMS：3.146分钟，[M+1]＝337.0；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 9.24(s，1H)，8.16(d，J＝7.70Hz，1H)，8.03(d，J＝8.25Hz，1H)，7.55(t，J＝7.70Hz，1H)，7.46(t，J＝7.42Hz，1H)，3.69(s，3H)。
实施例12
在微波管(中等尺寸0.2-2mL)中，将实施例12A(0.02g，0.059mmol)溶解于DMF(0.595mL)中。向溶液中加入乙基胺(0.059mL，0.119mmol)，将容器密封。所得到的浆料经历微波条件：70℃，10分钟。粗混合物的LCMS分析揭示形成期望的产物(LCMS 3.471分钟[M+1]＝302.0)。加入MeOH，反应混合物通过制备型HPLC纯化( Luna Axia，30×100mm；0-100％MeCN/H2O/TFA)，以得到14mg黄色固体状的实施例12。LCMS：3.481分钟，[M+1]＝302.0；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.51(s，1H)，8.18(t，J＝5.22Hz，1H)，8.06(d，J＝8.25Hz，1H)，7.92(d，J＝7.70Hz，1H)，7.47(t，J＝7.70Hz，1H)，7.37(t，J＝7.42Hz，1H)，3.34(ddd，J＝12.51，7.29，7.15Hz，2H)，1.20(t，J＝7.15Hz，3H)。
实施例13
6-(7-乙氧基苯并呋喃-2-基)-2-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
13A.2-乙基-6-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]-噻二唑
由EtOH(18mL)中的5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.466g，3.60mmol)和2-溴-1-(7-乙氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(0.97g，3.60mmol)，如实施例1所描述的制备13A。快速层析(0-100％EtOAc/己烷)粗残余物得到黄色固体状的13A(580mg)，其直接用于下一步。LCMS3.615分钟，[M+1]＝300.1。
13B.2-(2-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-7-醇
在圆底烧瓶中，在-78℃下，向CH2Cl2(6mL)中的13A(0.360g，1.203mmol)加入BBr3(2.77mL，2.77mmol)，将所得到的混合物在-78℃下搅拌30分钟，随后温热至室温过夜。完成后(LCMS：3.128分钟，[M+1]＝286.1)，加入冷(0℃)Et2O，接着加入MeOH。加入H2O，两相混合物用Et2O萃取3次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，以得到白色固体状的13B(528mg)，其可直接用于下一步。或者，该物质经由制备型HPLC纯化。LCMS：3.11分钟，[M+1]＝286.1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.03(s，1H)，8.51(s，1H)，6.99-7.06(m，3H)，6.73(d，J＝6.05Hz，1H)，3.09(q，J＝7.33Hz，2H)，1.34(t，J＝7.42Hz，3H)。
实施例13
将13B(25mg，0.088mmol)溶解于丙酮(876μL)中，在室温下加入溴乙烷(11.46mg，0.105mmol)和K2CO3(24.22mg，0.175mmol)。将所得到的浆料在60℃下加热过夜。完成后(LCMS：3.775分钟，[M+1]＝314.1)，反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用EtOAc(3次)萃取。除去有机物，残余物再溶解于MeOH中。粗物质通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体状的实施例13(8.4mg)。LCMS：3.773分钟，[M+1]＝314.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.17(s，1H)，7.13-7.22(m，3H)，6.82(d，J＝7.70Hz，1H)，4.29(q，J＝6.78Hz，2H)，3.08(q，J＝7.70Hz，2H)，1.54(t，J＝7.15Hz，3H)，1.46(t，J＝7.42Hz，3H)。
实施例14-109
已使用以上公开的方法，制备、分离和表征以下另外的咪唑并噻二唑实施例。
表1
使用以下方法，通过运行Chem Station用于LC***Rev.B.04.01SP1(647)的分析型HPLC***(1200系列)，通过反相分析型HPLC分析以下产物(实施例110-306)：
方法A：Eclipse XDB-C183.5微米柱(4.6×30mm)，以3mL/分钟洗脱，2分钟梯度从100％A到100％B(A：5％甲醇，94.95％水，0.05％TFA；B：5％水，94.95％甲醇，0.05％TFA，UV220nm)，或者
方法B：Eclipse XDB-C183.5微米柱(4.6×30mm)，以3mL/分钟洗脱，2分钟梯度从100％A到100％B(A：5％乙腈，94.95％水，0.05％TFA；B：5％水，94.95％乙腈，0.05％TFA，UV220nm)，或者
方法C：SunfireC183.5微米柱(4.6×30mm)，以3mL/分钟洗脱，2分钟梯度从100％A到100％B(A：5％甲醇，94.95％水，0.05％TFA；B：5％水，94.95％甲醇，0.05％TFA，UV220nm)，或者
方法D：SunfireC183.5微米柱(4.6×30mm)，以3mL/分钟洗脱，2分钟梯度从100％A到100％B(A：5％乙腈，94.95％水，0.05％TFA；B：5％水，94.95％乙腈，0.05％TFA，UV220nm)，或者
方法E：XBridge C183.5微米柱(4.6×30mm)，以3mL/分钟洗脱，2分钟梯度从100％A到100％B(A：5％甲醇，94.95％水，0.05％TFA；B：5％水，94.95％甲醇，0.05％TFA，UV220nm)，或者
方法F： SB-C183.5微米柱(4.6×30mm)，以3mL/分钟洗脱，2分钟梯度从100％A到100％B(A：5％甲醇，94.95％水，0.05％TFA；B：5％水，94.95％甲醇，0.05％TFA，UV 220nm)。
经由正相或反相层析法进行中间体和终产物的纯化。使用预填充的SiO2柱进行正相层析法，用己烷和乙酸乙酯或二氯甲烷和甲醇的梯度洗脱。使用以下方法，使用运行ChemStation用于LC***Rev.B.04.01SP1(647)的制备型HPLC***(1200系列)进行反相制备HPLC：方法A：5μm SB-C18PrepHT 21.2×100mm柱，15-20分钟梯度，以15-20mL/分钟，从100％A到100％B(A：5％甲醇或乙腈，94.95％水，0.05％TFA；B：5％水，94.95％甲醇或乙腈，0.05％TFA，UV 220nm-284nm)；方法B：Sunfire 5μm Prep C18OBD 19×250mm柱，15-20分钟梯度，以15-20mL/分钟，从100％A到100％B(A：5％甲醇或乙腈，94.95％水，0.05％TFA；B：5％水，94.95％甲醇或乙腈，0.05％TFA，UV 220nm-284nm)。
在得自 Technologies的6210G1969A LC/MSD TOF光谱仪上得到LCMS色谱图，其运行 MassHunter Workstation Acquisition(数据获得用于TOF/Q-TOF B.02.01(B2116))并且使用以下LC条件： C18柱(3.5微米，2.1×30mm)，2.0分钟梯度，0.3mL/分钟，从0％B到100％B(溶剂A：AcCN:H2O:HCOOH(5:95:0.05)，溶剂B：AcCN:H2O:HCOOH(95:5:0.05)，UV 220nm)。
实施例110
2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
110A.2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸乙酯
通过使用5-硫代甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.5g，310.2mmol)代替5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-胺，根据对于实施例7A所描述的程序，制备实施例110A。在室温下冷却后，将反应混合物在EtOAc/NaHCO3之间分配。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至干。粗品通过快速层析法纯化(己烷/EtOAc 20-40％)，接着结晶(EtOH)，以得到褐色晶体状的标题物质(1.34g，5.51mmol，18％)。将滤液浓缩至干，通过快速层析法纯化(己烷/EtOAC 10-55％)，接着结晶(EtOH)，以得到褐色晶体状的一些另外的标题物质(0.612g，2.51mmol，8％)。LC(方法B)：1.267分钟。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(s，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，2.78(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
110B.2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸
向2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸乙酯(实施例110A，0.106g，0.434mmol)在THF(4mL)中的搅动的溶液中加入NaOTMS(0.608mL，0.608mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，随后用AcOH酸化至pH＝3。将反应混合物浓缩至干，用H2O研磨(超声处理1分钟)。滤除所得到的浅黄色沉淀物，用Et2O洗涤，以得到标题物质(58mg，0.27mmol，62％)。LC(方法B)：0.912分钟；LCMS：分析计算值C6H5N3O2S2：214.98；实测值：215.99(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 12.69(b.s，1H)，8.66(s，1H)，2.79(s，3H)。
110C.N-(2-羟基苯基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺
向2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸(实施例110B，93.5mg，0.43mmol)和HATU(173mg，0.46mmol)在DMF(2.5mL)中的搅动的悬浮液中加入DIPEA(378μL，2.17mmol)。搅拌5分钟后，所得到的悬浮液中装入2-氨基苯酚(47.4mg，0.43mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时，在EtOAc/饱和NaHCO3-H2O(1/1)之间分配。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至干。残余物通过快速层析法纯化(庚烷/EtOAc 0-65％)，以得到棕褐色固体状的标题物质(0.048g，0.16mmol，36％)。该物质原样用于下一反应。LC(方法B)：1.440分钟。LCMS：分析计算值C12H10N4O2S2：306.02；实测值：307.04(M+1)+。
实施例110.2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
通过使用N-(2-羟基苯基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺(1.12g，3.64mmol)代替2-乙基-N-(2-羟基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺，并且通过将密封容器在200℃下加热35分钟和在210℃下加热10分钟，根据对于实施例7所描述的程序，制备标题物质。得到米黄色固体状的期望的产物(585mg，2.03mmol，56％)。LC(方法A)：2.013分钟。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.00(s，1H)，7.73(m，2H)，7.38(m，2H)，2.80(s，3H)。
实施例111
2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
111A.2-(2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
在0℃下，向2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑(实施例110，245mg，0.85mmol)在TFA中的搅动的溶液中加入CF3CO3H(637μL，2.55mmol)，将所得到的反应混合物在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌19小时。随后将混合物浓缩至干，用DCM/MeOH的混合物研磨。滤除米黄色固体状的期望的产物(267mg，0.62mmol，72％)。LC(方法A)：1.744分钟。
实施例111.2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
在室温下，向2-(2-(甲基磺酰基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑(实施例111A，152mg，0.47mmol)在MeOH(4mL)中的搅动的悬浮液中逐滴加入NaOMe(103mg，0.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，滤除所得到的沉淀物，用Et2O漂洗，以得到米黄色固体状的期望的产物(45mg，0.17mmol，35％)。LC(方法A)：1.901分钟；LCMS：分析计算值C12H8N4O2S：272.04；实测值：273.06(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.93(s，1H)，7.75-7.74(m，2H)，7.40-7.39(m，2H)，4.23(s，3H)。
实施例112
5-甲基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
112A.2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸乙酯
向2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸乙酯(实施例110A，3.50g，14.4mmol)在MeOH/H2O(120mL，1/1)混合物中的溶液中加入(19.9g，64.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，真空除去MeOH。粗品在H2O/DCM之间分配，有机相经MgSO4干燥，浓缩至干。将所得到的磺酰基衍生物溶解于MeOH(60mL)中，加入NaOMe(2.90g，13.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，浓缩至干，将粗品溶解于热的MeOH，在室温下静置过夜。滤除所得到的晶体，分离米黄色晶体状的标题物质(1.78g，7.82mmol，59％)。LC(方法B)：1.106分钟；LCMS：分析计算值C8H9N3O3S：227.04；实测值：228.03(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.66(s，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.20(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
112B.2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸
使用2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸乙酯(实施例112A，0.809g，3.56mmol)代替2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸乙酯，和使用KOTMS代替NaOTMS，根据对于实施例110B描述的程序，制备标题物质。将反应混合物搅拌2.5小时。过滤后，所得到的白色固体用热的MeOH研磨，过滤，以得到白色固体状的标题物质(224mg，1.12mmol，32％)。LC(方法B)：0.769分钟；LCMS：分析计算值C6H5N3O3S：199.01；实测值：200.00(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 12.57(s，1H)，8.58(s，1H)，4.20(s，3H)。
112C.2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-碳酰氯
向2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸(实施例112B，1.50g，7.53mmol)在DCM(50mL)中的搅动的悬浮液中加入草酰氯(765μL，9.04mmol)和DMF(1滴)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后浓缩至干，以得到黄色固体(1.64g，7.54mmol，100％)，其原样用于下一反应。LC(方法A)：1.515分钟；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.58(s，1H)，4.20(s，3H)。
112D.N-(2-羟基-5-甲基苯基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺
向2-氨基-4-甲基苯酚(214mg，1.74mmol)和2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-碳酰氯(实施例112C，151mg，0.69mmol)在CH3CN(6mL)中的搅动的悬浮液中加入DIPEA(604μL，3.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，浓缩至干，在DCM/饱和NaHCO3之间分配。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。固体用MeOH研磨，滤除，以得到标题物质(79mg，0.26mmol，37％)。LC(方法A)：1.902分钟。(M+H)+；LCMS：分析计算值C13H12N4O3S：304.06；实测值：305.09(M+1)+，327.06(M+Na)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.95(s，1H)，9.45(s，1H)，8.61(s，1H)，8.12(s，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，6.72(d，J＝7.8Hz，1H)，4.21(s，3H)，2.22(s，3H)。
实施例112.5-甲基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
微波容器中装入N-(2-羟基-5-甲基苯基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺(实施例112D，64mg，0.21mmol)和TFA/AcOH(1.2mL，1/1)混合物。将反应混合物在微波中在200℃下加热2小时。冷却后，将反应混合物浓缩至干，在DCM/饱和NaHCO3之间分配。随后有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。粗品通过快速层析法纯化(己烷/EtOAc 0-80％)，以得到米黄色固体状的标题物质(10mg，0.035mmol，17％)。LC(方法A)：1.987分钟；LCMS：分析计算值C13H10N4OS：270.06；实测值：271.08(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.99(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，2.78(s，3H)，2.44(s，3H)。
实施例113
5-甲基-2-(2-甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
113A.2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-碳酰氯
向2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸(实施例110B，15g，0.070mol)在DCM(350mL)中的搅动的悬浮液中加入草酰氯(29.5mL，0.348mol)，接着加入DMF(1滴)。观察到放出气体，将反应混合物在环境温度下搅拌3.5小时。随后将悬浮液浓缩至干，以得到浅黄色固体，以假定的定量产出原样使用。LC(方法A)：1.686分钟；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.68(s，1H)2.78(s，3H)。
113B.N-(2-羟基-5-甲基苯基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺
向2-氨基-4-甲基苯酚(214mg，1.74mmol)和2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-碳酰氯(实施例113A，407mg，1.74mmol)在CH3CN(12mL)中的搅动的悬浮液中加入DIPEA(1.52mL，8.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，浓缩至干，用DCM研磨，以得到标题物质(291mg，0.96mmol，55％)。LC(方法B)：1.557分钟。LCMS：分析计算值C13H12N4O2S2：320.04；实测值：321.06(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm9.93(s，1H)，9.44(s，1H)，8.66(s，1H)，8.09(s，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(br d，J～6.4Hz，1H)，2.76(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例113.5-甲基-2-(2-甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
微波容器中装入N-(2-羟基-5-甲基苯基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺(实施例113B，190mg，0.62mmol)和TFA/AcOH(3.0mL，1/1)混合物。将反应混合物在微波中在200℃下加热10分钟。冷却后，从反应混合物滤除期望的产物，用丙酮漂洗，干燥，以得到白色固体状的标题物质(21mg，0.069mmol，11％)。LC(方法A)：2.140分钟；LCMS：分析计算值C13H10N4OS2：302.03；实测值：303.02(M+1)+，325.0176(M+Na)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.99(s，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，2.82(s，3H)，2.44(s，3H)。
实施例114
2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯并[d]噁唑
114A.2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-6-醇
根据对于实施例113描述的程序，制备标题物质。残余物通过制备型HPLC纯化，以得到无定形米黄色固体状的期望的产物(3.6mg，0.085mmol)。LC(方法A)：1.813分钟；LCMS：分析计算值C12H8N4O2S2：304.01；实测值：305.01(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.84(s，1H)，8.91(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz，1H)，2.81(s，3H)。
实施例114.2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯并[d]噁唑
将2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-6-醇(实施例114A，104mg，0.25mmol)、1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(51mg，0.30mmol)和Cs2CO3(218mg，0.67mmol)合并，在100℃下加热2小时，将所得到的反应混合物在CHCl3/H2O之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至干，以得到米黄色固体状的期望的产物(43mg，0.11mmol，43％)。LC(方法A)：1.594分钟；LCMS：分析计算值C18H19N5O2S2：401.10；实测值：402.13(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(s，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，4.14(s，2H)，2.81(s，5H)，2.53(s，4H)，1.69(s，4H)。
实施例115
6-(苄氧基)-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
将2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-6-醇(实施例114A，101mg，0.24mmol)、苄基溴(28.6μL，0.24mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)合并，在室温下搅拌2小时。反应混合物用水稀释，剧烈振动。滤除沉淀物，用少量的MeOH漂洗，以得到米黄色固体状的期望的化合物(104mg，0.26mmol)。LC(方法A)：2.309分钟；LCMS：分析计算值C19H14N4O2S2：394.06；实测值：395.08(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.47(m，3H)，7.42-7.40(m，2H)，7.36-7.33(m，1H)，7.08-7.06(m，1H)，5.19(s，2H)，2.81(s，3H)。
实施例116
6-甲氧基-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
在室温下，向2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-6-醇(实施例114A，101mg，0.24mmol)和CH3I(60.0μL，0.96mmol)在DMF(2.5mL)中的搅动的悬浮液中加入NaH(29mg，0.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌35分钟，加入水。将混合物剧烈振动，滤除所得到的沉淀物，用MeOH和己烷洗涤，以得到米黄色固体状的标题物质(69.5mg，0.22mmol，90％)。LC(方法A)：2.055分钟；LCMS：分析计算值C13H10N4O2S2：318.02；实测值：319.05(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.99(d，J＝7.2Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.81(s，3H)。
实施例117
2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d]噁唑
将(2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-6-醇(实施例114A，104mg，0.25mmol)、2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(49mg，0.30mmol)和Cs2CO3(218mg，0.67mmol)溶解于DMF(2mL)中，在密封容器中在100℃下加热40分钟。随后反应混合物用水稀释，剧烈振动。滤除米黄色固体状的期望的产物，用MeOH洗涤(88mg，0.22mmol，90％)。LC(方法A)：1.836分钟；LCMS：分析计算值C18H13N5O2S2：395.05；实测值：396.05(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.95(s，1H)，8.60(s，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)，5.27(s，2H)，2.81(s，3H)。
实施例118
6-(2-氟乙氧基)-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
将(2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-6-醇(实施例114A，90mg，0.22mmol)、2-氟乙醇(28μL，0.47mmol)和三苯基膦(124mg，0.47mmol)悬浮于THF(2mL)中。加入DIAD(93μL，0.47mmol)，将反应混合物在密封容器中在70℃下加热2小时。将所得到的悬浮液浓缩至干，用MeOH研磨(使用超声处理)。滤除米黄色固体状的期望的产物，并由热的DMF结晶(20mg)。分离浅粉色固体状的标题物质(6mg，0.046mmol，21％)。LC(方法A)：1.994分钟；LCMS：分析计算值C14H11FN4O2S2：350.03；实测值：351.04(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝1.8Hz，1H)，7.03(dd，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz，1H)，4.83-4.82(m，1H)，4.75-4.74(m，1H)，4.36-4.35(m，1H)，4.31-4.30(m，1H)，2.82(s，3H)。
实施例119
4-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
119A.6-甲氧基-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-醇
根据对于实施例113描述的程序，制备标题物质。分离褐色晶体状的期望的产物(44mg，0.098mmol，40％)。LC(方法A)：1.961分钟；LCMS：分析计算值C13H10N4O3S2：334.02；实测值：335.05(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.85(s，1H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，6.36(d，J＝2.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.81(s，3H)。
实施例119.4-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
将6-甲氧基-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-醇(实施例119A，203mg，0.61mmol)、苄基溴(72μL，0.61mmol)和K2CO3(168mg，1.21mmol)装入含有DMF(2.0mL)的可密封的容器中。将容器在80℃下加热1小时，并且在100℃下加热3小时。随后反应混合物在DCM/H2O之间分配，将有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至干。残余物通过快速层析法纯化(DCM/EtOAc 0-10％)，以得到白色固体状的标题物质(91mg，0.21mmol，35％)。LC(方法A)：2.310分钟；LCMS：分析计算值C20H16N4O3S2:424.07；实测值：425.09(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.92(s，1H)，7.52(d，J＝7.0Hz，2H)，7.43(dd，J1＝2.4Hz，J2＝7.2Hz，2H)，7.38-7.36(m，1H)，6.98(d，J＝2.3Hz，1H)，6.64(d，J＝1.8Hz，1H)，5.34(s，2H)，3.82(s，3H)，2.81(s，3H)。
实施例120
2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-胺
120A.2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-硝基苯并[d]噁唑
根据对于实施例113描述的程序，制备标题物质，得到米黄色固体(899mg，2.70mmol，95％)。LC(方法A)：1.926分钟；LCMS：分析计算值C12H7N5O3S2：333.00；实测值：334.03(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(s，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(dd，J1＝7.8Hz，J2＝8.4Hz，1H)，2.83(s，3H)。
实施例120.2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-胺
2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-硝基苯并[d]噁唑(实施例120A，815mg，2.44mmol)在AcOH(20mL)中的搅动的悬浮液中装入10％Pd/C(700mg)在AcOH(10mL)中的悬浮液。将容器抽空，反填充H2。将反应混合物在室温下搅拌17小时，随后经滤除催化剂，用MeOH和DCM漂洗。将滤液浓缩至干，以得到期望的产物(746mg，2.46mmol)。假定定量产出。LC(方法A)：1.825分钟；LCMS：分析计算值C12H9N5OS2：303.02；实测值：304.06(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.86(s，1H)，7.07-7.06(m，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1H)，5.68(br.s，2H)，2.81(s，3H)。
实施例121
4-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
121A.5-溴-2-氨基-1,3,4-噻二唑
参考：Heindl，J.等人，Eur.J.Med.Chem.，10:121(1975)。
经约20分钟，向2-氨基-1,3,4-噻二唑(6.57g，0.065mol)和三水合乙酸钠(8.85g，0.065mol)在AcOH(35mL)中的溶液中加入溴(11.43g，3.67mL，0.0715mol)在AcOH(15mL)中的溶液，同时使用冷水浴使内温保持低于20℃。加入溴溶液完成后，继续在室温下搅拌18小时。将所得到的浆料缓慢倒入冰水(200mL)中，将所得到的混合物过滤，滤饼用水洗涤，空气干燥，以得到米色固体。由MeOH-H2O结晶该物质，得到米色针状的产物(9.52g，81％)。LCMS：分析计算值C2H2BrN3S：180.91；实测值：181.93(M+1)+。
121B.2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸乙酯
将5-溴-2-氨基-1,3,4-噻二唑(实施例121A，1.98g，0.011mol)和溴丙酮酸乙酯(90％，1.67mL，0.012mol)在EtOH(12mL)中的混合物在微波中在150℃下加热20分钟。将所得到的深琥珀色溶液浓缩，残余物用DCM-饱和NaHCO3水溶液分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发，以得到深红褐色胶。快速层析法(Isco/DCM，随后0-15％EtOAc-DCM)得到浅黄色固体。用最少体积的MeOH研磨该固体，得到(过滤和真空干燥后)白色固体状的纯的产物(0.526g，17％)。LC(方法A)：1.605分钟。LCMS：分析计算值C7H6BrN3O2S：276.94；实测值：277.96(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，4.24(四重峰，J＝7.0Hz，2H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)。
121C.2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸
向2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸乙酯(实施例121B，0.254g，0.92mmol)在冰AcOH(2.5mL)中的溶液中加入48％HBr(0.26mL，2.30mmol)。将所得到的稠厚的白色浆料在150℃(微波)下加热60分钟，以得到白色悬浮液；LC显示反应基本上完全，大多数纯的产物在沉淀物中，在上清液中观察到仅痕量的起始酯和外来峰。由此过滤冷却的混合物，滤饼用最小体积的AcOH洗涤，随后用DCM洗涤。真空干燥得到白色固体状的纯的产物(作为HBr盐，0.288g，95％)。LC(方法A)：1.193分钟。LCMS：分析计算值C7H5F2N3O2S：246.91；实测值：247.91(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)。
121D.2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-碳酰氯
向2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸(实施例121C，0.563g，2.28mmol)在DCM(10mL)中的搅动的悬浮液中加入草酰氯(1.02mL，11.4mmol)，接着加入DMF(1滴)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，随后浓缩至干。残余物按假定的定量产出原样使用。
