KR101485645B1 - ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 제공한다. 화합물은 HDM2 단백질의 억제제로서 유용하다. 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이를 사용하여 암을 치료하는 방법이 또한 개시되어 있다.
<화학식 1>
<화학식 1>
Description
본 발명은 인간 이중 미세염색체 2 ("HDM2") 단백질 억제제, 조절제 또는 조정제로서 유용한 신규 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 질환, 예컨대 예를 들어, 암, 비정상 세포 증식을 수반하는 질환, 및 부적절한 p53 수준에 의해 유발되는 질환을 치료하기 위해 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 HDM2 단백질의 억제제로서의 치환된 피페리딘을 개시한다.
종양 억제 단백질 p53은 DNA 복구, 세포 주기 및 성장 정지, 및 아폽토시스를 책임지는 유전자의 다양한 어레이의 발현을 조절함으로써 세포에서 게놈의 완전성을 유지하는 데 있어서 중추적 역할을 한다 [문헌 [May et al., Oncogene 18 (53) (1999) p. 7621-7636]; [Oren, Cell Death Differ. 10 (4) (2003) p. 431-442]; [Hall and Peters, Adv. Cancer Res., 68: (1996) p. 67-108]; [Hainaut et al., Nucleic Acid Res., 25: (1997) p.151-157]; [Sherr, Cancer Res., 60: (2000) p. 3689-95]]. 종양원성 스트레스 신호에 반응하여, 세포는 p53 전사 인자를 작동시켜 세포 주기 조절에 관련된 유전자를 활성화시키고, 그로 인해 아폽토시스 또는 세포 주기 정지를 개시한다. 아폽토시스는 유기체로부터 손상된 세포의 제거를 용이하게 하는 반면, 세포 주기 정지는 손상된 세포가 유전적 손상을 복구시킬 수 있게 한다 [문헌 [Ko et al., Genes & Devel. 10: (1996) p.1054-1072]; [Levine, Cell 88: (1997) p. 323-331]에서 검토됨]. p53의 세이프가드 기능의 상실은 손상된 세포가 암성 상태로 진행하기 쉽게 만든다. 마우스에서 p53을 불활성화시키는 것은, 보기 드물게 높은 비율의 종양을 일관되게 유발한다 [문헌 [Donehower et al., Nature, 356: (1992) p. 215-221]].
p53 전사 인자는 다수의 세포 주기 조절 유전자 (고유의 음성 조절제인 마우스 이중 미세염색체 2 (MDM2) 단백질을 코딩하는 유전자 포함)의 발현을 촉진시킨다 [문헌 [Chene, Nature Reviews Cancer 3: (2003) p. 102-109]; [Momand, Gene 242 (1-2): (2000) p. 15-29]; [Zheleva et al. Mini. Rev. Med. Chem. 3 (3): (2003) p. 257-270]]. MDM2 단백질 (인간에서는 HDM2로 명명됨)은 자동 조절 방식으로 p53 활성을 하향-조절하도록 작용한다 [문헌 [Wu et al., Genes Dev., 7: (1993) p. 1126-1132]; [Bairak et al., EMBO J, 12: (1993) p. 461-468]]. 종양원성 스트레스 신호의 부재 하에, 즉, 정상 세포 조건 하에, MDM2 단백질은 p53 활성을 낮은 수준으로 유지하는 데 도움이 된다 [문헌 [Wu et al., Genes Dev., 7: (1993) p.1126-1132]; [Bairak et al., EMBO J, 12: (1993) p. 461-468]]. 그러나, 세포 DNA 손상에 반응하여 또는 세포 스트레스 하에, p53 활성은 증가하여, 세포 주기 및 성장 정지 또는 아폽토시스의 유도에 의해 영구적으로 손상된 세포 클론의 증식을 방지하는 것을 돕는다.
p53 기능의 조절은 상기 p53-MDM2 자동-조절 시스템의 2종 성분 사이의 적절한 균형에 의존한다. 사실상, 이 균형은 세포 생존에 필수적인 것으로 보인다. MDM2가 p53 활성을 하향-조절하도록 작용하는 최소 3가지의 방식이 있다. 첫번째로, MDM2는 p53의 N-말단 전사 활성화 도메인에 결합하여 p53-반응성 유전자의 발현을 차단할 수 있다 [문헌 [Kussie et al., Science, 274: (1996) p. 948-953]; [Oliner et al., Nature, 362: (1993) p. 857-860]; [Momand et al., Cell, 69: (1992) p. 1237-1245]]. 두번째로, MDM2는 p53을 핵으로부터 세포질로 왕복수송하여 p53의 단백질분해성 가수분해를 용이하게 한다 [문헌 [Roth et al., EMBO J, 17: (1998) p. 554-564]; [Freedman et al., Mol Cell Biol, 18: (1998) p. 7288-7293]; [Tao and Levine, Proc. Natl. Acad. Sci. 96: (1999) p. 3077-3080]]. 최종적으로, MDM2는 유비퀴틴-의존성 26S 프로테오솜 경로 내에서의 분해를 위해 p53에 유비퀴틴을 접합시키는 내재성 E3 리가제 활성을 보유한다 [문헌 [Honda et al., FEBS Lett, 420: (1997) p. 25-27]; [Yasuda, Oncogene 19: (2000) p. 1473-1476]]. 따라서, MDM2는 핵에서 p53과 결합하여 표적 유전자의 발현을 촉진시키는 p53 전사 인자의 능력을 방해한다. p53-MDM2 자동-조절 시스템을 약화시키는 것은 세포 항상성에 중대한 영향을 미칠 수 있다. 일관되게, MDM2의 과다발현과 종양 형성 사이의 상관관계가 보고되어 왔다 [문헌 [Chene, Nature 3: (2003) p. 102-109]]. 야생형 p53의 기능적 불활성화가 많은 유형의 인간 종양에서 발견된다. 항-MDM2 요법에 의해 종양 세포에서 p53의 기능을 복구하는 것은 종양 증식을 늦추는 결과를 일으키고, 그 대신에 아폽토시스를 자극할 것이다. 당연하게도, 이어서 p53과 상호작용하는 HDM2의 능력을 방해하는 신규 항암제를 확인하기 위한 실질적인 노력이 현재 이루어지고 있다 [문헌 [Chene, Nature 3: (2003) p. 102-109]]. 항체, 펩티드 및 안티센스 올리고뉴클레오티드가 p53-MDM2 상호작용을 파괴하는 것으로 입증된 바 있으며, 이는 p53을 MDM2의 음성 제어로부터 해방시켜, 성장 정지 및/또는 아폽토시스의 정상 신호가 기능하는 것을 가능하게 하는 p53 경로의 활성화를 일으키고, 이는 암, 및 비정상 세포 증식을 특징으로 하는 다른 질환의 치료를 위한 잠재적 치료 접근법을 제공한다 [예를 들어, 문헌 [Blaydes et al., Oncogene 14: (1997) p. 1859-1868]; [Bottger et al., Oncogene 13 (10): (1996) p. 2141-2147] 참조].
미국 공보 번호 2005/0037383 A1에는 변형된 가용성 HDM2 단백질, 상기 HDM2 단백질을 코딩하는 핵산, X선 결정화 분석에 적합한 상기 단백질의 결정, 항암제로서 사용될 수 있는 화합물을 확인, 선택 또는 설계하기 위한 단백질 및 결정의 용도, 및 변형된 HDM2에 결합하는 몇몇 화합물 자체가 기재되어 있다 (쉐링-플라우 코포레이션(Schering-Plough Corp.)).
p53-MDM2 상호작용을 길항한다고 하는 소분자가 기재된 바 있다. WO 00/15657 (제네카 리미티드(Zeneca Limited))에는 MDM2와 p53 사이의 상호작용의 억제제로서의 피프리진-4-페닐 유도체가 기재되어 있다. 문헌 [Grasberger et al. (J. Med. Chem., 48 (2005) p. 909-912) (Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development L.L.C.)]에는 세포에서 p53을 활성화하는 HDM2 길항제로서의 벤조디아제핀디온의 발견 및 공-결정 구조가 기재되어 있다. 문헌 [Galatin et al. (J. Med. Chem. 47 (2004) p. 4163-4165)]에는 MDM2-과다발현 세포에서의, p53-MDM2 상호작용의 비펩티드성 술폰아미드 억제제 및 p53 의존성 전사의 활성화제가 기재되어 있다.
문헌 [Vassilev (J. Med. Chem. (Perspective) Vol. 48 No. 14, (2005) p. 1-8) (Hoffmann-LaRoche Inc.)]에는 하기 화학식을 비롯한, 종양학에서의 응용으로서의 여러 소분자 p53 활성화제가 기재되어 있다:
상기 열거된 처음 4개의 화합물은 또한 문헌 [Totouhi et al. (Current Topics in Medicinal Chemistry Vol. 3, No. 2 (2005) p. 159-166, at 161) (Hoffmann La Roche Inc.)]에도 기재되었다. 상기에 열거된 마지막 3개의 화합물은 또한 문헌 [Vassilev et al. (Science Vol. 303 (2004): p. 844-848) (Hoffmann La Roche Inc.)]에도 기재되었으며, 이들의 백혈병 활성에 대한 영향은 문헌 [Kojima et al. (Blood, , Vol. 108 No. 9 (Nov. 2005) p. 3150-3159)]에서 조사되었다.
문헌 [Ding et al. (J. Am. Chem. Soc. Vol. 127 (2005): 10130-10131)] 및 [(J. Med. Chem. Vol. 49 (2006): 3432-3435)]에는 MDM2-p53 억제제로서의 여러 스피로-옥스인돌 화합물이 기재되어 있다.
문헌 [Lu, et al. (J. Med. Chem. Vol. 49 (2006): 3759-3762)]에는 MDM2-p53 상호작용의 소분자 억제제로서의 7-[아닐리노(페닐)메틸]-2-메틸-8-퀴놀리놀이 기재되어 있다.
문헌 [Chene (Molecular Cancer Research Vol. 2: (January 2006) p. 20-28)]에는 단백질-단백질 인터페이스를 표적으로 하는 것에 의한 p53-MDM2 상호작용의 억제가 기재되어 있다. MDM2와 p53-유사 펩티드의 상호작용을 억제하여 항증식을 일으키는 화합물로서, 미국 공보 번호 2004/0259867 A1 및 2004/0259884 A1에는 시스-이미다졸이 기재되어 있고 (호프만 라 로슈 인크.(Hoffmann La Roche Inc.)), WO2005/110996A1 및 WO 03/051359에는 시스-이미다졸린이 기재되어 있다 (호프만 라 로슈 인크.). WO 2004/080460 A1에는 암을 치료하기 위한 MDM2-p53 억제제로서의 치환된 피페리딘 화합물이 기재되어 있다 (호프만 라 로슈 인크.). EP 0947494 A1에는 MDM2의 길항제로서 작용하고 MDM2와 p53 사이의 단백질-단백질 상호작용을 방해하여 항-종양 특성을 생성하는 페녹시 아세트산 유도체 및 페녹시 메틸테트라졸이 기재되어 있다 (호프만 라 로슈 인크.). 문헌 [Duncan et al., J. Am. Chem. Soc. 123 (4): (2001) p. 554-560]에는 푸사리움 에스피.(Fusarium Sp.)로부터의 p-53-MDM2 길항제인 클로로푸신이 기재되어 있다. 문헌 [Stoll et al., Biochemistry 40 (2) (2001) p. 336-344]에는 인간 종양단백질 MDM2와 p53 사이의 상호작용을 길항하는 칼콘 유도체가 기재되어 있다.
암, 세포 증식과 관련된 다른 질환 상태, HDM2와 관련된 질환, 또는 부적절한 p53 활성에 의해 유발된 질환을 치료 또는 예방하기 위해, HDM2 또는 MDM2 단백질의 효과적인 억제제가 필요하다. 본원에는 세포에서 HDM2-p53 및 MDM2-p53 상호작용을 억제 또는 길항하고/거나 p53 단백질을 활성화하는 데 있어서 효능을 갖는 화합물이 개시되어 있다.
본 발명의 다수 실시양태에서, 본 발명은 HDM2 또는 MDM2 길항제 활성을 갖는 신규 화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물 중 하나 이상을 포함하는 제약 조성물, 이러한 화합물 중 하나 이상을 포함하는 제약 제제를 제조하는 방법, 이러한 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것에 의한, HDM2, MDM2, p53 또는 p53 펩티드와 관련된 하나 이상의 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
WO2008/005268 (US 특허 공보 US 2008/0004287 A1의 대응특허)에는 HDM2 억제제로서의 치환된 피페리딘 화합물이 개시되어 있다.
본 발명의 다수 실시양태에서, 본 발명은 치환된 피페리딘 화합물의 신규 클래스, 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 HDM2 단백질과 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
따라서, 한 측면에서 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 1>
상기 식에서,
R1은 
이고, 식 중,
E는 존재하거나 부재하고, 존재하는 경우에 H, 할로, OH, CN, -O(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬, -C(O)OH, -C(O)NR8R8', -(C1-C6)알킬-C(O)OH, -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)알킬-C(O)NR8R8', -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 J는 독립적으로 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G, Y 및 R은 존재하거나 존재하지 않을 수 있고, 여기서, Y가 존재하지 않는 경우에, G는 존재하지 않고; Y가 존재하는 경우에, 이것은 O, S, NR8, SO2 및 CR8R8'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 존재하는 경우에 -(C1-C6)알킬 및 -(CR8R8')n-C(O)OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기이고;
G는 존재하는 경우에 -(CR8R8)n-C(O)OH, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH, C(O)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(O)O2 및 -(CR8R8')n-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서,
각각의 R8 및 R8'는 독립적으로 H, D 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R8 및 R8'는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고;
각각의 R9는 독립적으로 SO2(C1-C6)알킬 또는 SO2(C3-C8)시클로알킬이고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 10이고; 단, n이 0인 경우에, Y의 임의의 산소, 질소 또는 황 원자는 G의 임의의 산소, 질소, 황 또는 인 원자에 직접적으로 연결되지 않고;
R2는 
이고;
R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7 및 R7'는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 
이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제공한다:
<화학식 2>
상기 식에서, R1, R2, R4 R4', R5, R5', R6, R6', R7, R7' 및 X는 서로 독립적으로 선택되고, R1은 
이고, 식 중,
E는 H, 할로, OH, CN, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, -C(O)OH, -C(O)NR8R8', -(C1-C6)알킬-C(O)OH, -(C1-C6)알킬-C(O)NR8R8', -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
J는 독립적으로 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
G, Y 및 R은 존재하거나 존재하지 않을 수 있고,
여기서, Y가 존재하지 않는 경우에, G는 존재하지 않고,
Y가 존재하는 경우에, 이것은 O, S, NR8, SO2 및 CR8R8'로 이루어진 군으로부터 선택되고,
추가로 여기서, R이 존재하는 경우에, 이것은 할로겐, -CN, -OH, -SH, (C1-C6)알콕시, -(C2-C6)알켄옥시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, 할로알콕시, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NR10C(O)R11, -NR10R11, -S-알킬, -S-알케닐, -S-할로알킬, (C2-C6)알키닐, 할로알킬, 할로알케닐-, -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(O)O2 및 -(CR8R8')n-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기이고,
G는 -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH, C(O)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(O)O2, -(CR8R8')n-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R8 및 R8'는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
추가로 여기서, R8 및 R8'는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소와 함께 고리화되어 (C3-C8)스피로시클로알킬을 형성할 수 있고,
R9는 SO2(C1-C6)알킬 또는 SO2(C3-C8)시클로알킬이고,
n은 0 내지 10이고,
단, n이 0인 경우에, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 스피로시클로알킬 또는 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기로 치환될 수 있고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 스피로시클로알킬 상에서 치환된 임의의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체될 수 있고,
여기서, 상기 
는 임의의 이중 결합을 나타내고, 단,
E가 존재하는 경우에, 
는 단일 결합을 나타내고,
R2는 
이고;
동일하거나 상이할 수 있는 R4 또는 R4'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 히드록시알킬, -알킬CO2R12, 알킬OCOR12, -알킬NR10COR12, 히드록시알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알케닐, 아미노알킬, 아미노알케닐, 알킬NR1 0R11, 알케닐NR10R11, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클레닐알킬, 시클레닐알케닐, 시클로알킬알키닐, 시클레닐알키닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클레닐알킬, 헤테로시클레닐알케닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 히드록시알킬, -알킬CO2R12, 알킬OCOR12, -알킬NR10COR9, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알케닐, 아미노알킬, 아미노알케닐, 알킬NR10R11, 알케닐NR10R11, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클레닐알킬, 시클레닐알케닐, 시클로알킬알키닐, 시클레닐알키닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클레닐알킬, 헤테로시클레닐알케닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴알케닐은 비치환되거나, 또는 트리할로알킬, 디할로알킬, 모노할로알킬, 트리할로알케닐, 디할로알케닐, 모노할로알케닐, 할로겐, CN, 히드록실, 티오히드록실, 아민, 알콕시, 알켄옥시, 아릴옥시, 시클레닐옥시, 시클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클레닐옥시, 헤테로시클릴옥시, 알킬, 알케닐, 트리플루오로알콕시, 디플루오로알콕시, 모노플루오로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카르복실, -CONR10R11, -COOR12, -OCOR12, -NR10COR12, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -NR10R11, -S-알킬, -S-알케닐, -S-시클로알킬, -S-시클레닐, -S-아릴, -S-헤테로시클릴, -S-헤테로시클레닐, -S-헤테로아릴, -S-트리플루오로알킬, -S-디플루오로알킬, -S-모노플루오로알킬, 시클레닐, 헤테로시클레닐, 아릴, 헤테로아릴 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 잔기로 치환될 수 있거나; 또는
R4 및 R4' 또는 R5 및 R5' 또는 R6 및 R6' 또는 R7 및 R7'는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소와 함께 독립적으로 스피로시클릭 기를 형성하고, 여기서 상기 스피로시클릭 기는 비치환되거나, 또는 트리할로알킬, 디할로알킬, 모노할로알킬, 트리할로알케닐, 디할로알케닐, 모노할로알케닐, 할로겐, CN, 히드록실, 티오히드록실, 아민, 알콕시, 알킬, 알케닐, 트리플루오로알콕시, 디플루오로알콕시, 모노플루오로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카르복실, -CONR10R11, -COOR12, -OCOR12, -NR10COR12, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -NR10R11, 알킬티오, 트리플루오로알킬티오, 디플루오로알킬티오, 모노플루오로알킬티오, 시클레닐, 헤테로시클레닐, 아릴, 헤테로아릴 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
동일하거나 상이할 수 있는 R5, R5', R7 또는 R7'는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, -S-알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬NR10R11, 트리할로알킬, 디할로알킬, 모노할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클레닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 시클레닐알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로시클레닐알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클레닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 시클레닐알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클레닐알킬은 비치환되거나, 또는 알킬, 알케닐, 히드록실, -SH, -NH2, 할로겐, 트리플루오로알킬, 디플루오로알킬 및 모노플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 잔기로 치환될 수 있고;
동일하거나 상이할 수 있는 R6 또는 R6'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕실, 트리할로알킬, 디할로알킬 및 모노할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7 또는 R5 및 R6 또는 R5 및 R7은 이들 각각이 부착되어 있는 탄소와 함께 독립적으로 고리화되어, 융합된 시클로알킬, 시클레닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클레닐을 모 고리와 함께 형성할 수 있고;
X는 
이고;
동일하거나 상이할 수 있는 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클레닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 시클레닐알킬, 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클레닐알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 시클로알콕시알킬, 시클로알켄옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알켄옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 시클로알킬알콕시알킬, 시클레닐알콕시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로시클릴알콕시알킬, 헤테로시클레닐알콕시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-S-알케닐, -알킬-S-알키닐, -알킬-S-시클로알킬, -알킬-S-시클레닐, -알킬-S-아릴, -알킬-S-헤테로시클릴, -알킬-S-헤테로시클레닐, -알킬-S-헤테로아릴, -알킬-S-시클로알킬알킬, -알킬-S-시클레닐알킬, -알킬-S-아릴알킬, -알킬-S-헤테로시클릴알킬, -알킬-S-헤테로시클레닐알킬, -알킬-S-헤테로아릴알킬, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, -알킬-SH, -알케닐-SH, -알킬NH2, -알케닐NH2, -COR12, -CO2알킬, -CO2알케닐, -알킬N(알콕시)2, -알킬NH알콕시, -CONHSO2알킬, -CONHSO2알케닐, -CON알킬SO2알킬, -CONH알킬, -CONH알케닐, -알킬CO2알킬, -알킬CONH알킬, -알킬CONH2, -알킬CON(알킬)2, -알킬CON(알케닐)2, -알킬CO2H, -알킬N(알킬)2, -알킬NH알킬, -알킬-NH2, -알케닐-N(알킬)2, -알킬-N(알케닐)2, -알킬-N알킬(알케닐), -알케닐-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 상기 시클로알킬, 시클레닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 시클레닐알킬, 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클레닐알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알콕시알킬, 시클로알켄옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알켄옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 시클로알킬알콕시알킬, 시클레닐알콕시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로시클릴알콕시알킬, 헤테로시클레닐알콕시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 잔기로 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, -CN, 히드록실, -SH, -NH2, -N(알킬)2, -N(알케닐)2, -N(알콕시알킬)2, 트리플루오로알킬, 디플루오로알킬, 모노플루오로알킬, 알콕시, -S-알킬, 할로겐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, -알킬SH, -COR12, -SO2R12, 헤테로알킬, 알콕시알콕시, -S-알킬-S-알킬, -알킬NH2, -알킬-N(알킬)2, -알킬NH알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 -NR10R11에서, 상기 R10 및 R11은 임의로 상기 -NR10R11의 N과 함께 연결되어 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R12는 수소, 히드록실, -NH2, -N(알킬)2, -N(알케닐)2, -NH알킬, -NH알케닐, -NH-알킬-O-알킬, -NH-알케닐-O-알킬, -알킬-S-알킬, -알킬-O-알킬, -알케닐-O-알케닐, -알킬-O-알케닐, -알케닐-S-알킬, -알케닐-S-알케닐, 트리플루오로알킬, 디플루오로알킬, 모노플루오로알킬, 알콕시, -S-알킬, -알킬-S-알킬, 알콕시알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클레닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 시클레닐알킬, 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클레닐알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, -알킬N(알킬)2, -알킬NH알킬, -알킬-NH2, -알케닐-N(알킬)2, -알킬-N(알케닐)2, -알킬-N알킬(알케닐), -알케닐-NH2, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, -알킬-SH, -알케닐-SH, -알킬CO2H, -알킬CO2알킬, -알킬CONH알킬, -알킬CONH2, -알킬CON(알킬)2, -알킬CON(알케닐)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 시클로알킬, 시클레닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 시클레닐알킬, 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클레닐알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐은 비치환되거나, 또는 알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 알케닐, 알키닐, 알콕시알콕시, -S-알킬-S-알킬, 히드록시알킬, -알킬SH, 히드록시알케닐, -알킬-NH2, -알킬-N(알킬)2 및 -알킬NH알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 잔기로 치환될 수 있다.
HDM2 억제 활성에 대한 검정 (형광 편광 검정) [문헌 [Zhang et al., J. Analytical Biochemistry 331: 138-146 (2004)]]에서, 본 발명의 화합물은 0.5 μM 미만의 FP IC50 값을 나타내었다. 또한, 본 발명의 화합물의 시토크롬 P450 3A4 효소 억제 연구는 이들 화합물이 1 μM 초과의 IC50 CYP3A4 (사전 인큐베이션 및 공동 인큐베이션)를 갖는다는 것을 나타내었다. 본 발명의 화합물 자체, 또는 본원에 하기 개시된 하나 이상의 다른 적합한 작용제와 조합된 본 발명의 화합물은 HDM2 또는 MDM2 억제제로서 유용할 수 있고, 증식성 질환 예컨대 암의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
이러한 치료 또는 예방은 본 발명의 화합물뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를 사용함으로써 이루어질 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 1로서 예시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 제공하며, 여기서 다양한 잔기는 상기 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, R은 부재하고, E는 존재한다 (즉, 화학식 1에서 R1이 
임).
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, R 및 E는 둘 다 부재한다 (즉, 화학식 1에서 R1이 
임).
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, E는 존재하며, H, 할로, OH, CN, -O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, -C(O)OH, -C(O)NR8R8', -(C1-C6)알킬-C(O)OH, -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)-C(O)NR8R8' 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, E는 존재하며, H, 할로, OH, CN, -O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, -C(O)OH, -C(O)NR8R8', -(C1-C6)알킬-C(O)OH, -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)-C(O)NR8R8' 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 -(C1-C6)알킬-OH는 히드록시메틸이고; 상기 -(C1-C6)알킬-C(O)NR8R8'는 -C(O)NH2이고; 상기 -(C1-C6)알킬-C(O)OH는 -(CH2)4C(O)OH이고; 상기 할로는 -F이고; 상기 -O(C1-C6)알킬은 메톡시이고; 상기 -(C1-C6)알킬은 메틸이고; 상기 헤테로아릴은 테트라졸릴이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, 각각의 J는 독립적으로 H 또는 플루오로이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, Y는 존재하며, O, S, SO2 및 CR8R8'로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, Y는 CR8R8'이고, 여기서 R8 및 R8'는 둘 다 H이다 (즉, Y가 CH2임).
