CN101272784A - 苯基-和吡啶基-1,2,4-噁二唑酮衍生物、它们的制备方法和它们作为药物的用途 - Google Patents

苯基-和吡啶基-1,2,4-噁二唑酮衍生物、它们的制备方法和它们作为药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及表现出PPARδ激动剂活性的苯基－1，2，4－噁二唑酮衍生物的所有其立体异构形式和任意比例的混合物以及其生理学上可接受的盐和互变异构形式。本发明描述了式(I)化合物，其中各原子团如所定义的那样，以及它们生理学上可接受的盐和它们的制备方法。这些化合物适合用于治疗和/或预防脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍以及其中涉及胰岛素抵抗的障碍、中枢和外周神经***的脱髓鞘障碍和其它神经变性障碍。

Description

苯基-和吡啶基-1，2，4-噁二唑酮衍生物、它们的制备方法和它们作为药物的用途
本发明涉及显示PPARδ激动剂活性的噁二唑酮类和它们生理学上可接受的盐和生理学功能衍生物。
PPARδ激动剂在现有技术中已有描述(例如WO 01/00603、WO02/092590、WO 2004/080943、WO 2005/054213和WO2005/097786)。在DE101 12 768 A1中公开了作为凝血因子Xa抑制剂的包含噁二唑酮特征的化合物，在WO 96/13264中公开了口服降血糖剂。从WO 97/40017已知具有与杂环连接的苯基的化合物是具有磷酸酪氨酸识别单位的分子的调控剂。在WO96/34851中描述了作为角鲨烯合成酶和蛋白质法尼基转移酶抑制剂的苯衍生物。
本发明的目的是提供一些化合物，所述化合物使得可对脂质和/或碳水化合物代谢进行治疗上可利用的调控，从而适合用于预防和/或治疗诸如2型糖尿病和动脉粥样硬化等疾病和其各种后遗症。本发明的另一个目的是治疗中枢和外周神经***的脱髓鞘性障碍和其它神经变性障碍。
已经发现了一系列调控PPA受体活性的化合物。这些化合物特别适合用于活化PPARδ或PPARδ和PPARα，但是有可能相对活化因具体化合物而异。
本发明的化合物如式I所述：
Figure A20068003593600121
式I
其中
B是C(R4)或N；
R1是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C3-C7)环烷基、SCH3、CN，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F取代1至5次；
R2，R3，R4独立地是
H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F取代1至5次；
R2和R3与它们所键合的C-原子一起构成(C6-C10)芳基-或(C5-C10)杂芳基环；
X是O、S、S(O)、S(O)2、O-CH2、S-CH2、CH2-O、CH2-S；
U和V中的一个是N，另一个是S或O；
W是价键、(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基，它们是未取代的或者被OH和F单-、二-或三-取代；
Y是价键、O、S、S(O)、S(O)2、N(R6)；
R5是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C2-C8)烯基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基，其中烷基和亚烷基可以被(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代，其中烷基和亚烷基可以被F取代1至5次，并且其中环烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基被F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代；
R6是H、(C1-C8)烷基或(C2-C8)烯基，它们是未取代的或者被F和O-(C0-C4)-亚烷基-H单-、二-或三-取代；
R5和R6与它们所键合的氮原子一起(Y＝N(R6))构成(C3-C9)-杂环烷基、(C3-C9)-杂环烯基或(C5-C9)-杂芳基，其可以另外含有1至3个杂原子N、O、S，并且其是未取代的或者被F、CF3、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、OH、CH2-OH、SO2-(C1-C4)烷基、CO-(C1-C4)烷基、CO-NH2、NH-CO-(C1-C4)烷基、(C6-C14)芳基和(C5-C15)杂芳基单-或二-取代；
Z是价键、(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基、(C2-C8)亚炔基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基；
A是(C3-C13)环烷基或(C4-C15)杂环烷基、(C4-C15)杂环烯基或(C5-C15)杂芳基环；
R7，R8独立地是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCF3、SF5、S(O)2CF3、O-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基、NO2，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基单-、二-或三-取代；
R9和R10独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C8)环烯基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基和杂芳基是未取代的或者被卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基单-、二-或三-取代；
所有其立体异构形式和任意比例的混合物，以及其生理学上可接受的盐和互变异构形式。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中：
B是CH；
R1是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代；
R2，R3，R4独立地是
H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代；
X是O、S、S(O)、S(O)2、O-CH2、S-CH2、CH2-O、CH2-S；
U和V中的一个是N，另一个是S或O；
W是价键、(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基，它们是未取代的或者被OH和F单-、二-或三-取代；
Y是价键、O、S、S(O)、S(O)2、N(R6)；
R5是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C2-C8)烯基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基，其中烷基和亚烷基可以被F、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代，其中环烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基被F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代；
R6是H、(C1-C8)烷基或(C2-C8)烯基，它们是未取代的或者被F和O-(C0-C4)-亚烷基-H单-、二-或三-取代；
R5和R6与它们所键合的氮原子一起(Y＝N(R6))构成(C3-C9)-杂环烷基、(C3-C9)-杂环烯基或(C5-C9)-杂芳基，其可以另外含有1至3个杂原子N、O、S，并且其是未取代的或者被F、CF3、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、CH2-OH、SO2-(C1-C4)烷基、CO-(C1-C4)烷基、CO-NH2、NH-CO-(C1-C4)烷基、(C6-C14)芳基和(C5-C15)杂芳基单-或二-取代；
Z是价键、(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基、(C2-C8)亚炔基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基；
A是(C3-C13)环烷基或(C4-C15)杂环烷基、(C4-C15)杂环烯基或(C5-C15)杂芳基环；
R7，R8独立地是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCF3、SF5、S(O)2CF3、O-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基、NO2，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基单-、二-或三-取代；
R9和R10独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C8)环烯基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代；
所有其立体异构形式和任意比例的混合物，以及其生理学上可接受的盐和互变异构形式。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中：
B是C(R4)或N；
R1是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C3-C7)环烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代；
R2是H；
R3是H或卤素；
R4是H；
R2和R3与它们所键合的C-原子一起构成(C6)芳基-或(C5-C6)杂芳基环；
X是O、O-CH2；
U和V中的一个是N，另一个是S或O；
W是价键、(C1-C5)亚烷基；
Y是价键、O、N(R6)；
R5是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C14)芳基；
R6是H、(C1-C8)烷基；
R5和R6与它们所键合的氮原子一起(Y＝N(R6))构成(C3-C9)-杂环烷基，其是未取代的或者被CF3单取代；
Z是价键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)亚烯基；
A是(C3-C8)环烷基、(C5-C6)杂环烷基或(C5-C12)杂芳基环；
R7是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、S(O)2CF3、(C6-C12)芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被卤素单-、二-或三-取代；
R8是H；
R9是H、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被卤素单-、二-或三-取代；
R10是H。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中一个或多个取代基具有下列含义：
B是CH或N；
R1是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C3-C7)环烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代；
R2，R4是H；
R3是H或F；
R2和R3与它们所键合的C-原子一起构成(C6)-芳基或(C5-C6)杂芳基；
X是O、OCH2；
V是N，且
U是O、S；
W是价键、(C1-C4)亚烷基；
Y是价键、O、N(R6)；
R5是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中烷基和亚烷基可以被F、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代；
R6是H、(C1-C4)烷基；
R5和R6与它们所键合的氮原子一起(Y＝N(R6))构成(C3-C6)-杂环烷基，其可以另外含有1个杂原子N或O，并且其是未取代的或者被F、CF3、CH3、OCH3和苯基单-或二-取代；
Z是价键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)亚烯基；
A是(C5-C8)环烷基或(C5-C10)杂环烷基、(C5-C10)杂环烯基或(C5-C10)杂芳基环；
R7，R8独立地是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C6-C12)芳基、S(O)2CF3，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基被卤素取代；
R9是H、(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C6)杂芳基，其中烷基、亚烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代；
R10是H。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中一个或多个取代基具有下列含义：
B是C(R4)；
R1是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C3-C7)环烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，优选H、F、Cl、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基；
R2，R4是H；
R3是H、F；
X是O、S；
V是N，且
U是O、S；
W是价键、(C1-C4)亚烷基；
Y是价键、O、N(R6)；
R5是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-(C4-C6)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C4-C6)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C6)杂芳基，其中烷基和亚烷基可以被F、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代，其中环烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基被F、CF3、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代；
R6是H、(C1-C4)烷基；
R5和R6与它们所键合的氮原子一起(Y＝N(R6))构成(C3-C6)-杂环烷基、(C3-C6)-杂环烯基或(C5-C6)-杂芳基，其可以另外含有1个杂原子N或O，并且其是未取代的或者被F、CF3、CH3、OCH3、苯基和(C5-C6)杂芳基单-或二-取代；
Z是价键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)亚炔基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基；
A是(C5-C8)环烷基或(C5-C10)杂环烷基、(C5-C10)杂环烯基或(C5-C10)杂芳基环；
R7，R8独立地是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C6-C12)芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基被卤素取代；
R9和R10独立地是H、(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-苯基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C6)杂芳基。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中一个或多个取代基具有下列含义：
B是CH；
R1是卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代；
R1是F、Cl、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基；
R2，R3，R4是H；
X是O、S；
V是N，且
U是O、S；
W是价键、(C1-C4)亚烷基；
Y是价键、O、N(R6)；
R5是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-(C4-C6)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C4-C6)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C6)杂芳基，其中烷基和亚烷基可以被F、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代，其中环烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基被F、CF3、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代；
R6是H、(C1-C4)烷基；
R5和R6与它们所键合的氮原子一起(Y＝N(R6))构成(C3-C6)-杂环烷基、(C3-C6)-杂环烯基或(C5-C6)-杂芳基，其可以另外含有1个杂原子N或O，并且其是未取代的或者被F、CF3、CH3、OCH3、苯基和(C5-C6)杂芳基单-或二-取代；
Z是价键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)亚炔基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基；
A是(C5-C8)环烷基或(C5-C10)杂环烷基、(C5-C10)杂环烯基或(C5-C10)杂芳基环；
R7，R8独立地是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C6-C12)芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基被卤素取代；
R9和R10独立地是H、(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-苯基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C6)杂芳基。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R1是H、F、Cl、CH3、OCH3、OCHF2、OCH2CF3或环丙基。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R1是H、F或OCH3。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R1是F或OCH3。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R1是OCH3、OCHF2或OCH2CF3。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R1是H、F、Cl、CH3或环丙基。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R1是Cl或CH3。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R1是Cl。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R1是F。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R1是环丙基。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R1是O-CHF2。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R1是O-CH2-CF3。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R1是H。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R1是O-CH3、O-CH2CF3或-O-CHF2，且
R3是F。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R2和R3是H。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R2和R3与它们所键合的C-原子一起构成(C6)芳基-或(C5)杂芳基环。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R2和R3与它们所键合的C-原子和携带它们的环一起构成萘或喹啉环。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
B是C(R4)，且
R4是H。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
X是O或-O-CH2-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
X是O。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
X是-O-CH2-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
V是N，U是O；或者
V是N，U是S。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
V是N，且
U是S。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
W是-CH2-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
Y是价键。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
Y是N(R6)。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R5是H、CH3。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R6是H、CH2CH3。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R5和R6与它们所键合的氮原子一起构成(C3-C7)-杂环烷基，其可以另外含有1至2个杂原子N、O、S，例如吡咯烷、吗啉、硫吗啉、硫吗啉-1-氧化物、硫吗啉-1-二氧化物、哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、2，3-二氢-1H-异吲哚、哌嗪-2-酮，优选哌啶，它们是未取代的或者被F、CF3、CH3或OCH3单-或二-取代。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
Z是价键。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
A是5-至6-元环烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基环，例如环己基、哌啶、吡啶、苯并噻吩、吡唑、喹啉。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R7位于Z的对位或1-4-位，如果A是6-元环的话。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R7是H、F、CH3、CH2CH3、CF3、OCH3、苯基；
R8是H。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R9是乙基、CF2CH2CH3、CF3、CH2-苯基、CH2-(4-F-苯基)、CH2-吡啶基，且
R10是H。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R9是CH2-(4-F-苯基)。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R9是CH2-(2-吡啶基)。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R9是CF2-CH2-CH3。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R9是CF3。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
A是环己基，
R7是4-CF3，
R8是H。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
A是环己基，
R7是4-CF3，
R8是H，且
R1是O-CH3、O-CH2CF3或-O-CHF2。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
A是3-吡啶基，
R7是6-CF3，
R8是H。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
W是-CH2-，
Y是价键，且
R5是H。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
W是-CH2-，
Y是N(R6)，且
R5和R6与它们所键合的氮一起构成哌啶基，其被CF3取代。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
B是C(R4)；
R1是Cl；
R2，R3，R4是H；
X是O；
V是N；
U是S；
W是-CH2-；
Y是价键或O；
R5是H、CH3；
Z是价键；
A是哌啶-4-基、吡啶-2-基或吡啶-3-基；
R7是CF3或苯基；
R8是H；且
R9，R10是H。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
B是C(R4)；
R1是H、F、Cl；
R2，R3，R4是H；
X是O或O-CH2；
V是N；
U是S；
W是-CH2-；
Y是价键；
R5是H；
Z是价键；
A是吡啶基或环己基；
R7是CF3；
R8是H；
R9是CH2-CH3、CF3、CF2-CH2-CH3、CH2-4F-苯基、CH2-吡啶基，且
R10是H。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
B是C(R4)；
R1是O-CH3、O-CH2CF3或-O-CHF2；
R2，R4是H；
R3是H或F；
X是O；
V是N；
U是O或S；
W是价键或-CH2-；
Y是价键或N(R6)；
R5是CH3；
R6是CH3；
R5和R6与它们所键合的氮一起构成哌啶环，其被CF3取代；
Z是价键；
A是环己基；
R7是4-CF3；
R8是H；
R9是H或乙基；
R10是H。
本发明的进一步的实施方案是下列化合物：
3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-[2-氯-4-(2-环己基-4-甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(顺式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-{2-氯-4-[2-(反式-1，4-甲氧基-环己基)-4-甲基-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-[2-氯-4-(2-环己基-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(2-氯-4-{4-甲基-2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-5-基甲氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-苯基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-{2-氯-4-[2-(4，4-二氟-环己基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-{2-氯-4-[2-(2-环己基-乙基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-[2-氯-4-(2-环庚基-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(2-氯-4-{2-[反式-1，4-(4-氯-苯基)-环己基]-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-[2-氯-4-(2-环戊基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-[2-氯-4-(2-环己基-4-乙氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-[2-氯-4-(2-环己基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-[2-氯-4-(2-环庚基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(顺式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-[2-氯-4-(2-环己基-4-吗啉-4-基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-[2-氯-4-(2-环己基-4-二乙基氨基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-[2-氯-4-(2-环己基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮3-{2-氯-4-[2-(2-环己基-乙烯基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-苯基-乙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-{4-[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(2-氯-4-{2-(4-氟-苯基)-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-吡啶-2-基-乙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(4-{1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙氧基甲基}-2-三氟甲基-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(8-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-喹啉-5-基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(2-氯-6-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-吡啶-3-基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(2-环丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(2-环丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式，1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(2-氯-4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-萘-1-基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(8-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-喹啉-5-基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-[4-(2-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-[2-氯-4-(4-甲基-2-喹啉-8-基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-2H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-{2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-{5-氟-2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-(5-氟-2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-{2-二氟甲氧基-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-(2-二氟甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-{2-二氟甲氧基-5-氟-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-(2-二氟甲氧基-5-氟-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-{2-甲氧基-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-(2-甲氧基-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-{5-氟-2-甲氧基-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-(5-氟-2-甲氧基-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-{2-二氟甲氧基-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-(2-二氟甲氧基-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-{2-二氟甲氧基-5-氟-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-(2-二氟甲氧基-5-氟-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-(5-氟-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-{2-氟-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-(2-氟-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-{2-氟-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-(2-氟-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-[4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
本发明也涵盖本文所述的发明的优选方面的全部组合。
本文所用的术语烷基在广义上被理解为表示饱和的烃残基，它可以是线性的，即直链的，或者是支链的。如果没有另外定义，烷基具有1至8个碳原子。“-(C1-C8)-烷基”的实例是含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基残基，有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基、所有这些残基的正-异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。术语“-(C0-C8)-烷基”是含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烃残基，其中术语“-C0-烷基”是共价键。所有这些规定也适用于术语亚烷基。
本文所用的术语烯基在广义上被理解为表示具有1至4条双键的烃残基，它可以是线性的，即直链的，或者是支链的。如果没有另外定义，烯基具有2至8个碳原子。“-(C2-C8)-烯基”的实例是含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烯基残基，例如有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。所有这些规定也适用于术语亚烯基。