121E.2-溴-N-(2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺
在0℃下，向2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-碳酰氯(实施例121D，0.608g，2.28mmol)和2-氨基-5-甲氧基苯-1,3-二醇(0.354g，2.28mmol)在DMF(10mL)中的搅动的溶液中加入三乙胺(0.953mL，6.84mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌18小时，随后在DCM/饱和NaHCO3之间分配。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干。残余物通过快速层析法纯化(0-15％EtOAc在DCM中的梯度)，得到浅粉色固体状的标题物质(0.107g，0.278mmol，12％)。LC(方法A)：1.726分钟。LCMS：分析计算值C12H9BrN4O4S：383.95；实测值：284.96(M+1)+，406.94(M+23)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.18(m，1H)，9.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.85(brs，1H)，5.98(br d，2H)，3.63(s，3H)。
121F.2-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并[d]噁唑-4-醇
将2-溴-N-(2,6-二羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺(实施例121E，0.091g，0.236mmol)、TFA(1.2mL)和AcOH(1.2mL)的混合物在微波炉中在150℃下加热5分钟，随后在200℃下加热另外5分钟。让反应物在室温下静置过夜，滤除固体，用甲醇漂洗，真空干燥，以得到米黄色固体状的标题物质(0.024g，0.066mmol，28％)。LC(方法A)：1.902分钟。LCMS：分析计算值C12H7BrN4O3S：365.94；实测值：366.95(M+1)+，368.95(M+3)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.4(br s，～1H)，8.94(s，1H)，6.77(br d，1H)，6.34(s，1H)，3.74(s，3H)。
121G.4-(苄氧基)-2-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并[d]噁唑
向2-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并[d]噁唑-4-醇(实施例121F，0.024g，0.065mmol)和K2CO3(0.018g，0.131mmol)在DMF(1.5mL)中的搅动的悬浮液中加入苄基溴(7.5μL，0.065mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，随后加入水(～4mL)，将混合物超声处理2分钟。滤除固体物质，减压干燥，以得到米黄色固体状的标题物质(0.0167g，0.036mmol)。LC(方法A)：2.259分钟。LCMS：分析计算值C19H13BrN4O3S：455.99；实测值：456.99(M+1)+，458.99(M+3)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，7.58(d，J＝6.9Hz，2H)，7.49(br t，2H)，7.43(br t，1H)，7.05(br d，1H)，6.72(br d，1H)，5.41(s，2H)，3.88(s，3H)。
实施例121.4-(苄氧基)-6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑
向4-(苄氧基)-2-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并[d]噁唑(实施例121G，0.016g，0.035mmol)在甲醇(2mL)中的搅动的悬浮液中加入甲醇钠(8μL，0.035mmol)。将反应物搅拌1.5小时，随后过滤沉淀物，用甲醇漂洗，减压干燥，以得到白色固体状的期望的标题物质(7.8mg，0.019mmol)。LC(方法A)：2.220分钟。LCMS：分析计算值C20H16N4O4S：408.09；实测值：409.09(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，7.48(d，J＝6.9Hz，2H)，7.39(br t，2H)，7.33(br t，1H)，6.93(br d，1H)，6.60(d，J＝2.2Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.19(s，3H)，3.78(s，3H)。
实施例122
2-(2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-甲基苯并[d]噁唑
122A.5-(1,1-二氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
通用方法：使用文献程序的修改(参考He，J.等人，Chinese Chemical Letters，19:1281(2008))。由此，向硫代半卡巴肼(4.97g，54.5mmol)在二氧杂环己烷(45mL)中的冰冷悬浮液中缓慢加入2,2-二氟丙酸(4.50g，40.9mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的溶液。向所得到的稠厚的米色浆料中逐滴加入POCl3(4.99mL，54.5mmol)，随后移除冷却浴，将混合物在室温下搅拌1小时。随后将容器密封，将混合物在90-95℃(油浴温度)下加热5小时。将所得到的浑浊的混合物减压浓缩，将浓缩物倒入冰水(150mL)中。使用40％NaOH水溶液，将该混合物碱化至约pH 9，将所得到的浆料过滤，残余物用水洗涤，随后用醚洗涤，最后用己烷洗涤。将残余物真空干燥，以得到白色固体状的标题化合物(4.31g，64％)，其原样用于下一步。LC(方法A)：1.045分钟。LCMS：分析计算值C4H5F2N3S：165.02；实测值：166.04(M+1)+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.69(s，2H)，2.06(t，J＝19.0Hz，3H)。
122B.2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸乙酯
将5-(1,1-二氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例122A，3.000g，18.16mmol)和溴丙酮酸乙酯(90％，2.79mL，19.98mmol)在EtOH(17mL)中的混合物在150℃(微波)下在密封瓶中加热45分钟。随后减压除去挥发物，残余物用EtOAc-饱和NaHCO3分配。分离有机相，洗涤(饱和NaHCO3)，干燥(Na2SO4)，蒸发，以得到深琥珀色胶。快速层析法(Isco/0-30％EtOAc-己烷)得到米色固体状的标题化合物(1.881g，40％)。LC(方法A)：1.751分钟。LCMS：分析计算值C9H9F2N3O2S：261.04；实测值：262.06(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，4.27(q，J＝7.0Hz，2H)，2.19(t，J＝19.3Hz，3H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)。
122C.2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸
向2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸乙酯(实施例122B，1.481g，5.67mmol)在冰AcOH(20mL)中的溶液中加入48％HBr(0.77mL，14.17mmol)，将混合物在160℃(微波)下加热4×30分钟。减压蒸发冷却的混合物，残余物用最小体积的DCM研磨，以得到米黄色固体状的标题化合物(1.570g，88％，作为HBr盐)，其原样使用。LC(方法A)：1.438分钟。LCMS：分析计算值C7H5F2N3O2S：233.01；实测值：234.03(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，2.19(t，J＝19.3Hz，3H)。
122D.2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-碳酰氯
向2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸氢溴酸盐(实施例122C，0.314g，1.00mmol)和DMF(0.005mL，0.05mmol)在无水DCM(10mL)中的冰冷混合物中逐滴加入草酰氯(0.34mL，4.00mmol)。随后移除冷却浴，将混合物在室温下搅拌2小时。使用xx注射器过滤器过滤所得到的浑浊的混合物，减压除去挥发物，以得到褐色固体状的标题化合物(0.300g，90％)，其原样用于下一步。LC(方法B)：1.599分钟(Me-酯)。LCMS：分析计算值C8H7F2N3O2S(Me-酯)：247.02；实测值：248.03(M+1)+。
122E.2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-羟基-6-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺
在N2下，向2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-碳酰氯(实施例122D，0.099g，0.298mmol)在无水DCM(5mL)中的冰***液中加入2-氨基-间-甲酚(0.044g，0.357mmol)，随后逐滴加入DIEA(0.207mL，1.191mmol)。随后移除冷却浴，将混合物在室温下搅拌2小时。混合物用DCM稀释，洗涤(饱和NaHCO3水溶液)，干燥(Na2SO4)，蒸发，以得到深褐色胶。快速层析法(Isco/DCM，随后0-5％EtOAc-DCM)得到浅棕褐色固体状的标题化合物(0.048g，48％)。LC(方法D)：1.966分钟。LCMS：分析计算值C14H12F2N4O2S：338.07；实测值：339.09(M+1)+。
实施例122.2-(2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-甲基苯并[d]噁唑
将2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-羟基-6-甲基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺(实施例122E，0.048g，0.148mmol)在1:1AcOH-TFA(2mL)中的溶液在200℃(微波)下加热10分钟。随后减压除去挥发物，以得到固体，其通过制备型LC纯化，以得到固体状的标题化合物(0.032g，50％，作为TFA盐)。LC(方法D)：2.199分钟。LCMS：分析计算值C14H10F2N4OS：320.5；实测值：321.08(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.2，7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.22(t，J＝19.3Hz，3H)。
实施例123
2-(2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-硝基苯并[d]噁唑
123A.2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-羟基-6-硝基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺
在N2下，向2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-碳酰氯氢溴酸盐(实施例122C，10.394g，1.185mmol)在无水DCM(10mL)中的冰***液中加入固体状的2-氨基-3-硝基苯酚(0.219g，1.422mmol)，随后逐滴加入DIEA(0.83mL，4.738mmol)。随后移除冷却浴，将混合物在室温下搅拌20小时。混合物用DCM稀释，洗涤(H2O)，干燥(Na2SO4)，蒸发，以得到深红色胶。快速层析法(Isco/DCM，随后0-10％EtOAc-DCM)得到黄色固体状的纯的产物(0.378g，86％)。LC(方法A)：1.853分钟。LCMS：分析计算值C13H9F2N5O4S：369.03；实测值：370.06(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，9.57(s，1H)，8.94(s，1H)，7.36(m，1H)，7.28-7.22(m，2H)，2.21(t，J＝19.3Hz，3H)。
实施例123.2-(2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-硝基苯并[d]噁唑
将2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-羟基-6-硝基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酰胺(实施例123A，0.378g，1.024mmol)在AcOH-TFA(1:1，10mL)中的溶液在200℃(微波)下加热10分钟。随后减压除去挥发物，以得到浅褐色固体，将其用DCM-饱和NaHCO3分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发，以得到米黄色固体。该物质用最小体积的MeOH研磨，过滤和真空干燥后，得到浅米黄色固体状的标题化合物(0.225g，63％)。LC(方法A)：1.952分钟。LCMS：分析计算值C13H7F2N5O3S：351.02；实测值：352.05(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(t，J＝8.2Hz，1H)，2.23(t，J＝19.3Hz，3H)。
实施例124
2-(2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-氨基苯并[d]噁唑
向2-(2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-硝基苯并[d]噁唑(实施例123，0.210g，0.598mmol)在AcOH(12mL)中的混合物中加入10％Pd/C(0.175g)在AcOH(2mL)中的浆料，将混合物在气球压力下氢化16小时。随后过滤混合物，滤饼用AcOH和MeOH洗涤。蒸发滤液得到固体，将其用最小体积的MeOH研磨，过滤和真空干燥后，得到浅米黄色固体状的标题化合物(0.135g，70％)。将滤液蒸发，残余物被层析(Isco/0-40％EtOAc-DCM)，以得到另外的0.023g纯的产物(总产出＝0.158g，82％)。LC(方法A)：1.860分钟。LCMS：分析计算值C13H9F2N5OS：321.05；实测值：322.08(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，7.05(t，J＝8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.52(d，J＝8.2Hz，1H)，5.67(br s，2H)，2.21(t，J＝19.3Hz，3H)。
合成非工业苯酚
已制备以下苯酚并且在实施例125-179的制备中用作试剂。
合成2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯酚
向2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯酚(511mg，2.29mmol)在EtOH(4mL)中的搅动的溶液中加入10％Pd/C(55mg)。将含有搅动的悬浮液的烧瓶抽空，反填充H2(2次)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，经滤除催化剂。将滤液浓缩至干，以定量得到褐色固体状的标题物质，其原样使用。LC(方法A)：1.187分钟；LCMS：分析计算值C7H6FNO2：193.04；实测值：194.06(M+1)+。
合成2-氨基-4-甲氧基苯酚
通过使用4-甲氧基-2-硝基苯酚(1.0g，5.91mmol)代替2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯酚，根据对制备2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯酚所描述的程序，制备标题物质。分离褐色固体状的期望的物质(760mg，5.46mmol，92％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.46(s，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，6.19(s，1H)，5.93(dd，J1＝3.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.58(s，3H)。
合成2-氨基-6-氟苯酚
通过使用2-氨基-6-氟苯酚(1.0g，6.36mmol)代替2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯酚，根据对制备2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯酚所描述的程序，制备标题物质。分离褐色固体状的期望的物质(697mg，5.48mmol，86％)。LC(方法A)：1.382分钟。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.90(s，1H)，6.53-6.50(m，1H)，6.40-6.39(m，1H)，6.33-6.30(m，1H)，4.84(s，2H)。
合成2-氨基苯-1,3-二醇
通过使用2-硝基苯-1,3-二醇(658mg，1.0002mmol)代替2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯酚，根据对制备2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯酚所描述的程序，制备标题物质。将滤液浓缩至干，以得到褐色固体状的标题物质(748mg，5.98mmol，91％)。LC(方法A)：0.133分钟。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.85(br.s，2H)，6.26-6.21(m，3H)，3.84(br s，2H)。
合成2-氨基-5-甲氧基苯-1,3-二醇
1.合成5-甲氧基-2-硝基苯-1,3-二醇
在-4℃下，经40分钟时间段，经由加料漏斗，向5-甲氧基间苯二酚(27.4g，0.20mol)在乙酸(140mL)和乙酸酐(70mL)中的搅动的溶液中加入发烟硝酸(10.7mL)在乙酸(42mL)中的混合物。将所得到的深褐色反应混合物搅拌1小时，随后倒在碎冰上。冰已融化后，产物用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，随后用NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至干。将残余物溶解于DCM(热)中，静置2小时，滤除不溶性物质，用己烷和Et2O漂洗，以得到褐色晶体状的期望的产物(1.59g，8.6mmol，4.4％)。LC(方法A)：1.626分钟。
2.合成2-氨基-5-甲氧基苯-1,3-二醇
通过使用5-甲氧基-2-硝基苯-1,3-二醇代替2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯酚，根据对制备2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯酚所描述的程序，制备标题物质。分离褐色固体状的期望的产物。假定定量产出。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 5.88(s，2H)，3.55(s，3H)，1.91(s，3H)。
实施例125-179
已使用以上公开的方法，制备、分离和表征以下另外的实施例。
实施例180
2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑
180A.6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-胺
参考：J.Med.Chem.，42:2828(1999)。
将4-三氟甲氧基苯胺(10g，56.5mmol)和硫代氰酸钾(22g，226mmol)在乙酸(90mL)中的混合物搅拌10分钟。经15分钟时间段，向该混合物中加入溴(9.03g，56.5mmol)在乙酸(20mL)中的溶液。将所得到的混合物搅拌过夜，随后倒入冷水中，用浓氢氧化铵碱化。过滤收集所得到的黄色固体，在庚烷中研磨。过滤产物，真空干燥，以得到黄色固体状的标题物质(11.4g，86％)。LCMS：分析计算值C8H5F3N2OS：234.01；实测值：235.02(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.74(br d，1H)，7.62(s，2H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(br dd，J＝8.7Hz，1H)，1.83(br d，J＝3.7Hz，2H)。
实施例180.2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑
根据对于实施例6所描述的程序，由中间体180A制备标题物质。分离米黄色固体状的期望的产物(55mg，0.14mmol)。LC(方法B)：2.120分钟；LCMS：分析计算值C13H7F3N4OS3：387.97；实测值：388.98(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO)δppm 8.91(s，1H)，8.24(s，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，2.78(s，3H)。
实施例181
2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑
181A.1-(2-(三氟甲氧基)苯基)硫脲
将2-三氟甲氧基苯胺(7.5g，42.3mmol)、硫氰酸铵(3.4g，44.7mmol)、硫氢化钠(0.3g，2.9mmol)和20％HCl水溶液(8mL)的搅动的溶液在90℃下加热14小时。过滤冷却的反应混合物，固体用水洗涤。产物随后在二异丙基醚中研磨，过滤，真空干燥，以得到白色固体状的标题物质(3.6g，36％)。产物原样用于下一反应。
181B.4-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-胺
向1-(2-(三氟甲氧基)苯基)硫脲(实施例181A，3.6g，15.2mmol)在氯仿(40mL)中的搅动的悬浮液中逐滴加入溴(4.87g，30.4mmol)在氯仿(～2mL)中的溶液。将反应混合物回流2.5小时，在室温下静置过夜。随后将混合物减压浓缩，混合物用稀氢氧化铵处理。产物用二氯甲烷萃取，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，以得到绿色固体状的标题物质(3.18g，89％粗品)。1H NMR(600MHz，DMSO)δppm 7.87(s，2H)，7.65(d，J＝7.4Hz，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(t，J＝8.0Hz，1H)。
实施例181.2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑
采用实施例180B化合物，根据对于实施例6所描述的程序，制备标题物质。分离白色固体状的期望的产物(104mg，0.27mmol)。LC(方法B)：2.069分钟；LCMS：分析计算值C13H7F3N4OS3：387.97；实测值：388.99(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO)δppm 8.98(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.50(m，2H)，2.82(s，3H)。
实施例182
5-氟-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噻唑
182A.1-(3-氟苯基)硫脲
将苯甲酰氯(17mL，146mmol)加入到硫氰酸铵(11.48g，151mmol)在丙酮(25mL)中的溶液中。将所得到的悬浮液加热回流20分钟，在水浴中冷却。向该混合物中分批加入3-氟苯胺(10mL，104mmol)，接着加入丙酮(20mL)。将反应混合物加热回流1小时，随后加入氢氧化钠(16.9g，422.5mmol)的水(100mL)溶液，使黄色均质溶液继续回流1.5小时。冷却后，真空除去丙酮，用浓HCl将水层调节至pH 5，随后用氢氧化铵调节至pH 11，以得到浅黄色沉淀物，将其过滤收集，用水(3×30mL)洗涤。得到浅黄色固体状的标题物质(13.13g，77.2mmol)，原样用于下一反应。
182B.5-氟苯并[d]噻唑-2-胺
向甲磺酸(45.4mL)在乙酸(13.3mL)中的搅动的溶液中分批加入1-(3-氟苯基)硫脲(实施例182A，7.0g，41.2mmol)，保持温度低于30℃。随后将所得到的混合物冷却至5-10℃，经20分钟，在5-10℃下，加入N-溴琥珀酰亚胺(7.0g，39.14mmol)在甲磺酸(15mL，231mmol)中的新制备的溶液中。将反应物在该温度下搅拌30分钟，随后温热至50℃，搅拌另一个60分钟，最后冷却至室温。将混合物加入到在5℃下预冷却的21％NaOH水溶液(84g在400mL水中)，在加入期间，温度保持低于30℃。通过过滤分离固体，用水洗涤，直至洗液的pH在6-8范围(～1L)。得到米色固体状的标题物质(3.3g，19.6mmol)。LCMS：分析计算值C7H5FN2S：168.02；实测值：169.03(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO)δppm7.59(s，3H)，7.07(d，J＝10.0Hz，1H)，6.79(t，J＝7.5Hz，1H)。
实施例182.5-氟-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噻唑
采用实施例182B化合物，根据对于实施例6所描述的程序，制备标题物质。分离白色固体状的期望的产物(104mg，0.27mmol)。LC(方法B)：1.865分钟；LCMS：分析计算值C12H7N4S3F：321.98；实测值：3822.99(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO)δppm 8.91(s，1H)，8.15(dd，J1＝5.4Hz，J2＝9.0Hz，1H)，7.99(dd，J1＝2.4Hz，J2＝9.6Hz，1H)，7.39(ddd，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz，1H)，2.81(s，3H)。
实施例183
2-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-氟苯并[d]噻唑
通过使用5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例121A，315mg，1.75mmol)代替5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-胺和1-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2-溴乙酮(480mg，1.75mmol)，通过在实施例6中所描述的程序，制备标题物质。粗物质通过快速层析法纯化(DCM/1％EtOAc)，接着在EtOAc中结晶。得到棕褐色固体状的标题物质(0.200g，0.563mmol)。LC(方法B)：1.845分钟。LCMS：分析计算值C11H4N4S2Br：353.90；实测值：354.92(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 8.48(s，1H)，7.96(s，1H)，7.62(s，1H)，7.24(s，1H)。
实施例184
6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噻唑
2-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-氟苯并[d]噻唑(实施例183，0.210g，0.59mmol)在二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中的混合物用甲醇中25％甲醇钠(0.3mL，～0.075g，～1.48mmol)处理，将混合物在室温下搅拌1.5小时，使用超声处理约10分钟。使用1N HCl，将混合物中和至pH～5，真空浓缩。将残余物在二氯甲烷(200mL)和饱和碳酸氢钠(～10mL)之间分配。有机相经无水硫酸镁干燥，浓缩，以得到黄色固体，将其通过层析法纯化(2-5％乙酸乙酯/二氯甲烷)，以得到米色固体状的标题物质(0.109g，0.356mmol)。LC(方法D)：1.800分钟。LCMS：分析计算值C12H8N4S2OF：306.00；实测值：307.03(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 8.23(s，1H)，7.93(dd，J1＝4.8Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.59(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.21(ddd，J1＝2.4Hz，J2＝J3＝9.0Hz，1H)，4.23(s，3H)。
实施例185
2-(2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噻唑
通过使用5-(1,1-二氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例122A)，通过在实施例4中所描述的程序，制备标题物质，以得到固体状的标题化合物(59％收率)。LC(方法A)：2.227分钟。LCMS：分析计算值C13H8F2N4S2：322.02；实测值：323.04(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，2.22(t，J＝19.3Hz，3H)。
实施例186
2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噻唑
186A.5-(1-氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
通过使用2-氟丙酸，如实施例122A所描述的，制备标题物质。LC(方法A)：0.641分钟。LCMS：分析计算值C4H6FN3S：147.03；实测值：148.05(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.38(s，2H)，5.82(d四重峰，J＝6.4，47.5Hz，1H)，1.62(dd，J＝6.4，24.0Hz，3H)。
实施例186.2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噻唑
通过使用5-(1-氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例186A)，通过在实施例4中所描述的程序，制备标题物质，以得到固体状的固体状标题化合物(18％收率)。LC(方法A)：2.121分钟。LCMS：分析计算值C13H9FN4S2：304.03；实测值：305.07(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，6.14(dq，J＝46.9，6.4Hz，1H)，1.75(dd，J＝25.2，6.4Hz，3H)。
实施例187-199
已使用以上公开的方法，制备、分离和表征以下另外的实施例。
实施例200
2-溴-6-(5-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
200A.5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛
向2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(5.33g，35.0mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(5.38，40.3mmol)在氯仿(100mL)中的混合物中逐滴加入浓HCl(2.0mL)，随后在N2下，将混合物加热至回流4小时。冷却的混合物用水(3×100mL)和10％饱和NaHCO3(100mL)洗涤，随后干燥(Na2SO4)，蒸发，以得到浅米黄色固体。快速层析法(Isco/0-100％DCM-己烷)得到白色结晶固体状的标题化合物(4.85g，74％)。LC(方法A)：1.721分钟LCMS：分析计算值C8H7ClO3：186.01；实测值：187.02(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，10.14(s，1H)，7.78(s，1H)，6.79(s，1H)，4.01(s，3H)。
200B.1-(5-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
向5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(实施例200A，4.73g，25.3mmol)在DMF(75mL)中的溶液中加入碳酸铯(8.26g，25.3mmol)。将混合物真空搅拌10分钟，随后烧瓶反填充N2。经5分钟，向该悬浮液中逐滴加入氯丙酮(95％，2.50mL，30.4mmol)，在N2下，将所得到的黄色混合物在室温下剧烈搅拌16小时。随后加入另一份1.65g(0.2当量)碳酸铯，将混合物在55℃(浴温)下加热3小时。将冷却的混合物过滤，滤饼用DMF洗涤，将合并的滤液蒸发。将残余物在EtOAc中溶解，用饱和NaHCO3洗涤。水相用EtOAc反萃取(2次)，将合并的有机相洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，蒸发，以得到褐色固体。将该物质在DCM中溶解，溶液通过短的SiO2垫过滤(用DCM洗脱)，以得到棕褐色固体状的基本上纯的标题化合物(4.64g，82％)。LC(方法A)：1.823分钟。LCMS：分析计算值C11H9ClO3：224.02；实测值：225.05(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.76(s，1H)，7.52(s，1H)，3.91(s，3H)，2.49(s，3H)。
200C.2-溴-1-(5-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
向1-(5-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例200B，4.48g，19.9mmol)在EtOAc(200mL)中的溶液中加入精细研磨的CuBr2(9.80g，43.9mmol)，将所得到的混合物加热至回流4小时，同时剧烈搅拌。将冷却的混合物过滤，滤饼用EtOAc洗涤，将滤液蒸发，以得到深褐色固体。将残余物在DCM中溶解，将溶液通过短的SiO2垫过滤(用DCM洗脱)。将滤液蒸发，以得到黄色固体，其进一步通过快速层析法纯化(Isco/10-70％DCM-己烷)，以得到浅绿色固体状的标题化合物(3.65g，60％)。LC(方法A)：1.945分钟。LCMS：分析计算值C11H8BrClO3：301.93；实测值：302.94(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.94(s，1H)，7.55(s，1H)，4.74(s，2H)，3.92(s，3H)。
实施例200.2-溴-6-(5-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
根据在以上实施例124B中描述的通用方法，使用2-溴-1-(5-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例200C)和5-溴-2-氨基-1,3,4-噻二唑(实施例121A)，制备化合物，随后由DMF结晶，以得到固体状的标题化合物(19％收率)。LC(方法A)：2.278分钟。LCMS：分析计算值C13H7BrClN3O2S：384.91；实测值：385.94(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.73(s，1H)，7.46(s，1H)，7.08(s，1H)，3.92(s，3H)。
实施例201
2-甲氧基-6-(5-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
根据在以上实施例124中描述的通用方法，使用2-溴-6-(5-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例200)，制备化合物，以得到固体状的标题化合物(84％收率)。LC(方法A)：2.206分钟。LCMS：分析计算值C14H10ClN3O3S：335.01；实测值：336.04(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，7.70(s，1H)，7.45(s，1H)，6.98(s，1H)，4.21(s，3H)，3.91(s，3H)。
实施例202
6-(5-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
根据在以上实施例1中描述的通用方法，使用5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺和中间体200C，制备化合物，以得到固体状的标题化合物(39％收率)。LC(方法A)：2.290分钟。LCMS：分析计算值C14H10ClN3O2S2：350.99；实测值：352.02(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.67(s，1H)，7.42(s，1H)，7.00(s，1H)，3.88(s，3H)，2.76(s，3H)。
