CN115244028A - 4-缬氨酰氧基丁酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及用于制备4‑缬氨酰氧基丁酸的合成方法。本文所述的合成方法采用各种保护基策略和反应条件。另外，本公开涉及可用作制备4‑缬氨酰氧基丁酸的合成中间物的化合物。
Description
技术领域
本申请要求2019年12月20日提交的国际申请第PCT/CN2019/127065号的利益，所述申请以全文引用的方式并入。
背景技术
发作性睡病是一种慢性神经病症，其特征为白天过度嗜睡(EDS)、猝倒、睡眠麻痹、入睡前幻觉和夜间睡眠障碍。EDS在大多数情况下都存在，并且通常是最先出现的症状。约70％的发作性睡病患者出现猝倒。
γ-羟丁酸(GHB)是一种天然存在的中枢神经***(CNS)递质。GHB钠盐(也称为羟丁酸钠)目前已上市用于治疗与发作性睡病相关的猝倒以及白天过度嗜睡。羟丁酸钠已显示较高的有效性，且猝倒发作的总数降低～70％。
尽管羟丁酸钠具有治疗与发作性睡病相关的EDS和猝倒的效力，但是并非最优的药物动力学概况阻碍了羟丁酸钠的治疗益处。羟丁酸钠的缺点包括：1)可变的口服生物利用度以及因在患者中不稳定的吸收而导致的不可预测的药物血浆浓度，2)短血浆半衰期(t1/2＜1小时)，3)显著的食物影响(高脂饮食可显著延迟与阻碍羟丁酸钠的吸收)，4)高单次快速口服给药导致不适的胃肠道副作用，5)患者顺应性差和由于每晚两次的给药方案的不方便的药物施用，以及(6)高钠血症风险(由于大量的钠摄入)。因为这些缺陷妨碍羟丁酸钠提供患者其最大的治疗益处，所以仍然持续需要克服一些或所有这些缺点的GHB衍生的化合物以及其制造方法。
发明内容
在一个方面中，本公开提供一种式(I-A)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
R1为氢或-C(＝O)OCH2(C6-15碳环)，其中所述C6-15碳环任选地经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-6烷基、卤素、羟基、烷氧基、和氨基；以及
R2为苄基、烯丙基、2-(三甲硅基)乙基、或2，2，2-三氯乙基。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为-C(＝O)OCH2(C6-15碳环)。
在一些实施例中，所述C6-15碳环是未经取代的。在一些实施例中，所述C6-15碳环经至少一个取代基取代。在一些实施例中，所述C6-15碳环经至少两个取代基取代。
在一些实施例中，R2为苄基。
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在另一个方面中，本公开提供一种制备式(I-A)化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，其包含使式(I-B)化合物：
与式(I-C)化合物：
在碱和溶剂存在下接触，其中，
R1为氢或-C(＝O)OCH2(C6-15碳环)，其中所述C6-15碳环任选地经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-6烷基、卤素、羟基、烷氧基、和氨基；
R2为苄基、烯丙基、2-(三甲硅基)乙基、或2，2，2-三氯乙基；以及
R3为-OTs、-OMs、或卤素。
在一些实施例中，所述碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、或碳酸氢钠。
在一些实施例中，所述溶剂为极性非质子溶剂。在一些实施例中，所述溶剂为乙腈、丙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、或二甲亚砜。
在一些实施例中，R1为-C(＝O)OCH2Ph。
在一些实施例中，R3为溴基。
在一些实施例中，所述溶剂为乙腈。
在一些实施例中，所述碱为碳酸钾。在一些实施例中，所述碱为N，N-二异丙基乙胺。
在一些实施例中，所述式(I-B)化合物由以下列结构表示：
所述式(I-C)化合物由以下列结构表示：
所述碱为碳酸钾；以及
所述溶剂为乙腈。
在一些实施例中，R1为
在一些实施例中，R1为
在一些实施例中，式(I-A)化合物是以至少70％的合成产率制得。
在一些实施例中，式(I-A)化合物是以至少80％的合成产率制得。
在一些实施例中，式(I-A)化合物是以至少85％的合成产率制得。
在另一个方面中，本公开提供一种制备式(I-D)化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，其包含使式(I-E)化合物：
与气态氢在催化剂和溶剂存在下接触。
在一些实施例中，所述催化剂为基于Pd、基于Rh、或基于Pt的催化剂。在一些实施例中，所述催化剂是选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl、和PtO2。在一些实施例中，所述催化剂为Pd(OH)2。
在一些实施例中，所述溶剂是选自甲醇、乙醇、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、和二氯甲烷。在一些实施例中，所述溶剂为甲醇。
在一些实施例中，所述式(I-D)化合物是以至少70％的合成产率制得。
在一些实施例中，所述式(I-D)化合物是以至少80％的合成产率制得。
在一些实施例中，所述式(I-D)化合物是以至少85％的合成产率制得。
在一些实施例中，所述式(I-D)化合物是在不需要独立纯化步骤下以基本上纯形式制得。在一些实施例中，所述式(I-D)化合物是以至少90％纯度制得。在一些实施例中，所述式(I-D)化合物是以至少95％纯度制得。
在另一个方面中，本公开提供一种制备式(I-F)化合物的方法：
其包含使式(I-G)化合物：
与酸在溶剂存在下接触，以及接着使粗制产物进行纯化方法，其中X是选自三氟乙酸根和氯离子。
在一些实施例中，所述酸是选自三氟乙酸和盐酸。
在一些实施例中，所述溶剂是选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二噁烷、甲基叔丁基醚、和乙酸异丙酯。
在一些实施例中，所述纯化方法是选自研磨、萃取、和再结晶。
在一些实施例中，所述酸为盐酸，所述溶剂为乙酸乙酯，以及X为氯离子。在一些实施例中，所述酸为三氟乙酸，所述溶剂为二氯甲烷，以及X为三氟乙酸根。
在一些实施例中，所述纯化方法为萃取。在一些实施例中，所述纯化方法为再结晶。
在另一个方面中，本公开提供一种制备式(I-H)化合物的方法：
其包含使式(I-F)化合物：
与碱接触。
在一些实施例中，所述碱是选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢铵、和碳酸铵。在一些实施例中，所述碱为碳酸氢钠。
在另一个方面中，本公开提供一种制备式(I-D)化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，其包含使式(I-H)化合物：
与气态氢在催化剂和溶剂存在下接触。
在一些实施例中，所述催化剂为基于Pd、基于Rh、或基于Pt的催化剂。在一些实施例中，所述催化剂是选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl、和PtO2。在一些实施例中，所述催化剂为Pd(OH)2。
在一些实施例中，所述溶剂是选自甲醇、乙醇、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、和二氯甲烷。
在一些实施例中，所述催化剂为Pd(OH)2以及所述溶剂为甲醇。
在另一个方面中，本公开提供一种制备式(I-H)化合物的方法：
其包含使式(I-I)化合物：
与碱接触，
其中，
R是选自Fmoc和Dtb-Fmoc；以及
所述碱是选自哌啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、和N，N-二异丙基乙胺。
在一些实施例中，R为Fmoc。
在一些实施例中，所述碱为哌啶。
在另一个方面中，本公开提供一种制备式(I-J)化合物的方法：
其包含使式(I-H)化合物：
与酸在溶剂存在下接触，以及接着使粗制产物进行纯化方法，其中Y是选自对甲苯磺酸根、草酸根、酒石酸根、丙二酸根、反丁烯二酸根、和苯甲酸根。
在一些实施例中，所述酸是选自对甲苯磺酸、草酸、L-酒石酸、丙二酸、反丁烯二酸、和苯甲酸。
在一些实施例中，所述溶剂是选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二噁烷、甲基叔丁基醚、和乙酸异丙酯。
在一些实施例中，所述纯化方法是选自研磨、萃取、和再结晶。
在另一个方面中，本公开提供一种制备式(I-H)化合物的方法：
其包含使式(I-J)化合物：
与碱接触。
在一些实施例中，所述碱是选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢铵、和碳酸铵。
以引用的方式并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式并入本文，如同每个个别出版物、专利或专利申请被具体且个别地指明以其全文引用方式并入。
具体实施方式
为了简明起见，在单一实施例的情况中所述的本公开的各种特征也可分地开或以任何适当子组合提供。
如本文所用，术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域中所熟知的各种有机和无机反荷离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成。可从其衍生盐的无机酸包括(例如)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、等等。可从其衍生盐的有机酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、等等。药学上可接受的碱加成盐可与无机和有机碱形成。可从其衍生盐的有机碱包括(例如)钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝、等等。可从其衍生盐的有机碱包括(例如)伯胺、仲胺、和叔胺、经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂、等等，具体来说，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施例中，药学上可接受的碱加成盐是选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
如本文所用，当提及化学基团时，术语“经取代”意指所述化学基团具有一或多个氢原子被移除且经取代基置换。如本文所用，术语“取代基”具有本领域中已知的普通意义且是指共价连接至母基团，或适当时，稠合到母基团的化学部分。如本文所用，术语“任选地经取代”意指化学基团可能没有取代基(即未经取代)或可能具有一或多个取代基(即经取代)。应理解，在给定原子处的取代被价数限制。
