ES2625029T3 - Derivados del imidazotiadiazol como inhibidores del receptor 4 activado por proteasa (Par4) para el tratamiento de la agregación de plaquetas - Google Patents

Derivados del imidazotiadiazol como inhibidores del receptor 4 activado por proteasa (Par4) para el tratamiento de la agregación de plaquetas Download PDF

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Michael M. Miller
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Jacques Banville
Edward H. Ruediger
Daniel H. Deon
Alain Martel
Francois Tremblay
Julia GUY
Jean-Francois Lavallee
Marc Gagnon
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: R10 es**Fórmula** en las que A, B y D son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre N y C, con la condición de que A, B y D representen al menos 1 átomo de carbono y como máximo 2 átomos de N; X1 se selecciona entre O, S o NR4; X2 se selecciona entre CH, CR5 o N; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: halo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, feniltio, alquil C1-C4-NH, alquil C1-C4-O-alquilo C1-C4, (alquilo C1-C4)2-N-, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 4 a 10 miembros, halo-alquilo C1-C2, que contiene de 1 a 5 halógenos, donde halo es F o Cl, halo-alcoxi C1-C2, que contiene de 1 a 5 halógenos, donde halo es F o Cl, alcoxicarbonil C1-C4-alquiltio C1-C4 y alcoxicarbonil C1-C4-alcoxi C1-C4; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano; Rx, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo que es F, Cl, Br o I, NR6R7, NO2, ciano, OH, alcoxi C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1, alquiltio C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1, carboxi, carbonilo, alcoxicarbonilo C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1, alquilcarbonilo C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1, C(>=O)NR6R7, alquisulfonilo C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1, S(>=O)2NR6R7, alquilo C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1, fluoro-alquilo C1-C4, que contiene de 1 a 5 flúor o fluoro-alcoxi C1-C4, que contiene de 1 a 5 flúor; o Rx se selecciona entre Y-Z-, donde: Z es un engarce que se selecciona entre el grupo que consiste en: un enlace sencillo, -O-, -S-,**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Derivados del imidazotiadiazol como inhibidores del receptor 4 activado por proteasa (Par4) para el tratamiento de la agregacion de plaquetas
Campo de la invencion
La presente invencion proporciona un nuevo imidazotiadiazol y analogos del mismo, que son inhibidores de la agregacion de plaquetas que son utiles en la prevention o el tratamiento de trastornos tromboembolicos. La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.
Antecedentes de la invencion
Las enfermedades tromboembolicas siguen siendo la principal causa de muerte en palses desarrollados a pesar de la disponibilidad de anticoagulantes como la warfarina (COUMADIN®), la heparina, las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), los pentasacaridos sinteticos, y los agentes antiplaquetarios tales como aspirina y clopidogrel (PLAVIX®).
Las terapias antiplaquetarias actuales tienen limitaciones que incluyen un mayor riesgo de hemorragia asl como una eficacia parcial (reduction relativa del riesgo cardiovascular en el intervalo del 20 al 30 %). Por lo tanto, descubrir y desarrollar antitromboticos orales o parenterales seguros y eficaces para la prevencion y el tratamiento de un amplio intervalo de trastornos tromboembolicos sigue siendo una meta importante.
La alfa-trombina es el activador de la agregacion de plaquetas y de desgranulacion mas potente que se conoce. La activation de las plaquetas esta causalmente implicada en las oclusiones vasculares aterotromboticas. La trombina activa las plaquetas mediante la escision de los receptores acoplados a la protelna G denominados receptores activados por proteasa (PAR, siglas del ingles protease activated receptors). Los PAR proporcionan su propio ligando crlptico presente en el dominio extracelular ^-terminal que se desenmascara mediante escision preoteolltica, con posterior union intramolecular al receptor para inducir la senalizacion (mecanismo de ligando atado; Coughlin, S.R., Nature, 407:258-264 (2000)). Los peptidos sinteticos que imitan la secuencia del extremo N-terminal formado de nuevo tras la activacion proteolltica pueden inducir senalizacion independiente de la escision del receptor. Las plaquetas son un elemento clave en los episodios aterotromboticos. Las plaquetas humanas expresan al menos dos receptores de trombina, denominados comunmente PAR1 y PAR4. Los inhibidores de PAR1 se han investigado ampliamente, y varios compuestos, incluyendo vorapaxar y atopaxar han avanzado en los ensayos cllnicos de ultima fase. Recientemente, en el ensayo de fase III TRACER en pacientes con SCA, el vorapaxar no redujo de forma significativa los episodios cardiovasculares agudos, pero aumento significativamente el riesgo de hemorragia mayor (Tricoci, P. et al., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012). Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de descubrir nuevos agentes antiplaquetarios con una elevada eficacia y unos efectos secundarios de hemorragia reducidos.
Existen varios primeros informes de estudios precllnicos de inhibidores de PAR4. Lee, F-Y. et al., "Synthesis of 1- Benzyl-3-(5’-hydroxymethyl-2’-furyl)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents", J. Med. Chem., 44(22):3746- 3749 (2001) desvelan en el resumen que el compuesto
imagen1
"se descubrio que era un inhibidor selectivo y potente de la activacion de plaquetas dependiente del receptor de tipo 4 activado por proteasa (PAR4).»
El compuesto 58 tambien se denomina YD-3 en Wu, C-C. et al., "Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3", Thromb. Haemost., 87:1026-1033 (2002). Tambien, vease Chen, H.S. et al., "Synthesis and platelet activity", J. Bioorg. Med. Chem., 16:1262-1278 (2008).
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Los documentos EP1166785 A1 y EP0667345 desvelan diversos derivados del pirazol que son utiles como inhibidores de la agregacion de plaquetas.
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Rani et al., Indian J. Heterocyclic Chem., 2008, Vol. 18, El documento P121-124, desvela un proceso para la slntesis de 5-benzofuran-imidazotiadiazoles que muestran una actividad antibacteriana de fuerte a moderada.
El documento EP0005783 desvela derivados del 6-aril-imidazo-[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol utiles como antitromboticos y trombollticos.
El documento WO2011/074658 desvela compuestos biclclicos como agentes antiplaquetarios.
El compuesto 2-bromo-6-(2-benzofuranil)-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol se desvela en la base de datos STN (RN 1096958-09-6).
Sumario de la invencion
Se ha descubierto que los compuestos de imidazotiadiazol de acuerdo con la presente invencion son antagonistas de PAR4 que inhiben la agregacion de plaquetas en ensayos de agregacion de plaquetas inducidos por gamma- trombina. Ademas, se ha demostrado que un(os) compuesto(s) de la presente invencion inhiben la agregacion de plaquetas en un ensayo de agregacion de plaquetas inducido por alfa-trombina, y que inhiben la formacion de trombo en un modelo de trombosis arterial en monos cinomolgos.
