EA035421B1 - Тиенопиридиновые соединения в качестве ингибиторов hpk1 и способы их применения - Google Patents

Тиенопиридиновые соединения в качестве ингибиторов hpk1 и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA035421B1
EA035421B1 EA201890059A EA201890059A EA035421B1 EA 035421 B1 EA035421 B1 EA 035421B1 EA 201890059 A EA201890059 A EA 201890059A EA 201890059 A EA201890059 A EA 201890059A EA 035421 B1 EA035421 B1 EA 035421B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
benzo
imidazol
optionally substituted
esi
Prior art date
Application number
EA201890059A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201890059A1 (ru
Inventor
Питер Брент Сампсон
Нарендра Кумар Б. Пател
Хайнц В. Паулс
Сцзе-Вань Ли
Грейс Нг
Радослав Лауфер
Юн Лю
Юньхуэй Лан
Original Assignee
Юниверсити Хелс Нетуорк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юниверсити Хелс Нетуорк filed Critical Юниверсити Хелс Нетуорк
Publication of EA201890059A1 publication Critical patent/EA201890059A1/ru
Publication of EA035421B1 publication Critical patent/EA035421B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

Предложены тиенопиридиновые соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли. В этих соединениях один из X, Xи Xпредставляет собой S и каждый из двух остальных независимо представляет собой CR, где значения R и всех остальных переменных являются такими, как определено в настоящем документе. Показано, что соединения ингибируют активность киназы HPK1 и обладают противоопухолевой активностью in vivo. Предложена также фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Предложено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, а также их комбинации с антителом к PD-1 для лечения рака. Также предложен способ лечения рака у субъекта.

Description

Родственные заявки
Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет на основании предварительной патентной заявки США № 62/184348, поданной 25 июня 2015 г. Полное содержание вышеуказанной заявки включено в настоящий документ посредством ссылки.
Уровень техники
Гематопоэтическая прогениторная киназа 1 (HPK1) представляет собой гематопоэтическую внутриклеточную Ste20 серин/треонин киназу. Киназная активность HPK1 может быть стимулирована активацией сигналов, генерируемых рядом различных рецепторов клеточной поверхности в гематопоэтических клетках при участии лигандов. Взаимодействие лигандов или опосредованное антителами сшивание Т-клеточных рецепторов (TCR), В-клеточного рецептора антигена (BCR) (Liou et al., 2000, Immunity 12:399), рецептора трансформирующего фактора роста β (TGF-PR) (Wang et al., 1997. J. Biol. Chem. 272:22771; Zhou et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:13133), рецептора эритропоэтина (EPOR) (Nagata et al., 1999, Blood 93:3347) и Fas (Chen et al., 1999, Oncogene 18:7370) может стимулировать киназную активность HPK1. Каждый из рецепторов использует уникальные, но иногда перекрывающиеся механизмы передачи сигнала для активации HPK1. HPK1 действует в качестве понижающего регулятора Т- и В-клеточных функций через биохимические пути АР-1, NFKB, Erk2 и Fos; например, HPK1 выступала в качестве негативного регулятора передачи сигнала в Т-клетках посредством фосфорилирования и активации адаптерного белка SLP-76 Т-клеточного рецептора (Di Bartolo et al., 2007, J. Exp. Med. 204:681), что приводит впоследствии к понижающей регуляции биохимических путей АР-1 и Erk2. В В-клетках HPK1 понижающе регулирует передачу сигнала В-клеточным рецептором (BCR) посредством фосфорилирования SLP-76, представляющего собой паралог BLINK (Wang et al., 2012, J. Biol. Chem. 287:11037).
Следовательно, в настоящее время HPK1 рассматривают в качестве возможной мишени для терапевтического вмешательства. Например, сообщается, что HPK1 может представлять собой новую мишень для иммунотерапии рака (Sawasdikosol et al., Immunol Res. 2012 Dec; 54(1-3):262-5). А именно, направленное разрушение аллелей HPK1 обусловливает повышенную продукцию цитокинов Th1 Т-клетками в ответ на вовлечение TCR. HPK1 (-/-) Т-клетки пролиферируют быстрее, чем их эквивалент с аналогичным гаплотипом, и резистентны к подавлению, опосредованному простагландином Е2 (PGE(2)). Что наиболее удивительно, мыши, получившие адоптивный перенос HPK1 (-/-) Т-клеток, становились резистентными к росту опухоли легкого. Кроме того, потеря HPK1 из дендритных клеток (DC) придает им исключительную способность представления антигена, позволяя HPK1 (-/-) DC вызывать более сильный противоопухолевый иммунный ответ при использовании в качестве противораковой вакцины.
При оценке способности низкомолекулярного ингибитора HPK1 захватывать фенотип мышей с направленным разрушением гена важно учитывать некаталитические роли белка. В частности, хотя полноразмерный HPK1 может способствовать TCR-опосредованной активации биохимического пути ядерного фактора энхансера легких каппа-цепей активированных В-клеток (NF-кВ), каталитически неактивный продукт расщепления HPK1-C может подавлять активацию NF-кВ при повторной стимуляции TCR, приводя к индуцированной активацией смерти клеток (AICD) (Brenner et al., EMBO J. 2005, 24:4279). Рассматривая каталитическую и некаталитическую роли HPK1 в совокупности, можно предположить, что блокирование киназной активности HPK1 низкомолекулярным ингибитором может способствовать активации В- и Т-клеток, приводя к исключительному противоопухолевому иммунитету, при этом также способствуя AICD, помогая поддерживать периферическую иммунную толерантность. Точные воздействия ингибитора HPK1 подтвердились бы при тестировании на мышиных моделях рака, таких как ксенотрансплантаты сингенных опухолей. Учитывая то, что HPK1 не экспрессируется ни в каких основных органах вне гематопоэтической системы, менее вероятно, что ингибитор киназной активности HPK1 будет вызывать какие-либо серьезные побочные действия.
В свете вышесказанного в данной области техники существует необходимость в новых соединениях, способных ингибировать HPK1.
Краткое описание изобретения
Один из вариантов осуществления изобретения представляет собой соединение, представленное структурной формулой (I)
- 1 035421 или его фармацевтически приемлемую соль, где один из X1, X2 и X3 представляет собой S, каждый из двух остальных независимо представляет собой CR, где R представляет собой -Н, (СрС^алкил, (С^СДалкокси или N-пиперазинил, необязательно замещенный -СО2-(С1-С4)алкилом;
Y представляет собой связь или -C(=O)-;
R1 представляет собой -NRaRb или -ORa1;
Ra в каждом случае независимо представляет собой -Н, (СгСДалкил, необязательно замещенный -OH или (СгС6)алкокси; -(CH2)n(C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный -OH или (СгС6)алкокси; -(CH2)n-3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный F, -C(O)H или (С^СДалкилом; -(CH2)n5-10-членный гетероарил;
Rb в каждом случае независимо представляет собой -H; или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют -(C3-C10)гетероциклил, необязательно замещенный-OH или (С^СДалкокси;
Ra1 в каждом случае независимо представляет собой -Н или (С1-С6)алкил; или каждый из R2 и R3 независимо представляет собой -H;
R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный оксетан-3-илом или 1-3 группами (С1-С6)алкила;
R6 в каждом случае независимо представляет собой -F или -(С1-С6)алкил;
m составляет 0 или 1;
n составляет 0, 1 или 2, причем гетероциклил содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и гетероарил содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединение выбрано из:
- 2 035421
В еще одном из вариантов осуществления изобретения соединение выбрано из:
- 3 035421
В одном из вариантов осуществления изобретения R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно замещенный -(С1-С4)алкилом.
В одном из вариантов осуществления изобретения Ra в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)αлкил, необязательно замещенный -OH или (СгС6)алкокси, -(CH2)n-(C3-С7)циклоaлкил, необязательно замещенный -OH или (С1-С6)алкокси, -(СН2)п-4-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно замещенный F, -C(O)H или (С1-С6)алкилом, или -(СН2)п-5-10-членный гетероарил.
В одном из вариантов осуществления изобретения R представляет собой H, -(С1-С4)алкил, -(С1-С4)алкокси или N-пиперазинил, необязательно замещенный -СО2-(С1-С4)алкилом.
В одном из вариантов осуществления изобретения R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют -ЩС1-С4)алкилпиперазинил или морфолинил, где пиперазинил или морфолинил необязательно замещен -(С1-С4)алкилом.
В одном из вариантов осуществления изобретения Ra в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, необязательно замещенный -OH или (С1-С6)алкокси, -(СН2)п-(С3-С6)циклоалкил, необязательно замещенный -OH или (С1-С6)алкокси, -(СН2)п-3-6-членный моноциклический гетероциклил, необязательно замещенный F, -C(O)H или (С1-С6)алкилом, или -(СН2)п-5-10-членный гетероарил; и n составляет 0 или 1.
В одном из вариантов осуществления изобретения R представляет собой H, -(С1-С4)алкил, -(С1-С4)алкокси.
В одном из вариантов осуществления изобретения R представляет собой H.
В одном из вариантов осуществления изобретения R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют -N-метилпиперазинил или морфолинил, оба из которых необязательно замещены одним или двумя метилами.
В одном из вариантов осуществления изобретения Ra в каждом случае независимо представляет собой -H; -CH2CH2OMe, -(С3-С6)циклоалкил, необязательно замещенный -ОН; -(СН2)п-тетрагидро-2Нпиран; морфолинил; пиперидинил, необязательно замещенный -F или метилом; тетрагидрофуран или -СН2-пиридин и п составляет 0 или 1.
Еще один из вариантов осуществления изобретения представляет собой соединение структурной формулы
или его фармацевтически приемлемую соль.
Еще один из вариантов осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию для лечения рака, содержащую соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Еще один из вариантов осуществления изобретения представляет собой способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще один из вариантов осуществления изобретения представляет собой способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и эффективного количества антитела к PD-1.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антителом к PD-1 для лечения рака.
- 4 035421
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 демонстрирует ингибирующее действие соединения примера A30 в отношении фосфорилирования SLP-76 по серину 376 в стимулированных a-CD3 клетках Jurkat E6.1.
Фиг. 2 представляет собой график, иллюстрирующий процент ингибирования роста опухоли после введения соединения А1 по отдельности и в комбинации с антителом к PD-1.
Фиг. 3 демонстрирует действие соединения примера A30 в модели прогрессирования заболевания ЕАЕ ((экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита).
Подробное описание изобретения
Заявитель обнаружил, что некоторые тиенопиридиновые соединения являются ингибиторами HPK1 (см. пример B). Они также обладают ингибирующими активностями по отношению к Flt3 и LCK (см. пример C). Кроме того, было продемонстрировано, что некоторые тиенопиридиновые соединения в качестве ингибиторов HPK1 по отдельности и в комбинации с антителами к PD-1 являются эффективными в доклинических моделях с некоторыми типами раковых клеток (см. пример E). Конкретные комбинированные терапии, раскрытые в настоящем документе, демонстрируют неожиданную биологическую активность со значительными противораковыми действиями. В частности, при использовании комбинации ингибиторов HPK1 и антител к PD-1 были продемонстрированы значительные ответы в результате блокады PD-1/PD-L1 в клетках карциномы толстой кишки CT26.WT. На основе этих открытий в настоящем документе раскрыты тиенопиридиновые соединения, их фармацевтические композиции и способы их применения.
В первом варианте осуществления изобретение относится к соединению, представленному формулой (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где один из X1, X2 и X3 представляет собой S, каждый из двух остальных независимо представляет собой CR, где R представляет собой -Н, -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, необязательно замещенный (С^С6)алкил, необязательно замещенный (С^СДалкокси, необязательно замещенный -(CH2)n(C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный -(CH2)n-3-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно замещенный -(CH2)n-фенил, необязательно замещенный -(CH2)n-5-7-членный моноциклический гетероарил, необязательно замещенный -(СН2)п-мостиковый (C6-C12)циклоалкил, необязательно замещенный -(CH2)n-6-12-членный мостиковый гетероциклил, необязательно замещенный -(CH2)n-7-12членный бициклический гетероарил или необязательно замещенный -(СН2)„-7-12-членный бициклический гетероарил;
Y представляет собой связь, -CH2-, -C(=O)-;
R1 представляет собой -NRaRb или -ORa1;
Ra в каждом случае независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный (С1-С6)алкил, необязательно замещенный -(СНДДС^С^циклоалкил, необязательно замещенный -(СН2)п-3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный -(СН2)п(С6-С10)арил, необязательно замещенный -(CH2)n-5-10членный гетероарил, необязательно замещенный -(СН2)п-мостиковый (С6-С12)циклоалкил или необязательно замещенный -(CH2)n-6-12-членный мостиковый гетероциклил;
Rb в каждом случае независимо представляет собой -Н или -(С1-С6)алкил; или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный -(С3-С10)гетероциклил;
Ra1 в каждом случае независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный (С1-С6)алкил, необязательно замещенный (С3-С10)циклоалкил, необязательно замещенный 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный (С6-С10)арил или необязательно замещенный 3-10-членный гетероарил; или каждый из R2 и R3 независимо представляет собой -Н или -(С1-С6)алкил;
каждый из R4 и R5 независимо представляет собой -Н, необязательно замещенный (С1-С6)алкил, необязательно замещенный (С3-С10)циклоалкил, необязательно замещенный 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный (С6-С10)арил, необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный мостиковый (С6-С12)циклоалкил или необязательно замещенный 6-12-членный мостиковый гетероциклил; или
- 5 035421
R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный
4-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил или необязательно замещенный 6-12-членный мостиковый гетероциклил;
R6 в каждом случае независимо представляет собой -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, -(С1-С6)алкил, -(C1-C6)галогеналкил, -(С2-C6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, (C3-C6)циклоалкил, -(С|-С6)щп<окси, -(C1-C6)галогеналкокси, -(С1-С6)алкилен-ОН или -(C1-C6)алкилен-NH2;
m составляет 0, 1, 2 или 3;
n составляет 0, 1 или 2.
Во втором варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C) или (Ш-А)-(Ш-С):
- 6 035421
- 7 035421
или его фармацевтически приемлемая соль.
Значения переменных в структурных формулах (I-A)-(I-C), (П-А)-(П-С) и (Ш-А)-(Ш-С) являются такими, как описано для структурной формулы (I).
В третьем варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C) или (III-A)-(III-C), где R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный моноциклический гетероциклил или 6-12-членный мостиковый гетероциклил, где 4-7-членный моноциклический гетероциклил или 6-12-членный мостиковый гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, оксо, -(С1-С4)алкила, -(С1-С4)галогеналкила, -(^-^алкокси, -(C1-C4)галогеналкокси, -(C1-С4)алкилен-OH или -(С1-С4)алкилен-NH2. Значения остальных переменных являются такими, как описано для структурной формулы (I).
В четвертом варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C) или (III-A)-(III-C), где Ra в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(Q-^^kuh, -(CH2)n-(C3-С7)циклоaлкил, -(CH2)n-4-7-членный моноциклический гетероциклил, -(СН2)п-мостиковый (С6-С12)циклоалкил, необязательно замещенный -(СН2)п-5-10-членный гетероарил или -(СН2)п-6-12-членный мостиковый гетероциклил, где -(С1-С6)алкил, -(СН2)п-(С3-С7)циклоалкил, -(СН2)п-4-7-членный моноциклический гетероциклил, -(СН2)п-мостиковый (С6-С12)циклоалкил, -(СН2)п-5-10-членный гетероарил или -(СН2)п-6-12-членный мостиковый гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, оксо, -(С1-С4)алкила, -(С1-С4)галогеналкила, -(С1-С4)алкокси, -(C1-С4)галогеналкокси, -(С1-С4)алкилен-ОН или -(С1-С4)алкилен-КН2, и значения остальных переменных являются такими, как описано выше для структурной формулы (I), или в тре тьем варианте осуществления.
В пятом варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C) или (III-A)-(III-C), где R представляет собой H, -F, -Cl, -Br, -OH, -(С1-С4)алкил, -(С1-С4)галогеналкил, -(^-СДалкокси, -(С1-С4)алкилен-ОН или 4-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из -F, -Cl, -Br, -OH, -(С1-С4)алкила, -(С1-С4)галогеналкила или -(С1-С4)алкокси, и значения остальных переменных являются такими, как описано выше для структурной формулы (I) или в третьем или четвертом варианте осуществления.
В шестом варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C) или (III-A)-(III-C), где R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют -N-алкилпиперазинил или морфолинил, где пиперазинил или морфолинил необязательно замещен 1-2 группами, выбранными из -F, -Cl, -Br,-OH, -(С1-С4)алкила, -(C1-С4)гaлогенaлкила или -(С1-С4)алкокси, и значения остальных переменных являются такими, как описано выше для структурной формулы (I) или в третьем, четвертом или пятом вариантах осуществления.
В седьмом варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C) или (III-A)-(III-C), где Ra в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(CH2)n-(C3-C6)циклоαлкил, -(CH2)n-3-6-членный гетероциклил, где -(CH2)n-(C3-C6)циклоалкил или -(CH2)n-3-6-членный гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, -(С1-С4)алкила или -(С1-С4)алкокси; n составляет 0 или 1 и
- 8 035421 значения остальных переменных являются такими, как описано выше для структурной формулы (I) или в третьем, четвертом, пятом или шестом вариантах осуществления.
В восьмом варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C) или (III-A)-(III-C), где R представляет собой H, -(С1С4)алкил, -(С1-С4)алкокси, N-пиперазинил, необязательно замещенный -СО2-(С1-С4)алкилом, и значения остальных переменных являются такими, как описано выше для структурной формулы (I) или в третьем, четвертом, пятом, шестом или седьмом варианте осуществления. В качестве альтернативы R представляет собой H.
В девятом варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C) или (III-A)-(III-C), где R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют -N-метилпиперазинил или морфолинил, оба из которых необязательно замещены одним или двумя метилами, и значения остальных переменных являются такими, как описано выше для структурной формулы (I) или в третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом или восьмом вариантах осуществления.
В десятом варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C) или (III-A)-(III-C), где Ra в каждом случае независимо представляет собой -H; -(C3-C6)циклоалкил, необязательно замещенный -OH; -(CH2)n-терагидро-2Н-пиран; морфолинил; пиперидинил, необязательно замещенный -F, -OH или метилом; или тетрагидрофуран; и n составляет 0 или 1, и значения остальных переменных являются такими, как описано выше для структурной формулы (I) или в третьем, четвертом, пятом, шестом, седьмом, восьмом или девятом вариантах осуществления.
Изобретение также включает соединения, представленные структурой и/или описанные с помощью названия в иллюстративных примерах. Изобретение включает как нейтральную форму (свободное основание) этих соединений, так и их фармацевтически приемлемые соли. Лечения с помощью и/или применения этих соединений включают нейтральную форму этих соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Термин алкил, используемый по отдельности или в качестве части большего фрагмента, такого как алкокси или галогеналкил и т.п., означает насыщенный алифатический неразветвленный или разветвленный одновалентный углеводородный радикал. Если не указано иное, алкильная группа обычно имеет 1-6 атомов углерода, т.е. (^-^алкил. При использовании в настоящем документе (C1-C6)алкuльнaя группа обозначает радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, расположенных линейно или разветвленно. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил и т.д.
Алкокси означает алкильный радикал, присоединенный через связывающий атом кислорода, представленный как -O-алкил. Например, (С1-С4)алкокси включает метокси, этокси, пропокси и бутокси.
Термины галогеналкил и галогеналкокси означают алкил или алкокси, в зависимости от конкретного случая, замещенный одним или более атомами галогена. Термин галоген означает F, Cl, Br или I. Предпочтительно галоген в галогеналкиле или галогеналкокси представляет собой F.
Алкенил означает разветвленный или неразветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере одну двойную связь. Алкенил может быть моно- или полиненасыщенным и может существовать в E- или Z-конфигурации. Если не указано иное, алкенильная группа обычно имеет 2-6 атомов углерода, т.е. (С^Далкенил. Например, (С2-C6)алкенил означает радикал, имеющий 2-6 атомов углерода, расположенных линейно или разветвленно.
Алкинил означает разветвленный или неразветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере одну тройную связь. Если не указано иное, алкинильная группа обычно имеет 2-6 атомов углерода, т.е. (^-^алкинил. Например, (С2-C6)алкинил означает радикал, имеющий 2-6 атомов углерода, расположенных линейно или разветвленно.
Циклоалкил означает насыщенный алифатический циклический углеводородный радикал, обычно содержащий 3-8 атомов углерода в кольце, т.е. (^-СДциклоалкил. (C3-C8)циклоалкuл включает, но не ограничен перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
При использовании в настоящем документе термин мостиковый, используемый по отдельности или в качестве части большего фрагмента, такого как мостиковый циклоалкил или мостиковый гетероциклил, относится к кольцевой системе, включающей два кольца, имеющих три совместных смежных атомов кольца. Мостиковый циклоалкил обычно содержит 6-12 атомов углерода в кольце. Мостиковый гетероциклил обычно имеет 6-12 атомов в кольце, выбранных из углерода и по меньшей мере одного (обычно от 1 до 4, как правило от 1 до 2) гетероатома (например, кислорода, азота или серы).
Термин арил, используемый по отдельности или в качестве части большего фрагмента, такого как арилакил, арилалкокси или арилоксиалкил, означает карбоциклическое ароматическое кольцо. Он также включает фенильное кольцо, конденсированное с циклоалкильной группой. Термин арил может использоваться взаимозаменяемо с терминами арильное кольцо, карбоциклическое ароматическое кольцо, арильная группа и карбоциклическая ароматическая группа. Арильная группа обычно имеет
- 9 035421 от 6 до 14 атомов в кольце. Примеры включают фенил, нафтил, антраценил, 1,2-дигидронафтил,
1,2,3,4-тетрагидронафтил, фторфенил, инданил, инденил и т.п. Замещенная арильная группа замещена при любом одном или более замещаемом атоме кольца, представляющем собой углеродный атом кольца, связанный с водородом.
Термины гетероарил, гетероароматический, гетероарильное кольцо, гетероарильная группа, гетероароматическое кольцо и гетероароматическая группа в настоящем документе используются взаимозаменяемо. Гетероарил при использовании по отдельности или в виде части большего фрагмента, такого как гетероарилалкил или гетероарилалкокси, относится к ароматическим кольцевым группам, имеющим от 5 до 14 атомов кольца, выбранных из углерода и по меньшей мере одного (обычно от 1 до 4, как правило от 1 до 2) гетероатомов (например, кислорода, азота или серы). Гетероарил включает моноциклические кольца и полициклические кольца, в которых моноциклическое гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или более из арильного, гетероциклильного или гетероароматического колец. Как таковой, 5-14-членный гетероарил включает моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы.
Примеры моноциклических 5-6-членных гетероарильных групп включают фуранил (например, 2-фуранил, 3-фуранил), имидазолил (например, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), оксадиазолил (например, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), пиразолил (например, 3-пиразолил, 4-пиразолил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), изотиазолил, триазолил (например, 2-триазолил, 5-триазолил), тетразолил (например, тетразолил) и тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил).
Примеры полициклических ароматических гетероарильных групп включают карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, индазолил, изоиндолил, акридинил или бензизоксазолил. Замещенная гетероарильная группа замещена при любом одном или более замещаемых атомах кольца, представляющих собой атом углерода кольца или атом азота кольца, связанный с водородом.
Гетероциклил означает насыщенный или ненасыщенный неароматический 3-12-членный кольцевой радикал, необязательно содержащий одну или более двойных связей. Он может быть моноциклическим, бициклическим, трициклическим или конденсированным. Гетероциклоалкил содержит от 1 до 4 гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранных из N, O или S. Гетероциклильное кольцо необязательно содержит одну или более двойных связей и/или необязательно конденсировано с одним или более ароматическими кольцами (например, фенильным кольцом). Подразумевается, что термин гетероциклил включает все возможные изомерные формы. Примеры гетероциклоалкила включают, но не ограничены перечисленным, азетидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, дигидроимидазол, дигидрофуранил, дигидропиранил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидротиенил, дигидротиофенил, дигидротиопиранил, тетрагидроимидазол, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил и тетрагидротиопиранил. Примеры полициклических гетероциклоалкильных групп включают дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, дигидробензимидазолил, дигидробензотиенил, дигидробензофуранил, дигидроизобензофуранил, дигидробензотриазолил, дигидробензотиазолил, дигидробензоксазолил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидроиндазолил, дигидроакридинил, тетрагидроакридинил, дигидробензизоксазолил, хроман, хромен, изохроман и изохромен.
Некоторые из соединений, описанных в настоящем документе, могут существовать в различных стереоизомерных или таутомерных формах. Стереоизомеры представляют собой соединения, различающиеся только своим пространственным расположением. Когда раскрытое соединение названо или представлено с помощью структуры без указания стереохимии, подразумевается, что название или структура охватывает все возможные стереоизомеры, геометрические изомеры, включая по существу чистые стерео- или геометрические изомеры, а также их комбинации.
В некоторых случаях существуют таутомерные формы раскрытых соединений, такие как таутомерные структуры, представленные ниже:
- 10 035421
Необходимо понимать, что, когда описанное в настоящем документе соединение представлено структурной формулой или охарактеризовано химическим названием, все остальные таутомерные формы этого соединения, которые могут существовать, охвачены структурной формулой.
Некоторые из раскрытых соединений могут существовать в различных стереоизомерных формах. Стереоизомеры представляют собой соединения, различающиеся только своим пространственным расположением. Энантиомеры представляют собой пары стереоизомеров, зеркальные отражения которых не совпадают при наложении, чаще всего потому, что они содержат асимметрически замещенный атом углерода, выполняющий роль хирального центра. Энантиомер означает пару молекул, являющихся зеркальными отражениями друг друга и не совпадающих при наложении. Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, содержащие два или более асимметрически замещенных атома углерода. Геометрические изомеры представляют собой стереоизомеры, различающиеся ориентацией атомов заместителей относительно двойной углерод-углеродной связи, карбоциклического кольца или мостиковой бициклической системы.
Когда геометрический изомер представлен с помощью названия или структуры, подразумевается, что геометрическая изомерная чистота названного или представленного геометрического изомера составляет по меньшей мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9 мас.%. Геометрическую изомерную чистоту определяют делением массы названного или представленного геометрического изомера в смеси на общую мас су всех геометрических изомеров в смеси.
Когда стереохимия раскрытого соединения названа или представлена с помощью структуры, названный или представленный стереоизомер имеет чистоту по меньшей мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9 мас.% относительно всех остальных стереоизомеров. Чистота в массовых процентах относительно всех остальных стереоизомеров представляет собой отношение массы одного стереоизомера к массе остальных стереоизомеров. Когда один энантиомер назван или показан с помощью структуры, названный или представленный энантиомер имеет оптическую чистоту по меньшей мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9 мас.% (также называемой энантиомерной чистотой). Оптическая чистота в массовых процентах представляет собой отношение массы энантиомера к сумме массы энантиомера и массы его оптического изомера.
Когда стереохимия раскрытого соединения названа или представлена с помощью структуры и названная или представленная структура охватывает более одного стереоизомера (например, в случае пары диастереомеров), подразумевается, что включены один из охваченных стереоизомеров или любая смесь охваченных стереоизомеров. Необходимо также понимать, что стереоизомерная чистота названных или представленных стереоизомеров составляет по меньшей мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99,9 мас.% относительно массы всех остальных стереоизомеров. Стереоизомерную чистоту в этом случае определяют делением общей массы в смеси стереоизомеров, охваченных названием или структурой, на общую массу в смеси всех стереоизомеров.
Когда раскрытое соединение названо или представлено без указания стереохимии и соединение имеет один хиральный центр, подразумевается, что название или структура охватывает один энантиомер соединения, не содержащий соответствующего оптического изомера, рацемическую смесь соединения и смеси, обогащенные одним из энантиомеров относительно его соответствующего оптического изомера.
Когда раскрытое соединение названо или представлено без указания стереохимии и, например, соединение имеет по меньшей мере два хиральных центра, подразумевается, что название или структура охватывает один стереоизомер соединения, не содержащий других стереоизомеров, смесь стереоизомеров и смеси стереоизомеров, обогащенных одним или более стереоизомерами относительно другого(их) стереоизомера(ов). Например, название или структура может охватывать один стереоизомер, не содержащий других диастереомеров, смеси стереоизомеров и смеси стереоизомеров, обогащенных одним или более диастереомерами относительно другого(их) диастереомера(ов).
Энантиомерная и диастереомерная смеси могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры хорошо известными способами, такими как хирально-фазовая газовая хроматография, хирально-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография, кристаллизация соединения в виде хирального солевого комплекса или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Энан- 11 035421 тиомеры и диастереомеры также могут быть получены из диастереомерно- или энантиомерно чистых промежуточных продуктов, реагентов и катализаторов хорошо известными методами асимметрического синтеза.