实施例203
6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
203A.5-(苄氧基)-7-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-4-酮
5-羟基-7-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-4-酮(30.00g，0.134mol)在N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中的溶液用一次性加入的粉末状无水碳酸钾(19.41g，0.14mol)处理。将所得到的混合物真空搅拌10分钟，随后用氮气吹扫。将反应烧瓶放置在水浴(22℃)中，用经15分钟逐滴加入的苄基溴(24.03g，0.14mol)处理。所得到的混合物随后在22℃下搅拌18小时(通过tlc，没有原料剩余)。将固体过滤，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤。将滤液真空蒸发，残余的油用乙酸乙酯(500mL)稀释，用冷0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂得到稠厚的浆。由乙酸乙酯(50mL)和己烷(150mL)结晶，得到35.17g大的无色棱柱状的5-(苄氧基)-7-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-4-酮。母液在硅胶上层析(4×13cm，洗脱甲苯-乙酸乙酯0-5％)得到6.64g另外的物质，以得到41.81g的总产出(99％)。HRMS(ESI)计算值C18H19O5[M+H]+m/z315.1227，实测值315.1386。1H NMR(CDCl3，600MHz)δ1.68(s，6H)，3.77(s，3H)，5.19(s，2H)，5.19(s，2H)，6.04(d，J＝2.03Hz，1H)，6.15(d，J＝2.03Hz，1H)，7.27(宽t，1H)，7.36(宽t，2H)，7.52(宽d，2H)。
203B.2-(苄氧基)-6-羟基-4-甲氧基苯甲醛
将5-(苄氧基)-7-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例203A，6.76g，21.5mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液冷却至-78℃，用43mL(64.5mmol)经20分钟逐滴加入的二异丁基氢化铝在甲苯中的1.5M溶液处理。随后将所得到的混合物在-78℃下搅拌3小时。通过小心加入经15分钟逐滴加入的甲醇(5mL)，接着加入经15分钟逐滴加入的1N盐酸(50mL)，猝灭反应混合物。随后移除冷却浴，经20分钟加入另外的150mL 1N盐酸。随后将混合物在22℃下搅拌2小时，用二氯甲烷(400mL)稀释。收集有机相，水相(pH～1)用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余的油用四氢呋喃(70mL)稀释，用10mL 0.1N盐酸处理，并且在20℃下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空蒸发，以得到澄清的油。在硅胶上层析(4×13cm，洗脱甲苯)得到4.08g(73％收率)澄清的油状的标题醛，其静置后固化。LC(方法C)：2.237分钟。HRMS(ESI)计算值C15H15O4[M+H]+m/z259.0965，实测值259.1153。1H NMR(CDCl3，600MHz)δ3.80(s，3H)，5.07(s，2H)，5.97(d，J＝2.1Hz，1H)，6.01(d，J＝2.1Hz，1H)，7.3-7.4(m，5H)，10.15(s，1H)，12.49(s，1H)。
203C.1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
2-(苄氧基)-6-羟基-4-甲氧基苯甲醛(实施例203B，3.46g，13.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液用一次性加入的粉末状无水碳酸铯(4.58g，14.05mmol)处理。将所得到的混合物真空搅拌10分钟，随后用氮气吹扫。将反应烧瓶放置在水浴(22℃)中，用经5分钟逐滴加入的氯丙酮(1.74g，18.7mmol)处理。随后将所得到的混合物在22℃下搅拌18小时(通过tlc，没有起始醛剩余，并且形成中间体烷基化的醛)。将固体过滤，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤。将滤液真空蒸发，残余的油用乙酸乙酯(300mL)稀释，用冷0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂得到稠厚的浆。该浆用四氢呋喃(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，用一水合对甲苯磺酸(0.2g)处理，在20℃下搅拌1小时(tlc指示中间体烷基化的醛完全环化为苯并呋喃)。反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂得到稠厚的浆。在硅胶上层析(4×12cm，洗脱甲苯-乙酸乙酯2-4％)得到3.51g(88％收率)黄色固体状的标题苯并呋喃。由乙酸乙酯(10mL)和己烷(20mL)重结晶得到大的黄色棱柱状的标题物质(3.15g)。LC(方法A)：2.148分钟。HRMS(ESI)计算值C18H17O4[M+H]+m/z 297.1121，实测值297.1092。1H NMR(CDCl3，600MHz)δ2.51(s，3H)，3.82(s，3H)，5.13(s，2H)，6.37(d，J＝1.77Hz，1H)，6.63(宽s，1H)，7.34(宽t，1H)，7.39(宽t，2H)，7.44(宽d，2H)，7.55(d，J＝0.7Hz,1H)。
203D.1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮
250-mL三颈烧瓶配备磁力搅拌棒并且用氮气气氛吹扫，装入无水四氢呋喃(25mL)，接着装入9.3mL(9.3mmol)二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在四氢呋喃中的1M溶液。将混合物冷却至-78℃，用经10分钟逐滴加入的1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例203C，2.40g，8.1mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液处理。随后将所得到的混合物在-78℃下搅拌45分钟。随后经5分钟逐滴加入氯三甲基硅烷(1.18mL，9.31mmol)，将所得到的溶液在-78℃下搅拌另外20分钟。随后移除冷却浴，经30分钟让混合物温热至室温。随后通过向乙酸乙酯(200mL)的***液中加入饱和碳酸氢钠(30mL)和冰，猝灭反应混合物。有机相经无水硫酸镁快速干燥(磁力搅拌)，真空蒸发，以得到与甲苯(20mL)共蒸发的油状的甲硅烷基烯醇醚。随后将甲硅烷基烯醇醚溶解于无水四氢呋喃(40mL)中，冷却至-20℃，用固体碳酸氢钠(0.10g)处理，接着用经15分钟以小份加入的N-溴琥珀酰亚胺(1.44g，8.1mmol)处理。经2小时，让反应混合物温热至0℃，随后通过加入乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠而猝灭。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发，以得到橙色油。在硅胶上层析(4×12cm，洗脱甲苯-乙酸乙酯0-5％)得到2.62g(86％收率)黄色固体状的标题溴甲基酮。由乙酸乙酯(10mL)和己烷(20mL)重结晶得到黄色棱柱(2.30g)。LC(方法B)：1.977分钟。HRMS(ESI)计算值C18H16BrO4[M+H]+m/z 375.0226，实测值375.0277。1H NMR(CDCl3，600MHz)δ3.84(s，3H)，4.33(s，2H)，5.14(s，2H)，6.38(d，J＝1.76Hz，1H)，6.64(宽s，1H)，7.35(宽t，1H)，7.40(宽t，2H)，7.44(宽d，2H)，7.70(s，1H)。
203E.6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
将1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(实施例203D，3.00g，8.0mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.65g，9.16mmol)在异丙醇(100mL)中的混合物在配备磁力搅拌棒的压力烧瓶中在78-80℃下加热18小时(20分钟后均匀，随后2小时后形成沉淀物)。随后将冷却的混合物转移至五个20mL微波瓶，随后在微波设备中加热至150℃经30分钟。每一个瓶随后用二氯甲烷(250mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥。将各部分合并，真空浓缩。橙色-褐色残余的固体在硅胶上层析(4×10cm，由于溶解度差，用二氯甲烷缓慢洗脱)得到2.96g标题咪唑并噻二唑，被一些1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮污染。固体物质用乙酸乙酯(20mL)研磨，过滤，用乙酸乙酯(10ml)洗涤，真空干燥，以得到2.34g(64％收率)米色固体状的纯的标题咪唑并噻二唑，其原样用于下一步。LC(方法B)：2.188分钟。HRMS(ESI)计算值C20H15BrN3O3S[M+H]+m/z456.00175，实测值456.00397。1H NMR(CDCl3，600MHz)δ3.82(s，3H)，5.16(s，2H)，6.38(d，J＝1.67Hz，1H)，6.66(宽s，1H)，7.15(s，1H)，7.31(宽t，1H)，7.38(宽t，2H)，7.45(宽d，2H)，8.02(s，1H)。
实施例203.6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在22℃下，6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例203E，2.30g，5.04mmol)在二氯甲烷(180mL)和甲醇(45mL)的混合物中的溶液用一份加入的4.2mL 25重量％甲醇钠在甲醇(0.2mmol)中的溶液来处理。加入更多甲醇(45mL)，将混合物搅拌1小时。通过加入25mL 1N盐酸，接着加入20ml饱和碳酸氢钠，猝灭反应混合物。减压蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷(400mL)稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物在硅胶上层析(3×10cm，用二氯甲烷-乙酸乙酯0-4％洗脱)得到1.70g(83％收率)白色固体状的标题化合物。该物质由乙酸乙酯重结晶(30mL/g，80％回收率)，以得到白色针状物。LC(方法A)：2.293分钟。HRMS(ESI)计算值C21H18N3O4S[M+H]+m/z408.1013，实测值408.1024。1H NMR(CDCl3，600MHz)δ3.81(s，3H)，4.18(s，3H)，5.16(s，2H)，6.37(d，J＝1.75Hz，1H)，6.67(宽s，1H)，7.07(s，1H)，7.31(宽t，1H)，7.37(宽t，2H)，7.45(宽d，2H)，7.81(s，1H)。
实施例204
6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇
在氮气气氛下，将6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例203，1.250g，3.06mmol)和五甲基苯(3.17g，21.4mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物冷却至-78℃，随后用8mL(8mmol)经3分钟逐滴加入的三氯化硼在二氯甲烷中的1M溶液立即(以避免结晶)处理。将所得到的混合物在-78℃下搅拌1小时。随后通过加入一份加入的碳酸氢钠(6g)在水(100mL)中的溶液，猝灭反应混合物。移除冷却浴，将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。过滤形成的固体，用水(50m)和二氯甲烷(50mL)连续洗涤。使滤饼用无水乙醇(15ml)浸泡，随后吸干。随后将得到的白色固体真空干燥24小时，以得到0.788g(80％收率)纯的标题物质(通过hplc，>95％)。合并的滤液和洗液用二氯甲烷(600mL)稀释，在温水浴中搅拌，直至有机相澄清，在悬浮液中没有明显的固体。收集有机相，经无水硫酸镁干燥，在仍温热时快速过滤。将滤液蒸发，残余物(产物和六甲基苯)用甲苯(20mL)研磨，收集固体，用甲苯(20mL)洗涤，以得到0.186g(19％收率，99％合并的收率)棕褐色固体状的标题物质(通过hplc，>95％)。LC(方法B)：1.444分钟。HRMS(ESI)计算值C14H12N3O4S[M+H]+m/z 318.0543，实测值318.0578。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ3.71(s，3H)，4.16(s，3H)，6.21(d，J＝1.87Hz，1H)，6.61(宽s，1H)，6.95(s，1H)，8.29(s，1H)，9.96(s，1H)。
实施例205
6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在50ml烧瓶中，将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例204，0.100g，0.315mmol)、三苯基膦(0.100g，0.378mmol)和3-苄氧基苄醇(0.081g，0.378mmol)的混合物在真空下保持10分钟，随后用氮气吹扫。加入无水四氢呋喃(10ml)，将所得到的混合物稍微温热，并且在超声浴中保持5分钟。在22℃下，冷却的混合物(仍为非均质)用经2分钟逐滴加入的偶氮二甲酸二异丙酯(0.076g，0.378mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液处理。随后将混合物在22℃下搅拌3小时，对于第一个40分钟的反应，每隔10分钟，将混合物在超声浴中放置5分钟；此时溶液应为澄清和均匀的。通过加入二氯甲烷(100ml)和饱和碳酸氢钠(10ml)，猝灭反应混合物。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物在硅胶上层析(2.5×12cm，洗脱甲苯-乙酸乙酯5％)得到0.113g(70％收率)白色固体状的标题物质(通过hplc，>95％纯)。该物质由乙酸乙酯(3ml)重结晶得到0.082g无色棱柱状的纯标题物质。LC(方法A)：2.482分钟。HRMS(ESI)计算值C28H24N3O5S[M+H]+m/z 514.1431，实测值514.1406。NMR(CDCl3，600Mz)δ3.81(s，3H)，4.18(s，3H)，5.06(s，2H)，5.14(s，2H)，6.36(d，J＝2.82Hz，1H)，6.67(宽d，1H)，6.91(dd，J＝8.16，2.13Hz，1H)，7.04(d，J＝7.57Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.09(宽s，1H)，7.26-7.43(m，6H)，7.82(s，1H)。
实施例206
6-(4-乙氧基，6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例204，122mg，384mmol)在DMF(5mL)中的溶液用Cs2CO3(190mg，0.57mmol)和乙基碘(0.061mL，0.77mmol)处理。将所得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。随后真空除去DMF，将粗品溶解于EtOAc(200mL)和NaHCO3的混合物中。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。相应的浆残余物通过快速层析法纯化(DCM/EtOAc 2-3％)，用EtOAc研磨，以得到固体状的标题物质(132mg，0.38mmol)。LC(方法A)：2.220分钟。LCMS：分析计算值C16H15N3O4S：345.08；实测值：346.07(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 7.83(s，1H)，7.03(s，1H)，6.67(s，1H)，6.32(s，1H)，4.20(s，3H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例207
6-(苯并呋喃-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
通用方法：将5-(1,1-二氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例122A，0.083g，0.50mmol)和1-(苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(0.120g，0.50mmol)在i-PrOH(2mL)中的混合物在150℃(微波)下在密封瓶中加热45分钟。冷却的混合物用EtOAc-饱和NaHCO3水溶液分配，分离有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发，以得到褐色固体。快速层析法(Isco/20-100％DCM-己烷)得到膏状固体状的标题化合物(0.094g，62％)。LC(方法A)：2.256分钟。LCMS：分析计算值C14H9F2N3OS：305.04；实测值：306.06(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，2.22(t，J＝19.3Hz，3H)。
实施例208
6-(苯并呋喃-2-基)-2-(1,1,2,2-四氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
208A.5-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
通过使用2,2,3,3-四氟丙酸，如实施例122A所描述的，制备标题物质。LC(方法A)：1.177分钟。LCMS：分析计算值C4H3F4N3S：201.00；实测值：202.03(M+1)+。
实施例208：6-(苯并呋喃-2-基)-2-(1,1,2,2-四氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
根据在实施例207中描述的通用方法，使用5-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例208A)和1-(苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮，制备标题化合物，得到固体(43％收率，作为HBr盐)。LC(方法A)：2.230分钟。LCMS：分析计算值C14H7F4N3OS：341.03；实测值：342.07(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(t，J＝7.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.14(tt，J＝51.6，3.5Hz，1H)。
实施例209
6-(苯并呋喃-2-基)-2-(氯二氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
209A.5-(氯二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
通过使用2,2-二氟-2-氯乙醇酸，如实施例122A所描述的，制备标题物质。LC(方法A)：1.040分钟。LCMS：分析计算值C3H2ClF2N3S：184.96；实测值：185.99(M+1)+。
实施例209.6-(苯并呋喃-2-基)-2-(氯二氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
根据在实施例207中描述的通用方法，使用5-(氯二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例209A)和1-(苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮，制备标题化合物，得到固体(37％收率，作为HBr盐)。LC(方法A)：2.346分钟。LCMS：分析计算值C13H6ClF2N3OS：324.99；实测值：325.99(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(s，1H)。
实施例210
6-(4-(苄氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
210A.6-(4-(苄氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
根据对于实施例203E所描述的程序(加热时间16小时)，由1-(4-(苄氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮，制备标题物质。粗品通过快速层析法纯化(DCM 100％)，以得到微黄色的固体。LC(方法C)2.377分钟。LCMS：分析计算值C19H12N3O2SBr S：424.98；实测值：425.99(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 8.11(s，1H)，7.49(d，J＝7.2Hz，2H)，7.42-7.39(m，2H)，7.35-7.33(m，1H)，7.27(s，1H)，7.21-7.19(m，1H)，7.16-7.15(m，1H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，5.23(s，2H)。
实施例210.6-(4-(苄氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
根据对于实施例203所描述的程序，由6-(4-(苄氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例210A)，制备标题物质。(LC(方法C)：2.297分钟。LCMS：分析计算值C20H15N3O3S：377.08；实测值：378.08(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 7.90(s，1H)，7.50-7.49(m，2H)，7.40-7.16(m，6H)，6.74-6.73(m，1H)，5.23(s 2H)，4.20(s，3H)。
实施例211
2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇
6-(4-(苄氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例210，160mg，0.42mmol)在苯甲醚(1mL)中的溶液用三氟乙酸(6mL)处理，将混合物在50℃下搅拌6小时。真空浓缩后，残余物用DCM(400mL)稀释。所得到的浑浊的溶液用NaHCO3(20mL)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，以得到黄色固体。粗品通过快速层析法纯化(CHCl3/EtOH 0-2％)，以得到白色固体状的2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(22mg，0.076mmol)。还得到黄-绿色固体状的5-苄基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(2.5mg，0.0066mmol)。
2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例213)：LC(方法C)：2.360分钟。LCMS：分析计算值C13H9N3O3S：287.04；实测值：288.04(M+1)+。1HNMR(600MHz，DMSO)δppm 9.96(s，1H)，8.45(s 1H)，7.10-7.07(m，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(d，J＝7.8Hz，1H)，4.20(s，3H)，3.40(sb，1H)。
5-苄基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇：LC(方法C)：2.024分钟。LCMS：分析计算值C20H15N3O3S：377.08；实测值：378.09(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO)δppm 9.73(s，1H)，8.42(s，1H)，7.26-7.24(m，4H)，7.15-7.14(m，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，4.20(s，3H)，3.96(s，2H)。
实施例212
6-(4,6-二甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(1-氟乙基)咪唑并-[2,1-b][1,3,4]噻二唑
通过使用5-(1-氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例186A)，根据在实施例1中描述的程序，制备标题物质，并且通过制备型HPLC纯化(Sunfire-C18/MeOH-H2O-TFA)，以得到固体(10％收率，作为TFA盐)。LC(方法A)：2.206分钟。LCMS：分析计算值C16H14FN3O3S：347.07；实测值：348.11(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，6.98(s，1H)，6.80(s，1H)，6.42(d，J＝1.8Hz，1H)，6.14(dq，J＝46.9，6.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H)，1.77(dd，J＝24.6，6.4Hz，3H)。
实施例213A和213B
(R)-和(S)-6-(4,6-二氯苯并呋喃-2-基)-2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
213-1.6-(4,6-二氯苯并呋喃-2-基)-2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
根据在以上实施例212中描述的通用方法，制备标题化合物，以得到固体(25％收率)。LC(方法A)：2.475分钟。LCMS：分析计算值C14H8Cl2FN3OS：354.97；实测值：355.99(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，7.83(s，1H)，7.51(s，1H)，7.18(s，1H)，6.16(dq，J＝46.9，6.4Hz，1H)，1.77(dd，J＝25.2，6.4Hz，3H)。
实施例213A和213B.(R)-和(S)-6-(4,6-二氯苯并呋喃-2-基)-2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
作为对映异构体的混合物制备的6-(4,6-二氯苯并呋喃-2-基)-2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例213-1，0.032g，0.068mmol)经历手性SFC分离( AS-H，25cm；助溶剂＝10％i-PrOH；柱温＝35℃)，以得到白色固体状的两种标题化合物。
实施例213B：(S)-异构体：产出＝0.022g(69％)。LC(手性SFC)：3.31分钟。LCMS：分析计算值C14H8Cl2FN3OS：354.97；实测值：355.98(M+1)+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，7.83(s，1H)，7.51(s，1H)，7.18(s，1H)，6.16(dq，J＝46.9，6.4Hz，1H)，1.77(dd，J＝25.2，6.4Hz，3H)。
实施例213A：(R)-异构体：产出＝0.004g(13％)。LC(手性SFC)：3.88分钟。LCMS：分析计算值C14H8Cl2FN3OS：354.97；实测值：355.98(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，7.83(s，1H)，7.51(s，1H)，7.18(s，1H)，6.16(dq，J＝46.9，6.4Hz，1H)，1.77(dd，J＝25.2，6.4Hz，3H)。
实施例214
2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇
214A.5-(甲氧基甲氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-4-酮
根据对于实施例203A和在Org.Synth.，84:102(2007)中所描述的程序，制备标题物质。LC(方法A)：1.667分钟。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 7.43(dd，J1＝J2＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，5.32(s，2H)，3.54(s，3H)，1.71(s，6H)。
214B.2-羟基-6-(甲氧基甲氧基)苯甲醛
标题物质的制备与对于实施例203B所描述的程序类似。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 11.91(s，1H)，10.39(s，1H)，7.40(dd，J1＝J2＝8.4Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.51(s，3H)。
214C.1-(4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮
使用实施例214B作为原料，标题物质的制备与对于实施例203C所描述的程序类似。LC(方法C)：1.825分钟。LCMS计算值C12H12O4：220.07，实测值：221.08(M+1)+1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 7.60(s，1H)，7.36(dd，J1＝J2＝8.3Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，5.30(s，2H)，3.50(s，3H)，2.57(s，3H)。
214D.2-溴-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮
使用实施例214C作为原料，标题物质的制备与对于实施例203D所描述的程序类似。LC(方法A)：1.898分钟。LCMS计算值C12H11BrO4：297.98，实测值：299.00(M+1)+1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 7.75(s，1H)，7.40(dd，J1＝J2＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.40(s，2H)，3.50(s，3H)。
实施例214.2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇
如实施例1所描述的，作为5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-溴-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例214D)之间的反应的副产物，得到标题化合物。得到固体状的标题物质(25％收率)。LC(方法C)：2.129分钟。LCMS：分析计算值C13H9N3O2S2：303.01；实测值：304.03(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 10.1(s，1H)，8.68(s，1H)，7.22(dd，J1＝7.8Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，2.93(s，3H)。
实施例215
6-(4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例214，0.084g，0.27mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液用二异丙基乙基胺(0.2mL，1.14mmol)处理，接着用MOMCl在甲苯(3.5M，0.2mL，0.7mmol)中的溶液处理。将混合物在22℃下搅拌，通过HPLC监测。18小时后，反应物用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，蒸发，以得到固体(0.089g)，发现其为原料和标题物质的混合物。将其溶解于DMF(2mL)中，用二异丙基乙基胺(0.6mL)和MOMCl(0.6mL)处理，并且在22℃下搅拌另外18小时。如前所述进行相同的后处理，残余物通过在硅胶上层析法纯化(2.5×10cm，AcOEt/二氯甲烷2-4％)，以得到固体状的标题物质(0.041g，43％)。LC(方法A)：2.248分钟。LCMS：分析计算值C15H13N3O3S2：347.04；实测值：348.07(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 8.04(s，1H)，7.19-7.17(m，3H)，6.91-6.90(m，1H)，5.33(s，2H)，3.54(s，3H)，2.77(s，3H)。
实施例216
2-(甲硫基)-6-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例214，90mg，0.30mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(100mg，0.61mmol)和矿物油中60％NaH(80mg，2mmol)。在室温下搅拌25分钟后，用NaHCO3(10mL)猝灭混合物，用DCM(200mL)稀释。有机物经MgSO4干燥，粗品通过快速层析法纯化(DCM/EtOH2-4％)，以得到标题物质(116mg，0.29mmol)。LC(方法A)：1.935分钟。LCMS：分析计算值C19H14N4O2S2：394.06；实测值：395.06(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 8.73(s，1H)，8.60(d，J＝4.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(dd，J1＝4.8Hz，J2＝7.8Hz，1H)，7.21-7.13(m，3H)，7.74(d，J＝6.6Hz，1H)，5.25(s，2H)，2.77(s，3H)。
实施例217
2-甲氧基-6-(4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
217A.6-(5-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
如在实施例203E中描述的，通过5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.300g，1.66mmol)和2-溴-1-(4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮(2×0.500g，1.67mmol)反应，制备标题物质。在0-5℃下，四氢呋喃(30mL)中的所得到的粗混合物随后用二异丙基乙基胺(3mL，2.22g，17.2mmol)处理，接着用经10分钟逐滴加入的MOMCl在甲苯(3.5M，17.5mmol)中的溶液处理。移除浴，将混合物在22℃下搅拌72小时。用饱和碳酸氢钠猝灭反应混合物，用二氯甲烷(300mL)稀释，用盐水洗涤。经硫酸镁干燥后，蒸发有机层，得到橙色半固体，其原样用于下一反应。
实施例217.2-甲氧基-6-(4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(217)和6-(5-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(217A)
根据在实施例213中描述的程序，通过粗品实施例218A反应，得到2-甲氧基-6-(4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(217)(0.037g)。LC(方法C)：2.212分钟。LCMS：分析计算值C15H13N3O4S：331.06；实测值：332.08(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 7.91(s，1H)，7.18-7.17(m，2H)，7.13(s，1H)，6.89(dd，J1＝5.4Hz，J2＝3Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.21(s，3H)，3.54(s，3H)。
作为该反应的副产物得到6-(5-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(217A)(0.019g)。LC(方法C)：2.347分钟。LCMS：分析计算值C15H12BrN3O4S：408.97；实测值：409.99(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 7.93(s，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.16-7.14(m，2H)，5.35(s，2H)，4.22(s，3H)，3.68(s，3H)。
实施例218
6-甲基，4-三氟甲基-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呋喃并吡啶
218A.5-氨基呋喃-2-甲酸甲酯
将10％湿Pd/C(2.5g)加入到5-硝基呋喃-2-甲酸甲酯(5g，29.2mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中，在大气压下将反应混合物在室温下氢化18小时。随后滤除催化剂，将滤液真空浓缩，以得到深红色固体(4.03g，28.6mmol)。LC(方法F)：1.059分钟。LCMS：分析计算值C6H7NO3：141.02，实测值：142.04(M+1)+；1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 7.03(d，J＝3.6Hz，1H)，5.20(d，J＝3.6Hz，1H)，4.55(sb，2H)，3.75(s，3H)。
