CN110218218B - 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的苯并呋喃类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为PAR‑4拮抗剂的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的新的苯并呋喃类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为PAR-4拮抗剂的用途。

背景技术

蛋白酶激活受体(protease activated receptors，PARs)，是细胞表面的一种G蛋白偶联受体，属于G蛋白偶联受体超家族成员之一。与其他类型的G蛋白偶联受体相同，蛋白酶激活受体也具有单链七次跨膜的特性。作为血小板表面主要的受体之一，迄今为止该家族共有四个蛋白酶激活受体被发现，分别命名为PAR-1，PAR-2，PAR-3和PAR-4。人类血小板表达PAR-1和PAR-4，鼠类血小板表达的则是PAR-3和PAR-4，而不表达PAR-1。

科研工作者于1998年发现了PAR-4并进一步克隆PAR-4的基因且从淋巴瘤细胞中得到了它的序列，全长共4.9kb(例如，Wenfeng,W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.95:6642-6646(1998))。在结构上，PAR-4的N末端和C末端的氨基酸序列不同于其他的PARs。PAR-4由385个氨基酸组成，包含一个信号肽和一个胞外N末端Arg/Gly丝氨酸蛋白酶结合位点。PAR-1、PAR-2和PAR-3的基因都位于人类染色体5q13上，而荧光原位杂交实验显示，人的PAR-4基因位于染色体19p12上。与PAR-1和PAR-3结合位点不同，PAR-4没有促凝血酶结合的类水蛭素结合位点，对凝血酶的亲和力低于PAR-1和PAR-3。因此，为了激活PAR-4，需要更高浓度的凝血酶。

PAR-4的激活原理是：首先凝血酶与PAR-4胞外N末端结合，使N末端47位精氨酸/48位甘氨酸裂解产生新的N末端即系锁配体GYPGQV，该配体与第二胞外域结合并激活受体引起一系列的信号转导。此外，人工合成系锁配体末端的多肽片段GYPGQV(hPAR-4)或AYPGKF(mPAR-4)也能直接激活PAR-4(例如，Tatjana,F.等，J.Biol.Chem.275:19728-19734(2000))。

人类血小板表达的PAR-1和PAR-4两种凝血酶受体，是抗血栓药物的靶标之一。2014年5月，PAR-1小分子拮抗剂沃拉帕沙(Vorapaxar)被FDA批准用于预防血栓形成，是目前唯一通过拮抗凝血酶受体活性来治疗血栓的药物(例如，French,S.等，BloodReviews.29:179-189(2015))。然而，以PAR-1受体为靶标的抗血栓药物常常会导致出血的发生，因此Vorapaxar不能用于脑出血患者。近些年研究发现，相比于拮抗PAR-1，拮抗PAR-4的出血风险相对较低，因此PAR-4小分子拮抗剂被认为可能成为潜在的、更安全有效的抗血栓药物。

PAR-4主要表达于肺、胰腺、甲状腺、睾丸和小肠中，在消化道中适度表达。除了与血栓有关外，PAR-4还参与到其他一些重要环节，如调节血管活性、介导细胞因子、释放炎症介质和调节免疫***等。PAR-4和G蛋白亚基间信号转导的主要偶联通路是通过G蛋白Gq来激活磷脂酶C(PLC)，导致三磷酸肌醇(IP3)和二脂酰甘油(DAG)的产生从而引起细胞内Ca²⁺动员以及蛋白激酶C(PKC)的活化。同时，PAR-4能被多种丝氨酸蛋白酶激活，在炎症反应中起到调节水肿(通过激肽释放酶-激肽***)和募集中性粒细胞的作用。

因此希望开发出对PAR-4的拮抗剂来预防和/或治疗血栓或具有心肌梗死史或外周动脉疾病史的患者用于降低血栓性心血管事件。公开的PAR-4受体的拮抗剂专利申请包括WO2013163241、WO2013163244、WO2013163279、WO2016134450、WO2016138199、WO2017019828、WO2017066661、WO2017066683和WO2017184520等。

为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，本发明将提供一种新型结构的高效PAR-4受体拮抗剂，预防性和治疗性地用于患有与血栓形成(thromboses)、栓塞(embolism)、高凝性(hypercoagulability)或纤维变性改变(fibrotic alteration)有关的患者人群。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：

其中：

W为O原子或S原子；

L为共价键或CR⁵R⁶；

X选自S原子、O原子或CR^b＝CR^c；

环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R^b和R^c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R²和R³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁴相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁵和R⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁷相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、、-CONR⁹R¹⁰、-S(O)₂R¹¹、-OR¹²、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^a选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-CONR⁹R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-S(O)₂R¹¹、-COR¹¹、-COOR¹²、-OR¹²、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

或者R^a为

其中Y为O原子、S原子或缺失，J为共价键或亚烷基，环B为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，R⁸相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-CONR⁹R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-S(O)₂R¹¹、-COR¹¹、-COOR¹²、-OR¹²、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

或者R⁹和R¹⁰与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R¹¹选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

R¹²选自氢原子、烷基、苄基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

n为0、1、2或3；

s为0、1、2、3或4；

p为0、1、2或3；且

t为0、1、2或3。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R^a为

其中环B、R⁸和t如通式(I)中所定义。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：

其中W、L、X、环A、环B、R¹～R⁴、R⁷、R⁸、n、s、p和t如通式(I)中所定义。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的L为CR⁵R⁶，R⁵和R⁶如通式(I)中所定义。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的W为O原子。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的X为S原子或CR^b＝CR^c，R^b和R^c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐:

其中环A、环B、R¹～R⁸、n、s、p和t如通式(I)中所定义。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的所述的环A选自苯基、C_3-8环烷基、3至8元的杂环基或5至6元的杂芳基，所述的杂环基和杂芳基任选含有1～3个相同或不同选自N、O和S的杂原子；优选环A选自吡咯烷基、噻唑基、苯基、哌啶基、氮杂环丁基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的环B选自芳基、5至6元的杂芳基或5至6元的杂环基，所述的杂芳基和杂环基任选含有1～3个相同或不同选自N、O和S的杂原子；优选环B选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、哌啶基、哌嗪基和

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的环B为苯基或5至6元的杂芳基，所述的杂芳基任选含有1～3个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，优选环B选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R¹为氢原子、烷基或烷氧基，n为0、1或2。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R²和R³相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R⁴相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和环烷基。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R⁵和R⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和烷基。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R⁷选自氢原子、烷基和烷氧基。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R⁸相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、-CONR⁹R¹⁰、-COR¹¹或-S(O)₂R¹¹；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；

或者R⁹和R¹⁰与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N、O和S的杂原子；

R¹¹为烷基或杂环基。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIIaa)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：

其中，

环A选自吡咯烷基、噻唑基、苯基、哌啶基、氮杂环丁基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基；

环B选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、哌啶基、哌嗪基和

R¹选自氢原子、烷基或烷氧基；

R⁴选自氢原子、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和环烷基；

R⁷为氢原子；

R⁸相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、-CONR⁹R¹⁰或-S(O)₂R¹¹；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；

或者R⁹和R¹⁰与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N、O和S的杂原子；

R¹¹为烷基或杂环基。

p为0、1、2或3；且

t为0、1、2或3。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(V)或通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：

其中：

G¹、G²、G³和G⁴相同或不同，各自独立地选自N原子、CH或C原子；

环A选自吡咯烷基、噻唑基、苯基、哌啶基、氮杂环丁基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基；

R⁴相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和环烷基；

R⁸相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、-CONR⁹R¹⁰、-COR¹¹或-S(O)₂R¹¹；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；

或者R⁹和R¹⁰与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子；

R¹¹为烷基或杂环基；

s为0、1或2；且

t为0、1或2。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(V-a)、通式(V-b)、通式(VI-a)或通式(VI-b)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：

其中：

q为0、1或2；

G¹、G²、G³和G⁴相同或不同，各自独立地选自N、CH或C；

R⁴相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和环烷基；

R⁸相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、-CONR⁹R¹⁰、-COR¹¹或-S(O)₂R¹¹；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；

或者R⁹和R¹⁰与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N、O和S的杂原子；

R¹¹为烷基或杂环基；

s为0、1或2；且

t为0、1或2。

本发明的典型化合物包括但不限于：

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。

本发明的另一方面涉及一种通式(IA)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：

其中：

W为O原子或S原子；

X选自S原子、O原子或CR^b＝CR^c；

R^b和R^c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R²和R³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁴相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

n为0、1、2或3；且

s为0、1、2、3或4。

本发明的另一方面一个优选的实施例涉及一种通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIIA)或通式(IVA)或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：

其中R¹～R⁴、n和s如通式(IA)中所定义。

本发明的另一方面涉及一种(IA’)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：

其中：

W为O原子或S原子；

L为共价键或CR⁵R⁶；

环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R²和R³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁵和R⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁷相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、-CONR⁹R¹⁰、-S(O)₂R¹¹、-OR¹²、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^a选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-CONR⁹R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-S(O)₂R¹¹、-COR¹¹、-COOR¹²、-OR¹²、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

或者R^a为

其中Y为O原子、S原子或缺失，J为共价键或亚烷基，环B为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，R⁸相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-CONR⁹R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-S(O)₂R¹¹、-COR¹¹、-COOR¹²、-OR¹²、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

或者R⁹和R¹⁰与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R¹¹选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

R¹²选自氢原子、烷基、苄基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

n为0、1、2或3；

p为0、1、2或3；且

t为0、1、2或3。

在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(IA’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R^a为

其中环B、R⁸和t如通式(IA’)中所定义。

本发明的另一方面一个优选的实施例涉及一种通式(IA’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIA’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：

其中：W、L、环A、环B、R¹、R²、R³、R⁷、R⁸、n、p和t如通式(IA’)中所定义。

本发明的另一方面一个优选的实施例涉及一种通式(IA’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIIA’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：

其中：环A、环B、R¹、R²、R³、R⁵～R⁸、n、p和t如通式(IA’)中所定义。

本发明的典型中间体包括但不限于：

本发明的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物发生反应，得到通式(I)的化合物，

其中：

M为离去基团，优选为-OS(O)₂R¹³或卤素；

R¹³为烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或环烷基；

W、L、X、环A、R¹～R⁴、R⁷、R^a、n、s和p如通式(I)中所定义。

本发明的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IA)的化合物和通式(IIB)的化合物发生反应，得到通式(II)的化合物，

其中：

M为离去基团，优选为-OS(O)₂R¹³或卤素；

R¹³为烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或环烷基；

W、L、X、环A、环B、R¹～R⁴、R⁷、R⁸、n、s、p和t如通式(II)中所定义。

本发明的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IIIA)的化合物和通式(IIIB)的化合物发生反应，得到通式(III)的化合物，