Настоящее изобретение также включает фармацевтически примелемые соли соединений, раскрытых в настоящем документе. Раскрытые соединения имеют основные аминогруппы, вследствие чего они могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемой(ыми) кислотой(ами). Подходящие фармацевтически приемлемые аддукты соединений, описанных в настоящем документе, с кислотами включают соли неорганических кислот (таких как хлороводородная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты) и органических кислот (таких как уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, этансульфоновая, метансульфоновая, янтарная и трифторуксусная кислоты). Соединения согласно настоящему изобретению с кислотными группами, такие как карбоновые кислоты, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемым(ыми) основанием(ами). Подходящие фармацевтически приемлемые основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия) и соли щелочноземельных металлов (такие как соли магния и кальция). Соединения с четвертичной аммониевой группой могут также содержать противоанион, такой как хлорид, бромид, йодид, ацетат, перхлорат и т.п. Другие примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, ацетаты, сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, например с глутаминовой кислотой.
Соединения, описанные в настоящем документе, способны ингибировать HPK1. Следовательно, в общем, соединения, описанные в настоящем документе, полезны для лечения заболеваний или состояний, связанных с данными киназами.
В одном из вариантов осуществления соединения, описанные в настоящем документе, представляют собой ингибиторы HPK1 и являются полезными для лечения заболеваний, таких как рак, связанных с данной(ыми) киназой(ами).
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения субъекта, страдающего раком, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе. В одном из вариантов осуществления соединения, описанные в настоящем документе, ингибируют рост опухоли.
Виды рака, подлежащие лечению (включая снижение вероятности рецидива) способами согласно настоящему изобретению, включают рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки, рак легкого, рак яичников, рак матки, рак предстательной железы, лейкозы, лимфомы, рак мозга (включая мультиформную глиобластому и нейробластому), рак головы и шеи, рак поджелудочной железы, меланому, гепатоклеточную карциному, рак почки и саркомы мягких тканей. В одном из вариантов осуществления рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки и рак яичников. В одном из вариантов осуществления рак выбран из лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического миелолейкоза, рака молочной железы, рака мозга, рака толстой кишки, рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, гепатоклеточной карциномы, аденокарциномы легкого, метастатической меланомы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака яичников и рака почки. В одном из вариантов осуществления рак представляет собой рак легкого, рак толстой кишки, рак мозга, нейробластому, рак предстательной железы, меланому, мультиформную глиобластому или рак яичников. В еще одном варианте осуществления рак представляет собой рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак мозга, нейробластому, рак предстательной железы, меланому, мультиформную глиобластому или рак яичников. В еще одном варианте осуществления рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки и рак легкого. В еще одном варианте осуществления рак представляет собой рак молочной железы. В еще одном варианте осуществления рак представляет собой базальный подтип рака молочной железы или люминальный подтип В рака молочной железы. В еще одном варианте осуществления рак представляет собой базальный подтип рака молочной железы. В еще одном варианте осуществления базальный подтип рака молочной железы представляет собой ER- (эстрогеновый рецептор), HER2- и PR- (прогестероновый рецептор) негативный рак молочной железы. В еще одном варианте осуществления рак представляет собой рак мягких тканей. Рак мягких тканей является принятым в данной области техники термином, охватывающим опухоли в любой мягкой ткани организма. Такая мягкая ткань соединяет, поддерживает или окружает различные структуры и органы организма, включая, но не ограничиваясь перечисленным, гладкие мышцы, скелетные мышцы, сухожилия, волокнистую соединительную ткань, жировую ткань, кровеносные и лимфатические сосуды, периваскулярную ткань, нервы, мезенхимальные клетки и синовиальные ткани.
Следовательно, рак мягких тканей может представлять собой рак жировой ткани, мышечной ткани, нервной ткани, суставной ткани, кровеносных сосудов, лимфатических сосудов и волокнистых соединительных тканей. Рак мягких тканей может быть доброкачественным или злокачественным. Обычно злокачественный рак мягких тканей называют саркомами или саркомами мягких тканей. Существует множество типов опухолей мягких тканей, включая липому, липобластому, гиберному, липосаркому, лейомиому, лейомиосаркому, рабдомиому, рабдомиосаркому, нейрофиброму, шванному (неврилеммому), неврому, злокачественную шванному, нейрофибросаркому, нейрогенную саркому, нодулярный теноси- 12 035421 новит, синовиальную саркому, гемангиому, гломусную опухоль, гемангиоперицитому, гемангиоэндотелиому, ангиосаркому, саркому Капоши, лимфангиому, фиброму, эластофиброму, поверхностный фиброматоз, фиброзную гистиоцитому, фибросаркому, фиброматоз, выбухающую дерматофибросаркому (DFSP), злокачественную фиброзную гистиоцитому (MFH), миксому, зернисто-клеточную опухоль, злокачественные мезенхимомы, альвеолярную мягкотканную саркому, эпителиоидную саркому, светлоклеточную саркому и десмопластическую мелкоклеточную опухоль. В конкретном варианте осуществления рак мягкой ткани представляет собой саркому, выбранную из группы, состоящей из фибросаркомы, саркомы желудочно-кишечного тракта, лейомиосаркомы, дедифференцированной липосаркомы, плеоморфной липосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, круглоклеточной саркомы и синовиальной саркомы.
В настоящем изобретении также предложены способы лечения субъекта, страдающего заболеванием, включающие введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой (I), в комбинации с эффективной иммуномодулирующей терапией (также называемой иммунотерапией). Иммунотерапия представляет собой лечение заболевания с помощью иммуномодулирующего агента для вызова, усиления или подавления иммунного ответа. Иммунотерапии, предназначенные для вызова или усиления иммунного ответа, классифицируются как активационные иммунотерапии, в то время как снижающие или подавляющие иммунотерапии классифицируются как подавляющие иммунотерапии. Заболевание, описанное в настоящем документе, представляет собой рак.
Иммуномодулирующие терапии при использовании отдельно или в комбинированных методах, включают i) ингибиторы, блокирующие иммунные контрольные точки, включая, но не ограничиваясь перечисленным, антитела к CTLA4 (белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами) (например, ипилимумаб), агенты, блокирующие взаимодействие PD-1/PD-L1 и PD-L2, например, ниволумаб (Опдиво от компании Bristol Myers Squibb), пембролизумаб (Кейтруда, KM-3475, от компании Merck), пидилизумаб (СТ-011, от компании Cure Tech), BMS 936559 (BMS) и MPDL328OA (от компании Roche) и другие рецепторы, ингибирующие иммунный ответ, например антитело к CD47; ii) клеточные терапии (включая, но не ограничиваясь перечисленным, терапию дендритными клетками (например, Sipuleucel T (Provenge) и адоптивные Т-клеточные терапии; iii) стратегии вакцинации; iv) адоптивная Т-клеточная терапия; v) агенты, предотвращающие метаболическое ингибирование иммунного ответа, включая ингибиторы индоламин-2,3-диоксигеназы (например, INCB024360 (от компании Incyte), 1-метил-Э-триптофан, индоксимод (от компании NewLink Genetics)) или аргиназу; и vi) цитокиновую терапию, например интерфероны (в частности, интерферон I типа) и интерлейкины (например, интерлейкин-2).
В одном из вариантов осуществления иммуномодулирующий агент, используемый для иммуномодулирующей терапии, представляет собой ингибитор PD-1, например, антитело к PD-1.
Белок программируемой клеточной смерти 1, также известный как PD-1 и CD279 (кластер дифференцировки 279), представляет собой белок, который кодируется в организме человека геном PDCD1. PD-1 представляет собой рецептор клеточной поверхности, принадлежащий надсемейству иммуноглобулинов и экспрессирующийся на Т-клетках и про-В-клетках. PD-1 связывает два лиганда, PD-L1 и PD-L2, оба из которых принадлежат семейству В7.
PD-1 и его лиганды играют важную роль в понижающей регуляции иммунной системы посредством предотвращения активации Т-клеток, что, в свою очередь, снижает аутоиммунитет и способствует аутотолерантности. Ингибирующее действие PD-1 достигается посредством двойного механизма стимуляции апоптоза (программируемой клеточной смерти) в антигенспецифических Т-клетках в лимфатических узлах при одновременным снижении апоптоза в регуляторных Т-клетках (Т-супрессорах).
Ингибитор PD-1, используемый в настоящем изобретении, включает, но не ограничен перечисленным, ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C или MEDI4736. Из них BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C и MEDI4736 связывают лиганд PD-L1, все из которых являются антителами. Как ниволумаб, так и пембролизумаб одобрены Управлением США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов для лечения неоперабельной или метастатической меланомы, переставшей отвечать на другие лекарственные средства.
Стратегии вакцинации включают противомикробную иммунотерапию, включающую вакцинацию, влекущую активацию ответа иммунной системы на возбудитель инфекции.
В адоптивной Т-клеточной терапии для атаки на раковые клетки используются цитотоксические Т-клеточные ответы. Т-клетки, обладающие естественной или созданной методами генной инженерии реактивностью по отношению к раку пациента, генерируют in vitro и затем пересаживают обратно пациенту с раком. Одно исследование, в котором использовались аутологичные проникающие в опухоль лимфоциты, оказалось эффективным лечением пациентов, страдающих метастатической меланомой. Это может быть достигнуто извлечением Т-клеток, находящихся в опухоли пациента, которые учат атаковать раковые клетки. Эти Т-клетки называют проникающими в опухоль лимфоцитами (TIL) и впоследствии стимулируют их размножение in vitro, используя высокие концентрации IL-2, антитела к CD3 и аллореактивных питающих клеток. Эти Т-клетки затем пересаживают обратно пациенту одновременно с экзогенным введением IL-2 для дополнительного усиления их противораковой активности.
- 13 035421
В настоящем изобретении также предложены способы лечения субъекта, страдающего раком, включающие введение субъекту эффективного количества соединения, представленного структурной формулой (I), в комбинации с эффективной противораковой терапией. В одном из вариантов осуществления рак представляет собой метастатический рак. Метастатический рак представляет собой рак, распространившийся из своей исходной локализации в другие части организма.
Противораковая терапия, описанная в настоящем документе, включает совместное введение эффективного количества второго противоракового агента и раскрытого ингибитора HPK-1. Противораковый агент представляет собой соединение, которое при введении в эффективном количестве субъекту, страдающему раком, может привести к достижению, частично или в значительной степени, одного или более из следующего: остановка роста, уменьшение степени рака (например, уменьшение размера опухоли), ингибирование скорости роста рака и уменьшение интенсивности или улучшение клинического симптома или индикатора, связанного с раком (такого как компоненты тканей или сыворотки), или увеличение продолжительности жизни субъекта.
Противораковые агенты, подходящие для применения в способах, описанных в настоящем документе, включают любые противораковые агенты, одобренные для лечения рака. В одном из вариантов осуществления противораковый агент включает, но не ограничено перечисленным, нацеленное антитело, ингибитор ангиогенеза, алкилирующий агент, антиметаболит, алкалоид барвинка, таксан, подофиллотоксин, ингибитор топоизомеразы, гормональный антинеопластический агент и другие антинеопластические агенты. В одном из вариантов осуществления противораковое средство представляет собой ингибитор PD-1, например антитело k-PD-1.
В одном из вариантов осуществления противораковые агенты, которые можно применять в способах, описанных в настоящем документе, включают, но не ограничены перечисленным, паклитаксел, доцетаксел, 5-фторурацил, трастузумаб, лапатиниб, бевацизумаб, летрозол, гозерелин, тамоксифен, цетуксимаб, панитумумаб, гемцитабин, капецитабин, иринотекан, оксалиплатин, карбоплатин, цисплатин, доксорубицин, эпирубицин, циклофосфамид, метотрексат, винбластин, винкристин, мелфалан, цитарабин, этопозид, даунорубицин, блеомицин, митомицин и адриамицин и их комбинацию.
В одном из вариантов осуществления противораковый агент и соединение, представленное структурной формулой (I), вводят одновременно. При одновременном введении противораковый агент и соединение могут вводиться как компоненты одного и того же препарата или разных препаратов. В качестве альтернативы соединение и дополнительный противораковый агент вводят по отдельности в разные моменты времени.
При использовании в настоящем документе лечение субъекта, страдающего раком включает достижение, частично или в значительной степени, одного или более из следующего: остановка роста, уменьшение степени рака (например, уменьшение размера опухоли), ингибирование скорости роста рака, уменьшение интенсивности или улучшение клинического симптома или индикатора, связанного с раком (такого как компоненты тканей или сыворотки), или увеличение продолжительности жизни субъекта и снижение вероятности рецидива рака.
Термин эффективное количество означает количество, которое при введении субъекту приводит к благоприятным или желаемым результатам, включая клинические результаты, например ингибирует, подавляет или уменьшает рак (например, как определяется клиническими симптомами или количеством раковых клеток) у субъекта по сравнению с контролем.
Обычно эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, варьирует в зависимости от различных факторов, таких как рассматриваемое лекарственное средство или соединение, фармацевтическая композиция, путь введения, тип заболевания или расстройства, личность субъекта или реципиента, подлежащего лечению, и т.п., однако, несмотря на это, может быть установлено специалистом в данной области техники с помощью стандартных методик. Эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению может легко быть определено специалистом в данной области техники с помощью стандартных методов, известных в данной области техники.
В одном варианте осуществления эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела или в качестве альтернативы от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг/кг массы тела. В еще одном варианте осуществления эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 5000 мг/м2 или в качестве альтернативы от приблизительно 5 до приблизительно 2500 мг/м2 и в качестве еще одной альтернативы от приблизительно 50 до приблизительно 1000 мг/м2. Специалисту в данной области техники понятно, что определенные факторы могут влиять на дозировку, необходимую для эффективного лечения субъекта, страдающего от рака, или снижения вероятности рецидива рака. Эти факторы включают, но не ограничены перечисленным, степень тяжести заболевания или расстройства, предшествующие лечения, общее состояние здоровья и/или возраст субъекта и другие имеющиеся заболевания.
Субъект представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека, но также может представлять собой животное, нуждающееся в ветеринарном лечении, например домашние животные (например, собаки, кошки и тому подобные), сельскохозяйственные животные (например, коровы, овцы,
- 14 035421 свиньи, лошади и т.п.) и лабораторные животные (например, крысы, мыши, морские свинки и т.п.).
Соединения, описанные в настоящем документе, могут вводиться пациенту в различных формах, в зависимости от выбранного пути введения, что понятно специалистам в данной области техники. Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться, например, пероральным, парентеральным, буквальным, подъязычным, интраназальным, ректальным путем введения, с помощью пластыря, с помощью насоса или чрескожным путем введения, и фармацевтические композиции составляют соответствующим образом. Парентеральное введение включает внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный, внутримышечный, трансэпителиальный, интраназальный, внутрилегочный, интратекальный, ректальный и местный режимы введения. Парентеральное введение может осуществляться в виде непрерывной инфузии в течение выбранного периода времени.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть подходящим образом включены в состав фармацевтических композиций для введения субъекту. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению для этого могут необязательно включать один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей, таких как лактоза, крахмал, целлюлоза и декстроза. Также могут быть включены и другие эксципиенты, такие как вкусовые агенты, подсластители и консерванты, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилпарабены. Более полные списки подходящих эксципиентов можно найти в книге Handbook of Pharmaceutical Excipients (5th Ed., Pharmaceutical Press (2005)). Специалисту в данной области техники известно, каким образом получают препараты, подходящие для различных видов путей введения. Общепринятые техники и ингредиенты для выбора и получения подходящих препаратов описаны, например, в книге Remington's Pharmaceutical Sciences (2003, 20-е изд.) и в книге The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19), опубликованной в 1999 году. Носители, разбавители и/или эксципиенты являются приемлемыми в том смысле, что они совместимы с другими ингредиентами фармацевтической композиции и не оказывают пагубного воздействия на их реципиента.
Как правило, для перорального терапевтического введения соединение согласно настоящему изобретению может быть объединено с эксципиентом и использовано в форме принимаемых внутрь таблеток, буккальных таблеткок, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п.
Как правило, для парентерального введения растворы соединения согласно настоящему изобретению могут в общем быть получены в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, ДМСО и их смесях, со спиртом или без него и в маслах. При обычных условиях хранения и использования эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Как правило, при применении для инъекций для приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий для немедленного приема подходящими являются стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки соединения, описанного в настоящем документе.
Для интраназального введения соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в форме аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные композиции обычно содержат раствор или тонкодисперсную суспензию активного вещества в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе и обычно представлены в развой или многократных дозах в стерильной форме в герметичном контейнере, который может иметь форму картриджа или повторно заправляться для использования с помощью распылительного устройства. В качестве альтернативы герметичный контейнер может представлять собой однократно используемое устройство для дозирования, такое как содержащий разовую дозу назальный ингалятор или аэрозольный распылитель, снабженный дозирующим клапаном, предназначенным для утилизации после использования. Когда лекарственная форма включает аэрозольный распылитель, он содержит распыляющее вещество, которое может представлять собой сжатый газ, такой как сжатый воздух, или органическое распыляющее вещество, такое как фторхлорзамещенный углеводород. Аэрозольные лекарственные формы могут также иметь форму помпового распылителя.
Для буккального или подъязычного введения соединения согласно настоящему изобретению могут быть объединены с носителем, таким как сахар, камедь, трагакант или желатин и глицерин, в форме таблеток, леденцов или пастилок.
Для ректального введения соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в форме суппозиториев, содержащих общепринятую суппозиторную основу, такую как масло какао.
Соединения согласно изобретению могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники, как проиллюстрировано общими схемами и способами ниже, и последующими примерами способов получения. Все исходные вещества или коммерчески доступны, или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники, и с помощью описанных ниже методов.
Общие методики синтеза заявленных соединений приведены ниже в иллюстративных примерах, как проиллюстрировано на схемах 1 и 2.
- 15 035421
Иллюстративные примеры
Пример А. Синтез. Общие способы. Коммерчески доступные исходные вещества, реагенты и растворители использовали в том виде, в котором они были получены. Как правило, реакции без участия воды проводили в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. PoraPak® Rxn CX относится к катионообменной смоле, коммерчески доступной от компании Waters.
Микроволновые реакции проводили с помощью микроволнового реактора Biotage Initiator. За протеканием реакции, как правило, наблюдали с помощью ЖХМС (Bruker Exquire 4000 или системы Waters Acquity UPLC). Очистку промежуточных или конечных продуктов посредством колоночной флэшхроматографии осуществляли с помощью Biotage Isolera с кремниевыми картриджами KP-SIL или HP-SIL или основно-модифицированного кремния KP-NH и соответствующими образцами. Очистку с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ осуществляли на системе ВЭЖХ Varian PrepStar модели SD-1 с колонкой для обращенно-фазовой хроматографии Varian Monochrom 10μ C-18 с помощью градиента от 10% МеОН/0,05% TFA-H2O до 90% МеОН/0,05% TFA в H2O в течение периода, составлявшего 40 мин, при скорости потока 40 мл/мин. Обращенно-фазовую очистку также осуществляли с помощью Biotage Isolera, оборудованного колонкой KP-C18-H, используя 10-95% МеОН или CH3CN/0,l% TFA в Н2О. Протонные спектры ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker 400 МГц, и масс-спектры получали с помощью спектрометра Bruker Esquire 4000 или системы Waters Acquity UPLC.
Названия соединений получали с помощью программного обеспечения, встроенного в ChemBioDraw Ultra версии 12.0 от CambridgeSoft-PerkinElmer.
Сокращения: водн. - водный, безводн. - безводный, Ar - аргон, Boc - трет-бутоксикарбонил, br. - широкий, рассч. - рассчитанный, d - дублет (только при использовании в отношении спектров 1Н ЯМР), ДХМ - дихлорметан, de - диастереомерный избыток, DIPEA - диизопропилэтиламин, ДМФА - N.N-диметилформамид.
ДМСО - диметилсульфоксид, dppf - 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, экв. - эквивалент, Flt3 - fms-связанная тирозинкиназа 3, ч - час, HPK1 - гематопоэтическая прогениторная киназа 1, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, ИПС - изопропанол, KHMDS - гексаметилдисилазид калия, Lck - лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа, ЖХ-МС - жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией, LDA - диизопропиламид лития, LiHMDS - гексаметилдисилазид лития, мин - минута, m - мультиплет, MeCN - ацетонитрил, МС-ESI - масс-спектры, ионизация в электроспрее, ЯМР - ядерный магнитный резонанс, O/N - в течение ночи, РМВ - параметоксибензил, prep - препаративный, комн. темп. - комнатная температура, Rt - время удерживания, ОФ - обращенно-фазовый, s - синглет, насыщ. - насыщенный, t - триплет, темп. - температура,
- 16 035421
TFA - трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран.
Схема 1
Схема 2
X=Y = CH,Z = S X=Z = CH, Y=S Y=Z = CH1X = S
Получение исходных веществ.
Общий способ A1 (Циклизация с помощью сложного эфира бензимидазола под действием основания).
Раствор арилоксазин-2,4-диона (1 экв.) или аминоарилнитрила и замещенного 1Н-бензо^]имидазол-2-ил)ацетата (1-1,2 экв.) в ТГФ подвергали воздействию KHMDS, LiHMDS или
LDA (3-5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 4-24 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и останавливали реакцию добавлением насыщ. водн. NH4Cl. Водный слой экстрагировали EtOAc или ДХМ и объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией или препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта.
Общий способ А2 (Двухстадийная циклизация с помощью сложного эфира бензимидазола под действием основания).
Раствор арилоксазин-2,4-диона (1 экв.) или аминоарилнитрила и замещенного 1Н-бензо^]имидазол-2-ил)ацетата (1-1,2 экв.) подвергали воздействию KHMDS, LiHMDS, KOBut или LDA (3-5 экв.) при 45°C в течение 2-4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и останавливали реакцию добавлением насыщ. водн. NH4Cl. Водный слой экстрагировали EtOAc или ДХМ и объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Нециклизованный аддукт отделяли колоночной хроматографией, растворяли в ТГФ и подвергали воздействию KHMDS, LiHMDS или LDA (3-5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 1-4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и останавливали реакцию добавлением насыщ. водн. NH4Cl. Водный слой экстрагировали EtOAc или ДХМ и объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией или препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта.
Общий способ A3 (Двухстадийная циклизация с помощью сложного эфира бензимидазола под действием основания).
Раствор аминоарилнитрила и замещенного Ш-бензо^]имидазол-2-ил)ацетата (1 экв.) в ТГФ подвергали воздействию LiHMDS или LDA (5 экв.) (стадия 1). Реакционную смесь перемешивали при 35-40°C в течение 1-1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и останавливали реакцию добавлением насыщ. водн. NH4Cl и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением нециклизованного промежуточного продукта, который нейтрализовывали, сушили и подвергали воздействию условий, описанных в общем способе A1, с помощью LiHMDS (стадия 2).
Общий способ В (Образование трифлата).
Раствор производного бензимидазол-2-иларилпиридинона (1 экв.) и пиридина (20 экв.) в ДХМ подвергали воздействию Tf2O (8 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2-8 ч. Затем реакцию останавливали добавлением насыщ. водн. NaHCO3. Водный слой экстрагировали ДХМ, и объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный
- 17 035421 продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Общий способ С (Замещение амином).
Раствор производного бензимидазол-2-иларилпиридинон бис-трифлата (1 экв.) в MeCN, ДХМ или ДМФА подвергали воздействию амина (1,2-3 экв.). В случае, когда амин представлял собой соль (например, HCl), соль амина растворяли в MeOH или ДМФА и пропускали через ионообменную колонку PoraPak Rxn CX для получения свободного основания, которое добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. или вплоть до 45°C в течение 1-48 ч. Растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией или препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта.
Общий способ D (Универсальное снятие защиты).
Раствор защищенного производного бензимидазол-2-иларилпиридинона (1 экв.) в TFA/конц. HCl (7:1 об.%) нагревали при 80-100°C в течение 3-24 ч. Растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (свободное основание) или препаративной ВЭЖХ (соль TFA) с получением целевого продукта. Для получения целевого продукта в виде соли с HCl свободное основание растворяли в MeOH и добавляли 1 М HCl-Et2O (2-4 экв.) при комн. темп. Раствор перемешивали в течение 5 мин и дважды подвергали азеотропной перегонке с MeOH.
Общий способ Е (защита РМВ).
Раствор тиаизатойного ангидрида (1 экв.), 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (1-1,2 экв.), K2CO3 (1-1,2 экв.) и/или KI (1-1,2 экв.) в ДМФА перемешивали при комн. темп. в течение 4-24 ч. Затем реакционную смесь медленно добавляли в H2O, собирали осадок вакуумной фильтрацией с получением целевого продукта.
Промежуточные продукты
Ш-Тиено[3,4^][1,3]оксазин-2,4-дион
О
К раствору 4-трет-бутоксикарбониламинотиофен-3-карбоновой кислоты (2,5 г, 10,2 ммоль) в толуоле (25 мл) медленно добавляли оксалилхлорид (1,29 мл, 15,3 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь постепенно нагревали до 95°C и перемешивали при 95°C в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали. Твердое вещество промывали гексанами (2x5 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета (1,61 г, 93%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,57 (s, 1H), 8,64 (d, J=3,2 Гц, 1H), 6,89 (d, J=2,8 Гц, 1Н);
МС ESI [M+H]+ 170,0, рассч. для [C6H3NO3S+H]+ 169,9.
-(4-Метоксибензил)-1 H-тиено^ ,4-d][1,3] оксазин-2,4-дион
Согласно общему способу Е к раствору 1Н-тиено[3,4^][1,3]оксазин-2,4-диона (1,6 г, 9,45 ммоль) в безводн. ДМФА (20 мл) добавляли K2CO3 (1,56 г, 11,3 ммоль), а затем KI (0,62 г, 3,78 ммоль) при перемешивании при комн. темп. По каплям добавляли PMBCl (1,54 мл, 11,3 ммоль) в течение 10 мин и реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливали в H2O (200 мл) для осаждения продукта, который отфильтровывали, промывали H2O и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества почти белого цвета (2,3 г, 84%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,89 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,62 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 5,08 (s, 2H), 3,80 (s, 3Н);
МС ESI [M+Н]4 291,2, рассч. для [CMHnNO4S+H]+ 290,0.
7-Гидрокси-4-(4-метоксибензил)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ш-бензо^]имидазол-2илДиено^Д-^пиридин^^Н^он
OH N\__/ N—
CXx M ^MB 0
Согласно общему способу А1 к раствору 1-(4-метоксибензил)-Ш-тиено[3,2^][1,3]оксазин-2,4диона [Tetrahedron (1999), 55 6167-6174] (2,89 г, 10 ммоль) добавляли этил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)Ш-бензо^]имидазол-2-ил)ацетат [J. Med. Chem. (2009), 52, 278-292] (3,02 г, 10 ммоль), LiHMDS (1 M в ТГФ, 4 мл, 4 ммоль) для получения указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (2,65 г, 51%).
- 18 035421
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 13,68 (br.s., 1Н), 12,57 (s, 1Н), 7,55 (dd, J=5,2, 2,0 Гц, 1H), 7,40-7,32 (m,
1H), 7,23 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,04-6,93 (m, 3Н), 6,85 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 5,37 (s, 2H), 3,77 (s, 3Н), 3,30-3,19 (m,
4H), 2,69-2,58 (m, 4H), 2,39 (s, 3Н);
МС ESI [М+Н]+ 502,1, рассч. для ^Hj^OsS+Hf 502,2.
4-Гидрокси-7-(4-метоксибензил)-5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо^]имидазол-2ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-он
А2 использовали раствор 1-(4-метоксибензил)-1Н-тиено[2,3Согласно общему способу d][1,3]оксазин-2,4-диона (0,40 г, 1,4 ммоль), этил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо^]имидазол-2ил)ацетата (0,46 г, 1,5 ммоль) и LDA (1 M в ТГФ, 6,2 мл, 4,5 ммоль) для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,220 г, 32%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 13,87 (br.s., 1Н), 12,52 (s, 1Н), 7,49 (dd, J=14,9 Гц, 1Н), 7,40-7,24 (m, 3Н), 7,03-6,64 (m, 5Н), 5,28 (d, J=13,8 Гц, 2Н), 3,76 (s, 3Н), 3,21 (d, J=18,8 Гц, 4Н), 2,65 (m, d, J=19,1 Гц, 4Н), 2,41 (s, 3Н);
МС ESI [М+Н]+ 502,3, рассч. для [C27H27N5OзS+H]+ 502,2.