218B.6-甲基-4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将5-氨基呋喃-2-甲酸甲酯(实施例218A，4.03g，28.6mmol)和三氟戊二酮(3.46mL，28.6mmol)在AcOH(100mL)中的混合物回流3小时45分钟。随后真空除去AcOH，将所得到的胶状产物通过快速层析法纯化(EtOAc/Hex：1/9)，以得到米色固体(2.0g，7.72mmol)。LC(方法F)：2.002分钟。LCMS：分析计算值C11H8NO3F3：259.05，实测值：260.07(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 7.62(s，1H)，7.43(s，1H)，4.00(s，3H)，2.76(s，3H)。
218C.6-甲基-4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸
将6-甲基-4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(实施例218B，1g，3.86mmol)在1N NaOH水溶液(50mL)中的悬浮液在70℃下加热3小时。用HCl酸化冷却的溶液，过滤所得到的白色沉淀物，用水洗涤，以得到白色粉末(946mg，3.86mmol)。LC(方法F)：1.816分钟。LCMS：分析计算值C10H6NO3F3：245.03；实测值：246.06(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm：7.34(s，1H)，7.31(s，1H)，2.52(s，3H)。
218D.N-甲氧基-N,6-二甲基-4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
向6-甲基-4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(实施例218C，716mg，2.92mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(613mg，3.50mmol)和NMM(0.96mL，8.76mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时，加入盐酸羟胺(285mg，2.92mmol)，在氮气气氛下将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水(15ml)猝灭被Et2O(15mL)稀释的反应混合物，用Et2O(2×7mL)萃取。合并的有机相用Na2CO3(2×15mL)、10％HCl(2×15mL)、盐水(1×15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，以得到白色固体(715mg，2.48mmol)。LC(方法F)：1.909分钟。LCMS：分析计算值C12H11N2O3F3：288.07，实测值：289.10(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 7.57(s，1H)，7.41(s，1H)，3.91(s，3H)，3.42(s，3H)，2.75(s，3H)。
218E.1-(6-甲基-4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酮
向N-甲氧基-N,6-二甲基-4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(实施例218D，223mg，0.77mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中逐滴加入1M MeMgBr(3.88mL，3.88mmol)在t-Bu2O中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌4小时。随后用NH4Cl水溶液(15mL)猝灭混合物，用Et2O(3×15mL)萃取。合并的有机相用Na2CO3(1×15mL)、1M HCl(2×15mL)、盐水(1×15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，以得到黄色针状物(162mg，0.67mmol)。LC(方法F)：1.866分钟。LCMS：分析计算值C11H8NO2F3：243.05，实测值：244.08(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 7.56(s，1H)，7.44(s，1H)，2.76(s，3H)，2.66(s，3H)。
218F.2-溴-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酮
向1-(6-甲基-4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酮(实施例218E，162mg，0.64mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中加入事先研磨的CuBr2(240mg，1.07mmol)。随后将反应混合物加热回流10小时。冷却后，过滤除去铜，用EtOAc(20mL)稀释的混合物用NaHCO3(3×30mL)、盐水(1×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩至干。粗品通过快速层析法纯化(Hex/5％EtOAc)，以得到浅黄色油状产物(134mg，0.42mmol)。LC(方法F)：1.990分钟。LCMS：分析计算值C11H7NO2F3Br：320.96，实测值：321.97(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 7.72(s，1H)，7.48(s，1H)，4.49(s，2H)，2.79(s，3H)。
实施例218.6-甲基，4-三氟甲基-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呋喃并吡啶
在微波瓶中，将5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(55mg，0.37mmol)和2-溴-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酮(实施例218F，100mg，0.31mmol)溶解于无水EtOH(5mL)中。在微波辐射下，将反应混合物在150℃下加热12分钟。蒸发EtOH后，粗品在DCM(20mL)中稀释，用NaHCO3(1×30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，以得到带褐色的固体，通过在Et2O中研磨将其纯化，以提供米黄色固体状的期望的化合物(31mg，0.084mmol)。LC(方法F)：2.200分钟。LCMS：分析计算值C14H9N4OS2F3：370.02，实测值：371.05(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 8.14(s，1H)，7.31(s，1H)，7.22(s，1H)，2.79(s，3H)，2.71(s，3H)。
实施例219
2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-甲酸
219A.2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯
通过使用5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-(2-溴乙酰基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯，如实施例1所描述的，制备标题物质。LC(方法A)：2.256分钟。LCMS计算值C15H11N3O3S2：345.02，实测值：346.05(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.73(s，1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.50(s，1H)，7.40(t，1H)，3.91(s，3H)，2.77(s，3H)。
实施例219.2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-甲酸
在20mL微波容器中装入2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯(实施例219A，1.41g，4.1mmol)，加入15mL乙酸，接着加入48％HBr(1.16mL，10.2mmol)。随后在微波辐射下，将反应混合物在150℃下加热1小时。冷却后，过滤收集形成的固体，用乙酸乙酯漂洗，以得到纯的2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-甲酸。LC(方法A)：2.126分钟。LCMS计算值C14H9N3O3S2：331.01，实测值：332.02(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.71(s，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.52(s，1H)，7.37(t，1H)，2.78(s，3H)。
实施例220
N-苄基-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-6-甲酰胺
220A.2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-6-甲酸甲酯
通过使用5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-(2-溴乙酰基)苯并呋喃-6-甲酸甲酯，如实施例1所描述的，制备标题物质。LC(方法A)：2.240分钟。LCMS计算值C15H11N3O3S2：345.02，实测值：346.06(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.69(s，1H)，8.08(s，1H)，7.85(d，1H)，7.73(d，1H)，7.22(s，1H)，3.87(s，3H)，2.88(s，3H)。
220B.2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-6-甲酸
通过使用2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-6-甲酸甲酯(实施例220A)，如在实施例219中所描述的，制备标题物质。LC(方法A)：2.061分钟。LCMS：计算值C14H9N3O3S2：331.01，实测值：332.03(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.62(s，1H)，7.99(s，1H)，7.79(d，1H)，7.67(d，1H)，7.17(s，1H)2.73(s，3H)。
实施例220.N-苄基-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-6-甲酰胺
向2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-6-甲酸(实施例220B，15mg，0.043mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入苄基胺(5μL，0.043mmol)、二-异丙基乙基胺(38μL，0.22mmol)和HATU(16mg，0.043mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。粗反应混合物用乙酸乙酯和己烷的9:1混合物溶解，用水(2次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。得到的粗残余物通过制备型HPLC纯化，以得到N-苄基-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-6-甲酰胺。LC(方法A)：2.135分钟。LCMS：计算值C21H16N4O2S2：420.07，实测值：421.10(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm：9.08(t，1H)，8.68(s，1H)，8.09(s，1H)，7.81(d，1H)，7.69(d，1H)，7.32-7.29(m，4H)，7.24-7.20(m，1H)，7.18(s，1H)，4.48(d，2H)，2.78(s，3H)。
实施例221
4-氯-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呋喃并[3,2-c]吡啶
221A.(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰基叠氮
在0℃下，向呋喃基丙烯酸(2.028g，14.68mmol)在THF(40mL)中的搅动的溶液中逐滴加入三乙胺(2.6mL，18.65mmol)和二苯基磷酰基叠氮(3.7mL，17.17mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时，随后将混合物加入到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠的混合物中。水相用乙酸乙酯(1次)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物用甲醇研磨两次，过滤，以得到米黄色固体状的标题物质(1.413g，59％)。LC(方法A)：1.765分钟。1H NMR(DMSO-d6)δppm：7.94(s，1H)，7.59(d，J＝15.6Hz，1H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H)，6.70(m，1H)，6.24(d，J＝15.6Hz，1H)。
221B.呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
将(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰基叠氮(实施例221A，0.501g，3.071mmol)溶解于甲苯(5mL)中，加热回流40分钟。随后将混合物浓缩，以得到深褐色油，随后溶解于邻二氯苯(9mL)中，加入碘(8mg，0.0315mmol)。将反应混合物在180℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯。过滤所得到的沉淀物。将滤液蒸发，残余物溶解于***(10mL)中，用0.5M氢氧化钠水溶液(2×10mL)萃取。水相用1.5N HCl水溶液酸化，直至pH达到1.0。随后经酸化的水相用乙酸乙酯(3次)萃取，合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得到的红褐色固体在冷***中研磨两次，以得到红褐色固体状的标题物质(0.249g，60％)。LC(方法A)：0.883分钟。1H NMR(DMSO-d6)δppm：11.43(br s，1H)，7.87(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(d，J＝1.2Hz，1H)，6.65(d，J＝7.2Hz，1H)。
221C.4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶
在0℃下，将磷酰氯(2.5mL，27.31mmol)加入到呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(实施例221B，0.249g，1.1843mmol)中，将所得到的混合物回流搅拌3小时。随后向混合物中加入冰，在室温下搅拌另外一小时。混合物用二氯甲烷(3次)萃取，合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物通过快速层析法纯化(Isco，乙酸乙酯/二氯甲烷)，以得到白色晶体状的标题物质(0.145g，51％)。LC(方法A)：1.451分钟。1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.30(d，J＝6.0Hz，1H)，8.26(d，J＝1.2Hz，1H)，7.78(d，J＝6.0Hz，1H)，7.13(d，J＝1.2Hz，1H)。
221D.1-(4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酮
在-65℃下，4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(实施例221C，0.145g，0.944mmol)在THF(5mL)中的溶液用叔丁基锂(1.34M在戊烷中，1.0mL，1.34mmol)逐滴处理。将反应物在-65℃下搅拌30分钟，随后逐滴加入N,N-二甲基乙酰胺(0.17mL，1.828mmol)在***(1mL)中的溶液。在-65℃下搅拌15分钟和在室温下搅拌1小时后，向混合物中加入水。水相用***(3次)萃取，有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物通过快速层析法纯化(Isco，乙酸乙酯/二氯甲烷)，以得到白色固体状的标题物质(0.110g，59％)。LC(方法A)：1.414分钟。LCMS：分析计算值C9H6ClNO2：195.01，实测值：196.03(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.47(d，J＝6.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.89(d，J＝6.0Hz，1H)，2.62(s，3H)。
221E.2-溴-1-(4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酮
在-78℃下，经15分钟向LiHMDS(1.0M在THF中，1.0mL，1.00mmol))在THF(1mL)中的搅动的溶液中逐滴加入1-(4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酮(实施例221D，0.170g，0.869mmol)在THF(3mL)中的溶液。将反应物搅拌45分钟，随后在-78℃下，经2分钟逐滴加入三甲基甲硅烷基氯(0.13mL，1.02mmol)。在-78℃下搅拌15分钟后，让反应物达到室温，搅拌另外一小时。随后加入冷乙酸乙酯，接着加入冰和饱和碳酸氢钠，分离有机相，用盐水快速洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余的黄色油随后溶解于THF(7.5mL)中，冷却至-20℃，用饱和碳酸氢钠处理。随后经15分钟分批加入NBS(0.175g，0.983mmol)，将混合物在-20℃下搅拌1.5小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠(1次)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物通过快速层析法纯化(Isco，10％乙酸乙酯在甲苯中)，以得到白色固体状的标题物质(0.212g，89％)。LC(方法A)：1.634分钟。LCMS：分析计算值C9H5BrClNO2：272.92，实测值：273.94(M+1)+。)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.50(d，J＝6.0Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.92(d，J＝6.0Hz，1H)，4.90(s，2H)。
实施例221.4-氯-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呋喃并[3,2-c]吡啶
通过使用5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-溴-1-(4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酮(实施例221E)，如实施例1所描述的，制备标题物质。LC(方法A)：2.094分钟。LCMS计算值C12H17ClN4OS2：321.98，实测值：323.00(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.77(s，1H)，8.29(d，J＝5.4Hz，1H)，7.76(d，J＝5.4Hz，1H)，7.17(s，1H)，2.81(s，3H)。
实施例222
2-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶
通过使用5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-溴-1-(4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酮(实施例221E)，如在实施例203E中所描述的，制备标题物质。LC(方法A)：2.043分钟。LCMS计算值C11H4BrClN4OS：353.90，实测值：354.92(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.90(s，1H)，8.30(d，J＝5.4Hz，1H)，7.78(d，J＝5.4Hz，1H)，7.22(s，1H)。
实施例223
4-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呋喃并[3,2-c]吡啶
通过使用2-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(实施例222)，如在实施例203中所描述的，制备标题物质。LC(方法A)：1.969分钟。LCMS计算值C12H17ClN4O2S：306.00，实测值：307.01(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.69(d，J＝0.6Hz，1H)，8.28(d，J＝6.0Hz，1H)，7.76(d，J＝6.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，3.90(s，3H)。
实施例224
5-苄基-6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇
由6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例203)，如在实施例211中所描述的，制备标题物质，并且作为副产物得到。LC(方法B)：1.887分钟。LCMS计算值C21H17N3O4S：407.09，实测值：408.11(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 9.75(s，1H)，8.30(s，1H)，7.21-7.19(m，4H)，7.10(s，1H)，6.77(s，1H)，4.20(s，3H)，3.95(s，2H)，3.78(s，3H)。
实施例225
6-(7-溴-4,6-二甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
225A.2-溴-1-(7-溴-4,6-二甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
如在实施例200C中描述的，当1-(4,6-二甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮与CuBr2反应时，得到标题物质作为副产物。该化合物不能与2-溴-1-(4,6-二甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮分离(参见以下溴甲基酮的表)，混合物(指实施例225A)原样用于下一反应。
实施例225.6-(7-溴-4,6-二甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
通过使用2-溴-1-(7-溴-4,6-二甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮和2-溴-1-(4,6-二甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮混合物的混合物(实施例225A)，如在实施例207中所描述的，制备标题物质，通过制备型HPLC分离为固体副产物(5％收率，作为TFA盐)。[(Sunfire-C18/MeOH-H2O-TFA)]LC(方法A)：2.326分钟。LCMS：分析计算值C16H12BrF2N3O3S：444.97；实测值：446.00(M+1)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，7.17(s，1H)，6.69(s，1H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，2.21(t，J＝19.3Hz，3H)。
实施例226
6-(4-(苄氧基)-7-溴-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
226A.1-(4-(苄氧基)-7-溴-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮
如在实施例200C中描述的，当1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例203C)与CuBr2反应时，得到标题物质作为副产物。标题化合物不能与1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(实施例203D)分离，混合物(指实施例226A)原样用于下一反应。
实施例226.6-(4-(苄氧基)-7-溴-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
通过使用1-(4-(苄氧基)-7-溴-6-甲氧基苯并呋喃-基)-2-溴乙酮和1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮的混合物(实施例226A)，如在实施例203中所描述的，制备标题物质。LC(方法A)：2.415分钟。LCMS计算值C21H16BrN3O4S：485.00，实测值：486.01(M+1)+。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm：7.93(s，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38(t，J～7.6Hz，2H)，7.32(br t，1H)，7.23(s，1H)，6.45(s，1H)，5.22(s，2H)，4.18(s，3H)，3.89(s，3H)。
合成另外的非工业苯甲醛
以下苯甲醛已用作试剂用于制备实施例：
合成5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛
使用文献程序的修改(参考Meng，C.Q.等人，J.Med.Chem.，50:1304-1315(2007))。由此，经约30分钟，向2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(6.00g，39.4mmol)在DCM(50mL)中的冰冷的溶液中逐滴加入溴(2.23mL，43.4mmol)在DCM(5mL)中的溶液，随后在0℃下继续搅拌2小时。随后移除冷却浴，将混合物在室温下搅拌16小时。将所得到的浆料过滤，滤饼用最小体积的DCM洗涤，随后真空干燥，以得到白色固体状的标题化合物(5.19g，57％)。该物质不经进一步纯化原样用于下一步。LC(方法A)：1.768分钟。LCMS：分析计算值C8H7BrO3：229.96；实测值：230.97(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，9.98(s，1H)，7.78(s，1H)，6.61(s，1H)，3.86(s，3H)。
合成5-氟-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛
1.合成4-氟-3-甲氧基苯酚
向4-氟-3-甲氧基苯甲醛(10.79g，70.0mmol)在DCM(250mL)中的溶液中加入固体m-CPBA(20.71g，84.0mmol)，将所得到的溶液在密封烧瓶中在室温下搅拌18小时，随后在N2下加热回流8小时。将所得到的悬浮液过滤，滤饼用少量DCM洗涤，随后将合并的滤液洗涤(饱和NaHCO3，3次；盐水)，干燥(Na2SO4)，蒸发，以得到橙-黄色半固体。将该物质在10％乙醇KOH(100mL)中溶解，将所得到的深褐色溶液在室温下搅拌2小时。随后使用10％HCl水溶液将混合物酸化至pH 2，用水(200mL)稀释，用DCM(3次)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，蒸发，以得到褐色半固体，将其通过快速层析法纯化(Isco/DCM，随后0-5％EtOAc-DCM)。将所得到的物质溶解于***中，将溶液洗涤(饱和NaHCO3，4次；盐水)，干燥(Na2SO4)，蒸发，以得到浅黄色油状的纯标题化合物(3.87g，39％)。LC(方法A)：1.238分钟。LCMS：分析计算值C7H7FO2：142.04；实测值：143.05(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，6.92(dd，J＝11.1，8.8Hz，1H)，6.47(dd，J＝7.6，2.9Hz，1H)，6.22(dt，J＝8.8，2.9Hz，1H)，3.72(s，3H)。
2.合成5-氟-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛
向4-氟-3-甲氧基苯酚(5.33g，35.0mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(5.38，40.3mmol)在氯仿(100mL)中的混合物中逐滴加入浓HCl(2.0mL)，随后将混合物加热回流。在N2下，向4-氟-3-甲氧基苯酚(1.42g，10.0mmol)在MeCN(50mL)中的冰冷的溶液中分批加入无水氯化镁(1.90g，20.0mmol)。向该混合物中加入固体多聚甲醛(2.10g，69.9mmol)，随后逐滴加入三乙胺(5.60mL，40.0mmol)。将反应烧瓶密封，将混合物在75℃(油浴温度)下加热2小时。冷却的混合物用EtOAc稀释，洗涤(1N HCl、水、盐水)，干燥(Na2SO4)，蒸发，以得到米色固体状的标题化合物(1.54g，91％)。该物质不经进一步纯化原样用于下一步。LC(方法A)：1.488分钟。LCMS：分析计算值C8H7FO3：170.04；实测值：171.05(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，10.00(s，1H)，7.39(m，1H)，6.66(m，1H)，3.89(s，3H)。
合成3-氟-2-羟基苯甲醛
无水MgCl2(14.3g，0.15mmol)在THF(25mL)中的混合物用分子筛处理，在N2下，在室温下搅拌72小时。随后加入多聚甲醛(6.75g，0.224mmol)，接着经5分钟逐滴加入三乙胺(21mL，0.15mmol)。让混合物搅拌10分钟，用注射器逐滴引入2-氟苯酚(8.40g，74.9mmol)，将反应混合物加热回流18小时。冷却的混合物用EtOAc(300mL)稀释，用冷的1N HCl(3×100mL)、盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗品通过快速层析法纯化(DCM/EtOAc 0-1％)，以得到油状的3-氟-2-羟基苯甲醛(10.5g，79.9mmol)。LC(方法C)：1.442分钟。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 10.99(s，1H)，9.94(s，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.00-6.97(m，1H)。
合成2-羟基-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛
1.制备5-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-4-酮
根据对于实施例203A和在Org.Synth.，84:102(2007)中所描述的程序，制备标题物质。1HNMR(600MHz，CDCl3)δppm 7.42(dd，J1＝J2＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.23(t，J＝4.8Hz，2H)，3.86(s，J＝4.8Hz，3H)，3.50(s，3H)，1.70(s，6H)。
2.制备2-羟基-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛
根据文献程序(J.Org.Chem.，71:3646-3649(2006))，由5-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-4-酮，制备标题物质。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 11.97(s，1H)，10.39(s，1H)，7.41-7.38(m，1H)，6.54-6.53(m，1H)，6.38-6.37(m，1H)，4.21-4.19(m，2H)，3.80-3.78(m，2H)，3.45-3.44(s，3H)。
合成2-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯
将3-羟基苯甲酸甲酯(12.3g，80.8mmol)与六亚甲基四胺(22.7g，161.6mmol)在TFA(200mL)中混合，回流4小时。冷却后，将混合物减压浓缩，得到的粗残余物溶解于水中。用固体K2CO3将水溶液的pH调节至8，产物用乙酸乙酯(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。得到的粗残余物通过柱层析法纯化，用乙酸乙酯(10-20％)/己烷的梯度洗脱，以得到6.7g的2-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δppm：12.20(bs，1H)，10.62(s，1H)，7.55(t，1H)，7.46(d，1H)，7.18(d，1H)，3.95(s，3H)。
合成4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯
将3-羟基苯甲酸甲酯(5.0g，32.8mmol)与六亚甲基四胺(9.2g，65.6mmol)在TFA(100mL)中混合，回流4小时。冷却后，将混合物减压浓缩，得到的粗残余物溶解于水中。用固体K2CO3将水溶液的pH调节至8，产物用乙酸乙酯(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。得到的粗残余物通过柱层析法纯化，用乙酸乙酯(10-20％)/己烷的梯度洗脱，以得到1.2g的4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δppm：10.95(s，1H)，9.97(s，1H)，7.65-7.62(m，3H)，3.94(s，3H)。
合成溴甲基酮
还使用在以上实施例200B和200C中描述的方法，由各种市售可得的或非市售可得的苯甲醛，制备以下化合物。以下化合物还用作实施例227-228至306制备中的试剂。
实施例227-228至306
已使用以上公开的方法，制备、分离和表征以下另外的实施例。
实施例307-318
采用以下描述的程序，制备以下化合物。
向16×100MM Wheaton管中加入200μL THF(0.1M)中的3-((6-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基氧基)甲基)苯酚(1.0当量，0.038mmol)，接着加入R-OH(3.0当量，0.113mmol)。随后向反应瓶中加入200μL THF(0.1M)中的PPh3(2.0当量，0.076mmol)。将反应物超声处理5分钟。随后向反应物中加入DIAD(2.0当量，0.076mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。反应物随后在40℃的桌面干燥器中吹1小时。粗反应物再溶解于2.0mL DMF中，在Waters HPLC***上纯化。纯化：HPLC Waters***，柱：Waters Xbridge 19×100mm，5um C18，流动相：A＝5:95乙腈:水，B＝95:5乙腈:水，改性剂＝0.05％TFA，波长：220nm。
实施例319-330
采用以下描述的程序，制备以下化合物。
向16×100MM Wheaton管中加入3-((6-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基氧基)甲基)苯酚(1.0当量，0.035mmol)，接着加入R-OH(3.0当量，0.106mmol)和PPh3(2.0当量，0.071mmol)。瓶用隔膜帽加盖，脱气，用N2吹扫三次。随后向反应物中加入350μL无水THF(0.1M)。将反应物脱气，用N2吹扫三次。将反应物超声处理5分钟。随后向反应物中加入DIAD(4.0当量，0.142mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。反应物随后在40℃的桌面干燥器中吹1小时。粗反应物再溶解于2.0mL DMF中，在WatersHPLC***上纯化。纯化：HPLC ***，柱：Waters Xbridge 19×100mm，5um C18，流动相：A＝5:95乙腈:水，B＝95:5乙腈:水，改性剂＝0.05％TFA，波长：220nm。
实施例331
2-(((2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸(R)-叔丁酯
将2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-醇(实施例147，0.160g，0.526mmol)、BOC-D-脯氨醇(prolinol)(0.264g，1.31mmol)、三苯基膦(0.344g，1.914mmol)和DIAD(0.257mL，1.31mmol)在无水THF(3mL)中的混合物在密封管中在70℃下搅拌1小时。随后将冷却的混合物用EtOAc-稀盐水分配，分离有机相，干燥(MgSO4)，蒸发至干。残余物通过快速层析法纯化(Isco/0-70％EtOAc-己烷)，以得到米黄色固体状的标题化合物(0.161g，63％)。该物质用MeOH-***研磨，以得到白色固体状的分析样品(0.076g，29％)。LC(方法A)：2.341分钟。LCMS：分析计算值C22H25N5O4S2：488.142；实测值：488.163(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，0.5H)，8.99(s，0.5H)，7.32(m，2H)，7.01(m，1H)，4.31(s，1H)，4.18(m，1H)，4.11(s，1H)，3.29(m，2H)，2.81(s，3H)，2.00(m，3H)，1.83(br s，1H)，1.40(s，4.5H)，1.37(s，4.5H)。