本领域技术人员应理解，在适当时取代基本身可经取代。除非特别陈述为“未经取代”，否则在本文中提及化学部分是理解为包括经取代的变体。例如，提及“杂芳基”基团或部分隐含地包括经取代和未经取代的变体两者。
当取代基是由其常规化学式明确指定，由左到右书写时，所述取代基同样包含从右到左书写结构而产生的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等于-OCH2-。
如本文所用，术语“任选地”意指随后描述的事件或情形可能会或可能不会发生，且意指所述描述包括事件或情形发生的情况以及事件或情形没有发生的情况。例如，“任选地经取代的芳基”意指芳基可能经取代或可能不经取代，且意指所述描述包括经取代的芳基和没有取代的芳基。
如本文所用，术语“Cn-m”指示碳原子数目的范围，其中n和m为整数，且碳原子数目的范围包括端点(即n和m)以及之间的每个整数点。例如，C1-6指示一到六个碳原子的范围，包括一个碳原子、两个碳原子、三个碳原子、四个碳原子、五个碳原子和六个碳原子。
如本文所用，术语“烷基”，无论是作为另一术语的一部分或单独使用，是指可为直链或支链的饱和烃基。术语“Cn-m烷基”是指具有n至m个碳原子的烷基。在一些实施例中，烷基含有1到12、1到8、1到6、1到4、1到3或1到2个碳原子。烷基的实例包括但不限于化学基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1，2，2-三甲基丙基、等等。
如本文所用，术语“碳环”是指是指饱和、不饱和、或芳香族环，其中所述环的各原子为碳原子。碳环可以包括3到10元单环、6到12元双环和6到12元桥联环。双环碳环的各环可选自饱和、不饱和、和芳香族环。在一些实施例中，碳环为芳基。在一些实施例中，碳环为环烷基。在一些实施例中，碳环为环烯基。在一个示例性实施例中，芳香族环(例如，苯基)可稠合到饱和或不饱和环，例如，环己烷、环戊烷或环己烯。当价数允许时，饱和、不饱和、和芳香族双环的任何组合均包括在碳环的定义中。示例性碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、二氢茚基和萘基。除非本说明书中另有说明，否则碳环任选地经一或多个取代基取代，如那些本文所述的取代基。
如本文所用，术语“烷氧基”，无论是作为另一术语的一部分或独立使用，是指式-O-烷基的基团。术语“Cn-m烷氧基”意指所述烷氧基的烷基部分具有n和m个碳原子。在一些实施例中，所述烷基部分具有1到6个，1到4个，或1到3个碳原子。烷氧基的实例包括但不限于化学基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基、等等。
如本文所用，术语“卤基(halo)”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文所用，术语“羟基”是指式-OH的基团。
如本文所用，术语“氨基”是指式-NH2的基团。
如本文所用，术语“化合物”意指包括所有的立体异构体(例如，对映异构体和非对映异构体)、几何异构体、互变异构体以及所述结构的同位素。除非另有说明，否则本文以名称或结构标识为一种特定的互变异构形式的化合物意欲包括其它互变异构形式。
如本文所用，术语“合成产率”是指合成产物相对于限量试剂的摩尔产率。
本文所述化合物可为不对称的(例如，具有一或更多的立构中心)。除非另外指示，否则意欲所有立体异构体，如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本公开化合物可分离为光学活性或外消旋形式。如何从光学不活性起始材料制备光学活性形式的方法为本领域中为已知的，如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性的合成。许多烯烃、碳-碳双键、等等的几何异构体也可存在于本文所述化合物中，且本公开中考虑所有此类稳定异构体。
在一些实施例中，本文所述化合物具有(R)-构型。在一些实施例中，本文所述化合物具有(S)-构型。
化合物的外消旋混合物的拆分可通过众多本领域中已知的方法中任何一种来进行。实例方法包括使用手性拆分酸的分段再结晶，所述拆分酸为光学活性的形成盐的有机酸。用于分段再结晶方法的适当拆分剂为例如光学活性酸，如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苄酰基酒石酸、杏仁酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸(例如β-樟脑磺酸)的D和L形式。适合于分段再结晶方法的其它拆分剂包括α-甲基苄胺的立体异构纯形式(例如，S和R形式或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇(glycinol)、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷、等等。
外消旋混合物的拆分也可通过在填充光学活性拆分剂(例如，二硝基苄酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。适当洗脱溶剂组合物可由本领域技术人员决定。
本公开化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及质子的伴随迁移而产生。互变异构形式包括质子转移互变异构体(prototropictautomer)，其为具有相同实验式和总电荷的异构质子化状态。质子转移互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内羟亚胺对、烯胺-亚胺对以及环状形式，其中质子可占据杂环***的两个或更多个位置，例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1，2，4-***，1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可通过适当取代而平衡或空间锁定成一种形式。
本公开化合物还可包括出现于中间物或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些原子序数相同但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氕、氘和氚。在一些实施例中，氢的同位素为氕和氘。在一些实施例中，化合物的芳香族环上的氢包括至少一个氘。在一些实施例中，化合物的芳香族环上的氢全部为氘。
化合物
在一个方面中，本公开提供一种式(I-A)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
R1为氢、-C(＝O)OC(CH3)3、或-C(＝O)OCH2(C6-15碳环)，其中所述C6-15碳环任选地经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-6烷基、卤素、羟基、烷氧基、和氨基；以及
R2为苄基、叔丁基、烯丙基、2-(三甲硅基)乙基、或2，2，2-三氯乙基。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为氢，且R2为苄基。在一些实施例中，R1为-C(＝O)OCH2(C6-15碳环)。在一些实施例中，R1为-C(＝O)OCH2(C6-15碳环)，且R2为苄基。在一些实施例中，所述C6-15碳环为单环。在一些实施例中，所述C6-15碳环为双环。在一些实施例中，所述C6-15碳环为三环。在一些实施例中，所述C6-15碳环为苯基。
在一些实施例中，所述C6-15碳环是未经取代的。在一些实施例中，所述C6-15碳环经至少一个取代基取代。在一些实施例中，所述C6-15碳环经至少两个取代基取代。在一些实施例中，一或多个取代基为C1-6烷基。在一些实施例中，一或多个取代基为甲基。在一些实施例中，一或多个取代基为乙基。在一些实施例中，一或多个取代基为正丙基。在一些实施例中，一或多个取代基为异丙基。在一些实施例中，一或多个取代基为正丁基。在一些实施例中，一或多个取代基为异丁基。在一些实施例中，一或多个取代基为仲丁基。在一些实施例中，一或多个取代基为叔丁基。在一些实施例中，一或多个取代基为戊基。在一些实施例中，一或多个取代基为己基。在一些实施例中，一或多个取代基为溴基。在一些实施例中，一或多个取代基为氯基。在一些实施例中，一或多个取代基为氟基。在一些实施例中，一或多个取代基为羟基。在一些实施例中，一或多个取代基为烷氧基。在一些实施例中，一或多个取代基为甲氧基。在一些实施例中，一或多个取代基为乙氧基。在一些实施例中，一或多个取代基为丙氧基。在一些实施例中，一或多个取代基为氨基。
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在一些实施例中，式(I-A)化合物由以下列结构表示：
在另一个方面中，本公开提供一种制备式(I-A)化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，其包含使式(I-B)化合物：
与式(I-C)化合物：
在碱和溶剂存在下接触，其中，
R1为氢、-C(＝O)OC(CH3)3、或-C(＝O)OCH2(C6-15碳环)，其中所述C6-15碳环任选地经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-6烷基、卤素、羟基、烷氧基、和氨基；
R2为苄基、叔丁基、烯丙基、2-(三甲硅基)乙基、或2，2，2-三氯乙基；
R3为-OTs、-OMs、或卤素；
所述碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、或碳酸氢钠；以及
所述溶剂为乙腈、丙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、或二甲亚砜。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为-C(＝O)OCH2Ph。在一些实施例中，R1为-C(＝O)OC(CH3)3。在一些实施例中，R1为-C(＝O)OCH2(C6-15碳环)。在一些实施例中，所述C6-15碳环为单环。在一些实施例中，所述C6-15碳环为双环。在一些实施例中，所述C6-15碳环为三环。在一些实施例中，所述C6-15碳环为苯基。
在一些实施例中，所述C6-15碳环是未经取代的。在一些实施例中，所述C6-15碳环经至少一个取代基取代。在一些实施例中，所述C6-15碳环经至少两个取代基取代。在一些实施例中，一或多个取代基为C1-6烷基。在一些实施例中，一或多个取代基为甲基。在一些实施例中，一或多个取代基为乙基。在一些实施例中，一或多个取代基为正丙基。在一些实施例中，一或多个取代基为异丙基。在一些实施例中，一或多个取代基为正丁基。在一些实施例中，一或多个取代基为异丁基。在一些实施例中，一或多个取代基为仲丁基。在一些实施例中，一或多个取代基为叔丁基。在一些实施例中，一或多个取代基为戊基。在一些实施例中，一或多个取代基为己基。在一些实施例中，一或多个取代基为溴基。在一些实施例中，一或多个取代基为氯基。在一些实施例中，一或多个取代基为氟基。在一些实施例中，一或多个取代基为羟基。在一些实施例中，一或多个取代基为烷氧基。在一些实施例中，一或多个取代基为甲氧基。在一些实施例中，一或多个取代基为乙氧基。在一些实施例中，一或多个取代基为丙氧基。在一些实施例中，一或多个取代基为氨基。
