CN115521282B - 一种香豆素化合物E-Suberenol的合成工艺 - Google Patents

一种香豆素化合物E-Suberenol的合成工艺 Download PDF

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    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7

Abstract

本发明公开了香豆素化合物E‑Suberenol技术领域的一种香豆素化合物E‑Suberenol的合成工艺；步骤一：5‑溴‑2‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛(17)的合成；步骤二:6‑溴‑7‑甲氧基‑2H‑铬‑2‑酮(3)的合成；步骤三：E‑suberenol(12)的合成；避免毒性试剂(TBAB等)、强腐蚀性浓硫酸以及难以制备的高活性碘化物的使用；使用富电子，大位阻的去活性溴代香豆素类化合物作为中间体，在三烷基膦作用下通过Heck反应高产率合成E‑Suberenol；解决了现有技术纯度不高，产率偏低，不能大量生产的问题；提高反应的原子经济性；提供一种工艺稳定，操作简便，合成效率高的合成方法。

Description

一种香豆素化合物E-Suberenol的合成工艺
技术领域
本发明涉及香豆素化合物E-Suberenol技术领域，具体为一种香豆素化合物E-Suberenol的合成工艺。
背景技术
1990年日本名城大学Furukawa小组报道了(E)-Suberenol的全合成研究(J.Chem.Soc.Perkin Trans 1,1990,1593-1599.；https://doi.org/10.1039/P19900001593)，他们通过Cairns的合成路线(J.Am.Chem.Soc.,1986,(16):1264-1266.；https://doi.org/10.1039/C39860001264)得到天然化合物(11)，以7-甲氧基香豆素(8)作为起始原料，首先经过裂解得到香豆酸酯(9)，然后用相应的异戊烯基溴进行烯丙基化得到化合物(10)，最后在N，N-二乙基苯胺中回流两个小时经Claisen重排得到化合物(11)；得到化合物(11)后，Furukawa等人先将化合物(11)置于吡啶中用高压汞灯处理30min后，将体系过滤旋干，再加入甲醇溶解，最后加入三苯基膦在室温下搅拌41h得到(E)-Suberenol(12)；该路线冗长，起始原料不通用，反应慢，且反应产率偏低，导致整个合成路线存在着反应条件苛刻，操作复杂等缺点，现有路线存在一定的局限性，例如要求苛刻的反应条件强酸等、毒性试剂(TBAB等)、以及高活性碘代物的使用；并且现有路线步骤繁琐，起始原料不通用，反应时间长，原子经济性不好，制备成本高，总产率低；并且Heck偶联过程中用到过量的TBAB，不仅后处理困难，而且对于环境也有一定的污染。
基于此，本发明设计了一种香豆素化合物E-Suberenol的合成工艺，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种香豆素化合物E-Suberenol的合成工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种香豆素化合物E-Suberenol的合成工艺，该香豆素化合物E-Suberenol的合成工艺包括以下步骤：
步骤一:5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(17)的合成：
氮气环境下，称取2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(16)(5g，33.0mmol)置于干燥的圆底烧瓶中，加入100mL二氯甲烷(DCM)后置于-20℃环境体系中，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加溴(1.7mL，33.0mmol)的DCM溶液(40mL)，滴加完毕后保持-20℃反应10小时，后恢复至室温；待反应结束后加入10mL水淬灭反应，然后用DCM萃取3次，合并DCM相，水洗有机相1次，盐洗1次，无水硫酸钠干燥；过滤，旋干溶剂干法上样(洗脱剂，PE:EA＝100:1至35:1)，得到白色粉末状固体(7.01g，92％)。
步骤二:6-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(3)的合成：
氮气环境下，称取5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(17)(3g，13mmol)置于封管内，然后迅速称取乙酸铯(2.5g，13mmol)加入到封管中，最后加入10mL的乙酸酐；TLC监测反应，反应约10h后，移出加热，待冷却以后，用乙酸乙酯(EA)稀释转移至分液漏斗中，用热水洗涤反应液2次，，饱和食盐水洗1次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥；过滤，旋干，干法上样(洗脱剂，PE:EA＝5:1至2:1)，得到淡黄色粉末固体(2.42g，73％)。
步骤三：E-suberenol(12)的合成：