实施例332
2-(((2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯
将2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-醇(实施例147，0.160g，0.526mmol)、BOC-L-脯氨醇(0.264g，1.31mmol)、三苯基膦(0.344g，1.914mmol)和DIAD(0.257mL，1.31mmol)在无水THF(3mL)中的混合物在密封管中在70℃下搅拌1小时。随后将冷却的混合物用EtOAc-稀盐水分配，分离有机相，干燥(MgSO4)，蒸发至干。残余物通过快速层析法纯化(Isco/0-70％EtOAc-己烷)，以得到米黄色固体状的标题化合物(0.173g，67％)。一部分该物质通过制备型HPLC进一步纯化(MeOH-H2O-TFA)，以得到米色固体状的分析样品。LC(方法A)：2.334分钟。LCMS：分析计算值C22H25N5O4S2：488.142；实测值：488.170(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，0.5H)，8.99(s，0.5H)，7.32(m，2H)，7.01(m，1H)，4.31(s，1H)，4.18(m，1H)，4.11(s，1H)，3.29(m，2H)，2.82(s，3H)，2.00(m，3H)，1.83(br s，1H)，1.41(s，4.5H)，1.37(s，4.5H)。
实施例333
((R)-2-((R)-2-(((2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(((2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸(R)-叔丁酯(实施例331，0.110g，0.226mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。随后将混合物真空蒸发至干，所得到的残余物原样使用；LC(方法A)：1.705分钟；LCMS：分析计算值C17H17N5O2S2：387.090；实测值：388.116(M+1)+。向以上得到的物质在DMF(3mL)中的溶液中加入BOC-D-苯基甘氨酸(0.057g，0.226mmol)，接着加入HATU(0.086g，0.226mmol)，最后加入DIEA(0.197mL，1.13mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，随后用EtOAc-稀盐水分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，蒸发至干，残余物通过快速层析法纯化(Isco/0-100％EtOAc-己烷)，以得到澄清的胶状的标题化合物(0.140g，100％)。一部分该物质通过制备型HPLC进一步纯化(MeOH-H2O-TFA)，以得到分析样品，其由MeCN-水冻干为白色固体。LC(方法A)：2.306分钟。LCMS：分析计算值C30H32N6O5S2：620.188；实测值：621.221(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，7.32-7.24(m，4H)，7.15(m，3H)，6.94(d，J＝7.0Hz，1H)，5.34(m，1H)，4.39(br s，1H)，4.25(m，1H)，4.14(m，1H)，3.61(m，1H)，3.29(m，2H)，3.14(m，1H)，2.78(s，3H)，2.04-1.82(m，3H)，1.33(s，9H)。
实施例334
((R)-2-((S)-2-(((2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(((2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯(实施例332，0.103g，0.211mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。随后将混合物真空蒸发至干，所得到的残余物原样使用；LC(方法A)：1.723分钟；LCMS：分析计算值C17H17N5O2S2：387.090；实测值：388.115(M+1)+。向以上得到的物质在DMF(3mL)中的溶液中加入BOC-D-苯基甘氨酸(0.053g，0.211mmol)，接着加入HATU(0.080g，0.226mmol)，最后加入DIEA(0.184mL，1.06mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，随后用EtOAc-稀盐水分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，蒸发至干，残余物通过快速层析法纯化(Isco/0-30％EtOAc-DCM)，以得到澄清的胶状的标题化合物(0.087g，66％)。一部分该物质通过制备型HPLC进一步纯化(MeOH-H2O-TFA)，以得到分析样品，其由MeCN-水冻干为白色固体。LC(方法A)：2.321分钟。LCMS：分析计算值C30H32N6O5S2：620.188；实测值：621.220(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.36-7.24(m，9H)，7.15(m，1H)，7.06(d，J＝7.0Hz，1H)，5.34(m，1H)，4.37(m，1H)，4.30(m，1H)，4.15(m，1H)，3.69(m，1H)，3.03(m，1H)，2.78(s，3H)，2.11-1.93(m，1H)，1.87-1.75(m，1H)，1.32(s，9H)。
实施例335
N-((R)-2-((R)-2-(((2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)苯甲酰胺
向((R)-2-((R)-2-(((2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例333，0.110g，0.177mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。随后将混合物真空蒸发至干，所得到的残余物原样用于下一步；LC(方法A)：1.938分钟；LCMS：分析计算值C25H24N6O3S2：520.135；实测值：521.171(M+1)+。向一半以上得到的物质(0.056g，0.088mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入苯甲酸(0.011g，0.088mmol)，接着加入HATU(0.034g，0.088mmol)，最后加入DIEA(0.077mL，0.44mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，随后用AcOH(0.2mL)稀释，溶液直接经历制备型HPLC(MeOH-H2O-TFA)。将含有产物的级分合并，蒸发，残余物由MeCN-水冻干，以得到白色固体状的标题化合物(0.023g，41％)。LC(方法A)：2.261分钟。LCMS：分析计算值C32H28N6O4S2：624.169；实测值：625.183(M+1)+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.85(d，J＝7.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50-7.26(m，8H)，7.19(m，2H)，6.99(m，1H)，5.87(d，J＝7.6Hz，1H)，4.43(m，1H)，4.32(m，1H)，4.21(m，1H)，3.69(m，1H)，3.24(m，1H)，2.78(s，3H)，2.08-1.88(m，4H)。
实施例336
N-((R)-2-((R)-2-(((2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)噻吩-2-甲酰胺
在实施例335中描述的方法中，使用2-噻吩甲酸，得到白色固体状的标题化合物(0.026g，47％)。LC(方法A)：2.241分钟。LCMS：分析计算值C30H26N6O4S3：630.125；实测值：631.151(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝4.1Hz，1H)，7.73(d，J＝5.3Hz，1H)，7.36(m，3H)，7.30(m，2H)，7.20(m，2H)，7.09(t，J＝4.1Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，5.83(d，J＝7.6Hz，1H)，4.43(m，1H)，4.32(m，1H)，4.22(m，1H)，3.66(m，1H)，3.23(m，1H)，2.78(s，3H)，2.08-1.80(m，4H)。
实施例337
N-((R)-2-((S)-2-(((2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)苯甲酰胺
根据在实施例335中描述的方法，由((R)-2-((S)-2-(((2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)甲基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例334)，制备标题化合物，分离白色固体(0.017g，39％)。LC(方法A)：2.272分钟。LCMS：分析计算值C32H28N6O4S2：624.169；实测值：625.184(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.45(m，3H)，7.42-7.35(m，4H)，7.31-7.25(m，3H)，7.06(dd，J＝1.8，7.0Hz，1H)，5.88(d，J＝7.6Hz，1H)，4.42(dd，J＝2.9，9.4Hz，1H)，4.37(m，1H)，4.19(t，J＝8.8Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.12(q，J＝9.4Hz，1H)，2.78(s，3H)，2.14-1.77(m，4H)。
实施例338
N-((R)-2-((S)-2-(((2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)噻吩-2-甲酰胺
根据在实施例336中描述的方法，由((R)-2-((S)-2-(((2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-基)氧基)甲基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物，经分离为白色固体(0.022g，49％)。LC(方法A)：2.237分钟。LCMS：分析计算值C30H26N6O4S3：630.125；实测值：631.131(M+1)+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝3.5Hz，1H)，7.72(d，J＝5.3Hz，1H)，7.44(d，J＝7.0Hz，2H)，7.37(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32-7.25(m，3H)，7.09-7.06(m，2H)，5.85(d，J＝7.6Hz，1H)，4.42(dd，J＝2.3，9.4Hz，1H)，4.37(m，1H)，4.17(t，J＝8.8Hz，1H)，3.72(m，1H)，3.10(q，J＝9.4Hz，1H)，2.78(s，3H)，2.14-1.76(m，4H)。
实施例339
(R)-6-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
将6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例204，0.106g，0.334mmol)和三苯基膦(0.263g，1.002mmol)的混合物在高真空下干燥30分钟，随后用N2吹扫烧瓶，加入无水THF(5mL)。经1.5小时，向所得到的悬浮液中逐滴加入(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇(0.132g，1.002mmol)和DIAD(0.195mL，1.002mmol)在无水THF(2mL)中的混合物。在N2下，随后将所得到的均质混合物在室温下搅拌18小时，此时LC显示反应基本上完全。随后将反应混合物蒸发，以得到浅琥珀色胶，将其通过快速层析法纯化(Isco/DCM，随后0-20％醚-DCM)，以得到半结晶固体状的产物。该固体用最少体积的醚研磨，将所得到的悬浮液过滤，滤饼用最少的醚洗涤，真空干燥，以得到米色固体状的标题化合物(0.009g，6％)。LC(方法A)：2.220分钟。LCMS：分析计算值C27H28N4O6S：431.115；实测值：432.127(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，6.85(d，J＝0.8Hz，1H)，6.75(dd，J＝0.8，2.0Hz，1H)，6.40(d，J＝2.0Hz，1H)，4.40(m，1H)，4.14(s，3H)，4.12-4.04(m，3H)，3.77(dd，J＝6.3，8.2Hz，1H)，3.73(s，3H)，1.32(s，3H)，1.26(s，3H)。
实施例344-407
采用在下表的第三栏中指示的程序制备以下化合物。
实施例408(中间体)
6-(7-(苄氧基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
408A.1-(7-(苄氧基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
将1-(7-羟基-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(2.00g，9.70mmol)和粉末状碳酸钾(1.408g，10.18mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物真空(10毫巴)搅拌5分钟，随后用氮气吹扫。随后经5分钟逐滴加入(溴甲基)苯(1.991g，11.64mmol)，将所得到的橙色混合物在25℃下搅拌3小时，随后在-20℃下储存18小时。过滤形成的固体，用N,N-二甲基甲酰胺(20mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发，以得到橙色固体。橙色固体用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将橙色固体残余物在硅胶上层析(4.5×10cm，洗脱甲苯-乙酸乙酯0-2-4％)，以得到橙色固体状的标题物质(2.71g，94％)。该固体在乙酸乙酯(7mL)-己烷(14mL)中结晶，以得到2.363g(82％)大的浅橙色针状物。LC(方法F)：2.292分钟。HRMS(ESI)计算值C18H17O4[M+H]+m/z 297.1121，实测值297.1137。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.62(s，3H)，3.82(s，3H)，5.28(s，2H)，6.64(d，J＝2.2Hz，1H)，6.66(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.43(s，1H)，7.50(宽d，J＝7.0Hz，2H)。
408B.1-(7-(苄氧基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮
在-78℃下，经10分钟，向LiHMDS(6.07mL，6.07mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入13mL THF中的1-(7-(苄氧基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例408A，1.5g，5.06mmol)。将所得到的混合物在-78℃下搅拌(非均质)45分钟，此时经5分钟加入TMS-Cl(0.841ml，6.58mmol)，将溶液在-78℃下搅拌另外20分钟。随后移除干冰浴，经30分钟温热。用冷乙酸乙酯(150mL)和饱和NaHCO3(22mL)和冰猝灭反应。有机相经MgSO4快速干燥，过滤，浓缩，以得到甲硅烷基烯醇醚油，将其与甲苯(20mL)共蒸发。随后在THF(32mL)中反溶解，冷却至-20℃，加入固体NaHCO3。随后经15分钟加入NBS的固体部分(0.901g，5.06mmol)，经2小时让反应温热至高达0℃。加入乙酸乙酯(200mL)，接着加入NaHCO3(30mL)。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物用SiO2和二氯甲烷处理，干燥成包用于层析法(ISCO40g，使用二氯甲烷/己烷1:1，7:3，8:2，9:1，随后100％二氯甲烷)，以提供白色固体状的标题物质(1.647g，87％)。LC(方法G)＝2.356分钟，LCMS(ESI)计算值C18H16BrO4[M+H]+m/z375.03，实测值375.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.58(s，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.27(s，1H)，6.68(s，1H)，5.29(s，1H)，4.48-4.51(m，1H)，3.83(s，1H)。
408C.6-(7-(苄氧基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
将1-(7-(苄氧基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(实施例408B，1.647g，4.39mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.909g，5.05mmol)在丙-2-醇(60mL)中的混合物在80℃下加热16小时。随后将混合物在3×20mL微波反应容器中分离。将所有3个反应加热至150℃达30分钟，之后对每一个反应进行LCMS，并且指示反应完成。将所有反应物倒入具有二氯甲烷(600mL)和饱和NaHCO3水溶液(200mL)的1L萃取烧瓶中。分离有机层，水相用二氯甲烷再萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物与甲苯(2次)共蒸发，以除去任何痕量的剩余的iPrOH。随后将残余物再溶解于二氯甲烷/CHCl3中，加入SiO2。将其在硅胶上层析法纯化，使用7:3二氯甲烷/己烷，8:2二氯甲烷/己烷，9:1二氯甲烷/己烷，100％二氯甲烷，以得到标题物质，将其蒸发，并且在乙酸乙酯中悬浮。过滤后，固体用乙酸乙酯(2-3次)漂洗，以提供米色固体状的标题物质(1.305g，65％)。HPLC(方法F)＝2.425分钟。HRMS(ESI)计算值C20H14BrN3O3S[M+H]+m/z 455.9939，实测值456.0003。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.18(s，1H)，7.52(d，J＝7.43Hz，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.06(s，1H)，6.66(d，J＝2.35Hz，1H)，6.51(d，J＝2.35Hz，1H)，5.29(s，1H)，3.83(s，2H)。
实施例408(中间体).6-(7-(苄氧基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向6-(7-(苄氧基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例408C，1.305g，2.86mmol)在二氯甲烷(40mL，622mmol)中的溶液中加入甲醇(25mL，618mmol)。一旦混合物变得均质，加入甲醇钠(2.62mL，11.44mmol)，搅拌约45分钟。随后加入1.0N HCl，在30秒内溶液变为黄色。用饱和NaHCO3溶液将pH再调节至接近8。蒸发二氯甲烷和甲醇，水相用二氯甲烷(2次)萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，以得到米色固体状的标题物质(653mg，56％)。LC(方法F)：2.357分钟。HRMS(ESI)计算值C21H17N3O4S[M+H]+m/z 408.0940，实测值408.1023。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.98(s，1H)，7.52(d，J＝7.04Hz，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，6.98(s，1H)，6.65(d，J＝2.35Hz，1H)，6.49(d，J＝1.96Hz，1H)，5.30(s，1H)，4.21(s，2H)，3.83(s，2H)。
实施例409
6-(7-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
409A.5-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-7-醇
向6-(7-(苄氧基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例408，0.580g，1.424mmol)在二氯甲烷(110mL)中的溶液中加入1,2,3,4,5-五甲基苯(1.477g，9.96mmol)。将反应物放入干冰浴中，5分钟后，逐滴加入三氯硼烷(1.0M在二氯甲烷中，4.11mL，4.11mmol)。将反应物搅拌约45分钟，通过TLC和LCMS监测。用NaHCO3(4g在100mL水中)猝灭反应，移除冰浴，将反应物搅拌1小时。沉淀出化合物，在具有滤纸的布氏漏斗上过滤，用4％NaHCO3、随后水、随后EtOH(1-2mL)漂洗。将固体在干燥器中经P2O5干燥经过周末，以得到带褐色的固体状的标题物质(0.310g，68％)。HPLC(方法F)＝1.845分钟。HRMS(ESI)计算值C14H11N3O4S[M+H]+m/z 318.0470，实测值318.0550。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.08(s，1H)，8.38(s，1H)，6.94(s，1H)，6.58(d，J＝2.35Hz，1H)，6.33(d，J＝2.35Hz，1H)，4.21(s，3H)，3.72(s，3H)。
实施例409.6-(7-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向5-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-7-醇(实施例409A，44mg，0.139mmol)在DMF(1.5mL)中的悬浮液中加入1-(苄氧基)-3-(溴甲基)苯(50.0mg，0.180mmol)，接着加入K2CO3(57.3mg，0.415mmol)。将反应物在室温下搅拌1.5小时，用1NHCl(1mL)猝灭，用饱和NaHCO3水溶液(3mL)处理。有机相用二氯甲烷(2次)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，随后经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶层析法纯化(ISCO12g，使用二氯甲烷和乙酸乙酯(99:1至9:1))，以得到具有一些杂质的标题物质(40mg)。固体用二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶，以提供无色晶体状的标题物质(29mg，40％)。HPLC(方法F)＝2.497。HRMS(ESI)计算值C28H23N3O5S[M+H]+m/z 514.1358，实测值514.1450。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.49(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.28-7.40(m，4H)，7.17-7.21(m，1H)，7.09(d，J＝7.83Hz，1H)，6.96-7.03(m，2H)，6.73(d，J＝1.96Hz，1H)，6.59(d，J＝2.35Hz，1H)，5.28(s，2H)，5.11(s，2H)，4.20(s，3H)，3.76(s，3H)。
实施例410
4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-6-醇
410A.1-(4,6-二甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
向2-羟基-4,6-二甲氧基苯甲醛(8.6g，47.2mmol)在乙腈(85mL)中的溶液中加入碘化钾(1.567g，9.44mmol)、碳酸铯(16.92g，51.9mmol)，最后加入1-氯丙-2-酮95％(3.95mL，49.6mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时，随后加入碳酸铯(1.538g，0.1当量)，将混合物加热至80℃经2.5小时。将反应物在约1英寸硅胶垫上过滤，用乙酸乙酯(500mL)洗脱。粗反应物再溶解于二氯甲烷中，再次在硅胶垫上洗脱，使用100％二氯甲烷至100％乙酸乙酯，以回收白色固体状的标题物质(8.34g，80％)。LC(方法G)：1.923分钟。HRMS(ESI)计算值C12H13O4。[M+H]+m/z 221.0736，实测值221.0829。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.54(s，1H)，6.63-6.67(m，1H)，6.31-6.35(m，1H)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)，2.55(s，3H)。
410B.1-(4,6-二羟基苯并呋喃-2-基)乙酮
向1-(4,6-二甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例410A，300mg，1.362mmol)在氯苯(4.2mL)中的搅动的溶液中加入三氯化铝(599mg，4.50mmol)。将反应物在90℃下加热3小时，用冰和1.0N HCl猝灭。水相用乙酸乙酯(4次)萃取，有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物在硅胶上层析法纯化(ISCO 12g，使用乙酸乙酯和己烷的1:1混合物)，以得到带褐色的固体状的标题物质(246mg，94％)。LC(方法G)：1.600分钟。HRMS(ESI)计算值C10H9O4[M+H]+m/z 193.0495，实测值193.0512。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.65-7.71(m，1H)，6.40-6.47(m，1H)，6.19-6.26(m，1H)，2.51(s，3H)。
410C.2-乙酰基苯并呋喃-4,6-二基双(三氟甲磺酸酯)
向1-(4,6-二羟基苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例410B，1.64g，8.53mmol)在二氯甲烷(40mL)中的悬浮液中加入2,6-二甲基吡啶(2.98mL，25.6mmol)，此时悬浮液变为溶液(带褐色)。将反应物冷却至-40℃(乙腈和干冰)，经15分钟逐滴加入三氟甲磺酸酐(3.17mL，18.78mmol)。将反应物在-40℃下搅拌1.5小时，随后用1.0N HCl(3×30mL份)洗涤。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物用二***研磨，将滤液蒸发，用1:1己烷/二***再次研磨，使得回收率最大化，以得到带褐色的固体状的标题物质(3.14g，81％)。LC(方法G)：2.299分钟。HRMS(ESI)计算值C12H7F6O8S2[M+H]+m/z 456.9481，实测值456.9473。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.35-8.49(m，1H)，8.08-8.16(m，1H)，7.98-8.07(m，1H)，2.64(s，3H)。
410D.2-乙酰基-4-羟基苯并呋喃-6-基三氟甲磺酸酯
向2-乙酰基苯并呋喃-4,6-二基双(三氟甲磺酸酯)(实施例410C，200mg，0.438mmol)在二甲氧基乙烷(9.5mL)和水(49μL)中的搅动的溶液中加入碳酸铯(214mg，0.657mmol)，将反应物加热至80℃经2.5小时。过滤过量的固体，将混合物酸化至pH 5或更大。水相用乙酸乙酯(3次)萃取，有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过层析法纯化(12g柱，使用30％乙酸乙酯/己烷)，以提供米黄色固体状的标题物质(107mg，75％)。HRMS(ESI)计算值C11H8F3O6S[M+H]+m/z 324.9988，实测值324.9991。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.39(s，1H)，7.94-7.97(m，1H)，7.36-7.56(m，1H)，6.73-6.75(m，1H)，2.55(s，3H)。
410E.2-乙酰基-4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-6-基三氟甲磺酸酯
向2-乙酰基-4-羟基苯并呋喃-6-基三氟甲磺酸酯(实施例410D，2.89g，8.91mmol)在丙酮(9mL，123mmol)和乙腈(45mL，862mmol)的混合物中的溶液中加入碳酸铯(2.90g，8.91mmol)。将混合物超声处理，逐滴加入1-(苄氧基)-3-(溴甲基)苯(2.59g，9.36mmol)。将反应物超声处理，同时温度保持在25-35℃。3.5小时后反应完成，蒸发至干。将残余物在二氯甲烷中悬浮，加入SiO2。将溶剂再次蒸发，通过柱层析法纯化(80g ISCO，使用10％己烷/乙酸乙酯，至15％，随后20％)，提供标题物质(720mg，(15.5％)。HPLC(方法F)：2.460分钟。HRMS(ESI)计算值C25H19F3O7S[M+Na]+m/z 543.0701，实测值543.0701。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.60-7.65(m，1H)，7.31-7.47(m，6H)，7.14-7.19(m，1H)，7.03-7.11(m，2H)，6.96-7.03(m，1H)，6.66-6.70(m，1H)，5.19(s，2H)，5.11(s，2H)，2.61(s，3H)。
410F.1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-羟基苯并呋喃-2-基)乙酮
向2-乙酰基-4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-6-基三氟甲磺酸酯(实施例410E，0.720g，1.383mmol)在1,4-二氧杂环己烷(0.118mL，1.383mmol)中的搅动的溶液中加入1.0M四正丁基氢氧化铵在THF(5.74mL，22.13mmol)中的溶液。将反应物在室温下搅拌2小时，用1NHCl猝灭，用水稀释。将所得到的固体在机械泵下干燥过夜，以得到米黄色固体状的标题物质(530mg，99％)。HPLC(方法F)：2.255分钟。HRMS(ESI)计算值C24H21O5m/z 389.1384，实测值389.1298。1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 7.57(d，J＝1.1Hz，1H)，7.44-7.32(m，6H)，7.08(s，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.1和8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝0.9Hz，1H)，6.33(d，J＝1.8Hz，1H)，5.38(s，1H)，5.14(s，2H)，5.09(s，2H)，2.54(s，3H)。
410G.1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮
向1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-羟基苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例410F，537mg，1.383mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三乙胺(0.251mL，1.797mmol)，接着加入氯二甲基苯基硅烷(0.231mL，1.383mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，随后加入二氧化硅，将混合物浓缩至干。通过柱层析法纯化(ISCO金40g，使用5％起始，5％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯的步骤)，以提供浅黄色油状的标题物质(526mg，76％)。LC(方法G)：3.073分钟。HRMS(ESI)计算值C30H35O5Si[M+H]+m/z 503.2248，实测值503.225。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.55-7.60(m，1H)，7.37-7.47(m，4H)，7.30-7.36(m，2H)，7.10(s，1H)，7.03-7.08(m，1H)，6.95-7.00(m，1H)，6.61-6.67(m，1H)，6.29(d，J＝1.57Hz，1H)，5.14(s，2H)，5.10(s，2H)，2.55(s，1H)，2.16-2.21(m，5H)，0.95-1.01(m，9H)，0.18-0.24(m，6H)。
410H.1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮
密封管中装入乙酸乙酯(10mL，1.005mmol)中的1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例410G，505mg，1.005mmol)，加入溴化铜(II)(449mg，2.009mmol)。将反应物在80℃下加热1小时，随后与二氧化硅一起蒸发至干。将其通过柱层析法纯化(ISCO金40g，起始100％己烷，随后1％乙酸乙酯/己烷，最后2％乙酸乙酯/己烷)，以得到标题物质(182mg，31％)。LC(方法G)：3.157分钟。HRMS(ESI)计算值C30H34BrO5Si[M+H]+m/z 581.1351，实测值581.1362。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.70-7.74(m，1H)，7.31-7.48(m，6H)，7.07-7.11(m，1H)，7.05(d，J＝7.43Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.02，2.15Hz，1H)，6.62-6.66(m，1H)，6.30(d，J＝1.57Hz，1H)，5.14(s，2H)，5.10(s，2H)，4.37(s，2H)，0.99(s，9H)，0.21(s，6H)。
410I.6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并-呋喃-2-基)-2-溴乙酮(实施例410H，40mg，0.069mmol)在丙-2-醇(1.5ml，0.069mmol)中的溶液中加入5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(18.57mg，0.103mmol)，将混合物在80℃下加热16小时，随后在150℃下加热1小时。将反应物倒入二氯甲烷(5mL)中，加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)。有机相用二氯甲烷(2次)萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物在硅胶上层析法纯化(12g柱，起始100％己烷，继续至高达9:1己烷/乙酸乙酯)，以得到标题物质(15mg，32％)。HPLC(柱F)＝3.204分钟。HRMS(ESI)计算值C32H32BrN3O4SSi[M+H]+m/z 662.1066，实测值662.1125。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.06(s，1H)，7.29-7.47(m，6H)，7.17(s，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.07(d，J＝7.83Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.22，2.74Hz，1H)，6.63-6.67(m，1H)，6.29(d，J＝1.96Hz，1H)，5.16(s，2H)，5.09(s，2H)，0.99(s，9H)，0.20(s，6H)。
410J.6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
将6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例410I，5mg，7.55μmol)溶解于二氯甲烷(1mL)和甲醇(1mL)中，加入25％甲醇钠(0.408mg，7.55μmol)。将反应物在室温下搅拌约1小时，随后用饱和NH4Cl水溶液猝灭，浓缩至干。水相用二氯甲烷(2次)萃取，有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过柱层析法纯化(ISCO 12g柱，90:10己烷/乙酸乙酯，至高达1:1己烷/乙酸乙酯)，以得到标题物质(15.5mg，32％)。HPLC(方法F)：3.016分钟。HRMS(ESI)计算值C33H36N3O5SSi[M+H]+m/z 614.2139，实测值614.2153。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85(s，1H)，7.28-7.48(m，6H)，7.13(s，1H)，7.04-7.11(m，2H)，6.94(dd，J＝8.22，2.35Hz，1H)，6.60-6.68(m，1H)，6.27-6.30(m，1H)，5.16(s，2H)，5.09(s，2H)，4.21(s，3H)，0.99(s，9H)，0.19(s，6H)。
实施例410.4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-6-醇