在一些实施例中，R2为苄基、叔丁基、或烯丙基。在一些实施例中，R2为苄基。
在一些实施例中，R3为-OTs。在一些实施例中，R3为-OMs。在一些实施例中，R3为溴基。在一些实施例中，R3为氯基。
在一些实施例中，所述溶剂为乙腈。在一些实施例中，所述溶剂为丙腈。在一些实施例中，所述溶剂为四氢呋喃。在一些实施例中，所述溶剂为二氯甲烷。在一些实施例中，所述溶剂为二甲基甲酰胺。在一些实施例中，所述溶剂为二甲亚砜。在一些实施例中，所述溶剂为甲苯。
在一些实施例中，所述碱为N，N-二异丙基乙胺。在一些实施例中，所述碱为三乙胺。在一些实施例中，所述碱为碳酸钾。在一些实施例中，所述碱为碳酸钠。在一些实施例中，所述碱为碳酸氢钠。
在一些实施例中，所述式(I-B)化合物由以下列结构表示：
所述式(I-C)化合物由以下列结构表示：
所述碱为碳酸钾；以及
所述溶剂为乙腈。
在一些实施例中，所述式(I-B)化合物由以下列结构表示：
所述式(I-C)化合物由以下列结构表示：
所述碱为N，N-二异丙基乙胺；以及
所述溶剂为乙腈。
在一些实施例中，R1为
在一些实施例中，R1为
在一些实施例中，R1为
在一些实施例中，R1为
在一些实施例中，式(I-A)化合物是以至少90％的合成产率制得。在一些实施例中，式(I-A)化合物是以至少95％的合成产率制得。在一些实施例中，式(I-A)化合物是以至少97％的合成产率制得。在一些实施例中，式(I-A)化合物是以至少99％的合成产率制得。
在另一个方面中，本公开提供一种制备式(I-D)化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，其包含使式(I-E)化合物：
与气态氢在催化剂和溶剂存在下接触，其中，
所述催化剂是选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl、和PtO2；以及
所述溶剂是选自甲醇、乙醇、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、和二氯甲烷。
在一些实施例中，所述催化剂为Pd/C。在一些实施例中，所述催化剂为Pd(OH)2。在一些实施例中，所述催化剂为Pd/Al2O3。在一些实施例中，所述催化剂为Pd(OAc)2/Et3SiH，在一些实施例中，所述催化剂为(PPh3)3RhCl。在一些实施例中，所述催化剂为PtO2。
在一些实施例中，所述溶剂为甲醇。在一些实施例中，所述溶剂为乙醇。在一些实施例中，所述溶剂为***。在一些实施例中，所述溶剂为甲基叔丁基醚。在一些实施例中，所述溶剂为四氢呋喃。在一些实施例中，所述溶剂为二氯甲烷。
在一些实施例中，所述式(I-D)化合物是以至少90％的合成产率制得。在一些实施例中，所述式(I-D)化合物是以至少95％的合成产率制得。在一些实施例中，所述式(I-D)化合物是以至少97％的合成产率制得。在一些实施例中，所述式(I-D)化合物是以至少99％的合成产率制得。
在一些实施例中，所述式(I-D)化合物是在不需要独立纯化步骤下以基本上纯形式制得。在一些实施例中，所述式(I-D)化合物是以至少90％纯度制得。在一些实施例中，所述式(I-D)化合物是以至少95％纯度制得。在一些实施例中，所述式(I-D)化合物是以至少97％纯度制得。在一些实施例中，所述式(I-D)化合物是以至少99％纯度制得。
在另一个方面中，本公开提供一种制备式(I-F)化合物的方法：
其包含使式(I-G)化合物：
与酸在溶剂存在下接触，以及接着使粗制产物进行纯化方法，其中，
所述酸是选自三氟乙酸、盐酸、和对甲苯磺酸；
所述溶剂是选自二氯甲烷、乙酸乙酯、和甲基叔丁基醚；
X是选自三氟乙酸根、氯离子、和对甲苯磺酸根；以及
所述纯化方法是选自研磨、萃取、和再结晶。
在一些实施例中，所述酸为三氟乙酸。在一些实施例中，所述酸为盐酸。在一些实施例中，所述溶剂为二氯甲烷。在一些实施例中，所述溶剂为乙酸乙酯。在一些实施例中，X为三氟乙酸根。在一些实施例中，X为氯离子。在一些实施例中，所述酸为盐酸，所述溶剂为乙酸乙酯，和X为氯离子。在一些实施例中，所述酸为三氟乙酸，所述溶剂为二氯甲烷，和X为三氟乙酸根。在一些实施例中，所述酸为对甲苯磺酸，所述溶剂为二氯甲烷，和X为对甲苯磺酸根。
在一些实施例中，所述纯化方法为研磨。在一些实施例中，所述纯化方法为萃取。在一些实施例中，所述纯化方法为再结晶。
在另一个方面中，本公开提供一种制备式(I-H)化合物的方法：
其包含使式(I-F)化合物：
与碱接触，其中，
所述碱是选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、和碳酸氢钠。
在一些实施例中，所述碱为氢氧化钠。在一些实施例中，所述碱为碳酸钾。在一些实施例中，所述碱为碳酸钠。在一些实施例中，所述碱为碳酸氢钠。
在另一个方面中，本公开提供一种制备式(I-D)化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，其包含使式(I-H)化合物：
与气态氢在催化剂和溶剂存在下接触，其中，
所述催化剂是选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl、和PtO2；以及
所述溶剂是选自甲醇、乙醇、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、和二氯甲烷。
在一些实施例中，所述催化剂为Pd/C。在一些实施例中，所述催化剂为Pd(OH)2。在一些实施例中，所述催化剂为Pd/Al2O3。在一些实施例中，所述催化剂为Pd(OAc)2/Et3SiH。在一些实施例中，所述催化剂为(PPh3)3RhCl。在一些实施例中，所述催化剂为PtO2。
在一些实施例中，所述溶剂为甲醇。在一些实施例中，所述溶剂为乙醇。在一些实施例中，所述溶剂为***。在一些实施例中，所述溶剂为甲基叔丁基醚。在一些实施例中，所述溶剂为四氢呋喃。在一些实施例中，所述溶剂为二氯甲烷。
在一些实施例中，所述催化剂为Pd(OH)2以及所述溶剂为甲醇。
在另一个方面中，本公开提供一种制备式(I-H)化合物的方法：
其包含接触式(I-I)化合物：
其中，
R是选自Fmoc和Dtb-Fmoc；以及
所述碱是选自哌啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、和N，N-二异丙基乙胺。
在一些实施例中，R为Fmoc。在一些实施例中，R为Dtb-Fmoc。
在一些实施例中，所述碱为哌啶。在一些实施例中，所述碱为1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。在一些实施例中，所述碱为N，N-二异丙基乙胺。
在另一个方面中，本公开提供一种制备式(I-J)化合物的方法：
其包含使式(I-H)化合物：
与酸在溶剂存在下接触，以及接着使粗制产物进行纯化方法，其中Y是选自对甲苯磺酸根、草酸根、酒石酸根、丙二酸根、反丁烯二酸根、和苯甲酸根。
在一些实施例中，所述酸是选自对甲苯磺酸、草酸、L-酒石酸、丙二酸、反丁烯二酸、和苯甲酸。在一些实施例中，所述酸为对甲苯磺酸。在一些实施例中，所述酸为草酸。在一些实施例中，所述酸为L-酒石酸。在一些实施例中，所述酸为丙二酸。在一些实施例中，所述酸为反丁烯二酸。在一些实施例中，所述酸为苯甲酸。
在一些实施例中，所述溶剂是选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二噁烷、甲基叔丁基醚、和乙酸异丙酯。在一些实施例中，所述溶剂为二氯甲烷。在一些实施例中，所述溶剂为乙酸乙酯。在一些实施例中，所述溶剂为二噁烷。在一些实施例中，所述溶剂为甲基叔丁基醚。在一些实施例中，所述溶剂为乙酸异丙酯。
在一些实施例中，所述纯化方法是选自研磨、萃取、和再结晶。在一些实施例中，所述纯化方法为研磨。在一些实施例中，所述纯化方法为萃取。在一些实施例中，所述纯化方法为再结晶。
在另一个方面中，本公开提供一种制备式(I-H)化合物的方法：
其包含使式(I-J)化合物：
与碱接触。
在一些实施例中，所述碱是选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢铵、和碳酸铵。在一些实施例中，所述碱为氢氧化钠。在一些实施例中，所述碱为碳酸钾。在一些实施例中，所述碱为碳酸钠。在一些实施例中，所述碱为碳酸氢钠。在一些实施例中，所述碱为碳酸氢铵。在一些实施例中，所述碱为碳酸铵。
合成方法
本公开化合物(包括其盐、酯、水合物、或溶剂合物)可使用任何已知的有机合成技术来制备，并且可根据许多可能的合成途径中的任一者来合成。
制备本公开化合物的反应可在适当溶剂中进行。适当溶剂可在进行反应的温度(例如可在溶剂的冷冻温度到溶剂的沸腾温度的范围内的温度)下对起始材料(反应物)、中间物或产物基本上不具反应性。既定反应可在一种溶剂或超过一种溶剂的混合物中进行。
本公开化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。对于保护和去保护的需求，以及适当保护基的选择可由本领域技术人员容易地确定。保护基的化学可见于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第3版，威利父子公司(Wiley&Sons，Inc.)，纽约(New York)(1999)，其以全文引用的方式并入本文中。
可根据本领域中已知的任何适当方法监测反应。例如，产物形成可通过光谱方法如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见光)、质谱、或通过色谱方法如高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱(LCMS)或薄层色谱(TLC)进行监测。化合物可由本领域技术人员以多种方法，包括高效液相色谱(HPLC)(“制备型LC-MS纯化：改进的化合物特定方法优化(Preparative LC-MS Purification：Improved Compound SpecificMethod Optimization)”Karl F.Blom，Brian Glass，Richard Sparks，Andrew P.Combs，组合化学杂志(J.Combi.Chem.)2004，6(6)，874-883，其以全文引用的方式并入本文中)和正相硅胶色谱进行纯化。以下列出示例性的合成方案，合成方案中包括的反应物或反应物的化学基团的缩写定义于实例中。
本发明的方面
本发明由下列方面进一步定义。