本文所用的术语炔基在广义上被理解为表示具有1至4条叁键的烃残基，它可以是线性的，即直链的，或者是支链的。如果没有另外定义，炔基具有2至8个碳原子。“-(C2-C8)-炔基”的实例是含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的炔基残基，例如有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。所有这些规定也适用于术语亚炔基。
如果烷基作为另一残基上的取代基出现，所有这些规定也适用，例如在烷氧基残基、烷氧基羰基残基或芳基烷基残基中。
如果没有另外定义，烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基是未取代的或者彼此独立地被适合的基团单-、二-或三-取代，所述适合的基团例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、CO-O-(C1-C4)烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C6)-烷基、O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C12)环烷基、O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-O-(C1-C4)烷基、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO-(C1-C4)烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环，其中芳基环或杂环的环是未取代的或者被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H单-或二-取代；N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环，其中芳基环或杂环的环是未取代的或者被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、SF5、CONH2单-或二-取代。
术语环烷基被理解为表示在单-或二-环的稠合的、桥连的或螺环的环中含有3至13个碳原子的饱和的烃环。(C3-C13)-环烷基的实例是含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个环碳原子的环烷基残基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基或环十二烷基。术语环烷基也包括其中任意上述环烷基环与苯环稠合的二环基团，例如二氢化茚和1，2，3，4-四氢萘。
术语环烯基被理解为表示在单-或二-环的稠合或桥连的环中含有3至8个碳原子的不饱和的烃环，其中一条、两条或三条双键不以导致芳族***的方式位于环状烷基内。不饱和环烯基的实例有环戊烯基或环己烯基，其可以经由任意碳原子键合。术语环烯基也包括其中任意上述环烯基环与苯环稠合的二环基团，例如1，2-二氢萘、1，4-二氢萘和1H-茚。
如果没有另外定义，环烷基或环烯基是未取代的或者彼此独立地被适合的基团单-、二-或三-取代，所述适合的基团例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、CO-O-(C1-C4)烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)亚烷基-H、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)环烷基、CON((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C3-C6)烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、O-(C0-C6)-烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-O-(C1-C4)烷基、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO-(C1-C4)烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环，其中芳基环或杂环的环是未取代的或者被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H单-或二-取代；
N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环，其中芳基或杂环的环是未取代的或者被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、SF5、CONH2单-或二-取代。
术语“芳基”被理解为表示在单-或二-环的环中含有6至14个碳原子的芳族烃环。(C6-C14)-芳基环的实例有苯基、萘基例如1-萘基和2-萘基、联苯基例如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基、蒽基或芴基。联苯基环、萘基环和特别是苯基环是芳基环的进一步的实施方案。
术语杂环被理解为表示在单-或二-环的稠合的、桥连的或螺环的环中含有3至15个碳原子饱和的(杂环烷基)、部分不饱和的(杂环烯基)或不饱和的(杂芳基)烃环，其中这3至15个环碳原子中的1至5个碳原子被杂原子如氮、氧或硫代替，其中杂原子可以进一步被氧化，例如N＝O、S＝O、SO2。杂环的实例有吖啶基、氮杂吲哚(1H-吡咯并吡啶基)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸烷基、氮杂基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢噁唑啉基、二噁唑基、二噁嗪基、1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧化[1，3，4]噁噻嗪基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，4-氧氮杂
Figure A20068003593600352
基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫吗啉基、噻吩基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-***基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，5-***基、1，3，4-***基和呫吨基。
杂环的环是未取代的或者被适合的基团单-、二-或三-取代，所述适合的基团例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、CO-O-(C1-C4)烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)亚烷基-H、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)环烷基、CON((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C3-C6)烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、O-(C0-C6)-烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C 10)芳基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-O-(C1-C4)烷基、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO-(C1-C4)烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环，其中芳基环或杂环的环是未取代的或者被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H单-或二-取代；
N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环，其中芳基或杂环的环是未取代的或者被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、SF5、CONH2单-或二-取代。
术语“R5和R6与它们所键合的氮原子一起(Y＝N(R6))可以构成(C3-C9)-杂环，其例如可以另外含有1至3个杂原子”表示可以从例如以下化合物衍生的杂环结构：吡咯烷、吗啉、硫吗啉、哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、2，3-二氢-1H-异吲哚、哌嗪-2-酮、氮杂环丁烷、异二氢吲哚、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、硫吗啉1-氧化物、硫吗啉1，1-二氧化物、哌啶-4-酮、哌啶-3-酮、高哌啶、高哌嗪、高吗啉、2，3，6，7-四氢-(1H)-1，4-二氮杂
Figure A20068003593600381
-5(4H)-酮、4-噁唑烷、氮杂环丁烷-3-酮、噻唑烷、噻唑烷1-氧化物、噻唑烷1，1-二氧化物、4-咪唑烷酮、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪、1，4-二氮杂二环[4.3.0]壬烷、2-氮杂-5-氧杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、二氮杂二环[4.4.0]癸烷、4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]-吡啶、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶、3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷、八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、4-螺-[3-(N-甲基-2-吡咯烷酮)]-哌啶、2，8-二氮杂-螺[5.5]十一烷、2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷、3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷、2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷、2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷、2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷、1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷、1-氧杂-4，8-二氮杂-螺[5.5]十一烷。
术语“R2和R3与它们所键合的C-原子一起构成(C6-C10)芳基-或(C5-C10)杂芳基环”
Figure A20068003593600382
表示总计包含10至14个(芳基)或者9至14个(杂芳基)环原子的二环的芳族或杂芳基环。
术语“氧代残基”或“＝O”表示诸如羰基(-C(O)-)或亚硝基(-N＝O)等残基。
卤素是氟、氯、溴或碘。
式I化合物中存在的光学活性碳原子可以彼此独立地具有R构型或S构型。式I化合物可以以纯对映体或纯非对映体的形式或者以对映体和/或非对映体的混合物的形式、例如以外消旋物的形式存在。本发明涉及纯对映体和对映体混合物以及纯非对映体和非对映体混合物。本发明包括两种或两种以上式I的立体异构体的混合物，其包括任意比例的立体异构体混合物。在式I化合物可以以E异构体或Z异构体(或者顺式异构体或反式异构体)存在的情况下，本发明涉及纯E异构体和纯Z异构体以及任意比例的E/Z混合物。本发明也涵盖式I化合物的所有互变异构形式。
包括E/Z异构体在内的非对映体可以被分离为单个的异构体，例如通过色谱法进行分离。外消旋物可以通过常规方法被分离为两种对映体，例如通过在手性相上进行的色谱法或者通过拆分法、例如通过用旋光活性酸或碱所获得的非对映体盐的结晶进行分离。也可以采用立体化学均一的原料或者利用立体选择性反应获得立体化学均一的式I化合物。
式I化合物可以以它们的外消旋物、外消旋混合物、纯对映体、非对映体和非对映体混合物形式以及它们的互变异构形式存在。本发明涵盖式I化合物的所有这些异构形式和互变异构形式。这些异构形式可以通过已知方法获得，即使在一些情况下没有具体描述也是如此。
因为它们在水中的溶解度大于初始或基础化合物，所以药学上可接受的盐特别适合于医药应用。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐有无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸如例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。适合的药学上可接受的碱盐有铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)、碱土金属盐(如镁和钙盐)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有药学上不可接受的阴离子的盐如例如三氟乙酸盐同样属于本发明的范围，它们作为有用的中间体可用于制备或纯化药学上可接受的盐和/或用在非治疗性、例如体外应用中。
本文所用的术语“生理学功能衍生物”表示本发明式I化合物的任意生理学上耐受的衍生物，例如酯，施用于哺乳动物、例如人后其能够(直接或间接)生成式I化合物或其活性代谢产物。
生理学功能衍生物也包括本发明化合物的前体药物，如例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61所述。这类前体药物可以被体内代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以具有活性或不具有活性。
本发明的化合物也可以以各种多晶型形式存在，例如无定形和结晶多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型形式都属于本发明的范围，是本发明的另一方面。
下文所有对“式I化合物”的称谓均表示如上所述的式I化合物以及如本文所述的它们的盐、溶剂合物和生理学功能衍生物。
用途
本发明进一步涉及式I化合物和其药物组合物作为PPAR配体的用途。本发明的PPAR配体适合作为PPAR活性的调控剂。
过氧化物酶体增殖物-活化受体(PPAR)是能够被配体活化且属于核激素受体种类的转录因子。存在三种PPAR同工型，即PPARα、PPARγ和PPARδ(与PPARβ相同)，它们被不同的基因所编码(过氧化物酶体增殖物-活化受体(PPAR)：结构、活化机理和各种功能(Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)：structure，mechanisms of activation anddiverse functions)：Motojima K，Cell Struct Funct.1993年10月；18(5)：267-77)。
在人中，PPARγ存在三种变体，即PPARγ1、γ2和γ3，这是交替使用启动子和示差mRNA剪接的结果。不同的PPAR具有不同的组织分布，调控不同的生理功能。PPAR在大量基因的调节的各方面扮演关键角色，这些基因的产物直接或间接地在脂质和碳水化合物代谢中起关键作用。因此，例如，PPARα受体在肝脏脂肪酸异化或脂蛋白代谢中发挥重要作用，而PPARγ例如在调节脂肪细胞分化中起关键作用。然而，另外，PPAR也参与很多其它生理过程的调节，包括与碳水化合物或脂质代谢没有直接联系的那些。各种脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物能在不同程度上调控不同PPAR的活性。关于功能、生理作用和病理生理学的相关综述，参见：Berger，J.等人，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Wilson，T.等人，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Kliewer，S.等人，Recent Prog HormRes.，2001，56，239-63；Moller，D.E.和Berger，J.P.，Int J Obes Relat MetabDisord.，2003，27 Suppl 3，17-21；Ram，V.J.，Drugs Today，2003，39(8)，609-32)。
在三种PPAR-同工型中，PPARδ的生理功能一直是个谜。首先提出的PPARδ的药理角色是调节胆固醇内环境稳定。表明有一定选择性的PPARδ配体L-165041在糖尿病动物模型中升高血浆胆固醇(Berger J.等人，J.Biol.Chem.，1999，274，6718-6725；Leibowitz M.D.等人，FEBS Lett.，2000，473(3)，333-336)。在肥胖的胰岛素抵抗性恒河猴中，强效的选择性PPARδ配体GW501516升高HDL-胆固醇，降低血浆LDL-胆固醇、甘油三酯和胰岛素水平(Oliver，W.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2001，98，5306-5311)。双重PPARδ/PPARα激动剂YM-16638在恒河猴和短尾猴中显著降低血浆脂质(Goto，S.等人，Br.J.Pharm.，1996，118，174-178)，在健康志愿者的两周的临床试验中以相似的方式发挥作用(Shimokawa，T.等人，Drug Dev.Res.，1996，38，86-92)。更新的出版物强调，PPARδ是治疗血脂异常(dyslipidemia)、胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化和X综合征的重要靶标(Wang，Y-X.等人，Cell，2003，113，159-170；Luquet，S.等人，FASEB J.，2003，17，209-226；Tanaka，T.等人，PNAS，2003，100，15924-15929；Holst，D.等人，BioChem.Biophys.Acta，2003，1633，43-50；Dressel，U.等人，Mol.Endocrin.，2003，17，2477-2493；Lee，C.H.等人，Science，2003，302，453-457)。除了其作为脂质-、葡萄糖-和胆固醇-代谢调节剂的作用以外，已知PPARδ还在胚胎发育、植入和骨生成中扮演角色(Lim，H.和Dey，S.K.，Trends Endocrinol Metab.，2000，11(4)，137-42；Ding，N.Z.等人，Mol Reprod Dev.，2003，66(3)，218-24；Mano，H.等人，J BiolChem.，2000，275(11)，8126-32)。众多出版物证明，PPARδ触发角质细胞的增殖和分化，这反映了它在皮肤障碍和伤口愈合中的角色(Di-Poi，N.等人，JSteroid Biochem Mol Biol.，2003，85(2-5)，257-65；Tan，N.S.等人，Am J ClinDermatol.，2003，4(8)，523-30；Wahli，W.，Swiss Med Wkly.，2002，132(7-8)，83-91)。PPARδ似乎在CNS中被显著表达；但是其很多功能仍然未被发现。不过异常有趣的是发现PPARδ在啮齿动物少突胶质细胞(CNS中主要产生脂质的细胞)中被表达(J.Granneman等人，J.Neurosci.Res.，1998，51，563-573)。而且，也发现PPARδ选择性激动剂在小鼠培养物中显著增加少突胶质髓磷脂基因表达和髓鞘直径(I.Saluja等人，Glia，2001，33，194-204)。因而，PPARδ活化剂可用于治疗脱髓鞘性疾病和髓鞘形成障碍性疾病(dysmyelinating disease)。如WO 2005/097098所述可以证明过氧化物酶体增殖物活化受体δ激动剂用于治疗MS和其它脱髓鞘性疾病的用途。
脱髓鞘性病症表现为髓鞘的丢失，髓鞘是覆盖很多神经纤维的多层致密的脂质和蛋白质。这些层是由中枢神经***(CNS)的少突胶质和外周神经***(PNS)的施万细胞所提供的。在患有脱髓鞘性病症的患者中，脱髓鞘可能是不可逆的；其通常伴有或者继之以轴突变性，并且经常伴有或者继之以细胞变性。脱髓鞘可以是神经元损伤或髓磷脂本身损伤的结果-无论是由于异常免疫应答、局部损伤、局部缺血、代谢障碍、毒性物质，还是由于病毒感染(Prineas和McDonald，脱髓鞘性疾病(DemyelinatingDiseases).Greenfield′s Neuropathology，6.sup.th ed.(Edward Arnold：NewYork，1997)813-811，Beers和Berkow编辑，The Merck Manual ofDiagnosis and Therapy，17.sup.th ed.(Whitehouse Station，N.J.：MerckResearch Laboratories，1999)1299，1437，1473-76，1483)。
中枢脱髓鞘(CNS的脱髓鞘)发生在多种病症中，病因经常不确定，其已被称为原发性脱髓鞘性疾病。其中，多发性硬化(MS)是最普遍的。其它原发性脱髓鞘性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、肾上腺脊髓神经病、AIDS-空泡性脊髓病、HTLV-相关性脊髓病、莱伯遗传性视神经萎缩(Leber′s hereditary optic atrophy)、进行性多灶性脑白质病(PML)、亚急性硬化性全脑炎、吉-巴综合征和热带痉挛性轻截瘫。另外，还有其中脱髓鞘可发生在CNS中的急性病症，例如急性播散性脑脊髓炎(ADEM)和急性病毒性脑炎。此外，急性横贯性脊髓炎也可以导致脱髓鞘，急性横贯性脊髓炎是一种其中未知原因的急性脊髓横断影响一个或多个相邻胸段中的灰质和白质的综合征。此外，其中形成髓磷脂的神经胶质细胞受损的障碍包括脊髓损伤、神经病和神经损伤。
本发明涉及适合用于调控PPAR活性、尤其是PPARδ和PPARα活性的式I化合物。根据调控特性，式I化合物适合用于治疗、控制和预防下文所述的适应症，并且适合用于许多其它与之有关的药学应用(例如参见Berger，J.等人，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Wilson，T.等人，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Kliewer，S.等人，Recent Prog HormRes.，2001，56，239-63；Fruchart，J.C.等人，2001，PharmacologicalResearch，44(5)，345-52；Kersten，S.等人，Nature，2000，405，421-424；Torra，I.P.等人，Curr Opin Lipidol，2001，12，245-254)。
这类化合物特别适合用于治疗和/或预防：
1.-脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍
-其中涉及胰岛素抵抗的障碍
2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括预防与其相关的后遗症。
就此而言，具体的方面有
-高血糖，
-胰岛素抵抗的改善，
-葡萄糖耐量的改善，
-胰腺β细胞的保护，
-大血管和微血管障碍的预防
3.血脂异常和其后遗症例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管障碍等，尤其是以下列因素中的一种或多种为特征的那些(但不局限于此)：
-高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度，
-低HDL胆固醇浓度，
-低ApoA脂蛋白浓度，
-高LDL胆固醇浓度，
-小密度LDL胆固醇颗粒，
-高ApoB脂蛋白浓度
4.各种其它可能与代谢综合征相关的病症，如：
-肥胖(过重)，包括向心性肥胖，
-血栓形成、易凝和促血栓形成阶段(动脉和静脉)，
-高血压，
-心力衰竭，例如(但不局限于)心肌梗死、高血压性心脏病或心肌病后心力衰竭
5.其中涉及炎性反应的障碍或病症：
-动脉粥样硬化，例如(但不局限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗死、中风，
-血管再狭窄或再阻塞，
-慢性炎症性肠病，例如克隆病和溃疡性结肠炎，
-哮喘，
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿性障碍，例如类风湿性关节炎，
-其它炎性状态
6.细胞周期或细胞分化过程障碍
-脂肪细胞肿瘤，
-脂瘤样癌(lipomatous carcinoma)，例如脂肉瘤，
-实体瘤和赘生物，例如(但不局限于)胃肠道癌、肝癌、胆管癌和胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和尿道癌、生殖道癌、***癌等，
-急性和慢性骨髓增生性障碍和淋巴瘤，
-血管生成，
7.中枢和外周神经***的脱髓鞘性障碍和其它神经变性障碍，包括：
-阿尔茨海默病，
-多发性硬化，
-帕金森病，
-肾上腺脑白质营养不良(ALD)
-肾上腺脊髓神经病
-AIDS-空泡性脊髓病
-HTLV-相关性脊髓病
-莱伯遗传性视神经萎缩
-进行性多灶性脑白质病(PML)
-亚急性硬化性全脑炎
-吉-巴综合征
-热带痉挛性轻截瘫
-急性播散性脑脊髓炎(ADEM)
-急性病毒性脑炎
-急性横贯性脊髓炎
-脊髓和脑创伤
-沙-马-图病
8.皮肤障碍和/或伤口愈合过程障碍：
-红斑鳞屑性皮肤病(erythemato-squamous dermatoses)，例如银屑病，
-寻常痤疮，
-由PPAR调控的其它皮肤障碍和皮肤学病症，
-湿疹和神经性皮炎，
-皮炎，例如脂溢性皮炎或日光性皮炎，
-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱发的角化病(photo-induced keratoses)或毛囊角化病，
-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防，
-疣，包括湿疣或***，
-人***瘤病毒(HPV)感染例如性病***瘤(venereal papillomata)、病毒性疣例如***、粘膜白斑病，
-丘疹性皮炎，例如扁平苔癣，
-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤，
-局限性良性表皮肿瘤，例如皮肤角化病、表皮痣，
-冻疮，
-伤口愈合
9.其它障碍
-高血压，
-胰腺炎，
-X综合征，
-***(PCOS)，
-哮喘，
-骨关节炎，
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿性障碍，例如类风湿性关节炎，
-脉管炎，
-消瘦(恶病质)，
-痛风，
-缺血/再灌注综合征，
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
制剂
式I化合物达到所需生物学效应所必需的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床情况。日剂量一般为0.001mg至100mg(通常0.01mg至50mg)/天/千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是例如0.001mg至1.0mg/kg，其可适宜地以10ng-100ng/kg/分钟输注施用。用于这些目的的适合的输液可含有例如每毫升0.1ng至10mg、通常1ng至10mg。单剂量可含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿可含有例如1mg至100mg，可口服施用的单剂量制剂如胶囊剂或片剂可含有例如0.05-1000mg，通常0.5-600mg。就上述病症的治疗而言，式I化合物可以以化合物本身的形式被使用，但是它们优选地是含有可接受的载体的药物组合物的形式。当然载体必须是可接受的，含义是其与组合物中的其它成分相容并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选地与化合物一起配制成单剂量，例如片剂，其可含有0.05％-95％重量的活性成分。也可以存在包括其它式I化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法之一制备，这些方法基本上由混合各成分与药理学可接受的载体和/或赋形剂组成。
本发明的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些，但是最适合的施用方式在每种个体情况下取决于所要治疗的病症的性质与严重性和在每种情况中使用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也被本发明的范围所涵盖。优选耐酸-和耐胃液-制剂。适合的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的合适的药物制剂可以是独立单元例如胶囊剂、扁囊剂、吮吸片(suckable tablet)或片剂的形式，其各自含有确定量的式I化合物；粉末或颗粒的形式；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液的形式；或者水包油型或油包水型乳剂的形式。如已经提及的那样，这些组合物可以用任何适合的制药方法来制备，所述方法包括其中使活性成分与载体(其可以包含一种或多种另外的成分)相接触的步骤。组合物一般是通过将活性成分与液体和/或研细的固体载体进行均匀和均质混合、之后如果必要将该产品成型来制备的。因此，例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒(在适宜的情况下还包含一种或多种另外的成分)压制或模制来制备。压制片可以通过将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物(在适宜的情况下其混合有粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂)在合适的机器中进行压片来制备。模制片可以通过将粉末形式的并且用惰性液体稀释剂润湿的化合物在合适的机器中进行模制来制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式I化合物和矫味剂、通常为蔗糖和***胶或西黄蓍胶的吮吸片以及包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和***胶中的所述化合物的软锭剂(pastille)。
适于胃肠外施用的药物组合物优选包括式I化合物的无菌水性制剂，其优选与预期接受者的血液等张。这些制剂优选静脉内施用，但是也可通过皮下、肌内或皮内注射进行施用。这些制剂可优选通过将化合物与水混合并使所得溶液无菌和与血液等张来制备。本发明的注射用组合物一般含有0.1-5重量％的活性化合物。
适于直肠施用的药物组合物优选是单剂量栓剂的形式。它们可通过将式I化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合并且将所得混合物成形来制备。
适于局部用于皮肤的药物组合物优选是软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可使用的载体有矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇和这些物质中两种或两种以上的组合。活性成分一般以组合物重量的0.1-15％、例如0.5-2％的浓度存在。
也可以透皮施用。适于透皮使用的药物组合物可以是适于与患者表皮长期紧密接触的单贴剂的形式。该类贴剂适宜地含有溶解和/或分散在胶粘剂中或分散在聚合物中的在酌情缓冲的水性溶液中的活性成分。合适的活性成分浓度为约1％至35％，优选地为约3％至15％。活性成分特别是可以通过电转运或离子电渗疗法被释放，如例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述。
式I化合物的特点在于对代谢障碍的有利作用。它们有益地影响脂质和糖代谢，特别是它们甘油三酯水平，适合用于预防和治疗II型糖尿病和动脉粥样硬化以及它们的多种后遗症。
与其它药物的组合
本发明的化合物可单独施用或者与一种或多种另外的药理学活性物质组合施用。本发明的化合物特别是可以与具有相似药理学作用的活性物质组合施用。例如，它们可以与对代谢紊乱或经常与之有关的障碍具有有利作用的活性物质组合施用。这类药物的实例有
1.降血糖的药物，抗糖尿病药，
2.治疗血脂异常的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药物，
4.抗肥胖剂，
5.抗炎活性成分，
6.治疗恶性肿瘤的活性成分，
7.抗血栓形成活性成分，
8.治疗高血压的活性成分，
9.治疗心力衰竭的活性成分，和
10.治疗和/或预防由糖尿病导致的或者与糖尿病有关的并发症的活性成分，
11.治疗神经变性疾病的活性成分，
12.治疗中枢神经***障碍的活性成分，
13.治疗药物、烟碱和酒精成瘾的活性成分
14.镇痛药
它们可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是用于实现活性的协同性提高。活性成分组合的施用可以通过将活性成分分别施用于患者或者以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来进行。
对于组合制剂而言，特别适合的其它活性成分有：
在Rote Liste 2006，第12章中提到的所有抗糖尿病药；在Rote Liste2006，第1章中提到的所有减肥剂/食欲抑制剂；在Rote Liste 2006，第58章中提到的所有降脂剂。它们可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是用于实现活性的协同性提高。活性化合物组合可以通过将活性化合物分别施用于患者或者以其中多种活性化合物存在于一种药物制剂中的组合制剂的形式来进行。下文列举的大多数活性化合物都公开在USP Dictionaryof USAN and International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville2001中。
抗糖尿病药包括：所有胰岛素和胰岛素衍生物，例如
Figure A20068003593600491
(参见www.lantus.com)或HMR 1964或WO 2005005477(诺和诺德公司(NovoNordisk))中所述的那些；速效胰岛素(参见US 6,221,633)；可吸入胰岛素，例如
Figure A20068003593600492
或口服胰岛素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯生物技术公司(Generex Biotechnology))；GLP-1衍生物，例如Exenatide、Liraglutide或在诺和诺德公司A/S的WO 98/08871或WO2005027978中、在泽兰公司(Zealand)的WO 01/04156中或在博福-益普生制药有限公司(Beaufour-Ipsen)的WO 00/34331中公开的那些、醋酸普兰林肽(Symlin；阿米林制药公司(Amylin Pharmaceuticals))；以及口服有效的降血糖活性成分。
活性化合物优选地包括
磺酰脲类，
双胍类，
氯茴苯酸类(meglitinides)，
噁二唑烷二酮类，
噻唑烷二酮类，
葡糖苷酶抑制剂，
糖原磷酸化酶抑制剂，
胰高血糖素拮抗剂，
葡糖激酶活化剂，
果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂，
葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调控剂，
谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂，GLP-1激动剂，
钾通道开放剂，例如在诺和诺德公司A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些，
二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制剂，
胰岛素增敏剂，
参与刺激葡糖异生(gluconeogenesis)和/或糖原分解的肝酶的抑制剂，葡萄糖摄取、葡萄糖转运和葡萄糖反吸收(backresorption)的调控剂，11β-HSD1的抑制剂，
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制剂，
钠/葡萄糖协同转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的调控剂，
改变脂质代谢的化合物，如抗高脂血(antihyperlipidemic)活性成分和抗脂血(antilipidemic)活性成分，
减少食物摄取或食物吸收的化合物，
增加热产生的化合物，
PPAR和RXR调控剂，和