En consecuencia, la presente invencion proporciona nuevos imidazotiadiazoles, y analogos de los mismos, que son antagonistas de PAR4 y son inhibidores utiles y selectivos de la agregacion de plaquetas, incluyendo estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La presente invencion tambien proporciona procesos e intermedios para preparar los compuestos de la presente invencion o estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un vehlculo farmaceuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invencion o estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto de la presente invencion o un estereoisomero, tautomero, sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos tromboembolicos.
La presente invencion tambien proporciona los compuestos de la presente invencion o estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en terapia.
Otras caracterlsticas y ventajas de la invencion seran evidentes a partir de la siguiente description detallada y las reivindicaciones.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra la inhibition dependiente de la dosis de una agregacion de plaquetas inducida por alfa- trombina 2,5 nM mediante el Ejemplo 203 (un antagonista de PAR4).
La Figura 2 muestra la inhibicion dependiente de la dosis de una agregacion de plaquetas inducida por alfa- trombina 5 nM mediante el Ejemplo 203 (un antagonista de PAR4).
La Figura 3 muestra la inhibicion de una agregacion de plaquetas inducida por factor tisular mediante el Ejemplo 73 (un antagonista de PAR4).
La Figura 4 muestra la inhibicion de una agregacion de plaquetas inducida por factor tisular mediante trans- cinamoil-Phe(4-F)-Phe(4-guanidino)-Leu-Arg-Arg-NH2 (un antagonista de PAR1).
La Figura 5 es una grafica que muestra la eficacia antitrombotica del Ejemplo 205 en el modelo de trombosis de la arteria carotida inducido por dano electrolltico en mono cinomolgo.
COMPUESTOS DE IMIDAZOTIADIAOL DE LA INVENCION
En un primer aspecto, La presente invencion proporciona un compuesto de Formula I:
imagen2
o un estereoisomero, tautomero, una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
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R10 es
imagen3
imagen4
en la que A, B y D son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre N y C, con la condicion de que A, B y D representen al menos 1 atomo de carbono y como maximo 2 atomos de N;
Xi se selecciona entre O, S o NR4;
X2 se selecciona entre CH, CR5 o N;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
halo,
alquilo C1-C4, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, feniltio,
alquil C1-C4NH,
alquil C1-C4-O-alquilo C1-C4,
(alquilo C1-C4)2N-, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 4 a 10 miembros,
halo-alquilo C1-C2, que contiene de 1 a 5 halogenos, donde halo es F o Cl, halo-alcoxi C1-C2, que contiene de 1 a 5 halogenos, donde halo es F o Cl, alcoxicarbonil C1-C4-alquitio C1-C4, y alcoxicarbonil C1-C4-alcoxi C1-C4;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
H,
halo,
alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano;
Rx, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
H,
halo que es F, Cl, Br o I,
nr6r7,
NO2,
ciano,
OH,
alcoxi C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1, alquiltio C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1, carboxi, carbonilo,
alcoxicarbonilo C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1, alquilcarbonilo C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1,
C(=O)NR6R7,
alquisulfonilo C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1,
S(=O)2NR6R7,
alquilo C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1, fluoro-alquilo C1-C4, que contiene de 1 a 5 fluor o fluoro-alcoxi C1-C4, que contiene de 1 a 5 fluor; o
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Rx se selecciona entre Y-Z-, donde:
Z es un engarce que se selecciona entre el grupo que consiste en:
un enlace sencillo,
-O-,
-S-,
— C—
11 o
y
-NH-,
alquilo C1-C4 que esta independientemente sustituido con 0 a 3 grupos Ra1;
alquiloxi C1-C4, en el que la porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra1; alquitio C1-C4, en el que la porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra1; alquiloxi C1-C4-alquilo C1-C4, en el que cualquier porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra1;
alquitio C1-C4-alquilo C1-C4, en el que cualquier porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra1;
-S-alquilo C1-C4, en el que la porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra1; -O-alquilo C1-C4, en el que la porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra1; y -alquinilo C2-C6 que esta sustituido con 0 a 3 grupos Ra1; e
Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
alquiloxi C1-C4-alquil C1-C4-(alquilo C1-C4),
arilo C6-C10 sustituido con 0 a 3 grupos Ra5,
heteroarilo de 6 a 10 miembros sustituido con 0 a 3 grupos Ra5,
heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con 0 a 3 grupos Ra5 o 0 a 1 grupos Rb5, y
cicloalquilo C3-C10 sustituido con 0 a 3 grupos Ra5;
R3, cada vez que aparece, es R3a, R3b o R3d, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
H,
halo,
NR6R7,
NO2,
ciano,
CF3,
OH,
alquinilo C2-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1, alcoxi C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1, alquiltio C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1, carboxi,
-OCH=O,
alcoxicarbonilo C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1, alquilcarbonilo C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1,
C(=O)NR6R7,
alquisulfonilo C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1,
S(=O)2NR6R7,
NR6C(=O)R7,
alquilo C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1, fluoro-alquilo C1-C4, que contiene de 1 a 5 fluor, fluoro-alcoxi C1-C4, que contiene de 1 a 5 fluor, fenilo, donde el fenilo esta sustituido con 0 a 2 grupos R ,
feniloxi, donde el fenilo esta sustituido con 0 a 2 grupos Ra5, fenil-alcoxi C1-C4, donde el fenilo esta sustituido con 0 a 2 grupos Ra5,
heteroarilo de 5 a 10 miembros-alcoxi C1-C4, donde el heteroarilo esta sustituido con 0 a 2 grupos Ra5 y heterociclo de 4 a 10 miembros-alcoxi C1-C4, donde el heterociclo esta sustituido con 0 a 2 grupos Ra5;
R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4;
R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halo y alquilo C1-C4;
R6 y R7, cada vez que aparecen, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
H,
alquilo C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1,
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alcoxi Ci-C4-alquilo C1-C4, o -(CH)n-fenilo,
como alternativa, R6 y R7, cuando estan unidos al mismo nitrogeno, se combinan para formar un anillo heteroclclico de 4 a 6 miembros que contiene atomos de carbono y de 1 a 2 heteroatomos adicionales seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p;
Ra1, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
H,
=O,
halo,
OCF3,
CF3,
OCHF2,
alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 5 fluor,
alquilo C1-C4,
alcoxi C1-C4,
alquiltio C1-C4,
cicloalquilo C3-C6,
cicloalquiloxi C3-C6,
fenilo sustituido con 0 a 3 grupos Ra5a seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3, CF3, OCF3, OCHF2 y ciano,
OH,
CN,
NO2,
NR6aR7a,
carboxi,
alcoxicarbonilo C1-C4,
C(=O)NR6aR7a, alquilsulfonilo C1-C4 y S(=O)2NR6aR7a;
