DE102006054757A1

DE102006054757A1 - Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung

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Publication number: DE102006054757A1
Application number: DE102006054757A
Authority: DE
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2006-11-21
Filing date: 2006-11-21
Publication date: 2008-05-29
Also published as: JP2010510262A; WO2008061657A1; EP2097417A1; US20110038857A1; US8114400B2; CA2669888A1

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue aza-bicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue aza-bicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen-Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazol [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Isoliquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate ( WO 98/16223 ).
Anellierte Pyrazol-Derivate sind unter anderem in WO 98/16507 , WO 98/23619 , WO 00/06567 , WO 00/06569 , WO 02/42299 , WO 02/42300 , WO 02/42301 , WO 02/42302 , WO 02/092596 , WO 03/004503 und WO 03/095451 als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen zum Teil bezüglich ihrer physikochemischen Eigenschaften, wie beispielsweise ihrer Löslichkeit, oder hinsichtlich ihrer in vivo-Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem Verhalten in der Leber, ihrem pharmakokinetischen Verhalten, ihrer Dosis-Wirkungsbeziehung und/oder ihrem Metabolisierungsweg, Nachteile aufweisen.
Weiterhin werden in WO 2005/030121 anellierte Azole zur Behandlung von Tumor-Erkrankungen beansprucht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken und ein verbessertes therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) L-CH₂-M-Q (I), in welcher
L für Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl und/oder (C₂-C₄)-Alkinyl substituiert sein können,
oder
für (C₅-C₇)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und/oder (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein kann,
steht,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe mit einer der Formeln (a) bis (i)
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CH₂-L bedeutet,
** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Q bedeutet,
A, B und D jeweils CH, CR¹ oder N bedeuten, wobei maximal zwei der Ringglieder A, B und D zugleich für N stehen und worin
R¹ einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, (C_l-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy darstellt,
wobei für den Fall, dass der Substituent R¹ mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
und
E O oder S bedeutet, und
Q für einen ungesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der bis zu vierfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Azido, Nitro, Cyano, Oxo, Thioxo, -R², -C(=O)-R², -C(=O)-OR², -C(=O)-NR²R³, -O-(C=O)_n-R², -O-C(=O)-OR², -O-C(=O)-NR²R³, -S(O)_p-R², -SO₂-OR², -SO₂-NR²R³, -NR²-(C=O)_n-R³, -NR²-SO₂-R³, -NR²-C(=O)-OR³, -NR⁴-C(=O)-NR²R³ und -NR⁴-SO₂-NR²R³, worin
n die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkenyl, (C₆-C₁₀)-Aryl, 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl bedeuten
und/oder
R² und R³ oder R² und R⁴ gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden können,
wobei R², R³ und R⁴ ihrerseits gegebenenfalls bis zu fünffach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Azido, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Acyl, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, Oxo, Mercapto, (C₁-C₆)-Alkylthio, Amino, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylamino, (C₁-C₆)-Acylamino, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkenyl sowie 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind ebenso N-Oxide der Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₄)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(C₂-C₆)-Alkenyl und (C₂C₄)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.
(C₂-C₄)-Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-1-yl, n-Prop-2-in-1-yl, n-But-1-in-1-yl, n-But-2-in-1-yl und n-But-3-in-1-yl.
(C₁-C₆)-Alkoxy und (C₁-C₄)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
(C₁-C₆)-Alkylthio und (C₁-C₄)-Alkylthio stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Mono-(C₁-C₆)-alkylamino und Mono-(C₁-C₄)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
Di-(C₁-C₆)-alkylamino und Di-(C₁-C₄)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N,N-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
(C₁-C₆)-Acyl und (C₁-C₄)-Acyl [(C₁-C₆)-Alkanoyl und (C_l-C₄)-Alkanoyl] stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl, n-Pentanoyl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.
(C₁-C₆)-Acylamino und (C₁-C₄)-Acylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Acyl-Substituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, n-Butyrylamino, iso-Butyrylamino und Pivaloylamino.
(C₁-C₆)-Acyloxy und (C₁-C₄)-Acyloxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, iso-Butyroxy und Pivaloyloxy.