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, G는 존재하며, -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH,-(CR8R8)n-O-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8' 및 -(CR8R8')n-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, G는 존재하며, -(CR8R8')n-C(O)OH이고, 여기서 n은 1 내지 6, 한 실시양태에서는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, G는 존재하며, -(CR8R8')n-C(O)OH이고, 이는 -(CH2)1-5C(O)OH, -CH(CH3)-(CH2)2-3-C(O)OH, -(CH2)1-3C(CH3)2C(O)OH, -(CH2)3CH(CH(CH3)2)-C(O)OH, -(CD2)3C(O)OH, -(CH2)1-2-CH(CH3)-(CH2)1-2-C(O)OH, CH(CH3)-(CH2)2-3-C(O)OH, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여기서, 
는 
이고; 
는 
이고, 
는 
이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, G는 존재하며, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9이고, 여기서 n은 1 내지 6, 한 실시양태에서는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, G는 존재하며, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9이고, 이는 -(CH2)1-4-C(O)NH-S(O)2CH3 또는 -(CH2)3-4-C(O)NH-S(O)2-시클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, G는 존재하며, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-C(O)NR8R9이고, 여기서 상기 (C3-C8)시클로알킬은 비치환된 (C3-C8)시클로알킬 또는 알킬 기로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 -(CR8R8')-(C3-C8)시클로알킬-C(O)NR8R9는 -시클로펜틸-C(O)NH-S(O)2-CH3 또는 
이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, G는 존재하며, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH이고, 여기서 각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH는 -CH2-시클로펜틸-C(O)OH, -시클로부틸-C(O)OH, -시클로펜틸-C(O)OH, -시클로헥실-C(O)OH, 및 -시클로펜틸-CH2-C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, G는 존재하며, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH이고, 여기서 각각의 n은 0이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH는 -O-시클로페닐-C(O)OH 또는 -O-시클로부틸-C(O)OH이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, G는 존재하며, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH이고, 여기서 첫번째 n은 0 또는 1이고, 두번째 n은 3이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH는 -CH2-O-(CH2)3-C(O)OH, -O-(CH2)2-C(CH3)2-C(O)OH 및 -O-(CH2)3-C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, G는 존재하며, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH이고, 여기서 첫번째 n은 0이고, 두번째 n은 3이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH는 -NH(CH2)3C(O)OH이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, G는 존재하며, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3이고, 여기서 첫번째 n은 0이고, 두번째 n은 0이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3은 -(CH2)2-O-CH3이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, G는 존재하며, -(CR8R8')n-CH3이고, 여기서 n은 0이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 -(CR8R8')n-CH3은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, G는 존재하며, -(CR8R8')n-헤테로아릴이고, 여기서 상기 n은 2이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 알킬로 치환된 피라졸릴이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 -(CR8R8')n-헤테로아릴은 -(CH2)2-(알킬 치환된 피라졸릴)이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, G는 존재하며, -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'이고, 여기서 상기 n은 3이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'는 -(CH2)3P(O)(OH)(OH) 또는 -(CH2)3P(O)(OCH3)(OCH3)이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, G는 존재하며, -(CR8R8')n-OH이고, 여기서 n은 2이다. 다른 실시양태에서, 상기 -(CR8R8')n-OH는 -(CH2)2-OH이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, Y는 O이고, G는 -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-헤테로아릴 및 -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, Y는 S이고, G는 -(CR8R8')n-C(O)OH 또는 -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, Y는 SO2이고, G는 -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, Y는 CR8R8'이고, G는 -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-OH, -(CR8R8')n-헤테로아릴 및 -(CR8R8')n-C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1에서, 화학식 1이 하기 화학식 1A로 표시되도록, R4는 수소이고 R4'는 1-프로필이다:
<화학식 1A>
상기 식에서, R1, R2, R5, R5', R6, R6', R7, R7' 및 X는 화학식 1에 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1A에서, R5, R5', R6, R6', R7 및 R7'는 모두 수소이다 (즉, 화학식 1 또는 1A가 하기 화학식 1B로 표시됨):
<화학식 1B>
또 다른 실시양태에서, 화학식 1B에서, R1은 
이고; R2는 
이고; (i) R1에서 각각의 J는 H이거나, 또는 (ii) R1에서 1개의 J는 할로이고, 나머지 3개의 J는 H이다 (즉, 화학식 1, 1A 또는 1B가 하기 기재된 화학식 1C 또는 1D로 표시됨):
<화학식 1C>
<화학식 1D>
또 다른 실시양태에서, 화학식 1B에서, R1은 
이고; R2는 
이고; R1에서 각각의 J는 H이다 (즉, 화학식 1, 1A 또는 1B는 하기 기재된 바와 같은 화학식 1E로 표시됨):
<화학식 1E>
화학식 1의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
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또는 이들의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 2로서 예시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 제공하며, 여기서 다양한 잔기는 상기 기재된 바와 같다.
화학식 2의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R4 또는 R4는 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 2의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R5, R5', R6, R6', R7 및 R7'은 각각 독립적으로 H이다.
화학식 2의 화합물의 또 다른 실시양태에서, J는 존재하거나 존재하지 않을 수 있고, J가 존재하는 경우에, 이것은 할로이다.
화학식 2의 화합물의 또 다른 실시양태에서, G는 -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH, C(O)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(O)O2, -(CR8R8')n-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R8 및 R8'는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
추가로 여기서, R8 및 R8'는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소와 함께 고리화되어 (C3-C8)스피로시클로알킬을 형성할 수 있고,
R9는 SO2(C1-C6)알킬 또는 SO2(C3-C8)시클로알킬이고,
n은 0 내지 10이고,
단, n이 0인 경우에, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 스피로시클로알킬 또는 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기로 치환될 수 있고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 스피로시클로알킬 상에서 치환된 임의의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체될 수 있다.
화학식 2의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R8 및 R8'는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
화학식 2의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R9는 SO2(C1-C6)알킬 또는 SO2(C3-C8)시클로알킬이다.
화학식 2의 화합물의 또 다른 실시양태에서, G는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
-(CH2)1-6-C(O)OH, -(CH2)0-4CH((C1-C6)알킬)-(CH2)1-5-C(O)OH, -(CH2)1-5-CH((C1-C6)알킬)-C(O)OH, -(CH2)0-5-(C3-C8)시클로알킬-C(O)OH, -(CH2)0-5-(C3-C8)시클로알킬-(CH2)1-6-C(O)OH, -(CH2)1-6-C(O)-NH-SO2-(C3-C8)시클로알킬, -(CH2)1-6-C(O)-N-SO2-(C1-C6)알킬, -(CD2)1-6-C(O)OH, 
, 
, 
, 
, 
, 
, -(CH2)1-6-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬, -NH-(CH2)1-3-C(O)OH, -O-(C3-C8)시클로알킬-C(O)OH, -(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-C(O)OH, -(CH2)1-5-(O)O((C1-C6)알킬)2, -(CH2)1-6-OH, (C3-C8)(시클로알킬)-C(O)-N(SO2)(C1-C6)알킬 및 -(C3-C8)시클로알킬,
단, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않는다.
화학식 2의 화합물의 또 다른 실시양태에서, J는 F이다.
화학식 2의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R은 할로겐, -CN, -OH, -SH, (C1-C6)알콕시, -(C2-C6)알켄옥시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, 할로알콕시, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NR10C(O)R11, -NR10R11, -S-알킬, -S-알케닐, -S-할로알킬, (C2-C6)알키닐, 할로알킬, 할로알케닐-로 이루어진 군으로부터 선택되고, G는 -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3 -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(O)O2, -(CR8R8')n-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R8 및 R8'는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 추가로 여기서, R8 및 R8'는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소와 함께 고리화되어 (C3-C8)스피로시클로알킬을 형성할 수 있고,
R9는 SO2(C1-C6)알킬 또는 SO2(C3-C8)시클로알킬이고,
n은 0 내지 10이고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 스피로시클로알킬 또는 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 2에서, R1은 
이고, 여기서 Y는 O, S, NR8, SO2 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, G는 -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH, C(O)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(O)O2, -(CR8R8')n-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R8 및 R8'는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
추가로 여기서, R8 및 R8'는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소와 함께 고리화되어 (C3-C8)스피로시클로알킬을 형성할 수 있고,
R9는 SO2(C1-C6)알킬 또는 SO2(C3-C8)시클로알킬이고,
n은 0 내지 10이고,
단, n이 0인 경우에, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 스피로시클로알킬 또는 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기로 치환될 수 있고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 스피로시클로알킬 상에서 치환된 임의의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 2에서, R1은 
이고, 여기서 Y는 O, S, NR8, SO2 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, G는 -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH, C(O)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(O)O2, -(CR8R8')n-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R8 및 R8'는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
추가로 여기서, R8 및 R8'는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소와 함께 고리화되어 (C3-C8)스피로시클로알킬을 형성할 수 있고,
R9는 SO2(C1-C6)알킬 또는 SO2(C3-C8)시클로알킬이고,
n은 0 내지 10이고,
단, n이 0인 경우에, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 스피로시클로알킬 또는 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기로 치환될 수 있고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 스피로시클로알킬 상에서 치환된 임의의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 2에서, R1은 
이고, 여기서 Y는 O, S, NR8, SO2 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, G는 -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH, C(O)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3 -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(O)O2, -(CR8R8')n-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R8 및 R8'는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
추가로 여기서, R8 및 R8'는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소와 함께 고리화되어 (C3-C8)스피로시클로알킬을 형성할 수 있고,
R9는 SO2(C1-C6)알킬 또는 SO2(C3-C8)시클로알킬이고,
n은 0 내지 10이고,
단, n이 0인 경우에, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 스피로시클로알킬 또는 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기로 치환될 수 있고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 스피로시클로알킬 상에서 치환된 임의의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 2에서, R1은 
이고, 여기서 Y는 O, S, NR8, SO2 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, G는 -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH, C(O)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(O)O2, -(CR8R8')n-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R8 및 R8'는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
추가로 여기서, R8 및 R8'는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소와 함께 고리화되어 (C3-C8)스피로시클로알킬을 형성할 수 있고,
R9는 SO2(C1-C6)알킬 또는 SO2(C3-C8)시클로알킬이고,
n은 0 내지 10이고,
단, n이 0인 경우에, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 스피로시클로알킬 또는 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기로 치환될 수 있고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 스피로시클로알킬 상에서 치환된 임의의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 2에서, R1은 
이고, 여기서 Y는 O, S, NR8, SO2 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, G는 -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH, C(O)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(O)O2, -(CR8R8')n-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R8 및 R8'는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
추가로 여기서, R8 및 R8'는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소와 함께 고리화되어 (C3-C8)스피로시클로알킬을 형성할 수 있고,
R9는 SO2(C1-C6)알킬 또는 SO2(C3-C8)시클로알킬이고,
n은 0 내지 10이고,
단, n이 0인 경우에, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 스피로시클로알킬 또는 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기로 치환될 수 있고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 스피로시클로알킬 상에서 치환된 임의의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 2에서, R1은 
이고, 여기서 Y는 O, S, NR8, SO2 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, G는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
-(CH2)1-6-C(O)OH, -(CH2)0-4CH((C1-C6)알킬)-(CH2)1-5-C(O)OH, -(CH2)1-5-CH((C1-C6)알킬)-C(O)OH, -(CH2)0-5-(C3-C8)시클로알킬-C(O)OH, -(CH2)0-5-(C3-C8)시클로알킬-(CH2)1-6-C(O)OH, -(CH2)1-6-C(O)-NH-SO2-(C3-C8)시클로알킬, -(CH2)1-6-C(O)-N-SO2-(C1-C6)알킬, -(CD2)1-6-C(O)OH, 
, 
, 
, 
, 
, 
, -(CH2)1-6-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬, -NH-(CH2)1-3-C(O)OH, -O-(C3-C8)시클로알킬-C(O)OH, -(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-C(O)OH, -(CH2)1-5-(O)O((C1-C6)알킬)2, -(CH2)1-6-OH, (C3-C8)(시클로알킬)-C(O)-N(SO2)(C1-C6)알킬 및 -(C3-C8)시클로알킬,
단, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 2에서, R1은 
이고, 여기서 Y는 O, S, NR8, SO2 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, G는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
-(CH2)1-6-C(O)OH, -(CH2)0-4CH((C1-C6)알킬)-(CH2)1-5-C(O)OH, -(CH2)1-5-CH((C1-C6)알킬)-C(O)OH, -(CH2)0-5-(C3-C8)시클로알킬-C(O)OH, -(CH2)0-5-(C3-C8)시클로알킬-(CH2)1-6-C(O)OH, -(CH2)1-6-C(O)-NH-SO2-(C3-C8)시클로알킬, -(CH2)1-6-C(O)-N-SO2-(C1-C6)알킬, -(CD2)1-6-C(O)OH, 
, 
, 
, 
, 
, 
, -(CH2)1-6-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬, -NH-(CH2)1-3-C(O)OH, -O-(C3-C8)시클로알킬-C(O)OH, -(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-C(O)OH, -(CH2)1-5-(O)O((C1-C6)알킬)2, -(CH2)1-6-OH, (C3-C8)(시클로알킬)-C(O)-N(SO2)(C1-C6)알킬 및 -(C3-C8)시클로알킬,
단, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 2에서, R1은 
이고, 여기서 Y는 O, S, NR8, SO2 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, G는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
-(CH2)1-6-C(O)OH, -(CH2)0-4CH((C1-C6)알킬)-(CH2)1-5-C(O)OH, -(CH2)1-5-CH((C1-C6)알킬)-C(O)OH, -(CH2)0-5-(C3-C8)시클로알킬-C(O)OH, -(CH2)0-5-(C3-C8)시클로알킬-(CH2)1-6-C(O)OH, -(CH2)1-6-C(O)-NH-SO2-(C3-C8)시클로알킬, -(CH2)1-6-C(O)-N-SO2-(C1-C6)알킬, -(CD2)1-6-C(O)OH, 
, 
, 
, 
, 
, 
, -(CH2)1-6-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬, -NH-(CH2)1-3-C(O)OH, -O-(C3-C8)시클로알킬-C(O)OH, -(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-C(O)OH, -(CH2)1-5-(O)O((C1-C6)알킬)2, -(CH2)1-6-OH, (C3-C8)(시클로알킬)-C(O)-N(SO2)(C1-C6)알킬 및 -(C3-C8)시클로알킬,
단, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 2에서, R1은 
이고, 여기서 Y는 O, S, NR8, SO2 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, G는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
-(CH2)1-6-C(O)OH, -(CH2)0-4CH((C1-C6)알킬)-(CH2)1-5-C(O)OH, -(CH2)1-5-CH((C1-C6)알킬)-C(O)OH, -(CH2)0-5-(C3-C8)시클로알킬-C(O)OH, -(CH2)0-5-(C3-C8)시클로알킬-(CH2)1-6-C(O)OH, -(CH2)1-6-C(O)-NH-SO2-(C3-C8)시클로알킬, -(CH2)1-6-C(O)-N-SO2-(C1-C6)알킬, -(CD2)1-6-C(O)OH, 
, 
, 
, 
, 
, 
, -(CH2)1-6-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬, -NH-(CH2)1-3-C(O)OH, -O-(C3-C8)시클로알킬-C(O)OH, -(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-C(O)OH, -(CH2)1-5-(O)O((C1-C6)알킬)2, -(CH2)1-6-OH, (C3-C8)(시클로알킬)-C(O)-N(SO2)(C1-C6)알킬 및 -(C3-C8)시클로알킬,
단, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 2에서, R1은 
이고, 여기서 Y는 O, S, NR8, SO2 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, G는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
-(CH2)1-6-C(O)OH, -(CH2)0-4CH((C1-C6)알킬)-(CH2)1-5-C(O)OH, -(CH2)1-5-CH((C1-C6)알킬)-C(O)OH, -(CH2)0-5-(C3-C8)시클로알킬-C(O)OH, -(CH2)0-5-(C3-C8)시클로알킬-(CH2)1-6-C(O)OH, -(CH2)1-6-C(O)-NH-SO2-(C3-C8)시클로알킬, -(CH2)1-6-C(O)-N-SO2-(C1-C6)알킬, -(CD2)1-6-C(O)OH, 
, 
, 
, 
, 
, 
, -(CH2)1-6-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬, -NH-(CH2)1-3-C(O)OH, -O-(C3-C8)시클로알킬-C(O)OH, -(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-C(O)OH, -(CH2)1-5-(O)O((C1-C6)알킬)2, -(CH2)1-6-OH, (C3-C8)(시클로알킬)-C(O)-N(SO2)(C1-C6)알킬 및 -(C3-C8)시클로알킬,
단, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 2에서, R2는 
이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 2에서, R2는 
이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 2에서, X는 
이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 2에서, X는 
이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 2에서, Y는 O, S, NR8, SO2 또는 CR8R8'이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 2A로 표시된다:
<화학식 2A>
상기 식에서, E, Y, G 및 X는 서로 독립적으로 선택되고, 여기서,
E는 H, 할로, OH, CN, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, -C(O)OH, -C(O)NR8R8', -(C1-C6)-C(O)OH, -(C1-C6)-C(O)NR8R8', -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J, G 및 Y는 존재하거나 존재하지 않을 수 있고,
여기서, Y가 존재하지 않는 경우에, G는 존재하지 않고,
Y가 존재하는 경우에, 이것은 O, S, NR8, SO2 및 CR8R8'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 추가로 여기서, J가 존재하는 경우에, 이것은 독립적으로 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 잔기이고;
X는 
이고;
G는 -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(O)O2, -(CR8R8')n-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R8 및 R8은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 추가로 여기서, R8 및 R8'는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소와 함께 고리화되어 (C3-C8)스피로시클로알킬을 형성할 수 있고,
R9는 SO2(C1-C6)알킬 또는 SO2(C3-C8)시클로알킬이고,
n은 0 내지 10이고,
단, n이 0인 경우에, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 여기서, 화학식 2A에서 임의의 스피로시클로알킬 또는 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기로 치환될 수 있고,
추가로 여기서, 화학식 2A에서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 스피로시클로알킬 상에서 치환된 임의의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 2B로 표시된다:
<화학식 2B>
상기 식에서, E, Y, G 및 X는 서로 독립적으로 선택되고, 여기서,
E는 H, OH, CN, -O-(C1-C6)알킬, -C(O)OH, -C(O)NR8R8', -(C1-C6)-C(O)OH, -(C1-C6)-C(O)NR8R8'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G 및 Y는 존재하거나 존재하지 않을 수 있고,
여기서, Y가 존재하지 않는 경우에, G는 존재하지 않고,
Y가 존재하는 경우에, 이것은 O, S, SO2, NR8 및 CR8R8'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 
이고;
G는 -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH, C(O)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-헤테로아릴, -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(O)O2, -(CR8R8')n-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R8 및 R8'는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
추가로 여기서, R8 및 R8'는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소와 함께 고리화되어 (C3-C8)스피로시클로알킬을 형성할 수 있고,
R9는 SO2(C1-C6)알킬 또는 SO2(C3-C8)시클로알킬이고,
n은 0 내지 10이고,
단, n이 0인 경우에, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, n이 0인 경우에, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 스피로시클로알킬 또는 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기로 치환될 수 있고,
추가로 여기서, 화학식 2에서 임의의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 스피로시클로알킬 상에서 치환된 임의의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 2C로 표시된다:
<화학식 2C>
상기 식에서, E, Y, G 및 X는 서로 독립적으로 선택되고, 여기서,
E는 H, 할로, OH, CN, -O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, -C(O)OH, -C(O)NR8R8', -(C1-C6)-C(O)OH, -(C1-C6)-C(O)NR8R8', -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J, G 및 Y는 존재하거나 존재하지 않을 수 있고,
여기서, Y가 존재하지 않는 경우에, G는 존재하지 않고,
Y가 존재하는 경우에, 이것은 O, S, NR8, SO2 및 CR8R8'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 추가로 여기서, J가 존재하는 경우에, 이것은 독립적으로 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 잔기이고;
X는 
이고;
G는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
-(CH2)1-6-C(O)OH, -(CH2)0-4CH((C1-C6)알킬)-(CH2)1-5-C(O)OH, -(CH2)1-5-CH((C1-C6)알킬)-C(O)OH, -(CH2)0-5-(C3-C8)시클로알킬-C(O)OH, -(CH2)0-5-(C3-C8)시클로알킬-(CH2)1-6-C(O)OH, -(CH2)1-6-C(O)-NH-SO2-(C3-C8)시클로알킬, -(CH2)1-6-C(O)-N-SO2-(C1-C6)알킬, -(CD2)1-6-C(O)OH, 
, 
, 
, 
, 
, 
, -(CH2)1-6-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬, -NH-(CH2)1-3-C(O)OH, -O-(C3-C8)시클로알킬-C(O)OH, -(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-C(O)OH, -(CH2)1-5-(O)O((C1-C6)알킬)2, -(CH2)1-6-OH, (C3-C8)(시클로알킬)-C(O)-N(SO2)(C1-C6)알킬 및 -(C3-C8)시클로알킬,
단, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 2D로 표시된다:
<화학식 2D>
상기 식에서, E, Y, G 및 X는 서로 독립적으로 선택되고, 여기서,
E는 H, OH, CN, -O-(C1-C6)알킬, -C(O)OH, -C(O)NR8R8', -(C1-C6)-C(O)OH, -(C1-C6)-C(O)NR8R8'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G 및 Y는 존재하거나 존재하지 않을 수 있고,
여기서, Y가 존재하지 않는 경우에, G는 존재하지 않고,
Y가 존재하는 경우에, 이는 O, S, SO2, NR8 및 CR8R8'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 
이고;
G는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
-(CH2)1-6-C(O)OH, -(CH2)0-4CH((C1-C6)알킬)-(CH2)1-5-C(O)OH, -(CH2)1-5-CH((C1-C6)알킬)-C(O)OH, -(CH2)0-5-(C3-C8)시클로알킬-C(O)OH, -(CH2)0-5-(C3-C8)시클로알킬-(CH2)1-6-C(O)OH, -(CH2)1-6-C(O)-NH-SO2-(C3-C8)시클로알킬, -(CH2)1-6-C(O)-N-SO2-(C1-C6)알킬, -(CD2)1-6-C(O)OH, 
, 
, 
, 
, 
, 
, -(CH2)1-6-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬, -NH-(CH2)1-3-C(O)OH, -O-(C3-C8)시클로알킬-C(O)OH, -(CH2)1-6-O-(CH2)1-4-C(O)OH, -(CH2)1-5-(O)O((C1-C6)알킬)2, -(CH2)1-6-OH, (C3-C8)(시클로알킬)-C(O)-N(SO2)(C1-C6)알킬 및 -(C3-C8)시클로알킬,
단, G는 O가 O, S, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
단, 추가로 G는 N이 O, S 또는 N에 연결되도록 Y에 부착되지 않고,
추가로 단, G는 S가 O, N 또는 SO2에 연결되도록 Y에 부착되지 않는다.
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상기 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다. 임의의 추가로 요구되는 정의는 WO2008/005268 (US 특허 공보 US 2008/0004287 A1의 대응특허)에 개시된 것들과 동일한 것으로 이해된다.
"환자"는 인간 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 인간 및 다른 포유동물을 의미한다.
"알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있고 쇄에 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알킬 기는 쇄에 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 보다 바람직한 알킬 기는 쇄에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 분지형은 하나 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 쇄에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다. "알킬"은 비치환되거나, 또는 임의로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환기는 할로, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(시클로알킬), -N(알킬)2, 카르복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며 쇄에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알케닐 기는 쇄에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖고; 보다 바람직하게는 쇄에 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형은 하나 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알케닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 쇄 내의 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. "알케닐"은 비치환되거나, 또는 임의로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합한 알케닐 기의 비제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알킬렌"은 상기 정의된 알킬 기로부터 수소 원자의 제거에 의해 수득된 이관능성 기를 의미한다. 알킬렌의 비제한적 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며 쇄에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알키닐 기는 쇄에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖고; 보다 바람직하게는 쇄에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형은 하나 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 쇄 내의 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. 적합한 알키닐 기의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. "알키닐"은 비치환되거나, 또는 임의로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환기는 독립적으로 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 아릴 기는 하나 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같다. 적합한 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 (단독 또는 조합)이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 하나 이상의 "고리계 치환기"에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 질소, 산소 또는 황 원자 1개 이상이 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈 (N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴, 카르바졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화 헤테로아릴 잔기, 예컨대 예를 들어, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 등을 지칭한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴-알킬- 기를 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬은 앞서 기재된 바와 같다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 기를 포함한다. 적합한 아르알킬 기의 비제한적 예는 벤질, 2-페네틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"알킬아릴"은 알킬-아릴- 기를 의미하며, 여기서 알킬 및 아릴은 앞서 기재된 바와 같다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 기를 포함한다. 적합한 알킬아릴 기의 비제한적 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통해 이루어진다.
"시클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 바람직한 시클로알킬 고리는 약 5 내지 약 7개의 고리 원자를 함유한다. 시클로알킬은 하나 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 정의된 바와 같다. 적합한 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"시클로알킬알킬"은 알킬 잔기 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 잔기를 의미한다. 적합한 시클로알킬알킬의 비제한적 예는 시클로헥실메틸, 아다만틸메틸 등을 포함한다.
"시클로알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 바람직한 시클로알케닐 고리는 약 5 내지 약 7개의 고리 원자를 함유한다. 시클로알케닐은 하나 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 정의된 바와 같다. 적합한 모노시클릭 시클로알케닐의 비제한적 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 적합한 멀티시클릭 시클로알케닐의 비제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"시클로알케닐알킬"은 알킬 잔기 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 시클로알케닐 잔기를 의미한다. 적합한 시클로알케닐알킬의 비제한적 예는 시클로펜테닐메틸, 시클로헥세닐메틸 등을 포함한다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다. 플루오린, 염소 및 브로민이 바람직하다.