Ra5, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
H,
halo,
OCF3,
CF3,
OCHF2,
alquilo C1-C6 sustituido independientemente con 1 a 5 fluor, hidroxilo, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o amino,
alquilo C1-C4,
alcoxi C1-C4,
alquiltio C1-C4,
cicloalquiloxi C3-C6,
OH,
CN,
NO2,
NR8aR9a,
carboxi,
alcoxicarbonilo C1-C4,
C(=O)NR6aR7a,
arilcarbonilamino C6-C10-alquil C1-C4-(fenil)carbonilo, heteroarilcarbonilamino de 5 a 10 miembros-alquil C1-C4-(fenil)carbonilo,
arilcarbonilo C6-C10 sustituido con 0 a 5 grupos Ra5a seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, ciano,
nitro, NR6aR7a, OH, alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a,
NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a y heteroarilo de 5-6 miembros, alquiloxicarbonilamino C1-C4-alquil C1-C4(fenil)carbonilo, alquilsulfonilo C1-C6,
S(=O)2NR6aR7a,
feniloxi, en el que el fenilo esta sustituido con 0 a 5 grupos Ra5a seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3- C6, ciano, nitro, NR6aR7a OH, alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a,
NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a y heteroarilo 5-6 miembros,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
feniltio, en el que el fenilo esta sustituido con 0 a 5 grupos R seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3- C6, ciano, nitro, NR6aR7a OH, alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a y heteroarilo 5-6 miembros, aril C6-C10-alcoxi C1-C4, en el que el arilo esta sustituido con 0 a 5 grupos Ra5a seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, halo- alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, ciano, nitro, NR6aR7a, OH, alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo C1-C4, fenilo, feniloxi, benciloxi, hidroxi-alquilo C1-C4, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a,
(C=O)OR8a y heteroarilo 5-6 miembros,
heteroarilo de 5 a 10 miembros-alcoxi C1-C3, en el que el heteroarilo esta sustituido con 0 a 5 grupos Ra5a seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, ciano, nitro, NR6aR7a, OH, alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo C1-C4, fenilo, feniloxi, benciloxi, hidroxi-alquilo C1-C4, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a y heteroarilo de 5-6 miembros, y
fenil-alquilo C1-C3, en el que el fenilo esta sustituido con 0 a 5 grupos Ra5a seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4,
cicloalquilo C3-C6, ciano, nitro,
8a
NR6aR7a
OH, alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4,
COOR8a, SO2R
(C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a
NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a y heteroarilo de 5-6 miembros;
N(R8a)(C=O)R8a
NR8aS(O)R8a,
Rb5, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
arilo C6-C10 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1, y
heteroarilo de 6 a 10 miembros sustituido con 0 a 3 grupos Ra1,
R6a y R7a, cada vez que aparecen, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
H,
alquilo C1-C6, sustituido independientemente con 1 a 5 fluor, hidroxilo, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o amino, y
-(CH2)n-fenilo sustituido independientemente con 1 a 3 fluor, hidroxilo, alcoxi C1-C4, fluoro-alcoxi C1-C2, cicloalquilo C3-C6 o amino,
como alternativa, R6a y R7a, cuando estan unidos al mismo nitrogeno, se combinan para formar un anillo heteroclclico de 4 a 6 miembros que contiene atomos de carbono sustituidos con 0 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 o 6 miembros, OH, oxo, hidroxi-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, y de 0 a 2 heteroatomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)p;
R8a y R9a, cada vez que aparecen, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
H,
alquilo C1-C6 sustituido independientemente con 1 a 5 fluor, hidroxilo, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o amino, y
-(CH2)n-fenilo sustituido independientemente con 1 a 3 fluor, hidroxilo, alcoxi C1-C4, fluoro-alcoxi C1-C2, cicloalquilo C3-C6 o amino;
Rc se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y - (CH2)n-fenilo;
n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4;
p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2; y
s, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1,2 y 3,
con la condicion de que cuando R1 es Br, R10 es distinto de no sustituido
f
O
y con la condicion de que el compuesto no sea:
imagen5
o
5
imagen6
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos, estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos de los mismos, en los que:
10 Rx es Y-Z- que es:
arilo C6-C10 sustituido con 0 a 2 grupos Ra5;
aril C6-Cio-alquilo C1-C4, en el que la porcion al quilo de los mismos esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra5, y la porcion alquilo de los mismos esta sustituida independientemente con 0 a 2 grupos Ra1;
15 aril C6-C10-alquiloxi C1-C3, en el que la porcion al quilo de los mismos esta independientemente sustituida con
0 a 3 grupos Ra5, y la porcion alquilo de los mismos esta sustituida independientemente con 0 a 2 grupos Ra1; aril C6-C10-alquiltio C1-C3, en el que la porcion al quilo de los mismos esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra5, y la porcion alquilo de los mismos esta sustituida independientemente con 0 a 2 grupos Ra1; ariloxi C6-C10 sustituido con 0 a 2 grupos Ra5;
20 ariltio C6-C10 sustituido con 0 a 3 grupos Ra5;
aril C6-C10-alquinilo C2-C6, en el que el arilo esta sustituido con 0 a 3 grupos Ra5 y el alquinilo esta sustituido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
con 0 a 3 grupos Ra1;
heterociclilo de anillo de 4 a 10 miembros sustituido con 0 a 3 grupos Ra5;
heterocililo de anillo de 4 a 10 miembros-alquilo C1-C4, en el que la porcion de heterociclo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra5, y la porcion alquilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1;
heterocililo de anillo de 4 a 10 miembros-alquiloxi C1-C4, en el que la porcion de heterociclo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra5, y la porcion alquilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1;
heterocililo de anillo de 4 a 10 miembros-alquiltio C1-C4, en el que la porcion de heterociclo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra5, y la porcion alquilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1;
heterocicliloxi de anillo de 4 a 10 miembros sustituido con 0 a 3 grupos Ra5; heterocicliltio de anillo de 4 a 10 miembros sustituido con 0 a 3 grupos Ra5;
heteroarilo de anillo de 6 a 10 miembros, en el que la porcion heteroarilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra5;
heteroarilo de anillo de 4 a 10 miembros-alquilo C1-C6, en el que la porcion de heteroarilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra5, y la porcion alquilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1;
heteroarilo de anillo de 4 a 10 miembros-alquiloxi C1-C6, en el que la porcion de heteroarilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra5, y la porcion alquilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1,
heteroariloxi de anillo de 5 a 10 miembros sustituido con 0 a 3 grupos Ra5; heteroariltio de anillo de 5 a 10 miembros sustituido con 0 a 3 grupos Ra5;