其中：

M为离去基团，优选为-OS(O)₂R¹³或卤素；

R¹³为烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或环烷基；

环A、环B、R¹～R⁸、n、s、p和t如通式(III)中所定义。

本发明的另一方面涉及一种制备通式(IIIaa)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IIIa)的化合物和通式(IIIb)的化合物发生反应，得到通式(IIIaa)的化合物，

其中：

M为离去基团，优选为-OS(O)₂R¹³或卤素；

R¹³为烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或环烷基；

环A、环B、R¹、R⁴、R⁷、R⁸、p和t如通式(IIIaa)中所定义。

本发明的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IVA)的化合物和通式(IIIB)的化合物发生反应，得到通式(IV)的化合物，

其中：

M为离去基团，优选为-OS(O)₂R¹³或卤素；

R¹³为烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或环烷基；

环A、环B、R¹～R⁸、n、s、p和t如通式(IV)中所定义。

本发明的另一方面涉及一种制备通式(V)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(VA)的化合物和通式(VB)的化合物发生反应，得到通式(V)的化合物，

其中：

M为离去基团，优选为-OS(O)₂R¹³或卤素；

R¹³为烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或环烷基；

环A、G¹～G⁴、R⁴、R⁸、s和t如通式(V)中所定义。

本发明的另一方面涉及一种制备通式(VI)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(VIA)的化合物和通式(VB)的化合物发生反应，得到通式(VI)的化合物，

其中：

M为离去基团，优选为-OS(O)₂R¹³或卤素；

R¹³为烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或环烷基；

环A、G¹～G⁴、R⁴、R⁸、s和t如通式(VI)中所定义。

本发明的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IA’)的化合物和通式(IB’)的化合物发生反应，得到通式(I)的化合物，

其中：

W、L、X、环A、R¹～R⁴、R⁷、R^a、n、s和p如通式(I)中所定义。

本发明的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IIA’)的化合物和通式(IB’)的化合物发生反应，得到通式(II)的化合物，

其中：

W、L、X、环A、环B、R¹～R⁴、R⁷、R⁸、n、s、p和t如通式(II)中所定义。

本发明的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IIIA’)的化合物和通式(IIIB’)的化合物发生反应，得到通式(III)的化合物，

其中：

环A、环B、R¹～R⁸、n、s、p和t如通式(III)中所定义。

本发明的另一方面涉及一种制备通式(IIIaa)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IIIa’)的化合物和通式(IIIb’)的化合物发生反应，得到通式(IIIaa)的化合物，

其中：

环A、环B、R¹、R⁴、R⁷、R⁸、p和t如通式(IIIaa)中所定义。

本发明的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IIIA’)的化合物和通式(IVB’)的化合物发生反应，得到通式(IV)的化合物，

其中：

环A、环B、R¹～R⁸、n、s、p和t如通式(IV)中所定义。

本发明的另一方面涉及一种制备通式(V)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(VA’)的化合物和通式(IIIB’)的化合物发生反应，得到通式(V)的化合物，

其中：

环A、G¹～G⁴、R⁴、R⁸、s和t如通式(V)中所定义。

本发明的另一方面涉及一种制备通式(VI)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(VA’)的化合物和通式(IVB’)的化合物发生反应，得到通式(VI)的化合物，

其中：

环A、G¹～G⁴、R⁴、R⁸、s和t如通式(VI)中所定义。

本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。

本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。

本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，在制备用于拮抗PAR-4的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其用作PAR-4拮抗剂。

本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，在制备用于治疗或预防血小板聚集的疾病的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途，其中所述血栓栓塞性疾病优选选自动脉心血管血栓栓塞性疾病，静脉心血管血栓栓塞性疾病，脑血管血栓栓塞性疾病和心脏腔室或外周循环中血栓栓塞性疾病。

本发明的另一方面涉及一种拮抗PAR-4的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物。

本发明的另一方面涉及一种治疗或预防血小板聚集的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物。

本发明的另一方面涉及一种治疗或预防血栓栓塞性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其中所述的血栓栓塞性疾病优选选自动脉心血管血栓栓塞性疾病，静脉心血管血栓栓塞性疾病，脑血管血栓栓塞性疾病和心脏腔室或外周循环中血栓栓塞性疾病。

本发明治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。

本发明的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂，粘合剂，和润滑剂，这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。

药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。

如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

发明的详细说明

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-CONR⁹R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-S(O)₂R¹¹、-COR¹¹、-COOR¹²、-OR¹²和氧代基中的一个或多个取代基所取代。

术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH₂-)、1,1-亚乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-亚乙基(-CH₂CH₂)-、1,1-亚丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-亚丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)和1,5-亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-CONR⁹R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-S(O)₂R¹¹、-COR¹¹、-COOR¹²和-OR¹²中的一个或多个取代基所取代。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-CONR⁹R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-S(O)₂R¹¹、-COR¹¹、-COOR¹²、-OR¹²和氧代基中的一个或多个取代基所取代。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子或3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子，最优选包含5至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

所述环烷基环包括上述环烷基(例如螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-CONR⁹R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-S(O)₂R¹¹、-COR¹¹、-COOR¹²、-OR¹²和氧代基中的一个或多个取代基所取代。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含4至6个环原子，其中1～3个(例如1、2和3个)是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、氮杂环丁基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

所述杂环基环包括上述杂环基(例如螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

等。

杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-CONR⁹R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-S(O)₂R¹¹、-COR¹¹、-COOR¹²、-OR¹²和氧代基中的一个或多个取代基所取代。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括上述芳基稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-CONR⁹R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-S(O)₂R¹¹、-COR¹¹、-COOR¹²、-OR¹²和氧代基中的一个或多个取代基所取代。

术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、1H-1,2,3-***基、4H-1,2,4-***基、4H-1,2,3-***基、1H-四唑基、2H-四唑基、5H-四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、哒嗪基等，优选为噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或咪唑基。所述杂芳基环包括上述杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-CONR⁹R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-S(O)₂R¹¹、-COR¹¹、-COOR¹²、-OR¹²和氧代基中的一个或多个取代基所取代。

术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。

术语“羟基”指-OH基团。

术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“氧代基”指＝O。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。

R⁹～R¹²如通式(I)中所定义。

本发明化合物的合成方法

为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

方案一

本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物在碱性条件下，发生亲核取代反应，得到通式(I)的化合物，

其中：

M为离去基团，优选为-OS(O)₂R¹³或卤素；

R¹³为烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或环烷基；

W、L、X、环A、R¹～R⁴、R⁷、R^a、n、s和p如通式(I)中所定义。

提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂，优选为碳酸铯；

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案二

本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IA’)的化合物和通式(IB’)的化合物发生反应，得到通式(I)的化合物，

其中：

W、L、X、环A、R¹～R⁴、R⁷、R^a、n、s和p如通式(I)中所定义。

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案三

本发明通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IA)的化合物和通式(IIB)的化合物在碱性条件下，发生亲核取代反应，得到通式(II)的化合物，

其中：

M为离去基团，优选为-OS(O)₂R¹³或卤素；

R¹³为烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或环烷基；

W、L、X、环A、环B、R¹～R⁴、R⁷、R⁸、n、s、p和t如通式(II)中所定义。

提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂，优选为碳酸铯；

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案四

本发明通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIA’)的化合物和通式(IB’)的化合物发生反应，得到通式(II)的化合物，

其中：

W、L、X、环A、环B、R¹～R⁴、R⁷、R⁸、n、s、p和t如通式(II)中所定义。

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案五

本发明通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIIA)的化合物和通式(IIIB)的化合物在碱性条件下，发生亲核取代反应，得到通式(III)的化合物，

其中：

M为离去基团，优选为-OS(O)₂R¹³或卤素；

R¹³为烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或环烷基；

环A、环B、R¹～R⁸、n、s、p和t如通式(III)中所定义。

提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂，优选为碳酸铯；

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案六

本发明通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIIA’)的化合物和通式(IIIB’)的化合物发生反应，得到通式(III)的化合物，

其中：

环A、环B、R¹～R⁸、n、s、p和t如通式(III)中所定义。

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案七

本发明通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IVA)的化合物和通式(IIIB)的化合物在碱性条件下，发生亲核取代反应，得到通式(IV)的化合物，

其中：

M为离去基团，优选为-OS(O)₂R¹³或卤素；

R¹³为烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或环烷基；

环A、环B、R¹～R⁸、n、s、p和t如通式(IV)中所定义。

提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂，优选为碳酸铯；

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案八

本发明通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIIA’)的化合物和通式(IVB’)的化合物发生反应，得到通式(IV)的化合物，

其中：

环A、环B、R¹～R⁸、n、s、p和t如通式(IV)中所定义。

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案九

本发明通式(IIIaa)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIIa)的化合物和通式(IIIb)的化合物在碱性条件下，发生亲核取代反应，得到通式(IIIaa)的化合物，

其中：

M为离去基团，优选为-OS(O)₂R¹³或卤素；

R¹³为烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或环烷基；

环A、环B、R¹、R⁴、R⁷、R⁸、p和t如通式(IIIaa)中所定义。

提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂，优选为碳酸铯；

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案十

本发明通式(IIIaa)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIIa’)的化合物和通式(IIIb’)的化合物发生反应，得到通式(IIIaa)的化合物，

其中：

环A、环B、R¹、R⁴、R⁷、R⁸、p和t如通式(IIIaa)中所定义。

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案十一

本发明通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(VA)的化合物和通式(VB)的化合物在碱性条件下，发生亲核取代反应，得到通式(V)的化合物，

其中：

M为离去基团，优选为-OS(O)₂R¹³或卤素；

R¹³为烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或环烷基；

环A、G¹～G⁴、R⁴、R⁸、s和t如通式(V)中所定义。

提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂，优选为碳酸铯；

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案十二

本发明通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(VA’)的化合物和通式(IIIB’)的化合物发生反应，得到通式(V)的化合物，

其中：

环A、G¹～G⁴、R⁴、R⁸、s和t如通式(V)中所定义。

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案十三

本发明通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(VIA)的化合物和通式(VB)的化合物在碱性条件下，发生亲核取代反应，得到通式(VI)的化合物，

其中：

M为离去基团，优选为-OS(O)₂R¹³或卤素；

R¹³为烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或环烷基；

环A、G¹～G⁴、R⁴、R⁸、s和t如通式(VI)中所定义。

提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂，优选为碳酸铯；

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案十四

本发明通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(VA’)的化合物和通式(IVB’)的化合物发生反应，得到通式(VI)的化合物，