"고리계 치환기"는 방향족 또는 비-방향족 고리계에 부착되어 있는 치환기를 의미하고, 이는 예를 들어 고리계 상의 이용가능한 수소를 대체한다. 고리계 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 -SO2NY1Y2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. "고리계 치환기"는 또한, 고리계 상에서 2개의 인접한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소 (각각의 탄소 상에 1개의 H)를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 메틸렌 디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이고, 이들은 예를 들어, 하기와 같은 잔기를 형성한다:
"헤테로아릴알킬"은 알킬 잔기 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적 예는 2-피리디닐메틸, 퀴놀리닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로알킬"은 탄소 및 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 쇄 (불포화 쇄는 또한 교환가능하게 헤테로알케닐로 지칭될 수 있음)이며, 여기서 어떠한 2개의 헤테로원자도 인접하지 않는다. 헤테로알킬 쇄는 쇄에 2 내지 15개, 바람직하게는 2 내지 10개, 보다 바람직하게는 2 내지 5개의 구성원 원자 (탄소 및 헤테로원자)를 함유한다. 예를 들어, 알콕시 (즉, -O-알킬 또는 -O-헤테로알킬) 라디칼은 헤테로알킬에 포함된다. 헤테로알킬 쇄는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 바람직한 분지형 헤테로알킬은 1 또는 2개의 분지, 바람직하게는 1개의 분지를 갖는다. 바람직한 헤테로알킬은 포화되어 있다. 불포화 헤테로알킬은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및/또는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 바람직한 불포화 헤테로알킬은 1 또는 2개의 이중 결합 또는 1개의 삼중 결합, 보다 바람직하게는 1개의 이중 결합을 갖는다. 헤테로알킬 쇄는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환된 헤테로알킬은 일치환, 이치환 또는 삼치환되어 있다. 헤테로알킬은 저급 알킬, 할로알킬, 할로, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 카르복시, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로사이클, 아미노, 아실아미노, 아미도, 케토, 티오케토, 시아노 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 고리계 내의 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 (단독 또는 조합)이다. 고리계에 존재하는 어떠한 산소 및/또는 황 원자도 인접하지 않는다. 바람직한 헤테로시클릴은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 질소, 산소 또는 황 원자 1개 이상이 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로시클릴 고리 내의 임의의 -NH는, 예컨대 예를 들어, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 기 등으로 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호는 또한 본 발명의 일부로 간주된다. 헤테로시클릴은 하나 이상의 "고리계 치환기"에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 모노시클릭 헤테로시클릴 고리의 비제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. 적합한 비시클릭 헤테로시클릴 고리의 비제한적 예는 데카히드로-이소퀴놀린, 데카히드로-[2,6]나프티리딘 등을 포함한다. "헤테로시클릴"은 또한 고리계 상에서 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 동시에 대체하는 단일 잔기 (예를 들어, 카르보닐)를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 피롤리돈이다:
"헤테로시클릴알킬"은 알킬 잔기 (상기 정의됨)를 통해 상기 모 코어에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로시클릴알킬의 비제한적 예는 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로시클레닐"은 약 3 내지 약 15개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하고, 여기서 고리계 내의 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 원자 (단독 또는 조합)이며, 이는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유한다. 고리계 내에 존재하는 어떠한 산소 및/또는 황 원자도 인접하지 않는다. 바람직한 헤테로시클레닐 고리는 약 5 내지 약 13개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클레닐 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 질소, 산소 또는 황 원자 1개 이상이 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로시클레닐은 하나 이상의 고리계 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 "고리계 치환기"는 상기 정의된 바와 같다. 헤테로시클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 헤테로시클레닐 기의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 플루오로디히드로푸라닐, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵테닐, 디히드로티오페닐, 디히드로티오피라닐 등을 포함한다. "헤테로시클레닐"은 또한 고리계 상에서 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 동시에 대체하는 단일 잔기 (예를 들어, 카르보닐)를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 피롤리디논이다:
"헤테로시클레닐알킬"은 알킬 잔기 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클레닐 잔기를 의미한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 고리계에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자 상에 어떠한 히드록실 기도 존재하지 않을 뿐만 아니라, 또 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 상에 어떠한 N 또는 S 기도 존재하지 않는다는 것에 주목하여야 한다.
따라서, 예를 들어, 고리:
에서 2번 및 5번으로 표시된 탄소에는 직접적으로 부착되어 있는 -OH가 존재하지 않는다.
호변이성질체 형태, 예컨대 예를 들어, 잔기:
가 본 발명의 특정 실시양태에서 동등한 것으로 간주된다는 것에도 또한 주목하여야 한다.
"알키닐알킬"은 알키닐-알킬- 기를 의미하며, 여기서 알키닐 및 알킬은 앞서 기재된 바와 같다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 기를 함유한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 적합한 알키닐알킬 기의 비제한적 예는 프로파르길메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴-알킬- 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 알킬은 앞서 기재된 바와 같다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 기를 함유한다. 적합한 아르알킬 기의 비제한적 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"히드록시알킬"은 HO-알킬- 기를 의미하며, 여기서 알킬은 앞서 정의된 바와 같다. 바람직한 히드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸을 포함한다.
"스피로 고리계"는 1개의 공통 원자에 의해 연결된 2개 이상의 고리를 갖는다. 바람직한 스피로 고리계는 스피로헤테로아릴, 스피로헤테로시클레닐, 스피로헤테로시클릴, 스피로시클로알킬, 스피로시클레닐 및 스피로아릴을 포함한다. 스피로 고리계는 하나 이상의 고리계 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 "고리계 치환기"는 상기 정의된 바와 같다. 적합한 스피로 고리계의 비제한적 예는 
스피로[4.5]데칸, 
8-아자스피로[4.5]데스-2-엔, 및 
스피로[4.4]노나-2,7-디엔을 포함한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 시클로알킬-C(O)- 기를 의미하고, 여기서 다양한 기는 앞서 기재된 바와 같다. 모 잔기에 대한 결합은 카르보닐을 통해 이루어진다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 기의 비제한적 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은 아릴-C(O)- 기를 의미하고, 여기서 아릴 기는 앞서 기재된 바와 같다. 모 잔기에 대한 결합은 카르보닐을 통해 이루어진다. 적합한 기의 비제한적 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는 알킬-O-를 의미하고, 여기서 알킬 기는 앞서 기재된 바와 같다. 적합한 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다. 또 다른 알콕시에 직접적으로 연결된 알콕시는 "알콕시알콕시"이다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 기를 의미하고, 여기서 아릴 기는 앞서 기재된 바와 같다. 적합한 아릴옥시 기의 비제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아르알킬옥시"는 아르알킬-O- 기를 의미하고, 여기서 아르알킬 기는 앞서 기재된 바와 같다. 적합한 아르알킬옥시 기의 비제한적 예는 벤질옥시, 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 알킬-S- 기를 의미하고, 여기서 알킬 기는 앞서 기재된 바와 같다. 적합한 알킬티오 기의 비제한적 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아릴티오"는 아릴-S- 기를 의미하고, 여기서 아릴 기는 앞서 기재된 바와 같다. 적합한 아릴티오 기의 비제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아르알킬티오"는 아르알킬-S- 기를 의미하고, 여기서 아르알킬 기는 앞서 기재된 바와 같다. 적합한 아르알킬 기의 비제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"알콕시카르보닐"은 알킬-O-CO- 기를 의미한다. 적합한 알콕시카르보닐 기의 비제한적 예는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카르보닐을 통해 이루어진다.
"아릴옥시카르보닐"은 아릴-O-C(O)- 기를 의미한다. 적합한 아릴옥시카르보닐 기의 비제한적 예는 페녹시카르보닐 및 나프톡시카르보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카르보닐을 통해 이루어진다.
"아르알콕시카르보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 기를 의미한다. 적합한 아르알콕시카르보닐 기의 비제한적 예는 벤질옥시카르보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카르보닐을 통해 이루어진다.
"알킬술포닐"은 알킬-S(O2)- 기를 의미한다. 바람직한 기는 알킬 기가 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 술포닐을 통해 이루어진다.
"아릴술포닐"은 아릴-S(O2)- 기를 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 술포닐을 통해 이루어진다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않는다는 조건 하에, 및 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 표시된 기로부터 선택된 기로 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터의 유용한 순도 등급으로의 단리에 견디고 효능 있는 치료제로 제제화되기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 특정된 기, 라디칼 또는 잔기로 임의로 치환되는 것을 의미한다.
화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 합성 방법으로부터 (예를 들어, 반응 혼합물로부터) 또는 천연 공급원으로부터 또는 이들의 조합으로부터 단리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는, 본원에 기재되거나 당업자에게 널리 공지된 정제 방법 또는 방법들 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 본원에 기재되거나 당업자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특징규명되기에 충분한 순도로 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
또한, 본문, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족하지 않은 임의의 탄소뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위해 충분한 수의 수소 원자(들)을 갖는 것으로 간주된다는 것에 주목하여야 한다.
화합물에서 관능기를 "보호된" 것으로 일컫는 경우에, 이는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 원치 않는 부반응을 배제하기 위해 변형된 형태로 있음을 의미한다. 적합한 보호기는 당업자에 의해, 뿐만 아니라 표준 교과서, 예컨대 예를 들어, 문헌 [T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조함으로써 인식될 것이다.
임의의 가변기 (예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식 1 또는 2에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 발생에서의 그의 정의는 모든 다른 발생에서의 그의 정의로부터 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정된 양의 특정 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 직접 또는 간접적으로 특정된 양의 특정 성분의 조합으로부터 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변환은 다양한 메카니즘에 의해 (예를 들어, 대사적 또는 화학적 과정에 의해), 예컨대 예를 들어, 혈액 중에서의 가수분해를 통해 발생할 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
예를 들어, 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 산 기의 수소 원자를, 예를 들어 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 기로 대체시킴으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 화학식 1 또는 2의 화합물이 알콜 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자를, 예를 들어 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 선택됨) 등과 같은 기로 대체시킴으로써 형성될 수 있다.
화학식 1 또는 2의 화합물이 아민 관능기를 포함하는 경우에, 전구약물은 아민 기의 수소 원자를, 예를 들어 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐 (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실임), -C(OH)C(O)OY1 (여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY2)Y3 (여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(Y4)Y5 (여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노임), 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등과 같은 기로 대체시킴으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명이 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합물을 의미한다. 상기 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에 용매화물은 단리가능한데, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 그러하다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611(2004)]에는 에틸 아세테이트 중에서의, 뿐만 아니라 물로부터의 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조법이 기재되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조법이 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004)]; 및 [A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 (비제한적인) 방법은 주위 온도보다 더 높은 온도에서 바람직한 양의 바람직한 용매 (유기용매 또는 물, 또는 이들의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정이 형성되기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리하는 것을 포함한다. 분석 기술, 예컨대 예를 들어, I. R. 분광분석법은 용매화물 (또는 수화물)로서의 결정 내의 용매 (또는 물)의 존재를 보여준다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 상기 언급된 질환을 억제하고 이에 따라 바람직한 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 제공하는 데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기재하도록 의도된다.
화학식 1 또는 2의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 화학식 1 또는 2의 화합물에 대한 언급은 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산을 사용하여 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기를 사용하여 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 1 또는 2의 화합물이 염기성 잔기, 예컨대 피리딘 또는 이미다졸 (이에 제한되지는 않음) 및 산성 잔기, 예컨대 카르복실산 (이에 제한되지는 않음)을 둘 다 함유하는 경우에, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)"에 포함된다. 다른 염이 또한 유용할지라도, 제약상 허용되는 (즉, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 1 또는 2의 화합물의 염은, 예를 들어 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 화학식 1 또는 2의 화합물과 소정량, 예컨대 동등량의 산 또는 염기를 반응시키고, 이어서 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로도 알려져 있음) 등을 포함한다. 추가로, 염기성 제약 화합물로부터 제약상 유용한 염을 형성하기에 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH]; [S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19]; [P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217]; [Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York]; 및 [The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. (이들의 웹사이트))]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 및 다른 것들을 사용함으로써 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범주 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르는 하기 기를 포함한다: (1) 히드록시 기의 에스테르화에 의해 수득된 카르복실산 에스테르 (여기서, 에스테르 기의 카르복실산 부분의 비-카르보닐 잔기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어, 아세틸, n-프로필, t-부틸, 또는 n-부틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들어, 예를 들어 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시 또는 아미노로 임의로 치환된 페닐)로부터 선택됨); (2) 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬- 또는 아르알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐); (3) 아미노산 에스테르 (예를 들어, L-발릴 또는 L-이소류실); (4) 포스포네이트 에스테르, 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는, 예를 들어 C1 -20 알콜 또는 그의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
화학식 1 또는 2의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 이들의 호변이성질체 형태 (예를 들어, 아미드 또는 이미노 에테르로서)로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
화학식 1 또는 2의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 1 또는 2의 화합물의 모든 입체이성질체 형태뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 1 또는 2의 화합물에 이중 결합 또는 융합된 고리가 혼입된 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 모두, 뿐만 아니라 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 화학식 1 또는 2의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분리할 수 있다.
또한, 화학식 1 또는 2의 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재하는 것이 가능하고, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등) (상기 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물뿐만 아니라 상기 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르의 입체이성질체 포함), 예컨대 거울상이성질체 형태 (심지어 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 비롯하여 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 입체이성질체는 본 발명의 범주 내로 고려되며, 마찬가지로 위치 이성질체 (예컨대 예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜)도 그러하다 (예를 들어, 화학식 1 또는 2의 화합물에 이중 결합 또는 융합된 고리가 혼입된 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 모두, 뿐만 아니라 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함됨. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포함됨). 예를 들어, 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 lUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 본원에 나타낸 것과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
화학식 1 또는 2의 특정 동위원소 표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물을 기재함에 있어서 용어 "중수소화된"은 분자의 중수소화 지역에서의 중수소-대-수소 비가 자연 발생 중수소-대-수소 비를 실질적으로 초과함을 의미한다. 위키피디아 (http://en.wikipedia.org/wiki/Deuterium)는 중수소가 대략 6500개의 수소 중 1개의 원자 (약 154 PPM)의, 지구의 바다에서의 천연 존재비를 갖는다고 제안한다. 중수소는 따라서 지구상의 바다에서의 모든 자연 발생 수소 중 대략 0.015％ (중량 기준으로는, 0.030％)를 차지한다. 그러나, 다른 출처는, 예를 들어 6·10-4 (10,000개 중 6개의 원자, 또는 원자 기준 0.06％)의 훨씬 더 높은 존재비를 제안한다.
분자의 중수소화 및 중수소화 약물의 제조법은 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [M. Tanabe et al., "The Pharmacologic Effect of Deuterium Substitution on 5-n-Butyl-5-ethyl Barbituric Acid', Life Sciences (1969) Vol. 8, part I, pp. 1123-1128]; [N. J. Haskins, "The Application of Stable Isotopes in Biomedical Research", Biomedical Mass Spectrometry (1981), Vol. 9 (7), pp. 2690277]; 및 콘서트 파마(Concert Pharma)의 중수소화 항생제인 C-20081의 전임상 결과를 다룬, 이들로부터의 공고 (http://www.concertpharma.com/ConcertAnnouncesPreclinicalResultsICAAC.htm), 및 이들의 중수소-함유 세로토닌 조절제인 CTP-347의 I상 임상 시험을 다룬 http://www.concertpharma.com/news/ConcertBeginsCTP347PhaseI.htm을 참조한다.
화학식 1 또는 2의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따르면서 동위원소 표지되지 않은 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 중수소화는 특히 대표적인 실시예 63 및 64에 예시되어 있다.
화학식 1 또는 2의 화합물, 및 화학식 1 또는 2의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
HDM2, Hdm2, hDM2 및 hdm2는 모두 인간 이중 미세염색체 2 단백질의 동등한 표현이다. 마찬가지로, MDM2, Mdm2, mDM2 및 mdm2는 모두 마우스 이중 미세염색체 2 단백질의 동등한 표현이다.
화학식 1 또는 2의 화합물은 p53 단백질과의 인간 또는 마우스 이중 미세염색체 2 단백질 상호작용의 억제제 또는 길항제일 수 있고, 이것은 세포에서 p53 단백질의 활성화제일 수 있다. 또한, 화학식 1 또는 2의 화합물의 약리학적 특성은 암을 치료 또는 예방하고, 비정상 세포 증식과 관련된 다른 질환 상태를 치료 또는 예방하고, 세포 내 p53 단백질의 부적절한 수준으로부터 유래하는 질환을 치료 또는 예방하는 데 이용될 수 있다.
당업자는 용어 "암"이 신체의 세포가 비정상적으로 되어 제어 없이 분열하는 질환을 위한 명칭임을 깨달을 것이다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종) 결장직장; 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간세포암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 종양-전 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종), 유방; 혈액: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 점 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종. 따라서, 본원에 제공된 용어 "암성 세포"는 상기 확인된 상태 중 임의의 하나에 의해 고통받는 세포를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 폐암, 췌장암, 결장암, 결장직장암, 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 갑상선암, 골수이형성 증후군, 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌암, 중간엽 기원의 암, 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간세포암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 역형성 갑상선 암종.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 유방암, 전립선암, 결장암, 결장직장암, 폐암, 뇌암, 고환암, 위암, 췌장암, 피부암, 소장암, 대장암, 인후암, 두경부암, 구강암, 골암, 간암, 방광암, 신장암, 갑상선암 및 혈액암.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 유방암, 전립선암, 결장암, 난소암, 자궁내막암 및 갑상선암을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 유방암 및 전립선암을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 암의 치료에 유용한 의약을 제조하는 데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 치료제, 화학요법제 및 항암제와 조합으로 유용하다. 본원 개시 화합물과 치료제, 화학요법제 및 항암제의 조합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 당업자는 작용제의 어떤 조합이 유용할 것인지를 약물의 특별한 특성 및 관련된 암을 기초로 하여 식별할 수 있을 것이다. 이러한 작용제는 하기를 포함한다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 다른 혈관신생 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크레타제 억제제, 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 방해하는 작용제, 및 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제.
본 발명의 화합물은 방사선 요법과 공동-투여되는 경우에 특히 유용하다.
"에스트로겐 수용체 조절제"는 메카니즘에 관계없이, 수용체에 대한 에스트로겐의 결합을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 플베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-히드라존 및 SH646을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"안드로겐 수용체 조절제"는 메카니즘에 관계없이, 수용체에 대한 안드로겐의 결합을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 조절제의 예는 피나스테리드 및 다른 5α-리덕타제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
"레티노이드 수용체 조절제"는 메카니즘에 관계없이, 수용체에 대한 레티노이드의 결합을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 조절제의 예는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐) 레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐 레틴아미드를 포함한다.
"세포독성제/세포증식억제제"는 세포 사멸을 유발하거나, 주로 세포의 기능을 직접적으로 방해하여 세포 증식을 억제하거나, 또는 세포 유사분열을 억제 또는 방해하는 화합물, 예컨대 알킬화제, 종양 괴사 인자, 인터칼레이터(intercalator), 저산소증 활성화가능한 화합물, 미세소관 억제제/미세소관-안정화제, 유사분열 키네신의 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 유사분열 진행에 관련된 키나제의 억제제, 성장 인자 및 시토카인 신호 전달 경로와 관련된 키나제의 억제제, 항대사물, 생물학적 반응 조절제, 호르몬/항-호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 모노클로날 항체 표적화된 치료제, 토포이소머라제 억제제, 프로테오솜 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 및 오로라 키나제 억제제를 지칭한다.
세포독성제/세포증식억제제의 예는 백금 배위 화합물, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)플라티눔, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스,트랜스)-비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-플라티눔(II)]비스[디아민(클로로)플라티눔(II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 삼산화비소, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755, 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐]-4-메틸술포닐-다우노루비신 (WO 00/50032 참조)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
저산소증 활성화가능 화합물의 한 예는 티라파자민이다.
프로테오좀 억제제의 예는 락타시스틴 및 MLN-341 (벨케이드)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
미세소관 억제제/미세소관-안정화제의 예는 일반적으로 탁산을 포함한다. 구체적인 화합물은 파클리탁셀 (탁솔®), 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈카류코블라스틴, 도세탁솔 (탁소테레®), 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐) 벤젠 술폰아미드, 안히드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258, 에포틸론 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,284,781 및 6,288,237 참조) 및 BMS188797을 포함한다. 한 실시양태에서, 에포틸론은 미세소관 억제제/미세소관-안정화제에 포함되지 않는다.
토포이소머라제 억제제의 일부 예는 토포테칸, 하캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-카르트레우신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로 [3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H) 프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복스아미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드로옥시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-de]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티오크산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복스아미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.
유사분열 키네신, 특히 인간 유사분열 키네신 KSP의 억제제의 예는 공보 WO03/039460, WO03/050064, WO03/050122, WO03/049527, WO03/049679, WO03/049678, WO04/039774, WO03/079973, WO03/099211, WO03/105855, WO03/106417, WO04/037171, WO04/058148, WO04/058700, WO04/126699, WO05/018638, WO05/019206, WO05/019205, WO05/018547, WO05/017190, US2005/0176776에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 유사분열 키네신의 억제제는 KSP의 억제제, MKLP1의 억제제, CENP-E의 억제제, MCAK의 억제제 및 Rab6-KIFL의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"히스톤 데아세틸라제 억제제"의 예는 SAHA, TSA, 옥삼플라틴, PXD101, MG98 및 스크립타이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 히스톤 데아세틸라제 억제제에 대한 추가 참조는 하기 문헌 [Miller, T.A. et al. J. Med. Chem. 46(24):5097-5116 (2003)]에서 찾아볼 수 있다.
"유사분열 진행과 관련된 키나제의 억제제"는 오로라 키나제의 억제제, 폴로(Polo)-유사 키나제 (PLK)의 억제제 (특히 PLK-1의 억제제), bub-1의 억제제 및 bub-R1의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "오로라 키나제 억제제"의 예는 VX-680이다.
"항증식제"는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 및 항대사물, 예컨대 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로-벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵타피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라시클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노 푸라노실 시토신, 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존 및 트라스투주맙을 포함한다.
모노클로날 항체 표적화된 치료제의 예는, 암 세포 특이적 또는 표적 세포 특이적 모노클로날 항체에 부착되어 있는 세포독성제 또는 방사성동위원소를 갖는 치료제를 포함한다. 예는 벡사르를 포함한다.
"HMG-CoA 리덕타제 억제제"는 3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA 리덕타제의 억제제를 지칭한다. 사용될 수 있는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예는 로바스타틴 (메바코르®; 미국 특허 번호 4,231,938, 4,294,926 및 4,319,039 참조), 심바스타틴 (조코르®; 미국 특허 번호 4,444,784, 4,820,850 및 4,916,239 참조), 프라바스타틴 (프라바콜®; 미국 특허 번호 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 및 5,180,589 참조), 플루바스타틴 (레스콜®; 미국 특허 번호 5,354,772, 4,911,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,118,853, 5,290,946 및 5,356,896 참조), 아토르바스타틴 (리피토르®; 미국 특허 번호 5,273,995, 4,681,893, 5,489,691 및 5,342,952 참조) 및 세리바스타틴 (또한 리바스타틴 및 바이콜®로도 알려져 있음; 미국 특허 번호 5,177,080 참조)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 방법에서 사용될 수 있는 이들 및 추가의 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 구조 화학식은 문헌 [M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 February 1996)]의 87면, 및 미국 특허 번호 4,782,084 및 4,885,314에 기재되어 있다. 본원에 사용된 용어 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 활성을 갖는 화합물의 모든 제약상 허용되는 락톤 및 개방된-산 형태 (즉, 락톤 고리가 개방되어 유리 산을 형성함) 뿐만 아니라 염 및 에스테르 형태를 포함하며, 따라서 이러한 염, 에스테르, 개방된-산 및 락톤 형태의 용도는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제는 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 효소, 예컨대 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 (FPTase), 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형 I (GGPTase-I) 및 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형-II (GGPTase-II, 또한 Rab GGPTase로도 지칭됨) 중 임의의 하나 또는 이들의 임의의 조합을 억제하는 화합물을 지칭한다.
프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 예는 하기 공보 및 특허에서 찾아볼 수 있다: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, 미국 특허 번호 5,420,245, 미국 특허 번호 5,523,430, 미국 특허 번호 5,532,359, 미국 특허 번호 5,510,510, 미국 특허 번호 5,589,485, 미국 특허 번호 5,602,098, 유럽 특허 공보 0 618 221, 유럽 특허 공보 0 675 112, 유럽 특허 공보 0 604 181, 유럽 특허 공보 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, 미국 특허 번호 5,661,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, 미국 특허 번호 5,571,792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 및 미국 특허 번호 5,532,359. 혈관신생에 대한 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 역할의 예를 위해서는 문헌 [European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999)]를 참조한다.
