KR20150065191A

KR20150065191A - 헤테로방향족 화합물 및 도파민 d1 리간드로서 이의 용도

Info

Publication number: KR20150065191A
Application number: KR1020157011953A
Authority: KR
Inventors: 조탐 와즈워쓰 코; 존 아써 알렌; 제니퍼 엘리자베쓰 다보렌; 에이미 베쓰 도우네이; 이반 빅토로비취 에프레모브; 데이비드 로렌스 퍼만 그레이; 에드워드 레이몬드 길메트; 안토니 리차드 해리스; 크리스토퍼 존 헬랄; 재클린 루이스 헨더슨; 스캇 리차드 멘트; 딘 밀포드 세컨드 네이슨; 스티븐 빅터 오닐; 차크라파니 수브라마니암; 웬지안 쑤
Original assignee: 화이자 인코포레이티드
Priority date: 2012-11-08
Filing date: 2013-10-29
Publication date: 2015-06-12
Also published as: US20150291625A1; JP2015535275A; US9617275B2; WO2014072881A1; CN104981472A; RU2015115400A; HK1210608A1; HK1255830A1; CA2890009A1; EP3323821A1; EP2917219A1; AU2013343104A1; EP2917219B1; JP5857168B2; MX2015005812A; SG11201502763VA; BR112015010620A2; US20150344490A1; US20180200253A1; CA2890009C

Abstract

본 발명은 부분적으로 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 N-옥사이드, 상기 조성물의 제조 방법 및 중간체, 및 이의 용도를 제공한다:
[화학식 I]

또한, 본 발명은 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제; 도파민에 비해 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖는 D1 작용제; D1R에 결합시 D1R의 Ser188과는 유의하게 상호작용하지만 D1R의 Ser202와는 유의하게 상호작용하지 않는 D1 작용제; D1R에 결합시 D1R의 Asp103 및 Ser198과는 덜 강하게 상호작용하는 D1 작용제; 및 이의 용도를 제공한다.

Description

헤테로방향족 화합물 및 도파민 D1 리간드로서 이의 용도{HETEROAROMATIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS DOPAMINE D1 LIGANDS}

본 발명은 일반적으로 도파민 D1 리간드, 예를 들면 도파민 D1 작용제 또는 부분적인 작용제인 헤테로방향족 화합물에 관한 것이다.

도파민은 도파민 수용체의 2개 계열, 즉, D1-유사 수용체(D1R) 및 D2-유사 수용체(D2R)를 통해 뉴론을 따라 작용한다. D1-유사 수용체 계열은 D1 및 D5 수용체(D1)로 이루어지고, 이는 뇌의 많은 부위에서 주로 발현된다. D1 mRNA는 선조체 및 중격 의지핵에서 발견되었다. 예를 들면, 문헌[Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG "Dopamine receptors: from structure to function", Physiological Reviews 78:189225(1998)]을 참조한다.

약학적 연구는 D1 및 D5 수용체(D1/D5), 즉, D1-유사 수용체가 아데닐릴 사이클라아제의 자극과 연관된 반면, D2, D3 및 D4 수용체, 즉, D2-유사 수용체가 cAMP 생성의 억제와 연관됨을 보고하였다. 예를 들면, 문헌[Jose PA, et. al, "Dopamine D1 receptors regulation of phospholipase C", Hypertension Research 18 Suppl 1:S39-42(1995)]을 참조한다.

도파민 D1 수용체는 많은 신경약학적 및 신경생물학적 작용에 연루된다. 예를 들면, D1 수용체는 상이한 유형의 기억 작용 및 시냅스 가소성에 수반된다. 예를 들면, 문헌[Goldman-Rakic PS, Castner SA, Svensson TH, Siever LJ, Williams GV "Targeting the Dopamine D1 Receptors in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction", Psychopharmacology 174(1):3-16(2004)]; 문헌[Castner SA, Williams GV "Tuning the engine of cognition: a focus on NMDA/D1 receptor interactions in prefrontal cortex", Brain Cognition 63(2):94-122 (2007)]을 참조한다. 또한, D1 수용체는 다수의 정신의학적, 신경학적, 신경발달적, 신경퇴행적, 감정적, 동기적, 대사적, 심혈관계, 신장계, 안과계, 내분비계, 및/또는 본원에 기재된 다른 질환, 예컨대, 정신분열증(예를 들면, 정신분열증에서 인지 및 음성 증후군), D2 길항제 요법과 관련된 인지 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 충동성, 자폐성 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애(MCI), 연령 관련 인지력 감퇴, 알츠하이머성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 우울증, 불안증, 치료 저항성 우울증(TRD), 양극성 장애, 만성 무관심, 쾌감 상실, 만성 피로, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정서 장애, 사회 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 약물 남용 및 약물 의존증, 투렛 증후군, 지발성 이상운동증, 졸음증, 성 기능 장애, 편두통, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 과혈당증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 패혈증, 허혈후 요세관 괴사, 신부전, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심부전, 수술후 안구 긴장 감퇴, 수면 장애, 통증, 및 포유 동물에서 다른 질환에 연루되어 있다. 예를 들면, 문헌[Goulet M, Madras BK "D(1) dopamine receptor agonists are more effective in alleviating advanced than mild parkinsonism in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-treated monkeys", Journal of Pharmacology and Experimental Therapy 292(2):714-24(2000)]; 문헌[Surmeier DJ, et. al, "The role of dopamine in modulating the structure and function of striatal circuits", Prog. Brain Research 183:149-67(2010)]; 문헌[Umrani DN, Goyal RK "Fenoldopam treatment improves peripheral insulin sensitivity and Renal function in STZ-induced type2 diabetic rats", Clin. Exp. Hypertension 25(4):221-233(2003)]; 문헌[Bina KG et al., "Dopaminergic agonists normalize elevated hypothalamic neuropeptide Y and cortocotropin-releasing hormone, body weight gain, and hyperglycemia in ob/ob mice", Neuroendocrinology 71(1):68-78(2000)]을 참조한다.

G 단백질-커플링된 수용체(GPCR, D1R을 포함)는 G 단백질-커플링된 수용체 키나아제(GRK) 인산화 후 G 단백질-커플링(및 따라서 G 단백질 활성화)을 막는 β-아레스틴 결합을 수반하는 통상의 기작을 통해 둔감화한다. 문헌[Louis M. Luttrell et. al., "The role of β-arrestins in the termination and transduction of G-protein-coupled receptor signals"; J. Cell Sci., 115, 455-465(2002)]을 참조한다. 예를 들면, D1 수용체 둔감화는 수용체의 작용제-유도된 인산화(즉, 작용제-점유된 입체구조에 존재하는 수용체의 우선적인 인산화) 및 G 단백질 커플링을 막는 β-아레스틴 모집(β-아레스틴-수용체 결합)을 수반하고 결과적으로 D1 수용체의 표준 G 단백질 경로/활성화 신호전달의 둔감화를 야기한다[이는 예를 들면 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 축적/생성에 의해 측정될 수 있다]. 문헌[M. M. Lewis et. al, "Homologous Desensitization of the D1A Dopamine Receptor: Efficacy in Causing Desensitization Dissociates from Both Receptor Occupancy and Functional Potency"; JPET 286: 345-353, 1998]을 참조한다.

GPCR 둔감화에서 이의 널리 수립된 역할 이외에, β-아레스틴은 또한 다운스트림 효과기 분자, 예컨대, 세포외 조절된 키나아제(ERK)에 대한 스캐폴드로서 작용함으로써 GPCR-매개된 "아레스틴성" 신호전달을 할 수 있다. 문헌[Nikhil M Urs, et. al, "A Dopamine D1 Receptor-Dependent β-arrestin Signaling Complex Potentially Regulates Morphine-Induced Psychomotor Activation but not Reward in Mice," Neuropsychopharmacology(2011) 36, 551-558]; 문헌[Reiter E, et.al, "Molecular mechanism of β-arrestin-biased agonism at seven-transmembrane receptor," Annual review of pharmacology and toxicology. 2012;52:179-97]; 및 문헌[Allen JA, et al. "Discovery of β-arrestin-biased dopamine D2 ligands for probing signal transduction pathways essential for antipsychotic efficacy," Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011;108(45):18488-93]을 참조한다.

D1을 조절하는(예컨대, 작용하거나 부분적으로 작용하는) 신규하거나 개선된 약제가, 신규하고 더욱 효과적인 약제를 개발하여 본원에 기재된 것과 같은 D1의 이상조절된 활성화와 관련된 질병 또는 상태를 치료하는데 요구된다.

본 발명은, 부분적으로, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 상기 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X¹은 O 또는 S이고;

Y¹는 O, S 또는 NR^N이고;

Q¹은 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, N-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 페닐이되, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R⁷로 임의적으로 치환되고, 상기 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R^7a로 임의적으로 치환되고;

R^T1 및 R^T2는 각각 독립적으로 H, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 플루오로알킬, 사이클로프로필, 플루오로사이클로프로필, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 할로알콕시, -C(=O)-O-(C₁ _-3 알킬), 및 -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹은 H, F, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C₁ _-3 알킬), C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 플루오로알킬, C_3-6 사이클로알킬 및 C₃ _-6 플루오로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C₃ _-6 사이클로알킬은 할로, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 알콕시 및 C₁ _-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

R²는 H, 할로겐(예를 들면, F, Cl, Br 또는 I), -CN, -OH, C(=O)OH, C(=O)-O-(C_1-3 알킬), C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 할로알콕시, -N(R⁸)(R⁹), C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 플루오로알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C₃ _-6 플루오로사이클로알킬, C₂ _-6 알켄일 및 C₂ _-6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C₃ _-6 사이클로알킬은 할로, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 알콕시 및 C₁ _-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알콕시, -CN, C₃ _-6 사이클로알킬, -C(=O)OH, C(=O)-O-(C₁ _-4 알킬) 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C₁ _-6 알킬 및 C₃ _-6 사이클로알킬은 할로, -OH, -CN, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 알콕시 및 C₁ _-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NO₂, -CN, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, C₂ _-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₃ _-7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -N(R⁸)(R⁹), -N(R¹⁰)(C(=O)R¹¹), -C(=O)-N(R⁸)(R⁹), -C(=O)-R¹², -C(=O)-OR¹² 및 -OR¹³으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, -OH, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, C_1-3 할로알킬, C₁ _-3 할로알콕시, C₃ _-6 사이클로알킬, -N(R¹⁴)(R¹⁵), -N(R¹⁶)(C(=O)R¹⁷), -C(=O)-OR¹⁸, -C(=O)H, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)N(R¹⁴)(R¹⁵) 및 -OR¹⁹로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,

R⁵ 및 R⁶은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 할로, -CN, -OH, C₁ _-3 알킬, C_1-3 알콕시, C₁ _-3 할로알킬 및 C₁ _-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬, 또는 융합된 벤젠 고리를 형성하고;

R⁷ 및 R^7a는 각각 독립적으로 할로겐, OH, CN, -NO₂, 옥소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 하이드록실알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알콕시, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₆ _-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알켄일, -CH=N-O-(C_1-3 알킬), -N(R¹⁴)(R¹⁵), -N(R¹⁶)(C(=O)R¹⁷), -S(=O)₂N(R¹⁴)(R¹⁵), -C(=O)N(R¹⁴)(R¹⁵), -C(=O)-R¹², -C(=O)-OR¹⁸ 및 -OR¹⁹로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알켄일, C₆ _-10 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, -CN, -NO₂, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 하이드록실알킬, C₁ _-4 알콕시, -N(R¹⁴)(R¹⁵), -S-(C₁ _-3 알킬), -S(=O)₂-(C₁ _-4 알킬), 아릴옥시, 1 또는 2개의 C₁ _-4 알킬로 임의적으로 치환된 아릴알킬옥시, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C₁ _-4 알킬, -C(=O)O-C₁ _-4 알킬, -C(=O)NH₂, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C₁ _-4 알킬), C₃ _-7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C₁ _-4 할로알킬 및 C₁ _-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,

2개의 인접한 R^7a는 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 R^7b로 각각 임의적으로 치환된 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 또는 융합된 벤젠 고리를 형성하되, R^7b는 각각독립적으로 할로, -CN, -NO₂, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피리딘-1-일, OH, 옥소, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 하이드록실알킬, C₁ _-4 할로알킬 및 C₁ _-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-10 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C₁ _-6 알킬, C₃ _-10 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 -OH, -CN, C₁ _-3 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-3 하이드록실알킬, -S-C₁ _-3 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C₁ _-3 알킬, -C(=O)-O-C₁ _-3 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C₁ _-3 알킬)₂, C₁ _-3 할로알킬, C₁ _-3 알콕시 및 C₁ _-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,

R⁸ 및 R⁹는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로겐, -OH, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C₁ _-3 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C₁ _-3 알킬)₂, -CN, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 하이드록실알킬, C₁ _-3 할로알킬 및 C₁ _-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하고;

R¹⁰은 H, C₁ _-3 알킬 및 C₃ _-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹¹은 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, 옥소, -S-C₁ _-3 알킬, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C₆ _-10아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹²는 H이거나, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -C(=O)OH, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C₁ _-10 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C₆ _-10아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹³은 할로겐, -N(R¹⁴)(R¹⁵), -C(=O)N(R¹⁴)(R¹⁵), -N(R¹⁶)(C(=O)R¹⁷), -C(=O)H, -C(=O)N(R¹⁶)(또는¹⁸), -C(=O)-R¹⁸, -C(=O)-OR¹⁸, -O-C(=O)R¹⁸, -CF₃, -CN, -OH, -O-(C_1-6 하이드록실알킬), C_1-6 알킬, 옥소, C_1-6 하이드록실알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C₁ _-10 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C₆ _-10아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알켄일, C₃ _-10 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 -OH, -CN, 옥소, -NHC(=O)-(C₁ _-3 알킬), -C(=O)N(C_1-3 알킬)₂, -O-(C₁ _-6 하이드록실알킬), -S(=O)₂-C_1-3 알킬, -S-C_1-3 알킬, C_1-3 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-3 하이드록실알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 할로알킬 및 C₁ _-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,

R¹⁴ 및 R¹⁵는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OH, C₁ _-3 알킬, C_1-3 알콕시, C₁ _-3 할로알킬, C₁ _-3 할로알콕시, C₁ _-3 하이드록실알킬, C₂ _-4 알콕시알킬, 옥소, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -NH₂, -N(C₁ _-3 알킬)₂, -S(=O)₂-C_1-3 알킬, -S-C_1-3 알킬, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂ 및 -C(=O)-C₁ _-3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고;

R¹⁶은 H, C₁ _-3 알킬 및 C₃ _-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁷은 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C₆ _-10아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁸은 H이거나, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C_1-6 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C₆ _-10아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁹는 할로겐, -N(R¹⁴)(R¹⁵), -C(=O)N(R¹⁴)(R¹⁵), -N(R¹⁶)(C(=O)R¹⁷), -C(=O)-R¹⁸, -C(=O)-OR¹⁸, -CF₃, -CN, -OH, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C₆ _-10아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^N은 H, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C₃ _-6 플루오로사이클로알킬, 헤테로아릴알킬 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C₃ _-6 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬 및 아릴알킬은 할로, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 알콕시 및 C_1-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

고리 구조상에서 2개의 치환기의 상대적인 위치를 설명하는 본원에 사용된 용어 "인접한"은 동일한 고리의 2개의 고리-형성 원자에 각각 부착된 2개의 치환기를 지칭하고, 여기서 2개의 고리-형성 원자는 화학 결합을 통해 직접 연결된다. 예를 들면, 하기 구조 각각에서, 2개의 R⁷⁰ 기는 R⁶⁰의 인접한 기이다:

또는

본원의 여러 곳에서 사용된 용어 "n-원"(여기서, n은 정수이다)은 전형적으로 고리-형성 원자의 수가 n인 잔기에서 고리-형성 원자의 수를 기재한다. 예를 들면, 피리딘은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 티오펜은 5-원 헤테로아릴 기의 예이다.

본원에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 기 또는 범위에서 개시된다. 이는 본 발명이 이러한 기 및 범위의 원의 각각 및 모든 개별적인 하위조합을 포함하는 것으로 명확하게 의도된다. 예를 들면, 용어 "C₁ _-6 알킬"은 메틸, 에틸, C₃ 알킬, C₄ 알킬, C₅ 알킬 및 C₆ 알킬을 포함하는 것으로 명확하게 의도된다. 또 다른 예를 들면, 용어 "5- 내지 10-원 헤테로아릴 기"는 임의의 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로아릴 기를 포함하는 것으로 명확하게 의도된다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 포함하는 것으로 정의된다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개, 예를 들면, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들면, 본원에 사용된 용어 "C₁ _-6 알킬" 뿐만 아니라 본원에 지칭된 다른 기의 알킬 잔기(예를 들면, C_1-6알콕시)는 1개 이상(예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 임의적으로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 라디칼(예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실)을 지칭한다. 용어 "C₁ _-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소(즉, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸)를 지칭한다. 용어 "C₁ _-3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알켄일"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 비롯한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알켄일 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알켄일 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들면, 본원에 사용된 용어 "C₂ _-6 알켄일"은 1 내지 5개의 적합한 치환기로 임의적으로 치환된 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 불포화 라디칼을 의미하고, 비제한적으로, 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일(알릴), 이소프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일 등을 포함한다. 화학식 I의 화합물이 알켄일 기를 함유하는 경우, 알켄일 기는 순수한 E 형태, 순수한 Z 형태, 또는 이들의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알킨일"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 비롯한 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킨일 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들면, 본원에 사용된 용어 "C₂ _-6 알킨일"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는, 1개 이상(예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 임의적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 알킨일 라디칼을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 1개 이상(예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 임의적으로 치환된 포화 또는 불포화 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 탄화수소 고리[예를 들면, 모노사이클릭, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로논일; 또는 스피로, 융합된 또는 가교된 시스템을 포함하는 바이사이클릭(예컨대, 바이사이클로[1.1.1]펜탄일, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[3.2.1]옥탄일 또는 바이사이클로[5.2.0]노난일, 데카하이드로나프탈렌일 등)]를 지칭한다. 사이클로알킬 기는 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 임의적으로 1 또는 2개 이상의 비-누적 비-방향족 이중 또는 삼중 결합 및/또는 1 내지 3개의 옥소 기를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이사이클로알킬 기는 6 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들면, 용어 "C₃ _-7 사이클로알킬"은 3 내지 7개의 고리-형성 탄소 원자의 포화 또는 불포화 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 탄화수소 고리(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 바이사이클로[1.1.1]펜탄일)를 지칭한다. 용어 "C₃ _-6 사이클로알킬"은 3 내지 6개의 고리-형성 탄소 원자의 포화 또는 불포화 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 탄화수소 고리를 지칭한다. 또한, 사이클로알킬의 정의는 사이클로알킬 고리에 융합된 하나 이상의 방향족 고리(아릴 및 헤테로아릴 포함)를 갖는 잔기, 예를 들면, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 등의 벤조 또는 티엔일 유도체(예를 들면, 2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일 또는 1H-인덴-2(3H)-온-1-일)를 포함한다. 사이클로알킬 기는 1개 이상(예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 임의적으로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 공액결합된 pi-전자 시스템을 갖는 모든-탄소 모노사이클릭 또는 융합된-고리 폴리사이클릭 방향족 기를 지칭한다. 아릴 기는 고리 내에 6, 8 또는 10개의 탄소 원자를 갖는다. 더욱 통상적으로, 아릴 기는 고리 내에 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖는다. 가장 통상적으로, 아릴 기는 고리 내에 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들면, 본원에 사용된 용어 "C₆ _-10 아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 라디칼, 예컨대, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단일 등을 의미한다. 아릴 기는 1개 이상(예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 임의적으로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리에서 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 원(고리-형성 원자)를 갖는 모노사이클릭 또는 융합된-고리 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 1 내지 13개의 탄소 원자 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 2 내지 14개의 고리-형성 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 고리-형성 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는 또한 1 내지 3개 옥소 기를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8개의 고리-형성 원자를 갖는다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5개의 고리-형성 원자를 갖는 것 또는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 6개의 고리-형성 원자를 갖는 것을 포함한다. 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴의 예는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 2개의 융합된 5- 및/또는 6-원 모노사이클릭 고리를 포함한다.

헤테로아릴 기의 예는 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티엔일, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴(예를 들면, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 티아졸릴(예를 들면, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 피라졸릴, 테트라졸릴, 트라이아졸릴(예를 들면, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴), 옥사다이아졸릴(예를 들면, 1,2,3-옥사다이아졸릴), 티아다이아졸릴(예를 들면, 1,3,4-티아다이아졸릴), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티엔일, 벤조푸릴, 인돌릴, 피리돈, 피리미돈, 피라진온, 피리미딘온, 1H-이미다졸-2(3H)-온, 1H-피롤-2,5-다이온 등을 포함한다. 헤테로아릴 기는 1개 이상(예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 임의적으로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "N-함유"는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬과 관련되어 사용되는 경우, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 고리-형성 질소(N) 원자 및 임의적으로 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면 1, 2, 3 또는 4개)의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는 것을 의미한다. 용어 "N-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 하나 이상의 고리-형성 질소(N) 원자 및 임의적으로 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면 1, 2, 3 또는 4개)의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기(모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포함)를 지칭한다. 용어 "N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 하나 이상의 고리-형성 질소(N) 원자 및 임의적으로 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면 1, 2, 3 또는 4개)의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기를 지칭한다. N-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기의 예는 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴(예를 들면, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 티아졸릴(예를 들면, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 피라졸릴, 테트라졸릴, 트라이아졸릴(예를 들면, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴), 옥사다이아졸릴(예를 들면, 1,2,3-옥사다이아졸릴), 티아다이아졸릴(예를 들면, 1,3,4-티아다이아졸릴), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리돈, 피리미돈, 피라진온, 피리미딘온, 1H-이미다졸-2(3H)-온, 1H-피롤-2,5-다이온 등을 포함한다. N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기의 예는 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴(예를 들면, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 티아졸릴(예를 들면, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 피라졸릴, 테트라졸릴, 트라이아졸릴(예를 들면, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴), 옥사다이아졸릴(예를 들면, 1,2,3-옥사다이아졸릴), 및 티아다이아졸릴(예를 들면, 1,3,4-티아다이아졸릴)을 포함한다. N-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1개 이상(예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 임의적으로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 14개의 고리-형성 탄소 원자 및 1 내지 10개의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(스피로, 융합된 또는 가교된 시스템, 예를 들면, 바이사이클릭 고리 시스템을 포함하는 함께 융합된 2개 이상의 고리를 포함) 포화된 또는 불포화 비-방향족 3- 내지 15-원 고리 시스템(예컨대, 4- 내지 14-원 고리 시스템, 4- 내지 10-원 고리 시스템, 또는 5- 내지 10-원 고리 시스템)을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 기는 또한 1 내지 3개 옥소 기를 포함할 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬 고리의 예는 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 이미다졸리딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피라졸리딘일, 티오모폴린일, 테트라하이드로티아진일, 테트라하이드로티아다이아진일, 모폴린일, 옥세탄일, 테트라하이드로다이아진일, 옥사진일, 옥사티아진일, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴누클리딘일, 크로만일, 이소크로만일, 벤즈옥사진일, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵타논일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 고리의 추가 예는 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 1,4-옥사제판-1-일, 이소티아졸리딘일, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-티아지난-3-일,1,2-테트라하이드로다이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로다이아진-1-일, 1,4-옥사진-4-일, 옥사졸리디논일 등을 포함한다. 또한, 헤테로사이클로알킬의 정의는 비-방향족 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 하나 이상의 방향족 고리(아릴 및 헤테로아릴 포함)를 갖는 잔기, 예를 들면 피리딘일, 피리미딘일, 티오페닐, 피라졸릴, 프탈리미딜, 나프탈리미딜, 헤테로사이클의 벤조 유도체, 예컨대, 인돌렌, 이소인돌렌, 이소인돌린-1-온-3-일, 5,7-다이하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티엔오[2,3-c]피리딘-5-일, 5,6-다이하이드로티엔오[2,3-c]피리딘-7(4H)-온-5-일, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-일 및 3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온-3-일 기를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 1개 이상(예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 임의적으로 치환된다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 고리 또는 9- 또는 10-원 융합된 바이사이클릭 고리를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 고리-형성 질소(N) 원자 및 임의적으로 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다. 용어 "N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 고리-형성 질소(N) 원자 및 임의적으로 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리-형성 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다. N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 기의 예는 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 1,3-티아지난-3-일, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-일 및 3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온-3-일을 포함한다. N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기의 예는 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 1,3-티아지난-3-일 및 모폴리노를 포함한다. N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬은 1개 이상(예컨대, 1 내지 5개)의 적합한 치환기로 임의적으로 치환된다.

본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐" 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함하는 것으로 정의된다.

본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기(퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자는 할로겐 원자로 대체되었다)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 예를 들면, 용어 "C₁ _-6 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기(퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자는 할로겐 원자로 대체되었다)를 갖는 C₁ _-6 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C₁ _-4 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기(퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자는 할로겐 원자로 대체되었다)를 갖는 C₁ _-4 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C₁ _-3 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기(퍼할로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자는 할로겐 원자로 대체되었다)를 갖는 C₁ _-3 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 CF₃, C₂F₅, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CH₂Cl 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 용어 "C₁ _-6 알콕시" 또는 "C₁ _-6 알킬옥시"는 -O-(C₁ _-6 알킬) 기를 지칭한다. 용어 "C_1-4 알콕시" 또는 "C₁ _-4 알킬옥시"는 -O-(C₁ _-4 알킬) 기를 지칭한다. 용어 "C₁ _-3 알콕시" 또는 "C₁ _-3 알킬옥시"는 -O-(C₁ _-3 알킬) 기를 지칭한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들면, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 3급-부톡시 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬 기를 지칭한다. 용어 "C₁ _-6 할로알콕시"는 -O-(C₁ _-6 할로알킬) 기를 지칭한다. 용어 "C₁ _-4 할로알콕시"는 -O-(C_1-4 할로알킬) 기를 지칭한다. 용어 "C₁ _-3 할로알콕시"는 -O-(C₁ _-3 할로알킬) 기를 지칭한다. 할로알콕시 기의 예는 -OCF₃이다.

본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 -O-(C₆ _-10아릴) 기를 지칭한다. 아릴옥시 기의 예는 -O-페닐[즉, 페녹시]이다.

본원에 사용된 용어 "아릴알킬옥시" 또는 "아릴알콕시"는 -O-C₁ _-6 알킬-C₆ _-10 아릴 기를 지칭한다. 아릴알킬옥시 기의 예는 -O-C₁ _-4 알킬-C₆ _-10아릴, -O-C₁ _-2 알킬-C₆아릴, 또는 -O-CH₂-페닐[즉, 벤질옥시]을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 불소 치환기(퍼플루오로알킬까지, 즉, 알킬 기의 모든 수소 원자는 불소로 대체되었다)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 예를 들면, 용어 "C₁ _-6 플루오로알킬"은 하나 이상의 불소 치환기(퍼플루오로알킬까지, 즉, C₁ _-6 알킬 기의 모든 수소 원자는 불소로 대체되었다)를 갖는 C_1-6 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C₁ _-4 플루오로알킬"은 하나 이상의 불소 치환기(퍼플루오로알킬까지, 즉, C₁ _-4 알킬 기의 모든 수소 원자는 불소로 대체되었다)를 갖는 C₁ _-4 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C₁ _-3 플루오로알킬"은 하나 이상의 불소 치환기(퍼플루오로알킬까지, 즉, C₁ _-3 알킬 기의 모든 수소 원자는 불소로 대체되었다)를 갖는 C₁ _-3 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C₁ 플루오로알킬"은 하나 이상의 불소 치환기(퍼플루오로메틸까지, 즉, CF₃)를 갖는 C₁ 알킬 기(즉, 메틸)를 지칭한다. 플루오로알킬 기의 예는 CF₃, C₂F₅, CH₂CF₃, CHF₂, CH₂F 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "플루오로사이클로알킬"은 하나 이상의 불소 치환기(퍼플루오로사이클로알킬까지, 즉, 사이클로알킬 기의 모든 수소 원자는 불소로 대체되었다)를 갖는 사이클로알킬 기를 지칭한다. 예를 들면, 용어 "C₃ _-6 플루오로사이클로알킬"은 하나 이상의 불소 치환기를 갖는 C₃ _-6사이클로알킬 기를 지칭한다(C₃ _-6퍼플루오로사이클로알킬, 즉, C₃ _-6 사이클로알킬 기의 모든 수소 원자는 불소로 대체되었다). 플루오로사이클로알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로필[즉, 하나 이상의 불소 치환기를 갖는 사이클로프로필 기(퍼플루오로사이클로프로필, 즉, 사이클로프로필 기의 모든 수소 원자는 불소로 대체되었다), 예를 들면, 2-플루오로-사이클로프로판-1-일 또는 2,3-다이플루오로사이클로프로판-1-일] 및 플루오로사이클로부틸[즉, 하나 이상의 불소 치환기(퍼플루오로사이클로부틸까지, 즉, 사이클로부틸 기의 모든 수소 원자는 불소로 대체되었다)를 갖는 사이클로부틸 기]을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "하이드록실알킬" 또는 "하이드록시알킬"은 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C₁ _-6 하이드록실알킬" 또는 "C₁ _-6하이드록시알킬"은 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 OH 치환기를 갖는 C₁ _-6알킬 기를 지칭한다. 하이드록실알킬 기의 예는 -CH₂OH 및 -CH₂CH₂OH이다.

본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 알콕시 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C₂ _-4알콕시알킬"은 알킬 및 알콕시알킬의 알콕시 잔기의 전체 탄소 수가 2, 3 또는 4개인 C₁ _-3알콕시 기로 치환된 C_1-3알킬 기를 지칭한다. 하이드록실알킬 기의 하나의 예는 -CH₂OCH₃이다.

본원에 사용된 용어 "시아노알킬"은 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 시아노 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C₁ _-6 시아노알킬"은 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 CN 치환기를 갖는 C₁ _-6 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C_1-3 시아노알킬"은 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 CN 치환기를 갖는 C₁ _-3 알킬 기를 지칭한다. 시아노알킬 기의 하나의 예는 -CH₂CN이다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알켄일"은 -C₂ _-6 알켄일-(헤테로아릴) 기를 지칭한다. 상기 헤테로아릴알켄일 기의 예는 2-(티오펜-2-일)-에텐-1-일 및 1-(피리딘-2-일)-프로프-1-엔-3-일을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 -C₁ _-6 알킬-C₆ _-10아릴을 지칭하고, "사이클로알킬알킬"은 -C₁ _-6 알킬-C₃ _-14 사이클로알킬을 지칭한다. 아릴알킬 기의 예는 -C₁ _-4 알킬-C₆ _-10 아릴, -C₁ _-2 알킬-C₆ _-10 아릴 및 벤질을 포함한다. 사이클로알킬알킬 기의 예는 -C₁ _-4 알킬-C₃ _-7 사이클로알킬, -C₁ _-2 알킬-C₃ _-6 사이클로알킬 및 사이클로프로필메틸-을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 -C₁ _-6 알킬-(5- 내지 14-원 헤테로아릴)을 지칭하고, 용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은 -C₁ _-6 알킬-(3- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬)을 지칭한다. 헤테로아릴알킬 기의 예는 -C₁ _-4 알킬-(5- 내지 14-원 헤테로아릴), -C₁ _-2 알킬-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), -C₁ _-2 알킬-(5- 또는 6-원 헤테로아릴) 및 (피리딘-2-일)-메틸-을 포함한다. 헤테로사이클로알킬알킬 기의 예는 -C₁ _-4 알킬-(3- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬), -C₁ _-2 알킬-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬) 및 2-(피페리딘-4-일)-에틸-을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O를 지칭한다. 옥소가 탄소 원자 상에서 치환된 경우, 이들은 함께 카본일 잔기[-C(=O)-]를 형성한다. 옥소가 황 원자 상에서 치환된 경우, 이들은 함께 설핀일 잔기[-S(=O)-]를 형성하고; 2개의 옥소 기가 황 원자 상에서 치환된 경우, 이들은 함께 설폰일 잔기[-S(=O)₂-]를 형성한다.

본원에 사용된 용어 "임의적으로 치환된"은 치환이 임의적이고 따라서 비치화된 원자 및 잔기 및 치환된 원자 및 잔기를 둘다 포함하는 것을 의미한다. "치환된" 원자 또는 잔기는 나타낸 원자 또는 잔기에서 임의의 수소가 나타낸 치환기로부터의 선택으로 대체될 수 있고(나타낸 원자 또는 잔기 상에서 모든 수소 원자는 나타낸 치환기로부터의 선택으로 대체된다), 나타낸 원자 또는 잔기의 정상 원자가를 초과하지 않고 제공되고, 치환은 안정한 화합물을 야기한다. 예를 들면, 메틸 기(즉, CH₃)가 임의적으로 치환되면, 탄소 원자 상에서 3개 이하의 수소 원자가 치환기로 대체될 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 치환기의 부착점은 치환기의 임의의 적합한 위치로부터 존재할 수 있다. 예를 들면, 피페리딘일은 피페리딘-1-일(피페리딘일의 N 원자를 통해 부착됨), 피페리딘-2-일(피페리딘일의 2-위치에서 C 원자를 통해 부착됨), 피페리딘-3-일(피페리딘일의 3-위치에서 C 원자를 통해 부착됨), 또는 피페리딘-4-일(피페리딘일의 4-위치에서 C 원자를 통해 부착됨)일 수 있다. 또 다른 예를 들면, 피리딘일(또는 피리딜)은 2-피리딘일(또는 피리딘-2-일), 3-피리딘일(또는 피리딘-3-일), 또는 4-피리딘일(또는 피리딘-4-일)일 수 있다.

치환기에 대한 결합이 고리의 2개 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타낸 경우, 상기 치환기는 치환가능한(즉, 하나 이상의 수소 원자에 연결하는) 임의의 고리-형성 원자에 결합될 수 있다. 예를 들면, 하기 화학식 a-101에 나타낸 바와 같이, R⁷은 아미드 질소 원자 또는 수소를 연결하는 2개의 고리 탄소 원자 중 하나에 결합될 수 있다. 또 다른 예를 들면, 하기 화학식 a-102에 나타낸 바와 같이(치환기에 대한 결합이 바이사이클릭 고리 시스템의 2개의 고리 중 각각에 가교 결합된 것으로 나타낸 경우), R⁷은 벤젠 고리 또는 인다졸의 피라졸 고리에 치환가능한(즉, 하나 이상의 수소 원자에 연결하는) 임의의 고리-형성 원자에 결합될 수 있다. 또 다른 예를 들면, 하기 화학식 a-103에 나타낸 바와 같이, R^7a는 벤젠 고리 상에서 치환되고 R^7b는 5-원 고리 상에서 치환된다:

.

치환기가 주어진 화학식의 나머지 화합물에 결합되는 것을 통해 원자를 나타내지 않고 나열되는 경우, 상기 치환기는 상기 치환기에서 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들면, 아릴알킬 상에서 치환기는 아릴알킬의 알킬 부분 또는 아릴 부분에서 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 상기 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다.

상기 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 염, 예컨대, 화학식 I의 화합물의 산 부가염 및/또는 염기 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용되는 염"은 달리 나타내지 않는 한, 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 산 부가염 또는 염기 염을 포함한다.

화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 산 부가염 및 이의 염기 염을 포함한다.

적합한 산 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 프롬에이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 다이벤즈에이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팜오에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/다이수소 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 시노포에이트 염을 포함한다.

적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.

산 및 염기의 헤미 염은 또한 예를 들면 헤미설페이트 및 세미칼슘 염을 형성할 수 있다.

적합한 염에 관한 리뷰는 문헌["Handbook of pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다.

본원에 사용된 용어 "화학식 I", "화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염", "[화학식 I의] 화합물 또는 염의 약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 모든 형태, 예컨대, 이의 수화물, 용매화물, 이성질체(예를 들면 회전성 입체이성질체 포함), 결정형 및 비결정형, 동형체, 다형체, 대사물질, 및 전구약물을 포함하는 것을 정의한다.

당업자에게 공지된 바와 같이, 아민 화합물(즉, 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 것), 예를 들면 3차 아민은 N-옥사이드(또한 아민 옥사이드 또는 아민 N-옥사이드로서 공지됨)를 형성할 수 있다. N-옥사이드는 화학식 (R¹⁰⁰R²⁰⁰R³⁰⁰)N⁺-O-를 갖고, 이때 모 아민(R¹⁰⁰R²⁰⁰R³⁰⁰)N은 예를 들면, 3차 아민(예를 들면, R¹⁰⁰, R²⁰⁰, R³⁰⁰은 각각 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 등이다), 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 아민일 수 있다[예를 들면, (R¹⁰⁰R²⁰⁰R³⁰⁰)N은 함께 1-알킬피페리딘, 1-알킬피롤리딘, 1-벤질피롤리딘, 또는 피리딘을 형성한다]. 예를 들면, 이민 질소, 특히 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 이민 질소, 또는 피리딘-유형 질소(

) 원자[예컨대, 피리딘, 피리다진 또는 피라진의 질소 원자]는 N-산화되어 기()를 포함하는 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 Q¹의 부분으로서 하나 이상의 질소 원자(예를 들면, 이민 질소 원자)를 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 이의 N-옥사이드(예를 들면, 안정한 N-옥사이드를 형성하기에 적합한 질소 원자의 수에 따른 모노-N-옥사이드, 비스-N-옥사이드 또는 멀티-N-옥사이드, 또는 이의 혼합물)를 형성할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "N-옥사이드"는 본원에 기재된 모든 가능한, 특히 모든 안정한 N-옥사이드 형태의 아민 화합물(예를 들면, 하나 이상의 이민 질소 원자를 포함하는 화합물), 예컨대, 임의의 비의 모노-N-옥사이드(아민 화합물의 1개 초과의 질소 원자가 모노-N-옥사이드를 형성할 수 있는 경우 상이한 이성질체를 포함) 또는 멀티-N-옥사이드(예를 들면, 비스-N-옥사이드), 또는 이들의 혼합물을 지칭한다.

화학식 I의 화합물은 예를 들면, 적합한 용매 중 적합한 산화제의 존재하에, 예를 들면 메탄올 중 과산화수소의 존재하에, 또는 다이클로로메탄 중 m-클로로퍼옥시벤조산의 존재하에 임의적으로 이의 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 당업자는 N-산화 반응을 수행하기에 적합한 반응 조건을 용이하게 인식할 수 있다.

본원에 기재된 화학식 I의 화합물(본 발명의 화합물)은 이의 N-옥사이드, 및 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 완전 비결정질로부터 완전 결정질까지의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 '비결정질'은 물질이 분자 수준에서 장거리 질서가 결여되어 있고 온도에 따라 고체 또는 액체의 물성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로 이러한 물질은 고체의 특성을 나타내면서 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않고, 보다 형식적으로는 액체로서 기재된다. 가열시, 고체 특성으로부터 액체 특성으로의 변화는 상태의 변화, 전형적으로 이차 질서(유리 전이)를 특징으로 발생한다. 용어 '결정질'은 물질이 분자 수준에서 규직적인 정연된 내부 구조를 갖고 한정된 피크를 갖는 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분하게 가열된 경우, 또한 액체의 특성을 나타내지만 고체로부터 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 일차 질서(융점)를 특징으로 한다.

화학식 I의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 착체는 습도와 무관한 잘 정의된 화학량론을 갖는다. 그러나, 용매 또는 물이 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서처럼 약하게 결합된 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따른다. 이러한 경우, 비화학량론이 일반적이다.

화학식 I의 화합물은 포접물 또는 다른 착체(예를 들면, 공결정)로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범주내에 착체, 예컨대, 포접물, 약물-호스트 포함 착체가 포함되고, 여기서 약물 및 호스트는 화학량론 또는 비화학량론 양으로 존재한다. 또한, 화학량론 또는 비화학량론 양으로 존재할 수 있는 2개 이상의 유기 성분 및/또는 무기 성분을 함유하는 화학식 I의 화합물의 착체가 포함된다. 생성된 착체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 비이온화될 수 있다. 이러한 착체에 관한 리뷰는 문헌[J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975, 64, 1269-1288]을 참조한다. 공결정은 전형적으로 비공유결합성 상호작용을 통해 함께 결합된 중성 분자 구축물의 결정질 착체로서 정의될 수 있지만, 또한 염을 갖는 중성 분자의 착체일 수 있다. 공결정은 용융 결정에 의해, 용매로부터 재결정에 의해, 또는 성분을 물리적으로 함께 연삭하여 제조될 수 있다. 문헌[O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun. 2004, 17, 1889-1896]을 참조한다. 다중-성분 착체의 일반적인 리뷰에 관하여, 문헌[Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975, 64, 1269-1288]을 참조한다.

또한, 본 발명의 화합물은 적합한 조건에 이용된 경우, 준결정(mesomorphic) 상태[중간상(mesophase) 또는 액정]로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 실제 결정질 상태와 실제 액체 상태(용융 또는 용액)의 중간체이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 준결정체(mesomorphism)는 '열방성(thermotropic)'으로 기재되고, 2차 성분, 예컨대, 물 및 또 다른 용매의 첨가에 기인한 것은 '이액성(lyotropic)'으로 기재된다. 이액성 중간상을 형성하기 위한 가능성을 갖는 화합물은 '양쪽 친매성(amphiphilic)'으로 기재되고 이온성(예컨대, -COO^-Na⁺, -COO^-K⁺, 또는 -SO₃ ^-Na⁺) 또는 비이온성[예컨대, -N^-N⁺(CH₃)₃] 극성 헤드 기를 갖는 분자로 이루어진다. 더 많은 정보에 대하여, 문헌[Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4^th Edition(Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 자체의 약리학적 활성을 약간 갖거나 갖지 않을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정한 유도체는 신체 내에 또는 신체에 투여되는 경우, 예를 들면, 가수분해 절단에 의해 목적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "전구약물"이라 지칭한다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 발견될 수 있다.

본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들면 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 예를 들면, 문헌[Design of Prodrugs by H. Bundgaard(Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 '전구-잔기(pro-moiety)'로서 당업자에게 공지된 특정한 잔기로 대체하여 생성될 수 있다.

본 발명에 따른 전구약물의 일부 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

(i) 화학식 I의 화합물은 적합하게 대사적으로 불안정한 기(에스터, 카바메이트 등)로 작용화되는 카복실산 작용기를 함유하고;

(ii) 화학식 I의 화합물은 적합하게 대사적으로 불안정한 기(에터, 에스터, 포스포네이트, 설포네이트, 카바메이트, 아세탈, 케탈 등)로 작용화되는 알코올 작용기를 함유하고;

(iii) 화학식 I의 화합물은 적합하게 대사적으로 불안정한 기, 예를 들면, 가수분해가능한 기(아미드, 카바메이트, 우레아 등)로 작용화되는, 1차 또는 2차 아미노 작용기, 또는 아미드를 함유한다.

상기 예 및 다른 유형의 전구약물의 예에 따른 대체 기의 추가 예는 상기한 참조문헌에서 발견될 수 있다.