其中：

环A、G¹～G⁴、R⁴、R⁸、s和t如通式(VI)中所定义。

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

具体实施方式

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。

高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。

手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。

高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。

手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。

CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

实施例1

(S)-6-(2-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟腈1

第一步

1-(4-羟基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮1b

将1-(4-苄氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮1a(2.1g，7.1mmol，采用专利申请“WO2013163244中说明书第178页的实施例203”公开的方法制备而得)溶于70mL的二氯甲烷中，冷却至-78℃加入五甲基苯(7.1g，47.9mmol)以及三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，10.3mL)，保持该温度反应40分钟。用饱和氯化铵(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物1b(1.4g，产率：96％)。

MS m/z(ESI):207.1[M+1]

第二步

(S)-2-(((2-乙酰基-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1d

将化合物1b(450mg，2.2mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入(S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1c(914mg，3.3mmol，采用公知的方法“Tetrahedron Letters,1995,36(8),1223-1226”制备而得)、碳酸铯(2.2g，6.8mmol)，加热至82℃反应15小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物1d(511mg，产率：60％)。

第三步

(S)-1-(6-甲氧基-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮盐酸盐1e

将化合物1d(1g，2.6mmol)溶于5mL的乙酸乙酯中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2M，2.6mL)室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到标题化合物1e粗品(600mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):290.2[M+1]

第四步

(S)-6-(2-(((2-乙酰基-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟腈1g

将粗品化合物1e(395mg，1.2mmol)溶于20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-氯-5-氰基吡啶1f(168mg，1.2mmol，采购于韶远化学科技有限公司)、碳酸铯(790mg，2.4mmol)，加热至62℃反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物1g(390mg，产率：82％)。

MS m/z(ESI):392.1[M+1]

第五步

(S)-6-(2-(((2-(2-溴乙酰基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟腈1h

将六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(1M，6.9mL)溶于25mL干燥的四氢呋喃中，冷却至-78℃，缓慢滴加20mL化合物1g(900mg，2.3mmol)的干燥的四氢呋喃溶液。反应1小时后加入溶有三甲基氯硅烷(749mg，6.9mmol)的8mL干燥的四氢呋喃溶液，在该温度下继续搅拌2小时。加入50mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入80mL乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩并加入50mL干燥的四氢呋喃，冷却至-78℃，加入碳酸氢钠(150mg，1.8mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(409mg，2.3mmol)，继续搅拌半小时后加入50mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，用80mL乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物1h(620mg，产率：57％)。

MS m/z(ESI):470.0[M+1]

第六步

(S)-6-(2-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟腈1

将化合物1h(250mg，0.5mmol)溶于20mL的正丁醇中，加入2-氨基-5-甲基噻唑1i(182mg，1.6mmol，采购于韶远化学科技有限公司)，加热至160℃反应16小时。反应冷却至室温后反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物1(45mg，产率：17％)。

MS m/z(ESI):486.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.48(s,1H),7.70(s,1H),7.64(d,1H),7.21(s,1H),7.08(s,1H),6.69(s,1H),6.53-6.46(m,2H),4.70(br,1H),4.32-4.30(m,2H),3.87(s,3H),3.67(br,1H),3.48(br,1H),2.48(s,3H),2.42-2.21(m,4H).

实施例2

(S)-6-(2-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟腈2

采用实施例1的合成路线，将第六步原料1i替换为2-氨基-5-甲氧基噻唑2a(采用专利申请“WO2015052226中说明书第250页的实施例244”公开的方法制备而得)，制得标题化合物2(3mg)。

MS m/z(ESI):502.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.48(s,1H),7.67(s,1H),7.64(d,1H),7.04(s,1H),6.95(s,1H),6.69(s,1H),6.48(d,1H),6.45(s,1H),4.70(br,1H),4.33-4.27(m,2H),4.00(s,3H),3.87(s,3H),3.66(br,1H),3.47(br,1H),2.32-2.17(m,4H).

实施例3

6-(6-甲氧基-4-((2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑3

第一步

(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯3b

将(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)甲醇3a(2g，9mmol，采用专利申请“WO2007107758中说明书第149页的实施例323”公开的方法制备而得)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(913mg，9mmol)冷至0℃下搅拌，将甲磺酰氯(1g，9mmol)滴入上述反应体系后，0℃下反应3小时。反应结束后停止，加水30mL，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物3b，产物不经纯化直接用于下一步反应。

第二步

1-(6-甲氧基-4-((2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮3c

将化合物1b(228mg，1.1mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入化合物3b(333mg，1.1mmol)、碳酸铯(837g，2.6mmol)，加热至80℃反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物3c(350mg，产率：77％)。

MS m/z(ESI):410.5[M+1]

第三步

2-溴-1-(6-甲氧基-4-((2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮3d

将六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(1M，10.3mL)溶于50mL干燥的四氢呋喃中，冷却至-78℃，缓慢滴加20mL化合物3c(1.4g，3.4mmol)的干燥的四氢呋喃溶液。反应1小时后加入溶有三甲基氯硅烷(1.1g，10.3mmol)的8mL干燥的四氢呋喃溶液，在该温度下继续搅拌2小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入80mL乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩并加入50mL干燥的四氢呋喃，冷却至-78℃，加入碳酸氢钠(150mg，1.8mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(609mg，3.4mmol)，继续搅拌半小时后加入50mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，用80mL乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物3d(980mg，产率：59％)。

MS m/z(ESI):488.0[M+1]

第四步

6-(6-甲氧基-4-((2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑3

将化合物3d(40mg，0.08mmol)溶于1.5mL的异丙醇中，加入1i(28mg，0.25mmol)，微波加热至135℃反应2小时。反应冷却至室温后反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物3(5mg，产率：12％)。

MS m/z(ESI):504.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.95(d,2H),7.70(s,1H),7.34(s,1H),7.20(s,2H),7.01(d,2H),6.74(s,1H),6.51(s,1H),5.42(s,2H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),2.48(s,3H).

实施例4

(S)-2-(2-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈4

第一步

1-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮4a

将六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(1M，23.3mL)溶于200mL干燥的四氢呋喃中，冷却至-78℃，缓慢滴加50mL化合物1a(2.3g，7.8mmol)的干燥的四氢呋喃溶液。反应1小时后加入三甲基氯硅烷(2.5g，23.0mmol)，继续搅拌2小时。加入50mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，加入150mL乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩并加入50mL干燥的四氢呋喃，冷却至-78℃，加入碳酸氢钠(750mg，8.9mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(1.4g，7.9mmol)，继续搅拌半小时后加入50mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，用150mL乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物4a(2.3g，产率：79％)。

第二步

6-(4-(苄氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑4b

将化合物4a(1.8g，4.8mmol)溶于20mL的正丁醇中，加入化合物1i(1.1mg，9.6mmol)，加热至160℃反应16小时。反应冷却至室温后反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物4b(1g，产率：53％)。MS m/z(ESI):391.1[M+1]

第三步

6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)苯并呋喃-4-酚4c

将化合物4b(1.6g，4.1mmol)溶于50mL的二氯甲烷中，冷却至-78℃加入五甲基苯(3.1g，20.9mmol)以及三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，20.6mL)，保持该温度反应40分钟。用饱和氯化铵(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物4c(0.9g，产率：73％)。

MS m/z(ESI):301.1[M+1]

第四步

(S)-2-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯4d

将化合物4c(346mg，1.2mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入化合物1c(483mg，1.7mmol)、碳酸铯(1.2g，3.7mmol)，加热至82℃反应15小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物4d(450mg，产率：81％)。

MS m/z(ESI):484.2[M+1]

第五步

(S)-6-(6-甲氧基-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐4e

将化合物4d(450mg，0.9mmol)加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1M，4.6mL)室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到标题化合物4e粗品(350mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。

第六步

(S)-2-(2-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈4

将粗品化合物4e(383mg，1mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-氯-5-氰基嘧啶4f(139mg，1mmol，采购于韶远化学科技有限公司)、碳酸铯(977mg，3mmol)，加热至80℃反应2小时。反应液减压浓缩，用3mL甲醇打浆所得残余物，过滤，得到标题化合物4(60mg，产率：12％)。

MS m/z(ESI):487.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.57(s,2H),7.70(s,1H),7.20(s,1H),7.08(s,1H),6.70(s,1H),6.44(s,1H),4.66(br,1H),4.34-4.30(m,2H),3.87(s,3H),3.83-3.82(m,1H),3.81-3.73(m,1H),2.48(s,3H),2.37-2.33(m,2H),2.23-2.11(m,2H).

实施例5

(S)-6-(2-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-甲腈5

第一步

2-(4-苄氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶5b

将化合物4a(1.01g，2.69mmol)溶于异丙醇(10mL)，加入5-甲基吡啶-2-胺5a(850mg，7.8601mmol，采购于韶远化学科技有限公司)，135℃微波反应2小时。冷至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物5b(0.64g，产率：61％)。

MS m/z(ESI):385.2[M+1]

第二步

6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-酚5c

将化合物5b(0.63g，1.64mmol)溶于40mL四氢呋喃和40mL无水甲醇中，加入氢氧化钯碳(50mg，10％)，置换入氢气，室温下常压氢化14小时。铺硅藻土过滤，用四氢呋喃(60mL×3)洗涤滤饼，滤液浓缩得化合物5c(0.44g，产率：91％)。

MS m/z(ESI):295.2[M+1]

第三步

(S)-2-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯5d

将化合物5c(100mg，0.34mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入化合物1c(109mg，0.39mmol)、碳酸铯(0.24g，0.74mmol)，加热至80℃反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到化合物5d(102mg，产率：63％)。

MS m/z(ESI):478.3[M+1]

第四步

(S)-2-(6-甲氧基-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶二盐酸盐5e

将化合物5d(102mg,0.2mmol)溶于5mL的二氯甲烷中，室温下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2.0M,0.5mL)，搅拌16小时，减压除去溶剂，得到化合物5e粗品(82mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):378.2[M+1]

第五步

(S)-6-(2-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3-甲腈5

将化合物5e(32mg，0.071mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入3-氰基-6-氯哒嗪5f(11mg，0.079mmol，采购于上海毕得医药科技有限公司)、碳酸铯(100mg，0.31mmol)，加热至62℃反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物5(16mg，产率：46％)。

MS m/z(ESI):481.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.91(s,1H),7.82(s,1H),7.53(d,1H),7.44(d,1H),7.18(s,1H),7.06(d,1H),6.70(d,1H),6.67(s,1H),6.35(s,1H),4.87(s,1H),4.45(s,1H),4.26(d,1H),3.83(s,3H),3.70(s,1H),3.48(s,1H),2.46(s,1H),2.36(s,1H),2.33(s,3H),2.28-2.17(m,2H).