方面1.一种式(I-A)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
R1为氢或-C(＝O)OCH2(C6-15碳环)，其中所述C6-15碳环任选地经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-6烷基、卤素、羟基、烷氧基、和氨基；以及
R2为苄基、烯丙基、2-(三甲硅基)乙基、或2，2，2-三氯乙基。
方面2.如方面1的化合物，其中R1为氢。
方面3.如方面1的化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2(C6-15碳环)。
方面4.如方面1和3中任一项的化合物，其中所述C6-15碳环是未经取代的。
方面5.如方面1和3中任一项的化合物，其中所述C6-15碳环经至少一个取代基取代。
方面6.如方面1、3、和5中任一项的化合物，其中所述C6-15碳环经至少两个取代基取代。
方面7.如方面1到6中任一项的化合物，其中R2为苄基。
方面8.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面9.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面10.如方面17的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面11.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面12.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面13.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面14.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面15.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面16.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面17.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面18.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面19.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面20.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面21.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面22.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面23.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面24.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面25.如方面1的化合物，其中所述式(I-A)化合物由以下列结构表示：
方面26.一种制备式(I-A)化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，其包含
使式(I-B)化合物：
与式(I-C)化合物：
在碱和溶剂存在下接触，其中，
R1为氢或-C(＝O)OCH2(C6-15碳环)，其中所述C6-15碳环任选地经一或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-6烷基、卤素、羟基、烷氧基、和氨基；
R2是苄基、烯丙基、2-(三甲硅基)乙基、或2，2，2-三氯乙基；以及
R3是OTs、-OMs、或卤素。
方面27.如方面26的方法，其中所述碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、或碳酸氢钠。
方面28.如方面26到27中任一项的方法，其中所述溶剂为极性非质子溶剂。
方面29.如方面26到28中任一项的方法，其中所述溶剂为乙腈、丙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、或二甲亚砜。
方面30.如方面26到29中任一项的方法，其中R1为-C(＝O)OCH2Ph。
方面31.如方面26到30中任一项的方法，其中R3为溴基。
方面32.如方面26到31中任一项的方法，其中所述溶剂为乙腈。
方面33.如方面26到32中任一项的方法，其中所述碱为碳酸钾。
方面34.如方面26到32中任一项的方法，其中所述碱为N，N-二异丙基乙胺。
方面35.如方面26到33中任一项的方法，其中，
所述式(I-B)化合物由以下列结构表示：
所述式(I-C)化合物由以下列结构表示：
所述碱为碳酸钾；以及
所述溶剂为乙腈。
方面36.如方面26到29和31到34中任一项的方法，其中R1为
方面37.如方面26到29和31到34中任一项的方法，其中R1为
方面38.如方面26到37中任一项的方法，其中所述式(I-A)化合物是以至少70％的合成产率制得。
方面39.如方面26到38中任一项的方法，其中所述式(I-A)化合物是以至少80％的合成产率制得。
方面40.如方面26到39中任一项的方法，其中所述式(I-A)化合物是以至少85％的合成产率制得。
方面41.一种制备式(I-D)化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，其包含使式(I-E)化合物：
与气态氢在催化剂和溶剂存在下接触。
方面42.如方面41的方法，其中，所述催化剂为基于Pd、基于Rh、或基于Pt的催化剂。
方面43.如方面41到42中任一项的方法，其中所述催化剂是选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl、和PtO2。
方面44.如方面41到43中任一项的方法，其中所述催化剂为Pd(OH)2。
方面45.如方面41到44中任一项的方法，其中所述溶剂是选自甲醇、乙醇、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、和二氯甲烷。
方面46.如方面41到45中任一项的方法，其中所述溶剂为甲醇。
方面47.如方面41到46中任一项的方法，其中所述式(I-D)化合物是以至少70％的合成产率制得。
方面48.如方面41到47中任一项的方法，其中所述式(I-D)化合物是以至少80％的合成产率制得。
方面49.如方面41到48中任一项的方法，其中所述式(I-D)化合物是以至少85％的合成产率制得。
方面50.如方面41到49中任一项的方法，其中所述式(I-D)化合物是以至少90％纯度制得。
方面51.如方面41到50中任一项的方法，其中所述式(I-D)化合物是以至少95％纯度制得。
方面52.如方面41到51中任一项的方法，其中所述式(I-D)化合物是在不需要独立纯化步骤下制得。
方面53.一种制备式(I-F)化合物的方法：
其包含使式(I-G)化合物：
与酸在溶剂存在下接触，以及接着使粗制产物进行纯化方法，其中X是选自三氟乙酸根和氯离子。
方面54.如方面53的方法，其中所述酸是选自三氟乙酸和盐酸。
方面55.如方面52到54中任一项的方法，其中所述溶剂是选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二噁烷、甲基叔丁基醚、和乙酸异丙酯。
方面56.如方面53到55中任一项的方法，其中所述纯化方法是选自研磨、萃取、和再结晶。
方面57.如方面53到56中任一项的方法，其中所述酸为盐酸，所述溶剂为乙酸乙酯，且X为氯离子。
方面58.如方面53到56中任一项的方法，其中所述酸为三氟乙酸，所述溶剂为二氯甲烷，且X为三氟乙酸根。
方面59.如方面53到58中任一项的方法，其中所述纯化方法为萃取。
方面60.如方面53到58中任一项的方法，其中所述纯化方法为再结晶。
方面61.一种制备式(I-H)化合物的方法：
其包含使式(I-F)化合物：
与碱接触。
方面62.如方面61的方法，其中所述碱是选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢铵、和碳酸铵。
方面63.如方面61到62中任一项的方法，其中所述碱为碳酸氢钠。
方面64.一种制备式(I-D)化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，其包含使式(I-H)化合物：
与气态氢在催化剂和溶剂存在下接触。
方面65.如方面64的方法，其中，所述催化剂为基于Pd、基于Rh、或基于Pt的催化剂。
方面66.如方面64到65中任一项的方法，其中所述催化剂是选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl、和PtO2。
方面67.如方面64到66中任一项的方法，其中所述催化剂为Pd(OH)2。
方面68.如方面64到67中任一项的方法，其中所述溶剂是选自甲醇、乙醇、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、和二氯甲烷。
方面69.如方面64到68中任一项的方法，其中所述催化剂为Pd(OH)2，且所述溶剂为甲醇。
方面70.一种制备式(I-H)化合物的方法：
其包含接触式(I-I)化合物：
其中，
R是选自Fmoc和Dtb-Fmoc；以及
所述碱是选自哌啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、和N，N-二异丙基乙胺。
方面71.如方面70的方法，其中R为Fmoc。
方面72.如方面70至71中任一项的方法，其中所述碱为哌啶。
方面73.一种制备式(I-J)化合物的方法：
其包含使式(I-H)化合物：
与酸在溶剂存在下接触，以及接着使粗制产物进行纯化方法，其中Y是选自对甲苯磺酸根、草酸根、酒石酸根、丙二酸根、反丁烯二酸根、和苯甲酸根。
方面74.如方面73的方法，其中所述酸是选自对甲苯磺酸、草酸、L-酒石酸、丙二酸、反丁烯二酸、和苯甲酸。
方面75.如方面73到74的方法，其中所述溶剂是选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二噁烷、甲基叔丁基醚、和乙酸异丙酯。
方面76.如方面73到75中任一项的方法，其中所述纯化方法是选自研磨、萃取、和再结晶。
方面77.一种制备式(I-H)化合物的方法：
其包含使与式(I-J)化合物：
与碱接触。
方面78.如方面77的方法，其中所述碱是选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢铵、和碳酸铵。
实例
提出下列实例以说明本公开。所述实例在任何情况下无意被限制。