또한, 화학식 I의 특정한 화합물은 그 자체가 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물의 대사물질, 즉, 약물의 투여시 생체 내에 형성된 화합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 이의 N-옥사이드, 및 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 모든 입체이성질체 및 호변이성질체를 포함한다. 화학식 I의 입체이성질체는 하나 이상의 유형의 이성질체를 나타내는 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체, 광학이성질체, 예컨대, R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 회전이성질체, 아트로프이성질체, 및 입체구조적 이성질체, 및 이들의 혼합물(예컨대, 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)을 포함한다. 또한, 반대이온이 광학적으로 활성인 산 부가염 또는 염기 부가염, 예를 들면, D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세믹, 예를 들면, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선(

), 고체 웨지(

), 또는 웨지 점(

)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 탄소 원자에서 모든 가능한 입체이성질체(예를 들면, 특이적 거울상이성질체, 라세믹 혼합물 등)가 포함됨을 나타내기 위한 것이다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 고체 웨지 또는 웨지 점의 사용은 제시된 입체이성질체만 포함되는 것을 나타내기 위한 것이다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있음이 가능하다. 이러한 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체가 포함되어야 함을 나타내기 위한 것이다. 예를 들면, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I의 화합물은 겨울상이성질체 및 부분입체이성질체로서, 또는 라세미체 및 이의 혼합물로서 존재할 수 있음이 의도된다. 화학식 I의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 고체 웨지 또는 웨지 점의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재함을 나타내기 위한 것이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 아트로프이성질체(예를 들면, 하나 이상의 아트로프거울상이성질체)로 존재하고/하거나 아트로프이성질체(예를 들면, 하나 이상의 아트로프거울상이성질체)로서 단리될 수 있다. 당업자는 아트로프이성질체가 2개 이상의 방향족 고리(예를 들면, 단일 결합을 통해 연결된 2개의 방향족 고리)를 갖는 화합물에 존재할 수 있음을 인식할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Freedman, T. B. et al. Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism. Chirality 2003, 15, 743-758]; 및 문헌[Bringmann, G. et al. Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compound. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44: 5384-5427]을 참조한다.

임의의 라세미체가 결정화되면, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제 1 유형은 상기 지칭된 라세믹 화합물(실제 라세미체)이고, 이때 결정의 하나의 균일한 형태는 등몰량의 거울상이성질체를 모두 함유하여 생성된다. 제 2 유형은 라세믹 혼합물 또는 복합체(conglomerate)이고, 이때 결정의 2개 형태는 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 등몰량으로 생성된다.

화학식 I의 화합물은 호변이성질체 및 구조 이성질체의 현상을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 엔올 및 이민 형태, 케토 및 엔아민 형태 및 기하이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성질체 형태는 화학식 I의 화합물의 범주 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액에서 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 고체 형태에서, 일반적으로 1개의 호변이성질체가 우세하다. 비록 1개의 호변이성질체가 기재될 수 있을지라도, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 하기 2개의 호변이성질체 중 하나가 본원의 실험 부분에 개시되는 경우, 당업자는 본 발명의 다른 것도 포함됨을 쉽게 인식할 것이다.

본 발명은 화학식 I의 모든 약학적으로 허용되는 동위원소 표지된 화합물을 포함하고, 이때 하나 이상의 원자는 동일한 원자 수를 갖는 원자로 대체되지만 원자 질량 또는 원자 수는 자연에 우세하는 원자 질량 또는 원자 수와 상이하다.

본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소, 예컨대, ²H 및 ³H; 탄소, 예컨대, ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C; 염소, 예컨대, ³⁶Cl; 불소, 예컨대, ¹⁸F, 요오드, 예컨대, ¹²³I 및 ¹²⁵I; 질소, 예컨대, ¹³N 및 ¹⁵N; 산소, 예컨대, ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O; 인, 예컨대, ³²P; 및 황, 예컨대, ³⁵S의 동위원소를 포함한다.

화학식 I의 특정한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면, 방사선 동위원소를 혼입하는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분산 연구에 유용하다. 방사선 동위원소 삼중수소, 즉, ³H; 및 탄소-14, 즉,¹⁴C는 혼입하기 쉽고 검출 수단으로서 용이하다는 점에서 상기 목적에 특히 유용하다.

중질 동위원소, 예컨대, 중수소, 즉, ²H로의 치환은 더 큰 대사적 안정성을 초래하는 특정한 치료적 장점, 예를 들면, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 수득할 수 있고, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다.

양전자-방출 동위원소, 예컨대, ¹¹C, ¹⁸F,¹⁵O 및 ¹³N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 설명하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다.

화학식 I의 동위원소 표지된 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화합물 또는 염의 N-옥사이드)은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해, 또는 종래 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태는 이의 N-옥사이드, 및 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 일 실시양태는 Y¹이 O인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 Y¹이 S인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 Y¹이 NH 또는 N(CH₃)인 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, Y¹은 NH이다. 또 다른 추가 실시양태에서, Y¹은 N(CH₃)이다.

본 발명의 일 실시양태는 X¹이 O인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 X¹이 S인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 Q¹이 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴이되, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴의 고리-형성 원자가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고; 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁷로 임의적으로 치환된, 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, Q¹은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁷로 임의적으로 치환된 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 원자는 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시양태는 Q¹이 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁷로 임의적으로 치환된 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 고리-형성 원자가 각각 독립적으로 N 및 C로부터 선택된, 화학식 I의 화합물이다. 추가 특정한 실시양태에서, Q¹은 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁷로 각각 임의적으로 치환된, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[2,1-c][1,2,4]트라이아진일, 이미다조[1,5-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 1H-인다졸릴, 9H-퓨린일, 피리미딘일, 피라진일, 피리딘일, 피리다진일, 1H-피라졸릴, 1H-피롤릴, 4H-피라졸릴, 4H-이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일, 1H-이미다졸릴, 3-옥소-2H-피리다진일, 1H-2-옥소-피리미딘일, 1H-2-옥소-피리딘일, 2,4(1H,3H)-다이옥소-피리미딘일 및 1H-2-옥소-피라진일로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시양태는 Q¹이 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁷로 각각 임의적으로 치환된, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 3-옥소-2H-피리다진일, 1H-2-옥소-피리미딘일, 1H-2-옥소-피라진일, 2,4(1H,3H)-다이옥소-피리미딘일, 1H-2-옥소-피리딘일, 이소퀴놀린일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일, 및 이미다조[1,2-a]피라진일로부터 선택된, 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 Q¹이 하기로부터 선택되고:

및

;

m이 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인, 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 Q¹이 하기로부터 선택되고:

및

각각의 R^7N이 H 또는 C₁ _-3 알킬이되, 상기 C₁ _-3 알킬은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 및 -N(R¹⁴)(R¹⁵)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; R¹⁴ 및 R¹⁵가 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OH, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 할로알콕시 및 C₁ _-4 하이드록실알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬을 형성하는, 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R^7N은 H 또는 C₁ _-3 알킬이되, 상기 C₁ _-3 알킬은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

본 발명의 일 실시양태는 Q¹이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 치환된 R⁷로 임의적으로 치환된, 피리미딘일, 피라진일, 3-옥소-2H-피리다진일, 1H-2-옥소-피라진일, 2,4(1H,3H)-다이옥소-피리미딘일, 1H-2-옥소-피리미딘일, 또는 이미다조[1,2-a]피라진일인 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R⁷은 각각 독립적으로 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 및 -N(R¹⁴)(R¹⁵)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 C₁ _-3 알킬이고; R¹⁴ 및 R¹⁵는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OH, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 할로알콕시 및 C₁ _-4 하이드록실알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 다른 추가 실시양태에서, R⁷은 각각 독립적으로 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 C₁ _-3 알킬이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R⁷은 메틸이다.

본 발명의 일 실시양태는 Q¹이 하기 화합물로부터 선택되고:

및

;

m이 1, 2 또는 3인, 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R⁷은 각각 독립적으로 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 및 -N(R¹⁴)(R¹⁵)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 C₁ _-3 알킬이고; R¹⁴ 및 R¹⁵는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OH, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 할로알콕시 및 C₁ _-4 하이드록실알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 다른 추가 실시양태에서, R⁷은 각각 독립적으로 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 C₁ _-3 알킬이다. 또 다른 추가 실시양태에서, m은 1 또는 2이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R⁷은 메틸이다.

및

;

R⁷이 각각 독립적으로 H 또는 C₁ _-3 알킬(예를 들면 메틸 또는 에틸)이고; 각각의 R^7N이 H 또는 C₁ _-3 알킬이되, 상기 C₁ _-3 알킬은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 및 -N(R¹⁴)(R¹⁵)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; R¹⁴ 및 R¹⁵는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로겐(예를 들면, F), 옥소, -OH, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 할로알콕시 및 C₁ _-4 하이드록실알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬을 형성하는, 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R⁷은 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고; 각각의 R^7N은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 C₁ _-3 알킬이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R⁷은 메틸 또는 에틸이고; 각각의 R^7N은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 C₁ _-3 알킬이다. 다른 추가 실시양태에서, 각각의 R⁷은 메틸이고, 각각의 R^7N은 메틸이다.

및

;

R⁷이 각각 독립적으로 C₁ _-3 알킬(예를 들면 메틸 또는 에틸)인 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R⁷은 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이다. 다른 추가 실시양태에서, 각각의 R⁷은 메틸이다.

본 발명의 일 실시양태는 Q¹이

또는

이고; R⁷이 각각 독립적으로 C₁ _-3 알킬(예를 들면 메틸 또는 에틸)인 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R⁷은 메틸이다.

본 발명의 일 실시양태는 Q¹이

또는

이고; R⁷이 H 또는 C₁ _-3 알킬(예를 들면 메틸 또는 에틸)이고; R^7N이 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 및 -N(R¹⁴)(R¹⁵)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 C₁ _-3 알킬이고; R¹⁴ 및 R¹⁵가 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OH, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 할로알콕시 및 C₁ _-4 하이드록실알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬을 형성하는, 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R⁷은 메틸 또는 에틸이고; R^7N은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 C₁ _-3 알킬이다. 다른 추가 실시양태에서, R⁷은 메틸이고, R^7N은 메틸이다.

본 발명의 일 실시양태는 Q¹이

또는

본 발명의 일 실시양태는 Q¹이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R^7a로 임의적으로 페닐인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 Q¹이

의 잔기이고; n1이 0, 1 또는 2이고; n2가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 R^T1 및R^T2가 각각 독립적으로 H, C₁ _-3 알킬 및 C₁ _-3 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R^T1 및R^T2는 각각 독립적으로 H, 메틸 및 C₁ 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가 실시양태에서, R^T1 및R^T2는 각각 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 추가 실시양태에서, R^T1 및R^T2는 둘다 H이다.

본 발명의 일 실시양태는 R¹이 H 또는 C₁ _-3 알킬(예를 들면, 메틸)인 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R¹은 H이다.

본 발명의 일 실시양태는 R²가 H, -CN, Br, C₁ _-3 알킬(예를 들면, 메틸), 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R²는 H, -CN, 또는 Br이다. 다른 추가 실시양태에서, R²는 H 또는 -CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 H이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 -CN이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 Br이다.

본 발명의 일 실시양태는 R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 H, F, Cl 및 C₁ _-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, 메틸 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가 실시양태에서, R³ 및 R⁴ 중 하나는 H이고; R³ 및 R⁴ 중 다른 하나는 H, 메틸 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 추가 실시양태에서, R³ 및 R⁴는 둘다 H이다.

본 발명의 일 실시양태는 R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 H 또는 F인 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R³ 및 R⁴ 중 하나는 H이고; R³ 및 R⁴ 중 다른 하나는 H 또는 F이다.

본 발명의 일 실시양태는 R⁵ 및 R⁶이 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, -CN, C_1-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -N(R⁸)(R⁹), -N(R¹⁰)(C(=O)R¹¹), -C(=O)-N(R⁸)(R⁹), -C(=O)-OR¹², 및 -OR¹³으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C₁ _-6 알킬 및 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬은 각각 할로겐, -CN, -OH, -N(R¹⁴)(R¹⁵), -N(R¹⁶)(C(=O)R¹⁷), -C(=O)-OR¹⁸, -C(=O)H, -C(=O)R¹⁸, 및 -C(=O)N(R¹⁴)(R¹⁵)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된, 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 H, OH, -CN, Cl, F, 메틸, 에틸, C₁ 플루오로알킬, C₁ _-3 시아노알킬, -OCH₃, C₁ 플루오로알콕시, -N(R⁸)(R⁹), 및 -OR¹³으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 메틸 또는 에틸은 각각 -N(R¹⁴)(R¹⁵)로 임의적으로 치환된다. 다른 추가 실시양태에서, R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 H, F, 또는 메틸이고; R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나는 H, -OH, -CN, Cl, F, 메틸, 에틸, C₁ 플루오로알킬, C₁ _-3 시아노알킬, -OCH₃, C₁ 플루오로알콕시, -N(R⁸)(R⁹), 및 -OR¹³으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 메틸 또는 에틸은 각각 -N(R¹⁴)(R¹⁵)로 임의적으로 치환된다.

본 발명의 일 실시양태는 R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 H, F, 또는 메틸이고; R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나가 H, OH, -CN, Cl, F, 메틸, 에틸, C₁ 플루오로알킬(예를 들면, CF₃ 또는 CH₂F,), C₁ _-3 시아노알킬, -OCH₃, C₁ 플루오로알콕시(예를 들면, -OCF₃), 및 NH₂로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 H, F, 또는 메틸이고; R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나는 H, -OH, -CN, Cl, F, 메틸, 에틸, CF₃, CH₂F, 및 -OCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가 실시양태에서, R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 H이고; R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나는 H, -OH, -CN, Cl, F, 메틸, 에틸, CF₃, CH₂F, 및 -OCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시양태는 R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 H, F 또는 메틸이고; R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나가 H, -CN, F, 메틸 및 -OCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 H 또는 F이고; R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나는 H, -CN, F, 메틸 및 -OCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 추가 실시양태에서, R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 H이고; R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나는 H, -CN, F, 메틸 및 -OCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 추가 실시양태에서, R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 H이고; R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나는 -CN이다.

본 발명의 일 실시양태는 R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 H이고; R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나가 -OR¹³인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 H이고; R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나가 -N(R⁸)(R⁹) 및 -CH₂-N(R¹⁴)(R¹⁵)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 R⁴ 및 R⁶이 각각 독립적으로 H, F, 및 C₁ _-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R⁵ 및 R⁶이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 또는 융합된 벤젠 고리를 형성하되; 상기 각각의 헤테로아릴, 융합된 헤테로사이클로알킬, 및 융합된 벤젠 고리는 C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 할로알킬 및 C₁ _-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된, 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 R⁶ 및 R⁴가 둘다 H이고; R⁵ 및 R³이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠 고리를 형성하되; 상기 융합된 벤젠 고리는 할로, C_1-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 할로알킬 및 C₁ _-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된, 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 R⁶ 및 R⁴가 둘다 H이고; R⁵ 및 R³이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하되; 상기 융합된 헤테로아릴은 C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 할로알킬 및 C₁ _-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된, 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 R⁶ 및 R⁴가 둘다 H이고; R⁵ 및 R³이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하되; 상기 융합된 헤테로사이클로알킬은 C₁ _-3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된, 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 R⁷ 및 R^7a가 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -OH, -CN, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시, C₃ _-7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 -N(R¹⁴)(R¹⁵)로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C₁ _-6 알킬은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, 및 -N(R¹⁴)(R¹⁵)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 상기 각각의 C₃ _-7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, -OH, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된, 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 R⁷ 및 R^7a가 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -OH, -CN, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시, C₃ _-7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 -N(R¹⁴)(R¹⁵)로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C₁ _-6 알킬은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 상기 각각의 C₃ _-7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, -OH, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된, 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R⁷ 및 R^7a는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시, C_3-7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 -N(R¹⁴)(R¹⁵)로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 상기 각각의 C₃ _-7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, -OH, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

본 발명의 일 실시양태는 R⁷ 및 R^7a가 각각 독립적으로 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, 옥소, -OH, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알콕시, 할로겐, -CN, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 및 -N(R¹⁴)(R¹⁵)로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C₁ _-4 알킬은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 상기 R¹⁴ 및 R¹⁵는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OH, -CN, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 할로알콕시 및 C₁ _-4 하이드록실알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하는, 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R¹⁴ 및 R¹⁵는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OH, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 할로알콕시 및 C₁ _-4 하이드록실알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.

본 발명의 일 실시양태는 R⁷ 및 R^7a가 각각 독립적으로 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 플루오로알킬, 옥소, -OH, C₁ _-4 알콕시 및 C₁ _-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C_1-4 알킬은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 R⁷이 각각 독립적으로 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 플루오로알킬, 옥소, OH, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알콕시, 할로겐, -CN, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C_1-4 알킬)₂, 및 아제티딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되; R⁷의 C₁ _-4 알킬은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고; R⁷의 아제티딘일은 F, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 하이드록실알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된, 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 R⁷이 각각 독립적으로 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 플루오로알킬, 옥소, OH, C₁ _-4 알콕시 및 C₁ _-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C₁ _-4 알킬은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R⁷은 각각 독립적으로 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 플루오로알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C₁ _-4 알킬은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된다. 다른 추가 실시양태에서, R⁷은 각각 독립적으로 C₁ _-4 알킬(예를 들면, 메틸) 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 C₁ _-4 알킬은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된다.

본 발명의 일 실시양태는 R^7a가 각각 독립적으로 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 플루오로알킬, OH, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 할로알콕시, 할로겐, -CN, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘일, 피롤리딘일, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 2,5-다이하이드로-1H-피롤릴, 티오모폴리노, 피페리딘일, 및 피페라진일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 아제티딘일, 피롤리딘일, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 2,5-다이하이드로-1H-피롤릴, 티오모폴리노, 피페리딘일, 및 피페라진일은 F, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 하이드록실알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된, 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 일 실시양태는 Y¹이 O이고; X¹이 O인, 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 일 실시양태는 Y¹이 O이고; X¹이 O이고; 각각의 R^T1, R^T2 및 R¹이 H이고; R²가 H 또는 -CN인, 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 일 실시양태는 Y¹이 O이고; X¹이 O이고; 각각의 R^T1, R^T2 및 R¹이 H이고; R²가 H 또는 -CN이고; R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 H 또는 F인, 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R³ 및 R⁴ 중 하나는 H이고; R³ 및 R⁴ 중 다른 하나는 H 또는 F이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 H이고; 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 -CN이다.

본 발명의 일 실시양태는 Y¹이 O이고; X¹이 O이고; 각각의 R^T1, R^T2 및 R¹이 H이고; R²가 H 또는 -CN이고; R³ 및 R⁴ 중 하나가 H이고, R³ 및 R⁴ 중 다른 하나가 H 또는 F이고; R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 H 또는 F이고, R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나가 H, -CN, F, 메틸 및 -OCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 H이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 H이고; 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 -CN이다.

본 발명의 일 실시양태는 Y¹이 O이고; X¹이 O이고; 각각의 R^T1, R^T2 및 R¹이 H이고; R²가 H 또는 -CN이고; R³ 및 R⁴ 중 하나가 H이고, R³ 및 R⁴ 중 다른 하나가 H 또는 F이고; R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 H 또는 F이고, R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나가 H, -CN, F, 메틸 및 -OCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q¹이 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R⁷로 임의적으로 치환된 피리미딘일, 피라진일, 3-옥소-2H-피리다진일, 1H-2-옥소-피라진일, 1H-2-옥소-피리미딘일, 또는 이미다조[1,2-a]피라진일인, 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 H이고; 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 -CN이다.

본 발명의 일 실시양태는 Y¹이 O이고; X¹이 O이고; 각각의 R^T1, R^T2 및 R¹이 H이고; R²가 H 또는 -CN이고; R³ 및 R⁴ 중 하나가 H이고, R³ 및 R⁴ 중 다른 하나가 H 또는 F이고; R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 H 또는 F이고, R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나가 H, -CN, F, 메틸 및 -OCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q¹이 각각 1, 2 또는 3개의 C₁ _-3 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘일, 피라진일, 3-옥소-2H-피리다진일, 1H-2-옥소-피라진일, 1H-2-옥소-피리미딘일, 또는 이미다조[1,2-a]피라진일인, 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, Q¹은 각각 1, 2 또는 3개의 메틸로 임의적으로 치환된 피리미딘일, 피라진일, 3-옥소-2H-피리다진일, 1H-2-옥소-피라진일, 1H-2-옥소-피리미딘일, 또는 이미다조[1,2-a]피라진일이다.

본 발명의 일 실시양태는 Y¹이 O이고; X¹이 O이고; 각각의 R^T1, R^T2, 및 R¹이 H이고; R²가 H 또는 -CN이고; R³ 및 R⁴ 중 하나가 H이고, R³ 및 R⁴ 중 다른 하나가 H 또는 F이고; R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 H 또는 F이고, R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나가 H, -CN, F, 메틸 및 -OCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q¹가

및

로부터 선택되고; m이 1, 2 또는 3인, 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, R⁷은 각각 독립적으로 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 C₁ _-3 알킬이다. 다른 추가 실시양태에서, 각각의 R⁷은 메틸이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 H이고; 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 -CN이다.

본 발명의 일 실시양태는 Y¹이 O이고; X¹이 O이고; 각각의 R^T1, R^T2, 및 R¹이 H이고; R²가 H 또는 -CN이고; R³ 및 R⁴ 중 하나가 H이고, R³ 및 R⁴ 중 다른 하나가 H 또는 F이고; R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 H 또는 F이고, R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나가 H, -CN, F, 메틸 및 -OCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q¹이

및

로부터 선택되고; R⁷이 각각 독립적으로 H 또는 C₁ _-3 알킬(예를 들면 메틸 또는 에틸)이고; 각각의 R^7N이 H 또는 C₁ _-3 알킬이되, 상기 C₁ _-3 알킬은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R⁷은 메틸 또는 에틸이고; 각각의 R^7N은 할로겐(예를 들면, F), OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 C₁ _-3 알킬이다. 다른 추가 실시양태에서, 각각의 R⁷은 메틸이고; 각각의 R^7N은 메틸이다. 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 H이고; 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 -CN이다.

일 실시양태에서, 본 발명은 또한 본원의 실시예 부분에서 실시예 1 내지 216으로서 기재된 하나 이상의 화합물, 이의 N-옥사이드, 및 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

4-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;

2-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)벤조니트릴;

5-[2-플루오로-4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온;

5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온;

(+)-5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온;

(-)-5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온;

5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온;

(+)-5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진;

(-)-5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진;

5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진;

4-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-플루오로페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;

4-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;

(-)-6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피라진-2(1H)-온;

(+)-6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피라진-2(1H)-온;

6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피라진-2(1H)-온;

6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피리미딘-2(1H)-온;

4-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-2-플루오로페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;

5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-2,4,6-트라이메틸피리다진-3(2H)-온;

5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-4-메틸피리다진-3(2H)-온;

(+)-4-[4-(3,5-다이메틸피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;

(-)-4-[4-(3,5-다이메틸피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;

4-[4-(3,5-다이메틸피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;

4-[4-(3,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-4-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘-3-카보니트릴;

(-)-4-[4-(3,5-다이메틸피리다진-4-일)-3-메톡시페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;

(+)-4-[4-(3,5-다이메틸피리다진-4-일)-3-메톡시페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;

4-[4-(3,5-다이메틸피리다진-4-일)-3-메톡시페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;

6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온;

(-)-6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온;

(+)-6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온; 및

6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-1,5-다이메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물(또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염을 포함)을 포함하는 조성물(예를 들면, 약학 조성물)을 제공한다. 따라서, 일 실시양태에서, 본 발명은 (치료 효과량의) 화학식 I의 화합물(또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염)을 포함하고 임의적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 하나의 추가 실시양태에서, 본 발명은 (치료 효과량의) 화학식 I의 화합물(또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염)을 포함하고, 임의적으로 약학적으로 허용되는 담체 및, 임의적으로 하나 이상의 추가 의학 제제 또는 약학 제제(예컨대, 하기 기재된 항정신병제 또는 항정신분열증제)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 추가 의학 제제 또는 약학 제제는 하기 기재된 바와 같은 항정신분열증제이다.

약학적으로 허용되는 담체는 임의의 통상적인 약학적 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 약학적 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매(예컨대, 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 약학 조성물은 필요한 경우, 추가 성분, 예컨대, 방향제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대, 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예컨대, 전분, 알긴산 및 특정한 착체 실리케이트, 및 결합제, 예컨대, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석은 종종 정제 목적에 유용하다. 또한 유사한 유형의 고체 조성물이 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 이용될 수 있다. 따라서, 물질의 비제한적인 예는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여를 목적하는 경우, 활성 화합물은 다양한 감미료 또는 방향제, 착색 물질 또는 안료, 및 필요한 경우, 유화제 또는 현탁제, 희석제, 예컨대, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 이들의 조합물과 조합될 수 있다.

약학 조성물은 예를 들면, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지연된 방출 제형, 용액 또는 현탁액으로 경구 투여에 적합한 형태; 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액으로서 비경구 주사에 적합한 형태; 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적합한 형태; 또는 좌제로서 질 투여에 적합한 형태일 수 있다.

비경구 투여 형태의 예는 멸균 수용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 필요한 경우 적합하게 완충될 수 있다.

약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 당업자는 다중 투여가 구상되도록 조성물이 하위-치료 투여량으로 제형화될 수 있음을 이해할 수 있다.

일 실시양태에서, 조성물은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물(또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염) 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

화학식 I의 화합물(이의 N-옥사이드, 및 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염을 포함)은 D1 조절인자이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 D1 작용제[즉, D1 수용체에 대한 친화성을 갖고 결합하고 D1 수용체를 활성화한다]이다. 일부 실시양태에서, 기준 완전 D1 작용제로서 도파민을 사용하여, 화학식 I의 화합물은 수퍼 작용제(즉, D1 수용체에 대한 내인성 D1 작용제인 도파민보다 더 큰 최대 반응을 생성할 수 있고 따라서 약 100% 초과, 예를 들면 120%의 효능을 나타내는 화합물)이다. 일부 실시양태에서, 기준 완전 작용제로서 도파민을 사용하여, 화학식 I의 화합물은 완전 D1 작용제(즉, 도파민의 효능과 비교하여 약 100%, 예를 들면, 90% 내지 100%의 효능을 갖는 화합물)이다. 일부 실시양태에서, 기준 완전 D1 작용제로서 도파민을 사용하여, 화학식 I의 화합물은 부분적인 작용제[즉, 비록 완전 작용제인 도파민이 결합하고 D1 수용체를 활성화할지라도, 도파민에 비해 D1 수용체에서 오직 부분적인 효능(즉, 100% 미만, 예를 들면 10% 내지 80% 또는 50% 내지 70%)을 갖는 화합물]이다. D1 작용제(과작용제, 완전 작용제, 및 부분적인 작용제를 포함)는 D1의 활성을 작용화하거나 부분적으로 작용화할 수 있다. 일부 실시양태에서, D1에 대한 화학식 I의 화합물의 EC₅₀은 약 10 μM, 5 μM, 2 μM, 1 μM, 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 20 nM, 10 nM, 5 nM, 2 nM, 또는 1 nM 미만이다.

화합물과 관련하는 경우, 본원에 사용된 용어 "D1 조절인자" 또는 "D1 작용제"(수퍼 D1 작용제, 완전 D1 작용제, 또는 부분적인 D1 작용제를 포함)는 각각 D1-유사 수용체 조절인자 또는 D1-유사 수용체 작용제인 화합물을 지칭한다(즉, D1-유사 수용체 사이에/D1-유사 수용체의 하위유형 중 선택될 필요가 없다). 문헌[Lewis, JPET 286:345-353, 1998]을 참조한다. D1R은 예를 들면, 인간에서 D1 및 D5, 및 설치류에서 D1A 및 D1B를 포함한다.

또한, 본 발명은 D1 수용체를 화학식 I의 화합물(예컨대, 실시예 1 내지 216 중 선택된 하나) 또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염과 (항온처리를 포함하여) 접촉시키는 단계를 포함하는, (시험관 내 또는 생체 내) D1 수용체의 활성을 조절하는(예컨대, 작용화하거나 부분적으로 작용화하는) 방법을 제공한다.

발명의 또 다른 실시양태는 D1을 조절하는데(예를 들면, 작용화하거나 부분적으로 작용화하는) 효과적인 화학식 I의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화합물 또는 염의 N-옥사이드를 포함)의 양을 이를 필요로 하는 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여하는 단계를 포함하는, D1-매개된(또는 D1-관련된) 질환의 치료 방법을 포함한다.

D1-매개된 질환의 치료에 사용된 화학식 I의 화합물은 이의 N-옥사이드, 또는 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

D1-매개된 (또는 D1-관련된) 질환은 신경학적 질환[예컨대, 투렛 증후군; 지발성 이상운동증; 파킨슨병; 인지 장애{기억상실증, 노인성 치매, 연령 관련 인지력 감퇴, HIV-관련된 치매, 알츠하이머-관련된 치매, 헌팅톤-관련된 치매, 루이체성 치매, 혈관성 치매, 약물-관련된 치매(예를 들면, D2 길항제 요법과 관련된 인지 장애), 망상, 및 경도 인지 장애를 포함}; 헌팅톤 무도병], 정신 질환[예컨대, 불안증(급성 스트레스 장애, 일반화된 불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 및 강박 신경 장애 포함); 꾀병(급성 환각 조증 포함); 충동 조절 장애/충동성(도박 강박증 및 간헐적 폭발 장애 포함); 기분 장애(양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 조증, 혼합된 감정 상태; 주 우울증, 만성 우울증, 계절성 우울증, 울병증, 산후 우울증, 및 치료 저항성 우울증(TRD)을 비롯한 우울증 포함); 정신운동 장애; 정신 이상[정신분열증(예를 들면, 정신분열증에서 인지 및 음성 증후군 포함), 분열정동 장애, 정신분열장애, 및 망상 장애 포함]; 약물 남용 및 약물 의존증(마약 의존증, 알코올 중독, 암페타민 의존증, 코카인 중독, 니코틴 의존증, 및 약물 금단 증후군 포함); 식이 장애(거식증, 과식증, 폭식 장애, 과식, 및 냉식증 포함); 자폐성 스펙트럼 장애(예를 들면, 자폐증); 만성 무관심, 쾌감 상실, 만성 피로, 계절성 정서 장애, 및 소아 정신 질환(주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 행동 장애, 및 자폐증 포함)], 내분비계 질환(예컨대, 고프로락틴혈증), 또는 다른 질환, 예컨대 졸음증, 성 기능 장애, 통증, 편두통, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 과혈당증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 패혈증, 허혈후 요세관 괴사, 신부전, 저항성 부종, 기면증, 심장혈관계 질병(예를 들면, 고혈압), 울혈성 심부전, 수술후 안구 저압, 수면 장애, 세로토닌 증후군을 비롯한 다른 질환을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 예를 들면 인간에서 신경학적 질환[예컨대, 투렛 증후군; 지발성 이상운동증; 파킨슨병; 인지 장애 {기억상실증, 노인성 치매, HIV-관련된 치매, 알츠하이머-관련된 치매, 헌팅톤-관련된 치매, 루이체성 치매, 혈관성 치매, 약물-관련된 치매(예를 들면, D2 길항제 요법 관련된 인지 장애), 망상, 및 경도 인지 장애 포함}; 및 헌팅톤 무도병], 정신 질환[예컨대, 불안증(급성 스트레스 장애, 일반화된 불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 및 강박 신경 장애 포함); 꾀병(급성 환각 조증 포함); 충동 조절 장애/충동성(도박 강박증 및 간헐적 폭발 장애 포함); 기분 장애(양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 조증, 혼합된 감정 상태, 주 우울증, 만성 우울증, 계절성 우울증, 울병증, 및 산후 우울증 포함); 정신운동 장애; 정신 이상(정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열장애, 및 망상 장애 포함); 약물 의존증(마약 의존증, 알코올 중독, 암페타민 의존증, 코카인 중독, 니코틴 의존증, 및 약물 금단 증후군 포함); 식이 장애(거식증, 과식증, 폭식 장애, 과식, 및 냉식증 포함); 및 소아 정신 질환(주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 행동 장애, 및 자폐증 포함)], 또는 내분비계 질환(예컨대, 고프로락틴혈증)의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물(예를 들면, 인간)에서 질환을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 질환은 정신분열증(예를 들면, 정신분열증에서 인지 및 음성 증후군), 인지 장애[예를 들면, 정신분열증과 관련된 인지 장애, AD와 관련된 인지 장애, PD와 관련된 인지 장애, 약물요법 치료(예를 들면, D2 길항제 요법)와 관련된 장애], 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 충동성, 도박 강박증, 과식, 자폐성 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애(MCI), 연령 관련 인지력 감퇴, 치매(예를 들면, 노인성 치매, HIV-관련된 치매, 알츠하이머성 치매, 루이체성 치매, 혈관성 치매, 또는 전측두엽 치매), 하지 불안 증후군(RLS), 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 불안증, 우울증(예를 들면, 연령 관련 우울증), 주요 우울 장애(MDD), 치료 저항성 우울증(TRD), 양극성 장애, 만성 무관심, 쾌감 상실, 만성 피로, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정서 장애, 사회 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 약물 남용 및 약물 의존증, 약물 남용 재발, 투렛 증후군, 지발성 이상운동증, 졸음증, 과도한 주간 졸음증, 악액질, 부주의, 운동 장애[예를 들면, 이상운동증(예를 들면, 무도병, 레보도파-유도된 이상운동증, 또는 지발성 이상운동증), 틱 장애(예를 들면, 투렛 증후군), 또는 떨림], 치료-유도된 운동 장애[예를 들면, 치료-관련된 이상운동증(예를 들면, 레보도파-유도된 이상운동증(LID)) 또는 치료-관련된 이상운동증 떨림(SSRI-유도된 체위성 떨림)], 성 기능 장애(예를 들면, 발기 부전 또는 SSRI 후 성 기능 장애), 편두통, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 과혈당증, 아테롬성 동맥 경화증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 패혈증, 허혈후 요세관 괴사, 신부전, 저나트륨혈증, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심부전, 수술후 안구 긴장 감퇴, 수면 장애 및 통증으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물(예를 들면, 인간)에서 질환을 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 질환은 정신분열증(예를 들면, 정신분열증에서 인지 및 음성 증후군 또는 정신분열증과 관련된 인지 장애), D2 길항제 요법과 관련된 인지 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 충동성, 도박 강박증, 자폐성 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애(MCI), 연령 관련 인지력 감퇴, 알츠하이머성 치매, 루이체성 치매, 혈관성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 우울증, 불안증, 치료 저항성 우울증(TRD), 양극성 장애, 만성 무관심, 쾌감 상실, 만성 피로, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정서 장애, 사회 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 약물 남용 및 약물 의존증, 투렛 증후군, 지발성 이상운동증, 졸음증, 성 기능 장애, 편두통, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 과혈당증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 패혈증, 허혈후 요세관 괴사, 신부전, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심부전, 수술후 안구 긴장 감퇴, 수면 장애 및 통증으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 예를 들면 인간에서 우울증을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 예를 들면 인간에서 파킨슨병을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 예를 들면 인간에서 정신분열증(예를 들면, 정신분열증에서 인지 및 음성 증후군 또는 정신분열증과 관련된 인지 장애) 또는 정신병을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 예를 들면 인간에서 정신분열증(예를 들면, 정신분열증에서 인지 및 음성 증후군 또는 정신분열증과 관련된 인지 장애)을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 예를 들면 인간에서 정신분열증과 관련된 인지 장애를 치료하는 방법을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 치료될 질환의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화하는 투여될 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화합물 또는 염의 N-옥사이드 포함)의 양을 지칭한다. D1-매개된 질환(예를 들면, 정신분열증)의 치료에 관하여, 치료 효과량은 D1-매개된 질환(예를 들면, 정신분열증, 또는 정신분열증에서 인지 및 음성 증후군, 또는 정신분열증과 관련된 인지 장애)과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화하는(또는, 예를 들면 제거하는) 효과를 갖는 양을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "치료하는"은 달리 나타내지 않는 한 상기 용어를 적용하는 질병 또는 상태의 진행, 또는 상기 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전하거나, 개선하거나, 억제하거나 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 달리 나타내지 않는 한, 본원에 정의된 "치료하는"으로서의 치료 작용을 지칭한다. 또한, 용어 "치료하는"은 대상체의 어쥬번트 및 네오-어쥬번트 치료를 포함한다.

화학식 I의 화합물의 투여는 작용 부위에 화합물을 전달할 수 있는 임의의 방법으로 수행될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들면, 장 경로(예를 들면, 경구 경로, 구강 경로, 입술 밑 경로, 설하 경로), 비강내 경로, 흡입 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주입(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 투입 포함), 척축강내 경로, 경막외 경로, 대뇌내 경로, 세브로심실내 경로, 국소 및 직장 투여를 포함한다.

본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구 경로로 투여될 수 있다/수행될 수 있다.

투여 양생법은 최적의 목적한 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 예를 들면, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 여러 분할된 투여량이 시간에 따라 투여될 수 있고, 투여량은 치료적 상황의 긴급 사태에 의해 나타낸 바와 같이 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성에 대한 투여 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 포유류 대상체에 대한 일원화된 투여량으로서 물리적으로 적합한 별개의 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구된 약학적 담체와 회합하여 목적한 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 화합물의 조성된 양을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 설명은 다양한 인자, 예컨대 치료제의 독특한 특징 및 본 발명의 일 실시양태에서 수행되는 특정한 치료적 또는 예방적 효과로 설명되고, 화학식 I의 화합물은 인간을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

투여량 값은 완화될 질환의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있고, 단일 투여 또는 다중 투여를 포함함을 주목해야 한다. 또한, 임의의 특정한 대상체에 대하여, 특이적인 투여 양생법이 개별 요건 및 조성물의 투여를 투여하거나 감시하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐서 조절되어야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위가 오직 예시적이고 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다. 예를 들면, 투여는 임상적 효과, 예컨대 독성 효과 및/또는 실험실 값을 포함할 수 있는 약동학 또는 약동학적 파라미터에 기초하여 조절될 수 있다. 따라서, 본 발명은 숙련가에 의해 결정된 바와 같이 환자 내부 선량 증가를 포괄한다. 화학치료제의 투여를 위한 적절한 투여량 및 양생법을 결정하는 것은 관련 분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 개시된 교시가 제공되면 당업자에 의해 포괄됨이 이해될 것이다.

투여된 화학식 I의 화합물의 양은 치료되는 대상체, 질병 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 기질 및 처방 의사의 재량에 따른다. 그러나, 효과적인 투여량은 하루에 체중 kg당 약 0.0001 내지 약 50 mg의 범위, 예를 들면 약 0.01 내지 약 5 mg/kg/일의 단일 투여 또는 분할 투여이다. 70 kg의 인간의 경우, 이 양은 약 0.7 mg 내지 약 3,500 mg/일, 예를 들면 약 5 mg 내지 약 2,000 mg/일이다. 일부 예에서, 상기한 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있지만, 다른 경우에 여전히 더 많은 투여는 임의의 해로운 부작용을 야기하지 않고 이용될 수 있고, 상기 더 많은 투여는 하루에 걸쳐서 투여하기 위해 먼저 여러 번의 적은 투여로 나눠지고 제공될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "조합 치료"는 화학식 I의 화합물과 함께 하나 이상의 추가 약학적 또는 의료적 제제(예를 들면, 항정신분열증제)의 연속적인 또는 동시적인 투여를 지칭한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가 약학 활성제의 조합물의 사용을 포함한다. 활성제의 조합물이 투여되면, 이들은 별개의 투여 형태 또는 혼합된 단일 투여 형태로 연속적으로 또는 동시적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 (a) 화학식 I의 화합물(또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염을 포함)을 포함하는 제 1 시약; (b) 제 2 약학 활성제; 및 (c) 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제의 양을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

다양한 약학 활성제는 치료될 질병, 질환 또는 상태에 따라 화학식 I의 화합물과 함께 사용하기 위해 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물과 조합하여 사용될 수 있는 약학 활성제는 비제한적으로 하기를 포함한다:

(i) 아세틸콜린스테아라아제 억제제, 예컨대, 도네페질 하이드로클로라이드[아리셉트(아리셉트), 메막(MEMAC)]; 아데노신 A_2A 수용체 길항제, 예컨대, 프렐라데난트(SCH 420814) 또는 SCH 412348;

(ii) 아밀로이드-β(또는 이의 단편), 예컨대, 팬 HLA DR-결합 에피토프(PADRE) 및 ACC-001[엘란/와이어쓰(Elan/Wyeth)]에 공액결합된 Aβ_1-15;

(iii) 아밀로이드-β(또는 이의 단편)에 대한 항체, 예컨대, 바피네우주맙(AAB-001로서도 공지됨) 및 AAB-002(와이어쓰/엘란);

(iv) 아밀로이드-저하제 또는 아밀로이드-억제제(아밀로이드 생성, 축적 및 섬유화를 감소시키는 것을 포함), 예컨대, 콜로스트리닌 및 비스노르사임세린(BNC로서도 공지됨);

(v) α-아드레날린 수용체 작용제, 예컨대, 클로니딘[카타프레스(CATAPRES)];

(vi) β-아드레날린 수용체 차단제(β 차단제), 예컨대, 카테올롤;

(vii) 항콜린제, 예컨대, 아미트립틸린[엘라빌(ELAVIL), 엔뎁(ENDEP)];

(viii) 항경련제, 예컨대, 카밤아제핀[테그레톨(TEGRETOL), 카르바트롤(CARBATROL)];

(ix) 항정신병제, 예컨대, 루라시돈[SM-13496으로서도 공지됨; 다이닛폰 수미토모(Dainippon Sumitomo)];

(x) 칼슘 채널 차단제, 예컨대, 닐바디핀[에스코르(ESCOR), 니바딜(NIVADIL)];

(xi) 카테콜 O-메틸전이효소(COMT) 억제제, 예컨대, 톨카폰[타스마르(TASMAR)];

(xii) 중추신경계 자극제, 예컨대, 카페인;

(xiii) 코르티코스테로이드, 예컨대, 프레드니손[스테라프레드(STERAPRED), 델타손(DELTASONE)];

(xiv) 도파민 수용체 작용제, 예컨대, 아포모르핀[아포킨(APOKYN)];

(xv) 도파민 수용체 길항제, 예컨대, 테트라베나진[니토만(NITOMAN), 쎄나진(XENAZINE)];

(xvi) 도파민 재흡수 억제제, 예컨대, 노미펜신 말레에이트[메리탈(MERITAL)];

(xvii) γ-아미노부티르산(GABA) 수용체 작용제, 예컨대, 바클로펜[리오레살(LIORESAL), 켐스트로(KEMSTRO)];

(xviii) 히스타민 3(H₃) 길항제, 예컨대, 시프록시판;

(xix) 면역조절인자, 예컨대, 글라티라머 아세테이트[공중합체-1로서도 공지됨; 코팍손(COPAXONE)];

(xx) 면역억제인자, 예컨대, 메토트렉세이트[트렉쌀(TREXALL), 류마트렉스(RHEUMATREX)];

(xxi) 인터페론 β-1a[아보넥스(AVONEX), 레비프(REBIF)] 및 인터페론 β-1b(β세론(βSERON), β페론(βFERON)]를 비롯한 인터페론;

(xxii) 레보도파(또는 이의 메틸 또는 에틸 에스터) 단독, 또는 DOPA 데카복실라아제 억제제와의 조합[예를 들면, 카르비도파(시네멧(SINEMET), 카르빌레브(CARBILEV), 라르코파(PARCOPA))];

(xxiii) N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제, 예컨대, 메만틴[나멘다(NAMENDA), 악수라(AXURA), 에빅사(EBIXA)];

(xxiv) 모노아민 산화효소(MAO) 억제제, 예컨대, 셀레길린[엠삼(EMSAM)];

(xxv) 무스카린성 수용체(특히 M1 하위유형) 작용제, 예컨대, 베탄콜 클로라이드[듀보이드(DUVOID), 우레콜린(URECHOLINE)];

(xxvi) 신경보호성 약물, 예컨대, 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-온 옥심;

(xxvii) 니코틴성 수용체 작용제, 예컨대, 에피바티딘;

(xxviii) 노르에피네프린(노르아드레날린) 재흡수 억제제, 예컨대, 아토목세틴[스트라테라(STRATTERA)];

(xxix) PDE9 억제제, 예컨대, BAY 73-6691[바이어 아게(Bayer AG)];

(xxx) (a) PDE1 억제제(예를 들면, 빈포세틴), (b) PDE2 억제제(예를 들면, 에리트로-9-(2-하이드록시-3-논일)아데닌(EHNA)), (c) PDE4 억제제(예를 들면, 롤리프람), 및 (d) PDE5 억제제(예를 들면, 실데나필[비아그라(VIAGRA), 레바티오(REVATIO)])를 비롯한 포스포다이에스터라아제(PDE) 억제제;

(xxxi) 퀴놀린, 예컨대, 퀴닌(이의 하이드로클로라이드, 다이하이드로클로라이드, 설페이트, 다이설페이트 및 글루코네이트 염 포함);

(xxxii) β-세크레타아제 억제제, 예컨대, WY-25105;

(xxxiii) γ-세크레타아제 억제제, 예컨대, LY-411575[릴리(Lilly)];

(xxxiv) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 1A(5-HT_1A) 수용체 길항제, 예컨대, 스피페론;

(xxxv) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 4(5-HT₄) 수용체 작용제, 예컨대, PRX-03140[에픽스(Epix)];

(xxxvi) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 6(5-HT₆) 수용체 길항제, 예컨대, 미안세린[토르볼(TORVOL), 볼비돈(BOLVIDON), 노르발(NORVAL)];

(xxxvii) 세로토닌(5-HT) 재흡수 억제제, 예컨대, 알라프로클레이트, 시탈로프람[세렉사(CELEXA), 시프라밀(CIPRAMIL)]; 및

(xxxviii) 영양 인자, 예컨대, 신경 성장 인자(NGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자[bFGF; 에르소페르민(ERSOFERMIN)], 신경영양인자-3(NT-3), 카디오트로핀-1, 뇌-유도된 신경영양 인자(BDNF), 뉴블라스틴, 메테오린, 및 교질-유도된 신경영양 인자(GDNF), 및 영양 인자의 생성을 자극하는 약제, 예컨대, 프로펜토필린 등.