作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀或L-659699组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷、FM-VP4(二氢谷甾醇/菜油甾醇抗坏血酰磷酸酯；福布斯医药技术公司(Forbes Medi-Tech)，WO2005042692)、MD-0727(麦克百公司(Microbia Inc.)，WO2005021497)组合施用或者与WO2002066464(寿制药株式会社(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck & Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康公司(AstraZeneca AB))中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl 262570、R-483或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101或DRF-10945组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合型PPARα/Y激动剂例如莫格他唑(muraglitazar)、tesaglitazar、naveglitazar、LY-510929、ONO-5129、E-3030或者WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115和WO2006018116或J.P.Berger等人，TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARδ激动剂例如GW-501516或者WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763和WO2006029699中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与metaglidasen或与MBX-2044或其它部分PPARγ激动剂/拮抗剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类例如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂例如英普他派、BMS-201038、R-103757或者WO2005085226中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂例如torcetrapib或JTT-705组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(例如参见US 6,245,744、US 6,221,897或WO00/61568)例如HMR 1741或者DE 102005033099.1和DE 102005033100.9中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合型胆汁酸吸附剂例如消胆胺或考来维仑组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)例如HMR1171、HMR1586或者WO2005097738中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与
Figure A20068003593600521
(ω-3脂肪酸；高度浓缩的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙基酯)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂例如阿伐麦布组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂例如OPC-14117、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素或硒组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与维生素例如维生素B6或维生素B12组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂酶调控剂例如ibrolipim(NO-1886)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂例如SB-204990组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂例如BMS-188494或者WO2005077907中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂例如gemcabene(CI-1027)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HM74A受体激动剂例如烟酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂酶抑制剂例如奥利司他或西替利司他(cetilistat)(ATL-962)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍组合施用。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类例如瑞格列奈或那格列奈组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或者在Dr.Reddy’s ResearchFoundation的WO 97/41097中公开的化合物、特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物组合施用，例如与磺酰脲类和二甲双胍组合施用、与磺酰脲类和阿卡波糖组合施用、与瑞格列奈和二甲双胍组合施用、与胰岛素和磺酰脲类组合施用、与胰岛素和二甲双胍组合施用、与胰岛素和曲格列酮组合施用、与胰岛素和洛伐他汀组合施用等。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖原磷酸化酶抑制剂例如PSN-357或FR-258900或者WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰高血糖素受体拮抗剂例如A-770077、NNC-25-2504或者WO2004100875或WO2005065680中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与葡糖激酶活化剂组合施用，所述葡糖激酶活化剂例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或者例如由Prosidion在WO2004072031、WO2004072066、WO 05103021或WO 06016178中所述的那些，由罗氏公司(Roche)在WO 00058293、WO 00183465、WO 00183478、WO 00185706、WO 00185707、WO 01044216、GB 02385328、WO 02008209、WO02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、WO 03095438、US 04067939或WO 04052869中所述的那些，由诺和诺德公司在EP1532980、WO 03055482、WO 04002481、WO 05049019、WO 05066145或WO 05123132中所述的那些，由默克万有制药公司(Merck/Banyu)在WO 03080585、WO03097824、WO 04081001、WO 05063738或WO05090332中所述的那些，由礼来公司(Eli Lilly)在WO 04063194中所述的那些，或者由阿斯特捷利康公司(Astra Zeneca)在WO 01020327、WO03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO 05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO 05056530、WO05080359、WO 05080360或WO 05121110中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与葡糖异生抑制剂例如FR-225654组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂例如CS-917组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调控剂例如KST-48(D.-O.Lee等人：Arzneim.-Forsch.Drug Res.54(12)，835(2004))组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂例如WO2004101528中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂组合施用，所述二肽基肽酶IV抑制剂例如维达列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、saxagliptin(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或者WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 102005012874.2或DE 102005012873.4中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与11-β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD1)抑制剂组合施用，所述11-β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂例如BVT-2733或者例如WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂例如WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE 102004060542.4中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与钠/葡萄糖协同转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的调控剂例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010或者例如WO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、WO2005085237、JP2004359630中或A.L.Handlon在Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与激素-敏感性脂酶(HSL)抑制剂例如WO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199或WO03/051842中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂例如WO199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂例如WO2004074288中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂组合施用，所述糖原合成酶激酶-3β抑制剂例如US2005222220、WO2004046117、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与蛋白激酶Cβ(PKCβ)抑制剂例如ruboxistaurin组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与内皮素-A受体拮抗剂例如avosentan(SPP-301)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与“I-κB激酶”抑制剂(IKK抑制剂)例如WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调控剂例如WO2005090336中所述的那些组合施用。
在本发明的进一步实施方案中，式I化合物与下列物质组合施用：CART调控剂(参见“***-***调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空(Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energymetabolism，anxiety and gastric emptying in mice)”Asakawa，A.等人：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；
NPY拮抗剂，例如{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]-环己基甲基}萘-1-磺酰胺盐酸盐(CGP 71683A)；
肽YY 3-36(PYY3-36)或类似化合物，例如CJC-1682(经由Cys34与人血清白蛋白轭合的PYY3-36)、CJC-1643(在体内与血清白蛋白轭合的PYY3-36衍生物)或者WO2005080424中所述的那些；
***素受体1拮抗剂，例如利莫那班、SR147778或者例如EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897中所述的那些；
MC4激动剂(例如[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-酰胺；(WO01/91752))或者LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或者WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077或WO2006024390中所述的那些；
食欲素(orexin)受体拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或者例如WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458中所述的那些)；
组胺H3受体激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208)或者WO200064884、WO2005082893中所述的那些)；
CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))；
CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))；
尿皮质素激动剂；
β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))；
MSH(促黑激素)激动剂；
MCH(黑色素浓集激素)受体拮抗剂(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或者WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2006018280、WO2006018279、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780中所述的那些)；
CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)-噻唑-2-基氨基甲酰基-]5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525)、SR-146131(WO 0244150)或SSR-125180)；
血清素再摄取抑制剂(例如右旋芬氟拉明)；
混合型血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)；
5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)；
5-HT2C受体激动剂(例如APD-356、BVT-933或者WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859中所述的那些)；
5-HT6受体拮抗剂，例如WO2005058858中所述的那些；
铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)；
甘丙肽受体拮抗剂；
生长激素(例如人生长激素或AOD-9604)；
生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))；
生长激素促分泌物受体拮抗剂(ghrelin拮抗剂)，例如A-778193或者WO2005030734中所述的那些；
TRH激动剂(例如EP 0462884)；
解偶联蛋白2或3调控剂；
瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.用作治疗肥胖的潜在手段的瘦素激动剂(Leptin agonists as a potential approach to the treatment ofobesity).Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；
DA激动剂(溴隐亭或Doprexin)；
脂酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569中所述的那些)；
二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907中所述的那些；
脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂，例如C75或者WO2004005277中所述的那些；
肽胃泌酸调节素(oxyntomodulin)；
油酰-雌酮；
或者甲状腺激素受体激动剂，例如KB-2115或者WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是瘦素；例如参见“瘦素的治疗应用展望(Perspectives in the therapeutic use of leptin)”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion onPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是右旋***或***。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在本发明的另一个实施方案中，另外的活性成分是***。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是吗吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中，式I化合物与膨胀剂(bulking agent)、优选不溶性膨胀剂(参见例如角豆胶(carob)/
Figure A20068003593600601
(Zunft H J等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制品(Carob pulp preparation for treatment ofhypercholesterolemia)，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)组合施用。Caromax是一种由位于Industiepark Hoechst，65926 Frankfurt/Main的诺维营养剂和食品添加剂有限公司(Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH)提供的含角豆胶的产品)。可以在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和
Figure A20068003593600611
来实现与
Figure A20068003593600612
的组合。就此而言，
Figure A20068003593600613
也可以以食物产品的形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒(muesli bar)的形式施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PDE(磷酸二酯酶)抑制剂例如WO2003/077949或WO2005012485中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与NAR-1(烟酸受体)激动剂例如WO2004094429中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CB2(***素受体)激动剂例如US2005/143448中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与组胺1激动剂例如WO2005101979中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与WO2006017504中所述的丁氨苯丙酮组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与阿片类(opioid)拮抗剂例如WO2005107806或WO2004094429中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与中性内肽酶抑制剂例如WO200202513、WO2002/06492、WO 2002040008、WO2002040022或WO2002047670中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与NPY(神经肽Y)抑制剂例如WO2002047670中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与钠/氢交换抑制剂例如WO2003092694中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖皮质素受体调控剂例如WO2005090336中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与烟碱受体激动剂例如WO2004094429中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与NRI(去甲肾上腺素再摄取抑制剂)例如WO2002053140中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MOA(E-β-甲氧基丙烯酸酯)例如segeline或者例如WO2002053140中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗血栓形成活性成分例如氯吡格雷组合施用。
不言而喻，本发明的化合物与一种或多种上述化合物以及任选地一种或多种其它药理学活性物质的每种适合的组合均被包括在本发明的范围内。
以下给出了上述一些开发代码的结构式。
Figure A20068003593600621
Figure A20068003593600631
Figure A20068003593600641
Figure A20068003593600651
Figure A20068003593600661
如下测试化合物的活性：
在细胞PPARα测定法中测定PPAR激动剂的EC50值
原理
使用在此称为PPARα报道细胞系的稳定转染的HEK细胞系(HEK＝人胚胎肾)分析物质与人PPARα结合并且以激动方式活化它的效力。其含有两种遗传元件，即荧光素酶报道元件(pδM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，后者依赖于PPARα配体介导荧光素酶报道元件的表达。稳定并组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα报道细胞系的细胞核中经由GAL4蛋白部分结合稳定整合在该细胞系基因组中的荧光素酶报道元件5’-上游的GAL4DNA结合基序。如果在该测定法中使用排除了脂肪酸的胎牛血清(cs-FCS)，则在不存在PPARα配体的情况下荧光素酶报道基因仅有微弱的表达。PPARα配体结合并活化PPARα融合蛋白，由此刺激荧光素酶报道基因的表达。可经由适当的底物借助化学发光来检测形成的荧光素酶。
PPARα报道细胞系的构建
分两个阶段制备PPARα报道细胞系。首先，构建荧光素酶报道元件，将其稳定转染到HEK细胞中。为此，在68bp长的最小MMTV启动子(登记号V01175)的5’-上游克隆酵母转录因子GAL4(登记号AF264724)的五个结合位点。最小MMTV启动子节段含有CCAAT盒和TATA元件，目的是能够被RNA聚合酶II有效转录。类似于Sambrook J.等人的描述(Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)，进行GAL4-MMTV构建体的克隆和测序。然后在GAL4-MMTV元件的3’-下游克隆完整的Photinus pyralis基因(登记号M15077)。测序后，将由五个GAL4结合位点、MMTV启动子和荧光素酶基因组成的荧光素酶报道元件重新克隆到赋予zeocin抗性的质粒中，目的是获得质粒pδM-GAL4-Luc-Zeo。按照Ausubel，F.M.等人的说明(Current protocols inmolecular biology，第1-3卷，John Wiley & Sons，Inc.，1995)，将该载体转染到HEK细胞中。然后使用含有zeocin的培养基(0.5mg/ml)选择显示非常低的荧光素酶基因基础表达的适合的稳定的细胞克隆。
第二步，向所述稳定的细胞克隆中引入PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)。为此，首先连接编码糖皮质激素受体N-末端76个氨基酸的cDNA(登记号P04150)与编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA节段(登记号P04386)。在该GR-GAL4构建体的3’-末端克隆人PPARα受体的配体-结合结构域的cDNA(氨基酸S167-Y468；登记号S74349)。将以这种方式制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARα-LBD)重新克隆到质粒pcDNA3(美国英杰生命技术有限公司(Invitrogen))中，目的是在其中能够被巨细胞病毒启动子组成型表达。将该质粒用限制性内切核酸酶线性化，并稳定转染到前述含有荧光素酶报道元件的细胞克隆中。通过用zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)进行选择来分离所得的含有荧光素酶报道元件并组成型表达PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα报道细胞系。
测定操作
用下述的3日测定法测定PPARα激动剂的活性：
第1天
在DMEM(#41965-039，美国英杰生命技术有限公司)中培养PPARα报道细胞系至80％汇合，所述DMEM混合有下列添加剂：10％cs-FCS(胎牛血清；#SH-30068.03，海克隆公司(Hyclone))、0.5mg/ml zeocin(#R250-01，美国英杰生命技术有限公司)、0.5mg/ml G418(#10131-027，美国英杰生命技术有限公司)、1％青霉素-链霉素溶液(#15140-122，美国英杰生命技术有限公司)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，美国英杰生命技术有限公司)。在处于细胞培养培养箱中的标准细胞培养瓶(#353112，美国BD公司(BectonDickinson))中于37℃下在5％CO2的存在下进行培养。将80％-汇合的细胞用15ml PBS(#14190-094，美国英杰生命技术有限公司)洗涤一次，在37℃下用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，美国英杰生命技术有限公司)处理2min，用5ml所述DMEM吸收，在细胞计数器中计数。稀释至500,000个细胞/ml后，在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，康宁公司(Corning Costar))的每个孔接种35,000个细胞。在细胞培养培养箱中在37℃和5％CO2下将板孵育24h。
第2天
将供试PPARα激动剂溶于DMSO，浓度为10mM。将该储备溶液稀释在与5％cs-FCS(#SH-30068.03，海克隆公司)、2mM L-谷酰胺(#25030-024，美国英杰生命技术有限公司)和前述抗生素(zeocin、G418、青霉素和链霉素)混合的DMEM(#41965-039，美国英杰生命技术有限公司)中。
在从10μM至100pM不等的11种不同浓度下测试供试物质。在1μM至10pM或者100nM至1pM的浓度范围内对更有效的化合物进行测试。
通过抽吸完全取出第1天接种的PPARα报道细胞系的培养基，立即向细胞中加入在培养基中稀释的供试物质。物质的稀释和加入是通过机器人(Beckman FX)进行的。在培养基中稀释的供试物质的最终体积是96孔微量滴定板的每个孔100μl。该测定法中的DMSO浓度小于0.1％v/v，目的是避免溶剂的细胞毒性作用。
向每个板加入标准PPARα激动剂，其同样稀释成11种不同的浓度，目的是证明该测定法在每个独立的板中的功能。将测定板在培养箱中于37℃和5％CO2下孵育24h。
第3天
从培养箱中取出用供试物质处理的PPARα报道细胞，吸去培养基。通过向96孔微量滴定板的每个孔中吸移50μl Bright Glo试剂(来自普洛麦格公司(Promega))使细胞溶解。在室温下于暗处孵育10分钟后，在发光计(Trilux，来自***公司(Wallac))中测量微量滴定板。微量滴定板的每个孔的测量时间是1秒。
评价
将来自发光计的原始数据转移到Microsoft Excel文件中。利用生产商(IDBS)所指定的XL.Fit程序计算PPAR激动剂的剂量-作用图和EC50值。
在该测定法中，实施例1至69的化合物的PPARαEC50值为10nM至＞33μM。本发明的式I化合物活化PPARα受体。
在细胞PPARδ测定法中测定PPAR激动剂的EC50值
原理
使用在此称为PPARδ报道细胞系的稳定转染的HEK细胞系(HEK＝人胚胎肾)分析物质与人PPARδ结合并且以激动方式活化它的效力。与针对PPARα所描述的测定法类似，PPARδ报道细胞系也含有两种遗传元件，即荧光素酶报道元件(pδM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)，后者依赖于PPARδ配体介导荧光素酶报道元件的表达。稳定并组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARδ-LBD在PPARδ报道细胞系的细胞核中经由GAL4蛋白部分结合稳定整合在该细胞系基因组中的荧光素酶报道元件5’-上游的GAL4DNA结合基序。如果在该测定法中使用排除了脂肪酸的胎牛血清(cs-FCS)，则在不存在PPARδ配体的情况下荧光素酶报道基因仅有微弱的表达。PPARδ配体结合并活化PPARδ融合蛋白，由此刺激荧光素酶报道基因的表达。可经由适当的底物借助化学发光来检测形成的荧光素酶。
PPARδ报道细胞系的构建
稳定PPARδ报道细胞系的产生基于稳定的HEK-细胞克隆，后者用荧光素酶报道元件稳定转染。这一步骤已经在以上的“PPARα报道细胞系的构建”一节中描述。第二步，向该细胞克隆中引入PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)。为此，首先连接编码糖皮质激素受体N-末端76个氨基酸的cDNA(登记号P04150)与编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA节段(登记号P04386)。在该GR-GAL4构建体的3’-末端克隆人PPARδ受体的配体-结合结构域的cDNA(氨基酸S139-Y441；登记号L07592)。将以这种方式制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)重新克隆到质粒pcDNA3(美国英杰生命技术有限公司)中，目的是能够被巨细胞病毒启动子组成型表达。将该质粒用限制性内切核酸酶线性化，并稳定转染到前述含有荧光素酶报道元件的细胞克隆中。通过用zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)进行选择来分离所得的含有荧光素酶报道元件并组成型表达PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)的PPARδ报道细胞系。
测定操作和评价
完全类似于已经针对PPARα报道细胞系所述的程序在3日测定法中测定PPARδ激动剂的活性，不同的是使用PPARδ报道细胞系和特异性PPARδ激动剂作为标准以控制试验功效。
在该应用中，测得实施例1至69的PPAR激动剂的PPARδEC50值为0.3nM至＞10μM。本发明的式I化合物活化PPARδ受体。
表I中所给出的实施例用于阐述本发明，但不限制本发明。
表I
Figure A20068003593600711
其中R8和R10＝H。
虚线表示连接点。
Figure A20068003593600721
Figure A20068003593600731
Figure A20068003593600741
Figure A20068003593600751
Figure A20068003593600761
Figure A20068003593600771
Figure A20068003593600781
Figure A20068003593600791
Figure A20068003593600801
Figure A20068003593600811
一些所述实施例的效力如下表所示：
  实施例  PPARαEC50(μM)  PPARδEC50(μM)
  5  1.26  0.23
  10  0.53  0.07
  11  1.25  0.13
  12  0.80  0.01
  18a  2.5  0.04
  25  0.075  0.0003
  31  ＞33  0.014
  37  ＞33  0.059
  39  5.44  0.086
  46  4.33  7.39
  51  0.335  0.007
  61  ＞33  0.007
  62  ＞33  0.052
  66  0.304  0.011
  68  ＞33  0.130
方法
本发明的通式I化合物可以如以下的反应流程所述来获得：
方法A
Figure A20068003593600831
其中X是-OH或-SH且R1、R2、R3和R4如所定义的那样的通式A-1的化合物与其中R＝卤素且U、V、W、Y、Z、R5、R6、R7、R8、R9和R10如所定义的那样的通式A-2的卤化物在碱如碳酸铯或氢化钠的存在下在溶剂如二甲基甲酰胺中反应或者与其中R＝OH且U、V、W、Y、Z、R5、R6、R7、R8、R9和R如所定义的那样的通式A-2的醇在Mitsunobu反应条件下(例如，三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯)在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应，得到通式A-3的化合物。如果在通式A-3的化合物中X＝S，则硫原子可以通过本领域已知的方法被氧化(X＝SO或X＝SO2)，例如用氧化剂如间-氯过苯甲酸在非极性溶剂如二氯甲烷中被氧化。通式A-3的化合物与盐酸羟胺在碱如三乙胺的存在下在溶剂如四氢呋喃和甲醇中反应，得到通式A-4的化合物。在微波照射下加热反应混合物可以促进该反应。通过与氯甲酸苯酯在碱如吡啶或二异丙基乙基胺的存在下反应、然后在微波照射下加热反应混合物以进行环化或者作为替代选择分离出所得的中间体并用碱如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯在溶剂如乙腈中处理该中间体而将该通式A-4的化合物转化为通式A-5的产物。
按照方法A获得了实施例1-24、65-68。
相应地或者通过已知方法可以获得其它化合物。
方法B：
该方法用于合成构件B-5，其相当于方法A中的其中R＝OH、R9和R10＝H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7和R8如上文所定义的通式A-2和方法D中的其中R9和R10＝H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7和R8如上文所定义的通式D-2和方法E中的其中R9和R10＝H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7和R8如上文所定义的通式E-2；该方法用于合成构件B-6，其相当于方法A中的其中R＝Cl、R9和R10＝H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7和R8如上文所定义的通式A-2。