向6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并-呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例410J，9mg，0.015mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入乙酸(2.098μL，0.037mmol)，接着加入THF中1.0M四正丁基氟化铵(22μL，0.022mmol)，将反应物在室温下搅拌5小时。反应物随后用二氧化硅浓缩至干，将其通过柱层析法纯化(ISCO 4g柱，使用10％乙酸乙酯/正己烷)，以得到标题物质(3mg，21％)。HPLC(方法F)：2.355。HRMS(ESI)计算值C27H22N3O5S[M+H]+m/z 500.1275，实测值500.1289。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.60(s，1H)，8.36(s，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.36-7.42(m，2H)，7.28-7.36(m，2H)，7.15(s，1H)，7.07(d，J＝7.83Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.02，2.15Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.55(s，1H)，6.37(d，J＝1.56Hz，1H)，5.17(s，2H)，5.12(s，2H)，4.20(s，3H)。
实施例411
6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-乙基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
411A.1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-乙基苯并呋喃-2-基)乙酮
装入2-乙酰基-4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-6-基三氟甲磺酸酯(实施例410E，100mg，0.192mmol)、二氯[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)(31.4mg，0.038mmol)和无水磷酸钾(163mg，0.769mmol)的密封管用氩气吹扫10分钟，随后加入脱气的THF(6.97mL)和1.0M三乙基硼烷(2.78mL，2.78mmol)。将所得到的锈色混合物在预热的油浴(75℃)中加热5小时，随后用二氯甲烷(15mL)稀释，用水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，以得到黑色固体，将其通过柱层析法纯化(24g ISCO柱)，以得到标题物质(22mg，28.6％)。LC(方法G)：2.408分钟。HRMS(ESI)计算值C26H24O4[M+H]+m/z 401.1675，实测值401.1737。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.57(s，1H)，7.30-7.45(m，6H)，7.10(s，1H)，7.06(m，1H)，7.02(s，1H)，6.96(m，1H)，6.59(s，1H)，5.15(s，2H)，5.08(s，2H)，2.74(q，J＝7.42Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.27(t，J＝7.40Hz，3H)。
411B.1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-乙基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮
密封管中装入1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例411A，15mg，0.030mmol)、乙酸乙酯(1.5mL)和溴化铜(II)(13.33mg，0.060mmol)。随后将所得到的混合物在80℃下加热45分钟，用硅胶浓缩至干。将其通过柱层析法纯化(24g ISCO金柱，5％EtOAc/正己烷，至10％EtOAc/正己烷)，以得到标题物质(108mg，60％)。HPLC(方法F)：2.491分钟。HRMS(ESI)计算值C26H23BrO4[M+H]+m/z479.0780，实测值480.0815。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.73-7.77(m，1H)，7.31-7.48(m，6H)，7.11(br.s，1H)，7.05-7.09(m，1H)，7.04(br.s，1H)，6.99(dd，J＝8.22，2.35Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.18(s，2H)，5.08-5.13(m，2H)，4.41(s，2H)，2.77(q，J＝7.43Hz，2H)，1.29(t，J＝7.40Hz，4H)。
411C.6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-乙基苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-乙基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(实施例411B,108mg，0.225mmol)在丙-2-醇(5mL)中的溶液中加入5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(50.7mg，0.282mmol)，将溶液加热至80℃经16小时，随后加热至150℃经1小时。将反应物倒入二氯甲烷(5mL)中，加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)。水相用二氯甲烷(2次)萃取，有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过柱层析法纯化(12g柱，在上，使用100％二氯甲烷)，以得到标题物质(51mg，40％)。LC(方法G)：2.861分钟。HRMS(ESI)计算值C28H22BrN3O3S[M+H]+m/z 560.0565，实测值560.0621。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.10(s，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.29-7.49(m，5H)，7.22(br.s，1H)，7.15(br.s，1H)，7.09(d，J＝7.83Hz，1H)，6.93-7.04(m，2H)，6.61(s，1H)，5.20(s，2H)，5.10(s，2H)，2.75(q，J＝7.43Hz，2H)，1.29(t，J＝7.63Hz，3H)。
实施例411.6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-乙基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
将6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-乙基苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例411C，51mg，0.091mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和甲醇(4mL)中，加入25％甲醇钠(50μL，0.227mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，随后加入1.0N HCl，将其搅拌1分钟。随后加入NaHCO3，直至pH达到约7，将溶剂蒸发。将残余物在二氯甲烷(2次)中悬浮，有机层经MgSO4干燥，过滤，用硅胶浓缩。将其通过柱层析法纯化(ISCO 12g，7:3二氯甲烷/己烷，至100％二氯甲烷和80％二氯甲烷和20％乙酸乙酯)。LC(方法G)＝2.999分钟。HRMS(ESI)计算值C29H25N3O4S[M+H]+m/z 512.1566，实测值512.1660。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.88(s，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.37-7.43(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，7.13-7.17(m，2H)，7.10(d，J＝7.83Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.93-6.98(m，1H)，6.60(br.s，1H)，5.21(s，2H)，5.10(s，2H)，4.20(s，3H)，2.74(q，J＝7.83Hz，2H)，1.29(t，J＝7.63Hz，3H)。
实施例412
N-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-6-基)乙酰胺
412A.N-(2-乙酰基-4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-6-基)乙酰胺
将2-乙酰基-4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-6-基三氟甲磺酸酯(实施例410E，100mg，0.192mmol)在氮气吹扫的异丙醇(3mL)中的溶液加入到乙酰胺(45.4mg，0.769mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(39.8mg，0.038mmol)、磷酸钾(122mg，0.576mmol)和二-叔丁基(2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-联苯]-2-基)膦(82mg，0.192mmol)的混合物中，将该混合物在90℃下搅拌19小时。冷却至室温后，用水猝灭反应，用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，真空浓缩。残余物通过快速层析法在硅胶上纯化(100％乙酸乙酯至乙酸乙酯/乙醇90:10)，以得到标题物质(16mg，20％)。LC(方法G)：2.229分钟。HRMS(ESI)计算值C26H23NO5[M+H]+m/z 430.1576，实测值430.1674。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.25(s，1H)，7.86-7.92(m，1H)，7.70(s，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.28-7.42(m，4H)，7.15-7.21(m，1H)，7.07-7.14(m，2H)，7.01(dd，J＝8.22，1.96Hz，1H)，5.20(s，2H)，5.13(s，2H)，2.08(s，3H)。
412B.N-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-(2-溴乙酰基)苯并呋喃-6-基)乙酰胺
密封管中装入N-(2-乙酰基-4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-6-基)乙酰胺(实施例412A，150mg，0.349mmol)、乙酸乙酯(3mL)和溴化铜(II)(156mg，0.699mmol)。将所得到的混合物在80℃下加热45分钟，随后用二氧化硅蒸发至干。将其通过柱层析法纯化(ISCO金12g，起始100％二氯甲烷，随后1％乙酸乙酯/二氯甲烷，最后加入2％乙酸乙酯/二氯甲烷)，以得到标题物质(100mg，56％)。HPLC(方法F)：2.315分钟。LCMS(APCI)计算值C26H23BrNO5[M+H]+m/z 508.08，实测值508.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.69-9.78(m，1H)，8.50(s，1H)，8.31(s，1H)，8.22-8.27(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)，7.28-7.50(m，5H)，7.19(br.S.，1H)，7.08-7.16(m，1H)，6.97-7.06(m，1H)，5.23(s，2H)，5.13(s，2H)，4.81(s，2H)，2.09-2.17(m，3H)。
412C.N-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-6-基)乙酰胺
向N-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-(2-溴乙酰基)苯并呋喃-6-基)乙酰胺(实施例412B，36mg，0.071mmol)在丙-2-醇(2mL)中的溶液中加入5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(25.5mg，0.142mmol)，将所得到的溶液加热至80℃经16小时，随后加热至150℃经1小时。随后将反应物倒入二氯甲烷(5mL)中，加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)。水相用二氯甲烷(2次)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过柱层析法纯化(12g柱，在上，使用100％二氯甲烷)，以得到标题物质(15mg，32％)。LC(方法G)：2.569分钟。HRMS(ESI)计算值C28H21BrN4O4S[M+H]+m/z 589.0467，实测值589.0551。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.59-9.78(m，1H)，8.08(s，1H)，7.25-7.49(m，9H)，7.15-7.22(m，1H)，7.06-7.14(m，1H)，6.93-7.04(m，1H)，5.18-5.27(m，2H)，5.09-5.16(m，2H)，2.03-2.18(m，3H)。
实施例412.N-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-6-基)乙酰胺
将N-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-2-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-6-基)乙酰胺(实施例412C，17mg，0.29mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)、甲醇(1mL)中，加入25％甲醇钠(15.98μL，0.072mmol)。将反应物在室温下搅拌约1小时，随后用饱和NH4Cl水溶液猝灭，浓缩至干。水相用二氯甲烷(3次)萃取，有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过柱层析法纯化(ISCO 4g柱，100％二氯甲烷，至80％二氯甲烷20％乙酸乙酯)，以得到具有杂质的标题物质(14mg)。固体在制备型HPLC上再纯化，使用 SB-C18PrepHT5um；21.2×100mm，以得到标题物质(10mg，64％)。HPLC(方法F)：2.399分钟。LCMS(APCI)计算值C29H25N4O5S[M+H]+m/z 541.15，实测值541.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.07(s，1H)，8.46(s，1H)，7.69(s，1H)，7.28-7.49(m，6H)，7.16(s，1H)，7.09(d，J＝8.22Hz，1H)，6.96-7.05(m，3H)，5.19(s，2H)，5.13(s，2H)，4.21(s，3H)，2.06(s，3H)。
实施例413
6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
413A.5-(苄氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-4-酮
5-羟基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-4-酮(6.00g，30.9mmol)(Hadfield，A.等人，Synthetic Communications，24(7):1025-1028(1994))在N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中的溶液用一次性加入的粉末状无水碳酸钾(5.15g，37.26mmol)处理。将所得到的混合物真空搅拌10分钟，随后用氮气吹扫。将反应烧瓶放置在水浴(22℃)中，用经15分钟逐滴加入的苄基溴(5.55g，32.16mmol)处理。随后将所得到的混合物在22℃下搅拌18小时。过滤形成的固体，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤。将滤液真空蒸发，残余的油用乙酸乙酯(300mL)稀释，用冷0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂得到稠厚的浆。在硅胶上层析(4×13cm，洗脱甲苯-乙酸乙酯0-5％)得到8.78g(100％收率)白色固体状的标题物质。LC(方法F)：1.982分钟。1H NMR(CDCl3，600MHz)δppm：1.69(s，6H)，5.23(s，2H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.3(m，1H)，7.34-7.4(m，3H)，7.52(宽d，J＝7.4Hz 2H)。
413B.2-(苄氧基)-6-羟基苯甲醛
将5-(苄氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例413A，4.00g，14.07mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液冷却至-78℃，用经20分钟逐滴加入的二异丁基氢化铝(6.00g，42.2mmol)在甲苯(40mL)中的溶液处理。随后将所得到的混合物在-78℃下搅拌3小时。通过小心加入经15分钟逐滴加入的甲醇(5mL)，接着加入经15分钟逐滴加入的4N盐酸(20mL)，猝灭反应混合物。随后移除冷却浴，经10分钟加入另外的80mL 4N盐酸，将混合物在22℃下剧烈搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空蒸发。所得到的油在硅胶上层析(4×10cm，洗脱甲苯)，以得到2.25g(70％收率)浅黄色固体状的标题物质。LC(方法F)：2.219分钟。HRMS(ESI)计算值C14H13O3[M+H]+m/z 229.0859，实测值229.0859。1H NMR(CDCl3，600MHz)δppm：5.12(s，2H)，6.43(d，J＝8.25Hz，1H)，6.52(d，J＝8.46Hz，1H)，7.34-7.4(m，6H)，10.39(s，1H)，11.95(s，1H)。
413C.1-(4-(苄氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮
2-(苄氧基)-6-羟基苯甲醛(实施例413B，11.10g，48.63mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液用一次性加入的粉末状无水碳酸铯(15.8g，48.63mmol)处理。将所得到的混合物真空搅拌10分钟，随后用氮气吹扫。将反应烧瓶放置在水浴(22℃)中，用经10分钟逐滴加入的氯丙酮(4.65mL，58.4mmol)处理。随后将所得到的混合物在22℃下搅拌18小时(通过tlc，没有起始醛剩余，并且形成中间体烷基化醛)。随后将反应混合物真空(10毫巴)保持15分钟，以除去任何未反应的氯丙酮，随后用氮气吹扫。随后加入无水碳酸铯(1.0g，3.1mmol)，将混合物在55℃下加热，搅拌40小时(24小时和32小时后加入更多碳酸铯，1g)，直至通过TLC监测中间体烷基化醛完全转化为苯并呋喃。将固体过滤，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤。将滤液真空蒸发，残余的油用乙酸乙酯(400mL)稀释，用冷0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂得到稠厚的浆。在硅胶上层析(4.5×12cm，洗脱甲苯-乙酸乙酯2-4％)得到11.67g(90％收率)浅黄色固体状的标题苯并呋喃。由乙酸乙酯(40mL)和己烷(40mL)的混合物重结晶，得到无色棱柱(10.50g)。LC(方法F)：2.162分钟。HRMS(ESI)计算值C17H15O3[M+H]+m/z 267.1016，实测值267.1022。1H NMR(CDCl3，600MHz)δppm：2.56(s，3H)，5.20(s，2H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.3-7.5(m，6H)，7.63(s，1H)。
413D.1-(4-(苄氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮
250-mL三颈烧瓶配备磁力搅拌棒并且用氮气气氛吹扫，装入无水四氢呋喃(40mL)，接着装入21.6mL(21.6mmol)1M二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在四氢呋喃中的溶液。将混合物冷却至-78℃，用经10分钟逐滴加入的1-(4-(苄氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例413C，5.00g，18.77mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液处理。随后将所得到的混合物在-78℃下搅拌45分钟。随后经5分钟逐滴加入氯三甲基硅烷(2.74mL，21.6mmol)，将所得到的溶液在-78℃下搅拌另外20分钟。随后移除冷却浴，经30分钟让混合物温热至室温。随后通过向乙酸乙酯(300mL)的***液中加入饱和碳酸氢钠(40mL)和冰，猝灭反应混合物。有机相经无水硫酸镁快速干燥(磁力搅拌)，真空蒸发，以得到油状的甲硅烷基烯醇醚，将其与甲苯(20mL)一起共蒸发。随后将甲硅烷基烯醇醚溶解于无水四氢呋喃(80mL)中，冷却至-25℃，用固体碳酸氢钠(0.10g)处理，接着用经10分钟以小份加入的N-溴琥珀酰亚胺(3.34g，18.8mmol)处理。经2小时让反应混合物温热至0℃，随后通过加入乙酸乙酯(350mL)和饱和碳酸氢钠猝灭。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发，以得到橙色油。在硅胶上层析(4.5×12cm，洗脱甲苯-乙酸乙酯0-1％)得到6.13g黄色固体状的标题溴甲基酮。由乙酸乙酯(20mL)和己烷(40mL)重结晶，得到浅黄色棱柱(4.93g，76％收率)。LC(方法F)：2.215分钟。HRMS(ESI)计算值C17H14BrO[M+H]+m/z 345.0121，实测值345.0109。1H NMR(CDCl3，600MHz)δppm：4.39(s，2H)，5.20(s，2H)，6.75(d，J＝7.86Hz，1H)，7.17(d，J＝8.25Hz，1H)，7.34-7.46(m，6H)，7.78(s，1H)。
413E.6-(4-(苄氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
将1-(4-(苄氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(实施例413D，3.00g，8.69mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.80g，10.0mmol)在异丙醇(100mL)中的混合物在配备磁力搅拌棒的压力烧瓶中在80℃下加热20小时(20分钟后均匀，随后2小时后形成沉淀物)。随后将冷却的混合物转移至五个20mL微波瓶，随后在微波设备中加热至150℃经30分钟。每一个瓶随后用二氯甲烷(250mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥。将馏分合并，真空浓缩。橙-褐色残余固体在硅胶上层析(4×10cm，用二氯甲烷缓慢洗脱)得到2.82g标题咪唑并噻二唑，被一些1-(4-(苄氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮污染。固体物质用乙酸乙酯(15mL)研磨，过滤，用乙酸乙酯(10ml)洗涤，真空干燥，以得到2.37g(64％收率)米色固体状的纯的标题咪唑并噻二唑，其原样用于下一步。LC(方法F)：2.425分钟。HRMS(ESI)计算值C19H13BrN3O2S[M+H]+m/z 425.9906，实测值425.9893。1H NMR(CDCl3，600MHz)δppm：5.21(s，2H)，6.72(d，J＝8.07Hz，1H)，7.13(d，J＝8.26Hz，1H)，7.18(宽t，1H)，7.25(s，1H)，7.32(宽t，1H)，7.38(宽t，2H)，7.47(宽d，2H)，8.09(s，1H)。
413F.6-(4-(苄氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在22℃下，6-(4-(苄氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例413E，3.22g，7.55mmol)在二氯甲烷(400mL)和甲醇(50mL)的混合物中的溶液用6.3mL一份加入的25重量％甲醇钠在甲醇(30.2mmol)中的溶液处理。加入更多甲醇(45mL)，将混合物搅拌40分钟。通过加入40mL 1N盐酸，接着10ml饱和碳酸氢钠，猝灭反应混合物。将溶剂蒸发减压，残余物用二氯甲烷(400mL)稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空蒸发。由1,2-二氯乙烷(30mL)结晶白色固体残余物，得到2.19g白色固体状的标题物质。母液在硅胶上层析(3×10cm，用二氯甲烷-乙酸乙酯0-1％洗脱)得到另外0.46g的产物(总产出2.65g，93％)。LC(方法F)：2.379分钟。HRMS(ESI)计算值C20H16N3O3S[M+H]+m/z 378.0907，实测值378.0911。1H NMR(CDCl3，600MHz)δppm：4.18(s，3H)，5.21(s，2H)，6.71(dd，J＝7.4Hz和J＝0.95Hz，1H)，7.12-7.17(m，3H)，7.32(宽t，1H)，7.38(宽t，2H)，7.47(宽d，2H)，7.88(s，1H)。
413G.2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇
在氮气气氛下，将6-(4-(苄氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例413F，2.640g，6.99mmol)和五甲基苯(7.25g，48.9mmol)在二氯甲烷(400mL)中的混合物冷却至-78℃，随后立即用18.2mL(8.2mmol)经3分钟逐滴加入的三氯化硼在二氯甲烷中的1M溶液处理。将所得到的混合物在-78℃下搅拌1小时。随后通过加入一份加入的碳酸氢钠(10.6g)的水(50mL)溶液，猝灭反应混合物。移除冷却浴，将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。过滤形成的固体，用水(50mL)和二氯甲烷(25mL)连续洗涤。使滤饼用无水乙醇(10ml)浸泡，随后吸干。随后将得到的白色固体经五氧化磷真空干燥几天，直至恒重，以得到1.459g(72％收率)标题物质。合并的滤液和洗液(得自脱保护步骤的有机相和水相)用二氯甲烷(500mL)稀释，在温水浴中搅拌，直至有机相澄清，在悬浮液中没有明显的固体。收集有机相，经无水硫酸镁干燥，在仍温热时快速过滤。将滤液蒸发，残余物(产物和五甲基苯)用甲苯(20mL)研磨。过滤收集固体，用甲苯(20mL)洗涤，真空干燥后，以得到0.239g(12％收率，84％合并收率)棕褐色固体状的标题物质。LC(方法F)：1.908分钟。HRMS(ESI)计算值C13H10N3O3S[M+H]+m/z 288.0437，实测值288.0446。1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δppm：4.46(s，3H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.15Hz，1H)，7.0-7.07(m，3H)，8.40(s，1H)。
实施例413.6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
将2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(0.110g，0.383mmol)、三苯基膦(实施例413G，0.150g，0.574mmol)和3-苄氧基苄醇(0.123g，0.574mmol)的混合物在50mL烧瓶中在真空下保持10分钟，随后用氮气吹扫。加入无水四氢呋喃(12mL)，将所得到的混合物稍微温热，并且在超声浴中保持5分钟。在22℃下，冷却的混合物(仍为非均质)用经30分钟逐滴加入的偶氮二甲酸二异丙酯(0.116g，0.574mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液处理。随后将混合物在22℃下搅拌3小时。通过加入二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)，猝灭澄清的反应混合物。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物在硅胶上层析(2.5×12cm，洗脱二氯甲烷-乙酸乙酯0-5％)得到白色固体状的标题物质(0.082g，44％)。由乙酸乙酯(3mL)重结晶该物质，得到0.065g无色针状物。LC(方法F)：2.517分钟。HRMS(ESI)计算值C27H22N3O4S[M+H]+m/z 484.1326，实测值484.1315。1HNMR(CDCl3，600MHz)δppm:.19(s，3H)，5.06(s，2H)，5.18(s，2H)，6.87(d，J＝6.87Hz，1H)，6.91(宽d，1H)，7.06(d，J＝7.49Hz，1H)，7.10-7.17(m，4H)，7.27-7.31(m，2H)，7.36(宽t，2H)，7.42(宽d，2H)，7.89(s，1H)。
实施例414
6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
414A.4-氯-2,6-二甲氧基苯甲醛
在-78℃下，在N2气氛下，经30分钟时间段，使用注射器泵，向1-氯-3,5-二甲氧基苯(5g，29.0mmol)和TMEDA(4.37mL，29.0mmol)在二***(100mL，962mmol)中的溶液逐滴加入BuLi(19.91mL，31.9mmol)。在-78℃下搅拌4小时后，加入DMF，将反应混合物继续搅拌1.5小时，随后加入1N HCl(～30mL)(均在-78℃)。将反应混合物温热至室温，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至干。残余物通过ISCO纯化，使用己烷/EtOAc作为洗脱液。将含有期望的产物的级分浓缩至干，以得到浅黄色固体状的标题物质(1.97g，9.82mmol，33.9％收率)。LC(方法B)：1.924分钟。LCMS(APCI)计算值C9H10ClO3[M+H]+m/z201.03，实测值201.0。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm：10.28(s，1H)，6.87(s，2H)，3.86(s，6H)。
414B.4-氯-2-羟基-6-甲氧基苯甲醛
在-78℃下，4-氯-2,6-二甲氧基苯甲醛(实施例414A，1.95g，9.72mmol)在DCM(20mL，311mmol)中的搅动的溶液中缓慢加入三溴化硼(9.72mL，9.72mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，随后温热至室温，搅拌1小时，同时通过LCMS监测反应进程。一旦所有原料已消耗，用水猝灭反应，用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至干，以得到紫色固体状的标题物质(1.79g，9.59mmol，99％收率)。LC(方法B)：2.199分钟。LCMS(APCI)计算值C8H8ClO3[M+H]+m/z 187.02，实测值187.0。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm：11.89(s，1H)，10.20(s，1H)，6.75(t，J＝2.0Hz，1H)，6.66(m，1H)，3.91(s，1H)。
414C.1-(6-氯-4-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
4-氯-2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(实施例414B，1.79g，9.59mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL，9.59mmol)中的搅动的溶液中加入碳酸铯(3.75g，11.51mmol)和1-氯丙-2-酮(0.975mL，11.51mmol)。将反应混合物在可密封的容器中在65℃下加热7小时，经Whatman滤纸过滤，以除去不溶性物质，用DCM漂洗，随后用饱和NaHCO3洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至干。残余物通过ISCO纯化，使用己烷/EtOAc作为洗脱液。将含有期望的产物的级分浓缩，以得到浅黄色固体状的标题物质(1.43g，6.37mmol，66％收率)。LC(方法A)：1.952分钟。LCMS(APCI)计算值C11H10ClO3[M+H]+m/z 225.03，实测值225.0。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm：7.94(d，J＝0.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝0.8，1.6Hz，1H)，6.97(d，J＝1.6Hz，1H)，3.97(s，3H)。
414D.1-(6-氯-4-羟基苯并呋喃-2-基)乙酮
经10分钟时间段，分批向1-(6-氯-4-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例414C，1.43g，6.37mmol)在氯苯(15mL，148mmol)中的搅动的溶液中加入氯化铝(3.40g，25.5mmol)。随后将反应容器密封，在100℃下加热40分钟，随后冷却至室温，倒在碎冰上(用EtOAc漂洗搅拌棒)。将其搅拌30分钟，随后用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至干。残余物通过ISCO纯化，使用己烷/EtOAc作为洗脱液。将含有期望的产物的级分浓缩，以得到浅褐色固体状的标题物质(1.18g，5.60mmol，88％收率)。LC(方法A)：1.783分钟。LCMS(APCI)计算值C10H8ClO3[M+H]+m/z 211.02，实测值211.0。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm：11.01(s，1H)，7.89(s，1H)，6.72(s，1H)，2.52(s，3H)。
414E.1-(4-(苄氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)乙酮
在室温下，1-(6-氯-4-羟基苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例414D，1.18g，5.60mmol)在无水DMF(10mL，129mmol)中的搅动的溶液中装入K2CO3(0.774g，5.60mmol)和DMF。将反应混合物搅拌1.5小时，随后在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至干。残余物通过ISCO纯化，使用己烷/EtOAc作为洗脱液。将含有期望的产物的级分浓缩，以得到琥珀色油状的标题物质(1.57g，5.22mmol，93％收率)。LC(方法B)：2.420分钟。LCMS(APCI)计算值C17H14ClO3[M+H]+m/z 301.06，实测值301.0。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm：8.00(d，J＝0.8Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.44(m，2H)，7.38(m，1H)，7.10(d，J＝1.6Hz，1H)，5.53(s，2H)，2.54(s，3H)。
414F.1-(4-(苄氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮
配备搅拌棒并且在氮气气氛下的火焰干燥的200ml圆底烧瓶中装入无水THF(12mL)，接着装入二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(6.22mL，6.22mmol)。将混合物冷却至-78℃，用经由注射器泵经10分钟逐滴加入的1-(4-(苄氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例414E，1.56g，5.19mmol)在THF(6ml+2ml洗涤)中的溶液处理。将所得到的混合物在-78℃下搅拌45分钟，随后加入通过注射器泵经5分钟逐滴加入的三甲基氯硅烷(0.769mL，6.02mmol)，随后搅拌另外20分钟。移除冷却浴，让混合物温热至+10℃经30分钟。用冷乙酸乙酯(80mL)、饱和NaHCO3(12mL)和冰的混合物猝灭反应混合物。将有机相干燥(MgSO4)，搅拌～5分钟，以除去所有痕量的水)，过滤，浓缩至干，以得到黄色油状的甲硅烷基烯醇醚，将其与甲苯(4mL)一起共蒸发。将甲硅烷基烯醇醚溶解于无水THF(20mL)中，冷却至-30℃(采用由1:1的CaCl2:水制成的冷却浴，使用干冰，浴稳定在约-30至-45℃)，用NaHCO3(～50mg)处理，接着用经15分钟以小份加入的N-溴琥珀酰亚胺(0.923g，5.19mmol)处理。经2小时让反应混合物温热至0℃(通过LCMS监测)，随后通过加入乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3猝灭。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，以得到橙色固体，将其通过ISCO纯化，使用己烷/EtOAc作为洗脱液。将含有期望的产物的级分浓缩，以得到黄色固体状的标题物质1.48g，3.51mmol，67.6％收率)。LC(方法B)：2.528分钟。LCMS(APCI)计算值C17H13BrClO3[M+H]+m/z378.97，实测值379.0.