"혈관신생 억제제"는 메카니즘에 관계없이, 새로운 혈관의 형성을 억제하는 화합물을 지칭한다. 혈관신생 억제제의 예는 티로신 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 수용체 Flt-1 (VEGFR1) 및 Flk-1/KDR (VEGFR2)의 억제제, 표피-유래, 섬유모세포-유래 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, MMP (매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리술페이트, 시클로옥시게나제 억제제 (아스피린 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항-염증제 (NSAID) 뿐만 아니라 셀레콕시브 및 로페콕시브와 같은 선택적 시클로옥시-게나제-2 억제제 포함) (문헌 [PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992)]; [JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982)]; [Arch. Opthalmol., Vol. 108, p. 573 (1990)]; [Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994)]; [FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995)]; [Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995)]; [J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p. 107 (1996)]; [Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997)]; [Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997)]; [Cell, Vol. 93, p. 705 (1998)]; [Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998)]; [J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)]), 스테로이드성 항-염증제 (예컨대, 코르티코스테로이드, 미네랄로코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카르복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카르보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 II 길항제 (문헌 [Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)] 참조), 및 VEGF에 대한 항체 (문헌 [Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999)]; [Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993)]; WO 00/44777; 및 WO 00/61186 참조)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈관신생을 조절 또는 억제하고, 또한 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 다른 치료제는 응고 및 섬유소용해 시스템을 조절 또는 억제하는 작용제를 포함한다 (문헌 [Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)]의 검토 참조). 응고 및 섬유소용해 경로를 조절 또는 억제하는 이러한 작용제의 예는 헤파린 (문헌 [Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)] 참조), 저분자량 헤파린 및 카르복시펩티다제 U 억제제 (또한 활성 트롬빈 활성화형 섬유소용해 억제제 [TAFIa]의 억제제로도 알려져 있음) (문헌 [Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)] 참조)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. TAFIa 억제제는 미국 일련 번호 60/310,927 (2001년 8월 8일 출원) 및 60/349,925 (2002년 1월 18일 출원)에 기재되어 있다.
"세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제"는 세포 주기 체크포인트 신호를 변환하는 단백질 키나제를 억제하여 암 세포를 DNA 손상 작용제에 민감하게 하는 화합물을 지칭한다. 이러한 작용제는 ATR, ATM, CHK11 및 CHK12 키나제의 억제제, 및 cdk 및 cdc 키나제 억제제를 포함하며, 7-히드록시스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202 (시클라셀) 및 BMS-387032에 의해 구체적으로 예시된다.
"수용체 티로신 키나제 (RTK)를 방해하는 작용제"는 RTK를 억제하고 이에 따라 발암 및 종양 진행과 관련된 메카니즘을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 작용제는 c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 및 c-Met의 억제제를 포함한다. 추가의 작용제는 문헌 [Bume-Jensen and Hunter, Nature, 411:355-365, 2001]에 기재된 바와 같은 RTK의 억제제를 포함한다.
"세포 증식 및 생존 신호전달 경로의 억제제"는 세포 표면 수용체의 신호 전달 캐스케이드 하류를 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 작용제는 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US 2005/44294, US 2005/43361, 60/734188, 60/652737, 60/670469에 기재된 바와 같은 Akt의 억제제 포함 (이에 제한되지는 않음)), Raf 키나제의 억제제 (예를 들어, PLX-4032), MEK의 억제제 (예를 들어, Arry-162, RO-4987655 및 GSK-1120212), mTOR의 억제제 (예를 들어, AZD-8055, BEZ-235 및 에베롤리무스), 및 PI3K의 억제제 (예를 들어, GDC-0941, BKM-120)를 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, NSAID와의 조합은 강력한 COX-2 억제제인 NSAID의 사용에 관한 것이다. 본 명세서의 목적을 위해, NSAID는 이것이 세포 또는 마이크로솜 검정에 의해 측정시 1μM 이하의 COX-2의 억제에 대한 IC50을 보유하는 경우에 강력하다.
본 발명은 또한 선택적 COX-2 억제제인 NSAID와의 조합물을 포함한다. 본 명세서의 목적을 위해, COX-2의 선택적 억제제인 NSAID는 세포 또는 마이크로솜 검정에 의해 평가된 COX-1 경우의 IC50에 대한 COX-2 경우의 IC50의 비를 측정시 COX-1에 비해 100배 이상의 COX-2 억제 특이성을 보유하는 것들로서 정의된다. 이러한 화합물은 미국 특허 5,474,995, 미국 특허 5,861,419, 미국 특허 6,001,843, 미국 특허 6,020,343, 미국 특허 5,409,944, 미국 특허 5,436,265, 미국 특허 5,536,752, 미국 특허 5,550,142, 미국 특허 5,604,260, 미국 5,698,584, 미국 특허 5,710,140, WO 94/15932, 미국 특허 5,344,991, 미국 특허 5,134,142, 미국 특허 5,380,738, 미국 특허 5,393,790, 미국 특허 5,466,823, 미국 특허 5,633,272 및 미국 특허 5,932,598 (이들 모두는 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 치료 방법에 특히 유용한 COX-2의 억제제는 하기와 같다: 3-페닐-4-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논; 및 5-클로로-3-(4-메틸술포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘; 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
COX-2의 특이적 억제제로서 기재되어 있으며, 따라서 본 발명에 유용한 화합물은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 파레콕시브, 벡스트라® 및 셀레브렉스® 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
혈관신생 억제제의 다른 예는 엔도스타틴, 우크라인, 란피르나제, IM862, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-{3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸)카르바메이트, 아세틸디날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 황산화 만노펜타오스 포스페이트, 7,7-(카르보닐-비스[이미노-N-메틸-4,2-피롤로카르보닐이미노[N-메틸-4,2-피롤]-카르보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디술포네이트) 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논 (SU5416)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 사용된 "인테그린 차단제"는 ανβ3 인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항, 억제 또는 방해하는 화합물, ανβ5 인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항, 억제 또는 방해하는 화합물, ανβ3 인테그린 및 ανβ5 인테그린 둘 다에 대한 생리학적 리간드의 결합을 길항, 억제 또는 방해하는 화합물, 및 모세혈관 내피 세포 상에서 발현되는 특정 인테그린(들)의 활성을 길항, 억제 또는 방해하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 또한 ανβ6, ανβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 길항제를 지칭한다. 상기 용어는 또한 ανβ3, ανβ5, ανβ6, ανβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 임의의 조합의 길항제를 지칭한다.
티로신 키나제 억제제의 일부 구체적인 예는 N-(트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드, 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸리데닐)인돌린-2-온, 17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로폭실]퀴나졸린, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-헥사히드로-10-(히드록시메틸)-10-히드록시-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온, SH268, 제니스테인, STI571, CEP2563, 4-(3-클로로페닐아미노)-5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘메탄 술포네이트, 4-(3-브로모-4-히드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, SU6668, STI571A, N-4-클로로페닐-4-(4-피리딜메틸)-1-프탈라진아민 및 EMD121974를 포함한다.
항암 화합물 이외의 화합물과의 조합물이 또한 본 발명의 방법에 포함된다. 예를 들어, 본 발명에 청구된 화합물과 PPAR-γ (즉, PPAR-감마) 효능제 및 PPAR-δ (즉, PPAR-델타) 효능제의 조합물은 특정 악성종양의 치료에 유용하다. PPAR-γ 및 PPAR-δ는 핵 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 γ 및 δ이다. 내피 세포 상에서의 PPAR-γ의 발현, 및 혈관신생에서의 그의 관여가 문헌에 보고되어 있다 (문헌 [J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31:909-913]; [J. Biol. Chem. 1999;274:9116-9121]; [Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41:2309-2317] 참조). 보다 최근에, PPAR-γ 효능제는 VEGF 시험관내에서 VEGF에 대한 혈관신생 반응을 억제하는 것으로 나타났다; 트로글리타존 및 로시글리타존 말레에이트는 둘 다 마우스에서 망막 신생혈관형성의 발달을 억제한다 (문헌 [Arch. Ophthamol. 2001; 119:709-717]). PPAR-γ 효능제 및 PPAR-γ/α 효능제의 예는 티아졸리딘디온 (예컨대, DRF2725, CS-011, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-디프로필-3-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)옥시]-2-메틸프로피온산 (USSN 09/782,856에 개시됨) 및 2(R)-7-(3-(2-클로로-4-(4-플루오로페녹시) 페녹시)프로폭시)-2-에틸크로만-2-카르복실산 (USSN 60/235,708 및 60/244,697에 개시됨)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 암의 치료를 위한 유전자 요법과 조합된 본원 개시 화합물의 용도이다. 암을 치료하기 위한 유전학적 전략의 개괄을 위해서는 문헌 [Hall et al. (Am. J. Hum. Genet. 61:785-789, 1997)] 및 [Kufe et al. (Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000)]을 참조한다. 유전자 요법은 임의의 종양 억제 유전자를 전달하는 데 이용될 수 있다. 이러한 유전자의 예는, 재조합 바이러스-매개 유전자 전송을 통해 전달될 수 있는 p53 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,069,134 참조), uPA/uPAR 길항제 (문헌 ["Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August 1998;5(8):1105-13]), 및 인터페론 감마 (문헌 [J. Immunol. 2000;164:217-222])를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 내재된 다중약물 내성 (MDR), 특히 수송체 단백질의 높은 수준의 발현과 관련된 MDR의 억제제와 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 MDR 억제제는 p-당단백질 (P-gp)의 억제제, 예컨대 LY335979, XR9576, OC144-093, R101922 , VX853 및 PSC833 (발스포다르)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 방사선 요법과 함께 본 발명의 화합물을 사용함으로써 발생할 수 있는 오심 또는 구토 (급성, 지연, 후기 및 예기 구토 포함)를 치료하기 위해 항-구토제와 함께 사용될 수 있다. 구토의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 다른 항-구토제, 특히 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제, 예컨대 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론 및 자티세트론, GABAB 수용체 효능제, 예컨대 바클로펜, 코르티코스테로이드, 예컨대 데카드론 (덱사메타손), 케나로그, 아리스토코르트, 나살리드, 프레페리드, 베네코르텐 또는 미국 특허 번호 2,789,118, 2,990,401, 3,048,581, 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 및 3,749,712에 개시된 것과 같은 다른 항-구토제, 항도파민제, 예컨대 페노티아진 (예를 들어, 프로클로르페라진, 플루페나진, 티오리다진 및 메소리다진), 메토클로프라미드 또는 드로나비놀과 함께 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제 및 코르티코스테로이드로부터 선택된 항-구토제를 사용한 복합 요법이 본 발명의 화합물의 투여로 발생할 수 있는 구토의 치료 또는 예방을 위해 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 뉴로키닌-1 수용체 길항제는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,496,833, 5,637,699, 5,719,147; 유럽 특허 공보 번호 EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 및 0 776 893; PCT 국제 특허 공보 번호 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21 181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 및 97/21702; 및 영국 특허 공보 번호 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 및 2 302 689에 충분히 기재되어 있다. 이러한 화합물의 제조법은 상기 언급된 특허 및 공보에 충분히 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 하기로부터 선택된다: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (미국 특허 번호 5,719,147에 기재되어 있음).
본 발명의 화합물은 또한 빈혈의 치료에 유용한 작용제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 빈혈 치료제는, 예를 들어 지속성 적혈구생성 수용체 활성화제 (예컨대, 에포에틴 알파)이다.
본 발명의 화합물은 또한 호중구감소증의 치료에 유용한 작용제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 호중구감소증 치료제는, 예를 들어 호중구의 생산 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자, 예컨대 인간 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF)이다. G-CSF의 예는 필그라스팀을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 면역-증진 약물, 예컨대 레바미솔, 이소프리노신 및 자닥신과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하기를 비롯한 P450 억제제와 조합으로 암을 치료 또는 예방하기에 유용할 수 있다: 생체이물, 퀴니딘, 티라민, 케토코나졸, 테스토스테론, 퀴닌, 메티라폰, 카페인, 페넬진, 독소루비신, 트롤레안도마이신, 시클로벤자프린, 에리트로마이신, 코카인, 푸라필린, 시메티딘, 덱스트로메토르판, 리토나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 딜티아젬, 테르페나딘, 베라파밀, 코르티솔, 이트라코나졸, 미베프라딜, 네파조돈 및 넬피나비르.
본 발명의 화합물은 또한 하기를 비롯한 Pgp 및/또는 BCRP 억제제와 조합으로 암을 치료 또는 예방하기에 유용할 수 있다: 시클로스포린 A, PSC833, GF120918, 크레모포르EL, 푸미트레모르긴 C, Ko132, Ko134, 이레사, 이마트닙 메실레이트, EKI-785, CI1033, 노보비오신, 디에틸스틸베스트롤, 타목시펜, 레스페르핀, VX-710, 트리프로스타틴 A, 플라보노이드, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 오메프라졸, 퀴니딘, 베라파밀, 테르페나딘, 케토코나졸, 니피데핀, FK506, 아미오다론, XR9576, 인디나비르, 암프레나비르, 코르티솔, 테스토스테론, LY335979, OC144-093, 에리트로마이신, 빈크리스틴, 디곡신 및 타리놀롤.
본 발명의 화합물은 또한 비스포스포네이트 (비스포스포네이트, 디포스포네이트, 비스포스폰산 및 디포스폰산을 포함하는 것으로 이해됨)와 조합으로 골암을 비롯한 암을 치료 또는 예방하기에 유용할 수 있다. 비스포스포네이트의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 에티드로네이트 (디드로넬), 팔미드로네이트 (아레디아), 알렌드로네이트 (포사맥스), 리세드로네이트 (악토넬), 졸레드로네이트 (조메타), 이반드로네이트 (보니바), 인카드로네이트 또는 시마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 피리드로네이트 및 틸루드로네이트 (이들의 임의의 및 모든 제약상 허용되는 염, 유도체, 수화물 및 혼합물 포함).
본 발명의 화합물은 또한 아로마타제 억제제와 조합으로 유방암을 치료 또는 예방하기에 유용할 수 있다. 아로마타제 억제제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄.
본 발명의 화합물은 또한 siRNA 치료제와 조합으로 암을 치료 또는 예방하기에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 γ-세크레타제 억제제 및/또는 NOTCH 신호전달의 억제제와 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 억제제는 WO 01/90084, WO 02/30912, WO 01/70677, WO 03/013506, WO 02/36555, WO 03/093252, WO 03/093264, WO 03/093251, WO 03/093253, WO 2004/039800, WO 2004/039370, WO 2005/030731, WO 2005/014553, USSN 10/957,251, WO 2004/089911, WO 02/081435, WO 02/081433, WO 03/018543, WO 2004/031137, WO 2004/031139, WO 2004/031138, WO 2004/101538, WO 2004/101539 및 WO 02/47671에 기재되어 있는 화합물 (LY-450139 포함)을 포함한다.
본 발명의 화합물을 비롯하여, 하기 공보; WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US 2005/44294, US 2005/43361, 60/734188, 60/652737, 60/670469에 개시된 바와 같은 Akt의 억제제는 또한 심혈관 항상성을 유지하는 목적으로 칼륨 염, 마그네슘 염, 베타-차단제 (예컨대, 아테놀롤) 및 엔도텔린-a (ETa)길항제와 조합으로 유용하다.
본 발명의 화합물을 비롯하여, 하기 공보; WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US 2005/44294, US 2005/43361, 60/734188, 60/652737, 60/670469에 개시된 바와 같은 Akt의 억제제는 또한 글루코스 항상성을 유지하는 목적으로 인슐린, 인슐린 분비촉진제, PPAR-감마 효능제, 메트포르민, 소마토스타틴 수용체 효능제, 예컨대 옥트레오티드, DPP4 억제제, 술포닐우레아 및 알파-글루코시다제 억제제와 조합으로 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 PARP 억제제: 올라파립, MK-4827 및 벨라파립과 조합으로 암을 치료 또는 예방하기에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 화학요법제와 조합으로 암을 치료하기에 유용할 수 있다: 아바렐릭스 (플레낙시스 데포®); 알데스류킨 (프로킨®); 알데스류킨 (프로류킨®); 알렘투주맙 (캄파스®); 알리트레티노인 (판레틴®); 알로퓨리놀 (질로프림®); 알트레타민 (헥살렌®); 아미포스틴 (에티올®); 아나스트로졸 (아리미덱스®); 삼산화비소 (트리세녹스®); 아스파라기나제 (엘스파르®); 아자시티딘 (비다자®); 벤다무스틴 히드로클로라이드 (트레안다®); 베바시주맙 (아바스틴®); 벡사로텐 캡슐 (탈그레틴®); 벡사로텐 겔 (탈그레틴®); 블레오마이신 (블레녹산®); 보르테조밉 (벨케이드®); 브레펠딘 A; 부술판 정맥내 (부술펙스®); 부술판 경구 (밀레란®); 칼루스테론 (메토사르브®); 카페시타빈 (젤로다®); 카르보플라틴 (파라플라틴®); 카르무스틴 (BCNU®, BiCNU®); 카르무스틴 (글리아델®); 폴리페프로산 20 임플란트를 갖는 카르무스틴 (글리아델 웨이퍼®); 셀레콕시브 (셀레브렉스®); 세툭시맙 (에르비툭스®); 클로람부실 (류케란®); 시스플라틴 (플라티놀®); 클라드리빈 (류스타틴®, 2-CdA®); 클로파라빈 (클로라르®); 시클로포스파미드 (시톡산®, 네오사르®); 시클로포스파미드 (시톡산 주사®); 시클로포스파미드 (시톡산 정제®); 시타라빈 (시토사르-U®); 시타라빈 리포솜 (데포Cyt®); 다카르바진 (DTIC-돔®); 닥티노마이신, 악티노마이신 D (코스메겐®); 달테파린 나트륨 주사 (프라그민®); 다르베포에틴 알파 (아라네스프®); 다사티닙 (스프리셀®); 다우노루비신 리포솜 (다우녹솜®); 다우노루비신, 다우노마이신 (다우노루비신®); 다우노루비신, 다우노마이신 (세루비딘®); 데가렐릭스 (피르마곤®); 데니류킨 디프티톡스 (온탁®); 덱스라족산 (지네카드®); 덱스라족산 히드로클로라이드 (토텍트®); 디뎀닌 B; 17-DMAG; 도세탁셀 (탁소테레®); 독소루비신 (아드리아마이신 PFS®); 독소루비신 (아드리아마이신®, 루벡스®); 독소루비신 (아드리아마이신 PFS 주사®); 독소루비신 리포솜 (독실®); 드로모스타놀론 프로피오네이트 (드로모스타놀론®); 드로모스타놀론 프로피오네이트 (마스테론 주사®); 에쿨리주맙 주사 (솔리리스®); 엘리엇의 B 용액 (엘리엇의 B 용액®); 엘트롬보파그 (프로막타®); 에피루비신 (엘렌스®); 에포에틴 알파 (에포겐®); 에를로티닙 (타르세바®); 에스트라무스틴 (엠시트®); 에티닐 에스트라디올; 에토포시드 포스페이트 (에토포포스®); 에토포시드, VP-16 (베페시드®); 에베롤리무스 정제 (아피니토르®); 엑세메스탄 (아로마신®); 페루목시톨 (페라헴 주사®); 필그라스팀 (뉴포젠®); 플록수리딘 (동맥내) (FUDR®); 플루다라빈 (플루다라®); 플루오로우라실, 5-FU (아드루실®); 풀베스트란트 (파슬로덱스®); 게피티닙 (이레사®); 겔다나마이신; 겜시타빈 (겜자르®); 겜투주맙 오조가미신 (밀로타르그®); 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스 임플란트®); 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스®); 히스트렐린 아세테이트 (히스트렐린 임플란트®); 히드록시우레아 (히드레아®); 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린®); 이다루비신 (이다마이신®); 이포스파미드 (IFEX®); 이마티닙 메실레이트 (글리벡®); 인터페론 알파 2a (로페론 A®); 인터페론 알파-2b (인트론 A®); 이오벤구안 I 123 주사 (아드레뷰®); 이리노테칸 (캄프토사르®); 익사베필론 (익셈프라®); 라파니팁 정제 (타이커브®); 레날리도미드 (레블리미드®); 레트로졸 (페마라®); 류코보린 (웰코보린®, 류코보린®); 류프롤리드 아세테이트 (엘리가르드®); 레바미솔 (에르가미솔®); 로무스틴, CCNU (CeeBU®); 메클로레타민, 질소 머스타드 (머스타르겐®); 메게스트롤 아세테이트 (메게이스®); 멜팔란, L-PAM (알케란®); 메르캅토퓨린, 6-MP (퓨린톨®); 메스나 (메스넥스®); 메스나 (메스넥스 정제®); 메토트렉세이트 (메토트렉세이트®); 메톡살렌 (우바덱스®); 8-메톡시프소랄렌; 미토마이신 C (뮤타마이신®); 미토탄 (리소드렌®); 미톡산트론 (노반트론®); 미트라마이신; 난드롤론 펜프로피오네이트 (듀라볼린-50®); 넬라라빈 (아라논®); 닐로티닙 (타시그나®); 노페투모맙 (베르루마®); 오파투무맙 (아르제라®); 오프렐베킨 (뉴메가®); 옥살리플라틴 (엘록사틴®); 파클리탁셀 (팍센®); 파클리탁셀 (탁솔®); 파클리탁셀 단백질-결합 입자 (아브락산®); 팔리페르민 (케피반스®); 팔미드로네이트 (아레디아®); 파니투무맙 (벡티빅스®); 파조파닙 정제 (보트리엔트™®); 페가데마제 (아다겐 (페가데마제 보바인)®); 페가스파르가제 (온카스파르®); 페그필그라스팀 (뉴라스타®); 페메트렉세드 이나트륨 (알림타®); 펜토스타틴 (니펜트®); 피포브로만 (베르시트®); 플레릭사포르 (모조빌®); 플리카마이신, 미트라마이신 (미트라신®); 포르피머 나트륨 (포토프린®); 프랄라트렉세이트 주사 (폴로틴®); 프로카르바진 (마툴란®); 퀴나크린 (아타브린®); 라파마이신; 라스부리카제 (엘리텍®); 랄록시펜 히드로클로라이드 (에비스타®); 리툭시맙 (리툭산®); 로미뎁신 (이스토닥스®); 로미플로스팀 (엔플레이트®); 사르그라모스팀 (류킨®); 사르그라모스팀 (프로킨®); 소라페닙 (넥사바르®); 스트렙토조신 (자노사르®); 수니티닙 말레에이트 (수텐트®); 활석 (스클레로솔®); 타목시펜 (놀바덱스®); 테모졸로미드 (테모다르®); 템시롤리무스 (토리셀®); 테니포시드, VM-26 (부몬®); 테스토락톤 (테슬락®); 티오구아닌, 6-TG (티오구아닌®); 티오퓨린; 티오테파 (티오플렉스®); 토포테칸 (하이캄틴®); 토레미펜 (파레스톤®); 토시투모맙 (벡사르®); 토시투모맙/I-131 토시투모맙 (벡사르®); 트랜스-레티노산; 트라스투주맙 (헤르셉틴®); 트레티노인, ATRA (베사노이드®); 트리에틸렌멜라민; 우라실 머스타드 (우라실 머스타드 캡슐®); 발루비신 (발스타®); 빈블라스틴 (벨반®); 빈크리스틴 (온코빈®); 비노렐빈 (나벨빈®); 보리노스타트 (졸린자®); 워트만닌; 및 졸레드로네이트 (조메타®).
대부분의 이들 화학요법제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 이들의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 수많은 화학요법제의 투여는 문헌 ["Physicians' Desk Reference" (PDR)], 예를 들어 1996년판 (메디컬 이코노믹스 캄파니(Medical Economics Company); Montvale, NJ 07645-1742, USA), [Physician's Desk Reference, 56th Edition, 2002] (메디컬 이코노믹스 캄파니, 인크. (Montvale, NJ 07645-1742)에 의해 출판됨), [Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003] (톰슨 PDR(Thompson PDR; Montvale, NJ 07645-1742)에 의해 출판됨)에 기재되어 있고; 그 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
화학식 1 또는 2의 화합물은 하기를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 암의 치료에 유용할 수 있다: 암종, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 방광, 유방, 결장, 직장, 자궁내막, 신장, 간, 폐, 두경부, 식도, 담낭, 자궁경부, 췌장, 전립선, 후두, 난소, 위, 자궁의 암종, 육종 및 갑상선암;
림프계의 조혈 종양, 예컨대 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 골수종 및 버킷 림프종;
골수계의 조혈 종양, 예컨대 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병;
중간엽 기원의 종양, 예컨대 섬유육종 및 횡문근육종;
중추 및 말초 신경계의 종양, 예컨대 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 슈반세포종; 및
다른 종양, 예컨대 흑색종, 피부 (비-흑색종) 암, 중피종 (세포), 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종.
세포 아폽토시스 (세포 사멸)의 조절에서의 p53의 핵심적인 역할로 인해, 화학식 1 또는 2의 화합물은 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환 과정, 예를 들어 다양한 기원 및 조직 유형의 암, 염증, 면역 장애의 치료에 유용할 수 있는 세포 사멸을 유도하는 작용제로서 작용할 수 있다.
세포 증식의 조절에서의 HDM2 및 p53의 핵심적인 역할로 인해, 화학식 1 또는 2의 화합물은 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환 과정의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포증식억제제로서 작용할 수 있고, 억제제는 비정상 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환 과정, 예를 들어 양성 전립선 증식증, 가족성 선종성 폴립증, 신경섬유종증, 아테롬성동맥경화증, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 수술 후 재협착, 비후성 반흔 형성, 염증성 장 질환, 이식 거부, 내독소성 쇼크 및 진균 감염의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포증식억제제로서 작용할 수 있다.
화학식 1 또는 2의 화합물은 또한 암의 화학예방요법에 유용할 수 있다. 화학예방요법은 돌연변이 사건의 개시를 차단함으로써, 또는 이미 손상을 입은 적이 있는 전암성 세포의 진행을 차단하거나 종양 재발을 억제함으로써 침습성 암의 발병을 억제하는 것으로서 정의된다.
화학식 1 또는 2의 화합물은 또한 종양 혈관신생 및 전이를 억제하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, HDM2와 관련된 질환 또는 상태를 갖는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 1 또는 2의 하나 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것에 의해, 상기 포유동물을 치료하는 방법이다.