화학식 I의 화합물은 임의적으로 또 다른 활성제와 조합하여 사용된다. 이러한 활성제는 예를 들면, 비정형 항정신병제, 또는 항파킨슨제 또는 항알츠하이머제일 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는 포유동물에게 효과량의 화학식 I의 화합물(또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염을 포함)을 투여하는 것을 포함하고, 추가로 또 다른 활성제를 투여하는 것을 포함하는, D1-매개된 질환(예를 들면, D1과 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환)을 치료하는 방법을 제공한다

본원에 사용된 용어 "또 다른 활성제"는 대상체의 질환의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물(또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염을 포함) 이외에 임의의 치료제를 지칭한다. 추가적인 치료제의 예는 항우울제, 항정신병제(예컨대, 항정신분열증제), 항통증제, 항파킨슨제, 항LID제, 항알츠하이머제 및 항불안증제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항우울제의 특정한 부류의 예는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), NK-1 수용체 길항제, 모노아민 산화효소 억제제(MAOI), 모노아민 산화효소의 가역성 억제제(RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 코르티코트로핀 관련한 인자(CRF) 길항제, α-아데노수용체 길항제, 및 비정형 항우울제를 포함한다. 적합한 노르에피네프린 재흡수 억제제는 3차 아민 트라이사이클릭 및 2차 아민 트라이사이클릭을 포함한다. 적합한 3차 아민 트라이사이클릭 및 2차 아민 트라이사이클릭의 예는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트라이미프라민, 도티에핀, 부트립틸린, 이프린돌, 로페프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 데시프라민 및 마프로틸린을 포함한다. 적합한 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제의 예는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린을 포함한다. 모노아민 산화효소 억제제의 예는 이소카복사지드, 페넬진 및 트란일사이클로프라민을 포함한다. 적합한 모노아민 산화효소의 가역성 억제제의 예는 모클로베미드를 포함한다. 본 발명에 사용하기 적합한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제의 예는 벤라팍신을 포함한다. 적합한 비정형 항우울제의 예는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진을 포함한다. 항알츠하이머제의 예는 다이메본(Dimebon), NMDA 수용체 길항제, 예컨대, 메만틴; 및 콜린스테아라아제 억제제, 예컨대, 도네페질 및 갈란타민을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 부류의 항불안증제의 예는 벤조다이아제핀 및 세로토닌 1A(5-HT1A) 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분적인 작용제, 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제를 포함한다. 적합한 벤조다이아제핀은 알프라졸람, 클로르다이아제폭사이드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 다이아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜을 포함한다. 적합한 5-HT1A 수용체 작용제 또는 길항제는 부스피론, 플렉시녹산, 게피론 및 입사피론을 포함한다. 적합한 비정형 항정신병제는 팔리페리돈, 바이페프루옥스, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸, 올란자핀 및 퀴에티아핀을 포함한다. 적합한 니코틴 아세틸콜린 작용제는 이스프로니클린, 바레니클린 및 MEM 3454를 포함한다. 항통증제는 프레가발린, 가바펜틴, 클로니딘, 네오스티그민, 바클로펜, 미다졸람, 케타민 및 제코노티드를 포함한다. 적합한 항파킨슨제의 예는 L-도파(또는 이의 메틸 또는 에틸 에스터), 도파 데카복실라아제 억제제(예를 들면, 카르바이도파[시네멧(SINEMET), 카르빌레브(CARBILEV), 파르코파(PARCOPA)], 아데노신 A_2A 수용체 길항제[예를 들면, 프렐라데난트(SCH 420814) 또는 SCH 412348], 벤세라지드[마도파르(MADOPAR)], α-메틸도파, 모노플루오로메틸도파, 다이플루오로메틸도파, 브로크레신 또는 m-하이드록시벤질하이드라진), 도파민 작용제[예컨대, 아포모르핀(아포킨(APOKYN)), 브로모크립틴(파르로델(PARLODEL)), 카베르골린(도스티넥스(DOSTINEX)), 다이하이드렉시딘, 다이하이드로에르고크립틴, 페놀도팜(코르로팜(CORLOPAM)), 리수리드(도페르긴(DOPERGIN)), 페르골리드(페르맥스(PERMAX)), 피리베딜(트라이바스탈(TRIVASTAL), 트라스탈(TRASTAL)), 프라미펙솔(미라펙스(MIRAPEX)), 퀸피롤, 로피니롤(레큅(REQUIP)), 로티고틴(뉴프로(NEUPRO)), SKF-82958(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 및 사리조탄], 모노아민 산화효소(MAO) 억제제[예컨대, 셀레길린(엠샘(EMSAM)), 셀레길린 하이드로클로라이드(L-데프렌일, 엘데프릴(ELDEPRYL), 젤라파르(ZELAPAR)), 다이메틸셀레길렌, 브로파로민, 페넬진[나르딜(NARDIL)], 트란일사이프로민[파르네이트(PARNATE)], 모클로베미드[아우로릭스(AURORIX), 마네릭스(MANERIX)], 베플록사톤, 사핀아미드, 이소카복사지드[마르플란(MARPLAN)], 니알라미드[니아미드(NIAMID)], 라사길린[아질렉트(AZILECT)], 이프로니아지드[마르실리드(MARSILID), 이프로지드(IPROZID), 이프로니드(IPRONID)], CHF-3381[치에시 파마슈티시(Chiesi Farmaceutici)], 이프로클로지드, 톨록사톤[휴모릴(HUMORYL), 페레늄(PERENUM)], 바이페멜란, 데속시페가닌, 하르민(텔레파틴 또는 바나스테린으로서도 공지됨), 하르말린, 리네졸리드[자이복스(ZYVOX), 자이복시드(ZYVOXID)], 및 파르길린[유다틴(EUDATIN), 수피르딜(SUPIRDYL)], 카테콜 O-메틸전이효소(COMT) 억제제[예컨대, 톨카폰(타스마르(TASMAR)), 엔타카폰(콤탄(COMTAN)), 및 트로폴론], N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제[예컨대, 아만타딘(심메트렐(SYMMETREL))], 항콜린제[예컨대, 아미트립틸린(엘라빌(ELAVIL), 엔뎁(ENDEP)), 부트립틸린, 벤즈트로핀 메실레이트(코겐틴(COGENTIN)), 트라이헥실페니딜(아르탄(ARTANE)), 다이페닐하이드라민(베나드릴(BENADRYL)), 오르페나드린(노르플렉스(NORFLEX)), 하이오사이아민, 아트로핀(아트로펜(ATROPEN)), 스코폴라민(트랜스데름-스코프(TRANSDERM-SCOP)), 스코폴라민 메틸브로마이드(파르민(PARMINE)), 다이사이클로베린(벤틸(BENTYL), 바이클로민(BYCLOMINE), 다이벤트(DIBENT), 다이로민(DILOMINE), 톨테로딘(데트롤(DETROL)), 옥시부티닌(다이트로판(DITROPAN), 라이리넬(LYRINEL) XL, 옥시트롤(OXITROL)), 펜티에네이트 브로마이드, 프로판텔린(프로-반틴(PRO-BANTHINE)), 사이클리진, 이미프라민 하이드로클로라이드(토프란일(TOFRANIL)), 이미프라민 말레에이트(수르몬틸(SURMONTIL)), 로페프라민, 데시프라민(노르프라민(NORPRAMIN)), 독세핀(시네퀴안(SINEQUAN), 조날론(ZONALON)), 트라이미프라민(수르몬틸(SURMONTIL)), 및 글라이코피롤레이트(로비눌(ROBINUL))], 또는 이들의 조합을 포함한다. 항정신분열증제의 예는 지프라시돈, 리스페리돈, 올란자핀, 퀴에티아핀, 아리피프라졸, 아세나핀, 블로난세린 또는 일로페리돈을 포함한다. 일부 추가적인 "또 다른 활성제"의 예는 리바스티그민[엑셀론(Exelon)], 클로자핀, 레보도파, 로티고틴, 아리셉트, 메틸페니데이트, 메만틴, 밀나시프란, 구안파신, 부프로피온 및 아토목세틴을 포함한다.

상기 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물(이의 N-옥사이드, 및 화학물 또는 염의 약학적으로 허용되는 염을 포함)은 본원에 기재된 하나 이상의 추가적인 항정신분열증제와 조합하여 사용될 수 있다. 조합 치료가 사용되는 경우, 하나 이상의 추가적인 항정신분열증제는 본 발명의 화합물과 연속적으로 또는 동시적으로 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 추가적인 항정신분열증제는 본 발명의 화합물의 투여 전 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가적인 항정신분열증제는 본 발명의 화합물의 투여 후 포유동물에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가적인 항정신분열증제는 본 발명의 화합물(또는 이의 N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)의 연속적인 투여로 포유동물(예를 들면, 인간)에게 투여된다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물(또는 이의 N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)과 하나 이상(예를 들면 1 내지 3개)의 항정신분열증제, 예컨대, 지프라시돈, 리스페리돈, 올란자핀, 퀴에티아핀, 아리피프라졸, 아세나핀, 블로난세린, 또는 일로페리돈을 조합한 양을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 정신분열증의 치료하기 위한 약학 조성물(수화물, 용매화물 및 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 다형체를 포함)을 제공하고, 이때 전체로서 취해진 경우 활성제 및 조합물의 양은 정신분열증을 치료하는데 치료적인 효과를 갖는다.

상기 도시된 화학식 I의 화합물은 나타낸 특정한 거울상이성질체를 제한하지 않지만, 또한 모든 입체이성질체 및 이의 혼합물을 포함함이 이해될 것이다.

제 2 양상에서, 본 발명은 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제를 제공한다. 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제는 본원에 제공된 바와 같은 실시예 EE와 유사한(또는 동일한) 분석에 의해 측정된 바와 같이 대조군에 비해 약 25% 미만으로 D1R cAMP 신호전달을 둔감화한다. 일부 실시양태에서, 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제는 본원에 제공된 바와 같은 실시예 EE와 유사한(또는 동일한) 분석에 의해 측정된 바와 같이 대조군에 비해 약 20%, 약 18%, 약 15%, 약 10% 또는 약 5% 미만으로 D1R cAMP 신호전달을 둔감화한다. 추가 실시양태에서, 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제는 카테콜 유도체가 아니다. 다른 추가 실시양태에서, 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제는 도파민 유도체가 아니다.

본원에 사용된 본원에서 언급된 본 발명의 D1 작용제와 관련된 D1R 둔감화는 상동 둔감화이다.

D1R 수용체 상동 둔감화는 작용제 노출 후 반응성의 (부분적인 또는 전체적인) 손실을 지칭한다. 문헌[JPET 286: 345-353, 1998]을 참조한다. 본 발명의 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제는 감소된 둔감화를 갖지 않는 D1 작용제(예를 들면, 카테콜 유도체 D1 작용제, 예컨대, 도파민, SKF-38393, 다이하이드렉시딘 및 SKF-81297)와 비교하여, 특정 시간 동안 D1R에 노출된 후 D1 작용제의 효능/효과(즉, 약물 효과)의 연장된 및/또는 덜-감소된 수준을 제공한다. 이 양상에서, 본 발명의 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제는 둔감화(속성 내성으로서 공지됨)에 의해 야기된 효능의 손실을 피하고 더욱 지속된 시간에 대한 치료 효과를 유지할 수 있고, 따라서 D1-매개된/관련된 질환의 치료에 이의 치료적 적용을 위한 적은 투여량 및/또는 적은 충분량을 필요로 할 수 있다. 또한, 이는 약물 남용/의존성을 줄이거나 제거할 수 있다

일부 실시양태에서, 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제는 완전 D1 작용제 또는 수퍼 D1 작용제이다. 추가 실시양태에서, 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제는 완전 D1 작용제이다.

일부 실시양태에서, 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제는 부분적인 D1 작용제이다.

본원에 사용된 카테콜 유도체는 화합물의 구조가 하기 잔기 DD-1을 포함하는 화합물 또는 이의 염을 지칭한다:

.

카테콜 유도체에서, DD-1의 페닐 고리는 (또한 임의적으로 치환될 수 있는)폴리사이클릭 고리에 추가로 임의적으로 치환되거나 내장될 수 있다. 카테콜 유도체의 일부 예는 도파민, SKF-38393, SKF-77434, 다이하이드렉시딘 및 SKF-81297을 포함한다:

.

본원에 사용된 도파민 유도체는 화합물의 구조가 하기 잔기 DD-2를 포함하는 화합물 또는 이의 염을 지칭한다:

.

도파민 유도체에서, DD-2의 페닐 고리는 (또한 임의적으로 치환될 수 있는) 폴리사이클릭 고리에 추가로 임의적으로 치환되거나 내장될 수 있고/있거나, 에틸렌 기의 탄소 원자 및 DD-2의 N 원자는 각각 추가로 (또한 임의적으로 치환될 수 있는) 폴리사이클릭 고리에 임의적으로 치환되거나 내장될 수 있다. 도파민 유도체의 일부 예는 SKF-38393, SKF-77434, 다이하이드렉시딘 및 SKF-81297을 포함한다.

제 3 양상에서, 본 발명은 인간에게 치료 효과량의 화합물 또는 이의 염을 투여함을 포함하는, 인간에서 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이때 화합물 또는 이의 염은 제 2 양상에서 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제이고, 질환은 정신분열증(예를 들면, 정신분열증에서 인지 및 음성 증후군), 인지 장애[예를 들면, 정신분열증과 관련된 인지 장애, AD와 관련된 인지 장애, PD와 관련된 인지 장애, 약물요법 치료(예를 들면, D2 길항제 요법)와 관련된 인지 장애], 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 충동성, 도박 강박증, 과식, 자폐성 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애(MCI), 연령 관련 인지력 감퇴, 치매(예를 들면, 노인성 치매, HIV-관련된 치매, 알츠하이머성 치매, 루이체성 치매, 혈관성 치매, 또는 전측두엽 치매), 하지 불안 증후군(RLS), 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 불안증, 우울증(예를 들면, 연령 관련 우울증), 주요 우울 장애(MDD), 치료 저항성 우울증(TRD), 양극성 장애, 만성 무관심, 쾌감 상실, 만성 피로, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정서 장애, 사회 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 약물 남용 및 약물 의존증, 약물 남용 재발, 투렛 증후군, 지발성 이상운동증, 졸음증, 과도한 주간 졸음증, 악액질, 부주의, 운동 장애[예를 들면, 이상운동증(예를 들면, 무도병, 레보도파-유도된 이상운동증, 또는 지발성 이상운동증), 틱 장애(예를 들면, 투렛 증후군), 또는 떨림], 치료-유도된 운동 장애[예를 들면, 치료-관련된 이상운동증(예를 들면, LID) 또는 치료-관련된 이상운동증 떨림(SSRI-유도된 체위성 떨림)], 성 기능 장애(예를 들면, 발기 부전 또는 SSRI 후 성 기능 장애), 편두통, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 과혈당증, 아테롬성 동맥 경화증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 패혈증, 허혈후 요세관 괴사, 신부전, 저나트륨혈증, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심부전, 수술후 안구 긴장 감퇴, 수면 장애 및 통증으로부터 선택된다.

제 4 양상에서, 본 발명은 도파민에 비해 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖는 D1 작용제를 제공한다. D1R은 (총 강도/세포 또는 총 면적/세포를 사용하여) 본원에 제공된 바와 같은 실시예 CC와 유사한(또는 동일한) 분석으로 측정된 바와 같이 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖는 D1 작용제에 결합한 후, 도파민에 결합하는 D1R에 비해 약 60% 미만의 β-아레스틴을 모집한다. 일부 실시양태에서, D1R은 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖는 D1 작용제에 결합한 후, 도파민에 결합하는 D1R에 비해 약 55%, 약 50%, 약 45%, 약 40%, 35% 또는 약 30% 미만의 β-아레스틴을 모집한다. 추가 실시양태에서, 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖는 D1 작용제는 카테콜 유도체가 아니다. 다른 추가 실시양태에서, 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖는 D1 작용제는 도파민 유도체가 아니다.

D1R 상동 둔감화 메카니즘 하에, 감소된 β-아레스틴 모집 활성은 감소된 D1R 둔감화를 야기한다. 따라서, 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖는 D1 작용제는 또한 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제이고, 따라서 감소된 둔감화가 없는 D1 작용제와 비교하여 특정 기간 동안 D1R에 노출된 후 D1 작용제의 연장된 및/또는 덜 감소된 수준의 효능 효과(즉, 약물 효과)를 제공한다. 더욱이, 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖는 D1 작용제는 다른 이점 또는 독특한 특성을 제공할 수 있다. 예를 들면, D1 수용체의 활성화에 의해 매개된 β-arr2/pERK 신호전달 착체는 잠재적으로 모르핀-유도된 운동 능력을 조절하는 역할을 가질 수 있다. 문헌[Nikhil M Urs, et. al, "A Dopamine D1 Receptor-Dependent β-Arrestin Signaling Complex Potentially Regulates Morphine-induced Psychomotor Activation but not Reward in Mice," Neuropsychopharmacology (2011) 36, 551-558]을 참조한다. 본 발명의 D1 작용제의 감소된 β-아레스틴 모집 활성은 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖지 않는 D1 작용제에 비해 추가 치료 이점에 대하여 이용될 수 있는 D1 매개된 "아레스틴성" 신호전달(예컨대, D1 수용체의 활성화에 의해 매개된 β-arr2/pERK 신호전달 착체)에 영향을 미칠 수 있다.

일부 실시양태에서, 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖는 D1 작용제는 대조군에 비해 약 25%(예를 들면, 약 20%, 약 18%, 약 15%, 약 10% 또는 약 5%) 미만으로 D1R cAMP 신호전달을 둔감화한다.

일부 실시양태에서, 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제는 완전 D1 작용제 또눈 수퍼 D1 작용제이다. 일부 추가 실시양태에서, 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제는 완전 D1 작용제이다.

제 5 양상에서, 본 발명은 인간에게 치료 효과량의 화합물 또는 이의 염을 투여함을 포함하는, 인간에서 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이때 상기 화합물 또는 이의 염은 제 4 양상에서 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖는 D1 작용제이고, 상기 질환은 정신분열증(예를 들면, 정신분열증에서 인지 및 음성 증후군), 인지 장애[예를 들면, 정신분열증과 관련된 인지 장애, AD와 관련된 인지 장애, PD와 관련된 인지 장애, 약물요법 치료(예를 들면, D2 길항제 요법)와 관련된 인지 장애], 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 충동성, 도박 강박증, 과식, 자폐성 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애(MCI), 연령 관련 인지력 감퇴, 치매(예를 들면, 노인성 치매, HIV-관련된 치매, 알츠하이머성 치매, 루이체성 치매, 혈관성 치매, 또는 전측두엽 치매), 하지 불안 증후군(RLS), 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 불안증, 우울증(예를 들면, 연령 관련 우울증), 주요 우울 장애(MDD), 치료 저항성 우울증(TRD), 양극성 장애, 만성 무관심, 쾌감 상실, 만성 피로, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정서 장애, 사회 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 약물 남용 및 약물 의존증, 약물 남용 재발, 투렛 증후군, 지발성 이상운동증, 졸음증, 과도한 주간 졸음증, 악액질, 부주의, 운동 장애[예를 들면, 이상운동증(예를 들면, 무도병, 레보도파-유도된 이상운동증, 또는 지발성 이상운동증), 틱 장애(예를 들면, 투렛 증후군), 또는 떨림], 치료-유도된 운동 장애[예를 들면, 치료-관련된 이상운동증(예를 들면, LID) 또는 치료-관련된 이상운동증 떨림(SSRI-유도된 체위성 떨림)], 성 기능 장애(예를 들면, 발기 부전 또는 SSRI 후 성 기능 장애), 편두통, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 과혈당증, 아테롬성 동맥 경화증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 패혈증, 허혈후 요세관 괴사, 신부전, 저나트륨혈증, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심부전, 수술후 안구 긴장 감퇴, 수면 장애 및 통증으로부터 선택된다.

제 6 양상에서, 본 발명은 D1R에 결합시 D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하는 D1 작용제를 제공한다. 추가 실시양태에서, D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하는 D1 작용제는 카테콜 유도체가 아니다. 다른 추가 실시양태에서, D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하는 D1 작용제는 도파민 유도체가 아니다.

본원에 사용된 "Ser188과 유의하게 상호작용하는"은 본원에 제공된 것과 유사한 S188I 돌연변이체 연구에 의해 측정된 바와 같이 약 7.0보다 큰 EC₅₀ 배수 변화를 지칭한다. 일부 실시양태에서, D1R에 결합시 D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하는 D1 작용제는 본원에 제공된 것과 유사한 S188I 돌연변이체 연구에 의해 측정된 바와 같이 약 8.0 또는 9.0보다 큰 EC₅₀ 배수 변화를 갖는다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 D1R에 결합시 D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하지만 D1R의 Ser202와 유의하게 상호작용하지 않는 D1 작용제를 제공한다. 추가 실시양태에서, D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하지만 D1R의 Ser202와 유의하게 상호작용하지 않는 D1 작용제는 카테콜 유도체가 아니다. 다른 추가 실시양태에서, D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하지만 D1R의 Ser202와 유의하게 상호작용하지 않는 D1 작용제는 도파민 유도체가 아니다.

본원에 사용된 "Ser202와 유의하게 상호작용하는"은 본원에 제공된 것과 유사한 S202A 돌연변이체 연구에 의해 측정된 바와 같이 약 7.0보다 큰 EC₅₀ 배수 변화를 지칭한다. 일부 실시양태에서, D1R에 결합시 D1R의 Ser202와 유의하게 상호작용하는 D1 작용제는 본원에 제공된 것과 유사한 S202A 돌연변이체 연구에 의해 측정된 바와 같이 약 7.0, 6.0, 5.0 또는 4.0보다 적은 EC₅₀ 배수 변화를 갖는다.

일부 실시양태에서, D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하는 D1 작용제는 완전 D1 작용제 또는 수퍼 D1 작용제이다. 일부 실시양태에서, D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하지만 D1R의 Ser202와 유의하게 상호작용하지 않는 D1 작용제는 완전 D1 작용제 또는 수퍼 D1 작용제이다.

일부 실시양태에서, D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하는 D1 작용제는 부분적인 D1 작용제이다. 일부 실시양태에서, D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하지만 D1R의 Ser202와 유의하게 상호작용하지 않는 D1 작용제는 부분적인 D1 작용제이다.

일부 실시양태에서, D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하지만 D1R의 Ser202와 유의하게 상호작용하지 않는 D1 작용제는 또한 제 2 양상에서 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제이다.

일부 실시양태에서, D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하지만 D1R의 Ser202와 유의하게 상호작용하지 않는 D1 작용제는 제 4 양상에서 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖는 D1 작용제이다.

일부 실시양태에서, D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하지만 D1R의 Ser202와 유의하게 상호작용하지 않는 D1 작용제는 또한 제 2 양상에서 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제 및 제 4 양상에서 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖는 D1 작용제이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 D1R의 Asp103과 덜 강하게 상호작용하는 D1 작용제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하지만 D1R의 Ser202와 유의하게 상호작용하지 않는 D1 작용제를 제공하고, 상기 D1 작용제는 D1R의 Asp103과 덜 강하게 상호작용한다.

본원에 사용된 "Asp103과 유의하게 상호작용하는"은 본원에 제공된 것과 유사한(또는 동일한) D103A 돌연변이체 연구에 의해 측정된 바와 같이 약 100보다 적은 EC₅₀ 배수 변화를 지칭한다. 일부 실시양태에서, D1R에 결합시 D1R의 Asp103과 덜 강하게 상호작용하는 D1 작용제는 본원에 제공된 것과 유사한 D103A 돌연변이체 연구에 의해 측정된 바와 같이 약 95, 90, 85 또는 80보다 적은 EC₅₀ 배수 변화를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 D1R의 Ser198과 덜 강하게 상호작용하는 완전 D1 작용제 또는 수퍼 D1 작용제를 제공한다. 일부 추가 실시양태에서, 본 발명은 D1R의 Ser198과 덜 강하게 상호작용하고 D1R의 Asp103과 덜 강하게 상호작용하는 완전 D1 작용제 또는 수퍼 D1 작용제를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하지만 D1R의 Ser202와 유의하게 상호작용하지 않는 완전 D1 작용제 또는 수퍼 D1 작용제를 제공하고, 상기 완전 D1 작용제는 D1R의 Ser198과 덜 강하게 상호작용한다. 추가 실시양태에서, 완전 D1 작용제 또는 수퍼 D1 작용제는 D1R의 Asp103과 덜 강하게 상호작용한다. 다른 추가 실시양태에서, D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하지만 D1R의 Ser202와 유의하게 상호작용하지 않고, D1R의 Ser198과 덜 강하게 상호작용하고, D1R의 Asp103과 덜 강하게 상호작용하는 D1 작용제는 또는 제 2 양상에서 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제이다. 또 다른 추가 실시양태에서, D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하지만 D1R의 Ser202와 유의하게 상호작용하지 않고, D1R의 Ser198과 덜 강하게 상호작용하고, D1R의 Asp103과 덜 강하게 상호작용하는 D1 작용제는 제 4 양상에서 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖는 D1 작용제이다.

본원에 사용된 "Ser198과 덜 강하게 상호작용하는"은 본원에 제공된 것과 유사한(또는 동일한) S198A 돌연변이체 연구에 의해 측정된 바와 같이 약 25보다 적은 EC₅₀ 배수 변화를 지칭한다. 일부 실시양태에서, D1R에 결합시 D1R의 Ser198과 덜 강하게 상호작용하는 D1 작용제는 본원에 제공된 것과 유사한(또는 동일한) S198A 돌연변이체 연구에 의해 측정된 바와 같이 약 22, 20, 18 또는 15보다 적은 EC₅₀ 배수 변화를 갖는다.

제 7 양상에서, 본 발명은 인간에게 치료 효과량의 화합물 또는 이의 염을 투여함을 포함하는, 인간에서 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이때 상기 화합물 또는 이의 염은 제 6 양상에서 D1R의 Ser188과 유의하게 상호작용하는(임의적으로 D1R의 Ser202와 유의하게 상호작용하지 않는) D1 작용제이고, 상기 질환은 정신분열증(예를 들면, 정신분열증에서 인지 및 음성 증후군), 인지 장애[예를 들면, 정신분열증과 관련된 인지 장애, AD와 관련된 인지 장애, PD와 관련된 인지 장애, 약물요법 치료(예를 들면, D2 길항제 요법)와 관련된 인지 장애], 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 충동성, 도박 강박증, 과식, 자폐성 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애(MCI), 연령 관련 인지력 감퇴, 치매(예를 들면, 노인성 치매, HIV-관련된 치매, 알츠하이머성 치매, 루이체성 치매, 혈관성 치매, 또는 전측두엽 치매), 하지 불안 증후군(RLS), 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 불안증, 우울증(예를 들면, 연령 관련 우울증), 주요 우울 장애(MDD), 치료 저항성 우울증(TRD), 양극성 장애, 만성 무관심, 쾌감 상실, 만성 피로, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정서 장애, 사회 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 약물 남용 및 약물 의존증, 약물 남용 재발, 투렛 증후군, 지발성 이상운동증, 졸음증, 과도한 주간 졸음증, 악액질, 부주의, 운동 장애[예를 들면, 이상운동증(예를 들면, 무도병, 레보도파-유도된 이상운동증, 또는 지발성 이상운동증), 틱 장애(예를 들면, 투렛 증후군), 또는 떨림], 치료-유도된 운동 장애[예를 들면, 치료-관련된 이상운동증(예를 들면, LID) 또는 치료-관련된 이상운동증 떨림(SSRI-유도된 체위성 떨림)], 성 기능 장애(예를 들면, 발기 부전 또는 SSRI 후 성 기능 장애), 편두통, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 과혈당증, 아테롬성 동맥 경화증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 패혈증, 허혈후 요세관 괴사, 신부전, 저나트륨혈증, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심부전, 수술후 안구 긴장 감퇴, 수면 장애 및 통증으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물 또는 N-옥사이드 및 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 염은 공지된 유기 합성 기법을 사용하여 제조될 수 있고 임의의 많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 적합한 용매에서 수행될 수 있고, 이는 유기 합성 분야의 숙련자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들면 용매의 냉동 온도로부터 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조 방법은 다양한 화학 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 요구 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 화학 보호기는 예를 들면, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York(1999)]에서 발견되고, 이의 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.

반응은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광 방식, 예컨대, 핵 자기 공명 분광법(예를 들면, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광법, 분광 광도법(예를 들면, 적외선 분광분석)에 의해, 질량 분석에 의해, 또는 크로마토그래픽 방법, 예컨대, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 중간체는 하기 반응식 및 수반하는 설명에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R^T1, R^T2, Q¹, X¹ 및 Y¹, 및 하기 반응식 및 설명에서 화학식 I의 구조는 상기 정의된 바와 같다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 화학 분야에 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 방법에 의해, 특히 본원이 함유된 설명에 비추어 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이의 중간체를 제조하기 위한 특정 방법은 본 발명의 추가 특징으로서 제공되고 하기 반응식에 의해 예시된다. 다른 방법은 실험 부분에 기재된다. 본원에 제공된(상응하는 설명을 포함) 반응식 및 실시예는 오직 예시를 위함이고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 1에 따르면, 화학식 1-1[여기서, Lg¹은 적합한 이탈기, 예컨대, 트라이아졸릴 또는 할로(예를 들면, Cl 또는 Br)이다] 또는 화학식 1-2[여기서, Z¹은 할로겐(Cl, Br 또는 I)이다]은 시판되거나 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 1-3의 화합물은 화학식 1-1의 화합물을 화학식 1-2의 화합물과 커플링하여, 예를 들면, 화학식 1-1의 화합물과 화학식 1-2의 화합물의 혼합물을 염기, 예컨대, Cs₂CO₃의 존재하에 적절한 용매, 예컨대, DMSO 중에서 50℃ 내지 120℃의 온도에서 약 20 분 내지 48 시간 동안 가열하여 제조할 수 있다. 다르게는, 금속-촉매화된(예컨대, 팔라듐 또는 구리 촉매) 커플링을 이용하여 상기한 커플링을 수행할 수 있다. 커플링의 이러한 변형에서, 화학식 1-1의 화합물 및 화학식 1-2의 화합물의 혼합물을 염기[예컨대, Cs₂CO₃], 금속 촉매[예컨대, 팔라듐 촉매, 예를 들면, Pd(OAc)₂], 및 리간드[예컨대, BINAP]의 존재하에,적절한 용매, 예컨대, 1,4-다이옥산 중에서, 약 30 분 내지 48 시간 동안 50℃ 내지 120℃에서 가열할 수 있다. 이후, 화학식 1-3의 화합물을 화학식 Q¹-Z²[여기서, Z²는 Br; B(OH)₂; B(OR)₂(이때, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬이거나, 2개의 (OR) 기는 이들이 부착된 B 원자와 함께 하나 이상의 C₁ _-6 알킬로 임의적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성한다); 또는 트라이알킬주석 잔기 등일 수 있다]의 화합물과 금속-촉매화된 (예컨대, 팔라듐-) 커플링 반응으로 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 Q¹-Z²의 화합물은 시판되거나 화학 분야에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

다르게는, 화학식 1-3의 화합물을 화학식 1-4의 화합물[여기서, Z² 상기한 바와 같이 정의된다]로 전환할 수 있다. 예를 들면, 화학식 1-3의 화합물(여기서, Z¹은 할로겐, 예컨대, Br이다)을 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법에 의해 화학식 1-4의 화합물[여기서, Z²는 B(OH)₂; B(OR)₂(이때, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬이거나, 2개의 (OR) 기는 이들이 부착된 B 원자와 함께 하나 이상의 C₁ _-6 알킬로 임의적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성한다]로 전환할 수 있다. 이 예에서, 예를 들면, 화학식 1-3의 화합물(여기서, Z¹은 할로겐, 예컨대, Br이다)을 적합한 용매, 예컨대, 1,4-다이옥산 중에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보롤란, 적합한 염기[예컨대, 칼륨 아세테이트], 및 팔라듐 촉매[예컨대[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)]와 반응시켜 반응을 수행할 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식 1-3의 화합물(여기서, Z¹은 할로겐, 예컨대, Br이다)을 본원에 기재된 다른 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법에 의해 화학식 1-4의 화합물[여기서, Z²는 트라이알킬주석 잔기이다]로 전환할 수 있다. 이 예에서, 예를 들면, 화학식 1-3의 화합물(여기서, Z¹은 할로겐, 예컨대, Br이다)을 적합한 용매, 예컨대, 1,4-다이옥산 중에서 헥사알킬디스탄난[예컨대, 헥사메틸디스탄난] 및 팔라듐 촉매[예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)]와 반응시켜 반응을 수행할 수 있다. 이어서, 화학식 1-4의 화합물을 금속-촉매화된 (예컨대, 팔라듐-) 커플링 반응에 의해 화학식 Q¹-Z¹[여기서, Z¹은 상기한 바와 같이 정의된다]의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.

화학식 Q¹-Z¹의 화합물은 시판되거나 화학 분야에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. Z¹ 및 Z²의 선택에 따라 반응의 유형을 이용한다. 예를 들면, Z¹이 할로겐 또는 트라이플레이트이고, Q¹-Z² 시약이 보론산 또는 보론산 에스터이면, 스즈키 반응을 사용할 수 있다(문헌[A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168]; [N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]; [A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028]). 일부 특정 실시양태에서, 화학식 1-3의 방향족 요오다이드, 브로마이드 또는 트라이플레이트를 적합한 유기 용매, 예컨대, THF 중에서 1 내지 3 당량의 화학식 Q¹-Z²의 아릴, 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보론산 에스터 및 적합한 염기, 예컨대, 2 내지 5 당량의 칼륨 포스페이트와 혼합한다. 팔라듐 촉매, 예컨대, 0.01 당량의 S-Phos 전촉매{클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II)으로서도 공지됨 - 3급-부틸 메틸 에터 부가물}를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 내지 24 시간 동안 60 내지 100℃로 가열한다. 다르게는, Z¹이 할로겐 또는 트라이플레이트이고, Z²가 트라이알킬주석이면, 스틸 커플링을 이용할 수 있다(문헌[V. Farina et al., Organic Reactions 1997, 50, 1-652]). 더욱 구체적으로, 화학식 1-3의 화합물[여기서, Z¹은 브로마이드, 요오다이드 또는 트라이플레이트이다]을 팔라듐 촉매, 예컨대, 0.05 당량의 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)의 존재하에, 적합한 유기 용매, 예컨대, 톨루엔 중에서 1.5 내지 3 당량의 화학식 Q¹-Z²[여기서, Q¹-Z² 화합물은 Q¹ 스타난 화합물이다]의 화합물과 혼합할 수 있고, 반응 생성물을 12 내지 36 시간 동안 100℃ 내지 130℃의 온도로 가열할 수 있다. Z¹이 Br, I 또는 트라이플레이트이고, Z²가 Br 또는 I이면, 네기시 커플링을 이용할 수 있다(문헌[E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]). 더욱 구체적으로, 화학식 1-3의 화합물[여기서, Z¹은 브로마이드, 요오다이드 또는 트라이플레이트이다]을 적절한 용매, 예컨대, 테트라하이드로푸란 중에서 -80℃ 내지 -65℃에서 1 내지 1.1 당량의 알킬리튬 시약으로 처리한 후 1.2 내지 1.4 당량의 아연 클로라이드의 용액으로 처리하여 전이금속화할 수 있다. 10℃ 내지 30℃의 온도로 가온한 후, 반응 혼합물을 화학식 Q¹-Z²(여기서, Z²는 Br 또는 I이다)의 화합물로 처리하고, 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하여 50℃ 내지 70℃에서 가열할 수 있다. 반응을 1 내지 24 시간 동안 수행할 수 있다. 이러한 반응은 많은 다른 조건이 사용될 수 있으므로 용매, 염기 또는 촉매의 이용을 제한하지 않는다.

[반응식 1]

또한, 반응식 2는 화학식 I의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 2에 따르면, 화학식 I의 화합물을 반응식 1에 기재된 것과 유사한 화학 변형을 이용하여 제조할 수 있지만, 단계의 순서는 상이하다. 화학식 2-1의 화합물[여기서, Y¹이 NH 또는 메틸이면, Pg는 적합한 보호기, 예컨대, Boc 또는 Cbz이거나, Y¹이 O이면 Pg는 벤질이다]은 시판되거나 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 2-1의 화합물을 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 화학식 2-2의 화합물로 직접 전환할 수 있거나 화학식 2-3의 화합물의 화합물로 전환 후 화학식 2-2의 화합물로 전환할 수 있다. 이어서, 화학식 2-2의 화합물을 Pg 기의 선택에 따라 적절한 조건을 사용하여 탈보호하여 화학식 2-4의 화합물의 화합물을 수득할 수 있고, 차례로 반응식 1의 화학식 1-1의 화합물과 커플링하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 이용된 커플링 조건은 반응식 1의 화학식 1-3의 화합물의 제조에 대하여 기재된 것과 유사할 수 있다.

[반응식 2]

반응식 3은 화학식 3-3[여기서, A¹은 상기 정의된 바와 같이 Pg 또는 A^1a의 잔기이다]의 화합물의 제조를 나타낸다. A¹이 Pg이면, 화학식 3-3의 화합물은 화학식 2-2의 화합물의 예이다. A¹이 A^1a이면, 화학식 3-3의 화합물은 화학식 I의 화합물의 예이다. 반응식 3에 따르면, 화학식 3-1의 화합물은 시판되거나 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 3-1의 화합물을 4-클로로-3-니트로피리딘과 반응시킬 수 있고, 이후 초기 생성물을 환원하여 화학식 3-2의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 3-1의 화합물을 4-클로로-3-니트로피리딘과 커플링하기 위한 적합한 반응 조건의 예는 2개의 반응물을 적합한 반응 용매, 예컨대, 에탄올 중에서, 전형적으로 0℃ 내지 100℃에서 약 20 분 내지 48 시간 동안 적합한 염기, 예컨대, 트라이에틸아민과 혼합하는 단계를 포함한다. 이후 니트로 기를 환원하여 화학식 3-2의 화합물을 수득하는 것은 예를 들면, 촉매, 예컨대, 탄소 상 팔라듐의 존재하에 적합한 용매, 예컨대, 메탄올 중에서 전형적으로 1 atm 내지 4 atm의 수소압 하에 수소화하여 수행할 수 있다. 이어서, 화학식 3-2의 화합물을 약 100℃ 내지 150℃에서 약 1 시간 내지 48 시간 동안무수 아세트산 및 트라이에틸 오르토프롬에이트와 반응시켜 화학식 3-3의 화합물을 수득할 수 있다.

[반응식 3]

반응식 4는 화학식 4-3[여기서, 각각의 R⁷⁷은 독립적으로 H 또는 R⁷(예컨대, C_1-3 알킬, 예를 들면, 메틸)이다]의 화합물의 제조를 나타낸다. A¹이 Pg이면, 화학식 4-3의 화합물은 화학식 2-2의 화합물의 예이다. A¹이 A^1a이면, 화학식 4-3의 화합물은 화학식 I의 화합물의 예이다. 반응식 4에 따르면, 화학식 4-1의 화합물은 시판되거나 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 4-2의 화합물은 화학식 4-1의 아릴 케톤을 적합한 용매, 예컨대, N,N-다이메틸포름아미드(DMF, 이는 또한 시약이다) 중에서, 전형적으로 0℃ 내지 160℃에서, 약 1 시간 내지 24 시간 동안 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸아세탈(DMF-DMA)와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 4-3의 피라졸은 화학식 4-2의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, DMF 또는 1,4-다이옥산 중에서, 전형적으로 0℃ 내지 100℃에서, 약 1 시간 내지 24 시간 동안 화학식 R⁷⁷-NH-NH₂의 하이드라진과 반응시켜 제조할 수 있다.

[반응식 4]

반응식 5는 화학식 5-4 또는 5-5[여기서, R⁷⁷은 H 또는 R⁷(예컨대, C₁ _-3 알킬, 예를 들면, 메틸)이다]의 화합물의 제조를 나타낸다. A¹이 Pg이면, 화학식 5-4 또는 5-5의 화합물은 화학식 2-2의 화합물의 예이다. A¹이 A^1a이면, 화학식 5-4 또는 5-5의 화합물은 화학식 I의 화합물의 예이다. 반응식 5에 따르면, 화학식 5-1의 화합물은 시판중이거나 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 5-2의 화합물은 화학식 5-1의 아릴케톤을 산(예컨대, 염산)의 존재하에 전형적으로 0℃ 내지 100℃에서 약 1 시간 내지 24 시간 동안 알킬 니트라이트(예를 들면, 이소아밀 니트라이트)와 반응시켜 제조할 수 있다. 생성된 화학식 5-2의 옥심을 산(예컨대, 수성 염산 용액)의 존재하에 전형적으로 0℃ 내지 50℃에서 약 1 시간 내지 24 시간 동안 포름알데하이드(또는 이의 등가물, 예컨대, 메타포름알데하이드 또는 폴리포름알데하이드)로 처리시 화학식 5-3의 다이케톤으로 전환할 수 있다. 화학식 5-3의 다이케톤을 염기, 예컨대, 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 글라이신아미드 또는 이의 염[예컨대, 아세트산 염]과 반응시켜 화학식 5-4의 피라진온을 수득할 수 있다. 피라진온을 질소로 알킬화하여 화학식 5-5의 화합물을 수득하는 것은 화학식 5-4의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, DMF, 1,4-다이옥산 또는 THF 중에서 전형적으로 0℃ 내지 50℃에서, 약 1 시간 내지 24 시간 동안 염기[예컨대, LDA, LHMDS 등] 및 화학식 R⁷Z³[여기서, Z³은 허용되는 이탈기, 예컨대, Cl, Br, I, 메탄설포네이트 등이다]의 화합물로 처리하여 수행할 수 있다.