414G.6-(4-(苄氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
可密封的容器中装入1-(4-(苄氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(实施例414F，1.48g，3.51mmol)、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.632g，3.51mmol)和IPA(25mL，324mmol)。将反应混合物在80℃油浴中加热6小时，随后在微波中在150℃下加热1小时。让反应混合物静置1小时，滤除不溶性物质，用MeOH漂洗，以得到褐色固体状的期望的产物(1.19g，2.58mmol，73.6％收率)。LC(方法A)：2.549分钟。LCMS(APCI)计算值C19H12BrClN3O2S[M+H]+m/z 459.95，实测值460.0。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm：8.74(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.45-7.34(m，4H)，7.17(d，J＝0.8Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，5.32(s，2H)。
414H.6-(4-(苄氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向6-(4-(苄氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例414G，1.18g，2.56mmol)在DCM(40mL，622mmol)和甲醇(10mL，247mmol)中的搅动的溶液中加入甲醇钠(1.164mL，5.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时15分钟，同时通过TLC监测(7:3己烷:EtOAc)。用1N HCl猝灭反应混合物，用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至干。残余物用MeOH(超声处理)研磨，滤除固体物质，用MeOH漂洗，吸干，以得到褐色固体状的期望的化合物(859mg，2.086mmol，81％收率)。LC(方法A)：2.478分钟。LCMS(APCI)计算值C20H15ClN3O3S[M+H]+m/z 412.05，实测值412.0。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm：8.50(s，1H)，7.52(m，2H)，7.43(m，2H)，7.36(m，2H)，7.09(d，J＝0.8Hz，1H)，7.00(d，J＝1.6Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.21(s，3H)。
414I.6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇
在N2气氛下，将6-(4-(苄氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例414H，0.85g，2.064mmol)和五甲基苯(2.142g，14.45mmol)在DCM中的搅动的溶液冷却至-78℃，随后经～4分钟逐滴加入三氯化硼(5.16mL，5.16mmol)。通过TLC监测反应，使用1:1己烷:EtOAc作为洗脱液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，随后加入(在-78℃下)水(40mL)和饱和NaHCO3(5mL)的混合物，将混合物搅拌，直至达到环境温度(从冷却浴移除)。滤除固体沉淀物，用二***漂洗，随后干燥过夜，以得到米黄色固体状的标题物质(441mg，1.371mmol，66.4％收率)。滤液用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至干。残余物通过ISCO纯化，使用DCM/EtOAc作为洗脱液。将含有期望的产物的级分浓缩，以得到米黄色固体状的标题物质(25mg，0.078mmol，3.77％收率)。LC(方法A)：2.167分钟。LCMS(APCI)计算值C13H9ClN3O3S[M+H]+m/z 322.00，实测值322.0。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm：10.50(br.S,1H)，8.45(s，1H)，7.17(dd，J＝0.8，1.6Hz，1H)，7.09(d，J＝0.8Hz，1H)，6.67(d，J＝2.0Hz，2H)，4.21(s，3H)。
实施例414.6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
由6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(实施例414I)，如在实施例205中描述的，制备6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑。LC(方法F)：2.660分钟。HRMS(ESI)计算值C27H21ClN3O4S[M+H]+m/z518.0936，实测值518.0902。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm：7.89(s，1H)，7.46-7.30(m，6H)，7.16-7.10(m，4H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.17(s，2H)，5.09(s，2H)，4.21(s，3H)。
实施例415
6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-7-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
415A.1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-7-氯-6-羟基苯并呋喃-2-基)乙酮
向1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-羟基苯并呋喃-2-基)乙酮(251mg，0.65mmol)在乙腈(5mL)中的搅动的悬浮液中加入N-氯琥珀酰亚胺(86mg，0.65mmol)。随后将反应混合物加热至70℃经1小时，随后加入另一部分N-氯琥珀酰亚胺(8mg，0.06mmol)。30分钟后，将混合物冷却，蒸发溶剂。残余物在ISCO上纯化，使用4g柱，使用CH2Cl2/EtOAc作为洗脱液。粗产物在SiO2上吸附。将含有期望的产物的级分浓缩至干，以得到浅黄色固体状的标题物质(190mg，0.45mmol，69％收率)。LC(方法F)：2.291分钟。HRMS(ESI)计算值C24H20ClO5[M+H]+m/z 423.0994，实测值423.1032。1H NMR(CDCl3，600MHz)δppm：7.59(s，1H)，7.44-7.311(m，6H)，7.06-6.96(m，3H)，6.51(s，1H)，5.83(s，1H)，5.13(s，2H)，5.09(s，2H)，2.58(s，3H)。
415B.1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-7-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
向1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-7-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例415A，190mg，0.45mmol)在丙酮(1.8mL)和乙腈(3.6mL)中的搅动的溶液中加入甲基碘(120μL，1.9mmol)和Cs2CO3(222mg，0.68mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时，随后用二氯甲烷稀释，经硅胶垫过滤。蒸发溶剂后，残余物在ISCO上纯化，使用4g柱，使用己烷/EtOAc作为洗脱液。粗产物在SiO2上吸附。将含有期望的产物的级分浓缩至干，以得到白色固体状的标题物质(107mg，0.25mmol，55％收率)。LC(方法F)：2.389分钟。HRMS(ESI)计算值C25H22ClO5[M+H]+m/z 437.1150，实测值437.1178。1H NMR(CDCl3，600MHz)δppm：7.59(s，1H)，7.43-7.31(m，6H)，7.07-6.97(m，3H)，6.45(s，1H)，5.19(s，2H)，5.09(s，2H)，3.92(s，3H)，2.59(s，3H)。
415C.1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-7-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮
在10mL圆底烧瓶中加入乙酸乙酯(3ml)中的1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-7-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例415B，209mg，0.479mmol)和溴化铜(II)(107mg，0.479mmol)。将混合物加热至80℃经1小时45分钟，随后用乙酸乙酯稀释，经硅胶过滤。蒸发溶剂后，残余物在ISCO上纯化，使用4g柱(CH2Cl2100％)，随后使用己烷/乙酸乙酯10/90-45/55进行另一次。将含有期望的产物的级分浓缩至干，以得到黄色固体状的标题物质(69mg，0.134mmol，28％)，仍含有约5-10％的原料。LC(方法F)：2.408分钟。HRMS(ESI)计算值C25H21ClBrO5[M+H]+m/z 515.0255，实测值515.0248。1H NMR(CDCl3，600MHz)δppm：7.73(s，1H)，7.43-7.32(m，6H)，7.06-6.97(m，3H)，6.46(s，1H)，5.19(s，2H)，5.09(s，2H)，3.92(s，3H)。
415D.6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-7-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在0.5-2mL微波瓶中加入2-丙醇(1mL)中的1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-7-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(实施例415C，69mg，0.134mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(24mg，0.133mmol)，以得到黄色悬浮液。将混合物加热至90℃经5小时，随后将瓶放置在微波炉中，加热至150℃经25分钟。蒸发溶剂后，残余物在ISCO上纯化，使用4g柱(己烷/EtOAc)。将含有期望的产物的级分浓缩至干，以得到黄色固体状的标题物质(30mg，0.134mmol，28％)。LC(方法F)：2.607分钟。HRMS(ESI)计算值C27H20ClBrN3O4S[M+H]+m/z 596.0041，实测值515.0033。1H NMR(CDCl3，600MHz)δppm：8.15(s，1H)，7.44-7.27(m，6H)，7.21(s，1H)，7.10(s，1H)，7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝1.1和8.2Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.21(s，2H)，5.09(s，2H)，3.90(s，3H)。
实施例415.6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-7-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-7-氯-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例415D，30mg，0.050mmol)在CH2Cl2(1mL)和MeOH(0.5mL)中的搅动的悬浮液中加入甲醇钠在甲醇(4.4M.，17μL，0.075mmol)中的溶液。1小时后，加入TFA(4μL)，将溶剂蒸发。残余物在ISCO上纯化，使用4g柱(CH2Cl2/EtOAc 100/0-80/20)。将含有期望的产物的级分浓缩至干，以得到微黄色固体状的标题物质(17mg，0.031mmol，62％)。LC(方法F)：2.545分钟。HRMS(ESI)计算值C28H23ClN3O5S[M+H]+m/z548.1041，实测值548.1038。1H NMR(CDCl3，600MHz)δppm：8.20(s，1H)，7.49-7.32(m，8H)，7.09(dd，J＝2.7和8.2Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.33(s，2H)，5.17(s，2H)，4.27(s，3H)，3.94(s，3H)。
实施例416
6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-(二氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
416A.1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-(二氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮
向1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-羟基苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例410F，132mg，0.34mmol)和K2CO3(188mg，1.36mmol)在DMF(1mL)和H2O(0.25mL)中的脱气的悬浮液中加入氯二氟乙酸(86μL，1.02mmol)。将反应混合物加热至100℃。5小时后，加入K2CO3(47mg，0.34mmol)和氯二氟乙酸(86μL，1.02mmol)。另外的3小时后，加入另外当量的两种试剂。随后将反应混合物在相同的温度下搅拌16小时，随后冷却，用乙酸乙酯稀释。有机相用水、随后盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，残余物在ISCO上纯化，使用4g柱，使用己烷/EtOAc作为洗脱液。将含有期望的产物的级分浓缩至干，以得到标题物质(84mg，0.19mmol，56％)。LC(方法F)：2.351分钟。HRMS(ESI)计算值C25H21F2O5[M+H]+m/z 439.1352，实测值439.1381。1H NMR(CDCl3，600MHz)δppm：7.60(s，1H)，7.44-7.32(m，6H)，7.08(s，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.0和8.2Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.56(s，1H)，6.54(t，J＝73.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，5.10(s，2H)，2.57(s，3H)。
416B.1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-(二氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮
在10mL圆底烧瓶中加入乙酸乙酯(2mL)中的1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-(二氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮(实施例416A，132mg，0.30mmol)和溴化铜(II)(134mg，0.60mmol)。将混合物加热至80℃经1小时45分钟，随后用乙酸乙酯稀释，经硅胶过滤。蒸发溶剂后，残余物在ISCO上纯化，使用4g柱，使用己烷/EtOAc作为洗脱液。将含有期望的产物的级分浓缩至干，以得到白色固体状的标题物质(107mg，0.21mmol，69％)。LC(方法F)：2.369分钟。HRMS(ESI)计算值C25H20BrF2O5[M+H]+m/z 517.0457，实测值517.0472。1H NMR(CDCl3，600MHz)δppm：7.74(s，1H)，7.44-7.32(m，6H)，7.07(s，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.56(s，1H)，6.55(t，J＝73.2Hz，1H)，5.16(s，2H)，5.10(s，2H)，4.38(s，2H)。
416C.6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-(二氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在0.5-2mL微波瓶中加入2-丙醇(2mL)中的1-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-(二氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(实施例416B，106mg，0.20mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(41mg，0.22mmol)，以得到白色悬浮液。将混合物加热至90℃经4小时，随后将瓶放置在微波炉中，加热至150℃经20分钟。蒸发溶剂后，残余物在ISCO上纯化，使用4g柱(己烷/EtOAc)。将含有期望的产物的级分浓缩至干，以得到微橙色固体状的标题物质(61mg，0.11mmol，51％)。LC(方法F)：2.529分钟。HRMS(ESI)计算值C27H18BrF2N3O4S[M+H]+m/z597.0169，实测值597.0175。1H NMR(CDCl3，600MHz)δppm：8.09(s，1H)，7.45-7.30(m，6H)，7.21(s，1H)，7.10(s，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(m，2H)，6.55(s，1H)，6.50(t，J＝73.8Hz，1H)5.17(s，2H)，5.09(s，2H)。
实施例416.6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-(二氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向6-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-(二氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(实施例416C，60mg，0.10mmol)在CH2Cl2(1.6mL)和MeOH(1.6mL)中的搅动的悬浮液中加入甲醇钠在甲醇中的溶液(4.4M.，34μL，0.15mmol)。45分钟后，加入1NHCl溶液(2mL)，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，残余物在ISCO上纯化，使用4g柱，使用己烷/EtOAc作为洗脱液。将含有期望的产物的级分浓缩至干，以得到标题物质(35mg 0.064mmol，64％)。LC(方法F)：2.493分钟。HRMS(ESI)计算值C28H22F2N3O5S[M+H]+m/z 550.1243，实测值550.1245。1H NMR(CDCl3，600MHz)δppm：7.88(s，1H)，7.45-7.30(m，6H)，7.13-7.07(m，3H)，6.95(m，2H)，6.55(s，1H)，6.49(t，J＝74.1Hz，1H)5.17(s，2H)，5.09(s，2H)，4.21(s，3H)。
实施例417-428
已使用以上公开的方法，制备、分离和表征以下另外的实施例。
生物学
术语"PAR4拮抗剂"表示结合PAR4并且抑制PAR4裂解和/或信号传导的血小板聚集抑制剂。通常，与在对照细胞中这样的活性相比，PAR4活性以剂量依赖性方式降低至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或100％。对照细胞为未经化合物处理的细胞。PAR4活性通过本领域的任何标准方法测定，包括本文描述的那些(例如在表达PAR4的细胞中的钙活动化，血小板聚集，测量例如钙活动化、p-选择蛋白或CD40L释放的血小板激活测定，或者血栓形成和止血模型)。术语"PAR4拮抗剂"还包括抑制PAR1和PAR4二者的化合物。
与已知的抗血小板剂相比，期望发现具有有利的和改进的特性的化合物，所述特性在作为实例给出的一个或多个以下种类之中，并且不旨在局限于：(a)药代动力学性质，包括口服生物利用度、半衰期和清除；(b)药物性质；(c)剂量要求；(d)降低血液浓度峰-谷特性的因素；(e)提高在受体处活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向的因素；(g)降低不利副作用的可能性的因素，包括相对于其它生物学靶的选择性；(h)具有较少出血倾向的改进的治疗指数；和(h)改进制造成本或可行性的因素。
本文使用的术语"化合物"指天然存在的或人工衍生的化学品。化合物可包括，例如，肽、多肽、合成有机分子、天然存在的有机分子、核酸分子、肽核酸分子及其组分和衍生物。
本文使用的术语"患者"包括所有哺乳动物物种。
本文使用的术语"受试者"指可潜在地受益于用PAR4拮抗剂治疗的任何人或非人有机体。示例性受试者包括具有心血管疾病的风险因素的任何年龄的人，或者已经历一次心血管疾病事件的患者。常见的风险因素包括但不限于年龄、男性、高血压、吸烟或吸烟史、甘油三酯升高、总胆固醇或LDL胆固醇升高。
在一些实施方案中，受试者为具有双重PAR1/PAR4血小板受体库的物种。本文使用的术语"双重PAR1/PAR4血小板受体库"指受试者在血小板或它们的前体中表达PAR1和PAR4。具有双重PAR1/PAR4血小板受体库的示例性受试者包括人、非人灵长类动物和豚鼠。
在其它实施方案中，受试者为具有双重PAR3/PAR4血小板受体库的物种。本文使用的术语"双重PAR3/PAR4血小板受体库"指受试者在血小板或它们的前体中表达PAR3和PAR4。具有双重PAR3/PAR4血小板受体库的示例性受试者包括啮齿动物和兔子。
本文使用的"治疗"或"治疗"涵盖治疗哺乳动物(特别是人)的疾病-状态，并且包括：(a)抑制疾病-状态，即，阻止其发展；和/或(b)减轻疾病-状态，即，引起疾病状态减退。
本文使用的"预防"或"预防"涵盖预防性治疗哺乳动物(特别是人)的亚临床疾病-状态，目的是降低出现临床疾病-状态的可能性。基于已知的与通常群体相比提高遭受临床疾病状态的风险的因素，对预防性治疗选择患者。"预防"疗法可分为(a)初级预防和(b)二级预防。初级预防定义为对还未呈现临床疾病状态的受试者的治疗，而二级预防定义为防止相同或类似的临床疾病状态的二次发生。
本文使用的"风险降低"涵盖降低临床疾病状态发展的发生率的疗法。因此，初级和二级预防疗法为风险降低的实例。
"治疗有效量"预期包括当单独或组合给予以抑制和/或拮抗PAR4和/或预防或治疗本文列举的病症时有效的本发明化合物的量。当应用于组合时，该术语指导致预防性或治疗性效果的活性成分的合并的量，无论是组合、连续或同时给予。
本文使用的术语"血栓形成"指在血管内形成或存在血栓可引起通过脉管供应的组织局部缺血或梗塞形成。本文使用的术语"栓塞"指通过血流带到沉积部位的凝块或外来物质造成的动脉突然阻断。本文使用的术语"血栓栓塞"指由来自起源部位的血流携带的血栓形成物质堵塞血管，以堵塞另一个脉管。术语"血栓栓塞性病症"包括"血栓形成"和"栓塞"病症(如上定义)二者。
本文使用的术语"血栓栓塞性病症"包括动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管或脑血管血栓栓塞性病症和在心室中或在外周循环中的血栓栓塞性病症。本文使用的术语"血栓栓塞性病症"还包括选自但不限于以下的具体病症：不稳定的心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、房颤、首次或复发的心肌梗死、缺血性猝死、短暂的缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或程序引起的血栓形成。医疗植入物或装置包括但不限于：修复阀、人造阀、留置导管、斯滕特印模、血液氧合器、分流、脉管入口孔、室辅助装置和人造心脏或心室和脉管移植物。程序包括但不限于：心肺旁路、经皮冠状动脉介入和血液透析。在另一实施方案中，术语"血栓栓塞性病症"包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成和肺栓塞。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定的心绞痛、急性冠状动脉综合征、房颤、心肌梗死、短暂的缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或程序引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、房颤和由医疗植入物和装置引起的血栓形成。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于初级预防血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定的心绞痛、急性冠状动脉综合征、房颤、心肌梗死、缺血性猝死、短暂的缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或程序引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供一种用于初级预防血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成和由医疗植入物和装置引起的血栓形成。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于二级预防血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定的心绞痛、急性冠状动脉综合征、房颤、复发的心肌梗死、短暂的缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或程序引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供一种用于二级预防血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、房颤和静脉血栓形成。
本文使用的术语"中风"指由在普通的颈动脉、颈动脉内部或脑内动脉中的闭塞血栓形成引起的栓塞中风或动脉粥样血栓形成中风。
注意到，血栓形成包括脉管闭塞(例如，在旁路后面)和再闭塞(例如，在经皮经腔冠状血管成形术期间或之后)。血栓栓塞性病症可由包括但不限于以下的状况引起：动脉粥样硬化、手术或手术并发症、延长的固定、动脉原纤化、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物治疗或激素的效果和怀孕并发症。
血栓栓塞性病症通常与患有动脉粥样硬化的患者相关。动脉粥样硬化的风险因素包括但不限于男性、年龄、高血压、脂质病症和糖尿病。动脉粥样硬化的风险因素同时为动脉粥样硬化并发症(即，血栓栓塞性病症)的风险因素。
类似地，动脉原纤化通常与血栓栓塞性病症相关。动脉原纤化和随后的血栓栓塞性病症的风险因素包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣疾病、高血压心血管疾病、慢性肺病和多种混杂的心脏异常以及甲状腺毒症。
糖尿病通常与动脉粥样硬化和血栓栓塞性病症相关。更常见的2型糖尿病的风险因素包括但不限于家族史、肥胖、身体不活动、人种/种族、先前削弱的空腹葡萄糖或葡萄糖耐受测试、妊娠糖尿病史或分娩"大婴儿"、高血压、低HDL胆固醇和***。
血栓形成已与多种肿瘤类型相关，例如，胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、***癌、胃肠恶性肿瘤和霍奇金或非霍奇金淋巴瘤。近来的研究表明，患有血栓形成的患者的癌症频率反映在一般人群中特定癌症类型的频率。(Levitan，N.等人，Medicine(Baltimore)，78(5):285-291(1999)；Levine M.等人，N.Engl.J.Med.，334(11):677-681(1996)；Blom，J.W.等人，JAMA，293(6):715-722(2005))。因此，在男性中，与血栓形成相关的最常见的癌症为***癌、结肠直肠癌、脑癌和肺癌，而在女性中，与血栓形成相关的最常见的癌症为乳腺癌、卵巢癌和肺癌。在癌症患者中观察到的静脉血栓栓塞(VTE)速率显著。在不同的肿瘤类型之间，改变VTE的速率最可能与患者群体的选择相关。有血栓形成风险的癌症患者可具有任何或所有的以下风险因素：(i)癌症的阶段(即，存在转移)，(ii)存在中枢静脉导管，(iii)手术和抗癌疗法(包括化疗)，和(iv)激素和抗血管生成药物。因此，常见的临床实践是给予具有晚期肿瘤的患者肝素或低分子肝素以预防血栓栓塞性病症。多种低分子量肝素制备物已由FDA批准用于这些指征。
本文使用的术语"药物组合物"指任何组合物，其含有至少一种治疗或生物学活性剂并且适用于给予患者。任何这些制剂可通过本领域公知的和可接受的方法制备。参见，例如，Gennaro，A.R.编辑，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Remington：药物科学与实践)，第20版，Mack Publishing CO.，Easton，Pa.(2000)。
本发明包括给予受试者药物组合物，所述组合物包含与PAR4结合并且抑制PAR4裂解和/或信号传导的化合物(本文中称为"PAR4拮抗剂"或"治疗化合物")。
