JP2023071911A - Hpk1阻害剤およびそれを用いる方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】HPK1阻害剤およびそれを用いる方法を提供すること。【解決手段】本発明の一態様は、構造式(I)で表される化合物;またはその薬学的に許容し得る塩である。TIFF2023071911000104.tif69160【選択図】なし
Description
関連出願
本出願は、2015年6月25日に出願された、米国仮出願第62/184,348号の利益を主張し、前述の出願の全ての教示は、参照により本明細書中に組み込まれる。
本出願は、2015年6月25日に出願された、米国仮出願第62/184,348号の利益を主張し、前述の出願の全ての教示は、参照により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、HPK1阻害剤およびそれを用いる方法に関する。
背景
造血前駆細胞キナーゼ1(HPK1)は、造血細胞限定Ste20セリン/トレオニンキナーゼである。HPK1キナーゼ活性は、リガンド会合の際に、造血細胞に見出されるさまざまな異なる細胞表面受容体により生み出される活性化シグナルにより誘導され得る。T細胞受容体(TCR)、B細胞抗原受容体(BCR)(非特許文献1)、形質転換成長因子β受容体(TGF-βR)(非特許文献2;非特許文献3)、エリスロポエチン受容体(EPOR)(非特許文献4)およびFas(非特許文献5)のリガンド会合または抗体媒介性架橋は、HPK1キナーゼ活性を誘導し得る。各受容体は、独特のしかし時折オーバーラップするシグナルメカニズムを利用して、HPK1を活性化する。HPK1は、AP-1、NFKB、Erk2およびFosパスウェイを介して、T細胞およびB細胞機能のダウンモジュレーターとして作用する;例えば、HPK1は、T細胞受容体アダプタータンパク質SLP-76(非特許文献6)のリン酸化および活性化を介した、T細胞における、シグナル伝達のネガティブレギュレーターとして関係づけられており、それは、引き続くAP-1およびErk2パスウェイの下方制御を引き起こす。B細胞において、HPK1は、SLP-76パラログBLINK(非特許文献7)のリン酸化を介して、B細胞受容体(BCR)シグナルを下方制御する。
従って、HPK1は、可能性がある治療介入標的と現在みなされている。例えば、HPK1は、がん免疫療法の、新規の標的である可能性があることが報告されている(非特許文献8)。特に、HPK1対立遺伝子の標的破壊は、TCR会合に応答して、高められたTh1サイトカイン産生をT細胞に付与する。HPK1(-/-)T細胞は、ハプロタイプ一致の野生型対応物より素早く増殖し、プロスタグランジンE2(PGE(2))媒介性抑制に対し耐性である。最も印象的には、HPK1(-/-)T細胞の養子移入を受けたマウスは、肺腫瘍増殖に対し耐性になる。また、樹状細胞(DC)からのHPK1の損失は、それらに優れた抗原提示能力を賦与し、がんワクチンとして用いられる場合、HPK1(-/-)DCがより強力な抗腫瘍免疫応答を誘発することを可能とする。
HPK1の低分子阻害剤が当該遺伝子の標的化破壊を有するマウス表現型を捕捉するかどうかを評価する場合、タンパク質の非触媒の役割を考慮することが重要である。特に、全長HPK1は活性化されたB細胞の核内因子カッパー-軽鎖-エンハンサー(NF-κB)パスウェイのTCR媒介性活性化を促進することができるが、触媒的に不活性な切断生成物HPK1-Cは、TCR再刺激時のNF-κB活性化を抑制することができ、活性化誘導細胞死(AICD)につながる(非特許文献9)。
造血前駆細胞キナーゼ1(HPK1)は、造血細胞限定Ste20セリン/トレオニンキナーゼである。HPK1キナーゼ活性は、リガンド会合の際に、造血細胞に見出されるさまざまな異なる細胞表面受容体により生み出される活性化シグナルにより誘導され得る。T細胞受容体(TCR)、B細胞抗原受容体(BCR)(非特許文献1)、形質転換成長因子β受容体(TGF-βR)(非特許文献2;非特許文献3)、エリスロポエチン受容体(EPOR)(非特許文献4)およびFas(非特許文献5)のリガンド会合または抗体媒介性架橋は、HPK1キナーゼ活性を誘導し得る。各受容体は、独特のしかし時折オーバーラップするシグナルメカニズムを利用して、HPK1を活性化する。HPK1は、AP-1、NFKB、Erk2およびFosパスウェイを介して、T細胞およびB細胞機能のダウンモジュレーターとして作用する;例えば、HPK1は、T細胞受容体アダプタータンパク質SLP-76(非特許文献6)のリン酸化および活性化を介した、T細胞における、シグナル伝達のネガティブレギュレーターとして関係づけられており、それは、引き続くAP-1およびErk2パスウェイの下方制御を引き起こす。B細胞において、HPK1は、SLP-76パラログBLINK(非特許文献7)のリン酸化を介して、B細胞受容体(BCR)シグナルを下方制御する。
従って、HPK1は、可能性がある治療介入標的と現在みなされている。例えば、HPK1は、がん免疫療法の、新規の標的である可能性があることが報告されている(非特許文献8)。特に、HPK1対立遺伝子の標的破壊は、TCR会合に応答して、高められたTh1サイトカイン産生をT細胞に付与する。HPK1(-/-)T細胞は、ハプロタイプ一致の野生型対応物より素早く増殖し、プロスタグランジンE2(PGE(2))媒介性抑制に対し耐性である。最も印象的には、HPK1(-/-)T細胞の養子移入を受けたマウスは、肺腫瘍増殖に対し耐性になる。また、樹状細胞(DC)からのHPK1の損失は、それらに優れた抗原提示能力を賦与し、がんワクチンとして用いられる場合、HPK1(-/-)DCがより強力な抗腫瘍免疫応答を誘発することを可能とする。
HPK1の低分子阻害剤が当該遺伝子の標的化破壊を有するマウス表現型を捕捉するかどうかを評価する場合、タンパク質の非触媒の役割を考慮することが重要である。特に、全長HPK1は活性化されたB細胞の核内因子カッパー-軽鎖-エンハンサー(NF-κB)パスウェイのTCR媒介性活性化を促進することができるが、触媒的に不活性な切断生成物HPK1-Cは、TCR再刺激時のNF-κB活性化を抑制することができ、活性化誘導細胞死(AICD)につながる(非特許文献9)。
Liou et al.,2000,Immunity 12:399
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HPK1の触媒作用および非触媒作用の役割をまとめると、低分子阻害剤を用いるHPK1キナーゼ活性妨害は、BおよびT細胞の活性化を促進して優れた抗腫瘍免疫につながり得る可能性があり、一方、AICDを亢進して末梢性の免疫寛容の維持を助け得る可能性もある。HPK1阻害剤の正確な作用は、同系腫瘍異種移植片などの、がんのマウスモデルにおける試験することにより裏付けられるであろう。HPK1は造血系外の主要臓器で発現されないことを考慮すると、HPK1キナーゼ活性の阻害剤が重大な副作用を引き起こす可能性は低い。
上記の観点から、当技術分野において、HPK1を阻害することができる新規化合物が必要とされている。
上記の観点から、当技術分野において、HPK1を阻害することができる新規化合物が必要とされている。
発明の概要
出願人は、現在、いくつかのチエノピリジノン化合物が、HPK1阻害剤(実施例Bを参照のこと)であることを発見した。それらは、またFLT3およびLCK(実施例Cを参照のこと)に対する阻害活性を有する。さらに、いくつかのHPK1阻害剤単独として、および抗PD-1抗体と組合わせて、チエノピリジノン化合物は、いくつかのがん細胞タイプ(実施例Eを参照のこと)を有する前臨床モデルにおいて有効であることが実証されてきた。本明細書中、開示される特定の組合わせ療法は、有意な抗がん作用を有する驚くべき生物学的活性を実証する。特に、HPK1阻害剤および抗PD-1抗体の組み合わせを用いて、PD-1/PD-L1阻止に次ぐ有意な応答がCT26.WT大腸癌において現在実証されてきた。これらの発見に基づいて、チエノピリジノン化合物、それらの薬学的組成物、およびそれを用いる方法が、本明細書中、開示される。
出願人は、現在、いくつかのチエノピリジノン化合物が、HPK1阻害剤(実施例Bを参照のこと)であることを発見した。それらは、またFLT3およびLCK(実施例Cを参照のこと)に対する阻害活性を有する。さらに、いくつかのHPK1阻害剤単独として、および抗PD-1抗体と組合わせて、チエノピリジノン化合物は、いくつかのがん細胞タイプ(実施例Eを参照のこと)を有する前臨床モデルにおいて有効であることが実証されてきた。本明細書中、開示される特定の組合わせ療法は、有意な抗がん作用を有する驚くべき生物学的活性を実証する。特に、HPK1阻害剤および抗PD-1抗体の組み合わせを用いて、PD-1/PD-L1阻止に次ぐ有意な応答がCT26.WT大腸癌において現在実証されてきた。これらの発見に基づいて、チエノピリジノン化合物、それらの薬学的組成物、およびそれを用いる方法が、本明細書中、開示される。
本発明の別の態様は、薬学的に許容し得る担体または希釈剤、および上記の構造式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む薬学的組成物である。
本発明の別の態様は、有効量の構造式(I)の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与することを含む、HPK1により制御され得る疾患を有する対象を治療する方法である。
本発明の別の態様は、有効量の構造式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、対象に投与することを含む、HPK1活性の阻害を必要とする対象において、HPK1活性を阻害する方法である。
本発明の別の態様は、療法における使用のための、構造式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。いくつかの態様において、療法は、がんを有する対象を治療するためである。あるいは、療法は、HPK1活性の阻害を必要とする対象において、HPK1活性を阻害するためである。
本発明の別の態様は、がんを有する対象の治療のための医薬の製造のための、構造式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用である。
本発明の別の態様は、HPK1活性の阻害を必要とする対象において、HPK1活性を阻害する医薬の製造のための、構造式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用である。
本発明は、また有効量のHPK1阻害剤(例、構造式(I)で表される化合物)またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与すること、および有効な第二の抗がん治療(例、化学療法剤、標的化治療剤、放射線または手術)を含む、がんを有する対象を治療する方法を対象とする。一例において、第二の抗がん治療は、PD-1阻害剤である。
本発明は、有効量のHPK1阻害剤(例、構造式(I)で表される化合物)またはその薬学的に許容し得る塩、および有効量の、チェックポイント阻害剤(例、抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体または抗PD-L1抗体)またはトリプトファン酸化の阻害剤(例、IDO1、IDO2またはTDO2阻害剤)などの免疫調節剤を、対象に投与することを含む、がんを有する対象を治療する方法をまた対象とする。一例において、免疫調節剤は、抗PD-1抗体である。
一態様において、本発明は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718CまたはMEDI4736などのPD-1阻害剤と組合わせて、がんを有する対象の治療のための医薬の製造のための、HPK1阻害剤(例、構造式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩)の使用をさらに提供する、好ましくは、PD-1阻害剤は、ニボルマブである。あるいは、PD-1阻害剤は、ペンブロリズマブである。一態様において、PD-1阻害剤は、抗PD1抗体である。
代替手段の一つにおいて、HPK1阻害剤は、有効量の1以上の他の抗がん療法と投与され、好ましくはPD-1阻害剤と組合わせて投与される。
代替手段の一つにおいて、HPK1阻害剤は、有効量の1以上の他の抗がん療法と投与され、好ましくはPD-1阻害剤と組合わせて投与される。
即ち、本発明の要旨は、以下のものに関する。
項1
明細書に記載の発明。
項1
明細書に記載の発明。
本発明により、HPK1阻害剤およびそれを用いる方法が提供され得る。
図面の簡単な説明
図1は、α-CD3刺激を受けたJurkat E6.1細胞における、化合物例A30のSLP-76セリン376リン酸化に対する阻害効果を示す。
図2は、化合物A1単独の投与および抗PD1抗体と組合わせた投与に続く、腫瘍増殖阻害パーセンテージを説明するグラフである。
図3は、EAE疾患進行モデルにおける、化合物例A30の効果を示す。
本発明の詳細な説明
第一の態様において、本発明は、式(I):
[式中:
X1、X2およびX3の1つがSであり、他の2つはそれぞれ独立してCRであり、Rは、-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、任意に置換された(C1-C6)アルキル、任意に置換された(C1-C6)アルコキシ、任意に置換された-(CH2)n(C3-C10)シクロアルキル、任意に置換された-(CH2)n-3-7員単環ヘテロシクリル、任意に置換された-(CH2)nフェニル、任意に置換された-(CH2)n-5-7員単環ヘテロアリール、任意に置換された-(CH2)n-架橋(C6-C12)シクロアルキル、任意に置換された-(CH2)n-6-12員架橋ヘテロシクリル、任意に置換された-(CH2)n-7-12員二環ヘテロアリールまたは任意に置換された-(CH2)n-7-12員二環ヘテロアリールであり;
Yは、単結合、-CH2-、-C(=O)-であり;
R1は、-NRaRbまたは-ORa1であり;
Raは、それぞれの存在について独立に、-H、任意に置換された(C1-C6)アルキル、任意に置換された-(CH2)n(C3-C10)シクロアルキル、任意に置換された-(CH2)n-3-10員ヘテロシクリル、任意に置換された-(CH2)n(C6-C10)アリール、任意に置換された-(CH2)n-5-10員ヘテロアリール、任意に置換された-(CH2)n-架橋(C6-C12)シクロアルキルまたは任意に置換された-(CH2)n-6-12員架橋ヘテロシクリルであり;
Rbは、それぞれの存在について独立に、-Hまたは-(C1-C6)アルキルであり;または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された-(C3-C10)ヘテロシクリルを形成し;
Ra1は、それぞれの存在について独立に、-H、任意に置換された(C1-C6)アルキル、任意に置換された(C3-C10)シクロアルキル、任意に置換された3-10員ヘテロシクリル、任意に置換された(C6-C10)アリールまたは任意に置換された3-10員ヘテロアリールであり;または
R2およびR3は、それぞれ独立に、-Hまたは-(C1-C6)アルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立に、-H、任意に置換された(C1-C6)アルキル、任意に置換された(C3-C10)シクロアルキル、任意に置換された3-10員ヘテロシクリル、任意に置換された(C6-C10)アリール、任意に置換された5-10員ヘテロアリール、任意に置換された架橋(C6-C12)シクロアルキルまたは任意に置換された6-12員架橋ヘテロシクリルであり;または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された4-10員ヘテロシクリル、任意に置換された5-10員ヘテロアリールまたは任意に置換された6-12員架橋ヘテロシクリルを形成し;
R6は、それぞれの存在について独立に、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)ハロアルコキシ、-(C1-C6)アルキレン-OHまたは-(C1-C6)アルキレン-NH2であり;
mは0、1、2または3であり;および
nは0、1または2である]
により表される化合物;またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。
第一の態様において、本発明は、式(I):
X1、X2およびX3の1つがSであり、他の2つはそれぞれ独立してCRであり、Rは、-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、任意に置換された(C1-C6)アルキル、任意に置換された(C1-C6)アルコキシ、任意に置換された-(CH2)n(C3-C10)シクロアルキル、任意に置換された-(CH2)n-3-7員単環ヘテロシクリル、任意に置換された-(CH2)nフェニル、任意に置換された-(CH2)n-5-7員単環ヘテロアリール、任意に置換された-(CH2)n-架橋(C6-C12)シクロアルキル、任意に置換された-(CH2)n-6-12員架橋ヘテロシクリル、任意に置換された-(CH2)n-7-12員二環ヘテロアリールまたは任意に置換された-(CH2)n-7-12員二環ヘテロアリールであり;
Yは、単結合、-CH2-、-C(=O)-であり;
R1は、-NRaRbまたは-ORa1であり;
Raは、それぞれの存在について独立に、-H、任意に置換された(C1-C6)アルキル、任意に置換された-(CH2)n(C3-C10)シクロアルキル、任意に置換された-(CH2)n-3-10員ヘテロシクリル、任意に置換された-(CH2)n(C6-C10)アリール、任意に置換された-(CH2)n-5-10員ヘテロアリール、任意に置換された-(CH2)n-架橋(C6-C12)シクロアルキルまたは任意に置換された-(CH2)n-6-12員架橋ヘテロシクリルであり;
Rbは、それぞれの存在について独立に、-Hまたは-(C1-C6)アルキルであり;または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された-(C3-C10)ヘテロシクリルを形成し;
Ra1は、それぞれの存在について独立に、-H、任意に置換された(C1-C6)アルキル、任意に置換された(C3-C10)シクロアルキル、任意に置換された3-10員ヘテロシクリル、任意に置換された(C6-C10)アリールまたは任意に置換された3-10員ヘテロアリールであり;または
R2およびR3は、それぞれ独立に、-Hまたは-(C1-C6)アルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立に、-H、任意に置換された(C1-C6)アルキル、任意に置換された(C3-C10)シクロアルキル、任意に置換された3-10員ヘテロシクリル、任意に置換された(C6-C10)アリール、任意に置換された5-10員ヘテロアリール、任意に置換された架橋(C6-C12)シクロアルキルまたは任意に置換された6-12員架橋ヘテロシクリルであり;または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された4-10員ヘテロシクリル、任意に置換された5-10員ヘテロアリールまたは任意に置換された6-12員架橋ヘテロシクリルを形成し;
R6は、それぞれの存在について独立に、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)ハロアルコキシ、-(C1-C6)アルキレン-OHまたは-(C1-C6)アルキレン-NH2であり;
mは0、1、2または3であり;および
nは0、1または2である]
により表される化合物;またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。
第二の態様において、本発明は、構造式(I-A)-(I-C)、(II-A)-(II-C)または(III-A)-(III-C):
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。構造式(I-A)-(I-C)、(II-A)-(II-C)および(III-A)-(III-C)における変数についての値は、構造式(I)について記載されたとおりである。
第三の態様において、本発明は、構造式(I)、(I-A)-(I-C)、(II-A)-(II-C)または(III-A)-(III-C)で表される化合物を提供し、式中、R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に、4-7員単環ヘテロシクリルまたは6-12員架橋ヘテロシクリルを形成し、4-7員単環ヘテロシクリルまたは6-12員架橋ヘテロシクリルは、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、オキソ、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルコキシ、-(C1-C4)ハロアルコキシ、-(C1-C4)アルキレン-OHまたは-(C1-C4)アルキレン-NH2から選択される1~3の基で任意に置換される。残りの変数の値は、構造式(I)について記載されたとおりである。
第四の態様において、本発明は、構造式(I)、(I-A)-(I-C)、(II-A)-(II-C)または(III-A)-(III-C)で表される化合物を提供し、式中、Raは、それぞれの存在について独立に、-H、-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-(C3-C7)シクロアルキル、-(CH2)n-4-7員単環ヘテロシクリル、-(CH2)n-架橋(C6-C12)シクロアルキル、任意に置換された-(CH2)n-5-10員ヘテロアリール;または-(CH2)n-6-12員架橋ヘテロシクリルであり、-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-(C3-C7)シクロアルキル、-(CH2)n-4-7員単環ヘテロシクリル、-(CH2)n-架橋(C6-C12)シクロアルキル、-(CH2)n-5-10員ヘテロアリールまたは-(CH2)n-6-12員架橋ヘテロシクリルは、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、オキソ、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルコキシ、-(C1-C4)ハロアルコキシ、-(C1-C4)アルキレン-OHまたは-(C1-C4)アルキレン-NH2から選択される1~3の基で任意に置換され、残りの変数の値は、構造式(I)または第三の態様について上に記載したとおりである。
第五の態様において、本発明は、構造式(I)、(I-A)-(I-C)、(II-A)-(II-C)または(III-A)-(III-C)で表される化合物を提供し、式中、Rは、H、-F、-Cl、-Br、-OH、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルコキシ、-(C1-C4)アルキレン-OHまたは-F、-Cl、-Br、-OH、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)ハロアルキルもしくは-(C1-C4)アルコキシから選択される1~3の基で任意に置換された4-7員単環ヘテロシクリルであり、残りの変数の値は、構造式(I)または第三のもしくは第四の態様について上に記載したとおりである。