在氮气保护下，封管中装入磁子后，吹入氮气，然后称取6-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(3)(50mg，0.2mmol)以及Pd2(dba)3(7.1mg，0.008mmol)快速的装入封管中，之后将密封的封管进行抽气换气3次(油泵抽真空，再充入氮气)，每次油泵大约抽5min，抽气换气完毕后，依次加入1.5mL的甲苯，三叔丁基膦的10％甲苯溶液(96μL，0.04mmol)，三乙胺(41μL，0.3mmol)以及2-甲基-3-丁烯-2-醇(13)(92μL，0.9mmol)；所有的试剂加完以后，然后将封管移入110℃下进行反应约10min；TLC点板监测反应完毕后加入2mL NaHCO3水溶液淬灭反应，搅拌5min后，用EA转移通过硅胶短柱除去不溶性固体，并用EA(50mL)洗涤；滤液用EA稀释并用水洗3遍，饱和食盐水洗1遍；合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤有机相，浓缩得到粗产物；湿法上样柱层析(洗脱剂，PE:EA＝8:1至2:1)纯化后，得到化合物E-suberenol：(51mg，产率98％产率)。
作为本发明的进一步方案，步骤三E-suberenol(12)的合成还包括E-suberenol(12)的常压合成：
在氮气保护下，向双颈圆底烧瓶中加入6-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(3)(1.02g,4.0mmol)、双(三叔丁基膦)钯(0)(204.4mg,0.4mmol)、甲苯(15mL)、三乙胺(834μL,6.0mmol)、1,1-二甲基烯丙醇13(1.88mL,18.0mmol)；然后将反应瓶密封并置于90℃油浴中；反应完成后(通过TLC监测，约12分钟)，将反应混合物冷却至室温，加入NaHCO3水溶液，然后搅拌5分钟；用EA转移通过硅胶短柱除去不溶性固体，并用EA(100mL)洗涤；滤液用EA稀释并用水洗3遍，饱和食盐水洗1遍；合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤有机相，浓缩得到粗产物；湿法上样柱层析(洗脱剂，PE:EA＝8:1至2:1)纯化后，得到化合物E-suberenol：(1.02g,98％yield)。
作为本发明的进一步方案，6-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(17)的合成过程中，碳酸钾可以被替换为乙酸钾、乙酸钠、碳酸铯、磷酸钾、乙酸铯、碳酸钠、碳酸钠(一水、七水、十水)、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、磷酸钙、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铁、氢氧化铅、氢氧化钴、氢氧化铬、氢氧化锆、氢氧化镍、氢氧化铵中的一种或者不添加碱。
作为本发明的进一步方案，所述6-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(17)的合成过程中，碱的当量为0.5eq.-1.5eq.之间。
作为本发明的进一步方案，所述6-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(17)的合成过程中，温度在130℃-180℃之间。
作为本发明的进一步方案，所述E-suberenol(12)的合成中，中和步骤碳酸氢钠饱和溶液可以替换为碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙。
作为本发明的进一步方案，所述E-suberenol(12)的合成中，所用三(二亚苄基丙酮)二钯催化剂可替换为氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、醋酸钯、钯碳、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、二(三叔丁基膦)钯、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)或者不添加催化剂。
作为本发明的进一步方案，所述E-suberenol(12)的合成中，所用三叔丁基膦可替换为三苯基膦、三甲基膦、三(邻甲基苯基)磷、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三正丁基磷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚、三(2-呋喃基)膦、四氟硼酸三叔丁基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1，4-双(二苯基膦)丁烷、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己膦基-2'-(N，N-二甲胺)-联苯、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦、1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁、R-(+)-1,1'-联萘-2.2'-双二苯膦、1.1'-联-2-萘酚、5,5'-双(二苯基磷酰)-4，4'-二-1，3-联苯、双二苯基磷酰联萘、双(2-二苯基磷苯基)醚、1,1-二(二-叔丁基膦基)-二茂铁、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、四三苯基膦氯化钯、二(三叔丁基膦)钯、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)或者不添加配体。