heteroarilo de 5 a 10 miembros-alquinilo C3-C6, en el que la porcion heteroarilo esta sustituida con 0 a 2 grupos Ra5, y el alquinilo esta sustituido con 0 a 3 grupos Ra1; alquiloxi C1-C4-alquil C1-C4(alquil C1-C4)amino; cicloalquilo C3-C6 sustituido con 0 a 2 grupos Ra5;
cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4, en el que la porcion cicloalquilo esta sustituida con 0 a 2 grupos porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1;
cicloalquil C3-C6-alquiloxi C1-C4, en el que la porcion cicloalquilo esta sustituida con 0 a 2 grupos porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1;
cicloalquil C3-C6-alquiltio C1-C4, en el que la porcion cicloalquilo esta sustituida con 0 a 2 grupos porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1; cicloalquiloxi C3-C6 sustituido con 0 a 2 grupos Ra5; cicloalquiltio C3-C6 sustituido con 0 a 2 grupos Ra5; alquiloxi C1-C4-alquiloxi C1-C4, en el que cada porcion alquilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1;
ciano-alquiloxi C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1, o
di-alquilamino C1-C4-alquiloxi C1-C4, en el que cada porcion alquilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1; o
Rx es cualquiera de los grupos aclclicos Rx expuestos anteriormente en el presente documento.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos, estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos de los mismos, en donde
R1 es
halo, que es Br o Cl, metilo, etilo,
alcoxi C1-C2, ciclopropilo,
CH3S,
imagen7
Ra5 y la Ra5 y la Ra5 y la
5
10
15
20
25
30
35
40
y
incluyendo
imagen8
imagen9
o una mezcla de los mismos; y R2 es H.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos, estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos de los mismos, en el que R10 es
imagen10
Rx
imagen11
R3a
R3b
R3d
en la que:
Xi es O y X2 es N, o Xi es O y X2 es CR5, o Xi es S y X2 es N, o Xi es S y X2 es CR5.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos, estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos de los mismos, en los que en R10
Xi representa O o S;
X2 representa CH o N;
A, B y D son cada uno carbono;
R3a, R3b y R3d se seleccionan independientemente entre cualquiera de los grupos R3.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos, estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos de los mismos, en la que:
R1 es
CH30
o
imagen12
5
10
15
20
imagen13
y
R2 es H.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos, estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos de los mismos, en el que R10 es
imagen14
en la que:
X1 es O o S,
X2 es CH, CR5 o N, y
en los que R3a, R3b y R3d se seleccionan independientemente entre cualquiera de los grupos R3 expuestos anteriormente.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos, estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos de los mismos, en el que R10 es
imagen15
imagen16
donde cada grupo Ra5 se selecciona independientemente.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos, estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos de los mismos, en la que:
5
10
15
20
25
R10 es
R3b es
H,
F,
Cl,
OMe,
OEt, OCF3, o OCHF2, o
imagen17
imagen18
donde cada grupo Ra5 se selecciona independientemente; y
R3b es
H,
F,
Cl,
OMe,
OEt,
OCF3, o OCHF2.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos, estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos de los mismos, en la que:
R10 es el benzofurano en la Formula A y C, en el que R3b es OMe;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ra1 es H; y
a5
R se selecciona independientemente entre:
H,
F,
Cl,
CF3,
OCF3,
OCHF2,
OCH3, o
OC6H5, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes Ra5a, donde Ra5a se selecciona independientemente entre:
F,
Cl,
CF3,
OCF3,
OCHF2, o OCH3, o
Ra5 es OCH2C6H5 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes Ra5a, donde Ra5a se selecciona independientemente entre:
F,
Cl,
CF3,
OCF3,
OCHF2, o OCH3.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos, estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos de los mismos, en el que R10 es
imagen19
y en el que
Rx se selecciona entre: hidrogeno,
halo, que es Cl, Br o F,
fluoro-alquilo C1-C4, que es -CF3 o -CF2CF3,
fluoro-alcoxi C1-C4, que es -OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3 o -OCF2, NH2, OH,
NO2,
alquilo C1-C6 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1,
alcoxi C1-C6 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1,
fenilalcoxi, en el que el fenilo esta sustituido con 0 a 2 grupos Ra5,
alcoxi C1-C4-alquil C1-C4(alquil C1-C4)amino;
feniletinilo,
cianometoxi,
cicloalquilalquiloxi,
cicloalquiloxi,
W-pirrolidinilalquiloxi,
W-morfolinilalquiloxi,
fenoxi,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
carbonilo,
bencilaminocarbonilo y bencilo;
ai
tales grupos R se seleccionan independientemente entre:
alquilo C1-C2,
bencilo,
fenilo,
benciloxi,
alcoxi C1-C2,
alcoxicarbonilo C1-C2,
ciano,
ciclohexilo,
ciclohexiloxi,
ciclobutiloxi o
halo, que es Cl;
R1 es
CH3O,
o
imagen20
imagen21
R2 es H; y
R3a, R3b y R3d son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre: hidrogeno,
halo, que es Cl, Br o F,
fluoro-alquilo C1-C4, que es -CF3 o -CF2CF3,
fluoro-alcoxi C1-C4, que es -OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3 u -OCF2, NH2,
OH,
NO2,
alquilo C1-C6 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1,
alcoxi C1-C6 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1,
fenilalcoxi, en el que el fenilo esta sustituido con 0 a 2 grupos Ra5, o
heterociclo de 4 a 10 miembros-alcoxi C1-C4, en el que el heterociclo esta sustituido con 0 a 2 grupos Ra5.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos, estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos de los mismos, en el que R10 es
imagen22
que se selecciona entre: (1)
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen23
en el que Rx es H,
OCH3,
OC2H5,
O-n-C3Hz,
O-/-C3H7,
O-n-C4Hg,
O-/-C4H9,
—OCH2^pOC2H5 O
—0(CH2)3-p-OC2H5 O
0(CH2)5 p OC2Hs
o
-O(CH2)3OCH3,
OCH2C6H5,
-O(CH2)3-CN,
OCH2CN,
-OCH3,
OH,
CH3,
C2H5,
-C3H7,
/-C4H9,
Cl,
Br,
F,
OCF3,
OCH2C6H5-F-m, OCH2C6H5-CH3-P, o OCH2C6H5CN-m;
(2)
imagen24
en la que Rx y R3a son cada uno independientemente -OCH3 o CH3 y R5 es H, CH3 o Br;
(3)
5
10
15
20
25
30
imagen25
en la que Rx y R3d son cada uno -OCH3 o Rx es OCH3 y R3d es Br;
(4)
imagen26
en la que:
Rx es CH3O y R3b es F, o Rx es OH y R3b es CH3O, o Rx es Br y R3b es CH3O, o Rx es CH3O y R3b es Br; 5
(5)
en la que R3a es
-CH3,
-OCH3,
NO2,
Cl,
F, o
(6)
imagen27
imagen28
imagen29
en la que Rx, R3a, R3b y R3d son como se indica a continuation:
RX
R3a R3b R3d
CH3O
H H H
H
CH3O
H
H
CH3O
H CH3O H
H
H
CH3O
H
H
H
Cl
H
H
F
H
H
C6H5CH2O-
H CH3O H
Cl
H Cl H
H
Cl CH3O
H
H
F CH3O
H
C6H5(CH2)2
H CH3O H
Cl -------CH2°--------
H CH3O H
(O)---------CH2°— ch2o—
H CH3O H
CH3OCH2CH2N(CH3)-
H CH3O H
H
F F
H
<^0^> CH2Q —ch20
H CH3O H
H
F H CH3O
ch2o— CN—(0)
H CH3O H
F
H CH3O H
ch3 0—ch2o— ch3
H CH3O H
(7)
imagen30
en la que,
5
10
15
20
25
30
R3a es Br, F, OCH3, CH3, OCH3) Cl, N02, o
imagen31
R5 es H, o R3a es OCH3, y R5 es CH3, o R3a es H, y R5 es Br;
(8)
en el que Rx es
OCH3,
CH3,
OCH2CN,
Cl,
OH, o
-OCH2OCH3;
imagen32
imagen33
(9)
imagen34
en la que R3a y R3b son como se indica a continuacion:
R31
R3^
CH3O
C6H5O
CH3
Cl
CH30
Br
;o
(10)
5
donde:
Rx es:
imagen35
imagen36
y
donde R1 es CH3O o CH3S.