除非另有说明，否则所有试剂均购自商业供应商而无需进一步纯化。必要时使用以标准方法干燥的溶剂。用于薄层色谱法(TLC)的板为预涂在铝板上的E.Merck硅胶60F254(0.24nm厚度)，并接着在UV光(365nm和254nm)下或经由用在乙醇中的5％的十二钼磷酸(dodecamolybdophosphoric acid)染色以及随后加热来可视化。使用来自商业供应商的硅胶(200-400筛目)进行柱色谱。在室温下以Agilent 400-MR NMR光谱仪(400.00MHz用于1H)记录1H NMR光谱。溶剂信号用作为1H NMR的参考(CDCl3，7.26ppm；CD3OD，3.31ppm；d6-DMSO，2.50ppm；D2O，4.79ppm)。下列缩写是用于解释多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br.s.＝宽单峰，dd＝双双峰，td＝三双峰，dt＝双三重峰，dq＝双四重峰，m＝多重峰。在实验细节中所使用的其它缩写如下：Ar＝芳基，Boc＝叔丁氧羰基，Bn＝苄基，δ＝距四甲基硅烷的低磁场(downfield)方向的化学位移(ppm)，DCC＝二环己基碳二亚胺，DCM＝二氯甲烷，DIPEA＝二异丙基乙胺，DMAP＝4-(二甲氨基)吡啶，DMF＝N，N′-二甲基甲酰胺，EA＝乙酸乙酯，Et＝乙基，HATU＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐，Hex.＝己烷、Hz＝赫兹，J＝偶合常数(NMR中)，Me＝甲基，min＝分钟，NMR＝核磁共振，Ph＝苯基，ppm＝百万分率，iPr＝异丙基，TBAF＝四丁基氟化铵，tert＝叔，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，TLC＝薄层色谱法。
实例1
(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸的合成
步骤1：(S)-2-(叔丁氧羰氨基)-3-甲基丁酸4-羟丁基酯(1)的制备。
将(S)-2-(叔丁氧羰氨基)-3-甲基丁酸(1g，4.61mmol)、DCC(1044mg，5.07mmol)和DMAP(10mg)加到丁烷-1，4-二醇(829mg，9.21mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液。将反应在25℃下搅拌16小时。之后，将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(10mL)稀释并搅拌五分钟。将水相分离并用DCM(10mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且蒸发。将残余物通过硅胶快速柱用Hex/EA＝5∶1纯化以产生呈无色油状物的(S)-2-(叔丁氧羰氨基)-3-甲基丁酸4-羟丁基酯1(700mg，53％)。用CDCl3作为溶剂在400MHz下进行1H NMR以表征标题化合物，结果如下：δ＝5.07(d，J＝8.8Hz，1H)，4.16-4.11(m，3H)，3.62(t，J＝6.2Hz，2H)，2.32(br.s.，1H)，2.12-2.04(m，1H)，1.75-1.68(m，2H)，1.62-1.56(m，2H)，1.40(s，9H)，0.92(d，J＝7.2Hz，3H)，0.85(d，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：(S)-4-(2-(叔丁氧羰氨基)-3-甲基丁酰氧基)丁酸的制备。
在0℃下将琼斯试剂(Jones reagent)分部分加到(S)-2-(叔丁氧羰氨基)-3-甲基丁酸4-羟丁基酯1(500mg，1.73mmol)和
(硅藻土，2g)在丙酮(10mL)中的搅拌混合物。反应在0℃下进行超过一小时，并以TLC监测反应进展。完成后，将反应用数滴iPrOH淬灭，用EA(10mL)稀释并接着过滤。将滤饼用EA(5mL)洗涤且将合并的滤液用饱和盐水(2mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且浓缩。将残余物通过硅胶快速柱用Hex/EA＝10∶1-5∶1纯化以产生呈白色固体状的(S)-4-(2-(叔丁氧羰氨基)-3-甲基丁酰氧基)丁酸2(170mg，32％)。用CDCl3作为溶剂在400MHz下进行1H NMR以表征标题化合物，结果如下：δ＝5.03(d，J＝9.2Hz，1H)，4.30-4.24(m，1H)，4.22-4.13(m，2H)，2.46(t，J＝7.4Hz，2H)，2.16-2.08(m，1H)，2.06-1.96(m，2H)，1.45(s，9H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤3：(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸的制备。
将(S)-4-(2-(叔丁氧羰氨基)-3-甲基丁酰氧基)丁酸2(104mg，0.34mmol)在HCl/EA(～2M，1.5mL)中的溶液在25℃下搅拌24小时。之后，将反应混合物过滤并收集所得沉淀物，用Et2O(0.5mL)洗涤，且在真空中干燥，以产生呈盐酸盐形式的白色固体状的(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸(I-D)(50mg，71％)。用CD3OD作为溶剂在400MHz下进行1H NMR以表征标题化合物，结果如下：δ＝4.33-4.26(m，2H)，3.92(d，J＝4.8Hz，1H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.34-2.25(m，1 11)，2.05-1.94(m，2H)，1.06(d，J＝6.8Hz，6H)。
将上述白色固体(800mg，3.3mmol)在乙醇(4mL)中的悬浮液在80℃下搅拌约30分钟并形成透明溶液。接着，将所述溶液逐渐冷却到25℃，并滴加环氧丙烷(580mg，10mmol)。将反应在25℃下搅拌16小时，且接着过滤所得悬浮液。收集白色固体，用冷乙醇洗涤，且在真空中干燥以提供游离碱形式的(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸(I-D)(510mg，75％)。用d6-DMSO作为溶剂在400MHz下进行1H NMR以表征标题化合物，结果如下：δ＝4.10-3.99(m，2H)，3.11(d，J＝5.2Hz，1H)，2.29(t，J＝7.4Hz，2H)，1.90-1.74(m，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。
实例2
(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸的合成
步骤1：4-羟基丁酸苄酯的制备。
将氢氧化钠(1.0当量)在搅拌下溶解在甲醇(5体积)中，同时保持温度低于40℃。将反应混合物冷却到室温并添加丁内酯(1.0当量)，同时将温度保持在30℃以下，且然后将反应混合物搅拌五到六小时。将反应混合物在真空中浓缩同时与叔丁基甲基醚共蒸发。将混合物再溶解在DMSO中并滴加溴化苄(0.95当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，冷却到15℃，然后用纯水淬灭。用叔丁基甲基醚洗涤水相。将收集的有机物用水洗涤并在真空中浓缩，同时与二氯甲烷共蒸发以产生4-羟基丁酸苄酯3，69.5％产率。
步骤2：((苄氧基)羰基)-L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的制备。
将4-羟基丁酸苄酯3(0.95当量)溶解在二氯甲烷(2.5体积)中。添加CBz-L-缬氨酸(1.00当量)和DMAP(0.20当量)，接着EDCI(1.20当量)，同时将反应混合物维持在15℃。将反应混合物在室温下搅拌20小时。添加5％HCl(5体积)并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。使双相溶液分离，并移除水层。将有机层用5％碳酸氢钠溶液和纯水洗涤，在真空中浓缩，并用硅胶悬浮(50％wt)。将二氧化硅短柱用二氯甲烷洗涤，且将合并的有机物在真空中浓缩，同时与甲醇共蒸发以产生((苄氧基)羰基)-L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯4，76.7％产率。
步骤3：(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸的制备。
将((苄氧基)羰基)-L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯(1.0当量)溶解在甲醇(5体积)中并在氮气气氛下添加Pd/C(10％Pd、15％wt)。以H2的连续流代替氮气气氛并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物经
(50％wt)过滤并与活性炭(25％wt)一起搅拌18小时。将反应混合物经
(50％wt)过滤，且用甲醇冲洗滤饼。将反应混合物在真空中浓缩，同时与甲醇共蒸发。将所得残余物再溶解于叔丁基甲基醚中，且在室温下搅拌30分钟。在2小时内滴加另一部分叔丁基甲基醚(3体积)。将反应混合物搅拌四小时并过滤。将滤饼在真空中干燥以产生(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸(I-D)，49.6％产率。
实例3
(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸的合成
步骤1：((苄氧基)羰基)-L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的制备。
将碳酸钾(2.0g，14.3mmol，1.5当量)加到苄氧羰基(carbobenzyloxy)-L-缬氨酸5(2.52g，10.0mmol，1.05当量)和4-溴丁酸苄酯6(2.46g，9.5mmol，1.0当量)在乙腈(40mL)中的溶液。将反应加温到80℃并搅拌四小时。将反应冷却到室温，过滤，且蒸发到干燥。将粗制残余物溶解在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，且在高真空下干燥，从而以定量产率产生((苄氧基)羰基)-L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯4。用氯仿-d作为溶剂在600MHz下进行1H NMR以表征标题化合物，结果如下：δ＝7.39-7.25(m，10H)，5.25(d，J＝9.2Hz，1H)，5.15-4.98(m，4H)，4.27(dd，J＝9.1，4.7Hz，1H)，4.22-4.03(m，2H)，2.43(t，J＝7.4Hz，2H)，2.13(td，J＝6.9，4.7Hz，1H)，2.05-1.90(m，2H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H)，0.86(d，J＝6.9Hz，3H)。