7-гидрокси-4-(4метоксибензил)-6-(6- ОН N\ /° 325 мг (48%) Коричневое
морфолино- 1Нбензо[4]имид азол-2ил)τиeнo[3,2-b]πиpидин- 5(4Н)-он VA А н N^O РМВ твердое вещество; свободное основание
Реагенты (общий способ А1): 1-(4-метоксибензил)-1Н-тиено[3,2-4][1,3]оксазин-2,4-дион [Tetrahedron (1999) 55 6167-6174] (0,4 г, 1,4 ммоль), этил-2-(6-морфолино-1Нбензо[4]имидазол-2-ил)ацетат \JMed.Chem. (2009), 52, 278-292] (0,4 г, 1,4 ммоль), LiHMDS (5,5 мл, 5,5 ммоль)
Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 13,73-13,60 (m, 1Н), 12,64-12,52 (m, 1Н) 1Н), 7,42-7,29 (m, 2Н), 7,21 (d, 7=7,8 Гц, 2Н), 7,03-6,89 (m, 2Н), 6,85 5,37 (br. s, 2Н), 3,83-3,98 (m, 4Н), 3,77 (s, ЗН), 3,23-3,09 (ш, 4Н); МС рассч. для [C26H24N4O4S+ Н]+ 489,2. , 7,54 (d, 7=5,3 Гц, (d, 7=9,0 Гц, 2Н), ESI [М+Н]+ 489,2,
4-гидрокси-7-(4метоксибензил)-5 -(6морфолино-1Нбензо[4]имид азол-2 ил)тиено[2,3 -Ь] пирид ин6(7Н)-он ОН /° ΛΊιΊ Ν \ II L и S^N^O РМВ 445 мг (24%) коричневое твердое вещество; Свободное основание
Реагенты (общий способ А1): 1-(4-метоксибензил)-1Н-тиено[2,3-й][1,3]оксазин-2,4-дион (0,40 г, 1,4 ммоль), этил-2-(6-морфолино-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)ацетат (0,4 г, 1,4 ммоль), LDA (17 мл, 17 ммоль). МС ESI [М+Н]+ 489,2, рассч. для [C26H24N4O4S+ Н]+ 489,1.
Этил-3 -(4-((4-метоксибензил)амино)тиофен-3 -ил)-2-(6-(4-метилпиперазин-1 -ил)- 1Нбензо^]имидазол-2-ил)-3-оксопропаноат
РМВ
К раствору этил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо^]имидазол-2-ил)ацетата (2,58 г, 8,55 ммоль) и 1-(4-метоксибензил)-1Н-тиено[3,4^][1,3]оксазин-2,4-диона (2,46 г, 8,55 ммоль) в безв. ТГФ (48 мл) по каплям добавляли 1 М LDA (34 мл, 1 M в ТГФ/гексане, 34 ммоль) при 40°C в атмосфере Ar. Полученный коричневый раствор перемешивали при 40°C в течение 1 ч и затем останавливали реакцию добавлением водн. КН4С1 (50 мл) при комн. темп. Реакционную смесь разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали ДХМ (2x200 мл). Объединенные органические слои однократно промывали Н2О, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного эфира. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (градиент: EtOAc/гексан 0-40%, затем МеОН/ДХМ 0-25%) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (3,05 г, 65%).
- 19 035421
МС ESI [M+H]+ 548,2, рассч. для [C2<)H33N5O4S+H]+ 548,2.
4-Гидрокси-1-(4-метоксибензил)-3-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензоЩ|имидазол-2ил)тиено[3,4-Ь]пиридин-2(1Н)-он
Этил-3-(4-((4-метоксибензил)амино)тиофен-3-ил)-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1НбензоЩ|имидазол-2-ил)-3-оксопропаноат (3,05 г, 5,57 ммоль), описанный выше, растворяли в безв. ТГФ (30 мл) при комн. темп. в атмосфере Ar. По каплям добавляли раствор LDA (16,8 мл, 1 M в ТГФ/гексане, 16,71 ммоль) при 40°C. Полученный коричневый раствор перемешивали при 40°C в течение 1 ч и затем останавливали реакцию добавлением водн. NH4C1 (25 мл) при комн. темп. Смесь разбавляли H2O (25 мл) и экстрагировали ДХМ (2x250 мл). Объединенные органические слои однократно промывали H2O, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (градиент: MeOH/ДХМ 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (1,81 г, 65%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 13,8-13,25 (m, 1H), 8,13 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,367,29 (m, 3Н), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,97 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,86 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,19 (s, 2H), 3,69 (s, 3Н), 3,16 (br.s, 4H), 2,60 (br.s, 4H), 2,31 (s, 3Н); сигнал ОН-группы не мог быть ясно установлен.
МС ESI 502,1 [M+H]+, рассч. для [C27H27N5OsS+H]+ 502,2.
7-(4-Метоксибензил)-5 -(5 и/или 6)-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 HбензоЩ|имидазол-2-ил)-6-оксо-6,7-дигидротиено|2,3-Ь|пиридин-4-ил трифторметансульфонат
Были синтезированы согласно общему способу В с использованием 4-гидрокси-7-(4метоксибензил)-5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)тиено[2,3-b]пиридин-6(7Н)-она (0,22 г, 0,44 ммоль), Tf2O (0,60 мл, 3,5 ммоль) и пиридина (0,72 мл, 8,8 ммоль). Указанные в заголовке соединения, полученные в виде неопределенной смеси региоизомеров, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ESI [М+Н|+ 766,1, рассч. для |(чН251;6\5ОА;-11|' 766,1.
-(4-Метоксибензил)-3 -(5 и/или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1Нбензо[d]-имидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидротиено[3,4-b]пиридин-4-ил трифторметансульфонат
Согласно общему способу В, к раствору 4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-3-(6-(4-метилпиперазин-1ил)-1Н-бензоЩ|имидазол-2-ил)тиено|3,4-Ь|пиридин-2(1Н)-она (220 мг, 0,43 ммоль) и пиридина (708 мл, 8,76 ммоль) в ДХМ (12 мл) добавляли Tf2O (558 мл, 3,50 ммоль) при -5° С. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -5 до 0°C в течение 1 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщ. водн. NaHCO3. Водный слой экстрагировали ДХМ, и объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением темно-коричневого масла. Неочищенный продукт, полученный в виде неопределенной смеси региоизомеров, непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ESI [M+H]+ 766,0, рассч. для [C29H25F6N5O?S3+H]+ 766,1.
7-(4-Метоксибензил)-5 -(5 и/или 6-морфолино-1 -((трифторметил)сульфонил)-1Н-бензо |d| имидазол2-ил)-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфонат
- 20 035421
Согласно общему способу В к раствору 4-гидрокси-7-(4-метоксибензил)-5-(6-морфолино-1НбензоЩимидазол-2-ил)тиено[2,3-Ь|пиридин-6(7Н)-она (200 мг, 0,41 ммоль) и пиридина (0,66 мл, 8,2 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли Tf2O (0,55 мл, 3,28 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем останавливали реакцию добавлением насыщ. водн. NaHCO3. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (смеси двух региоизомеров) в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки, принимая во внимание количественный выход.
МС ESI [M+H]+ 753,0, рассч. для [C28H22F6N4O8S3+H]+ 752,9.
5-Метил-1Н-тиено [2,3-d] [ 1,3]оксазин-2,4-дион
К раствору KOH (0,49 г, 8,76 ммоль) в H2O (20 мл) добавляли метил-2-амино-4-метил-3-тиофен карбоксилат (1,0 г, 5,84 ммоль) при комн. темп. Полученную реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 2 ч и затем охлаждали до 0°C. По каплям добавляли раствор трифосгена (0,866 г, 2,92 ммоль) в толуоле (12 мл) в течение 10 мин. Полученный раствор постепенно нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 2 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали H2O и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-розового твердого вещества (0,65 г, 61%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6,65 (d, J=1,2 Гц, 1H), 2,42 (d, J=1,2 Гц, 3Н);
МС ESI [M+H]+ 184,0, рассч. для [C7H5NO3S+H]+ 184,0.
-(4-Метоксибензил)-5 -метил-1Н-тиено [2,3-d] [ 1,3]оксазин-2,4-дион s fW°
К раствору 5-метил-1Н-тиено[2,3Л][1,3]оксазин-2,4-диона (0,625 г, 3,41 ммоль) в безв. ДМФА (9 мл), K2CO3 (0,566 г, 4,09 ммоль) добавляли KI (0,142 г, 0,85 ммоль) при перемешивании при комн. темп. К реакционной смеси по каплям добавляли РМВ-Cl (0,56 мл, 4,06 ммоль) в течение 10 мин и перемешивали в течение еще 2 ч. Реакционную смесь выливали в H2O (100 мл) для осаждения продукта, который отфильтровывали, промывали H2O и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,935 г, 91%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,90-6,88 (m, 2H), 6,46 (d, J=1,2 Гц, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,80 (s, 3Н), 2,42 (d, J=1,2 Гц, 3Н);
МС ESI [М+Н]+ 304,2, рассч. для [C15H13NO4S+H]+ 304,1.
4-Гидрокси-7-(4-метоксибензил)-3-метил-5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензоЩмидазол-2ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-он
Раствор LDA (34 мл, 1 M в ТГФ/гексане, 34 ммоль) по каплям добавляли к раствору этил-2-(6-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензоЩимидазол-2-ил)ацетата (922 мг, 3,04 ммоль) и 1-(4-метоксибензил)-5метил-1Н-тиено[2,3Л][1,3]оксазин-2,4-диона (925 мг, 3,04 ммоль) в безв. ТГФ (28 мл) при 40°C в атмосфере Ar. Полученный коричневый раствор перемешивали при 40°C в течение 2 ч и затем останавливали реакцию добавлением водн. NH4Cl (25 мл) при комн. темп. Реакционную смесь разбавляли H2O (25 мл) и экстрагировали ДХМ (2x100 мл). Объединенные органические слои однократно промывали H2O, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением смеси продукта и нециклизованного сложного эфира. Неочищенную массу очищали флэш-хроматографией (градиент: EtOAc/гексан 0-40%, затем MeOH/ДХМ 025%) с получением смеси продукта и нециклизованного сложного эфира (900 мг).
Вышеупомянутую смесь продукта и нециклизованного сложного эфира (900 мг) растворяли в безв. ТГФ (9 мл) при комн. темп. в атмосфере Ar. По каплям добавляли раствор LDA (5 мл, 1 M в ТГФ/гексане) при 40°C. Полученный коричневый раствор перемешивали при 40°C в течение 1 ч и подвергали обработке, как указано выше, с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (градиент: MeOH/ДХМ 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета (325 мг, 21%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 12,54 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,85 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,40 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,80-3,61 (m, 6H), 3,60-3,51 (m, 4H), 2,89-2,88 (m, 4Н), 2,63 (s, 3Н); сигнал ОН-группы не мог быть ясно установлен.
- 21 035421
МС ESI [М+Н]+ 516,2, рассч. для [C28H29N5O3S+H]+ 516,2.
7-(4-Метоксибензил)-3-метил-5-(5 и/или 6)-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-((трифторметил)сульфонил)Ш-бензо^]имидазол-2-ил)-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали согласно общему способу В с использованием 4-гидрокси-7-(4-метоксибензил)-3-метил-5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо^]имидазол-2ил)тиено[2,3-b]пиридин-6(7Н)-она (320 мг, 0,62 ммоль), пиридина (1,0 мл, 12,4 ммоль), Tf2O (0,833 мл, 4,96 ммоль) в ДХМ (12 мл) с получением темно-коричневого масла. Неочищенный продукт, полученный в виде неопределенной смеси двух региоизомеров, использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ESI [M+H]+ 780,0, рассч. для [C30H27F6N5O7S3+H]+ 780,1.
Этилнитро-5-((3r,5s)-rel-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин
Смесь 5-хлор-2-нитроанилина (1,73 г, 10 ммоль), (3r,5s)-rel-1,2,6-триметилпиперазина (1,41 г, 11 ммоль) и K2CO3 (2,72 г, 20 ммоль) облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 4 ч. Затем добавляли H2O (150 мл) при перемешивании, фильтровали с отсасыванием, промывали H2O и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (2,47 г, 94%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,79 (d, J=10,0 Гц, 1H), 7,23 (s, 2Н, NH2), 6,41 (dd, J=9,6, 1,6 Гц, 1Н), 6,20 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 3,77 (d, J=12,4 Гц, 2Н), 2,59 (t, J=11,8 Гц, 2Н), 2,19-2,11 (m, 2Н), 2,16 (s, 3Н), 1,05 (d, J=6,0 Гц, 6Н);
МС ESI [М+Н]+ 265,3, рассч. для [C13H20N4O2+H]+ 265,2.
В. 4-((3r,5s)-rel-3,4,5-Триметилпиперазин-1-ил)бензол-1,2-диамин
К суспензии 2-нитро-5-((3r,5s)-rel-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилина (2,47 г, 9,4 ммоль) в MeOH (30 мл) добавляли 10% Pd/C (247 мг, 10 мас.%.). Полученную смесь гидрировали в атмосфере H2 из баллона в течение ночи. После добавления дополнительных 10% Pd/C (124 мг, 5 мас.%) ее гидрировали в атмосфере Н2 из баллона в течение ночи, фильтровали, концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневого твердого вещества (2,25 г, количественный).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6,66 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,47 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,31 (dd, J=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,35-3,25 (m, 2Н), 2,47-2,40 (m, 4Н), 2,34 (s, 3Н), 1,18 (d, J=5,6 Гц, 6Н);
МС ESI [М+Н]+ 235,3, рассч. для [C13H22N4+H]+ 235,2.
С. Этил-2-(6-((3r,5s)-rel-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)ацетат
К раствору 4-((3r,5s)-rel-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)бензол-1,2-диамина (2,25 г, 9,4 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляли этил-3-этокси-3-иминопропионата гидрохлорид (2,93 г, 15 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. После удаления растворителей ее разбавляли ДХМ/MeOH (100 мл/10 мл), подщелачивали насыщ. водн. NaHCO3 (30 мл) и разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ (2x60 мл) и объединенные экстракты концентрировали и очищали флэш-хроматографией (градиент: 100% EtOAc, затем MeOH/ДХМ 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-оранжевого твердого вещества (2,32 г, 73%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,13 (br s, 1H, NH), 7,53-6,88 (m, 3Н), 4,25 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,43 (d, J=11,2 Гц, 2H), 2,61 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 2,50-2,41 (m, 2H), 2,35 (s, 3Н), 1,32 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,19 (d, J=6,0 Гц, 6Н);
МС ESI [М+Н]+ 331,3, рассч. для [C18H26N4O2+H]+ 331,2.
7-Гидрокси-4-(4-метоксибензил)-6-(6-((3r,5s)-rel-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол^-илЦиеноПД-^пиридин^^Щ-он
- 22 035421
К смеси 1-(4-метоксибензил)-1Н-тиено[3,2^][1,3]оксазин-2,4-диона (1,16 г, 4 ммоль) и этил-2-(6-((3г^)-ге1-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо^]имидазол-2-ил)ацетата (990 мг, 3 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям добавляли LDA (1,0 М в ТГФ/гексане, 10 мл, 10 ммоль) при комн. темп. После добавления полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 1 ч, разбавляли ДХМ, останавливали реакцию добавлением насыщ. водн. NH4C1 и экстрагировали ДХМ. Объединенные экстракты концентрировали и очищали флэш-хроматографией (градиент: 20-100% EtOAc/гексан, затем MeOH(0,5% NHQ/ДХМ 0-20%) с получением смеси циклизованного и нециклизованного продукта в виде коричневой пены (1,10 г). Смесь повторно растворяли в ТГФ (15 мл) и по каплям добавляли LDA (1,0 М в ТГФ/гексане, 6 мл, 6 ммоль) при комн. темп. Процесс и условия обработки были такими же, как описано выше. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого твердого вещества (630 мг, 40%).
МС ESI [М+Н]+ 530,3, рассч. для [C29H31N5O3S+H]+ 530,2.
4-(4-Метоксибензил)-5-оксо-6-(1-((трифторметил)сульфонил)-(5 и/или 6)-((3r,5s)-re1-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо^]имидазол-2-ил)-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат
Согласно общему способу В к раствору 7-гидрокси-4-(4-метоксибензил)-6-(6-((3г^)-ге1-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо^]имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-она (106 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 0°C добавляли пиридин (0,32 мл, 4 ммоль) с последующим добавлением Tf2O (0,27 мл, 1,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, разбавляли ДХМ (10 мл), останавливали реакцию добавлением насыщ. водн. NaHCO3 (15 мл), экстрагировали ДХМ (2x20 мл) и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (в виде неопределенной смеси двух региоизомеров) в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно на следующих стадиях.
МС ESI [М+Н]+ 794,1, рассч. для [C3iH29F6N5O7S3+H]+ 794,11.
Синтез 2-амино-4-этокситиофен-3 -карбонитрила
Смесь МеС(OMe)3 (2,26 мл, 12,3 ммоль) и CH2(CN)2 (0,78 мл, 12,3 ммоль) перемешивали при 65°C в течение 3 ч перед охлаждением до комн. темп. Добавляли ТГФ (10 мл) и серу (395 мг) с последующим добавлением Et3N (1,72 мл, 12,3 ммоль) по каплям. Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 15 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между EtOAc и H2O, экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухости. Остаток растирали с ДХМ и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (1,23 г, 60%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 5,27 (s, 1H), 3,99 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,38 (t, J=7,0 Гц, 3Н);
МС ESI [M+H]+ 169,0, рассч. для [CyH^OS+Hf 169,0.
трет-Бутил-4-(5-амино-4-цианотиофен-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь МеС(ОМе)3 (1,3 мл, 10 ммоль) и CH2(CN)2 (0,66 г, 10 ммоль) нагревали в закрытом сосуде при 80°C в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (2,79 г, 15,0 ммоль). Нагрев с перемешиванием продолжали при 65°C в течение 5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли S8 (0.34 г) и безв. ТГФ (10 мл). Суспензию нагревали при перемешивании при 40°C. По каплям добавляли Et3N (1,3 мл, 9,3 ммоль) в течение 15 мин. Температуру масляной бани повышали до 60°C и продолжали перемешивание в течение 11 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (SiO2, гексаныЪЮАс 5-50%) с получением трет-бутил-4-(5-амино-4-циано- 23 035421 тиофен-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде светло-оранжевого твердого вещества (0,71 г, 23%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 7,12 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 3,45-3,37 (m, 4H), 2,90-2,81 (m, 4Н), 1,40 (s, 9H);
МС ESI [М+Н]+ 309,3, рассч. для [Ci4H2oN402S+H]+ 309.1.
трет-Бутил-4-(4-амино-5 -(6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Н-бензоИ имидазол-2-ил)-6-оксо-6,7дигидротиено-[2,3 -b] пиридин-3 -ил)пиперазин-1 -карбоксилат
По каплям добавляли LiHMDS (1,0 М в ТГФ, 2,8 мл, 2,8 ммоль) при комн. темп. к перемешиваемой суспензии этил-2-(6-(4-метипиперазин-1-ил)-Ш-бензо^]имидазол-2-ил)ацетата (0,170 г, 0,56 ммоль) и трет-бутил-4-(5-амино-4-цианотиофен-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,175 г, 0,56 ммоль) в безв. ТГФ (10 мл) в атмосфере Ar. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение еще 5 мин и затем нагревали на масляной бане при 40°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., останавливали реакцию добавлением насыщ. водн. NH4Cl, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (MeOH/ДХМ 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-бежевого твердого вещества (83 мг, 26%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,45 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,10 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,62-3,50 (m, 4H), 3,24-3,18 (m, 4H), 3,05-2,98 (m, 4Н), 2,75-2,67 (m, 4H), 2,41 (s, 3Н), 1,49 (s, 9H);
МС ESI [М+Н]+ 565,3, рассч. для [C28H36NsO3S+H]+ 565,4.
Этил-2-(6-(4-метилпиперαзин-1-карбонил)-1H-бензо[d]имидαзол-2-ил)ацетат.
А. (3,4-Динитрофенил)(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон
К суспензии 3,4-динитробензойной кислоты (1,23 г, 5,8 ммоль) в безв. ДХМ (20 мл) при комн. темп. по каплям добавляли оксалилхлорид (1,0 мл, 11,7 ммоль) с последующим добавлением безв. ДМФА (2 капли).
Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали при комн. темп. Остаток растворяли в безв. ТГФ (40 мл) при 0°C в атмосфере Ar. По каплям добавляли 1-метилпиперизин (1,3 мл, 11,7 ммоль) (густую белую суспензию перемешивали с периодическим встряхиванием). После добавления охлаждение продолжали в течение 10 мин перед удалением охлаждающей бани. После перемешивания реакционной смеси при комн. темп. в течение 3 ч добавляли H2O. ТГФ удаляли при пониженном давлении и экстрагировали водный остаток (CH2Cl2; 2% MeOH в CH2Cl2. 2х). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением (3,4-динитрофенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона в виде светло-оранжевого твердого вещества (1,77 г, колич.).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,29 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,27 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,97 (dd, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 3,59-3,68 (m, 2H), 3,24-2,53 (m, 2H), 2,42-2,35 (m, 2H), 2,21-2,32 (m, 2H), 2,20 (s, 3Н);
МС ESI [М+Н]+ 295,2, рассч. для [Ci2Hi4N4O5+H]+ 295,1.
В. (3,4-Диаминофенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
Раствор (3,4-динитрофенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (0,53 г, 1,8 ммоль) в ТГФ (25 мл) и EtOH (50 мл) дегазировали N2. Добавляли Pd/C (191 мг, 0,18 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере H2 (1 атм) в течение ночи при комн. темп. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением (3,4-диаминофенил)(4-метилпиперазин1-ил)метанона в виде фиолетового твердого вещества (0,44 г, колич.).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 6,61-6,55 (m, 1H), 6,47-6,45 (m, 2Н), 4,81 (br.s, 2H), 4,58 (br. s, 2H), 3,50-3,39 (m, 4H), 2,34-2,22 (m, 4H), 2,18 (s, 3Н);
МС ESI [М+Н]+ 235,1, рассч. для [Ci2Hi8N4O+H]+ 235,1.
- 24 035421
С. Этил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н-бензо^]имидазол-2-ил)ацетат
(3,4-Диаминофенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (0,44 г, 1,8 ммоль) и 3-этокси-3иминопропановой кислоты гидрохлорид (1,07 г, 5,5 ммоль) в безв. EtOH (100 мл) в атмосфере Ar нагревали при перемешивании в течение ночи при 65°C. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток добавляли в H2O (15 мл), нейтрализовывали 10% водн. Na2CO3, экстрагировали CH2Cl2 (2х), промывали (рассолом) и сушили над Na2SO4. После очистки флэш-хроматографией (0-50% MeOH в CH2Cl2) получали указанное в заголовке соединение в виде желтой пены (0,31 г, 52%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,71-7,57 (m, 2Н), 7,33 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,23 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,913,40 (m, 4H), 2,62-2,38 (m, 4H), 2,34 (s, 3Н), 1,28 (t, J=7,1 Гц, 3Н);
Сигналы СН2-сложного эфира отсутствуют в CD3OD;
MC ESI [М+Н]+ 331,2, рассч. для [СпН^Оз+НТ 331,2.
Этил-2-(6-(морфолин-4-карбонил)-1Н-бензо^]имидазол-2-ил)ацетат.
А. (3,4-Динитрофенил)(морфолино)метанон
К суспензии 3,4-динитробензойной кислоты (1,30 г, 6,1 ммоль) в безв. ДХМ (50 мл) при комн. темп. по каплям добавляли (COCl)2 (1,0 мл, 11,7 ммоль) с последующим добавлением безв. ДМФА (2 капли). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали при комн. темп. Остаток растворяли в безв. ТГФ (24 мл) при 0°C в атмосфере Ar. По каплям добавляли морфолинон (1,0 мл, 11,6 ммоль) (густую белую суспензию перемешивали с периодическим встряхиванием). После добавления охлаждение продолжали в течение 10 мин перед удалением охлаждающей бани. После перемешивания реакционной смеси при комн. темп. в течение 3 ч добавляли H2O. ТГФ удаляли при пониженном давлении и экстрагировали водный остаток (CH2Cl2 2х). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением (3,4-динитрофенил)(морфолино)метанона в виде светло-оранжевого твердого вещества (1,8 г, колич.).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,28-8,31 (m, 2Н), 8,00 (dd, J=8,28, 1,76 Гц, 1Н), 3,39-3,80 (m, 8Н).
В. Этил-2-(6-(морфолин-4-карбонил)-1Н-бензо^]имидазол-2-ил)ацетат
Раствор (3,4-динитрофенил)(морфолино)метанона (0,83 г, 2,9 ммоль) в ТГФ (30 мл) и EtOH (60 мл) дегазировали N2. Добавляли Pd/C (0,31 мг, 0,29 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере H2 (1 атм) в течение ночи при комн. темп. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением (3,4-диаминофенил)(морфолино)метанона в виде фиолетовой пены. ЖХМС (ESI) m/z рассч. для [C11H15N3O2+H]+ 222,1; найдено 222,2. Вещество и этил-3этокси-3-иминопропаноата гидрохлорид (1,2 г, 6,2 ммоль) в безв. EtOH (100 мл) в атмосфере Ar нагревали при перемешивании в течение ночи при 65 °C. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией (0-20% MeOH в CH2Cl2) получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-розовой пены (0,43 г, 47%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,52-7,76 (m, 2Н), 7,33 (dd, J=8,28, 1,51 Гц, 1Н), 4,22 (q, J=7,19 Гц, 2Н), 4,00-4,05 (m, 2Н), 3,70 (br. s, 8Н), 1,28 (t, J=7,15 Гц, 3H);
Сигналы СН2-сложного эфира отсутствуют в CD3OD;
MC ESI [М+Н]+ 318,2, рассч. для [C17H22N4O3+H]+ 318,1.
Этил-2-(5-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо^]имидазол-2-ил)ацетат.
А. 4-Метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитроанилин
O2N^^/ J Y _
L___,Νχ
5-Хлор-4-метил-2-нитроанилин (0,32 г, 1,7 ммоль) и 1-метилпиперазин (1,5 мл, 13,5 ммоль) нагревали в закрытой пробирке при 80°C в течение 30 мин, затем при 105°C в течение 1 дня и при 120°C в те- 25 035421 чение 2 дней. Затем реакционную смесь охлаждали, разбавляли H2O и фильтровали. Собранное твердое вещество промывали H2O и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,36 г, 84%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7,72 (s, 1И), 7,27 (s, 2И), 6,44 (s, 1Н), 2,97-2,86 (m, 4И), 2,49-2,39 (m, 4Н), 2,22 (s, 3И), 2,11 (s, 3И);
ЖХМС (ESI) m/z рассч. для [C12H18N4O2+H]+ 251,1; найдено 235,3.
В. Этил-2-(5 -метил-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1И-бензо^| имидазол-2-ил)ацетат
4-Метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитроанилин (0,36 г, 1,4 ммоль) и Pd/C (10%, 81 мг, 0,08 ммоль) в EtOH (50 мл), ТГФ (25 мл) дегазировали N2 и затем перемешивали в атмосфере H2 (1 атм) в течение 5 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит, подложку промывали EtOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензол1,2-диамина в виде желтовато-бежевого твердого вещества (0,35 г, колич.). Вещество (0,35 г) и этил-3этокси-3-иминопропаноата гидрохлорид (0,81 г, 4,1 ммоль) в безв. EtOH (70 мл) в атмосфере Ar нагревали при перемешивании при 65°C. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли в H2O (20 мл) и подщелачивали 2 М водн. Na2CO3 до pH 9. Смесь экстрагировали ДХМ (2x); органические экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией (0-30% MeOH в CH2Cl2) получали указанное в заголовке соединение в виде желтой пены (0,36 г, 82%).
1И ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,35 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,22 (q, J=7,09 Гц, 2И), 2,95-3,03 (m, 4И), 2,882,58 (m, 4И), 2,43 (s, 3И), 2,41 (s, 3И), 1,28 (t, J=7,09 Гц, 3H);
Сигналы СИг-сложного эфира отсутствуют в CD3OD;
ЖХМС (ESI) m/z рассч. для [C17H24N4O2+H]+ 317,2; найдено 317,3.
Этил-2-(5-фтор-6-морфолино-1 H-бензо^] имидазол-2-ил)ацетат.
А. 4-Фтор-5-морфолино-2-нитроанилин
Смесь 5-хлор-4-фтор-2-нитроанилина (1,0 г, 5,24 ммоль), морфолина (1,37 мл, 15,7 ммоль) и ДМСО (5 мл) нагревали на масляной бане при 140°C в течение 3 ч. Затем добавляли H2O (50 мл) при перемешивании при 80°C для осаждения продукта и давали суспензии охладиться до комн. темп., фильтровали с отсасыванием, промывали H2O и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,25 г, 94%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,17 (d, J=14,0 Гц, 1H), 6,37 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,83 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 3,22 (t, J=4,8 Гц, 4И);
МС ESI [М+Н]+ 242,1, рассч. для | CHil 112FN3O3-11|' 242,1.
В. 4-Фтор-5-морфолинобензол-1,2-диамин.