实施例6

4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑6

第一步

(2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯6b

将(2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)甲醇6a(171mg,0.83mmol，采用专利申请“WO2013163279中说明书第229页的实施例74”公开的方法制备而得)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(170mg，1.68mmol)冷至0℃下搅拌，将甲磺酰氯(120mg，1.05mmol)滴入上述反应体系后，0℃下反应3小时。反应结束后停止，加水30mL，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物6b(235mg，产率：99％)。

第二步

4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑6

将化合物5c(40mg，0.14mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入化合物6b(50mg，0.18mmol)、碳酸铯(100mg，0.31mmol)，加热至80℃反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物6(33mg，产率：50％)。

MS m/z(ESI):483.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.07(s,1H),8.16(d,1H),7.94(s,1H),7.83(s,1H),7.60(d,1H),7.44(s,1H),7.40(s,1H),7.26(d,1H),7.10(s,1H),6.74(s,1H),6.48(s,1H),5.41(s,2H),3.86(s,3H),2.64(s,3H),2.35(s,3H).

实施例7

(4-(4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮7

第一步

4-(4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯7b

将4-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯7a(300mg，1.20mmol，采用专利申请“WO2013163279中说明书第191页的实施例37”公开的方法制备而得)溶于6mL的二氯甲烷中，冰浴下依次加入三乙胺(244mg，2.41mmol)，甲磺酰氯(200mg，1.74mmol)，在该温度下搅拌30分钟，撤去冰浴，加10mL水淬灭反应，10mL二氯甲烷萃取，有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物7b粗品(370mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。

第二步

4-(4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯7c

将粗品化合物7b(260mg，0.79mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入化合物5c(150mg，0.50mmol)，碳酸铯(326mg，1.00mmol)，加热至80℃，搅拌16小时，冷却至室温，减压蒸干，10mL二氯甲烷溶解，过滤，滤液浓缩，所得残余物用10mL甲醇打浆，过滤，得到标题化合物7c(139mg，产率53％)。

第三步

4-(4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸7d

将化合物7c(170mg，0.32mmol)溶于7mL甲醇、四氢呋喃和水(v:v:v＝3:3:1)的混合溶液中，加入氢氧化钠(90mg，2.25mmol)，搅拌1小时，加热至50℃，搅拌1小时。减压浓缩，加入5mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为2，加入5mL乙酸乙酯，震荡，过滤，干燥得到标题化合物7d(160mg，产率：97％)。

第四步

(4-(4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮7

将化合物7d(51mg，0.10mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入吡咯烷(10mg，0.12mmol)，三乙胺(30mg，0.30mmol)，O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(56mg，0.15mmol)，搅拌60小时，减压浓缩，将残余物纯化(水:乙酸乙酯＝1:1作为洗脱剂)，得到化合物7(30mg，产率：58％)。MS m/z(ESI):565.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.64(s,1H),8.51(s,1H),8.02(d,2H),7.97(s,1H),7.78(d,1H),7.66(d,3H),7.56(s,1H),6.93(s,1H),6.72(d,1H),5.42(s,2H),3.86(s,3H),3.48(t,2H),3.41(t,2H),2.39(s,3H),1.90-1.81(m,4H).

实施例8

4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑8

采用实施例3的合成路线，将第三步原料1i替换为化合物5a，制得标题化合物8(10mg)。

MS m/z(ESI):498.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.97(s,1H),7.92(d,2H),7.83(s,1H),7.72(d,1H),7.53(d,1H),7.34(s,1H),7.18(d,1H),6.98(d,2H),6.72(s,1H),6.48(s,1H),5.38(s,2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),2.37(s,3H).

实施例9

(S)-2-(2-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈9

采用实施例5的合成路线，将第五步原料5f替换为化合物4f，制得标题化合物9(21mg)。

MS m/z(ESI):481.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.56(s,2H),7.95(s,1H),7.82(d,1H),7.59(d,1H),7.31(s,1H),7.11(d,1H),6.70(s,1H),6.43(s,1H),4.63(s,1H),4.31(dd,2H),3.87(s,3H),3.85-3.63(m,2H),2.35(s,3H),2.34-2.14(m,4H).

实施例10

4-(4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲腈10

采用实施例6的合成路线，将第一步原料6a替换为4-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)苯甲腈10a(采用专利申请“WO2013163279中说明书第224页的实施例64”公开的方法制备而得)，制得标题化合物10。

MS m/z(ESI):493.4[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.09(d,2H),7.95(s,1H),7.84(s,1H),7.75(d,2H),7.60(d,1H),7.52(s,1H),7.42(s,1H),7.12(d,1H),6.74(s,1H),6.47(s,1H),5.41(s,2H),3.87(s,3H),2.36(s,3H).

实施例11

(S)-6-(2-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟腈11

采用实施例5的合成路线，将第五步原料5f替换为原料化合物1f，制得标题化合物11(19mg)。

MS m/z(ESI):480.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.45(s,1H),7.92(s,1H),7.82(s,1H),7.60(s,1H),7.59(d,1H),7.31(d,1H),7.08(s,1H),6.67(s,1H),6.43(s,2H),4.67(s,1H),4.26(dd,2H),3.84(s,3H),3.63(t,1H),3.42(s,1H),2.34(s,3H),2.29-2.01(m,4H).

实施例12

4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-苯基噻唑12

采用实施例6的合成路线，将第一步原料6a替换为(2-苯基噻唑-4-基)甲醇12a(采用公知的方法“Journal of Heterocyclic Chemistry,1996,33(6),1883-1886”制备而得)，制得标题化合物12。

MS m/z(ESI):468.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.98(d,2H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.60(d,1H),7.47-7.44(m,3H),7.40(s,2H),7.09(d,1H),6.74(s,1H),6.48(s,1H),5.41(s,2H),3.86(s,3H),2.35(s,3H).

实施例13

4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑13

第一步

2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-4-甲醛13c

将2-溴噻唑-4-甲醛13a(480mg，2.50mmol，采购于上海迈瑞尔化学技术有限公司)溶于1,4-二氧六环中(10mL)，加入(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸13b(580mg，3.79mmol)，碳酸钠溶液(2M，2.5mL)和四(三苯基膦)钯(150mg，0.13mmol)，氩气保护下加热至120℃搅拌16小时。冷至室温加水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物13c(253mg，产率：46％)。

MS m/z(ESI):221.1[M+1]

第二步

(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-4-基)甲醇13d

将化合物13c(240mg，1.09mmol)溶于无水甲醇(10mL)，冰浴下加入硼氢化钠(60mg，1.59mmol)，搅拌15分钟，加入丙酮淬灭反应，减压浓缩，加水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，浓缩制得化合物13d(235mg，产率：97％)。

MS m/z(ESI):223.1[M+1]

第三步

(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯13e

将化合物13d(226mg,1.02mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(220mg，2.17mmol)冷至0℃下搅拌，将甲烷磺酰氯(150mg，1.31mmol)滴入上述反应体系后，0℃下反应3小时。反应结束后停止，加水(30mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物13e(305mg，产率：99％)。

第四步

4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑13

将化合物5c(30mg，0.102mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入化合物13e(40mg，0.133mmol)、碳酸铯(80mg，0.246mmol)，加热至80℃反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到化合物13(34mg，产率：67％)。

MS m/z(ESI):499.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.78(s,1H),8.37(s,1H),8.24(d,1H),8.21(s,1H),7.91(s,1H),7.48(d,1H),7.22(s,1H),7.15(d,1H),6.97(d,1H),6.89(s,1H),6.66(s,1H),5.39(s,2H),3.93(s,3H),3.93(s,3H),2.29(s,3H).

实施例14

2-(4-氟苯基)-4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑14

采用实施例6的合成路线，将第一步原料6a替换为(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)甲醇14a(采用专利申请“WO2015042397中说明书第269页的实施例211”公开的方法制备而得)，制得标题化合物14。

MS m/z(ESI):486.4[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.97(dd,2H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.57(d,1H),7.38(s,2H),7.16(d,1H),7.15(s,1H),7.09(d,1H),6.74(s,1H),6.48(d,1H),5.39(s,2H),3.86(s,3H),2.35(s,3H).

实施例15

4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(3-甲氧基苯基)噻唑15

第一步

(2-(3-甲氧基苯基)噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯15b

将(2-(3-甲氧基苯基)噻唑-4-基)甲醇15a(90mg，0.41mmol，采用“Chemistry-AEuropean Journal,2013,19(29),9655-9662”公开的方法制备而得)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(82mg，0.81mmol)冷至0℃下搅拌，将甲磺酰氯(70mg，0.61mmol)滴入上述反应中，在该温度下搅拌30分钟，撤去冰浴，加10mL水淬灭反应，10mL二氯甲烷萃取，合并有机相，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到标题化合物15b粗品(110mg，产率：90％)。

第二步

4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(3-甲氧基苯基)噻唑15

将化合物15b(45mg，0.15mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入化合物5c(30mg，0.10mmol)、碳酸铯(65mg，0.20mmol)，加热至80℃反应16小时。反应液减压浓缩，加水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，减压浓缩，残余物用甲醇洗，过滤，固体干燥，得到化合物15(40mg，产率：80％)。

MS m/z(ESI):498.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.90(s,1H),7.81(d,1H),7.55-7.51(m,3H),7.38(s,1H),7.35(t,2H),7.05(dd,1H),6.99(ddd,1H),6.73(s,1H),6.48(d,1H),5.40(s,2H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),2.33(s,3H).

实施例16

4-(((6-甲氧基-2-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑16

采用实施例3的合成路线，将第三步原料1i替换为原料化合物2-氨基-5-甲氧基吡啶(采购于韶远化学科技有限公司)，制得标题化合物16(10mg)。

MS m/z(ESI):514.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.91(d,2H),7.84(s,1H),7.65(s,1H),7.53(d,1H),7.31(s,2H),6.96-7.01(m,3H),6.74(s,1H),6.48(s,1H),5.39(s,2H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.85(s,3H).

