BR112020026493A2

BR112020026493A2 - Formulações de ag10

Info

Publication number: BR112020026493A2
Application number: BR112020026493-8A
Authority: BR
Inventors: Jesper Jernelius; Mark Michael MENNING
Original assignee: Eidos Therapeutics, Inc.
Priority date: 2018-08-17
Filing date: 2019-08-16
Publication date: 2021-03-23
Also published as: US11260047B2; EP3836920A4; TW202021583A; CL2021000289A1; US20220313661A1; US20200054607A1; EP3836920A1; CA3104695A1; JP7469293B2; JP2021534189A; MX2021001761A; WO2020037189A1; AU2019321583A1; CN112804998A; EA202190561A1; MA53238A; KR20210046708A; IL280906A; SG11202101393PA

Abstract

a presente invenção refere-se a formulação de comprimidos de ag10 de alta carga, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. em alguns aspectos, são aqui fornecidas formulações de comprimido de ag10, ou um sal farmaceuticamente aceitável destas que incluem pelo menos 40% ou mais de ag10 em peso, e pelo menos um excipiente farmacêutico selecionado de um mais enchedores, um ou mais aglutinantes, um ou mais desintegrantes, e um ou mais lubrificantes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMU- LAÇÕES DE AG10".

REFERÊNCIA CRUZADA À PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade sob 35 U.S.C $ 119(e) ao Pedido Provisório U.S. No. De Série 62/765.154, depositado em 17 de agosto de 2018, a descrição do qual é aqui in- corporada por referência em sua totalidade.

DECLARAÇÃO SOB OS DIREITOS ÀS INVENÇÕES PRODUZIDAS SOB PESQUISA E DESENVOLVIMENTO PATROCINADOS PELO GOVERNO FEDERAL

[0002] NÃO APLICÁVEL REFERÊNCIA A UMA "LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS", UMA TABE- LA, OU UM APÊNDICE DE LISTAGEM DE PROGRAMA DE COM-

PUTADOR SUBMETIDO EM DISCO COMPACTO

[0003] NÃO APLICÁVEL

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0004] Interação e agregação de proteínas aberrantes, ou através de desdobramento de proteína, ou sobre ativação de uma trajetória de sinalização, é a causa subjacente de um grande número de doenças degenerativas humanas. Como tal, o direcionamento de interações de proteína (PPls) é de interesse terapêutico.

[0005] Até aqui inibidores aprovados de PPIls são proteínas em vez de inibidores de pequenas moléculas. Por exemplo, anticorpos monoclonais terapêuticos (mMAbs) são usados no tratamento de cân- cer, doenças autoimunes, infecciosas, e neuodegenerativas. mAbs te- rapêuticos são custosos para produzir, eles requerem administração por injeção, e podem induzir uma resposta imune no paciente. Por es- tas razões, o desenvolvimento de inibidores de moléculas pequenas de PPls permanecem de interesse.

[0006] Um exemplo de agregação de proteína aberrante é a transtiretina de proteína solúvel (TTR ou prealbumina). TTR tipo selva- gem (WT) é uma proteína homotetramérica de 55 kDa presente no sangue e fluido cerebroespinhal. Quando dissociada de sua forma homotetramérica, dímeros de WT TTR podem se desdobrar em mo- nômeros amiloidogênicos. A formação de monômeros amiloidogênicos tem se observado com WT TTR, bem como mais do que 100 variantes em mutação diferentes. A pesquisa tem mostrado que a estabilização da forma tetramérica de TTR inibe o desdobramento de monômeros amoloidogênicos e subsequente formação de amilóide TTR.

[0007] Trabalho recente identificou 3-(3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)propóxi)-4-ácido fluorobenzóico (AG10) como um candidato promis- sor para tratar doenças relacionadas a amilóide TTR tais como cardi- omiopatia de amilóide TTR e polineuropatia de ATTR. Este composto foi descrito no WO 2014/100227. Apesar da descrição deste compos- to, formulações farmacêuticas aperfeiçoadas que proporcionam estabi- lidade aumentada e dados farmacocinéticos consistentes permanecem elusivas.

[0008] Como tal, existe uma necessidade de produzir formula- ções farmacêuticas adequadas para administração a humanos ou ou- tros animais. A presente descrição responde a estas necessidades e fornece vantagens relacionadas também.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0009] A presente descrição proporciona formulação de compri- midos de AG10 de alta carga, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um excipiente farmacêutico selecionado de um ou mais enchedores, um ou mais aglutinantes, um ou mais desintegran- tes, e um ou mais lubrificantes. Em algumas concretizações, a formu- lação de comprimido é revestida com um agente de revestimento.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0010] FIG. 1 ilustra o fluxograma de processo para preparação das formulações de AG10 descritas no Exemplo 2.

[0011] FIG. 2 mostra imagens dos comprimidos de AG10 revesti- dos com HCl preparados no Exemplo 2.

[0012] FIG. 3 mostra o perfil de dissolução para formulações de comprimidos de AG10 sólidas no Exemplo 2.

[0013] FIG. 4 ilustra o fluxograma de processo para preparação das formulações de AG10 descritas no Exemplo 3.

[0014] FIG. 5 ilustra o fluxo de processo para preparação de sus- pensão de revestimento aquosa ou preparação das formulações de AG10 descritas no Exemplo 3.

[0015] FIG. 6 mostra imagens ilustrando a falta de erosão da borda do comprimido após teste de friabilidade para LO18A (Alta dure- za, Esquerda), e LO18B (Média dureza, Direita) (a 33,0% de AG10).

[0016] FIG. 7 mostra imagens de erosão da borda do comprimido maior após teste de friabilidade para LO16 (Esquerda), e para LO17 (Direita) (Ambas formulações tem uma carga de 40% de AG10 e dure- za máxima).

[0017] FIG. 8 ilustra o Fluxograma de processo para os compri- midos de 33% de AG10 HCl descritos no Exemplo 4.

[0018] FIG. 9 ilustra o Fluxograma de processo para os compri- midos de 66,7% de AG10 HCl descritos no Exemplo 4.