第六の態様において、本発明は、構造式(I)、(I-A)-(I-C)、(II-A)-(II-C)または(III-A)-(III-C)で表される化合物を提供し、式中、R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に、-N-アルキル-ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、ピペラジニルまたはモルホリニルは-F、-Cl、-Br、-OH、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)ハロアルキルまたは-(C1-C4)アルコキシから選択される1~2の基で任意に置換され、残りの変数の値は、構造式(I)についてまたは第三の、第四のまたは第五の態様において、上に記載したとおりである。
第七の態様において、本発明は、構造式(I)、(I-A)-(I-C)、(II-A)-(II-C)または(III-A)-(III-C)で表される化合物を提供し、式中、Raは、それぞれの存在について独立に、-H、-(CH2)n-(C3-C6)シクロアルキル、-(CH2)n-3-6員ヘテロシクリルであり、-(CH2)n-(C3-C6)シクロアルキルまたは-(CH2)n-3-6員ヘテロシクリルは、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、-(C1-C4)アルキルまたは-(C1-C4)アルコキシから選択される1~3の基で任意に置換され;nは0または1であり、残りの変数の値は、構造式(I)についてまたは第三の、第四の、第五のまたは第六の態様において上に記載したとおりである。
第八の態様において、本発明は、構造式(I)、(I-A)-(I-C)、(II-A)-(II-C)または(III-A)-(III-C)で表される化合物を提供し、式中、RはH、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルコキシ、-CO2-(C1-C4)アルキルで任意に置換されたN-ピペラジニルであり、残りの変数の値は、構造式(I)についてまたは第三の、第四の、第五の、第六のまたは第七の態様において上に記載したとおりである。あるいは、RはHである。
第九の態様において、本発明は、構造式(I)、(I-A)-(I-C)、(II-A)-(II-C)または(III-A)-(III-C)で表される化合物を提供し、式中、R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に、-N-メチル-ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらのいずれも、1または2のメチルで任意に置換され、残りの変数の値は、構造式(I)についてまたは第三の、第四の、第五の、第六の、第七のまたは第八の態様において上に記載したとおりである。
第十の態様において、本発明は、構造式(I)、(I-A)-(I-C)、(II-A)-(II-C)または(III-A)-(III-C)で表される化合物を提供し、式中、Raは、それぞれの存在について独立に、-H;-OHで任意に置換された-(C3-C6)シクロアルキル;-(CH2)n-テトラヒドロ-2H-ピラン;モルホリニル;-F、-OHまたはメチルで任意に置換されたピペリジニル;またはテトラヒドロフラン;およびnは0または1であり、残りの変数の値は、構造式(I)についてまたは第三の、第四の、第五の、第六の、第七の、第八のもしくは第九の態様において上に記載したとおりである。
本発明は、例証において構造により描写されるおよび/または名称により記載される、化合物もまた含む。本発明は、これらの化合物の中性形(フリーベース)、および薬学的に許容し得るそれらの塩のいずれもを含む。これらの化合物を用いた治療および/またはこれらの化合物の使用は、これらの化合物の中性形、および薬学的に許容し得るそれらの塩を含む。
単独または「アルコキシ」または「ハロアルキル」などなどのより大きな部分の一部として使用される、用語「アルキル」は、飽和脂肪族直鎖のまたは分岐した一価の炭化水素ラジカルを意味する。他に指定されない限り、アルキル基は、典型的には、1~6の炭素原子を有し、すなわち(C1-C6)アルキルである。本明細書中使用されるように、「(C1-C6)アルキル」基は、直線状または分岐した配置で、1~6の炭素原子を有するラジカルを意味する。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピルなどが挙げられる。
「アルコキシ」は、-O-アルキルで表される、酸素結合原子を介して付着するアルキルラジカルを意味する。例えば、「(C1-C4)アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシを含む。
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、場合によっては、1以上のハロゲン原子で置換された、アルキルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはIを意味する。好ましくは、ハロアルキルまたはハロアルコキシにおけるハロゲンはFである。
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、場合によっては、1以上のハロゲン原子で置換された、アルキルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはIを意味する。好ましくは、ハロアルキルまたはハロアルコキシにおけるハロゲンはFである。
「アルケニル」は、少なくとも1の二重結合を含む、分岐したまたは直鎖の一価炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルは、モノまたはポリ不飽和であり得るし、EまたはZ配置で存在し得る。他に指定されない限り、アルケニル基は、典型的には2~6の炭素原子を有し、すなわち(C2-C6)アルケニルである。例えば、「(C2-C6)アルケニル」は、直線状または分岐した配置で2~6の炭素原子を有するラジカルを意味する。
「アルキニル」は、少なくとも1の三重結合を含む、分岐したまたは直鎖の一価炭化水素ラジカルを意味する。他に指定されない限り、アルキニル基は、典型的には2~6の炭素原子を有し、すなわち(C2-C6)アルキニルである。例えば、「(C2-C6)アルキニル」は、直線状または分岐した配置で2~6の炭素原子を有するラジカルを意味する。
「シクロアルキル」は、飽和の脂肪族環式炭化水素ラジカルを意味し、典型的には3~8の環炭素原子を含み、すなわち、(C3-C8)シクロアルキルである。(C3-C8)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含むがこれらに限定されない。
本明細書中使用されるように、単独で、または「架橋シクロアルキル」または「架橋ヘテロシクリル」のようなより大きい部分の一部として使用される、用語「架橋」は、少なくとも3の隣り合う環原子を共有する2の環を含む環系をいう。架橋シクロアルキルは、典型的には6~12の環炭素原子を含む。架橋ヘテロシクリルは、典型的には、炭素および少なくとも1の(典型的には1から4の、より典型的には1または2の)ヘテロ原子(例、酸素、窒素または硫黄)から選択される環原子を6~12有する。
単独で、または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きい部分の一部として、使用される用語「アリール」は、炭素環式芳香族環を意味する。それは、シクロアルキル基と融合したフェニル環もまた含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」「炭素環式芳香族環」、「アリール基」および「炭素環式芳香族基」と、互換的に使用され得る。アリール基は、典型的には6から14の環原子を有する。例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。「置換されたアリール基」は、水素と結合した環炭素原子である、置換可能な環原子のいずれか1以上で置換される。
用語「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロ芳香族環」および「ヘテロ芳香族基」は、本明細書中、互換的に用いられる。単独で、または「ヘテロアリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きい部分の一部として、使用される場合、「ヘテロアリール」は、炭素および少なくとも1の(典型的には1から4の、より典型的には1または2の)ヘテロ原子(例、酸素、窒素または硫黄)から選択される環原子を5から14を有する芳香族環基をいう。「ヘテロアリール」は、それにおいて単環ヘテロ芳香族環が1以上の他のアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロ芳香族環に融合される、単環式環および多環式環を含む。そのようなものとして、「5~14員ヘテロアリール」は、単環、二環または三環の環系を含む。
単環5~6員ヘテロアリール基の例としては、フラニル(例、2-フラニル、3-フラニル)、イミダゾリル(例、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、イソオキサゾリル(例、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、2-オキサジアゾリル、5-オキサジアゾリル)、オキサゾリル(例、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、ピラゾリル(例、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、ピロリル(例、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、ピリジル(例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(例、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3-ピリダジニル)、チアゾリル(例、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、イソチアゾリル、トリアゾリル(例、2-トリアゾリル、5-トリアゾリル)、テトラゾリル(例、テトラゾリル)およびチエニル(例、2-チエニル、3-チエニル)が挙げられる。多環式芳香族ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニルまたはベンズイソキサゾリルが挙げられる。「置換されたヘテロアリール基」は、水素と結合している環炭素または環窒素原子である置換可能な環原子いずれか1以上で置換される。
「ヘテロシクリル」は、1以上の二重結合を任意に含む、飽和または不飽和の非芳香族3~12員環ラジカルを意味する。それは、単環、二環、三環または融合であり得る。ヘテロシクロアルキルは、N、OまたはSから選択され、同じまたは異なるものであり得る、1から4のヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル環は、1以上の二重結合を任意に含むおよび/または1以上の芳香族環(例、フェニル環)と任意に融合される。用語「ヘテロシクリル」は、すべての可能性がある異性体を含むことを意図する。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルが挙げられるがこれらに限定されない。多環式ヘテロシクロアルキル基の例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインダゾリル、ジヒドロアクリジニル、テトラヒドロアクリジニル、ジヒドロベンズイソキサゾリル、クロマン、クロメン、イソクロマンおよびイソクロメンが挙げられる。
「ヘテロシクリル」は、1以上の二重結合を任意に含む、飽和または不飽和の非芳香族3~12員環ラジカルを意味する。それは、単環、二環、三環または融合であり得る。ヘテロシクロアルキルは、N、OまたはSから選択され、同じまたは異なるものであり得る、1から4のヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル環は、1以上の二重結合を任意に含むおよび/または1以上の芳香族環(例、フェニル環)と任意に融合される。用語「ヘテロシクリル」は、すべての可能性がある異性体を含むことを意図する。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルが挙げられるがこれらに限定されない。多環式ヘテロシクロアルキル基の例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインダゾリル、ジヒドロアクリジニル、テトラヒドロアクリジニル、ジヒドロベンズイソキサゾリル、クロマン、クロメン、イソクロマンおよびイソクロメンが挙げられる。
本明細書中に記載される化合物のいくつかは、さまざまな立体異性体または互変異性体形で存在し得る。立体異性体は、それらの空間配置のみにおいて異なる化合物である。開示された化合物が立体化学を示さずに名付けられるか構造により描写される場合、それは、当該名称または構造は、本質的に純粋な立体または幾何異性体およびそれらの組み合わせを含む、すべての可能性がある立体異性体、幾何異性体を包含すると理解される。
いくつかの例において、下記に示す互変異性体構造などの、開示された化合物の互変異性体形が存在する:
本明細書中化合物が構造式で表されるか本明細書中化学名により指定される場合、化合物について存在し得るすべてのほかの互変異性体形は、構造式により包含されると理解されるべきである。
開示された化合物のいくつかは、さまざまな立体異性体形が存在し得る。立体異性体は、空間配置のみにおいて異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、それらは、キラル中心として作用する非対称的に置換された炭素原子を含むため、その鏡像を重ね合わせることができない立体異性体のペアである。「エナンチオマー」は、それは、互いの鏡像であり、重ね合わせることができない、分子の1のペアを意味する。ジアステレオマーは、2以上の非対称的に置換された炭素原子を含む立体異性体である。「幾何異性体」は、炭素-炭素二重結合、炭素環または架橋二環系との関係における置換原子の方向性において異なる立体異性体である。
幾何異性体が名称または構造により描写される場合、名付けられたまたは描写される幾何異性体の幾何異性体純度は少なくとも60%、70%、80%、90%、99%または99.9重量%純度であると理解されるべきである。幾何異性体純度は、混合物中の、名付けられたまたは描写される幾何異性体の重量を、混合物中の全ての幾何異性体の総重量で割ることにより決定される。
開示された化合物の立体化学が名付けられまたは構造により描写される場合、名付けられまたは描写される立体異性体は、他のすべての立体異性体に対して、少なくとも60%、70%、80%、90%、99%または99.9重量%純度である。他のすべての立体異性体に対する重量パーセント純度は、他の立体異性体の重量に対する、一の立体異性体の重量の割合である。単一のエナンチオマーが名付けられまたは構造により描写される場合、当該描写されまたは名付けられるエナンチオマーは、少なくとも60%、70%、80%、90%、99%または99.9重量%光学純度(「エナンチオマー的純度」ともいう)である。重量パーセント光学純度は、その光学異性体の重量に加えたエナンチオマーの重量に対する、エナンチオマーの重量の割合である。
開示された化合物の立体化学が名付けられまたは構造により描写され、かつ当該名付けられまたは描写される構造が1より多くの立体異性体(例、ジアステレオマーペアなどの場合)を包含する場合、包含される立体異性体の1つまたは包含される立体異性体のいずれかの混合物が、含まれると理解されるべきである。他のすべての立体異性体に対して名付けられまたは描写される立体異性体の少なくとも立体異性体純度は60%、70%、80%、90%、99%または99.9重量%純度であるとさらに理解されるべきである。この場合、立体異性体純度は、名称または構造により包含される立体異性体の混合物中の総重量を、すべての立体異性体の混合物における総重量で割ることにより決定される。
開示された化合物が、立体化学を示さずに名付けられまたは構造により描写され、かつ当該化合物が1のキラル中心を有する場合、名称または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の1のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物およびその対応する光学異性体に対して1のエナンチオマーが濃縮した混合物を包含すると理解されるべきである。
開示された化合物が、立体化学を示さずに名付けられまたは構造により描写されかつ、例えば、当該化合物が少なくとも2のキラル中心を有する場合、名称または構造は、他の立体異性体を含まない1の立体異性体、立体異性体の混合物、および、それにおいて1以上の立体異性体が他の立体異性体(複数可)に対して濃縮されている立体異性体の混合物を包含すると理解されるべきである。例えば、名称または構造は、他のジアステレオマーを含まない1の立体異性体、立体異性体の混合物、および1以上のジアステレオマーが他のジアステレオマー(複数可)に対して濃縮されている立体異性体の混合物を包含し得る。
エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、当該化合物をキラル塩複合体として結晶化すること、またはキラル溶媒中で当該化合物を結晶化することなどの、周知の方法により、それらの構成要素エナンチオマーまたは立体異性体に分離され得る。エナンチオマーおよびジアステレオマーもまた、周知の不斉合成方法により、ジアステレオマー的またはエナンチオマー的純度中間物、試薬および触媒から得ることができる。
本明細書中、開示される化合物の薬学的に許容し得る塩は、本教示に含まれる。開示された化合物は、塩基性アミン基を有し、そのため、薬学的に許容し得る酸(複数可)と、薬学的に許容し得る塩を形成し得る。適した本明細書中に記載される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸など)の塩および有機酸(酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびトリフルオロ酢酸酸など)の塩を含む。カルボン酸などの酸性基を有する本教示の化合物は、薬学的に許容し得る塩基(複数可)と、薬学的に許容し得る塩を形成することができる。適した薬学的に許容し得る塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウムおよびカリウム塩など)およびアルカリ土類金属塩(マグネシウム塩およびカルシウム塩など)を含む。第四級アンモニウム基を有する化合物も、クロライドイオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、酢酸イオン、過塩素酸イオンなどのカウンターアニオンを含む。かかる塩の他の例は、ヒドロクロライド、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホネート、硝酸塩、アセテート、コハク酸塩、ベンゾエート、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩を含む。
本明細書中に記載される化合物は、HPK1を阻害し得る。従って、一般に、本明細書中に記載される化合物は、かかるキナーゼと関連する疾患または状態の治療において有用である。
一態様において、本明細書中に記載される化合物は、HPK1阻害剤であり、かつ、かかるキナーゼ(複数可)と関連するがんなどの疾患を治療するために有用である。
本教示の別の局面は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、対象に投与することを含む、がんを有する対象を治療する方法に関連する。一態様において、本明細書中に記載される化合物は、腫瘍の増殖を阻害する。
本教示の方法により、治療(再発の可能性の減少を含む)され得るがんは、乳がん、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、子宮がん、前立腺がん、白血病、リンパ腫、脳がん(多形神経膠芽腫および神経芽細胞腫を含む)、頭頸部がん、膵がん、黒色腫、肝細胞癌、腎がん、および軟部組織肉腫を含む。一態様において、がんは、乳がん、大腸がんおよび卵巣がんである。一態様において、がんは、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、脳がん、大腸がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肝細胞癌、肺腺癌、転移性黒色腫、膵がん、前立腺がん、卵巣がんおよび腎がんから選択される。一態様において、がんは、肺がん、大腸がん、脳がん、神経芽細胞腫、前立腺がん、黒色腫、多形神経膠芽腫または卵巣がんである。別の態様において、がんは、肺がん、乳がん、大腸がん、脳がん、神経芽細胞腫、前立腺がん、黒色腫、多形神経膠芽腫または卵巣がんである。また別の態様において、がんは、乳がん、大腸がんおよび肺がんである。別の態様において、がんは、乳がんである。さらに別の態様において、がんは、基底サブタイプの乳がんまたはルミナルBサブタイプの乳がんである。さらに別の態様において、がんは、基底サブタイプの乳がんである。さらに別の態様において、基底サブタイプの乳がんは、ER(エストロゲン受容体)、HER2およびPR(プロゲステロン受容体)ネガティブの乳がんである。さらに別の態様において、がんは、軟部組織がんである。「軟部組織がん」は、体の任意の軟部組織に由来する腫瘍を包含する当該分野で認められる用語である。かかる軟部組織は、平滑筋、骨格筋、腱、線維組織、脂肪組織、血管およびリンパ管、血管周囲組織、神経、間葉系細胞および滑膜組織を含むがこれらに限定されない、体のさまざまな構造および器官をつなぐか、支持するかあるいは取り囲む。従って、軟部組織がんは、脂肪組織、筋肉組織、神経組織、関節組織、血管、リンパ管および線維組織のものであり得る。軟部組織がんは、良性または悪性であり得る。一般に、悪性軟部組織がんは、肉腫または軟部肉腫と呼ばれる。脂肪腫、脂肪芽細胞腫、褐色脂肪腫、脂肪肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、神経線維腫、シュワン腫(神経鞘腫)、神経腫、悪性シュワン腫、神経線維肉腫、神経原性肉腫、結節性腱鞘炎、滑膜肉腫、血管腫、グロムス腫瘍、血管外皮腫、血管内皮腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管腫、線維腫、弾性線維腫、表在性線維腫症、線維性組織球腫、線維肉腫、線維腫症、***性皮膚線維肉腫(DFSP)、悪性線維性組織球腫(MFH)、粘液腫、顆粒細胞腫瘍、悪性間葉腫、胞状軟部肉腫、類上皮肉腫、明細胞肉腫、および線維形成性小細胞腫瘍を含む、多種の軟部組織腫瘍がある。特定の態様において、軟部組織がんは、線維肉腫、胃腸管肉腫、平滑筋肉腫、脱分化型脂肪肉腫、多形性脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、円形細胞肉腫、および滑膜肉腫からなる群より選択される肉腫である。