步骤2：(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸的制备。
将Pd(OH)2(5mg)加到((苄氧基)羰基)-L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯4(100mg，0.2mmol)在甲醇(1mL)中的溶液。将反应在氢气气氛下在室温下搅拌五小时。将反应混合物通过
的垫过滤，浓缩，且冷冻干燥以产生(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸(I-D)，93％产率。用氧化氘作为溶剂在600MHz下进行1H NMR以表征标题化合物，结果如下：δ＝4.35-4.22(m，2H)，4.01(d，J＝4.7Hz，1H)，2.36(m，J＝7.1，4.7Hz，1H)，2.29(t，J＝7.3Hz，2H)，1.96(m，J＝6.8Hz，2H)，1.03(dd，J＝11.3，7.0Hz，7H)。
实例4
(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸的合成
步骤1：(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的制备。
将DIPEA(252g，1.95mol，2.5当量)加到Boc-L-缬氨酸7(202g，930mmol，1.2当量)和4-溴丁酸苄酯6(200g，778mmol，1.0当量，经蒸馏)在乙腈(800mL)中的溶液。将反应混合物加热到回流(内部温度81℃)持续3小时。冷却到室温后，将反应混合物倒入EtOAc(～2.0L)中，用HCl水溶液(1N，500mL×3)、饱和NaHCO3水溶液(400mL×3)、和盐水(200mL)洗涤，且经Na2SO4干燥2小时。将所得有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且在高真空下干燥，以产生呈浅黄色糖浆状的(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯8(294g，产率：96.4％)。
步骤2：L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的盐酸盐或三氟乙酸盐的制备。
将三氟乙酸(50.6g，～6.0当量)加到(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯8(29.2g，1.0当量)在二氯甲烷(35mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时，蒸发到干燥，与甲苯共蒸发以产生L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的粗制三氟乙酸盐9。
或者，在0℃下将在乙酸乙酯中的HCl溶液(2M，500mL，1mol，～5.2当量)加到(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯8(76.0g，193mmol，1.0当量)并使反应混合物在室温下搅拌7小时。将反应混合物浓缩到干燥以移除乙酸乙酯，从而产生L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的粗制盐酸盐9。
步骤3：L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的制备。
将L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的粗制三氟乙酸盐9溶解在H2O(350mL)中。将所得溶液用***/己烷(50mL/50mL)洗涤并用饱和碳酸氢钠溶液碱化到pH～8。用DCM(200mL×3)萃取所得水层。将DCM层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且在高真空下干燥以产生呈浅黄色糖浆状的L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯10(20.0g，产率：92％)。
或者，将L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的粗制盐酸盐9溶解在H2O(300mL，pH＝2)中。将所得水溶液用乙酸乙酯/己烷(100mL/100mL)洗涤两次并在0℃下用1M NaOH水溶液(～350mL)碱化到pH～8。然后用DCM(300mL×3)萃取碱性水层。将合并的DCM层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且在高真空下干燥以产生呈浅黄色糖浆状的L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯10(55.6g，产率：99％)。
步骤4：L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的纯化。
将15g的L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯10溶解在MTBE(70mL)中。添加在MTBE中的对甲苯磺酸(pTSA)溶液(10.68g，56.2mmol，1.0当量，在120mL MTBE中)并将所得白色悬浮液搅拌过夜。通过过滤收集白色固体产物，用MTBE(20mL×3)洗涤，且在高真空下干燥以产生L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的对甲苯磺酸盐11(23.2g，92％产率，根据HPLC为98％纯度)。中间物11可通过在乙酸乙酯中再结晶进一步纯化。将中间物11溶解在H2O(120mL)中并用固体NaHCO3碱化到pH～8。用DCM(50mL×3)萃取水溶液，且合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以提供21g的未提升纯度的L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯10。
此纯化可用下表1中总结的各种酸进行。
表1.用各种酸纯化。
| 酸 | 酸的MW | 胺与酸的摩尔当量 | 盐的熔点 | 产率 |
| 草酸 | 90 | 1∶1 | 130-132.5℃ | 92％ |
| L-酒石酸 | 150 | 1∶1 | 72.8-74.2℃ | - |
| TsOH·H<sub>2</sub>O | 190 | 1∶1 | 105-106.5℃ | 92％ |
| 苯甲酸 | 122.12 | 1∶1 | 64.2-64.5℃ | 61％ |
| 乳酸 | 90.08 | 1∶1 | 无色油状物 | 93％ |
| 乙酸 | 60.05 | 1∶1 | 无色溶液 | 94％ |
| 柠檬酸 | 192.12 | 1∶1 | 无色糖浆 | 86％ |
| 柠檬酸 | 192.12 | 2∶1 | 无色糖浆 | 88％ |
| 柠檬酸 | 192.12 | 3∶1 | 无色糖浆 | 87％ |
| DL-樟脑磺酸 | 232.08 | 1∶1 | 无色糖浆 | 81％ |
步骤5：(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸的制备。
将Pd/C(催化量)加到L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯10在甲醇中的溶液(0.2M)。将反应在氢气气氛下在室温下搅拌五小时。将反应混合物通过
的垫过滤，浓缩，且冷冻干燥以产生(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸(I-D)。
实例5
(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸的合成
步骤1：(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的制备。
或者，将DIPEA(1.469kg，11.38mol，2.5当量)加到Boc-L-缬氨酸7(1.187kg，5.461mol，1.2当量)和4-溴丁酸苄酯6(1170g，～4.55mol，1.0当量)在乙腈(4680mL)中的溶液。将反应混合物加热到回流(内部温度81℃)持续3小时，并接着添加更多DIPEA(223g，1.72mol，0.3当量)。将反应混合物加热到回流(内部温度81℃)再持续3小时。冷却到室温后，将反应混合物倒入EtOAc(～9.4L)中，用HCl水溶液(2N，2000mL×2)、饱和NaHCO3水溶液(600mL×3)、和盐水(500mL×1)洗涤，且经Na2SO4干燥2小时。将所得有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且在高真空下干燥以产生呈浅黄色糖浆状的粗制(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯8(1730g)。
步骤2：L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的盐酸盐或三氟乙酸盐的制备。
或者，在0℃下将在乙酸乙酯中的HCl溶液(2M，6885mL，13.771mol，～6.0当量)加到(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯8(902.0g，2.295mol)并使反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物浓缩到干燥以移除乙酸乙酯以产生L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的粗制盐酸盐9。
步骤3：L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的制备。
或者，将L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的粗制盐9溶解在H2O(5900mL，pH＝2)中。将所得水溶液用乙酸乙酯(900mL)洗涤并在室温下用饱和NaHCO3水溶液(～4000mL)碱化到pH～8。接着用EtOAc(2700mL×3)萃取碱性水层。将合并的EtOAc层用水(900mL)和盐水(900mL)洗涤，经Na2SO4干燥2小时，且过滤以产生L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯10的溶液(～9L)。