本公开的化合物可以这样的口服剂型给予，例如片剂、胶囊剂(各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊、混悬剂、糖浆剂和乳液剂。它们还可以静脉内(推注或灌注)、腹膜内、皮下或肌内形式给予，均使用药物领域普通技术人员公知的剂型。它们可单独给予，但是通常与药物载体一起给予，该药物载体基于所选的给予路线和标准药物实践来选择。
PAR4拮抗剂的优选剂量为生物学活性剂量。生物学活性剂量为抑制PAR4的裂解和/或信号传导并且具有抗血栓形成效果的剂量。期望地，PAR4拮抗剂能降低PAR4的活性到未经治疗的对照水平以下至少5％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，100％或多于100％。在血小板中PAR4的水平通过本领域已知的任何方法测量，包括，例如，使用PAR4裂解敏感抗体的受体结合测定、血小板聚集、血小板激活测定(例如，通过的p-选择蛋白表达)、蛋白质印迹或ELISA分析。或者，通过评定由PAR4引出的细胞信号传导(例如，钙活动化或其它第二信使测定)，测量PAR4的生物学活性。
在一些实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量优选为约小于100mg/kg、50mg/kg、10mg/kg、5mg/kg、1mg/kg或小于1mg/kg。在一个更优选的实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量小于5mg/kg。在一个最优选的实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量小于1mg/kg。如本领域技术人员认识到的，有效剂量根据给予路线和赋形剂使用而变化。
本发明的化合物可采用鼻内形式给予，经由局部使用合适的鼻内媒介物，或者经由经皮路线，使用经皮皮肤贴。当采用经皮递送***形式给予时，在整个剂量方案中，剂量给予当然是连续的而不是间歇的。
化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)混合给予，其根据预期的给予形式(也就是，口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等)适宜选择并且与常规的药物实践一致。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服给予，活性药物组分可与口服、非毒性、药学上可接受的惰性载体组合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等；对于液体形式的口服给予，口服药物组分可与任何口服、非毒性、药学上可接受的惰性载体组合，例如乙醇、甘油、水等。此外，当期望或需要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可掺入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成的胶例如***胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明的化合物还可采用脂质体递送***形式给予，例如小的单层囊泡、大的单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱。
本发明的化合物还可与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶合。这样的聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可与一类可用于实现受控释放药物的可生物降解的聚合物偶合，例如，聚乳酸、聚乙二醇酸、聚乳酸和聚乙二醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基酰化物和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适用于给予的剂型(药物组合物)可含有约1mg-约100mg活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，活性成分通常以约0.5-95％重量的量存在，基于组合物的总重量。
明胶胶囊剂可含有活性成分和粉末状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压缩的片剂。片剂和胶囊剂二者可作为持续释放产物制造，以提供经数小时时间连续释放药物。压缩的片剂可为糖包衣的或膜包衣的，以掩蔽任何使人不愉快的味道和保护片剂免受大气；或者肠包衣的，用于在胃肠道中选择性崩解。
用于口服给予的液体剂型可含有着色剂和矫味剂，以提高患者接受度。
通常，水、合适的油、盐水、含水右旋糖(葡萄糖)和相关的糖溶液和二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)为用于肠胃外溶液的合适载体。用于肠胃外给予的溶液可含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂和(如果需要)缓冲物质。抗氧化剂(例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸)单独地或组合地为合适的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，肠胃外溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
合适的药物载体描述于Remington's Pharmaceutical Sciences(Remington药物科学)，Mack Publishing Company，为本领域的标准参考教科书。
用于给予本发明化合物的代表性可用的药物剂型可如下说明：
胶囊剂
通过各自用100mg粉末状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准两件式硬明胶胶囊剂，可制备大量的单位胶囊剂。
软明胶胶囊剂
可制备活性成分在可消化的油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物，并且借助正位移泵注射至明胶中，以形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊剂。胶囊剂应洗涤和干燥。
片剂
可通过常规的程序制备片剂，使得剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可施用适当的包衣，以提高可口性或延迟吸收。
分散体
通过本领域技术人员已知的方法，可制备用于口服给予的喷雾干燥的分散体。
可注射剂
通过在10％体积丙二醇和水中搅拌1.5％重量的活性成分，可制备适用于通过注射给予的肠胃外组合物。溶液应使用氯化钠变得等渗，并且灭菌。
混悬剂
可制备用于口服给予的含水混悬剂，使得每5mL含有100mg细分散的活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇溶液，U.S.P.和0.025mL香草醛。
其中两种或更多种前述第二治疗剂与式I、IA、IB或IC的化合物(优选，选自实施例中之一的化合物)一起给予时，鉴于当组合给予时治疗剂的附加或协同作用，相对于当单独给予时剂的惯常剂量，通常可降低典型的日剂量和典型的剂型中每一种组分的量。
特别是当作为单一剂量单位提供时，存在组合的活性成分之间的潜在的化学相互作用的可能性。出于该原因，当实施例的化合物与第二治疗剂在单一剂量单位中组合时，将它们配制，使得虽然将活性成分在单一剂量单位中组合，但活性成分之间的物理接触最小化(也就是，降低)。例如，可将一种活性成分肠包衣。通过肠包衣一种活性成分，可能不仅使组合的活性成分之间的接触最小化，而且可控制这些组分中的一种在胃肠道中的释放，使得这些组分中的一种不在胃中释放而是在肠中释放。一种活性成分还可包衣在整个胃肠道中实现持续-释放并且还用于使组合的活性成分之间的物理接触最小化的材料。此外，持续-释放的组分可另外肠包衣，使得该组分的释放仅在肠中发生。再一种方法涉及配制组合产物，其中一种组分包衣持续和/或肠释放的聚合物，而另一种组分也包衣聚合物例如低粘度级别的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它适当的材料，以便进一步分隔活性组分。聚合物包衣用于对与其它组分的相互作用形成另外的屏障。
无论是以单一剂型给予还是以分开的形式但是同时并且采用相同的方式给予，利用本公开，使本发明的组合产物的组分之间的接触最小化的这些以及其它方式对于本领域技术人员来说容易显而易见。
此外，本文公开的某些化合物可用作其它化合物的代谢物。因此，在一种实施方案中，化合物可作为基本上纯的化合物使用，其还可随后掺入到药物组合物中，或者可用作代谢物，在给予该化合物的前药之后产生。在一种实施方案中，通过可用于治疗本文描述的病症，化合物可用作代谢物。
本发明的PAR4拮抗剂的活性可在多种体外测定中测量。示例性测定示于以下实施例。
FLIPR测定为一种用于测量本发明的PAR4拮抗剂的活性的示例性体外测定。在该测定中，通过PAR4激动剂，在表达PAR4的细胞中诱导细胞内钙活动化，并且监测钙活动化。参见，例如，实施例A。
AYPGKF为一种已知的PAR4激动剂。备选的PAR4激动剂为H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。如以下实施例B所示，在FLIPR测定中H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2有效作为PAR4激动剂。使用AYPGKF相对H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2，实施～180种化合物的IC50值的并列比较。结果证明在两种测定之间的强的相互关系。此外，与AYPGKF相比，H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2具有改进的激动剂活性，在FLIPR测定中，其EC50比AYPGKF的EC50低，为十分之一。使用本领域技术人员公知的方法可合成H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。
FLIPR测定还可用作复筛(counter screen)，在表达PAR1和PAR4二者的细胞系中测试激动剂活性或PAR1拮抗剂活性。通过化合物抑制PAR1激动剂肽SFLLRN或其它PAR1激动剂肽诱导的钙活动化的能力，可测试PAR1拮抗剂活性。
本发明的化合物可体外测试它们抑制γ-凝血酶诱导的血小板聚集的能力，如实施例C所示。γ-凝血酶(一种不再与PAR1相互作用的α-凝血酶的蛋白水解产物)选择性解离和激活PAR4(Soslau，G.等人，"Unique pathway of thrombin-induced plateletaggregation mediated by glycoprotein Ib(糖蛋白Ib介导的凝血酶-诱导的血小板聚集的独特路径)"，J.Biol.Chem.，276:21173-21183(2001))。血小板聚集可在96-孔微量板聚集测定格式中或使用标准血小板聚集仪监测。聚集测定还可用于测试化合物抑制由PAR4激动剂肽、PAR1激动剂肽、ADP或凝血烷类似物U46619诱导的血小板聚集的选择性。
实施例D为一种α-凝血酶-诱导的血小板聚集测定。α-凝血酶激活PAR1和PAR4二者。使用标准光学聚集仪测量本发明的选择性PAR4拮抗剂(实施例203)抑制血小板聚集的能力。通过实施例203对α-凝血酶诱导的血小板聚集的抑制示于图1和2。数据显示单独的PAR4拮抗剂可有效抑制血小板聚集。通过PAR4拮抗剂的血小板抑制程度至少与先前对于PAR1拮抗剂所描述的相当。
实施例E为一种组织因子-诱导的血小板聚集测定。在该测定中的条件模仿在血栓形成期间的生理学事件。在该测定中，通过加入组织因子和CaCl2，引发在人PRP中的血小板聚集。在人动脉粥样硬化斑中，组织因子(外来凝聚级联的引发剂)大大升高。在动脉粥样硬化部位，血液暴露于组织因子触发稳健产生凝血酶和诱导形成阻塞性血栓。
图3和4通过实施例73(一种本发明的PAR4拮抗剂)以及通过反式-肉桂酰基-Phe(4-F)-Phe(4-胍基)-Leu-Arg-Arg-NH2(一种PAR1拮抗剂)显示有效抑制组织因子-诱导的血小板聚集。与PAR1拮抗剂一样，在该测定中，PAR4拮抗剂显示有效抑制组织因子诱导的血小板聚集。该数据证明本发明的PAR4拮抗剂可有效抑制凝血酶介导的血小板聚集并且可用作抗血栓形成剂。因此，PAR4拮抗剂表示一类新的抗血栓形成剂，其在血栓形成事件期间通过凝血酶预防稳健的血小板激活。
本发明的PAR4拮抗剂在防止血栓形成中的效力还可在多种体内测定中测量。可提供血栓形成和止血的模型以测试本发明的PAR4拮抗剂作为抗血栓形成剂的有效性的示例性哺乳动物包括但不限于豚鼠和灵长类动物。相关的效力模形包括但不限于电解损伤-诱导的颈动脉血栓形成、FeCl3-诱导的颈动脉血栓形成和动静脉-吻合分流血栓形成。肾出血时间、肾脏出血时间和其它出血时间测量的模型可用于评价在本发明中描述的抗血栓形成剂的出血风险。实施例G描述在猕猴中动脉血栓形成的体内模型。在该模型中，可测试本发明的化合物抑制由颈动脉的电解损伤诱导的血栓形成的能力。该模型中效力的证明支持本发明的PAR4拮抗剂用于治疗血栓栓塞性疾病。
测定
材料
1)PAR1和PAR4激动剂肽
SFFLRR为一种已知的高亲和力PAR1选择性激动剂肽。(参考：Seiler，S.M.，"Thrombin receptor antagonists(凝血酶受体拮抗剂)"，Seminars in Thrombosis andHemostasis，22(3):223-232(1996))。合成PAR4激动剂肽AYPGKF和H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。在FLIPR测定中(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2的EC50为8μM，AYPGKF的EC50为60μM)和在洗涤的血小板聚集测定中(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2的EC50为0.9μM，AYPGKF的EC50为12μM)，比起AYPGKF，H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2显示改进的PAR4激动剂活性。
2)表达PAR4的细胞
稳定表达PAR4的HEK293细胞通过转染人F2R23cDNA表达向量的标准方法或通过得自Athersys Inc.(Cleveland，OH)的RAGE技术来产生，并且基于mRNA表达的PAR4蛋白质表达来选择。使用(荧光成像板读数器；Molecular Devices Corp.)，那些细胞证明对PAR4激动剂肽-诱导的细胞内钙升高的功能响应。这些细胞表达内源性PAR1，并且当用PAR1激动剂肽刺激后，可引出钙信号。在37℃、5％CO2下，细胞在Dulbecco改性Eagle培养基(DMEM)(Invitrogen，Carlsbad，CA)、10％FBS、1％PSG、3μg/ml嘌呤霉素和25nM氨甲蝶呤)中生长。
3)制备富含血小板的血浆(PRP)
以1ml/9ml血液的比率，在3.8％柠檬酸钠中收集人血液。通过在170g下离心14分钟，将富含血小板的血浆分离。
4)制备洗涤的血小板(WP)
以1.4ml/10ml血液的比率，在ACD(85mM柠檬酸三钠、78mM柠檬酸、110mM D-葡萄糖，pH 4.4)中收集人血液。通过在170g下离心14分钟，分离PRP，通过在13000g下离心6分钟，使血小板进一步粒化。血小板用含有1mg/ml牛血清白蛋白的10ml ACD洗涤一次。血小板以～2.5×108/ml在Tyrode缓冲液(137mM NaCl、2mM KCl、1.0mM MgCl2、1mM CaCl2、5mM葡萄糖、20mM HEPES pH 7.4)中再悬浮。
实施例A
在表达PAR4的HEK293细胞中的FLIPR测定
使用FDSS6000(Hamamatsu Photonics，日本)，通过fluo-4，通过监测H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2-诱导的细胞内钙活动化，在表达PAR4的细胞中测试本发明的PAR4拮抗剂的活性。还进行激动剂活性和PAR1拮抗剂活性的复筛。简要地，将HEK293EBNA PAR4克隆20664.1J细胞铺板24小时，随后在384孔涂布聚-D-赖氨酸的黑色澄清的底部板(Greiner Bio-One，Monroe，NC)中试验。细胞以20,000个细胞/孔在20μl生长培养基中铺板，并且在37℃、5％CO2下培育过夜。测定时，培养基用40μl 1×Hank缓冲的盐水溶液(HBSS)(具有10mM HEPES)更换，并且以各种浓度加入在1X HBSS缓冲液中稀释的20μl测试化合物，并且对于FDSS，0.67％DMSO最终浓度用于激动剂测量。细胞随后在室温下培育30分钟，接着加入20μl激动剂肽用于对FDSS的拮抗剂测量。常规测试激动剂肽H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2用于PAR4拮抗剂筛分或SFFLRR用于PAR1复筛，以确保在测定中在EC50下的响应(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2，～2,5μM，对于SFFLRR，600nM)。
实施例B
确认H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2作为PAR4激动剂
为了确认在FLIPR测定中H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2作为PAR4激动剂，使用AYPGKF相对于H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2，实施～180种化合物的IC50值的并列比较。结果证明两个测定之间的强的相互关系(Spearman等级相互关系系数rho＝0.7760，p<0.0001)。通过与洗涤的血小板测定的直接测定连通性，证实在HEK293细胞中FLIPR测定的关联。由AYPGKF FLIPR测定，～200种化合物的IC50值与AYPGKF洗涤的血小板聚集测定的IC50值强烈相关(Spearman等级相互关系系数rho＝0.836，p<0.001)。使用H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2，比较FLIPR和洗涤的血小板数据，得到类似的结果。
实施例C
γ凝血酶诱导的血小板聚集测定
在96-孔微量板聚集测定格式中，测试本发明的化合物抑制γ-凝血酶诱导的血小板聚集的能力。简要地，将PRP或洗涤的血小板悬浮液(100μl)在室温下用不同浓度的化合物预培育5分钟。通过～10-50nMγ凝血酶(Haematologic Technologies，Essex Junction，VT)引发聚集，每日滴定，以实现80％血小板聚集。将1U/mL的来匹卢定(Berlex，Montville，NJ)加入到γ凝血酶样品中，以防止通过残余的α-凝血酶污染诱导的PAR1激活。随后将板放置在37℃分子装置(Sunnyvale、CA) Plus板读数仪中。在405nM下，将板混合10秒，随后第一次读数，在每一次达15分钟的读数之间混合50秒。使用4.71软件收集数据。板还包括用作ODmax的未经处理的对照样品，而不含血小板的缓冲液为ODmin。对于100％聚集值，通过从Odmin减去Odmax，测定血小板聚集。在实验样品中，从最小值减去观察到的传输，随后与100％聚集值相比较，以确定聚集百分数。使用Excel Fit软件测定IC50值。
通过使用SFFLRR(对于PAR1)、骨胶原(Chrono-Log，Havertown，PA)(对于骨胶原受体)、ADP(对于P2Y1和P2Y12)和U46619(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI)(对于凝血烷受体)，聚集测定还用于测试化合物针其它血小板受体的选择性。
实施例D
α-凝血酶诱导的血小板聚集测定
使用人的洗涤血小板测试PAR4拮抗剂抑制α-凝血酶诱导的血小板聚集的能力。实施例203用洗涤的血小板预培育5分钟。在1200rpm搅拌速度下，通过向240μl洗涤的血小板中加入2.5或5nMα-凝血酶(Haematologic Technologies，Essex Junction，VT)，引发聚集。使用光学聚集仪(Chrono-Log，Havertown，PA)监测血小板聚集，并且测定在6分钟时的曲线下面积(AUC)。使用媒介物对照作为0％抑制计算IC50。使用2.5nMα-凝血酶，通过实施例203抑制血小板聚集的IC50计算为1.1±0.9μM(n＝4)(图1)。使用5nMα-凝血酶，通过实施例203抑制血小板聚集的IC50计算为6.9±0.3μM(n＝3)(图2)。
实施例E
组织因子-诱导的血小板聚集测定
在组织因子驱动的聚集测定中测试PAR1或PAR4拮抗剂抑制内源性凝血酶诱导的血小板聚集的能力。化合物用PRP预培育2分钟(图3和4)。通过加入CaCl2和重组体人组织因子引发聚集，通过在血浆中激活凝聚路径，这导致产生凝血酶。还向样品中加入抗凝血剂，例如50μg/ml的玉米胰蛋白酶抑制剂(Haematologic Technologies，Essex Junction，VT)和 FG(Centerchem，Norwalk、CT)，以防止在研究期间纤维蛋白凝块形成。使用标准仪器包括光学聚集仪或阻抗聚集仪监测血小板聚集。
实施例F
表2描述在FLIPR测定中，采用测试的本发明的各种化合物得到的结果。如上指示，FLIPR测定(一种体外测定)测量如在实施例A中测试的化合物的PAR4拮抗剂活性。
表2
表3描述在PRP(PRP测定)中，采用在血小板聚集测定中测试的本发明的各种化合物得到的结果。如上指示，PRP测定(一种体外测定)测量如在实施例C中测试的化合物的PAR4拮抗剂活性。
表3
实施例编号 PAR4PRP测定(γ凝血酶，IC50，nM)
5 >30000
10 >30000
14 9436.00
16 >30000
17 >30000
22 8756.00
26 >30000
27 >30000
34 >30000
36 >30000
38 >30000
39 >30000
57 >30000
68 16700.00
72 2326.00
129 >30000
131 >30000
135 >30000
159 >30000
161 >30000
164 9164.00
173 5275.00
205 24.74
252 >30000
253 >30000
255 >30000
282 5630.00
301 2955.00
302 >30000
303 3189.00
304 >30000
307 101.00
316 93.28
318 36.47
319 124.00
320 75.51
325 86.15
327 37.88
337 >30000
346 146.90
347 579.30
348 3083.00
350 85.66
353 10.53
355 33.33
356 108.80
358 95.63
363 38.32
364 5818.00
370 150.80
371 6910.00
372 3413.00
373 2495.00
376 677.00
实施例编号 PAR4PRP测定(γ凝血酶，IC50，nM)
383 594.20
384 568.00
386 54.98
387 2399.00
392 105.30
393 2502.00
394 615.90
398 66.22
399 4.95
402 150.80
404 22.50
405 544.30
407 462.50
415 3266.00
426 566.30
428 73.23
实施例G
猕猴电解损伤-诱导的颈动脉血栓形成模型
健康的猕猴用于研究。这些猴子由其它药代动力学和药效研究退出，并且具有至少4周清除阶段。
在研究那天，在实验前，以1-2小时口服给予化合物或媒介物。随后通过肌内给予0.2mg/kg阿托品、5mg/kg (替来他明/唑拉西泮)和0.1mg/kg氢***酮，使猴子镇静，以便于放置气管内软管。将静脉内导管放置在左头静脉中用于流体给予以预防脱水。随后对动物给予吸入剂麻醉剂异氟烷(1-5％以实现麻醉)和氧，通风，并且放置在恒温受控的加热垫上，以保持体温在37℃。使用吸入的异氟烷和氧，在手术台上保持全身麻醉。将左臂动脉装插管，以记录血压和心率。监测血压和心率，以保持正常的生命体征。
在猴子中的颈动脉血栓形成模型基于兔子动脉血栓形成模型，如Wong等人(Wong，P.C.等人，"Nonpeptide factor Xa inhibitors:II.Antithrombotic evaluation in arabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis(非肽因子Xa抑制剂：II.在电诱导的颈动脉血栓形成的兔模型中的抗血栓形成评价)"，J.Pharmacol.Exp.Ther.，295：212-218(2002))描述的。使用外部不锈钢双极电极，通过在10mA下电刺激颈动脉5分钟，诱导血栓形成。使用适当尺寸的流量探头和血管周围流量计(TS420型，Transonic Systems Inc.，Ithaca，NY)，测量颈动脉血流。在90-分钟期间连续记录，以监测血栓形成诱导的堵塞。通过流量-时间曲线下的面积测量积分颈动脉血流量。其表述为总对照颈动脉血流量的百分数，如果对照血流量已连续保持90分钟，可得到结果。此外，除去来自受损害的动脉的血栓，在称量纸上吸干两次，以除去残余的流体，并称重。图5显示在猕猴的电-诱导动脉血栓模型中使用实施例205的剂量响应实验的结果，证明PAR4拮抗剂的体内抗血栓形成效力。
虽然显然本文公开的本申请的实施方案充分适于实现上述目的，但应认识到，本领域技术人员可实施许多修改和其它实施方案，并且预期所附权利要求涵盖落入本申请的真实精神和范围内的所有这样的修改和实施方案。

Claims (5)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自：
卤素，其为Br或Cl，
乙基，
C1-C2烷氧基，
环丙基，
CH3S，
和
其为或它们的混合物；R2为H；
R10为
其选自：
(1)
其中R5独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
Rx选自：
H，
OCH3，
OC2H5，
O-n-C3H7，
O-i-C3H7，
O-n-C4H9，
O-t-C4H9，
-O(CH2)3OCH3，
OCH2C6H5，
-O(CH2)3-CN，
OCH2CN，
-OCH3，
OH，
CH3，
C2H5，
-C3H7，
t-C4H9，
Cl，
Br，
F，
OCF3，
OCH2C6H5-F-m，
OCH2C6H5-CH3-p，和
OCH2C6H5CN-m；
(2)
其中Rx和R3a各自为-OCH3或CH3，并且R5为H、CH3或Br；
(3)
其中R5独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；Rx和R3d各自为-OCH3，或者Rx为OCH3并且
R3d为Br；
(4)
其中R5独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
Rx为CH3O并且R3b为F，或者
Rx为OH并且R3b为CH3O，或者
Rx为Br并且R3b为CH3O，或者
Rx为CH3O并且R3b为Br；
(5)
其中R5独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；
R3a选自：
-CH3，
-OCH3，
NO2，
Cl，
F，和
(6)
其中R5独立地选自H、卤素和C1-C4烷基；Rx、R3a、R3b和R3d如下：
(7)
其中
R3a为F、OCH3、CH3、OCH3、Cl、NO2或且R5为H，或者
R3a为OCH3，且
R5为CH3，或者
R3a为H，且
R5为Br；或者
(8)
其中Rx选自：
OCH3，
CH3，
OCH2CN，
Cl，
OH，或者
-OCH2OCH3；
(9)
其中R3a和R3b如下：
(10)
其中：
Rx选自：
和且R1为CH3O或CH3S；
或者
R10为
其选自：
(1)
(2)
其中R3a选自：
CH3，
t-C4H9，
Cl，
F，
OCF3，
和
CH3O；
(3)
其中：
Rx选自：
CH3，
OH，
OCH3，
OC2H5，
O-i-C3H7，
OCH2OCH3，
NH2，
NO2，
和
且
R1为CH3S或CH3O；
(4)
其中R3b选自：
-CH3，
-OCH3，
-OC2H5-，
O-i-C3H7，
-O-s-C4H9，
-O-n-C4H9，
O-C3H7，
-O-i-C4H9，
-OCH2OCH3，
-O(CH2)2F，
NH2，
F，
OH，
Cl，
OCF3，
和
(5)
其中R3d选自：
CH3，
F，和
(6)
其中R3a和R3b如下：
(7)
其中R3a和R3d各自为CH3；和
(8)
其中Rx为并且R3b为CH3O，或者Rx和R3b各自为CH3O；或者
R10为
其选自：
(1)
其中R3d为OCH3；
(2)
其中Rx选自：
Cl，
F，
CH3O，
CH3，和
OCF3；
(3)
其中R3b选自：
Cl，
F，
CH3，和
OCF3；
(4)
其中R3a为F；和
(5)
其中
Rx为OCH3并且R3b为OCH3，或者Rx为CH3并且R3b为Cl；
且条件是该化合物不是以下任一化合物：
或
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下述化合物：
3.一种药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和如权利要求1限定的化合物或其药学上可接受的盐，单独地或与另一种治疗剂组合。
4.权利要求1定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于血栓栓塞性病症的治疗或血栓栓塞性病症的初级或二级预防的药物中的用途，其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、脑血管血栓栓塞性病症和在心室中或在外周循环中的血栓栓塞性病症。
5.权利要求1定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制或防止血小板聚集的药物中的用途。
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