实施例17

(S)-5-(2-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲腈17

采用实施例5的合成路线，将第五步原料5f替换为化合物2-氰基-5-氯吡嗪(采购于上海毕得医药科技有限公司)，制得标题化合物17(13mg)。

MS m/z(ESI):481.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.38(s,1H),8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.84(s,1H),7.60(d,1H),7.28(s,1H),7.13(d,1H),6.69(s,1H),6.37(s,1H),4.68(s,1H),4.27(s,2H),3.85(s,3H),3.80-3.75(m,1H),3.55(s,1H),2.36(s,3H),2.34-2.14(m,4H).

实施例18

(S)-2-(4-((1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶18

第一步

(S)-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)甲醇18b

将(S)-吡咯烷-2-基甲醇18a(911mg，9.0mmol)，1-氟-4-碘代苯(1.0g，4.5mmol)，碘化亚铜(171.5mg，0.9mmol)，L-脯氨酸(207.4mg，1.8mmol)，碳酸钾(3.11g，22.5mmol)溶于8mL的二甲亚砜中，氩气置换3次，120℃反应16小时。冷至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物18b(580mg，产率：66％)。

MS m/z(ESI):196.1[M+1]

第二步

(S)-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯18c

将化合物18b(195.2mg，1mmol)溶于10mL的二氯甲烷中，加入三乙胺(202mg，2mmol)，冷至0℃，滴加甲磺酰氯(171mg，1.5mmol)，0℃反应1小时。加水8mL搅拌，分层，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物18c(260mg，产率：95％)。

MS m/z(ESI):274.1[M+1]

第三步

(S)-2-(4-((1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶18

将化合物18c(69mg，0.252mmol)溶于8mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(110mg，0.337mmol)，化合物5c(50mg，0.17mmol)，80℃反应16小时，冷至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化，得到标题化合物18(30mg，产率：37％)。

MS m/z(ESI):472.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.60(s,1H),7.33(s,1H),7.10-7.12(d,1H),6.94-6.98(t,2H),6.69(s,1H),6.60-6.64(m,2H),6.29-6.30(d,1H),4.15-4.19(m,2H),3.90-3.94(t,1H),3.83(s,3H),3.50-3.54(m,1H),3.14-3.20(m,1H),2.35(s,3H),2.07-2.24(m,4H).

实施例19

4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)噻唑19

第一步

2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)噻唑-4-羧酸乙脂19b

向(4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基)溴化锌(II)19a的N,N-二甲基乙酰胺溶液(10mL，2.00mmol，采用公知的方法“European Journal of Organic Chemistry,2013,28,6404-6419”制备而得)中依次加入2-溴-5-甲氧基吡嗪(189mg，1.00mmol，采购于韶远化学科技有限公司)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(41mg，0.05mmol)，加热至80℃反应2小时，冷却至室温，加1mL水淬灭，减压浓缩，加10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，减压浓缩，采用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物19b(240mg，产率90％)。

第二步

(2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)噻唑-4-基)甲醇19c

将化合物19b(200mg，0.75mmol)溶于8mL四氢呋喃，依次加入甲醇(241mg，7.50mmol)，硼氢化钠(114mg，3.00mmol)，加热回流2小时，冷却至室温，减压浓缩，加10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，减压浓缩，采用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物19c(140mg，产率83％)。

第三步

(2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯19d

将化合物19c(140mg，0.62mmol)溶于二氯甲烷(7mL)中，加入三乙胺(127mg，1.26mmol)冷至0℃下搅拌，将甲磺酰氯(108mg，0.94mmol)滴入上述反应中，在该温度下搅拌1小时，撤去冰浴，加10mL水淬灭反应，10mL二氯甲烷提取水相，合并有机相，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到标题化合物19d(170mg，产率：90％)。

第四步

4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)噻唑19

将化合物19d(40mg，0.13mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入化合物5c(30mg，0.10mmol)、碳酸铯(65mg，0.20mmol)，加热至80℃反应16小时。反应液减压浓缩，加水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到化合物19(10mg，产率：20％)。

MS m/z(ESI):500.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.95(s,1H),8.21(d,1H),7.93(s,1H),7.81(d,1H),7.60(d,1H),7.47(s,1H),7.40(s,1H),7.09(d,1H),6.73(s,1H),6.48(d,1H),5.40(s,2H),4.05(s,3H),3.86(s,3H),2.34(s,3H).

实施例20

4-(((2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑20

采用实施例3的合成路线，将第三步原料1i替换为原料化合物2-氨基-5-氯-吡啶(采购于韶远化学科技有限公司)，制得标题化合物20(10mg)。

MS m/z(ESI):518.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.25(s,1H),7.96(s,1H),7.93(d,2H),7.65(d,1H),7.44(s,1H),7.35(s,1H),7.23(d,1H),7.01(d,2H),6.76(s,1H),6.51(s,1H),5.41(s,2H),3.91(s,3H),3.90(s,3H).

实施例21

4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)噻唑21

采用实施例19的合成路线，将第一步原料2-溴-5-甲氧基吡嗪替换为化合物2-溴-5-甲氧基吡啶，制得标题化合物21。

MS m/z(ESI):499.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.31(d,1H),8.15(d,1H),7.91(s,1H),7.81(d,1H),7.58(d,1H),7.42(s,1H),7.36(s,1H),7.30(dd,1H),7.06(d,1H),6.73(s,1H),6.48(d,1H),5.38(s,2H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),2.33(s,3H).

实施例22

4-(4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺22

采用实施例7的合成路线，将第四步原料吡咯烷替换为二甲胺盐酸盐，制得标题化合物22(20mg，产率：40％)。

MS m/z(ESI):539.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.63(s,1H),8.49(s,1H),8.02(d,2H),7.96(s,1H),7.76(d,1H),7.64(d,3H),7.55(s,1H),6.92(s,1H),6.74(d,1H),5.42(s,2H),3.86(s,3H),2.97(d,6H),2.38(s,3H).

实施例23

2-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶23

采用实施例6的合成路线，将第一步原料6a替换为(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)甲醇23a(采用专利申请“WO2013163241中说明书第143页的实施例53”公开的方法制备而得)，制得标题化合物23。

MS m/z(ESI):493.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.56(s,1H),8.32(s,1H),8.04(s,1H),7.93(d,1H),7.88(d,1H),7.81(s,1H),7.62-7.52(m,3H),7.40(s,1H),7.09(d,1H),6.72(s,1H),6.43(s,1H),5.28(s,2H),4.03(s,3H),3.85(s,3H),2.34(s,3H).

实施例24

5-(4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)氰基吡啶24

采用实施例13的合成路线，将第一步原料13a和13b分别替换为2-溴噻唑-4-甲醛(采购于上海迈瑞尔化学技术有限公司)和(6-氰基吡啶-3-基)硼酸(采购于上海毕得医药科技有限公司)，制得标题化合物24。

MS m/z(ESI):494.4[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.28(s,1H),8.40(d,1H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.79(d,1H),7.59(s,1H),7.56(d,1H),7.36(s,1H),7.08(d,1H),6.74(s,1H),6.46(s,1H),5.41(s,2H),3.86(s,3H),2.34(s,3H).

实施例25

4-(((2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑25

采用实施例3的合成路线，将第三步原料化合物1i替换为原料化合物2-氨基-5-氟吡啶(采购于韶远化学科技有限公司)，制得标题化合物25。

MS m/z(ESI):502.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.13(t,1H),7.95(d,2H),7.94(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.41(s,1H),7.35(s,1H),7.21-7.18(m,1H),7.01(d,2H),6.76(s,1H),6.52(d,1H),5.41(s,2H),3.91(s,3H),3.90(s,3H).

实施例26

2-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶26

第一步

(3-(苄氧基)苯基)甲醇26b

将3-(羟甲基)苯酚(1.241g，10mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(4.14g，30mmol)，冷至0℃，加入溴化苄(1.88g，11mmol)，室温反应16小时。加水60mL搅拌，用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系D纯化所得残余物，得到标题化合物26b(1.9g，产率：89％)。

MS m/z(ESI):215.2[M+1]

第二步

3-(苄氧基)苄基甲磺酸酯26c

将化合物26b(500mg，2.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(472mg，4.66mmol)冷至0℃下搅拌，将甲磺酰氯(400mg，3.49mmol)滴入上述反应体系后，0℃下反应3小时。反应结束后停止，加水50mL，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物26c(600mg，产率：88％)。MS m/z(ESI):291.4[M-1]

第三步

2-(4-((3-(苄氧基)苄基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶26

将化合物5c(40mg，0.14mmol)溶于8mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入化合物26c(48mg，0.164mmol)、碳酸铯(88mg，0.27mmol)，加热至80℃反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物26(16mg，产率：24％)。

MS m/z(ESI):491.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.89(s,1H),7.80(s,1H),7.50-7.52(d,1H),7.44-7.46(d,2H),7.36-7.40(t,2H),7.28-7.33(m,3H),7.12(s,1H),7.06-7.08(d,1H),7.02-7.04(d,1H),6.92-6.95(m,1H),6.70(s,1H),6.38-6.39(d,1H),5.16(s,2H),5.08(s,2H),3.83(s,3H),2.31(s,3H).

实施例27

4-(((2-(6-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑27

采用实施例3的合成路线，将第三步原料1i替换为原料化合物2-氨基-5-乙基吡啶(采购于韶远化学科技有限公司)，制得标题化合物27。

MS m/z(ESI):512.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.96(s,1H),7.93(d,2H),7.88(s,1H),7.59(d,1H),7.38(s,1H),7.35(s,1H),7.14(d,1H),7.01(d,2H),6.78(s,1H),6.52(s,1H),5.43(s,2H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),2.70(q,2H),1.34(t,3H).

实施例28

2-(6-甲氧基-4-((2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈28

采用实施例3的合成路线，将第三步原料1i替换为化合物6-氨基烟腈(采购于韶远化学科技有限公司)，制得标题化合物28。

MS m/z(ESI):509.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.61(s,1H),8.01(s,1H),7.95(d,2H),7.72(d,1H),7.47(s,1H),7.35(d,1H),7.31(s,1H),7.01(d,2H),6.77(s,1H),6.53(s,1H),5.41(s,2H),3.92(s,3H),3.91(s,3H).

实施例29

4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑29

采用实施例13的合成路线，将第一步原料13a和13b分别替换为2-溴噻唑-4-甲醛和(4-(甲磺酰基)苯基)硼酸(采购于上海书亚医药科技有限公司)，制得标题化合物29。

MS m/z(ESI):546.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.43(s,1H),8.30(m,1H),8.29(m,1H),8.27(s,1H),8.13-8.14(d,2H),8.10-8.11(m,1H),7.53-7.55(d,1H),7.28(s,1H),7.20-7.23(d,1H),6.96(s,1H),6.72(s,1H),5.49(s,2H),3.89(s,3H),3.39(s,3H)2.35(s,3H).