В круглодонную колбу объемом 100 мл вносили 4-фтор-5-морфолино-2-нитроанилин (1,23 г) и MeOH (37 мл) при комн. темп. под слоем Ar. При перемешивании с осторожностью добавляли никель Ренея (0,123 г) при комн. темп. Реакционную массу медленно нагревали до 60-65° и по каплям добавляли к ней гидрат гидразина (0,86 мл) в течение приблизительно 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 65-70°C в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и отфильтровывали катализатор через подложку целита в атмосфере Ar и промывали подложку целита MeOH (2x5 мл). Объединенный фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией (градиент: MeOH/ДХМ 0-25%) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,615 г, 57%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6,51-6,47 (m, 2И), 3,81 (t, J=4,8 Гц, 4И), 2,93 (t, J=4,8 Гц, 4И);
МС ESI [М+Н]+ 212,0, рассч. для [CwH^F^O+HQ 212,1.
- 26 035421
С. Этил-2-(5-фтор-6-морфолино-1Н-бензо^]имидазол-2-ил)ацетат
Η
К раствору 4-фтор-5-морфолинобензол-1,2-диамина (0,615 г, 2,91 ммоль) в EtOH (30 мл) при 65°C добавляли этил-3-этокси-3-иминопропионата гидрохлорид (1,14 г, 5,82 ммоль) двумя равными порциями с интервалом 5 мин каждая. Затем перемешивали реакционную массу при 65°C в течение 2 ч. После за вершения реакции концентрировали реакционную массу при пониженном давлении с получением густого коричневого масла. К полученному маслу добавляли Н2О (25 мл) и доводили pH до ~10 добавлением 2 М водн. Na2CO3. Полученную смесь экстрагировали ДХМ (2x30 мл) и объединенные экстракты концентрировали и очищали флэш-хроматографией (градиент: Hex/ EtOAc 0-40%, затем MeOH/ДХМ 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,786 г, 88%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,26 (d, J=12,4 Гц, 1H), 7,19 (d, J=7,6 Гц, 1H),4,25-4,20 (m, 2H), 3,88 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 3,08 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 1,28 (t, J=7,2 Гц, 3Н);
МС ESI [М+Н]+ 308,1,0, рассч. для [CJ Ι·%'\:( C +1] + 308,1.
Этил-2-(6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-Ш-бензо^]имидазол-2-ил)ацетат.
А. 5-(4-Метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-нитроанилин
Смесь 5-хлор-2-нитроанилина (8,63 г, 50 ммоль), 1-метил-1,4-диазепана (6,85 г, 60 ммоль) и K2CO3 (8,28 г, 60 ммоль) нагревали при 90°C в течение 20 ч. После разбавления Н2О (500 мл) ее экстрагировали EtOAc (3x60 мл), концентрировали и сушили с получением неочищенного 5-(4-метил-1,4-диазепан-1ил)-2-нитроанилина в виде темно-красного масла (12,50 г). ЯМР указал на смесь продукта и 5-хлор-2нитроанилина (2:1).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,72 (d, J=10,0 Гц, 1H), 6,26 (dd, J=9,8, 2,6 Гц, 1H), 6,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 3,66-3,63 (m, 2Н), 3,58 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,77-2,74 (m, 2H), 2,62-2,59 (m, 2H), 2,39 (s, 3Н), 2,07-2,00 (m, 2H);
МС ESI [М+Н]+ 251,3, рассч. для [C12H18N4O2+H]+ 251,15.
В. 4-(4-Метил-1,4-диазепан-1 -ил)бензол-1,2-диамин
К смеси неочищенного 5-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-нитроанилина (12,50 г) и никеля Ренея (1,25 г) в MeOH (150 мл) при 65°C добавляли N2H4-H2O (12,0 мл) в течение 10 мин. После добавления полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 30 мин. После охлаждения до комн. темп. ее фильтровали через целит и промывали MeOH. Фильтрат концентрировали и сушили с получением неочищенного 4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бензол-1,2-диамина в виде темного красновато-коричневого масла (10,57 г).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6,63 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,53 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,26 (d, J=2,4 Гц, 1H), 3,60-3,40 (m, 4H), 2,75-2,71 (m, 2H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,37 (s, 3Н), 2,04-1,97 (m, 2H).
С. Этил-2-(6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-1Н-бензо^]имидазол-2-ил)ацетат.
Смесь неочищенного 4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бензол-1,2-диамина (10,57 г) и этил-3-этокси-3иминопропионата гидрохлорида (19,50 г, 100 ммоль) в EtOH (200 мл) нагревали при 90°C в течение 2 ч. После удаления растворителей ее разбавляли Н2О (50 мл), подщелачивали 2 М водн. Na2CO3 (40 мл) и экстрагировали ДХМ (3x60 мл). Объединенные экстракты концентрировали и очищали флэшхроматографией (градиент: 0-100% EtOAc/гексан, затем MeOH/ДХМ 0-25%) с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневого масла (7,31 г, 46% за 3 стадии).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,38 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,82-6,77 (m, 2Н), 4,22 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 3,663,61 (m, 2Н), 3,54 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,41 (s, 3Н), 2,12-2,05 (m, 2Н), 1,29 (t, J=7,0 Гц, 3Н);
МС ESI [М+Н]+ 317,3, рассч. для [C17H24N4O2+H]+ 317,20.
- 27 035421
Иллюстративные примеры
А1. 4-Амино-5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ш-бензоИимидазол-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-он
К раствору этил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо^]имидазол-2-ил)ацетата (2,42 г, 8,05 ммоль) и 2-аминотиофен-3-карбонитрила (1,0 г, 8,05 ммоль) в безв. ТГФ (40 мл) при 40°C по каплям добавляли LDA (40 мл, 1 М в ТГФ/гексане, 40 ммоль) в течение 15 мин в атмосфере Ar. Полученный коричневый раствор перемешивали при 40°C в течение 2 ч и затем останавливали реакцию добавлением водн. NH4Cl (50 мл) при комн. темп. Смесь разбавляли H2O (125 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические слои однократно промывали H2O, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растирали с ДХМ (20 мл), а затем с MeOH (25 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (1,95 г, 64%).
Свободное основание (1,95 г) суспендировали в MeOH (50 мл) и добавляли 1 М HCl-Et2O (13 мл) при комн. темп. Суспензию перемешивали в течение 15 мин при комн. темп. и концентрировали в вакууме, и подвергали азеотропной перегонке с MeOH (2x25 мл) с получением соли с HCl в виде темнокоричневого твердого вещества (2,28 г, 62%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,69 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,52 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,36 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,30 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,19 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,70-3,67 (m, 2Н), 3,39-3,35 (m, 2H), 3,34-3,18 (m, 2H), 3,01 (s, 3Н);
МС ESI [M+H]+ 381,2, рассч. для [C^H^HOS+H]4 381,1.
- 28 035421
Выход;
название согласно
1ИМ1
ИЮПАК описание; соль
А2: 4-амино-3-метил-5-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[б]имид азол-2ил)тиено[2,3 -Ь] пирид ин6(7Н)-он νη2 __/ Ν— ш s f^o 64 мг (38%); Серое твердое вещество 2НС1
Реагенты (общий способ А1): этил-2-(6-(4-метилпиперазин -1-ил)-1Н-бензо[б]имидазол2-ил)ацетат (110 мг, 0,36 ммоль), 2-амино-4-метилтиофен-3-карбонитрил (50 мг, 0,36 ммоль), LDA (1,62 мл, 1 М в ТГФ/гексане, 1,62 ммоль), безв. ТГФ (5,0 мл)
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,72 (d, 7=9,2 Гц, 1Н), 7,41(dd, 7=8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 6,76 (d, 7=0,8 Гц, 1Н), 3,98-3,94 (m, 2Н), 3,70-3,67 (m, 2Н), 3,38-3,35 (ш, 2Н), 3,27-3,21 (m, 2Н), 3,00 (s, ЗН), 2,30 (s, ЗН); MS calcd; МС ESI [М+Н]+ 395,3, рассч. для [C2oH22N6OS+H]+ 395,1
АЗ: 4-амино-2-метил-5-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[б]имид азол-2 ил)тиено[2,3 -Ь] пирид ин6(7Н)-он NH2 N^~_/N- s N 0 18 мг(10%); Светлокоричневое твердое вещество 2НС1
Реагенты (общий способ А1): этил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[й]имидазол2-ил)ацетат (110 мг, 0,36 ммоль), 2-амино-5-метилтиофен-3-карбонитрил (50 мг, 0,36 ммоль), LDA (1,80 мл, 1 М в ТГФ/гексане, 1,80 ммоль), безв. ТГФ (5,0 мл)
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 3,93 (m, 2Н), 3,70-3,67 (m, 2Н) ЗН); MS рассч.; МС ESI [М+Н 7,68 (d, 7=8,8 Гц, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 3,96, 3,40-3,34 (m, 2H), 3,25-3,19 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,52 (s, + 395,3, рассч. для [C2oH22N6OS+H]+ 395,1
А4: 4-амино-5-(6морфолино-1Нбензо[б]имид азол-2 ил)тиено[2,3 -Ь] пирид ин6(7Н)-он 0 z \ /° CXI \ Ц ζ—/^zi 4x<z) 0,51 г (51%); Светло-бежевое твердое вещество; Свободное основание
Реагенты (общий способ Al): LiHMDS (1,0 М в ТГФ, 14,3 мл, 14,3 ммоль) по каплям добавляли в течение 20 мин к перемешиваемому раствору 2-аминотиофен-Зкарбонитрила (0,340 г, 2,73 ммоль), этил-2-(6-морфолино-1Н-бензо[б] имид азол-2 ил)ацетата (0,829 г, 2,86 ммоль) в безв. ТГФ (20 мл) при комн. темп, в атмосфере Аг. Реакционную смесь нагревали при 40 °C в течение 1 ч, затем охлаждали до комн, темп., останавливали реакцию добавлением насыщ. водн. NH4C1, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (МеОН-СНгСЕ 0-7 %). Небольшой образец повторно очищали препаративной ВЭЖХ с получением соли с TFA (светло-желтое твердое вещество). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,18 (s, 1Н), 7,59 (d, 7=5,7 Гц, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,36-7,24 (br.s, 1H), 7,20 (d, 7=5,7 Гц, 1H), 7,17-7,08 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 4H), 3,30-3,18 (m, 4H); три способные к обмену протона могут быть связаны с двумя очень широкими пиками 13,47-12,46 (brs, 1Н) и 9,30-7,67 (brs, 2Н), МС ESI [М+Н]+ 368,2, рассч. для [Ci8Hi7N5O2S+H]+ 368,1.
- 29 035421
A5: 4-амино-З-метокси-5-(6(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[й]имид азол-2ил)тиено[2,3 -Ь] пирид ин6(7Н)-он ~-о nh2 n-^jHn^n- < X Т н Η 55 мг (11%); коричневое твердое вещество; TFA
Реагенты (Общий способ А1): этил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[й]имидазол2-ил)ацетат (302 мг, 1 ммоль), 2-амино-4-метокситиофен-3-карбнитрил (154 мг, 1 ммоль), LDA (1,0 М в ТГФ/гексане, 5 мл, 5 ммоль), ТГФ (10 мл). ХН ЯМР (400 МГц, CDiOD) δ 7,70 (d, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,39 (dd, 7=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,31 (d, 7=1,6 Гц, 1Н), 6,09 (s, 1Н), 3,98-3,88 (m, 2Н), 3,85 (s, ЗН), 3,72-3,64 (m, 2Н), 3,38-3,28 (m, 2Н), 3,25-3,14 (ш, 2Н), 2,87 (s, ЗН); МС ESI [М+Н]+ 411,3, рассч. для [C2oH22N602S+H]+ 411,2.
А6: 4-амино-З-этокси-5-(6(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[й]имид азол-2 ил)тиено[2,3 -Ь] пирид ин6(7Н)-он ''~0 ρ 0'1 Ν s Ν 0 200 мг (61%); темнокоричневое твердое вещество; соль с 2НС1
Реагенты (общий способ А1): 2-амино-4-этокситиофен-3-карбонитрил (111 мг, 0,66 ммоль), этил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)ацетат (200 мг, 0,66 ммоль), LiHMDS (1 М в ТГФ, 2,65 мл, 2,65 ммоль). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,72 (d, 7=8,7 Гц, 1Н), 7,42 (d, 7=8,4 Гц, 1H), 7,32 (s, 1 H), 6,08 (s, 1H), 4,08 (q, 7=6,8 Гц, 2H), 3,96 (d, 7=11,5 Гц, 2H), 3,68 (d, 7=11,8 Гц, 2H), 3,41-3,26 (m, 2H), 3,27-3,16 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,42 (t, 7=6,8 Гц, ЗН); MC ESI [M+H]+ 425,3, рассч. для [C2iH24N6O2S+H]+ 425,2.
A7: 5-(6-(4-метилпиперазин1 -ил)- 1Н-бензо[й]имидазол2-ил)-4-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)амино)тиено[2,3 - Ь]пиридин-6(7Н)-он °”Χ Ν--χ-ΧΝ χ_Ζ Ν— \ II 1 н s Οθ Η 35 мг (43%); коричневое твердое вещество; TFA
Стадия 1: Реагенты (Общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфоната (0,11 г, 0,14 ммоль), тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (0,035 г, 0,35 ммоль), ДХМ (15 мл). МС ESI [М+Н]+ 717,2, рассч. для [СззНз5РзХбО582+Н]+ 717,21.
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-4((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-она (0,10 г, 0,14 ммоль), TFA (7 мл) и конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CDsOD) δ 7,65 (d, 7=9,0 Гц, 1Н), 7,58 (d, 7=5,8 Гц, 1Н), 7,29 (s, 2Н), 7,19 (d, 7=6,0 Гц, 1Н), 4,02-3,83 (m, 4Н), 3,74-3,60 (m, 2Н), 3,58-3,46 (m, 1Н), 3,43-3,33 (m, 2Н), 3,29-3,09 (m, 4Н), 3,01 (s, ЗН), 2,03-1,90 (m, 2Н), 1,85-1,69 (m, 2Н); МС ESI [М+Н]+ 465,3, рассч. для [СгШгвНбОгЗ+Н]4 465,2.
А8: 4-(((lr,3r)-3гидроксициклобутил)амино)5 -(6-(4-метилпиперазин-1 ил)-1 H-6eH3o[d] имид азол-2ил)тиено[2,3 -Ь] пирид ин6(7Н)-он но Ν-4 Λ*-Ν ν— 1 JL χ— /ΊιΎ Ν \ Η 1 н θ Ν^Ο Η 18 мг(16%); желтое твердое вещество; 2НС1
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-6-
- 30 035421 оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфоната (0,17 г, 0,22 ммоль), соли (1 г,3г)-3-аминоциклобутанола и НС1 (0,068 г, 0,55 ммоль), ДХМ (10 мл).
МС ESI [М+Н]+ 703,2, рассч. для [СзгНззРзХбС^+НД 703,19,_______________________
Стадия 2: Реагенты (Общий способ D): смесь 4-(((1г,Зг)-3-гидроксициклобутил)амино)7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1((трифторметил)сульфонил)-1Н-бензо[с1]-имидазол-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-она (0,16 г, 0,22 ммоль), TFA (7 мл) и конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,69 (d, 7=9,3 Гц, 1Н), 7,61 (d, 7=6,0 Гц, 1H), 7,37 (dd, 7=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,20 (d, 7=6,0 Гц, 1H), 4,45-4,33 (m, 1H), 4,03-3,90 (m, 3H), 3,76-3,61 (m, 2H), 3,42-3,36 (m, 2H), 3,30-3,18 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,54-2,42 (m, 2H), 2,14-2,03 (m, 2 H); MC ESI [M+H]+ 451,3, рассч, для [C23H26N6O2S+H]+ 451,2,______________________________________________
А9: 4-(((lR*,3R*)-3гидроксициклопентил)амино )-5 -(6-(4-метилпиперазин-1 ил)-1 Н-бензоЩ] имид азол-2ил)тиено[2,3 -Ь] пирид ин6(7Н)-он НО»‘\ JL /=\ \ N-Λ //\_/N— ΛίΎ N \ JI 1 н s Ν^Ο Η 15 мг (11%); желтое твердое вещество; 2НС1
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензоЩ] имид азол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфоната (0,17 г, 0,22 ммоль), соли (1К*,ЗК*)-3-аминоциклопентанола и НС1 (0,076 г, 0,55 ммоль), ДХМ (10 мл). МС ESI [М+Н]+ 717,2, рассч. для [СззНз5РзХбО552+Н]+ 717,21,_____________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь 4-(((lR*,3R*)-3гидроксициклопентил)амино)-7-(4-метоксибензил)-5 -(5 и/или 6-(4-метилпиперазин-1 ил)-1-((трифторметил)сульфонил)-1Н-бензо[й]-имидазол-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин6(7Н)-она (0,16 г, 0,22 ммоль), TFA (7 мл) и конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,68 (d, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,67 (d, 7=6,0 Гц, 1Н), 7,39 (dd, 7=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,32 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,20 (d, 7=5,8 Гц, 1Н), 4,32-4,24 (m, 1Н), 4,01-3,91 (m, 2Н), 3,86-3,75 (ш, 1Н), 3,73-3,64 (m, 2Н), 3,41-3,36 (m, 2Н), 3,30-3,19 (m, 2Н), 3,01 (s, ЗН), 2,06-1,94 (ш, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,74-1,62 (m, 1Н), 1,47-1,40 (m, 1Н); МС ESI [М+Н]+ 465,2, рассч. для [C24H28N6O2S+H]+ 465,2.
А10: (R)-5-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1НбензоЩ]имидазол-2-ил)-4((тетрагидрофуран-3 ил)амино)тиено[2,3 Ь]пиридин-6(7Н)-он
мг (53%); желтое твердое вещество;
TFA
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензоЩ] имид азол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфоната (0,23 г, 0,30 ммоль), (И)-тетрагидрофуран-З-амина (0,11 г, 0,90 ммоль), ДХМ (12 мл). МС ESI [М+Н]+ 703,2, рассч. для [Сз2НззРзХбО552+Н]+ 703,19,_________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь (Е)-7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензоЩ] имид азол-2-ил)-4((тетрагидрофуран-3-ил)амино)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-она (0,21 г, 0,30 ммоль), TFA (7 мл) и конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,61 (d, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,59 (d, 7=6,0 Гц, 1Н), 7,28-7,22 (m, 2Н), 7,17 (d, 7=5,8 Гц, 1Н), 4,30-4,22 (m, 1Н), 4,05-3,97 (ш, 1Н), 3,92-3,75 (m, 5Н), 3,65 (br.s, 2Н), 3,38-3,26 (m, 2Н), 3,24-3,08 (m, 2Н), 3,00 (s, ЗН), 2,28-2,16 (m, 1Н), 2,14-2,05 (m, 1Н); МС ESI [М+Н]+ 451,2, рассч. для [C23H26N6O2S+H]+ 451,2.
- 31 035421 мг (36%);
коричневое твердое вещество;
TFA
All: (S)-5-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1Hбензо[й]имидазол-2-ил)-4((тетрагидрофуран-3 ил)амино)тиено[2,3 Ь]пиридин-6(7Н)-он
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфоната (0,23 г, 0,30 ммоль), (З)-тетрагидрофуран-З-амина (0,11 г, 0,90 ммоль), ДХМ (12 мл). МС ESI [М+Н]+ 703,2, рассч. для [Сз2НззРзХбО552+Н]+ 703,19,_________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь (8)-7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-4((тетрагидрофуран-3-ил)амино)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-она (0,21 г, 0,30 ммоль), TFA (7 мл) и конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,63 (d, J= 8,8 Гц, 1H), 7,61 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,19 (d, J= 5,8 Гц, 1H), 4,33-4,22 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 1H), 3,95-3,76 (m, 5H), 3,66 (br.sio, 2H), 3,41-3,32 (m, 2H), 3,24-3,08 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,29-2,16 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 1H); MC ESI [M+H]+ 451,2, рассч. для [С2зН2бХбО28+Н]+ 451,18.
A12: 4-((( Is, 3s)-3гидроксициклобутил)амино)5 -(6-(4-метилпиперазин-1 ил)-1 H-6eH3o[d] имид азол-2ил)тиено[2,3 -Ь] пирид ин6(7Н)-он
101 мг (60%); желтое твердое вещество;
TFA
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфоната (0,23 г, 0,30 ммоль), соли (ls,3s)-3-аминоциклобутанола и НС1 (0,11 г, 0,90 ммоль), ДМФА (8 мл). МС ESI [М+Н]+ 703,1, рассч. для [СзгНззЕзХбС^г+НГ 703,19,________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь 4-(((18,Зз)-3-гидроксициклобутил)амино)7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1((трифторметил)сульфонил)-1Н-бензо[й]-имидазол-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-она (0,21 г, 0,30 ммоль), TFA (7 мл) и конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.62 (d, J= 9.5 Гц, 1H), 7.57 (d, J= 6.0 Гц, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.16 (d, J= 6.0 Гц, 1H), 3,973,79 (m, 3H), 3,73-3,50 (m, 3H), 3,40-3,26 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,69-2,56 (m, 2H), 2,16-2,00 (m, 2H); MC ESI [M+H]+ 451,2, рассч, для [С2зН2бХбО25+Н]+ 451,2,_______
А13: 4-(((lR*,3S*)-3гидроксициклопентил)амино )-5-(6-(4-метилпиперазин-1 ил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2ил)тиено[2,3 -Ь] пирид ин6(7Н)-он НО—\ 1 /=\ / \ N-^ // \__/N— \ II L ы S N^O н 96 мг (57%); желтое твердое вещество; TFA
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ила (0,23 г, 0,30 ммоль), соли (lS*,3R*)-3аминоциклопентанола и НС1 (0,12 г, 0,90 ммоль), ДМФА (8 мл). МС ESI [М+Н]+ 717,2, рассч. для [СззНз5РзХбО582+Н]+ 717,21,________________________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь 4-(((lR*,3S*)-3гидроксициклопентил)амино)-7-(4-метоксибензил)-5 -(5 и/или 6-(4-метилпиперазин-1 - 32 035421 ил)-1-((трифторметил)сульфонил)-1Н-бензо[4]-имидазол-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин6(7Н)-она (0,21 г, 0,30 ммоль), TFA (7 мл) и конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,62 (d, J= 9,0 Гц, 1Н), 7,53 (d, J= 5,8 Гц, 1H), 7,28 (dd, J= 2,1, 8,9 Гц, 1H), 7,24 (d, J= 1,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J= 5,8 Гц, 1H), 4,47-4,39 (m, 1H), 4,23-4,12 (m, 1H), 3,963,81 (m, 2H), 3,73-3,60 (m, 2H), 3,39-3,26 (m, 2H), 3,25-3,11 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,091,82 (m, 6H); MC ESI [M+H]+ 465,2, рассч, для [CAFfaNeCbS+Hr 465,2,
А14: 4-(((3 R,4R)-3- 126 мг (58%)
фторпиперидин-4-ил)амино)- оранжевое
5 -(6-(4-метилпиперазин-1 - NH nX Ν ,N— твердое
ил)-1Н-бензо[4]имид азол-2- 1 JI /—' '—' вещество;
ил)тиено[2,3 -Ь] пиридин- vX X н 2 TFA
6(7Н)-он θ Ν^Ο Η
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[б] имид азол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфоната (0,24 г, 0,31 ммоль), (ЗК,4К)-трет-бутил-4-амино-3-фторпиперидин-1 -карбоксилата (0,20 г, 0,93 ммоль), ДМФА (5 мл). МС ESI [M-CF3O2S+2H]+ 702,2, рассч. для [C37H44FN7O4S+H]+ 702,3,_________________________________________________________________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь (ЗК,4К)-трет-бутил-3-фтор-4-((7-(4метоксибензил)-5 -(5 и/или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)1 Н-бензо[й] -имидазол-2-ил)-6-оксо-6,7-д игидротиено[2,3 -Ь] пиридин-4ил)амино)пиперидин-1 -карбоксилата (0,26 г, 0,31 ммоль), TFA (7 мл) и конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,57 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,51 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 7,23 (d, 7=1,8 Гц, 1H), 7,19 (d, 7=6,0 Гц, 1H), 7,15 (dd, 7=1,8, 8,8 Гц, 1H), 5,13-4,87 (m, 2H), 4,334,21 (m, 1H), 3,94-3,50 (m, 6H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,28-3,07 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,492,37 (m, 1H), 2,19-2,05 (m, 1H); MC ESI [M+H]+ 482,2, рассч. для [C24H28FN7OS+H]+ 482,2,
A15: 4-((3,3- F 134 мг (59%);
дифторпиперидин-4- пгм Г-F — /__ желтое твердое
ил)амино)-5-(6-(4- ^NH N-Ц. N ,N— вещество;
метилпиперазин-1 -ил)-1Н- 1 JI )—' λ—/ 2 TFA
бензо[4]имид азол-2- ί 1 H
ил)тиено[2,3 -Ь] пиридин- N^O
6(7Н)-он H
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): Смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфоната (0,24 г, 0,31 ммоль), трет-бутил-4-амино-3,3-дифторпиперидин-1-карбоксилата (0,22 г, 0,93 ммоль), ДМФА (5 мл). МС ESI [M-CF3O2S+H]+ 719,2, рассч. для [C37H43F2N7O4S]+ 719,31.
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь трет-бутил-3,3-дифтор-4-((7-(4метоксибензил)-5 -(5 и/или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4ил)амино)пиперидин-1 -карбоксилата (0,26 г, 0,31 ммоль), TFA (7 мл) и конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,60-7,50 (m, 2Н), 7,26-7,17 (m, 2Н), 7,13 (dd, 7=1,8, 9,0 Гц, 1Н), 4,65-4,48 (m, 1Н), 3,96-3,45 (т, 8Н), 3,29-3,04 (т, 4Н), 2,98 (s, ЗН), 2,59-2,41 (т, 1Н), 2,40-2,22 (т, 1Н); МС ESI [М+Н]+ 500,2, рассч. для [C24H27F2N7OS+H]+ 500,2.