o
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos, estereoisomeros, tautomeros, sales o solvatos de los mismos, en el que R10 es
imagen37
que se selecciona entre: (1)
5
(2)
10 donde R3a es
CHs,
^-C4H9,
Br,
15 Cl,
F,
OCF3,
20
25
o
CH3O;
(3)
donde Rx es 30
CH3,
OH,
OCH3,
OC2H5,
35 O-/-C3H7,
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
OCH2OCH3,
NH2,
5 NO2,
10
o
15
R-
es CH3S o CH3O;
(4)
donde R3b es
imagen43
imagen44
imagen45
-OCHs, -OC2H5-, O-z-CsHz, -O-S-C4H9, 5 -O-n-C4H9:
O-CsHz, -O-/-C4H9,
10 -OCH2OCH3,
-O(CH2)2F,
15
imagen46

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    1. Un compuesto de Formula I:
    imagen1
    o un estereoisomero, un tautomero, una sal o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
    R10 es
    imagen2
    en las que A, B y D son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre N y C, con la condicion de que A, B y D representen al menos 1 atomo de carbono y como maximo 2 atomos de N;
    X1 se selecciona entre O, S o NR4;
    X2 se selecciona entre CH, CR5 o N;
    R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    halo,
    alquilo C1-C4, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, feniltio,
    alquil C1-C4-NH,
    alquil C1-C4-O-alquilo C1-C4,
    (alquilo CrC4)2-N-, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 4 a 10 miembros,
    halo-alquilo C1-C2, que contiene de 1 a 5 halogenos, donde halo es F o Cl, halo-alcoxi C1-C2, que contiene de 1 a 5 halogenos, donde halo es F o Cl, alcoxicarbonil C1-C4-alquiltio C1-C4 y alcoxicarbonil C1-C4-alcoxi C1-C4;
    R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    H,
    halo,
    alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y ciano;
    Rx, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    H,
    halo que es F, Cl, Br o I,
    NR6R7,
    NO2,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    ciano,
    OH,
    alcoxi C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1, alquiltio C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1, carboxi, carbonilo,
    alcoxicarbonilo C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1, alquilcarbonilo C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1,
    C(=O)NR6R7,
    alquisulfonilo C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1,
    S(=O)2NR6R7,
    alquilo C1-C4 sustituido con 0 a 3 grupos Ra1, fluoro-alquilo C1-C4, que contiene de 1 a 5 fluor o fluoro-alcoxi C1-C4, que contiene de 1 a 5 fluor; o
    Rx se selecciona entre Y-Z-, donde:
    Z es un engarce que se selecciona entre el grupo que consiste en:
    un enlace sencillo,
    -O-,
    -S-,
    — C—
    11
    o
    9
    -NH-,
    alquilo C1-C4 que esta independientemente sustituido con 0 a 3 grupos Ra1;
    alquiloxi C1-C4, en el que la porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra1; alquitio C1-C4, en el que la porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra1; alquiloxi C1-C4-alquilo C1-C4, en el que cualquier porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra1;
    alquiltio C1-C4-alquilo C1-C4 en el que cualquier porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra1;
    -S-alquilo C1-C4, en el que la porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra1; -O-alquilo C1-C4, en el que la porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra1; y -alquinilo C2-C6 que esta sustituido con 0 a 3 grupos Ra1; y
    Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
    alquiloxi C1-C4-alquil C1-C4-(alquilo C1-C4),
    arilo C6-C1o sustituido con 0 a 3 grupos Ra5,
    heteroarilo de 6 a 10 miembros sustituido con 0 a 3 grupos Ra5,
    heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con 0 a 3 grupos Ra5 o 0 a 1 grupos Rb5, y
    cicloalquilo C3-C10 sustituido con 0 a 3 grupos Ra5;
    R3, cada vez que aparece, es R3a, R3b o R3d, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    H,
    halo,
    NR6R7,
    NO2,
    ciano,
    CF3,
    OH,
    alquinilo C2-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1, alcoxi C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1, alquiltio C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1, carboxi,
    -OCH=O,
    alcoxicarbonilo C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1, alquilcarbonilo C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1,
    C(=O)NR6R7,
    alquilsulfonilo C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1,
    S(=O)2NR6R7,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    NR6C(=O)R7,
    alquilo C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1, fluoro-alquilo C1-C4, que contiene de 1 a 5 fluor, fluoro-alcoxi C1-C4, que contiene de 1 a 5 fluor,
    1 a5
    fenilo, donde el fenilo esta sustituido con 0 a 2 grupos R , feniloxi, donde el fenilo esta sustituido con 0 a 2 grupos Ra5, fenil-alcoxi C1-C4, donde el fenilo esta sustituido con 0 a 2 grupos Ra5,
    heteroarilo de 5 a 10 miembros-alcoxi C1-C4, donde el heteroarilo esta sustituido con 0 a 2 grupos Ra5 y heterociclo de 4 a 10 miembros-alcoxi C1-C4, donde el heterociclo esta sustituido con 0 a 2 grupos Ra5;
    R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4;
    R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halo y alquilo C1-C4;
    R6 y R7, cada vez que aparecen, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
    H,
    alquilo C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4 o -(CH2)n-fenilo,
    como alternativa, R6 y R7, cuando estan unidos al mismo nitrogeno, se combinan para formar un anillo heteroclclico de 4 a 6 miembros que contiene atomos de carbono y de 1 a 2 heteroatomos adicionales seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p;
    Ra1, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    H,
    =O,
    halo,
    OCF3,
    CF3,
    OCHF2,
    alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 5 fluor,
    alquilo C1-C4,