[0019] FIG. 10 mostra o perfil de dissolução de comprimidos de 33,3% de AG10 HCI após armazenagem sob Condições de 40ºC/75% de RH. T=0 (triângulos abertos); T= 1 Mês (diamantes abertos) T= 3 Meses (círculos cheios); T=6 meses (quadrados cheios).

[0020] FIG. 11 mostra o perfil de dissolução de comprimidos de 66,7% de AG10 HCI após armazenagem sob Condições de 40ºC/75% de RH. T=0 (triângulos abertos); T= 3 Meses (círculos cheios); T=6 meses (quadrados cheios).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Geral

[0021] A presente descrição é baseada, em parte, na descoberta que formulações contend 40% ou mais de AG10 podem ser prepara- das com sucesso como comprimidos. Estes comprimidos são particu- larmente bem adequados para administração a indivíduos humano e animal porque estas quantidades satisfazem a estabilidade necessária e requisições farmacocinéticas para formulações orais. Outras formu- lações, tais como cápsulas, falham em satisfazer estas necessidades.

[0022] Comprimidos de AG10 de liberação imediata de alta carga foram alcançados com sucesso usando uma celulose microcristalina de alto grau. Em contraste, formulações de comprimido excedendo 33,3% de AG10O usando graus padrões de celulose microcristalina mostraram sinais de erosão do comprimido após testes de friabilidade e taxas de dissociação reduzidas após tempos de armazenagem pro- longados. Il. Definições

[0023] A menos que especificamente indicado de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo signi- ficado como comumente compreendidos por aqueles técnicos no as- sunto ao qual esta invenção pertence. Em adição, qualquer método ou material similar ou equivalente a um método ou material aqui descrito pode ser usado na prática da presente invenção. Para proposta da presente invenção, os seguintes termos são definidos.

[0024] Os termos “um”, “uma”, ou “o”, conforme aqui usados não incluem aspectos com um membro, mas também incluem aspectos com mais do que um membro. Por exemplo, as formas singulares “um”, “uma”, e “o” incluem referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente de outro modo. Desse modo, por exemplo, refe- rência a “uma célula” inclui uma pluralidade de tais células, e referên-

cia a “o agente” inclui referência a um ou mais agentes conhecidos àqueles técnicos no assunto, e assim por diante.

[0025] Conforme aqui usado, o termo "cerca de" significa uma faixa de valores incluindo o valor especificado, que um técnico no as- sunto consideraria razoavelmente similar ao valor especificado. Em algumas concretizações, o termo "cerca de" significa dentro de um desvio padrão usando medições geralmente aceitáveis na técnica. Em algumas concretizações, cerca de significa uma faixa de que se exten- de a +/- 10% do valor especificado. Em algumas concretizações, cerca de significa o valor especificado.

[0026] O termo “comprimido” se refere a formulações farmacêuti- cas sólidas com e sem um revestimento. O termo “comprimido” tam- bém se refere a comprimidos tendo uma, duas, três ou mesmo mais camadas, no qual cada dos tipos antes mencionados de comprimidos podem ser sem ou com um ou mais revestimentos. Em algumas con- cretizações, os comprimidos da presente descrição podem ser prepa- rados por compactação por rolos ou outros meios adequados conheci- dos na técnica. O termo “comprimido” também compreende comprimi- dos mini, fundíveis, mastigáveis, efervescentes, e que se desintegram oralmente. Os comprimidos incluem AG10 e pelo menos e um excipi- ente farmacêutico selecionado de um ou mais enchedores, um ou mais aglutinantes, um ou mais desintegrantes, e um ou mais lubrifican- tes. Opcionalmente, um agente de revestimento é também incluído. Para a proposta de calcular peso por cento da formulação de compri- mido, a quantidade de agente de revestimento não é incluída no cálcu- lo. Isto é, os pesos por cento aqui reportados são de comprimido não revestido.

[0027] O termo “sal” se refere a sais ácido ou base dos compos- tos da presente descrição. Exemplos ilustrativos de sais farmaceuti- camente aceitáveis são ácido mineral (ácido hidroclórico, ácido hi-

drobrômico, ácido fosfórico, e similares) sais, sais de ácido orgânico (ácido acético, ácido propiônico, ácido glutâmico, ácido cítrico, e simi- lares) sais de amônia quaternária (metil iodeto, etil iodeto, e similares). É compreendido que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não-tóxicos. Informação adicional nos sais farmaceuticamente aceitá- veis adequados pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, que é aqui incorporado por referência. Ill. Concretizações da Descrição

[0028] A presente descrição fornece, entre outros, formulação de comprimidos de AG10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. AG10 é um composto tendo a fórmula:

COOH De F =N

[0029] Em algumas concretizações, um sal farmaceuticamente aceitável de AG10 é correspondente a Fórmula |. COOoH DA, e Hx i S (O) em que X é um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido próti- Co.

[0030] Uma variedade de ácidos próticos são adequados para produção de um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula |. Pode ser visto que o ânion farmaceuticamente aceitável do ácido prótico é dependente do ácido prótico usado. Por exemplo, ácidos próticos úteis na presente descrição incluem ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfônico, ácido tosílico (ácido p-toluenosulfônico), ácido meta- nosulfônico, ácido nítrico, ou ácido acético. Dess modo, ânions farma-

ceuticamente aceitáveis de um ácido prótico incluem cloreto (CI), brometo (Br), sulfonato (HS(0)2O'), tosilato (TSO'), mesilato (MsO'), nitrato (NO3) e acetato (CH3C(0)O), ou combinações destes.

[0031] Em algumas concretizações, o ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico é mesilato.

[0032] Em algumas concretizações, o ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico é tosilato.

[0033] Em algumas concretizações, o ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido prótico é cloreto, e o sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula | é representado pela Fórmula (la) ÇOOoH De e nc F o (la).

[0034] Sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula | podem ser produzidos usando um número de meios convencionais na técnica. Por exemplo, a forma ácida livre de um composto de Fórmula | pode ser contatada com uma quantidade estequiométrica do ácido apropria- do em água, um solvente orgânico, ou uma mistura dos dois. Em al- gumas concretizações, sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula | são produzidos em meio não-aquoso tal como um éter, etil acetato, etanol, isopropanol, ou acetonitrila. Em algumas concretizações, os sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula | são produzidos por dissolução de um composto de Fórmula IX em água, adicionando uma quantidade adequada de HX para formar uma mistura, e adicionando um solvente não-aquoso, tal como o meio não-aquoso descrito acima, para cristalizar o sal. Em algumas concretizações, uma quantidade adequada de HX é uma quantidade estequiométrica. É compreendido que HX compreende um hidrogênio e um X é um ânion farmaceutica- mente aceitável de um ácido prótico conforme definido acima.