本教示は、有効な免疫調節療法(免疫療法とも呼ばれる)と組合わせて、有効量の構造式(I)で表される化合物を対象に投与することを含む、疾患を有する対象を治療する方法も提供する。免疫療法は、免疫調節剤を用いて、免疫応答を誘導する、増強するまたは抑制することによる疾患の治療である。免疫応答を誘発するまたは増幅するよう設計される免疫療法は、活性化免疫療法として分類され、一方、減少させるまたは抑制する免疫療法は、抑制免疫療法として分類される。本明細書中に記載される疾患は、がんである。
単独でまたは組み合わせアプローチにおいて用いられる免疫調節療法は、i)抗CTLA4(細胞傷害性T-リンパ球関連タンパク質4)抗体(例、イピリムマブ)、PD-1/PD-L1およびPD-L2相互作用を妨害する剤、例、ニボルマブ(オプジーボ-Bristol Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(キイトルーダ、KM-3475、Merck)、ピディリズマブ(CT-011、Cure Tech)、BMS 936559(BMS)およびMPDL328OA(Roche)を含むがこれらに限定されない、免疫チェックポイント阻止阻害剤;および他の免疫応答阻害受容体、例、抗CD47;ii)樹状細胞療法(例、シプロイセルT(プロベンジ)および養子T細胞療法を含むがこれらに限定されない、細胞ベース療法、iii)ワクチン投与戦略;iv)養子T細胞療法;v)インドールアミン2、3-ジオキシゲナーゼ(例、INCB024360(Incyte)、1-メチル-D-トリプトファン、インドキシモド(NewLink Genetics))またはアルギナーゼの阻害剤を含む、免疫応答の代謝阻害を予防する剤、;ならびにvi)サイトカインベースの療法、例、インターフェロン類(特にI型インターフェロン)およびインターロイキン類(例、インターロイキン-2)を含む。
単独でまたは組み合わせアプローチにおいて用いられる免疫調節療法は、i)抗CTLA4(細胞傷害性T-リンパ球関連タンパク質4)抗体(例、イピリムマブ)、PD-1/PD-L1およびPD-L2相互作用を妨害する剤、例、ニボルマブ(オプジーボ-Bristol Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(キイトルーダ、KM-3475、Merck)、ピディリズマブ(CT-011、Cure Tech)、BMS 936559(BMS)およびMPDL328OA(Roche)を含むがこれらに限定されない、免疫チェックポイント阻止阻害剤;および他の免疫応答阻害受容体、例、抗CD47;ii)樹状細胞療法(例、シプロイセルT(プロベンジ)および養子T細胞療法を含むがこれらに限定されない、細胞ベース療法、iii)ワクチン投与戦略;iv)養子T細胞療法;v)インドールアミン2、3-ジオキシゲナーゼ(例、INCB024360(Incyte)、1-メチル-D-トリプトファン、インドキシモド(NewLink Genetics))またはアルギナーゼの阻害剤を含む、免疫応答の代謝阻害を予防する剤、;ならびにvi)サイトカインベースの療法、例、インターフェロン類(特にI型インターフェロン)およびインターロイキン類(例、インターロイキン-2)を含む。
一態様において、免疫調節療法のために用いられる免疫調節剤は、PD-1阻害剤、例えば、抗PD1抗体である。
PD-1およびCD279(分化抗原群279)としても知られる、プログラム細胞死タンパク質1は、ヒトにおいては、PDCD1遺伝子によりコードされるタンパク質である。PD-1は、イムノグロブリンスーパーファミリーに属する細胞表面受容体であり、T細胞およびプロB細胞上で発現される。PD-1は、いずれもがB7ファミリーのメンバーである、2つのリガンドPD-L1およびPD-L2に結合する。
PD-1およびそのリガンドは、T細胞の活性化を妨げ、それが次に自己免疫を減少させ、自己寛容を促進することにより、免疫系の下方制御において重要な役割を果たす。PD-1の阻害効果は、リンパ節中の抗原特異的T細胞におけるアポトーシス(プログラムされた細胞死)を促進し、一方で同時に調節性T細胞(抑制性T細胞)におけるアポトーシスを減少させる、二重のメカニズムを介して達成される。
本発明において用いられるPD-1阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718CまたはMEDI4736を含むがこれらに限定されない。それらの中で、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718CおよびMEDI4736は、リガンドPD-L1に結合し、そのすべてが抗体である。ニボルマブおよびペンブロリズマブのいずれも、食品医薬品局により、他の薬にもはや反応しない、切除不能なまたは転移性黒色腫の治療用に承認されている。
ワクチン投与戦略は、ワクチン接種を含む抗微生物免疫療法を含み、感染性因子に応答する免疫系を活性化することを含む。
養子T細胞療法は、T細胞ベースの細胞傷害性応答を用いてがん細胞を攻撃する。患者のがんに対し、天然または遺伝子操作された反応性を有するT細胞は、in vitroで生み出され、その後がん患者内に戻される。自己腫瘍浸潤性リンパ球を用いた1研究は、転移性黒色腫を有する患者のために有効な治療である。これは、患者の腫瘍と一緒に見出される、がん性細胞を攻撃するよう訓練されたT細胞をとることにより獲得することができる。これらのT細胞は、腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)と呼ばれ、その後、高濃度のIL-2、抗CD3およびアロ反応性フィーダー細胞を用いて、in vitroで増殖させることが推奨される。これらのT細胞は、その後、IL-2の外因性投与と共に、患者の中に戻され、それらの抗がん活性をさらに引き上げる。
本教示は、有効な抗がん療法と組合わせて、有効量の構造式(I)で表される化合物を対象に投与することを含む、がんを有する対象を治療する方法もまた提供する。一態様において、がんは、転移性がんである。「転移性がん」は、その原発部位から体の他の部分に広がった、がんである。
本明細書中に記載される抗がん療法は、開示されたHPK-1阻害剤と共に有効量の第二の抗がん剤を共投与することを含む。「抗がん剤」は、有効量でがんを有する対象に投与された場合に部分的にまたは実質的に、以下の1以上を達成することができる化合物である:増殖を阻むこと、がんの範囲を減少させること(例、腫瘍のサイズを減少させること)、がんの増殖速度を阻害すること、およびがんと関連する臨床症状または指標(組織または血清構成要素など)を改善すること(ameliorating)もしくは改善すること(improving)または対象の寿命を増加させること。
本明細書中に記載される方法における使用のために適した抗がん剤は、がんの治療のために承認された任意の抗がん剤を含む。一態様において、抗がん剤は、標的化抗体、血管新生阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、タキサン、ポドフィロトキシン、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン抗腫瘍剤および他の抗腫瘍剤を含むがこれらに限定されない。一態様において、抗がん剤は、PD-1阻害剤、例えば、抗PD1抗体である。
一態様において、本明細書中に記載される方法において使用され得る抗がん剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、5-フルオロウラシル、トラスツズマブ、ラパチニブ、ベバシズマブ、レトロゾール、ゴセレリン、タモキシフェン、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲムシタビン、カペシタビン、イリノテカン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、メルファラン、シタラビン、エトポシド、ダウノルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびアドリアマイシンならびにこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない。
一態様において、抗がん剤および構造式(I)で表される化合物は、同時に投与される。同時に投与される場合、抗がん剤および化合物は、同一の製剤中であるいは異なる製剤中で投与され得る。あるいは、化合物および追加の抗がん剤は、異なる時に別々に投与される。
本明細書中使用されるように、「がんを有する対象を治療すること」は、部分的にまたは実質的に、以下の1以上を達成することを含む:増殖を阻むこと、がんの範囲を減少させること(例、腫瘍のサイズを減少させること)、がんの増殖速度を阻害すること、がんと関連する臨床症状または指標(組織または血清構成要素など)を改善すること(ameliorating)もしくは改善すること(improving)、または対象の寿命を増加させること;およびがんの再発の可能性を減少させること。
用語「有効量」は、対象に投与される場合に、臨床的結果、例えば、対照と比較して対象においてがんを阻害する、抑制するまたは減少させる(例、臨床症状またはがん細胞の量により決定されるように)ことを含む、有益なまたは所望の結果をもたらす量を意味する。
一般に、本明細書中で教示される、有効量の化合物は、所望の薬物または化合物、薬学的製剤、投与経路、疾患または障害の種類、治療される対象または宿主のアイデンティティなどのさまざまな因子に応じて変化するが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定され得る。有効量の本教示の化合物は、当該技術分野で知られている日常的な方法によって当業者によって容易に決定され得る。
一態様において、本明細書中に教示される化合物の有効量は、約0.1から約1000mg/kg体重、あるいは約1から約500mg/kg体重の範囲である。別の態様において、本明細書中に教示される化合物の有効量は、約0.5から約5000mg/m2、あるいは約5から約2500mg/m2の範囲であり、別の代替手段において約50から約1000mg/m2の範囲である。当業者は、いくつかの因子が、がんに罹患する対象を効果的に治療するあるいはがんの再発の可能性を減少させるために必要な投与量に影響を及ぼし得ることを理解するであろう。これらの因子は、疾患または障害の重症度、以前の治療、対象の一般的な健康および/または年齢、および存在する他の疾患を含むがこれらに限定されない。
一態様において、本明細書中に教示される化合物の有効量は、約0.1から約1000mg/kg体重、あるいは約1から約500mg/kg体重の範囲である。別の態様において、本明細書中に教示される化合物の有効量は、約0.5から約5000mg/m2、あるいは約5から約2500mg/m2の範囲であり、別の代替手段において約50から約1000mg/m2の範囲である。当業者は、いくつかの因子が、がんに罹患する対象を効果的に治療するあるいはがんの再発の可能性を減少させるために必要な投与量に影響を及ぼし得ることを理解するであろう。これらの因子は、疾患または障害の重症度、以前の治療、対象の一般的な健康および/または年齢、および存在する他の疾患を含むがこれらに限定されない。
「対象」は、哺乳動物であり、好ましくはヒトであるが、獣医治療を必要とする動物、例、愛玩動物(例、犬、猫、など)、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)および実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)であってもよい。
本明細書中に教示される化合物は、当業者には理解されるであろうように選択される投与経路に応じた様々な形態で、患者に投与され得る。本教示の化合物は、例えば、口腔、非経口、頬側、舌下、鼻、直腸、パッチ、ポンプまたは経皮投与により投与することができ、薬学的組成物は、それに応じて製剤化される。非経口投与は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸および局所投与様式を含む。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであり得る。
本明細書中に教示される化合物は、対象への投与用の薬学的組成物に適切に製剤化され得る。本教示の薬学的組成物は、任意に、1以上の薬学的に許容し得る担体および/または希釈剤を含み、そのため、ラクトース、デンプン、セルロースおよびデキストロースなどを含む。香味剤;甘味料;およびメチル、エチル、プロピルおよびブチルパラベンなどの保存剤などの、他の賦形剤も含まれ得る。適切な賦形剤のより完全なリストは、Handbook of Pharmaceutical Excipients(第5版、Pharmaceutical Press(2005))に見ることができる。当業者は、さまざまな投与経路のタイプに適した製剤をどのように調製するのか知っている。適した製剤の選択および調製のための従来の手順および成分は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences(2003-第20版)および1999年に出版されたThe United States Pharmacopeia:The National Formulary(USP 24 NF19)に記載されている。担体、希釈剤および/または賦形剤は、薬学的組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容し得る」。
典型的には、経口治療投与のため、本教示の化合物は、賦形剤と組み込まれ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハーなどの形態で使用されてもよい。
典型的には、非経口投与のため、本教示の化合物の溶液は、一般に、水中でヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合して調製され得る。分散液はまた、アルコールを用いてあるいは用いずにグリセロール、液体ポリエチレングリコール類、DMSOおよびそれらの混合物中で、また油中で調製され得る。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
典型的には、滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための本明細書中に記載の化合物の滅菌水溶液または分散液および滅菌粉末が注射可能な使用のために適している。
経鼻投与のために、本教示の化合物は、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として製剤化することができる。
エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容し得る水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧デバイスで使用するためのカートリッジまたは詰め替えの形態を取ることができる密封容器中で、滅菌形態の単回または複数回投与量で提供される。あるいは、密封容器は、単回投与鼻吸入器、または使用後の処分を意図した調量弁が付けられたエアロゾルディスペンサーのような、単一投与デバイスであってもよい。投与形態がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロハイドロカーボンなどの有機噴射剤であり得る噴射剤を含むであろう。エアロゾル投与形態は、ポンプ噴霧器の形態もとり得る。
頬側または舌下投与のために、本教示の化合物は、糖、アカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの、担体と共に、錠剤、ロゼンジまたはトローチとして製剤化され得る。
直腸投与のために、本明細書中に記載される化合物は、ココアバターのような従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態で製剤化され得る。
本発明の化合物は、以下の一般的なスキームおよび手順によりおよび以下の調製実施例により説明されるように、当業者に知られる方法によって調製され得る。すべての出発材料は、商業的に入手可能であるか、あるいは当業者に知られる方法により、また以下に記載した手順により調製される。
スキーム1および2に説明されるように、以下の例証において、クレーム化合物に対する一般的な合成アプローチが提供される。
例証
実施例A:合成
一般的方法
商業的に入手可能な出発材料、試薬、および溶媒は、受け取ったままで使用した。一般的に、無水反応は、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で行った。PoraPak(登録商標)Rxn CXは、Watersから入手可能な商業的陽イオン交換樹脂を指す。
実施例A:合成
一般的方法
商業的に入手可能な出発材料、試薬、および溶媒は、受け取ったままで使用した。一般的に、無水反応は、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で行った。PoraPak(登録商標)Rxn CXは、Watersから入手可能な商業的陽イオン交換樹脂を指す。
Biotage Initiatorマイクロウェーブ反応器を用いて、マイクロウェーブ反応を行った。反応進行は、一般に、LCMS(Bruker Exquire 4000またはWaters Acquity UPLCシステム)により監視した。中間物または最終生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を、KP-SILまたはHP-SILシリカカートリッジまたはKP-NH塩基修飾シリカおよび対応するサンプルを有するBiotage Isoleraを用いて行った。Varian Monochrom 10μ C-18逆相カラムを有するVarian PrepStarモデルSD-1 HPLCシステム上で、H2O中、10%MeOH/0.05%TFA-H2Oから90%MeOH/0.05%TFAの勾配を用いて、40分の期間にわたり、40mL/minの流速で、逆相HPLC精製を行った。逆相精製は、またKP-C 18-Hカラムを備えたBiotage Isoleraを用いて、H2O中10~95%MeOHまたはCH3CN/0.1%TFAを用いて行った。プロトンNMRを、Bruker 400MHzスペクトロメーターで記録し、マススペクトルは、Bruker Esquire 4000スペクトロメーターまたはWaters Acquity UPLCシステムを用いて得た。
化合物名は、CambridgeSoft-PerkinElmer’s ChemBioDraw Ultra version 12.0に組み込まれているソフトウェアにより作成した。
略称:
aq 水性
anh 無水
Ar アルゴン
Boc tert-ブトキシカルボニル
br. ブロード
calcd 計算された
d ダブレット(1H NMRスペクトル内で使用される場合のみ)
DCM ジクロロメタン
de ジアステレオマー過剰
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
equiv 等量
Flt3 fms-関連チロシンキナーゼ3
h 時間
HPK1 造血前駆細胞キナーゼ1
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロパノール
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド
Lck リンパ球-特異的タンパク質チロシンキナーゼ
LC-MS 質量分析と結合した液体クロマトグラフィー
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
min 分
m マルチプレット
MeCN アセトニトリル
MS ESI マススペクトル、エレクトロスプレーイオン化
NMR 核磁気共鳴
O/N 一晩
PMB パラ-メトキシベンジル
prep 調製
rt 室温
Rt 保持時間
RP 逆相
s シングレット
satd 飽和の
t トリプレット
temp. 温度
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
aq 水性
anh 無水
Ar アルゴン
Boc tert-ブトキシカルボニル
br. ブロード
calcd 計算された
d ダブレット(1H NMRスペクトル内で使用される場合のみ)
DCM ジクロロメタン
de ジアステレオマー過剰
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
equiv 等量
Flt3 fms-関連チロシンキナーゼ3
h 時間
HPK1 造血前駆細胞キナーゼ1
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロパノール
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド
Lck リンパ球-特異的タンパク質チロシンキナーゼ
LC-MS 質量分析と結合した液体クロマトグラフィー
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
min 分
m マルチプレット
MeCN アセトニトリル
MS ESI マススペクトル、エレクトロスプレーイオン化
NMR 核磁気共鳴
O/N 一晩
PMB パラ-メトキシベンジル
prep 調製
rt 室温
Rt 保持時間
RP 逆相
s シングレット
satd 飽和の
t トリプレット
temp. 温度
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
出発材料の調製
一般的方法A1(ベンズイミダゾールエステルを用いた塩基誘導環化)
アリールオキサジン-2,4-ジオン(1equiv)またはアミノアリールニトリルおよび置換された1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート(1~1.2equiv)のTHF溶液を、KHMDS、LiHMDSまたはLDA(3~5equiv)を用いて処理した。反応物を、45℃で4~24時間、撹拌した。反応物を、その後rtに冷却し、satd aq NH4Clを用いてクエンチさせた。水層をEtOAcまたはDCMで抽出し、組合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたはprep-HPLCにより精製し所望の生成物を得た。
一般的方法A1(ベンズイミダゾールエステルを用いた塩基誘導環化)