- 33 035421 мг (29%), желтое твердое вещество;
свободное основание
Al 6: (К)-4-((1-гидрокси-3метилбутан-2-ил)амино)-5(6-(4-метилпиперазин-1 -ил)1Н-бензо[й]имидазол-2ил)тиено[2,3 -Ь] пирид ин6(7Н)-он
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,30 ммоль), (К)-2-амино-3-метилбутан-1-ол (0,12 г, 1,2 ммоль), ДМФА (7 мл). ESI [М+Н]+ 719,2, рассч. для [C33H37F3N6O5S2 + Н]+ 719,2_________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): (К)-4-((1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)амино)-7(4-метоксибензил)-5 -(5 и/или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)1Н-бензо[й]-имидазол-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-он (неочищенный, 0,30 ммоль), TFA (5 мл), HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,65 (d, 7=6,0 Гц, 1Н), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,10 (d, 7=5,7 Гц, 1H), 7,02-6,94 (m, 1H), 4,27-4,19 (m, 1H), 3,923,82 (m, 2H), 3,21 (br s, 4H), 2,69 (br s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,32-2,22 (m, 1H), 1,23 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,02 (d, 7=7,0 Гц, ЗН); ESI [M+H]+ 467,3, рассч. для [C24H30N6O2S + Н]+ 467,2
А17: 4-((5-(6-(4- 40 мг
метилпиперазин-1 -ил)-1Н- (27%),
бензо[й]имидазол-2-ил)-6- —Ν Ν— Желтое твердое
оксо-6,7-дигидротиено[2,3 - 1 j) /—' —/ вещество;
Ь]пиридин-4- η Свободное
ил)амино)пиперидин-1 - s Ν^Ο основание
карбальдегид Η
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,30 ммоль), 4-аминопиперидин-1-карбальдегид (0,15 г, 1,2 ммоль), ДМФА (7 мл). ESI [М+Н]+ 744,1, рассч. для [C34H36F3N7O5S2 + Н]+ 744,2________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): 4-((7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбальдегид (неочищенный, 0,30 ммоль), TFA (5 мл), HCl (1 мл). 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,06 (s, 1Н), 7,45 (s, 2H), 7,18-7,06 (m, 2H), 7,00-6,91 (m, 1H), 4,52-4,40 (m, 1H), 4,09-3,95 (m, 1H), 3,84-3,73 (m, 1H), 3,52-3,38 (m, 2H), 3,20 (br s, 4H), 2,66 (br s, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,14 (br s, 2H), 1,91-1,69 (m, 2H); ESI [M+H]+ 492,2, рассч, для [C25H29N7O2S + H]+ 492,2 Al 8: 4-((1-метилпиперидин 4-ил)амино)-5-(6морфолино-1Нбензо[й]имид азол-2 ил)тиено[2,3 -Ь] пирид ин6(7Н)-он
Стадия 1: Реагенты: (общий способ С): 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-морфолино-1((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-6-оксо-6,7-д игидротиено[2,3 Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,41 ммоль), трет-бутил-4аминопиперидин-1 -карбоксилат (0,19 г, 1,6 ммоль), ДМФА (7 мл). ESI [М+Н]+ 717,1,
- 34 035421 рассч. для [C33H35F3N6O5S2 + Н]+ 717,2_________________________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): 7-(4-метоксибензил)-4-((1-метилпиперидин-4ил)амино)-5 -(5 и/или 6-морфолино-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[<1] имидазол2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-он (неочищенный, 0,30 ммоль), TFA (5 мл), HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,52-7,43 (m, 2Н), 7,19-7,10 (m, 2Н), 7,03-6,95 (m, 1Н), 4,38-4,23 (m, 1Н), 3,92-3,82 (m, 4Н), 3,19-3,10 (m, 4Н), 2,98-2,87 (m, 2Н), 2,59-2,44 (ш, 2Н), 2,38 (s, ЗН), 2,26-2,14 (m, 2Н), 2,00-1,87 (m, 2Н); ESI [М+Н]+ 465,2, рассч. для [C24H28N6O2S + Н]+ 465,2
А19: 4-(циклопентиламино)3-метил-5-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[с!]имидазол-2ил)тиено[2,3 -Ь] пирид ин6(7Н)-он
мг (36%); Желтое твердое вещество 2НС1
Стадия-01: Реагенты (общий способ С): 7-(4-метоксибензил)-3-метил-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[<1] имид азол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфонат (242 мг, 0,31 ммоль), циклопентиламин (80 мг, 0,93 ммоль), ДМФА (4 мл); MS рассч.; МС ESI [М+Н]+715,2, рассч. для [Сз4Нз7РзХбО482+Н]+715,2__________________________________
Стадия-02: Реагенты (общий способ D): 4-(циклопентиламино)-7-(4-метоксибензил)-3метил-5 -(5 и/или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1Нбензо[с!]имидазол-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-он (245 мг), TFA (6 мл), конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,72 (d, 7=9,2 Гц, 1Н), 7,44-7,41 (m, 1Н), 7,32 (d, 7=1,6 Гц, 1Н), 6,86 (s, 1Н), 3,99-3,96 (m, 2Н), 3,71-3,68 (m, 2Н), 3,40-3,34 (m, 2Н), 3,28-3,23 (ш, 2Н), 3,18-3,15 (m, 1Н), 3,01 (s, ЗН), 2,65 (s, ЗН), 1,68-1,61 (m, 6Н), 1,46-1,44 (m, 2Н); МС ESI [М+Н]+ 463,2, рассч. для [C25H3oN6OS+H]+ 463,2
А20: 3-метил-5-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо|Д]имидазол-2-ил)-4((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)амино)тиено[2,3 Ь]пиридин-6(7Н)-он 0^7 L-L'NH N\__/N— s Ν 0 60 мг (35%); Желтое твердое вещество 2НС1
Стадия-01: Реагенты (общий способ С): 7-(4-метоксибензил)-3-метил-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено-[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфонат (242 мг, 0,31 ммоль), тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (95 мг, 0,93 ммоль), ДМФА (4 мл). MS рассч.; МС ESI [М+Н]+731,2, рассч. для [C34H37F3N6O5S2+H]+731,2_______________________________
Стадия-02 : Реагенты (общий способ D): 7-(4-метоксибензил)-3-метил-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-4((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-он (250 мг), TFA (4 мл), конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,75 (d, 7=9,2 Гц, 1Н), 7,44 (dd, 7=9,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 6,88 (s, 1Н), 4,01-3,98 (m, 2Н), 3,81-3,78 (m, 2Н), 3,71-3,68 (m, 2Н), 3,40-3,35 (m, 2Н), 3,31-3,23 (m, 2Н), 3,01 (s, ЗН), 2,86-2,80 (m, 2Н), 2,68 (s, ЗН), 2,62-2,56 (m, 1Н), 1,83-1,80 (m, 2Н), 1,65-1,55 (m, 2Н); МС ESI [М+Н]+ 479,1, рассч. для [C25H3oN602S+H]+479,2
- 35 035421
A21: 4 -амино-5-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[<1] имид азол-2-ил)-3 (пиперазин-1 -ил)тиено[2,3 Ь]пиридин-6(7Н)-он
мг (82 %); бежевое твердое вещество;
2TFA трет-бутил-4-(4-амино-5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат (77,8 мг, 0,13 ммоль) в ДХМ (20 мл) подвергали воздействию TFA (2 мл) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали 2,5 ч перед концентрированием при пониженном давлении и очисткой препаративной ВЭЖХ. 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,71 (d, 7=9,0 Гц, 1Н), 7,40 (dd, 7=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,32 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 6,40 (s, 1Н), 4,02-3,85 (m, 2Н), 3,74-3,61 (br т, 2Н), 3,46-3,38 (т, 4Н), 3,37-3,28 (т, 6Н), 3,26-3,11 (т, 2Н), 3,00 (s, ЗН); МС ESI [М+Н]+ 465,4, рассч. для [C23H28N8OS +Н]+ 465,2,
А22: 6-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)1Н-бензо[й]имидазол-2ил)-7-((пиридин-4илметил)амино)тиено[3 ,2-Ь] пиридин-5 (4Н)-он
Н мг (9%); желтое твердое вещество;
соль с TFA
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-5 оксо-4,5-дигидро-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфоната (неочищенный, 0,3 ммоль), пиридин-4-илметанамина (0,09 мл, 0,89 ммоль). МС ESI [М+Н]+ 724,2, рассч. для [C34H32F3N7O4S2+HT 724,2,_______________________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-7((пиридин-4-илметил)амино)тиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он, TFA (4 мл), конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,77 (d, 7=6,8 Гц, 2Н), 8,05 (d, 7=6,8 Гц, 2Н), 7,84 (d, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,58 (d, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,25 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,14 (dd, 7=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,06 (d, 7=5,6 Гц, 1Н), 5,41 (s, 2Н), 3,91-3,78 (m, 2Н), 3,75-3,59 (т, 2Н), 3,41-3,33 (т, 2Н), 3,21-3,05 (т, 2Н), 3,00 (т, ЗН), МС ESI [М+Н]+ 472,3, рассч. для [C25H25N7OS+H]+ 472,2.
А23: 4 -амино-3-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)1 Н-бензо[й] имидазол-2ил)τиeнo[3,4-b]πиpидин2(1Н)-он
мг(18%); Бледно-желтое твердое вещество 2НС1
Реагенты (общий способ А1): этил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[й]имидазол2-ил)ацетат (160 мг, 0,52 ммоль), 4-аминотиофен-З-карбонитрил (65 мг, 0,52 ммоль),
- 36 035421
LDA (2,6 мл, 1 M в ТГФ/гексане, 2,35 ммоль), безв. ТГФ (6,0 мл)______________________
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (d, 7=3,2 Гц, 1H), 7,69 (d, 7=8,8 Гц, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,30 (d, 7=2,0 Гц, 1H), 6,96 (d, 7=3,6 Гц, 1H), 3,97-3,94 (m, 2H), 3,71-3,67 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 2H), 3,24-3,18 (m, 2H), 3,01 (s, ЗН); MC ESI [M+H]+ 381,1, рассч. для [Ci9H2oN6OS+H]+381,1___________________________________________________________
A24: 4- (циклопентиламино)-З -(6(4-метилпиперазин-1 -ил)1 H-6eH3o[d] имидазол-2ил)τиeнo[3,4-b]πиpидин- 2(1Н)-он \_/n— 11 мг (5%); Желтое твердое вещество 2НС1
Стадия-01: Реагенты (общий способ С): 1-(4-метоксибензил)-3-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[б] имидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дигидротиено[3,4-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфонат (223 мг, 0,29 ммоль), циклопентиламин (73 мл, 0,72 ммоль), ДХМ (10 мл). МС ESI [М+Н]+ 701,2, рассч. для [C33H35F3N6O4S2+H]+701,2________________________________________________
Стадия-02: Реагенты (общий способ D): 4-(циклопентиламино)-1-(4-метоксибензил)-3(5 и/или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)тиено[3,4-Ь]пиридин-2(1Н)-он (180 мг, 0,25 ммоль), TFA (7 мл), конц. HCI (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,53 (d, 7=3,2 Гц, 1Н), 7,71 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 7,42 (dd, 7=9,2 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,32 (d, 7=2,0 Гц, 1H), 6,97 (d, 7=3,2 Гц, 1H), 3,993,96 (m, 2H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,711,69 (m, 6H), 1,38-1,37 (m, 2H),1H слитый с H2O; MC ESI [M+H]+ 449,2, рассч. для [C24H28N6OS+H]+ 449,2,_____________________________________________________________
А25: 3-(6-(4- 12 мг (4%);
метилпиперазин-1 -ил)- N——Ν N— Темно-
1 H-6eH3o[d] имидазол-2- тм 7/ у '/ X___/ коричневое
ил)-4-((тетрагидро-2Н- лгу N твердое
пиран-4ил)амино)тиено[3,4Ь] пиридин-2( 1 Н)-он N 0 вещество 2НС1
Стадия-01: Реагенты (общий способ С): 1-(4-метоксибензил)-3-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дигидротиено[3,4-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфонат (380 мг, 0,49 ммоль), тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (125 мг, 1,23 ммоль), ДХМ (10 мл). МС ESI [М+Н]+ 717,2, рассч. для [C33H35F3N6O5S2+H]+717,2___________________________________
Стадия-02: Реагенты (общий способ D): 1-(4-метоксибензил)-3-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-4((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)тиено[3,4-Ь]пиридин-2(1Н)-он (110 мг, 0,15 ммоль), TFA (4 мл), конц. НС1 (0,5 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,50 (d, 7=3,2 Гц, 1Н), 7,75 (d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,45 (dd, 7=9,2 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,34 (d, 7=2,0 Гц, 1H), 6,98 (d, 7=3,2 Гц, 1H), 4,02-3,99 (m, 2H), 3,84-3,81 (m, 2 H), 3,71-3,68 (m, 2H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,80-2,77 (m, 2H), 2,75-2,64 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 4H); MC ESI [M+H]+ 465,2, рассч. для [C24H28N6O2S+H]+465,2
- 37 035421
А26: 3-(6-(4- °^Ί 38 мг (26%);
метилпиперазин-1 -ил)- Желтое твердое
1 Н-бензо[4] имидазол-2- вещество
ил)-4-((2- ^ΝΗ Ν χ__/Ν- Свободное
морфолиноэтил)амино) Ν основание
тиено[3,4-Ь]пиридин-
2(1Н)-он
Стадия-01: Реагенты (общий способ С): 1-(4-метоксибензил)-3-(5 и/или 6-(4· метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[б] имидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дигидротиено[3,4-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфонат (229 мг, 0,30 ммоль), 2-морфолиноэтанамин (97 мг, 0,75 ммоль), ДХМ (6 мл). МС ESI [М+Н]+ 746,2, рассч. для [C34H38F3N7O5S2+H]+746,2________________________________________________
Стадия-02: Реагенты (общий способ D): 1-(4-метоксибензил)-3-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[б] имидазол-2-ил)-4-((2морфолиноэтил)амино)тиено[3,4-Ь]пиридин-2(1Н)-он (210 мг, 0,28 ммоль), TFA (4 мл), конц. НС1 (0,5 мл). 44 ЯМР (Свободное основание, 400 МГц, CD3OD) δ 8,37 (d, 7=2,8 Гц, 1Н), 7,42 (d, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,14 (s, 1Н), 6,98 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 6,87 (d, 7=3,2 Гц, 1Н), 4,05 (t, 7=6,0 Гц, 2Н), 3,75 (br.s, 4Н), 3,21 (br.s, 4Н), 2,85 (t, 7=6,0 Гц, 2Н), 2,68-2,64 (ш, 8 Н), 2,38 (s, ЗН); МС ESI [М+Н]+ 494,2, рассч, для [C25H3iN7O2S+H]+494,2
А27: 4- (циклобутиламино)-З -(6(4-метилпиперазин-1 -ил)1 Н-бензо[б] имидазол-2ил)τиeнo[3,4-b]πиpидин2(1Н)-он N\__/N— Ν 0 30 мг (20%); Желтое твердое вещество 2НС1
Стадия-01: Реагенты (Общий способ С): 1-(4-метоксибензил)-3-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дигидротиено[3,4-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфонат (229 мг, 0,30 ммоль), циклобутиламин (53 мг, 0,75 ммоль), ДХМ (6 мл)
МС ESI [М+Н]+ 687,1, рассч. для [C32H33F3N6O4S2+H]+687,2___________________________
Стадия-02: Реагенты (общий способ D): 4-(циклобутиламино)-1-(4-метоксибензил)-3-(5 и/или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол2-ил)тиено[3,4-Ь]пиридин-2(1Н)-он (210 мг, 0,28 ммоль), TFA (4 мл), конц. НС1 (0,5 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,51 (d, 7=3,6 Гц, 1Н), 7,70 (d, 7=9,2 Гц, 1Н), 7,41 (dd, 7=9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,31 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 6,96 (d, 7=3,2 Гц, 1Н), 3,99-3,96 (m, 2Н), 3,71-3,68 (m, 2Н), 3,63-3,59 (m, 1Н), 3,39-3,35 (ш, 2Н), 3,28-3,22 (m, 2Н), 3,01 (s, ЗН), 2,23-2,21 (ш, 2Н), 2,06-2,00 (m, 2Н), 1,74-1,66 (m, 1Н), 1,49-1,38 (m, 1Н); МС ESI [М+Н]+ 435,2, рассч. для [C23H26N6OS+H]+435,1
Α28: 3-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)1 Н-бензо[б] имидазол-2ил)-4-((пиридин-2илметил)амино)тиено[3,4Ь] пиридин-2( 1 Н)-он °ф 0 1 15 мг(13%); Светло-желтое твердое вещество 2НС1
Стадия-01: Реагенты (общий способ С): 1-(4-метоксибензил)-3-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дигидротиено[3,4-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфонат (168 мг, 0,22 ммоль), 2-пиколиламин (60 мг, 0,55 ммоль), ДХМ (4 мл)
МС ESI [М+Н]+ 724,1, рассч. для [C34H32F3N7O4S2+H]+724,2
Стадия-02: Реагенты (общий способ D): 1-(4-метоксибензил)-3-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-4((пиридин-2-илметил)амино)тиено[3,4-Ь]пиридин-2(1Н)-он (65 мг, 0,09 ммоль), TFA (3 мл), конц. НС1 (0,5 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,62 (d, 7=5,6 Гц, 1Н), 8,49-8,43 (т, 2Н), 7,97-7,93 (т, 1Н), 7,85 (d, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,62 (d, 7=9,2 Гц, 1Н), 7,40 (dd, 7=9,2 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,23 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,04 (d, 7=3,2 Гц, 1Н), 4,84 (s, 2Н), 4,00-3,96 (т, 2Н), 3,70-3,67 (т, 2Н), 3,40-3,37 (т, 2Н), 3,28-3,22 (т, 2Н), 3,02 (s, ЗН); МС ESI [М+Н]+ 472,2, рассч. для [C25H25N7OS+H]+472,2
- 38 035421
A29: 7-гидрокси-6-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 Η- 9Н —N N— 6,6 мг (10%); Светло-желтое
бензо[4]имидазол-2- твердое вещество;
ил)тиено[3,2-Ь]пиридин5(4Н)-он О Т н Н TFA
Стадия 1: Реагенты (общий способ А1): 1-(4-метоксибензил)-1Н-тиено[3,2d][l,3]oKca3HH-2,4-дион (0,75 г, 2,6 ммоль), этил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензо[(1]имидазол-2-ил)ацетат (0,79 г, 2,6 ммоль), KHMDS (13 мл, 13 ммоль), ТГФ (30 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,64 (br. s, IH), 12,64 (br.s., IH), 7,52 (br. s., IH), 7,407,29 (m, IH), 7,21 (d, 7=7,5 Гц, 2H), 7,04-6,88 (m, 3H), 6,84 (d, 7=8,0 Гц, 2H), 5,35 (br. s., 2H), 3,76 (s, 3H), 3,20 (br.s., 4H), 2,62 (br. s., 4H), 2,39 (br.s., 3 H); MC ESI [M+H]+ 502,4, рассч, для [C27H27N5O3S+H]+ 502,18,___________________________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): 7-гидрокси-4-(4-метоксибензил)-6-(6-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он (0,090 г, 0,18 ммоль), TFA (7 мл) и конц. HCl (1 мл). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 13,5213,14 (ш, 2 Н), 11,25 (s, 1Н), 9,79 (br. s, IH), 7,81 (d, 7=5,3 Гц, IH), 7,64 (d, 7=8,8 Гц, IH), 7,37 (d, 7=2,3 Гц, IH), 7,10 (dd, 7=9,0, 2,5 Гц, IH), 6,92 (d, 7=5,0 Гц, IH), 3,85-3,66 (m, 2H), 3,64-3,46 (m, 2H), 3,29-3,13 (m, 2H), 3,09-2,92 (m, 2H), 2,87 (s, ЗН); MC ESI [M+H]+ 382,3, рассч, для [CwHwNsChS+Hf 382,45,_________________________________________
АЗО: 7-амино-6-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1Н- nh2 —N N— 1,5 г (79%) желтое твердое
бензо[4]имидазол-2- вещество
ил)тиено[3,2-Ь]пиридин- \\ J 1 н свободное
5(4Н)-он Н основание
Раствор З-аминотиофен-2-карбонитрила (951 мг, 7,67 ммоль) и этил-2-(6-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[4]имидазол-2-ил)ацетата (2,316 г, 7,67 ммоль) в безводном ТГФ (55 мл) нагревали до 40 °C на масляной бане и по каплям добавляли LiHMDS (30,7 мл, 1,0 М в ТГФ, 30,7 ммоль) в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при 40 °C в течение 2 ч, затем охлаждали до комн, темп, и останавливали реакцию добавлением насыщ. води. NH4CI на ледяной бане. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с ДХМ и фильтровали. Фильтрационный осадок вновь растирали с МеОН, затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде ярко-желтого твердого вещества (1,495 г, 79%). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,34 (s, IH), 11,81 (s, IH), 10,73-10,47 (m, IH), 7,96-7,91 (m, IH), 7,90-7,78 (m, IH), 7,52-7,43 (m, IH), 7,09-7,25 (m, IH), 7,00 (d,
- 39 035421
7=5,3 Гц, 1Н), 6,93-6,86 (m, 1H), 3,18-3,14 (m, 4H), 2,65-2,54 (m, 4H), 2,30 (s, ЗН); MC ESI [M + H]+ 381,5 , рассч. для [Ci9H2oN6OS + H]+ 381,1.
A31: 7-амино-6-(6- морфолино-1Нбензо[б]имидазол-2ил)тиено[3,2-Ь]пиридин5(4Н)-он О \=:Z χ. 0 16 мг (13 %); белое твердое вещество; НС1
LiHMDS (1,0 М в ТГФ, 1,7 мл, 1,7 ммоль) по каплям добавляли в течение 10 мин к перемешиваемому раствору З-аминотиофен-2-карбонитрила (0,425 г, 0,34 ммоль), этил2-(6-морфолино-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)ацетата (0,103 г, 0,36 ммоль) в безв. ТГФ (10 мл) при комн. темп, в атмосфере Аг. Реакционную смесь нагревали при 40 °C в течение 1 ч и непосредственно очищали флэш-хроматографией (МеОН в CH2CI2 0-10 %) с последующим проведением препаративной ВЭЖХ. Вещество дополнительно перекристаллизовывали из EtOAc/гексанов и растирали с МеОН. Полученное серое твердое вещество (25 мг) суспендировали в МеОН и обрабатывали HCl (1,0 М в Et2O, 0,14 мл) при комн. темп. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Свободное основание: 'Н ЯМР (400 МГц, ДМФА-сЬ) δ 11,94 (s, 1Н), 8,18 (m, 1H), 7,78 (d, 7=8,3 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35 (d, 7=5,2 Гц, 1H), 7,25 (d, 7=7,8 Гц, 1H), 4,064,00 (m, 4H), 3,40 (br s, 4H), *три способные к обмену протона, скорее всего, скрыты пиками Н2О и ДМФ А-0/7 ; МС ESI [М+Н]+ 368,2, рассч. для [CisH17N5O2S+H]+ 368,1.
А32: 7-амино-2-метил-6-(6(4-метилпиперазин-1 -ил)1Н-бензо[б]имидазол-2ил)тиено[3,2-Ь]пиридин5(4Н)-он д' (Л b—\ о 0 1 124 мг (44%); коричневое твердое вещество; TFA
Реагенты (общий способ А1): 3-амино-5-метилтиофен-2-карбонитрил (0,080 г, 0,58 ммоль), этил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)ацетат (0,18 г, 0,58 ммоль), LDA (2,6 мл, 2,6 ммоль), ТГФ (5 мл). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7Д δ 11,75 (br. s, 1Н), 9,84 (br. s., 1H), 7,53 (br.s., 1H), 7,24 (br.s., 1H), 6,98 (br.s., 1H), 6,77 (br. s, 1H), 3,82-3,39 (m, 7H), 3,22 (br. s., 2H), 3,08-2,76 (m, 5H), 2,56 (br.s., ЗН); MC ESI [M+H]+ 395,3, рассч. для [C2oH22N6OS+H]+ 395,5.
A33: 7-aMHHO-6-(6-(3r,5s)rel-3,4,5- триметилпиперазин-1 -ил)1Н-бензо[й]имидазол-2ил)тиено[3,2-Ь]пиридин5(4Н)-он ΝΗ2 Ν-ΟΝ Ν— 4 JL JL н Η 43 мг(18%); желтое твердое вещество; 2НС1
Реагенты (общий способ А1): этил-2-(6-((Зг,58)-ге1-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)ацетат (165 мг, 0,5 ммоль), З-аминотиофен-2-карбонитрил (124 мг, 1 ммоль), LDA (1,0 М в ТГФ/гексане, 2,5 мл, 2,5 ммоль), ТГФ (8 мл). *Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,99 (d, 7=1,6 Гц, 1Н), 7,68 (d, 7=9,2 Гц, 1Н), 7,38 (dd, 7=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,31 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,11 (d, 7=5,6 Гц, 1Н), 4,03-3,95 (m, 2Н), 3,65-3,55 (т, 2Н), 3,103,04 (т, 2Н), 3,03 (s, ЗН), 1,56 (d, 7=6,4 Гц, 6Н); МС ESI [М+Н]+ 409,3, рассч. для [C2iH24N6OS+H]+409,17.
- 40 035421
A34: 7- (циклопентиламино)-б-(б(4-метилпиперазин-1 -ил)1 Н-бензо[<1] имидазол-2ил)τиeнo[3,2-b]πиpидин5(4Н)-он й” Р О Wz 0 1 77 мг (26%); коричневое твердое вещество; TFA
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-5 оксо-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфоната (0,41 г, 0,54 ммоль), циклопентиламина (0,13 мл, 1,3 ммоль), MeCN (10 мл). МС ESI [М+Н]+ 701,3, рассч. для [СззНз5ЕзХбО482+Н]+ 701,2.
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь 7-(циклопентиламино)-4-(4метоксибензил)-6-(5 и/ или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-она (0,38 г, 0,54 ммоль), TFA (7 мл) и конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-cf } δ 12,99 (br.s, 1Н), 12,11 (br.s, 1H), 11,87 (s, 1H), 9,65 (br. s, 1H), 8,04 (d, 7=5,5 Гц, 1H), 7,61-7,40 (m, 1H), 7,32-7,13 (m, 1H), 7,04 (d, 7=5,5 Гц, 1H), 6,93 (dd, 7=8,5, 2,5 Гц, 1H), 4,72-4,60 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 2H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,29-3,15 (m, 2H), 3,02-2,90 (m, 2H), 2,88 (d, 7=3,5 Гц, ЗН), 2,21-2,06 (m, 2H), 1,93-1,67 (m, 6H); MC ESI [M+H]+ 449,3, рассч. для [C24H28N6OS+H]+ 449,2.
A35: 6-(6-(4- метилпиперазин-1 -ил)-1HбензоЩ]имидазол-2-ил)-7((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)амино)тиено[3,2Ь]пиридин-5(4Н)-он о^ф Ν~Ύ _/Ν— ν II L н Η 69 мг (52%); желтое твердое вещество; TFA
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-5 оксо-4,5-дигидро-тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфоната (0,18 г, 0,23 ммоль), тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (0,058 мл, 0,58 ммоль), MeCN (5 мл). МС ESI [М+Н]+ 717,3, рассч. для [СззНз5РзНбО582+Н]+ 717,2.
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-7 ((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)тиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-она (0,17 г, 0,23 ммоль), TFA (7 мл) и конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОМб) δ 13,02 (br.s, 1Н), 12,18 (br. s, 1H), 11,92 (s, 1H), 9,63 (br.s, 1H), 8,04 (d, 7=5,5 Гц, 1H), 7,54 (d, 7=8,0 Гц, 1H), 7,30-7,14 (m, 1 H), 7,04 (d, 7=5,5 Гц, 1H), 6,96 (dd, 7=8,3, 2,3 Гц, 1H), 4,49-4,34 (m, 1H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,57 (d, 7=9,0 Гц, 4H), 3,31-3,15 (m, 2H), 3,02-2,91 (m, 2H), 2,88 (d, 7=3,8 Гц, ЗН), 2,13 (d, 7=3,3 Гц, 2H), 1,81-1,64 (m, 2H); MC ESI [M+H]+ 465,3, рассч. для [C24H28N6O2S+HP 465,2.
A36: 7-(((lR*,3S*)-3гидроксициклопентил)амин о)-6-(6-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-1 H-6eH3o[d] имидазол2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин5(4Н)-он φ % гр° ζ—(ζ ζ τ ρρ ο X 33 мг (28%); желтое твердое вещество; TFA
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-5 оксо-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфоната (0,15 г, 0,20 ммоль), (18*,ЗИ*)-3-аминоциклопентанола (0,070 г, 0,50 ммоль), ДХМ (10 мл). МС ESI
- 41 035421
[M+H]+ 717,3, рассч. для [C33H35F3N6O5S2+H]+ 717,2,____________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь 7-(((lR*,3S*)-3гидроксициклопентил)амино)-4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4-метилпиперазин-1 ил)-1-((трифторметил)сульфонил)-1Н-бензо[й]-имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин5(4Н)-она (0,14 г, 0.,20 ммоль), TFA (7 мл) и конц. НО (1 мл). 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,04 (d, ./=5,5 Гц, 1Н), 7,61 (d, 7=9,0 Гц, 1Н), 7,29-7,20 (m, 2Н), 7,11 (d, 7=5,5 Гц, 1Н), 4,82-4,73 (m, 1Н), 4,57-4,47 (m, 1Н), 3,96-3,79 (m, 2Н), 3,74-3,58 (m, 2Н), 3,423,33 (m, 2Н), 3,22-3,08 (m, 2Н), 3,01 (s, ЗН), 2,33-2,19 (m, 2Н), 2,16-2,02 (ш, ЗН), 2,02-1,88 (m, 1Н); МС ESI [М+Н]+ 465,2, рассч. для [C24H28N6O2S+H]+ 465,2,_____________________
А37: 7-(((1г,4г)-4гидроксициклогексил)амин о)-6-(6-(4-метилпиперазин1 -ил)-1 H-6eH3o[d] имидазол2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин5(4Н)-он
Н мг (9%), желтое твердое вещество; свободное основание
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1-ил)-1-((трифторметил)сульфонил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-5оксо-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,24 ммоль), транс-4-аминоциклогексанол (0,11 г, 0,96 ммоль), MeCN (10 мл). МС ESI [М+Н]+ 731,2 рассч. для [C34H37F3N6O5S2 + Н]+ 731,2,__________________________________
Стадия 2: (общий способ D): 7-(((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)амино)-4-(4метоксибензил)-6-(5 и/ или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он (неочищенный, 0,24 ммоль), TFA (7 мл), HCl (1 мл); Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,88 (d, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,51-7,41 (ш, 1Н), 7,24-7,14 (m, 1Н), 7,08 (d, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,03-6,95 (m, 1Н), 4,32-4,21 (m, 1Н), 3,823,71 (m, 1Н), 3,28-3,20 (m, 4Н), 2,86-2,74 (m, 4Н), 2,47 (s, ЗН), 2,24-2,36 (m, 2Н), 2,17-2,06 (m, 2Н), 1,78-1,63 (m, 2Н), 1,62-1,49 (m, 2Н); МС ESI [М+Н]+ 479,2, рассч. для [C25H3oN602S+H]+ 479,3,____________________________________________________________
А38: 6-(6-(4- метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-7(((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)амино)тиено[3,2Ь]пиридин-5(4Н)-он 9 NH N-A //— Ν ,N— 1 и х—/ ν II L н н 24 мг (32%) желтое твердое вещество Свободное основание
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1-ил)-1-((трифторметил)сульфонил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-5оксо-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,16 ммоль), 4-аминометилтетрагидропиран (0,074 г, 0,64 ммоль), MeCN (10 мл). МС ESI [М+Н]+ 731,3, рассч. для [C34H37F3N6O5S2 + Н]+ 731,2,___________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1-ил)-1-((трифторметил)сульфонил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-7(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)-тиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он (неочищенный, 0,16 ммоль), TFA (7 мл), HCl (1 мл). 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,937,83 (m, 1Н), 7,49-7,40 (m, 1Н), 7,21-7,13 (m, 1Н), 7,12-7,06 (m, 1Н), 7,05-6,96 (m, 1Н), 4,10-3,97 (m, 2Н), 3,89-3,79 (m, 2Н), 3,56-3,44 (m, 2Н), 3,26-3,16 (m, 4Н), 2,77-2,65 (ш, 4Н), 2,40 (s, ЗН), 2,19-2,07 (m, 1Н), 1,99-1,88 (т, 2Н), 1,65-1,50 (т, 2Н); МС ESI [М+Н]+
- 42 035421
479,3, рассч. для [C25H30N6O2S + Н]+ 479,2.