作为本发明的进一步方案，所述E-suberenol(12)的合成中三乙胺可替换为三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、三正辛胺、N,N-环己基甲胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙烯二胺、N-甲基二环己基胺、四丁基氢氧化铵、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钙、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙或者不添加碱。
作为本发明的进一步方案，所述E-suberenol(12)的合成中甲苯可替换四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、1，2-二氯乙烷，聚乙二醇、乙腈、氯代苯，二甲基亚砜或者不添加溶剂。
作为本发明的进一步方案，所述E-suberenol(12)的合成的实验温度在20℃-145℃之间；所述E-suberenol(12)的常压合成中，反应温度在40℃-145℃之间。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.避免毒性试剂(TBAB等)、强腐蚀性浓硫酸以及难以制备的高活性碘化物的使用；使用富电子，大位阻的去活性溴代香豆素类化合物作为中间体，在三烷基膦作用下通过Heck反应高产率合成(E)-Suberenol；解决了现有技术纯度不高，产率偏低，不能大量生产的问题；提高反应的原子经济性；提供一种工艺稳定，操作简便，合成效率高的合成方法。
2.本专利合成路线以廉价易得的2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(16)为起始原料，在路易斯酸参与下发生选择性溴代反应得到溴代化合物(17)；溴代化合物(17)经过Perkin反应环化以73％的产率得到香豆素类化合物(3)，之后香豆素类化合物(3)通过钯催化的Heck反应，以98％的产率得到E-suberenol(12)；对于E-suberenol(12)的合成，我们整个合成步骤历经3步反应，总收率为65.9％；本专利路线不仅避免了高毒性试剂(TBAB等)、强腐蚀性浓硫酸以及高活性碘代物的使用，并且溴代香豆素类化合物为富电子，大位阻的去活性反应中间体，使用三烷基膦进行Heck反应时，反应无任何副产物，几乎定量制备E-suberenol，在某种意义上实现了原子经济性；总体来说，该专利合成路线简捷，原料简单易得，操作简便，制备成本较低，产率高，以65.9％的总收益得到E-suberenol(12)，更重要的是使用本发明的合成方法，可以实现E-suberenol的稳定放大，可以实现工业化生产。
附图说明
图1为本发明5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(17)氢谱图；
图2为本发明5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(17)碳谱图；
图3为本发明6-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(3)氢谱图；
图4为本发明6-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(3)碳谱图；
图5为本发明化合物E-suberenol氢谱图；
图6为本发明化合物E-suberenol碳谱图。
具体实施方式
请参阅图1-图6，本发明提供一种技术方案：一种香豆素化合物E-Suberenol的合成工艺，该香豆素化合物E-Suberenol的合成工艺包括以下步骤，
步骤一:5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(17)的合成：
氮气环境下，称取2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(16)(5g，33.0mmol)置于干燥的圆底烧瓶中，加入100mL二氯甲烷(DCM)后置于-20℃环境体系中，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加溴(1.7mL，33.0mmol)的DCM溶液(40mL)，滴加完毕后保持-20℃反应10小时，后恢复至室温；待反应结束后加入10mL水淬灭反应，然后用DCM萃取3次，合并DCM相，水洗有机相1次，盐洗1次，无水硫酸钠干燥；过滤，旋干溶剂干法上样(洗脱剂，PE:EA＝100:1至35:1)，得到白色粉末状固体(7.01g，92％)。
5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛结构表征数据：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.43(s,1H),9.68(s,1H),7.67(s,1H),6.47(s,1H),3.94(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.69,163.69,162.56,137.26,115.75,102.14,100.40,56.79；
IR(KBr):3423.16,2949.95,2849.27,2347.53,1635.93,1499.15,1361.11,1289.78,1240.24,1062.87,759.71,645.90,539.88cm-1；
HRMS(EI)calcd for C8H7BrO3[M-H]-228.9504,found 228.9506.