(C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl und (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
(C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino und (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkoxygruppe aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.
Mono- bzw. Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl und Mono- bzw. Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Bevorzugt ist ein Mono- bzw. Dialkylaminocarbonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-n-Butyl-N-methylaminocarbonyl und N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl.
(C₁-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Cycloalkyl und (C₅-C₇)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 8, 3 bis 7, 3 bis 6 bzw. 5 bis 7 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
(C₃-C₈)-Cycloalkenyl und (C₃-C₇)-Cycloalkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen Carbocyclus mit 3 bis 8 bzw. 3 bis 7 Ring-Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl.
(C₆-C₁₀)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Carbocyclus mit 6 oder 10 Ring-Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bi9s 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl. Bevorzugt sind monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.
Ein 4- bis 8-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 8 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO₂ enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriger Heterocyclus mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, besonders bevorzugt ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-1,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
Ein ungesättigter oder aromatischer 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen Heterocyclus mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu vier Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält, über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist und im Falle des Fünfrings eine Doppelbindung enthält oder aromatisch ist und im Falle des Sechsrings eine oder zwei Doppelbindungen enthält oder aromatisch ist. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolinyl, Dihydropyrazolyl, Imidazolinyl, Dihydrooxazolyl, Dihydroisoxazolyl, Dihydro-1,2,4-triazolyl, Dihydro-1,2,4-oxadiazolyl, Dihydro-1,3,4-oxadiazolyl, Dihydro-1,2,4-thiadiazolyl, Dihydropyranyl, 1,4-Dihydropyridyl, Tetrahydropyrimidinyl, 1,3-Oxazinyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für Phenyl oder Thienyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und/oder Trifluormethyl substituiert sein können,
oder
für Cyclohexyl oder Cycloheptyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und/oder Methyl substituiert sein können,
steht,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel (b), (d), (e) oder (h)
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CH₂-L bedeutet,
** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Q bedeutet,
A, B und D jeweils CH, CR¹ oder N bedeuten, wobei maximal zwei der Ringglieder A, B und D zugleich für N stehen und worin
R¹ einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy darstellt,
wobei für den Fall, dass der Substituent R¹ mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
und
E O oder S bedeutet,
und
Q für eine Gruppe der Formel
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe M bedeutet,
G CH oder N bedeutet,
J CR⁷ oder N bedeutet,
Z O oder S bedeutet,
R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, -R², -C(=O)-R², -C(=O)-OR², -C(=O)-NR²R³, -O-(C=O)_n-R², -O-C(=O)-OR², -O-C(=O)-NR²R³, -S(O)_pR², -SO₂-OR², -SO₂-NR²R³, -NR²-(C=O)_nR³, -NR²-SO₂-R³, -NR²-C(=O)-OR³, -NR⁴-C(=O)-NR²R³ und -NR⁴-SO₂-NR²R³ bedeuten, worin
n die Zahl 0 oder 1 darstellt,
p die Zahl 0 oder 2 darstellt,
R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl darstellen
und/oder
R² und R³ oder R² und R⁴ gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können,
wobei R², R³ und R⁴ ihrerseits gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino und Di-(C_l-C₄)-alkylamino substituiert sein können,
R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl bedeutet,
wobei (C₁-C₆)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor und bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C₁-C₄)-Acyloxy, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, (C₁-C₄)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C₁-C₄)-aminocarbonyl, Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl und/oder einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann,
R⁹ (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet, das mit Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung von R⁸ hat
und
R¹¹ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für Phenyl steht, das bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel

* die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CH₂-L und
** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Q bedeutet,
und
Q für eine Gruppe der Formel
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe M bedeutet,
J CR⁷ oder N bedeutet,
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Amino bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, Pyridyl oder -NR¹²R¹³ bedeutet, worin
R¹² Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, darstellt,
R¹³ Wasserstoff, (C₁-C₄)-A1kyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, (C₁-C₄)-Acyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl darstellt
oder
R¹² und R¹³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der mit Oxo substituiert sein kann, bilden,
und
R⁸ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-A1kyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verbindung 6-[1-(2-Fluorbenzyl)-1H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl]-1‚3,5-triazin-2,4-diamin
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Methoden beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man

[A] eine Verbindung der Formel (II)
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T für (C₁-C₄)-Alkyl steht, mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher J, R⁵ und R⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (I-A)
in welcher A, B, D, J, L, R⁵ und R⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert, oder
[B] eine Verbindung der Formel (IV)
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (V)
in welcher J und R⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (I-B)
in welcher A, B, D, J, L und R⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[C] eine Verbindung der Formel (VI)
in welcher A, B, E und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (VII)
in welcher G, J, R⁵ und R⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, in eine Verbindung der Formel (I-C)
in welcher A, B, E, G, J, L, R⁵ und R⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, oder
[D] eine Verbindung der Formel (VIII)
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (IXa), (IXb), (IXc) oder (IXd)
in welchen R⁷ und T die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und Y für Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino, Piperidino, Morpholino, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Acyloxy steht, zu einer Verbindung der Formel (I-D), (I-E), (I-F) bzw. (I-G)
in welchen A, B, D, L und R⁷ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[E] eine Verbindung der Formel (IV)
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkali-Azid in Gegenwart einer Säure oder mit Trimethylsilylazid in Gegenwart eines Katalysators wie Dibutylzinnoxid in eine Verbindung der Formel (I-H)
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, oder
[F] eine Verbindung der Formel (IV)
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst mit Hydroxylamin in eine Verbindung der Formel (X)
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese dann mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent wie N,N'-Carbonyldiimidazol oder einem Chlorformiat zu einer Verbindung der Formel (I-J)
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[G] eine Verbindung der Formel (II)
in welcher A, B, D, L und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst mit Hydrazin in eine Verbindung der Formel (XI)
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese dann mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent wie N,N'-Carbonyldiimidazol oder einem Chlorformiat zu einer Verbindung der Formel (I-K)
in welcher A, B, D und L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-J) bzw. (I-K) nach literaturüblichen Verfahren weiter im oben angegebenen Bedeutungsumfang der einzelnen Substituenten und Reste modifiziert und die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.

Die Verbindungen der Formeln (II), (IV), (VI) und (VIII) können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren ausgehend von kommerziell erhältlichen oder in der Literatur beschriebenen Verbindungen hergestellt werden (vgl. nachfolgendes Reaktionsschema 1). Die Verbindungen der Formeln (III), (V), (VII), (IXa), (IXb), (IXc) und (IXd) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach literaturüblichen Methoden herstellbar.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema beispielhaft veranschaulicht werden:
Schema 1

[a): Wasser/Dioxan, RT; b): N-Chlorsuccinimid, Ethylacetat, 60°C; c): Triethylamin, Dioxan, 100°C; d): Biguanidin-Dihydrochlorid, Natriummethylat, Methanol, 65°C].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass, sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen, Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz, von Osteoporose, Glaukom und Gastroparese eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.
Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten, wie den Respiratory Distress-Syndromen (ALI, ARDS) und chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), sowie zur Behandlung von akuter und chronischer Niereninsuffizienz.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACHT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.

Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACHT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BART-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -löungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:

aq.

wässrige Lösung

ber.

berechnet

DCI

direkte chemische Ionisation (bei MS)

DMF

Dimethylformamid

DMS

O Dimethylsulfoxid

d.

Th. der Theorie (bei Ausbeute)

eq.

Äquivalent(e)

ESI

Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Et

Ethyl

gef.

gefunden

h

Stunde(n)

HPLC

Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

HRMS

hochaufgelöste Massenspektrometrie

konz.

konzentriert

LC/MS

Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

min

Minute(n)

MS

Massenspektrometrie

MMR

Kernresonanzspektrometrie

RT

Raumtemperatur

R

_t Retentionszeit (bei HPLC)

THF

Tetrahydrofuran

UV

Ultraviolett-Spektrometrie

v/v

Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)