А39: 6-(6-(4- метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)-7(пиперидин-4иламино)тиено[3,2Ь]пиридин-5(4Н)-он Q р о SsZ. 0 1 17 мг(19%) Коричневое твердое вещество Свободное основание
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[б] имидазол-2-ил)-5 оксо-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,20 ммоль), трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат (0.16 г, 0,80 ммоль), MeCN (10 мл). МС ESI [М+Н]+ 816,2, рассч. для [C38H44F3N7O6S2 + Н]+ 816,2
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): трет-бутил-4-((4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[б] имид азол-2-ил)-5 оксо-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (неочищенный, 0,20 ммоль), TFA (6 мл), HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,907,83 (m, 1Н), 7,52-7,42 (m, 1Н), 7,25-7,11 (m, 1Н), 7,10-7,05 (m, 1Н), 7,04-6,96 (m, 1Н), 4,50-4,42 (ш, 1 Н), 3,27-3,16 (m, 6Н), 2,91-2,79 (m, 2Н), 2,73-2,61 (m, 4Н), 2,37 (s, ЗН), 2,26-2,17 (m, 2Н), 1,89-1,73 (т, 2Н); МС ESI [М+Н]+ 464,2, рассч. для [C24H29N7OS + Н]+ 464,2.
А40: 7-(((1 S,4S)-4гидроксициклогексил)амин о)-6-(6-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-1 Н-бензо[<1] имидазол2-ил)тиено-[3,2-Ь]пиридин5(4Н)-он ό ζ \ /° z—т о т 35 мг (30%), желтое твердое вещество; свободное основание
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[б] имидазол-2-ил)-5 оксо-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,24 ммоль), цис-4-аминоциклогексанол (0,1 г, 0,96 ммоль), MeCN (10 мл). МС ESI [М+Н]+ 731,2, рассч. для [C34H37F3N6O5S2 + Н]+ 731,2
Стадия 2: (общий способ D): 7-(((18,48)-4-гидроксициклогексил)амино)-4-(4- метоксибензил)-6-(5 и/ или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он (неочищенный, 0,24 ммоль), TFA (5 мл), HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,88-7,82 (m, 1Н), 7,56-7,41 (ш, 1Н), 7,29-7,14 (m, 1Н), 7,08 (d, .7=5,2 Гц, 1Н), 7,04-6,96 (m, 1Н), 4,50-4,40 (m, 1Н), 3,903,80 (m, 1Н), 3,26-3,17 (m, 4Н), 2,73-2,63 (m, 4Н), 2,38 (s, ЗН), 2,13-1,81 (m, 8Н); МС ESI [М+Н]+ 479,2, рассч. для [C25H30N6O2S + Н]+ 479,2
А41: 7-(((1 S,2S)-2гидроксициклогексил)амин о)-6-(6-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-1 H-6eH3o[d] имидазол2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин5(4Н)-он й Q т ζ Λ— ζ о \_у Т I О \=ζ 0 1 16 мг (23%), желтое твердое вещество; свободное основание
Стадия 1: (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4-метилпиперазин-1-ил)1 -((трифтор-метил)сульфонил)-1 Н-бензо[ d] имидазол-2-ил)-5 -оксо-4,5 -
- 43 035421 дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,20 ммоль), (1S, 28)-2-аминоциклогексанол (0,091 г, 0,80 ммоль), ДМФА (7 мл). МС ESI [М+Н]+
731,2, рассч. для [C34H37F3N6O5S2 + Н] 731,2____________________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): 7-(((18,28)-2-гидроксициклогексил)амино)-4-(4метоксибензил)-6-(5 и/ или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)1Н-бензо[<1]имидазол-2-ил)тиено-[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он (неочищенный, 0,14 ммоль), TFA (5 мл), HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,84 (d, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,55-7,40 (ш, 1Н), 7,18-7,12 (m, 1Н), 7,06 (d, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,03-6,94 (m, 1Н), 4,24-4,14 (m, 1Н), 3,883,77 (m, 1Н), 3,27-3,18 (m, 4Н), 2,81-2,70 (m, 4Н), 2,44 (s, ЗН), 2,33 - 2,23 (m, 1Н), 2,202,10 (m, 1Н), 1,91-1,78 (m, 2Н), 1,65-1,42 (m, 4Н); МС ESI [М+Н]+ 479,3, рассч. для [C25H30N6O2S + Н]+ 479,3
А42: 7-(((1 S,2S)-2гидроксициклопентил)амин о)-6-(6-(4-метилпиперазин1 -ил)-1 H-6eH3o[d] имидазол2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин5(4Н)-он
мг(13%), желтое твердое вещество; свободное основание
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-5 оксо-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,32 ммоль), (18,28)-2-аминоциклопентанол (0,13 г, 1,3 ммоль), ДМФА (7 мл). МС ESI [М+Н]+ 717,2 рассч. для [C33H35F3N6O5S2 + Н]+ 717,2__________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): 7-(((18,28)-2-гидроксициклопентил)амино)-4-(4метоксибензил)-6-(5 и/ или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)тиено-[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он (неочищенный, 0,32 ммоль), TFA (5 мл), НС1 (5 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,90-7,84 (m, 1Н), 7,48-7,40 (ш, 1Н), 7,20-7,11 (m, 1Н), 7,07 (d, 7=5,2 Гц, 1Н), 7,03-6,93 (m, 1Н), 4,61-4,53 (m, 1Н), 4,424,34 (m, 1Н), 3,27-3,15 (m, 4Н), 2,76-2,64 (m, 4Н), 2,45-2,32 (m, 4Н), 2,30-2,17 (m, 1Н), 2,06-1,94 (m, 2Н), 1,93-1,82 (m, 1Н), 1,82-1,70 (m, 1Н); МС ESI [М+Н]+ 465,2 рассч. для [C24H28N6O2S + Н]+ 465,2
А43: 6-(6-морфолино-1Нбензо|Д]имидазол-2-ил)-7(пиперидин-4иламино)тиено[3,2Ь]пиридин-5(4Н)-он
И мг(12%), коричневое твердое вещество; свободное основание
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-морфолино-1((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-5 -оксо-4,5 -дигидротиено[3,2Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0.20 ммоль), трет-бутил-4аминопиперидин-1 -карбоксилат (0,16 г, 0,8 ммоль), ДМФА (7 мл). МС ESI [М+Н]+ 803,2, рассч. для [C37H41F3N6O7S2 + Н]+ 803,2.
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): трет-бутил-4-((4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6морфолино-1-((трифторметил)сульфонил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-5-оксо-4,5дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-амино)пиперидин-1-карбоксилат (неочищенный,
0,20 ммоль), TFA (5 мл), HCl (1 мл). 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OI)) δ 7,90-7,84 (m, 1Н), 7,52-7,42 (m, 1H), 7,23-7,13 (m, 1H), 7,08 (d, 7=5,2 Гц, 1H), 7,04-6,95 (m, 1H), 4,54-4,43 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 4H), 3,29-3,24 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 4H), 2,98-2,86 (m, 2H), 2,292,18 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H); MC ESI [M+H]+ 451,3, рассч. для [C23H26N6O2S+H]+ 451,2.
- 44 035421
A44: 7-(((1 S,2R)-2- гидроксициклогексил)амин о)-6-(6-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-1 Н-бензо[(1] имидазол2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин5(4Н)-он XX* NH N-XX~n x_/ N— <JI ϊ Η Η 20 мг (21%), желтое твердое вещество; свободное основание
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-5 оксо-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,20 ммоль), (1И,28)-2-аминоциклогексанол (0,091 г, 0,80 ммоль), ДМФА (7 мл). МС ESI [М+Н]+ 731,2, рассч. для [C34H37F3N6O5S2 + Н]+ 731,2.
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): 7-(((18,2И)-2-гидрокси циклогексил )амино)-4-(4метоксибензил)-6-(5 и/ или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)тиено-[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он (неочищенный, 0,20 ммоль), TFA (5 мл), HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,84 (d, 7=5,8 Гц, 1Н), 7,56-7,40 (ш, 1Н), 7,29-7,13 (m, 1Н), 7,07 (d, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,03-6,94 (m, 1Н), 4,56-4,46 (m, 1Н), 4,154,04 (m, 1Н), 3,27-3,13 (m, 4Н), 2,79-2,64 (m, 4Н), 2,41 (s, ЗН), 2,14-1,95 (m, 2Н), 1,91-1,74 (m, 4Н), 1,60-1,44 (m, 2Н); МС ESI [М+Н]+ 479,2, рассч. для [C25H30N6O2S + Н]+479,2.
А45: 7-((1 -метилпиперидин4-ил)амино)-6-(6морфолино-1Нбензо[й]имидазол-2ил)тиено[3,2-Ь]пиридин5(4Н)-он N-J _Ρ /'V'Xr'N JI 1 Η 'Ν'Χ) Η 33 мг(30%), коричневое твердое вещество; свободное основание
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-морфолино-1((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-5 -оксо-4,5 -дигидротиено[3,2Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,20 ммоль), трет-бутил-4аминопиперидин-1 -карбоксилат (0,16 г, 0,8 ммоль), ДМФА (7 мл). МС ESI [М+Н]+ 717,2, рассч. для [C33H35F3N6O5S2 + Н]+ 717,2.
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): 4-(4-метоксибензил)-7-((1-метилпиперидин-4ил)амино)-6-(5 и/или 6-морфолино-1-((трифторметил)сульфонил)-1Н-бензо[й]имидазол2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он (неочищенный, 0,24 ммоль), TFA (5 мл), HCl (1 мл). ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,91-7,84 (m, 1Н), 7,53-7,43 (m, 1Н), 7,22-7,13 (m, 1Н), 7,08 (d, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,05-6,94 (m, 1Н), 4,48-4,33 (m, 1Н), 3,93-3,83 (m, 4Н), 3,20-3,10 (ш, 4Н), 3,02-2,87 (m, 2Н), 2,61-2,43 (m, 2Н), 2,40 (s, ЗН), 2,31-2,16 (m, 2Н), 2,01-1,87 (ш, 2Н); МС ESI [М+Н]+ 465,2, рассч. для [C24H28N6O2S + Н]+ 465,2.
А46: 7-(((lR,2S)-2гидроксициклогексил)амин о)-6-(6-(4-метилпиперазин1 -ил)-1 Н-бензо[4] имидазол2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин5(4Н)-он ,»ΟΗ ΧΧ^ΝΗ Ν-ΧΧ-Ν. Ν— 1 л /S4AN 4 JL X Η Η 12 мг (4%), желтое твердое вещество; свободное основание
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-5 оксо-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,20 ммоль), (lS,2R)-2-aминoциκлoгeκcaнoл (0,091 г, 0,80 ммоль), ДМФА (7 мл). МС ESI [М+Н]+ 731,2, рассч. для [C34H37F3N6O5S2 + Н]+ 731,2.
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): 7-(((1 И,28)-2-гидроксициклогексил)амино)-4-(4-
- 45 035421 метоксибензил)-6-(5 и/ или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)1Н-бензо[<1]имидазол-2-ил)тиено-[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он (неочищенный, 0,20 ммоль), TFA (5 мл), HCI (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,82 (d, 7=5,2 Гц, 1Н), 7,55- 7,38 (m, 1H), 7,29-7,10 (m, 1H), 7,05 (d, 7=5,5 Гц, 1H), 7,01-6,93 (m, 1H), 4,55-4,43 (m, 1H), 4,154,05 (m, 1H), 3,22 (br s, 4H), 2,70 (br s, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,14-1,96 (m, 3H), 1,92-1,73 (m, 5H); MC ESI [M+H]+ 479,2, рассч, для [C25H30N6O2S + H]+ 479,2________________________
А47: 7- 21 мг(18%);
(циклопентиламино)-б-(б- коричневое
(3r,5s)-rel-3,4,5- твердое
триметилпиперазин-1 -ил)- вещество;
1 H-6eH3o[d] имидазол-2- \ II 1 н TFA
ил)тиено[3,2-Ь]пиридин- Η
5(4Н)-он
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-5-оксо-6-(1((трифторметил)сульфонил)-5 и/или 6-((3 г, 5 s)-rel-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0.2 ммоль), циклопентиламин (0.1 мл), ДМФА (6 мл). МС ESI [М+Н]+ 729,2, рассч, для [СззНзэРзИбС^+НГ 729,2,________________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): 7-(циклопентиламино)-4-(4-метоксибензил)-6-(1((трифторметил)сульфонил)-(5 и/ или 6-((3 s, 5r)-rel-3,4,5 -триметилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-тиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он (неочищенный, 0,2 ммоль), TFA (6 мл) и конц. НС1 (0,5 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,94 (d, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,56 (d, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,26-7,23 (m, 1Н), 7,18-7,14 (m, 1Н), 7,09 (d, 7=5,6 Гц, 1Н), 4,67-4,60 (ш, 1Н), 3,92-3,85 (m, 2Н), 3,60-3,50 (m, 2Н), 3,05-2,88 (m, 5Н), 2,22-2,13 (m, 2Н), 1,94-1,70 (m, 6Н), 5,10 (d, 7=6,0 Гц, 6Н); МС ESI [М+Н]+477,3, рассч. для [С2бНз2НбО5+Н]+ 477,2,
А48: 7-((тетрагидро-2Н- пиран-4-ил)амино)-6-(6(3r,5s)-rel-3,4,5триметилпиперазин-1 -ил)1 H-6eH3o[d] имидазол-2ил)τиeнo[3,2-b]πиpидин5(4Н)-он о'у { ΛΛ'-'ΝΗ __/Ν— < 1 1 н Η 19 мг (16%); желтое твердое вещество; TFA
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-5-оксо-5 и/или 6-(1((трифторметил)-сульфонил)-6-((Зг,58)-ге1-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-4,5-дигидротиено-[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,2 ммоль), тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,1 мл), ДМФА (6 мл). МС ESI [М+Н]+ 745,1, рассч. для [СззНзэЕзХбС^г+НГ 745,2,_________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): 4-(4-метоксибензил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)амино)-(5 и/или 6-(1-((трифторметил)сульфонил)-6-((38,5г)-ге1-3,4,5триметилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[й]имидиазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он (неочищенный, 0,2 ммоль) TFA (6 мл) и конц. НС1 (0,5 мл). 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,95 (d, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,60 (d, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,28 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,21 (dd, 7=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,10 (d, 7=5,6 Гц, 1Н), 4,40-4,30 (m, 1Н), 4,08-4,02 (m, 2Н), 3,95-3,87 (m, 2Н), 3,63-3,53 (m, 4Н), 3,03 (s, ЗН), 3,02-2,93 (m, 2Н), 2,18-2,11 (m, 2Н), 1,86-1,76 (m, 2Н), 1,52 (d, 7=6,4 Гц, 6Н); МС ESI [М+Н]+ 493,3, рассч. для [C26H32N6O2S+H]+ 493,2.
- 46 035421
А49: 6-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-7морфолинотиено[3,2Ь]пиридин-5(4Н)-он
134 мг (79%); желтое твердое вещество;
соль с TFA
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-5 оксо-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,3 ммоль), морфолин (0,08 мл, 0,897 ммоль). МС ESI [М+Н]+ 703,2, рассч. для [C32H33F3N6Q5S2+H]+ 703,2,__________________________________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-7 морфолинотиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он (неочищенный, 0,3 ммоль), TFA (5 мл), конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 12,46 (s, 1Н), 9,98 (br. s, 1H), 8,17 (d, 7=5,6 Гц, 1H), 7,71 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 7,33 (dd, 7=9,2, 1,2 Гц, 1H), 7,24 (d, 7=2,0 Гц, 1H), 7,08 (d, 7=5,6 Гц, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,70-3,62 (m, 4H), 3,62-3,57 (m, 2H), 3,35-3,28 (m, 4H), 3,28-3,13 (m, 2H), 3,11-2,99 (m, 2H), 2,89 (s, 3H); MC ESI [M+H]+ 451,3, рассч. для [C23H26N6O2S+H]+451,2.
A50: 7-(4гидроксипиперидин-1 -ил)6-(6-(4-метилпиперазин-1 ил)-1 H-6eH3o[d] имидазол-2 ил)тиено[3,2-Ь]пиридин5(4Н)-он
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-5 оксо-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,30 ммоль), пиперидин-4-ол (91 мг, 0,897 ммоль), TFA (4 мл), конц. HCl (1 мл). МС ESI [М+Н]+ 717,2, рассч. для [C33H35F3N6O5S2+H]+ 717,2,____________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): 7-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(4метоксибензил)-6-(5 и/ или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он (неочищенный, 0,3 ммоль), TFA (5 мл), конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 14,26 (br.s, 1Н), 12,33 (s, 1H), 10,04 (br.s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,70 (d, 7=7,28 Гц, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,23 (br.s., 1H), 7,06 (s, 1H), 3,98-3,83 (m, 2H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,66-3,39 (m, 3H), 3,25-3,10 (m, 4H), 3,10-2,97 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,86-1,72 (m, 2H), 1,54-1,39 (m, 2H); MC ESI [M+H]+ 465,3, рассч, для [C24H28N6O2S+H]+ 465,2,______________________________________________
A51: 7-((( lR,2S)-2гидроксициклогексил)амин о)-6-(6-(4-метилпиперазин1 -ил)-1 Н-бензо[Ь] имидазол2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин5(4Н)-он
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имид азол-2-ил)-5 оксо-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,20
- 47 035421
ммоль), (18,2К)-2-аминоциклогексанол (0,091 г, 0,80 ммоль), ДМФА (7 мл). МС ESI [М+Н]+ 731,2; рассч. для [C34H37F3N6O5S2 + Н]+ 731,2.
Стадия 2: Реагенты (Общий способ D): 7-(((1К,28)-2-гидроксициклогексил)амино)-4-(4метоксибензил)-6-(5 и/ или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)1Н-бензо[<1]имидазол-2-ил)тиено-[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он (неочищенный, 0,20 ммоль), TFA (5 мл), HCl (1 мл) Ή ЯМР (400 МГц, MeOD-df) δ 7,82 (d, 7=5,2Гц, 1Н), 7,55-7,38 (m, 1H), 7,29-7,10 (m, 1H), 7,05 (d, 7=5,5 Гц, 1H), 7,01-6,93 (m, 1H), 4,55-4,43 (m, 1H), 4,154,05 (m, 1H), 3,22 (br s, 4H), 2,70 (br s, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,14-1,96 (m, 3H), 1,92-1,73 (m, 5H); MC ESI [M+H]+ 479,2; рассч. для [C25H3oN602S+H]+ 479,2.
A52: 6-(6-(4- метилпиперазин-1 -ил)-1Hбензо[Ь]имидазол-2-ил)-7((пир идин-3илметил)амино)тиено[3,2Ь]пиридин-5(4Н)-он NH n-4 // \ ,N— 1 11 x/ /ύΑΑν КД Д н Ν^Ο Η 57 ΜΓ (27%); желтое твердое вещество; соль с TFA
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-5 оксо-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,3 ммоль), пиридин-3-илметанамин (0,09 мл, 0,90 ммоль). МС ESI [М+Н]+ 724,2, рассч. для [C34H32F3N7O4S2+H]+ 724,2.
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-7 ((пиридин-3-илметил)амино)тиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он (неочищенный, 0,3 ммоль), TFA (4 мл), конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,92-8,81 (m, 1Н), 8,78-8,67 (m, 1Н), 8,56-8,45 (m, 1Н), 8,00-7,85 (m, 2Н), 7,62-7,50 (m, 1Н), 7,30-7,21 (m, 1Н), 7,207,13 (m, 1Н), 7,12-7,03 (m, 1Н), 5,31 (s, 2Н), 3,91-3,77 (m, 2Н), 3,73-3,57 (m, 2Н), 3,41-3,22 (m, 2Н), 3,20-3,07 (m, 2Н), 3,01 (s, ЗН); МС ESI [М+Н]+ 472,3, рассч. для [C25H25N7OS+H]+ 472,2.
А53: 6-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-7((пиридин-2- ил метил)амино) -тиено [3,2Ь]пиридин-5(4Н)-он NH N-Α // \ ,Ν— 1 11 χ—/ КД Λ Η Ν^Ο Η 100 мг (48%); желтое твердое вещество; соль с TFA
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-5 оксо-4,5-дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,3 ммоль), пиридин-2-илметанамин (0,09 мл, 0,897 ммоль). МС ESI [М+Н]+ 724,2, рассч. для [C34H32F3N7O4S2+H]+ 724,2.
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): 4-(4-метоксибензил)-6-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-7 ((пиридин-2-илметил)амино)тиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он (неочищенный, 0,3 ммоль), TFA (4 мл), конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,67 (d, 7=5,5 Гц, 1Н), 8,05 (t, 7=7,4 Гц, 1H), 7,94 (d, 7=5,5 Гц, 1H), 7,68 (d, 7=7,5 Гц, 1H), 7,63 (d, 7=8,8 Гц, 1H), 7,587,51 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,08 (d, 7=5,5 Гц, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,95-3,84 (m, 2H), 3,723,62 (m, 2H), 3,41-3,33 (m, 2H), 3,21-3,10 (m, 2H), 3,01 (m, ЗН), MC ESI [M+H]+ 472,3, рассч. для [C25H25N7OS+H]+ 472,2.
- 48 035421
A54: 4-(((3 S,4S)-3фторпиперидин-4ил)амино)-5-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[(1]имидазол-2ил)тиено[2,3-Ь]пиридин6(7Н)-он Ν/4>Ν χ_Z N— \ H L н s N^O H ИЗ мг (53%); желтое твердое вещество; 2 TFA
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[<1] имидазол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфоната (0,23 г, 0,30 ммоль), (38,48)-трет-бутил-4-амино-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (0,20 г, 0,90 ммоль), ДМФА (5 мл). МС ESI [M-CF3O2S+2H]+ 702,2, рассч. для [C37H44FN7O4S+H]+ 702,32.
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь (38,48)-трет-бутил-3-фтор-4-((7-(4метоксибензил)-5 -(5 и/ или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)1 Н-бензо[(1] имидазол-2-ил)-6-оксо-6,7-д игидротиено[2,3 -Ь] пиридин-4ил)амино)пиперидин-1 -карбоксилата (0,23 г, 0,30 ммоль), TFA (7 мл) и конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CDiOD) δ 7,55 (d, J= 8,8 Гц, IH), 7,48 (d, J= 6,0 Гц, IH), 7,24-7,16 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Гц, IH), 5,12-5,07 (m, IH), 5,03-4,99 (m, 2H), 4,41 (br.s, IH), 3,903,56 (m, 6H), 3,52-3,43 (m, IH), 3,32-3,27 (m, IH), 3,23-3,09 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,52-2,41 (m, IH), 2,21-2,09 (m, IH); MC ESI [M+H]+ 482,2, рассч. для [C24H2sFN7OS+H]+ 482,2.
A55: 4-(((3R*,4S*)-3фторпиперидин-4ил)амино)-5-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[4]имидазол-2ил)тиено[2,3-Ь]пиридин6(7Н)-он 1 Ул * ' o' 0 1 114 мг (54%); коричневое твердое вещество; 2TFA
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфоната (0,23 г, 0,30 ммоль), (ЗR*,4S*)-τpeτ-бyτил-4-aминo-3-φτopπиπepидин-l-κapбoκcилaτa (0,20 г, 0,90 ммоль), ДМФА (5 мл). МС ESI [M-CF3O2S+2H]+ 702,2, рассч. для [C37H44FN7O4S+H]+ 702,32.
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь (ЗЕ*,48*)-трет-бутил-3-фтор-4-((7-(4метоксибензил)-5 -(5 и/ или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-6-оксо-6,7-д игидротиено[2,3 -Ь] пиридин-4ил)амино)пиперидин-1 -карбоксилата (0,23 г, 0,30 ммоль), TFA (7 мл) и конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CDsOD) δ 7,57 (d, 7=8,8 Гц, IH), 7,52 (d, 7=6,0 Гц, IH), 7,24 (d, 7=2,1 Гц, IH), 7,21 (d, 7=5,9 Гц, IH), 7,15 (dd, 7=2,1, 8,9 Гц, IH), 5,19 (d, 7=46,7 Гц, IH), 4,434,27 (m, IH), 3,78 (d, 7= 12,6 Гц, ЗН), 3,72-3,57 (m, 2H), 3,49 (d, 7=13,9 Гц, 2 H), 3,41 (d, 7=14,2 Гц, IH), 3,23 (d, 7=3,5 Гц, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,42-2,23 (m, 2H); MC ESI [M+H]+ 482,2, рассч. для [C24H28FN7OS+H]+ 482,2.
- 49 035421
A56: 4-амино-5-(5-фтор-6морфолино-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-тиено[2,ЗЬ]-пиридин-6(7Н)-он F NH2 n4^N\_Р \ II 1 и S n'xd н 40 мг (16%); Светлокоричневое твердое вещество HCl
Реагенты (общий способ-А: ил)ацетат (186 мг, 0,60 mmoj мл, 1 М в ТГФ/гексане, 3,0 (d, 7=11,6 Гц, 1Н), 7,55-7,5 3,27 (m, 4Н); МС ESI [Μ+ΙΓ ): этил-2-(5-фтор-6-морфолино-1Н-бензо[4]имидазол-21ь), 2-амино-2-цианотиофен (75 мг, 0,60 ммоль), LDA (3,0 имоль) безв. ТГФ (6,0 мл); Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,58 1 (m, 2Н), 7,21 (d, 7=6,0 Гц, 1Н), 3,97 - 3,94 (m, 4Н), 3,30 + 386,2, рассч. для [Ci8Hi6FN5O2S+H]+386,1.
А57: 4-(((1 S,2R)-2гидрокси- циклогексил)амино)-5-(6(4-метилпиперазин-1 -ил)1 Н-бензо[4] имидазол-2ил)τиeнo-[2,3-b]πиpидин6(7Н)-он 6 •X Z=G° О ζ—Ζ'ζ τ oe 36 мг (25%), Желтое твердое вещество; Свободное основание
Стадия 1: (Общий способ С) 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4-метилпиперазин-1-ил)1-((трифторметил)-сульфонил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-6-оксо-6,7- дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,30 ммоль), (1 И,28)-2-аминоциклогексанол (0,14 г, 1,2 ммоль), ДМФА (7 мл). МС ESI [М+Н]+ 731,2, рассч. для [C34H37F3N6O5S2 + Н]+ рассч. 731,2
Стадия 2: (Общий способ D) 4-(((1 S,2Е)-2-гидроксициклогексил)амино)-7-(4метоксибензил)-5 -(5 и/или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-он (неочищенный, 0,30 ммоль), TFA (5 мл), HCl (1 мл); Ή ЯМР (400 МГц, MeOD-df) δ м. д. 7,53 (d, 7=5,99 Гц, 1 Н), 7,48 (br. s, 1 Н), 7,20 (br. s., 1 Н), 7,12 (d, 7=5,99 Гц, 1 Н), 6,97 - 7,04 (m, 1 Н), 4,38 - 4,47 (m, 1 Н), 4,04 - 4,11 (m, 1 Н), 3,19 - 3,28 (m, 4 Н), 2,65 - 2,75 (m, 4 Н), 2,40 (s, 3 Н), 2,08 - 2,17 (m, 1 Н), 2,00 - 2,08 (m, 1 Н), 1,75 - 1,90 (m, 4 Н), 1,46-1,61 (m, 2 Н); МС ESI [М+Н]+ 479,2, рассч. для [C25H30N6O2S + Н ]+479,2.