    alcoxi C1-C4,
    alquiltio C1-C4,
    cicloalquilo C3-C6,
    cicloalquiloxi C3-C6,
    fenilo sustituido con 0 a 3 grupos Ra5a seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3, CF3, OCF3, OCHF2 y ciano,
    OH,
    CN,
    NO2,
    NR6aR7a,
    carboxi,
    alcoxicarbonilo C1-C4,
    C(=O)NR6aR7a, alquilsulfonilo C1-C4 y S(=O)2NR6aR7a;
    Ra5, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    H,
    halo,
    OCF3,
    CF3,
    OCHF2,
    alquilo C1-C6 sustituido independientemente con 1 a 5 fluor, hidroxilo, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o amino,
    alquilo C1-C4,
    alcoxi C1-C4,
    alquiltio C1-C4,
    cicloalquiloxi C3-C6,
    OH,
    CN,
    NO2,
    NR8aR9a,
    carboxi,
    alcoxicarbonilo C1-C4,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    C(=O)NR6aR7a,
    arilcarbonilamino C6-Ci0-alquil Ci-C4(fenil)carbonilo, heteroarilcarbonilamino de 5 a 10 miembros-alquil C1-C4-(fenil)carbonilo,
    arilcarbonilo C6-C10 sustituido con 0 a 5 grupos Ra5a seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, ciano,
    nitro, NR6aR7a, OH, alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a y heteroarilo 5-6 miembros, alquiloxicarbonilamino C1-C4-alquil C1-C4(fenil)carbonilo, alquilsulfonilo C1-C6,
    S(=O)2NR6aR7a,
    feniloxi, en donde el fenilo esta sustituido con 0 a 5 grupos Ra5a seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-
    C6, ciano, nitro, NR6aR7a OH, alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a,
    NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a y heteroarilo 5-6 miembros, feniltio, en donde el fenilo esta sustituido con 0 a 5 grupos Ra5a seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-
    C6, ciano, nitro, NR6aR7a OH, alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a,
    NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a y heteroarilo 5-6 miembros, aril C6-C10- alcoxi C1-C4, en donde el arilo esta sustituido con 0 a 5 grupos Ra5a seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, ciano, nitro, NR6aR7a OH, alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo C1-C4, fenilo, feniloxi, benciloxi, hidroxi-alquilo C1-C4, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a,
    N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a y
    a5a
    heteroarilo 5-6 miembros,
    heteroarilo de 5 a 10 miembros-alcoxi C1-C3, en donde el heteroarilo esta sustituido con 0 a 5 grupos R: seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi CrC4;
    alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, ciano, nitro, NR6aR7a, OH, alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo C1-C4, fenilo, feniloxi, benciloxi, hidroxi-alquilo C1-C4, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a y heteroarilo de 5-6-miembros y
    fenil-alquilo C1-C3, en donde el fenilo esta sustituido con 0 a 5 grupos Ra5a seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, halo-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, ciano,
    nitro, NR R , OH, alquilcarboniloxi C1-C4-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, COOR8a, SO2R8a, (C=O)NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N(R8a)(C=O)NR6aR7a, N(R8a)(C=O)OR8a, N(R8a)(C=O)R8a, NR8aS(O)R8a, NR8aSO2R8a, O(C=O)NR6aR7a, O(C=O)OR8a, O(C=O)R8a, (C=O)OR8a y heteroarilo de 5-6 miembros;
    R , en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    arilo C6-C1o sustituido con 0 a 3 grupos Ra1, y
    heteroarilo de 6 a 10 miembros sustituido con 0 a 3 grupos Ra1,
    R6a y R7a, cada vez que aparecen, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
    H,
    alquilo C1-C6, sustituido independientemente con 1 a 5 fluor, hidroxilo, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o amino, y
    -(CH2)n-fenilo sustituido independientemente con 1 a 3 fluor, hidroxilo,
    alcoxi C1-C4, fluoro-alcoxi C1-C2, cicloalquilo C3-C6 o amino,
    como alternativa, R6a y R7a, cuando estan unidos al mismo nitrogeno, se combinan para formar un anillo heteroclclico de 4 a 6 miembros que contiene atomos de carbono sustituidos con 0 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, heteroarilo de 5 o 6 miembros, OH, oxo, hidroxi-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, y de 0 a 2 heteroatomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)p;
    R8a y R9a, cada vez que aparecen, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
    H,
    alquilo C1-C6 sustituido independientemente con 1 a 5 fluor, hidroxilo, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o amino, y
    -(CH2)n-fenilo sustituido independientemente con 1 a 3 fluor, hidroxilo, alcoxi C1-C4, fluoro-alcoxi C1-C2, cicloalquilo C3-C6 o amino;
    Rc se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y - (CH2)n-fenilo;
    n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1,2, 3 y 4; p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2; y 5 s, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1,2 y 3,
    con la condicion de que cuando R1 es Br, R10 es distinto de no sustituido
    10
    imagen3
    y con la condicion de que el compuesto no sea
    imagen4
    o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  2. 2. El compuesto como se ha definido en la reivindicacion 1, en el que:
    R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    halo, que es Br o Cl
    metilo,
    etilo,
    alcoxi C1-C2, ciclopropilo,
    CH3S,
    y
    que es
    imagen5
    imagen6
    o una mezcla de los mismos; y R2 es H.
  3. 3. El compuesto como se ha definido en la reivindicacion 1, en el que R10 es
    imagen7
    en la que:
    X1 es O y X2 es N, o X1 es O y X2 es CR5, o X1 es S y X2 es N, o X1 es S y X2 es CR5, y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    en la que A, B y D son cada uno carbono;
    R5 es H, y
    R3a, R3b y R3d se seleccionan independientemente entre cualquiera de los grupos R3.