[반응식 5]

반응식 6은 화학식 6-5[여기서, 각각의 R⁷⁷은 독립적으로 H 또는 R⁷(예컨대, C_1-3 알킬, 예를 들면, 메틸)이다]의 화합물의 제조를 나타낸다. A¹이 Pg이면, 화학식 4-3의 화합물은 화학식 6-5의 화합물의 예이다. A¹이 A^1a이면, 화학식 6-5의 화합물은 화학식 I의 화합물의 예이다. 반응식 6에 따르면, 화학식 6-1의 화합물은 시판중이거나 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 6-3의 화합물은 화학식 6-1의 화합물을 화학식 6-2의 엔올 트라이플레이트와 커플링하여 제조할 수 있다. 화학식 6-2의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법으로 제조할 수 있다. 상기한 커플링은 화학식 6-1의 화합물을 적합한 염기[예컨대, 칼륨 카보네이트], 적합한 촉매[예컨대, 팔라듐(II) 아세테이트], 적합한 리간드[예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀], 및 임의적으로 적합한 상 전달 촉매, 예컨대, 테트라부틸암모늄 클로라이드의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대, 극성 비양성자성 용매(예를 들면,1,4-다이옥산 또는 THF) 중에서, 전형적으로 20℃ 내지 80℃에서, 약 1 시간 내지 24 시간 동안 1 내지 3 당량의 화학식 6-2의 트라이플레이트와 반응시켜 수행할 수 있다. 화학식 6-3의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, 극성 비양성자성 용매(예를 들면, DMF, 1,4-다이옥산 또는 THF)의 존재하에, 전형적으로 20℃ 내지 80℃에서, 약 12 시간 내지 48 시간 동안 1 내지 5 당량의 적합한 염기[예컨대, DBU]로 산소 대기하에 반응시켜 화학식 6-4의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 6-5의 화합물은 화학식 6-4의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, 1-부탄올 중에서, 전형적으로 20℃ 내지 120℃, 약 1 시간 내지 24 시간 동안 하이드라진과 반응시켜 수득할 수 있다.

[반응식 6]

반응식 7은 화학식 7-6[여기서, R⁷⁷은 H 또는 R⁷(예컨대, C₁ _-3 알킬, 예를 들면, 메틸)이다]의 화합물의 제조를 나타낸다. A¹이 Pg이면, 화학식 7-6의 화합물은 화학식 2-2의 화합물의 예이다. A¹이 A^1a이면, 화학식 7-6의 화합물은 화학식 I의 화합물의 예이다. 반응식 7에 따르면, 화학식 7-1의 화합물은 시판되거나 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 7-3의 화합물은 화학식 7-1의 화합물을 화학식 7-2[여기서, Pg³은 적합한 보호기, 예컨대, 2-테트라하이드로피란일(THP)이다]의 화합물과 커플링하여 제조할 수 있다. 화학식 7-2의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법으로 제조할 수 있다. 상기한 커플링은 화학식 7-1의 화합물을 적합한 염기[예컨대, 세슘 카보네이트] 및 적합한 촉매[예컨대[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)]의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대, 극성 비양성자성 용매(예를 들면, 1,4-다이옥산 또는 THF) 중에서, 전형적으로 50℃ 내지 120℃, 약 1 시간 내지 24 시간 동안 1 내지 3 당량의 화학식 7-2의 화합물과 반응시켜 수행할 수 있다. 화학식 7-4의 화합물은 예를 들면, 화학식 7-3의 화합물(여기서 Pg³은, 예를 들면, THP이다)의 화합물을 20℃ 내지 80℃에서 알코올성 용매[예컨대, 2-프로판올] 중 HCl로 처리하여 보호기(Pg³)을 제거하여 수득할 수 있다. 화학식 7-4의 화합물을 전형적으로 50℃ 내지 120℃에서, 약 20 분 내지 24 시간 동안 인 옥시클로라이드로 처리하여 화학식 7-5의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 7-5의 화합물은 화학식 7-6의 화합물의 화합물을 수득하기 위한 많은 화학 변형에서 반응성 중간체일 수 있다. 예를 들면, 화학식 7-5의 화합물을 전형적으로 50℃ 내지 120℃에서, 약 30 분 내지 12 시간 동안 1,4-다이옥산 중 1 내지 3 당량의 트라이메틸알루미늄 및 0.05 내지 0.1 당량의 적합한 팔라듐 촉매[예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)]와 반응시켜 화학식 7-6[여기서, 신규하게 도입된 R⁷은 메틸이다]의 화합물을 수득할 수 있다.

[반응식 7]

반응식 8은 화학식 I의 화합물의 예인 화학식 8-4[여기서, R⁷⁷은 H 또는 R⁷(예컨대, C₁ _-3 알킬, 예를 들면, 메틸)이다]의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 8에 따르면, 화학식 8-1의 화합물을 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 8-2의 화합물은 화학식 8-1의 화합물을 전형적으로 -50℃ 내지 50℃에서 약 1 시간 내지 24 시간 동안 보론 트라이브로마이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 8-3의 화합물은 화학식 8-2의 화합물을 전형적으로 50℃ 내지 120℃에서 약 20 분 내지 24 시간 동안 인 옥시클로라이드로 처리하여 수득할 수 있다. 화학식 8-3의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, 극성 비양성자성 용매(예를 들면, 1,4-다이옥산, DMF 또는 다이메틸 설폭사이드) 중에서, 전형적으로 50℃ 내지 150℃의 온도에서, 약 1 시간 내지 24 시간 동안 1 내지 3 당량의 적합한 아민 HNR¹⁴R¹⁵, 1 내지 5 당량의 염기[예컨대, 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 등] 및 촉매량의 세슘 플루오라이드와 반응시켜 화학식 8-4의 화합물을 수득할 수 있다.

[반응식 8]

반응식 9는 화학식 9-3 및/또는 9-4의 화합물의 제조를 나타내고, 이를 반응식 1 및/또는 2에서 사용할 수 있다. 예를 들면, A¹이 Pg이면, 화학식 9-3 또는 9-4의 화합물은 화학식 2-1의 화합물의 예이다. A¹이 A^1a이면, 화학식 9-3 또는 9-4의 화합물은 화학식 1-3의 화합물의 예이다. 반응식 9에 따르면, 화학식 9-1의 화합물은 시판되거나 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 9-2의 화합물은 화학식 9-1의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, 극성 비양성자성 용매(예를 들면, 1,4-다이옥산 또는 THF) 중에서, 전형적으로 -78℃ 내지 0℃에서 약 1 시간 내지 24 시간 동안 적합한 염기[예컨대, 리튬 다이이소프로필아미드]로 처리한 후 생성된 음이온을 N,N-다이메틸포름아미드와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 9-2의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, 1,4-다이옥산 중에서 전형적으로 50℃ 내지 150℃의 온도에서 약 1 시간 내지 24 시간 동안 메틸 하이드라진과 반응시켜 화학식 9-3 및 화학식 9-4의 화합물의 혼합물을 수득할 수 있다.

[반응식 9]

반응식 10은 화학식 10-3의 화합물의 제조를 나타내고, 이를 반응식 1 및/또는 2에서 사용할 수 있다. 예를 들면, A¹이 Pg이면, 화학식 10-3의 화합물은 화학식 2-1의 화합물의 예이다. A¹이 A^1a이면, 화학식 10-3의 화합물은 화학식 1-3의 화합물의 예이다. 반응식 10에 따르면, 화학식 10-1의 화합물은 시판되거나 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 10-2의 화합물은 화학식 10-1의 화합물을 적합한 용매[예컨대, 아세토니트릴] 중에서 전형적으로 0℃ 내지 20℃에서 약 30 분 내지 6 시간 동안 N-브로모숙신이미드로 처리하여 제조할 수 있다. 화학식 10-2의 화합물을 다이요오도메탄 및 적합한 염기[예컨대, 세슘 카보네이트]와 반응시켜 화학식 10-3의 화합물을 수득할 수 있다.

[반응식 10]

반응식 11은 화학식 11-2의 화합물의 제조를 나타낸다. A¹이 Pg이면, 화학식 11-2의 화합물은 화학식 2-2의 화합물의 예이다. A¹이 A^1a이면, 화학식 11-2의 화합물은 화학식 I의 화합물의 예이다. 반응식 11에 따르면, 화학식 11-1의 화합물을 반응식 5에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 11-1의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, DMF 중에서 약 80℃ 내지 120℃에서 2-하이드라진일-1H-이미다졸과 반응시켜 화학식 11-2의 화합물을 수득할 수 있다.

[반응식 11]

반응식 12는 화학식 I의 화합물의 예인 화학식 12-2[여기서, 각각의 R⁷⁷은 독립적으로 H 또는 R⁷(예컨대, C₁ _-3 알킬, 예를 들면, 메틸)이다]의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 12에 따르면, 화학식 12-1의 화합물을 반응식 1에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 12-1의 화합물을 전형적으로 80℃ 내지 120℃에서 약 1 시간 내지 24 시간 동안 클로로아세트알데하이드와 반응시켜 화학식 12-2의 화합물을 수득할 수 있다.

[반응식 12]

반응식 13은 화학식 I의 화합물의 예인 화학식 13-3의 화합물[여기서, R⁷⁷은 H 또는 R⁷(예컨대, C₁ _-3 알킬, 예를 들면, 메틸)이다]의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 13에 따르면, 화학식 13-1의 화합물을 반응식 7에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 13-2의 화합물은 화학식 13-1의 화합물을 적합한 용매, 예컨대, 에탄올 중에서 전형적으로 60℃ 내지 100℃에서 약 12 내지 24 시간 동안 하이드라진과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 13-2의 화합물을 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중에서 1,1'-카본일다이이미다졸과 반응시켜 화학식 13-3의 화합물을 수득할 수 있다.

[반응식 13]

추가적으로, 화학식 I의 화합물을 또한 관련된 화학식 I의 화합물의 효소적 변형[예컨대, 미생물 산화]에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 반응식 14에 나타낸 바와 같이, 화학식 I[예를 들면, 여기서 Q¹은 산화될 수 있는 잔기, 예컨대, 화학식 14-1(여기서, 각각의 R⁷⁷은 독립적으로 H 또는 R⁷(예컨대, C₁ _-3 알킬, 예를 들면, 메틸)이다)에서 임의적으로 치환된 피리다진일이다]의 화합물을 24 내지 96 시간의 반응 시간 동안 적합한 완충액에서 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida)와 함께 항온처리하여 다른 화학식 I(예를 들면, 여기서 Q¹은 화학식 14-2의 화합물 중 임의적으로 치환된 피리다진오일이다)의 화합물을 수득할 수 있다.

[반응식 14]

본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 추가적인 출발 물질 및 중간체를 화학 제조업체, 예컨대, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 입수할 수 있거나 화학 분야에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

당업자는 본원에 기재된 모든 반응식에서, 작용기(반응성 기)가 화합물 구조의 일부, 예컨대, 치환기, 예를 들면 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X¹, Y¹, Q¹ 등에 존재하는 경우, 추가 변형이 적절하고/하거나 필요한 경우 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있음을 인식할 수 있다. 예를 들면, -CN 기가 가수분해되어 아미드 기를 수득할 수 있고; 카복실산이 아미드로 전환될 수 있고; 카복실산이 에스터로 전환될 수 있고, 이는 차례로 알코올로 환원될 수 있고, 차례로 추가 변형될 수 있다. 또 다른 예를 들면, OH 기는 더 좋은 이탈기, 예컨대, 메실레이트로 전환될 수 있고, 차례로 예컨대 시아나이드 이온(CN^-)에 의해 친핵체 치환에 적합하다. 또 다른 예를 들면, -S-는 -S(=O)- 및/또는 -S(=O)₂-로 산화될 수 있다. 또 다른 예를 들면, 불포화 결합, 예컨대, C=C 또는 C≡C가 수소화에 의해 포화 결합으로 환원될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1차 아민 또는 2차 아민 잔기(치환기, 예컨대, R², R⁵ 등에 존재함)는 이를 적절한 시약, 예컨대, 산 클로라이드, 설폰일 클로라이드, 이소시아네이트, 또는 티오이소시아네이트 화합물과 반응시켜 아미드, 설폰아미드, 우레아, 또는 티오우레아 잔기로 전환될 수 있다. 당업자는 상기 변형을 또한 인식할 것이다. 따라서, 작용기를 함유하는 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물을 상이한 치환기를 갖는 또 다른 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다.

유사하게, 당업자는 또한 본원에 기재된 모든 반응식에서, 작용기(반응성 기)가 치환기, 예컨대, R³, R⁵ 등에 존재하는 경우, 이러한 작용기가 적절하고/하거나 필요한 경우, 본원에 기재된 합성 반응식의 과정으로 보호될/탈보호될 수 있음을 인식할 수 있다. 예를 들면, OH 기를 벤질, 메틸, 또는 아세틸 기로 보호할 수 있고, 이는 탈보호될 수 있고, 합성 과정의 마지막 단계에서 OH기로 다시 전환될 수 있다. 또 다른 예를 들면, NH₂ 기를 벤질옥시카본일(Boc) 기로 보호할 수 있고, 이는 탈보호될 수 있고, 합성 과정의 마지막 단계에서 NH₂ 기로 다시 전환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "반응하는"(또는 "반응" 또는 "반응된)은 화학 변형이 임의의 초기에 도입된 시스템으로부터 상이한 화합물을 생성하도록 지정된 화학 반응물과 함께 가져오는 것을 지칭한다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 발생할 수 있다.

본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 및 화합물 및 N-옥사이드의 염을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 입체이성질체, 예컨대, 아트로프이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 개별적인 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들면, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미체의 용해를 포함한다. 다르게는, 라세미체(또는 라세믹 전구체)를 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들면, 알코올과 반응시킬 수 있거나, 이 경우 화합물은 산성 또는 염기성 잔기, 산 또는 염기, 예컨대, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민을 함유한다. 생성된 부분입체이성질체성 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 분별 결정으로 분리할 수 있고, 부분입체이성질체 중 하나 또는 모두를 당업자에게 널리 공지된 방식에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환할 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)을 0% 내지 50%, 전형적으로 2% 내지 20%의 2-프로판올, 및 0% 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는, 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득할 수 있다. 용리액의 농도를 풍부한 혼합물로 수득한다. 이체이성질체 착체는 당업자에게 공지된 통상적인 기법으로 분리할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Stereochemistry of Organic Compound by E. L. Eliel and S. H. Wilen, Wiley, New York, 1994]을 참조하고, 이의 전체는 참조로서 본원에 혼입된다. 적합한 입체선택성 기법은 종래 분야의 속련자에게 널리 공지되어 있다.

화학식 I의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌(알킬리덴) 기를 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 기법, 예를 들면, 크로마토그래피 및 분별 결정으로 분리할 수 있다. 본 발명의 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.

자연에서 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기 산 및 유기 산을 갖는 광범위하게 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염이 동물에게 투여용으로 약학적으로 허용되어야 할지라도, 초기에 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 단리하고, 이어서 알칼리 시약으로 처리하여 자유 염기 화합물로 후자를 다시 간단하게 전환하고, 후속으로 후자의 자유 염기를 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환하는 실시가 종종 바람직하다. 본 발명의 염기성 화합물의 산 부가염은 염기성 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 당량의 선택된 무기 또는 유기 산으로 처리하여 제조할 수 있다. 용매를 증발시키면, 목적한 고체 염이 수득된다. 또한 목적한 산 염은 적절한 무기 산 또는 유기 산을 용액에 첨가하여 유기 용매 중에서 자유 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.

본 화합물이 염기인 경우, 목적한 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 유기 염기를 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산, 예컨대, 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 이소니코틴산, 락트산, 판토텐산, 바이타르트산, 아스코르브산, 2,5-다이하이드록시벤조산, 글루콘산, 사카르산, 포름산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 팜오산[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)], 피란오시딜산, 예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산, α-하이드록시산, 예컨대, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대, 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대, 에탄설폰산 등으로 처리하여 제조할 수 있다.

자연에서 산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이러한 염은 모두 통상적인 기법으로 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용된 화학적 염기는 화학식 I의 산성 화합물을 갖는 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 자유 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 또한, 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을 목적한 약리학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리하고, 이어서 생성된 용액을, 예를 들면, 감압하에 건조 증발시켜 제조할 수 있다. 다르게는, 상기 염은 또한 산성 화합물의 낮은 알칸올성 용액을 목적한 알칼리 금속 알콕사이드와 함께 혼합하고, 이어서 생성된 용액을 상기한 바와 동일한 방식으로 건조 증발시켜 제조할 수 있다. 이러한 경우에, 시약의 화학량론적 양은, 예를 들면 반응의 완전성 및 목적한 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 이용된다.

화학식 I의 화합물(화학식 Ia 및 Ib의 화합물 포함)의 약학적으로 허용되는 염은 하기 3가지 방법 중 하나 이상으로 제조할 수 있다:

(i) 화학식 I의 화합물을 목적한 산 또는 염기와 반응시키는 방법;

(ii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정한 보호기를 제거하는 방법, 또는 목적한 산 또는 염기를 사용하여 적합한 사이클릭 전구체, 예를 들면, 락톤 또는 락탐의 고리를 개방하는 방법; 또는

(iii) 화학식 I의 화합물의 하나의 염을 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나, 적합한 이온 교환 컬럼 방식으로 다른 염으로 전환하는 방법.

상기 3가지 반응은 모두 전형적으로 용액에서 수행된다. 생성된 염은 침전되어 여과로 수집될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염에서 이온화 정도는 완전히 이온화된 것으로부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다를 수 있다.

다형체는 당업자에게 널리 공지된 기법, 예를 들면, 결정화에 의해 제조될 수 있다.

임의의 라세미체를 결정화하는 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 첫번째 유형은 결정의 하나의 동일한 형태가 등몰량의 2개의 거울상이성질체를 함유하여 생성된 상기 언급된 라세믹 화합물(실제 라세미체)이다. 두번째 유형은 결정의 2개 형태가 단일 거울상이성질체를 포함하는 각각의 등몰량으로 생성된 라세믹 혼합물 또는 착체이다.

라세믹 혼합물에 존재하는 2개의 결정 형태가 동일한 물성을 갖지만, 이들은 실제 라세미체와 비교하여 상이한 물성을 가질 수 있다. 라세믹 혼합물은 당업자에게 공지된 기법(예를 들면, 문헌[Stereochemistry of Organic Compound by E. L. Eliel and S. H. Wilen(Wiley, New York, 1994)] 참조)으로 분리될 수 있다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 수를 갖는 원자로 대체되지만 원자 질량 또는 원자 수가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 원자 수와 상이한, 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물 포함한다. 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 N-옥사이드)은 일반적으로 달리 사용된 비표지된 시약 대신에 적절하게 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해, 또는 본원에 기재된 것과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 전구약물은 예를 들면, 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 예를 들면, 문헌[Design of Prodrugs by H. Bundgaard(Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 '전구-잔기'로서 당업자에게 공지된 특정한 화합물로 대체하여 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 제안된 증상의 치료를 위한 가장 적절한 투여 형태 및 투여 경로를 선택하기 위해 이의 생물약학적 특성, 예컨대, 가용성 및 용액 안정성(pH 전반에 걸쳐), 투과성 등에 대하여 평가되어야 한다.

약학적 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 생성물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예를 들면, 고체 플러그, 분말 또는 필름으로 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 무선 주파수 건조가 상기 목적을 위해 사용될 수 있다.

이들은 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합하여, 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여(또는 이의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 회합하여 제형으로서 투여된다. 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물 이외에 임의의 성분을 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 부형제의 선택은 상당한 정도로 특정한 투여 방식, 가용성 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 특징과 같은 인자에 따른다.

본 발명의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 이해될 것이다. 상기 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 발견될 수 있다.

본 발명의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키기를 수반할 수 있고/있거나 화합물이 입을 통해 직접 혈류에 들어가는 구강, 설측 또는 설하 투여를 수반할 수 있다.

경구 투여에 적합한 제형은 고체, 반고체 및 액체 시스템, 예컨대 정제; 다중-미립자 또는 나노-미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지(액체-충전물 함유); 츄잉검; 젤; 빠른 분산 투여 형태; 필름; 배주(ovule); 분무; 및 구강/점막부착성 패치를 포함한다.

액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐(예를 들면 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨)의 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 또한, 액체 제형은 고체의 재구축, 예를 들면 샤쉐로부터 제조될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 빠른-용해, 빠른-분해 투여 형태로 사용될 수 있다. 예컨대, 이들은 문헌[Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11, 981-986]에 기재되어 있다.

정제 투여 형태를 위해, 약물은 투여량에 따라, 1 중량% 내지 80 중량%의 투여 형태, 더욱 전형적으로 5 중량% 내지 60 중량%의 투여 형태로 제조될 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비겔화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 1 중량% 내지 25 중량%, 예를 들면, 5 중량% 내지 20 중량%의 투여 형태를 포함한다.

결합제는 일반적으로 정제 제형에 응집 품질을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비겔화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 또한, 정제는 희석제, 예컨대, 락토스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 2염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.

또한, 정제는 임의적으로 표면 활성제, 예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활주제, 예컨대, 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 0.2 중량% 내지 5 중량%의 정제를 포함할 수 있고, 활주제는 0.2 중량% 내지 1 중량%의 정제를 포함할 수 있다.

또한, 정제는 일반적으로 윤활유, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활유는 일반적으로 0.25 중량% 내지 10 중량%, 예를 들면, 0.5 중량% 내지 3 중량%의 정제를 포함한다.

다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 방향제, 보존제 및 맛 차폐제를 포함한다.

예시적인 정제는 약 80 중량% 이하의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활유를 함유한다.

정제 배합물은 직접 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 다르게는, 정제 배합물 및 배합물의 일부는 습식, 건식 또는 용융식 과립화, 용융식 응고, 또는 압출된 후 정제될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있고, 이는 심지어 캡슐화될 수 있다.

정제의 제형은 문헌[H. Lieberman and L. Lachman, Parmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 (Marcel Dekker, New York, 1980)]에서 논의된다.

인간 또는 수의학에 사용하기 위한 소모성 경구 필름은 전형적으로 신속하게 용해되거나 점막부착성일 수 있는 유연한 수용성 또는 수팽윤성 얇은 필름이고, 전형적으로 화학식 I의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 보습제, 가소화제, 안정화제 또는 유화제, 점도-개질제 및 용매를 포함한다. 제형의 일부 성분은 한가지 이상의 작용을 수행할 수 있다.

화학식 I의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 N-옥사이드)은 수용성 또는 불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로 1 중량% 내지 80 중량%, 더욱 전형적으로 20 중량% 내지 50 중량%의 용질을 함유한다. 덜 수용성인 화합물은 적은 비율의 조성물, 전형적으로 30 중량% 이하의 용질을 포함할 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물은 다입자 비드의 형태일 수 있다.

필름-형성 중합체는 천연 다당류, 단백질 및 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 0.01 내지 99 중량%, 더욱 전형적으로 30 내지 80 중량%로 존재한다.

다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 방향제 및 화학 조미료, 보존제, 침샘 자극제, 냉각제, 공용매(오일 포함), 진정제, 증량제, 소포제, 계면활성제 및 맛 차폐제를 포함한다.

본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리가능한 뒤판 지지체 또는 종이 위에 코팅된 얇은 수성 필름을 증발 건조하여 제조된다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로 혼합된 코팅 건조기에서, 또는 동결-건조 또는 진공처리에 의해 수행될 수 있다.

경구 투여용 고체 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출로 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.

본 발명의 목적에 적합한 변형 방출 제형은 미국특허 제 6,106,864 호에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기법, 예컨대 고에너지 분산 및 삼투압 및 코팅된 입자에 대한 상세한 설명은 문헌[Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001)]에서 발견되고 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 사용은 WO 00/35298에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 N-옥사이드)은 또한 혈류에, 근육에, 또는 내부 장기에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 방식은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내 및 피하 투여를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함), 무바늘 주사기 및 투입 기법을 포함한다.

비경구 제형은 부형제, 예컨대, 염, 탄수화물 및 완충제(예를 들면, 3 내지 9의 pH)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용시, 이들은 멸균 비수용액으로서 또는 건조 형태로서 더욱 적합하게 제형화되어 적합한 비히클, 예컨대 멸균 무발열 수와 함께 사용될 수 있다.

멸균 조건 하에, 예를 들면 동결 건조에 의한 비경구 제형의 제조는 당업자에 널리 공지된 표준 약학 기법을 사용하여 용이하게 수행될 수 있다.

비경구 용액의 제조에 사용된 화학식 I의 화합물의 가용성은 적절한 제형 기법, 예컨대 가용성-강화제의 투입에 의해 증가될 수 있다.

비경구 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출로 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 현탁액으로서, 또는 고체, 반고체 또는 투여용 틱소트로픽 액체로서, 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식된 데포(depot)로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트, 및 약물-로딩된 폴리(DL-락트-코글리콜산)(PLGA) 미소구체를 포함하는 반고체 및 현탁액을 포함한다.

본 발명의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 N-옥사이드)은 또한 국소로, 피부(내)로, 경피로 피부 또는 점막에 투여될 수 있다. 이러한 목적에 전형적인 제형은 젤, 하이드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 포말, 필름, 피부 패치, 와이퍼, 이식물, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로유화액을 포함한다. 또한, 리포솜이 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 경피흡수 촉진제가 혼입될 수 있고, 예를 들면, 문헌[Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci. 1999, 88, 955-958]을 참조한다.

국소 투여의 다른 방식은 전기천공법, 이온도입법, 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 무바늘(예를 들면, 파우더젝트(Powderject: 상표명), 바이오젝트(Bioject: 상표명) 등) 주입에 의한 전달을 포함한다.

국소 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출로 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)은 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 형태로(단독으로, 혼합물, 예를 들면, 락토스를 갖는 건조 배합물의 혼합물로서, 또는 혼합된 성분 입자, 예를 들면, 인지질, 예컨대, 포스파티딜콜린과 혼합된 성분입자로서), 적합한 추진제, 예컨대, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않고 가압된 용기, 펌프, 분무, 분사기(예를 들면 미세 먼지를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 분사기) 또는 분무기로부터 에어로졸 분무로서, 또는 점비액으로서 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생접착제, 예를 들면, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.

가압된 용기, 펌프, 분무, 분사기 또는 분무기는 예를 들면, 에탄올, 수성 에탄올을 포함하는 본 발명의 용액 또는 현탁액, 또는 용매 및 임의적인 계면활성제로서 활성 추진제, 예컨대, 소르비탄 트라이올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산의 분산화, 가용화 또는 확대 방출에 적합한 대체제를 함유한다.

건조 분말 또는 현탁액 제형에 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입으로 전달하기에 적합한 크기(전형적으로 5 ㎛ 미만)로 미분화된다. 이는 임의의 적절한 세분 방법, 예컨대 나선형 제트 분쇄, 유동 바닥 제트 분쇄, 초임계 유체 공정에 의해 수행되어 나노입자, 고압 균질화, 또는 분무 건조를 형성할 수 있다.

흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예를 들면 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 기제, 예컨대, 락토스 또는 전분 및 성능 개질제, 예컨대, L-류신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 혼합을 함유하여 제형화될 수 있다. 락토스는 무수물 또는 일수화물의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.

분사기에서 전기유체역학을 사용하여 미세 입자를 생성하도록 사용하기에 적합한 용액 제형은 구동당 1 μg 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고 구동 용량은 1 μL 내지 100 μL로 달라질 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 나트륨 클로라이드를 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대체 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

적합한 향미제, 예컨대, 메탄올 및 레보메탄올, 또는 당의정, 예컨대, 사카린 또는 사카린 나트륨은 흡입/비강내 투여를 위해 의도된 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다.

흡입/비강내 투여용 제형은 예를 들면, PGLA를 사용하는 즉시 방출 및/또는 변형 방출로 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.

건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양의 전달자인 밸브 방식으로 측정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 0.01 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 계량된 투여량 또는 "퍼프"의 투여기로 처리된다. 전반적인 일일 투여량은 전형적으로 1 μg 내지 200 mg일 수 있고, 이는 단일 투여량으로, 또는 더욱 일반적으로 하루에 걸쳐서 분할 투여량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들면, 좌제, 패서리 또는 관장제의 형태로 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 통상적인 좌제 기제이지만, 다양한 대체제가 적절하게 사용될 수 있다.

직장/질 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출로 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 전형적으로 등장성 pH-조절된 멸균 염수에서 미분된 현탁액 또는 용액의 방울 형태로 눈 또는 귀로 직접 투여될 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 젤, 생분해성(예를 들면, 흡수성 젤 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성(예를 들면, 실리콘) 이식물, 와이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대, 가교-연결된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로다당류 중합체, 예를 들면, 젤란 검은 보존제, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제형은 또한 이온도입법으로 전달될 수 있다.

눈/귀 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출로 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 또는 프로그램화 방출을 포함한다.

본 발명의 화합물은 상기한 임의의 투여 방식으로 사용하기 위해 가용성, 용해 속도, 맛-차폐, 생물학적 이용 가능성 및/또는 안정성을 개선하기 위한 가용성 매크로분자 개체, 예컨대, 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다.

예를 들면, 약물-사이클로덱스트린 착체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포함 및 비포함 착체가 둘다 사용될 수 있다. 약물을 사용하여 직접 착체화에 대안으로, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제, 즉, 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위하 가장 통상적으로 사용된 것은 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린이고, 이의 예는 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 발견될 수 있다.

본 발명은 별개로 투여될 수 있는 활성 성분의 조합을 갖는 본원에 기재된 질병/상태의 치료에 관한 양상을 갖고, 또한, 본 발명은 키트 형태로 별개의 약학 조성물을 혼합하는 것에 관한 것이다. 키트는 2개의 별개의 약학 조성물, 즉, 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 염 및 상기 기재된 바와 같은 제 2 화합물을 포함한다. 키트는 별개의 조성물을 함유하기 위한 수단, 예컨대, 용기, 나눠진 병 또는 나눠진 호일 통을 포함한다. 전형적으로 키트는 별개의 성분의 투여를 위한 지시를 포함한다. 키트 형태는 별개의 성분이 예를 들면 상이한 투여 형태(예를 들면, 경구 및 비경구)로 투여되거나, 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 조합물의 개별적인 성분의 적정이 처방 의사에 의해 바람직한 경우, 특히 유리하다.

상기 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 널리 공지되어 있고 약학적 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)의 포장에 광범위하게 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮여진 비교적 딱딱한 물질의 시트로 이루어진다. 포장 공정 동안 플라스틱 호일 내에 공간이 형성된다. 이러한 공간은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 공간에 넣고 비교적 딱딱한 물질의 시트를 공간이 형성된 방향으로부터 반대쪽인 호일의 면에서 플라스틱 호일로 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 공간에서 밀봉된다. 일부 실시양태에서, 시트의 강도는 개구가 공간의 위치에서 시트로 형성되어 공간에 수동으로 압력을 적용함으로써 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있도록 한다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.

예를 들면, 정제 또는 캡슐이 섭취되도록 명시된 양생법의 일과 상응하는 숫자로 정제 또는 캡슐의 옆에 숫자의 형태로 키트에 기억 보조장치를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 기억 보조장치의 또 다른 예는 예를 들면, "첫째 주, 월요일, 화요일 등... 둘째 주, 월요일, 화요일,..." 등과 같이 카드에 인쇄된 달력이다. 기억 보조장치의 다른 변형이 쉽게 이해될 것이다. "일일 투여량"은 주어진 일에 취해지는 단일 정제 또는 캡슐 또는 여러 알약 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, 제 2 화합물의 일일 투여량은 여러 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있고, 반대로 이루어질 수 있다. 기억 보조장치는 이를 반영하여야 한다.

본 발명의 또 다른 특정 실시양태에서, 디스펜서(dispenser)는 이의 의도된 용도를 제공하기 위해 한번에 하나의 일일 투여량을 제공하기 위해 고안된다. 예를 들면, 디스펜서는 양생법에 따라 추가로 촉진하도록 기억 보조장치가 장착된다. 이러한 기억 보조장치의 예는 제공되는 일일 투여량의 수를 나타내는 기계적 계수기이다. 상기 기억 보조장치의 또 다른 예는 액체 결정 판독 또는 예를 들면, 다음 투여가 취해지는 경우 마지막 일일 투여가 한번 취해지고/지거나 상기되는 데이터를 판독하는 가청 기억 신호와 결부된 배터리-구동 마이크로칩 메모리이다.

본 발명은 특정 예시 방식으로 더욱 상세하게 기재된다. 하기 실시예는 예시적인 목적을 위해 제공되고, 어떠한 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 변경되거나 변형될 수 있는 다양한 비임계 파라미터를 용이하게 인식한다. 하기 실시예 및 제조예에서, "DMSO"는 다이메틸 설폭사이드를 의미하고, 농도에 관하여 "N"은 정상을 의미하고, "M"은 몰을 의미하고, "mL"은 밀리리터를 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "μmol"은 마이크로몰을 의미하고, "eq."는 당량을 의미하고, "℃"는 섭씨 온도를 의미하고, "MHz"는 메가헤르츠를 의미하고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.

실시예

실험은 일반적으로 불활성 대기(질소 또는 아르곤) 하에 수행되고, 특히 이 경우에 산소- 또는 습기-민간성 시약 또는 중간체가 이용된다. 적절한 무수 용매[일반적으로 미국 위스콘신 주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)로부터의 슈어-실(Sure-Seal: 상표명) 생성물]를 포함하는 상업적인 용매 및 시약은 일반적으로 추가 정제 없이 사용된다. 생성물은 일반적으로 진공하에 건조된 후 추가 반응을 수행하거나 생물학적 시험에 제공된다. 질량 분석 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분석(LCMS), 대기압 화학 이온화(APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분석(GCMS) 장치로 기록된다. 핵 자기 공명(NMR) 데이터에 대한 화학 이동은 이용된 중수소화 용매로부터의 잔여 피크를 참조하여 ppm(δ)으로 표시된다. 일부 예에서, 키랄 분리를 수행하여 본 발명의 특정한 화합물의 아트로프이성질체(또는 아트로프거울상이성질체)가 분리된다. 아트로프이성질체의 광학 회전은 편광계를 사용하여 측정된다. 관찰된 회전 데이터(또는 이의 특정한 회전 데이터)에 따라, 시계방향 회전을 갖는 아트로프이성질체(또는 아트로프거울상이성질체)는 (+)-아트로프이성질체[또는 (+)아트로프거울상이성질체]로서 나타내고, 시계 반대 방향 회전을 갖는 아트로프이성질체(또는 아트로프거울상이성질체)를 (-)-아트로프이성질체[또는 (-)아트로프거울상이성질체]로서 나타낸다.

다른 실시예 또는 방법에 언급한 절차의 합성을 위해, 반응 조건(반응 시간 및 온도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 생성물을 박층 크로마토그래피 또는 질량 분석을 수행한 후 적절한 때 후처리하였다. 정제는 실험 사이에 달라질 수 있고; 일반적으로, 용리/구배를 위해 사용된 용매 및 용매 비는 적절한 R_f 또는 체류 시간을 제공하기 위해 선택된다.

실시예 1: 4-[4-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)-3- 메틸페녹시 ] 푸로 [3,2-c]피리딘(1)

단계 1. 4-(4-브로모-3-메틸페녹시)푸로[3,2-c]피리딘(C1)의 합성

다이메틸 설폭사이드(1.56 L) 중 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘(120 g, 781 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(509 g, 1.56 mol) 및 4-브로모-3-메틸페놀(161 g, 861 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 125℃로 16 시간 동안 가열하였다. 이 시점에서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(5 L)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 2.5 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2.5 L)로 세척하고, 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(2.5 L)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔(용리액: 석유 에터 중 2% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 205 g, 674 mmol, 86%. LCMS m/z 304.0, 306.0(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.00(d, J=6.2 Hz, 1H), 7.64(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20(dd, J=5.8, 0.8 Hz, 1H), 7.12(d, J=2.9 Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.88(dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 2.41(s, 3H).

단계 2. 4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C2)의 합성

1,4-다이옥산(1.02 L) 중 4-(4-브로모-3-메틸페녹시)푸로[3,2-c]피리딘(C1)(50.0 g, 164 mmol)의 교반된 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보롤란(41.76 g, 164.4 mmol), 칼륨 아세테이트(64.6 g, 658 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(6.0 g, 8.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 이를 셀라이트(Celite)의 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 농축하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에터 중 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 40.0 g, 114 mmol, 70%. LCMS m/z 352.2(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.02(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.84(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.61(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.19(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.00(m, 2H), 6.80(m, 1H), 2.56(s, 3H), 1.34(s, 12H).

단계 3. 4-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(1)의 합성

4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C2)(250 mg, 0.712 mmol), 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘(160 mg, 0.855 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(95%, 26.9 mg, 0.142 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(79.9 mg, 0.285 mmol) 및 칼륨 포스페이트(302 mg, 1.42 mmol)를 1,4-다이옥산 및 물(12 mL)의 3:1 혼합물에서 합하고, 마이크로파 반응기에서 120℃에서 5 시간 동안 조사에 이용하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 취하고, 실리카 겔(1 g)을 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 123 mg, 0.371 mmol, 52%. LCMS m/z 332.1(M+H). ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) δ 8.98(s, 1H), 8.07(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.67(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.25-7.27(m, 1H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 측정되지 않음), 7.24(br d, J=2.4 Hz, 1H), 7.19(br dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90(dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 2.27(s, 6H), 2.04(s, 3H).

실시예 2: 5-[4-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4- 일옥시 )-2- 메틸페닐 ]-6- 메틸 -[8- ² H]-이미다조[1,2-a]피라진(2)

단계 1. 6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-5-메틸피라진-2-아민(C3)의 합성

6-브로모-5-메틸피라진-2-아민(문헌[N. Sato, J. Heterocycl. Chem. 1980, 171, 143-147]의 방법에 따라 제조될 수 있다)(2.40 g, 12.8 mmol), 4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C2)(4.48 g, 12.8 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(95%, 466 mg, 0.383 mmol)을 압력 관에서 합하고 1,4-다이옥산(60 mL) 및 에탄올(20 mL)에 용해하였다. 나트륨 카보네이트(물 중 2.0 M, 19.1 mL, 38.2 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 통해 15 분 동안 아르곤을 발포하였다. 관을 밀봉한 후 140℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 후처리 하기 위해 2차 동일한 반응 혼합물과 합하였다. 합한 반응 혼합물을 여과하고, 반응 용기에 남아있는 고체를 물로 슬러리하고 여과하고, 필터 케익을 에탄올로 세척하였다. 모든 유기 여액을 셀라이트의 패드를 통해 통과시키고, 셀라이트 패드를 에탄올로 세척하였다. 이러한 여액을 진공에서 농축하고, 생성된 고체를 물로 슬러리하고, 여과하고 물로 세척하였다. 이어서, 고체를 1:1 헵탄/다이에틸 에터로 슬러리하고, 여과하고 다이에틸 에터로 세척하여 연황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 6.774 g, 20.38 mmol, 80%. ¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.47(dd, J=5.8, 0.9 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15(br d, J=2.4 Hz, 1H), 7.09(br dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.06(dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.18(br s, 2H), 2.12(s, 3H), 2.07(br s, 3H).

단계 2. 3-브로모-6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-5-메틸피라진-2-아민(C4)의 합성

N-브로모숙신이미드(95%, 609 mg, 3.25 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(15 mL) 중 6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-5-메틸피라진-2-아민(C3)(900 mg, 2.71 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 소량의 물로 급랭하였다. 실리카 겔에 흡수시킨 후, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하였다. 정제된 물질을 에틸 아세테이트에 취하고, 1:1 물/포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액, 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하여 잔여 N,N-다이메틸포름아미드를 제거하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 700 mg, 1.71 mmol, 63%. LCMS m/z 412.9(M+H). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.48(dd, J=5.9, 1.0 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17(br d, J=2.3 Hz, 1H), 7.11(br dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.07(dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.51(br s, 2H), 2.13(s, 3H), 2.09(br s, 3H).

단계 3. 6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-5-메틸-[3-²H]-피라진-2-아민(C5)의 합성

3-브로모-6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-5-메틸피라진-2-아민(C4)(575 mg, 1.40 mmol)을 부드럽게 가온하면서 ²H₄-메탄올 및 ²H₆-아세톤의 혼합물에 용해하였다. 용액을 10 분 동안 방치시킨 후, 진공에서 농축하였다. 잔사를 1:1 테트라하이드로푸란/²H₄-메탄올(30 mL) 및 ²H₄-메탄올(3 mM, 1.5 당량) 중 나트륨 듀테록사이드의 용액에 용해하고, 5 psi ²H₂ 하에 2.5 시간 동안 실온에서 10% 탄소 상 팔라듐 촉매(5% 로딩)를 사용하여 수소화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 감압하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 소량의 에틸 아세테이트로 슬러리하고, 여과하고 에틸 아세테이트로 헹궈 생성물 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. LCMS 분석을 통해 추가 생성물을 함유하는 여액을 발견하였다. 여액을 진공에서 농축하여 황색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 세척하고, 생성된 백색 침전물을 여과로 제거하고 버렸다. 여액을 초기 수집된 황색 고체와 합하고, 추가 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 감압하에 여액을 농축하여 황색 고체를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 20% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 황색 고체를 수득하고; 에틸 아세테이트에 용해시켜, 백색 고체가 형성되고, 이를 여과하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 207 mg, 0.621 mmol, 44%. LCMS m/z 334.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.47(dd, J=5.9, 1.0 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.15(br d, J=2.4 Hz, 1H), 7.07-7.11(m, 1H), 7.06(dd, J=2.2, 1.1 Hz, 1H), 6.18(br s, 2H), 2.11(s, 3H), 2.07(br s, 3H).

단계 4. 5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸-[8-²H]-이미다조[1,2-a]피라진(2)의 합성

클로로아세트알데하이드(물 중 55% 용액, 1.28 mL, 10.9 mmol)를 물(2.5 mL) 중 6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-5-메틸-[3-²H]-피라진-2-아민(C5)(182 mg, 0.546 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(15 mL) 및 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석한 후, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(5 내지 10 mL)으로 처리하였다. 수 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 158 mg, 0.442 mmol, 81%. LCMS m/z 358.0(M+H). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.77(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.54(dd, J=5.8, 0.9 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40(br d, J=2.4 Hz, 1H), 7.30(br dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.26(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.12(dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 2.27(s, 3H), 2.00(br s, 3H).

실시예 3 및 4: (+)-5-[4-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4- 일옥시 )-2- 메틸페닐 ]-6- 메틸 -[8- ² H]-이미다조[1,2-a]피라진(3) 및 (-)-5-[4-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4- 일옥시 )-2- 메틸페닐 ]-6- 메틸 -[8- ² H]-이미다조[1,2-a]피라진(4)

5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸-[8-²H]-이미다조[1,2-a]피라진(2)(0.158 g)의 키랄 분리를 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 5 μm; 용리액: 3:1 이산화탄소/메탄올)를 사용하여 수행하여 화합물 3[제 1 용리 피크, 이의 관찰된 회전 데이터에 따라 (+)-아트로프이성질체로서 표시됨, 50 mg, 32%] 및 화합물 4[제 2 용리 피크, 이의 관찰된 회전 데이터에 따라 (-)-아트로프이성질체로서 표시됨, 55 mg, 34%]를 수득하였다. 화합물 3: ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.09(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.78-7.86(br m, 1H), 7.71(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.35-7.37(m, 1H), 7.29-7.34(m, 3H), 7.23-7.27(m, 1H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 측정되지 않음), 6.96(dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 2.08(s, 3H). 화합물 4: ¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.77(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J=5.8, 0.9 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.30(dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.26(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.12(dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 2.27(s, 3H), 2.00(s, 3H).