[0035] A formulação de comprimidos da presente descrição pode incluir, por exemplo, cerca de 40 a 85, ou cerca de 50 a 75% em peso de AG10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas concretizações, a formulação de comprimidos contem cerca de 50% a 70% em peso de AG10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas concretizações, a formulação de comprimidos contém cerca de 50% em peso de AG10, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste. Em algumas concretizações, a formulação de comprimidos contém cerca de 66,7% em peso de AG10, ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste. Em algumas concretizações, a formulação de comprimidos contém cerca de 75% em peso de AG10, ou um sal far- maceuticamente aceitável deste. Em algumas concretizações, a for- mulação de comprimidos contém cerca de 80% em peso de AG10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas concretiza- ções, a formulação de comprimidos contém cerca de 85% em peso de AG10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0036] A quantidade de AG10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em uma formulação de comprimido pode ser cerca de 0,1 a cerca de 500 mg, cerca de 0,1 a cerca de 250 mg, ou cerca de 0,1 a cerca de 100 mg. Em algumas concretizações, a quantidade de AG10 presente em uma formulação de comprimido é cerca de 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, ou 500 mg. Em algumas concretizações, a quantidade de AG10 presente em uma formulação de comprimido é cerca de 50, 100, 200, ou 400 mg. Em algumas concretizações, o peso total (por exemplo, ingredientes ativos mais excipientes — não incluindo revestimento) da formulação de comprimido é cerca de 50 a cerca de 1500 mg. Por exemplo, o peso total da forma de dosagem sólida é cerca de 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, ou 1500 mg.

[0037] A formulação de comprimidos da presente descrição pode incluir pelo menos um ingrediente selecionado de um ou mais enche-

dores, um ou mais aglutinantes, um ou mais disintegrates, e um ou mais lubrificantes, ou outro ingrediente. Em algumas concretizações, a formulação de comprimido compreende um ou mais excipientes sele- cionados de um enchedor microcristalino de alto grau, um enchedor de sal inorgânico, um desintegrante, e um lubrificante.

[0038] Em algumas concretizações, a formulação de comprimi- dos da presente descrição inclui um ou mais enchedores. Enchedores adequados são descritos abaixo. Em algumas concretizações, o um ou mais enchedores estão presentes em uma quantidade de cerca de 1 a 60, 5 a 55, 10 a 50, ou 15 a 45% em peso. Em algumas concretiza- ções, um ou mais enchedores estão presentes em cerca de 42,5% em peso. Em algumas concretizações, um ou mais enchedores estão pre- sentes em cerca de 25,8% em peso. Em algumas concretizações, um ou mais enchedores estão presentes em cerca de 17,5% em peso.

[0039] Em algumas concretizações, a formulação de comprimi- dos da presente descrição inclui um a três enchedores. Em algumas concretizações, a formulação de comprimidos da presente descrição inclui um a dois enchedores. Em algumas concretizações, a formula- ção de comprimidos da presente descrição inclui dois enchedores.

[0040] Enchedores adequados incluem, por exemplo, oligossaca- rídeos (por exemplo, lactose), açúcares, amidos, amidos modificados, álcoois de açúcar (por exemplo manitol, sorbitol, xilitol, lactitol), sais inorgânicos, derivados de celulose (por exemplo, celulose microcrista- lina, celulose microcristalina silicificada, celulose, hipromelose), sulfato de cálcio, complexos e óxidos de silicato de alumínio e magnésio, e similares. Exemplo de enchedores de sal inorgânico incluem um sal de fosfato, tal como fosfato dibásico de cálcio desidratado, sais de sulfa- tos, e dióxido de silício. Em algumas concretizações, o um ou mais en- chedores incluem derivados de celulose ou asais de metal alcalino ter- roso de cloreto, fosfatos, sulfatos, e similares. Em algumas concretiza-

ções, o um ou mais enchedores incluem um derivado de celulose e um sal inorgânico. Em algumas concretizações, o um ou mais enchedores são celulose microcristalina e dióxido de silício. Em algumas concreti- zações, o um ou mais enchedores são celulose microcristalina. Em algumas concretizações, a celulose microcristalina é uma celulose mi- crocristalina de alto grau.

[0041] Uma celulose microcristalina de alto grau é um produto derivado da celulose que tem propriedades específicas que não são as características dominantes em preparações mais padrões de celulose microcristalina. Por exemplo, em algumas concretizações, uma celulo- se microcristalina de alto grau é caracterizada por polímeros de celulo- se com morfologia esférica e estrutura porosa. Estas propriedades são encontradas em celulose microcristalina de grau UF de CEOLUSTY (por exemplo, UF-702 e UF-711) e produtos disponíveis similares. Em algumas concretizações, uma celulose microcristalina de alto grau é caracterizada por polímeros de celulose com forma de partícula tipo agulha. Estas propriedades são encontradas em celulose microcristali- na de Grau KG de CEOLUSTY (por exemplo, KG-802 e KG-1000).

[0042] O enchedor de celulose de alto grau pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1 a 60% em peso. Em algumas con- cretizações, a celulose microcristalina de alto grau está presente em uma quantidade de cerca de 5 a 55% em peso. Em algumas concreti- zações, a celulose microcristalina de alto grau está presente em uma quantidade de cerca de 10 a 50% em peso. Em algumas concretiza- ções, a celulose microcristalina de alto grau está presente em uma quantidade de cerca de 15 to 45% em peso. Em algumas concretiza- ções, a celulose microcristalina de alto grau está presente em uma quantidade de cerca de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, ou 45% em peso. Em algumas concretizações, a celulose microcristalina de alto grau está presente em uma quantidade de cerca de 17%. Em algumas concretizações, a celulose microcristalina de alto grau está presente em uma quantidade de cerca de 26%. Em algumas concreti- zações, a celulose microcristalina de alto grau está presente em uma quantidade de cerca de 42%.