步骤4：L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的纯化。
或者，在30℃下将草酸(205.6g，2.3mol)在2700mL MeOH中的溶液慢慢地加到L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯10(97.8％纯度，来自902.0g的(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯8)的溶液。十分钟后白色固体沉淀。添加MeOH(675mL)和EtOAc(2700mL)，并将所得溶液在60℃下搅拌1小时并逐渐冷却到室温。通过过滤收集白色固体产物，用乙酸乙酯(1800mL×2)洗涤，且在高真空下干燥以产生L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的草酸盐18，98.4％纯度。将L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的草酸盐18(16.0g)溶解在饱和NaHCO3水溶液(～150mL)中并在室温下碱化到pH～8以产生混浊悬浮液。用EtOAc(150mL×3)萃取碱性水层。将合并的EtOAc层用250mL饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且在高真空下干燥以产生呈无色油状物的粗制L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯10(11.0g，90％产率)。
步骤5：(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸的制备。
或者，将Pd/C(0.22g，2重量％)加到L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯10(11.0g，～37.5mmol)在甲醇(40mL)中的溶液。将反应混合物以H2充满三次并使用帕尔振荡器(Parr shaker)在60psi下氢化2小时。将反应混合物通过
的垫过滤，并用50mL的甲醇洗涤
的垫。将2-甲基-THF(70mL)慢慢地加到滤液中。将所得白色悬浮液搅拌过夜，过滤，且在高真空下干燥以产生呈白色固体状的(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸(I-D)(5.41g，71％产率)。将(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸(I-D)(3.3g)在甲醇(23mL)中进一步研磨。接着慢慢地添加2-甲基-THF(33mL)并将所得混合物搅拌18小时。将白色悬浮液过滤，用2-甲基-THF(6.6mL×3)慢慢地洗涤，且在高真空下干燥以产生呈白色固体状的(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸(I-D)(2.52g，76％产率)。
实例6
(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸的合成
步骤1：经保护的L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的制备。
将碱(1.5当量)加到经保护的L-缬氨酸12(1.05当量)和活化丁酸苄酯13(1.0当量)在乙腈中的溶液(0.25M)。将反应物加温到70℃并搅拌五小时。将反应冷却到室温，过滤，且蒸发到干燥。将粗制残余物溶解在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，且在高真空下干燥以产生经保护的L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯14。
R1是选自Fmoc和Dtb-Fmoc。R2是选自OTs、OMs、Cl、I、和Br。所述碱是选自N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、和碳酸氢钠。所述溶剂是选自乙腈、丙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、和二甲亚砜。
步骤2：L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯的盐的制备。
将碱(3.0当量)加到经保护的L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯14(1.0当量)在二氯甲烷(0.2M)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌四小时，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，且在高真空下干燥以产生L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯10。
所述碱是选自哌啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、和N，N-二异丙基乙胺。
步骤3：(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸的制备。
将催化剂加到L-缬氨酸4-(苄氧基)-4-氧代丁基酯10在甲醇中的溶液(0.2M)。将反应在氢气气氛下在室温下搅拌五小时。将反应混合物通过
的垫过滤，浓缩，和冷冻干燥以产生(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸(I-D)。
所述催化剂是选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl、和PtO2。
实例7
(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸的合成
步骤1：((苄氧基)羰基)-L-缬氨酸4-羟丁基酯的制备。
将4-溴-1-丁醇(0.5g，3.3mmol，0.9当量)和DIPEA(0.7g，5.4mmol，1.5当量)加到Cbz-Val-OH 5(1.0g，4.0mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下搅拌8小时，浓缩，并再溶解于EtOAc中。将所得溶液用水、饱和NaHCO3溶液、和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，且浓缩，从而以定量产率提供((苄氧基)羰基)-L-缬氨酸4-羟丁基酯15。产物未经进一步纯化即向前进行下一步骤。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.25(m，5H)，6.20(d，J＝8.9Hz，1H)，5.10(d，J＝11.7Hz，1H)，5.04(d，J＝11.8Hz，1H)，4.43(dd，J＝9.1，6.5Hz，1H)，4.23(t，J＝7.3Hz，1H)，4.22-4.13(m，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.70-3.55(m，2H)，2.41-2.28(m，J＝6.6Hz，1H)，1.78-1.53(m，4H)，0.96(dd，J＝25.0，6.7Hz，6H)。LCMS(ESI)：[C17H25NO5+H]+的m/z计算值324.18，实验值324.25[M+H]+。
步骤2：4-((((苄氧基)羰基)-L-缬氨酰基)氧基)丁酸的制备。
将双(乙酰氧基)碘苯(BAIB)(2.2g，6.8mmol，2.2当量)和TEMPO(0.1g，0.6mmol，0.2当量)加到((苄氧基)羰基)-L-缬氨酸4-羟丁基酯15(1g，3.1mmol)在丙酮/H2O(10mL，8∶2)中的溶液。将反应在室温下搅拌8小时。将反应用i-PrOH淬灭并搅拌2小时。将反应用EtOAc稀释并用1N HCl、H2O、和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，且通过快速柱色谱法纯化以提供4-((((苄氧基)羰基)-L-缬氨酰基)氧基)丁酸16，83％产率。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.25(m，5H)，6.05(d，J＝9.0Hz，1H)，5.10(d，J＝11.6Hz，1H)，5.04(d，J＝11.7Hz，1H)，4.44(dd，J＝9.2，6.6Hz，1H)，4.25(dt，J＝11.5，6.2Hz，1H)，4.15(dt，J＝11.5，6.2Hz，1H)，2.50-2.34(m，2H)，2.32-2.18(m，J＝6.7Hz，1H)，2.11-1.99(m，1H)，1.93(tdd，J＝14.0，7.0，6.0Hz，1H)，0.97(dd，J＝24.9，6.6Hz，6H)。LCMS(ESI)：[C17H23NO6-H]-的m/z计算值336.14，实验值336.23[M-H]-。
步骤3：(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸的制备。
将Pd(OH)2加到4-((((苄氧基)羰基)-L-缬氨酰基)氧基)丁酸16(1.5g，4.4mmol)在MeOH(10mL)中的溶液。将反应在H2气氛下搅拌3小时并通过
的垫过滤。添加MTBE并将反应混合物剧烈搅拌以提供白色固体。将固体过滤并在真空下干燥，从而以定量产率提供(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸(I-D)。1H NMR(600MHz，D2O)δ4.35-4.22(m，2H)，4.01(d，J＝4.7Hz，1H)，2.36(pd，J＝7.1，4.7Hz，1H)，2.29(t，J＝7.3Hz，2H)，1.96(p，J＝6.8Hz，2H)，1.03(dd，J＝11.3，7.0Hz，7H)。LCMS(ESI)：[C9H17NO4+H]+的m/z计算值204.12，实验值204.21[M+H]+。
实例8
(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸的合成
步骤1：((苄氧基)羰基)-L-缬氨酸4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基酯的制备。