LC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC/MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 11 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC/MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 11 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC/MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm × 3 mm; Eluent A: 11 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
(2E)-[(2-Fluorbenzyl)hydrazono]essigsäureethylester
(2-Fluorbenzyl)hydrazin (1.00 g, 7.14 mmol) wird in Wasser (3 ml) suspendiert, und die Mischung wird mit 4 N Salzsäure auf pH 4 gebracht. Man kühlt dann mit einem Eisbad und setzt eine Lösung von Chlor(ethoxy)essigsäureethylester (1.37 g, 8.21 mmol) in Dioxan (10 ml) hinzu. Man lässt 1 h bei RT rühren, stellt dann mit 1 N Natronlauge schwach alkalisch (pH 8) und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan mit steigendem Methanol-Anteil). Man erhält 1.40 g (88% d. Th.) der gewünschten Verbindung.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 9.18 (t, J = 4.4 Hz, 1H).
¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ = 14.2, 44.2 (br), 59.2, 115.3 (d, ²J_C,F = 21.1 Hz), 119.3 (br), 123.2 (br), 124.4 (d, ⁴J_C,F = 3.4 Hz), 129.6 (d, ³J_C,F = 8.2 Hz), 130.2 (d, ³J_C,F = 4.2 Hz), 160.2 (d, ¹J_C,F 245 Hz), 164.1.
HRMS: ber. für C₁₁H₁₃FN₂O₂ 224.0961; gef. 224.0962.
LC/MS (Methode 2): R_t = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 225 [M+H]⁺,
Beispiel 2A
(2Z)-Chlor[(2-fluorbenzyl)hydrazono]essigsäureethylester
(2E)-[(2-Fluorbenzyl)hydrazono]essigsäureethylester (300 mg, 1.14 mmol) aus Beispiel 1A werden in Ethylacetat (2.0 ml) gelöst. Man gibt N-Chlorsuccinimid (143 mg, 1.07 mmol) hinzu und rührt 1 h bei 60°C. Dann wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Tetrachlorkohlenstoff verrührt. Man filtriert und engt das Filtrat ein. Es werden 292 mg (82% d. Tb.) der gewünschten Verbindung erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 8.69 (t, J = 4.4 Hz, 1H).
¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ = 14.2, 46.7 (d, ³J_C,F = 3.9 Hz), 61.8, 111.1, 115.3 (d, ²J_C,F = 21.1 Hz), 124.5 (d, ⁴J_C,F = 3.4 Hz), 125.8 (d, ²J_C,F = 14.6 Hz), 129.4 (d, ³J_C,F = 8.1 Hz), 129.8 (d, ³J_C,F = 4.3 Hz), 159.4, 159.9 (d, ¹J_C,F = 245 Hz).
HRMS: ber. für C₁₁H₁₂ClFN₂O₂ 258.0571; gef. 258.0571.
LC/MS (Methode 2): R_t= 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]⁺.
Beispiel 3A
1-(2-Fluorbenzyl)-1H-imidazo[2,1-c][1,2,4}triazol-3-carbonsureethylester
(2Z)-Chlor[(2-fluorbenzyl)hydrazono]essigsäureethylester (750 mg, 2.90 mmol) aus Beispiel 2A, 2-Allylthio-1H-imidazol [ U.S. Patent 3,574,593 ; Chem. Abstr. 75, 49078] (1.20 g, 7.25 mmol) und Triethylamin (293 mg, 2.90 mmol) werden in Dioxan (10 ml) gelöst und 4 h unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnt dann mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Methanol 50:1). Man erhält 410 mg (41% d. Th.) des gewünschten Produkts in 84%-iger Reinheit.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.52 (s, 1H).
¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ = 14.0, 46.0 (d, ³J_C,F = 3.7 Hz), 62.1, 107.5, 115.6 (d, ²J_C,F = 20.8 Hz), 122.0 (d, ²J_C,F = 14.8 Hz), 124.7 (d, ⁴J_C,F = 3.7 Hz), 129.0, 130.7 (d, ³J_C,F = 8.1 Hz), 131.0 (d, ³J_C,F = 3.7 Hz), 136.7, 151.0, 156.2, 160.2 (d, ¹J_C,F = 247 Hz).
HRMS: ber. für C₁₄H₁₃FN₄O₂ 288.1023; gef. 288.1021.
LC/MS (Methode 1): R_t = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]⁺.
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
6-[1-(2-Fluorbenzyl)-1H-imidazo[2,1-c][1‚2,4]triazol-3-yl]-1,3‚5-triazin-2,4-diamin
Eine methanolische Natriummethanolat-Lösung (5.4 N, 0.43 ml, 2.30 mmol) wird mit Methanol (3 ml) verdünnt. Man setzt Biguanidin-Dihydrochlorid (170 mg, 0.98 mmol) hinzu und rührt die Mischung 30 min bei 50°C. Danach setzt man eine Lösung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-carbonsäureethylester (200 mg, 84%-ig, 0.58 mmol) aus Beispiel 3A in Methanol (3 ml) hinzu und erhitzt 3 h unter Rückfluss. Dann wird mit Wasser verdünnt. Man saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Methanol nach. Es werden 103 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.48 (s, 2H), 6.96 (br. s, 2H), 7.16 (br. s, 2H), 7.17-7.27 (m, 3H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.86 (s, 1H).
¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ = 45.5 (d, ³J_C,F = 3.5 Hz), 109.0, 115.5 (d, ²J_C,F = 20.8 Hz), 122.5 (d, ²J_C,F = 14.8 Hz), 124.7 (d, ⁴J_C,F = 3.7 Hz), 130.5 (d, ³J_C,F = 8.1 Hz), 131.0 (d, ³J_C,F = 3.7 Hz), 135.0, 135.6, 151.1, 160.1 (d, ¹J_C,F ⁼ 247 Hz), 161.3, 166.9.
HRMS: ber. für C₁₄H₁₂FN₉ 325.1200; gef. 325.1188.
LC/MS (Methode 3): R_t = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]⁺.
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-1. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): NaCl: 119; KCl: 4.8; CaC1₂ × 2 H₂O: 1; MgSO₄ × 7 H₂O: 1.4; KH₂PO₄: 1.2; NaHCO₃: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC₅₀-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
Das Ausführungsbeispiel 1 zeigt in diesem Test einen IC₅₀-Wert von 6.2 μM.
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt.
B-3. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die zu untersuchende Substanz wird Tieren (z.B. Maus, Ratte, Hund) intravenös als Lösung appliziert, die orale Applikation erfolgt als Lösung oder Suspension über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wird den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnommen. Dieses wird heparinisiert, anschließend wird daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wird im Plasma über LC/MS-MS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentration-Zeit-Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, C_max, T_1/2 (Halbwertszeit) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
B-4. Bestimmung der Löslichkeit
Benötigte Reagenzien:

• PBS-Puffer pH 7.4: 90.00 g NaCl p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06404.1000), 13.61 g KH₂PO₄ p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g 1 N NaOH (z.B. Fa. Bernd Kraft GmbH, Art.-Nr. 01030.4000) in einen 1 Liter-Messkolben einwiegen, mit Wasser auffüllen und ca. 1 Stunde rühren;
• Acetatpuffer pH 4.6: 5.4 g Natriumacetat × 3 H₂O p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06267.0500) in einen 100 ml-Messkolben einwiegen, in 50 ml Wasser lösen, mit 2.4 g Eisessig versetzen, auf 100 ml mit Wasser auffüllen, pH-Wert überprüfen und falls notwendig auf pH 4.6 einstellen;
• Dimethylsulfoxid (z.B. Fa. Baker, Art.-Nr. 7157.2500);
• destilliertes Wasser.

Herstellung der Kalibrierlösungen:
Herstellung der Ausgangslösung für Kalibrierlösungen (Stammlösung): In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 0.5 mg der Testsubstanz genau eingewogen, zu einer Konzentration von 600 μg/ml mit DMSO versetzt (z.B. 0.5 mg Substanz + 833 μl DMSO) und bis zur vollständigen Lösung mittels eines Vortexers geschüttelt.
Kalibrierlösung 1 (20 μg/ml): 34.4 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 2 (2.5 μg/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 1 werden mit 700 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Herstellung der Probenlösungen:
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in PBS-Puffer pH 7.4: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit PBS-Puffer pH 7.4 versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl PBS-Puffer pH 7.4).
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in Acetatpuffer pH 4.6. In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Acetatpuffer pH 4.6 versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl Acetatpuffer pH 4.6).
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in Wasser: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Wasser versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl Wasser).
Durchführung:
Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z.B. Fa. Eppendorf Thermomixer comfort Art.-Nr. 5355 000.011 mit Wechselblock Art.-Nr. 5362.000.019) bei 20°C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art.-Nr. 343621) überführt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 × g zentrifugiert (z.B. Fa. Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und 1:5, 1:100 und 1:1000 mit dem jeweils verwendeten Lösungsmittel (Wasser, PBS-Puffer 7.4 oder Acetatpuffer pH 4.6) verdünnt. Es wird von jeder Verdünnung eine Abfüllung in ein geeignetes Gefäß für die HPLC-Analytik vorgenommen.
Analytik:
Die Proben werden mittels RP-HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt-Kalibrationskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/l ausgedrückt. Analysensequenz: 1) Kalibrierlösung 2.5 mg/ml; 2) Kalibrierlösung 20 μg/ml; 3) Probenlösung 1:5; 4) Probenlösung 1:100; 5) Probenlösung 1:1000.
HPLC-Methode für Säuren:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampler CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini C18, 50 mm × 2 mm, 5 μ; Temperatur: 40°C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B.
HPLC-Methode für Basen:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampler CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μ; Temperatur: 30°C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/l; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Verbindung der Formel (I) L–CH₂M-Q (I),in welcher L für Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl und/oder (C₂-C₄)-Alkinyl substituiert sein können, oder für (C₅-C₇)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und/oder (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein kann, steht, M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe mit einer der Formeln (a) bis (i)
steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CH₂-L bedeutet, ** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Q bedeutet, A, B und D jeweils CH, CR¹ oder N bedeuten, wobei maximal zwei der Ringglieder A, B und D zugleich für N stehen und worin R¹ einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy darstellt, wobei für den Fall, dass der Substituent R¹ mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, und E O oder S bedeutet, und Q für einen ungesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der bis zu vierfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Azido, Nitro, Cyano, Oxo, Thioxo, -R², -C(=O)-R², -C(=O)-OR², -C(=O)-NR²R³, -O-(C=O)_n-R², -O-C(=O)-OR², -O-C(=O)-NR²R³, -S(O)_p-R², -SO₂-OR², -SO₂-NR²R³, -NR2-(C=O)_n-R³, -NR²-SO₂-R³, -NR²-C(=O)-OR³, -NR⁴-C(=O)-NR²R³ und -NR⁴-SO₂-NR²R³, worin n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkenyl, (C₆-C₁₀)-Aryl, 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl bedeuten und/oder R² und R³ oder R² und R⁴ gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden können, wobei R², R³ und R⁴ ihrerseits gegebenenfalls bis zu fünffach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Azido, Nitro, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Acyl, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C₁-C₆)-Acyloxy, Oxo, Mercapto, (C₁-C₆)-Alkylthio, Amino, Mono- und Di-(C₁-C₆)-alkylamino, (C₁-C₆)-Acylamino, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkenyl sowie 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher L für Phenyl oder Thienyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und/oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder für Cyclohexyl oder Cycloheptyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und/oder Methyl substituiert sein können, steht, M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel (b), (d), (e) oder (h)
steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CH₂-L bedeutet, ** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Q bedeutet, A, B und D jeweils CH, CR¹ oder N bedeuten, wobei maximal zwei der Ringglieder A, B und D zugleich für N stehen und worin R¹ einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy darstellt, wobei für den Fall, dass der Substituent R¹ mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, und E O oder S bedeutet, und Q für eine Gruppe der Formel
steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe M bedeutet, G CH oder N bedeutet, J CR⁷ oder N bedeutet, Z O oder S bedeutet, R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, -R², -C(=O)-R², -C(=O)-OR², -C(=O)-NR²R³, -O-(C=O)_n-R², -O-C(=O)-OR², -O-C(=O)-NR²R³, -S(O)_p-R², -SO₂-OR², -SO₂-NR²R³, -NR²-(C=O)_n-R³, -NR²-SO₂-R³, -NR²-C(=O)-OR³, -NR⁴-C(=O)-NR²R³ und -NR⁴-SO₂-NR²R³ bedeuten, worin n die Zahl 0 oder 1 darstellt, p die Zahl 0 oder 2 darstellt, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁ -C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl darstellen und/oder R² und R³ oder R² und R⁴ gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können, wobei R², R³ und R⁴ ihrerseits gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino und Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein können, R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl bedeutet, wobei (C₁-C₆)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor und bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C₁-C₄)-Acyloxy, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, (C₁-C₄)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C₁-C₄)-aminocarbonyl, Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl und/oder einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, R⁹ (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet, das mit Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung von R⁸ hat und R¹¹ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher L für Phenyl steht, das bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann, M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
* die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe -CH₂-L und ** die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe Q bedeutet, und Q für eine Gruppe der Formel
steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe M bedeutet, J CR⁷ oder N bedeutet, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Amino bedeuten, R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, Pyridyl oder -NR¹²R¹³ bedeutet, worin R¹² Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, darstellt, R¹³ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, (C_l-C₄)-Acyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl darstellt oder R¹² und R¹³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der mit Oxo substituiert sein kann, bilden, und R⁸ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
Arzneimittel nach Anspruch 6 oder 7 zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefaßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 6 bis 8 definiert.