바람직한 투여량은 약 0.001 내지 500 mg/kg (체중)/일의 화학식 1 또는 2의 화합물이다. 특히 바람직한 투여량은 약 0.01 내지 25 mg/kg (체중)/일의 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물이다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 항암 치료, 예컨대 방사선 요법, 및/또는 화학식 1 또는 2의 화합물과 상이한 하나 이상의 항암제와 조합으로 (함께 또는 순차적으로 투여됨) 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 항암제로서 동일한 투여 단위로, 또는 분리된 투여 단위로 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 HDM2와 관련된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물인 제1 화합물의 소정량; 및 본 발명의 화합물과 상이한 항암제인 하나 이상의 제2 화합물의 소정량 (여기서, 제1 화합물 및 제2 화합물의 양은 치료 효과를 일으킴)을 투여하는 것을 포함하는, HDM2와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법이다.
적합한 항암제의 비제한적 예는 세포증식억제제, 세포독성제, 암 및 신생물성 질환에 대한 표적화된 치료제 (소분자, 생물제제, siRNA 및 마이크로RNA),
1) 항-대사물 (예컨대, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 플루다라빈, 카페시타빈);
2) 알킬화제, 예컨대 테모졸로미드, 시클로포스파미드,
3) DNA 상호작용 및 DNA 손상 작용제, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴, 독소루비신,
4) 이온화 조사, 예컨대 방사선 요법,
5) 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에토포시드, 독소루비신,
6) 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 이리노테칸, 토포테칸,
7) 튜불린 상호작용제, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀, 아브락산, 에포틸론,
8) 키네신 스핀들 단백질 억제제,
9) 스핀들 체크포인트 억제제,
10) 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제, 예컨대 올라파립, MK-4827 및 벨라파립
11) 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제
12) 프로테아제 억제제, 예컨대 카텝신 D 및 카텝신 K 억제제
13) 프로테오솜 또는 유비퀴틴화 억제제, 예컨대 보르테조밉,
14) 그의 야생형 p53 활성을 복원하기 위한, 돌연변이 p53의 활성화제
15) 아데노바이러스-p53
16) Bcl-2 억제제, 예컨대 ABT-263
17) 열 충격 단백질 (HSP) 조절제, 예컨대 겔다나마이신 및 17-AAG
18) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 예컨대 보리노스타트 (SAHA),
19) 성 호르몬 조절제,
a. 항-에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 풀베스트란트,
b. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예컨대 랄록시펜,
c. 항-안드로겐, 예컨대 비칼루타미드, 플루타미드
d. LHRH 효능제, 예컨대 류프롤리드,
e. 5α-리덕타제 억제제, 예컨대 피나스테리드,
f. 시토크롬 P450 C17 리아제 (CYP450c17, 또한 17α-히드록실라제/17,20 리아제로도 지칭됨) 억제제, 예컨대 아비라테론 아세테이트, VN/124-1, TAK-700
g. 아로마타제 억제제, 예컨대 레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄,
20) EGFR 키나제 억제제, 예컨대 게프티닙, 에를로티닙, 라프티닙
21) 듀얼 erbB1 및 erbB2 억제제, 예컨대 라파티닙
22) 다중-표적화된 키나제 (세린/트레오닌 및/또는 티로신 키나제) 억제제,
a. ABL 키나제 억제제, 이마티닙 및 닐로티닙, 다사티닙
b. VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, KDR, FLT, c-Kit, Tie2, Raf, MEK 및 ERK 억제제, 예컨대 수니티닙, 소라페닙, 반데타닙, 파조파닙, PLX-4032, 악시티닙, PTK787, GSK-1120212
c. 폴로-유사 키나제 억제제,
d. 오로라 키나제 억제제,
e. JAK 억제제
f. c-MET 키나제 억제제
g. 시클린-의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK1 및 CDK2 억제제 SCH 727965
h. PI3K 및 mTOR 억제제, 예컨대 GDC-0941, BEZ-235, BKM-120 및 AZD-8055
i. 라파마이신 및 그의 유사체, 예컨대 템시롤리무스, 에베롤리무스 및 데포로리무스
23) 및 다른 항암 (또한 항신생물성으로도 알려짐) 작용제, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) ara-C, 아드리아마이신, 시톡산, 카르보플라틴, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 나벨빈, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 테니포시드, 시타라빈, 페메트렉세드, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17□-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 플루타미드 메드록시프로게스테론아세테이트, 토레미펜, 고세렐린, 카르보플라틴, 히드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 벡사르, 제발린, 트리세녹스, 프로피메르, 티오테파, 알트레타민, 독실, 온탁, 데포시트, 아라네스프, 뉴포젠, 뉴라스타, 케피반스,
24) 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 사라사르™(4-[2-[4-[(11R)-3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디히드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일-]-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-피페리딘카르복스아미드, 티피파르닙
25) 인터페론, 예컨대 인트론 A, Peg-인트론,
26) 항-erbB1 항체, 예컨대 세툭시맙, 파니투무맙,
27) 항-erbB2 항체, 예컨대 트라스투주맙,
28) 항-CD52 항체, 예컨대 알렘투주맙,
29) 항-CD20 항체, 예컨대 리툭시맙
30) 항-CD33 항체, 예컨대 겜투주맙 오조가미신
31) 항-VEGF 항체, 예컨대 아바스틴,
32) TRIAL 리간드, 예컨대 렉사투무맙, 마파투무맙 및 AMG-655
33) 항-CTLA-4 항체, 예컨대 이필리무맙
34) CTA1, CEA, CD5, CD19, CD22, CD30, CD44, CD44V6, CD55, CD56, EpCAM, FAP, HCII, HGF, IL-6, MUC1, PSMA, TAL6, TAG-72, TRAILR, VEGFR, IGF-2, FGF에 대한 항체,
35) 항-IGF-1R 항체, 예컨대 달로투주맙 (MK-0646) 및 로바투무맙 (SCH 717454)
을 포함한다.
고정 용량으로 제제화되는 경우에, 이러한 조합 생성물은 본 발명의 화합물을 본원에 기재된 투여량 범위 내에서 사용하고, 다른 제약 활성제 또는 치료를 그의 투여량 범위 내에서 사용한다.
화학식 1 또는 2의 화합물은 또한, 조합 제제가 부적절한 경우에는 공지된 항암제 또는 세포독성제와 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서에 제한을 두지 않으며; 화학식 1 또는 2의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제의 투여와 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 이러한 기술은 당업자뿐만 아니라 담당의의 기술범위 내에 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 소정량의 화학식 1 또는 2의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 및 소정량의 상기 열거된 하나 이상의 항암 치료 및 항암제 (여기서, 화합물/치료의 양은 목적 치료 효과를 일으킴)를 포함하는 조합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명의 화합물 이외의 항암제, 예컨대 파클리탁셀의 투여 전에 암 환자, 특히 돌연변이된 p53을 보유하는 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 정상적이고 건강한 세포를 세포독성 유도된 부작용으로부터 보호하는 방법이다.
하나 이상의 HDM2 단백질의 억제를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 하나 이상의 HDM2 단백질을 억제하는 방법.
본 발명의 또 다른 측면은, 하나 이상의 HDM2 단백질과 관련된 질환을 치료하거나 또는 그 진행을 늦추는 것을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 하나 이상의 HDM2 단백질과 관련된 질환을 치료하거나 또는 그 진행을 늦추는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 부적절한 p53 수준과 관련된 질환을 치료하거나 또는 그 진행을 늦추는 것을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 부적절한 p53 수준과 관련된 질환을 치료하거나 또는 그 진행을 늦추는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은, HDM2와 관련된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물인 제1 화합물의 소정량; 및 항암제인 하나 이상의 제2 화합물의 소정량 (여기서, 제1 화합물 및 제2 화합물의 양은 치료 효과를 일으킴)을 투여하는 것을 포함하는, HDM2와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 부적절한 p53 수준과 관련된 하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물인 제1 화합물의 소정량; 및 항암제인 하나 이상의 제2 화합물의 소정량 (여기서, 제1 화합물 및 제2 화합물의 양은 치료 효과를 일으킴)을 투여하는 것을 포함하는, 부적절한 p53 수준과 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은, HDM2 단백질과 관련된 질환을 치료하거나 또는 그 진행을 늦추는 것을 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 조합으로 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HDM2 단백질과 관련된 질환을 치료하거나 또는 그 진행을 늦추는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 부적절한 p53 수준과 관련된 질환을 치료하거나 또는 그 진행을 늦추는 것을 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 조합으로 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 부적절한 p53 수준과 관련된 질환을 치료하거나 또는 그 진행을 늦추는 방법이다.
용어 "제약 조성물"은 또한, 임의의 제약상 불활성 부형제와 함께 1종 초과의 (예를 들어, 2종) 제약 활성제, 예컨대 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 추가의 작용제 목록으로부터 선택된 추가의 작용제로 구성된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 고정량의 상기 언급된 "1종 초과의 제약 활성제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 투여 단위는 경구 투여 단위, 예를 들어 정제, 환제 등이다. 유사하게, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기재된 방법은 또한, 상기 언급된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 상기 개시된 치환된 화합물을 제조하는 방법을 개시한다. 화합물은 당업계에 널리 공지된 여러 방법에 의해 제조할 수 있다. 한 방법에서, 출발 물질인 1-벤질-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-3-카르복실산을 그의 디카르복실산 에스테르의 디이소프로필에틸 암모늄 염으로 전환시킨다. 상기 에스테르를 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진과 합하여 4-(2-메톡시-페닐)-피페라지닐]-[3-(4-트리플루오르메틸페녹시)-피페리딘-3-일]-메타논의 HCl 염을 형성하고, 이를 4-트리플루오로메틸-니코틴산과 합하여 표적 화합물을 형성한다. 본 발명의 다른 치환된 화합물을 제조할 수 있다.
반응의 다양한 단계에서의 화합물의 단리는 표준 기술, 예컨대 예를 들어, 여과, 용매의 증발 등에 의해 달성할 수 있다. 생성물, 중간체 등의 정제를 또한 표준 기술, 예컨대 재결정화, 증류, 승화, 크로마토그래피, 출발 화합물로 다시 재결정화 및 전환시킬 수 있는 적합한 유도체로의 전환 등에 의해 수행할 수 있다. 이러한 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 그의 조성 및 순도에 대해 분석할 수 있을 뿐만 아니라, 표준 분석 기술, 예컨대 예를 들어, 원소 분석, NMR, 질량 분광분석법 및 IR 스펙트럼에 의해 특징규명할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 기재된 본 발명의 치환된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 일반적으로 제약상 허용되는 담체 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로 본원에서 담체 물질로 지칭됨)를 추가로 포함한다. 그의 HDM2 또는 MDM2 길항제 활성 때문에, 이러한 제약 조성물은 암, 비정상 세포 증식 및 유사 질환을 치료함에 있어 유용성을 보유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제조하는 방법을 개시한다. 본 발명의 제약 조성물 및 방법에서, 활성 성분은 전형적으로 의도된 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐 (고체-충전, 반-고체 충전 또는 액체 충전), 구성용 분말, 경구 겔, 엘릭시르, 분산성 과립, 시럽, 현탁액 등과 관련하여 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무에 부합하는 적합한 담체 물질과 혼합되어 투여될 것이다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 임의의 제약상 허용되는 경구 비-독성 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 활석, 만니톨, 에틸 알콜 (액체 형태) 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95 퍼센트의 본 발명의 조성물로 구성될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 이들 투여 형태에서의 윤활제는 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로스, 구아 검 등을 포함한다.
적절한 경우에는 감미제 및 향미제 및 보존제가 또한 포함될 수 있다. 상기 언급된 용어 중 일부, 즉 붕해제, 희석제, 윤활제, 결합제 등은 하기 보다 상세하게 논의되어 있다.
추가로, 본 발명의 조성물은 성분 또는 활성 성분 중 임의의 하나 이상의 속도 제어 방출을 제공하여 치료 효과, 즉 항-세포 증식 활성 등을 최적화하기 위해 지속 방출 형태로 제제화될 수 있다. 지속 방출을 위한 적합한 투여 형태는 붕해 속도가 변하는 층을 함유하는 다층 정제, 또는 활성 성분으로 채워지고 정제 형태로 성형된 제어 방출 중합체 매트릭스, 또는 이러한 채워지거나 캡슐화된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하는 캡슐을 포함한다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 비경구 주사를 위해 포함될 수 있거나, 또는 감미제 및 유백제가 경구 용액, 현탁액 및 에멀젼에 첨가될 수 있다. 액체 형태 제제는 또한 비내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 불활성 압축 기체, 예를 들어 질소와 조합될 수 있는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드의 혼합물, 예컨대 코코아 버터를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반 또는 유사한 혼합에 의해 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드에 붓고, 냉각되도록 하여 고체화시킨다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 상기 목적을 위해 당업계에서 통상적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치 내에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구로 투여된다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양, 예를 들어 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량의 활성 성분을 함유하는 적합한 규모의 단위 용량으로 분할된다.
제제의 단위 용량 내의 본 발명의 활성 조성물의 양은 일반적으로 특정 응용에 따라 약 1.0 밀리그램 내지 약 1,000 밀리그램, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 500 밀리그램, 및 전형적으로 약 1 내지 약 250 밀리그램으로 달라지거나 조정될 수 있다. 사용되는 실제 투여량은 환자의 연령, 성별, 중량 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 이러한 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요구사항 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
특정 상황을 위한 적절한 투여 요법의 결정은 당업계의 기술범위 내에 있다. 편의상, 총 1일 투여량은 필요에 따라 분할되거나 하루 동안 조금씩 투여될 수 있다.
일반적으로, 활성 성분을 함유하는 인간 경구 투여 형태는 하루에 1 또는 2회 투여될 수 있다. 투여의 양 및 빈도는 담당의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여의 경우에 일반적으로 추천되는 1일 투여 요법은 단일 또는 분할 용량으로 하루에 약 1.0 밀리그램 내지 약 1,000 밀리그램 범위일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 1 또는 2의 하나 이상의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물의 치료 유효량, 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 키트이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 화학식 1 또는 2의 하나 이상의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물의 소정량, 및 상기 열거된 하나 이상의 항암 요법 및/또는 항암제의 소정량 (여기서, 2종 이상의 성분의 양은 목적 치료 효과를 일으킴)을 포함하는 키트이다.
캡슐은 활성 성분을 포함하는 조성물을 보유 또는 함유하기 위한, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 또는 변성 젤라틴 또는 전분으로 만들어진 특별한 용기 또는 봉입체를 지칭한다. 경질 쉘 캡슐은 전형적으로 비교적 높은 겔 강도의 골 및 돼지 피부 젤라틴의 블렌드로 만들어진다. 캡슐 그 자체는 소량의 염료, 불투명화제, 가소제 및 보존제를 함유할 수 있다.
정제는 활성 성분을 적합한 희석제와 함께 함유하는 압축 또는 성형된 고체 투여 형태를 지칭한다. 정제는 습식 과립화, 건식 과립화 또는 압밀에 의해 수득된 혼합물 또는 과립물을 압축시킴으로써 제조할 수 있다.
경구 겔은 친수성 반-고체 매트릭스에 분산 또는 용해된 활성 성분을 지칭한다.
구성용 분말은 물 또는 즙에 현탁될 수 있는, 활성 성분 및 적합한 희석제를 함유하는 분말 블렌드를 지칭한다.
희석제는 통상적으로 조성물 또는 투여 형태의 주된 부분을 구성하는 물질을 지칭한다. 적합한 희석제는 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨; 밀, 옥수수, 벼 및 감자로부터 유래된 전분; 셀룰로스, 예컨대 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 조성물 중 희석제의 양은 전체 조성물의 약 10 내지 약 90 중량％, 바람직하게는 약 25 내지 약 75 중량％, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 60 중량％, 보다 더 바람직하게는 약 12 내지 약 60 중량％의 범위일 수 있다.
붕해제는 조성물에 첨가되어 조성물이 부서지고 (붕해되고) 의약을 방출하는 것을 돕는 물질을 지칭한다. 적합한 붕해제는 전분; "냉수 가용성" 변형 전분, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 전분; 천연 및 합성 검, 예컨대 로커스트 빈, 카라야, 구아, 트라가칸트 및 아가; 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 미세결정질 셀룰로스 및 가교된 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 나트륨 크로스카르멜로스; 알기네이트, 예컨대 알긴산 및 알긴산나트륨; 점토, 예컨대 벤토나이트; 및 발포성 혼합물을 포함한다. 조성물 중 붕해제의 양은 조성물의 약 2 내지 약 15 중량％, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 10 중량％의 범위일 수 있다.
결합제는 분말을 결합 또는 "접착"시켜 과립을 형성함으로써 이들을 응집력 있게 만들고, 이에 따라 제제에서 "접착제"로서의 역할을 하는 물질을 지칭한다. 결합제는 희석제 또는 벌킹제에 이미 이용가능한 응집 강도를 추가한다. 적합한 결합제는 당, 예컨대 수크로스; 밀, 옥수수 벼 및 감자로부터 유래된 전분; 천연 검, 예컨대 아카시아, 젤라틴 및 트라가칸트; 해초의 유도체, 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨 및 암모늄 칼슘 알기네이트; 셀룰로스 물질, 예컨대 메틸셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스; 폴리비닐피롤리돈; 및 무기물, 예컨대 규산알루미늄마그네슘을 포함한다. 조성물 중 결합제의 양은 조성물의 약 2 내지 약 20 중량％, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 10 중량％, 보다 더 바람직하게는 약 3 내지 약 6 중량％의 범위일 수 있다.
윤활제는 투여 형태에 첨가되어 마찰 또는 마모를 감소시킴으로써 정제, 과립 등이 압축된 후에 몰드 또는 다이로부터 방출될 수 있게 하는 물질을 지칭한다. 적합한 윤활제는 금속성 스테아레이트, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산칼륨; 스테아르산; 고융점 왁스; 및 수용성 윤활제, 예컨대 염화나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 올레인산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 및 d,l-류신을 포함한다. 윤활제가 과립의 표면 상에, 및 이들 및 정제 프레스 부분 사이에 존재하여야 하기 때문에, 이들은 통상적으로 압축 전에 되도록 최종 단계에서 첨가된다. 조성물 중 윤활제의 양은 조성물의 약 0.2 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 중량％, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5 중량％의 범위일 수 있다.
활택제 - 케이크 형성을 방지하고, 유동이 부드럽고 균일하도록 과립물의 유동 특성을 개선하는 물질. 적합한 활택제는 이산화규소 및 활석을 포함한다. 조성물 중 활택제의 양은 전체 조성물의 약 0.1 중량％ 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.5 중량％ 내지 약 2 중량％의 범위일 수 있다.
착색제 - 조성물 또는 투여 형태에 착색을 제공하는 부형제. 이러한 부형제는 식품 등급 염료, 및 점토 또는 산화알루미늄과 같은 적합한 흡착제 상에 흡착된 식품 등급 염료를 포함할 수 있다. 착색제의 양은 조성물의 약 0.1 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 중량％로 달라질 수 있다.
생체이용률은 표준 또는 대조군과 비교하여, 활성 약물 성분 또는 치료 잔기가 투여된 투여 형태로부터 체순환에 흡수되는 속도 및 정도를 지칭한다.
정제를 제조하기 위한 통상적인 방법이 공지되어 있다. 이러한 방법은 건식 방법, 예컨대 직접 압축 및 압밀에 의해 생성된 과립의 압축, 또는 습식 방법 또는 다른 특별한 절차를 포함한다.
투여를 위한 다른 형태, 예컨대 예를 들어, 캡슐, 좌제 등을 제조하기 위한 통상적인 방법도 또한 널리 공지되어 있다.
본원에 개시된 발명은 하기 제조예 및 실시예에 의해 예시되며, 이는 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 대안적인 메카니즘적 경로 및 유사한 구조는 당업자에게 명백할 것이다.
하기 약어는 달리 정의되지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
DCU 디시클로헥실우레아
DCM 디클로로메탄
DI 탈이온수
DIAD 디이소프로필아조디카르복실레이트
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMFDMA N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈
DMSO 디메틸 술폭시드
DTT 디티오트레이톨
EDCI 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex 헥산
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
MeOH 메탄올
MTT (3-[4,5-디메틸-티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, 티아졸릴 블루)
NMR 핵 자기 공명
PFP 펜타플루오로페놀
PMB p-메톡시벤질
Pyr 피리딘
Rb 둥근 바닥 플라스크
Rbt 둥근 바닥 플라스크
RT 실온
SEMCl 2-(트리메틸실릴)에톡시 메틸 클로라이드
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
Tr 트리페닐 메탄
Trt 트리페닐 메탄
TrCl 트리페닐 메탄 클로라이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
표 1에 포함된 HDM2 억제제의 합성에 사용된 치환된 피페리딘을 제조하기 위한 대표적인 절차
대표적인 실시예 1: 4-(2-히드록시페닐)피페리딘-4-올 3의 제조.
단계 1: 실온에서, n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 20 mL, 32 mmol)를 Et2O (30 mL)에 첨가하였다. 실온에서, 2-브로모페놀 (1.8 mL, 16 mmol)을 적가하였다. 첨가 동안, 환류가 관찰되었다. 대형 응축기를 플라스크에 두고, 첨가를 재개하였다. 첨가한 후, 교반을 45분 동안 유지하였다. 실온에서, n-벤질 피페리디온 (3 mL, 16 mmol)을 신속하게 첨가하였다. 1.5시간 후, NH4Cl을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 정치시 결정화되는 점성 오일로 농축시켰다. 헥산을 첨가하고, 결정질 물질을 여과하였다. 비등하는 헥산을 결정체 2의 제1 방울에 첨가하였다. 슬러리를 교반하고, 결정질 물질을 여과하고, 질소 하에 건조시켰다. 건조시킨 후, 결정질 생성물 2.32 g을 LCMS 순도 >99.5％로 수득하였다.
단계 2: MeOH 25 mL 중 2 (2.04 g, 5.46 mmol)에 20％ Pd(OH)2/C (1 g, 50％w/w)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 1.03 g (100％ 수율)의 고체 생성물 3을 수득하였다.
대표적인 실시예 2: 4-(2-히드록시페닐)피페리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 8의 제조.
단계 1: 아세토니트릴/물 (800/80 mL) 중에 용해시킨 아민 4 (80 g, 45 mmol, 1 당량)에 수산화나트륨 (2 당량, 291 mmol, 36 g)을 첨가하고, 아세토니트릴 (200 mL) 중에 용해시킨 Boc 무수물 (1.02 당량, 46 mmol, 101 g)을 교반 용액에 적가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고 300 mL로 만들고, 고체 잔류물을 여과하였다. 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 용매를 증발시켜 102 g의 중간체 5를 수득하였다.
단계 2: 니트릴 6 (15 g, 1 당량)을 DMF (100 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaH (미네랄 오일 중 60％, 2.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 23℃로 가온하고, 10분 동안 교반하였다. 디클로라이드 5 (1 당량)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 23℃로 냉각시키고, 수성 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (1x50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10％ → 80％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 21.4 g의 중간체 7 (74％ 수율)을 수득하였다.
단계 3: 중간체 7 (15.6 gm, 1 당량)을 MeOH (150 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 N2로 몇 번 탈기하였다. Pd/C (20％, 3 mg)를 첨가하고, H2를 몇 분 동안 버블링하였다. 반응물을 23℃에서 H2 벌룬 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 생성물 11.8 g (98％ 수율)을 수득하였으며, 여기에 4 M HCl/디옥산 (120 mL)을 첨가하였다. 슬러리를 23℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 히드로클로라이드 8 (두 단계에 걸쳐 9 g, 96％ 수율)을 수득하였다.
대표적인 실시예 3: 4-(2-메톡시페닐)-4-메틸피페리딘 11 및 4-에티닐-4-(2-메톡시페닐)피페리딘 13의 제조.
중간체 10을 공개된 절차 (문헌 [J. Org. Chem., 2001, 4, 1434])에 따라 상응하는 알데히드 9로부터 제조하였다. 피페리딘 11을 실시예 2, 단계 3에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 수득하였다. 중간체 12를 동일한 알데히드 9로부터 오히라(Ohira)의 포스포네이트를 사용하여 제조하였다. 피페리딘 13을 실시예 2, 단계 3에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 수득하였다.
대표적인 실시예 4: 2-메톡시에틸 4-(2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 18의 제조.
단계 1: 실온에서 디클로로메탄 및 트리에틸아민 (8.25 mmol, 1.15 ml) 중 14 (3.3 mmol, 0.8 g)의 교반 현탁액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (4.0 mmol, 0.87 g)에 이어서 DMAP (0.33 mmol, 40 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, EtOAc (200 ml)로 희석하고, 물 (2x40 ml), 염수 (40 ml)로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물 15 (0.97 g)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: THF (1 ml) 중 15 (0.33 mmol, 100 mg)의 교반 용액에 10％ NaOH (2 ml)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl을 사용하여 PH 약 4로 중화시킨 다음, EtOAc (2x25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물 16 (110 mg)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 실온에서 DMF (5 ml) 중 16 (0.44 mmol, 0.140 g)의 교반 용액에 탄산세슘 (4.4 mmol, 1.43 g)에 이어서 2-브로모에틸 메틸 에테르 (4.4 mmol, 0.42 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (50 ml) 중에 용해시키고, 물 (2x10 ml), 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 바이오타지(Biotage) (헥산 중 EtOAc: 0~25％)에 의해 정제하여 순수한 17을 수득하였다.