步骤二:6-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(3)的合成：
氮气环境下，称取5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(17)(3g，13mmol)置于封管内，然后迅速称取乙酸铯(2.5g，13mmol)加入到封管中，最后加入10mL的乙酸酐；TLC监测反应，反应约10h后，移出加热，待冷却以后，用乙酸乙酯(EA)稀释转移至分液漏斗中，用热水洗涤反应液2次，，饱和食盐水洗1次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥；过滤，旋干，干法上样(洗脱剂，PE:EA＝5:1至2:1)，得到淡黄色粉末固体(2.42g，73％)。
6-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(3)结构表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.58(d,1H,J＝9.5Hz,),6.83(s,1H),6.29(d,1H,J＝9.5Hz),3.96(s,3H).；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.51,158.59,154.94,142.32,131.42,114.20,113.31,107.61,100.22,56.80；
IR(KBr):3420.10,3285.39,3066.57,2344.55,1731.58,1601.17,1371.41,1261.69,1211.35,1036.02,890.98,693.81,513.00cm-1；
HRMS(EI)calcd for C10H7O3Br[M+H]+254.9687,found 254.9651.
步骤三：E-suberenol(12)的合成：
在氮气保护下，封管中装入磁子后，吹入氮气，然后称取6-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(3)(50mg，0.2mmol)以及Pd2(dba)3(7.1mg，0.008mmol)快速的装入封管中，之后将密封的封管进行抽气换气3次(油泵抽真空，再充入氮气)，每次油泵大约抽5min，抽气换气完毕后，依次加入1.5mL的甲苯，三叔丁基膦的10％甲苯溶液(96μL，0.04mmol)，三乙胺(41μL，0.3mmol)以及2-甲基-3-丁烯-2-醇(13)(92μL，0.9mmol)；所有的试剂加完以后，然后将封管移入110℃下进行反应约10min；TLC点板监测反应完毕后加入2mL NaHCO3水溶液淬灭反应，搅拌5min后，用EA转移通过硅胶短柱除去不溶性固体，并用EA(50mL)洗涤；滤液用EA稀释并用水洗3遍，饱和食盐水洗1遍；合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤有机相，浓缩得到粗产物；湿法上样柱层析(洗脱剂，PE:EA＝8:1至2:1)纯化后，得到化合物E-suberenol：(51mg，产率98％产率)。
作为本发明的进一步方案，步骤三E-suberenol(12)的合成还包括E-suberenol(12)的常压合成：
在氮气保护下，向双颈圆底烧瓶中加入6-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(3)(1.02g,4.0mmol)、双(三叔丁基膦)钯(0)(204.4mg,0.4mmol)、甲苯(15mL)、三乙胺(834μL,6.0mmol)、1,1-二甲基烯丙醇13(1.88mL,18.0mmol)；然后将反应瓶密封并置于90℃油浴中；反应完成后(通过TLC监测，约12分钟)，将反应混合物冷却至室温，加入NaHCO3水溶液，然后搅拌5分钟；用EA转移通过硅胶短柱除去不溶性固体，并用EA(100mL)洗涤；滤液用EA稀释并用水洗3遍，饱和食盐水洗1遍；合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤有机相，浓缩得到粗产物；湿法上样柱层析(洗脱剂，PE:EA＝8:1至2:1)纯化后，得到化合物E-suberenol：(1.02g,98％yield)。
化合物E-suberenol结构表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,1H,J＝9.4Hz),7.48(s,1H),6.85(d,1H,J＝16.2Hz),6.78(s,1H),6.36(d,1H,J＝16.2Hz),6.26(d,1H,J＝9.4Hz),3.90(s,3H),1.44(s,6H).；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.20,159.93,155.11,143.49,139.20,125.33,123.78,119.74,113.39,112.20,98.94,71.26,56.00,29.91；
IR(KBr):3838.15,3732.92,3433.47,2932.10,2345.14,1728.08,1611.93,1356.06,1210.07,1020.71,830.13,675.92cm-1；
HRMS(EI)calcd for C15H16O4[M+Na]+283.0940,found 283.0941.