А58: 4-(((1 S,2R)-2гидроксициклопентил)амино)-5 -(6(4-метилпиперазин-1 -ил)1 Н-бензо[4] имидазол-2ил)-тиено[2,3 -Ь] пиридин6(7Н)-он __/он Ν Η Ν-<>Νχ_/Ν— \ Η L н θ η 23 мг(17%), желтое твердое вещество; Свободное основание
Стадия 1: (общий способ С) 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4-метилпиперазин-1-ил)1-((трифторметил)-сульфонил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-6-оксо-6,7- дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,30 ммоль), (1Е,28)-2-аминоциклопентанол (0,10 г, 1,2 ммоль), ДМФА (7 мл). МС ESI [C33H35F3N6O5S2 + Н]+ рассч. 717,2, найдено 717,2
Стадия 2: (Общий способ D) 4-(((1 S,2Е)-2-гидроксициклопентил)амино)-7-(4метоксибензил)-5 -(5 и/ или 6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифтор метил)сульфонил)1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-он (неочищенный, 0,30 ммоль), TFA (5 мл), HCl (1 мл); Ή ЯМР (400 МГц, MeOD-d/) δ м. д. 7,55 (d, 1=5,99 Гц, 1 Н), 7,42 - 7,51 (m, 1 Н), 7,12 - 7,25 (m, 1 Н), 7,09 (d, 1=5,87 Гц, 1 Н), 6,94 - 7,01 (m, 1 Н), 4,43 - 4,51
- 50 035421 (m, 1 Η), 4,32 - 4,39 (m, 1 Η), 3,16 - 3,26 (m, 4 Η), 2,62 - 2,74 (m, 4 Η), 2,38 (s, 3 Η), 2,17 2,26 (m, 1 Η), 1,89 - 2,15 (m, 4 Η), 1,69 - 1,81 (m, 1 H); MC ESI [M+H]+ 465,2, рассч. для [C24H28N6O2S + H]+ 465,2
A59: 4 -амино-5-(6-(4метил-1,4-д иазепан-1 -ил)1Н-бензо-[4]имид азол-2ил)τиeнo[2,3-b]πиpидин6(7Н)-он
мг (7%); коричневое твердое вещество; TFA
Реагенты (Общий способ А2): этил-2-(6-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-1Нбензо[с!]имидазол-2-ил)ацетат (255 мг, 0,8 ммоль), 2-аминотиофен-З-карбонитрил (100 мг, 0,8 ммоль), LDA (1,0 М в ТГФ/гексане, 4 мл, 4 ммоль), ТГФ (10 мл), 45 °C, 2 ч.
Получали 82 мг смеси нециклизованного и циклизованного продукта, которую повторно циклизовали с помощью KOBu1 (1,0 М в ТГФ, 1,0 мл, 1 ммоль) в ТГФ (10 мл), комн, темп., 30 мин, затем 35 °C, 1 ч; Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6,23 (d, 7=9,2 Гц, 1Н), 7,52 (d, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,19 (d, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,14 (dd, 7=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,03 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 4,00-3,30 (m, 8Н), 3,00 (s, ЗН), 2,40-2,30 (m, 2Н); МС ESI [М+Н]+ 395,5, рассч. для [C2oH22N6OS+H]+ 395,2
Следующие соединения получили согласно общему способу A3.
А60. 4-Амино-5-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н-бензо[d]имидαзол-2-ил)тиено[2,3-b]пиридин-6(7Н)-он
Стадия 1. LDA (1,0 М в ТГФ/гексанах, 2,3 мл, 2,3 ммоль) по каплям добавляли в течение 15 мин при комн. темп. к перемешиваемой суспензии этил-2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-Шбензо^]имидазол-2-ил)ацетата (0,150 г, 0,45 ммоль) и 2-аминотиофен-3-карбонитрила (0,056 г, 0,45 ммоль) в безв. ТГФ (20 мл) в атмосфере Ar. Добавление сначала проводили при комн. темп., а спус тя 5 мин - при 35°C. Нагрев продолжали при 35°C в течение 1 ч перед охлаждением реакционной смеси до комн. темп., остановки реакции добавлением водн. NH4Cl и концентрирования при пониженном давлении. После очистки с помощью ОФ ВЭЖХ получали №(3-цианотиофен-2-ил)-2-(5-(4-метилпиперазин1-карбонил)-1Н-бензо^]имидазол-2-ил)ацетамид*ТРА в виде светло-коричневого твердого вещества (82 мг, 35%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,96 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,68 (dd, J=8,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,09-7,14 (m, 2Н), 3,25-3,81 (m, 8Н), 2,97 (s, 3Н).
Стадия 2. Продукт предыдущей реакции фильтровали через PoraPak (2 г, используя MeOH, затем 2 М NH3 в MeOH) и сушили. Раствор вещества (0,055 г, 0,13 ммоль) в безв. ТГФ (12 мл) в атмосфере Ar подвергали воздействию LiHMDS (1,0 М в ТГФ, 0,7 мл, 0,7 ммоль) в течение 3 мин при комн. темп., перемешивали в течение 10 мин и нагревали при 45°C в течение 95 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до комн. темп., останавливали реакцию добавлением водн. NH4Cl, концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной ВЭЖХ. После фильтрации через PoraPak (2 г) и растирания с CH2Cl2 получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества 3,6 мг (3%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,58-7,77 (m, 2Н), 7,51 (d, J=5,80 Гц, 1Н), 7,30 (dd, J=8,30, 1,30 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=5,80 Гц, 1Н), 3,53-3,92 (m, 4Н), 2,48-2,70 (m, 4Н), 2,43 (s, 3Н);
МС ESI [M+H]+ 409,2, рассч. для [C2oH2oN602S+H]+ 409,2.
- 51 035421
Пример/название согласно ИЮПАК Структура Выход; описание; соль
А61: 4-амино-5-(6-метил-5(4-метилпиперазин-1 -ил)1Н-бензо[б]имидазол-2ил)тиено [2,3 -Ь ] пири д ин6(7Н)-он б NH2 -- Λύ N \ II L ы s N'ND Η 19 мг (7 %); Оранжевобежевое твердое вещество; TFA
Реагенты (способ АЗ): Стадия 1: этил-2-(5-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензо[с!]имидазол-2-ил)ацетат (0,17 г, 0,53 ммоль), 2-аминотиофен-З-карбонитрил (72 мг, 0,53 ммоль), LDA (1,0 М в ТГФ/гексанах, 1,7 мл, 1,7 ммоль) в безв. ТГФ (12 мл). Стадия 2: LiHMDS (1,0 М в ТГФ, 1,7 мл, 1.7 ммоль) в безв. ТГФ (20 мл).
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) β 7,48 (d, 7=5,77 Гц,1 Н), 7,44 (s, 1 Н), 7,38 (s, 1 Н), 7,12 (d, 7=5,77 Гц, 1 Н), 3,58 - 3,59 (m, 2 Н), 3,43-3,23 ( m., 4 Н), 3,07 - 3,22 (m, 2 Н), 3,01 (s, 3 Н), 2,45 (s, 3 Н), МС ESI [М+Н]+ 395,1, рассч. для [C2oH22N6OS +Н]+ 395,2.
А62: 4-амино-5-(5- (морфолин-4-карбонил)-1Нбензо-[б]имидазол-2ил)тиено [2,3 -Ь ] пири д ин6(7Н)-он 0 /--у ΧΝ О ΝΗ2 N-Чу \ II L и S NX) Η 6.5 мг (2 %); белое твердое вещество; свободное основание
Реагенты (способ АЗ): Стадия 1: этил-2-(6-(морфолин-4-карбонил)-1Нбензо[б]имидазол-2-ил)ацетат (0,22 г, 0,70 ммоль) и 2-аминотиофен-З-карбонитрил (84 мг, 0,70 ммоль), LiHMDS (1,0 М в ТГФ, 3,5 мл, 3,5 ммоль) в безв. ТГФ (24 мл). Стадия 2: LiHMDS (1,0 М в ТГФ, 1,2 мл, 1,2 ммоль) в безв. ТГФ (20 мл).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,63 - 7,76 (m, 2 Η), 7,48 - 7,52 (m, 1 Η), 7,31 (dd, 7=8,30, 1,50 Гц, 1 Η), 7,14 (d, 7=5,77 Гц, 1 Η), 3,58 - 3,88 (m, 8 Η), MC ESI [M+H]+ 396,2, рассч. для [C19H17N5O3S +Н]+ 396,1
А63. 7-(Циклопропиламино)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ш-бензо^]имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-он 2,2,2-трифторацетат
К суспензии 7-гидрокси-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ш-бензо^]имидазол-2-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-5(4Н)-она (58 мг, 0,152 ммоль) в безводном ДХМ (1 мл) по каплям добавляли Tf2O (0,55 мл, 0,916 ммоль) при комн. темп. Полученную реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи перед добавлением циклопропанамина (100 мг, 1,83 ммоль) по каплям при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при 40 °C в течение ночи и разбавляли ДХМ с последующей промывкой насыщ. NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухости. Остаток растворяли в MeOH и пропускали через PoraPak с последующим удалением растворителя при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (5 мг, выход 6%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,98 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,26 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,21 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,10 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,41-3,36 (m, 2H), 3,203,10 (m, 2H), 3,09-3,03 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 1,04-0,96 (m, 2H), 0,93-0,89 (m, 2H);
MC ESI [M+H]+ 421,2, рассч. для [C22H24N6OS+H]+ 421,2.
A64. 4-Амино-5-(6-(пиперазин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)тиено[2,3-b]пиридин-6(7Н)-он третбутил-4-(3-амино-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь 5-хлор-2-нитроанилина (2,5 г, 14,48 ммоль), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (3,24 г, 17,38 ммоль) и K2CO3 (4,0 г, 28,96 ммоль) в ДМСО (100 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 дней. Затем добавляли H2O (150 мл) при перемешивании, фильтровали с отсасыванием, промывали H2O и су- 52 035421 шили с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (26 г,
57%).
Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,04 (d, J=9,79 Гц, 1Н), 6,27 (dd, J=9,66, 2,64 Гц, 1Н), 6,21-6,11 (m, 2Н),
5,95 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 3,61-3,54 (m, 4Н), 3,40-3,34 (m, 4Н), 1,50 (s, 9Н);
MC ESI [М+Н]+ 323,2, рассч. для [CQ 12.^4()4 +1]' 323,2.
трет-Бутил-4-(3,4-диаминофенил)пиперазин-1-карбоксилат
h2n
К суспензии трет-бутил-4-(3-амино-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата (2,6 г, 8,04 ммоль) в MeOH (150 мл) добавляли 10% Pd/C (130 мг, 5 мас.%). Полученную смесь гидрировали в атмосфере Н2 из баллона в течение ночи. Полученную реакционную смесь фильтровали, концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневого твердого вещества (2,29 г, 97%).
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 6,66 (d, J=8,28 Гц, 1Н), 6,39 (d, J=2,51 Гц, 1Н), 6,34 (dd, J=8,28, 2,51 Гц, 1Н), 3,60-3,53 (m, 4Н), 3,46-3,23 (m, 4Н), 3,02-2,95 (m, 4Н), 1,49 (s, 9Н);
МС ESI [М+Н]+ 293,1, рассч. для [CI5H2.,N.1O2'H]' 293,2.
трет-Бутил-4-(2-(2-этокси-2-оксоэтил)-1Н-бензо^]имидазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(3,4-диаминофенил)пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,34 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляли этил-3-этокси-3-иминопропионата гидрохлорид (190 мг, 0,68 ммоль). Полученную смесь нагревали при 60°C в течение 3 ч. После удаления растворителей ее разбавляли ДХМ (10 мл), доводили pH до «8 добавлением насыщ. NaHCO3 и разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ (2x10 мл) и сушили объединенные экстракты над NaSO4, затем концентрировали и очищали флэшхроматографией (градиент: 100% EtOAc, затем MeOH/ДХМ 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-оранжевого твердого вещества (116 мг, 87%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,49-7,40 (m, 1Н), 7,15-7,10 (m, 2Н), 4,22 (q, J=7,11 Гц, 2Н), 3,95 (s, 1Н), 3,61 (br. s, 4Н), 3,11 (br. s., 4H), 1,50 (s, 9H), 1,28 (t, J=7,15 Гц, 3H);
MC ESI [M+H]+ 389,2, рассч. для [C2qH28N4O4+H]+ 389,2.
трет-Бутил-4-(2-(4-амино-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-бензо^]имидазол-6ил)пиперазин-1 -карбоксилат
Согласно общему способу А использовали растворы 2-амино-4-этокситиофен-3-карбонитрила (64 мг, 0,52 ммоль), трет-бутил-4-(2-(2-этокси-2-оксоэтил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)пиперазин-1карбоксилата (200 мг, 0,52 ммоль), LiHMDS (1 M в ТГФ, 2,0 мл, 2,06 ммоль) для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (88 мг, 35%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 12,72-12,61 (m, 1Н), 12,13-12,02 (m, 1Н), 10,72-10,55 (m, 1Н), 8,017,93 (m, 1Н), 7,57 (d, J=5,62 Гц, 1H), 7,52-7,43 (m, 1Н), 7,24-7,10 (m, 2Н), 6,93-6,87 (m, 1Н), 3,52-3,44 (m, 4Н), 3,07-3,00 (m, 4Н), 1,45 1,40 (m, 9Н);
МС ESI [M+H]+ 467,2, рассч. для [C23H26N6O3S+H]' 467,2.
4-Амино-5-(6-(пиперазин-1-ил)-1Н-бензо^]имидазол-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-он
Смесь трет-бутил-4-(2-(4-амино-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (83 мг, 0,178 ммоль) в TFA (1 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч, и затем концентрировали. Остаток растворяли в MeOH (20 мл) и пропускали через PoraPak, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (45 мг, 69%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,65-12,58 (m, 1Н), 10,77-10,61 (m, 1H), 8,03-7,94 (m, 1Н), 7,59 (d, J=5,77 Гц, 1Н), 7,54-7,42 (m, 1Н), 7,19-7,10 (m, 2Н), 6,92-6,86 (m, 1Н), 3,09-3,01 (m, 4н), 2,94-2,88 (m, 4Н);
Сигнал NH2 не мог быть ясно установлен;
МС ESI [М+Н]+ 367,2, рассч. для [C18H18N6OS+H]+ 367,1.
- 53 035421
А65. 4-Амино-5-(6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)-Ш-бензо^]имидазол-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-он
Смесь 4-амино-5-(6-(пиперазин-1-ил)-Ш-бензо^]имидазол-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-она (45 мг, 0,123 ммоль), оксетан-3-она (8,8 мг, 0,123 ммоль) и NaBH(OAc)3 (120 мг, 0,552 ммоль) в DCE (2 мл) перемешивали при комн. темп. в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в качестве соли с TFA в виде желтого твердого вещества (50 мг, 76%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,66 (d, J=9,03 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=5,77 Гц, 1Н), 7,29 (t, J=8,91 Гц, 2Н), 7,18 (d, J=6,02 Гц, 1Н), 4,98-4,87 (m, 4H), 4,54-4,45 (m, 1H), 3,63-3,40 (m, 8Н);
МС ESI [М+Н]+ 423,2, рассч. для [^^^OzS+Hf 423,2.________________________
Пример/название согласно ИЮПАК
А66: 4-(((1 S,2S)-2гидроксициклопентил)ами но)-5-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[(1]имидазол-2ил)тиено[2,3-Ь]пиридинб(7Н)-он ___________
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и 6-(4метилпиперазин-1-ил)-1-((трифторметил)сульфонил)-1Н-бензо[с1]имидазол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфоната (0,22 г, 0,29 ммоль), (18,28)-2-аминоциклопентан-1-ола (0,12 г, 1,2 ммоль), ДМФА (5 мл). МС ESI [M-CF3O2S+2H]+ 585,4, рассч. для [Сз2НзбНбОз5+Н]+ 585,3,____________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь 2-(4-(((1 S,2S)-2гидроксициклопентил)амино)-7-(4-метоксибензил)-6-оксо-6,7-д игидротиено[2,3 Ь]пиридин-5-ил)-5- и 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[(1]имидазол-1-ил трифторметансульфоната (неочищенный, 0,28 ммоль), TFA (5 мл) и конц. НО (1 мл). 1Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 7,75 - 7,60 (ш, 2 Н), 7,41 (br. s, 1 Η), 7,30 (s, 1 Η), 7,19 (d, J = 5,0 Гц, 1 Η), 4,15 - 4,04 (m, 1 Η), 4,02 - 3,89 (m, 2 Η), 3,73 - 3,61 (m, 2 Η), 3,28 - 3,14 (m, 5 Η), 3,00 (br. s., 3 H), 1,99 - 1,84 (m, 2 H), 1,76 - 1,46 (m, 3 H), 1,43 - 1,31 (m, 1 H); MC ESI [M+H]+ 465,3, рассч, для [C24H28N6O2S+H]+ 465,2,____________________________________
A67:4-((( lR,2R)-2- : гидроксициклопентил)ами но)-5-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1Hбензо|Д]имидазол-2ил)тиено[2,3-Ь]пиридин6(7Н)-он_________________
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и 6-(4метилпиперазин-1-ил)-1-((трифторметил)сульфонил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфоната (0,22 г, 0,29 ммоль), (lR,2R)-2-aминoциκлoπeнτaн-l-oлa (0,12 г, 1,2 ммоль), ДМФА (5 мл). МС ESI [M-CF3O2S+2H]+ 585,4, рассч. для [Сз2НзбНбОз5+Н]+ 585,3,____________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь 2-(4-(((lR,2R)-2гидроксициклопентил)амино)-7-(4-метоксибензил)-6-оксо-6,7-д игидротиено[2,3 Ь]пиридин-5-ил)-5- и 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-1-ил трифторметансульфоната (неочищенный, 0,28 ммоль), TFA (5 мл) и конц. HCl (1 мл). 1Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 7,76 - 7,62 (ш, 2 Н), 7,45 - 7,36 (ш, 1 Н), 7,35 - 7,26 (ш, 1 Н), 7,22 - 7,15 (ш, 1 Н), 4,14 - 4,05 (ш, 1 Н), 4,02 - 3,89 (ш, 2 Н), 3,74 - 3,62 (ш, 2 Н), 3,27 3,17 (ш, 5 Н), 3,00 (br. s., 3 Н), 2,00 - 1,83 (ш, 2 Н), 1,74 - 1,47 (ш, 3 Н), 1,45 - 1,32 (ш, 1 Н); МС ESI [М+Н]+ 465,3, рассч. для [C24H28N6O2S+H]+ 465,2, __________________
А68: 7-амино-6-(5-фтор-6(4-метилпиперазин-1 -ил)1 Н-бензо[й] имидазол-2ил)τиeнo[3,2-b]πиpидин5(4Н)-он_________________
Реагенты (общий способ А1): З-амино-2-цианотиофен (75 мг, 0.6 ммоль), этил-2-(6-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)ацетат (193 мг, 0,6 ммоль), LDA (3 мл, 3 ммоль), ТГФ (8 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,01 (d, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,59 (d, 7=11,0 Гц, 1Н), 7,49 (d, 7= 7,3 Гц, 1Н), 7,11 (d, 7=5,3 Гц, 1Н), 3,71-3,68 (m, 4Н), 3,46-3,41 (ш, 2Н), 3,23-3,31 (ш, 2Н), 3,03 (s, ЗН); МС ESI [М+Н]+ 399,2, рассч. для [C19H19FN6OS +Н]+
Структура рн .он
SN^O H
Ν N—
Ν Ν—
Ν
Выход; описание; соль мг (23%); коричневое твердое вещество;
2НС1 мг (29%); коричневое твердое вещество;
2НС1 мг (32%); коричневое твердое вещество;
HCl
- 54 035421
399,4.
A69: 4-амино-5-(7-фтор-6(4-метилпиперазин-1 -ил)1 H-6eH3o[d] имидазол-2ил)тиено[2,3-Ь]пиридин6(7Н)-он nh2 Д_Д— /X/Xf N F \ J 1 н S^N^O Н 49 ΜΓ (13%); коричневое твердое вещество; 2 HCl
Реагенты (общий способ А1): 2-амино-З-цианотиофен (100 мг, 0,8 ммоль), этил-2-(6-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)ацетат (258 мг, 0,8 ммоль), LDA (4 мл, 4 ммоль), ТГФ (10 мл). Ή ЯМР (400 МГц, С/УО/)) δ 7,57-7,51 (m, 2Н), 7,39-7,35 (m, 1Н), 7,20 (d, 7= 5,8 Гц, 1H), 3,69-3,36 (m, 4H), 3,47 - 3,37 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,03 (s, 3H); MC ESI [M+H]+ 399,2, рассч. для [CwHwFNeOS +H]+ 399,4.
A70: 4-(((1 S,2R)-2гидроксициклогексил)ами но)-3-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1HбензоЩ]имидазол-2ил)тиено[3,4-Ь]пиридин2(1Н)-он ΧγΟΗ 9Άνη ν^~^—д_д— s Ί 1 н Ν Η 40 мг (22%); желтое твердое вещество; 2НС1
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульф онил)-1 Н-бензо[<1] имидазол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфоната (0,26 г, 0,34 ммоль), (1К,28)-2-аминоциклогексан-1-ола (0,1 г, 0,85 ммоль), ДМФА (5 мл). МС ESI [М+Н]+ 731,3, рассч. для [C34H37F3N6O5S2 +Н]+ 731,2,___________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь 4-(((1 S,2R)-2гидроксициклогексил)амино)-1 -(4-метоксибензил)-3 -(5 - и (6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 ((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензоЩ] имидазол-2-ил)тиено[3,4-Ь] пир ид ин-2( 1 Н)-она (220 мг, неочищенный), TFA (5 мл) и конц. НС1 (2 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,43 (d, 7=3,3 Гц, 1H), 7,73 (d, 7=9,0 Гц, 1H), 7,44 (dd, 7=9,0, 2,2 Гц, 1H), 7,34 (d, 7=2,3 Гц, 1H), 7,01 (d, 7=3,0 Гц, 1H), 4,03-3,94 (m, 3H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 3H), 3,313,19 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 1,87-57 (m, 5H), 1,35-1,17 (m, 2H); MC ESI [M+H]+ 479,4, рассч. для [C25H3qN6O2S+H]+ 479,2
A71: (R)-3-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1HбензоЩ]имидазол-2-ил)-4((тетрагидрофуран-3 ил)амино)тиено[3,4Ь]пиридин-2(1Н)-он______
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульф онил)-1 Н-бензоЩ] имидазол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфоната (0,19 г, 0,26 ммоль), (R)-3-аминотетрагидрофурана (0,06 г, 0,64 ммоль), ДМФА (5 мл). МС ESI [М+Н]+ 703,3, рассч. для [C32H33F3N6OsS2+H]+ 703,2,____________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь (R)-3-(5- и (6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1((трифторметил)сульфонил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-4-((тетрагидрофуран-3ил)амино)тиено[3,4-Ь]пиридин-2(1Н)-она (неочищенный, 165 мг), TFA (4 мл) и конц.
НС1 (1.5 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,54 (d, 7=3,3 Гц, 1Н), 7,74 (d, 7= 9,5 Гц, 1H), 7,45 (dd, 7= 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,34 (d, 7=2,01 Гц, 1H), 7,00 (d, 7=3,3 Гц, 1H), 4,02-3,91 (m,
мг (3%); желтое твердое вещество;
2НС1
- 55 035421
ЗН), 3,85 (dd, J= 9,5, 3,3 Гц, 1Н), 3,78-3,54 (m, 5Н), 3,43-3,35 (m, 2Н), 3,28-3,19 (m, 2Н), 3,03 (s, ЗН), 2,11-1,94 (m, 2Н); МС ESI [М+Н]+ 451,3, рассч. для [С2зН2бКбО28+Н]+ 451,2,
А72:4-(((1 S,2R)-2- ' ' гидроксициклогексил)ами но)-5 -(6-морфолино-1Нбензо|Д]имидазол-2ил)тиено[2,3-Ь]пиридин6(7Н)-он
мг (7%); коричневое твердое вещество;
2НС1
мг (6%); коричневое твердое вещество; TFA
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 4-(4-метоксибензил)-6-(5- и 6-морфолино-1((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-5 -оксо-4,5 -дигидротиено[3,2Ь]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,51 ммоль), (lR,2S)-2аминоциклогексанол (0,23 г, 2,1 ммоль), ДМФА (6 мл). МС ESI [М-СЕзО28+2Н]+ 586,5, рассч. для [C32H35N5O4S+H]+ 586,2,_____________________________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь 2-(4-(((1 S,2R)-2гидроксициклогексил)амино)-7-(4-метоксибензил)-6-оксо-6,7-д игидротиено[2,3 Ь]пиридин-5-ил)-5- и 6-морфолино-1Н-бензо[й]имидазол-1-ил трифторметансульфоната (0,38, 0,51 ммоль), TFA (5 мл) и конц. HCl (1 мл). 1Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 7,77 7,69 (m, 1 Η), 7,64 - 7,57 (m, 1 Η), 7,54 - 7,45 (m, 2 Η), 7,24 - 7,15 (m, 1 Η), 4,09 - 3,96 (m, 5 Η), 3,60 - 3,44 (m, 5 Η), 1,98 - 1,52 (m, 6 Η), 1,48 - 1,22 (m, 2 H); МС ESI [М+Н]+ 466,4, рассч. для [С24Н27Н5Оз8+Н]+ 466,2.
А73: 5-(6-((2S,6R)-2,6- ' ' д иметилморфолино)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)-4(((lS,2R)-2гидроксициклогексил)ами но)тиено[2,3-Ь]пиридин6(7Н)-он________________
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): 5-(5 и (6-((2S,6R)-2,6-димeτилмopφoлинo)-l(((трифторметил)сульфонил)окси)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-7-(4-метоксибензил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфонат (неочищенный, 0,23 ммоль), (1Е,28)-2-аминоциклогексанол (0,26 г, 0,23 ммоль), ДМФА (1 мл). МС ESI [М+Н]+ 746,5, рассч. для [Сз5Нз8Рз№Об52+Н]+ 746,2,__________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь 5-(6-((28,6Е)-2,6-диметилморфолино)-1((трифторметил)сульфонил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-4-(((18,2Е)-2гидроксициклогексил)амино)-7-(4-метоксибензил)тиено[2,3-Ь]пиридин-6(7Н)-она и 5((28,6Е)-2,6-диметилморфолино)-2-(4-(((18,2Е)-2-гидроксициклогексил)амино)-7-(4метоксибензил)-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-1ил трифторметансульфоната (0,094 г, 0,13 ммоль), TFA (3 мл) и конц. HCl (1 мл). 1Н ЯМР (400МГц, CDiOD) δ 7,69 (d, J = 9,0 Гц, 1 Η), 7,56 - 7,48 (m, 2 Η), 7,40 (d, J = 10,0 Гц, 1 Η), 7,20 (d, J = 6,0 Гц, 1 Η), 4,10 - 4,04 (m, 1 Η), 4,04 - 3,89 (m, 3 Η), 3,67 (d, J = 11,3 Гц, 2 Η), 2,98 - 2,86 (m, 2 Η), 2,02 - 1,89 (m, 2 Η), 1,86 - 1,68 (m, 3 Η), 1,68 - 1,58 (m, 1 Η), 1,52 - 1,40 (m, 1 Η), 1,39 - 1,33 (m ,1 Η), 1,31 (d, J = 6,3 Гц, 6 H); MC ESI [M+H]+ 494,5, рассч. для [С2бНз1№Оз5+Н]+ 494,2.