实施例30

4-(((2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑30

采用实施例3的合成路线，将第三步原料1i替换为原料化合物2-氨基-5-环丙基吡啶(采购于韶远化学科技有限公司)，制得标题化合物30。

MS m/z(ESI):524.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.96(s,1H),7.94(d,2H),7.86(s,1H),7.57(d,1H),7.36(d,1H),7.35(s,1H),7.02(s,1H),7.01(d,2H),6.78(s,1H),6.52(s,1H),5.43(s,2H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),1.95-1.94(m,1H),1.04-1.01(m,2H),0.76-0.75(m,2H).

实施例31

6-(3-((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)哌啶-1-基)烟腈31

第一步

6-(3-羟基哌啶-1-基)烟腈31b

将3-羟基哌啶31a(1010mg，10mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入化合物1f(1383mg，10mmol)、碳酸铯(6.5g，20mmol)，加热至80℃反应14小时。反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物31b(1.1g，产率：54％)。

MS m/z(ESI):204.1[M+1]

第二步

1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基甲磺酸酯31c

将化合物31b(500mg，2.46mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(298mg，4.92mmol)冷至0℃下搅拌，将甲磺酰氯(423mg，3.69mmol)滴入上述反应体系后，0℃下反应3小时。反应结束后停止，加水30mL，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物化合物31c(610mg)，产率：88％。

第三步

6-(3-((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)哌啶-1-基)烟腈31

将化合物5c(56mg，0.19mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入化合物31c(64mg，0.23mmol)、碳酸铯(0.12g，0.38mmol)，加热至80℃反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到化合物31(8mg)，产率：9％。

MS m/z(ESI):479.9[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.36(s,1H),7.93(s,1H),7.80(s,1H),7.59-7.53(m,2H),7.08(d,1H),7.06(s,1H),6.72(s,1H),6.58(d,1H),6.43(s,1H),4.54-4.52(m,1H),4.13(d,1H),3.86(s,3H),3.81-3.72(m,3H),2.34(s,3H),2.16-2.14(m,1H),2.04-2.00(m,2H),1.66-1.64(m,1H).

实施例32

6-(3-((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)烟腈32

采用实施例31的合成路线，将第一步原料31a替换为3-羟基吡咯烷32a(采购于南京药石科技股份有限公司)，制得标题化合物32。

MS m/z(ESI):466.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.42(s,1H),7.94(s,1H),7.80(s,1H),7.61(d,2H),7.28(s,1H),7.13(d,1H),6.73(s,1H),6.41(d,1H),6.35(s,1H),5.21(s,1H),3.89(s,3H),3.87-3.75(m,4H),2.51(d,1H),2.35(s,4H).

实施例33

4-(((6-甲氧基-2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑33

采用实施例3的合成路线，将第三步原料1i替换为化合物2-氨基-5-三氟甲基吡啶(采购于韶远化学科技有限公司)，制得标题化合物33。

MS m/z(ESI):552.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.55(s,1H),8.02(s,1H),7.95(d,2H),7.75(d,1H),7.45(s,1H),7.40(d,1H),7.35(s,1H),7.01(d,2H),6.72(s,1H),6.53(s,1H),5.42(s,2H),3.92(s,3H),3.91(s,3H).

实施例34

2-(3-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)异烟腈34

采用实施例6的合成路线，将第一步原料6a替换为2-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)异烟腈34a(采用专利申请“WO2017066863中说明书第142页的实施例43”公开的方法制备而得)，制得标题化合物34。

MS m/z(ESI):494.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.27(d,1H),7.95(s,1H),7.85(s,1H),7.62(d,1H),7.39(d,1H),7.11(d,1H),6.85(s,1H),6.70(d,2H),6.33(s,1H),4.37(d,1H),4.12(d,1H),4.03(d,2H),3.86(s,3H),3.15-3.04(m,2H),2.36(s,3H),2.19(s,1H),2.02(d,1H),1.86(d,1H),1.67-1.58(m,2H).

实施例35

6-(3-((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)烟腈35

第一步

6-(3-羟基氮杂环丁基-1-基)烟腈35b

将氮杂环丁-3-醇盐酸盐35a(548mg，5.00mmol)和化合物1f(693mg，5.00mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加热至80℃搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物35b(570mg，产率：65％)。

MS m/z(ESI):176.2[M+1]

第二步

1-(5-氰基吡啶-2-基)杂氮环丁基-3-基甲磺酸酯35c

将化合物35b(175mg，1mol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃下，依次加入三乙胺(202.16mg，2.00mmol)，甲磺酰氯(171.64mg，1.50mmol)，搅拌反应30分钟，加水(10mL)，二氯甲烷萃取(10mL×2)，硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得标题产物35c(250mg，产率：99％)。

MS m/z(ESI):253.9[M+1]

第三步

6-(3-((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)杂氮环丁烷-1-基)烟腈35

将化合物5c(50mg，0.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碳酸铯(111mg，0.34mmol)，化合物35c(65mg，0.26mmol)，加热至80℃搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物35(10mg，产率：26％)。

MS m/z(ESI):452.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.43(s,1H),7.99(s,1H),7.83(s,1H),7.75(s,1H),7.62(d,1H),7.53(s,1H),7.00(s,1H),6.75(s,1H),6.31(d,1H),6.10(s,1H),5.24(m,1H),4.58(dd,2H),4.28(dd,2H),3.87(s,3H),2.40(s,3H).

实施例36

6-(4-((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)哌啶-1-基)烟腈36

采用实施例6的合成路线，将第一步原料6a替换为6-(4-羟基哌啶-1-基)烟腈36a(采用专利申请“WO2012122077中说明书第38页的实施例22”公开的方法制备而得)，制得标题化合物36。

MS m/z(ESI):480.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.43(s,1H),7.96(s,1H),7.83(s,1H),7.62(d,2H),7.40(s,1H),7.16(s,1H),6.73(s,1H),6.66(d,1H),6.40(s,1H),4.76(s,1H),3.87-3.80(m,7H),2.37(s,3H),2.11-1.98(m,4H).

实施例37

6-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b]噻唑37

第一步

1-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮37a

将化合物1b(3.0g，14.5mmol)溶于20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入咪唑(2.5g，36.7mmol)后降温至0℃，于该温度下缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.2g，21.2mmol)，加毕升温至室温继续搅拌18小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物37a(3.6g，产率：77％)。

MS m/z(ESI):321.4[M+1]

第二步

2-溴-1-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-乙酮37b

将六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(1M，26.3mL)溶于200mL干燥的四氢呋喃中，冷却至-78℃，缓慢滴加50mL化合物37a(2.8g，8.7mmol)的干燥的四氢呋喃溶液。反应1小时后加入三甲基氯硅烷(2.9g，26.7mmol)，继续搅拌2小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，加入乙酸乙酯萃取(150mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，并加入50mL干燥的四氢呋喃，冷却至-78℃，加入碳酸氢钠(750mg，8.9mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(1.6g，8.8mmol)，继续搅拌0.5小时后加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(150mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物37b(2.1g，产率：59％)。

第三步

6-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b]噻唑37c

在氩气氛下，将化合物37b(1.8g，4.5mmol)溶于25mL四氢呋喃中，加入化合物2a(880mg，6.8mmol)，加热至60℃反应18小时。反应冷却至室温后，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物37c(1.2g，产率：60％)。

第四步

6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)苯并呋喃-4-酚37d

将化合物37c(1.2g，2.7mmol)溶于四丁基氟化铵的四氢呋喃(1M，3mL)，反应1小时后加入1mL水。乙酸乙酯萃取(10mL×3)，浓缩得到标题化合物37d(821mg，产率：96％)。

MS m/z(ESI):317.3[M+1]

第五步

2-(4-氯苯基)-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯37g

在氩气氛下，将2-溴-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯37e(180mg，0.8mmol，韶远化学科技有限公司)溶于5mL 1,4-二氧六环和1mL水中，依次加入(4-氯苯基)硼酸37f(120mg，0.8mmol，韶远化学科技有限公司)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(560mg，0.8mmol)和碳酸钾(106mg，0.8mmol)，加热至60℃搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，采用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物37g(180mg，产率88％)。

MS m/z(ESI):268.1[M+1]

第六步

(2-(4-氯苯基)-5-甲基噻唑-4-基)甲醇37h

将化合物37g(88mg，0.3mmol)溶于1mL四氢呋喃，依次加入甲醇(96mg，3mmol)，硼氢化钠(46mg，1.2mmol)，加热回流2小时。冷却至室温，减压浓缩，加10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，减压浓缩，采用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物37h(65mg，产率82％)。

MS m/z(ESI):239.9[M+1]

第七步

4-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基噻唑37i

将化合物37h(60mg，0.3mmol)溶于6mL的二氯甲烷中，加入三苯基膦(73mg，0.3mmol)后降温至0℃，于该温度下缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(45mg，0.3mmol)，加毕升温至室温，继续搅拌1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物37i(52mg，产率：69％)。

MS m/z(ESI):303.4[M+1]

第八步

6-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b]噻唑37

将化合物37d(20mg，0.06mmol)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸钾(30mg，0.2mmol)，化合物37i(39mg，0.1mmol)，加热至80℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物37(21mg，产率：62％)。

MS m/z(ESI):538.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.88(d,2H),7.65(s,1H),7.44(d,2H),7.09(s,1H),6.92(s,1H),6.73(s,1H),7.58(s,1H),5.35(s,2H),3.98(s,3H),3.88(s,3H),2.60(s,3H)。

实施例38

2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑38

采用实施例13的合成路线，将第四步原料5c替换为化合物37d，制得标题化合物38(5mg)。

MS m/z(ESI):521.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.74(s,1H),8.17(d,1H),7.63(s,1H),7.35(s,1H),7.15(s,1H),6.91(s,1H),6.84(d,1H),6.71(s,1H),6.46(s,1H),5.38(s,2H),4.01(s,3H),3.96(s,3H),3.85(s,3H)。

实施例39

2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)-5-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑39

第一步

7-甲氧基-5-((2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)甲氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-4-酮39b

将5-羟基-7-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-4-酮39a(5.5g，24.7mmol，采用公知的方法“Journal of Organic Chemistry,2015,80(1),460-470”制备而得)溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸钾(16g，49.1mmol)和化合物3b(8.1g，26.9mmol)，加热至50℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物39b(8.7g，产率：83％)。MS m/z(ESI):428.1[M+1]