Figure A20068003593600841
其中W、Y和R5如上文所定义的通式B-1的3-氧代-丁酸甲基-或乙基-酯与硫酰氯或氯反应，得到通式B-2的氯取代的化合物。该通式B-2的化合物与其中A、Z、U、R7和R8如所定义的那样的通式B-3的酰胺或硫代酰胺反应，得到通式B-4的噁唑或噻唑酯。将通式B-4的酯用还原剂例如氢化铝锂还原，得到通式B-5的醇。通式B-5的醇与甲磺酰氯在碱如三乙胺的存在下在溶剂如二氯甲烷中反应，得到通式B-6的构件。
相应地或者通过已知方法可以获得其它化合物。
方法C：
该方法用于合成构件C-4，其相当于其中R＝OH、V是N、W是CH2、R9和R10是H、Z是价键、(C2-C6)烷基、-CH＝CH-、-C≡C-且A、Y、R6、R7和R8如所定义的那样的方法A中的通式A-2；该方法用于合成构件C-5，其相当于其中R＝Cl、V是N、W是CH2、R9和R10是H、Z是价键、(C2-C6)烷基、-CH＝CH-、-C≡C-且A、Y、R6、R7和R8如所定义的那样的方法A中的通式A-2。
Figure A20068003593600851
通过在回流的四氯甲烷中在自由基引发剂如AIBN的存在下用N-溴琥珀酰亚胺处理而将通式C-1的噁唑或噻唑酯(其相当于其中Z是价键、(C2-C6)烷基、-CH＝CH-或-C≡C-、W是CH2、V是N、Y是价键、R5是H且U、A、R7和R8如所定义的那样的方法B中的通式B-4)溴化，得到通式C-2的溴化产物。如果Z是(C2-C6)烷基或者如果Z是价键且环A是脂族碳环或脂族杂环，其中R7和R8不与同一碳原子键合，并且环A的直接与噁唑或噻唑部分连接的原子是碳原子且携带氢原子，直接与噁唑或噻唑环连接的碳原子也被溴化。通式C-2的溴化产物与其中Y是OH或者Y是NH(R6)的亲核试剂Y-R5在极性溶剂如四氢呋喃中在碱如DBU的存在下反应，得到通式C-3的化合物。如果直接与通式C-2的化合物的噁唑或噻唑环连接的碳原子也被溴化，其将在反应条件下消除以得到双键。该双键可以在钯催化剂的存在下在极性溶剂如乙醇或甲醇中被氢氢化。
将通式C-3的酯用还原剂例如氢化铝锂还原，得到通式C-4的醇。通式C-4的醇与甲磺酰氯在碱如三乙胺的存在下在溶剂如二氯甲烷中反应，得到通式C-5的构件。
相应地或者通过已知方法可以获得其它化合物。
方法D：
Figure A20068003593600861
其中R5、R7、R8、R9、R10、A、U、V、W、Y和Z如上文所定义的通式D-2的化合物与其中B、R1、R2、R3和R4如上文所定义的通式D-1的氟代-腈在碱如氢化钠的存在下在溶剂如二甲基甲酰胺中反应，得到通式D-3的化合物。如方法A中所述，在碱如三乙胺的存在下在溶剂如四氢呋喃和甲醇中将化合物D-3用盐酸羟胺处理，得到通式D-4的化合物。在微波照射下加热反应混合物可以促进该反应。通过与氯甲酸苯酯在碱如吡啶或二异丙基乙基胺的存在下反应、然后在微波照射下加热反应混合物以进行环化或者作为替代选择分离出所得的中间体并用碱如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯在溶剂如乙腈中处理该中间体而将化合物D-4转化为通式B-5的产物。
按照方法D获得了实施例25-29、47-64。
方法E：
Figure A20068003593600871
其中R5、R7、R8、R9、R10、A、U、V、W、Y和Z如上文所定义的通式E-2的化合物与其中B、R1、R2、R3和R4如上文所定义的通式E-1的苄基溴在碱如氢化钠的存在下在溶剂如二甲基甲酰胺中反应，得到通式E-3的化合物。如方法A中所述，在碱如三乙胺的存在下在溶剂如四氢呋喃和甲醇中将化合物E-3用盐酸羟胺处理，得到通式E-4的化合物。在微波照射下加热反应混合物可以促进该反应。通过与氯甲酸苯酯在碱如吡啶或二异丙基乙基胺的存在下反应、然后在微波照射下加热反应混合物以进行环化或者作为替代选择分离出所得的中间体并用碱如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯在溶剂如乙腈中处理该中间体而将化合物E-4转化为
通式E-5的产物。
按照方法E获得了实施例30-43。
方法F：
该方法用于合成构件F-3，其相当于其中R＝OH、R10＝H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7、R8和R9如上文所定义的方法A中的通式A-2和其中R10＝H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7、R8和R9如上文所定义的方法D中的通式D-2以及其中R10＝H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7、R8和R9如上文所定义的方法E中的通式E-2。
Figure A20068003593600881
在非极性溶剂如二氯甲烷中将通式B-5的化合物(由方法B中衍生得到)用氧化剂如二氧化锰处理，得到其中W、Y、U、Z、A、R5、R7和R8如所定义的那样的通式F-1的醛。通式F-1的醛与其中R9如所定义的那样的通式F-2的格氏试剂反应，得到通式F-3的仲醇。
相应地或者通过已知方法可以获得其它化合物。
方法G：
该方法用于合成构件G-3，其相当于其中R＝OH、R9是-CF2R``、R10＝H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7和R8如上文所定义的方法A中的通式A-2和其中R9是-CF2R``、R10＝H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7和R8如上文所定义的方法D中的通式D-2以及其中R9是-CF2R``、R10＝H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7和R8如上文所定义的方法E中的通式E-2。
Figure A20068003593600882
将通式F-1的化合物(由方法F衍生得到)用通式G-1的二氟三甲基甲硅烷基试剂在含有催化量的氟离子源如KF或四丁基氟化铵的极性溶剂如四氢呋喃中处理或者作为替代选择用通式G-2的溴二氟甲基试剂在铟的存在下在极性溶剂如四氢呋喃中在超声波浴中处理，得到通式G-3的仲醇。
相应地或者通过已知方法可以获得其它化合物。
方法H：
该方法用于合成构件H-3，其相当于方法E中的通式E-1。
Figure A20068003593600891
其中B、R1、R2、R3和R4如上文所定义的通式H-1的1-溴-4-甲基-苯与氰化铜在极性溶剂如二甲基甲酰胺中在提高的温度下反应，得到通式H-2的4-甲基-苄腈。通过在回流的四氯甲烷中在自由基引发剂如AIBN的存在下用N-溴琥珀酰亚胺处理而将通式H-2的4-甲基-苄腈溴化，得到通式H-3的4-溴甲基-苄腈。
方法I：
该方法用于合成通式I-7的化合物。
Figure A20068003593600901
将其中Q＝卤素、R’＝CH3或CH2CH3且U、W、Y、R5如上文所定义的通式I-1的化合物用还原剂如LiAlH4在溶剂如THF中或者用NaBH4在溶剂如乙醇/水中转化为I-2。通过在非极性溶剂如二氯甲烷中用氧化剂如二氧化锰处理可以将通式I-2的醇氧化为通式I-3的醛。通式I-3的醛与其中X是Cl或Br且R9如上文所定义(H除外)的通式I-4的格氏试剂反应，得到通式I-5的仲醇。构件I-5(或者当R9＝H时，I-2)与甲磺酰氯在碱如三乙胺的存在下在溶剂如二氯甲烷中反应，得到通式I-6的构件。其中X是-OH或-SH且R1、R2、R3和R4如所定义的那样的通式A-1的化合物与通式I-6的化合物在碱如碳酸铯或氢化钠的存在下在溶剂如二甲基甲酰胺中反应，得到通式I-7的化合物。如果在通式I-7的化合物中X＝S，硫原子可以通过本领域已知的方法被氧化(X＝SO或X＝SO2)，例如用氧化剂如间-氯过苯甲酸在非极性溶剂如二氯甲烷中氧化。通式I-7的化合物与盐酸羟胺在碱如三乙胺的存在下在溶剂如四氢呋喃和甲醇中反应，得到通式I-8的化合物。通过与氯甲酸苯酯在碱如吡啶的存在下反应并用碱如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯在溶剂如乙腈中处理该中间体而将该通式I-8的化合物转化为通式I-9的产物。通过使用催化量的过渡金属如钯和配体如三苯膦在碱如Cs2CO3的存在下在溶剂如DMF/水中与其中M1和M2可以独立地是氢或烷基(在烷基的情况下，M1/M2可以构成环系)且A、R7和R8如上文所定义的通式I-10的硼酸或硼酸酯反应将通式I-9的化合物转化为通式I-11的化合物。
按照该方法I获得了化合物44-46。
方法J：
Figure A20068003593600911
其中R1＝F且B、R2、R3、R5、R7、R8、U、V、X、W、Y和Z如上文所定义的通式J-1的化合物与亲核试剂如甲醇钠或醇在碱如叔丁醇钠的存在下在微波照射下反应，得到通式J-2的化合物。
按照方法J获得了实施例69。
方法K：
该方法用于合成构件K-6、K-7、K-9和K-10，其相当于其中R＝OH的方法A中的通式A-2、其中Y＝N，W＝CH2或C(O)，R10＝H，A、Z、U、R5、R7和R8如上文所定义且R9＝H或上文所定义的另一种取代基的方法D中的通式D-2和方法E中的通式E-2。
Figure A20068003593600921
式K-1的溴丙酮酸甲基-或乙基-酯与其中A、Z、U、R7和R8如上文所定义的通式K-2的酰胺或硫代酰胺反应，得到通式K-3的噁唑或噻唑酯。将通式K-3的酯用例如氢氧化钠皂化为通式K-4的羧酸，然后与其中R5和R6如上文所定义的通式R5R6NH的胺在本领域技术人员已知的反应条件下偶联，得到通式K-5的酰胺。作为替代选择，可以通过在三甲基铝的存在下在回流的甲苯中用通式R5R6NH的胺处理而从通式K-3的酯直接获得通式K-5的酰胺。通式K-5的化合物与强碱如二异丙基氨基锂(LDA)反应，然后与其中R9如上文所定义的通式R9CHO的醛反应，得到通式K-6的仲醇。作为替代选择，通式K-5的化合物与强碱如二异丙基氨基锂(LDA)反应，然后与二甲基甲酰胺(DMF)反应，得到通式K-8的醛，通过用其中X是Cl或Br且R9如上文所定义的通式R9MgX的格氏试剂处理而将通式K-8的醛衍生为通式K-6的仲醇。将通式K-6的酰胺用还原剂如二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原为通式K-7的胺。
可以用温和的还原剂如硼氢化钠将通式K-8的醛还原为通式K-9的伯醇。然后将通式K-9的酰胺用更强的还原剂如二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原为通式K-10的胺。
方法L：
该方法用于合成构件L-3，其相当于方法B中的通式B-2，其中B＝C(R4)，R1＝OR，R是(C1-C4)烷基或(C0-C2)亚烷基-(C3-C6)环烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，其中R2、R3和R4如上文所定义。
Figure A20068003593600931
通过在回流的二氯乙烷中用三氯化铝处理将其中R2、R3和R4如上文所定义的通式L-1的芳基甲基醚去甲基化，得到通式L-2的酚。通式L-2的酚与其中X是离去基团如卤素或磺酸酯的亲电试剂RX在极性溶剂如二甲基甲酰胺中在碱如碳酸钾的存在下反应，得到通式L-3的化合物。当使用氯二氟乙酸甲酯作为亲电试剂并且将反应混合物在溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中加热至60-120℃时，得到其中R是CHF2的通式L-3的化合物。
相应地或者通过已知方法可以获得其它化合物。
缩写列表：
  Ac   乙酰基
  AIBN   2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)
  Bn   苄基
  iBu   异丁基
  tBu   叔丁基
  BuLi   正丁基锂
  Bz   苯甲酰基
  Cy   环己基
  DBU   1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
  DCI   直接化学电离(MS)
  DCM   二氯甲烷
  DMAP   N，N-二甲基氨基吡啶
  DMF   N，N-二甲基甲酰胺
  DMSO   二甲基亚砜
  EE   乙酸乙酯
  eq   当量
  ESI   电喷雾电离(MS)
  FG   离去基团
  Hal   卤素
  HPLC   高效液相色谱
  LC-MS   与质谱联合的液相色谱
  Me   甲基
  MS   质谱
  MsCl   甲磺酰氯
  NBS   N-溴琥珀酰亚胺
  NMR   核磁共振
  p   对位
  Pd/C   披钯碳
  iPr   异丙基
  nPr   正丙基
  Rf  保留因子(TLC)
  tert  叔
  TBAF  四丁基氟化铵
  TFA  三氟乙酸
  TLC  薄层色谱
相应地或者通过已知方法可以制备其它式I化合物。
下文描述了制备上述实施例的实验操作：
方法B的构件的合成：
5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑
Figure A20068003593600951
1-甲基-环己烷甲酸酰胺
使25.0g 1-甲基-环己烷甲酸在200ml亚硫酰氯中回流三小时。在真空中蒸发冷却的反应混合物。将残余物溶于200ml四氢呋喃，滴加到300ml冰冷的33％氨溶液中。完全加入后，在真空中蒸发混合物，将残余物溶于200ml水，用每份200ml的乙酸乙酯萃取五次。合并有机层，用MgSO4干燥，在减压下除去溶剂，得到25.0g 1-甲基-环己烷甲酸酰胺，为油状物。
C8H15NO(141.21)，MS(ESI)：142.2(M+H+)。
4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-甲酸乙基酯
Figure A20068003593600961
将25.0g 1-甲基-环己烷甲酸酰胺混悬在40ml乙醇中，升温至50℃。在该温度下加入29.0ml 2-氯乙酰乙酸乙酯，在回流下加热反应混合物过夜。在减压下蒸发冷却的反应混合物，将所得残余物用色谱法纯化，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，得到21.0g 4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-甲酸乙基酯，为油状物，其放置后固化。
C14H21NO3(251.33)，MS(ESI)：252.2(M+H+)。
[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基]-甲醇
Figure A20068003593600962
将0.30g氢化铝锂溶于10ml干燥四氢呋喃。加入溶解在20ml四氢呋喃中的2.0g 4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-甲酸乙基酯。将反应混合物在室温下搅拌一小时，然后向冰冷的混合物中加入50ml乙酸乙酯和50ml饱和氯化铵溶液。将反应混合物用每份60ml的乙酸乙酯萃取五次。合并有机层，用MgSO4干燥，在减压下除去溶剂，得到1.54g[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基]-甲醇，为油状物。
C12H19NO2(209.29)，MS(ESI)：210.2(M+H+)。
5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑
Figure A20068003593600963
将1.54g[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基]-甲醇溶于10ml二氯甲烷，加入1.53ml三乙胺和0.68ml甲磺酰氯。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入40ml二氯甲烷，将反应混合物用50ml水和50ml盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，在减压下除去溶剂。得到1.68g 5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑，为油状物。
C12H18ClNO(227.74)，MS(ESI)：228.2(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.73。
5-氯甲基-2-环己基-4-甲基-噁唑
按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑所述的方法，从可商购获得的环己烷甲酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯得到5-氯甲基-2-环己基-4-甲基-噁唑。
C11H16ClNO(213.71)，MS(ESI)：214.1(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.64。
5-氯甲基-4-甲基-2-(顺式/反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑
Figure A20068003593600972
按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑所述的方法，从可商购获得的顺式/反式-4-(三氟甲基)环己烷甲酸和2-氯乙酰乙酸乙酯得到顺式与反式5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑的混合物。
C12H15ClF3NO(281.71)，MS(ESI)：282.1(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.64。
5-氯甲基-2-(反式-1，4-甲氧基-环己基)-4-甲基-噁唑
Figure A20068003593600981
按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑所述的方法，从可商购获得的4-甲氧基环己烷甲酸和2-氯乙酰乙酸乙酯得到5-氯甲基-2-(反式-1，4-甲氧基-环己基)-4-甲基-噁唑。
C12H18ClNO2(243.74)，MS(ESI)：244.1(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.31。
5-氯甲基-2-环己基-4-甲基-噻唑
Figure A20068003593600982
环己烷硫代甲酸酰胺
Figure A20068003593600983
将25.0g环己烷甲酰胺溶于200ml甲苯，加入8.74g五硫化磷，然后加入33.0g碳酸氢钠。将反应混合物升温至115℃，搅拌过夜。将反应混合物经过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷洗涤。在减压下蒸发滤液。将残余物溶于250ml二氯甲烷，将有机层用100ml水洗涤三次，用100ml盐水洗涤两次。水层用100ml二氯甲烷萃取五次。合并有机层，用MgSO4干燥，在减压下除去溶剂。将所得残余物用色谱法纯化，洗脱剂为二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1，得到7.92g环己烷硫代甲酸酰胺，为黄色固体。
C7H13NS(143.25)，MS(ESI)：144.2(M+H+)。
5-氯甲基-2-环己基-4-甲基-噻唑
Figure A20068003593600991
按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑所述的方法，从环己烷硫代甲酸酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯得到5-氯甲基-2-环己基-4-甲基-噻唑。
C11H16ClNS(229.77)，MS(ESI)：230.1(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.74。
4-(5-氯甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑所述的方法，从可商购获得的4-硫代氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和2-氯乙酰乙酸乙酯得到4-(5-氯甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
C15H23ClN2O2S(330.88)，MS(ESI)：331.1(M+H+)。
1-苯基-哌啶-4-甲酸酰胺
Figure A20068003593601001
4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基-苯基)-吡啶鎓盐酸盐
Figure A20068003593601002
将113.4g 1-氯-2，4-二硝基苯与57.0g异烟酰胺的混合物在105℃下搅拌一小时三十分钟。冷却反应混合物，加入300ml甲醇稀释。使混悬液升温，过滤。将不溶性残余物用甲醇洗涤，收集，在真空中干燥，得到99.4g4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基-苯基)-吡啶鎓盐酸盐，为白色固体。
C12H9N4O5.Cl(324.68)。
4-氨基甲酰基-1-苯基-吡啶鎓盐酸盐
Figure A20068003593601003
将30.0g 4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基-苯基)-吡啶鎓盐酸盐与22.4g苯胺在600ml甲醇中的混悬液在室温下搅拌四天。将混悬液升温至55℃，在该温度下搅拌一小时。将所得溶液冷却，在真空中除去溶剂。将所得残余物混悬在300ml丙烷-2-酮中，在室温下搅拌。过滤不溶性残余物，在真空中干燥，得到27.3g 4-氨基甲酰基-1-苯基-吡啶鎓盐酸盐。
C12H11N2O.Cl(234.69)，MS(ESI)：199.1(M+H+)。
1-苯基-哌啶-4-甲酸酰胺
Figure A20068003593601011
将2.0g披钯碳(10％)加入到22.7g 4-氨基甲酰基-1-苯基-吡啶鎓盐酸盐在500ml乙醇EtOH中的溶液中。将反应混合物在室温下、于3巴的氢气氛下搅拌一小时。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，用乙醇洗涤。在真空中蒸发滤液。将所得残余物用硅胶快速色谱纯化，洗脱剂为乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1＝＞4∶1，得到6.9g 1-苯基-哌啶-4-甲酸酰胺，为固体。
C12H16N2O(204.27)，MS(ESI)：205.0(M+H+)。
4-(5-氯甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-1-苯基-哌啶
按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑所述的方法，从1-苯基-哌啶-4-甲酸酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯得到4-(5-氯甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-1-苯基-哌啶。
C16H19ClN2S(306.86)，MS(ESI)：307.0(M+H+)。
5-氯甲基-2-(4，4-二氟-环己基)-4-甲氧基甲基-噻唑
Figure A20068003593601013
2-氯-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲基酯
Figure A20068003593601021
将46.0g 4-甲氧基乙酰乙酸乙酯溶于500ml二氯甲烷。一次性加入28.1ml硫酰氯。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，将所得残余物溶于300ml乙酸乙酯，用100ml水和100ml盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，在减压下除去溶剂。将所得残余物用硅胶色谱纯化，洗脱剂为正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1＝＞2∶1，得到45.0g 2-氯-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲基酯，为黄色油状物。
C6H9ClO4(180.59)，MS(ESI)：181.2(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.31
4，4-二氟-环己烷硫代甲酸酰胺
Figure A20068003593601022
按照针对1-甲基-环己烷甲酸酰胺和环己烷硫代甲酸酰胺所述的方法，从可商购获得的4，4-二氟-环己烷甲酸得到4，4-二氟-环己烷硫代甲酸酰胺。
C7H11F2NS(179.23)，MS(ESI)：180.1(M+H+)。
2-(4，4-二氟-环己基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-甲酸甲基酯
Figure A20068003593601023
将7.0g 4，4-二氟-环己烷硫代甲酸酰胺和8.46g 2-氯-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲基酯溶于70ml乙醇，在回流下加热过夜。在减压下蒸发冷却的反应混合物，将所得残余物用二氧化硅色谱纯化，洗脱剂为正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1＝＞2∶1，得到4.0g 2-(4，4-二氟-环己基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-甲酸甲基酯，为油状物。
C13H17F2NO3S(305.35)，MS(ESI)：306.2(M+H+)，+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.14。
5-氯甲基-2-(4，4-二氟-环己基)-4-甲氧基甲基-噻唑
按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑所述的方法，从2-(4，4-二氟-环己基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-甲酸甲基酯得到5-氯甲基-2-(4，4-二氟-环己基)-4-甲氧基甲基-噻唑。
C12H16ClF2NOS(295.78)，MS(ESI)：296.2(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.60。
5-氯甲基-2-(2-环己基-乙基)-4-甲氧基甲基-噻唑
按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑和5-氯甲基-2-(4，4-二氟-环己基)-4-甲氧基甲基-噻唑所述的方法，从2-氯-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲基酯和3-环己基-丙酸得到5-氯甲基-2-(2-环己基-乙基)-4-甲氧基甲基-噻唑。
C14H22ClNOS(287.85)，MS(ESI)：288.0(M+H+)。
5-氯甲基-2-环庚基-4-甲氧基甲基-噻唑
Figure A20068003593601041
按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑和5-氯甲基-2-(4，4-二氟-环己基)-4-甲氧基甲基-噻唑所述的方法，从2-氯-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲基酯和环庚烷甲酸得到5-氯甲基-2-环庚基-4-甲氧基甲基-噻唑。
C13H20ClNOS(273.83)，MS(ESI)：274.0(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.71。
5-氯甲基-2-[反式-1，4-(4-氯-苯基)-环己基]-4-甲氧基甲基-噻唑
Figure A20068003593601042
按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑和5-氯甲基-2-(4，4-二氟-环己基)-4-甲氧基甲基-噻唑所述的方法，从2-氯-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲基酯和4-(4-氯-苯基)-环己烷甲酸得到5-氯甲基-2-[反式-1，4-(4-氯-苯基)-环己基]-4-甲氧基甲基-噻唑。
C18H21Cl2NOS(370.34)，MS(ESI)：370.0(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.68。
5-氯甲基-2-环戊基-4-甲氧基甲基-噁唑
按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑和5-氯甲基-2-(4，4-二氟-环己基)-4-甲氧基甲基-噻唑所述的方法，从2-氯-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲基酯和环戊烷甲酸得到5-氯甲基-2-环戊基-4-甲氧基甲基-噁唑。
C11H16ClNO2(229.71)，MS(ESI)：230.1(M+H+)。
4-甲氧基甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-甲酸甲基酯
Figure A20068003593601052
将10.5g 6-三氟甲基-硫代烟酰胺(按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑和5-氯甲基-2-(4，4-二氟-环己基)-4-甲氧基甲基-噻唑所述的方法从6-三氟甲基-烟酸衍生得到)和10.0g 2-氯-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲基酯溶于100ml乙醇，在回流下加热过夜。在减压下蒸发冷却的反应混合物，将所得残余物用RP-HPLC纯化，得到1.9g 4-甲氧基甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-甲酸甲基酯。
C13H11F3N2O3S(332.30)，MS(ESI)：333.0(M+H+)。
5-(5-氯甲基-4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-三氟甲基-吡啶
Figure A20068003593601061
按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑所述的方法，从4-甲氧基甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-甲酸甲基酯得到5-(5-氯甲基-4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-三氟甲基-吡啶。
C12H10ClF3N2OS(322.74)，MS(ESI)：322.9(M+H+)。
[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-甲醇
按照针对[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基]-甲醇所述的方法，从6-三氟甲基-硫代烟酰胺(按照针对环己烷硫代甲酸酰胺所述的方法从6-(三氟甲基)烟酰胺衍生得到)和2-氯乙酰乙酸乙酯得到[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-甲醇。
C11H9F3N2OS(274.27)，MS(ESI)：275.1(M+H+)。
[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-甲醇
Figure A20068003593601071
6-苄氧基-3-氧代-己酸乙基酯
Figure A20068003593601072
在-40℃下，向搅拌着的2.44g氢化钠(55％，在油中)在80ml四氢呋喃中的混悬液中加入溶解在25ml四氢呋喃中的7.0ml乙酰乙酸乙酯。将所得混合物在-20℃下搅拌三十分钟。反应混合物变得澄清。然后加入22.0ml正丁基锂(2.5M在正庚烷中的溶液)，将反应混合物在0℃下搅拌十五分钟。然后加入溶解在25ml四氢呋喃中的7.3ml苄基2-溴乙基醚。将反应混合物在0℃下搅拌两小时，然后在室温下搅拌过夜。
加入200ml饱和NH4Cl溶液，将混合物用每份150ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用水洗涤，用MgSO4干燥，然后在真空中蒸发溶剂，得到13.9g 6-苄氧基-3-氧代-己酸乙基酯粗品，为黄色油状物。将该物质不经纯化即用于下一步。
C15H20O4(264.32)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.23。
6-苄氧基-2-氯-3-氧代-己酸乙基酯
Figure A20068003593601073
向搅拌着的13.9g 6-苄氧基-3-氧代-己酸乙基酯在50ml二氯甲烷中的溶液中滴加4.3ml硫酰氯。将反应混合物在0℃下、然后在室温下搅拌三十分钟。将反应混合物倒在冰上，用每份150ml的二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用水洗涤，用MgSO4干燥，然后在真空中蒸发溶剂，得到14.9g 6-苄氧基-2-氯-3-氧代-己酸乙基酯粗品，为黄色油状物。
C15H19ClO4(298.77)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1)＝0.16。
[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-甲醇
Figure A20068003593601081
按照针对[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基]-甲醇所述的方法，从6-三氟甲基-硫代烟酰胺(按照针对环己烷硫代甲酸酰胺所述的方法从6-(三氟甲基)烟酰胺衍生得到)和6-苄氧基-2-氯-3-氧代-己酸乙基酯得到[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-甲醇。
C20H19F3N2O2S(408.45)，MS(ESI)：409.2(M+H+)。
5-氯甲基-2-(2-环己基-乙烯基)-4-甲氧基甲基-噻唑
Figure A20068003593601082
按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑和5-氯甲基-2-(4，4-二氟-环己基)-4-甲氧基甲基-噻唑所述的方法，从2-氯-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲基酯和3-环己基-丙烯酸得到5-氯甲基-2-(2-环己基-乙烯基)-4-甲氧基甲基-噻唑。
C14H20ClNOS(285.84)，MS(ESI)：286.1(M+H+)。
[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-甲醇
Figure A20068003593601091
反式-1，4-三氟甲基-环己烷甲酸酰胺
将14.0g 4-三氟甲基-环己烷甲酸酰胺(顺式与反式的混合物，按照针对1-甲基-环己烷甲酸酰胺所述的方法从可商购获得的4-(三氟甲基)环己基甲酸得到)溶于140ml甲醇，分成10份。向每一份中加入2.4g叔丁醇钾，将各混合物在90℃于微波照射下加热三十分钟。然后合并各份，在真空中蒸发溶剂，将残余物溶于100ml乙酸乙酯和100ml水。将水相用每份100ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，得到12.68g反式-1，4-三氟甲基-环己烷甲酸酰胺，为固体。
＝C8H12F3NO(195.19)，MS(ESI)：196.2(M+H+)。
[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-甲醇
Figure A20068003593601093
按照针对[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基]-甲醇所述的方法，从反式-1，4-三氟甲基-环己烷硫代甲酸酰胺(按照针对环己烷硫代甲酸酰胺所述的方法从反式-1，4-三氟甲基-环己烷甲酸酰胺衍生得到)和2-氯乙酰乙酸乙酯得到[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-甲醇。
C12H16F3NOS(279.33)，MS(ESI)：280.1(M+H+)。
[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-甲醇
Figure A20068003593601101