실시예 5: 1-[4-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4- 일옥시 )-2- 메틸페닐 ]-2- 메틸 -1H-이미다조[4,5-c]피리딘(5)

단계 1. N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-니트로피리딘-4-아민(C6)의 합성

에탄올(250 mL) 중 4-메톡시-2-메틸아닐린(23.8 g, 173 mmol), 4-클로로-3-니트로피리딘(25 g, 160 mmol) 및 트라이에틸아민(33.0 mL, 237 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해하고 실리카 겔(용리액: 에틸 아세테이트, 1 L)의 두꺼운 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 보라색 오일로서 생성물을 수득하고, 이를 방치하여 고체화하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 41 g, 160 mmol, 100%. LCMS m/z 260.1(M+H).

단계 2. N⁴-(4-메톡시-2-메틸페닐)피리딘-3,4-다이아민(C7)의 합성

탄소 상 팔라듐(10%, 3 x 2.12 g)을 메탄올(3 x 100 mL) 중 N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-니트로피리딘-4-아민(C6)(각각 대략 10 g; 총 31 g, 120 mmol)의 3개의 배치 중 각각에 첨가하였다. 3개의 현탁액을 독립적으로 45 psi 수소 하에 실온에서 파르(Parr) 진탕기에서 24 시간 동안 수소화하였다. 3개의 반응 혼합물을 합하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피[구배: 다이클로로메탄 중 2% 내지 10% (메탄올 중 1.7 M 암모니아)]로 정제하여 연갈색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 24.0 g, 105 mmol, 88%. LCMS m/z 230.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.01(s, 1H), 7.88(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84(br d, J=2.8 Hz, 1H), 6.78(br dd, J=8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.34(d, J=5.5 Hz, 1H), 5.66(br s, 1H), 3.82(s, 3H), 2.20(br s, 3H).

단계 3. 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(C8)의 합성

N⁴-(4-메톡시-2-메틸페닐)피리딘-3,4-다이아민(C7)(3.95 g, 17.2 mmol), 무수 아세트산(1.96 mL, 20.7 mmol) 및 트라이에틸 오르토아세테이트(99%, 15.9 mL, 86.4 mmol)의 혼합물을 145℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 100℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(30 mL) 및 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 2% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 연분홍색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 4.10 g, 16.2 mmol, 94%. LCMS m/z 254.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.07(br d, J=0.8 Hz, 1H), 8.36(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.89-6.97(m, 3H), 3.90(s, 3H), 2.42(s, 3H), 1.94(br s, 3H).

단계 4. 3-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페놀(C9)의 합성

보론 트라이브로마이드(다이클로로메탄 중 1 M 용액, 44.1 mL, 44.1 mmol)를 다이클로로메탄(150 mL) 중 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(C8)(3.72 g, 14.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반한 후, 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 20 시간 후 실온에서, 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각하고 메탄올(20 mL)로 천천히 급랭하였다. 이 시점에서, 냉욕을 제거하고 혼합물을 상온에 도달시킨 후 15 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 메탄올(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류 가열하였다. 감압하에 농축한 후, 생성된 고체를 다음 단계에 직접 취하였다. LCMS m/z 240.1(M+H).

단계 5. 1-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(5)의 합성

다이메틸 설폭사이드(100 mL) 중 3-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페놀(C9)(이전 단계로부터, ≤14.7 mmol), 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘(2.37 g, 15.4 mmol) 및 세슘 카보네이트(99%, 19.3 g, 58.6 mmol)의 혼합물을 140℃로 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액의 1:1 혼합물(4 x 100 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 2% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 황색 고체를 수득하고, 이를 3급-부틸 메틸 에터(500 mL)에 용해하고, 활성화된 탄소(5 g)로 처리하고, 40℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하여 무색 용액을 수득하고, 용액이 회색이 될 때까지(약 150 mL 3급-부틸 메틸 에터 잔류물) 환류에서 농축하였다. 실온으로 점차적인 냉각시, 침전물이 형성되었다. 여과하고 다이에틸 에터로 세척하여 자유 유동성 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 2.02 g, 5.67 mmol, 2 단계에 걸쳐서 39%. LCMS m/z 357.1(M+H). ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) δ 9.08(d, J=1.0 Hz, 1H), 8.39(d, J=5.5 Hz, 1H), 8.08(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.71(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.34-7.36(m, 1H), 7.30(dd, J=5.9, 1.0 Hz, 1H), 7.28-7.29(m, 2H), 7.00(dd, J=5.5, 1.1 Hz, 1H), 6.97(dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 2.48(s, 3H), 1.99(br s, 3H).

실시예 6: 4-[3- 메톡시 -4-(3- 메틸피라진 -2-일) 페녹시 ] 푸로 [3,2-c]피리딘(6)

2-브로모-3-메틸피라진(104 mg, 0.600 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(95%, 133 mg, 0.109 mmol) 및 나트륨 카보네이트(175 mg, 1.64 mmol)를 1,4-다이옥산(3 mL) 및 물(1 mL) 중 4-[3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘[C10, 실시예 1의 4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C2)과 유사한 방식으로 제조됨](200 mg, 0.545 mmol)과 합하였다. 반응 혼합물을 130℃로 마이크로파 반응기에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 상청액을 다른 플라스크에 부었다. 잔여 고체를 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 세척하고, 합한 유기 부분을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(제 1 컬럼: 용리액: 다이클로로메탄 중 2% 메탄올; 제 2 컬럼: 구배: 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제를 2회 수행하였다. 무색 분획을 합하고 감압하에 농축하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 85 mg, 0.25 mmol, 46%. LCMS m/z 334.0(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.47(AB 사중항, 다운필드 이중항은 넓어졌다, J_AB=2.5 Hz, Δν_AB=14 Hz, 2H), 8.08(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.66(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25-7.28(m, 1H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 측정되지 않음), 6.90-6.96(m, 2H), 6.88(dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 2.50(s, 3H). 황색 분획을 재정제하여 추가 생성물을 수득하였다: 55 mg, 전체 수율: 75%.

실시예 7: 4-[4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 페녹시 ] 티엔오 [3,2-c]피리딘(7)

단계 1. 5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-메틸-1H-피라졸(C11)의 합성

N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈(94%, 19.0 mL, 134 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(30 mL) 중 1-[4-(벤질옥시)페닐]에탄온(15.32 g, 67.71 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 이 시점에서, 환류 응축기를 증류 헤드로 대체하고, 증류액의 온도가 140℃에 도달할 때까지 증류를 수행하였다. 반응 용기 내 물질을 실온으로 냉각하고, 메틸하이드라진(98%, 7.4 mL, 136 mmol)으로 처리하고 75℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 5% 나트륨 클로라이드 용액으로 4회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 2% 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 13.79 g, 52.17 mmol, 77%. LCMS m/z 265.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) 특징적인 피크, d 3.81(s, 3H), 5.17(s, 2H), 6.31(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 2H).

단계 2. 4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀(C12)의 합성

5-[4-(벤질옥시)페닐]-1-메틸-1H-피라졸(C11)(13.49 g, 51.04 mmol)을 10% 탄소 상 팔라듐(물 중 약 50%, 1.46 g)과 혼합하고 에탄올(125 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 실온 및 1 대기 수소에서 18 시간 동안 수소화한 후, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 헵탄으로 마쇄하여 무색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 8.74 g, 50.2 mmol, 98%. LCMS m/z 175.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) d 9.73(br s, 1H), 7.40(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.31(br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.86(br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.26(d, J=1.9 Hz, 1H), 3.79(s, 3H).

단계 3. 4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시]티엔오[3,2-c]피리딘(7)의 합성

4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페놀(C12)(123 mg, 0.706 mmol) 및 4-클로로티엔오[3,2-c]피리딘(100 mg, 0.590 mmol)을 1-메틸피롤리딘-2-온(2 mL)과 합하였다. 세슘 카보네이트(99%, 388 mg, 1.18 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 135℃로 24 시간 동안 가열하였다. 물(30 mL)을 첨가한 후, 층을 분리하고, 수 층을 1:1 다이에틸 에터/헥산(4 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1 N, 2 x 20 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(20 mL)으로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 여과하고 감압하에 농축한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 78 mg, 0.25 mmol, 42%. LCMS m/z 308.3(M+H). ¹H NMR(500 MHz, CD₃OD) d 7.90(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.74(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.69(dd, J=5.7, 0.7 Hz, 1H), 7.65(dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 7.55(br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.51(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32(br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.39(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.91(s, 3H).

실시예 8: 4-{[4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일) 페닐 ] 설판일 } 푸로 [3,2-c]피리딘, 트라이플루오로아세테이트 염(8)

단계 1. 4-[(4-브로모페닐)설판일]푸로[3,2-c]피리딘(C13)의 합성

세슘 카보네이트(99%, 522 mg, 1.59 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(3 mL) 중 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘(146 mg, 0.951 mmol) 및 4-브로모벤젠티올(150 mg, 0.793 mmol)의 혼합물에 첨가하고; 반응 혼합물을 탈기한 후, 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, 1:1 에틸 아세테이트/헥산(4 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 5% 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일(220 mg)을 수득하고; 이를 다이에틸 에터(20 mL)에 용해하고 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1 N, 3 x 15 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하고, 외부 푸로[3,2-c]피리딜 활성으로 오염되는 ¹H NMR 분석으로 측정하였다. 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. LCMS m/z 308.3(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) 오직 생성물 피크, d 8.32(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.60(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.47(br AB 사중항, J_AB=8.7 Hz, Δν_AB=31.2 Hz, 4H), 7.29(dd, J=5.8, 1.0 Hz, 1H), 6.58(dd, J=2.3, 1.0 Hz, 1H).

단계 2. 4-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]설판일}푸로[3,2-c]피리딘, 트라이플루오로아세테이트 염(8)의 합성

4-[(4-브로모페닐)설판일]푸로[3,2-c]피리딘(C13)(이전 단계로부터 210 mg), (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산(104 mg, 0.826 mmol), 트라이페닐포스핀(21.5 mg, 0.0819 mmol) 및 칼륨 카보네이트(190 mg, 1.37 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(6 mL) 및 물(2 mL)에서 합하고, 혼합물을 질소로 20 분 동안 탈기하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(98%, 4.8 mg, 0.021 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고 1:1 에틸 아세테이트/헥산(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 80% 에틸 아세테이트)를 통해 첫번째 정제를 수행한 후, HPLC(컬럼: 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 및 트라이플루오로아세트산 개질제; 이동상 B: 아세토니트릴 및 트라이플루오로아세트산 개질제; 구배: 40% 내지 100% B)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 30 mg, 0.071 mmol, 2 단계에 걸쳐서 9%. LCMS m/z 308.0(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) d 8.29(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.87(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61(br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.53(br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.51(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.49(dd, J=5.8, 1.0 Hz, 1H), 6.66(dd, J=2.3, 1.1 Hz, 1H), 6.42(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.90(s, 3H).

실시예 9: 2-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)-5-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4- 일옥시 )벤조니트릴(9)

단계 1. 2-브로모-5-{[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}벤조니트릴(C14)의 합성

1H-이미다졸(2.14 g, 31.4 mmol)을 테트라하이드로푸란(56.5 mL) 중 2-브로모-5-하이드록시벤조니트릴(5.65 g, 28.5 mmol) 및 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드(4.52 g, 30.0 mmol)의 0℃ 용액에 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 여과하였다. 여액을 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 수 층을 다이에틸 에터로 추출하고, 합한 유기 층을 진공에서 농축하여 주황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 8.87 g, 28.4 mmol, 99.6%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.50(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08-7.12(m, 1H), 6.90-6.95(m, 1H), 0.98(s, 9H), 0.22(s, 6H).

단계 2. 5-{[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(C15)의 합성

2-브로모-5-{[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}벤조니트릴(C14)(8.00 g, 25.6 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보롤란(6.83 g, 26.9 mmol) 및 칼륨 아세테이트(10.06 g, 102.5 mmol)를 탈기된 1,4-다이옥산(160 mL)에서 합하였다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1.05 g, 1.28 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃로 4 시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 패드를 에틸 아세테이트로 헹궜다. 여액을 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 20% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 점착성 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 5.60 g, 15.6 mmol, 61%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.76(br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15(dd, J=2.4, 0.3 Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 1.38(s, 12H), 0.98(s, 9H), 0.22(s, 6H).

단계 3. 2-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-5-하이드록시벤조니트릴(C16)의 합성

5-{[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(C15)(4.05 g, 11.3 mmol)을 2-메틸테트라하이드로푸란(20.2 mL) 및 물(16.2 mL) 중 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘 하이드로브로마이드(7.16 g, 26.7 mmol) 및 칼륨 포스페이트(7.03 g, 33.1 mmol)와 합하였다. [2'-(아자니딜-κN)바이페닐-2-일-κC₂](클로로)[다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)-λ⁵-포스판일]팔라듐(문헌[S. L. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073-14075]의 절차에 따라 바이페닐-2-아민 및 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)포스판(S-Phos)으로부터 제조됨)(0.20 g, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각하고, 유기 층을 수성 염산(2 N, 2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물의 pH를 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액으로 거의 6 내지 7로 조절한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 고체를 뜨거운 헵탄으로 마쇄하여 탄색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.86 g, 8.26 mmol, 73%. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.48(s, 1H), 8.94(s, 1H), 7.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.23(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 2.18(s, 6H).

단계 4. 2-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)벤조니트릴(9)의 합성

2-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-5-하이드록시벤조니트릴(C16)(1.00 g, 4.44 mmol), 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘(750 mg, 4.88 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(49.8 mg, 0.222 mmol), 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-다이일비스(다이페닐포스판)(96%, 288 mg, 0.444 mmol) 및 세슘 카보네이트(99%, 2.92 g, 8.87 mmol)를 1,4-다이옥산(25 mL)에서 합하고, 질소를 혼합물을 통해 15 분 동안 발포하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 수 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 75% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 점착성 황색 오일로서 생성물을 수득하였고, 이를 방치하여 서서히 고체화하였다. 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 프린스톤 2-에틸피리딘, 5 μm; 용리액: 4:1 이산화탄소/메탄올)로 추가 정제하였다. 수율: 1.5 g, 4.4 mmol, 99%. LCMS m/z 343.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.04(s, 1H), 8.06(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.78(br d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.4, 0.4 Hz, 1H), 7.33(dd, J=5.7, 1.0 Hz, 1H) 6.97(dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 2.36(s, 6H).

실시예 10: 4-[4-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4- 일옥시 )-2- 메틸페닐 ]-5- 메틸 피리다진-3(2H)-온, 비스 - 하이드로클로라이드 염(10)

단계 1. 4,5-다이클로로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(C17)의 합성

테트라하이드로푸란(2 L) 중 4,5-다이클로로피리다진-3-올(42 g, 250 mmol), 3,4-다이하이드로-2H-피란(168 g, 2.00 mol) 및 파라-톨루엔설폰산(8.8 g, 51 mmol)의 혼합물을 2 일 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔(구배: 석유 에터 중 3% 내지 5% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 42 g, 170 mmol, 68%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.84(s, 1H), 6.01(br d, J=11 Hz, 1H), 4.10-4.16(m, 1H), 3.70-3.79(m, 1H), 1.99-2.19(m, 2H), 1.50-1.80(m, 4H).

단계 2. 4-클로로-5-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(C18) 및 5-클로로-4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(C19)의 합성

1,4-다이옥산(500 mL) 및 물(50 mL)의 혼합물 중 4,5-다이클로로-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(C17)(40 g, 0.16 mol), 메틸보론산(9.6 g, 0.16 mol) 및 세슘 카보네이트(155 g, 0.476 mol)의 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(5 g, 7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 3% 내지 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 고체로서 생성물 C18(수율: 9 g, 40 mmol, 25%), 및 또한 담황색 고체로서 생성물 C19(수율: 9.3 g, 41 mmol, 26%)를 수득하였다. C18: LCMS m/z 250.8(M+Na⁺). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.71(s, 1H), 6.07(dd, J=10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.10-4.18(m, 1H), 3.71-3.81(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.98-2.19(m, 2H), 1.53-1.81(m, 4H). C19: LCMS m/z 250.7(M+Na⁺). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.77(s, 1H), 6.02(dd, J=10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.10-4.17(m, 1H), 3.71-3.79(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.99-2.22(m, 2H), 1.51-1.79(m, 4H).

단계 3. 4-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-5-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(C20)의 합성

4-클로로-5-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(C18)(457 mg, 2.00 mmol), 4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C2)(702 mg, 2.00 mmol) 및 [2'-(아자니딜-κN)바이페닐-2-일-κC₂](클로로)[다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)-λ⁵-포스판일]팔라듐(29 mg, 0.040 mmol)의 혼합물을 3회 진공 배기에 이용한 후 질소를 도입하였다. 탈기된 테트라하이드로푸란(4 mL)을 첨가한 후 탈기된 수성 칼륨 포스페이트 용액(0.5 M, 8.0 mL, 4.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(8 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 20% 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. NMR에 의해, 테트라하이드로피란일 기로 인해 부분입체이성질체성 혼합물로 이루어짐을 측정하였다. 수율: 588 mg, 1.41 mmol, 70%. LCMS m/z 418.0(M+H). ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) δ 8.06(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.82(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.63(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.23-7.25(m, 1H), 7.16-7.17(m, 1H), 7.06-7.13(m, 2H), 6.79-6.81(m, 1H), 6.10(dd, J=10.6, 2.2 Hz, 1H), 4.14-4.20(m, 1H), 3.72-3.80(m, 1H), 2.15-2.25(m, 1H, 추정치; 부분적으로 메틸 기에 의해 부분적으로 측정되지 않음), 2.14 and 2.15(2 s, 총 3H), 2.01-2.08(m, 1H, 추정치; 부분적으로 메틸 기에 의해 부분적으로 측정되지 않음), 2.03 and 2.04(2 s, 총 3H), 1.71-1.82(m, 3H), 1.55-1.63(m, 1H).

단계 4. 4-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-5-메틸피리다진-3(2H)-온, 비스-하이드로클로라이드 염(10)의 합성

4-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-5-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(C20)(580 mg, 1.39 mmol)을 메탄올(3 mL) 중에서 용해하고, 1,4-다이옥산(4 M, 5.0 mL, 20 mmol) 중 수소 클로라이드의 용액으로 처리하고 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 담황색 고체로서 생성물을 제공하였고, 비스-하이드로클로라이드 염인 것으로 추정되었다. 수율: 550 mg, 1.35 mmol, 97%. LCMS m/z 334.0(M+H). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.01(br s, 1H), 8.15(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.02(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.48(dd, J=5.8, 1.1 Hz, 1H), 7.16-7.18(m, 1H), 7.08-7.12(m, 3H), 2.06(br s, 3H), 1.95(s, 3H).

실시예 11: 4-[4-(3- 클로로 -5- 메틸피리다진 -4-일)-3- 메틸페녹시 ] 푸로 [3,2-c]피리딘(11)

4-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-5-메틸피리다진-3(2H)-온, 비스-하이드로클로라이드 염(10)(550 mg, 1.35 mmol)을 인 옥시클로라이드(6.0 mL, 64 mmol)에 현탁하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 인 옥시클로라이드를 감압하에 제거한 후, 잔사를 다이클로로메탄(35 mL)과 물(10 mL)과 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 포말형 담호박색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 465 mg, 1.32 mmol, 98%. LCMS m/z 352.0(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.07(s, 1H), 8.11(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.69(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.31(dd, J=5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.25-7.28(m, 1H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 측정되지 않음), 7.21-7.24(m, 1H), 7.09(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84(dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 2.19(s, 3H), 2.08(br s, 3H).

실시예 12: 4-[4-(3,5- 다이메틸피리다진 -4-일)-3- 메틸페녹시 ] 푸로 [3,2-c]피리딘(12)

질소를 1,4-다이옥산(12 mL) 중 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(31.0 mg, 0.027 mmol) 및 4-[4-(3-클로로-5-메틸피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(11)(427 mg, 1.21 mmol)의 혼합물로 10 분 동안 발포하였다. 톨루엔(2 M, 1.2 mL, 2.4 mmol) 중 트라이메틸알루미늄의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃로 90 분 동안 가열한 후, 빙욕에서 냉각하고 메탄올(12 mL)을 적가하여 처리하였다{주의: 기체 방출}. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케익을 추가 메탄올(35 mL)로 헹구고; 여액을 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트 중 2.5% 메탄올)로 정제하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 320 mg, 0.966 mmol, 80%. LCMS m/z 332.1(M+H). ¹H NMR(500 MHz, CD₃OD) δ 9.05(s, 1H), 7.99(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.90(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.39(dd, J=5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.26-7.27(m, 1H), 7.19(br dd, ABX 패턴의 ½, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.15(d, AB 패턴의 ½, J=8.3 Hz, 1H), 6.94(dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.03(s, 3H).

실시예 13 및 14: (+)-4-[4-(3,5- 다이메틸피리다진 -4-일)-3- 메틸페녹시 ] 푸 로[3,2-c]피리딘(13) 및 (-)-4-[4-(3,5- 다이메틸피리다진 -4-일)-3- 메틸페녹시 ] 푸로 [3,2-c]피리딘(14)

실시예 12의 생성물인 (4-[4-(3,5-다이메틸피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘)(316 mg)을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AS-H, 5 μm; 용리액: 7:3 이산화탄소/에탄올)를 사용하여 이의 성분인 아트로프거울상이성질체로 분리하였다. 고체로서 2개의 거울상이성질체를 수득하였다. 제 1 용리 아트로프거울상이성질체: 13[이의 관찰된 회전 데이터에 따라 (+) 아프토프 거울상이성질체로서 나타냄], 수율: 137 mg, 43%. LCMS m/z 332.3(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 9.03(s, 1H), 7.99(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.89(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.38(br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.19(br dd, ABX 패턴의 ½, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.14(d, AB 사중항의 ½, J=8.2 Hz, 1H), 6.91-6.94(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.02(s, 3H). 제 2 용리 아트로프거울상이성질체: 14[이의 관찰된 회전 데이터에 따라 (-) 아프토프 거울상이성질체로서 나타냄], 수율: 132 mg, 42%. LCMS m/z 332.3(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 9.04(s, 1H), 7.99(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.89(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.38(dd, J=6.0, 1.0 Hz, 1H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.19(br dd, ABX 패턴의 ½, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.15(d, AB 사중항의 ½, J=8.2 Hz, 1H), 6.93(dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 2.41(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.02(s, 3H).

실시예 15: 4-[4-(1-3급-부틸-4- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-3- 메틸페녹시 ] 푸로 [3,2-c]피리딘(15)

단계 1. 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)프로판-1-온(C21)의 합성

다이클로로메탄(200 mL) 중 1-메톡시-3-메틸벤젠(12.2 g, 100 mmol) 및 프로판오일 클로라이드(18.5 g, 200 mmol)의 혼합물에 알루미늄 클로라이드(26.5 g, 199 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 수성 염산(1 N, 100 mL)으로 급랭하고, 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 3.87 g, 21.7 mmol, 22%.

단계 2. 1-(4-하이드록시-2-메틸페닐)프로판-1-온(C22)의 합성

보론 트라이브로마이드(5.57 g, 22.2 mmol)를 다이클로로메탄(50 mL) 중 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)프로판-1-온(C21)(3.87 g, 21.7 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 3.77 g, ≥100%.

단계 3. 1-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]프로판-1-온(C23)의 합성

N,N-다이메틸포름아미드(50 mL) 중 1-(4-하이드록시-2-메틸페닐)프로판-1-온(C22)(1.64 g, <10.0 mmol), 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘(1.53 g, 9.96 mmol) 및 칼륨 카보네이트(2.76 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 8 시간 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(150 mL) 사이에 분배하고; 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 2.97 g, ≥100%.

단계 4. 3-(다이메틸아미노)-1-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-2-메틸프로프-2-엔-1-온(C24)의 합성

N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈(10 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드(10 mL)의 혼합물 중 1-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]프로판-1-온(C23)(2.87 g, <10.7 mmol)을 30 분 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 세척하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.76 g, 5.23 mmol, ≥49%. LCMS m/z 337.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.94(d, J=6.1 Hz, 1H), 7.87(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.35(dd, J=5.9, 1.0 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.04-7.07(m, 2H), 7.00(br dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.90(dd, J=2.3, 1.0 Hz, 1H), 3.15(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.14(s, 3H).

단계 5. 4-[4-(1-3급-부틸-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(15)의 합성

에탄올(0.125 M, 0.600 mL, 0.075 mmol) 중 3-(다이메틸아미노)-1-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-2-메틸프로프-2-엔-1-온(C24)의 용액을 0.2 M 수성 염산(0.128 M, 0.700 mL, 0.090 mmol) 중 3급-부틸하이드라진의 용액과 합하였다. 아세트산(0.05 mL, 0.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 진탕하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 HPLC(컬럼: 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) C18, 5 μm; 이동상 A: 수성 암모늄 하이드록사이드, pH 10; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 70% 내지 90% B)로 정제하여 생성물을 수득하였다. LCMS m/z 362(M+H). 체류 시간: 3.056 분(컬럼: 웰치(Welch) XB-C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.0375% 트라이플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트라이플루오로아세트산; 구배: 0.50 분 동안 25%, 3.0 분에 걸쳐서 25% 내지 100% B; 유속: 0.8 mL/분).

실시예 16: 5-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4- 일옥시 )-2-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -5-일)아닐린(16)

단계 1. 2-브로모-5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)아닐린(C25)의 합성

이 반응을 2개의 동일한 배치에서 수행하였다. 다이메틸 설폭사이드(200 mL) 중 3-아미노-4-브로모페놀(13 g, 69 mmol), 세슘 카보네이트(45 g, 140 mmol) 및 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘(7.0 g, 46 mmol)의 혼합물을 130℃로 18 시간 동안 가열하였다. 2개의 배치를 실온으로 냉각하고 합하고, 혼합물을 빙수(800 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(5 x 1200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(500 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 17% 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 25 g, 82 mmol, 89%.

단계 2. 5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(C26)의 합성

이 반응을 2개의 동일한 배치에서 수행하였다. 톨루엔(250 mL) 중 2-브로모-5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)아닐린(C25)(10.9 g, 35.7 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(3.3 g, 3.6 mmol) 및 바이페닐-2-일(다이사이클로헥실)포스판(1.3 g, 3.7 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(10.9 g, 108 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(13.8 g, 108 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 2개의 배치를 실온으로 냉각하고 합한 후, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔사를 메탄올에 용해하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 9% 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 13.5 g, 38.3 mmol, 54%. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.10(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.00(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.47(dd, J=5.9, 0.8 Hz, 1H), 7.40(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96(dd, J=2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.36(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.28(dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.65(br s, 2H), 1.29(s, 12H).

단계 3. 5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)아닐린(16)의 합성

이 반응을 2개의 동일한 배치에서 수행하였다. 2-메틸테트라하이드로푸란(50 mL) 및 물(10 mL) 중 5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(C26)(4.5 g, 13 mmol), 칼륨 포스페이트 삼수화물(9.6 g, 36 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1.1 g, 1.3 mmol) 및 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(3.8 g, 19 mmol)의 혼합물을 75℃로 18 시간 동안 가열하였다. 2개의 배치를 실온으로 냉각하고 합하였다. 여과 후, 필터 케익을 물로 세척하고, 합한 여액을 에틸 아세테이트(4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 필터 케익과 합하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 2% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 4.2 g, 12 mmol, 46%. LCMS m/z 342.9(M+H). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.06(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.60(br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.58(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.50(dd, J=5.9, 0.8 Hz, 1H), 7.33(dd, J=9.0, 6.8 Hz, 1H), 7.32(br s, 1H), 7.19(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.07(dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.89(br dd, J=6.8, 0.7 Hz, 1H), 6.65(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.17(br s, 2H).

실시예 17: N-[4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -5-일)-3- 메틸페닐 ] 푸로 [3,2-c]피리딘-4-아민(17)

단계 1. 5-(2-메틸-4-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘(C27)의 합성

N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-4-니트로페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란(390 mg, 1.48 mmol), 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(243 mg, 1.23 mmol), 칼륨 카보네이트(683 mg, 4.94 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(90 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄 중 2% 메탄올)로 정제하여 황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 320 mg, 1.26 mmol, 100%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.27(br s, 1H), 8.22(br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31(dd, J=9.0, 7.0 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.75(d, J=6.5 Hz, 1H), 2.23(s, 3H).

단계 2. 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-3-메틸아닐린(C28)의 합성

에탄올(9 mL) 및 물(3 mL) 중 5-(2-메틸-4-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘(C27)(300 mg, 1.18 mmol), 철(199 mg, 3.56 mmol) 및 암모늄 클로라이드(253 mg, 4.73 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄 중 5% 메탄올)로 정제하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 224 mg, 1.00 mmol, 85%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.72(br d, J=9 Hz, 1H), 7.61(br s, 1H), 7.29-7.36(m, 1H), 7.19(br s, 1H), 7.12(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.74(br d, J=6.5 Hz, 1H), 6.67-6.69(m, 1H), 6.64(dd, J=8, 2 Hz, 1H), 2.01(s, 3H).

단계 3. N-[4-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-3-메틸페닐]푸로[3,2-c]피리딘-4-아민(17)의 합성

1,4-다이옥산(8 mL) 중 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-3-메틸아닐린(C28)(185 mg, 0.828 mmol), 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘(127 mg, 0.827 mmol), 세슘 카보네이트(810 mg, 2.49 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(28 mg, 0.12 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스, 72 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여액을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 제조용 박층 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄 중 5% 메탄올)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 157 mg, 0.461 mmol, 56%. LCMS m/z 341.3(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.16(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.58-7.67(m, 4H), 7.29(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25-7.36(br m, 1H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 측정되지 않음), 7.21(br s, 1H), 7.09(br d, J=6 Hz, 1H), 6.92-7.03(br m, 1H), 6.72-6.80(br m, 2H), 2.11(s, 3H).

실시예 18: 4-[4-(4- 클로로 -6- 메틸피리미딘 -5-일)-3- 메틸페녹시 ] 푸로 [3,2-c]피리딘(18)

단계 1. 4-[4-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C29)의 합성

5 방울의 물을 함유하는 1,4-다이옥산(30 mL) 중 4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C2)(4.0 g, 11 mmol), 5-브로모-4-메톡시-6-메틸피리미딘(문헌[Z. Wang et al., Synthesis 2011, 1529-1531])(2.0 g, 10 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1.1 g, 1.4 mmol) 및 칼륨 카보네이트(4.0 g, 29 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 여과하고 감압하에 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에터 중 33% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.8 g, 5.2 mmol, 52%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.72(s, 1H), 8.07(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.66(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.25(dd, J=5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.19-7.21(m, 1H), 7.09-7.16(m, 2H), 6.88(dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.07(s, 3H).

단계 2. 5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸피리미딘-4-올(C30)의 합성

보론 트라이브로마이드(20 g, 80 mmol)를 다이클로로메탄(150 mL) 중 4-[4-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C29)(1.8 g, 5.2 mmol)의 용액에 -60℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올(150 mL)을 첨가하고, 고체 나트륨 바이카보네이트를 첨가하여 pH를 6으로 조절하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 이 잔사를 아세톤과 혼합하고 다시 여과하고, 여액을 농축하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.5 g, 4.5 mmol, 87%.

단계 3. 4-[4-(4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(18)의 합성

5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸피리미딘-4-올(C30)(1.5 g, 4.5 mmol) 및 인 옥시클로라이드(100 g, 65 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 감압하에 농축한 후, 잔사를 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(200 mL)으로 천천히 처리하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 750 mg, 2.13 mmol, 47%. LCMS m/z 352.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 8.86(s, 1H), 7.99(br d, J=5.9 Hz, 1H), 7.88(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.38(dd, J=5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.22-7.25(m, 1H), 7.20(d, AB 사중항의 ½, J=8.2 Hz, 1H), 7.16(br dd, ABX 패턴의 ½, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.88(dd, J=2.3, 1.0 Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 2.08(br s, 3H).

실시예 19: 5-[4-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4- 일옥시 )-2- 메틸페닐 ]-6- 메틸이미다조[1,2-a]피라진 -8-올(19)

물(30 mL) 중 3-브로모-6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-5-메틸피라진-2-아민(C4)(1.5 g, 3.6 mmol)의 혼합물에 클로로아세트알데하이드(0.57 g, 7.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 고체 나트륨 바이카보네이트를 첨가하여 pH 8로 염기성화한 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 2% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 255 mg, 0.685 mmol, 19%. LCMS m/z 372.8(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.98(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.93(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.46-7.48(m, 1H), 7.43(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40(br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.31(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.17-7.18(m, 1H), 7.01-7.03(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.07(s, 3H).

실시예 20: [2-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)-5-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]메탄올(20)

단계 1. 4-[4-브로모-3-(브로모메틸)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C31)의 합성

탄소 테트라클로라이드(80 mL) 중 4-(4-브로모-3-메틸페녹시)푸로[3,2-c]피리딘(C1)(4.00 g, 13.2 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(2.34 g, 13.2 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN, 108 mg, 0.658 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물(150 mL)로 처리하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 수율: 5.04 g, 13.2 mmol, 100%. LCMS m/z 383.7(M+H).

단계 2. [2-브로모-5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]메탄올(C32)의 합성

N,N-다이메틸포름아미드(60 mL) 중 4-[4-브로모-3-(브로모메틸)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C31)(5.04 g, 13.2 mmol)의 용액에 나트륨 아세테이트(5.40 g, 65.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 3 시간 동안 가열한 후, 냉각하고 물(150 mL)과 다이클로로메탄(200 mL) 사이에 분배하였다. 수 층을 분리하고 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 메탄올(40 mL)에 용해하고 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1 N, 13.1 mL, 13.1 mmol)으로 처리하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)과 다이클로로메탄(100 mL) 사이에 분배하였다. 수 층을 분리하고 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 수율: 4.2 g, 13.1 mmol, 99%. LCMS m/z 321.7(M+H).

단계 3. 2-브로모-5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)벤질 아세테이트(C33)의 합성

[2-브로모-5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]메탄올(C32)(230 mg, 0.718 mmol), 피리딘(170 mg, 2.15 mmol) 및 아세틸 클로라이드(113 mg, 1.44 mmol)를 테트라하이드로푸란(5 mL) 중에서 실온에서 합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사로 60℃에서 40 분 동안 이용한 후, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(30 mL)에 부었다. 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출한 후, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 생성물을 수득하였다. 수율: 260 mg, 0.718 mmol, 100%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.00(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.67(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.23(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.90-6.93(m, 1H), 5.20(s, 2H), 2.14(s, 3H).

단계 4. 5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트(C34)의 합성

1,4-다이옥산(6 mL) 중 2-브로모-5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)벤질 아세테이트(C33)(260 mg, 0.718 mmol)에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보롤란(237 mg, 0.933 mmol), 칼륨 아세테이트(211 mg, 2.15 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(157 mg, 0.215 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 3 시간 동안 교반한 후, 냉각하고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 164 mg, 0.401 mmol, 56%. ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.97(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.85-7.89(m, 2H), 7.39(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.20-7.23(m, 1H), 7.11-7.15(m, 1H), 6.82-6.84(m, 1H), 5.36(s, 2H), 2.1(s, 3H), 1.36(s, 12H).

단계 5. 2-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)벤질 아세테이트(C35)의 합성

1,4-다이옥산(10 mL) 중 5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트(C34)(82 mg, 0.20 mmol)의 용액에 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘(41 mg, 0.22 mmol), 칼륨 카보네이트(83 mg, 0.6 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(44 mg, 0.060 mmol) 및 물(5 방울)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5 분 동안 탈기한 후, 마이크로파 조사로 120℃에서 50 분 동안 이용하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여액을 진공에서 농축하고, 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 28 mg, 0.072 mmol, 36%. LCMS m/z 389.9(M+H).

단계 6. [2-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]메탄올(20)의 합성

수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1 N, 0.36 mL, 0.36 mmol)을 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 2-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)벤질 아세테이트(C35)(28 mg, 0.072 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 테트라하이드로푸란(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축하고 실리카 겔 상에서 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 19 mg, 0.055 mmol, 76%. LCMS m/z 347.9(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), 특징적인 피크: δ 8.96(s, 1H), 8.03(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.67(br s, 1H), 7.53(br s, 1H), 7.21-7.34(m, 2H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 측정되지 않음), 7.10(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90(br s, 1H), 4.33(s, 2H), 2.26(s, 6H).

실시예 21: 4-[4-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)-3-( 플루오로메틸 ) 페녹시 ] 푸로 [3,2-c]피리딘(21)

(다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드(37 mg, 0.23 mmol)를 다이클로로메탄(2 mL) 중 [2-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]메탄올(20)(20 mg, 0.058 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 40℃에서 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 상에서 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 10 mg, 0.029 mmol, 50%. LCMS m/z 350.0(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.01(s, 1H), 8.07(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.69(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.49-7.52(m, 1H), 7.39-7.43(m, 1H), 7.29(dd, J=5.9, 0.6 Hz, 1H), 7.18(br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.94(dd, J=2.0, 0.7 Hz, 1H), 5.04(d, J_HF=47.4 Hz, 2H), 2.28(s, 6H).

실시예 22: 4-[4-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)-3- 메틸페녹시 ]-3-메틸푸로[3,2-c]피리딘(22)

단계 1. 2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(C36)의 합성

실시예 1의 4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C2)의 합성에 대한 일반적인 절차에 따라, 1-브로모-4-메톡시-2-메틸벤젠으로부터 화합물 C36을 제조하였다. 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 15 g, 60 mmol, 80%.

단계 2. 5-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4,6-다이메틸피리미딘(C37)의 합성

실시예 1의 단계 3에 기재된 일반적인 절차에 따라 2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(C36) 및 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘으로부터 생성물을 제조하였다. 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 3.5 g, 15 mmol, 75%.

단계 3. 4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페놀(C38)의 합성

보론 트라이브로마이드(3.8 mL, 40 mmol)를 다이클로로메탄(150 mL) 중 5-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4,6-다이메틸피리미딘(C37)(3.0 g, 13 mmol)의 용액에 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액을 사용하여 pH 8로 조절하였다. 수 층을 다이클로로메탄(3 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 60% 내지 90% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.2 g, 5.6 mmol, 43%. LCMS m/z 215.0(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.98(s, 1H), 6.89(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 2.24(s, 6H), 1.96(s, 3H).

단계 4. 3-브로모-4-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C40)의 합성

3-브로모-4-클로로푸로[3,2-c]피리딘(C39, 문헌[Y. Miyazaki et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 250-254]의 방법에 따라 제조됨; 430 mg, 1.85 mmol), 4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페놀(C38)(396 mg, 1.85 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.21 g, 3.71 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(8.0 mL)에서 합하고 120℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 철처하게 헹구고, 합한 여액을 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액의 1:1 혼합물로 2회 세척한 후, 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드 용액으로 2회 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 50% 내지 90% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 404 mg, 0.985 mmol, 53%. LCMS m/z 412.0(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.98(s, 1H), 8.07(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.26-7.28(m, 1H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 측정되지 않음), 7.25(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.09(br d, J=8.2 Hz, 1H), 2.28(s, 6H), 2.05(br s, 3H).

단계 5. 4-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]-3-메틸푸로[3,2-c]피리딘(22)의 합성

3-브로모-4-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C40)(89.0 mg, 0.217 mmol), 메틸보론산(98%, 27 mg, 0.44 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(15 mg, 0.013 mmol)을 1,4-다이옥산(2.4 mL) 및 에탄올(0.78 mL)의 혼합물에 합하고, 이를 통해 질소를 발포하여 혼합물을 탈산소화하였다. 수성 나트륨 카보네이트 용액(2 M, 0.34 mL, 0.68 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사로 120℃에서 2 시간 동안 이용하였다. GCMS에 의해 출발 물질을 이 시점에서 관찰함으로써, 추가 메틸보론산(2 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.06 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 질소로 퍼징한 후, 마이크로파 조사로 120℃에서 추가 12 시간 동안 이용하였다. 혼합물을 0.45 μm 필터를 통해 여과한 후, 이를 에틸 아세테이트로 헹구고, 합한 여액을 진공에서 농축하고 HPLC(컬럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-2, 5 μm; 이동상 A: 헵탄; 이동상 B: 에탄올; 구배: 5% 내지 100% B)로 정제하였다. 생성물을 황색-주황색 고체로서 수득하였다. 수율: 10.1 mg, 0.0292 mmol, 13%. LCMS m/z 345.9(M+H). ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) δ 8.98(s, 1H), 8.01(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.42-7.43(m, 1H), 7.23(br d, J=2.1 Hz, 1H), 7.18(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.17-7.20(m, 1H), 7.08(d, J=8.2 Hz, 1H), 2.44(d, J=1.3 Hz, 3H), 2.28(s, 6H), 2.04(s, 3H).

실시예 23: 4-{[4-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)-1H-인돌-7-일] 옥시 } 푸로 [3,2-c]피리딘(23)

단계 1. 7-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(C41)의 합성

사용된 반응 용매가 1,4-다이옥산 중 6% 물인 것을 제외하고, 실시예 1의 4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C2)의 합성에 대한 일반적인 절차에 따라 4-브로모-7-메톡시-1H-인돌로부터 화합물 C41을 제조하였다. 이 경우에 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 90% 내지 100% 다이클로로메탄)로 정제하여, 암황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 371 mg, 1.36 mmol, 62%. GCMS m/z 273(M⁺). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.70(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55(d, J=3.7 Hz, 1H), 7.10(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.81(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 1.37(s, 12H).

단계 2. 4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-7-메톡시-1H-인돌(C42)의 합성

실시예 1의 4-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(1)의 합성에 대한 일반적인 절차에 따라 7-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(C41)로부터 화합물 C42를 제조하여 황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 70 mg, 0.28 mmol, 24%. GCMS m/z 253(M⁺). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.99(s, 1H), 7.54(d, J=3.7 Hz, 1H), 6.94(AB 사중항, J_AB=8.1 Hz, Δν_AB=24.6 Hz, 2H), 6.01(d, J=3.7 Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 2.23(s, 6H).

단계 3. 4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-7-올(C43)의 합성

실시예 5의 3-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페놀(C9)의 합성에 대한 일반적인 절차에 따라 4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-7-메톡시-1H-인돌(C42)로부터 화합물 C43을 제조하였다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트로 마쇄하여 약간의 불순물을 함유하는 머스타드-황색 고체를 수득하였다. 수율: 53 mg, <0.22 mmol, <88%. LCMS m/z 240.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD), 오직 생성물 피크: δ 9.29(s, 1H), 7.29(d, J=3.1 Hz, 1H), 6.75(AB 사중항, J_AB=7.8 Hz, Δν_AB=38.4 Hz, 2H), 6.04(d, J=3.1 Hz, 1H), 2.49(s, 6H).