[0043] Em algumas concretizações, a formulação de comprimi- dos da presente descrição inclui um ou mais aglutinantes. Aglutinantes adequados são descritos abaixo. Em algumas concretizações, o um ou mais aglutinantes estão presentes em uma quantidade de cerca de 0,5 a 15, cerca de 0,5 a 10, ou cerca de 1 a 10% em peso. Em algumas concretizações, o um ou mais aglutinantes estão presentes em uma quantidade de cerca de 3 a 8% em peso. Em algumas concretizações, o um ou mais aglutinantes estão presentes em uma quantidade de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10% em peso. Em algumas concre- tizações, o um ou mais aglutinantes estão presentes em cerca de 5% em peso.

[0044] Em algumas concretizações, a formulação de comprimi- dos da presente descrição incluem um a três aglutinantes. Em algu- mas concretizações, a formulação de comprimidos da presente descri- ção inclui um aglutinante.

[0045] Aglutinantes adequados incluem, por exemplo, povidona, lactose, amidos, amidos modificados, açúcares, goma acácia, goma tragacanto, goma guar, pectina, aglutinantes cerosos, metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, copolividona, gelatina, alginato de sódio, e simi- lares. Aglutinantes não-celulósicos incluem poliméricos e outros agluti- nantes que carecem de um suporte de celulose. Exemplos de agluti- nantes não-celulósicos incluem povidona, lactose, amidos, amidos modificados, gomas, goma guar, pectina, ceras, gelatinas, alginatos, e similares. Em algumas concretizações, formulações contêm um agluti-

nante não-celulósico tal como povidona ou copovidona. Em algumas concretizações, o aglutinante não-celulósico é copovidona.

[0046] Em algumas concretizações, a formulação de comprimi- dos da presente descrição inclui um ou mais desintegrantes. Desinte- grantes adequados são descritos abaixo. Em algumas concretizações, o um ou mais desintegrantes estão presentes em uma quantidade de cerca de 1 a 15, cerca de 1 a cerca de 12, ou cerca de 1 a cerca de 10% em peso. Em algumas concretizações, um ou mais desintegran- tes estão presentes em cerca de 3-8% em peso. Em algumas concre- tizações, as formulações contêm cerca de 3, 4, 5, 6, 7, ou 8% em peso de desintegrante. Em algumas concretizações, as formulações contêm cerca de 5% em peso de desintegrante. Em algumas concretizações, as formulações contêm cerca de 6% em peso de desintegrante.

[0047] Em algumas concretizações, a formulação de comprimi- dos da presente descrição inclui um a três desintegrantes. Em algu- mas concretizações, a formulação de comprimidos da presente descri- ção inclui um desintegrante.

[0048] Desintegrantes adequados incluem, por exemplo, sódio de croscarmelose, crospovidona, polivinilpirrolidona, glicolato de amido de sódio, amido de milho. Em algumas concretizações, as formulações contêm um desintegrante tal como glicolato de amido de sódio, ou crospovidona. Em algumas concretizações, o desintegrante é sódio de croscarmelose.

[0049] Em algumas concretizações, a formulação de comprimi- dos da presente descrição inclui um ou mais lubrificantes. Lubrificantes adequados são descritos abaixo. Em algumas concretizações, o um ou mais lubrificantes estão presentes em uma quantidade de cerca de 0,1 a 8, 0,5 a 5, 0,5 a 3% em peso. Em algumas concretizações, um ou mais lubrificantes estão presentes em uma quantidade de cerca de 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, ou 5% em peso. Em algumas concretizações,

um ou mais lubrificantes estão presentes em uma quantidade de cerca de 2% em peso. Em algumas concretizações, um ou mais lubrificantes estão presentes em uma quantidade de cerca de 1,5% em peso.

[0050] Em algumas concretizações, a formulação de comprimi- dos da presente descrição inclui um três lubrificantes. Em algumas concretizações, a formulação de comprimidos da presente descrição inclui um lubrificante.

[0051] Lubrificantes adequados incluem, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de cálcio, tal- co, cera de carnauba, óleos vegetais hidrogenados, óleo mineral, poli- etileno glicóis, e fumarato de estearil sódio. Em algumas concretiza- ções, o um ou mais lubrificantes são estearato de magnésio e/ou fu- marato de estearil sódio. Em algumas concretizações, o um ou mais lubrificantes é estearato de magnésio.

[0052] Outros enchedores, aglutinantes, desintegrantes, lubrifi- cantes e outros excipientes adequados que podem ser usados são descritos em Handbook of Pharmaceutical excipients, 2nd Edition, American Lachman, Leon, 1976; Pharmaceutical Dosage Forms: Ta- blet Volume 1, 2nd Edition, Lieberman, Herbert A., et al, 1989; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T, 1979; and Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition, 1975, cada do qual é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

[0053] Em algumas concretizações, o comprimido é revestido com um agente de revestimento. Agentes de revestimento adequados incluem etilcelulose, polimetacrilatos, bem como produtos de revesti- mento vendidos por OPADRYTY, Em algumas concretizações, o agen- te de revestimento é Opadry Clear, Opadry Blue 13B50579, Opadry White 33628707, Opadrya QX 321A180025, ou Opadry Il (33G28707). Em algumas concretizações, o agente de revestimento é Opadry White

33628707. Em algumas concretizações o agente de revestimento é

Opadry QX 321A180025. Em algumas concretizações, o agente de revestimento é Opadry Il (383G28707). Para a proposta de calcular o peso por cento da formulação de comprimido, a quantidade de agente de revestimento não é incluída no cálculo. Isto é, os pesos por cento aqui reportados são do comprimido não-revestido.

[0054] Em algumas concretizações, a formulação de comprimido contém cerca de 40 a 85% em peso de AG10, ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste; cerca de 5 a 55% em peso de um ou mais enchedores; cerca de O a 15% em peso de um ou mais aglutinantes; cerca de 1 a 15% em peso de um ou mais desintegrantes; e cerca de 0,1 a 8% em peso de um ou mais lubrificantes. Em algumas concreti- zações, a formulação notada inclui um agente de revestimento.