按照针对[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基]-甲醇所述的方法，从反式-1，4-三氟甲基-环己烷甲酸酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯得到[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-甲醇。
C12H16F3NO2(263.26)，MS(ESI)：264.2(M+H+)。
按照方法C的构件合成：
5-氯甲基-2-环己基-4-乙氧基甲基-噁唑
Figure A20068003593601102
2-(1-溴-环己基)-4-溴甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯
Figure A20068003593601111
向回流着的5.0g 2-环己基-4-甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯(按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑所述的方法从可商购获得的环己烷甲酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯衍生得到)在150ml四氯甲烷中的混合物中逐份加入9.38g N-溴琥珀酰亚胺和2.77g 2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)的混合物。将反应混合物在回流下加热三小时。冷却反应混合物，经过硅藻土垫过滤，在真空中蒸发滤液，所得残余物用硅胶色谱纯化，洗脱剂为正庚烷∶乙酸乙酯＝20∶1＝＞5∶1，得到5.0g 2-(1-溴-环己基)-4-溴甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯，为油状物。
C13H17Br2NO3(395.09)，MS(ESI)：394.0，396.0，397.9(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.50。
Figure A20068003593601112
2-环己基-4-乙氧基甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯
将1.25g 2-(1-溴-环己基)-4-溴甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯溶于15ml乙醇。加入176mg氢化钠，将反应混合物在65℃下搅拌一小时。冷却反应混合物，加入乙酸中和(pH～6)。加入50mg披钯碳(10％)，将反应混合物在氢气氛下搅拌一小时。通过硅藻土垫滤出催化剂，在真空中蒸发滤液，将所得粗物质用反相HPLC纯化，得到370mg 2-环己基-4-乙氧基甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯，为油状物。
C15H23NO4(281.35)，MS(ESI)：282.2(M+H+)。
5-氯甲基-2-环己基-4-乙氧基甲基-噁唑
Figure A20068003593601121
按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑所述的方法，从2-环己基-4-乙氧基甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯得到5-氯甲基-2-环己基-4-乙氧基甲基-噁唑。
C13H20ClNO2(257.76)，MS(ESI)：258.2(M+H+)。
5-氯甲基-2-环己基-4-甲氧基甲基-噁唑
Figure A20068003593601122
2-环己-1-烯基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-甲酸甲基酯
Figure A20068003593601123
将14.7g 2-(1-溴-环己基)-4-溴甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯溶于150ml甲醇。加入6.03g甲醇钠，将反应混合物在65℃下搅拌一小时。冷却反应混合物，加入乙酸酸化(pH～6)。在真空中除去溶剂。将残余物溶于250ml乙酸乙酯，用80ml水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后在真空中除去溶剂。将残余物用反相HPLC纯化，得到5.30g 2-环己-1-烯基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-甲酸甲基酯，为油状物。
C13H17NO4(251.28)，MS(ESI)：252.2(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.14。
2-环己基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-甲酸甲基酯
Figure A20068003593601131
将5.30g 2-环己-1-烯基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-甲酸甲基酯溶于40ml甲醇。加入500mg披钯碳(10％)，将反应混合物在氢气氛下搅拌过夜。通过硅藻土垫滤出催化剂，在真空中蒸发滤液，得到4.70g 2-环己基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-甲酸甲基酯，为油状物。
C13H19NO4(253.30)，MS(ESI)：254.3(M+H+)。
5-氯甲基-2-环己基-4-甲氧基甲基-噁唑
按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑所述的方法，从2-环己基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-甲酸甲基酯得到5-氯甲基-2-环己基-4-甲氧基甲基-噁唑。
C12H18ClNO2(243.74))，MS(ESI)：245.2(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.69。
5-氯甲基-2-环庚基-4-甲氧基甲基-噁唑
Figure A20068003593601141
按照针对5-氯甲基-2-环己基-4-甲氧基甲基-噁唑所述的方法，从2-环庚基-4-甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯(按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑所述的方法从可商购获得的环庚烷甲酸和2-氯乙酰乙酸乙酯衍生得到)得到5-氯甲基-2-环庚基-4-甲氧基甲基-噁唑。
C13H20ClNO2(257.76)，MS(ESI)：258.2(M+H+)。
顺式/反式-5-氯甲基-4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑
Figure A20068003593601142
按照针对5-氯甲基-2-环己基-4-甲氧基甲基-噁唑所述的方法，从顺式/反式-4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-甲酸乙基酯(按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑所述的方法从可商购获得的4-三氟甲基-环己烷甲酸和2-氯乙酰乙酸乙酯衍生得到)得到顺式与反式5-氯甲基-4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑的混合物。
C13H17ClF3NO2(311.73)，MS(ESI)：312.1(M+H+)。
4-(5-氯甲基-2-环己基-噁唑-4-基甲基)-吗啉
Figure A20068003593601151
2-环己-1-烯基-4-吗啉-4-基甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯
Figure A20068003593601152
将1.25g 2-(1-溴-环己基)-4-溴甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯溶于15ml四氢呋喃。加入1.38ml吗啉和0.5ml DBU，将反应混合物在65℃下搅拌三小时。在真空中除去溶剂，将所得粗物质用反相HPLC纯化。将冻干物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3和2N NaOH溶液洗涤，将有机层用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，得到580mg 2-环己-1-烯基-4-吗啉-4-基甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯，为油状物。
C17H24N2O4(320.39)，MS(ESI)：321.2(M+H+)。
2-环己基-4-吗啉-4-基甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯
Figure A20068003593601161
将580mg 2-环己-1-烯基-4-吗啉-4-基甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯溶于15ml甲醇。加入50mg披钯碳(10％)，将反应混合物在氢气氛下搅拌一小时。通过硅藻土垫滤出催化剂，在真空中蒸发滤液，得到570mg 2-环己基-4-吗啉-4-基甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯，为油状物。
C17H26N2O4(322.41)，MS(ESI)：323.3(M+H+)。
4-(5-氯甲基-2-环己基-噁唑-4-基甲基)-吗啉
按照针对5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑所述的方法从2-环己基-4-吗啉-4-基甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯得到4-(5-氯甲基-2-环己基-噁唑-4-基甲基)-吗啉。
C15H23ClN2O2(298.82)，MS(ESI)：299.2(M+H+)。
(5-氯甲基-2-环己基-噁唑-4-基甲基)-二乙基-胺
Figure A20068003593601163
按照针对4-(5-氯甲基-2-环己基-噁唑-4-基甲基)-吗啉和5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑所述的方法，从2-(1-溴-环己基)-4-溴甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯和二乙胺得到(5-氯甲基-2-环己基-噁唑-4-基甲基)-二乙基-胺。
C15H25ClN2O(284.83)，MS(ESI)：285.2(M+H+)。
按照方法F的构件合成：
4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-甲醛
Figure A20068003593601171
将1.0g[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-甲醇溶于30ml二氯甲烷。加入4.29g二氧化锰(IV)，将所得混合物在回流下加热四小时。冷却反应混合物，通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液，得到600mg 4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-甲醛，为黄色油状物。
C12H14F3NOS(277.31)，MS(ESI)：278.1(M+H+)。
1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-苯基-乙醇
Figure A20068003593601172
在氩清洗的烧瓶中放置107mg镁。加入少量碘晶体。十分钟后加入20ml***。加入0.1ml苄基溴。当反应开始时，碘的褐色消失。然后加入680mg苄基溴。升高反应温度至35℃。当反应温度降至室温时，搅拌另外三十分钟。然后加入溶解在10ml***中的600mg 4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-甲醛，在室温下搅拌十五分钟。然后将反应混合物在冰浴中冷却，加入20ml水淬灭。将混合物用每份50ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥。在真空中蒸发溶剂，得到1.10g1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-苯基-乙醇，为黄色油状物。
C19H22F3NOS(369.45)，MS(ESI)：370.2(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝2.1)＝0.18。
1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-吡啶-2-基-乙醇
Figure A20068003593601181
将4.3ml1M乙基溴化镁溶液加入到0.43ml 2-甲基吡啶在40ml二丁醚中的溶液中。将反应混合物在140℃下搅拌四十分钟。然后向反应混合物中通入氩气流鼓泡十分钟。将混合物冷却至70℃。加入溶解在50ml四氢呋喃中的1.0g 4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-甲醛，在室温下搅拌三十分钟。将反应混合物倒在冰上，用每份80ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥。在真空中蒸发溶剂。将所得残余物在硅胶上纯化，洗脱剂为正庚烷∶乙酸乙酯＝40∶1＝＞1∶10，得到580mg1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-吡啶-2-基-乙醇，为黄色油状物。
C18H21F3N2OS(370.44)，MS(ESI)：371.2(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1.1)＝0.06。
2-(4-氟-苯基)-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙醇
Figure A20068003593601182
按照针对1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-苯基-乙醇所述的方法，从4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-甲醛(按照针对4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-甲醛所述的方法从[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-甲醇衍生得到)和4-氟苄基溴化镁得到2-(4-氟-苯基)-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙醇。
C18H14F4N2OS(382.38)，MS(ESI)：383.1(M+H+)。
1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇
Figure A20068003593601191
按照针对1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-苯基-乙醇所述的方法，从4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-甲醛(按照针对4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-甲醛所述的方法从[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-甲醇衍生得到)和乙基溴化镁得到1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇。
C13H13F3N2OS(302.32)，MS(ESI)：303.1(M+H+)。
1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇
Figure A20068003593601192
按照针对1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-苯基-乙醇所述的方法，从4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-甲醛和乙基溴化镁得到1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇。
C14H20F3NOS(307.38)，MS(ESI)：308(M+H+)。
1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙烷-1-醇
Figure A20068003593601193
按照针对1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-苯基-乙醇所述的方法，从4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-甲醛(按照针对4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-甲醛所述的方法从[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-甲醇衍生得到)和乙基溴化镁得到1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙烷-1-醇。
C14H20F3NO2(291.32)，MS(ESI)：292.2(M+H+)。
按照方法G的构件合成：
2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙醇
Figure A20068003593601201
向冰冷却的2.0g 4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-甲醛(按照针对4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-甲醛所述的方法从[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-甲醇衍生得到)与1.09ml(三氟甲基)三甲基硅烷在10ml四氢呋喃中的溶液中加入100mg四丁基氟化铵。将反应混合物在室温下搅拌三十分钟。然后加入20ml 2N HCl，将混合物在室温下搅拌三十分钟。将混合物用每份50ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥。在真空中蒸发溶剂，得到1.5g 2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙醇，为固体。
C12H8F6N2OS(342.26)，MS(ESI)：343.1(M+H+)。
2，2，2-三氟-1-[反式-1，4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙醇
Figure A20068003593601202
按照针对2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙醇所述的方法，从4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-甲醛和(三氟甲基)三甲基硅烷得到2，2，2-三氟-1-[反式-1，4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙醇。
C13H15F6NOS(347.33)，MS(ESI)：348.1(M+H+)。
2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯-1-醇
Figure A20068003593601211
向5.0g 4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-甲醛(按照针对4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-甲醛所述的方法从[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-甲醇衍生得到)与4.33g 3-溴-3，3-二氟丙烯在25ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入2.11g铟，将所得混悬液在超声波浴中搅拌三小时。然后加入20ml 1N HCl，将混合物在室温下搅拌三十分钟。将混合物用每份50ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥。在真空中蒸发溶剂。将所得残余物用反相HPLC纯化，得到4.67g 2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯-1-醇，为无色冻干物。
C14H11F5N2OS(350，31)，MS(ESI)：351.1(M+H+)。
2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁烷-1-醇
Figure A20068003593601212
将500mg 2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯-1-醇溶于50ml乙酸乙酯。加入50mg披钯碳(5％)，将反应混合物在室温和氢气氛下搅拌。三小时后，滤出催化剂，在真空中蒸发滤液，得到490mg 2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁烷-1-醇，为白色固体。
C14H13F5N2OS(352.33)，MS(ESI)：353.1(M+H+)。
按照方法H的构件合成：
4-溴甲基-2-氯-苄腈
Figure A20068003593601221
2-氯-4-甲基-苄腈
Figure A20068003593601222
将25.0g 4-溴-3-氯甲苯和21.8g氰化铜(I)溶于200ml二甲基甲酰胺，在150℃下搅拌三小时。冷却反应混合物，加入300ml乙酸乙酯稀释，用每份150ml的饱和NH4Cl溶液萃取三次。滤出沉淀，滤液用MgSO4干燥，然后在真空中浓缩，得到17.3g 2-氯-4-甲基-苄腈。该物质不经纯化即用于下一步。
C8H6ClN(151.60)。
4-溴甲基-2-氯-苄腈
将17.3g 2-氯-4-甲基-苄腈溶于50ml四氯甲烷，加热至回流。历经一小时分五份加入24.3g N-溴琥珀酰亚胺与7.48g 2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)的混合物。将反应混合物在回流下加热另外三小时。冷却反应混合物，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液用100ml饱和NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥，在真空中除去溶剂。将所得残余物溶于200ml四氢呋喃，在冰浴中冷却至0℃。加入88.0ml亚磷酸二乙酯，然后加入117.0ml N，N-二异丙基乙基胺。除去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌四小时。将反应混合物倒在400ml 50％NaHCO3溶液中，用400ml***萃取。分离有机层，用200ml 50％NaHCO3溶液和200ml水洗涤，然后用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂。将所得残余物在硅胶上纯化，洗脱剂为正庚烷∶乙酸乙酯＝19∶1，得到13.0g 4-溴甲基-2-氯-苄腈，为固体。
C8H5BrClN(230.49)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.31。
8-甲基-喹啉-5-甲腈
Figure A20068003593601231
将4.0g 8-溴-5-甲基-喹啉和1.69g氰化铜(I)溶于16ml二甲基甲酰胺，在微波照射下于200℃搅拌三十分钟。冷却反应混合物，倒在50ml 2N HCl中，用100ml乙酸乙酯萃取。将有机层用50ml 2N HCl和30ml盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂。将所得残余物在硅胶上纯化，洗脱剂为正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1，得到3.0g 8-甲基-喹啉-5-甲腈。
C11H8N2(168.20)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.20。
8-溴甲基-喹啉-5-甲腈
Figure A20068003593601232
按照针对4-溴甲基-2-氯-苄腈所述的方法，从8-甲基-喹啉-5-甲腈得到8-溴甲基-喹啉-5-甲腈。
C11H7BrN2(247.10)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.24。
4-溴甲基-萘-1-甲腈
Figure A20068003593601241
按照针对4-溴甲基-2-氯-苄腈所述的方法，从可商购获得的1-氰基-4-甲基萘得到4-溴甲基-萘-1-甲腈。
C12H8BrN(246.11)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.38。
4-溴甲基-2-三氟甲基-苄腈
Figure A20068003593601242
按照针对4-溴甲基-2-氯-苄腈所述的方法，从可商购获得的4-甲基-2-(三氟甲基)-苄腈得到4-溴甲基-2-三氟甲基-苄腈。
C9H5BrF3N(264.05)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.25。
2-溴-4-溴甲基-苄腈
Figure A20068003593601243
按照针对4-溴甲基-2-氯-苄腈所述的方法，从可商购获得的2-溴-4-甲基-苄腈得到2-溴-4-溴甲基-苄腈。
C8H5Br2N(274.94)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.30。
6-溴甲基-2-氯-烟腈(nicotinonitrile)
Figure A20068003593601251
按照针对4-溴甲基-2-氯-苄腈所述的方法，从可商购获得的2-氯-6-甲基-烟腈得到6-溴甲基-2-氯-烟腈。
C7H4BrClN2(231.48)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.48。4-溴甲基-2-氟-苄腈
Figure A20068003593601252
按照针对4-溴甲基-2-氯-苄腈所述的方法，从可商购获得的2-氟-4-甲基-苄腈得到4-溴甲基-2-氟-苄腈。
C8H5BrFN(214.04)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.25。
按照方法K的构件合成：
[5-羟甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-基]-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure A20068003593601261
2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-甲酸甲基酯
Figure A20068003593601262
向5.2g反式-1，4-三氟甲基-环己烷硫代甲酸酰胺在80mL乙醇中的溶液中滴加3.4mL溴丙酮酸甲酯。将所得混合物在室温下搅拌过夜，在减压下浓缩，然后加入100mL乙酸乙酯。将所得混悬液在0℃下搅拌45分钟，过滤固体，用庚烷和二异丙醚洗涤，得到5.7g 2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-甲酸甲基酯，为白色固体。
C12H14F3NO2S(293.31)，MS(ESI)：294(M+H+)。
2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-甲酸
Figure A20068003593601263
在0℃下，向6.2g 2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-甲酸甲基酯在70mL乙醇中的溶液中加入32mL 1M氢氧化钠水溶液。将所得混合物搅拌1小时，使温度升至室温。加入另外5mL 1M氢氧化钠水溶液，将混合物在室温下搅拌15分钟。加入150mL水，将反应混合物用20mL乙酸乙酯萃取。将水层用饱和KHSO4水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取数次。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到4.6g 2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-甲酸，为米黄色固体。
C11H12F3NO2S(279.28)，MS(EI)：279(M+)。
[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-基]-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure A20068003593601271
向17.8g 2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-甲酸在700mL二氯甲烷中的溶液中加入12.1g 4-三氟甲基哌啶盐酸盐、33mL N，N-二异丙基乙基胺、16g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1.3g 1-羟基苯并***。将所得混合物在室温下搅拌7小时。在减压下浓缩反应体积至一半，将混合物倒在水上，用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化(梯度从庚烷100至庚烷50/乙酸乙酯50)，得到22g 2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-甲酸，为白色固体。
C17H20F6N2OS(414.42)，MS(ESI)：415(M+H+)。
2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-噻唑-5-甲醛
在-78℃下，向22g 2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-甲酸在300mL四氢呋喃中的溶液中滴加47.8mL 2M二异丙基氨基锂在四氢呋喃/庚烷中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌5分钟，加入11.7mL无水二甲基甲酰胺。将所得混合物在-78℃下搅拌15分钟。加入5mL乙酸乙酯和2mL水，使温度升至室温。将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化(梯度从庚烷100至庚烷50/乙酸乙酯50)，得到16.8g 2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-噻唑-5-甲醛，为白色固体。
C18H20F6N2O2S(442.43)，MS(ESI)：443(M+H+)。
[5-羟甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-基]-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure A20068003593601281
在0℃下，向5g 2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-噻唑-5-甲醛在90mL甲醇中的溶液中加入427mg硼氢化钠。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，加入乙酸乙酯/水。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到5g[5-羟甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-基]-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮，为无色胶状物。
C18H22F6N2O2S(444.41)，MS(ESI)：445.0(M+H+)。
[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-甲醇
Figure A20068003593601282
在室温下，向5g[5-羟甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-基]-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮在50mL四氢呋喃中的溶液中加入10mL1M二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入另外11.5mL 1M二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液，将混合物在室温下搅拌45分钟。由于存在剩余的原料，加入另外23mL 1M二异丁基氢化铝溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。由于存在剩余的原料，加入另外10mL 1M二异丁基氢化铝溶液，将混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下部分地除去溶剂，将混合物倒在冷的NaHSO4水溶液和二氯甲烷上。将反应混合物用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物在二异丙醚/庚烷中研制，过滤，得到1.75g[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-甲醇，为白色固体。
C18H24F6N2OS(430.46)，MS(ESI)：431.1(M+H+)。
1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇
Figure A20068003593601291
[5-(1-羟基-丙基)-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-基]-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure A20068003593601292
在0℃下，向0.67g 2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-噻唑-5-甲醛在6mL四氢呋喃中的溶液加入1.5mL 1M乙基溴化镁溶液。将所得混合物在0℃下搅拌35分钟。加入另外0.5mL 1M乙基溴化镁溶液。在0℃下10分钟后，将反应混合物倒在乙酸乙酯/饱和氯化铵水溶液上，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化(梯度从庚烷99/乙酸乙酯1至庚烷50/乙酸乙酯50)，得到0.5g[5-(1-羟基-丙基)-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-基]-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮，为无色胶状物。
C20H26F6N2O2S(472.50)，MS(ESI)：473.2(M+H+)。
1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇
Figure A20068003593601301
在室温下，向5.9g[5-(1-羟基-丙基)-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-基]-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮在60mL四氢呋喃中的溶液中加入15mL 1M二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入另外5mL 1M二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。由于存在剩余的原料，加入另外5mL 1M二异丁基氢化铝溶液，将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物倒在NaHSO4水溶液和二氯甲烷上，用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(梯度从庚烷90/乙酸乙酯10至庚烷50/乙酸乙酯50)，得到3.5g 1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇。