将4-溴丁酸叔丁酯(0.4g，1.8mmol，0.9当量)和DIPEA(0.4g，3.0mmol，1.5当量)加到Cbz-Val-OH 5(0.5g，2.0mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下搅拌8小时，浓缩，并再溶解于EtOAc中。将所得溶液用水、饱和NaHCO3溶液、和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，且浓缩，从而以定量产率提供((苄氧基)羰基)-L-缬氨酸4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基酯17，其未经进一步纯化即向前进行下一步骤。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37-7.26(m，5H)，6.01(d，J＝9.1Hz，1H)，5.13-5.02(m，2H)，4.45(dd，J＝9.2，6.6Hz，1H)，4.22(dt，J＝11.5，6.0Hz，1H)，4.11(dt，J＝11.5，6.0Hz，1H)，2.45(qt，J＝15.2，7.1Hz，2H)，2.12(dq，J＝13.4，6.7Hz，1H)，2.07-1.88(m，2H)，1.42(s，7H)，0.99(dd，J＝25.0，6.7Hz，6H)。LCMS(ESI)：[C21H31NO6+H]+的m/z计算值394.22，实验值394.38[M+H]+。
步骤2：4-((((苄氧基)羰基)-L-缬氨酰基)氧基)丁酸的制备。
将TFA(1.5g，13mmol，10当量)加到((苄氧基)羰基)-L-缬氨酸4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基酯17(0.5g，1.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时并蒸发到干燥。将所得残余物与甲苯一起共蒸发，从而以定量产率提供4-((((苄氧基)羰基)-L-缬氨酰基)氧基)丁酸16。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.25(m，5H)，6.05(d，J＝9.0Hz，1H)，5.10(d，J＝11.6Hz，1H)，5.04(d，J＝11.7Hz，1H)，4.44(dd，J＝9.2，6.6Hz，1H)，4.25(dt，J＝11.5，6.2Hz，1H)，4.15(dt，J＝11.5，6.2Hz，1H)，2.50-2.34(m，2H)，2.32-2.18(m，J＝6.7Hz，1H)，2.11-1.99(m，1H)，1.93(tdd，J＝14.0，7.0，6.0Hz，1H)，0.97(dd，J＝24.9，6.6Hz，6H)。LCMS(ESI)：[C17H23NO6+H]+的m/z计算值338.16，实验值338.31[M+H]+。
步骤3：(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸的制备。
将Pd(OH)2加到4-((((苄氧基)羰基)-L-缬氨酰基)氧基)丁酸16(0.5g，1.5mmol)在MeOH(5mL)中的溶液。将反应混合物在H2气氛下搅拌3小时，通过
的垫过滤，且浓缩，从而以定量产率提供(S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)丁酸(I-D)。1H NMR(600MHz，D2O)δ4.35-4.22(m，2H)，4.01(d，J＝4.7Hz，1H)，2.36(pd，J＝7.1，4.7Hz，1H)，2.29(t，J＝7.3Hz，2H)，1.96(p，J＝6.8Hz，2H)，1.03(dd，J＝11.3，7.0Hz，7H)。LCMS(ESI)：[C9H17NO4+H]+的m/z计算值204.12，实验值204.21[M+H]+。
虽然本文已经显示和描述本发明的优选实施例，但是本领域技术人员将显而易知此类实施例仅以实例的方式提供。现在，本领域技术人员将在没有背离本发明的情况下想到许多变化、改变和替代。应理解，在实施本发明时可使用本文所述的本发明实施例的各种替代。旨在由随附权利要求书界定本发明的范围，且由此涵盖此等权利要求范围内的方法和结构以及其等同物。
Claims (30)
1.一种式(I-A)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
R1是选自氢、-C(＝O)OCH2(C6-15碳环)和-C(＝O)OCH2(经取代的C6-15碳环)，其中所述一或多个取代基是选自C1-6烷基、卤素、羟基、烷氧基、和氨基；以及
R2为苄基、烯丙基、2-(三甲硅基)乙基、或2，2，2-三氯乙基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为苄基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I-A)化合物具有以下结构：
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I-A)化合物具有以下结构：
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I-A)化合物具有以下结构：
8.一种制备式(I-A)化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，其包含使式(I-B)化合物：
与式(I-C)化合物：
在碱和极性非质子溶剂存在下接触，其中，
R1是选自氢、-C(＝O)OCH2(C6-15碳环)和-C(＝O)OCH2(经取代的C6-15碳环)，其中所述一或多个取代基是选自C1-6烷基、卤素、羟基、烷氧基、和氨基；
R2是选自苄基、烯丙基、2-(三甲硅基)乙基、和2，2，2-三氯乙基；以及
R3是选自-OTs、-OMs、和卤素。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，
所述碱是选自N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、和碳酸氢钠；以及
所述溶剂是选自乙腈、丙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、或二甲亚砜。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，
R1为-C(＝O)OCH2苯基；
R3为溴基；
所述溶剂为乙腈；以及
所述碱是选自碳酸钾、N，N-二异丙基乙胺、以及其组合。
11.根据权利要求8所述的方法，其中，
所述式(I-B)化合物具有以下结构：
所述式(I-C)化合物具有以下结构：
所述碱为碳酸钾；以及
所述溶剂为乙腈。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述式(I-A)化合物是以至少85％的合成产率制得。
13.一种制备式(I-D)化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，其包含使式(I-E)化合物：
与气态氢在催化剂和溶剂存在下接触。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，
所述催化剂是选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiHH、(PPh3)3RhCl、和PtO2；以及
所述溶剂是选自甲醇、乙醇、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、和二氯甲烷。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，
所述催化剂为Pd(OH)2；以及
所述溶剂为甲醇。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述式(I-D)化合物是以至少90％纯度制得。
17.一种制备式(I-F)化合物的方法：
其包含使式(I-G)化合物：
与酸在溶剂存在下接触以提供粗制产物；以及
纯化所述粗制产物以提供所述式(I-F)化合物，
其中X是选自三氟乙酸根和氯离子。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，
所述酸是选自三氟乙酸和盐酸；以及
所述溶剂是选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二噁烷、甲基叔丁基醚、和乙酸异丙酯。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，
所述酸为盐酸；
所述溶剂为乙酸乙酯；以及
X为氯离子。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，
所述酸为三氟乙酸；
所述溶剂为二氯甲烷；以及
X为三氟乙酸根。
21.一种制备式(I-H)化合物的方法：
其包含使式(I-F)化合物：
与碱接触。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述碱是选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢铵、和碳酸铵。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述碱为碳酸氢钠。
24.一种制备式(I-D)化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，其包含使式(I-H)化合物：
与气态氢在催化剂和溶剂存在下接触。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，
所述催化剂是选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl、和PtO2；以及
所述溶剂是选自甲醇、乙醇、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、和二氯甲烷。
26.根据权利要求24所述的方法，其中，
所述催化剂为Pd(OH)2；以及
所述溶剂为甲醇。
27.一种制备式(I-J)化合物的方法：
其包含使式(I-H)化合物：
与酸在溶剂存在下接触以提供所述式(I-J)化合物；以及纯化，接着使粗制产物进行纯化方法，其中Y是选自对甲苯磺酸根、草酸根、酒石酸根、丙二酸根、反丁烯二酸根、和苯甲酸根。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，
所述酸是选自对甲苯磺酸、草酸，且
所述溶剂是选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二噁烷、甲基叔丁基醚、和乙酸异丙酯。
29.一种制备式(I-H)化合物的方法：
其包含使式(I-J)化合物：
与碱接触。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述碱是选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢铵、和碳酸铵。
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