[0055] Em algumas concretizações, a formulação de comprimido contém cerca de 50 a 75% em peso de AG10, ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste; cerca de 10 a 50% em peso de um ou mais enchedores; cerca de 3 a cerca de 8% em peso de um ou mais desin- tegrantes; e 0,5 a 3% em peso de um ou mais lubrificantes. Em algu- mas concretizações, a formulação notada inclui um agente de revesti- mento.

[0056] Em algumas concretizações, a formulação de comprimido contém cerca de 50% em peso de AG10, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável deste; cerca de 42,5% em peso de um ou mais enchedo- res; cerca de 6% em peso de um desintegrante; e cerca de 1,5% em peso de um lubrificante. Em algumas concretizações, a formulação notada inclui um agente de revestimento.

[0057] Em algumas concretizações, a formulação de comprimido contém cerca de 66,7% em peso de AG10, ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste; cerca de 25,8% em peso de um ou mais en- chedores; cerca de 6% em peso de um desintegrante; e cerca de 1,5% em peso de um lubrificante. Em algumas concretizações, a formula-

ção notada inclui um agente de revestimento.

[0058] Em algumas concretizações, a formulação de comprimido contém cerca de 75% em peso de AG10, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável deste; cerca de 17,5% em peso de um ou mais enchedo- res; cerca de 6% em peso de um desintegrante; e cerca de 1,5% em peso de um lubrificante. Em algumas concretizações, a formulação notada inclui um agente de revestimento.

[0059] Em algumas concretizações, a formulação de comprimido da presente descrição é pelo menos 75% dissolvida após 10 minutos em uma solução de HCI 0,1N a 37+0,5ºC em um Aparelho-ll (Paddles) com uma velocidade da palheta de cerca de 50 rpm. Em algumas con- cretizações, a formulação de comprimido da presente descrição é pelo menos 85% dissolvida após 10 minutos em uma solução de HCI 0,1N a 37+0,5ºC em um Aparelho-ll (Paddles) com uma velocidade da pa- lheta de cerca de 50 rpm. Em algumas concretizações, a formulação de comprimido da presente descrição é pelo menos 95% dissolvida após 10 minutos em uma solução de HCI 0,1N a 37+0,5ºC em um Aparelho-ll (Paddles) com uma velocidade da palheta de cerca de 50 rpm. Em algumas concretizações, o comprimido testado foi preparado dentro de uma semana do teste de dissolução. Em algumas concreti- zações, o comprimido testado foi preparado pelo menos um mês antes da realização do teste de dissolução. Em algumas concretizações, o comprimido testado foi preparado pelo menos a três meses antes da realização do teste de dissolução. Em algumas concretizações, o comprimido testado foi preparado pelo menos seis meses antes da realização do teste de dissolução. Em algumas concretizações, o comprimido foi incubado por um mês a 25ºC com 60% de humidade relativa (RH) antes da realização do teste de dissolução. Em algumas concretizações, o comprimido foi incubado por dois meses a 25ºC com 60% de humidade relativa (RH) antes da realização do teste de disso-

lução. Em algumas concretizações, o comprimido foi incubado por três meses a 25ºC com 60% de humidade relativa (RH) antes da realização do teste de dissolução. Em algumas concretizações, o comprimido foi incubado por um mês a 40ºC com 75% de humidade relativa (RH) an- tes da realização do teste de dissolução. Em algumas concretizações, o comprimido foi incubado por três meses a 40ºC com 75% de humi- dade relativa (RH) antes da realização do teste de dissolução. Em al- gumas concretizações, o comprimido foi incubado por seis meses a 40ºC com 75% de humidade relativa (RH) antes da realização do teste de dissolução. IV. Exemplos

[0060] Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar, mas não para limitar, a invenção reivindicada. Exemplo 1: Avaliação da Cápsula & Comprimido, Cápsulas pro- porcionam dados farmacocinéticos orais inconsistentes

[0061] As farmacocinéticas da AG10 foram determinadas quando administrada uma vez diariamente a cães via bebida oral a 20, 60, e 200 mg/kg por 3 dias (Estudo No. 1). Cada grupo consiste de dois animais/sexo/ grupo. Amostras de sangue foram coletadas de cada animal no Dia 1 em pré-dose, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas pós- dose, Dia 3 a pré-dose, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 hr pós- dose. Amostras de plasma foram ensaiadas para AG10 por LC-MS/MS. Em geral, nenhuma diferença de sexo em valores médios de AG10 Cmáx E AUC0-2: foi observada; portanto, resultados para o grupo de dose de 20 mg/kg são apresentados como valores de sexo combinados na Tabela 1 abaixo.

[0062] As farmacocinéticas de AG10 foram também determina- das após administração oral em cães beagle machos e fêmeas non- naive (Estudo No. 2). O projeto de estudo incluiu três grupos de trata- mento (n=2/sexo/grupo). Grupos 1 e 2 receberam 5 mg/kg e 20 mg/kg de AG10 em formulações de 0,5% de metilcelulose (MC) respectiva- mente. Animais do Grupo 3 receberam 20 mg/kg de AG10 na forma de cápsula de gelatina. Amostras de sangue foram coletadas a pré-dose e aproximadamente 2, 4, 6, 8, 12, e 24 horas pós-dose. Amostras de plasma foram ensaiadas para AG10 por LC-MS/MS. Exposições de plasma (AUCo.24) de AG10 em cães administrados com 20 mg/kg de AG10 como uma suspensão em 0,5% de metilcelulose foram similares àquelas obtidas no Estudo No. 1 (Tabela 1). Exposições de plasma de AG10 foram também similares em cães que foram administrados com a mesma dose de AG10, ou como uma suspensão em 0,5% de metil- celulose, ou como uma cápsula de gelatina sem quaisquer excipientes.