C20H28F6N2OS(458.51)，MS(ESI)：459.1(M+H+)。
按照方法L的构件合成：
2-二氟甲氧基-4-氟-苄腈
Figure A20068003593601302
按照以前的出版物1制备4-氟-2-甲氧基-苄腈：
向1g 4-氟-2-甲氧基-苄腈在15mL二氯乙烷中的溶液中加入1.1g三氯化铝。使所得混合物回流1天，然后缓慢倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用10％氢氧化钠水溶液洗涤两次。合并碱性层，用乙酸乙酯洗涤两次，用浓盐酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机萃取液，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到0.78g 4-氟-2-
                         
JP9143139
羟基-苄腈，为白色固体。
C7H4FNO(137.11)，MS(ESI)：138.17(M+H+)。
向4.6g 4-氟-2-羟基-苄腈在15mL无水二甲基乙酰胺中的溶液中加入6.8g氯二氟乙酸甲酯和6.5g碳酸钾。通过向所得混合物中用氩气鼓泡而将其脱气，加热至110℃达2h，然后加入另外6.5g氯二氟乙酸甲酯和6.5g碳酸钾。将所得混合物加热至110℃达另外一小时，然后在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯吸收，用1M氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化(梯度从庚烷100至庚烷80/乙酸乙酯20)，得到4.78g 2-二氟甲氧基-4-氟-苄腈，为微黄色液体。
C8H4F3NO(187.12)，MS(ESI)：188.0(M+H+)。
2-二氟甲氧基-4，5-二氟-苄腈
Figure A20068003593601311
向1g可商购获得的4，5-二氟-2-羟基-苄腈在5mL无水二甲基乙酰胺中的溶液中加入1.3g氯二氟乙酸甲酯和1.28g碳酸钾。通过向所得混合物中用氩气鼓泡而将其脱气，加热至110℃达1.5h，然后在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯吸收，用1M氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化(梯度从庚烷100至庚烷80/乙酸乙酯20)，得到0.42g 2-二氟甲氧基-4，5-二氟-苄腈，为微黄色液体。
C8H3F4NO(205.11)，MS(EI)：205(M+)。
按照方法A制备下列实施例：
实施例1
3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601321
2-氯-4-[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苄腈
向1.70g 2-氯-4-羟基-苄腈在25ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.68g 5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑和4.80g碳酸铯。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入100mL乙酸乙酯，将混合物用40ml水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂。将所得粗物质用反相HPLC纯化，得到1.24g 2-氯-4-[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苄腈，为无定形冻干物。
C19H21ClN2O2(344.84)，MS(ESI)：345.2(M+H+)。
2-氯-N-羟基-4-[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苄脒
Figure A20068003593601323
将1.24g 2-氯-4-[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苄腈溶于20ml四氢呋喃与20ml甲醇的混合物。加入5.0g盐酸羟胺，然后加入10.0ml三乙胺。将反应混合物在65℃下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将所得残余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取五次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，在真空中蒸发溶剂，得到1.39g 2-氯-N-羟基-4-[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苄脒，为油状物。
C19H24ClN3O3(377.87)，MS(ESI)：378.2(M+H+)。
3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
将1.39g 2-氯-N-羟基-4-[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苄脒溶于10ml二氯甲烷。加入0，36ml吡啶和0，56ml氯甲酸苯酯，将混合物在室温下搅拌十分钟。向混合物中加入30ml乙腈稀释，加入2，75ml1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。将混合物在室温下搅拌10分钟。在真空中蒸发混合物，将所得粗物质用反相HPLC纯化，得到950mg 3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮，为无定形冻干物。
C20H22ClN3O4(403.87)，MS(ESI)：404.1(M+H+)。
实施例2
3-[2-氯-4-(2-环己基-4-甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601332
按照实施例1中所述的方法，从5-氯甲基-2-环己基-4-甲基-噁唑和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到3-[2-氯-4-(2-环己基-4-甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C19H20ClN3O4(389.84)，MS(ESI)：390.2(M+H+)。
实施例3a
3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮3a和
3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(顺式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮3b
       实施例3a                   实施例3b
按照实施例1中所述的方法，从5-氯甲基-4-甲基-2-(顺式/反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑得到顺式与反式3-[2-氯-4-(2-环己基-4-甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮的混合物。通过手性相色谱(Chiralpak AD-H/45)分离出非立体异构体，洗脱剂为正庚烷∶乙醇∶甲醇＝10∶1∶1+0.1％三氟乙酸，得到3-{2-氯-4-[反式-1，4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮3a[C20H19ClF3N3O4(457.84)，MS(ESI)：458.1(M+H+)，Rt＝48.4min]和3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(顺式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮3b[C20H19ClF3N3O4(457.84)，MS(ESI)：458.1(M+H+)，Rt＝8.6min]。
实施例4
3-{2-氯-4-[2-(反式-1，4-甲氧基-环己基)-4-甲基-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601342
按照实施例1中所述的方法，从5-氯甲基-2-(反式-1，4-甲氧基-环己基)-4-甲基-噁唑和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到3-{2-氯-4-[2-(反式-1，4-甲氧基-环己基)-4-甲基-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C20H22ClN3O5(419.87)，MS(ESI)：420.1(M+H+)。
实施例5
3-[2-氯-4-(2-环己基-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601351
按照实施例1中所述的方法，从5-氯甲基-2-环己基-4-甲基-噻唑和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到3-[2-氯-4-(2-环己基-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C19H20ClN3O3S(405.91)，MS(ESI)：406.1(M+H+)。
实施例6
3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601352
2-氯-4-(4-甲基-2-哌啶-4-基-噻唑-5-基甲氧基)-苄腈
Figure A20068003593601353
将4.5g 4-[5-(3-氯-4-氰基-苯氧基甲基)-4-甲基-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(按照实施例1中所述的方法从4-(5-氯甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈衍生得到)溶于100ml二氯甲烷。加入20ml三氟乙酸，将反应混合物在室温下搅拌一小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于200ml乙酸乙酯，用饱和NaHCO3溶液洗涤三次，然后用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，得到3.5g 2-氯-4-(4-甲基-2-哌啶-4-基-噻唑-5-基甲氧基)-苄腈，为无色固体。
C17H18ClN3OS(347.87)，MS(ESI)：348.0(M+H+)。
2-氯-4-[4-甲基-2-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈
Figure A20068003593601361
将500mg 2-氯-4-(4-甲基-2-哌啶-4-基-噻唑-5-基甲氧基)-苄腈溶于20ml二氯甲烷。加入0.25ml N，N-二异丙基乙基胺和50mg二甲氨基吡啶。然后向冰冷的反应混合物中加入0.26ml三氟甲磺酰氯。除去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用10ml饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂。将所得粗物质用反相HPLC纯化，得到350mg 2-氯-4-[4-甲基-2-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈，为无定形固体。
C18H17ClF3N3O3S2(479.93)，MS(ESI)：479.9(M+H+)。
3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601362
按照实施例1中所述的方法，从2-氯-4-[4-甲基-2-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈得到3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C19H18ClF3N4O5S2(538.96)，MS(ESI)：539.3(M+H+)。
实施例7
3-(2-氯-4-{4-甲基-2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-5-基甲氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601371
2-氯-4-{4-甲基-2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-5-基甲氧基}-苄腈
将710mg 2-氯-4-(4-甲基-2-哌啶-4-基-噻唑-5-基甲氧基)-苄腈溶于20ml四氢呋喃。加入0.55ml N，N-二异丙基乙基胺和710mg三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯，将反应混合物在回流下加热两小时。冷却反应混合物，加入100ml乙酸乙酯稀释，用20ml水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，得到1.0g 2-氯-4-{4-甲基-2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-5-基甲氧基}-苄腈粗品。
C19H19ClF3N3OS(429.89)，MS(ESI)：430.0(M+H+)。
3-(2-氯-4-{4-甲基-2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-5-基甲氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
按照实施例1中所述的方法，从2-氯-4-{4-甲基-2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-5-基甲氧基}-苄腈得到3-(2-氯-4-{4-甲基-2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-5-基甲氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C20H20ClF3N4O3S(488.92)，MS(ESI)：489.1(M+H+)。
实施例8
3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-苯基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601382
按照实施例1中所述的方法，从4-(5-氯甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-1-苯基-哌啶和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-苯基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C24H23ClN4O3S(482.99)，MS(ESI)：483.4(M+H+)。
实施例9
3-{2-氯-4-[2-(4，4-二氟-环己基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601383
按照实施例1中所述的方法，从5-氯甲基-2-(4，4-二氟-环己基)-4-甲氧基甲基-噻唑和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到3-{2-氯-4-[2-(4，4-二氟-环己基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C20H20ClF2N3O4S(471.91)，MS(ESI)：472.4(M+H+)。
实施例10
3-{2-氯-4-[2-(2-环己基-乙基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601391
按照实施例1中所述的方法，从5-氯甲基-2-(2-环己基-乙基)-4-甲氧基甲基-噻唑和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到3-{2-氯-4-[2-(2-环己基-乙基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C22H26ClN3O4S(463.99)，MS(ESI)：464.4(M+H+)。
实施例11
3-[2-氯-4-(2-环庚基-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601392
按照实施例1中所述的方法，从5-氯甲基-2-环庚基-4-甲氧基甲基-噻唑和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到3-[2-氯-4-(2-环庚基-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C21H24ClN3O4S(449.96)，MS(ESI)：450.5(M+H+)。
实施例12
反式-3-(2-氯-4-{2-[4-(4-氯-苯基)-环己基]-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601393
按照实施例1中所述的方法，从反式-5-氯甲基-2-[4-(4-氯-苯基)-环己基]-4-甲氧基甲基-噻唑和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到反式-3-(2-氯-4-{2-[4-(4-氯-苯基)-环己基]-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C26H25Cl2N3O4S(546.48)，MS(ESI)：546.4(M+H+)。
实施例13
3-[2-氯-4-(2-环戊基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601401
按照实施例1中所述的方法，从5-氯甲基-2-环戊基-4-甲氧基甲基-噁唑和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到3-[2-氯-4-(2-环戊基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C19H20ClN3O5(405.84)，MS(ESI)：406.1(M+H+)。
实施例14
3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601402
按照实施例1中所述的方法，从5-(5-氯甲基-4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-三氟甲基-吡啶和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C20H14ClF3N4O4S(498.87)，MS(ESI)：499.3(M+H+)。
实施例15
3-[2-氯-4-(2-环己基-4-乙氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601411
按照实施例1中所述的方法，从5-氯甲基-2-环己基-4-乙氧基甲基-噁唑和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到3-[2-氯-4-(2-环己基-4-乙氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C21H24ClN3O5(433.90)，MS(ESI)：434.2(M+H+)。
实施例16
3-[2-氯-4-(2-环己基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601412
按照实施例1中所述的方法，从5-氯甲基-2-环己基-4-甲氧基甲基-噁唑和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到3-[2-氯-4-(2-环己基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C20H22ClN3O5(419.87)，MS(ESI)：420.1(M+H+)。
实施例17
3-[2-氯-4-(2-环庚基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601413
按照实施例1中所述的方法，从5-氯甲基-2-环庚基-4-甲氧基甲基-噁唑和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到3-[2-氯-4-(2-环庚基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C21H24ClN3O5(433.90)，MS(ESI)：434.1(M+H+)。
实施例18
反式-3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮18a和
顺式-3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮18b
按照实施例1中所述的方法，从顺式/反式-5-氯甲基-4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑得到顺式与反式3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮的混合物。通过手性相色谱Chiralpak AD-H/45分离非对映立体异构体，洗脱剂为正庚烷∶甲醇∶乙醇＝10∶1∶1+0.1％三氟乙酸，得到反式-3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮18a[C21H21ClF3N3O5(487.87)，MS(ESI)：488.2(M+H+)，Rt＝24.5min]和顺式-3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮18b[C21H21ClF3N3O5(487.87)，MS(ESI)：488.2(M+H+)，Rt＝8.0min]。
实施例19
3-[2-氯-4-(2-环己基-4-吗啉-4-基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601422
按照实施例1中所述的方法，从4-(5-氯甲基-2-环己基-噁唑-4-基甲基)-吗啉和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到3-[2-氯-4-(2-环己基-4-吗啉-4-基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C23H27ClN4O5(474.95)，MS(ESI)：475.22(M+H+)。
实施例20
3-[2-氯-4-(2-环己基-4-二乙氨基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
按照实施例1中所述的方法，从(5-氯甲基-2-环己基-噁唑-4-基甲基)-二乙基-胺和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到3-[2-氯-4-(2-环己基-4-二乙氨基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C23H29ClN4O4(460.96)，MS(ESI)：461.2(M+H+)。
实施例21
3-[2-氯-4-(2-环己基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601432
按照实施例1中所述的方法，从2-环己基-4-碘甲基-噁唑2和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到3-[2-氯-4-(2-环己基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C18H18ClN3O4(375.81)，MS(ESI)：376.1(M+H+)。
实施例22
3-{2-氯-4-[2-(2-环己基-乙烯基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
                           
WO 2004075815
Figure A20068003593601441
按照实施例1中所述的方法，从5-氯甲基-2-(2-环己基-乙烯基)-4-甲氧基甲基-噻唑和可商购获得的2-氯-4-羟基-苄腈得到3-{2-氯-4-[2-(2-环己基-乙烯基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C22H24ClN3O4S(461.97)，MS(ESI)：462.1(M+H+)。
实施例23
3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601442
2-氯-4-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈
Figure A20068003593601443
向冰冷却的2.76g[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-甲醇、2.06g 2-氯-4-羟基苄腈与3.03g三苯膦在30ml四氢呋喃中的溶液中加入1.74ml偶氮二甲酸二乙酯。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入0.56ml30％H2O2，向反应混合物中加入200ml***稀释。将有机层用50ml 1NNaOH和50ml水洗涤，用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂。将所得残余物用反相HPLC纯化，得到2.02g 2-氯-4-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈，为冻干物。
C18H11ClF3N3OS(409.82)，MS(ESI)：410.1(M+H+)。
3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601451
按照实施例1中所述的方法，从2-氯-4-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈得到3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C19H12ClF3N4O3S(468.84)，MS(ESI)：469.2(M+H+)。
实施例24
3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-苯基-乙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601452
按照实施例1中所述的方法，从2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-苯基-乙氧基}-苄腈(按照实施例23中所述的方法从1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-苯基-乙醇和2-氯-4-羟基苄腈衍生得到)得到3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-苯基-乙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。用手性相色谱法(Chiralpak AD-H/39)将外消旋混合物分离为它的对映体，洗脱剂为正庚烷∶丙醇∶乙醇＝8∶1∶1.，Rt＝7.13min和9.94min。
C27H25ClF3N3O3S(564.03)，MS(ESI)：564.33(M+H+)。
按照方法D制备下列实施例：
实施例25
3-{4-[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601461
4-[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苄腈
Figure A20068003593601462
将1.44g[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-甲醇溶于15ml二甲基甲酰胺。加入231mg氢化钠(95％)，将反应混合物在室温下搅拌。三十分钟后，加入549mg 2-氯-4-氟苄腈，将反应混合物在室温下搅拌一小时。然后加入20ml水淬灭反应，用每份50ml的甲基叔丁基醚萃取三次。合并有机相，用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂。将所得残余物用反相HPLC纯化，得到641mg 4-[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苄腈，为黄色冻干物。
C27H21ClF3N3O2S(544.0)，MS(ESI)：544.2(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.66。
3-{4-[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601471
按照实施例1中所述的方法，从4-[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苄腈得到3-{4-[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C28H22ClF3N4O4S(603.02)，MS(ESI)：603.3(M+H+)。
实施例26
3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601472
按照实施例1中所述的方法，从2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苄腈(按照实施例25中所述的方法从1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇和2-氯-4-氟苄腈衍生得到)得到3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C21H16ClF3N4O3S(496.90)，MS(ESI)：497.1(M+H+)。
实施例27
3-(2-氯-4-{2-(4-氟-苯基)-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
按照实施例1中所述的方法，从2-氯-4-{2-(4-氟-苯基)-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苄腈(按照实施例25中所述的方法从2-(4-氟-苯基)-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙醇和2-氯-4-氟苄腈衍生得到)得到3-(2-氯-4-{2-(4-氟-苯基)-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C26H17ClF4N4O3S(576，96)，MS(ESI)：577.0(M+H+)。
实施例28
3-(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
按照实施例1中所述的方法，从2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苄腈(按照实施例25中所述的方法从2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙醇和2-氯-4-氟苄腈衍生得到)得到3-(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C21H18ClF6N3O3S(541，90)，MS(ESI)：542.1(M+H+)。
实施例29
3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-吡啶-2-基-乙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
按照实施例1中所述的方法，从2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-吡啶-2-基-乙氧基}-苄腈(按照实施例25中所述的方法从1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-吡啶-2-基-乙醇和2-氯-4-氟苄腈衍生得到)得到3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-2-吡啶-2-基-乙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C26H24ClF3N4O3S(565.02)，MS(ESI)：565.2(M+H+)。
按照方法E制备下列实施例：
实施例30
3-(2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601492
2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苄腈
Figure A20068003593601501
将800mg 2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙醇和493mg 4-溴甲基-2-氟-苄腈溶于25ml二甲基甲酰胺，在冰浴中冷却。在0℃下加入116mg氢化钠(95％)。除去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌一小时。然后加入10ml水，将反应物用每份30ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂。将所得残余物用反相HPLC纯化，得到550mg 2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苄腈。
C21H19F7N2OS(480.45)，MS(ESI)：481.2(M+H+)。
3-(2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601502
按照实施例1中所述的方法，从2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苄腈得到3-(2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C22H20F7N3O3S(539.48)，MS(ESI)：540.2(M+H+)。
实施例31
3-(2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
按照实施例1中所述的方法，从2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苄腈(按照实施例30中所述的方法从2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙醇和4-溴甲基-2-氟-苄腈衍生得到)得到3-(2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
将外消旋混合物用手性相色谱法(Chiralpak AD-H/44)分离为它的对映体，洗脱剂为正庚烷∶丙醇∶乙醇＝8∶1∶1(用0.1％三氟乙酸预调节柱子)，Rt＝9.51min和11.49min。
C21H13F7N4O3S(534.42)，MS(ESI)：535.2(M+H+)。
实施例32
3-(4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
按照实施例1中所述的方法，从4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苄腈(按照实施例30中所述的方法从2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙醇和可商购获得的4-溴甲基-苄腈衍生得到)得到3-(4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C21H14F6N4O3S(516.43)，MS(ESI)：517.1(M+H+)。
实施例33