  4. 4. El compuesto como se ha definido en la reivindicacion 1, en el que Rx es Y-Z- que se selecciona entre el grupo que consiste en:
    arilo C6-C10 sustituido con 0 a 2 grupos Ra5;
    aril C6-C10-alquilo C1-C4, en donde la porcion arilo de los mismos esta independientemente sustituida con 0 a 3
    grupos Ra5 y la porcion alquilo de los mismos esta sustituida independientemente con 0 a 2 grupos Ra1;
    aril C6-C10-alquiloxi C1-C3, en donde la porcion arilo de los mismos esta independientemente sustituida con 0 a 3
    grupos Ra5 y la porcion alquilo de los mismos esta sustituida independientemente con 0 a 2 grupos Ra1;
    aril C6-C10-alquiltio C1-C3, en donde la porcion arilo de los mismos esta independientemente sustituida con 0 a 3
    grupos Ra5 y la porcion alquilo de los mismos esta sustituida independientemente con 0 a 2 grupos Ra1;
    ariloxi C6-C10 sustituido con 0 a 2 grupos Ra5;
    ariltio C6-C10 sustituido con 0 a 3 grupos Ra5;
    aril C6-C10-alquinilo C2-C6, en donde el arilo esta sustituido con 0 a 3 grupos Ra5 y el alquinilo esta sustituido con 0 a 3 grupos Ra1;
    heterociclilo de anillo de 4 a 10 miembros sustituido con 0 a 3 grupos Ra5;
    heterocililo de anillo de 4 a 10 miembros-alquilo C1-C4, en donde la porcion de heterociclo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra5 y la porcion alquilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1;
    heterocililo de anillo de 4 a 10 miembros-alquiloxi C1-C4, en donde la porcion de heterociclo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra5 y la porcion alquilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1;
    heterocililo de anillo de 4 a 10 miembros-alquiltio C1-C4, en donde la porcion de heterociclo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra5 y la porcion alquilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1;
    heterocicliloxi de anillo de 4 a 10 miembros sustituido con 0 a 3 grupos Ra5; heterocicliltio de anillo de 4 a 10 miembros sustituido con 0 a 3 grupos Ra5;
    heteroarilo de anillo de 6 a 10 miembros, en el que la porcion heteroarilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra5;
    heteroarilo de anillo de 6 a 10 miembros-alquilo C1-C4, en donde la porcion de heteroarilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra5 y la porcion alquilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1;
    heteroarilo de anillo de 6 a 10 miembros-alquiloxi C1-C4, en donde la porcion de heteroarilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 3 grupos Ra5 y la porcion alquilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1,
    heteroariloxi de anillo de 5 a 10 miembros sustituido con 0 a 3 grupos Ra5; heteroariltio de anillo de 5 a 10 miembros sustituido con 0 a 3 grupos Ra5;
    heteroarilo de 5 a 10 miembros-alquinilo C3-C6, en donde la porcion heteroarilo esta sustituida con 0 a 2 grupos Ra5 y el alquinilo esta sustituido con 0 a 3 grupos Ra1; alquiloxi C1 -C4-alquil C1-C4(alquil C1-C4)amino; cicloalquilo C3-C6 sustituido con 0 a 2 grupos Ra5;
    cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4, en donde la porcion cicloalquilo esta sustituida con 0 a 2 grupos Ra5 y la porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1;
    cicloalquil C3-C6-alquiloxi C1-C4, en donde la porcion cicloalquilo esta sustituida con 0 a 2 grupos Ra5 y la porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1;
    cicloalquil C3-C6-alquiltio C1-C4, en donde la porcion cicloalquilo esta sustituida con 0 a 2 grupos Ra5 y la porcion alquilo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1; cicloalquiloxi C3-C6 sustituido con 0 a 2 grupos Ra5; cicloalquiltio C3-C6 sustituido con 0 a 2 grupos Ra5;
    alquiloxi C1-C4-alquiloxi C1-C4, en donde cada porcion alquilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1;
    ciano-alquiloxi C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1, o
    di-alquilamino C1-C4-alquiloxi C1-C4, en donde cada porcion alquilo del mismo esta independientemente sustituida con 0 a 2 grupos Ra1.
  5. 5. El compuesto como se ha definido en la reivindicacion 2, en el que R10 es
    imagen8
    5
    10
    Xi es O o S;
    X2 es CH, CR5 o N; y
    en la que R3a, R3b y R3d se seleccionan independientemente entre cualquiera de los grupos R3.
  6. 6. El compuesto como se ha definido en la reivindicacion 5, en el que R10 es
    imagen9
    donde R3b se selecciona entre el grupo que consiste en: H,
    15 F,
    Cl,
    OMe,
    OEt,
    OCF3 y 20 OCHF2;
    o R10 es
    imagen10
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    y donde R3b se selecciona entre el grupo que consiste en:
    H,
    F,
    Cl,
    OMe, OEt, OCF3 y OCHF2.
  7. 7. El compuesto como se ha definido en la reivindicacion 6, en el que R10 es el benzofurano
    imagen11
    en la que:
    R3b es OMe;
    Ra1 es H; y
    Ra5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, F, Cl, CF3, OCF3, OCHF2, OCH3 y OC6H5 esta opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes Ra5a que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, CF3, OCF3, OCHF2 y OCH3, o Ra5 es OCH2C6H5 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes Ra5a que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, CF3, OCF3, OCHF2 y OCH3.
  8. 8. El compuesto como se ha definido en la reivindicacion 5, en el que R10 es
    imagen12
    y en el que:
    Rx se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrogeno,
    halo, que es Cl, Br o F,
    fluoro-alquilo C1-C4, que es -CF3 o -CF2CF3,
    fluoro-alcoxi C1-C4, que es -OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3 o -OCF2, NH2, OH,
    NO2,
    alquilo C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1,
    alcoxi C1-C4 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1,
    fenilalquiloxi, en donde el fenilo esta sustituido con 0 a 2 grupos Ra5,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    alcoxi Ci-C4-alquil Ci-C4(alquil Ci-C4)amino;
    feniletinilo,
    cianometoxi,
    cicloalquilalquiloxi,
    cicloalquiloxi,
    N-pirrolidinilalquiloxi,
    N-morfolinilalquiloxi,
    fenoxi,
    carbonilo,
    bencilaminocarbonilo y bencilo;
    grupos Ra1 y grupos Ra5 que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
    alquilo C1-C2,
    bencilo,
    fenilo,
    benciloxi,
    alcoxi C1-C2,
    alcoxicarbonilo C1-C2,
    ciano,
    ciclohexilo,
    ciclohexiloxi,
    ciclobutiloxi y
    halo, que es Cl;
    R3a, R3b y R3d son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
    hidrogeno,
    halo,
    fluoro-alquilo C1-C4, fluoro-alcoxi C1-C4,
    NH2,
    OH,
    NO2,
    alquilo C1-C6 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1,
    alcoxi C1-C6 sustituido con 0 a 2 grupos Ra1,
    fenilalcoxi, en donde el fenilo esta sustituido con 0 a 2 grupos Ra5 y
    heterociclo de 4 a 10 miembros-alcoxi C1-C4, en donde el heterociclo esta sustituido con 0 a 2 grupos Ra5;
    R1 es
    CH3O,
    o
    y
    R2 es H.