[0063] AG10 foi administrada oralmente a 4 cães beagle machos como um comprimido de 50 mg, comprimido de 200 mg, e um cápsula de 200 mg (No. 3). Amostras de sangue foram coletadas em pré-dose e aproximadamente 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 e 96 horas pós- dose. Amostras de plasma foram ensaiadas para AG10 por LC- MS/MS. Os valores Cmáx €& AUCo-nt para os cães dosados com com- primidos de 200 mg e cápsulas de 200 mg não foram significantemen- te diferentes (P < 0,05), conforme determinado por um teste-t desem- parelhado (valores P de 0,0788 e 0,0995 para Cmáx € AUCo-int respecti- vamente). Tabela 1: Comparação das Farmacocinéticas de Várias Formulações de AG10 Administradas por Bebida Oral a Cães | es | moments É oo | me | tamo | cria (ug*hr/mL) No. 1 0,5% de MC | 20 mg/kg MF 16,1 69,1 No. 2 0,5% de MC | 20 mg/kg MF 8,10 71,2

ESG No. 3 Comprimido 50 mg M 4,66 41,5 Comprimido 200 mg M 13,0 88,0 Cápsula 200 mg M 9,33 65,7

[0064] Em estudos de cão comparando formulações de metilcelu-

lose de AG10, tempo para concentração máxima (Tmáx) foi 0,44 + 0,38 hr no estudo No. 1 e 2.5 + 1 hr no estudo No. 2. A cápsula no es- tudo No. 2 foi formulada sem excipientes e mostrou variabilidade mais baixa (Tmáx = 2 + O hr) do que o comparador de metilcelulose. No es- tudo No. 3, mesmo embora a exposição máxima de comprimidos AG10 seja comparável àquela da cápsula, a variabilidade animal para animal na absorção de AG10 foi maior nos quatro animais oralmente dosados com cápsula contendo excipientes. Pata os comprimidos de 50 mg, tempo para concentração máxima (Tmáx) foi 0,500 + O hr, para os comprimidos de 200 mg, Tmáx foi a 1,00 + O hr. Para cápsulas de 200 mg com excipiente, Tmáx foi mais variável a 1,38 + 0,750 hr. Des- se modo, na comparação cabeça a cabeça, os comprimidos produzi- ram absorção oral mais consistente de AG10. Exemplo 2: Formulação de Comprimidos de AG10 de Liberação Imediata de Alta Carga

[0065] O seguinte Exemplo descreve a preparação bem sucedida de formulação de comprimidos contendo altas quantidades de AG10.

[0066] Três formulações de comprimidos contendo quantidades diferentes de AG10 foram preparadas. A Tabela 2 fornece informação nas quantidades relativas de componentes usados em cada formula- ção. Tabela 2: Formulações de comprimido de AG10 de Alta Carga gestante e retet [tete2 [16669] sr ERR sn let 75 |

RARA

FB a Ttsie1 [tote2 [156s | Sódio de Croscarmelose SDW-802 ou Ac-Di-Sol | 3,00 3,00 3,00 nu

[0067] Após compressão, os comprimidos foram revestidos com película com OpadryQX white.

[0068] Comprimidos foram preparados usando o diagrama geral fornecido na FIG. 1. A Tabela 3 abaixo, fornece quantidades exempla- res usadas na formulação de uma formulação de comprimido com 66,7% de AG10 HCl (Lote 2), e a Tabela 4 e Tabela 5 fornecem uma lista de equipamento usado e um resumo das etapas realizadas para preparar a formulação de comprimido. Processos similares foram rea- lizados quando da preparação do Lote 1 e Lote 3, referenciados na Tabela 2. Tabela 3: Formulações de comprimidos de AG10 de Alta Carga

AA o INTRA RANA E egrea

RR [E [gos Mironisira [cu ess 7 Sódio de Croscarmelose SDW-802 ou Ac-Di-Sol SD- | 39,94 a AAA [e asno ce tegréio sanar ass Cr een — |

Tabela 4: Equipamento Usado Itens Usados Maxiblender Scoop de uso estéril 16 qt tote Prensa Bosch, TPR 200 Peneira de Malha ss tt20 Testador de Dureza do Comprimido Peneira de Malha ss X30 Revestidor Solidlab 1 Tabuleiro de revestimento 13' Tabela 5: Resumo de Procedimento —- Transferir item No. 1, 2, e 3 em 16-quart tote —- Misturar por 5 minutos a 25 rpm —- Tomar pequena porção de mistura na etapa anterior e misturar com item No. 4, mistura de peneira através de uma peneira de malha *30, transferir mistura com item No. 4 no 16-quart tote —- Misturar por 5 minutos a 25 rpm —- Transferir item No. 5 em 16-quart tote —- Misturar por 3 minutos a 25 rpm —- Transferir mistura no compactador de rolos com as seguintes configura- ções Largura de Folga — 2,0 (1,0 — 3,0) mm Força de Compactação - 8,0 (2— 10) kN/cm Velocidade Horária do Granulador — 65(25-125) rom Contador da Velocidade Horária do Granulador - 65(25-125) rom Ângulo Horário do Granulador - 360º Contador do Ângulo Horário do Granulador — 360º Tampa para alimentar a razão da broca — 185(100-300)% Velocidade agitadora - 6(1-20) rom Folga entre a peneira do granulador e o granulador — 1,25 mm Controle da folga — Liga Controle do torque — Desliga Fator de alimentação — 0,60(0,30-0,80) PID 2/12.000/0 — Ajustar quantidades de componentes extragranulares (item No. 6,7,e 8) baseado no rendimento de grânulos moídos —- Transferir grânulos moídos para 16 quart tote, adicionar item No. 6e 7, e misturar por 5 minutos a 25 rpm — Adicionar item No. 8 a 16-quarte tote e misturar por 3 minutos a 25 rom —- Comprimir a mistura em uma Prensa Bosch usando os seguintes parâme-

Velocidade do Alimentador — 8-10 Velocidade da Prensa — 20 RPM Força de Pré-Compressão — 1,3-1,5 kN Força de Compressão — 19,5-21,7 kN Revestir comprimidos com Opadry QX 321A180025 usando métodos co- nhecidos na técnica

[0069] Fotografias de comprimidos revestidos com HCI de AG10 de 50% (p/p) e 66,7 (p/p) são mostradas na FIG. 2. O comprimido 50% foi comprimido com ferramentas em forma de cápsula de 8 x 17,5 mm, enquanto que comprimido de 66,7% foi comprimido na ferramenta de cápsula de 7,5 x 15 mm. As propriedades físicas dos dois comprimidos descritos são resumidas na Tabela 6. Tabela 6: Resumo das Propriedades Físicas Descrição Espessura | Dureza | Tempo de | Densidade | Densidade | Friabilidade da Formu- | Média Média Desintegração | Aparente de Toque | (%) lação (mm) (KP) (mm:ss) (g/mL) (g/mL) Sal de HCI [6,18 21,7 1:00 0,53 0,70 50% p/p Sal de HCI | 5,96 16,6 0:45 0,57 66,7% p/p