アリールオキサジン-2,4-ジオン(1equiv)またはアミノアリールニトリルおよび置換された1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート(1~1.2equiv)のTHF溶液を、KHMDS、LiHMDSまたはLDA(3~5equiv)を用いて処理した。反応物を、45℃で4~24時間、撹拌した。反応物を、その後rtに冷却し、satd aq NH4Clを用いてクエンチさせた。水層をEtOAcまたはDCMで抽出し、組合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたはprep-HPLCにより精製し所望の生成物を得た。
一般的方法A2(2段階、ベンズイミダゾールエステルを用いた塩基誘導環化)
アリールオキサジン-2,4-ジオン(1等量)またはアミノアリールニトリル、および置換された1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート(1~1.2等量)の溶液を、KHMDS、LiHMDS、KOButまたはLDA(3~5等量)を用いて、45℃で2~4時間、処理した。反応物をその後rtに冷却し、satd aq NH4Clを用いてクエンチさせた。水層をEtOAcまたはDCMで抽出し、組合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。非環化付加付加物を、カラムクロマトグラフィーにより分離した、THFに溶解し、KHMDS、LiHMDSまたはLDA(3~5等量)を用いて処理した。反応物を45℃で1~4時間、撹拌した。反応物を、その後rtに冷却し、satd aq NH4Clを用いてクエンチさせた。水層をEtOAcまたはDCMで抽出し、組合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたはprep-HPLCにより精製し所望の生成物を得た。
アリールオキサジン-2,4-ジオン(1等量)またはアミノアリールニトリル、および置換された1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート(1~1.2等量)の溶液を、KHMDS、LiHMDS、KOButまたはLDA(3~5等量)を用いて、45℃で2~4時間、処理した。反応物をその後rtに冷却し、satd aq NH4Clを用いてクエンチさせた。水層をEtOAcまたはDCMで抽出し、組合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。非環化付加付加物を、カラムクロマトグラフィーにより分離した、THFに溶解し、KHMDS、LiHMDSまたはLDA(3~5等量)を用いて処理した。反応物を45℃で1~4時間、撹拌した。反応物を、その後rtに冷却し、satd aq NH4Clを用いてクエンチさせた。水層をEtOAcまたはDCMで抽出し、組合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたはprep-HPLCにより精製し所望の生成物を得た。
一般的方法A3(2段階、ベンズイミダゾールエステルを用いた塩基誘導環化)
アミノアリールニトリルおよび置換された1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート(1等量)のTHF溶液を、LiHMDSまたはLDA(5等量)(工程1)を用いて処理した。反応物を35~40℃で1~1.5時間、撹拌した。反応物をその後rtに冷却し、satd aq NH4Clを用いてクエンチさせ、濃縮させた。粗生成物をprep-HPLCにより精製し、中和された非環化中間物を得て、乾燥させ、LiHMDSを用いて一般的方法A1に記載された条件に供した(工程2)。
アミノアリールニトリルおよび置換された1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート(1等量)のTHF溶液を、LiHMDSまたはLDA(5等量)(工程1)を用いて処理した。反応物を35~40℃で1~1.5時間、撹拌した。反応物をその後rtに冷却し、satd aq NH4Clを用いてクエンチさせ、濃縮させた。粗生成物をprep-HPLCにより精製し、中和された非環化中間物を得て、乾燥させ、LiHMDSを用いて一般的方法A1に記載された条件に供した(工程2)。
一般的方法B(トリフラート形成)
ベンズイミダゾール-2-イルアリールピリジノン誘導体(1等量)およびピリジン(20等量)のDCM溶液を、Tf2O(8等量)を用いて処理した。反応物を0℃で2~8時間、撹拌した。反応物をその後、satd aq NaHCO3を用いてクエンチした。水層をDCMで抽出し、組合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに、次の工程に用いた。
ベンズイミダゾール-2-イルアリールピリジノン誘導体(1等量)およびピリジン(20等量)のDCM溶液を、Tf2O(8等量)を用いて処理した。反応物を0℃で2~8時間、撹拌した。反応物をその後、satd aq NaHCO3を用いてクエンチした。水層をDCMで抽出し、組合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに、次の工程に用いた。
一般的方法C(アミン置換)
ベンゾイミダゾール-2-イルアリールピリジノンビストリフラート誘導体(1等量)のMeCN、DCMまたはDMF溶液を、アミン(1.2~3等量)を用いて処理した。アミンが塩(例、HCl)である場合、アミン塩をMeOHまたはDMFに溶解し、PoraPak Rxn CXイオン交換カラムを通過させ、反応混合物に付加されたフリーベースが生じた。反応混合物を、rtまたは最大45℃までで1~48時間、撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーまたはprep-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
ベンゾイミダゾール-2-イルアリールピリジノンビストリフラート誘導体(1等量)のMeCN、DCMまたはDMF溶液を、アミン(1.2~3等量)を用いて処理した。アミンが塩(例、HCl)である場合、アミン塩をMeOHまたはDMFに溶解し、PoraPak Rxn CXイオン交換カラムを通過させ、反応混合物に付加されたフリーベースが生じた。反応混合物を、rtまたは最大45℃までで1~48時間、撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーまたはprep-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
一般的方法D(グローバル脱保護)
保護されたベンゾイミダゾール-2-イルアリールピリジノン誘導体(1等量)のTFA/conc.HCl(7:1v/v)溶液80~100℃で3~24時間加熱した。溶媒を除去し粗生成物をカラムクロマトグラフィー(フリーベース)またはprep-HPLC(TFA塩)により精製し所望の生成物を得た。所望の生成物をHCl塩として生み出すため、フリーベースをMeOHに溶解し、1M HCl-Et2O(2~4等量)をrtで添加した。溶液を5分間撹拌し、MeOHと2回共沸した。
保護されたベンゾイミダゾール-2-イルアリールピリジノン誘導体(1等量)のTFA/conc.HCl(7:1v/v)溶液80~100℃で3~24時間加熱した。溶媒を除去し粗生成物をカラムクロマトグラフィー(フリーベース)またはprep-HPLC(TFA塩)により精製し所望の生成物を得た。所望の生成物をHCl塩として生み出すため、フリーベースをMeOHに溶解し、1M HCl-Et2O(2~4等量)をrtで添加した。溶液を5分間撹拌し、MeOHと2回共沸した。
一般的方法E(PMB-保護)
チアイサト酸無水物(1等量)、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(1~1.2等量)、K2CO3(1~1.2等量)および/またはKI(1~1.2等量)のDMF溶液をrtで4~24時間、撹拌した。反応混合物をその後、H2Oにゆっくりと加え、沈殿を真空ろ過により集め所望のものを得た。
チアイサト酸無水物(1等量)、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(1~1.2等量)、K2CO3(1~1.2等量)および/またはKI(1~1.2等量)のDMF溶液をrtで4~24時間、撹拌した。反応混合物をその後、H2Oにゆっくりと加え、沈殿を真空ろ過により集め所望のものを得た。
中間物:
1H-チエノ[3,4-d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン
4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チオフェン-3-カルボン酸(2.5g、10.2mmol)のPhMe(25mL)溶液に、オキサリルクロライド(1.29mL、15.3mmol)をrtで添加した。反応混合物を徐々に95℃に加熱し、95℃で1時間、撹拌した。反応完了後、反応物をrtに冷却し、ろ過した。固体をヘキサン(2x5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させクリーム色の固体(1.61g、93%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),8.64(d,J=3.2Hz,1H),6.89(d,J=2.8Hz,1H);MS ESI[M+H]+170.0,calcd for [C6H3NO3S+H]+169.9。
1H-チエノ[3,4-d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン
1-(4-メトキシベンジル)-1H-チエノ[3,4-d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン
一般的方法Eにより、1H-チエノ[3,4-d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(1.6g、9.45mmol)のanh DMF(20mL)溶液に対し、K2CO3(1.56g、11.3mmol)を加え、続いてrtで撹拌しながらKI(0.62g、3.78mmol)を加えた。10分にわたりPMBCl(1.54mL、11.3mmol)を滴下し、反応混合物をさらに2時間、撹拌した。反応完了後、反応混合物をH2O(200mL)に注ぎ生成物を沈殿させ、ろ過し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の固体(2.3g、84%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=3.2Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),6.62(d,J=3.2Hz,1H),5.08(s,2H),3.80(s,3H);MS ESI[M+H]+291.2,calcd for [C14H11NO4S+H]+290.0。
7-ヒドロキシ-4-(4-メトキシベンジル)-6-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン
一般的方法A1により、1-(4-メトキシベンジル)-1H-チエノ[3,2-d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン[Tetrahedron(1999)55 6167-6174](2.89g、10mmol)、エチル2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート[J.Med.Chem.(2009),52,278-292](3.02g、10mmol)の溶液に対し、LiHMDS(THF中1M、4mL、4mmol)を用いて、橙色の固体(2.65g、51%)として、標題化合物を生み出した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.68(br.s.,1H),12.57(s,1H),7.55(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),7.04-6.93(m,3H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),5.37(s,2H),3.77(s,3H),3.30-3.19(m,4H),2.69-2.58(m,4H),2.39(s,3H);MS ESI[M+H]+502.1,calcd for [C27H27N5O3S+H]+502.2。
4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシベンジル)-5-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
一般的方法A2により、1-(4-メトキシベンジル)-1H-チエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(0.40g、1.4mmol)、エチル2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート(0.46g、1.5mmol)およびLDA(THF中1M、6.2mL、4.5mmol)の溶液を用いて茶色の固体(0.220g、32%)として標題化合物を生み出した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.87(br.s.,1H),12.52(s,1H),7.49(dd,J=14.9Hz,1H),7.40-7.24(m,3H),7.03-6.64(m,5H),5.28(d,J=13.8Hz,2H),3.76(s,3H),3.21(d,J=18.8Hz,4H),2.65(m,d,J=19.1Hz,4H),2.41(s,3H);MS ESI[M+H]+502.3,calcd for [C27H27N5O3S+H]+502.2。
エチル3-(4-((4-メトキシベンジル)アミノ)チオフェン-3-イル)-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-オキソプロパノエート
エチル2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート(2.58g、8.55mmol)および1-(4-メトキシベンジル)-1H-チエノ[3,4-d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(2.46g、8.55mmol)のanh THF(48mL)溶液に対し、1M LDA(34mL、THF/ヘキサン中1M、34mmol)をAr下、40℃で、滴下した。結果として生じる茶色の溶液を40℃で1時間、撹拌し、その後、aq NH4Cl(50mL)を用いてrtでクエンチした。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、DCM(2x200mL)で抽出した。組合わせられた有機層を一度H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮させて粗エステルを得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(勾配:EtOAc/hex 0~40%、続いてMeOH/DCM 0~25%)により精製して、明るい茶色の固体(3.05g、65%)として標題化合物を得た。MS ESI[M+H]+548.2,calcd for [C29H33N5O4S+H]+548.2。
4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[3,4-b]ピリジン-2(1H)-オン
上記のエチル3-(4-((4-メトキシベンジル)アミノ)チオフェン-3-イル)-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-オキソプロパノエート(3.05g、5.57mmol)、をanh THF(30mL)にrtでAr下で溶解した。LDA(16.8mL、THF/ヘキサン中1M、16.71mmol)の溶液を、40℃で滴下した。結果として生じる茶色の溶液を40℃で1時間、撹拌し、その後、aq NH4Cl(25mL)を用いてrtでクエンチした。混合物を、H2O(25mL)で希釈し、DCM(2x250mL)で抽出した。組合わせられた有機層を一度H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(勾配:MeOH/DCM 0~20%)により精製し、明るい茶色の固体(1.81g、65%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.8-13.25(m,1H),8.13(d,J=3.6Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.36-7.29(m,3H),7.06-7.02(m,1H),6.97(d,J=3.6Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),5.19(s,2H),3.69(s,3H),3.16(br.s,4H),2.60(br.s,4H),2.31(s,3H);OH基によるシグナルは容易に検出することができない。MS ESI 502.1[M+H]+,calcd for [C27H27N5O3S+H]+502.2。
7-(4-メトキシベンジル)-5-(5および/または6)-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート
4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシベンジル)-5-(6-(4-メチルピペラ-アジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[2,3-b]ピ-リジン-6(7H)-オン(0.22g、0.44mmol)、Tf2O(0.60mL、3.5mmol)、およびピリジン(0.72mL、8.8mmol)を用いて、一般的方法Bにより合成した。位置異性体の不確定混合物として得た標題化合物を、精製せずに、次の工程に用いた。MS ESI[M+H]+766.1,calcd for [C29H25F6N5O7S3+H]+766.1。
1-(4-メトキシベンジル)-3-(5および/または6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロチエノ[3,4-b]ピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート
一般的方法Bにより、4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[3,4-b]ピリジン-2(1H)-オン(220mg、0.43mmol)およびピリジン(708mL、8.76mmol)のDCM(12mL)溶液にTf2O(558mL、3.50mmol)を-5℃で加えた。反応物を-5から0℃の間で1時間、撹拌した。反応物をsatd aq NaHCO3を用いてクエンチした。水層をDCMで抽出し、組合わせられた有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮させて、濃い茶色の油状物を得た。さらなる精製は行わずに、位置異性体の不確定混合物として得られる粗生成物を直接次の工程に用いた。MS ESI[M+H]+766.0,calcd for [C29H25F6N5O7S3+H]+766.1。
7-(4-メトキシベンジル)-5-(5および/または6-モルホリノ-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート
一般的方法Bにより、4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシベンジル)-5-(6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン(200mg、0.41mmol)およびピリジン(0.66mL、8.2mmol)のDCM(20mL)溶液にTf2O(0.55mL、3.28mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で2時間、撹拌し、その後、satd aq NaHCO3を用いてクエンチした。水層をDCMで抽出した。組合わせられた有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮させて、茶色の油状物として粗標題化合物(2つの位置異性体の混合物)を得て、定量的な収率を考慮して、さらなる精製は行わずに、それを、直接、引き続く工程に用いた。MS ESI[M+H]+753.0,calcd for [C28H22F6N4O8S3+H]+752.9。
5-メチル-1H-チエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン
KOH(0.49g、8.76mmol)のH2O(20mL)溶液に対し、メチル2-アミノ-4-メチル-3-チオフェンカルボキシレート(1.0g、5.84mmol)をrtで加えた。結果として生じる反応物を2時間90℃に加熱し、その後、0℃に冷却した。トリホスゲン(0.866g、2.92mmol)のPhMe(12mL)溶液を10分にわたり滴下した。結果として生じる溶液を徐々にrtに温め、2時間、撹拌した。結果として生じる固体をろ過し、H2Oで洗浄し、乾燥させて明るいピンク色の固体(0.65g、61%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.65(d,J=1.2Hz,1H),2.42(d,J=1.2Hz,3H);MS ESI[M+H]+184.0,calcd for [C7H5NO3S+H]+184.0。
1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-1H-チエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン
5-メチル-1H-チエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(0.625g、3.41mmol)のanh DMF(9mL)溶液に対し、K2CO3(0.566g、4.09mmol)を加え、続いてKI(0.142g、0.85mmol)をrtで撹拌しながら加えた。PMB-Cl(0.56mL、4.06mmol)を反応物に10分にわたり滴下し、さらに2時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)に注ぎ、生成物を沈殿させ、それをろ過し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、明るい茶色の固体(0.935g、91%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38(d,J=8.8Hz,2H),6.90-6.88(m,2H),6.46(d,J=1.2Hz,1H),5.05(s,2H),3.80(s,3H),2.42(d,J=1.2Hz,3H);MS ESI[M+H]+304.2,calcd for [C15H13NO4S+H]+304.1。