    imagen13
    imagen14
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  9. 9. El compuesto como se ha definido en la reivindicacion 5, en el que R10 es
    imagen15
    que se selecciona entre el grupo que consiste en: (1)
    imagen16
    en la que Rx se selecciona entre el grupo que consiste en:
    H,
    OCH3,
    OC2H5,
    O-n-C3H7,
    O-/-C3H7,
    O-n-C4H9,
    0-f-C4H9,
    — OCHj—p—OC2H5 O
    0(CH2)3-fp0C2H5
    O
    0(CH2)5—fpOC2H5 O
    -O(CH2)3OCH3,
    OCH2C6H5,
    -O(CH2)3-CN,
    OCH2CN,
    -OCH3,
    OH,
    CH3,
    C2H5,
    -C3H7,
    ^-C4H9,
    Cl,
    Br,
    F,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    OCF3,
    OCH2C6H5-F-m, OCH2C6H5-CH3-P y OCH2C6H5CN-m;
    imagen17
    en la que Rx y R3a son cada uno -OCH3 o CH3 y R5 es H, CH3 o Br;
    (3)
    imagen18
    en la que Rx y R3d son cada uno -OCH3 o Rx es OCH3 y R3d es Br;
    (4)
    imagen19
    en la que,
    Rx es CH3O y R3b es F, o Rx es OH y R3b es CH3O, o Rx es Br y R3b es CH3O, o Rx es CH3O y R3b es Br;
    (5)
    imagen20
    en la que R3a se selecciona entre el grupo que consiste en:
    -CH3,
    -OCH3,
    NO2,
    Cl,
    F y
    imagen21
    5
    en la que Rx, R3a, R3b y R3d
    RX
    R3a R3b R3d
    CH3O
    H H H
    H
    CH3O
    H
    H
    CH3O
    H CH3O H
    H
    H
    CH3O
    H
    H
    H
    Cl
    H
    H
    F
    H
    H
    C6H5CH2O-
    H CH3O H
    Cl
    H Cl H
    H
    Cl CH3O
    H
    H
    F CH3O
    H
    C6H5(CH2)2
    H CH3O H
    Cl
    H CH3O H
    <o> CH2°^ ch2o—
    H CH3O H
    CH3OCH2CH2N(CH3)-
    H CH3O H
    H
    F F
    H
    CH20—<^Q^) CH20
    H CH3O H
    H
    F H CH3O
    ch2o—
    H CH3O H
    F
    H CH3O H
    imagen22
    son como se indica a continuation:
    imagen23
    H
    5
    imagen24
    en la que,
    R3a es Br, F, OCH3, CH3, OCH3, Cl, NO2, o
    10
    15
    20
    imagen25
    R5 es H, o
    R3a es OCH3, y R5 es CH3, o R3a es H, y R5 es Br; o
    (8)
    imagen26
    en la que Rx se selecciona entre el grupo que consiste en:
    25
    OCH3,
    CH3,
    OCH2CN,
    imagen27
    CH3O H
    Cl,
    OH, o
    -OCH2OCH3;
    10
    15
    20
    imagen28
    en la que R3a y R3b son como se indica a continuacion:
    R3a
    R3b
    CH3O
    Cl
    CH3O
    C6H5O
    CH3
    Cl
    CH3O
    Br
    ;o
    (10)
    imagen29
    donde:
    Rx se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen30
    5
    imagen31
    y
    R1 es CH3O o CH3S.
    y
  10. 10. El compuesto como se ha definido en la reivindicacion 5, en el que R10 es
    10
    imagen32
    que se selecciona entre el grupo que consiste en: (1)
    imagen33
    10
    15
    20
    imagen34
    donde R3a se selecciona entre el grupo que consiste en:
    CHs,
    £-C4H9,
    Br,
    Cl,
    F,
    OCF3,
    y
    CH3O
    (3)
    donde:
    imagen35
    imagen36
    Rx se selecciona entre el grupo que consiste en:
    25 CH3,
    OH,
    OCH3,
    OC2H5,
    O-/-C3H7,
    30 OCH2OCH3,
    NH2,
    35 NO2
    imagen37
    5
    imagen38
    imagen39
    R1 es CH3S o CH3O;
    y
    y
    (4)
    imagen40
    donde R3b se selecciona entre el grupo que consiste en:
    -CHs,
    -OCHs,
    -OC2H5-,
    O-/-C3H7,
    -O-S-C4H9,
    -O-n-C4Hg,
    O-CsH7,
    -O-/-C4H9,
    -OCH2OCHs,
    -O(CH2)2F,
    imagen41
    5
    NH2,
    F,
    OH,
    Cl,
    imagen42
    imagen43
    y
    5 (5)
    imagen44
    imagen45
    imagen46
    10
    15
    donde R3d se selecciona entre el grupo que consiste en:
    CHs,
    F y
    imagen47
    (6)
    donde R3a y R3b son como se indica a continuacion:
    imagen48
    Ra
    R3b
    CH3
    CH3
    F
    F
    CH3
    CH30
    CH3O
    imagen49
    10
    imagen50
    imagen51
    y R3b es CH3O o Rx y R3b son cada uno CH3O.
  11. 11. El compuesto como se ha definido en la reivindicacion 5, en el que R10 es
    15
    imagen52
    que se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (1)
    20
    imagen53
    donde R3d es OCH3; (2)
    imagen54
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    donde Rx se selecciona entre el grupo que consiste en:
    Cl,
    F,
    CH3O, CH3 y OCF3;
    (3)
    imagen55
    donde R3b se selecciona entre el grupo que consiste en:
    Cl,
    F,
    CH3 y OCF3;
    (4)
    imagen56
    donde R3a es F; y (5)
    imagen57
    donde
    Rx es OCH3 y R3b es OCH3 o Rx es CH3 y R3b es Cl.
  12. 12. Una composition farmaceutica, que comprende un vehlculo farmaceuticamente aceptable y un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, un compuesto seleccionado entre
    imagen58
    o
    imagen59
    imagen60
    5
    o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, solos o en combination con otro agente terapeutico.
  13. 13. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, un compuesto seleccionado 10 entre
    o
    15
    imagen61
    imagen62
    o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en terapia.
    20 14. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, un compuesto seleccionado
    entre
    o
    5
    imagen63
    imagen64
    o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de un trastorno tromboembolico.
    10
  14. 15. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, un compuesto seleccionado entre
    imagen65
    o
    5
    imagen66
    o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el 10 tratamiento de un trastorno tromboembolico o la profilaxis primaria o secundaria de un trastorno tromboembolico, en donde el trastorno tromboembolico se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos tromboembolicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembolicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembolicos cerebrovasculares y trastornos tromboembolicos en las camaras del corazon o en la circulacion periferica.
    % de agregacion
    imagen67
    % de agregacion
    imagen68
    imagen69
    imagen70
    244
    Vehiculo
    Peso del trombo (mg)
    imagen71
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