[0070] Medição de friabilidade: Friabiidade dos comprimidos, conforme reportado na Tabela 6, foi avaliada de acordo com o método USP <1216> da perda de percentagem em peso de NLT de 6,5 g de comprimidos tombados em um friabilizador (modelo EF-2, Electrolab) para 100 etapas a 25 rpm. Os comprimidos foram dedutíveis, e a per- da de peso causada pela fratura ou abrasão foi registrada como a per- centagem de perda de peso. Friabilidade abaixo de 1% é considerada aceitável.

[0071] Em seguida, perfis de dissolução de comprimidos revesti- dos com HCI de AG10 50% (p/p) e 66,7 (p/p) foram determinados. Os experimentos de dissolução foram realizados por colocação de uma formulação de comprimido em uma solução de HCI 0,1N descrita na Tabela 7.

Tabela 7: Parâmetros de Dissolução gem:

[0072] FIG. 3 mostra os perfis de dissolução de comprimidos re- vestidos com HCI 0,1N de AG10 50% (p/p) e 66,7 (p/p). O experimento de dissolução foi realizado com nenhum tempo de incubação signifi- cante após o comprimido ser formulado. Conforme visto na FIG. 3, dissolução alcançou 100% de liberação dentro de 10 minutos para ambos comprimidos.

Exemplo 3: Formulações de comprimido Excedendo 33,3% de AG10 de Erosão de Comprimido Exibida Durante Teste de Friabi- lidade

[0073] O seguinte exemplo descreve formulações de comprimido de AG10 onde 33,3% de carregamento de fármaco não pode ser ex- cedido sem experimentar erosão de comprimido durante teste de fria- bilidade.

[0074] Formulações de AG10 foram preparadas conforme geral- mente esboçado na FIG. 4 e FIG. 5. As quantidades de AG10 e outros componentes são descritas na Tabela 8.

Tabela 8: AG10 Formulações de Comprimido de AG10 Preparadas [mgredente — Jem ui Jum [umas | [iTRaGRANDEAR — [| — [ato sado) [ao Ta Ts [Sata a a E Silicificada [Mentor ss Tso as ao [copovdona — sso so Tso ano |

[green Jem Ju Jum [umas | [Sd de coscamelse [Timea = 1ão ao “se [emTRaGRaNuLaR | | “o [menor ramos ao 120 ro [Som de coscamelose [Tia —— 20 io 20 [Estearato de Magnésio — LigamedMFV2 foz — faoo no — | rata a 1000 [100,00 |

[0075] Cada das formulações acima referenciadas foram prepa- radas como comprimidos de 200 mg e suportaram um teste de friabili- dade conforme descrito no Exemplo 2. Comprimidos de LO18A e LO18B preparados a 33,0% de carga de fármaco (e comprimidos a va- lores de KP de dureza altos e médios, respectivamente) foram resis- tentes a desmoronamento, apresentando somente erosão da borda de comprimido menor (se houver) após teste de friabilidade. Ver, FIG. 6. Comparativamente, LO16 e LO17, preparados a 40% de carga de fár- maco e comprimidos na dureza máxima que pode ser alcançada, apresentam erosão de borda de comprimido maior após teste de friabi- lidade. Ver, FIG. 7.

[0076] As formulações acima discutidas usam um grau padrão de celulose microcristalina, e os comprimidos resultantes com mais do que 33,0% de AG10 tem problemas de friabilidade que comprometem seu uso clínico. Comparativamente, as formulações do Exemplo 2 usam celulose microcristalina de alto grau, e seguramente fornecem comprimidos que tem propriedades físicas favoráveis e não eram sus- ceptíveis a desmoronamento. Exemplo 4: Teste de Dissolução com “Condição de Estabilidade Acelerada” Demonstrou Estabilidade de Formulação de Compri- mido de Alta Carga

[0077] O seguinte Exemplo descreve a preparação e subsequen- tes teste de dissolução de formulações de comprimido de liberação imediata contendo 33% de AG10 HCl (200 mg) com celulose micro-

cristalina padrão e formulações de comprimido contendo 66,7% de AG10 HCI (400 mg) com uma celulose microcristalina de alto grau.

[0078] As formulações para cada dos comprimidos são mostra- das na Tabela 9 e Tabela 10, respectivamente. Tabela 9. Composição Quantitativa de Comprimidos de 33% de AG10

HCI Ingrediente Composição Padrão de Quantitativa (% | Quantidade por Qualidade p/p) Comprimido (mg) Celulose Microcristalina Sili- | 28,00 169.7 NF cificada*” ?: Quantidade atual de AG10 hidrocloreto é ajustada baseado na po- tência de substância de droga e corresponde a 177,82 mg de base |i- vre de AG10. A quantidade atual de celulose microcristalina silicificada é baseada em uma redução concomitante tal que o peso do núcleo alvo permanece 606 mg.

b Prosolv HD 90 º* Pearlito! 100SD 4 Solutab tipo A e Plasdona S-630 t Ligamed MF-2-V 9: Água purificada é usada no processo de revestimemnto de película, e é removida durante processamento h Representa 3% de ganho de peso no peso do núcleo do comprimido. Opadry White, Colorcon 33G28707 contém Hypromellose (Ph. Eur.), dióxido de titânio (Ph. Eur.), e triacetina (Ph. Eur.). Tabela 10. Composição Quantitativa de 66,7% de Comprimidos de AG10 Ingrediente Composição Quanti- | Quantidade por Padrão de tativa (% p/p) Comprimido (mg) Qualidade AG10 Hidrocloreto? 66,67 400,0 Celulose Microcristalina de | 15,58 93,5 NF/Ph. Eur. Alto Grau?" Sódio de croscarmelose* NF/Ph. Eur. Dióxido de silício, Coloidal* NF/Ph. Eur. Camada de Película Água Purificada” N/A N/A USP/Ph.