3-(4-{1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙氧基甲基}-2-三氟甲基-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601521
按照实施例1中所述的方法，从4-{1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙氧基甲基}-2-三氟甲基-苄腈(按照实施例30中所述的方法从1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇和4-溴甲基-2-三氟甲基-苄腈衍生)得到3-(4-{1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙氧基甲基}-2-三氟甲基-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C23H18F6N4O3S(544.48)，MS(ESI)：545.1(M+H+)。
实施例34
3-(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601522
按照实施例1中所述的方法，从2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苄腈(按照实施例30中所述的方法从2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙醇和4-溴甲基-2-氯-苄腈衍生得到)得到3-(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C22H20ClF6N3O3S(555.93)，MS(ESI)：556.0(M+H+)。
实施例35
3-(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601531
按照实施例1中所述的方法，从2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苄腈(按照实施例30中所述的方法从2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙醇和4-溴甲基-2-氯-苄腈衍生得到)得到3-(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C21H13ClF6N4O3S(550.87)，MS(ESI)：550.97(M+H+)。
实施例36
3-(8-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-喹啉-5-基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601532
按照实施例1中所述的方法，从8-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-喹啉-5-甲腈(按照实施例30中所述的方法从2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙醇和8-溴甲基-喹啉-5-甲腈衍生得到)得到3-(8-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-喹啉-5-基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C24H15F6N5O3S(567.47)，MS(ESI)：568.0(M+H+)。
实施例37
3-(2-氯-6-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-吡啶-3-基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601541
按照实施例1中所述的方法，从2-氯-6-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-烟腈(按照实施例30中所述的方法从2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙醇和6-溴甲基-2-氯-烟腈衍生得到)得到3-(2-氯-6-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-吡啶-3-基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C20H12ClF6N5O3S(551.86)，MS(ESI)：552.0(M+H+)。
实施例38
3-(2-环丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601542
2-环丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苄腈
将309mg 2-溴-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苄腈(按照实施例30中所述的方法从2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙醇和2-溴-4-溴甲基-苄腈衍生得到)、32mg三环己基膦、148mg环丙基硼酸和470mg K3PO4一水合物溶于4ml甲苯与0.4ml水的混合物。将反应混合物用氩净化，然后加入130mg乙酸钯(II)。将反应混合物在100℃下搅拌三小时。冷却反应混合物，加入100ml乙酸乙酯稀释，通过硅藻土垫过滤。将滤液用25ml水洗涤两次，然后用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂。将所得残余物用反相HPLC纯化，得到185mg 2-环丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苄腈。
C23H17F6N3OS(497.47)，MS(ESI)：498.2(M+H+)。
3-(2-环丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601552
按照实施例1中所述的方法，从2-环丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苄腈得到3-(2-环丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C24H18F6N4O3S(556.49)，MS(ESI)：557.1(M+H+)。
实施例39
3-(2-环丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式，1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601561
2-环丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苄腈
Figure A20068003593601562
将157mg 2-溴-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苄腈(按照实施例30中所述的方法从2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙醇和2-溴-4-溴甲基-苄腈衍生得到)、8mg三环己基膦、32mg环丙基硼酸和237mg K3PO4一水合物溶于2ml甲苯与0.2ml水的混合物。将反应混合物用氩净化，然后加入65mg乙酸钯(II)。将反应混合物在150℃下搅拌五小时。冷却反应混合物，加入100ml乙酸乙酯稀释，通过硅藻土垫过滤。将滤液用25ml水洗涤两次，然后用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂。将所得残余物在硅胶上纯化，洗脱剂为正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1，得到44mg 2-环丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苄腈。
C24H24F6N2OS(502.53)，MS(ESI)：503.2(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.28。
3-(2-环丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式，1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601571
按照实施例1中所述的方法，从2-环丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苄腈得到3-(2-环丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式，1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C25H25F6N3O3S(561.55)，MS(ESI)：562.1(M+H+)。
实施例40
3-(4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601572
按照实施例1中所述的方法，从4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-苄腈(按照实施例30中所述的方法从2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁烷-1-醇和可商购获得的4-溴甲基-苄腈衍生得到)得到3-(4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
将外消旋混合物用手性相色谱法(Chiralpak AD-H/54)分离为它的对映体，洗脱剂为正庚烷∶乙醇＝5∶2+0.1％三氟乙酸，Rt＝6.50min和8.77min。
C23H19F5N4O3S(526.49)，MS(ESI)：527.0(M+H+)。
实施例41
3-(2-氯-4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
按照实施例1中所述的方法，从2-氯-4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-苄腈(按照实施例30中所述的方法从2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁烷-1-醇和4-溴甲基-2-氯-苄腈衍生得到)得到3-(2-氯-4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C23H18ClF5N4O3S(560.93)，MS(ESI)：561.1(M+H+)。
实施例42
3-(4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-萘-1-基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601582
按照实施例1中所述的方法，从4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-萘-1-甲腈(按照实施例30中所述的方法从2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁烷-1-醇和4-溴甲基-萘-1-甲腈衍生得到)得到3-(4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-萘-1-基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C27H21F5N4O3S(576.55)，MS(ESI)：577.2(M+H+)。
实施例43
3-(8-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-喹啉-5-基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601591
按照实施例1中所述的方法，从8-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-喹啉-5-甲腈(按照实施例30中所述的方法从2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁烷-1-醇和8-溴甲基-喹啉-5-甲腈衍生得到)得到3-(8-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-喹啉-5-基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C26H20F5N5O3S(577.54)，MS(ESI)：578.2(M+H+)。
实施例44
3-[4-(2-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601592
(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)-甲醇
Figure A20068003593601593
将硼氢化钠(1.2g，31.2mmol)小心地加入到2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙基酯(3.6g，15.6mmol)在乙醇(100mL)与水(1mL)中的溶液中，在室温下搅拌十二小时。在减压下小心地除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯吸收，用水洗涤。分离有机相，用MgSO4干燥。在减压下除去有机溶剂，得到3.2g(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)-甲醇，其不进行进一步纯化即使用。
C5H6BrNOS(208.08)，MS(ESI)：208.0(M+H+)。
甲磺酸2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲基酯
Figure A20068003593601601
向冰冷的(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)-甲醇(3.2g，15.6mmol)与三乙胺(3，2mL，23.4mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中缓慢加入甲磺酰氯(2.1g，18.7mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。使混合物在该温度下保持45分钟，然后升温至室温。3小时后加入水(30mL)，将混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用MgSO4干燥。在减压下除去有机溶剂，得到3.0g甲磺酸2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲基酯，其不进行进一步纯化即使用。
4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苄腈
Figure A20068003593601602
向2-氯-4-羟基-苄腈(1.6g，10.1mmol)在无水二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中小心地加入氢化钠(486mg，12.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。加入甲磺酸2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲基酯(3.0g，10.1mmol)在干燥二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌。5h后将反应混合物用100ml乙酸乙酯稀释，小心地加入水(20mL)(注意：形成H2)。分离各相，将有机相用MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，将粗产物用反相HPLC纯化，得到2.2g 4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苄腈。
C12H8BrClN2OS(343.63)，MS(ESI)：343.0(M+H+)。
4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-N-羟基-苄脒
将4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苄腈(200mg，0.6mmol)溶于4ml四氢呋喃与4ml甲醇的混合物。加入盐酸羟胺(1.0g，14.6mmol)，然后加入2.1ml三乙胺。将反应混合物在65℃下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将所得残余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取五次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，在真空中蒸发溶剂，得到199mg 4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-N-羟基-苄脒，为油状物。
C12H11BrClN3O2S(376.66)，MS(ESI)：376.0(M+H+)。
3-[4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
将4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-N-羟基-苄脒(199mg，0.5mmol)溶于6ml二氯甲烷。加入吡啶(55mg，0.7mmol)和氯甲酸苯酯(108mg，0.7mmol)，将混合物在室温下搅拌十分钟。向混合物中加入25ml乙腈稀释，加入0.4ml 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。将混合物在室温下搅拌10分钟。在真空中蒸发混合物，将所得粗物质用反相HPLC纯化，得到142mg 3-[4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2H-[1，2，4]噁二唑-5-酮，为无定形冻干物。
C13H9BrClN3O3S(402.66)，MS(ESI)：402.0(M+H+)。
3-[4-(2-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601612
将3-[4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2H-[1，2，4]噁二唑-5-酮(300mg，0.7mmol)、苯并[b]噻吩-2-硼酸(142mg，0.8mmol)与碳酸铯(730mg，2.2mol)在二甲基甲酰胺(5mL)和水(1mL)中的混合物用氩气流脱气15min。加入四-三苯膦-钯(0)(34mg，0.03mmol)，使混合物升温至40℃达4小时。在减压下除去溶剂，将残余物用水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)吸收。分离各相，水相另外用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用MgSO4干燥，在减压下除去溶剂。将粗产物用反相HPLC纯化，得到147mg3-[4-(2-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2H-[1，2，4]噁二唑-5-酮，为无定形冻干物。
C21H14ClN3O3S2(455.95)，MS(ESI)：456.0(M+H+)。
实施例45
3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601621
按照实施例44中所述的方法，通过使3-[4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2H-[1，2，4]噁二唑-5-酮与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)-1H-吡唑反应得到3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C17H14ClN5O3S(403.84)，MS(ESI)：404.1(M+H+)。
实施例46
3-[2-氯-4-(4-甲基-2-喹啉-8-基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-2H-[1，2，4]噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601622
按照实施例44中所述的方法，通过使3-[4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苯基]-2H-[1，2，4]噁二唑-5-酮与8-喹啉硼酸反应得到3-[2-氯-4-(4-甲基-2-喹啉-8-基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-2H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。
C22H15ClN4O3S(450，91)，MS(ESI)：451.1(M+H+)。
按照方法D制备下列实施例：
实施例47
3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601631
2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苄腈
Figure A20068003593601632
在5℃下，向0.7g 1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙烷-1-醇在3mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入113mg 55％氢化钠的矿物油混悬液。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟。在5℃下将所得混合物缓慢加入到429mg 4-氟-2-甲氧基-苄腈在1mL二甲基甲酰胺中的溶液中。将所得混合物在5℃下搅拌，使温度升至室温。然后在微波照射下在密封试管中加热至60℃达15分钟。使其冷却至室温后，将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。将有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化(梯度从庚烷100至庚烷50/乙酸乙酯50)，得到1.05g 2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苄腈。
C22H25F3N2O3(422.45)，MS(ESI)：(M+H+)423.4(M+H+)。
N-羟基-2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苄脒
Figure A20068003593601641
向1.07g 2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苄腈在15mL甲醇中的溶液中加入7mL三乙胺，然后加入792mg盐酸羟胺。将所得混合物在微波照射下在密封试管中加热至140℃达30分钟。使其冷却至室温后，将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。将有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化(梯度从庚烷70/乙酸乙酯30至庚烷10/乙酸乙酯90)，得到450mg N-羟基-2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苄脒。
C22H28F3N3O4(455.48)，MS(ESI)：456.0(M+H+)。
3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601642
在0℃下，向430mg N-羟基-2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苄脒在7mL四氢呋喃中的溶液中加入2.3mL N，N-二异丙基乙基胺，然后加入0.120mL氯甲酸苯酯。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取。将有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物溶于7mL四氢呋喃和0.5mL N，N-二异丙基乙基胺。将所得溶液在微波照射下在密封试管中加热至150℃达15分钟。使其冷却至室温后，将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。将有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化(庚烷50/乙酸乙酯50)，然后用二氯甲烷/二异丙基醚研制，得到210mg 3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮，为白色固体。
C23H26F3N3O5(481.41)，MS(ESI)：482.1(M+H+)。
将外消旋物用手性相超临界流体色谱(Chiralpak AS，柱250×50mm，20μm)分离为它的对映体，以30％异丙醇/70％二氧化碳作为洗脱剂(136巴，流速：300mL/min，UV 230nm)。用分析型手性相超临界流体色谱(Chiralpak AS，柱250×4.6mm，20μm)测定每种对映体的对映体过量，以15％异丙醇/85％二氧化碳作为洗脱剂(100巴，流速：3mL/min，UV 254nm)：左旋对映体：＞99％ee，Rt＝6.62min；右旋对映体：＞99％ee，Rt＝11.0min。
实施例48
3-{2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601651
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-甲醇和4-氟-2-甲氧基苄腈得到3-{2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C21H22F3N3O4S(469.49)，MS(ESI)：470.1(M+H+)。
实施例49
3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601661
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇和4-氟-2-甲氧基苄腈得到3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C23H26F3N3O4S(497.54)，MS(ESI)：498.1(M+H+)。
将外消旋物用手性相超临界流体色谱(Chiralpak AS-H，柱子250×21mm，5μm)分离为它的对映体，以15％甲醇/85％二氧化碳作为洗脱剂(流速：90mL/min，UV 254nm)。通过分析型手性相超临界流体色谱(Chiracel AS，柱子250×4.6mm，5μm)测定每种对映体的对映体过量，以15％甲醇和含0.1％三乙胺的二氧化碳作为洗脱剂(100巴，流速：3mL/min，UV 254nm)：左旋对映体：＞99％ee，Rt＝6.77min；右旋对映体：＞99％ee，Rt＝11.0min。
实施例50
3-{5-氟-2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601662
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-甲醇和可商购获得的4，5-二氟-2-甲氧基苄腈得到3-{5-氟-2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C21H21F4N3O4S(487.48)，MS(ESI)：488.1(M+H+)。
实施例51
3-(5-氟-2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601671
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇和可商购获得的4，5-二氟-2-甲氧基苄腈得到3-(5-氟-2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C23H25F4N3O4S(515.53)，MS(ESI)：516(M+H+)。
将外消旋物用手性相超临界流体色谱(Chiralcel OJ-H，柱250×21mm，5μm)分离为它的对映体，以5％甲醇/95％二氧化碳作为洗脱剂(流速：90mL/min，UV 230nm)。通过分析型手性相超临界流体色谱(Chiralcel OJ，柱子250×4.6mm，10μm)测定每种对映体的对映体过量，以15％异丙醇/85％二氧化碳作为洗脱剂(100巴，流速：3mL/min，UV 230nm)：第一个对映体：92.4％ee，Rt＝9.03min；第二个对映体：＞99％ee，Rt＝12.48min。
实施例52
3-{2-二氟甲氧基-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-甲醇和2-二氟甲氧基-4-氟-苄腈得到3-{2-二氟甲氧基-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C21H20F5N3O4S(505.47)，MS(ESI)：506.0(M+H+)。
实施例53
3-(2-二氟甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601682
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇和2-二氟甲氧基-4-氟-苄腈得到3-(2-二氟甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C23H24F5N3O4S(533.52)，MS(ESI)：534.1(M+H+)。
实施例54
3-{2-二氟甲氧基-5-氟-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601691
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-甲醇和2-二氟甲氧基-4，5-二氟-苄腈得到3-{2-二氟甲氧基-5-氟-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C21H19F6N3O4S(523.46)，MS(ESI)：524.1(M+H+)。
实施例55
3-(2-二氟甲氧基-5-氟-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601692
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇和2-二氟甲氧基-4，5-二氟-苄腈得到3-(2-二氟甲氧基-5-氟-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C23H23F6N3O4S(551.51)，MS(ESI)：552.0(M+H+)。
实施例56
3-{2-甲氧基-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601701
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-甲醇和4-氟-2-甲氧基苄腈得到3-{2-甲氧基-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C27H30F6N4O4S(620.19)，MS(ESI)：621.2(M+H+)。
实施例57
3-(2-甲氧基-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601702
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇和4-氟-2-甲氧基苄腈得到3-(2-甲氧基-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C29H34F6N4O4S(648.67)，MS(ESI)：649.3(M+H+)。
将外消旋物用手性相超临界流体色谱(Chiralpak AS-H，柱250×50mm，5μm)分离为它的对映体，以15％甲醇/85％二氧化碳作为洗脱剂(128巴，流速：100mL/min，UV 254nm)。通过分析型手性相超临界流体色谱(Chiracel AS-H，柱250×4.6mm，5μm)测定每种对映体的对映体过量，以15％甲醇/85％二氧化碳作为洗脱剂(100巴，流速：3mL/min，UV 254nm)：第一个对映体：＞99％ee，Rt＝4.24min；第二个对映体：＞99％ee，Rt＝8.83min。
实施例58
3-{5-氟-2-甲氧基-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601711
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-甲醇和可商购获得的4，5-二氟-2-甲氧基苄腈得到3-{5-氟-2-甲氧基-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C27H29F7N4O4S(638.61)，MS(ESI)：639.2(M+H+)。
实施例59
3-(5-氟-2-甲氧基-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601721
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇和可商购获得的4，5-二氟-2-甲氧基苄腈得到3-(5-氟-2-甲氧基-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C29H33F7N4O4S(666.66)，MS(ESI)：667.2(M+H+)。
将外消旋物用手性相超临界流体色谱(Chiralcel OD，柱250×20mm，5μm)分离为它的对映体，以15％的75％甲醇/25％异丙醇混合物/85％二氧化碳作为洗脱剂(148巴，流速：100mL/min，UV 230nm)。通过分析型手性相超临界流体色谱(Chiralpak OD，柱250×4.6mm，5μm)测定每种对映体的对映体过量，以10％的75％甲醇/25％异丙醇混合物/90％二氧化碳作为洗脱剂(100巴，流速：3mL/min，UV 230nm)：第一个对映体：＞99％ee，Rt＝4.99min；第二个对映体：＞99％ee，Rt＝5.98min。
实施例60
3-{2-二氟甲氧基-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601731
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-甲醇和2-二氟甲氧基-4-氟-苄腈得到3-{2-二氟甲氧基-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C21H20F5N3O4S(505.47)，MS(ESI)：506.0(M+H+)。
实施例61
3-(2-二氟甲氧基-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601732
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇和2-二氟甲氧基-4-氟-苄腈得到3-(2-二氟甲氧基-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C29H32F8N4O4S(684.65)，MS(ESI)：685.1(M+H+)。
实施例62
3-{2-二氟甲氧基-5-氟-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601741
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-甲醇和2-二氟甲氧基-4，5-二氟-苄腈得到3-{2-二氟甲氧基-5-氟-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C27H27F9N4O4S(674.59)，MS(ESI)：675.1(M+H+)。
实施例63
3-(2-二氟甲氧基-5-氟-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601742
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇和2-二氟甲氧基-4，5-二氟-苄腈得到3-(2-二氟甲氧基-5-氟-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C29H31F9N4O4S(702-64)，MS(ESI)：703.0(M+H+)。