4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-5-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
LDA(34mL、THF/ヘキサン中1M、34mmol)の溶液を、エチル2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート(922mg、3.04mmol)および1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-1H-チエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(925mg、3.04mmol)のanh THF(28mL)溶液に、Ar下、40℃で滴下した。結果として生じる茶色の溶液を、40℃で、2時間、撹拌し、その後、aq,NH4Cl(25mL)を用いてrtでクエンチした。反応混合物を、H2O(25mL)で希釈し、DCM(2x100mL)で抽出した。組合わせられた有機層を、H2Oを用いて一度洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮させて、生成物および非環化エステルの混合物を得た。粗塊をフラッシュクロマトグラフィー(勾配:EtOAc/hex 0~40%、続いてMeOH/DCM 0~25%)により精製して、生成物および非環化エステルの混合物を得た(900mg)。
上記の生成物および非環化エステルの混合物(900mg)を、rtで、Ar下、anh THF(9mL)に溶解した。LDA(5mL、THF/ヘキサン中1M)の溶液を40℃で滴下した。結果として生じる茶色の溶液を40℃で、1時間、撹拌し、上記のとおり作り上げ、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配:MeOH/DCM 0~20%)により精製し、クリーム色の固体(325mg、21%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.54(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.01-6.98(m,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),6.40(s,1H),5.26(s,2H),3.80-3.61(m,6H),3.60-3.51(m,4H),2.89-2.88(m,4H),2.63(s,3H);OH基によるシグナルは、容易に検出することができない。MS ESI[M+H]+516.2,calcd for [C28H29N5O3S+H]+516.2。
上記の生成物および非環化エステルの混合物(900mg)を、rtで、Ar下、anh THF(9mL)に溶解した。LDA(5mL、THF/ヘキサン中1M)の溶液を40℃で滴下した。結果として生じる茶色の溶液を40℃で、1時間、撹拌し、上記のとおり作り上げ、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配:MeOH/DCM 0~20%)により精製し、クリーム色の固体(325mg、21%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.54(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.01-6.98(m,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),6.40(s,1H),5.26(s,2H),3.80-3.61(m,6H),3.60-3.51(m,4H),2.89-2.88(m,4H),2.63(s,3H);OH基によるシグナルは、容易に検出することができない。MS ESI[M+H]+516.2,calcd for [C28H29N5O3S+H]+516.2。
7-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-5-(5および/または6)-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート
DCM(12mL)中、4-ヒドロキシ-7-(4-メトキシ-ベンジル)-3-メチル-5-(6-(4-メチルピペラ-アジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン(320mg、0.62mmol)、ピリジン(1.0mL、12.4mmol)、Tf2O(0.833mL、4.96mmol)を利用して濃い茶色の油状物を得ることにより、標題化合物を一般的方法Bにより調製した。2つの位置異性体の不確定混合物として得られる粗生成物を、さらなる精製は行わずに、直接、次の工程に用いた。MS ESI[M+H]+780.0,calcd for [C30H27F6N5O7S3+H]+780.1。
エチル2-(6-((3r,5s)-rel-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート
A.2-ニトロ-5-((3r,5s)-rel-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)アニリン
5-クロロ-2-ニトロアニリン(1.73g、10mmol)、(3r,5s)-rel-1,2,6-トリメチルピペラジン(1.41g、11mmol)およびK2CO3(2.72g、20mmol)の混合物を、マイクロウェーブ中、140℃で、4時間、照射した。その後、H2O(150mL)を撹拌しながら加え、吸引ろ過し、H2Oを用いてすすぎ、乾燥させて、茶色の固体(2.47g、94%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.79(d,J=10.0Hz,1H),7.23(s,2H,NH2),6.41(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),6.20(d,J=2.4Hz,1H),3.77(d,J=12.4Hz,2H),2.59(t,J=11.8Hz,2H),2.19-2.11(m,2H),2.16(s,3H),1.05(d,J=6.0Hz,6H);MS ESI[M+H]+265.3,calcd for [C13H20N4O2+H]+265.2。
A.2-ニトロ-5-((3r,5s)-rel-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)アニリン
B.4-((3r,5s)-rel-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
2-ニトロ-5-((3r,5s)-rel-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)アニリン(2.47g、9.4mmol)のMeOH(30mL)懸濁液に対し、10%Pd/C(247mg、10%wt.)を加えた。結果として生じる混合物をH2バルーン下で、O/Nで、水素化した。追加の10%Pd/C(124mg、5%wt.)を加えた後、それをH2バルーン下で、O/Nで、水素化し、ろ過し、濃縮させ、乾燥させて、濃い茶色の固体(2.25g、定量的)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.66(d,J=8.4Hz,1H),6.47(d,J=2.4Hz,1H),6.31(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),3.35-3.25(m,2H),2.47-2.40(m,4H),2.34(s,3H),1.18(d,J=5.6Hz,6H);MS ESI[M+H]+235.3,calcd for [C13H22N4+H]+235.2。
C.エチル2-(6-((3r,5s)-rel-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート
4-((3r,5s)-rel-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(2.25g、9.4mmol)のEtOH(40mL)溶液に対し、エチル3-エトキシ-3-イミノプロピオネートヒドロクロライド(2.93g、15mmol)を加えた。結果として生じる混合物を、80℃で2時間、加熱した。溶媒の除去後、それをDCM/MeOH(100mL/10mL)で希釈し、satd aq NaHCO3(30mL)で塩基性化し、分離した。水層をDCM(60mLx2)で抽出し、組合わせられた抽出物を、濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー(勾配:100% EtOAc、その後、MeOH/DCM 0~20%)により精製し、濃い橙色の固体(2.32g、73%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.13(br s,1H,NH),7.53-6.88(m,3H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.03(s,2H),3.43(d,J=11.2Hz,2H),2.61(t,J=11.2Hz,2H),2.50-2.41(m,2H),2.35(s,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H),1.19(d,J=6.0Hz,6H);MS ESI[M+H]+331.3,calcd for [C18H26N4O2+H]+331.2。
7-ヒドロキシ-4-(4-メトキシベンジル)-6-(6-((3r,5s)-rel-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン
THF(20mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-1H-チエノ[3,2-d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(1.16g、4mmol)およびエチル2-(6-((3r,5s)-rel-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート(990mg、3mmol)の混合物に対し、LDA(THF/hex中1.0M、10mL、10mmol)をrtで滴下した。添加後、結果として生じる混合物を40℃で、1時間、撹拌し、DCMで希釈し、satd aq NH4Clを用いてクエンチさせ、DCMで抽出した。組合わせられた抽出物を濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー(勾配:20~100% EtOAc/hex、その後MeOH(0.5%NH3)/DCM 0~20%)により精製し、茶色の泡状物(1.10g)として、環化および非環化生成物の混合物を得た。混合物を、THF(15mL)に再溶解し、LDA(THF/hex中1.0M、6mL、6mmol)をrtで、滴下した。過程およびワークアップは、いずれも上記と同じであった。橙色の固体(630mg、40%)として、標題化合物を得た。MS ESI[M+H]+530.3,calcd for [C29H31N5O3S+H]+530.2。
4-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-6-(1-((トリフルオロメチル)スルホニル)-(5および/または6)-((3r,5s)-rel-3,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルトリフルオロメタンスルホネート
一般的方法Bにより、0℃の、7-ヒドロキシ-4-(4-メトキシベンジル)-6-(6-((3r,5s)-rel-3,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン(106mg、0.2mmol)のDCM(15mL)溶液に、ピリジン(0.32mL、4mmol)を加え、続いてTf2O(0.27mL、1.2mmol)を加えた。結果として生じる混合物を0℃で、1時間、撹拌し、DCM(10mL)で希釈し、satd aq NaHCO3(15mL)を用いてクエンチし、DCM(20mLx2)で抽出し、濃縮させて、茶色の油状物として粗標題化合物(2の位置異性体の不確定混合物)を得て、それを引き続く工程に直接用いた。MS ESI[M+H]+794.1,calcd for [C31H29F6N5O7S3+H]+794.11。
2-アミノ-4-エトキシチオフェン-3-カルボニトリルの合成
MeC(OMe)3(2.26mL、12.3mmol)およびCH2(CN)2(0.78mL、12.3mmol)の混合物を、rtへの冷却前に、65℃で、3時間、撹拌した。THF(10mL)および硫黄(395mg)を加え、続いてEt3N(1.72mL、12.3mmol)を滴下した。結果として生じる反応混合物を60℃で15分間撹拌し、減圧下で濃縮させた。残渣をEtOAcおよびH2Oの間で分配し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。DCMと共に残渣を粉砕し、ろ過して、茶色の固体(1.23g、60%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 5.27(s,1H),3.99(q,J=7.0Hz,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);MS ESI[M+H]+169.0,calcd for [C7H8N2OS+H]+169.0。
tert-ブチル4-(5-アミノ-4-シアノチオフェン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
MeC(OMe)3(1.3mL、10mmol)およびCH2(CN)2(0.66g、10mmol)の混合物を、閉まっているバイアル中、80℃で17時間加熱した。反応物をrtに冷却し、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.79g、15.0mmol)を加えた。65℃で5時間、撹拌しながら、加熱を続けた。その後、反応混合物を、真空中で濃縮させた。S8(0.34g)およびanh THF(10mL)を加えた。懸濁液を撹拌しながら、40℃で加熱した。Et3N(1.3mL、9.3mmol)を15分にわたり滴下した。オイルバス温度を60℃に増加させ、撹拌を11時間続けた。その後、反応物を減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:EtOAc 5~50%)により精製し、明るい橙色の固体(0.71g、23%)として、tert-ブチル4-(5-アミノ-4-シアノチオフェン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.12(s,2H),5.46(s,1H),3.45-3.37(m,4H),2.90-2.81(m,4H),1.40(s,9H)。MS ESI[M+H]+309.3,calcd for [C14H20N4O2S+H]+309.1。
tert-ブチル4-(4-アミノ-5-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ-[2,3-b]ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
LiHMDS(THF中1.0M、2.8mL、2.8mmol)を、エチル2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート(0.170g、0.56mmol)およびtert-ブチル4-(5-アミノ-4-シアノチオフェン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.175g、0.56mmol)のanh THF(10mL)撹拌懸濁液に、Ar下、rtで滴下した。反応物をrtでさらに5分間撹拌し、その後、オイルバス中、40℃で1時間、加熱した。反応物をrtに冷却し、satd aq NH4Clを用いてクエンチさせ、減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM 0~20%)により精製して明るい淡褐色固体(83mg、26%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.10(d,J=2.3Hz,1H),7.03(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.18(s,1H),3.62-3.50(m,4H),3.24-3.18(m,4H),3.05-2.98(m,4H),2.75-2.67(m,4H),2.41(s,3H),1.49(s,9H);MS ESI[M+H]+565.3,calcd for [C28H36N8O3S+H]+565.4。
エチル2-(6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート
A.(3,4-ジニトロフェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
3,4-ジニトロ安息香酸(1.23g、5.8mmol)のanh DCM(20mL)懸濁液に対し、rtで、オキサリルクロライド(1.0mL、11.7mmol)を滴下し、続いてanh DMF(2滴)を滴下した。反応物を一晩撹拌し、その後、rtで濃縮させた。残渣を、0℃で、Ar下、anh THF(40mL)に溶解した。1-メチルピペラジン(1.3mL、11.7mmol)を滴下した(粘度のある白色の懸濁液を断続的に振とうさせながら撹拌した)。添加後、冷却バスを除去する前に、10分間、冷却を続けた。反応物をrtで3時間撹拌後、H2Oを加えた。THFを減圧下で除去し、水性残渣を抽出した(CH2Cl2;CH2Cl2中2%MeOH.2x)。組合わせられた有機抽出液を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、明るい橙色の固体(1.77g、定量)として、(3,4-ジニトロフェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.29(d,J=8.3Hz,1H),8.27(d,J=1.5Hz,1H),7.97(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),3.59-3.68(m,2H),3.24-2.53(m,2H),2.42-2.35(m,2H),2.21-2.32(m,2H),2.20(s,3H)。MS ESI[M+H]+295.2,calcd for [C12H14N4O5+H]+295.1。
A.(3,4-ジニトロフェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
B.(3,4-ジアミノフェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
(3,4-ジニトロフェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(0.53g、1.8mmol)のTHF(25mL)およびEtOH(50mL)溶液をN2を用いて脱気した。Pd/C(191mg、0.18mmol)を加え、反応物をH2(1気圧)下で一晩、rtで撹拌した。その後、反応混合物をCeliteを介してろ過し、減圧下で濃縮させ、紫色の固体(0.44g、定量)として(3,4-ジアミノフェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.61-6.55(m,1H),6.47-6.45(m,2H),4.81(br.s,2H),4.58(br.s,2H),3.50-3.39(m,4H),2.34-2.22(m,4H),2.18(s,3H)。MS ESI[M+H]+235.1,calcd for [C12H18N4O+H]+235.1。
C.エチル2-(6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート
anh EtOH(100mL)中の、(3,4-ジアミノフェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン(0.44g、1.8mmol)および3-エトキシ-3-イミノプロパン酸ヒドロクロライド(1.07g、5.5mmol)を、Ar下、撹拌しながら、一晩、65℃で加熱した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮させた。残渣をH2O(15mL)にとり、10% aq Na2CO3で中和し、CH2Cl2(2x)で抽出し、(塩水)洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中、0~50% MeOH)により精製し、黄色の泡状物(0.31g、52%)として、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.71-7.57(m,2H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),3.91-3.40(m,4H),2.62-2.38(m,4H),2.34(s,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H);CH2-エステルによるシグナルはCD3OD中で存在しない。MS ESI[M+H]+331.2,calcd for [C17H22N4O3+H]+331.2。
エチル2-(6-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート
A.(3,4-ジニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン
3,4-ジニトロ安息香酸(1.30g、6.1mmol)のanh DCM(50mL)懸濁液に対し、rtで、(COCl)2(1.0mL、11.7mmol)を滴下し、続いてanh DMF(2滴)を滴下した。反応物を一晩撹拌し、その後、rtで濃縮させた。残渣をanh THF(24mL)に0℃で、Ar下、溶解した。モルホリン(1.0mL、11.6mmol)を滴下した(粘度のある白色の懸濁液を断続的に振とうさせながら、撹拌した)。添加後、冷却バスを取り除く前に、冷却を10分間続けた。反応物をrtで3時間撹拌後、H2Oを加えた。THFを減圧下で除去し、水性残渣を抽出した(CH2Cl2.2x)。組合わせられた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮させて、明るい橙色の固体(1.8g、定量)として(3,4-ジニトロフェニル)(モルホリノ)メタノンを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28-8.31(m,2H),8.00(dd,J=8.28,1.76Hz,1H),3.39-3.80(m,8H)。