단계 4: 실온에서 아세토니트릴 중 17의 용액에 1,4-디옥산 중 4.0 M 히드로클로라이드를 첨가하였다. 10분 후, 용매 및 휘발물을 동결건조에 의해 제거하여 18을 황색빛 오일로서 수득하였다.
대표적인 실시예 5: 에틸 3-(2-(4-시아노피페리딘-4-일)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 22의 제조.
단계 1: 니트릴 19 (1.0 g, 5.10 mmol)를 DMF (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaH (미네랄 오일 중 60％, 449 mg, 11.22 mmol)를 첨가하고, 반응물을 23℃로 가온하고, 10분 동안 교반하였다. 디클로라이드 (5, 1.3 g, 5.36 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 23℃로 냉각시키고, 수성 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc/헥산으로 재결정화시켜 순수한 tert-부틸 4-(2-브로모페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (20, 1.1 g, 59％ 수율)로서 수득하였다.
단계 2: Tert-부틸 4-(2-브로모페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트 (20, 100 mg, 0.28 mmol) 및 Pd(OAc)2 (7.0 mg, 0.030 mmol)를 바이알에 첨가하고, 이어서 트리(o-톨릴)포스핀 (14 mg, 0.047 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 Ar (3x)로 퍼징하였다. 건조 CH3CN (1.4 mL) 및 Et3N (103 μL, 0.74 mmol)을 첨가하고, 이어서 에틸아크릴레이트 (36 μL, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 농축시켰다. Et2O (2 mL)를 혼합물에 첨가한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 10％ → 20％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (E)-tert-부틸 4-시아노-4-(2-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 연황색 오일 (21, 102 mg, 96％ 수율)로서 수득하였다.
단계 3: (E)-tert-부틸 4-시아노-4-(2-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (21, 278 mg, 0.72 mmol)를 MeOH (7 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 Ar로 2분 동안 탈기하였다. Pd/C (10％, 30 mg)를 첨가하고, H2를 몇 분 동안 버블링하였다. 반응물을 23℃에서 H2 벌룬 하에 밤새 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-시아노-4-(2-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 4: 4 M HCl/디옥산 (905 μL, 3.62 mmol)을 순수한 tert-부틸 4-시아노-4-(2-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트에 23℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 에틸 3-(2-(4-시아노피페리딘-4-일)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 (22, 두 단계에 걸쳐 230 mg, 99％ 수율)를 수득하였다.
대표적인 실시예 6: 에틸 3-(2-(피페리딘-4-일)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 24의 합성.
단계 1: 메틸 3-(2-브로모페닐)프로파노에이트 (715 mg, 2.94 mmol) 및 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-N-Boc-4-보론산 피나콜 에스테르 (1.0 g, 3.23 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2 (151 mg, 0.21 mmol) 및 K2CO3 (1.22 g, 8.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 Ar (3x)로 퍼징하였다. 건조 DMF (22 ml)를 첨가하고, 용액을 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 85℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 10％ → 30％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (23)를 연황색 오일 (970 mg, 96％ 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 23 (310 mg, 0.90 mmol)을 EtOH/AcOH (4 mL/4 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 Ar로 2분 동안 탈기하였다. PtO2 (61 mg, 0.27 mmol)를 혼합물에 첨가하고, H2를 2분 동안 버블링하였다. 반응물을 H2 벌룬 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(2-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
4 M HCl/디옥산 (2.2 mL, 8.97 mmol)을 순수한 tert-부틸 4-(2-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트에 23℃에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 메틸 3-(2-(피페리딘-4-일)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 (24, 250 mg, 98％ 수율)를 수득하였다.
대표적인 실시예 7: 4-(2-(3-히드록시프로필)페닐)피페리딘-4-올 27의 제조.
단계 1: THF 중 3-(2-Br-페닐)프로피온산 (2.0 g, 8.73 mmol)에 0℃에서 LAH (8.73 mL, 8.73 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na2SO4·10H2O의 첨가에 의해 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 여과하고, 농축 건조시켜 1.16 g의 조 생성물 알콜 25 (62％ 수율)를 수득하였다.
단계 2: THF 8 mL 중 25 (0.46 g, 2.14 mmol)에 nBuLi (2.9 mL, 4.28 mmol, 2.0 당량)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 THF 3 mL 중 1-벤질-4-피페리돈 1 (405 mg, 2.14 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반하고, 1시간 내에 -10℃로 가온한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10％ → 60％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 0.154 g의 생성물 26 (22％ 수율)을 수득하였다.
단계 3: 실온에서 MeOH 2 mL 중 26 (90 mg, 0.28 mmol)에 20％ Pd(OH)/C (72 mg, 80％w/w)를 첨가하였다. 반응물을 H2 벌룬 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 57 mg의 생성물 27 (85％ 수율)을 수득하였다.
대표적인 실시예 8: 3-(2-(피페리딘-4-일)페닐)프로판니트릴 히드로클로라이드 28의 합성.
단계 1: 대표적인 실시예 6의 단계 3에서 수득한 tert-부틸 4-(2-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.86 mmol)를 EtOH/H2O (6.0 mL/5 방울) 중에 용해시켰다. KOH (121 mg, 2.16 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중에 용해시키고, 1 M HCl을 사용하여 pH 약 4로 산성화시켰다. 용액을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다.
단계 2: 조 산 (100 mg, 0.30 mmol)을 CH2Cl2 (3.0 mL) 중에 용해시킨 다음, DMF (2 방울)를 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드 (34 μL, 0.36 mmol)를 적가하고, 반응물을 Ar 하에 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. NH4OH (28％)를 반응 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (1 x 20 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다.
단계 3: 조 아미드 (96 mg, 0.29 mmol)를 피리딘 (700 μL) 중에 Ar 하에서 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, POCl3 (28 μL, 0.30 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 23℃로 가온하고, 3시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl (약 1 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 CuSO4 (2 x 15 mL) 및 염수 (1 x 15 mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다.
단계 4: 조 Boc-피페리딘 니트릴에, 4 M HCl/디옥산 (725 μL, 2.90 mmol)을 Ar 하에 23℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 3-(2-(피페리딘-4-일)페닐)프로판니트릴 히드로클로라이드 28을 수득하였다.
대표적인 실시예 9: N-(메틸술포닐)-3-(2-(피페리딘-4-일)페닐)프로판아미드 히드로클로라이드 29의 합성.
대표적인 실시예 8의 단계 1에서 수득한 산 3-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)프로판산 (40 mg, 0.12 mmol) 및 메탄 술폰아미드 (17 mg, 0.18 mmol)를 THF/CH2Cl2 (0.5 mL/1.0 mL) 중에 용해시켰다. DMAP (22 mg, 0.18 mmol) 및 EDC·HCl (35 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다.
대표적인 실시예 10: 3-(2-(4-시아노피페리딘-4-일)페닐)-N-(메틸술포닐)프로판아미드 히드로클로라이드 30의 합성.
대표적인 실시예 5, 단계 3으로부터 수득한 tert-부틸 4-시아노-4-(2-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 카르복실산 tert-부틸 4-시아노-4-(2-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로의 가수분해를 상기 언급된 절차와 유사하게 수행하였다. 아실술폰아미드 형성에 이어서 Boc-탈보호 후에 아민 29를 합성하여 3-(2-(4-시아노피페리딘-4-일)페닐)-N-(메틸술포닐)프로판아미드 히드로클로라이드 30을 수득하였다.
대표적인 실시예 11: 에틸 3-(2-(4-시아노피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 34의 합성.
에틸 3-(2-(4-시아노피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 34 (LC/MS RT (5 min 방법) = 1.19 min. 관찰된 질량: 305.16 (M + H))를 제조하는 절차는 에틸 3-(2-(4-시아노피페리딘-4-일)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 22를 제조하는 데 이용된 대표적인 실시예 5로부터의 절차와 동일하다 (단계 1에서 니트릴 19를 니트릴 31로 대체함).
대표적인 실시예 12: 에틸 5-(4-페닐피페리딘-4-일)펜타노에이트 히드로클로라이드 41의 제조.
단계 1: 실온에서 디클로로메탄 및 트리에틸아민 (11 mmol, 1.6 ml) 중 35 (4.5 mmol, 1.0 g)의 교반 현탁액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (5.4 mmol, 1.2 g)에 이어서 DMAP (0.45 mmol, 55 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc (50 ml)로 희석하고, 물 (2x10 ml), 염수 (10 ml)로 세척한 다음, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물 (1.3 g)을 갈색빛 오일로서 수득하였다. 0℃에서 디클로로메탄 중 상기 조 생성물 (4.5 mmol, 1.2 g)의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DCM 중 1.0 M, 5.0 ml, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 로쉘(Rochelle) 염 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물 36을 미황색 오일 (약 1.2 g)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％, 200 mg, 5 mmol)을 헥산으로 2회 세척한 다음, THF를 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸포스포노 아세테이트 (1 ml, 5.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, THF 중 36의 용액을 첨가하고, 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 바이오타지 (헥산 중 EtOAc: 10~25％) 상에서 정제하여 37을 무색 오일 (0.6 g)로서 수득하였다.
단계 3: 실온에서 EtOAc 중 37 (1.67 mmol, 0.6 g)의 교반 용액에 촉매량의 탄소 상 10％ 팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 기체로 퍼징하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 38 (0.5 g)을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 0℃에서 디클로로메탄 중 38의 용액에 디이소부틸알루미늄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 로쉘 염 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물 39를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 실온에서 DCM 중 39의 교반 용액에 (카르브에톡시메틸렌) 트리페닐포스포란을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 바이오타지 (헥산 중 EtOAc: 10~25％) 상에서 정제하여 40을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: EtOAc 중 40의 교반 용액에 촉매량의 탄소 상 10％ 팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 기체로 퍼징하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였으며, 여기에 1,4-디옥산 중 4.0 M 히드로클로라이드를 첨가하였다. 1시간 후, 용매 및 휘발물을 동결건조에 의해 제거하여 41을 황색빛 오일로서 수득하였다.
대표적인 실시예 13: 플루오린화 시아노페닐피페리딘 (5-플루오로 위치이성질체) tert-부틸 4-시아노-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 48까지의 합성 경로.
단계 1: 실온에서 MeOH (68 mL) 중 42 (1 당량, 17.1 mmol, 2.6 g)에 NaBH4 (1.2 당량, 20.5 mmol, 775 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수성 HCl에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 43 (2.8 g)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 실온에서 CHCl3 (18 mL) 중 43 (1 당량, 17.9 mmol, 2.8 g)에 HBr (22 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 44 (3.3 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: -78℃에서 CH2Cl2 (58 mL) 중 44 (1 당량, 8.67 mmol, 1.9 g)에 BBr3 용액 (1.5 당량, 13 mmol, 13 mL)을 5분에 걸쳐 적가하고, -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄에 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 45 (약 2 g)를 갈색 유성 고체로서 수득하였다.
단계 4: 실온에서 DMF (43 mL) 중 45 (1 당량, 8.5 mmol, 1.75 g)에 NaCN (1.1 당량, 9.30 mmol, 460 mg)을 첨가하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 (3X)에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 46 (1.47 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 실온에서 아르곤 하에 NaH (2.2 당량, 2.05 mmol, 82 mg)에, 교반하면서, DMF (9 mL) 중 46 (1 당량, 0.93 mmol, 225 mg) 및 아민 5 (1.0 당량, 0.93 mmol, 225 mg)의 용액을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (약 10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 (3X)에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (10％ → 20％ → 50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트 (236 mg)를 점착성 갈색 오일로서 수득하였다. 에틸 아세테이트 (9 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량, 0.9 mmol, 370 mg)에 Pd-C (100 mg)를 첨가하고, 반응 용기를 H2로 퍼징하고, H2 분위기 (벌룬) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 48 (250 mg)을 오렌지색 발포체로서 수득하였다.
대표적인 실시예 14: 플루오린화 시아노페닐피페리딘 (3-플루오로 위치이성질체) tert-부틸 4-시아노-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 54까지의 합성 경로.
단계 1: 실온에서 MeCN (107 mL) 중 49 (1 당량, 21 mmol, 3 g)에 BnBr (1.1 당량, 24 mmol, 2.8 mL)에 이어서 K2CO3 (1.5 당량, 32 mmol, 4.4 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 50을 연황색 오일 (5 g)로서 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 MeOH (109 mL) 중 50 (1 당량, 22 mmol, 5 g)에 NaBH4 (1.2 당량, 26 mmol, 0.99 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수성 HCl에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 51 (4.1 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 아르곤 하에 0℃에서 THF (28 mL) 중 51 (1 당량, 4.15 mmol, 963 mg) 및 CCl4 (1.1 당량, 4.56 mmol, 441 uL)에 P(NMe2)3 (1.1 당량, 4.56 mmol, 829 uL)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. TLC로 관찰시 51이 소모된 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 조 잔류물 52를 DMF (15 mL) 중에 용해시키고, NaCN (1.1 당량, 4.56 mmol, 224 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3X)에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 53 (733 mg)을 암적색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 실온에서 아르곤 하에 NaH (2.2 당량, 2.74 mmol, 109 mg)에, 교반하면서, DMF (10 mL) 중 53 (1 당량, 1.24 mmol, 300 mg) 및 5 (1.1 당량, 1.24 mmol, 300 mg)의 용액을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (~10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 (3X)에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (10％ → 20％ → 40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트 (189 mg)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. 에틸 아세테이트 (45 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트 (1 당량, 5 mmol, 1.86 g)에 Pd-C (300 mg)를 첨가하고, 반응 용기를 H2로 퍼징하고, H2 분위기 (벌룬) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 54 (1.45 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
대표적인 실시예 15: 에틸 4-(2-(4-시아노피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)부타노에이트 56의 제조.
단계 1: 실온에서 DMF 중 48 (1 당량, 0.78 mmol, 250 mg) 및 에틸 4-브로모부타노에이트 (1.1 당량, 0.86 mmol, 167 mg)의 교반 용액에 K2CO3 (2.5 당량, 2.34 mmol, 324 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 (3X)에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 55 (151 mg)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 55의 용액 (1 당량, 0.348 mmol, 151 mg)을 HCl/디옥산 (1 mL) 중에서 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 (수성)에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 56 (80 mg)을 연갈색 오일로서 수득하였다.
대표적인 실시예 16: 메틸 4-(2-(4-시아노피페리딘-4-일)벤질옥시)-2,2-디메틸부타노에이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 61의 제조.
파트 A: 분말 수산화칼륨 (3.99 g, 60.5 mmol)을 무수 톨루엔 (100 mL) 중 3,3-디메틸디히드로푸란-2(3H)-온 (2.76 g, 24.2 mmol) 및 2-브로모벤질브로마이드 (13.3 g, 53.2 mmol)에 질소 하에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 분리 깔때기로 옮기고, 1 N 수성 수산화나트륨 (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 에테르 (50 mL, 폐기)로 세척한 다음, pH를 2 N 염산을 사용하여 약 1로 조정하고, 에테르 (3 × 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 화합물 57 (2.10 g, 29％ 수율)을 밝은 갈색 오일로서 단리하였다.
파트 B: 티오닐 클로라이드 (0.83 g, 6.97 mmol)를 메탄올 (75 mL) 중 57 (2.10 g, 6.97 mmol)에 적가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에테르 (100 mL)에 녹인 다음, 물 (25 mL), 포화 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 58 (1.23 g, 56％ 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
파트 C: 플루오린화아연 (159 mg, 1.53 mmol)을 나사식 마개가 있는 두꺼운 시험관에서 무수 DMF (2 mL) 중 58 (646 mg, 2.05 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (75 mg, 0.082 mmol), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (48 mg, 0.164 mmol), 탄산칼륨 (23 mg, 0.164 mmol) 및 트리메틸실릴아세토니트릴 (348 mg, 3.07 mmol)에 한번에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르 (50 mL)로 희석한 다음, 물 (2 × 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 59 (300 mg, 53％ 수율)를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
파트 D: DMF (8 mL) 중 t-부틸 비스(2-클로로에틸)카르바메이트 (572 mg, 2.36 mmol) 및 59 (650 mg, 2.36 mmol)를 DMF (20 mL) 중에 현탁시킨 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％, 208 mg, 5.19 mmol)에 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 30분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 75℃로 3시간 동안 가열하고, 실온으로 다시 냉각시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에테르 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3 × 20 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 60 (683 mg, 65％ 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
파트 E: 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 60 (222 mg, 0.50 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 메틸 4-(2-(4-시아노피페리딘-4-일)벤질옥시)-2,2-디메틸부타노에이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 61을 수득하였다.
대표적인 실시예 17: 에틸 4-(2-(피페리딘-4-일)페닐술폰아미도)부타노에이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 66의 제조.
파트 A: 메틸렌 클로라이드 (27.1 mL) 중 2-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (62, 1.39 g, 5.43 mmol), 에틸-4-아미노부티레이트·HCl (1.27 g, 7.60 mmol) 및 트리에틸아민 (1.54 g, 15.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (3 × 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 술폰아미드 63 (1.67 g, 88％)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
파트 B: tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (264 mg, 0.854 mmol), 화합물 63 (272 mg, 0.776 mmol), Pd(PPh3)4 (44.8 mg, 38.8 umol), 2 M 수성 Na2CO3 (1.17 mL) 및 DME (5.17 mL)의 혼합물을 밀봉된 마이크로웨이브 바이알에 넣고, 80℃에서 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (250 mL)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (3 × 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬(CombiFlash) (40 g, Hex/EtOAc)에 의해 정제하여 순수한 생성물 64 (325 mg, 93％)를 황색 오일로서 수득하였다.
파트 C: 에탄올 (200 mL) 중 화합물 64 (320 mg, 0.708 mmol)의 용액을 질소로 탈기하고, 10％ Pd/C (75.3 mg, 35.4 □mol)를 첨가한 다음, 45 psi에서 밤새 수소화시켰다. 메탄올로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하여 Pd/C를 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 화합물 65 (277 mg, 86％)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
파트 D: 트리플루오로아세트산을 메틸렌 클로라이드 중 65 (2 mL)에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 4-(2-(피페리딘-4-일)페닐술폰아미도)부타노에이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 66을 수득하였다.
대표적인 실시예 18: 에틸 (1R,3R)-메틸 3-(2-(4-시아노피페리딘-4-일)벤질옥시)시클로부탄카르복실레이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 71의 제조.
파트 A: 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％, 8.51 g, 212 mmol)을 DMF (150 mL) 중 67 (10.0 g, 76.2 mmol) 및 t-부틸 비스(2-클로로에틸)카르바메이트 (20.3 g, 83.8 mmol)에 질소 하에 3시간의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 부피를 진공 하에 약 60 mL로 감소시켰다. 포화 염화암모늄 (100 mL)을 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 수성 층을 경사분리하고, 유성 고체 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 녹였다. 반응을 반복하고, 합하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트)에 의해 정제함으로써 68 (15.0 g, 33％ 수율)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
파트 B: 브로민 (0.72 g, 4.49 mmol)을 두꺼운 스크류 마개 시험관에서 물/클로로벤젠의 혼합물 (4:1, 5 mL) 중 68 (300 mg, 1.00 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 6개의 동일한 밀봉된 튜브를 준비하고, 텅스텐 램프로 1시간 동안 조사하였다. 램프를 끄고, 교반을 20분 동안 계속하였다. 조 반응 혼합물을 합하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 티오황산나트륨 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 화합물 69 (0.84 g, 37％ 수율)를 68 (약 15％)로 오염된 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
파트 C: 칼륨 t-부톡시드 (THF 중 1 M, 0.4 mL, 0.4 mmol)를 무수 THF (3.6 mL) 중 메틸 트랜스-3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (52 mg, 0.399 mmol) 및 69 (150 mg, 0.395 mmol)에 적가하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 0.5 M 염산으로 약 2의 pH까지 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물/에틸 아세테이트 (1:1, 20 mL) 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 10 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 70 (36 mg, 21％ 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
파트 D: 트리플루오로아세트산을 메틸렌 클로라이드 중 70 (2 mL)에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 (1R,3R)-메틸 3-(2-(4-시아노피페리딘-4-일)벤질옥시)시클로부탄카르복실레이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 71을 수득하였다.
대표적인 실시예 19: 에틸 tert-부틸 4-(2-(4-히드록시피페리딘-4-일)페네톡시)부타노에이트 75의 제조.
파트 A: n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 65.2 mL, 104 mmol)을 에테르/THF의 혼합물 (1:1, 150 mL) 중 72 (10 g, 49.7 mmol)에 -78℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 교반을 -78℃에서 3시간 동안 계속하였다. 에테르/THF의 혼합물 (1:1, 50 mL) 중 1-벤질-4-피페리돈 (10.2 g, 53.6 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 첨가가 완결된 후에 반응물을 실온으로 4시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 빙냉수 (200 mL)로 켄칭한 다음, 에테르 (3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매의 부피를 진공 하에 80％만큼 감소시켰으며, 이 때 백색 고체가 침전되었다. 나머지 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, 백색 고체를 여과하여 73 (7.00 g, 46％ 수율)을 결정질 고체로서 수득하였다.
파트 B: 18-크라운-6 (896 mg, 3.39 mmol)을 무수 THF (25 mL) 중 73 (480 mg, 1.54 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 실온으로 1.5시간에 걸쳐 가온되도록 한 다음, 교반을 추가로 20시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 74 (50 mg, 7％ 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
파트 C: 메탄올 (4 mL) 중 수산화팔라듐 (25 mg) 및 74 (66 mg, 0.145 mmol)의 용액을 수소 벌룬 하에 6시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 75 (55 mg, 정량적)를 투명한 오일로서 수득하였다.
아미드 형성, 측쇄 변형, 및 에스테르 형성 또는 가수분해를 위한 대표적인 절차
(2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르복실산 76의 제조는 이전 공보 (US 2008/0004287 A1)에 기재되어 있다. (2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르복실산 77을 76과 유사한 방식으로 CF3-니코틴산 대신에 상업적으로 이용가능한 CF3-피콜린산을 사용하여 제조하였다.
(2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-3-카르복실산 76-A의 제조는 이전 공보 (US 2008/0004287 A1)에 기재되어 있다. (2R,3S)-2-프로필-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)피페리딘-3-카르복실산 77-A를 산 76-A와 유사한 방식으로 CF3-니코틴산 대신에 상업적으로 이용가능한 CF3-피콜린산을 사용하여 제조하였다.
일반적 절차 1:
대표적인 실시예 20: (2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐 클로라이드 78 및 (2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐 클로라이드 79의 합성
DCM (10 mL) 중 산 77 (1.71 mmol, 0.9 g)의 0℃ 용액에 옥살릴클로라이드 (2 당량, 3.5 mmol, 0.3 mL)에 이어서 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 농축 건조시키고, 고진공 하에 보관하였다. 생성된 (2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐 클로라이드 78을 추가 정제 없이 사용하였다.
(2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐 클로라이드 79를 유사한 방식으로 산 77 대신에 출발 물질로서 산 76을 사용하여 제조하였다.
일반적 절차 2:
대표적인 실시예 21: 4-(2-히드록시페닐)-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴 80 및 4-(2-히드록시페닐)-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴 81의 합성
DCM (100 mL) 중 페놀 8 (1.36 gm, 5.69 mmol, 1.5 당량)에 DIPEA (10 당량, 7 mL)에 이어서 산 클로라이드 79 (2 gm, 1 당량, 4.54 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 염화암모늄, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10％ → 80％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2.49 g의 중간체 80을 수득하였다. 중간체 81을 유사한 방식으로 산 클로라이드 79 대신에 출발 물질로서 산 클로라이드 78을 사용하여 제조하였다.
일반적 절차 3:
대표적인 실시예 22: (4-히드록시-4-(2-히드록시페닐)피페리딘-1-일)((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-일)메타논 82 및 (4-히드록시-4-(2-히드록시페닐)피페리딘-1-일)((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-일)메타논 83의 합성.
DMF (100 mL) 및 DIPEA (5 당량, 12.4 mL) 중 피페리딘 3 (1.5 당량, 22.5 mmol, 4.4 g)의 -50℃ 내부 온도 용액에 산 클로라이드 78 (15 mmol)의 DMF 용액 (100 mL)을 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 23℃로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 N HCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10％ → 60％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 7.6 g (74％ 수율)의 중간체 83을 백색 발포체로서 수득하였다. 중간체 82를 유사한 방식으로 산 클로라이드 78 대신에 출발 물질로서 산 클로라이드 79를 사용하여 제조하였다.
대표적인 실시예 23: (4-히드록시-4-(2-메르캅토페닐)피페리딘-1-일)((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-일)메타논 85의 합성.
단계 1: 산 클로라이드 78 (2 mmol)을 DCM (10 mL) 중에 희석하고, DIPEA (1 mL)에 이어서 피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (3 mmol, 400 mg)를 첨가하였다. 15' 후, MS MS 분석은 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 C18 칼럼에 의해 물 중 60-95％ CH3CN을 사용하여 10분에 걸쳐 정제하였다. 생성물을 동결건조시켜 63％의 1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-온 84를 수득하였다.
단계 2; THF (5 mL) 중 브로모티오페놀 (0.6 g, 3 mmol)의 -78℃ 용액에 n-BuLi (6 mmol, 2.4 mL)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 84 (THF 중 2 mmol)에 -78℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, NH4Cl을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 40 g, 헥산 중 20-100％ EtOAc에 의해 정제하여 390 mg의 85 (30％ 수율)를 수득하였다.
일반적 절차 4: 대표적인 실시예 24: 3-(2-(1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)프로판산 A135의 합성.