단계 4. 4-{[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-7-일]옥시}푸로[3,2-c]피리딘(23)의 합성

4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-1H-인돌-7-올(C43)(50 mg, 0.21 mmol), 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘(32 mg, 0.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(136 mg, 0.417 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(1 mL)에서 합하고, 반응 혼합물을 120℃로 19 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 패드를 에틸 아세테이트로 헹구고, 합한 여액을 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액의 1:1 혼합물로 2회 세척한 후, 수성 1 N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 2회 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 50% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 3 mg, 0.008 mmol, 4%. LCMS m/z 357.2(M+H). ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) δ 9.01(s, 1H), 8.67(br s, 1H), 8.07(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.68(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.29(br d, J=5.7 Hz, 1H), 7.22(dd, J=2.9, 2.7 Hz, 1H), 7.17(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.92(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.86-6.87(m, 1H), 6.12(dd, J=2.9, 2.2 Hz, 1H), 2.31(s, 6H).

실시예 24: 4-[4-(4- 에톡시 -6- 메틸피리미딘 -5-일)-3- 메틸페녹시 ] 푸로 [3,2-c]피리딘(24)

단계 1. 칼륨 트라이플루오로[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]보레이트(C44)의 합성

물(0.50 mL) 중 칼륨 수소 다이플루오라이드(124 mg, 1.59 mmol)의 용액을 메탄올(0.50 mL) 및 아세톤(0.30 mL) 중 4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C2)(186 mg, 0.530 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물의 용량을 진공에서 감소시키고, 생성된 고체를 여과를 통해 단리하고 소량의 메탄올로 헹궜다. 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 110 mg, 0.332 mmol, 63%. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.97(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47(dd, J=5.9, 1.0 Hz, 1H), 7.04(dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.03(br d, J=2.4 Hz, 1H), 6.98(br dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 2.47(s, 3H).

단계 2. 4-[4-(4-에톡시-6-메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(24)의 합성

5-브로모-4-클로로-6-메틸피리미딘(65 mg, 0.31 mmol), 칼륨 트라이플루오로[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]보레이트(C44)(110 mg, 0.332 mmol), 칼륨 카보네이트(130 mg, 0.941 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.40 mg, 0.0018 mmol) 및 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)포스판(1.20 mg, 0.0029 mmol)을 질소-퍼지된 에탄올에서 용해하고, 반응 혼합물을 85℃로 66 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 메탄올 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 24 mg, 0.066 mmol, 21%. LCMS m/z 362.4(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.67(s, 1H), 8.06(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.63(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.23(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.16-7.19(m, 1H), 7.13(dd, ABX 패턴의 ½, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.09(d, AB 패턴의 ½, J=8.2 Hz, 1H), 6.80-6.84(m, 1H), 4.32-4.52(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.06(s, 3H), 1.28(t, J=7.0 Hz, 3H).

실시예 25 및 실시예 26

(+)-5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진(25) 및 (-)-5-[4-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4- 일옥시 )-2- 메틸페닐 ]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진(26)

단계 1. 5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진(C46)의 합성

1,4-다이옥산(200 mL) 및 물(10 mL) 중 4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C2)(13.5 g, 38.4 mmol)의 용액에 5-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진(C45, 문헌[A. R. Harris et al., Tetrahedron 2011, 67, 9063-9066] 참조)(8.15 g, 38.4 mmol), 칼륨 카보네이트(15.9 g, 115 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(2.8 g, 3.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5 분 동안 탈기한 후, 10 시간 동안 환류에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하고, 여액을 진공에서 농축하고 실리카 겔(구배: 석유 에터 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 12.4 g, 34.8 mmol, 91%. LCMS m/z 357.0(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 9.02(s, 1H), 8.00(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.93(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79-7.80(m, 1H), 7.48-7.51(m, 1H), 7.44(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41(dd, J=6.0, 1.0 Hz, 1H), 7.36(br d, J=2.0 Hz, 1H), 7.28(br dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.02-7.05(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.07(s, 3H).

단계 2. (+)-5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진(25) 및 (-)-5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진(26)의 합성

5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진(C46)을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AD-H, 5 μm; 용리액: 3:1 이산화탄소/메탄올)를 사용하여 이의 아트로프거울상이성질체로 분리하였다. 실시예 25[이의 관찰된 회전 데이터에 따라 (+)-아트로프거울상이성질체로 나타냄]는 실시예 26에 다른 제 1 용리 이성질체였다. 실시예 26[이의 관찰된 회전 데이터에 따라 (-)-아트로프거울상이성질체로 나타냄]을 진동 순환 이색성(VCD) 분광법[키랄IR(상표명) VCD 분광계(바이오툴스 인코포레이티드(BioTools, Inc.))]으로 설명하였고, 이 작업에 기초하여 실시예 26의 절대 배열을 (R)로서 할당하였다.

실시예 25: LCMS m/z 357.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.10(s, 1H), 8.08(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.73(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.70(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.26-7.30(m, 2H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 측정되지 않음), 7.16-7.18(m, 1H), 6.95(dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 2.38(s, 3H), 2.07(br s, 3H).

실시예 26: LCMS m/z 357.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 9.10(s, 1H), 8.09(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.73(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.70(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.26-7.31(m, 2H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 측정되지 않음), 7.16-7.18(m, 1H), 6.95(dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 2.38(s, 3H), 2.07(br s, 3H).

실시예 27: 5-[2- 플루오로 -4-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-4,6- 다이메틸피리다진 -3(2H)-온(27)

단계 1. 4-하이드록시-3,5-다이메틸푸란-2(5H)-온(C47)의 합성

(문헌[D. Kalaitzakis et al., Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 2418-2426]의 방법에 따라) 에틸 3-옥소펜탄오에이트를 메틸화하여 에틸 2-메틸-3-옥소펜탄오에이트를 수득하고; 이후 클로로포름 중 1 당량의 브로민으로 처리하여 에틸 4-브로모-2-메틸-3-옥소펜탄오에이트를 수득하였다. 이 조질 물질(139 g, 586 mmol)을 물(700 mL) 중 칼륨 하이드록사이드(98.7 g, 1.76 mol)의 0℃ 용액에 천천히 첨가하고; 첨가하는 동안 내부 반응 온도를 30℃로 올렸다. 반응 혼합물을 이용하여 빙욕에서 4 시간 동안 격렬하게 교반하고, 이 지점에서 농축 염산을 천천히 첨가하여 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 수 층을 고체 나트륨 클로라이드로 포화하고 에틸 아세테이트로 추가 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 오일 및 고체의 혼합물(81.3 g)을 수득하였다. 이 물질을 클로로포름(200 mL)에 현탁하고; 고체를 여과한 후, 클로로포름(2 x 50 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 농축하고 헵탄 및 다이에틸 에터의 3:1 혼합물(300 mL)로 처리하였다. 일부 오일이 고체화를 시작할때까지 혼합물을 격렬하게 교반한 후, 감압하에 농축하여 유성 고체(60.2 g)를 수득하였다. 헵탄 및 다이에틸 에터의 3:1 혼합물(300 mL)을 첨가하고 10 분 동안 격렬하게 교반한 후, 여과하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 28.0 g, 219 mmol, 37%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 4.84(br q, J=6.8 Hz, 1H), 1.74(br s, 3H), 1.50(d, J=6.8 Hz, 3H).

단계 2. 2,4-다이메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로푸란-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트(C48)의 합성

트라이플루오로메탄설폰산 무수물(23.7 mL, 140 mmol)을 다이클로로메탄(500 mL) 중 4-하이드록시-3,5-다이메틸푸란-2(5H)-온(C47)(15.0 g, 117 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(99%, 24.8 mL, 140 mmol)의 용액에 -20℃에서 내부 반응 온도를 -10℃ 미만으로 유지하는 속도로 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 교반한 후, 5 시간에 걸쳐서 0℃까지 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔의 플러그를 통해 통과하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터에 현탁하고 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 17% 에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 21.06 g, 80.94 mmol, 69%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 5.09-5.16(m, 1H), 1.94-1.96(m, 3H), 1.56(d, J=6.6 Hz, 3H).

4-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C49)의 합성

4-브로모-3-플루오로페놀을 4-브로모-3-메틸페놀 대신에 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C2)에 대하여 기재된 방법을 사용하여 화합물 C49를 합성하였다. 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 22.5 g, 63.3 mmol, 2 단계에 걸쳐서 39%. LCMS m/z 356.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.04(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.2, 6.9 Hz, 1H), 7.65(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.25(dd, J=5.8, 0.9 Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.94(dd, J=10.2, 2.1 Hz, 1H), 6.85(dd, J=2.3, 1.0 Hz, 1H), 1.37(s, 12H).

단계 3. 4-[2-플루오로-4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-3,5-다이메틸푸란-2(5H)-온(C50)의 합성

1,4-다이옥산(80 mL) 중 4-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C49)(3.20 g, 9.01 mmol) 및 2,4-다이메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로푸란-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트(C48)(2.46 g, 9.45 mmol)의 용액을 질소로 5 분 동안 퍼지하였다. 테트라부틸암모늄 클로라이드(99%, 127 mg, 0.452 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(99%, 128 mg, 0.452 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(101 mg, 0.450 mmol)의 혼합물을 첨가한 후 칼륨 카보네이트(3 M, 9.0 mL, 27.0 mmol)의 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 1회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 여과하고 감압하에 용매를 제거하고, 이어서 실리카 겔(구배: 헵탄 중 15% 내지 50% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피 정제하여 탄색 오일로서 생성물을 수득하고 이를 방치시 서서히 고체화된다. 수율: 1.55 g, 4.57 mmol, 51%. LCMS m/z 340.3(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.06(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.70(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.33-7.38(m, 1H), 7.31(dd, J=5.9, 1.0 Hz, 1H), 7.13-7.20(m, 2H), 6.94(dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.43-5.51(m, 1H), 1.99-2.01(m, 3H), 1.38(d, J=6.6 Hz, 3H).

단계 4. 4-[2-플루오로-4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-5-하이드록시-3,5-다이메틸푸란-2(5H)-온(C51)의 합성

테트라하이드로푸란(200 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드(100 mL) 중 4-[2-플루오로-4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-3,5-다이메틸푸란-2(5H)-온(C50)(5.0 g, 15 mmol)의 용액을 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(6.61 mL, 44.2 mmol)으로 처리하고 산소로 10 분 동안 퍼지하였다. 약간의 정압 산소를 플라스크내에 도입하고 반응 혼합물을 50℃에서 격렬하게 교반하면서 5 시간 동안 가열하였다. 가열 시, 약간의 추가 압력 증가는 고무 격막의 시험을 통해 플라스크 내에서 관찰되었다. LCMS 분석은 대략 6%의 출발 물질이 남았음을 나타내었다. 플라스크를 실온으로 냉각하고, 산소로 재충전하고, 50℃에서 추가 18 시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고 수성 염산(0.25 M, 175 mL) 및 물(150 mL)로 순차적으로 세척하였다. 합한 수성 층의 pH를 3에서 거의 4 내지 5까지 조절하고, 수 층을 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 포말로서 생성물을 수득하였다. 수율: 4.20 g, 11.8 mmol, 79%. LCMS m/z 356.4(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.07(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.66-7.71(m, 2H), 7.31(br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.11-7.17(m, 2H), 6.93-6.94(m, 1H), 3.95(br s, 1H), 1.86-1.88(m, 3H), 1.64(s, 3H).

단계 5. 5-[2-플루오로-4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온(27)의 합성

무수 하이드라진(98.5%, 1.88 mL, 59.0 mmol)을 1-부탄올(75 mL) 중 4-[2-플루오로-4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-5-하이드록시-3,5-다이메틸푸란-2(5H)-온(C51)(4.20 g, 11.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 이 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉장고에서 66 시간 동안 저장하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 회색 고체를 수득하고, 이를 뜨거운 에탄올(150 내지 175 mL)에 용해하고 나일론 주사기 필터를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.30 g, 3.70 mmol, 31%. LCMS m/z 352.2(M+H). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.89(br s, 1H), 8.17(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.06(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.54(br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.38-7.46(m, 2H), 7.25(br dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.12-7.14(m, 1H), 1.99(s, 3H), 1.85(s, 3H).

실시예 28: 5-[4-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-4,6- 다이메틸피리다진 -3(2H)-온(28)

단계 1. 4-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-3,5-다이메틸푸란-2(5H)-온(C53)의 합성

실시예 27의 4-[2-플루오로-4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-3,5-다이메틸푸란-2(5H)-온(C50)의 합성에 대하여 기재된 바와 같이, 2,4-다이메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로푸란-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트(C48)를 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C52)과 반응시켜 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다[이는 실시예 1의 4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C2)과 유사한 방식으로 제조될 수 있다]. 수율: 760 mg, 2.36 mmol, 80%. LCMS m/z 322.2(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.04(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.69(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.40(br AB 사중항, J_AB=8.8 Hz, Δν_AB=27.3 Hz, 4H), 7.26-7.29(m, 1H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 측정되지 않음), 6.93(dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 5.43(qq, J=6.7, 1.8 Hz, 1H), 2.09(d, J=1.8 Hz, 3H), 1.43(d, J=6.6 Hz, 3H).

단계 2. 5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온(28)의 합성

실시예 27의 5-[2-플루오로-4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온(27)의 합성에 대하여 기재된 것과 유사한 방식으로 4-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-3,5-다이메틸푸란-2(5H)-온(C53)을 생성물로 전환하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄 중 40% 에틸 아세테이트)에 이용한 후, 에탄올로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다. 수율: 270 mg, 0.810 mmol, 2 단계에 걸쳐서 35%. LCMS m/z 334.0(M+H). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.79(br s, 1H), 8.15(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.03(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.50(dd, J=5.9, 1.0 Hz, 1H), 7.31-7.38(m, 4H), 7.09(dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 1.97(s, 3H), 1.83(s, 3H).

실시예 29: 4-[3,5- 다이메틸 -4-(3- 메틸피리딘 -4-일) 페녹시 ] 푸로 [3,2-c]피리딘(29)

제조예 P7의 5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-4,6-다이메틸피리미딘(C64)의 합성에 대한 일반적인 과정에 따라, 4-(4-브로모-3,5-다이메틸페녹시)푸로[3,2-c]피리딘[4-브로모-3,5-다이메틸페놀과 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘의 반응을 통해 합성됨] 및 (3-메틸피리딘-4-일)보론산으로부터 생성물을 제조하였다. LCMS m/z 331.1(M+H). ¹H NMR(600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57(br s, 1H), 8.49(br d, J=4.8 Hz, 1H), 8.13(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.47(dd, J=5.8, 1.0 Hz, 1H), 7.10(br d, J=4.8 Hz, 1H), 7.05(dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.02-7.04(m, 2H), 1.97(s, 3H), 1.89(s, 6H).

실시예 30: 4-{[4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -5-일)나프탈렌-1-일] 옥시 } 푸로 [ 3,2-c]피리딘 , 트라이플루오로아세테이트 염(30)

칼륨 하이드록사이드(112 mg, 1.99 mmol) 및 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸(18-크라운-6; 13.3 mg, 0.050 mmol)을 자일렌(3 mL) 중 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)나프탈렌-1-올(C54)[실시예 8에 기재된 바와 같이 4-메톡시나프탈렌-1-일)보론산과 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 사이의 스즈키 반응을 통한 후, 보론 트라이브로마이드-매개된 메틸 에터를 절단하여 제조됨](85 mg, 0.25 mmol) 및 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘(57.3 mg, 0.373 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃로 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질 물질을 화합물 C54(30 mg)에서 수행된 유사한 반응을 통해 조질 생성물과 합하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트(25 mL)와 물(25 mL) 사이에 분배한 후, 수 층을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 먼저 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트)를 통해 정제한 후, HPLC(컬럼: 엑스브릿지 C18, 5 μm, 이동상 A: 물 및 트라이플루오로아세트산 개질제; 이동상 B: 아세토니트릴 및 트라이플루오로아세트산 개질제; 구배: 30% 내지 50% B)로 정제하였다. 무색 검으로서 생성물을 수득하였다. 수율: 20 mg, 0.041 mmol, 12%. LCMS m/z 378.1(M+H). ¹H NMR(500 MHz, CD₃OD) δ 8.17(dd, ABX 패턴의 ½, J=9.0, 7.1 Hz, 1H), 8.15(br d, J=8.0 Hz, 1H), 8.10(br d, AB 패턴의 ½, J=9 Hz, 1H), 7.99-8.01(m, 2H), 7.89(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.83(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.70(br d, J=2 Hz, 1H), 7.67(dd, J=7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.61(ddd, J=8.3, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.56(ddd, J=8.3, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.54(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.41-7.44(m, 2H), 7.20(dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H).

제조예

제조예 P1 내지 P15는 본 발명의 특정한 화합물의 제조에 사용된 일부 출발 물질 또는 중간체의 제조를 기재한다.

제조예 P1 : 5-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4- 일옥시 )-2-(3- 메틸피라진 -2-일)페놀( P1 )

보론 트라이브로마이드(1.9 g, 7.6 mmol)를 다이클로로메탄(100 mL) 중 4-[3-메톡시-4-(3-메틸피라진-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(6)(2.3 g, 6.9 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 물로 급랭하고, 교반하고 여과하였다. 여액을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액을 사용하여 중성 pH로 조절하고 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0% 내지 다이클로로메탄 중 2% 메탄올)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 1.2 g, 3.8 mmol, 55%. LCMS m/z 320.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 11.83(s, 1H), 8.48(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.36(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.08(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.25-7.28(m, 1H, 추정치; 용매 피크에 의해 부분적으로 측정되지 않음), 6.95(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.90(dd, J=2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.86(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 2.87(s, 3H).

제조예 P2 : 4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -5-일)페놀, 하이드로브로마이드 염( P2 )

단계 1. 5-(4-메톡시페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(C56)의 합성

실시예 6의 방법을 사용하여, 화합물 C55(5-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 및 5-클로로-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 1:1 혼합물, 문헌[A. R. Harris et al., Tetrahedron 2011, 67, 9063-9066] 참조)(210 mg, 1.00 mmol) 및 (4-메톡시페닐)보론산(116 mg, 0.765 mmol)로부터 생성물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% 내지 40%[다이클로로메탄 중 20% 메탄올])로 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 159 mg, 0.667 mmol, 87%. ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) δ 7.55(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.30(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.14(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.07(d, J=8.5 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 2.13(s, 3H).

단계 2. 4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)페놀, 하이드로브로마이드 염(P2)의 합성

제조예 P8의 6-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1,5-다이메틸피라진-2(1H)-온(P8)의 합성에 대하여 기재된 바와 같이 5-(4-메톡시페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(C56)(159 mg, 0.667 mmol)으로부터 생성물을 제조하였다. 이 경우에, 메탄올의 두번째 첨가 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 이어서 헵탄으로 공비혼합하여 갈색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 193 mg, 0.63 mmol, 95%. LCMS m/z 225.0(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.97(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.91(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83(br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.54(dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.36(br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.08(br d, J=8.8 Hz, 2H), 2.31(s, 3H).

제조예 P3 : 7- 클로로 -6- 메틸[1,2,4]트라이아졸로 [1,5-a]피리미딘( P3 )

단계 1. 메틸 3-하이드록시-2-메틸프로프-2-엔오에이트(C57)의 합성

문헌[F. Kido et al., Tetrahedron 1987, 43, 5467-5474]의 방법에 따라 메틸 프로판오에이트(44 g, 0.50 mol)를 메틸 프롬에이트(55.5 g, 0.75 mol)와 반응시켰다. 증류(70 내지 104℃)로 정제하여 무색 액체로서 화합물 C57을 수득하였다. 수율: 23 g, 0.20 mol, 40%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), 알데하이드 및 엔올 형태의 거친 1:1 혼합물: δ 11.24(d, J=11.5 Hz, 1H), 9.78(s, 1H), 6.99(d, J=10.5 Hz, 1H), 3.79(s, 6H), 3.41(q, J=7 Hz, 1H), 1.68(s, 3H), 1.36(d, J=7 Hz, 3H).

단계 2. 6-메틸[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-7-올(C58)의 합성

에탄올(300 mL) 및 아세트산(150 mL)의 혼합물 중 메틸 3-하이드록시-2-메틸프로프-2-엔오에이트(C57)(95 g, 0.82 mol) 및 1H-1,2,4-트라이아졸-5-아민(100 g, 1.19 mol)의 용액을 12 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 고체를 여과하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 41 g, 27 mmol, 33%. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18(s, 1H), 7.91(s, 1H), 2.00(s, 3H).

단계 3. 7-클로로-6-메틸[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘(P3)의 합성

인 옥시클로라이드(500 mL) 중 6-메틸[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-7-올(C58)(105 g, 0.699 mol)의 교반된 현탁액에 실온에서 N,N-다이이소프로필에틸아민(100 mL)을 나눠서 첨가하고 반응 혼합물을 110 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물 상온으로 냉각한 후, 이를 진공에서 거의 건조 농축하고, 빙수에 붓고, 칼륨 카보네이트를 첨가하여 pH 9로 조절하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄(800 mL)으로 3회 추출하고 합한 유기상을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 17% 내지 33% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 55 g, 330 mmol, 47%. LCMS m/z 169.2(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.70(s, 1H), 8.52(s, 1H), 2.54(s, 3H).

제조예 P4 : 3- 브로모 -2-메틸이미다조[1,2-a]피라진( P4 )

단계 1. 2-메틸이미다조[1,2-a]피라진(C59)의 합성

피라진-2-아민(1 g, 10 mmol)을 에탄올(15 mL)에 용해하고, 1-클로로프로판-2-온(1.2 mL, 14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 환류에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름(20 mL)으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0% 내지 50% 메탄올)로 정제하여 주황색 고체로서 화합물 C59를 수득하였다. 수율: 122 mg, 0.916 mmol, 9%. LCMS m/z 133.9(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.98(br s, 1H), 7.99(dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.83(br d, J=4.5 Hz, 1H), 7.46(br s, 1H), 2.53(s, 3H).

단계 2. 3-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진(P4)의 합성

2-메틸이미다조[1,2-a]피라진(C59)(122 mg, 0.916 mmol)을 클로로포름(2 mL)에 용해하고, N-브로모숙신이미드(189 mg, 1.1 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 33% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 수득하였고, 이는 여전히 약간의 숙신이미드를 함유하였다. 이 물질을 다이클로로메탄(25 mL)에 용해하고, 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(0.5 M, 3 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 125 mg, 0.59 mmol, 64%. LCMS m/z 213.9(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.93(s, 1H), 7.96(br s, 2H), 2.51(s, 3H).

제조예 P5 : 4-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-3-( 트라이플루오로메틸 ) 페녹시 ] 푸로 [3,2-c]피리딘( P5 )

실시예 1의 4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C2)의 합성과 유사한 방식으로, 4-[4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(3.58 g, 10.0 mmol)을 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보롤란(99%, 3.33 g, 13.0 mmol), 칼륨 아세테이트(95%, 4.13 g, 40.0 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(732 mg, 1.00 mmol)과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 2.035 g, 5.022 mmol, 50%. LCMS m/z 406.2(M+H). ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃) δ 8.00(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.84(br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.55(br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.39(br dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.25(dd, J=5.9, 1.0 Hz, 1H), 6.87(dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 1.38(s, 12H).

제조예 P6 : 2,5- 다이메틸 -4-(6- 메틸이미다조[1,2-a]피라진 -5-일)페놀( P6 )

단계 1. 6-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)-5-메틸피라진-2-아민(C61)의 합성

6-브로모-5-메틸피라진-2-아민(C60, 문헌[A. R. Harris et al., Tetrahedron 2011, 67, 9063-9066] 참조; 111 mg, 0.590 mmol), (4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)보론산(127 mg, 0.708 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(95%, 40 mg, 0.033 mmol)을 압력 관에서 합하고, 1,4-다이옥산(2 mL) 및 물(0.6 mL)에 용해하였다. 나트륨 카보네이트(2.0 M, 0.885 mL, 1.77 mmol)의 수용액을 첨가하고, 반응을 실시예 2의 6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-5-메틸피라진-2-아민(C3)의 합성과 유사한 방식으로 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 116 mg, 0.477 mmol, 81%. LCMS m/z 244.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CD₃CN) δ 7.83(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.82(s, 1H), 4.93(br s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.15(br s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.05(br s, 3H).

단계 2. 5-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진(C62)의 합성

클로로아세트알데하이드(물 중 55% 용액, 0.28 mL, 2.38 mmol)를 물(3.6 mL) 중 6-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)-5-메틸피라진-2-아민(C61)(116 mg, 0.477 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃로 2 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열한 후 실온으로 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 115 mg, 0.43 mmol, 90%. LCMS m/z 268.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CD₃CN) δ 9.45(s, 1H), 7.99(br s, 1H), 7.37(br s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.04(s, 1H), 3.91(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.20(br s, 3H), 2.03(br s, 3H).

단계 3. 2,5-다이메틸-4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-5-일)페놀(P6)의 합성

5-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진(C62)(115 mg, 0.43 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL)에 용해하고, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. 보론 트라이브로마이드(다이클로로메탄 중 1 M, 2.58 mL, 2.58 mmol)의 용액을 천천히 나눠서 첨가하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이어서 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 부드럽게 환류 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 황색 잔사를 에틸 아세테이트(10 mL)로 3회 마쇄하여 생성물을 수득하였다. 수율: 104 mg, 0.410 mmol, 95%. LCMS m/z 254.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 9.40(s, 1H), 8.20(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.60-7.62(m, 1H), 7.11(s, 1H), 6.91(s, 1H), 2.46(s, 3H), 2.23(br s, 3H), 1.98(br s, 3H).

제조예 P7 : 3- 클로로 -4-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)페놀( P7 )

단계 1. 5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-4,6-다이메틸피리미딘(C64)의 합성

4,6-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(C63, 단계 2의 방법을 사용하여 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘으로부터 제조됨)(750 mg, 3.2 mmol) 및 1-브로모-2-클로로-4-메톡시벤젠(1.46 g, 6.41 mmol)을 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해하고, 수성 칼륨 포스페이트 용액(0.5 M, 12.8 mL)을 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물을 통해 10 분 동안 발포하였다. [2'-(아자니딜-κN)바이페닐-2-일-κC₂](클로로)[다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)-λ⁵-포스판일]팔라듐(116 mg, 0.161 mmol)을 첨가한 후, 질소 발포를 몇 분 동안 계속하였다. 반응 용기를 밀봉하고 70℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질 물질을 실리카 겔(용리액: 헵탄 중 25% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 생성물을 수득하고, 이는 방치시 고체화되었다. 수율: 320 mg, 1.29 mmol, 40%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.93(s, 1H), 7.05(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.90(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 2.21(s, 6H).

단계 2. 3-클로로-4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)페놀(P7)의 합성

실시예 18의 5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸피리미딘-4-올(C30)의 합성에 대한 일반적인 과정에 따라, 5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-4,6-다이메틸피리미딘(C64)(310 mg, 1.25 mmol)을 생성물로 전환하였다. 주황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 280 mg, 1.19 mmol, 95%. ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 8.82(s, 1H), 7.05(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.85(dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 2.20(s, 6H).

제조예 P8 : 6-(4- 하이드록시 -2- 메틸페닐 )-1,5- 다이메틸피라진 -2(1H)-온( P8 )

단계 1. 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)프로판-1-온(C65)의 합성

다이클로로메탄(2.5 L) 중 1-메톡시-3-메틸벤젠(85.5 g, 0.700 mol) 및 알루미늄 클로라이드(138.6 g, 1.04 mol)의 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 프로판오일 클로라이드(97.1 g, 1.05 mol)를 30 분간에 걸쳐서 나눠서 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 빙욕에서 재냉각하였다. 물(150 mL)을 나눠서 첨가한 후 추가 물(500 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터 중 3% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 생성물을 수득하고, 이는 실온에서 방치시 백색 고체가 되었다. NMR에 의해, 생성물은 소량의 추가 이성질체로 오염되었다. 수율: 100 g, 0.56 mol, 80%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), 생성물 피크: δ 7.73(d, J=9.5 Hz, 1H), 6.73-6.78(m, 2H), 3.84(s, 3H), 2.91(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.55(s, 3H), 1.19(t, J=7.3 Hz, 3H).

단계 2. 2-(하이드록시이미노)-1-(4-메톡시-2-메틸페닐)프로판-1-온(C66)의 합성

테트라하이드로푸란(2.5 L) 중 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)프로판-1-온(C65)(100 g, 0.56 mol)의 혼합물에 이소아밀 니트라이트(131 g, 1.12 mol) 및 수소 클로라이드(1,4-다이옥산 중 4 N, 200 mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 3% 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 조질 생성물(120 g)을 수득하고, 이를 석유 에터(1 L) 및 에틸 아세테이트(100 mL)의 혼합물에 실온에서 30 분 동안 슬러리하여 추가 정제하였다. 혼합물을 여과하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 75 g, 0.36 mol, 64%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.98-8.12(br m, 1H), 7.46(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.72-6.79(m, 2H), 3.84(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.16(s, 3H).

단계 3. 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)프로판-1,2-다이온(C67)의 합성

물(720 mL) 중 2-(하이드록시이미노)-1-(4-메톡시-2-메틸페닐)프로판-1-온(C66)(37.5 g, 181 mmol)의 혼합물에 포름알데하이드 용액(450 mL) 및 농축 염산(270 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 생성물의 제 2 배치를 동일한 방식으로 제조하였다. 두 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 2개의 배치를 합하고 에틸 아세테이트(3 x 2 L)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에터 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 60 g, 310 mmol, 86%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.66(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.75-6.83(m, 2H), 3.87(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.51(s, 3H).

단계 4. 6-(4-메톡시-2-메틸페닐)-5-메틸피라진-2(1H)-온(C68)의 합성

1-(4-메톡시-2-메틸페닐)프로판-1,2-다이온(C67)(4.0 g, 21 mmol) 및 글라이신아미드 아세테이트(2.79 g, 20.8 mmol)를 메탄올(40 mL)에 용해하고, -10℃로 냉각하였다. 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(12 N, 3.5 mL, 42 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온시켰다. 3 일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고, pH가 대략 7이 될 때까지 1 N 수성 염산을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 3:1 에틸 아세테이트/헵탄으로 슬러리하고, 5 분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하지 않은 위치이성질체를 15% 함유하는 탄색 고체로서 생성물을 수득하고, 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 2.0 g, 8.7 mmol, 41% 미만. LCMS m/z 231.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), 생성물 피크: δ 8.09(s, 1H), 7.14(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82-6.87(m, 2H), 3.86(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.11(s, 3H).

단계 5. 6-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1,5-다이메틸피라진-2(1H)-온(C69)의 합성

6-(4-메톡시-2-메틸페닐)-5-메틸피라진-2(1H)-온(C68)(이전 단계로부터, 1.9 g, <8.2 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(40 mL)에 용해하였다. 리튬 브로마이드(0.86 g, 9.9 mmol) 및 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(95%, 1.91 g, 9.89 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(0.635 mL, 10.2 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 1 N 수성 염산을 적가식으로 천천히 첨가하여 pH를 대략 7로 조절하였다. 수 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 에틸 아세테이트 층을 물로 수회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 75% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 점착성 주황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.67 g, 6.84 mmol, 2 단계에 걸쳐서 33%. LCMS m/z 245.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.17(s, 1H), 7.03(br d, J=8 Hz, 1H), 6.85-6.90(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.18(s, 3H), 2.08(br s, 3H), 2.00(s, 3H).

단계 6. 6-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1,5-다이메틸피라진-2(1H)-온(P8)의 합성

다이클로로메탄 중 6-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1,5-다이메틸피라진-2(1H)-온(C69)(1.8 g, 7.37 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 다이클로로메탄(1 M, 22 mL, 22 mmol) 중 보론 트라이브로마이드의 용액을 첨가하였다. 30 분 후 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 18 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 -78℃로 냉각하고, 메탄올(10 mL)을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 메탄올(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다시 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(300 mL) 및 물(200 mL)로 희석하고, 잔여 수성 층을 포화 수성 나트륨 카보네이트 용액의 적가식 첨가를 통해 pH 7로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 연한 탄색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.4 g, 6.0 mmol, 81%. LCMS m/z 231.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.21(s, 1H), 6.98(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.87-6.89(m, 1H), 6.85(br dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.22(s, 3H), 2.06(br s, 3H), 2.03(s, 3H).

제조예 P9 : 3- 메틸 -4-(3- 메틸이미다조[2,1-c][1,2,4]트라이아진 -4-일)페놀( P9 )

단계 1. 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-메틸이미다조[2,1-c][1,2,4]트라이아진(C70)의 합성

N,N-다이메틸포름아미드(8 mL) 중 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)프로판-1,2-다이온(C67)(1.0 g, 5.2 mmol) 및 2-하이드라진일-1H-이미다졸 하이드로클로라이드(1.05 g, 7.8 mmol)의 혼합물을 100℃로 마이크로파 반응기에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 과정을 박층 크로마토그래피로 추정한 후, 혼합물을 120℃로 20 분 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(10 mL)에 취하였다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하여 pH를 거의 8로 조절하였다. 수 층을 추가 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고 합한 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 50% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 587 mg, 2.31 mmol, 44%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.06(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.15(d, J=1.1 Hz, 1H), 6.95-7.00(m, 2H), 3.91(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.03(br s, 3H).

단계 2. 3-메틸-4-(3-메틸이미다조[2,1-c][1,2,4]트라이아진-4-일)페놀(P9)의 합성

제조예 P8에 기재된 바와 같이 다이클로로메탄(5 mL) 중 4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-메틸이미다조[2,1-c][1,2,4]트라이아진(C70)(587 mg, 2.31 mmol)을 보론 트라이브로마이드(다이클로로메탄 중 1 M, 13.1 mL, 13.1 mmol)와 반응시켰다. 탄색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 543 mg, 2.25 mmol, 97%. LCMS m/z 241.1(M+H). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.99(s, 1H), 8.09(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.43(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89(br d, J=2.2 Hz, 1H), 6.83(br dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 2.49(s, 3H), 1.91(br s, 3H).

제조예 P10 : 7-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)-2- 메틸 -2H- 인다졸 -4-올( P10 )

단계 1. 4-[(벤질옥시)메톡시]-1-브로모-2-플루오로벤젠(C71)의 합성

다이클로로메탄 중 4-브로모-3-플루오로페놀(1.22 g, 6.39 mmol), 벤질 클로로메틸 에터(60%, 2.22 mL, 9.58 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(2.23 mL, 12.8 mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 15% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 2.35 g, ≥100%. ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD), 특징적인 피크: δ 7.48(dd, J=8.9, 8.1 Hz, 1H), 6.95(dd, J=10.6, 2.7 Hz, 1H), 6.84(ddd, J=8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.70(s, 2H).

단계 2. 6-[(벤질옥시)메톡시]-3-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(C72)의 합성

테트라하이드로푸란(20 mL) 중 4-[(벤질옥시)메톡시]-1-브로모-2-플루오로벤젠(C71)(이전 단계로부터, 525 mg, <1.69 mmol)의 용액을 -78℃로 15 분 동안 냉각하였다. 이어서, 리튬 다이이소프로필아미드(1.60 M, 1.58 mL, 2.53 mmol)를 15 분간에 걸쳐서 나눠서 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 후, 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 N,N-다이메틸포름아미드(0.197 mL, 2.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 50% 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(30 mL)으로 급랭한 후 실온으로 도달시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 15% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 397 mg, 1.17 mmol, 2 단계에 걸쳐서 82%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 10.36(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.66(dd, J=9.2, 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.38(m, 5H), 7.04(dd, J=9.1, 1.5 Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 4.75(s, 2H).

단계 3. 4-[(벤질옥시)메톡시]-7-브로모-1-메틸-1H-인다졸(C73) 및 4-[(벤질옥시)메톡시]-7-브로모-2-메틸-2H-인다졸(C74)의 합성

6-[(벤질옥시)메톡시]-3-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(C72)(1.40 g, 4.13 mmol) 및 메틸하이드라진(8.69 mL, 165 mmol)의 혼합물을 진공 용기 중 1,4-다이옥산(8 mL)에 용해하고 110℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 120℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 150℃에서 90 분 동안 마이크로파 조사에 이용하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 15% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 C73 및 황색 오일로서 화합물 C74를 수득하였다. 수율: C73, 801 mg, 2.31 mmol, 56%; C74, 296 mg, 0.852 mmol, 21%. C73: ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.05(s, 1H), 7.41(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.28-7.38(m, 5H), 6.67(d, J=8.2 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 4.76(s, 2H), 4.41(s, 3H). C74: ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.06(br s, 1H), 7.38(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28-7.38(m, 5H), 6.59(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 4.76(s, 2H), 4.26(br s, 3H).

단계 4. 4-[(벤질옥시)메톡시]-7-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-2-메틸-2H-인다졸(C75)의 합성

4,6-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(C63)(152 mg, 0.649 mmol), 4-[(벤질옥시)메톡시]-7-브로모-2-메틸-2H-인다졸(C74)(150 mg, 0.432 mmol), 테트라하이드로푸란(5 mL) 및 수성 칼륨 포스페이트 용액(0.5 M, 2.59 mL, 1.30 mmol)의 혼합물을 2 분 동안 질소로 퍼징한 후 [2'-(아자니딜-κN)바이페닐-2-일-κC₂](클로로)[다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)-λ⁵-포스판일]팔라듐(31 mg, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 40 시간 동안 가열한 후, 셀라이트의 박층을 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 5% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 짙은 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 63 mg, 0.17 mmol, 39%. LCMS m/z 375.2(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.98(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.29-7.41(m, 5H), 6.96(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.76(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 4.83(s, 2H), 4.17(s, 3H), 2.31(s, 6H).

단계 5. 7-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-2-메틸-2H-인다졸-4-올(P10)의 합성

메탄올(2 mL) 중 아세틸 클로라이드(98%, 0.122 mL, 1.68 mmol)의 용액에 메탄올(2 mL) 중 4-[(벤질옥시)메톡시]-7-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-2-메틸-2H-인다졸(C75)(63 mg, 0.17 mmol)의 용액을 첨가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 5% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 광택 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 37 mg, 0.14 mmol, 82%. LCMS m/z 255.2(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 8.87(s, 1H), 8.28(s, 1H), 6.97(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.47(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.13(s, 3H), 2.25(s, 6H).

제조예 P11 : 7-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)-1- 메틸 -1H- 인다졸 -4-올( P11)

제조예 P10의 7-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-2-메틸-2H-인다졸-4-올(P10)의 합성의 단계 4 및 5에 따라, 4-[(벤질옥시)메톡시]-7-브로모-1-메틸-1H-인다졸(C73)로부터 화합물 P11을 제조하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 36 mg, 0.14 mmol, 64%. LCMS m/z 255.2(M+H). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.40(br s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.09(s, 1H), 6.96(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.53(d, J=7.8 Hz, 1H), 3.38(s, 3H), 2.15(s, 6H).

제조예 P12 : 5-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4- 일옥시 )-2-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -5-일)벤조산( P12 )

단계 1. 5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-(트라이메틸스타난일)벤조니트릴(C76)의 합성

1,4-다이옥산(70 mL) 중 2-브로모-5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)벤조니트릴[실시예 7의 단계 3의 방법에 의해 2-브로모-5-하이드록시벤조니트릴 및 4-요오도푸로[3,2-c]피리딘으로부터 제조됨; 4-요오도푸로[3,2-c]피리딘은 아세틸 클로라이드를 갖는 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘 및 아세토니트릴 중 나트륨 요오다이드로부터 합성됨](7.0 g, 22 mmol)의 용액에 헥사메틸디스탄난(21.8 g, 66.6 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(1.28 g, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 조질 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 400:1 석유 에터/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 6.0 g, 15 mmol, 67%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.01(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.68(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.55-7.58(m, 1H), 7.42(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.26(dd, J=5.8, 0.9 Hz, 1H), 6.93(dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 0.47(s, 9H).

단계 2. 5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)벤조니트릴(C77)의 합성

테트라하이드로푸란(160 mL) 중 5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-(트라이메틸스탄일)벤조니트릴(C76)(8.3 g, 21 mmol)의 용액에 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(3.9 g, 20 mmol), 리튬 클로라이드(0.67 g, 15.8 mmol), 구리(I) 브로마이드(0.57 g, 4.0 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(2.27 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 7% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 5 g, 13 mmol, 68%. LCMS m/z 353.0(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD, 농축 HCl), 특징적인 피크: δ 8.23-8.26(m, 1H), 8.12(br d, AB 사중항의 ½, J=8 Hz, 1H), 8.06(br d, AB 사중항의 ½, J=8 Hz, 1H), 7.93(br d, J=6 Hz, 1H), 7.77-7.81(m, 1H).

단계 3. 5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)벤조산(P12)의 합성

나트륨 하이드록사이드(15% w/v, 25 mL)의 수용액에 5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)벤조니트릴(C77)(4.35 g, 12.3 mmol) 및 에탄올(25 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 수 층을 3 N 수성 염산을 사용하여 pH 7로 조절하고, 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케익을 에틸 아세테이트 및 다이클로로메탄으로 세척한 후, 진공에서 건조하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.9 g, 5.1 mmol, 42%. LCMS m/z 371.9(M+H). ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆), 특징적인 피크: δ 8.17(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.52(d, J=5.9 Hz, 1H), 6.72(br d, J=6.7 Hz, 1H).

제조예 P13 : 4-{[7-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1,3- 벤조다이옥솔 -4-일] 옥시 } 푸로 [3,2-c]피리딘( P13 )

단계 1. 3-브로모-6-메톡시벤젠-1,2-다이올(C78)의 합성

아세토니트릴(10 mL) 중 3-메톡시벤젠-1,2-다이올(578 mg, 4.12 mmol)의 혼합물에 0℃에서 아세토니트릴(5 mL) 중 N-브로모숙신이미드(95%, 811 mg, 4.33 mmol)를 천천히 첨가하였다. 0℃에서 2 시간 후, 수성 나트륨 티오설페이트 용액(1 M, 2 mL)을 첨가하였다. 10 분 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 20% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 858 mg, 0.3.92 mmol, 95%. LCMS m/z 216.8(M-H). ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.00(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.43(d, J=9.0 Hz, 1H), 5.54(s, 1H), 5.48(s, 1H), 3.89(s, 3H).

단계 2. 4-브로모-7-메톡시-1,3-벤조다이옥솔(C79)의 합성

N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 3-브로모-6-메톡시벤젠-1,2-다이올(C78)(420 mg, 1.92 mmol)의 용액에 다이요오도메탄(0.170 mL, 2.11 mmol) 및 세슘 카보네이트(690 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였다. 고체를 여과로 제거하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 세척하였다. 여액을 50% 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(4 x 20 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 20% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 335 mg, 1.45 mmol, 76%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 6.92(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.46(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.05(s, 2H), 3.90(s, 3H).

단계 3. 7-브로모-1,3-벤조다이옥솔-4-올(C80)의 합성

아세토니트릴(5 mL) 중 4-브로모-7-메톡시-1,3-벤조다이옥솔(C79)(186 mg, 0.805 mmol)의 용액에 트라이메틸실릴 요오다이드(0.343 mL, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 18 시간 동안 가열하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 30% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 59 mg, 0.27 mmol, 34%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 6.86(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.44(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.05(s, 2H).

단계 4. 4-[(7-브로모-1,3-벤조다이옥솔-4-일)옥시]푸로[3,2-c]피리딘(C81)의 합성

다이메틸 설폭사이드(2 mL) 중 7-브로모-1,3-벤조다이옥솔-4-올(C80)(59 mg, 0.27 mmol), 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘(62.7 mg, 0.408 mmol) 및 세슘 카보네이트(224 mg, 0.687 mmol)의 혼합물을 140℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 화합물 C80(16 mg)으로 수행된 유사한 반응물과 합하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 고체를 여과로 제거하였다. 여액을 50% 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(3 x 15 mL)으로 세척하고, 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 10% 내지 헵탄 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 61 mg, 0.182 mmol, 53%. LCMS m/z 335.9(M+H).