Eur.

[0079] O processo de manufatura para as duas formulações de comprimido é mostrado na FIG. 8 e FIG. 9.

[0080] Comprimidos de 33% de AG10 HCI foram engarrafados e colocados sob condições de armazenagem acelerada (40ºC/75 % de humidade relativa (RH)). A FIG. 10 mostra que armazenagem sob condições de armazenagem aceleradas reduz significantemente a taxa de dissolução de comprimidos de 33% de AG10 HCl.

[0081] Comprimidos de 66,7 de AG10 HCI foram também engar- rafados e colocados sob condições de armazenagem acelerada. À FIG. 11 mostra que 400 mg de comprimidos de AG10 HCI não mos- tram uma redução na taxa de dissolução após armazenagem por 6 meses.

[0082] Ambas formulações de comprimidos de AG10 HCI foram avaliadas usando o mesmo método de dissolução (USP 2 Aparelho (Paddles), 900 mL HCI 0,1N, 75 RPM, 37ºC) para estudos de liberação e para estabilidade. A formulação de comprimido de 66,7% AG10 HCI foi superior relativa a formulação de comprimido de 33% de AG10 HCI em termos de taxa de dissolução após armazenagem, indicando que o comprimido de 66,7% de AG10 HCI tem capacidade de armazenagem aperfeiçoada.

[0083] Embora a invenção precedente tenha sido descrita em al- gum detalhe por meio de ilustração e exemplo para proposta de clare- za de compreensão, um técnico no assunto apreciará que certas mu- danças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações em anexo. Em adição, cada referência aqui fornecida é incorporada por referência em sua totalidade na mesma medida que se cada referência fosse individualmente incorporada por referência. Onde um conflito existe entre o presente pedido e uma referência aqui fornecida, o presente pedido deve dominar.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação de comprimido compreendendo AG10 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um excipiente farmacêutico selecionado de um ou mais enchedores, um ou mais aglutinantes, um ou mais desintegrantes, e um ou mais lubrificantes, caracterizada pelo fato de que o dito comprimido compreende pelo menos 40% ou mais em peso de AG10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

2. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 40 a 85% em peso de AG10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

3. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 50 a 75% em peso de AG10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

4. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 50% em peso de AG10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

5. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 66,7% em peso de AG10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

6. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 75% em peso de AG10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

7. Formulação de comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compre- ende cerca de 1 a 60% em peso de um ou mais enchedores.

8. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindica- ção 7, caracterizada pelo fato de que referido um ou mais enchedores compreendem cerca de 5 a 55% em peso de referida formulação de comprimido.

9. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindica- ção 7, caracterizada pelo fato de que referido um ou mais enchedores compreendem cerca de 10 a 50% em peso de referida formulação de comprimido.

10. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindi- cação 7, caracterizada pelo fato de que referido um ou mais enchedo- res compreendem cerca de 15 a 45% em peso de referida formulação de comprimido.

11. Formulação de comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que referido comprimido compreende uma celulose microcristalina de alto grau co- mo um componente de enchimento.

12. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindi- cação 11, caracterizada pelo fato de que referida celulose microcrista- lina de alto grau é definida por polímeros de celulose com morfologia esférica e estrutura porosa.

13. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindi- cação 12, caracterizada pelo fato de que referida celulose microcrista- lina de alto grau é selecionada a partir do grupo consistindo de UF-702 e UF-711.

14. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindi- cação 11, caracterizada pelo fato de que referida celulose microcrista- lina de alto grau é definida por polímeros de celulose com forma de partícula tipo agulha.

15. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindi- cação 14, caracterizada pelo fato de que referida celulose microcrista- lina de alto grau é selecionada a partir do grupo consistindo de KG-802 e KG-1000.

16. Formulação de comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que referido um ou mais enchedores são selecionados de um derivado de celulose e um sal inorgânico.

17. Formulação de comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que referido um ou mais enchedores são celulose microcristalina e dióxido de silí- cio.

18. Formulação de comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que com- preende cerca de 1 a cerca de 15% em peso de um ou mais desinte- grantes.

19. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindi- cação 18, caracterizada pelo fato de que referido um ou mais desinte- grantes compreendem cerca de 3 a 8% em peso de referida formula- ção de comprimido.

20. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindi- cação 18, caracterizada pelo fato de que referido um ou mais desinte- grantes compreendem cerca de 6% em peso de referida formulação de comprimido.

21. Formulação de comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizada pelo fato de que referi- do um ou mais desintegrantes é sódio de croscarmelose.

22. Formulação de comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada pelo fato de que com- preende cerca de 0,1 a 8% em peso de um lubrificante.

23. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindi- cação 22, caracterizada pelo fato de que referido um ou mais lubrifi- cantes compreendem cerca de 1,5% em peso de referida formulação de comprimido.

24. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindi- cação 22 ou reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que referido um ou mais lubrificantes é estearato de magnésio.

25. Formulação de comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que referido comprimido é pelo menos 75% dissolvido após 10 minutos em uma solução de HCl 0,1N a 37+0,5ºC em um Aparelho-ll (Paddles) com uma velocidade da palheta de cerca de 50 rpm.

26. Formulação de comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que referido comprimido é pelo menos 85% dissolvido após 10 minutos em uma solução de HCl 0,1N a 37+0,5ºC em um Aparelho-ll (Paddles) com uma velocidade da palheta de cerca de 50 rpm.

27. Formulação de comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que referido comprimido é pelo menos 95% dissolvido após 10 minutos em uma solução de HCI 0,IN a 37+0,5ºC em um Aparelho-ll (Paddles) com uma velocidade da palheta de cerca de 50 rpm.

28. Formulação de comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, caracterizada pelo fato de que referi- do comprimido foi preparado pelo menos três meses antes da realiza- ção do teste de dissolução.

29. Formulação de comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizada pelo fato de que com- preende ainda um agente de revestimento.

30. Formulação de comprimido, de acordo com a reivindi- cação 29, caracterizada pelo fato de que referido agente de revesti- mento é Opadry QX 321A180025.

31. Formulação de comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizada pelo fato de que AG10 é a forma de sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula la

CooH e“ Ad e F =N (la).