76 (80 mg, 0.16 mmol) 및 3-(2-(피페리딘-4-일)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 24 (66 mg, 0.20 mmol)를 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. HATU (119 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA (280 μL, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOH (1 mL) 중에 용해시켰다. KOH (26 mg, 0.47 mmol) 및 물 (5 방울)을 첨가하고, 반응물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 H2O (3 mL) 중에 용해시키고, 수성 1 M HCl을 사용하여 pH 약 4로 산성화시켰다. 조 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(2-(1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)프로판산 A135를 수득하였다.
대표적인 실시예 25: 3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)프로판산 A136의 합성.
76과 3-(2-(4-시아노피페리딘-4-일)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 22의 아미드 커플링에 이어서 가수분해를 일반적 절차 4에 따라 수행하였다. 역상 정제용 HPLC로 정제하여 3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)프로판산 A136을 수득하였다.
대표적인 실시예 26: 4-(2-(3-히드록시프로필)페닐)-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴 A138의 합성.
산 A136 3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)프로판산 (10 mg, 13.3 μmol)을 THF (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, BH3·THF (30 μL, 27.9 μmol)를 Ar 하에 적가하였다. 반응물을 23℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaOH로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(2-(3-히드록시프로필)페닐)-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴 A138을 수득하였다.
대표적인 실시예 27: 3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)프로판산 A139의 합성.
아미드 결합 형성을 일반적 절차 2에 의해 수행하였다. 이어서, 에스테르의 카르복실산으로의 가수분해를 일반적 절차 4에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)프로판산 A139를 수득하였다.
대표적인 실시예 28: 5-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)펜탄산 A141의 합성.
단계 1: CH2Cl2 (2.0 mL) 중 DMSO (69 μL, 0.98 mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 옥살릴클로라이드 (46 μL, 0.49 mmol)를 혼합물에 첨가하고, -78℃에서 10분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (1.0 mL) 중 알콜 A139 4-(2-(3-히드록시프로필)페닐)-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴 (180 mg, 0.24 mmol) [3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)프로판산으로부터 4-(2-(3-히드록시프로필)페닐)-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 절차에 따라 수득함]의 용액을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. Et3N (204 μL, 1.46 mmol)을 -78℃에서 천천히 첨가하고, 23℃로 가온하였다. 반응물을 23℃에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 (1 x 15 mL) 및 염수 (1 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 알데히드를 수득하였다.
단계 2: NaH (미네랄 오일 중 60％, 10 mg, 0.26 mmol)를 헥산 (2x)으로 세척하고, Ar 하에서 유지하였다. THF (2.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸 포스포노아세테이트 (56 μL, 0.28 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 추가로 교반하였다. THF (1.0 mL) 중 조 알데히드 (172 mg, 0.23 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 23℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl (2 mL)로 켄칭하고, 용액을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 20％ → 50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에논을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 수소화에 이어서 에스테르의 카르복실산으로의 가수분해를 상기 나타낸 바와 유사하게 수행하였다. 역상 정제용 HPLC로 정제하여 5-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)펜탄산 A141을 수득하였다.
대표적인 실시예 29: (4-(2-(2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)페닐)피페리딘-1-일)((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-일)메타논 A133의 합성.
아민 28 (26 mg, 0.10 mmol)을 DMF (0.5 mL) 중에 용해시키고, 일반적 절차 4에 따라 산 76과 반응시켰다. 수득한 니트릴 (10 mg, 14.2 μmol)을 i-PrOH/H2O (50 μL/150 μL) 중에 용해시켰다. NaN3 (1.0 mg, 15.6 μmol) 및 ZnBr2 (3.0 mg, 14.2 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 1 M HCl (5 방울)로 켄칭한 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (4-(2-(2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)페닐)피페리딘-1-일)((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-일)메타논을 수득하였다.
대표적인 실시예 30: N-(메틸술포닐)-3-(2-(1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)프로판아미드 A134의 합성.
N-(메틸술포닐)-3-(2-(피페리딘-4-일)페닐)프로판아미드 히드로클로라이드 29 (13 mg, 42.5 μmol)를 중간체 79를 사용하여 일반적 절차 2에 기재된 바와 같이 사용하였다. 반응물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 정제용 HPLC로 정제하여 N-(메틸술포닐)-3-(2-(1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)프로판아미드 A134를 수득하였다.
대표적인 실시예 31: 3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(메틸술포닐)프로판아미드 A137의 합성.
76과 3-(2-(4-시아노피페리딘-4-일)페닐)-N-(메틸술포닐)프로판아미드 히드로클로라이드 30의 아미드 커플링을 일반적 절차 4에 의해 수행하였다. 역상 정제용 HPLC로 정제하여 3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)-N-(메틸술포닐)프로판아미드 A137을 수득하였다.
대표적인 실시예 32: 3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)프로판산 A140의 합성.
77과 3-(2-(4-시아노피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 34의 아미드 커플링에 이어서 가수분해를 일반적 절차 4에 따라 단계 1에서 76 대신에 77을 사용하여 수행하였다. 역상 정제용 HPLC로 정제하여 3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)프로판산 A140을 수득하였다.
대표적인 실시예 33: 5-(4-페닐-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)펜탄산 A81의 합성.
단계 1: 77과 9 (0.2 mmol, 70 mg)의 아미드 커플링을 일반적 절차 4에 따라 단계 1에서 산 76 대신에 산 77을 사용하여 수행하였다. 조 생성물을 바이오타지 (헥산 중 EtOAc: 25~50％) 상에서 정제하여 에틸 5-(4-페닐-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)펜타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에탄올 중 에틸 5-(4-페닐-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)펜타노에이트에 2.0 M NaOH 수용액을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 중에 재용해시키고, 6 N HCl을 사용하여 PH 약 4로 산성화시킨 다음, EtOAc (2x30 ml)로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 길슨(Gilson) 상에서 정제하고, 디옥산 중 4.0 M HCl (2~3 방울)로 처리하고, 동결건조시켜 5-(4-페닐-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)펜탄산 A81을 백색 고체로서 수득하였다.
일반적 절차 5:
대표적인 실시예 34: 4-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)부탄산 A91의 합성.
단계 1: DMF 5 mL 중 중간체 82 (상기 언급된 일반적 절차 3에 따라 제조됨, 300 mg, 0.44 mmol)에 K2CO3 (608 mg, 4.4 mmol, 10 당량)에 이어서 에틸 4-브로모부티레이트 (94 uL, 0.66 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. SiO2 칼럼에 의해 헥산 중 10~40％ EtOAc의 구배를 이용하여 정제함으로써 0.246 g의 에틸 4-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)부타노에이트 86을 수득하였다.
단계 2: MeOH 중 86 (40 mg, 0.05 mmol, 1 당량)에 KOH (3.5 N, 5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 65℃가 되도록 한 다음, 23℃로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC 정제에 의해 (C18, CH3CN/H2O, 70％ → 100％ CH3CN) 37 mg (100％ 수율)의 생성물 A91을 수득하였다.
대표적인 실시예 35: 디메틸 3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)프로필포스포네이트 A85의 합성.
단계 1: 트리메틸 포스페이트 (2.38 ml, 20.1 mmol)에 디브로모프로판 (10.2 ml, 5 당량, 0.105 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 150℃가 되도록 하였다. 휘발물을 증발시키고, 과잉 디브로마이드를 증류에 의해 제거하였다. 4.5 g의 디메틸 3-브로모프로필포스포네이트 87을 단리하였다 (98％ 수율).
단계 2: NaH (2 당량)를 중간체 80 (일반적 절차 2에서 제조됨, 60 mg, 0.086 mmol)의 DMF (2 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 10분 동안 교반하였다. 여기에 87 (3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 60℃가 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (40분에 걸쳐 10％ → 100％ 아세토니트릴/물 (0.1％ TFA). 10 mL/분의 유량)에 의해 C18, 10 마이크로미터 (19x250 mm) 칼럼을 사용하여 정제하였다. 샘플을 동결건조시켜 42 mg의 생성물 A85를 수득하였다.
일반적 절차 6:
대표적인 실시예 36: 3-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)프로필포스폰산 A89의 합성.
DMF (5 mL) 중에 용해시킨 중간체 83 (상기 언급된 일반적 절차 3에 따라 제조됨, 120 mg, 1 당량)에 브로모 포스포네이트 87 (1.5 당량) 및 탄산칼륨 (10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 휘발물을 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (40분에 걸쳐 10％ → 100％ 아세토니트릴/물 (0.1％ TFA). 10 mL/분의 유량)에 의해 C18, 10 마이크로미터 (19x250 mm) 칼럼을 사용하여 정제하였다. 샘플을 동결건조시켜 66 mg의 생성물 A89를 수득하였다.
대표적인 실시예 37: 4-(2-(4-플루오로-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)부탄산 A95의 합성.
단계 1: 0℃에서 DCM 중 에틸 4-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)부타노에이트 86 (40 mg, 0.05 mmol, 1 당량)에 DAST (7.4 uL, 0.06 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. HPLC 정제 (C18, CH3CN/H2O, 60％ → 90％ CH3CN)에 의해 38 mg (99％ 수율)의 에스테르 에틸 4-(2-(4-플루오로-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)부타노에이트 88을 수득하였다.
단계 2: MeOH 1.0 mL 중 에스테르 88 (38 mg, 0.047 mmol)에 수성 KOH (0.2 mL, 0.71 mmol, 15 당량)를 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 더 적게 농축시키고, EtOAc 3 mL를 첨가하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 수성 1 N HCl을 사용하여 PH=3.5로 산성화시켰다. EtOAc 층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 36 mg의 생성물 A95 (100％ 수율)를 수득하였다.
대표적인 실시예 38: 4-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-2,2-디메틸부탄산 A11의 합성.
단계 1: 무수 DCM 10 mL 중 알파,알파-디메틸-감마-부티로락톤 (1.49 g, 13.05 mmol)에 BBr3 (3.7 mL, 13.7 mmol, 1.05 당량)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 추가로 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 수성 Na2S2O4, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100％ DCM)에 의해 정제하여 1.9 g (68％ 수율)의 메틸 4-브로모-2,2-디메틸부타노에이트 89를 수득하였다.
단계 2: 89를 일반적 절차 6에 기재된 바와 같이 반응시켜 4-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-2,2-디메틸부탄산을 수득하였다. 4-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-2,2-디메틸부탄산의 가수분해를 일반적 절차 5, 단계 2에 기재된 바와 같이 수행하여 A11을 수득하였다.
대표적인 실시예 39: 5-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-2,2-디메틸펜탄산 A102의 합성.
단계 1: THF 70 mL 중 디이소프로필아민 (14.35 mL, 0.102 mol)의 0℃ 용액에 n-BuLi (68 mL, 0.102 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 0~5℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, 에틸 이소부티레이트 (13.7 mL, 0.102 mol, 1 당량)를 적가하고, 교반을 -78℃에서 1시간 동안 유지하였다. 1,3-디브로모프로판 (1.01 당량, 10.5 mL)을 -78℃에서 적가하고, 교반을 -78℃에서 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응물을 23℃로 2시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 용액에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 23 g을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5％ → 30％ EtOAc)에 의해 정제하여 17.4 g (73％ 수율)의 에틸 5-브로모-2,2-디메틸펜타노에이트 90을 수득하였다.
단계 2: 90을 일반적 절차 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 A102를 수득하였다.
대표적인 실시예 40: 1-(3-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-{3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)시클로부탄카르복실산 A86의 합성.
단계 1: 대표적인 실시예 A102에 기재된 절차를, 단계 1에서 에틸 이소부티레이트 대신에 에틸 시클로부탄카르복실레이트를 사용하여 이용함으로써 에틸 1-(3-브로모프로필)시클로부탄카르복실레이트 91을 제조하였다.
단계 2: 91을 일반적 절차 6에 기재된 바와 같이 중간체 83과 반응시켜 에틸 1-(3-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)시클로부탄카르복실레이트를 수득하였다. 에틸 1-(3-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)시클로부탄카르복실레이트의 가수분해를 일반적 절차 5, 단계 2에 기재된 바와 같이 수행하여 A86을 수득하였다.
대표적인 실시예 41: 1-(3-(2-(4-메톡시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)시클로부탄카르복실산 A131의 합성.
0℃에서 THF 중 대표적인 실시예 40에서 제조한 A86 (0.15 g, 0.18 mmol)에 NaH (35 mg, 1.5 mmol, 8 당량)를 첨가하였다. 5분 후, MeI (45 uL, 0.72 mmol, 4 당량)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(3-(2-(4-메톡시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)시클로부탄카르복실산을 수득하였다. 1-(3-(2-(4-메톡시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)시클로부탄카르복실산의 가수분해를 일반적 절차 5, 단계 2에 기재된 바와 같이 수행하고, HPLC 정제 (C18, CH3CN/H2O, 60％ → 90％ CH3CN)한 후, 39.6 mg (26％ 수율)의 생성물 A131을 수득하였다.
대표적인 실시예 42: 1-(3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)부틸)시클로부탄카르복실산 A22의 합성.
단계 1: THF (100 mL) 중 DIPA (14.3 mL, 102 mmol)의 0℃ 용액에 n-BuLi (2.5 M, 102 mmol)를 첨가하였다. Rx를 30-45분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 에틸 시클로부탄 카르복실레이트 (102 mmol, 1 당량)를 천천히 첨가하고, 약 30분 동안 엔올레이트가 형성되도록 하였다. -78℃에서, 상기 엔올레이트를 1,3-디브로모부탄 (2 당량, 200 mmol)에 붓고, Rx를 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 3시간 후, NH4Cl을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 25 g을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0％ → 10％ EtOAc)에 의해 정제하여 11 g (42％ 수율)의 라세미 에틸 1-(3-브로모부틸)시클로부탄카르복실레이트 92를 수득하였다.
단계 2: 에틸 1-(3-브로모부틸)시클로부탄카르복실레이트 92를 일반적 절차 5에 기재된 바와 같이, 단계 1에서 중간체 82 대신에 중간체 80을 사용하여 이용하였다. 에틸 1-(3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)부틸)시클로부탄카르복실레이트를 일반적 절차 5, 단계 2의 조건에 따라 가수분해하여 A22를 2가지 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
대표적인 실시예 43: 1-(3-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)부틸)시클로부탄카르복실산 A21의 합성.
화합물 A21을 대표적인 실시예 42의 화합물 A22와 유사한 방식으로 일반적 절차 3의 중간체 83으로 출발하여 합성하였다.
대표적인 실시예 44: 1-((R)-3-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)부틸)시클로부탄카르복실산 A31의 합성.
단계 1: Et3N (14 mL, 1.3 당량)을 함유하는 (S)-(+)-1,3-부탄올 (7 g, 77.6 mmol)의 0℃ DCM (100 mL) 용액에 TsCl (1.05 당량, 15 g)의 DCM 용액 (60 mL)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 18시간 후, DCM 층을 1.0 N HCl (X2), 이어서 NaHCO3, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 조 오일 15 g으로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10％ → 40％ EtOAc)에 의해 정제하여 13 g (69％ 수율)의 (S)-3-히드록시부틸 4-메틸벤젠술포네이트 94를 수득하였다.
단계 2: 아세톤 (10 mL) 중 94 (4 mmol, 1 g)의 RT 용액에 NaI (5 당량, 20 mmol, 3 g)를 첨가하고, 반응물을 환류시켰다. 2시간 후, TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 불용성 물질을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. EtOAc 층을 NaHCO3에 이어서 Na2S2O3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10％ → 50％ EtOAc)에 의해 정제하여 0.7 g (88％ 수율)의 (S)-4-아이오도부탄-2-올 95를 수득하였다.
단계 3: DCM (10 mL) 중 알콜 95 (2.5 mmol, 0.5 g)의 0℃ 용액에 DIPEA (5 mmol, 0.83 ml)에 이어서 CH3SO2Cl (1.2 당량, 3 mmol, 0.25 mL)을 첨가하였다. 10분 후, TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물 및 EtOAc에 부었다. HCl (1.0 N) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10％ → 50％ EtOAc)에 의해 정제하여 0.64 g (92％ 수율)의 (S)-4-아이오도부탄-2-일 메탄술포네이트 96을 수득하였다.
단계 4: THF 43 mL 중 디이소프로필아민 (9.1 mL, 65 mmol)의 용액에 n-BuLi (26 mL, 65 mmol)를 0℃에서 천천히 (5분) 첨가하였다. 혼합물을 0~5℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후 (10분), 에틸시클로부탄카르복실레이트 (8 mL, 59.6 mmol, 1.1 당량)를 적가하고, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 엔올레이트를 THF 100 mL 중 (S)-4-아이오도부탄-2-일 메탄술포네이트 96 (15 g, 54 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 냉각조를 제거하여 반응물이 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 30분 후, 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해, 먼저 헥산 중 5％ → 30％ EtOAc)에 이어서 (100％ DCM → 98％ DCM/2％ EtOAc)를 사용하여 정제함으로써 5.3 g (36％ 단리 수율)의 (S)-에틸 1-(3-(메틸술포닐옥시)부틸)시클로부탄카르복실레이트 97을 수득하였다.
단계 5: 97을 일반적 절차 6에 기재된 바와 같이 반응시켜 에틸 1-((R)-3-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)부틸)시클로부탄카르복실레이트를 수득하였다. 에틸 1-((R)-3-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)부틸)시클로부탄카르복실레이트의 가수분해를 일반적 절차 5, 단계 2에 기재된 바와 같이 수행하여 A31을 수득하였다.
대표적인 실시예 45: 1-((S)-3-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)부틸)시클로부탄카르복실산 A32의 합성.
화합물 A32는 실시예 A31의 제조와 유사한 순서로, 대표적인 실시예 44, 단계 1에서의 (S)-(+)-1,3-부탄올 93 대신에 (R)-(-)-1,3-부탄올로부터 제조할 수 있었다.
대표적인 실시예 46: 1-(2-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)시클로부탄카르복실산 A88의 합성.
단계 1: 대표적인 실시예 40, 단계 1에 기재된 절차를 1,3-디브로모프로판 대신에 1,3-디브로모에탄을 사용하여 이용함으로써 에틸 1-(2-브로모에틸)시클로부탄카르복실레이트 98을 제조하였다.
단계 2: 98을 일반적 절차 6에 따라 중간체 83 대신에 중간체 81을 사용하여 반응시킴으로써 에틸 1-(2-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)시클로부탄카르복실레이트를 수득하였다. 에틸 1-(2-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)에틸)시클로부탄카르복실레이트의 가수분해를 일반적 절차 5, 단계 2에 기재된 바와 같이 수행하여 A88을 수득하였다.
대표적인 실시예 47: (4-(2-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로폭시)페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-일)메타논 A84의 합성.
중간체 82를 일반적 절차 5, 단계 1에 따라 상업적으로 이용가능한 4-(2-브로모에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸과 반응시켜 A84를 수득하였다.
대표적인 실시예 48: (1R,3S)-3-((2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)시클로펜탄카르복실산 A23의 합성.
단계 1: (1S,3R)-3-(메톡시카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (15.9 gm, 92.3 mmol, 1 당량)을 무수 THF (250 mL) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 상기 물질에 보란 디메틸 술피드 착체 (THF 중 2 M 용액, 1.66 당량, 147.7 mmol, 74 mL)를 첨가하고, 교반을 온도가 0℃로 상승하도록 하면서 1시간 동안 유지하고, 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 1 M KH2PO4를 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 추가로 20분 동안 교반하고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (헥산 중 10％ → 80％ EtOAc)를 사용하여 정제함으로써 13 g의 (1R,3S)-메틸 3-(히드록시메틸)시클로펜탄카르복실레이트 99를 수득하였다.
단계 2: DCM 60 mL 중 99 (6.6 gm, 50 mmol, 1 당량)의 0℃ 용액에 트리페닐 포스핀 (60 mmol, 1.2 당량, 15.72 gm)에 이어서 탄소 테트라브로마이드 (60 mmol, 1.2 당량, 19.86 gm)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 온도가 실온으로 상승하도록 하면서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에테르/DCM (1:1, 20 ml)으로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (헥산 중 5％ → 20％ EtOAc)를 사용하여 정제함으로써 3.5 g의 (1R,3S)-메틸 3-(브로모메틸)시클로펜탄카르복실레이트 100을 수득하였다.
단계 3: 100을 일반적 절차 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 A23을 수득하였다.
대표적인 실시예 49: 2-((1S,3R)-3-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)시클로펜틸)아세트산 A117의 합성.
단계 1: 0℃에서 DCM 10 mL 중 (1S,3R)-(3-히드록시-시클로펜틸)아세트산 메틸 에스테르 (2.0 g, 12.6 mmol)에 PPh3 (3.49 g, 13.3 mmol, 1.05 당량)에 이어서 CBr4 (4.41 g, 13.3 mmol, 1.05 당량)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 박층 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 (헥산 중 15％ EtOAc)를 사용하여 정제함으로써 1.96 g의 메틸 2-((1R,3S)-3-브로모시클로펜틸)아세테이트 101을 수득하였다.
단계 2: 101을 일반적 절차 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 A117을 수득하였다.
대표적인 실시예 50: (1S,4r)-4-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)시클로헥산카르복실산 A112의 합성.
화합물 A112를 대표적인 실시예 49에 기재된 절차에 따라 단계 1에서 (1S,3R)-(3-히드록시-시클로펜틸)아세트산 메틸 에스테르 대신에 트랜스-에틸 4-히드록시-시클로헥산카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
대표적인 실시예 51: (1S,3S)-3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)시클로펜탄카르복실산 A40의 합성.
단계 1: DCM (10 mL) 중 (1S,3R)-메틸 3-히드록시시클로펜탄카르복실레이트 (10 mmol, 1.45 g)의 0℃ 용액에 DIPEA (15 mmol, )에 이어서 CH3SO2Cl (1.2 당량, 12 mmol, 0.93 mL) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 NH4Cl, 이어서 HCl (0.5 N), 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 102를 황색빛 오일로서 수득하였으며, 이를 단계 2에 그대로 사용하였다.
단계 2: 102를 일반적 절차 6에 따라 중간체 83 대신에 중간체 81을 사용하여 반응시켰다. 가수분해를 일반적 절차 5, 단계 2에 기재된 바와 같이 수행하여 A40을 수득하였다.
대표적인 실시예 52: (1R,3R)-3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)시클로펜탄카르복실산 A36의 합성.
화합물 A36을 대표적인 실시예 51에 기재된 절차에 따라 단계 1에서 (1S,3R)-메틸 3-히드록시시클로펜탄카르복실레이트 대신에 (1R,3S)-메틸 3-히드록시시클로펜탄카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
대표적인 실시예 53: (1R,3R)-3-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)시클로펜탄카르복실산 A34의 합성.
화합물 A34를 대표적인 실시예 52에 기재된 절차에 따라 중간체 81 대신에 중간체 83을 사용하여 제조하였다.
대표적인 실시예 54: 산 (1R,3R)-3-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)시클로펜탄카르복실산 A80의 합성.
화합물 A80을 대표적인 실시예 53에 기재된 절차에 따라 중간체 83의 제조에 사용된 산 77 대신에 산 77-A를 사용하여 제조하였다.
대표적인 실시예 55: (1R,3R)-3-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-N-(메틸술포닐)시클로펜탄카르복스아미드 A127의 합성.
DCM/DMF 중 A34 (40 mg, 0.050 mmol)에 메탄술폰아미드 (33 mg, 0.35 mmol, 7 당량), HATU (23 mg, 0.060 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA (0.050 mL, 0.30 mmol, 6 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (60-90-40％ 아세토니트릴/물 (0.1％ TFA 함유, 35분))에 의해 15 ml/분의 유량으로 선파이어(sunfire) 정제용 C18 칼럼, 10 마이크로미터 (19x250 mm)를 사용하여 정제하였다. 잔류물을 동결건조시켜 19 mg의 생성물 A127 (43％ 수율)을 수득하였다.
대표적인 실시예 56: (1S,3R)-3-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-1-메틸시클로펜탄카르복실산 A46 및 (1R,3R)-3-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-1-메틸시클로펜탄카르복실산 A47의 합성.
단계 1: DMF (10 mL) 중 (1S,3S)-메틸 3-히드록시시클로펜탄카르복실레이트 (23.7 mmol, 3.45 g)의 RT 용액에 이미다졸 (2.5 당량, 60 mmol, 4 g)에 이어서 TBDMSCl (1.2 당량, 4.3 g)을 첨가하였다. 24시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, HCl (1.0 N, 2회)에 이어서 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5％ EtOAc)에 의해 정제하여 6 g의 103 (100％ 수율)을 수득하였다.
단계 2: 에스테르 (3.23 g, 12.5 mmol)의 -78℃ 용액에 새로이 제조한 LDA 15 mmol (23 mL)을 첨가하였다. 30분 후, MeI (5 당량)를 적가하였다. 첨가한 후, 반응물을 1시간 동안 교반 하에 두고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0％ → 5％ EtOAc)에 의해 정제하여 2.67 g (71％ 수율)의 트랜스-104 및 시스-104를 2가지 부분입체이성질체의 분리할 수 없는 혼합물 (3.4 (트랜스-104) / 1 (시스-104) 비율)로서 수득하였다.
단계 3: THF (30 ml) 중 부분입체이성질체 혼합물 트랜스-104 및 시스-104 (10 mmol, 2.65 g)의 0℃ 용액에 TBAF (1.2 당량, 12 mmol, 12 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물, HCl (1.0 N) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0％ → 5％ EtOAc)에 의해 정제하여 1.3 g (83％)의 트랜스-105 및 시스-105를 2가지 부분입체이성질체의 분리할 수 없는 혼합물로서 수득하였다.