단계 5. 4-{[7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조다이옥솔-4-일]옥시}푸로[3,2-c]피리딘(P13)의 합성

4-[(7-브로모-1,3-벤조다이옥솔-4-일)옥시]푸로[3,2-c]피리딘(C81)(61 mg, 0.18 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보롤란(99%, 70.3 mg, 0.274 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(50%, 26.3 mg, 0.018 mmol) 및 칼륨 아세테이트(55 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴(3 mL)에서 합하였다. 반응 혼합물을 통해 5 분 동안 질소 발포한 후, 이를 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트의 박층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고 잔사를 물(15 mL)과 에틸 아세테이트(20 mL) 사이에 분배하였다. 수 층을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 15% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 검으로서 생성물을 수득하였다. 수율: 25 mg, 0.066 mmol, 37%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.00(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.64(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21(dd, J=5.8, 1.0 Hz, 1H), 6.92(dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.80(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.03(s, 2H), 1.37(s, 12H).

제조예 P14 : 8-(4,6- 다이메틸피리미딘 -5-일)이소퀴놀린-5-올( P14 )

단계 1. 8-브로모-5-메톡시이소퀴놀린(C82)의 합성

아세트산(15 mL) 중 5-메톡시이소퀴놀린(1.48 g, 9.30 mmol)의 용액에 아세트산(5 mL) 중 브로민(2.1 g, 13 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 3 일 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 급랭하고 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 5% 내지 33% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.72 g, 7.22 mmol, 78%. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.40(s, 1H), 8.64(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.99(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.90(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.00(s, 3H).

단계 2. 8-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-5-메톡시이소퀴놀린(C83)의 합성

1,4-다이옥산(75 mL) 및 물(5 mL) 중 8-브로모-5-메톡시이소퀴놀린(C82)(1.72 g, 7.22 mmol)의 용액에 4,6-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(C63)(2.20 g, 9.40 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(659 mg, 0.72 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(403 mg, 1.44 mmol) 및 칼륨 포스페이트(3.07 g, 14.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5 분 동안 탈기한 후, 6 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 추가 4,6-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘(C63)(1.1 g, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 7 시간 동안 120℃에서 교반한 후 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0.5% 내지 2.5% 메탄올)로 정제하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.0 g, 3.8 mmol, 53%. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00(s, 1H), 8.56-8.60(m, 2H), 8.07(dd, J=5.8, 0.8 Hz, 1H), 7.51(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.07(s, 3H), 2.08(s, 6H).

단계 3. 8-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)이소퀴놀린-5-올(P14)의 합성

다이클로로메탄(60 mL) 중 8-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-5-메톡시이소퀴놀린(C83)(1.0 g, 3.8 mmol)의 용액에 보론 트라이브로마이드(4.7 g, 19 mmol)를 78℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반한 후 -20℃에서 메탄올로 급랭하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 수 층을 다이클로로메탄(5 x 50 mL) 및 에틸 아세테이트(5 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0.5% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 300 mg, 1.19 mmol, 31%. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.88(br s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.49-8.55(m, 2H), 8.04(br d, J=6 Hz, 1H), 7.36(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.21(d, J=7.8 Hz, 1H), 2.07(s, 6H).

제조예 P15 : 4-(3,5- 다이메틸피리다진 -4-일)-3-메톡시페놀( P15 )

단계 1. 4-(2,4-다이메톡시페닐)-5-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(C84)의 합성

1,4-다이옥산(250 mL) 중 4-클로로-5-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(C18)(30 g, 130 mmol), (2,4-다이메톡시페닐)보론산(26 g, 140 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(9.69 g, 10.6 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(7.5 g, 27 mmol) 및 칼륨 포스페이트 일수화물(69 g, 300 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열한 후 실온으로 냉각하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 9% 내지 17% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 40 g, 120 mmol, 92%. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), 부분입체이성질체의 혼합물, 특징적인 피크: δ 7.76 및 7.77(2 s, 총 1H), [7.10(d, J=8.3 Hz) 및 7.07(d, J=8.3 Hz), 총 1H], 6.51-6.59(m, 2H), 6.06-6.12(m, 1H), 4.11-4.20(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.74 및 3.76(2 s, 총 3H), 1.99 및 2.00(2 s, 총 3H).

단계 2. 3-클로로-4-(2,4-다이메톡시페닐)-5-메틸피리다진(C85)의 합성

4-(2,4-다이메톡시페닐)-5-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(C84)(30 g, 91 mmol)을 인 옥시클로라이드(158 mL)에 용해하고, 혼합물을 5 시간 환류 가열하고, 실온으로 냉각하고, 빙수에 부었다. 칼륨 카보네이트를 조심스럽게 첨가하여 반응 생성물을 중성화한 후 에틸 아세테이트(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 17% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 주황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 20 g, 76 mmol, 83%. LCMS m/z 264.7(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 8.90(s, 1H), 6.88(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.60(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.53(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.10(s, 3H).

단계 3. 4-(2,4-다이메톡시페닐)-3,5-다이메틸피리다진(C86)의 합성

1,4-다이옥산(300 mL) 중 3-클로로-4-(2,4-다이메톡시페닐)-5-메틸피리다진(C85)(18 g, 68 mmol), 메틸보론산(17 g, 280 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(5.2 g, 70 mmol) 및 세슘 카보네이트(46 g, 140 mmol)의 혼합물을 2.5 시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 17% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 주황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 14 g, 57 mmol, 84%). LCMS m/z 245.0(M+H).

단계 4. 4-(3,5-다이메틸피리다진-4-일)-3-메톡시페놀(P15)의 합성

트라이메틸실릴 요오다이드(58 g, 290 mmol)를 아세토니트릴(100 mL) 중 4-(2,4-다이메톡시페닐)-3,5-다이메틸피리다진(C86)(12 g, 49 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메탄올로 천천히 희석하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 포화 수성 나트륨 티오설페이트 용액 사이에 분배하였다. 수 층을 에틸 아세테이트(4 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 50% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 3.0 g, 13 mmol, 26%. LCMS m/z 230.7(M+H). ¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 8.90(s, 1H), 6.88(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.60(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.53(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.10(s, 3H).

방법

방법 M1 내지 M7은 본 발명의 특정한 화합물의 제조를 위한 특정한 방법을 기재한다.

방법 M1: 페놀과 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘의 팔라듐-촉매화된 반응

적절한 페놀 및 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘의 용액을 탈기된 1,4-다이옥산을 사용하여 0.2 M로 제조하였다. 2-드람 바이알을 페놀 용액(0.5 mL, 0.1 mmol) 및 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘 용액(0.5 mL, 0.1 mmol)으로 충전하였다. 세슘 카보네이트(100 mg, 0.3 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(2.5 mg, 0.01 mmol) 및 다이-3급-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트라이(프로판-2-일)바이페닐-2-일]포스판(10 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 진공 배출에 3회 이용한 후 질소를 충전하고, 생성된 혼합물을 진탕하고 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(1.5 mL)과 에틸 아세테이트(2.5 mL) 사이에 분배하고, 볼텍싱하고, 진정시켰다. 유기 층을 나트륨 설페이트(1.0 g)로 충전된 고체 상 추출 카트리지를 통해 통과시키고, 이 추출 절차를 2회 반복하고, 합한 여액을 진공에서 농축하였다. 생성물을 일반적으로 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 구배: 10% 또는 20% B로 출발하는 B의 증가율)로 정제하였다.

방법 M2: 페놀의 알킬화

무수 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈 또는 N,N-다이메틸포름아미드(0.2 mL) 중 적절한 페놀(0.050 mmol, 1.0 당량)의 용액을 세슘 카보네이트 또는 칼륨 카보네이트(0.10 mmol, 2.0 당량), 나트륨 요오다이드(0.008 mmol, 0.2 당량), 및 적절한 브로마이드 또는 클로라이드 시약(0.075 mmol, 1.5 당량)으로 처리하였다. 반응 바이알을 캡핑하고 80℃에서 16 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 농축하고 조질 잔사를 역상 HPLC(구배: 0.225% 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴, 또는 수성 암모늄 하이드록사이드 용액(pH 10) 중 아세토니트릴의 증가 농도)로 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.

방법 M3: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 이용하는 아미드 형성

무수 N,N-다이메틸포름아미드(0.2 mL) 중 5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)벤조산(P12)(0.060 mmol, 1.0 당량)의 용액을 시판중인 적절한 아민(0.090 mmol, 1.5 당량), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.060 mmol, 1.0 당량) 및 다이이소프로필에틸아민(0.240 mmol, 4.0 당량)으로 처리하였다. 반응 바이알을 캡핑하고 30℃에서 16 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 농축하고 조질 잔사를 역상 HPLC(구배: 0.225% 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴, 또는 수성 암모늄 하이드록사이드 용액(pH 10) 중 아세토니트릴의 증가 농도)로 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.

방법 M4: 페놀의 미츠노부 반응

테트라하이드로푸란/다이클로로메탄(v/v = 1:1, 1.0 mL) 중 5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-(2-메틸피리딘-3-일)페놀(실시예 181의 메틸 에터 절단을 통해 제조됨)(0.075 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적절한 시판중인 1차 알코올(0.120 mmol, 1.6 당량) 및 중합체-지지된 트라이페닐포스핀(0.225 mmol, 3.0 당량)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD; 0.150 mmol, 2.0 당량)를 반응 바이알에 첨가한 후, 이를 캡핑하고 30℃에서 16 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 농축하고 조질 잔사를 역상 HPLC(구배: 0.225% 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴, 또는 수성 암모늄 하이드록사이드 용액(pH 10) 중 아세토니트릴의 증가 농도)로 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.

방법 M5: 알데하이드의 환원성 아민화

다이클로로메탄(1.0 mL) 중 5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)벤즈알데하이드의 용액[실시예 1의 과정을 사용하여 4-브로모-3-(1,3-다이옥산-2-일)페놀로부터 제조된 후(문헌[F. Kaiser et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 9248-9256] 참조), 테트라하이드로푸란 중 수성 염산으로 탈보호됨](0.094 mmol, 1.25 당량)의 용액을 시판중인 적절한 아민(0.075 mmol, 1.0 당량)음 함유하는 바이알에 첨가하였다. 나트륨 바이카보네이트(18 mg, 0.225 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 반응 바이알을 캡핑하고 30℃에서 16 시간 동안 진탕하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(47 mg, 0.225 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 추가 5 시간 진탕하였다. 반응 혼합물을 농축하고 조질 잔사를 역상 HPLC(구배: 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 증가 농도)로 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.

방법 M6: 헤테로아릴 클로라이드의 아민 대체

무수 다이메틸 설폭사이드(0.5 mL) 중 4-[4-(4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(실시예 18)(0.50 mmol, 1.0 당량)의 용액을 시판중인 적절한 아민(0.110 mmol, 2.2 당량)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 다이이소프로필에틸아민(0.170 mmol, 3.4 당량) 및 세슘 플루오라이드(15 mg, 0.100 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 반응 바이알을 캡핑하고 120℃에서 16 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 농축하고 조질 잔사를 역상 HPLC(구배: 0.225% 포름산 또는 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 증가 농도)로 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.

방법 M7: 슈도모나스 푸티다를 이용하여 미생물 산화

단계 1. 생체촉매 생성

슈도모나스 푸티다(ATCC 17453)를 함유하는 냉동된 시드 바이알을 -80℃ 냉동고로부터 제거하고, 녹이고, 3-L 바플(baffled) 진탕 플라스크[코닝(Corning), #431253]에서 IOWA 매질[1 L; IOWA 매질은 글루코스(20 g), 나트륨 클로라이드(5 g), 칼륨 수소포스페이트(5 g), 콩가루(5 g) 및 효모 추출물(5 g)로 이루어짐; 혼합물을 pH 7.0로 조절한 후 고압멸균기에서 멸균함]에 접종하기 위해 사용하였다. 배양물을 2 내지 4 일 동안 2인치 덮개가 달린 궤도 진탕기에서 30℃ 및 160 rpm으로 진탕하면서 성장시켰다. 세포를 원심분리로 수확하고, 세포 펠렛을 -80℃에서 냉동시켰다.

단계 2. 산화 반응

슈도모나스 푸티다(ATCC 17453)의 세포를 150 mL 완충액당 45 g 세포의 농도로 수성 칼륨 포스페이트 완충액(25 mM, pH 7.0)에 현탁하였다. 이 현탁액을 1-L 바플 진탕 플라스크[날지(Nalge), 4116-1000]에 첨가하고 다이메틸 설폭사이드(3 mL) 중 기질(30 mg)의 용액을 현탁액에 첨가하였다. 플라스크를 1인치 덮개가 달린 궤도 진탕기에서 30 내지 40℃ 및 300 rpm에서 24 내지 96 시간 동안 항온처리하였다.

단계 3. 반응 후처리

반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 진공에서 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피 기법을 사용하여 단리하였다.

[표 1]

실시예 31 내지 208

1. HPLC 조건. 컬럼: 웰치 XB-C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴.

2. HPLC 조건. 컬럼: 웰치 XB-C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴.

3. 실시예 16을 나트륨 하이드라이드 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재하에 메틸 프롬에이트에서 가열하여 N-포름일화하여 N-[5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)페닐]포름아미드를 수득하였다. 보란-다이메틸설파이드 착체로 환원하여 실시예 3을 수득하였다.

4. 이 경우에, 4-아미노-3-클로로페놀을 출발 물질로서 사용하고, 보호 없이 이미다조[4,5-c]피리딘의 구축을 통해 페놀을 운반하였다.

5. HPLC 조건. 컬럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.0375% 트라이플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트라이플루오로아세트산; 구배: 4.0 분간에 걸쳐서 10% 내지 100% B; 유속: 0.8 mL/분.

6. HPLC 조건. 컬럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.0375% 트라이플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트라이플루오로아세트산; 구배: 0.6 분간에 걸쳐서 1% 내지 5% B, 이어서 3.4 분간에 걸쳐서 5% 내지 100% B; 유속: 0.8 mL/분.

7. 이 실시예를 1-메틸-1H-이미다졸-5-카바알데하이드를 사용하여 실시예 16의 환원성 아민화를 통해 제조하였다.

8. 과산화수소와의 반응을 통해 피리딘 N-옥사이드를 생성한 후, 문헌[T. Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 565-571]의 방법에 따라 시안화하여 3-브로모-4-메틸피리딘으로부터 커플링 파트너 3-브로모-4-메틸피리딘-2-카보니트릴을 제조하였다.

9. HPLC 조건. 컬럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 4.0 분간에 걸쳐서 5.0% 내지 95% B, 선형; 유속: 2 mL/분.

10. 실시예 17을 나트륨 하이드라이드 및 메틸 요오다이드를 사용하여 N-메틸화하였다.

11. 합성의 최종 단계는 보론 트라이브로마이드를 사용하여 메틸 에터의 절단이었다.

12. HPLC 조건. 컬럼: 워터스 엑스브릿지 C18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 4.0 분간에 걸쳐서 5.0% 내지 95% B, 선형; 유속: 2 mL/분.

13. 이 경우에, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 및 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 카보네이트를 사용하여 스즈키 커플링을 수행하였다.

14. 출발 물질을 5-(클로로메틸)-3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸 및 세슘 카보네이트를 사용하여 알킬화하였다.

15. 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시벤젠을 출발 물질로서 사용하였다.

16. 5-브로모-4-클로로-6-메틸피리미딘을 나트륨 메톡사이드와 반응시켜 5-브로모-4-메톡시-6-메틸피리미딘을 제조하였다.

17. 화합물 C60을 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-온과 반응시켜 필수적인 5-브로모-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진을 제조하였다.

18. 실시예 18을 적절한 아민으로 처리하였다.

19. 5-브로모-4-클로로-6-메틸피리미딘을 테트라-n-부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 필수적인 5-브로모-6-메틸피리미딘-4-카보니트릴을 제조하였다.

20. 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AD-H, 5 μm; 용리액: 3:1 이산화탄소/프로판올)를 사용하여 이의 성분인 아트로프거울상이성질체로 분리하였다. 용리 화합물은 실시예 83이었고, 제 2 용리 아트로프거울상이성질체는 실시예 82이었다.

21. 5-브로모-4-클로로-6-메틸피리미딘-2-아민을 아세토니트릴 및 N,N-다이메틸포름아미드의 혼합물 중 테트라에틸암모늄 시아나이드 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄과 반응시켜 필수적인 2-아미노-5-브로모-6-메틸피리미딘-4-카보니트릴을 제조할 수 있다.

22. 팔라듐(II) 아세테이트, 트라이사이클로헥실포스핀 및 칼륨 포스페이트의 존재하에 2,3-다이브로모피리딘을 사이클로프로필보론산과 100℃에서 반응시켜 요구된 3-브로모-2-사이클로프로필피리딘을 제조하였다.

23. 나트륨 하이드라이드 및 메틸 요오다이드를 사용하여 5-브로모-4-메틸-1H-이미다졸을 메틸화하여 필수적인 5-브로모-1,4-다이메틸-1H-이미다졸을 제조할 수 있다.

24. (4-메톡시-2,6-다이메틸페닐)보론산을 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)포스판에 의해 매개된 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘과 스즈키 반응시킨 후, 메틸 에터를 절단하여 필수적인 페놀을 수득하였다.

25. 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 키랄셀(Chiralcel) AS, 20 μm; 이동상 7:3 이산화탄소/(메탄올 함유 0.2% 다이에틸아민)]로 분리하여 실시예 19를 수득하였다. 이 실시예는 컬럼으로부터의 제 2 용리 아트로프거울상이성질체이었다.

26. 이는 각주 25에 기재된 분리로부터의 제 1 용리 아트로프거울상이성질체이었다.

27. 화합물 C4를 수성 클로로아세트알데하이드로 2 시간 동안 환류 가열하여 8-브로모-5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진을 수득하였다. 이 중간체와 메탄올 중 나트륨 메톡사이드를 반응시켜 실시예 107을 수득하였다.

28. 각주 27로부터의 8-브로모 중간체를 이용하여 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 및 칼륨 카보네이트의 존재하에 트라이메틸보록신과 반응시켜 실시예 109를 수득하였다.

29. 클로로아세트알데하이드를 2-아미노-5-메틸피리미딘-4-올과 반응시켜 6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-5-올 및 6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-올의 혼합물을 수득하고, 이를 이용하여 인 옥시클로라이드와 반응시켜 5-클로로-6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 및 7-클로로-6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 화합물 C2과 반응시켜 실시예 110 및 111의 분리가능한 혼합물을 수득하였다. 이후 상기 2개 화합물의 구조를 분리된 중간체 6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-5-올 및 6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-올 상에서 수행하는 NOE 연구를 사용하여 부여하였다.

30. 각주 27로부터의 8-브로모 중간체를 이용하여 팔라듐(II) 아세테이트, 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-다이일비스(다이페닐포스판) 및 세슘 카보네이트의 존재하에, 120℃에서 2 시간 동안 3급-부틸 카바메이트와 반응시켜 실시예 112를 수득하였다.

31. 실시예 17, 단계 3의 일반적인 방법을 사용하여 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘 및 4-브로모-3,5-다이플루오로페놀로부터 필수적인 4-(4-브로모-3,5-다이플루오로페녹시)푸로[3,2-c]피리딘을 제조하였다.

32. 실시예 11을 하이드라진과 반응시켰다. 생성된 4-[4-(3-하이드라진일-5-메틸피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘을 1,1'-카본일다이이미다졸로 환화시켜 생성물을 수득하였다.

33. 실시예 117을, 제조예 P8의 과메틸화된 오염물로부터 유도된 실시예 120 및 121의 합성 동안 부산물로서 단리하였다.

34. 실시예 82의 라세믹 버전을 에탄올 중 수성 나트륨 하이드록사이드로 가수분해하여 생성물을 수득하였다.

35. 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 용리액: 3:1 이산화탄소/메탄올)를 통해 라세믹 생성물을 분리하였다. 실시예 121을 먼저 용리한 후, 실시예 120을 용리하였다.

36. (2-클로로-5-메톡시페닐)아세토니트릴(문헌[C. Pierre and O. Baudoin, Org. Lett. 2011, 13, 1816-1819] 참조)을 나트륨 하이드라이드 및 메틸 요오다이드를 사용하여 다이메틸화하여 2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴을 수득할 수 있다. 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘과 스즈키 반응한 후 메틸 에터를 에탄티올의 나트륨 염으로 절단하여 필수적인 2-[5-하이드록시-2-(4-메틸피리미딘-5-일)페닐]-2-메틸프로판니트릴을 수득하였다. 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 트라이사이클로헥실포스핀 및 세슘 카보네이트에 의해 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘과의 반응을 매개하였다.

37. 화합물 C24를 1-메틸우레아 및 p-톨루엔설폰산과 반응시켜 생성물을 수득하였다.

38. 보호기를 메탄올 중 수소 클로라이드의 용액으로 최종 단계에서 제거하였다.

39. HPLC 조건: 컬럼: 악퀴티(Acquity) HSS T3, 2.1 x 50 mm, 1.8 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 1.6 분간에 걸쳐서 5.0% 내지 98% B; 유속: 1.3 mL/분.

40. 1-플루오로-2-메톡시-4-메틸벤젠을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 필수적인 1-브로모-5-플루오로-4-메톡시-2-메틸벤젠을 수득하였다.

41. 이 경우에, 니트로 기의 아닐린으로의 환원은 에탄올 및 메탄올의 1:1 혼합물 중 탄소상 팔라듐으로 수소화하여 수행하였다. 최종 커플링 반응은 팔라듐 공급원으로서 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)을 이용하였다.

42. 조질 대사물질 혼합물을 먼저 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 톨루엔 중 10% 2-프로판올)로 정제한 후, HPLC 분리(컬럼: 크로마실(Kromasil) C18, 10 μm; 용리액: 3:2 메탄올/물)에 이용하였다. 생성물 분획을 진공에서 농축하고, 수성 잔사를 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다.

43. 라세믹 생성물을 HPLC(컬럼: 페노메넥스 룩스(페노메넥스 Lux) 셀룰로스-3, 5 μm; 구배: 헵탄 중 5% 내지 95% 에탄올)를 통해 아트로프거울상이성질체로 분리하였다. 제 1 용리 아트로프거울상이성질체는 이 실시예의 화합물이다.

44. 화합물 C2를 4-클로로-5-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온(이는 문헌[B. Dyck et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 3753-3756]에 따라 제조될 수 있음)과 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 및 세슘 카보네이트의 존재하에 커플링하였다. 생성된 4-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-5-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온을 실시예 10, 11 및 12의 방법을 사용하여 생성물로 전환하였다. 라세믹 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AS-H, 5 μm; 용리액: 3:1 이산화탄소/메탄올)를 사용하여 이의 성분인 아트로프거울상이성질체로 분리하였다. 실시예 135는 제 1 용리 아트로프거울상이성질체이었다.

45. 화합물 C68의 메틸 에터를 보론 트라이브로마이드로 절단하여 필수적인 6-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-5-메틸피라진-2-올을 수득하였다.

46. 2-아미노-6-브로모피리딘-3-올을 클로로아세트알데하이드와 반응시킨 후, 벤질 클로로메틸 에터로 보호하여 필수적인 8-[(벤질옥시)메톡시]-5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘을 수득하였다.

47. 실시예 12를 과산화수소 및 무수 말레산과 반응시켜 4-[4-(3,5-다이메틸-2-옥시도피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘 및 4-[4-(3,5-다이메틸-1-옥시도피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘의 거친 1:1 혼합물을 수득하였다.

48. 실시예 6의 일반적인 방법을 사용한 후 메틸 에터를 절단하여 (2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)보론산 및 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘으로부터 4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-2,5-다이플루오로페놀을 제조하였다.

49. 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대한 일반적인 절차에 따라 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘을 (2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)보론산과 반응시켰다. 생성된 5-(2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐)-4,6-다이메틸피리미딘을 보론 트라이브로마이드로 탈보호하여 필수적인 4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-2,3-다이플루오로페놀을 수득하였다.

50. 라세믹 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AS-H, 5 μm; 용리액: 4:1 이산화탄소/메탄올)를 통해 분리하였다. 실시예 143을 먼저 용리한 후, 실시예 142를 용리하였다.

51. 출발 물질 4-브로모-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온을 문헌[C. Aciro et al., PCT Int. Appl.(2010)] 및 WO 2010131147 A1(2010년 11월 18일자)에 따라 제조하였다.

52. 2-아미노-5-메틸피리미딘-4-올을 클로로아세트알데하이드와 반응시켜 6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-5-올을 수득하고; 이를 인 옥시클로라이드로 염소화하여 필수적인 5-클로로-6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘을 수득하였다.

53. 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AD-H, 5 μm; 용리액: 65:35 이산화탄소/에탄올)를 사용하여 키랄 분리를 수행하였다.

54. 키랄팩 AD-H 분석 시[5 μm, 초임계 유체 크로마토그래피; 구배: 이산화탄소 중 5% 내지 40%(에탄올 함유 0.05% 다이에틸아민)], 실시예 147을 먼저 용리한 후, 실시예 146을 용리하였다.

55. 실시예 152를 인 옥시클로라이드와 반응시킨 후, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드로 대체하여 이 실시예를 수득하였다.

56. 실시예 11을 다이메틸아민 및 나트륨 카보네이트와 반응시켜 생성물을 수득하였다.

57. 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘-2-올을 이의 트라이이소프로필실릴 에터로서 탈보호하고, 스즈키 반응에 사용하였다.

58. 이 경우에, 칼륨 포스페이트를 사용하였고, 메틸보론산과의 반응에 대한 촉매는 비스(트라이-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)이었다. 실시예 11을 탈염소화하여 실시예 154를 야기하였다.

59. 스즈키 반응에 사용된 촉매는 실시예 10, 단계 3의 합성 동안 사용된 것과 동일하다.

60. 실시예 11을 에탄올 중 나트륨 에톡사이드와 반응시켜 생성물을 합성하였다.

61. 실시예 10의 조건을 사용하여 스즈키 반응을 수행하였다. 커플링 파트너인 8-클로로-5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)퀴놀린을 하기 방식으로 합성하였다: 2-클로로-5-메톡시아닐린을 프로판-1,2,3-트라이올과 스크라업(Skraup) 반응시켜 8-클로로-5-메톡시퀴놀린을 수득하고, 이를 수성 브롬화수소산으로 탈메틸화하였다. 이어서, 생성된 8-클로로퀴놀린-5-올을 다이메틸 설폭사이드 중 세슘 카보네이트를 사용하여 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘과 반응시켰다.

62. 실시예 134를 리튬 브로마이드, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 및 메틸 요오다이드와 반응시켜 생성물을 수득하였다.

63. 이 경우에, 촉매로서 [2'-(아자니딜-κN)바이페닐-2-일-κC₂](클로로){다이사이클로헥실[2',4',6'-트라이(프로판-2-일)바이페닐-2-일]-λ⁵-포스판일}팔라듐을 사용하여 제 1 단계를 수행하였다.

64. 6-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 커플링 파트너로서 사용하였다.

65. 문헌[P. Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1345-1348]에 따라 필수적인 5-브로모-6-메톡시이소퀴놀린을 제조할 수 있다.

66. 이 경우에, 화합물 C17을 나트륨 메톡사이드와 반응킨 후 스즈키 반응시켜 4-클로로-5-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다.

67. HPLC 조건. 컬럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 4.0 분간에 걸쳐서 5.0% 내지 95% B; 유속: 2 mL/분.

68. 문헌[B. Elman, Tetrahedron 1985, 41, 4941-4948]의 방법을 통해 3-브로모-4-메틸피리딘의 N-옥사이드로부터 필수적인 3-브로모-4-메틸피리딘-2-카보니트릴을 제조할 수 있다.

69. 화합물 C67을 하이드라진카복스아미드와 환화시킨 후, 메틸 에터의 보론 트라이브로마이드-매개된 절단을 수행하여 5-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-메틸-1,2,4-트라이아진-3(2H)-온을 수득하였다.

70. 실시예 72를 2-브로모에틸 메틸 에터 및 세슘 카보네이트와 반응시켰다.

71. 에탄올 중 나트륨 에톡사이드로 처리하여 5-브로모-4-클로로-6-메틸피리미딘으로부터 필수적인 5-브로모-4-에톡시-6-메틸피리미딘을 제조하였다.

72. HPLC 조건. 컬럼: 엑스브릿지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 암모늄 하이드록사이드; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 3.4 분간에 걸쳐서 5% 내지 100% B; 유속: 0.8 mL/분.

73. 4-[4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘을 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산과 반응시켰다.

74. 이 경우에, 최종 반응을 메탄올에서 수행하였다.

75. 화합물 C4를 클로로아세트알데하이드와 반응시켜 8-브로모-5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진으로 전환하였다. 이후 칼륨 시아나이드 및 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸(18-크라운-6)과 반응시켜 생성물을 수득하였다.

76. 실시예 16을 N,N-다이이소프로필에틸아민의 존재하에 에톡시아세트산 및 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸리늄 클로라이드(DMC)로 반응시켜 생성물로 전환하였다.

77. 4-브로모-3-메틸페놀 대신에 4-브로모-3-클로로페놀을 사용하여, 중간체 4-[3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘을 실시예 1의 방법을 사용하여 합성하였다.

[표 2]

실시예 209 내지 214

1. 표 1의 각주 22에 기재된 조건을 사용하여 화합물 C40을 사이클로프로필보론산과의 스즈키 반응에 이용하였다.

2. HPLC 조건. 컬럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 4.0 분간에 걸쳐서 5.0% 내지 95% B, 선형; 유속: 2 mL/분.

3. N,N-다이메틸포름아미드 중 구리(I) 시아나이드를 사용하여, 브로마이드를 시아노 기로 대체하여 최종 단계로서 수행하였다.

4. 보호기를 메탄올 중 수소 클로라이드의 용액으로 최종 단계에서 제거하였다.

5. 필요한 5-(4-하이드록시페닐)-4,6-다이메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온을 하기 방식으로 제조하였다: (4-{[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}페닐)보론산 및 2,4-다이메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로푸란-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트(C48)를 실시예 27에 따라 반응시켜 4-(4-{[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시}페닐)-3,5-다이메틸푸란-2(5H)-온을 수득하였다. 실릴 보호기를 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 제거하고, 벤질 보호기로 대체하여 4-[4-(벤질옥시)페닐]-3,5-다이메틸푸란-2(5H)-온을 수득하였다. 이를 산소와의 반응에 이용한 후, 실시예 27에 기재된 바와 같이 하이드라진과의 반응에 이용하여 5-[4-(벤질옥시)페닐]-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. 실시예 10에서와 같이 3,4-다이하이드로-2H-피란으로 질소 보호한 후, 벤질 기로 가수소분해하여 필수적인 페놀을 수득하였다.

6. 실시예 211에서 테트라하이드로피란 보호기의 산성 제거 이전에, 브로민을 N,N-다이메틸포름아미드 중 구리(I) 시아나이드를 사용하여 시아노 기로 대체하였다. 보호기를 제거하여 실시예 212를 수득하였다.

7. 필수적인 6-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1,5-다이메틸피라진-2(1H)-온을 하기 방식으로 제조하였다: (4-메톡시-2-메틸페닐)보론산과 2-브로모-3-메틸피라진 사이에 스즈키 반응시켜 2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-메틸피라진을 수득하였다. N-옥사이드의 형성 및 무수 아세트산으로의 재배열(문헌[Ohta et al., J. Het. Chem. 1985, 19, 465-473] 참조) 후, 생성된 6-(4-메톡시-2-메틸페닐)-5-메틸피라진-2-올을 N-메틸화한 후, 보론 트라이브로마이드로 탈보호하였다.

8. 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)페놀을 실시예 6의 방법을 사용하여 (4-하이드록시페닐)보론산 및 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 제조하였다.

9. HPLC 조건. 컬럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 4.0 분간에 걸쳐서 15.0% 내지 95% B, 선형; 유속: 2 mL/분.

10. 이 경우에, 항온처리를 24 내지 96 시간 대신에 2.25 시간 동안 수행하였다

11. 실시예 124를 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AD-H, 5 μm; 용리액: 7:3 이산화탄소/프로판올)를 통해 이의 성분인 아트로프거울상이성질체로 분리하였다. 제 2 용리 거울상이성질체[(-)-6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피리미딘-2(1H)-온]를 생체 변환에 사용하였다. 조질 생체 변환 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 70% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하였다.

12. 초임계 유체 크로마토그래피 조건. 컬럼: 페노메넥스(Phenomenex) 셀룰로스-4, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 용리액: 55:45 이산화탄소/메탄올; 유속 2.5 mL/분.

실시예 216: 6-[4-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-1,5- 다이메틸피리미딘 -2,4(1H,3H)-다이온, 트라이플루오로아세테이트 염(216)

단계 1. 6-아미노-1,5-다이메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 하이드로클로라이드 염(C87)의 합성

1-메틸우레아(98%, 8.26 g, 109 mmol) 및 에틸 2-시아노프로판오에이트(95%, 13.2 mL, 99.6 mmol)를 메탄올(75 mL)에 용해하고, 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 중량% 용액, 27 mL, 120 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 메탄올 벌크를 제거하였다. 이후 용매를 아세토니트릴(3 x 50 mL)의 반복 첨가 후 진공에서 농축하여 교환하였다. 생성된 고체를 아세토니트릴(100 mL) 및 물(100 mL)에 용해하고, pH가 대략 2에 도달할 때까지 6 M 수성 염산을 첨가하였다. 이 산성화 동안, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과로 수집하고 3급-부틸 메틸 에터로 세척하여, 생성물 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 15.2 g, 79.3 mmol, 80%. LCMS m/z 156.3[M+H]. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.37(br s, 1H), 6.39(br s, 2H), 3.22(s, 3H), 1.67(s, 3H).

단계 2. 6-브로모-1,5-다이메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(C88)의 합성

아세토니트릴 및 물의 1:1 혼합물(60 mL)을 6-아미노-1,5-다이메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 하이드로클로라이드 염(C87)(5.00 g, 26.1 mmol), 나트륨 니트라이트(98%, 2.76 g, 39.2 mmol) 및 구리(II) 브로마이드(99%, 11.8 g, 52.3 mmol)의 혼합물에 첨가하고{주의: 거품 및 약간의 발열이 관찰됨}, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 수성 황산(1 N, 100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시, 침전물이 형성되었고, 이를 여과를 통해 단리하고 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 고체로서 생성물(3.65 g)을 수득하였다. 더 많은 침전물이 관찰되는 동안 여액을 진공에서 이의 원래 용량의 약 25%까지 농축하였다. 여과하고 이 고체를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 추가 생성물(0.60 g)을 수득하였다. 총 수율: 4.25 g, 19.4 mmol, 74%. LCMS m/z 219.0, 221.0[M+H]. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.58(br s, 1H), 3.45(s, 3H), 1.93(s, 3H).

단계 3. 6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-1,5-다이메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 트라이플루오로아세테이트 염(216)의 합성

6-브로모-1,5-다이메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(C88)(78.0 mg, 0.356 mmol), 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘(C52)(60.0 mg, 0.178 mmol), 칼륨 카보네이트(99%, 74.5 mg, 0.534 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(99%, 10.5 mg, 0.0090 mmol)을 에탄올(5 mL)에서 합하고 80℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1.0 M 수성 염산을 첨가하여 약간 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 75% 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제한 후 역상 HPLC(컬럼: 워터스 선파이어 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 20% 내지 100% B)로 정제하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 20 mg, 0.057 mmol, 32%. LCMS m/z 350.0[M+H]. ¹H NMR(600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.51(br d, J=5.9 Hz, 1H), 7.42(br AB 사중항, J_AB=8.8 Hz, Δν_AB=16.7 Hz, 4H), 7.08(dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 2.94(s, 3H), 1.55(s, 3H).

실시예 AA: 인간 D1 수용체 결합 분석 및 데이터

본원에 기재된 화합물의 친화성을 문헌[Ryman-Rasmussen et al., "Differential activation of adenylate cyclase and receptor internalization by novel dopamine D1 receptor agonists", Molecular Pharmacology 68(4):1039-1048 (2005)]에 기재된 것과 유사한 경쟁 결합 분석으로 측정하였다. 이 방사선리간드 결합 분석은 [³H]-SCH23390인 방사선 D1 리간드를 사용하여 D1 수용체에 결합하는 경우 방사선리간드와 비교하여 시험 화합물의 능력을 평가하였다.

D1 결합 분석을 과발현 LTK 인간 세포주를 사용하여 수행하였다. 기본 분석 파라미터를 측정하기 위해, 리간드 농도를 [³H]-SCH23390에 대하여 Kd가 1.3 nM인 것으로 발견되는 포화 결합 연구로 측정하였다. 조직 농도 곡선 연구로부터, 조직의 최적량은 0.5 nM의 [³H]-SCH23390을 사용하여 96 웰 플레이트 당 1.75 mg/mL인 것으로 측정하였다. 이러한 리간드 및 조직 농도를 시간 코스 연구에 사용하여 결합에 대한 선형 및 평형 조건을 측정하였다. 37℃에서 30분 내에 조직의 명시된 양과 평형 상태로 결합하였다. 이러한 파라미터로부터, K_i 값을 폴리트론(Polytron)을 사용하여 2.0 mM MgCl₂를 함유하는 50 mM 트리스(4℃에서 pH 7.4)에서 각각의 종에 대하여 조직의 명시된 양을 균일화함으로써 측정하고, 40,000 x g에서 10 분 동안 원심분리로 회전시켰다. 펠렛을 분석 완충액[4 mM MgSO₄ 및 0.5 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스(실온에서 pH 7.4)]에 재현탁하였다. 250 μL의 최종 용량에 시험 약물(2.5 μL) 및 0.5 nM[³H]-SCH23390(50 μL)을 함유하는 96-웰 플레이트에 조직(200 μ)을 첨가하여 항온처리를 개시하였다. D1 길항제인 (+)-부타클라몰(10 μM)의 포화 농도의 존재하에 방사선리간드 결합에 의해 비특이적 결합을 측정하였다. 37℃에서 30 분의 항온 처리 기간 후, 분석 샘플을 유니필터-96 GF/B PEI-코팅된 필터 플레이트를 통해 신속하게 여과하고 50 mM 트리스 완충액(4℃에서 pH 7.4)으로 헹궜다. 이컬럼(Ecolume) 중 필터플레이트의 액체 섬과 계수에 의해 막 결합된 [³H]-SCH23390 수준을 측정하였다. 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)을 사용하여 농도-반응 데이터의 선형 회귀에 의해 IC₅₀ 값(특이적 결합의 50% 억제가 발생하는 농도)을 계산하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 수학식에 따라 K_i 값을 계산하였다.

상기 식에서,

[L]은 자유 방사선리간드의 농도이고, K_d는 D1 수용체에 대한 방사선리간드의 해리 상수([³H]-SCH23390에 대하여 1.3 nM)이다.

실시예 BB: D1 cAMP HTRF 분석 및 데이터

본원에 기재되고 사용된 D1 cAMP(사이클릭 아데노신 모노포스페이트) HTRF(균질 시간 분해 형광) 분석은 XL-665로 표지된 cAMP와 세포에 의해 생성된 천연 cAMP 사이의 경쟁적인 면역분석이다. 이 분석은 D1을 작용화하기 위한(부분적으로 작용화하는 것을 포함) 시험 화합물의 능력을 측정하기 위해 사용된다. Mab 항cAMP 표지된 크립테이트(Cryptate)는 추적자(tracer)를 가시화한다. 최대 신호는 기증자(Eu-크립테이트) 및 수용자(XL665) 개체의 근접성으로 인해 자유 cAMP를 함유하지 않는 경우 달성된다. 따라서, 신호는 샘플에서 cAMP의 농도에 반비례한다. 시간 분해 및 비율척도 측정(em 665 nm/em 620 nm)은 매질의 개입을 최소화한다. cAMP HTRF 분석은 예를 들면, 시스바이오 바이오어세이 아이비 그룹(Cisbio Bioassay, IBA group)으로부터 시판중이다.

재료 및 방법

재료: cAMP 다이내믹 키트를 시스바이오 인터내셔날(Cisbio International)로부터 수득하였다(시스바이오 62AM4PEJ). 분석 첨가를 위해 멀티드롭 콤비[Multidrop Combi, 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)]를 사용하였다. 엔비젼[Envision, 퍼킨엘머(PerkinElmer)] 판독기를 사용하여 HTRF를 판독하였다.

세포 배양: HEK293T/hD1#1 안정한 세포주를 내부적으로 구축하였다[화이자 안 아보(Pfizer Ann Arbor)]. 세포는 37℃ 및 5% CO₂에서 고 글루코스 DMEM[인비트로겐(Invitrogen) 11995-065], 투석된 10% 소 태아 혈청(인비트로겐 26400-044), 1x MEM NEAA(인비트로겐 1140, 25 mM HEPES(인비트로겐 15630), 1x Pen/Strep(인비트로겐 15070-063) 및 500 μg/mL 제네티신[Genenticin(인비트로겐 10131-035)]을 함유하는 NuncT₅₀₀ 플라스크에서 부착 세포로서 성장하였다. 성장 후 72 또는 96 시간에, 세포를 DPBS로 헹구고 0.25% 트립신-EDTA를 첨가하여 세포를 제거하였다. 이어서, 매질을 첨가하고, 세포를 원심분리하고 매질을 제거하였다. 세포 펠렛을 세포 배양 동결 매질(인비트로겐 12648-056)에 4e7 세포/mL의 밀도로 재현탁하였다. 세포의 1 mL 분취액을 저온 바이알에 넣은 후 D1 HTRF 분석에 사용하기 위해 -80℃에서 동결시켰다.

D1 cAMP HTRF 분석 절차: 동결된 세포를 신속하게 녹이고, 따뜻한 매질(50 mL)에 재현탁하고 5 분 동안 방치시킨 후 실온에서 원심분리하였다(1000 rpm). 매질을 제거하고 세포 펠렛을 2e5 세포/mL를 생성하는 PBS/0.5 μM IBMX에 재현탁하였다. 멀티드롭 콤비를 사용하여, 5 μL 세포/웰을 이미 시험 화합물(5 μL)이 함유된 분석 플레이트[그라이너(Greiner) 784085]에 첨가하였다. 또한, 데이터 분석을 위해 화합물 대조군[5 μM 도파민(최종) 및 0.5% DMSO(최종)]을 모든 플레이트에 첨가하였다. 세포 및 화합물을 실온에서 30 분 동안 항온처리하였다. cAMP-D2 및 항cAMP-트립테이트의 작동 용액을 시스바이오 지시에 따라 제조하였다. 멀티방울을 사용하여, cAMP-D2 작동 용액(5 μL)을 시험 화합물 및 세포를 함유하는 분석 플레이트에 첨가하였다. 멀티드롭을 사용하여, 항cAMP-크립테이트 작동 용액(5 μL)을 시험 화합물, 세포 및 cAMP-D2를 함유하는 분석 플레이트에 첨가하였다. 분석 플레이트를 1 시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 분석 플레이트를 시스바이오 권장 설정을 사용하여 엔비젼 플레이트 판독기에서 판독하였다. cAMP 표준 곡선을 시스바이오 키트에 제공된 cAMP 스톡 용액을 사용하여 생성하였다.

데이터 분석: 데이터 분석을 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 효과율(%)을 화합물 대조군으로부터 계산하였다. 비 EC₅₀을 엔비젼 판독기로부터 원 비율 데이터를 사용하여 측정하였다. cAMP 표준 곡선을 분석 프로그램에 사용하여 원 비율 데이터로부터 cAMP 농도를 측정하였다. 계산된 cAMP 데이터를 사용하여 cAMP EC₅₀을 측정하였다.