作为本发明的进一步方案，6-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(17)的合成过程中，碳酸钾可以被替换为乙酸钾、乙酸钠、碳酸铯、磷酸钾、乙酸铯、碳酸钠、碳酸钠(一水、七水、十水)、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、磷酸钙、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铁、氢氧化铅、氢氧化钴、氢氧化铬、氢氧化锆、氢氧化镍、氢氧化铵中的一种或者不添加碱。
作为本发明的进一步方案，所述6-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(17)的合成过程中，碱的当量为0.5eq.-1.5eq.之间。
作为本发明的进一步方案，所述6-溴-7-甲氧基-2H-铬-2-酮(17)的合成过程中，温度在130℃-180℃之间。
作为本发明的进一步方案，所述E-suberenol(12)的合成中，中和步骤碳酸氢钠饱和溶液可以替换为碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙。
作为本发明的进一步方案，所述E-suberenol(12)的合成中，所用三(二亚苄基丙酮)二钯催化剂可替换为氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、醋酸钯、钯碳、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、二(三叔丁基膦)钯、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)或者不添加催化剂。
作为本发明的进一步方案，所述E-suberenol(12)的合成中，所用三叔丁基膦可替换为三苯基膦、三甲基膦、三(邻甲基苯基)磷、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三正丁基磷、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚、三(2-呋喃基)膦、四氟硼酸三叔丁基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1，4-双(二苯基膦)丁烷、2-(二叔丁基膦)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己膦基-2'-(N，N-二甲胺)-联苯、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦、1,1'-双(二异丙基膦)二茂铁、R-(+)-1,1'-联萘-2.2'-双二苯膦、1.1'-联-2-萘酚、5,5'-双(二苯基磷酰)-4，4'-二-1，3-联苯、双二苯基磷酰联萘、双(2-二苯基磷苯基)醚、1,1-二(二-叔丁基膦基)-二茂铁、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、四三苯基膦氯化钯、二(三叔丁基膦)钯、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)或者不添加配体。
作为本发明的进一步方案，所述E-suberenol(12)的合成中三乙胺可替换为三正丙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、三正辛胺、N,N-环己基甲胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙烯二胺、N-甲基二环己基胺、四丁基氢氧化铵、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钙、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙或者不添加碱。
作为本发明的进一步方案，所述E-suberenol(12)的合成中甲苯可替换四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、1，2-二氯乙烷，聚乙二醇、乙腈、氯代苯，二甲基亚砜或者不添加溶剂。
作为本发明的进一步方案，所述E-suberenol(12)的合成的实验温度在20℃-145℃之间；所述E-suberenol(12)的常压合成中，反应温度在40℃-145℃之间。

Claims (1)

1.一种香豆素化合物(E)-Suberenol的合成工艺，其特征在于：
步骤一：5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛（17）的合成：氮气环境下，称取2-羟基-4-甲氧基苯甲醛（16）5 g，置于干燥的圆底烧瓶中，加入100 mL二氯甲烷后置于-20℃环境体系中，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加溴1.7 mL的DCM溶液40 mL，滴加完毕后保持-20℃反应10小时，后恢复至室温，待反应结束后加入10 mL水淬灭反应，然后用DCM萃取3次，合并DCM相，水洗有机相1次，盐洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂干法上样，洗脱剂，PE:EA=100:1至35:1，得到白色粉末状固体；
步骤二:化合物（3）的合成：氮气环境下，称取5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛（17）3 g，置于封管内，然后迅速称取乙酸铯2.5 g加入到封管中，最后加入10 mL的乙酸酐，TLC监测反应，反应约10 h后，移出加热，待冷却以后，用乙酸乙酯稀释转移至分液漏斗中，用热水洗涤反应液2次，饱和食盐水洗1次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，干法上样，洗脱剂，PE:EA=5:1至2:1，得到淡黄色粉末固体；
步骤三：E-suberenol（12）的合成：在氮气保护下，封管中装入磁子后，吹入氮气，然后称取化合物（3）50 mg以及Pd2(dba)37.1mg快速的装入封管中，之后将密封的封管进行抽气换气3次，每次油泵大约抽5 min，抽气换气完毕后，依次加入1.5 mL的甲苯，三叔丁基膦的10%甲苯溶液96 μL，三乙胺41 μL以及2-甲基-3-丁烯-2-醇92 μL；所有的试剂加完以后，然后将封管移入110 ℃下进行反应约10min，TLC点板监测反应完毕后加入2 mL NaHCO3水溶液淬灭反应，搅拌5 min后，用EA转移通过硅胶短柱除去不溶性固体，并用EA50 mL洗涤，滤液用EA稀释并用水洗3遍，饱和食盐水洗1遍，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤有机相，浓缩得到粗产物，湿法上样柱层析，洗脱剂，PE:EA=8:1至2:1，纯化后，得到化合物E-suberenol。
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