第二步

2-羟基-4-甲氧基-6-((2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯甲醛39c

将化合物39b(8.7g，36mmol)溶于200mL的二氯甲烷中，搅拌反应液澄清。冷至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(1M，69mL)，加完在-78℃下继续反应5小时。缓慢滴加4.5mL的甲醇(至不再有气泡产生)，再滴加50mL的1N盐酸，然后撤去干冰浴。继续滴加120mL的1N盐酸，室温搅拌12小时。分出有机相，二氯甲烷萃取(70mL×2)，合并有机相，减压浓缩，用100mL的四氢呋喃溶解，加入6mL的1N盐酸，室温搅拌2小时，加饱和氯化钠溶液(80mL)，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化得到标题化合物39c(3.2g，产率：42％)。

第三步

1-(6-甲氧基-4-((2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)丙烷-1-酮39d

将化合物39c(300mg，0.8mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸铯(526mg，1.6mmol)和1-溴-2-丁酮(183mg，1.2mmol，上海瀚泓科技股份有限公司)，室温反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物39d(340mg，产率：99％)。

MS m/z(ESI):424.1[M+1]

第四步

2-溴-1-(6-甲氧基-4-((2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)丙烷-1-酮39e

将六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(1M，2.4mL)溶于12mL干燥的四氢呋喃中，冷却至-78℃，缓慢滴加12mL化合物39d(340mg，0.8mmol)的干燥的四氢呋喃溶液。反应1小时后加入溶有三甲基氯硅烷(261mg，2.4mmol)的3mL干燥的四氢呋喃溶液，在该温度下继续搅拌2小时。加入15mL饱和碳酸氢钠，加入乙酸乙酯萃取(50mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，并加入15mL干燥的四氢呋喃，冷却至-78℃，加入碳酸氢钠(100mg，1.2mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(143mg，0.8mmol)，继续搅拌半小时后加入15mL饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取(50mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物39e(220mg，产率：55％)。

第五步

2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)-5-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑39

将化合物39e(30mg，0.06mmol)溶于5mL的异丙醇中，加入化合物2a(13mg，0.1mmol)，加热至80℃反应24小时。反应冷却至室温后反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物39(13mg，产率：31％)。

MS m/z(ESI):534.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.94(d,2H),7.34(s,1H),7.08(s,1H),7.00(d,2H),6.79(s,1H),6.76(s,1H),6.50(d,1H),5.40(s,2H),3.99(s,3H)，3.91(s,3H),3.88(s,3H),2.69(s,3H)。

实施例40

2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苄基)氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑40

采用实施例37的合成路线，将第七步原料37h替换为化合物23a，制得标题化合物40(12mg)。

MS m/z(ESI):515.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.54(d,1H),8.31(d,1H),8.02(s,2H),7.87(d,1H),7.55-7.48(m,2H),7.11(s,1H),6.88(s,1H),6.69(d,1H),6.42(d,1H),5.26(s,2H),4.02(s,3H),3.94(s,3H),3.83(s,3H)。

实施例41

6-(4-((3-(呋喃-3-基)苄基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b]噻唑41

采用实施例37的合成路线，将第七步原料37h替换为3-(呋喃-3-基)苯甲醇41a(采用专利申请“WO2013163241中说明书第118页的实施例6”公开的方法制备而得)，制得标题化合物41(13mg)。

MS m/z(ESI):473.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.80(s,1H),7.65-7.63(m,2H),7.53-7.43(m,4H),7.14(s,1H),6.92(s,1H),6.75(d,2H),6.45(d,1H),5.25(s,2H),3.98(s,3H),3.88(s,3H)。

实施例42

6-(4-((3-((2,3-二甲氧基苄基)氧基)苄基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑42

第一步

3-((2,3-二甲氧基苄基)氧基)苯甲酸甲酯42c

在氩气氛下，将3-羟基苯甲酸甲酯42a(1.0g，6.6mmol，韶远化学科技有限公司)溶于30mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-(氯甲基)-2,3-二甲氧基苯42b(880mg，6.8mmol，韶远化学科技有限公司)，加热至60℃反应18小时。反应冷却至室温后反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物42c(1.8g，产率：91％)。

MS m/z(ESI):303[M+1]

第二步

(3-((2,3-二甲氧基苄基)氧基)苯基)甲醇42d

将化合物42c(0.6g，2.0mmol)溶于25mL的干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃后缓慢加入氢化铝锂151mg，4.0mmol)，继续搅拌2小时，将反应液倒入5mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，减压浓缩，得到标题化合物42d(0.5g，产率：90％)。

第三步

3-((2,3-二甲氧基苄基)氧基)苄基甲磺酸甲酯42e

将化合物42d(0.5g，1.7mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(521mg，5mmol)冷至0℃下搅拌，将甲磺酰氯(295mg，2.6mmol)滴入上述反应体系后，0℃下反应3小时。反应结束后停止，加30mL水，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物42e(0.5g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。

第四步

6-(4-((3-((2,3-二甲氧基苄基)氧基)苄基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑42

将化合物42e(53mg，0.2mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸铯(66mg，0.2mmol)和化合物4c(30mg，0.1mmol)，加热至80℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物42(25mg，产率：45％)。

MS m/z(ESI):557.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.69(d,1H),7.37-7.32(m,1H),7.18(d,3H),7.13-7.11(m,3H),6.72-6.96(m,2H),6.72(s,1H),6.42(s,1H),5.21(s,2H),5.17(s,2H),3.93(s,6H),3.89(s,3H),2.47(s,3H)。

实施例43

6-(4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)苄基)氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b]噻唑43

采用实施例37的合成路线，将第七步原料37h替换为3-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)苯甲醇43a(采用专利申请“WO2013163241中说明书第131页的实施例31”公开的方法制备而得)，制得标题化合物43(8mg)。

MS m/z(ESI):540.9[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66(s,2H),7.53-7.46(m,3H),7.18-7.13(m,3H),6.98(d,1H),6.93(s,1H),6.73(s,1H),6.46(s,1H),5.57(s,2H),4.34(s,4H),3.98(s,3H),3.83(s,3H)。

实施例44

2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑44

第一步

1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-3-醇44c

在氩气氛下，将氮杂环丁烷-3-醇44a(438mg，4.0mmol，上海泰坦科技股份有限公司)溶于5mL的二甲亚砜中，依次加入1-碘-4-甲氧基苯44b(1.4g，6.0mmol，韶远化学科技有限公司)，碘化亚铜(152mg，0.8mmol)，L-脯氨酸(184mg，1.6mmol)和碳酸铯(2.6g，8.0mmol)，加热至80℃搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，采用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物44c(600mg，产率84％)。

MS m/z(ESI):180.1[M+1]

第二步

1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-3-基甲磺酸甲酯44d

将化合物44c(179mg，1.0mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(202mg，2mmol)冷至0℃下搅拌，将甲磺酰氯(171mg，1.5mmol)滴入上述反应体系后，0℃下反应3小时。反应结束后停止，加30mL水，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到化合物44d(250mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。

第三步

2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑44

将化合物37d(20mg，0.06mmol)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸钾(30mg，0.2mmol)，化合物44d(26mg，0.1mmol)，加热至80℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物44(18mg，产率：61％)。

MS m/z(ESI):478.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.63(s,1H),7.00(s,1H),6.90(s,1H),6.85(d,2H),6.70(d,1H),6.50(d,2H),6.12(d,1H),5.18-5.15(m,1H),4.36-4.33(m,2H),3.95(s,3H),3.93-3.90(m,2H),3.86(s,3H),3.77(s,3H)。

实施例45

1-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙酮45

第一步

4-(4-(((甲磺酰基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯45b

将4-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯45a(638mg，2.1mol，采用专利申请“WO2013163279中说明书第274页的实施例99”公开的方法制备而得)溶于5mL二氯甲烷中，冷却至0℃下，依次加入三乙胺(450mg，4.5mmol)和甲磺酰氯(300mg，2.6mmol)，搅拌反应30分钟。向反应液加10mL水，二氯甲烷萃取(10mL×2)，硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得标题产物45b(800mg，产率：100％)。

第二步

4-(4-(((2-乙酰基-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯45c

将化合物1b(300mg，1.5mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸铯(1.1g，3.4mmol)和化合物45b(800mg，2.1mmol)，加热至80℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物45c(311mg，产率：43％)。

MS m/z(ESI):488.4[M+1]

第三步

4-(4-(((2-(2-溴乙酰基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯45d

将六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(1M，2.1mL)溶于10mL干燥的四氢呋喃中，冷却至-78℃，缓慢滴加10mL化合物45c(311mg，0.6mmol)的干燥的四氢呋喃溶液。反应1小时后加入溶有三甲基氯硅烷(300mg，2.8mmol)的2mL干燥的四氢呋喃溶液，在该温度下继续搅拌2小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，加入乙酸乙酯萃取(30mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，并加入15mL干燥的四氢呋喃，冷却至-78℃，加入碳酸氢钠(51mg，0.6mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(115mg，0.7mmol)，继续搅拌0.5小时后加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物45d(60mg，产率：16％)。

第四步

4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯45e

将化合物45d(60mg，0.1mmol)溶于5mL的异丙醇中，加入化合物2a(30mg，0.2mmol)，加热至160℃反应16小时。反应冷却至室温后反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物45e(11mg，产率：17％)。

MS m/z(ESI):598.2[M+1]

第五步

2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐45f

将化合物45e(11mg，0.02mol)溶于5mL二氯甲烷中，室温下加入盐酸乙酸乙酯溶液(2M，0.1mL)，搅拌反应16小时，浓缩得标题产物45f(10mg，产率：95％)。

第六步

1-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙酮45

将化合物45f(10mg，0.02mmol)溶于10mL无水乙醇中，依次加入三乙胺(10mg，0.1mmol)和乙酸酐(3mg，0.03mmol)，室温搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物45(8mg，产率：84％)。

MS m/z(ESI):540.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.62(s,1H),7.11(s,1H),6.89(s,1H),6.68(s,1H),6.66(s,1H),6.42(s,1H),5.11(s,2H),3.94(s,3H),3.84(s,3H),3.79-3.76(m,2H),3.60-3.58(m,4H),3.48-3.45(m,2H),2.16(s,3H)。

实施例46

(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮46

第一步

(4-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮46c

在氩气氛下，将化合物46a(300mg，1.5mmol，采用专利申请“WO2015057585中说明书第27页的实施例1”公开的方法制备而得)溶于5mL 1,4-二氧六环和1mL水中，依次加入(4-(吡咯烷基-1-羰基)苯基)硼酸46b(406mg，1.9mmol，采用专利申请“WO2008021926中说明书第199页的实施例252”公开的方法制备而得)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(113mg，0.1mmol)和碳酸钾(426mg，3.1mmol)，加热至80℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，采用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物46c(400mg，产率：90％)。