A.(3,4-ジニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン
B.エチル2-(6-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート
(3,4-ジニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(0.83g、2.9mmol)のTHF(30mL)およびEtOH(60mL)溶液を、N2を用いて脱気した。Pd/C(0.31mg、0.29mmol)を加え、反応物をH2(1気圧)下で、一晩、rtで撹拌した。その後、反応混合物をCeliteを介してろ過し、減圧下で濃縮させ、紫色の泡状物として(3,4-ジアミノフェニル)(モルホリノ)メタノンを得た。LCMS(ESI)m/z calcd for [C11H15N3O2+H]+222.1;found 222.2。anh EtOH(100mL)中、当該材料およびエチル3-エトキシ-3-イミノプロパノエートヒドロクロライド(1.2g、6.2mmol)を、Ar下、撹拌しながら、一晩、65℃で加熱した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0~20%MeOH)により精製し、淡い赤色の泡状物(0.43g、47%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.52-7.76(m,2H),7.33(dd,J=8.28,1.51Hz,1H),4.22(q,J=7.19Hz,2H),4.00-4.05(m,2H),3.70(br.s.,8H),1.28(t,J=7.15Hz,3H);CH2-エステルによるシグナルは、CD3OD中で存在しない;MS ESI[M+H]+318.2,calcd for [C17H22N4O3+H]+318.1。
エチル2-(5-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート
A.4-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロアニリン
5-クロロ-4-メチル-2-ニトロアニリン(0.32g、1.7mmol)および1-メチルピペラジン(1.5mL、13.5mmol)を、密封したチューブ中、80℃で30分間加熱し、続いて105℃で1日間、120℃で2日間、加熱した。反応物を、後で冷却し、H2Oで希釈し、ろ過した。集めた固体を、H2Oを用いてすすぎ、真空中で乾燥させ、黄色の固体(0.36g、84%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.72(s,1H),7.27(s,2H),6.44(s,1H),2.97-2.86(m 4H),2.49-2.39(m,4H),2.22(s,3H),2.11(s,3H)。LCMS(ESI)m/z calcd for [C12H18N4O2+H]+251.1;found 235.3。
A.4-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロアニリン
B.エチル2-(5-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート
EtOH(50mL)、THF(25mL)中の4-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロアニリン(0.36g、1.4mmol)およびPd/C(10%、81mg、0.08mmol)を、N2を用いて脱気し、その後、H2(1気圧)下で、5日間、撹拌した。反応ミックスを、Celiteを介してろ過し、パッドを、EtOHを用いてすすいだ。ろ過物を減圧下で濃縮させて、黄淡褐色固体(0.35g、定量)として、4-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンを得た。anh EtOH(70mL)中、当該材料(0.35g)およびエチル3-エトキシ-3-イミノプロパノエートヒドロクロライド(0.81g、4.1mmol)を、Ar下、撹拌しながら、一晩、65℃で加熱した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮させ、H2O(20mL)にとり、2M aq Na2CO3でpH9に塩基性化した。混合物をDCM(2x)で抽出した;有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0~30% MeOH)により精製し、黄色泡状物(0.36g、82%)として標題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.35(s,1H),7.25(s,1H),4.22(q,J=7.09Hz,2H),2.95-3.03(m,4H),2.88-2.58(m,4H),2.43(s,3H),2.41(s,3H),1.28(t,J=7.09Hz,3H);CH2-エステルによるシグナルはCD3OD中で存在しない;LCMS(ESI)m/z calcd for [C17H24N4O2+H]+317.2;found 317.3。
エチル2-(5-フルオロ-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート
A.4-フルオロ-5-モルホリノ-2-ニトロアニリン
5-クロロ-4-フルオロ-2-ニトロアニリン(1.0g、5.24mmol)、モルホリン(1.37mL、15.7mmol)およびDMSO(5mL)の混合物を、オイルバス中、140℃で3時間、加熱した。その後、H2O(50mL)を、80℃で、撹拌しながら加えて生成物を沈殿させ、懸濁液をrtにさせ、吸引ろ過し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、黄色の固体(1.25g、94%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.17(d,J=14.0Hz,1H),6.37(d,J=8.0Hz,1H),3.83(t,J=4.4Hz,4H),3.22(t,J=4.8Hz,4H);MS ESI[M+H]+242.1,calcd for [C10H12FN3O3+H]+242.1。
A.4-フルオロ-5-モルホリノ-2-ニトロアニリン
B.4-フルオロ-5-モルホリノベンゼン-1,2-ジアミン
100mL丸底フラスコに、rtでArブランケット下、4-フルオロ-5-モルホリノ-2-ニトロアニリン(1.23g)およびMeOH(37mL)を入れた。Raney Nickel(0.123g)を、rtで撹拌しながら慎重に加えた。反応塊をゆっくりと60~65度に加熱し、ヒドラジン水和物(0.86mL)を、反応塊に、約5分、滴下した。反応物を、65~70℃で2時間、撹拌した。反応完了後、それをrtに冷却し、Ar下、触媒をCeliteパッドを介してろ過し、CeliteパッドをMeOH(5mL*2)を用いて洗浄した。組合わせられたろ過物を濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー(勾配:MeOH/DCM 0~25%)により精製して、明るい茶色の固体(0.615g、57%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.51-6.47(m,2H),3.81(t,J=4.8Hz,4H),2.93(t,J=4.8Hz,4H);MS ESI[M+H]+212.0,calcd for [C10H14FN3O+H]+212.1。
C.エチル2-(5-フルオロ-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート
4-フルオロ-5-モルホリノベンゼン-1,2-ジアミン(0.615g、2.91mmol)のEtOH(30mL)溶液に対し、65℃で、エチル3-エトキシ-3-イミノプロピオネートヒドロクロライド(1.14g、5.82mmol)を、各5分間隔で2等分して加えた。その後、反応塊を65℃で2時間、撹拌した。反応完了後、反応塊を減圧下で濃縮して、粘度のある茶色の油状物を残す。結果として生じる油状物に対し、H2O(25mL)を加え、2M aq Na2CO3を用いて、PHを~10に調整した。得られた混合物をDCM(30mL*2)で抽出し、組合わせられた抽出物を濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー(勾配:Hex/EtOAc 0~40%、その後MeOH/DCM 0~20%)により精製して、茶色の固体(0.786g、88%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.26(d,J=12.4Hz,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),4.25-4.20(m,2H),3.88(t,J=4.4Hz,4H),3.08(t,J=4.8Hz,4H),1.28(t,J=7.2Hz,3H);MS ESI[M+H]+308.1.0,calcd for [C15H18FN3O3+H]+308.1。
エチル2-(6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート
A.5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ニトロアニリン
5-クロロ-2-ニトロアニリン(8.63g、50mmol)、1-メチル-1,4-ジアゼパン(6.85g、60mmol)およびK2CO3(8.28g、60mmol)の混合物を90℃で20時間、加熱した。H2O(500mL)で希釈後、それをEtOAc(60mLx3)で抽出し、濃縮させ、乾燥させて、濃い赤色の油状物(12.50g)として粗5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ニトロアニリンを得た。NMRは、生成物および5-クロロ-2-ニトロアニリンの混合物(2:1)を示した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.72(d,J=10.0Hz,1H),6.26(dd,J=9.8,2.6Hz,1H),6.02(d,J=2.4Hz,1H),3.66-3.63(m,2H),3.58(t,J=6.4Hz,2H),2.77-2.74(m,2H),2.62-2.59(m,2H),2.39(s,3H),2.07-2.00(m,2H);MS ESI[M+H]+251.3,calcd for [C12H18N4O2+H]+251.15。
A.5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ニトロアニリン
B.4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
粗5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ニトロアニリン(12.50g)およびRaney-Nickel(1.25g)の混合物に対し、MeOH(150mL)中、65℃で、10分にわたり、N2H4-H2O(12.0mL)を加えた後、結果として生じる混合物を70℃で30分間、撹拌した。rtに冷却する際に、それをCeliteを介してろ過し、MeOHを用いてすすいだ。ろ過物を濃縮させ、乾燥させて、濃赤茶色の油状物(10.57g)として粗4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンを得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.63(d,J=8.0Hz,1H),6.53(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.26(d,J=2.4Hz,1H),3.60-3.40(m,4H),2.75-2.71(m,2H),2.62-2.58(m,2H),2.37(s,3H),2.04-1.97(m,2H)。
C.エチル2-(6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート
EtOH(200mL)中、粗4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(10.57g)およびエチル3-エトキシ-3-イミノプロピオネートヒドロクロライド(19.50g、100mmol)の混合物を、90℃で2時間、加熱した。溶媒の除去後、それをH2O(50mL)で希釈し、2M aq Na2CO3(40mL)で塩基性化し、DCM(60mLx3)で抽出した。組合わせられた抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(勾配:0~100% EtOAc/ヘキサン、その後、MeOH/DCM 0~25%)により精製して、濃茶色の油状物(7.31g、3工程にわたり46%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(d,J=8.8Hz,1H),6.82-6.77(m,2H),4.22(q,J=6.8Hz,2H),3.66-3.61(m,2H),3.54(t,J=6.4Hz,2H),2.85-2.80(m,2H),2.68-2.64(m,2H),2.41(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.29(t,J=7.0Hz,3H);MS ESI[M+H]+317.3,calcd for [C17H24N4O2+H]+317.20。
代表的な例:
A1:4-アミノ-5-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
エチル2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート(2.42g、8.05mmol)および2-アミノチオフェン-3-カルボニトリル(1.0g、8.05mmol)のanh THF(40mL)溶液に対し、40℃で、LDA(40mL、THF/ヘキサン中1M、40mmol)を15分にわたり、Ar下で滴下した。結果として生じる茶色の溶液を40℃で2時間、撹拌し、その後、aq NH4Cl(50mL)を用いてrtでクエンチした。混合物をH2O(125mL)で希釈し、エチルアセテート(2x200mL)で抽出した。組合わせられた有機層をH2Oで一度洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮させて、粗生成物を得た。DCM(20mL)、続いてMeOH(25mL)と共に粗生成物を粉砕し、明茶色の固体(1.95g、64%)として標題化合物を得た。
A1:4-アミノ-5-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
フリーベース(1.95g)をMeOH(50mL)に懸濁し、1M HCl-Et2O(13mL)をrtで加えた。懸濁液を15分間、rtで撹拌し、真空下で濃縮させ、MeOH(2x25mL)と共沸して、濃茶色の固体(2.28g、62%)として、HCl塩を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.52(d,J=5.6Hz,1H),7.36(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),7.19(d,J=5.6Hz,1H),3.97-3.93(m,2H),3.70-3.67(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.34-3.18(m,2H),3.01(s,3H);MS ESI[M+H]+381.2,calcd for [C19H20 N6OS+H]+381.1。
一般的方法A3により、以下の化合物を調製した。
A60:4-アミノ-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[2,3-b]-ピリジン-6(7H)-オン
LDA(THF/ヘキサン中1.0M、2.3mL、2.3mmol)を、撹拌されたエチル2-(6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセテート(0.150g、0.45mmol)および2-アミノチオフェン-3-カルボニトリル(0.056g、0.45mmol)のanh.THF(20mL)懸濁液に、Ar下、15分にわたり、rtで滴下した。添加は、初めにrtで行い、5分後、35℃で行った。反応混合物をrtに冷却する前に、35℃で1時間、加熱を続け、aq NH4Clを用いてクエンチし、減圧下で濃縮させた。RP HPLCによる精製により、明茶色の固体(82mg、35%)としてN-(3-シアノチオフェン-2-イル)-2-(5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセトアミド*TFAを得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.96(s,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.68(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.09-7.14(m,2H),3.25-3.81(m,8H),2.97(s,3H)。
A60:4-アミノ-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[2,3-b]-ピリジン-6(7H)-オン
工程2.前の反応の生成物をPoraPak(2g、MeOHを用いて、その後、MeOH中、2M NH3を用いる)を介してろ過し、乾燥させた。当該材料(0.055g、0.13mmol)のanh THF(12mL)溶液を、Ar下、LiHMDS(THF中1.0M、0.7mL、0.7mmol)を用いてrtで3分にわたり処理し、10分間撹拌し、45℃で95分間加熱した。その後反応物をrtに冷却し、aq NH4Clを用いてクエンチし、減圧下で濃縮させ、prepHPLCにより精製した。PoraPak(2g)を介したろ過およびCH2Cl2を用いた粉砕により、明黄色の固体3.6mg(3%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.58-7.77(m,2H),7.51(d,J=5.80Hz,1H),7.30(dd,J=8.30,1.30Hz,1H),7.14(d,J=5.80Hz,1H),3.53-3.92(m,4H),2.48-2.70(m,4H),2.43(s,3H)。MS ESI[M+H]+409.2,calcd for [C20H20N6O2S+H]+409.2。
A63:7-(シクロプロピルアミノ)-6-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]-ピリジン-5(4H)-オン2,2,2-トリフルロアセアテート(trifluroaceatate)
7-ヒドロキシ-6-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-5(4H)-オン(58mg、0.152mmol)の無水DCM(1mL)懸濁液にTf2O(0.55mL、0.916mmol)をrtで滴下した。結果として生じる反応混合物を、シクロプロパンアミン(100mg、1.83mmol)の0℃での滴下前に、rtで一晩撹拌した。結果として生じる反応混合物を40℃で一晩、撹拌し、DCMで希釈し、続いてsatd NaHCO3を用いて洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣をMeOHに溶解し、PoraPakを通過させ、続いて減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、prepHPLCにより精製して、黄色の固体(5mg、6%収率)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(d,J=5.5Hz,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H ),7.21(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.10(d,J=5.5Hz,1H),3.92-3.84(m,2H),3.71-3.62(m,2H),3.41-3.36(m,2H),3.20-3.10(m,2H),3.09-3.03(m,1H),3.01(s,3H),1.04-0.96(m,2H),0.93-0.89(m,2H);MS ESI[M+H]+421.2 ,calcd for [C22H24N6OS+H]+421.2。
A64:4-アミノ-5-(6-(ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
tert-ブチル4-(3-アミノ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
DMSO(100mL)中、5-クロロ-2-ニトロアニリン(2.5g、14.48mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.24g、17.38mmol)およびK2CO3(4.0g、28.96mmol)の混合物を100℃で3日間、撹拌した。その後、H2O(150mL)を撹拌しながら加え、吸引ろ過し、H2Oを用いてすすぎ、乾燥させて、茶色の固体(2.6g、57%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J=9.79Hz,1H),6.27(dd,J=9.66,2.64Hz,1H),6.21-6.11(m,2H),5.95(d,J=2.51Hz,1H),3.61-3.54(m,4H),3.40-3.34(m,4H),1.50(s,9H);MS ESI[M+H]+323.2,calcd for [C15H22N4O4+H]+323.2。
tert-ブチル4-(3-アミノ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(3,4-ジアミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(3-アミノ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.6g、8.04mmol)のMeOH(150mL)懸濁液に対し、10%Pd/C(130mg、5%wt.)を加えた。結果として生じる混合物を、H2バルーン下、O/Nで水素化した。結果として生じる反応混合物をろ過し、濃縮させ、乾燥させて、濃茶色の固体(2.29g、97%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(d,J=8.28Hz,1H),6.39(d,J=2.51Hz,1H),6.34(dd,J=8.28,2.51Hz,1H),3.60-3.53(m,4H),3.46-3.23(m,4H),3.02-2.95(m,4H),1.49(s,9H);MS ESI[M+H]+293.1,calcd for [C15H24N4O2+H]+293.2。