단계 4: 화합물 트랜스-106 및 시스-106을 대표적인 실시예 51에 기재된 절차에 따라 단계 1에서 (1S,3R)-메틸 3-히드록시시클로펜탄카르복실레이트 대신에 트랜스-105 및 시스-105를 사용하여 제조하였다. 화합물 트랜스-106 및 시스-106을 단계 5를 위해 2가지 부분입체이성질체의 약 3.4/1 비율의 혼합물로서 사용하였다.
단계 5: 혼합물 트랜스-106 및 시스-106을 일반적 절차 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 A46 및 A47을 2가지 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였고, 이를 역상 HPLC에 의해 C18 선파이어 정제용 10 마이크로미터 (18x250) 칼럼 (15 mL/분의 유량에서 30분에 걸쳐 물 중 70％-100％ CH3CN)을 사용하여 분리할 수 있었다. 제1 피크 (부수)는 A47이었고, 제2 피크 (주요)는 A46이었다.
대표적인 실시예 57: 1-(3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)시클로프로판카르복실산 A122의 합성.
단계 1: 0℃에서 THF 중 tert-부탄올 (1.16 g, 15.6 mmol)의 용액에 n-BuLi (10.4 mL, 15.6 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 107 (1.5 mL, 16.4 mmol, 1.05 당량)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시켜 1.91 g (86％ 수율)의 조 생성물 107을 수득하였다.
단계 2: THF 20 mL 중 디이소프로필아민 (2.06 mL, 14.7 mmol)의 용액에 0℃에서 n-BuLi (9.4 mL, 14.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0~5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, -78℃에서 THF 5 mL 중 107 (1.91 g, 13.4 mmol)의 용액을 천천히 첨가한 다음, 1,3-디브로모프로판 (2.7 mL, 26.8 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반하고, 실온으로 4시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 수용액 NH4Cl에 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10％ EtOAc)에 의해 정제하여 1.08 g의 109를 수득하였다.
단계 4: 109를 일반적 절차 6에 따라 중간체 83 대신에 중간체 81을 사용하여 반응시킴으로써 tert-부틸 1-(3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)프로필)시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다. DCM 중 상기 중간체 (12 mg, 0.014 mmol)에 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (선파이어 정제용 C18, 10 마이크로미터 (19x250 mm)를 사용하여 15 ml/분의 유량으로 40-90-40％ 아세토니트릴/물 (0.1％ TFA 함유, 35분))에 의해 정제하였다. 잔류물을 동결건조시켜 7 mg의 생성물 A122 (61％ 수율)를 수득하였다.
대표적인 실시예 58: 2-(1-((2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)메틸)시클로프로필)아세트산 A128의 합성.
단계 1: EtOH 중 1-(히드록시메틸)시클로프로판아세토니트릴 110 (5.0 g, 44.9 mmol)에 수성 KOH (56 mL, 56 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 나머지 수용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 수성 HCl을 적가하여 pH 약 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 5.35 g의 생성물 111 (92％ 수율)을 수득하였다.
단계 2: EtOH 중 2-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)아세트산 111 (5.35 g, 41.1 mmol)에 진한 황산 (1.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 포화 수성 NaHCO3 35 mL를 냉각된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 6.17 g의 생성물 113 (95％ 수율)을 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 DCM 5 mL 중 에틸 2-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)아세테이트 113 (1.0 g, 6.3 mmol)에 DIPEA (1.8 mL, 10.7 mmol, 1.7 당량)에 이어서 MsCl (0.73 mL, 9.48 mmol, 1.5 당량)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 1.33 g의 114 (89％ 수율)를 수득하였다.
단계 4: 에틸 2-(1-((메틸술포닐옥시)메틸)시클로프로필)아세테이트 114를 일반적 절차 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 A128을 수득하였다.
대표적인 실시예 59: (S)-4-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-3-메틸부탄산 A130의 합성.
단계 1: 무수 DCM 10 mL 중 (S)-베타-메틸-감마-부티로락톤 (1 g, 9.99 mmol)에 BBr3 (10.5 mL, 10.5 mmol, 1.05 당량)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 0℃에서 MeOH (2 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 포화 수성으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 Na2S2O4에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 1.0 g의 조 생성물 115 (51％ 수율)를 수득하였다.
단계 2: (S)-메틸 4-브로모-3-메틸부타노에이트 115를 일반적 절차 5에 기재된 바와 같이 반응시켜 A130을 수득하였다.
대표적인 실시예 60: 4-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)펜탄산 A92의 합성.
단계 1: 중간체 116의 제조를 대표적인 실시예 59, 단계 1에 따라 (S)-베타-메틸-감마-부티로락톤 대신에 감마-발레로락톤을 사용하여 수행하였다.
단계 2: 중간체 82를 일반적 절차 5에 따라 메틸 4-브로모펜타노에이트 116과 반응시켜 A92를 수득하였다.
대표적인 실시예 61: 4-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)니코티노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)펜탄산 A106의 합성.
단계 1: 중간체 117의 제조를 대표적인 실시예 59, 단계 1에 따라 (S)-베타-메틸-감마-부티로락톤 대신에 알파-메틸-감마-부티로락톤을 사용하여 수행하였다
단계 2: 중간체 82를 일반적 절차 5에 따라 메틸 4-브로모-2-메틸부타노에이트 117과 반응시켜 A106을 수득하였다.
대표적인 실시예 62: 1-(3-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐티오)프로필)시클로부탄카르복실산 A50의 합성.
화합물 A50을 대표적인 실시예 40에 기재된 절차에 따라 단계 2에서 중간체 83 대신에 대표적인 실시예 23의 중간체 85를 사용하여 제조하였다.
대표적인 실시예 63: 4-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-2,2,3,3,4,4-헥사듀테로부탄산 A18의 합성.
단계 1: 중간체 119의 제조를 대표적인 실시예 59, 단계 1에 따라 (S)-베타-메틸-감마-부티로락톤 대신에 감마-부티로락톤-d6을 사용하여 수행하였다.
단계 2: 메틸 4-브로모-2,2,3,3,4,4-헥사듀테로부타노에이트 119를 일반적 절차 6에 따라 중간체 83 대신에 중간체 81을 사용하여 반응시킴으로써 메틸 4-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-2,2,3,3,4,4-헥사듀테로부타노에이트를 수득하였다. 메틸 4-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-2,2,3,3,4,4-헥사듀테로부타노에이트의 가수분해를 일반적 절차 5, 단계 2에 기재된 바와 같이 수행하여 A18을 수득하였다.
대표적인 실시예 64: 2,2,3,3,4,4-헥사듀테로-4-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)부탄산 A20의 합성.
대표적인 실시예 63의 메틸 4-브로모-2,2,3,3,4,4-헥사듀테로부타노에이트 119를 일반적 절차 5에 기재된 바와 같이 중간체 83과 반응시켜 A20을 수득하였다.
대표적인 실시예 65: 4-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질옥시)-2,2-디메틸부탄산 A60의 합성.
단계 1: 중간체 TFA 염 메틸 4-(2-(4-시아노피페리딘-4-일)벤질옥시)-2,2-디메틸부타노에이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 61 (170 mg, 0.50 mmol), 77 (255 mg, 0.50 mmol) 및 HATU (228 mg, 0.60 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹이고, 이어서 N-메틸 모르폴린 (505 mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기 상을 포화 NH4Cl (30 mL), 포화 NaHCO3 (30 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 메틸 4-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질옥시)-2,2-디메틸부타노에이트 (312 mg, 77％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2 N 수성 수산화나트륨 (5.5 mL)을 THF/메탄올 (1:3, 12 mL) 중 메틸 4-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질옥시)-2,2-디메틸부타노에이트 (312 mg, 0.37 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, pH를 1 N 염산을 사용하여 1로 조정하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 C18 반정제용 HPLC에 의해 정제하고, 물/아세토니트릴로부터 동결건조시킨 후, A60 (300 mg, 99％ 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
대표적인 실시예 66: 4-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질옥시)부탄산 A59의 합성.
화합물 A59를 화합물 A60과 유사한 방식으로, 출발 물질로서 3,3-디메틸디히드로푸란-2(3H)-온 대신에 디히드로푸란-2(3H)-온을 사용하여 출발함으로써 합성하고, 물/아세토니트릴로부터 동결건조시킨 후, 백색 고체로서 단리하였다.
대표적인 실시예 67: 4-(2-(1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐술폰아미도)부탄산 A58의 합성.
단계 1: 대표적인 실시예 65 단계 1과 유사한 절차로, 66을 77에 커플링시켜 에틸 4-(2-(1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐술폰아미도)부타노에이트를 수득하였다.
단계 2: 대표적인 실시예 65 단계 2와 유사한 절차로, 에틸 4-(2-(1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페닐술폰아미도)부타노에이트를 물/아세토니트릴로부터 동결건조시킨 후에 비누화시켜 A58을 백색 고체로서 수득하였다.
대표적인 실시예 68: (1R,3R)-3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질옥시)시클로부탄카르복실산 A62의 합성.
단계 1: 대표적인 실시예 65 단계 1과 유사한 절차로, 71을 77에 커플링시켜 (1S,3R)-메틸 3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질옥시)시클로부탄카르복실레이트 (41 mg, 59％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 대표적인 실시예 65 단계 2와 유사한 절차로, (1S,3R)-메틸 3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질옥시)시클로부탄카르복실레이트를 물/아세토니트릴로부터 동결건조시킨 후에 비누화시켜 A62 (36 mg, 90％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
대표적인 실시예 69: (S)-3-(2-(4-시아노-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)벤질옥시)시클로펜탄카르복실산 A61의 합성.
화합물 A61을 대표적인 실시예 68의 제조와 유사한 순서로 대표적인 실시예 18의 중간체 69 및 (S)-메틸 3-히드록시시클로펜탄카르복실레이트로부터 제조하고, 물/아세토니트릴로부터 동결건조시킨 후에 백색 분말로서 단리하였다.
대표적인 실시예 70: 4-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페네톡시)부탄산 A63의 합성.
단계 1: 일반적 절차 2와 유사한 절차로, 아민 75를 78에 커플링시켜 tert-부틸 4-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페네톡시)부타노에이트 (54 mg, 60％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 실리카 겔 (230-400 메쉬, 88 mg)을 톨루엔 (0.5 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(4-히드록시-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)페네톡시)부타노에이트 (15 mg, 0.018 mmol)에 첨가하고, 격렬히 교반하면서 6시간 동안 가열 환류시켰다. 추가의 실리카 겔 (44 mg) 및 톨루엔 (0.5 mL)을 첨가하고, 환류를 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔을 메틸렌 클로라이드/메탄올 (1:1, 10 mL) 및 메탄올 (10 mL)로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하고, 물/아세토니트릴로부터 동결건조시킨 후에 A63 (9.8 mg, 70％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
대표적인 실시예 71: 에틸 3-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-2-일)프로파노에이트 히드로클로라이드 (A143)의 합성.
단계 1: DMF (4 mL) 중 2-메톡시페닐보론산 120 (600 mg, 4 mmol), Cs2CO3 (2.6 g, 8 mmol), Pd(PPh3)4 (200 mg, 0.2 mmol) 및 메틸 4-브로모피콜리네이트 121 (864 mg, 4 mmol)의 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤 하에 50℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 10％ → 50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 4-(2-메톡시페닐)피콜리네이트 122를 수득하였다.
단계 2: MeOH (10 mL) 및 에테르 (2 mL) 중 1 M HCl 중 메틸 4-(2-메톡시페닐)피콜리네이트 122 (240 mg, 1 mmol)의 용액에 PtO2 (10 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 psi의 H2 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 조 생성물 메틸 4-(2-메톡시페닐)피페리딘-2-카르복실레이트 123을 수득하였다.
단계 3: THF (10 mL) 중 메틸 4-(2-메톡시페닐)피페리딘-2-카르복실레이트 123 (1.1 g, 4.1 mmol)의 용액에, Boc2O (900 mg, 4.1 mmol) 및 iPr2NEt (1.4 mL, 8.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 10％ → 50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1-tert-부틸 2-메틸 4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 124의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다.
단계 4: 0℃에서, THF (10 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 124 (640 mg, 1.83 mmol)의 용액에 LiBH4 (60 mg, 2.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 125의 조 생성물을 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 5: -78℃에서, DCM (4 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.24 mL, 2.75 mmol)의 용액에 DMSO (0.43 mL, 6.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, DCM (2 mL) 중 tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 125 (580 mg, 1.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 Et3N (1.1 mL, 7.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, tert-부틸 2-포르밀-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 126의 조 생성물을 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 6: 0℃에서, THF (3 mL) 중 60％ NaH (100 mg, 2.5 mmol)의 현탁액에 트리에틸 포스포노 아세테이트 (0.5 mL, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 tert-부틸 2-포르밀-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 126 (540 mg, 1.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 3시간 동안 가온하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 10％ → 25％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐)-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 127의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다.
단계 7: MeOH (5 mL) 및 EtOAc (5 mL) 중 tert-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐)-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 127 (540 mg, 1.4 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 밤새 교반하였다. LC/MS는 수소화의 완결을 나타내었다 [LC/MS RT (5 min 방법) = 2.514 min. 관찰된 질량: 292.3 (M - Boc + H)]. 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 디옥산 중 4 N HCl (3 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 에틸 3-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-2-일)프로파노에이트 히드로클로라이드 128의 조 생성물을 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 8: 아미드 결합 형성을, 일반적 절차 2에 따라 중간체 78로부터 수행하였다. 이어서, 에스테르의 카르복실산으로의 가수분해를 일반적 절차 4에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 에틸 3-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-2-일)프로파노에이트 히드로클로라이드 (A143)를 수득하였다.
대표적인 실시예 72: 3-(4-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-2-일)프로판산 (A144)의 합성.
단계 1:
-23℃에서, THF (50 mL) 중 4-메톡시피리딘 (5.45 g, 50 mmol)의 용액에 에테르 중 1.0 N 알릴-MgBr (50 mL, 50 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 형성하였다. 이어서, 95％ Cbz-Cl (7.4 mL, 50 mmol)을 적가하였다. 황색 혼합물을 -23℃에서 30분 동안 교반한 다음, 10％ HCl (100 mL)에 부었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 10％ → 25％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 벤질 2-알릴-4-옥소-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 129를 수득하였다.
단계 2:
HOAc (2 mL) 중 벤질 2-알릴-4-옥소-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 129 (160 mg, 0.6 mmol)의 용액에 Zn 분말 (113 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 10％ → 25％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 벤질 2-알릴-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 130을 수득하였다.
단계 3:
-78℃에서, THF (5 mL) 중 벤질 2-알릴-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 130 (895 mg, 3.3 mmol)의 용액에 에테르 중 1.0 N의 2-메톡시페닐 그리냐르(Grignard) 시약 (3.6 mL, 3.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 10％ → 25％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 벤질 2-알릴-4-히드록시-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 131을 수득하였다.
단계 4:
THF (2 mL) 중 벤질 2-알릴-4-히드록시-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 131 (220 mg, 0.58 mmol)의 용액에, THF 중 0.5 M의 9-BBN (3.5 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 10％ NaOH (3 mL) 및 H2O2 (3 mL)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 30％ → 75％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 벤질 4-히드록시-2-(3-히드록시프로필)-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 132를 수득하였다.
단계 5:
0℃에서, DCM (2 mL) 중 벤질 4-히드록시-2-(3-히드록시프로필)-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 132 (200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 촉매량의 DMAP 및 Et3N (80 μL, 0.57 mmol)을 첨가하고, 이어서 TBDMSCl (80 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 용액을 실온으로 16시간 동안 가온한 다음, 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 10％ → 25％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 실릴 에테르: 벤질 2-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-4-히드록시-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 상기 생성물의 용액에 10％ Pd/C (10 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과하고, 용매를 제거한 후, 2-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-4-올 133의 조 생성물을 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 6:
DCM (1 mL) 중 산 클로라이드 78 (160 mg, 0.32 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 2-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-4-올 133 (120 mg, 0.32 mmol) 및 iPr2NEt (0.17 mL, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 암황색 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 30％ → 50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (2-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-4-히드록시-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-일)메타논 134를 수득하였다.
단계 7:
THF (1 mL) 중 (2-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-4-히드록시-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-일)메타논 134 (140 mg, 0.16 mmol)의 용액에, THF 중 1.0 M의 TBAF (0.2 mL, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 황색 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 30％ → 50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 탈-실릴 생성물 (4-히드록시-2-(3-히드록시프로필)-4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-일)메타논을 수득하였다.
MeCN (0.5 mL), CCl4 (0.5 mL) 및 H2O (0.75 mL) 중 상기 알콜 (25 mg, 0.03 mmol)의 용액에, RuCl3 (1.4 mg, 0.007 mmol) 및 NaIO4 (14 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 이중층 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 3-(4-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-1-((2R,3S)-2-프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-3-(5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일옥시)피페리딘-3-카르보닐)피페리딘-2-일)프로판산 A144를 수득하였다.
대표적인 실시예 73: (A145)의 합성
화합물 A145를 대표적인 실시예 55에 기재된 절차에 따라 중간체 A34 대신에 중간체 A46을 사용하여 제조하였다.
상기 화합물뿐만 아니라, 상기 제조 실시예에 주어진 것과 본질적으로 동일한 절차에 의해 제조된 다른 화합물을 하기 표 1에 나타내었다.
<표 1>
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본 발명의 화합물은 최대 활성의 50%를 달성하는 억제 농도 (FP IC50) 및 억제제 결합에 대한 해리 상수 (FP Ki)를 측정하는 공지된 방법, 예컨대 형광 편광 스크리닝 검정에 의해 HDM2 단백질에서의 활성을 측정함으로써 쉽게 평가할 수 있다. (문헌 [Zhang et al., J. Analytical Biochemistry 331: 138-146 (2004)]).
추가로, 존재하는 ATP의 정량화를 기초로 하여 특정 기간, 예를 들어 72시간 동안 본 발명의 화합물로 처리한 후에 배양물 중의 생존 세포의 수를 측정하는 세포 생존율 검정을 이용하여 HDM2 단백질에서의 활성에 대해 화합물을 시험할 수 있다 (세포 생존율. IC50). [프로메가(Promega)로부터의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 발광 세포 생존율 검정].
본 발명의 화합물은 WO2008/005268 (미국 특허 공보 US 2008/0004287에 대한 대응특허)에 개시된 화합물에 비해 예상외로 우수한 효능을 가졌다. 이들은 0.5 μM 미만의 FP IC50 값을 나타내었다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 0.1 μM 미만의 FP IC50 값을 나타내었다. 표 1로부터의 화합물 중 일부에 대한 대표적인 FP IC50 값을 표 2에 나타내었다:
<표 2>
시토크롬 P450 (CYP)의 억제에 대한 잠재력, 및 따라서 가능한 약물 상호작용을 평가하기 위해, 인간 간 마이크로솜을 여러 농도 (0.2, 2 및 20 uM)의 본 발명의 화합물, 1 mM 환원된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NADPH) 및 다양한 CYP에 대한 기질과 함께 37℃에서 13분 동안 인큐베이션하였다. 기질 농도는 각각의 CYP 반응에 대한 Km 값에 가깝게 유지되었다. 이는 CYP3A4의 경우에는 100 μM 테스토스테론 (6β-히드록실라제 반응)이었다. 인큐베이션 후에 각각의 기질로부터 형성된 대사물의 농도를, 표준 곡선을 이용하여 LC/MS/MS에 의해 결정하였다. 초기 효소 활성의 50%가 억제되는 농도 (IC50)를 농도 대 억제 %의 그래프로부터 결정하였다.
본 발명의 화합물의 시토크롬 P450 3A4 효소 억제 연구는 또한 개선된 CYP3A4 프로파일을 가졌다. 이들은 1 μM 초과의 IC50 CYP3A4 (사전 및 공동 인큐베이션)을 가졌으며, 이는 WO2008/005268 (미국 특허 공보 2008/0004287)에 개시된 화합물보다 예상외로 월등하였다.
이들 시험 결과로부터, 본 발명의 화합물이 암, 비정상 세포 증식과 관련된 질환, 및 p53의 부적절한 작용에 의해 유발되는 질환을 치료하는 데 있어 유용성을 갖는다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명이 상기 기재된 구체적 실시양태와 관련하여 기재되었을지라도, 그의 수많은 대안, 수정 및 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 대안, 수정 및 변형은 본 발명의 취지 및 범주 내에 포함되도록 의도된다.
본원에 언급된 각각의 및 모든 참고문헌은 공개 특허 출원, 등록/허여 특허, 또는 비특허 과학 출판 여부에 관계없이 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
Claims (26)
- 하기 화학식 1A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 1A>
상기 식에서,
R1은이고, 식 중,
E는 존재하고, H, 할로, OH, CN, -O(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2, -(C1-C6)알킬-C(O)OH, -(C1-C6)알킬-OH, -(C2-C6)알키닐 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 J는 독립적으로 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y 및 R은 존재하거나 존재하지 않을 수 있고, Y가 존재하는 경우에, 이것은 O, S, SO2 및 CR8R8'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 존재하는 경우에 독립적으로 -(CH2)n-C(O)OH 잔기이고;
G는 존재하며, -(CR8R8')n-C(O)OH (여기서, n은 3,4,5 또는 6임), -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH (여기서, 첫번째 n은 0 또는 1이고, 두번째 n은 3임), -(CH2)0-4CH(C1-C6)알킬)-(CH2)1-5-C(O)OH, -(CH2)1-5-CH((C1-C6)알킬)-C(O)OH,,
,
,
. -CH2-O-(CH2)3-C(O)OH, -O-(CH2)2-C(CH3)2-C(O)OH, -O-(CH2)3-C(O)OH, -CH(CH3)-(CH2)2-3-C(O)OH, -(CH2)3-CH(CH(CH3)2)-C(O)OH, -(CD2)3-C(O)OH, -(CH2)1-2-CH(CH3)-(CH2)1-2-C(O)OH, -CH(CH3)-(CH2)2-3-C(O)OH,
,
, -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH 및 -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서,
각각의 R8 및 R8'는 독립적으로 H, D 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R8 및 R8'는 이들 각각이 부착되어 있는 탄소와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고;
달리 나타내지 않는 한, 각각의 n은 독립적으로 0 내지 10이고; 단, n이 0인 경우에, Y의 임의의 산소, 질소 또는 황 원자는 G의 임의의 산소, 황 또는 인 원자에 직접적으로 연결되지 않고;
R2는이고;
R5, R5', R6, R6', R7 및 R7'는 수소이고;
X는이다.
- 제1항에 있어서, E가 H, 할로, OH, CN, -O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2, -(C1-C6)알킬-C(O)OH 및 -(C1-C6)알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제2항에 있어서, 상기 -(C1-C6)알킬-OH가 히드록시메틸이고; 상기 -(C1-C6)알킬-C(O)OH가 -(CH2)4COOH이고; 상기 할로가 -F이고; 상기 -O(C1-C6)알킬이 메톡시이고; 상기 -(C1-C6)알킬이 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각의 J가 독립적으로 H 또는 플루오로인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 존재하며, O, S, SO2 및 CR8R8'로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, G가 -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH 및 -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH가 -CH2-시클로펜틸-C(O)OH, -시클로부틸-C(O)OH, -시클로펜틸-C(O)OH, -시클로헥실-C(O)OH 및 -시클로펜틸-CH2-C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH가 -O-시클로펜틸-C(O)OH 또는 -O-시클로부틸-C(O)OH이고; 상기 -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'가 -(CH2)3P(O)(OH)(OH) 또는 -(CH2)3P(O)(OCH3)(OCH3)인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 O이고, G가 -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH 및 -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8'로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 S이고, G가 -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 O이고, G가 -(CR8R8')n-C(O)OH이고, n이 3, 4, 5 또는 6인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 CR8R8'이고, G가 -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH인 화합물.
- 제1항에 있어서,
R1이이고;
R2가이고;
(i) R1에서 각각의 J가 H이거나, 또는 (ii) R1에서 1개의 J가 할로이고, 나머지 3개의 J가 H인
화합물. - 제6항에 있어서,
R1이이고;
R1에서 각각의 J가 H인
화합물. - 제12항에 있어서, E가 CN 또는 OH이고, R1에서 각각의 J가 H이고, Y가 O이고, G가 -(CR8R8')n-(C3-C8)시클로알킬-(CR8R8')n-C(O)OH인 화합물.
- 제12항에 있어서, E가 CN 또는 OH이고, R1에서 각각의 J가 H이고, Y가 O이고, G가,
, -CH2-시클로펜틸-C(O)OH, -시클로부틸-C(O)OH, -시클로펜틸-C(O)OH, -시클로헥실-C(O)OH, 및 -시클로펜틸-CH2-C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제12항에 있어서, E가 CN 또는 OH이고, R1에서 각각의 J가 H이고, Y가 O이고, G가 -CH(CH3)-(CH2)2-3-C(O)OH, -(CH2)3CH(CH(CH3)2)-C(O)OH, -(CD2)3C(O)OH, -(CH2)1-2-CH(CH3)-(CH2)1-2-C(O)OH, 및 CH(CH3)-(CH2)2-3-C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
-
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 결장직장암, 방광암, 유방암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 신장(kidney)암, 간암, 폐암, 두경부암, 식도암, 담낭암, 자궁경부암, 췌장암, 전립선암, 후두암, 난소암, 위암, 자궁암, 비-호지킨 림프종, 육종, 골육종, 지방육종, 갑상선암, 림프계의 조혈 종양, 골수계의 조혈 종양, 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 전골수구성 백혈병, 중간엽 기원의 종양, 중추 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 피부 암, 중피종, 정상피종, 기형암종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 교모세포종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 갑상선 여포암 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 치료용 제약 조성물.
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