MS m/z(ESI):289.1[M+1]

第二步

(2-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)噻唑-4-基)甲基甲磺酸甲脂46d

将化合物46c(70mg，0.2mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(49mg，0.5mmol)冷至0℃下搅拌，将甲磺酰氯(42mg，0.4mmol)滴入上述反应体系后，0℃下反应3小时。反应结束后停止，加30mL水，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到化合物46d(70mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。

第三步

(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮46

将化合物37d(20mg，0.06mmol)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸铯(41mg，0.1mmol)和化合物46d(46mg，0.1mmol)，加热至80℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物46(10mg，产率：29％)。

MS m/z(ESI):587.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.04(d,2H),7.67(d,3H),7.45(s,1H),7.16(s,1H),6.94(s,1H),6.75(s,1H),6.50(s,1H),5.44(s,2H),3.99(s,3H),3.89(s,3H),3.71(t,2H),3.51(t,2H),2.04-2.01(m,2H),1.96-1.93(m,2H)。

实施例47

5-(4-甲氧基-3-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)苯基)烟腈47

第一步

5-(3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基)烟腈47c

在氩气氛下，将(5-溴-2-甲氧基苯基)甲醇47a(250mg，1.2mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2007,50(3),528-542”制备而得)溶于5mL 1,4-二氧六环和1mL水中，依次加入(6-氰基吡啶-3-基)硼酸47b(188mg，1.3mmol，采用公知的方法“Henan Huagong,2011,28(8),47-48”制备而得)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(42mg，0.06mmol)和碳酸钾(318mg，2.3mmol)，加热至80℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，采用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物47c(212mg，产率80％)。

MS m/z(ESI):241[M+1]

第二步

5-(6-氰基吡啶-3-基)-2-甲氧基苄基甲磺酸甲酯47d

将化合物47c(300mg，1.2mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(424mg，4.2mmol)冷至0℃下搅拌，将甲磺酰氯(216mg，2.1mmol)滴入上述反应体系后，0℃下反应3小时。反应结束后停止，加30mL水，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到化合物47d(320mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。

第三步

5-(4-甲氧基-3-(((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)苯基)烟腈47

将化合物37d(30mg，0.1mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸铯66mg，0.2mmol)和化合物47d(48mg，0.2mmol)，加热至80℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物47(10mg，产率：19％)。

MS m/z(ESI):523.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.98(d,1H),8.05(dd,1H),7.82(d,1H),7.70(s,1H),7.31(s,1H),7.17-6.74(m,3H),7.10(d,1H),6.74(s,1H),6.44(d,1H),5.28(s,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),2.48(s,3H)。

测试例：

生物学评价

测试例1、本发明化合物对人源PAR-4抑制活性的测定

该方法用来测定本发明中的化合物对HEK293/人源PAR-4稳转株细胞中所表达人源的PAR-4蛋白活性的抑制作用。

一、实验材料及仪器

1.Fluo-4NW Calcium Assay Kits(F36206，invitrogen)

2.MEM(Hyclone，SH30024.01B)

3.G418.Sulfate(Enzo，ALX-380-013-G005)

4.牛胎儿血清(GIBCO，10099)

5.丙酮酸钠溶液(sigma，S8636-100ML)

6.MEM非必需氨基酸溶液(100×)(sigma，M7145-100ML)

7.Flexstation 3多功能酶标仪(Molecular Devices)

8.Poly-D-Lysine 96-孔微孔板(356692，BD)

9.AF6(吉尔生化有限公司合成)

10.人源PAR-4(金维智生物技术有限公司)

11.

3000转染试剂(L3000-015，Life Technology)

二、实验步骤

将含hPAR4基因的哺乳动物表达载体，用

3000转染试剂转入HEK293细胞；隔天开始加G418抗生素筛选，挑选单克隆细胞系。

提前一天将HEK293/人源PAR-4稳转株细胞以30000个细胞/孔的密度种于96孔板中。第二天，先使用Fluo-4 NW Calcium Assay Kits中的试剂配制含Fluo-4染料的上样缓冲液，再去除培养基，每孔加入100μl含Fluo-4染料的上样缓冲液，37℃，孵育30分钟。到时间后，把板子移至室温环境平衡10分钟。将化合物配成10⁵、10⁴、10³、10²、10、1、0.1、0nM的浓度，每孔加入1μl，室温孵育10分钟。用flexstation 3酶标仪进行检测，由机器自动加入600μM的AF6多肽50μl，立刻在494/516nM处读值。化合物的IC₅₀值可采用不同浓度对应的荧光值，经Graphpad Prism软件计算得到。

本发明中化合物对人源PAR-4抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC₅₀值见表1。

表1本发明中化合物对人源PAR-4活性抑制的IC₅₀

结论：本发明中的化合物对人源PAR4活性具有明显的抑制效果。

测试例2本发明化合物对γ凝血酶诱导的血小板凝集实验

一、实验材料及仪器

1.洗涤人血小板缓冲液(WP,washed platelet)：用不含抗凝剂的采血管采人血，立刻倒入含3.8％枸橼酸钠的离心管中(1:9容积，一份枸橼酸和九份血液抗凝)。将血液用200g转速离心10分钟后(25℃)，取出上层的富血小板血浆。加入***素I₂至已制备的富血小板血浆内(***素I₂终浓度为10μM)再以800g转速离心10分钟后(25℃)取出富血小板血浆中的血小板，加入同等体积的台氏液(Tyrode’s buffer solution)重新悬浮，得到洗涤人血小板缓冲液(WP,washed platelet)。

2.***素I₂[(5-Z)-9-Deoxy-6,9(Alpha)-epoxy-PGF1(Alpha)，sodium salt](sigma-aldrich，货号：P6188)

3.人γ凝血酶(abcam，货号：ab81592)

4.台氏液(Tyrode’s buffer solution：NaCl 129mM,KCl 2.8mM,KH₂PO₄ 0.8mM,MgCl₂ 0.8mM,NaHCO₃ 8.9mM,HEPEs 10mM,glucose 5.5mM，pH 7.2)

5.血小板凝集仪(普利生仪器，LBY-NJ4)。

二、实验步骤

本实验使用了洗涤人血小板缓冲液(WP,washed platelet)，通过血小板凝集仪，测试了在160nM的γ凝血酶诱导下，1000nM、300nM、100nM、30nM、10nM、3nM、1nM的测试化合物对血小板凝集反应的抑制作用，并计算EC₅₀。

三、数据处理

通过GraphPad Prism进行曲线拟合，用该软件数据分析计算化合物对γ凝血酶诱导的血小板凝集反应的抑制作用的EC₅₀。

表2本发明化合物对γ凝血酶诱导的血小板凝集反应的抑制作用的EC₅₀

结论：本发明化合物对γ凝血酶诱导的血小板凝集反应具有明显的抑制作用。

Claims (19)

1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体或其可药用的盐：

其中：

W为O原子；

L为共价键或CR⁵R⁶；

X为S原子或CR^b＝CR^c；

环A选自吡咯烷基、噻唑基、苯基、哌啶基、氮杂环丁基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基；

R^b和R^c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

R²和R³相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；

R⁴相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氰基和3至6元环烷基；

R⁵和R⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；

R⁷相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

R^a为

其中环B选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、哌啶基、哌嗪基和

R⁸相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氰基、-CONR⁹R¹⁰、-COR¹¹或-S(O)₂R¹¹；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；

R¹¹为C_1-6烷基或3至8元杂环基；

n为0、1或2；

s为0、1、2、3或4；

p为0、1、2或3；且

t为0、1、2或3。

2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体或其可药用的盐：

其中W、L、X、环A、环B、R¹～R⁴、R⁷、R⁸、n、s、p和t如权利要求1中所定义。

3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体或其可药用的盐，其中所述的L为CR⁵R⁶，R⁵和R⁶如权利要求1中所定义。

4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其互变异构体或其可药用的盐：

其中环A、环B、R¹～R⁸、n、s、p和t如权利要求1中所定义。

5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体或其可药用的盐，其中所述的环B选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。

6.根据权利要求1中所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：

7.一种通式(IA)所示化合物或其互变异构体或其可药用的盐：

其中：

W为O原子；

X为S原子或CR^b＝CR^c；

R^b和R^c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

R²和R³相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；

R⁴相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氰基和3至6元环烷基；

n为0、1或2；且

s为0、1、2、3或4。

8.根据权利要求7中所述的通式(IA)所示的化合物或其互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IIIA)或通式(IVA)或其互变异构体、或其可药用的盐：

其中R¹～R⁴、n和s如权利要求7中所定义。

9.根据权利要求7所述的通式(IA)所示的化合物或其互变异构体或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：

10.一种通式(IA’)所示化合物或其互变异构体或其可药用的盐：

W为O原子；

L为共价键或CR⁵R⁶；

环A选自吡咯烷基、噻唑基、苯基、哌啶基、氮杂环丁基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基；

R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

R²和R³相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；

R⁵和R⁶相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；

R⁷相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

R^a为

其中环B选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、哌啶基、哌嗪基和

R⁸相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氰基、-CONR⁹R¹⁰、-S(O)₂R¹¹和-COR¹¹；

R⁹和R¹⁰相同或不同，且各自独立地为氢原子或C_1-6烷基；

R¹¹为C_1-6烷基或3至8元杂环基；

n为0、1或2；

p为0、1、2或3；且

t为0、1、2或3。

11.根据权利要求10所述的通式(IA’)所示的化合物或其互变异构体或其可药用的盐，其选自以下任一化合物:

12.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物发生反应，得到通式(I)的化合物，

其中：

M为离去基团；

W、L、X、环A、R¹～R⁴、R⁷、R^a、n、s和p如权利要求1中所定义。

13.根据权利要求12所述的方法，其中M为-OS(O)₂R¹³或卤素；R¹³选自C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基和3至6元环烷基。

14.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IA’)的化合物和通式(IB’)的化合物发生反应，得到通式(I)的化合物，

其中：

W、L、X、环A、R¹～R⁴、R⁷、R^a、n、s和p如权利要求1中所定义。

15.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

16.根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于拮抗PAR-4的药物中的用途。

17.根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体或其可药用的盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于治疗或预防血小板聚集的药物中的用途。

18.根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体或其可药用的盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途。

19.根据权利要求18所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病选自动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病、脑血管血栓栓塞性疾病和心脏腔室或外周循环中血栓栓塞性疾病。