tert-ブチル4-(2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(3,4-ジアミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.34mmol)のEtOH(3mL)溶液に対し、エチル3-エトキシ-3-イミノプロピオネートヒドロクロライド(190mg、0.68mmol)を加えた。結果として生じる混合物を、60℃で3時間、加熱した。溶媒の除去後、それをDCM(10mL)で希釈し、satd NaHCO3を用いてpH~8に調整し、分離した。水性をDCM(10mLx2)で抽出し、組合わせられた抽出物をNaSO4で乾燥させ、その後、濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー(勾配:100% EtOAc、その後、MeOH/DCM 0~20%)により精製して、濃橙色の固体(116mg、87%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49-7.40(m,1H),7.15-7.10(m,2H),4.22(q,J=7.11Hz,2H),3.95(s,1H),3.61(br.s.,4H),3.11(br.s.,4H),1.50(s,9H),1.28(t,J=7.15Hz,3H);MS ESI[M+H]+389.2,calcd for [C20H28N4O4+H]+389.2。
tert-ブチル4-(3,4-ジアミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.34mmol)のEtOH(3mL)溶液に対し、エチル3-エトキシ-3-イミノプロピオネートヒドロクロライド(190mg、0.68mmol)を加えた。結果として生じる混合物を、60℃で3時間、加熱した。溶媒の除去後、それをDCM(10mL)で希釈し、satd NaHCO3を用いてpH~8に調整し、分離した。水性をDCM(10mLx2)で抽出し、組合わせられた抽出物をNaSO4で乾燥させ、その後、濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー(勾配:100% EtOAc、その後、MeOH/DCM 0~20%)により精製して、濃橙色の固体(116mg、87%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49-7.40(m,1H),7.15-7.10(m,2H),4.22(q,J=7.11Hz,2H),3.95(s,1H),3.61(br.s.,4H),3.11(br.s.,4H),1.50(s,9H),1.28(t,J=7.15Hz,3H);MS ESI[M+H]+389.2,calcd for [C20H28N4O4+H]+389.2。
tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
一般的方法Aにより、2-アミノ-4-エトキシチオフェン-3-カルボニトリル(64mg、0.52mmol)、tert-ブチル4-(2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.52mmol)の溶液に対し、LiHMDS(THF中1M、2.0mL、2.06mmol).)を使用し、明茶色の固体(88mg、35%)として標題化合物が生じた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.72-12.61(m,1H),12.13-12.02(m,1H),10.72-10.55(m,1H),8.01-7.93(m,1H),7.57(d,J=5.62Hz,1H),7.52-7.43(m,1H),7.24-7.10(m,2H),6.93-6.87(m,1H),3.52-3.44(m,4H),3.07-3.00(m,4H),1.45-1.40(m,9H);MS ESI[M+H]+467.2,calcd for [C23H26N6O3S+H]+467.2。
4-アミノ-5-(6-(ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
TFA(1mL)中、tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(83mg、0.178mmol)の混合物を、濃縮させる前に、rtで2時間、撹拌した。残渣をMeOH(20mL)に溶解し、PoraPakを通過させ、その後、濃縮させて、黄色の固体(45mg、69%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65-12.58(m,1H),10.77-10.61(m,1H),8.03-7.94(m,1H),7.59(d,J=5.77Hz,1H),7.54-7.42(m,1H),7.19-7.10(m,2H),6.92-6.86(m,1H),3.09-3.01(m,4H),2.94-2.88(m,4H);NH2によるシグナルは容易に検出することができない。MS ESI[M+H]+367.2,calcd for [C18H18N6OS+H]+367.1。
A65:4-アミノ-5-(6-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン
4-アミノ-5-(6-(ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6(7H)-オン(45mg、0.123mmol)、オキセタン-3-オン(8.8mg、0.123mmol)およびNaBH(OAc)3(120mg、0.552mmol)の混合物を、DCE(2mL)中、rtで一晩撹拌し、その後、ろ過した。ろ過物を濃縮させ、prep.HPLCにより精製し、黄色の固体(50mg、76%)として、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.66(d,J=9.03Hz,1H),7.51(d,J=5.77Hz,1H),7.29(t,J=8.91Hz,2H),7.18(d,J=6.02Hz,1H),4.98-4.87(m,4H),4.54-4.45(m,1H),3.63-3.40(m,8H);MS ESI[M+H]+423.2,calcd for [C21H22N6O2S+H]+423.2。
実施例B:HPK1阻害アッセイ
活性化HPK1(MAP4K1)を、ヒトHPK1(aa1-346)N末端GST融合物としてInvitrogen(cat#PV6355)から購入した。間接的ELISA検出系を用いて、HPK1活性を測定した。12μM ATP(Sigma cat#A7699)、5mM MOPS(pH7.2)、2.5mM β-グリセロール-リン酸、5mM MgCl2、0.4mM EDTA、1mM EGTA、0.05mM DTTの存在下、0.5μg/ウエル ウシミエリン塩基性蛋白質(MBP)(Millipore、cat#13-110)であらかじめコートした96ウエルマイクロタイタープレート中、GST-HPK1(0.6nM)をインキュベーションした。反応を30分間、進行させ、続いてプレートを洗浄バッファー(0.2%Tween20を添加したリン酸緩衝生理食塩水)を用いて5回洗浄し、1:3000希釈の抗リン酸化トレオニンウサギポリクローナル抗体(Cell Signaling cat#9381)を用いて、30分間、インキュベーションした。プレートを洗浄バッファーを用いて5回洗浄し、ヤギ抗ウサギセイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲート(BioRad cat#1721019、1:3000濃度)の存在下、30分間、インキュベーションし、洗浄バッファーを用いてさらに5回洗浄し、TMB基質(Sigma cat#T0440)の存在下、インキュベーションした。比色分析反応を5分間続け、続いて停止溶液(0.5N H2SO4)を加え、単色性プレートリーダー(Molecular Devices M5)を用いた450nmでの検出により定量化した。
活性化HPK1(MAP4K1)を、ヒトHPK1(aa1-346)N末端GST融合物としてInvitrogen(cat#PV6355)から購入した。間接的ELISA検出系を用いて、HPK1活性を測定した。12μM ATP(Sigma cat#A7699)、5mM MOPS(pH7.2)、2.5mM β-グリセロール-リン酸、5mM MgCl2、0.4mM EDTA、1mM EGTA、0.05mM DTTの存在下、0.5μg/ウエル ウシミエリン塩基性蛋白質(MBP)(Millipore、cat#13-110)であらかじめコートした96ウエルマイクロタイタープレート中、GST-HPK1(0.6nM)をインキュベーションした。反応を30分間、進行させ、続いてプレートを洗浄バッファー(0.2%Tween20を添加したリン酸緩衝生理食塩水)を用いて5回洗浄し、1:3000希釈の抗リン酸化トレオニンウサギポリクローナル抗体(Cell Signaling cat#9381)を用いて、30分間、インキュベーションした。プレートを洗浄バッファーを用いて5回洗浄し、ヤギ抗ウサギセイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲート(BioRad cat#1721019、1:3000濃度)の存在下、30分間、インキュベーションし、洗浄バッファーを用いてさらに5回洗浄し、TMB基質(Sigma cat#T0440)の存在下、インキュベーションした。比色分析反応を5分間続け、続いて停止溶液(0.5N H2SO4)を加え、単色性プレートリーダー(Molecular Devices M5)を用いた450nmでの検出により定量化した。
固定濃度(10μM)または可変阻害剤濃度(典型的には、10点用量応答滴定で、50μMから0.1μM)のいずれかで化合物阻害を決定した。ATPの添加の前に、化合物をあらかじめ、酵素の存在下で、15分間インキュベーションした。上記の活性アッセイを用いて、残存活性を定量化し、化合物の%阻害を、以下の式を用いて決定した;%阻害=100x(1-(実験値-バックグラウンド値)/(高活性対照-バックグラウンド値))。式;(A+(B/(1+((x/C)^D))))、式中、A=バックグラウンド値、B=レンジ、C=変曲点、D=曲線フィットパラメーターを用いる、非線形4点ロジスティック曲線フィット(XLfit4、IDBS)を用いてIC50値を決定した。
実施例C:FLT3阻害アッセイ
基質としてチロシン2ペプチドを用いるFRETベースZ’-LYTEキナーゼアッセイキット(Invitrogen cat#PV3191)を用いて、FLT3およびLCK化合物阻害を決定した。製造元の推奨仕様書に従い、940μMのATP濃度および1nM FLT3(Invitrogen cat#PV3182)を用いてFLT3キナーゼアッセイを行い、180μM ATPおよび25nM LCK(Invitrogen cat#P3043)を用いてLCKキナーゼ反応を行った。製造元の指示に従い、%阻害値を決定し、非線形4点ロジスティック曲線フィット(XLfit4、IDBS)を用いて、IC50値を得た。
基質としてチロシン2ペプチドを用いるFRETベースZ’-LYTEキナーゼアッセイキット(Invitrogen cat#PV3191)を用いて、FLT3およびLCK化合物阻害を決定した。製造元の推奨仕様書に従い、940μMのATP濃度および1nM FLT3(Invitrogen cat#PV3182)を用いてFLT3キナーゼアッセイを行い、180μM ATPおよび25nM LCK(Invitrogen cat#P3043)を用いてLCKキナーゼ反応を行った。製造元の指示に従い、%阻害値を決定し、非線形4点ロジスティック曲線フィット(XLfit4、IDBS)を用いて、IC50値を得た。
下記表1において、例示化合物についてのIC50値レンジを与える。IC50レンジは、0.05μM以下の値;0.05μMより大きく0.5μM以下の値;および0.5μMより大きい値を、それぞれ「A」「B」および「C」として示す。
実施例D:In vitroリン酸化アッセイ
Jurkat E6.1細胞をAmerican Type Culture Collection(ATCC、マナサス、VA)から得て、供給者の指示に従い、維持した。細胞を3回洗浄し、0.5%ウシ胎仔血清を添加したRPMI 1640培地中で、18時間、37℃で、枯渇させた。10μg/ml α-CD3抗体(BioLegend,Inc、サンディエゴ、CA)を用いて10分間37℃で刺激する前に、血清枯渇細胞を、表示した濃度の阻害剤を用いてあらかじめ4時間処理した。細胞を10mmピロリン酸ナトリウム、10mmフッ化ナトリウム、10mmEDTAおよび1mmオルトバナジウム酸ナトリウムを含むリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)中で一度洗浄した。タンパク質溶解物を氷冷放射性免疫沈降法アッセイ(RIPA)リシスバッファーを用いて調製した。サイズ参照としてのフルレンジ分子量マーカーと共に、合計で100μgの細胞溶解物をBis-Trisゲル(Life Technologies、カールスバッド、CA)にロードし、SDS-PAGE電気泳動により分離した。タンパク質をPVDF膜(Millipore、ビレリカ、MA)に移し、ブロッキングし、リン酸化SLP-76(Ser376)(ウサギポリクローナル#13177;Cell Signaling Technology Inc、ダンバース、MA)、SLP-76(ウサギポリクローナル#4958;Cell Signaling Technology Inc、ダンバース、MA)、リン酸化ERK(マウスモノクローナルsc-7383;Santa Cruz Biotechnology Inc、サンタクルズ、CA)およびERK1/2(ウサギポリクローナル06-182;Millipore、ビレリカ、MA)用抗体でプローブした。二次抗体を15,000分の1に希釈し、1時間rtでインキュベーションした。タンパク質バンドを可視化し、Odyssey近赤外撮像装置(LI-COR、リンカーン、NE)を用いて定量化した。
Jurkat E6.1細胞をAmerican Type Culture Collection(ATCC、マナサス、VA)から得て、供給者の指示に従い、維持した。細胞を3回洗浄し、0.5%ウシ胎仔血清を添加したRPMI 1640培地中で、18時間、37℃で、枯渇させた。10μg/ml α-CD3抗体(BioLegend,Inc、サンディエゴ、CA)を用いて10分間37℃で刺激する前に、血清枯渇細胞を、表示した濃度の阻害剤を用いてあらかじめ4時間処理した。細胞を10mmピロリン酸ナトリウム、10mmフッ化ナトリウム、10mmEDTAおよび1mmオルトバナジウム酸ナトリウムを含むリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)中で一度洗浄した。タンパク質溶解物を氷冷放射性免疫沈降法アッセイ(RIPA)リシスバッファーを用いて調製した。サイズ参照としてのフルレンジ分子量マーカーと共に、合計で100μgの細胞溶解物をBis-Trisゲル(Life Technologies、カールスバッド、CA)にロードし、SDS-PAGE電気泳動により分離した。タンパク質をPVDF膜(Millipore、ビレリカ、MA)に移し、ブロッキングし、リン酸化SLP-76(Ser376)(ウサギポリクローナル#13177;Cell Signaling Technology Inc、ダンバース、MA)、SLP-76(ウサギポリクローナル#4958;Cell Signaling Technology Inc、ダンバース、MA)、リン酸化ERK(マウスモノクローナルsc-7383;Santa Cruz Biotechnology Inc、サンタクルズ、CA)およびERK1/2(ウサギポリクローナル06-182;Millipore、ビレリカ、MA)用抗体でプローブした。二次抗体を15,000分の1に希釈し、1時間rtでインキュベーションした。タンパク質バンドを可視化し、Odyssey近赤外撮像装置(LI-COR、リンカーン、NE)を用いて定量化した。
下記表2は、α-CD3刺激を受けたJurkat E6.1細胞における、SLP-76セリン376リン酸化およびERK1/2 T202/Y204リン酸化に対する、代表的な本発明化合物の作用を掲載する。
*免疫ブロット分析により推定される>75 % 阻害
実施例E:CT26細胞系同系異種移植モデル
N-ニトロソ-N-メチルウレタン-(NNMU)誘導、マウス-由来、未分化大腸癌細胞系である、CT26WT細胞系を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(ATCC CRL-2638、マナサス、VA、DC、米国)から入手した。4.5g/L グルコース、0.11g/L ピルビン酸ナトリウム、1.5g/L重炭酸ナトリウム、L-グルタミンおよび2.385g/L 10%ウシ胎仔血清を加えたHEPESを含む、一般にRPMI 1640培地と呼ばれるロズウェルパーク記念研究所培地中で、細胞を増殖させた。6から8週齢雌BALB/cマウスをジャクソン研究所(Jackson Laboratories)から購入し、受け取って、実験開始前に1週間、MaRS-TMDT動物資源センターで慣れさせた。マウスは、オートクレーブした水、および19%粗タンパク質、5%粗脂肪および5%粗繊維からなるげっ歯類ラボダイエット(Rodent Lab Diet)(Harlan Teklad LM-485)を自由に摂取させた。マウスは、マイクロアイソレータケージ中で飼い、12h光サイクル、20~22℃および40~60%湿度を伴う環境を維持した。移植の日、CT26細胞を採取し、1x107/mLの濃度で無血清RPMI1640に再懸濁し、各マウスに1x106CT26細胞を含む0.1mLの量を、脇腹右側面に皮下に注射した。6日後、~65mm3の平均体積(式:腫瘍堆積=幅2x長さ/2を用いて計算された)を有する触診可能な腫瘍が形成した。この時、動物を各群が同様の平均サイズの腫瘍をもつ動物を含むように1群あたり8匹の5つの群に分け、治療を開始した。それぞれ75mg/kgおよび150mg/kg投与量の投与のため、例A1を7.5mg/mLまたは15mg/mLの濃度で水に溶解させた。陽性対照として、かつ例A1の組み合わせ活性を調査するため、ラットIgG2b抗PD1抗体(BioXcell(NH、USA))を投与し使用した。5群は、:i)21日間、QDで経口強制飼養(PO)により投与される10mL/kg水と、0、3、6および10日目に腹腔内(IP)注射により投与される150μgラットIgG2bアイソタイプ対照抗体(対照アーム);ii)0、3、6および10日目に腹腔内(IP)注射により投与される150μg抗PD-1抗体;iii)21日間、QDでPO投与される75mg/kg 例A1;iv)21日間、QDでPO投与される150mg/kg 例A1 v)21日間、QDでPO投与される150mg/kg 例A1と、0、3、6および10日目に腹腔内(IP)注射により投与される150μg抗PD-1抗体、を用いて処理した。毒性を体重測定および臨床的観察により評価した。腫瘍測定および体重を1週間あたり、3回行った。パーセント腫瘍増殖阻害(TGI)を式:
により計算した。
21日における、腫瘍増殖阻害を図2に示す。75mg/kgおよび150mg/kg QDが、それぞれ、腫瘍増殖を44%および64%阻害する、例A1を用いた治療に応答する用量依存的作用を観察した。抗PD-1抗体単独では34%の平均TGIをもたらしたが、150mg/kg QDの例A1と組み合わせた場合、TGIは86%に増加した。
N-ニトロソ-N-メチルウレタン-(NNMU)誘導、マウス-由来、未分化大腸癌細胞系である、CT26WT細胞系を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(ATCC CRL-2638、マナサス、VA、DC、米国)から入手した。4.5g/L グルコース、0.11g/L ピルビン酸ナトリウム、1.5g/L重炭酸ナトリウム、L-グルタミンおよび2.385g/L 10%ウシ胎仔血清を加えたHEPESを含む、一般にRPMI 1640培地と呼ばれるロズウェルパーク記念研究所培地中で、細胞を増殖させた。6から8週齢雌BALB/cマウスをジャクソン研究所(Jackson Laboratories)から購入し、受け取って、実験開始前に1週間、MaRS-TMDT動物資源センターで慣れさせた。マウスは、オートクレーブした水、および19%粗タンパク質、5%粗脂肪および5%粗繊維からなるげっ歯類ラボダイエット(Rodent Lab Diet)(Harlan Teklad LM-485)を自由に摂取させた。マウスは、マイクロアイソレータケージ中で飼い、12h光サイクル、20~22℃および40~60%湿度を伴う環境を維持した。移植の日、CT26細胞を採取し、1x107/mLの濃度で無血清RPMI1640に再懸濁し、各マウスに1x106CT26細胞を含む0.1mLの量を、脇腹右側面に皮下に注射した。6日後、~65mm3の平均体積(式:腫瘍堆積=幅2x長さ/2を用いて計算された)を有する触診可能な腫瘍が形成した。この時、動物を各群が同様の平均サイズの腫瘍をもつ動物を含むように1群あたり8匹の5つの群に分け、治療を開始した。それぞれ75mg/kgおよび150mg/kg投与量の投与のため、例A1を7.5mg/mLまたは15mg/mLの濃度で水に溶解させた。陽性対照として、かつ例A1の組み合わせ活性を調査するため、ラットIgG2b抗PD1抗体(BioXcell(NH、USA))を投与し使用した。5群は、:i)21日間、QDで経口強制飼養(PO)により投与される10mL/kg水と、0、3、6および10日目に腹腔内(IP)注射により投与される150μgラットIgG2bアイソタイプ対照抗体(対照アーム);ii)0、3、6および10日目に腹腔内(IP)注射により投与される150μg抗PD-1抗体;iii)21日間、QDでPO投与される75mg/kg 例A1;iv)21日間、QDでPO投与される150mg/kg 例A1 v)21日間、QDでPO投与される150mg/kg 例A1と、0、3、6および10日目に腹腔内(IP)注射により投与される150μg抗PD-1抗体、を用いて処理した。毒性を体重測定および臨床的観察により評価した。腫瘍測定および体重を1週間あたり、3回行った。パーセント腫瘍増殖阻害(TGI)を式:
21日における、腫瘍増殖阻害を図2に示す。75mg/kgおよび150mg/kg QDが、それぞれ、腫瘍増殖を44%および64%阻害する、例A1を用いた治療に応答する用量依存的作用を観察した。抗PD-1抗体単独では34%の平均TGIをもたらしたが、150mg/kg QDの例A1と組み合わせた場合、TGIは86%に増加した。
ユニバーシティ・ヘルス・ネットワーク(UHN)の動物使用プロトコル(AUPs)によれば、腫瘍サイズが1500mm3を超える場合、または動物の体重が減少した場合、または動物が人道的理由で終了を必要とする臨床的徴候を示している場合、作用実験のマウスを屠殺にすべきである。本研究において、化合物は十分に耐容性であり、すべての動物が研究の過程で体重を増加させ、臨床徴候のために終了する動物はいなかった。21日目において、<1500mm3の腫瘍サイズが、生存を表すカットオフとして用いられた。このカットオフを用いて、21日目に、対照アームにおいて生存した動物はおらず、抗PD-1アームにおいて8匹中1匹の動物(12.5%)が生存し、8匹中2匹の動物(25%)が75mg/kg/日 例A1アームにおいて生存し、8匹中3匹の動物(37.5%)が150mg/kg/日 例A1アームにおいて生存し、8匹中7匹の動物(87.5%)が150mg/kg/日 例A1および抗PD-1アームにおいて生存した。これらの結果は、化合物A1に例示されるような本発明の化合物が、in vivo抗腫瘍活性を有し、効果的に他の免疫調節アプローチと組合わせることができることを実証する。