[표 3]

실시예 1 내지 216에 대한 생물학적 데이터

a. 값은 5개 이상의 측정치의 기하 평균을 나타낸다.

b. 값은 7 내지 15개 측정치의 기하 평균을 나타낸다.

c. 측정되지 않았다.

d. 값은 단일 측정을 나타낸다.

실시예 CC: D1R 돌연변이체 연구

본 발명의 D1 작용제가 결합하는 D1R의 14개 상이한 잠재적 결합 부위 잔기 돌연변이를 제조하여 더욱 명확하게 측정하였다. 일반적으로, 본 발명의 D1 작용제의 배수 변화 값은 공지된 카테콜 유도체 완전(또는 수퍼) D1 작용제 및 부분적인 작용제의 값과 비교하였을 때 매우 우수한 배열을 갖지만, 14개 잔기 중 4개(Ser188, Ser198, Ser202 및 Asp103)는 통계적으로 유의한 편차를 보이고, 대표적인 결과를 본원에 제시하였다.

인간 도파민 D1 수용체 작용제 활성을 시스바이오 다이내믹 3'-5'-사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 검출 키트(시스바이오 인터내셔날 62AM4PEJ)를 사용하여 측정하였다. cAMP를 천연 cAMP와 염료 d2로 표지된 cAMP 사이의 균일한 시간 분해 형광(HTRF) 경쟁적 면역분석을 사용하여 측정하였다.

크립테이트 표지된 단클론 항cAMP 항체를 표지된 cAMP와 결합하였다. 유로퓸크립테이트 기증자를 첨가하고, d2 수용자에 대한 에너지 전송을 측정하였다. 최대 신호는 Eu-크립테이트 기증자 및 d2 수용자 개체의 근접성으로 인해 샘플이 자유 cAMP를 함유하지 않는 경우 달성된다. 따라서, 신호는 샘플에서 천연 cAMP의 농도에 반비례한다. 시간 용해 및 비율척도 측정(em 665 nm/em 620 nm)을 수득하고, 이어서 표준 곡선을 사용하여 cAMP 농도로 전환하였다. 모든 cAMP 실험을 500 nM IBMX의 존재하에 수행하여 포스포다이에스터라아제(PDE) 활성을 억제하였다.

cAMP 표준 곡선을 시스바이오 cAMP 검출 키트에 제공된 cAMP를 사용하여 생성하였다. 표준 곡선의 제조는 다음과 같다: (1) 듀벨코 포스페이트 완충 염수(PBS, 시그마로부터 구입, 카탈로그 번호 D8537)에서 2848 nM cAMP 스톡 용액을 제조하고, 이 스톡 용액을 분취하고(40 μl/바이알) -20℃에서 동결시켰다. (2) 분석 일에, PBS(40 μl)를 96-웰 화합물 플레이트[코스타(Costar), 카탈로그 번호 3357]의 2개 컬럼에 첨가하였다. (2) 분석 일에, 2848 nM cAMP 스톡 용액(40 μl)을 첫번째 웰로 옮기고, PBS(40 μl)와 혼합하고(도면 참조), 이어서 높은 농도에서 낮은 농도로 40 μl를 옮겨 16 pt 2배 희석을 제조하였다. (3) 10 μl/웰의 cAMP 용액을 분석 플레이트에 수동으로 옮겼다(3회).

안정한 HEK293T 세포 발현 hD1R(야생형 또는 이의 돌연변이체)을 37℃ 및 5% CO₂로 고 글루코스 DMEM(인비트로겐 11995-065), 투석된 10% 소 태아 혈청(인비트로겐 26400-044), 1X MEM NEAA(인비트로겐 1140), 25 mM HEPES(인비트로겐 15630), 1X 페니실린/스트렙토마이신(인비트로겐 15070-063) 및 500 μg/mL 제넨티신(인비트로겐 10131-035) 중에서 성장시켰다. 시딩 후 72 내지 96 시간에, 세포를 포스페이트 완충 염수로 헹구고 0.25% 트립신-EDTA를 첨가하여 세포를 제거하였다. 이어서, 매질을 첨가하고 세포를 원심 분리하고 매질을 제거하였다. 세포 펠렛을 세포 배양 동결 배지(인비트로겐 12648-056)에 40,000만 세포/mL의 밀도로 재현탁하였다. 세포의 1 mL 분취액을 동결-바이알로 제조하고, hD1(또는 이의 돌연변이체) HTRF cAMP 분석에 사용하기 위해 -80℃에서 동결시켰다.

동결된 세포를 신속하게 녹이고, 따뜻한 매질에 재현탁하고 5 분 동안 방치시킨 후 실온에서 원심분리하였다(1000 rpm). 매질을 제거하고 세포 펠렛을 500 nM IBMX를 함유하는 PBS에 재현탁하였다. 멀티드롭 콤비(써모 사이언티픽)를 사용하여, 약 1000 세포/웰의 세포 밀도에서 5 μL 세포/웰을 시험 화합물(5 μL)을 함유하는 분석 플레이트(그라이너 784085)에 첨가하였다. 정확한 세포 밀도는 표준 곡선에 대한 cAMP 농도에 따라 달라질 수 있다. 각각의 플레이트는 5 μM 도파민(최종 농도)의 양성 대조군 및 0.5% DMSO(최종 농도)의 음성 대조군을 함유하였다. 세포 및 화합물을 실온에서 30 분 동안 항온처리하였다. cAMP-d2 및 항cAMP크립테이트의 작동 용액을 시스바이오 지시에 따라 제조하였다. 멀티드롭 콤비를 사용하여, cAMP-d2 작동 용액(5 μL)을 시험 화합물 및 세포를 함유하는 분석 플레이트에 첨가하였다. 멀티드롭 콤비를 사용하여, 항cAMP-크립테이트 작동 용액(5 μL)을 시험 화합물, 세포 및 cAMP-d2를 함유하는 분석 플레이트에 첨가하였다. 분석 플레이트를 1 시간 동안 실온에서 항온처리한 후, 시스바이오 추천 설정을 사용하여 엔비젼 플레이트 판독기(퍼킨엘머)를 사용하여 판독하였다. cAMP 표준 곡선을 시스바이오 키트에 제공된 cAMP 스톡 용액을 사용하여 생성한 후, cAMP 농도에 대한 원 비율 데이터로 전환하기 위해 사용하였다. EC₅₀ 값을 로지스틱 4 파라미터 맞춤 모델을 사용하여 측정하였다. 각각의 곡선에 대한 효능%를 맞춰진 곡선의 최대 점근선으로 측정하고, 각각의 플레이트에서 양성 대조군(5 μM 도파민)에 의해 생성된 최대 반응률(%)로서 나타내었다.

(pcDNA3.1+에서) 야생형 3xHA-h D1 발현 구축물을 미조리 에스앤티 cDNA 리소스 센터(Missouri S&T cDNA Resource Center)로부터 수득하였다. 여러 돌연변이를 돌연변이생성 방법(예를 들면, 스트라타진 퀵 체인지(Stratagene Quick Change) 돌연변이생성 키트)을 사용하여 생성하였다. 모든 돌연변이를 시퀀싱을 통해 확인하였다. 야생형 및 돌연변이체를 발현하는 HEK293 세포를 프리스타일(Freestyle) HEK 293F 세포(인비트로겐)에서 일시적인 형질감염(48 시간)을 통해 제조하였다(cAMP 분석용). 데이터 지점 당 사용된 세포/페이트스의 수는 웨스턴 블롯 분석을 통해 측정된 상대적인 발현 수준에 기초한다.

D1R WT는 야생형을 지칭한다. 여러 돌연변이체는 D1의 계산적 상동 모델에 근거하여 고안되었고, 돌연변이체 넘버링은 종래 출간된 문헌에 기재된 것과 일치한다. 예를 들면, 문헌[N J Pollock, et.al, "Serine mutations in transmembrane V of the dopamine D1 receptor affect ligand interactions and receptor activation." J. Biol. Chem. 1992, 267[25], 17780-17786]을 참조한다. 돌연변이체는 1차 서열 및 3글자 아미노산 코드에서 이의 위치에 상응하는 수로 지정된다. 예를 들면, D103A 돌연변이체는 아미노산 알라닌(A)에 돌연변이된 1차 서열의 103번째 위치에서 아미노산 아스파르테이트(D)를 지칭하고; S188I 돌연변이체는 아미노산 이소류신(I)에 돌연변이된 1차 서열의 188번째 위치에서 아미노산 세린(S)을 지칭하고; S198A 돌연변이체는 아미노산 알라닌(A)에 돌연변이된 1차 서열의 198번째 위치에서 아미노산 세린(S)을 지칭한다.

상대적인 3xHA-hD1 돌연변이체 발현 수준은 웨스턴 블롯 분석에 의해 야생형 hD1 수준으로 표준화된다. 일시적으로 형질감염된 HEK293 세포의 가용성 RIPA 용해물은, 세포를 4℃에서 30 분 동안 프로테아제 및 포스파타아제 억제제[피어스(Pierce)]를 갖는 RIPA 완충액(시그마)에서 용해하여 제조하였다. 총 가용성 RIPA 용해물의 당량(BCA 총 단백질 분석에 의해 측정됨, 피어스)을 SDS-PAGE에서 실행하고, 니트로셀룰로스로 옮기고, 항HA 뿐만 아니라 항GAPDH 항체(시그마)로 침지하였다. 총 돌연변이 hD1 HA 면역반응성을 GAPDH 면역반응성(HA/GAPDH)에 대하여 정량화하고, 최종적으로 리코르/오디세이(LiCor/Odyssey) 소프트웨어를 사용하여 야생형 3xHA-hD1(HA/GAPDH)로 표준화하였다. 야생형과 비교하여 상대적인 HA/GAPDH 비에 기초하여, 세포 페이스트 또는 세포 수/웰의 상대량을 각 돌연변이체의 발현 수준에 대하여 조절하였다.

cAMP 분석의 첫번째 실행을 수행하였다. 첫번째 실행으로부터, 표준 곡선의 (작용제에 대한) 선형 범위(범위는 시스바이오에 의해 제공됨)의 각각의 상한치에서 결과를 측정하였고, 이는 첫번째 실행이 높은 밀도의 세포/웰에서 있음을 나타낸다. 전형적으로, 높은 밀도의 세포/웰 실행(선형 범위 내)은 낮은 발현 또는 낮은 활성을 갖는 돌연변이체에 적합하지만, 높은 활성/발현 돌연변이체에 적합하지 않다. 표 4는 cAMP 분석의 첫번째 실행에서 EC₅₀ 데이터를 나타낸다. cAMP분석의 두번째 실행을 수행하였다. 표준 곡선과의 비교에 따라, 결과가 표준 곡선의 (작용제에 대한) 선형 범위의 하단에서 존재하기 때문에 이 분석의 실행도 낮은 밀도의 세포/웰을 갖는다. 전형적으로, 낮은 밀도의 세포/웰(선형 범위 내)에서 분석은 높은 활성/발현 돌연변이체에 더욱 적합하지만, 낮은 발현/활성을 갖는 돌연변이체에 덜 적합하다. 표 5는 cAMP 분석의 두번째 실행에서 EC₅₀ 데이터를 나타낸다.

[표 4]

EC₅₀ 데이터(D1R의 고발현 수준)

[표 5]

EC₅₀ 데이터(D1R의 저발현 수준)

두 돌연변이 실행으로부터의 결과는, 많은 돌연변이체 수용체가 WT D1과 비교하였을 때 약한 활성(높은 EC₅₀ 값)을 가짐을 입증하였고, 이는 돌연변이된 측쇄를 갖는 수용체와 리간드 사이의 상호작용의 손실을 반영한다. 활성에 대한 측쇄 기여를 측정하기 위한 시도에서, 돌연변이체 수용체와 WT 수용체 사이의 이동의 정량화, 즉, 배수 변화 데이터를 수학식에 따라 계산하였다:

배수 변화 = EC₅₀(돌연변이체)/EC₅₀(WT).

배수 변화 데이터를 표 6에 나타내었다.

일반적으로, 대부분의 돌연변이체 D1 수용체의 분석은 낮은 세포/웰 변이체의 "키트-한정된" 선형 범위에서 값을 제공한다. 그러나, S198A는 낮은 세포/웰 실행에 대하여 불량한 결과를 제공한다. 2가지 실행에 걸쳐 각각의 시험된 돌연변이체에 대한 평균 배수 변화의 비교는, 배수 변화가 약 2.5의 인자에 의해 낮은 활성 실행에 더욱 확고함을 입증하였다. 이 인자는 모든 돌연변이체에 대한 실행 사이의 평균 로그(배수 변화) 값을 회귀함으로써 측정된다:

로그(배수 변화_낮음) = 0.3968 + 1.023 x 로그(배수 변화_높음). (R^2 = 0.92)

0.3968의 절편 값은 실행 사이의 약 2.5x 시스템적 차이를 반영한다.

도파민, 또 다른 카테콜-유도체 완전 D1 작용제(다이하이드렉시딘), 및 2개의 다른 카테콜-유도체 부분적인 D1 작용제(SKF-38393 및 SKF-77434)는 S188I 돌연변이체에 대하여 약 4.0보다 적은 배수 변화를 갖고, 이는 이들이 D1R의 Ser188 단위와 유의하게 상호작용하지 않음을 나타낸다. 대조적으로, 실시예 215 및 27(완전 D1 작용제) 및 실시예 24(부분적인 D1 작용제)는 S188I 돌연변이체에 대하여 약 7.0보다 큰 배수 변화를 갖고, 이는 이들이 D1R의 Ser188 단위와 유의하게 상호작용함을 나타낸다.

도파민 및 또 다른 카테콜-유도체 D1 완전 작용제(다이하이드렉시딘)는 S202A 돌연변이체에 대하여 약 70보다 큰 배수 변화를 갖고, 이는 이들이 D1R의 Ser202 단위와 유의하게 상호작용함을 나타낸다. 대조적으로, 실시예 215 및 27(완전 D1 작용제)은 S202A 돌연변이체에 대하여 약 4.0보다 적은 배수 변화를 갖고, 이는 D1R의 Ser202 단위와 유의하게 상호작용하지 않음을 나타낸다.

도파민 및 3개의 다른 카테콜-유도체 D1 작용제, 뿐만 아니라 실시예 215 및 27(완전 D1 작용제) 및 실시예 25(부분적인 D1 작용제)는 D103A 돌연변이체에 대하여 약 7.0보다 큰 배수 변화를 갖고, 이는 이들이 D1R의 Asp103 단위와 유의하게 상호작용함을 나타낸다. 평균적으로, (100, 150 또는 180보다 큰) 카테콜-유도체 작용제에 대한 배수 변화는 예를 들면, 실시예 215 및 27(완전 D1 작용제) 및 실시예 25(부분적인 D1 작용제)보다 훨씬 크고, 이는 D1R과 비카테콜 유도체인 실시예 215, 27 및 25 사이의 상호작용이 D1R과 카테콜-유도체 작용제 사이의 상호작용보다 덜 강함을 나타낸다.

도파민 및 3개의 다른 카테콜-유도체 D1 작용제, 뿐만 아니라 실시예 215 및 27(완전 D1 작용제) 및 실시예 25(부분적인 D1 작용제)는 S198A 돌연변이체에 대하여 약 7.0보다 큰 배수 변화를 갖고, 이는 이들이 D1R의 Ser198 단위와 유의하게 상호작용함을 나타낸다. 그러나, 평균적으로, 카테콜-유도체 작용제(도파민 및 다이하이드렉시딘, 둘다 30 또는 35보다 큼)에 대한 배수 변화는 실시예 215 및 27(완전 D1 작용제)보다 훨씬 크고, 이는 D1R과 비카테콜 유도체인 실시예 215 및 27 사이의 상호작용이 D1R과 카테콜-유도체 작용제 사이의 상호작용보다 덜 강함을 나타낸다.

각각의 시험 화합물의 내재 활성(%)[즉, 도파민에 관한 (최대 cAMP 농도에 의해 계산된) 최대 효능율(%)]을 실시예 BB에서와 같이 D1 cAMP HTRF 분석으로부터 cAMP 데이터를 사용하여 측정하였다.

[표 6]

배수 변화 값 및 내재 활성율(%)(내재 활성 데이터: 도파민과 비교하여 활성율(%))

^a이러한 배수 변화 값은 하기 수학식을 사용하여 변형되었다:

배수 변화 = 2.234 x (EC₅₀_돌연변이체/EC₅₀_WT).

상기 표 4 및 5에 나타낸 2개의 분석 실행 사이의 수용체 밀도의 차이를 수정하기 위해 상기 수정된 식을 수행하였다. 임의의 다른 배수 변화는 정의된 바와 같이 작용적 활성의 변화를 지칭한다: = EC₅₀(돌연변이체)/EC₅₀(WT).

실시예 DD : β- 아레스틴 막 모집 분석 및 TIRF 현미경 관찰

β-아레스틴의 모든 연구를 위해, 안정한 U2OS 세포주 동시 발현 인간 도파민 D1(D1A) 수용체 및 인간 β-아레스틴2-녹색 형광 융합 단백질(GFP)을 사용하였다. 이 세포주를 마크 지 카론 교수[Marc G. Caron, 미국 노스 캐롤라이나주 더럼 소재의 듀크 유니버시(Duke University)]로부터 수득하고 허가받았다. 안정한 U2OS 세포주는 이미징-기초 방법, 예컨대, 형광 현미경 관찰[미국특허 제 7,572,888 호 및 제 7,138,240호; 이 기법은 현재 트랜스플루오르(Transfluor) 분석(몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices), 미국 소재)으로서 공개됨]을 사용하여 GPCR 신호전달 및 GPCR-매개된 β-아레스틴 막 모집을 추정하기 위해 사용될 수 있는 β-아레스틴2-GFP의 형광 바이오센서를 제공한다. U2OS 세포를, 25 mM 글루코스 및 4 mM L-글루타민을 함유하고 10% 투석된 소 태아 혈청, 200 mg/mL 제네티신, 100 mg/mL 제오신 및 100 U/mL 페니실린/스트렙토마이신[모두 인비트로겐으로부터 입수가능]이 보충된 DMEM(인비트로겐)에서 항생체 선택하에 배양하고 37℃에서 5% 이산화탄소로 항온처리하였다. 10개 중 4개의 계대로부터의 세포를 이 실험에 사용하였다. 세포를 35 mm 유리 바닥 이미징 접시[마테크 코포레이션(Mattek Corp)]에서 성장시켰다. 세포를 무혈청 매질(SFM)에서 1 시간 동안 항온처리하고, 이후 10 분 동안 37℃에서 0.01% DMSO(대조용) 또는 SFM에 용해된 1 μM의 모든 시험 화합물로 처리한 후 4% 파라포름알데하이드/1x 포스페이트 완충 염수 용액으로 즉시 얼음에 고정시켰다.

총 내부 반사 형광 현미경 관찰(TIRFM)을 사용하였다. TIRFM은 세포 내의 플라즈마 막 및 좁은 영역을 시각화하여, 세포의 플라즈마 막에서 단백질, 예컨대 D1 수용체 및 모집된 β-아레스틴-GFP의 시각화 방식을 제공하는 현미경 관찰 기법이다(문헌[Yudowski GA, von Zastrow M. "Investigating G protein-coupled receptor endocytosis and trafficking by TIR-FM"; Methods in Molecular Biology. 2011;756:325-32] 참조). 모든 이미지를 TIRF 모듈이 장착된 제이스(Zeiss) PS.1 엘리라(Elyra) 초해상도 형광 현미경을 사용하여 포획하였다. 세포의 이미지를 TIRF 및 100x 유침용 대물렌즈를 사용하여 수득하고, 488 nm 여기 레이저로 제공하였다. 광학 노출 시간 및 레이저 파워를 최대 β-아레스틴-GFP 막 신호를 보이는 도파민 처리된 세포를 사용하여 측정하고, 동일한 습득 파라미터를 모든 세포 및 조건에 대하여 사용하였다. β-아레스틴-GFP 막 모집을 정량화하기 위해, 현미경 관찰 이미지로 개별적인 세포를 동정하고, 관심물의 다각형 영역을 이미지 분석 소프트웨어인 이미지제이(ImageJ; 문헌[Schneider CA, Rasband WS, Eliceiri KW. "NIH Image to ImageJ: 25 years of image analysis". Nature Methods. 2012;9(7):671-5])를 사용하여 각각의 세포에 대하여 추적하였다. β-아레스틴-GFP의 최대 플라즈마 막 신호를 보이는 도파민 처리된 세포를 평가하여 강도-기반 역치를 수립하였다. 값의 범위(10, 30, 60, 90 등)를 시험하고, 이 경우에 개별적인 β-아레스틴-GFP 반점을 동정할 수 있는 가장 낮은 가능한 역치인 60을 연속 분석을 위해 선택하였다. 모든 동정된 세포에 대하여 하위 이미지를 생성하고, 막 β-아레스틴-GFP 반점/세포의 총 수, 통합된 강도/세포, 및 총 면적/세포를 수립하였다. 개별적인 물체를 크기에 기초하여 여과하였다. 각각의 조건에 대하여 최소 60개 세포를 3개의 독립적인 세포 제조 및 실험을 통하여 분석하였다. 평균 막 β-아레스틴-GFP 강도/세포 및 반점 면적/세포를 측정하고 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 5.02를 사용하여 듀네트 시험후 분석과 함께 일방향 아노바(ANOVA)에 의해 통계적인 차이를 비교하였다.

U2OS 세포를 안정하게 발현하는 인간 D1 수용체 및 인간 β-아레스틴-GFP 단백질을 무혈청 매질(대조용) 중 0.01% DMSO 또는 1μM의 시험 화합물로 10 분 동안 처리하였다.

시험 화합물은 도파민, 다이하이드렉시딘, SKF-81297, SKF-38393, SKF-77434, 실시예 5(부분적인 작용제, 인간 D1R 대 도파민에서 70% 내재 활성), 실시예 9(완전 작용제, 인간 D1R 대 도파민에서 92% 내재 활성), 실시예 13(부분적인 작용제, 인간 D1R 대 도파민에서 58% 내재 활성), 및 실시예 25(완전 작용제, 인간 D1R 대 도파민에서 88% 내재 활성)를 포함한다. 각각의 시험 화합물의 내재 활성(%)[즉, 도파민에 관하여 (최대 cAMP 농도로 계산된) 최대 효능율(%)]을 실시예 BB에서와 같이 D1 cAMP HTRF 분석으로부터 cAMP 데이터를 사용하여 측정하였다.

세포를 즉시 고정하고, 세포의 플라즈마 막에 위치된 β-아레스틴-GFP를 총 내부 반사 형광 현미경 관찰(TIRFM)을 사용하여 측정하였다.

표 7 및 8은 총 강도/세포 및 총 면적/세포를 추정하기 위해 TIRFM을 사용하여 세포의 플라즈마 막에서 β-아레스틴-GFP 신호의 정량화를 열거하고; 비카테콜-유도체 D1 수용체 작용제(실시예 5, 9, 13 및 25)는 도파민에 대해 유의하게 감소된 플라즈마 막 β-아레스틴-GFP 총 강도 및 총 면적을 나타낸다. 모든 결과는 3개의 독립적인 실험(n=3)을 거쳐서 수득된 60개 이상 세포/조건으로부터 평균된 평균 ± 표준 편차이다. a, p<0.05 대 대조군; b, p<0.05 대 도파민.

[표 7]

막 β-아레스틴-GFP 총 강도/세포

[표 8]

막 β-아레스틴-GFP 총 면적/세포

표 7 및 8에 나타낸 바와 같이, 도파민 및 2개의 카테콜-유도체 완전 D1 작용제(다이하이드렉시딘 및 SKF-81297)는 도파민에 비해 플라즈마 막에 약 95% 초과의 β-아레스틴-GFP를 모집하였다(상기 결과는 또한 이러한 작용제로 처리된 세포의 대표적인 TIRFM 이미지로부터 질적으로 관찰될 수 있다). 대조적으로, 실시예 9 및 25(완전 비카테콜-유도체 D1 작용제)는 도파민에 비해 플라즈마 막에 60% 미만(또는 50%, 40% 또는 30%)의 β-아레스틴-GFP를 모집하였다. 각각의 시험된 부분적인 D1 작용제(SKF-38393, SKF-77434, 및 실시예 5 및 13)는 도파민에 비해 플라즈마 막에 60% 미만(또는 50%, 40% 또는 30%)의 β-아레스틴-GFP를 모집하였다.

실시예 EE : cAMP 및 수용체 둔감화 분석

1차 선조 뉴런을 표준 뉴런 단리 과정에 의해 18일령(E18) 래트로부터 수득하고 폴리오르니틴/라미닌 코팅된 96-웰 플레이트[비디 팔콘(BD Falcon)]에 35,000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 선조 뉴런은 내인성 D1-유사 수용체를 발현하기 때문에 선택하였고, 이는 생체내 신경전달물질 수용체 둔감화를 설명하기 위한 생리학적으로 관련한 조직이다. 뉴런을 B27, 1x 글루타맥스(Glutamax) 및 페니실린/스트렙토마이신(100 U/mL)[모두 인비트로겐으로부터 입수가능]이 보충된 신경기저 매질에서 배양하고 37℃에서 5% 이산화탄소로 14 내지 16일 동안 항온처리한 후 분석하였다. D1R 둔감화를 평가하기 위해, 웰의 뉴런을 120 분 동안 무혈청 매질(대조용/SFM) 중 0.1% DMSO 또는 무혈청 신경기저 매질에 용해된 10 μM의 시험 화합물로 전처리하였다. 전처리 후, 세포를 250 μl/웰 신선한 신경기저 매질로 5 분 간격으로 세척하였다. 이어서, 신호에 대한 D1-유사 수용체의 능력은, 세포를 500 μM의 이소부틸메틸잔틴의 존재하에 1 μM의 SKF-81297(카테콜 유도체 D1-유사 선택적 완전 작용제)로 30 분 동안 처리하여 입증하였다. 각각의 웰에 축적된 cAMP의 농도를 제조자의 제안된 프로토콜에 따라 시스바이오 HTRF cAMP 다이내믹 범위 분석 키트(시스바이오)를 사용하여 측정하였다. 처리된 세포로부터 cAMP(nM)의 농도를 그래프패드 프리즘 5.02를 사용하여 비선형 회귀 최소 제곱 분석에 의해 cAMP 표준 곡선으로부터 삽입하였다. cAMP 농도의 평균±표준 오차를 4회 거듭된 각각의 분석된 3개의 독립적인 실험(n=3)에 걸쳐서 수득된 결과로부터 계산하였다. 둔감화율(%)을 대조군에 비애 cAMP의 감소된 %로서 계산하였다. 통계적인 차이를 그래프패드 프리즘 5.02를 사용하여 듀네트 시험 후 분석과 함께 일방향 아노바로 비교하였다.

모든 결과는 4회 반복하여 분석된 3개의 독립적인 실험으로부터의 평균 ± 표준 오차이다. *, p<0.05 대 대조군.

[표 9]

cAMP 농도 대 (대조군 및 미처리된 뉴런 이외에) 시험 화합물을 갖는 뉴런의 제조

[표 10]

둔감화율(%)

표 9에 나타낸 바와 같이, 도파민, 2개의 카테콜 유도체 완전 D1 작용제(다이하이드렉시딘 및 SKF-81297), 및 2개의 카테콜 유도체 부분적인 D1 작용제(SKF-38393 및 SKF-77434)로 뉴런의 전처리는 D1R-매개된 cAMP 신호전달을 유의하게 감소시켰다. 대조적으로, 비카테콜 유도체 D1 완전 작용제(실시예 9 및 25) 및 비카테콜 유도체 D1 부분적인 작용제(실시예 5 및 13)로의 전처리는 D1R-매개된 cAMP 신호전달을 유의하게 감소시키지 않았다(대조군에 더 가까움).

표 10에 나타낸 바와 같이, 도파민, 2개의 카테콜 유도체 완전 D1 작용제(다이하이드렉시딘 및 SKF-81297), 및 2개의 카테콜 유도체 부분적인 D1 작용제(SKF-38393 및 SKF-77434)는 D1R 수용체를 유의하게 둔감화시켰다(대조군에 비해 약 30%, 40% 또는 50% 이상 감소됨). 대조적으로, 비카테콜 유도체 D1 완전 작용제(실시예 9 및 25) 및 비카테콜 유도체 D1 부분적인 작용제(실시예 5 및 13)는 감소된 둔감화를 나타내었다(대조군에 비해 오직 약 25%, 20%, 18%, 또는 15% 미만이 감소됨).

본원에 기재된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형이 상기한 예시로부터 당업자에게 자명할 것이다. 또한, 이러한 변형은 청구된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 각각의 참고 문헌(모든 특허, 특허 출원, 논문, 교재 및 임의의 다른 출판물 포함)은 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 상기 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]

상기 식에서,
X¹은 O 또는 S이고;
Y¹은 O, S 또는 NR^N이고;
Q¹은 N-함유 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, N-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 페닐이되, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R⁷로 임의적으로 치환되고, 페닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 R^7a로 임의적으로 치환되고;
R^T1 및 R^T2는 각각 독립적으로 H, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 플루오로알킬, 사이클로프로필, 플루오로사이클로프로필, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 할로알콕시, -C(=O)-O-(C₁ _-3 알킬) 및 -C(=O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R¹은 H, F, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C₁ _-3 알킬), C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 플루오로알킬, C_3-6 사이클로알킬 및 C₃ _-6 플루오로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C₃ _-6 사이클로알킬은 할로, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 알콕시 및 C₁ _-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R²는 H, 할로겐, -CN, -OH, C(=O)OH, C(=O)-O-(C₁ _-3 알킬), C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 할로알콕시, -N(R⁸)(R⁹), C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 플루오로알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C₃ _-6 플루오로사이클로알킬, C₂ _-6 알켄일 및 C₂ _-6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C₃ _-6 사이클로알킬은 할로, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 알콕시 및 C₁ _-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알콕시, -CN, C₃ _-6 사이클로알킬, -C(=O)OH, C(=O)-O-(C₁ _-4 알킬) 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C₁ _-6 알킬 및 C₃ _-6 사이클로알킬은 할로, -OH, -CN, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 알콕시 및 C₁ _-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NO₂, -CN, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 할로알콕시, C₂ _-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₃ _-7 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, -N(R⁸)(R⁹), -N(R¹⁰)(C(=O)R¹¹), -C(=O)-N(R⁸)(R⁹), -C(=O)-R¹², -C(=O)-OR¹² 및 -OR¹³으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, -OH, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 할로알킬, C₁ _-3 할로알콕시, C_3-6 사이클로알킬, -N(R¹⁴)(R¹⁵), -N(R¹⁶)(C(=O)R¹⁷), -C(=O)-OR¹⁸, -C(=O)H, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)N(R¹⁴)(R¹⁵) 및 -OR¹⁹로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
R⁵ 및 R⁶은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 할로, -CN, -OH, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 할로알킬 및 C₁ _-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 융합된 N-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬, 또는 융합된 벤젠 고리를 형성하고;
R⁷ 및 R^7a는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO₂, 옥소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 하이드록실알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알콕시, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₆ _-10 아릴, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알켄일, -CH=N-O-(C₁ _-3 알킬), -N(R¹⁴)(R¹⁵), -N(R¹⁶)(C(=O)R¹⁷), -S(=O)₂N(R¹⁴)(R¹⁵), -C(=O)N(R¹⁴)(R¹⁵), -C(=O)-R¹², -C(=O)-OR¹⁸ 및 -OR¹⁹로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알켄일, C₆ _-10 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, -CN, -NO₂, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 하이드록실알킬, C₁ _-4 알콕시, -N(R¹⁴)(R¹⁵), -S-(C₁ _-3 알킬), -S(=O)₂-(C₁ _-4 알킬), 아릴옥시, 1 또는 2개의 C₁ _-4 알킬로 임의적으로 치환된 아릴알킬옥시, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)-C₁ _-4 알킬, -C(=O)O-C₁ _-4 알킬, -C(=O)NH₂, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C_1-4 알킬), C_3-7 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C₁ _-4 할로알킬 및 C₁ _-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
2개의 인접한 R^7a는 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 R^7b로 각각 임의적으로 치환된 융합된 5- 또는 6-원 사이클로알킬, 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 또는 융합된 벤젠 고리를 형성하되, R^7b는 각각 독립적으로 할로, -CN, -NO₂, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피리딘-1-일, OH, 옥소, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 하이드록실알킬, C₁ _-4 할로알킬 및 C₁ _-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-10 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C₁ _-6 알킬, C₃ _-10 사이클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 -OH, -CN, C₁ _-3 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-3 하이드록실알킬, -S-C₁ _-3 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C₁ _-3 알킬, -C(=O)-O-C₁ _-3 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C_1-3 알킬)₂, C₁ _-3 할로알킬, C₁ _-3 알콕시 및 C₁ _-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
R⁸ 및 R⁹는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로겐, -OH, 옥소, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C₁ _-3 알킬, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C₁ _-3 알킬)₂, -CN, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 하이드록실알킬, C₁ _-3 할로알킬 및 C₁ _-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R¹⁰은 H, C₁ _-3 알킬 및 C₃ _-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R¹¹은 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, 옥소, -S-C₁ _-3 알킬, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C₆ _-10아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R¹²는 H이거나, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -C(=O)OH, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C₁ _-10 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C₆ _-10아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R¹³은 할로겐, -N(R¹⁴)(R¹⁵), -C(=O)N(R¹⁴)(R¹⁵), -N(R¹⁶)(C(=O)R¹⁷), -C(=O)H, -C(=O)N(R¹⁶)(OR¹⁸), -C(=O)-R¹⁸, -C(=O)-OR¹⁸, -O-C(=O)R¹⁸, -CF₃, -CN, -OH, -O-(C₁ _-6 하이드록실알킬), C₁ _-6 알킬, 옥소, C₁ _-6 하이드록실알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C₁ _-10 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C₆ _-10아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알켄일, C₃ _-10 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 -OH, -CN, 옥소, -NHC(=O)-(C₁ _-3 알킬), -C(=O)N(C_1-3 알킬)₂, -O-(C₁ _-6 하이드록실알킬), -S(=O)₂-C_1-3 알킬, -S-C_1-3 알킬, C_1-3 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-3 하이드록실알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 할로알킬 및 C₁ _-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되거나,
R¹⁴ 및 R¹⁵는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OH, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 할로알킬, C₁ _-3 할로알콕시, C₁ _-3 하이드록실알킬, C₂ _-4 알콕시알킬, 옥소, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -NH₂, -N(C₁ _-3 알킬)₂, -S(=O)₂-C₁ _-3 알킬, -S-C_1-3 알킬, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂ 및 -C(=O)-C₁ _-3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 형성하고;
R¹⁶은 H, C₁ _-3 알킬 및 C₃ _-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R¹⁷은 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C₆ _-10아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R¹⁸은 H이거나, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C_1-6 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C₆ _-10아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R¹⁹는 할로겐, -N(R¹⁴)(R¹⁵), -C(=O)N(R¹⁴)(R¹⁵), -N(R¹⁶)(C(=O)R¹⁷), -C(=O)-R¹⁸, -C(=O)-OR¹⁸, -CF₃, -CN, -OH, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₃ _-7 사이클로알킬, C₁ _-6 알콕시 및 C₁ _-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 4- 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, C₆ _-10아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^N은 H, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C₃ _-6 플루오로사이클로알킬, 헤테로아릴알킬 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 각각의 C₃ _-6 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬 및 아릴알킬은 할로, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 알콕시 및 C₁ _-4 할로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
제 1 항에 있어서,
Y¹이 O인 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 상기 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
X¹이 O인 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 상기 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
Q¹이 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R⁷로 각각 임의적으로 치환된, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[2,1-c][1,2,4]트라이아진일, 이미다조[1,5-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 1H-인다졸릴, 9H-퓨린일, 피리미딘일, 피라진일, 피리딘일, 피리다진일, 1H-피라졸릴, 1H-피롤릴, 4H-피라졸릴, 4H-이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일, 1H-이미다졸릴, 3-옥소-2H-피리다진일, 1H-2-옥소-피리미딘일, 1H-2-옥소-피리딘일, 2,4(1H,3H)-다이옥소-피리미딘일 및 1H-2-옥소-피라진일로부터 선택된 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 상기 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
Q¹이

로부터 선택되고;
m이 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 상기 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^T1 및 R^T2가 둘다 H이고; R¹이 H이고; R²가 H, -CN, Br, C₁ _-3 알킬 또는 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 상기 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 H, F, Cl 및 C₁ _-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 상기 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁵ 및 R⁶ 중 하나가 H이고; R⁵ 및 R⁶ 중 다른 하나가 H, -OH, -CN, Cl, F, 메틸, 에틸, CF₃, CH₂F 및 -OCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 상기 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁷ 및 R^7a가 각각 독립적으로 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 플루오로알킬, 옥소, -OH, C₁ _-4 알콕시 및 C₁ _-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C₁ _-4 알킬이 할로겐, OH, C₁ _-4 알콕시, -NH₂, -NH(C₁ _-4 알킬), -N(C₁ _-4 알킬)₂, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된, 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 상기 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
4-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;
2-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-플루오로-4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온;
5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온;
(+)-5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온;
(-)-5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온;
5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-4,6-다이메틸피리다진-3(2H)-온;
(+)-5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진;
(-)-5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진;
5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-6-메틸이미다조[1,2-a]피라진;
4-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-3-플루오로페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;
4-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;
(-)-6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피라진-2(1H)-온;
(+)-6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피라진-2(1H)-온;
6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피라진-2(1H)-온;
6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피리미딘-2(1H)-온;
4-[4-(4,6-다이메틸피리미딘-5-일)-2-플루오로페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;
5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-2,4,6-트라이메틸피리다진-3(2H)-온;
5-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-4-메틸피리다진-3(2H)-온;
(+)-4-[4-(3,5-다이메틸피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;
(-)-4-[4-(3,5-다이메틸피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;
4-[4-(3,5-다이메틸피리다진-4-일)-3-메틸페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;
4-[4-(3,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-4-일)페녹시]푸로[3,2-c]피리딘-3-카보니트릴;
(-)-4-[4-(3,5-다이메틸피리다진-4-일)-3-메톡시페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;
(+)-4-[4-(3,5-다이메틸피리다진-4-일)-3-메톡시페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;
4-[4-(3,5-다이메틸피리다진-4-일)-3-메톡시페녹시]푸로[3,2-c]피리딘;
6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온;
(-)-6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온;
(+)-6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-1,5-다이메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온; 및
6-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)페닐]-1,5-다이메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온
으로부터 선택된 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 상기 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 상기 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 또는 상기 화합물 또는 상기 N-옥사이드의 약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 인간에게 투여함을 포함하는, 인간에서 정신분열증(예를 들면, 정신분열증에서 인지 및 음성 증후군), 인지 장애[예를 들면, 정신분열증과 관련된 인지 장애, AD와 관련된 인지 장애, PD와 관련된 인지 장애, 약물요법 치료(예를 들면, D2 길항제 요법)와 관련된 인지 장애], 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 충동성, 도박 강박증, 과식, 자폐성 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애(MCI), 연령 관련 인지력 감퇴, 치매(예를 들면, 노인성 치매, HIV-관련된 치매, 알츠하이머성 치매, 루이체성 치매, 혈관성 치매, 또는 전측두엽 치매), 하지 불안 증후군(RLS), 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 불안증, 우울증(예를 들면, 연령 관련 우울증), 주요 우울 장애(MDD), 치료 저항성 우울증(TRD), 양극성 장애, 만성 무관심, 쾌감 상실, 만성 피로, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정서 장애, 사회 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 약물 남용 및 약물 의존증, 약물 남용 재발, 투렛 증후군, 지발성 이상운동증, 졸음증, 과도한 주간 졸음증, 악액질, 부주의, 운동 장애[예를 들면, 이상운동증(예를 들면, 무도병, 레보도파-유도된 이상운동증, 또는 지발성 이상운동증), 틱 장애(예를 들면, 투렛 증후군), 또는 떨림], 치료-유도된 운동 장애[예를 들면, 치료-관련된 이상운동증(예를 들면, LID) 또는 치료-관련된 이상운동증 떨림(SSRI-유도된 체위성 떨림)], 성 기능 장애(예를 들면, 발기 부전 또는 SSRI 후 성 기능 장애), 편두통, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 과혈당증, 아테롬성 동맥 경화증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 패혈증, 허혈후 요세관 괴사, 신부전, 저나트륨혈증, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심부전, 수술후 안구 긴장 감퇴, 수면 장애 및 통증으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법.
D1R cAMP 신호전달을 대조군에 비해 약 25% 미만 둔감화하고 카테콜 유도체가 아닌, 감소된 D1R 둔감화를 갖는 D1 작용제.
D1R이, 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖는 D1 작용제에 결합한 후, 도파민에 결합한 D1R에 비해 약 70% 미만의 β-아레스틴을 모집하고 카테콜 유도체가 아닌, 감소된 β-아레스틴 모집 활성을 갖는 D1 작용제.
D1R에 결합시 D1R의 Ser188과는 유의하게 상호작용하지만 D1R의 Ser202와는 유의하게 상호작용하지 않고, 카테콜 유도체가 아닌 D1 작용제.
제 15 항에 있어서,
D1R에 결합시 D1R의 Asp103 또는 Ser198과 덜 강하게 상호작용하는, D1 작용제.
제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
부분적인 D1 작용제인 D1 작용제.
제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
부분적인 D1 작용제 또는 완전 D1 작용제인 D1 작용제.
제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 D1 작용제인 화합물 또는 이의 염 치료 효과량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 D1 작용제인 화합물 또는 이의 염의 치료 효과량을 인간에게 투여함을 포함하는, 인간에서 정신분열증(예를 들면, 정신분열증에서 인지 및 음성 증후군), 인지 장애[예를 들면, 정신분열증과 관련된 인지 장애, AD와 관련된 인지 장애, PD와 관련된 인지 장애, 약물요법 치료(예를 들면, D2 길항제 요법)와 관련된 인지 장애], 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 충동성, 도박 강박증, 과식, 자폐성 스펙트럼 장애, 경도 인지 장애(MCI), 연령 관련 인지력 감퇴, 치매(예를 들면, 노인성 치매, HIV-관련된 치매, 알츠하이머성 치매, 루이체성 치매, 혈관성 치매, 또는 전측두엽 치매), 하지 불안 증후군(RLS), 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 불안증, 우울증(예를 들면, 연령 관련 우울증), 주요 우울 장애(MDD), 치료 저항성 우울증(TRD), 양극성 장애, 만성 무관심, 쾌감 상실, 만성 피로, 외상후 스트레스 장애, 계절성 정서 장애, 사회 불안 장애, 산후 우울증, 세로토닌 증후군, 약물 남용 및 약물 의존증, 약물 남용 재발, 투렛 증후군, 지발성 이상운동증, 졸음증, 과도한 주간 졸음증, 악액질, 부주의, 운동 장애[예를 들면, 이상운동증(예를 들면, 무도병, 레보도파-유도된 이상운동증, 또는 지발성 이상운동증), 틱 장애(예를 들면, 투렛 증후군), 또는 떨림], 치료-유도된 운동 장애[예를 들면, 치료-관련된 이상운동증(예를 들면, LID) 또는 치료-관련된 이상운동증 떨림(SSRI-유도된 체위성 떨림)], 성 기능 장애(예를 들면, 발기 부전 또는 SSRI 후 성 기능 장애), 편두통, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 과혈당증, 아테롬성 동맥 경화증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 패혈증, 허혈후 요세관 괴사, 신부전, 저나트륨혈증, 저항성 부종, 기면증, 고혈압, 울혈성 심부전, 수술후 안구 긴장 감퇴, 수면 장애 및 통증으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법.