实施例64
3-(5-氟-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601751
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇和4，5-二氟-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄腈3得到3-(5-氟-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C30H32F10N4O4S(734.66)，MS(ESI)：735.0(M+H+)。
按照方法A制备下列实施例：
实施例65
3-{2-氟-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
                            
WO2005/111003
2-氟-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈
Figure A20068003593601762
按照针对2-氯-4-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈所述的方法，从[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-甲醇和2-氟-4-羟基-苄腈得到2-氟-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈。
C19H18F4N2OS(398.43)，MS(ESI)：399.0(M+H+)。
3-{2-氟-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601763
按照针对3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从2-氟-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈得到3-{2-氟-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C20H19F4N3O3S(457.45)，MS(ESI)：458.0(M+H+)。
实施例66
3-(2-氟-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
按照针对3-{2-氟-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙烷-1-醇和2-氟-4-羟基-苄腈得到3-(2-氟-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C22H23F4N3O3S(485.50)，MS(ESI)：486.1(M+H+)。
将外消旋物用手性相HPLC(Chiralpak QN-AX，柱35×6cm，10μm)分离为它的对映体，以100％甲醇作为洗脱剂(流速：103mL/min，UV 254nm)。通过分析型手性相HPLC(Chiralpak 50801，柱250×4.6mm，20μm)测定每种对映体的对映体过量，以2％甲醇/2％异丙醇/96％乙腈作为洗脱剂(3巴，流速：3mL/min，UV 254nm)：右旋对映体：＞99％ee，Rt＝5.21min；左旋对映体：＞99％ee，Rt＝8.14min。
实施例67
3-{2-氟-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
3-{2-氟-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
按照针对3-{2-氟-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从[5-羟甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-基]-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮和2-氟-4-羟基-苄腈得到3-{2-氟-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C26H25F7N4O4S(622.57)，MS(ESI)：623.0(M+H+)。
3-{2-氟-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601791
在室温下，向140mg 3-{2-氟-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮在3mL四氢呋喃中的溶液中加入1.1mL 1M二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物倒在NaHSO4水溶液和二氯甲烷上，用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物用制备型硅胶薄层色谱纯化(二氯甲烷93/丙酮7)，得到37mg 3-{2-氟-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮，为白色固体。
C26H27F7N4O3S(608-58)，MS(ESI)：609.1(M+H+)。
实施例68
3-(2-氟-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure A20068003593601801
按照针对3-{2-氟-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，从[5-(1-羟基-丙基)-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-4-基]-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮和2-氟-4-羟基-苄腈得到3-(2-氟-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮。
C28H31F7N4O3S(636.64)，MS(ESI)：637.1(M+H+)。
按照方法J制备下列实施例：
实施例69
3-[4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮
在0℃下，向96μL三氟乙醇溶液中缓慢加入1.31mL 1M叔丁醇钾的叔丁醇溶液。在0℃下将所得溶液缓慢加入到100mg 3-{2-氟-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮在4mL四氢呋喃中的溶液中。将所得混合物搅拌过夜，同时使温度升至室温，然后在微波照射下在密封试管中加热至120℃达45分钟。加入含有48μL三氟乙醇和0.65mL 1M叔丁醇钾的叔丁醇溶液的溶液，将混合物在微波照射下在密封试管中加热至120℃达20分钟。在减压下浓缩混合物，将残余物用25mL乙酸乙酯和25mL水吸收。分离水层，用10mL乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化(梯度从庚烷100至庚烷30/乙酸乙酯70)，然后用制备型硅胶薄层色谱纯化(庚烷30/乙酸乙酯70)，得到24mg 3-[4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-环己基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4H-1，2，4-噁二唑-5-酮，为白色固体。
C22H21F6N3O4S(537.48)，MS(ESI)：538.0(M+H+)。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1. 式I化合物
式I
其中
B是C(R4)或N；
R1是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C3-C7)环烷基、SCH3、CN，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F取代1至5次；
R2，R3，R4独立地是
H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F取代1至5次；
R2和R3与它们所键合的C-原子一起构成(C6-C10)芳基-或(C5-C10)杂芳基环；
X是O、S、S(O)、S(O)2、O-CH2、S-CH2、CH2-O、CH2-S；
U和V中的一个是N，另一个是S或O；
W是价键、(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基，它们是未取代的或者被OH和F单-、二-或三-取代；
Y是价键、O、S、S(O)、S(O)2、N(R6)；
R5是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C2-C8)烯基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基，其中烷基和亚烷基可以被(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代，其中烷基和亚烷基可以被F取代1至5次，并且其中环烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基被F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代；
R6是H、(C1-C8)烷基或(C2-C8)烯基，它们是未取代的或者被F和O-(C0-C4)-亚烷基-H单-、二-或三-取代；
R5和R6与它们所键合的氮原子一起(Y＝N(R6))构成(C3-C9)-杂环烷基、(C3-C9)-杂环烯基或(C5-C9)-杂芳基，其可以另外含有1至3个杂原子N、O、S，并且其是未取代的或者被F、CF3、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、OH、CH2-OH、SO2-(C1-C4)烷基、CO-(C1-C4)烷基、CO-NH2、NH-CO-(C1-C4)烷基、(C6-C14)芳基和(C5-C15)杂芳基单-或二-取代；
Z是价键、(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基、(C2-C8)亚炔基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基；
A是(C3-C13)环烷基或(C4-C15)杂环烷基、(C4-C15)杂环烯基或(C5-C15)杂芳基环；
R7，R8独立地是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCF3、SF5、S(O)2CF3、O-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基、NO2，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基单-、二-或三-取代；
R9和R10独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C8)环烯基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基和杂芳基是未取代的或者被卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基单-、二-或三-取代；所有其立体异构形式和任意比例的混合物，以及其生理学上可接受的盐和互变异构形式。
2. 权利要求1所述的式I化合物，其中
B是C(R4)或N；
R1是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C3-C7)环烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代；
R2是H；
R3是H或卤素；
R4是H；
R2和R3与它们所键合的C-原子一起构成(C6)芳基-或(C5-C6)杂芳基环；
X是O、O-CH2；
U和V中的一个是N，另一个是S或O；
W是价键、(C1-C5)亚烷基；
Y是价键、O、N(R6)；
R5是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C14)芳基；
R6是H、(C1-C8)烷基；
R5和R6与它们所键合的氮原子一起(Y＝N(R6))构成(C3-C9)-杂环烷基，其是未取代的或者被CF3单取代；
Z是价键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)亚烯基；
A是(C3-C8)环烷基、(C5-C6)杂环烷基或(C5-C12)杂芳基环；
R7是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、S(O)2CF3、(C6-C12)芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被卤素单-、二-或三-取代；
R8是H；
R9是H、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被卤素单-、二-或三-取代；
R10是H。
3. 权利要求1或2所述的式I化合物，其中
B是CH或N；
R1是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C3-C7)环烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代；
R2，R4是H；
R3是H或F；
R2和R3与它们所键合的C-原子一起构成(C6)-芳基或(C5-C6)杂芳基；
X是O、OCH2；
V是N且
U是O、S；
W是价键、(C1-C4)亚烷基；
Y是价键、O、N(R6)；
R5是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中烷基和亚烷基可以被F、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代；
R6是H、(C1-C4)烷基；
R5和R6与它们所键合的氮原子一起(Y＝N(R6))构成(C3-C6)-杂环烷基，其可以另外含有1个杂原子N或O，并且其是未取代的或者被F、CF3、CH3、OCH3和苯基单-或二-取代；
Z是价键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)亚烯基；
A是(C5-C8)环烷基或(C5-C10)杂环烷基、(C5-C10)杂环烯基或(C5-C10)杂芳基环；
R7，R8独立地是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C6-C12)芳基、S(O)2CF3，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基被卤素取代；
R9是H、(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C6)杂芳基，其中烷基、亚烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代；
R10是H。
4. 权利要求1至3所述的式I化合物，其中
B是C(R4)；
R1是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C3-C7)环烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代；
R2，R4是H；
R3是H、F；
X是O、S；
V是N且
U是O、S；
W是价键、(C1-C4)亚烷基；
Y是价键、O、N(R6)；
R5是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-(C4-C6)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C4-C6)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C6)杂芳基，其中烷基和亚烷基可以被F、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代，其中环烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基被F、CF3、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代；
R6是H、(C1-C4)烷基；
R5和R6与它们所键合的氮原子一起(Y＝N(R6))构成(C3-C6)-杂环烷基、(C3-C6)-杂环烯基或(C5-C6)-杂芳基，其可以另外含有1个杂原子N或O，并且其是未取代的或者被F、CF3、CH3、OCH3、苯基和(C5-C6)杂芳基单-或二-取代；
Z是价键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)亚炔基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基；
A是(C5-C8)环烷基或(C5-C10)杂环烷基、(C5-C10)杂环烯基或(C5-C10)杂芳基环；
R7，R8独立地是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C6-C12)芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基被卤素取代；
R9和R10独立地是H、(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-苯基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C6)杂芳基。
5. 权利要求1至4所述的式I化合物，其中
R1是H、F、Cl、CH3、OCH3、OCHF2、OCH2CF3或环丙基。
6. 权利要求1至5所述的式I化合物，其中
R1是OCH3、OCHF2或OCH2CF3。
7. 权利要求1至5所述的式I化合物，其中
R1是H、F、Cl、CH3或环丙基。
8. 权利要求1至7所述的式I化合物，其中
R2和R3是H。
9. 权利要求1至8所述的式I化合物，其中
X是O或O-CH2-。
10. 权利要求1至9所述的式I化合物，其中
V是N且U是O；或者
V是N且U是S。
11. 权利要求1至10所述的式I化合物，其中
R5和R6与它们所键合的氮原子一起构成(C3-C7)-杂环烷基，其可以另外含有1至2个杂原子N、O、S，其是未取代的或者被F、CF3、CH3或OCH3单-或二-取代。
12. 权利要求1至11所述的式I化合物，其中
Z是价键。
13. 权利要求1至12所述的式I化合物，其中
R7是H、F、CH3、CH2CH3、CF3、OCH3、苯基；R8是H。
14. 权利要求1至13所述的式I化合物，其中
R9是乙基、CF2CH2CH3、CF3、CH2-苯基、CH2-(4-F-苯基)、CH2-吡啶基，
R10是H。
15. 权利要求1至14所述的式I化合物，其中
A是环己基，
R7是4-CF3，
R8是H，
R1是O-CH3、O-CH2CF3或-O-CHF2。
16. 权利要求1至15所述的式I化合物，其中
W是-CH2-，
Y是价键，
R5是H。
17. 权利要求1至16所述的式I化合物，其中
B是C(R4)；
R1是H、F、Cl；
R2，R3，R4是H；
X是O或O-CH2；
V是N；
U是S；
W是-CH2-；
Y是价键；
R5是H；
Z是价键；
A是吡啶基或环己基；
R7是CF3；
R8是H；
R9是CH2-CH3、CF3、CF2-CH2-CH3、CH2-4F-苯基、CH2-吡啶基，
R10是H。
18. 权利要求1至17所述的式I化合物，其中
B是C(R4)；
R1是O-CH3、O-CH2CF3或-O-CHF2；
R2，R4是H；
R3是H或F；
X是O；
V是N；
U是O或S；
W是价键或-CH2-；
Y是价键或N(R6)；
R5是CH3；
R6是CH3；
R5和R6与它们所键合的氮一起构成哌啶环，其被CF3取代；
Z是价键；
A是环己基；
R7是4-CF3；
R8是H；
R9是H或乙基；
R10是H。
19. 药物，其包含一种或多种权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物。
20. 药物，其包含一种或多种权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种对代谢紊乱或常常与之有关的障碍具有有利作用的活性物质。
21. 药物，其包含一种或多种权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种抗糖尿病药。
22. 药物，其包含一种或多种权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种脂质调控剂。
23. 权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍的用途。
24. 权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防其中涉及胰岛素抵抗的障碍的用途。
25. 权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防糖尿病、包括预防与之有关的后遗症的用途。
26. 权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防血脂异常和它们的后遗症的用途。
27. 权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防可能与代谢综合征有关的病症的用途。
28. 权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防中枢和外周神经***的脱髓鞘障碍和其它神经变性障碍的用途。
29. 权利要求1至18中一项或多项所述的化合物与至少一种其它活性化合物组合用于治疗脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍的用途。
30. 权利要求1至18中一项或多项所述的化合物与至少一种其它活性化合物组合用于治疗其中涉及胰岛素抵抗的障碍的用途。
31. 制备包含一种或多种权利要求1至18中一项或多项所述的化合物的药物的方法，其包括混合活性化合物与药学上适合的载体和将该混合物制成适于施用的形式。

Claims (31)

1.式I化合物
Figure A2006800359360002C1
式I
其中
B是C(R4)或N；
R1是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C3-C7)环烷基、SCH3、CN，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F取代1至5次；
R2，R3，R4独立地是
H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F取代1至5次；
R2和R3与它们所键合的C-原子一起构成(C6-C10)芳基-或(C5-C10)杂芳基环；
X是O、S、S(O)、S(O)2、O-CH2、S-CH2、CH2-O、CH2-S；
U和V中的一个是N，另一个是S或O；
W是价键、(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基，它们是未取代的或者被OH和F单-、二-或三-取代；
Y是价键、O、S、S(O)、S(O)2、N(R6)；
R5是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C2-C8)烯基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C15)杂芳基，其中烷基和亚烷基可以被(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代，其中烷基和亚烷基可以被F取代1至5次，并且其中环烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基被F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代；
R6是H、(C1-C8)烷基或(C2-C8)烯基，它们是未取代的或者被F和O-(C0-C4)-亚烷基-H单-、二-或三-取代；
R5和R6与它们所键合的氮原子一起(Y＝N(R6))构成(C3-C9)-杂环烷基、(C3-C9)-杂环烯基或(C5-C9)-杂芳基，其可以另外含有1至3个杂原子N、O、S，并且其是未取代的或者被F、CF3、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、OH、CH2-OH、SO2-(C1-C4)烷基、CO-(C1-C4)烷基、CO-NH2、NH-CO-(C1-C4)烷基、(C6-C14)芳基和(C5-C15)杂芳基单-或二-取代；
Z是价键、(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基、(C2-C8)亚炔基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基；
A是(C3-C13)环烷基或(C4-C15)杂环烷基、(C4-C15)杂环烯基或(C5-C15)杂芳基环；
R7，R8独立地是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCF3、SF5、S(O)2CF3、O-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基、NO2，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基单-、二-或三-取代；
R9和R10独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C8)环烯基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基和杂芳基是未取代的或者被卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基单-、二-或三-取代；
所有其立体异构形式和任意比例的混合物，以及其生理学上可接受的盐和互变异构形式。
2. 权利要求1所述的式I化合物，其中
B是C(R4)或N；
R1是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C3-C7)环烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代；
R2是H；
R3是H或卤素；
R4是H；
R2和R3与它们所键合的C-原子一起构成(C6)芳基-或(C5-C6)杂芳基环；
X是O、O-CH2；
U和V中的一个是N，另一个是S或O；
W是价键、(C1-C5)亚烷基；
Y是价键、O、N(R6)；
R5是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C14)芳基；
R6是H、(C1-C8)烷基；
R5和R6与它们所键合的氮原子一起(Y＝N(R6))构成(C3-C9)-杂环烷基，其是未取代的或者被CF3单取代；
Z是价键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)亚烯基；
A是(C3-C8)环烷基、(C5-C6)杂环烷基或(C5-C12)杂芳基环；
R7是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、S(O)2CF3、(C6-C12)芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被卤素单-、二-或三-取代；
R8是H；
R9是H、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被卤素单-、二-或三-取代；
R10是H。
3. 权利要求1或2所述的式I化合物，其中
B是CH或N；
R1是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C3-C7)环烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代；
R2，R4是H；
R3是H或F；
R2和R3与它们所键合的C-原子一起构成(C6)-芳基或(C5-C6)杂芳基；
X是O、OCH2；
V是N且
U是O、S；
W是价键、(C1-C4)亚烷基；
Y是价键、O、N(R6)；
R5是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中烷基和亚烷基可以被F、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代；
R6是H、(C1-C4)烷基；
R5和R6与它们所键合的氮原子一起(Y＝N(R6))构成(C3-C6)-杂环烷基，其可以另外含有1个杂原子N或O，并且其是未取代的或者被F、CF3、CH3、OCH3和苯基单-或二-取代；
Z是价键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)亚烯基；
A是(C5-C8)环烷基或(C5-C10)杂环烷基、(C5-C10)杂环烯基或(C5-C10)杂芳基环；
R7，R8独立地是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C6-C12)芳基、S(O)2CF3，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基被卤素取代；
R9是H、(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C6)杂芳基，其中烷基、亚烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代；
R10是H。
4. 权利要求1至3所述的式I化合物，其中
B是C(R4)；
R1是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C3-C7)环烷基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代；
R2，R4是H；
R3是H、F；
X是O、S；
V是N且
U是O、S；
W是价键、(C1-C4)亚烷基；
Y是价键、O、N(R6)；
R5是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-(C4-C6)杂环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C4-C6)杂环烯基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C6)杂芳基，其中烷基和亚烷基可以被F、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代，其中环烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基被F、CF3、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亚烷基-H单-、二-或三-取代；
R6是H、(C1-C4)烷基；
R5和R6与它们所键合的氮原子一起(Y＝N(R6))构成(C3-C6)-杂环烷基、(C3-C6)-杂环烯基或(C5-C6)-杂芳基，其可以另外含有1个杂原子N或O，并且其是未取代的或者被F、CF3、CH3、OCH3、苯基和(C5-C6)杂芳基单-或二-取代；
Z是价键、(C1-C4)亚烷基、(C2-C4)亚炔基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基；
A是(C5-C8)环烷基或(C5-C10)杂环烷基、(C5-C10)杂环烯基或(C5-C10)杂芳基环；
R7，R8独立地是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C6-C12)芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单-、二-或三-取代，芳基被卤素取代；
R9和R10独立地是H、(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-苯基、(C0-C4)亚烷基-(C5-C6)杂芳基。
5. 权利要求1至4所述的式I化合物，其中R1是H、F、Cl、CH3、OCH3、OCHF2、OCH2CF3或环丙基。
6. 权利要求1至5所述的式I化合物，其中
R1是OCH3、OCHF2或OCH2CF3。
7. 权利要求1至5所述的式I化合物，其中
R1是H、F、Cl、CH3或环丙基。
8. 权利要求1至7所述的式I化合物，其中
R2和R3是H。
9. 权利要求1至8所述的式I化合物，其中
X是O或O-CH2-。
10. 权利要求1至9所述的式I化合物，其中
V是N且U是O；或者
V是N且U是S。
11. 权利要求1至10所述的式I化合物，其中
R5和R6与它们所键合的氮原子一起构成(C3-C7)-杂环烷基，其可以另外含有1至2个杂原子N、O、S，其是未取代的或者被F、CF3、CH3或OCH3单-或二-取代。
12. 权利要求1至11所述的式I化合物，其中
Z是价键。
13. 权利要求1至12所述的式I化合物，其中
R7是H、F、CH3、CH2CH3、CF3、OCH3、苯基；R8是H。
14. 权利要求1至13所述的式I化合物，其中
R9是乙基、CF2CH2CH3、CF3、CH2-苯基、CH2-(4-F-苯基)、CH2-吡啶基，
R10是H。
15. 权利要求1至14所述的式I化合物，其中
A是环己基，
R7是4-CF3，
R8是H，
R1是O-CH3、O-CH2CF3或-O-CHF2。
16. 权利要求1至15所述的式I化合物，其中
W是-CH2-，
Y是价键，
R5是H。
17. 权利要求1至16所述的式I化合物，其中
B是C(R4)；
R1是H、F、Cl；
R2，R3，R4是H；
X是O或O-CH2；
V是N；
U是S；
W是-CH2-；
Y是价键；
R5是H；
Z是价键；
A是吡啶基或环己基；
R7是CF3；
R8是H；
R9是CH2-CH3、CF3、CF2-CH2-CH3、CH2-4F-苯基、CH2-吡啶基，R10是H。
18. 权利要求1至17所述的式I化合物，其中
B是C(R4)；
R1是O-CH3、O-CH2CF3或-O-CHF2；
R2，R4是H；
R3是H或F；
X是O；
V是N；
U是O或S；
W是价键或-CH2-；
Y是价键或N(R6)；
R5是CH3；
R6是CH3；
R5和R6与它们所键合的氮一起构成哌啶环，其被CF3取代；
Z是价键；
A是环己基；
R7是4-CF3；
R8是H；
R9是H或乙基；
R10是H。
19. 药物，其包含一种或多种权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物。
20. 药物，其包含一种或多种权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种对代谢紊乱或常常与之有关的障碍具有有利作用的活性物质。
21. 药物，其包含一种或多种权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种抗糖尿病药。
22. 药物，其包含一种或多种权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种脂质调控剂。
23. 权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍的用途。
24. 权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防其中涉及胰岛素抵抗的障碍的用途。
25. 权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防糖尿病、包括预防与之有关的后遗症的用途。
26. 权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防血脂异常和它们的后遗症的用途。
27. 权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防可能与代谢综合征有关的病症的用途。
28. 权利要求1至18中一项或多项所述的式I化合物用于治疗和/或预防中枢和外周神经***的脱髓鞘障碍和其它神经变性障碍的用途。
29. 权利要求1至18中一项或多项所述的化合物与至少一种其它活性化合物组合用于治疗脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍的用途。
30. 权利要求1至18中一项或多项所述的化合物与至少一种其它活性化合物组合用于治疗其中涉及胰岛素抵抗的障碍的用途。
31. 制备包含一种或多种权利要求1至18中一项或多项所述的化合物的药物的方法，其包括混合活性化合物与药学上适合的载体和将该混合物制成适于施用的形式。
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