実施例F:EAE疾患進行モデル
C57/BL6マウスをジャクソン研究所(Jackson Laboratories)から入手した。ユニバーシティ・ヘルス・ネットワークの、制度上の動物のケアと使用委員会は、すべての動物手続きを承認した。マウスに、Mycobacterium tuberculosisを添加したフロイント完全アジュバント(CFA)に乳化したMOG35-55ペプチドを、皮下に(SC)免疫した。免疫後0日目および2日目に、マウスに、百日咳毒素を、腹腔内(IP)注射した。EAEの臨床的兆候を、以下の基準に従い、毎日監視した:0、病気でない;1、尾のトーン減少;2、後肢衰弱または部分的まひ;3、完全後肢まひ;4、前および後肢まひ;5、死または瀕死状態のため屠殺。EAE誘導の間、化合物を用いた治療のために、マウスに50mg/kg A30(n=4)または水(ビヒクル対照;n=5)を毎日経口投与(PO)した(QD)。データは、平均スコア±SEMである。試験結果を図3に示す。
C57/BL6マウスをジャクソン研究所(Jackson Laboratories)から入手した。ユニバーシティ・ヘルス・ネットワークの、制度上の動物のケアと使用委員会は、すべての動物手続きを承認した。マウスに、Mycobacterium tuberculosisを添加したフロイント完全アジュバント(CFA)に乳化したMOG35-55ペプチドを、皮下に(SC)免疫した。免疫後0日目および2日目に、マウスに、百日咳毒素を、腹腔内(IP)注射した。EAEの臨床的兆候を、以下の基準に従い、毎日監視した:0、病気でない;1、尾のトーン減少;2、後肢衰弱または部分的まひ;3、完全後肢まひ;4、前および後肢まひ;5、死または瀕死状態のため屠殺。EAE誘導の間、化合物を用いた治療のために、マウスに50mg/kg A30(n=4)または水(ビヒクル対照;n=5)を毎日経口投与(PO)した(QD)。データは、平均スコア±SEMである。試験結果を図3に示す。
本発明の態様として以下のものが挙げられる。
[1]式(I):
[式中:
X1、X2およびX3の1つがSであり、他の2つはそれぞれ独立してCRであり、Rは、-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、任意に置換された(C1-C6)アルキル、任意に置換された(C1-C6)アルコキシ、任意に置換された-(CH2)n(C3-C10)シクロアルキル、任意に置換された-(CH2)n-3-7員単環ヘテロシクリル、任意に置換された-(CH2)nフェニル、任意に置換された-(CH2)n-5-7員単環(monocylic)ヘテロアリール、任意に置換された-(CH2)n-架橋(C6-C12)シクロアルキル、任意に置換された-(CH2)n-6-12員架橋ヘテロシクリル、任意に置換された-(CH2)n-7-12員二環ヘテロアリールまたは任意に置換された-(CH2)n-7-12員二環ヘテロアリールであり;
Yは、単結合、-CH2-、-C(=O)-であり;
R1は-NRaRbまたは-ORa1であり;
Raは、それぞれの存在について独立に、-H、任意に置換された(C1-C6)アルキル、任意に置換された-(CH2)n(C3-C10)シクロアルキル、任意に置換された-(CH2)n-3-10員ヘテロシクリル、任意に置換された-(CH2)n(C6-C10)アリール、任意に置換された-(CH2)n-5-10員ヘテロアリール、任意に置換された-(CH2)n-架橋(C6-C12)シクロアルキルまたは任意に置換された-(CH2)n-6-12員架橋ヘテロシクリルであり;
Rbは、それぞれの存在について独立に、-Hまたは-(C1-C6)アルキルであり;または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された-(C3-C10)ヘテロシクリルを形成し;
Ra1は、それぞれの存在について独立に、-H、任意に置換された(C1-C6)アルキル、任意に置換された(C3-C10)シクロアルキル、任意に置換された3-10員ヘテロシクリル、任意に置換された(C6-C10)アリール、または任意に置換された3-10員ヘテロアリールであり;または
R2およびR3は、それぞれ独立に、-Hまたは-(C1-C6)アルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立に、-H、任意に置換された(C1-C6)アルキル、任意に置換された(C3-C10)シクロアルキル、任意に置換された3-10員ヘテロシクリル、任意に置換された(C6-C10)アリール、任意に置換された5-10員ヘテロアリール、任意に置換された架橋(C6-C12)シクロアルキル、または任意に置換された6-12員架橋ヘテロシクリルであり;または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された4-10員ヘテロシクリル、任意に置換された5-10員ヘテロアリール、または任意に置換された6-12員架橋ヘテロシクリルを形成し;
R6は、それぞれの存在について独立に、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)ハロアルコキシ、-(C1-C6)アルキレン-OHまたは-(C1-C6)アルキレン-NH2であり;
mは0、1、2または3であり;および
nは0、1または2である]、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、
[2]化合物が式(I-A):
で表される、[1]に記載の化合物、
[3]化合物は、式(I-B):
で表される、[1]に記載の化合物、
[4]化合物は、式(I-C):
で表される、[1]に記載の化合物、
[5]化合物は式(II-A):
で表される、[1]に記載の化合物、
[6]化合物は式(II-B):
で表される、[1]に記載の化合物、
[7]化合物は、式(II-C):
で表される、[1]に記載の化合物、
[8]化合物は式(III-A1)または式(III-A2):
で表される、[1]に記載の化合物、
[9]化合物は、式(III-B):
で表される、[1]に記載の化合物、
[10]化合物は式(III-C):
で表される、[1]に記載の化合物、
[11]R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に、4-7員単環ヘテロシクリルまたは6-12員架橋ヘテロシクリルを形成し、4-7員単環ヘテロシクリルまたは6-12員架橋ヘテロシクリルは-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、オキソ、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルコキシ、-(C1-C4)ハロアルコキシ、-(C1-C4)アルキレン-OHまたは-(C1-C4)アルキレン-NH2から選択される1~3の基で任意に置換される、[1]~[10]のいずれか一項に記載の化合物、
[12]Raは、それぞれの存在について独立に、-H、-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-(C3-C7)シクロアルキル、-(CH2)n-4-7員単環ヘテロシクリル、-(CH2)n-架橋(C6-C12)シクロアルキル、任意に置換された-(CH2)n-5-10員ヘテロアリール;または-(CH2)n-6-12員架橋ヘテロシクリルであり、-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-(C3-C7)シクロアルキル、-(CH2)n-4-7員単環ヘテロシクリル、-(CH2)n-架橋(C6-C12)シクロアルキル、-(CH2)n-5-10員ヘテロアリールまたは-(CH2)n-6-12員架橋ヘテロシクリル、は、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、オキソ、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルコキシ、-(C1-C4)ハロアルコキシ、-(C1-C4)アルキレン-OHまたは-(C1-C4)アルキレン-NH2から選択される1~3の基で任意に置換される、[1]~[11]のいずれか一項に記載の化合物、
[13]Rは、H、-F、-Cl、-Br、-OH、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルコキシ、-(C1-C4)アルキレン-OHまたは-F、-Cl、-Br、-OH、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)ハロアルキルもしくは-(C1-C4)アルコキシから選択される1~3の基で任意に置換された4-7員単環ヘテロシクリルである、[1]~[12]のいずれか一項に記載の化合物、
[14]R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に-N-アルキル-ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、ピペラジニルまたはモルホリニルは、-F、-Cl、-Br、-OH、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)ハロアルキルまたは-(C1-C4)アルコキシから選択される1~2の基で任意に置換される、[1]~[13]のいずれか一項に記載の化合物、
[15]Raは、それぞれの存在について独立に-H、-(CH2)n-(C3-C6)シクロアルキル、-(CH2)n-3-6員ヘテロシクリルであり、-(CH2)n-(C3-C6)シクロアルキルまたは-(CH2)n-3-6員ヘテロシクリルは、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、-(C1-C4)アルキルまたは-(C1-C4)アルコキシから選択される1~3の基で任意に置換され;かつnは0または1である、[1]~[14]のいずれか一項に記載の化合物、
[16]Rは、H、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルコキシ、-CO2-(C1-C4)アルキルで任意に置換されるN-ピペラジニルである、[1]~[15]のいずれか一項に記載の化合物、
[17]RはHである、[1]~[16]のいずれか一項に記載の化合物、
[18]R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に、-N-メチル-ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらのいずれもが1または2のメチルで任意に置換される、[1]~[17]のいずれか一項に記載の化合物、
[19]Raは、それぞれの存在について独立に、-H;-OHで任意に置換された-(C3-C6)シクロアルキル;-(CH2)n-テトラヒドロ-2H-ピラン;モルホリニル;-F、-OHまたはメチルで任意に置換されたピペリジニル;またはテトラヒドロフラン;であり、かつnは0または1である、[1]~[18]のいずれか一項に記載の化合物、
[20][1]~[19]のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容し得る担体または希釈剤を含む薬学的組成物、
[21]有効量の[1]~[19]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与することを含む、がんを有する対象を治療するための方法、
[22]有効量の[1]~[19]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与すること、および有効な第二の抗がん治療(例、化学療法剤、標的化治療剤、放射線または手術)を含む、がんを有する対象を治療する方法、
[23]有効量の[1]~[19]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および有効量の、チェックポイント阻害剤(例、抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体または抗PD-L1抗体)またはトリプトファン酸化阻害剤(例、IDO1、IDO2またはTDO2阻害剤)などの免疫調節剤を対象に投与することを含む、がんを有する対象を治療する方法。
[1]式(I):
[式中:
X1、X2およびX3の1つがSであり、他の2つはそれぞれ独立してCRであり、Rは、-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、任意に置換された(C1-C6)アルキル、任意に置換された(C1-C6)アルコキシ、任意に置換された-(CH2)n(C3-C10)シクロアルキル、任意に置換された-(CH2)n-3-7員単環ヘテロシクリル、任意に置換された-(CH2)nフェニル、任意に置換された-(CH2)n-5-7員単環(monocylic)ヘテロアリール、任意に置換された-(CH2)n-架橋(C6-C12)シクロアルキル、任意に置換された-(CH2)n-6-12員架橋ヘテロシクリル、任意に置換された-(CH2)n-7-12員二環ヘテロアリールまたは任意に置換された-(CH2)n-7-12員二環ヘテロアリールであり;
Yは、単結合、-CH2-、-C(=O)-であり;
R1は-NRaRbまたは-ORa1であり;
Raは、それぞれの存在について独立に、-H、任意に置換された(C1-C6)アルキル、任意に置換された-(CH2)n(C3-C10)シクロアルキル、任意に置換された-(CH2)n-3-10員ヘテロシクリル、任意に置換された-(CH2)n(C6-C10)アリール、任意に置換された-(CH2)n-5-10員ヘテロアリール、任意に置換された-(CH2)n-架橋(C6-C12)シクロアルキルまたは任意に置換された-(CH2)n-6-12員架橋ヘテロシクリルであり;
Rbは、それぞれの存在について独立に、-Hまたは-(C1-C6)アルキルであり;または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された-(C3-C10)ヘテロシクリルを形成し;
Ra1は、それぞれの存在について独立に、-H、任意に置換された(C1-C6)アルキル、任意に置換された(C3-C10)シクロアルキル、任意に置換された3-10員ヘテロシクリル、任意に置換された(C6-C10)アリール、または任意に置換された3-10員ヘテロアリールであり;または
R2およびR3は、それぞれ独立に、-Hまたは-(C1-C6)アルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立に、-H、任意に置換された(C1-C6)アルキル、任意に置換された(C3-C10)シクロアルキル、任意に置換された3-10員ヘテロシクリル、任意に置換された(C6-C10)アリール、任意に置換された5-10員ヘテロアリール、任意に置換された架橋(C6-C12)シクロアルキル、または任意に置換された6-12員架橋ヘテロシクリルであり;または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された4-10員ヘテロシクリル、任意に置換された5-10員ヘテロアリール、または任意に置換された6-12員架橋ヘテロシクリルを形成し;
R6は、それぞれの存在について独立に、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C6)アルコキシ、-(C1-C6)ハロアルコキシ、-(C1-C6)アルキレン-OHまたは-(C1-C6)アルキレン-NH2であり;
mは0、1、2または3であり;および
nは0、1または2である]、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、
[2]化合物が式(I-A):
で表される、[1]に記載の化合物、
[3]化合物は、式(I-B):
で表される、[1]に記載の化合物、
[4]化合物は、式(I-C):
で表される、[1]に記載の化合物、
[5]化合物は式(II-A):
で表される、[1]に記載の化合物、
[6]化合物は式(II-B):
で表される、[1]に記載の化合物、
[7]化合物は、式(II-C):
で表される、[1]に記載の化合物、
[8]化合物は式(III-A1)または式(III-A2):
で表される、[1]に記載の化合物、
[9]化合物は、式(III-B):
で表される、[1]に記載の化合物、
[10]化合物は式(III-C):
で表される、[1]に記載の化合物、
[11]R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に、4-7員単環ヘテロシクリルまたは6-12員架橋ヘテロシクリルを形成し、4-7員単環ヘテロシクリルまたは6-12員架橋ヘテロシクリルは-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、オキソ、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルコキシ、-(C1-C4)ハロアルコキシ、-(C1-C4)アルキレン-OHまたは-(C1-C4)アルキレン-NH2から選択される1~3の基で任意に置換される、[1]~[10]のいずれか一項に記載の化合物、
[12]Raは、それぞれの存在について独立に、-H、-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-(C3-C7)シクロアルキル、-(CH2)n-4-7員単環ヘテロシクリル、-(CH2)n-架橋(C6-C12)シクロアルキル、任意に置換された-(CH2)n-5-10員ヘテロアリール;または-(CH2)n-6-12員架橋ヘテロシクリルであり、-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-(C3-C7)シクロアルキル、-(CH2)n-4-7員単環ヘテロシクリル、-(CH2)n-架橋(C6-C12)シクロアルキル、-(CH2)n-5-10員ヘテロアリールまたは-(CH2)n-6-12員架橋ヘテロシクリル、は、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、オキソ、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルコキシ、-(C1-C4)ハロアルコキシ、-(C1-C4)アルキレン-OHまたは-(C1-C4)アルキレン-NH2から選択される1~3の基で任意に置換される、[1]~[11]のいずれか一項に記載の化合物、
[13]Rは、H、-F、-Cl、-Br、-OH、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)ハロアルキル、-(C1-C4)アルコキシ、-(C1-C4)アルキレン-OHまたは-F、-Cl、-Br、-OH、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)ハロアルキルもしくは-(C1-C4)アルコキシから選択される1~3の基で任意に置換された4-7員単環ヘテロシクリルである、[1]~[12]のいずれか一項に記載の化合物、
[14]R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に-N-アルキル-ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、ピペラジニルまたはモルホリニルは、-F、-Cl、-Br、-OH、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)ハロアルキルまたは-(C1-C4)アルコキシから選択される1~2の基で任意に置換される、[1]~[13]のいずれか一項に記載の化合物、
[15]Raは、それぞれの存在について独立に-H、-(CH2)n-(C3-C6)シクロアルキル、-(CH2)n-3-6員ヘテロシクリルであり、-(CH2)n-(C3-C6)シクロアルキルまたは-(CH2)n-3-6員ヘテロシクリルは、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、-OH、-(C1-C4)アルキルまたは-(C1-C4)アルコキシから選択される1~3の基で任意に置換され;かつnは0または1である、[1]~[14]のいずれか一項に記載の化合物、
[16]Rは、H、-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルコキシ、-CO2-(C1-C4)アルキルで任意に置換されるN-ピペラジニルである、[1]~[15]のいずれか一項に記載の化合物、
[17]RはHである、[1]~[16]のいずれか一項に記載の化合物、
[18]R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に、-N-メチル-ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらのいずれもが1または2のメチルで任意に置換される、[1]~[17]のいずれか一項に記載の化合物、
[19]Raは、それぞれの存在について独立に、-H;-OHで任意に置換された-(C3-C6)シクロアルキル;-(CH2)n-テトラヒドロ-2H-ピラン;モルホリニル;-F、-OHまたはメチルで任意に置換されたピペリジニル;またはテトラヒドロフラン;であり、かつnは0または1である、[1]~[18]のいずれか一項に記載の化合物、
[20][1]~[19]のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容し得る担体または希釈剤を含む薬学的組成物、
[21]有効量の[1]~[19]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与することを含む、がんを有する対象を治療するための方法、
[22]有効量の[1]~[19]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与すること、および有効な第二の抗がん治療(例、化学療法剤、標的化治療剤、放射線または手術)を含む、がんを有する対象を治療する方法、
[23]有効量の[1]~[19]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および有効量の、チェックポイント阻害剤(例、抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体または抗PD-L1抗体)またはトリプトファン酸化阻害剤(例、IDO1、IDO2またはTDO2阻害剤)などの免疫調節剤を対象に投与することを含む、がんを有する対象を治療する方法。
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