A74: 4-((2метоксиэтил)амино)-5 -(6(4-метилпиперазин-1 -ил)1 Н-бензо[4] имидазол-2ил)τиeнo[2,3-b]πиpидин6(7Н)-он
мг (33%); темно-желтое твердое вещество;
TFA
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и 6-(4- 56 035421 метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[<1] имидазол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3 -Ь] пиридин-4-ил трифтор метансульфоната (неочищенный,
0,30 ммоль), 2-метоксиэтанамина (0,10 мл, 1,2 ммоль), ДМФА (4 мл). МС ESI [М+Н]+
691,4, рассч. для [C3iH33F3N6O5S2+H]+ 691,2,___________________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь 2-(7-(4-метоксибензил)-4-((2метоксиэтил)амино)-6-оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5- и 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензо[<1] имидазол-1 -ил трифторметансульфоната (неочищенный, 0,30 ммоль), TFA (5 мл) и конц. НС1 (0.5 мл). 1НЯМР (400МГц, CD3OD)
мг (16%); желтое твердое вещество;
2НС1 δ 7,68 (d, J = 8,8 Гц, 1 H), 7,62 - 7,56 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 9,0 Гц, 1 H), 7,29 (d, J = 1,8 Гц, 1 H), 7,20 (d, J = 6,0 Гц, 1 H), 3,99 - 3,86 (m, 2 H), 3,76 - 3,64 (m, 2 H), 3,58 (d, J = 5,3 Гц, 2 H), 3,42 - 3,34 (m, 7 H), 3,25 - 3,12 (m, 2 H), 3,02 (s, 3 H); MC ESI [M+H]+ 439,5, рассч. для [C22H26N6O2S+H]+ 439,2
A75: 4-((( lR,2R)-2гидроксициклопентил)ами но)-3 -(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1Hбензо|Д]имидазол-2ил)тиено[3,4-Ь]пиридин2(1Н)-он ___________
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и/или 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[й] имидазол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил трифторметансульфоната (0,19 г, 0,26 ммоль), (lR,2R)-2-aминoциκлoπeнτaнoлa (0,06 г, 0,64 ммоль), ДМФА (5 мл). МС ESI [М+Н]+ 717,2, рассч. для [C33H35F3N6O5S2+H]+ 717,2,____________________________________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь 4-(((lR,2R)-2гидроксициклопентил)амино)-1 -(4-метоксибензил)-3 -(5 - и (6-(4-метилпиперазин-1 -ил)1-((трифторметил)сульфонил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)тиено[3,4-Ь]пиридин-2(1Н)она (неочищенный, 165 мг), TFA (4 мл) и конц. HCl (1 мл). Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,59 (d, 7=3,3 Гц, 1H), 7,72 (d, 7=9,0 Гц, 1H), 7,44 (dd, J= 9,0, 2,3Гц, 1H), 7,33 (d, 7=2,0 Гц, 1H), 7,00 (d, 7=3,3 Гц, 1H), 4,19-4,12 (m, 1H), 4,00-3,97 (m, 2H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,30-3,21 (m, 2H), 3,19-3,10 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,99-1,87 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,57-1,44 (m, 1H), 1,44-1,28 (m, 1H); MC ESI [M+H]+ 465,4, рассч. для [C24H28N6O2S+H]+ 465,2,
A76: 4-амино-5-(6((2S,6R)-2,6д иметилморфолино)-1Hбензо|Д]имидазол-2ил)тиено[2,3-Ь]пиридин6(7Н)-он _________
Реагенты (общий способ А2): эτил-2-(6-((2S,6R)-2,6-димeτилмopφoлинo)-lHбензо[й]имидазол-2-ил)ацетат (0,10 г, 0,32 ммоль), 2-аминотиофен-З-карбонитрил (0,32 г, 0,32 ммоль), LDA (1,0 М в ТГФ/гексане, 1,1 мл, 1,1 ммоль), ТГФ (1 мл), 45 °C, 1,5 ч. Было получено 50 мг смеси нециклизованного и циклизованного продукта, которую повторно циклизовали с помощью KOBu1 (1,0 М в ТГФ, 1,3 мл, 1,3 ммоль) в ТГФ (10 мл), 45 °C, 2 ч; Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,69 (d, J = 9,5 Гц, 1 Η), 7,52 (d, J = 6,0 Гц, 1 Η), 7,49 - 7,45 (m, 1 Η), 7,37 (d, J = 9,0 Гц, 1 Η), 7,19 (d, J = 5,8 Гц, 1 Η), 4,03 - 3,92 (m, 2 Η), 3,71 - 3,61 (m, 2 Η), 2,92 - 2,77 (m, 2 Η), 1,31 (d, J = 6,3 Гц, 6 H); MC ESI [M+H]+ 396,3, рассч, для [C2oH2iNs02S+H]+ 396,1,
мг (31%); зеленовато-желтое твердое вещество; TFA мг (38%); желтое твердое вещество;
TFA
А77: (R)-5-(6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензо[(1]имидазол-2-ил)-4((тетрагидро-2Н-пиран-3 ил)амино)тиено[2,3Ь]пиридин-6(7Н)-он______
Стадия 1: Реагенты (общий способ С): смесь 7-(4-метоксибензил)-5-(5 и 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 -((трифторметил)сульфонил)-1 Н-бензо[<1] имидазол-2-ил)-6оксо-6,7-дигидротиено[2,3 -Ь] пиридин-4-ил трифтор метансульфоната (неочищенный, 0,30 ммоль), (К)-тетрагидро-2Н-пиран-3-амина (неочищенный в ДХМ, 1,5 ммоль), ДМФА (5 мл). МС ESI [М+Н]+ 717,4, рассч. для [C33H35F3N6O5S2+H]+ 717,2,____________
Стадия 2: Реагенты (общий способ D): смесь (К)-2-(7-(4-метоксибензил)-6-оксо-4((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)амино)-6,7-дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5- и 6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензо[<1] имидазол-1 -ил трифторметансульфоната (неочищенный, 0,30 ммоль), TFA и конц. HCl. 1Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 7,67 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,56 (d, J = 5,8 Гц, 1 Η), 7,37 - 7,26 (m, 2 Η), 7,21 (d, J = 6,0 Гц, 1 Η), 4,00 3,80 (m, 3 Η), 3,75 - 3,59 (m, 3 Η), 3,53 - 3,41 (m, 2 Η), 3,40 - 3,34 (m, 2 Η), 3,29 - 3,11 (m, 3 Η), 3,01 (s, 3 Η), 2,14 - 1,96 (m, 1 Η), 1,83 - 1,66 (m, 2 Η), 1,42 - 1,25 (m, 1 H); MC ESI [M+H]+ 465,3, рассч, для [Cz^sNeChS+Hf 465,2,
- 57 035421
Пример В. Оценка ингибирования HPK1.
Активная HPK1 (MAP4K1) была приобретена в виде человеческой HPK1 (ак 1-346), слитой с N-концевой глутатион^-трансферазой (GST), от компании Invitrogen (№ по каталогу PV6355). Активность HPK1 измеряли с помощью системы детектирования на основе непрямого ELISA (иммуноферментного анализа). GST-HPK1 (0,6 нМ) инкубировали в присутствии 12 мкМ АТФ (аденозинтрифосфата) (Sigma, № по каталогу А7699), 5 мМ MOPS (3-[Ы-морфолино]пропансульфоновой кислоты) (pH 7,2), 2,5 мМ β-глицеролфосфата, 5 мМ MgCl2, 0,4 мМ ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислоты), 1 мМ ЭГТК (этиленгликоль-бис-(бета-аминоэтилового эфираЦККИ.И-тетрауксусной кислоты), 0,05 мМ DTT (дитиотреитола), в 96-луночном микротитрационном планшете, предварительно покрытом бычьим основным белком миелина (MBP) (Millipore, № по каталогу 13-110) в количестве 0,5 мкг/лунку. Реакцию проводили в течение 30 мин, затем 5 раз промывали планшет промывочным буфером (натрийфосфатный буфер с добавлением 0,2% Твин 20) и инкубировали в течение 30 мин с разбавлением кроличьим поликлональным антителом к фосфотреонину в соотношении 1:3000 (Cell Signaling, № по каталогу 9381). Планшет 5 раз промывали промывочным буфером, инкубировали в течение 30 мин в присутствии козлиных антикроличьих антител, конъюгированных с пероксидазой хрена (BioRad, № по каталогу 1721019, концентрация 1:3000), промывали еще 5 раз промывочным буфером и инкубировали в присутствии субстрата ТМВ (3,3',5,5'-тетраметилбензидина) (Sigma, № по каталогу Т0440). Проводили колориметрическую реакцию в течение 5 мин, затем добавляли стоп-раствор (0,5н. H2SO4) и проводили количественную оценку детектированием при 450 нм с помощью монохроматического ридера для планшетов (Molecular Devices M5).
Ингибирование соединения определяли или в фиксированной концентрации (10 мкМ), или в виде переменной концентрации ингибитора (обычно от 50 до 0,1 мкМ на кривой титрования доза-ответ, содержащей 10 точек). Соединения предварительно инкубировали в присутствии фермента в течение 15 мин перед добавлением АТФ и активность по-прежнему количественно оценивали с помощью вышеописанной оценки активности. % ингибирования соединения определяли по следующей формуле:
% ингибирования = 100 х (1 - (экспериментальное значение - фоновое значение)/(контроль с высокой активностью - фоновое значение)).
Значение IC50 определяли с помощью нелинейной 4-точечной аппроксимации логистической кривой (XLfit4, IDBS) по формуле (A+(B/(1+((x/C)AD)))), где A = фоновое значение, B = диапазон, C = точка перегиба, D = параметр аппроксимации кривой.
Пример С. Оценка ингибирования Flt3.
Ингибирование соединением Flt3 и LCK определяли с помощью набора для оценки киназной активности Z'-LYTE на основе методики FRET (флуоресцентного резонансного переноса энергии), используя в качестве субстрата тирозин 2 пептид (Invitrogen, № по каталогу PV3191). Оценку активности киназы Flt3 проводили в соответствии с инструкцией, рекомендуемой производителем, при концентрации АТФ 940 мкМ и 1 нМ Flt3 (Invitrogen, № по каталогу PV3182) и 180 мкМ АТФ и 25 нМ LCK (Invitrogen, № по каталогу Р3043) для реакции киназы LCK. Значения % ингибирования определяли согласно указаниям производителя и значения IC50 получали с помощью нелинейной 4-точечной аппроксимации логистической кривой (XLfit4, IDBS).
В табл. 1 даны диапазоны значений IC50 для соединений согласно примерам. Диапазоны IC50 указаны как A, B и C для значений, меньших или равных 0,05 мкМ; больших 0,05 мкМ и меньших или равных 0,5 мкМ и больших 0,5 мкМ соответственно.
- 58 035421
Таблица 1
Данные по ингибированию HPK1, Lck и Flt3
Пример Диапазон ICso
НРК1 Lck Flt3
А1 А В А
А2 А В А
АЗ С - -
А4 А В А
А5 С с -
А6 В - -
А7 А в А
А8 А в А
А9 А А А
А10 А В А
АН А
А12 А - -
А13 А в А
А14 А А А
А15 А А А
А16 А - -
А17 А А А
А18 А В А
А19 В
А20 С
А21 А С В
А22 А В А
А23 А А А
А24 А А А
А25 А - -
А26 А - -
А27 А А А
А28 А - -
А29 А в -
АЗО А А А
А31 А В А
А32 С А -
АЗЗ А В А
А34 А А А
А35 А А А
А36 А А А
А37 А А А
А38 А А А
А39 А А А
А40 А А А
А41 А А А
А42 А А А
А43 А В А
А44 А А А
А45 А А А
А46 А В А
- 59 035421
А47 А - -
А48 А А А
А49 С - -
А50 С с -
А51 А - -
А52 А А А
А53 А А А
А54 А В А
А55 А В А
А56 А - -
А57 А в А
А58 А в А
А59 - - -
А60 в в -
А61 А в А
А62 В - -
А63 А - -
А64 А в А
А65 А в А
А66 А А А
А67 А В А
А68 А А А
А69 - В А
А70 - А А
А71 А А А
А72 А С А
А73 В - -
А74 А - -
А75 А - -
А76 А - -
А77 А - -
Пример D. Оценки фосфорилирования in vitro.
Клетки Jurkat E6.1 были получены из Американской коллекции типовых культур (АТСС, Манассас, Виргиния), и их содержали в соответствии с инструкциями поставщика. Клетки трижды промывали и выдерживали в бессывороточной среде RPMI 1640 с добавлением 0,5% эмбриональной телячьей сыворотки в течение 18 ч при 37°C. Клетки, выдержанные в бессывороточной среде, предварительно обрабатывали указанной концентрацией ингибитора в течение 4 ч перед стимуляцией с помощью 10 мкг/мл антитела a-CD3 (BioLegend, Inc., Сан-Диего, Калифорния) в течение 10 мин при 37°C. Клетки однократно промывали в натрий-фосфатном буфере (pH 7,4), содержащем 10 мМ пирофосфата натрия, 10 мМ фторида натрия, 10 мМ ЭДТА и 1 мМ ортованадата натрия. Лизаты белка получали с помощью ледяного лизирующего буфера для радиоиммунопреципитационного анализа (RIPA). Всего 100 мкг клеточного лизата загружали в гели бис-Трис (Life Technologies, Карлсбад, Калифорния) с маркером, имеющим полный диапазон молекулярной массы, в качестве стандарта размеров, и разделяли с помощью электрофореза SDS-PAGE. Белки переносили на мембрану из PVDF (поливинилиденфторида) (Millipore, Биллерика, Массачусетс), блокировали и исследовали с помощью антител к фосфо-SLP-76 (Ser376) (кроличье поликлональное, № 13177; Cell Signaling Technology Inc., Данверс, Массачусетс), SLP-76 (кроличье поликлональное, № 4958; Cell Signaling Technology Inc., Данверс, Массачусетс), фосфо-ERK (мышиное моноклональное sc-7383; Santa Cruz Biotechnology Inc., Санта-Круз, Калифорния) и ERK1/2 (кроличье поликлональное 06-182; Millipore, Биллерика, Массачусетс). Вторичные антитела разбавляли в соотношении 1 к 15000 и инкубировали в течение 1 ч при комн. темп. Полосы белков визуализировали и количественно оценивали с помощью формирователя сигналов в области ближнего ИК-спектра Odyssey (LI-COR, Линкольн, Небраска).
В табл. 2 перечислены действия соединений согласно примерам настоящего изобретения, направленные против фосфорилирования SLP-76 по серину 376 и фосфорилирования ERK1/2 по T202/Y204 в стимулированных a-CD3 клетках Jurkat Е6.1.
- 60 035421
Таблица 2
Действия ингибиторов HPK1, направленные против фосфорилирования SLP-76 по серину 376 и ERK1/2 по T202/Y204 в стимулированных a-CD3 клетках Jurkat E6.1
Соединение согласно примеру Фосфорилирование SLP76 по S376 Начало существенного* ингибирования (мкМ) Фосфорилирование ERK1/2 по T202/Y204 Начало ингибирования (мкМ)
А1 0,3-1,0 >3,0
АЗО 0,3-1,0 >3,0
А43 0,1-0,3 >3,0
А18 0,3-1,0 >3,0
А10 1,0-3,0 >3,0
А57 0,3-1,0 >3,0
А23 0,3-1,0 >3,0
А58 0,1-0,3 >3,0
А34 1,0-3,0 3,0
А21 >3,0 >3,0
А37 0,1-0,3 1,0-3,0
* >75% ингибирования, при оценке иммуноблот-анализом.
Пример Е. Модель ксенотрансплантата сингенной линии клеток СТ26.
Линия клеток СТ26 WT, представляющая собой линию клеток индуцированной Ы-нитрозо-Ыметилуретаном (NNMU), полученной из мыши, недифференцированной карциномы толстой кишки, была получена из Американской коллекции типовых культур (АТСС CRL-2638, Манассас, Виргиния, Вашингтон, США). Клетки выращивали в среде Мемориального института Розвелл парк, обычно называемой средой RPMI 1640, содержащей 4,5 г/л глюкозы, 0,11 г/л пирувата натрия, 1,5 г/л бикарбоната натрия, L-глутамин и 2,385 г/л HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты), а также 10% эмбриональной бычьей сыворотки. Самок мышей линии BALB/c возрастом от 6 до 8 недель приобретали в Jackson Laboratories и получали и акклиматизировали в Центре животных ресурсов (Animal Resources Centre) MaRS-TMDT в течение 1 недели перед началом эксперимента. Мышам неограниченно давали стерилизованную в автоклаве воду и корм для лабораторных грызунов (Harlan Teklad LM-485), состоящий из 19% неочищенного белка, 5% неочищенного жира и 5% клетчатки. Мышей держали в клеткахмикроизоляторах и поддерживали в среде со световым циклом, составляющим 12 ч, при 20-22°C и влажности 40-60%. В день имплантации клетки СТ26 отбирали и ресуспендировали в бессывороточной среде RPMI1640 до концентрации 1х107/мл и каждой мыши подкожно вводили инъекцию объемом 0,1 мл, содержащую 1х106 клеток СТ26, в задний правый бок. Через 6 дней образовались пальпируемые опухоли со средним объемом ~65 мм3 (рассчитан по формуле: объем опухоли = ширина2х длина/2). В этот момент животных разделяли на пять групп, по восемь животных в каждой группе, так чтобы каждая группа содержала животных, имеющих опухоли со схожим средним размером, и начинали лечение. Для введения пример A1 растворяли в воде до концентрации 7,5 или 15 мг/мл для введения доз величиной 75 и 150 мг/кг соответственно. В качестве положительного контроля и для исследования сочетательной активности примера A1 использовали дозы крысиного антитела IgG2b к PD-1 (BioXcell (Нью-Гэмпшир, США)). Пять групп обрабатывали i) 10 мл/кг воды раз/сутки в течение 21 дня, вводимой через желудочный зонд (п/о), и 150 мкг контрольного крысиного антитела изотипа IgG2b, вводимого с помощью внутрибрюшинной (в/бр) инъекции на 0, 3, 6 и 10 день (контрольная группа); ii) 150 мкг антитела к PD-1, вводимого с помощью внутрибрюшинной (в/бр) инъекции на 0, 3, 6 и 10 день; iii) 75 мг/кг примера А1 раз/сутки в течение 21 дня, вводимого п/о; iv) 150 мг/кг примера А1 раз/сутки в течение 21 дней, вводимого п/о; v) 150 мг/кг примера A1 раз/сутки в течение 21 дней, вводимого п/о, и 150 мкг антитела к PD-1, вводимого с помощью внутрибрюшинной (в/б) инъекции на 0, 3, 6 и 10 день. Токсичность оценивали с помощью измерений массы тела и клинических наблюдений. Измерения опухолей и массы тела проводили три раза в неделю. Процент ингибирования опухоли (TGI) рассчитывали по формуле % ΤθΙ — 1 00 X [ 1 — (TVkohchh.,обработанный — Т\'Гисх..нсобработжнып)'(Т\Тконсчн..контрольны! — TVncx,контрольный)]
Ингибирование роста опухоли на 21 день показано на фиг. 2. В ответ на лечение примером А1 наблюдали дозозависимый эффект, где 75 и 150 мг/кг раз/сутки ингибировали рост опухоли на 44 и 64% соответственно. Тогда как антитело к PD-1 по отдельности привело к среднему TGI 34% в комбинации с 150 мг/кг раз/сутки примера А1 TGI повысился до 86%.
- 61 035421
Согласно Протоколам ветеринарного применения (AUP) University Health Network (UHN) мышей, участвующих в исследованиях эффективности, следует умерщвлять, когда объем опухоли превышает 1500 мм3, или если масса тела животного снижается, или если животные демонстрируют клинические симптомы, требующие умерщвления из соображений гуманности. В данном исследовании соединение хорошо переносилось, все животные прибавили в весе в течение исследования, и ни одно животное не было умерщвлено по причине наличия клинических симптомов. Размер опухоли <1500 мм3 на 21 день использовали как пограничное значение для демонстрации выживания. Основываясь на этом пограничном значении, на 21 день ни одно животное не выжило в контрольной группе, 1 из 8 животных (12,5%) выжило в группе антитела к PD-1, 2 из 8 животных (25%) выжило в группе 75 мг/кг/сутки примера А1, 3 из 8 животных (37,5%) выжило в группе 150 мг/кг/сутки примера А1, и 7 из 8 животных (87,5%) выжило в группе 150 мг/кг/сутки примера А1 и антитела к PD-1. Эти результаты демонстрируют, что соединения согласно изобретению, как проиллюстрировано на примере соединения А1, обладают противоопухолевой активностью in vivo и могут эффективно комбинироваться с другими способами иммуномодуляции.
Пример F. Модель прогрессирования заболевания ЕАЕ.
Мышей линии C57/BL6 получали из Jackson Laboratories. Институциональный комитет по уходу за животными и их использованию University Health Network одобрил все процедуры, проводимые над животными. Мышей подкожно (п/к) иммунизировали пептидом MOG35-55, эмульгированном в полном адъюванте Фрейнда (CFA), с добавлением Mycobacterium tuberculosis. На 0 и 2 день после иммунизации мышам внутрибрюшинно (в/б) вводили коклюшный токсин. За клиническими симптомами ЕАЕ (экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита) наблюдали ежедневно в соответствии со следующими критериями: 0 - отсутствие заболевания; 1, пониженный тонус хвоста; 2 - слабость или частичный паралич задних конечностей; 3 - полный паралич задних конечностей; 4 - паралич передних и задних конечностей; 5 - смерть или умерщвление по причине предсмертного состояния. Для лечения соединением во время индуцирования ЕАЕ мышам перорально (п/о) вводили 50 мг/кг А30 (n=4) или воду (контроль носителем; n=5) раз в сутки. Данные представляют собой среднее значение ±SEM (стандартная ошибка среднего). Результаты теста показаны на фиг. 3.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой (I)
    R2 (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где один из X1, X2 и X3 представляет собой S, каждый из двух остальных независимо представляет собой CR, где R представляет собой -Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или N-пиперазинил, необязательно замещенный -СО2-(С1-С4)алкилом;
    Y представляет собой связь или -C(=O)-;
    R1 представляет собой -NRaRb или -ORa1;
    Ra в каждом случае независимо представляет собой -Н, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный -OH или (С1-С6)алкокси; -(CH2)n(C3-C10)циклоалкил, необязательно замещенный -ОН или (С1-С6)алкокси; -(CH2)n-3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный F, -C(O)H или (С1-С6)алкилом; -(CH2)n-5-10-членный гетероарил;
    Rb в каждом случае независимо представляет собой -H; или
    Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют -(С3-С10)гетероциклил, необязательно замещенный -OH или (С1-С6)алкокси;
    Ra1 в каждом случае независимо представляет собой -Н или (С1-С6)алкил; или каждый из R2 и R3 независимо представляет собой -H;
    R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный оксетан-3-илом или 1-3 группами (С1-С6)алкила;
    R6 в каждом случае независимо представляет собой -F или -(С1-С6)алкил;
    m составляет 0 или 1;
    n составляет 0, 1 или 2, причем гетероциклил содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и гетероарил со- 62 035421 держит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение выбрано из:
    - 63 035421
  3. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно замещенный -(С1-С4)алкилом.
  4. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где Ra в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(^-^алкил, необязательно замещенный -OH или (^-^алкокси, -(CH2)n-(C3-C7)циkлоαлкил, необязательно замещенный -OH или (^-^алкокси, -(CH2)n-4-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно замещенный F, -C(O)H или (^-^алкилом, или -(CH2)n-5-10-членный гетероарил.
  5. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где R представляет собой H, -(С1-С4)алкил, -(^-СОалкокси или N-пиперазинил, необязательно замещенный -СО2-(С1-С4)алкилом.
    - 64 035421
  6. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют -ЩС1-С4)алкилпиперазинил или морфолинил, где пиперазинил или морфолинил необязательно замещен -(С1-С4)алкилом.
  7. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где Ra в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(СгС^лкил, необязательно замещенный -OH или (^-^алкокси, -(CH2)n-(C3-C6)циклоалкил, необязательно замещенный -OH или (^-^алкокси, -(CH2)n-3-6-членный моноциклический гетероциклил, необязательно замещенный F, -C(O)H или (^-^алкилом, или -(CH2)n-5-10-членный гетероарил и n составляет 0 или 1.
  8. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где R представляет собой H, -(С1-С4)алкил, -(^-СДалкокси.
  9. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где R представляет собой H.
  10. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют -N-метилпиперазинил или морфолинил, оба из которых необязательно замещены одним или двумя метилами.
  11. 13. Соединение по любому из пп.1-12, где Ra в каждом случае независимо представляет собой -H; -CH2CH2OMe, -(C3-C6)циклоалкил, необязательно замещенный -OH; -(CH2)n-тетрагидро-2Н-пиран; морфолинил; пиперидинил, необязательно замещенный -F или метилом; тетрагидрофуран или -СН2-пирвдин и n составляет 0 или 1.
  12. 14. Соединение, представляющее собой
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 15. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  14. 16. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.
  15. 17. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества антитела к PD-1.
  16. 18. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака.
  17. 19. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антителом к PD-1 для лечения рака.
EA201890059A 2015-06-25 2016-06-23 Тиенопиридиновые соединения в качестве ингибиторов hpk1 и способы их применения EA035421B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562184348P 2015-06-25 2015-06-25
PCT/CA2016/050734 WO2016205942A1 (en) 2015-06-25 2016-06-23 Hpk1 inhibitors and methods of using same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201890059A1 EA201890059A1 (ru) 2018-07-31
EA035421B1 true EA035421B1 (ru) 2020-06-11

Family

ID=57584335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890059A EA035421B1 (ru) 2015-06-25 2016-06-23 Тиенопиридиновые соединения в качестве ингибиторов hpk1 и способы их применения

Country Status (27)

Country Link
US (3) US10501474B2 (ru)
EP (1) EP3322711B1 (ru)
JP (3) JP6898868B2 (ru)
KR (2) KR20240000617A (ru)
CN (2) CN107922431B (ru)
AU (1) AU2016282289B2 (ru)
BR (2) BR122023006150B1 (ru)
CA (1) CA2989684A1 (ru)
CY (1) CY1124489T1 (ru)
DK (1) DK3322711T3 (ru)
EA (1) EA035421B1 (ru)
ES (1) ES2872555T3 (ru)
HK (1) HK1255833A1 (ru)
HR (1) HRP20210895T1 (ru)
HU (1) HUE054159T2 (ru)
IL (2) IL283353B (ru)
LT (1) LT3322711T (ru)
MA (1) MA42456B1 (ru)
MD (1) MD3322711T2 (ru)
MX (2) MX2018000048A (ru)
PL (1) PL3322711T3 (ru)
PT (1) PT3322711T (ru)
RS (1) RS61919B1 (ru)
SG (1) SG10202105964RA (ru)
SI (1) SI3322711T1 (ru)
TW (1) TWI733679B (ru)
WO (1) WO2016205942A1 (ru)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2989684A1 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 University Health Network Hpk1 inhibitors and methods of using same
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
MX2019002750A (es) 2016-09-09 2019-07-04 Incyte Corp Derivados de pirazolopiridina como moduladores de cinasa 1 progenitora hematopoyetica (hpk1) y usos de los mismos para tratamiento de cancer.
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CN110402248B (zh) 2017-03-15 2023-01-06 豪夫迈·罗氏有限公司 作为hpk1抑制剂的氮杂吲哚类
AU2018243770A1 (en) * 2017-03-30 2019-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoquinolines as inhibitors of HPK1
WO2018183956A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-04 Genentech, Inc. Naphthyridines as inhibitors of hpk1
CA3066859A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives
CA3079060A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives as map4k1 modulators for the treatment of cancer diseases
US20200246347A1 (en) 2017-06-13 2020-08-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted Pyrrolopyridine-Derivatives
WO2019016071A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINE DERIVATIVES
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
CN109721620B (zh) * 2017-10-27 2022-05-13 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Hpk1抑制剂及其用途
CN111527084B (zh) * 2017-11-06 2023-07-18 百时美施贵宝公司 可用作hpk1抑制剂的异呋喃酮化合物
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
MD3755703T2 (ro) 2018-02-20 2022-10-31 Incyte Corp Derivați N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-carboxamidă și compuși înrudiți ca inhibitori HPK1 pentru tratarea cancerului
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
JP7386841B2 (ja) * 2018-07-24 2023-11-27 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト イソキノリン化合物及びその使用
JP7386842B2 (ja) 2018-07-24 2023-11-27 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ナフチリジン化合物およびその使用
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
JP7399968B2 (ja) 2018-09-25 2023-12-18 インサイト・コーポレイション Ａｌｋ２及び／またはｆｇｆｒ調節剤としてのピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
TW202024053A (zh) * 2018-10-02 2020-07-01 美商建南德克公司 異喹啉化合物及其用途
JP2022504080A (ja) * 2018-10-03 2022-01-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ８－アミノイソキノリン化合物およびその使用
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
EP3873903B1 (en) 2018-10-31 2024-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US20220047603A1 (en) 2018-12-11 2022-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives
TW202039481A (zh) 2018-12-21 2020-11-01 美商西建公司 Ripk2之噻吩并吡啶抑制劑
KR20210108433A (ko) * 2018-12-26 2021-09-02 얀센 파마슈티카 엔.브이. 티에노피리디논 화합물
EP3947373A1 (en) 2019-03-26 2022-02-09 Janssen Pharmaceutica NV Bicyclic hpk1 inhibitors
CA3129768A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 Laurence Anne Mevellec Hpk1 inhibitors
EP3971190A4 (en) * 2019-05-17 2023-06-14 Voronoi Inc. HETEROCYCLICALLY CONDENSED PYRIMIDIDE DERIVATE AND USE THEREOF
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
PE20220231A1 (es) 2019-06-25 2022-02-07 Gilead Sciences Inc Proteinas de fusion flt3l-fc y metodos de uso
BR112022002059A2 (pt) 2019-08-06 2022-06-07 Incyte Corp Formas sólidas de um inibidor de hpk1
KR20220105631A (ko) 2019-09-13 2022-07-27 님버스 새턴 인코포레이티드 Hpk1 길항제 및 이의 용도
CN112552293A (zh) * 2019-09-25 2021-03-26 珠海宇繁生物科技有限责任公司 一种protac小分子化合物及其应用
KR20220085796A (ko) 2019-10-18 2022-06-22 포티 세븐, 인코포레이티드 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 조합 치료
CA3153636A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Forty Seven, Inc. Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
PE20230376A1 (es) 2019-12-24 2023-03-06 Carna Biosciences Inc Compuestos moduladores de la diacilglicerol quinasa
US20230115523A1 (en) * 2020-01-09 2023-04-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Heterocyclic compound and harmful arthropod-controlling composition including same
IL295023A (en) 2020-02-14 2022-09-01 Jounce Therapeutics Inc Antibodies and fusion proteins that bind to ccr8 and their uses
BR112022020814A2 (pt) * 2020-04-13 2022-11-29 Univ Health Network Métodos para tratamento de síndrome de liberação de citocina
CN115698009A (zh) 2020-05-01 2023-02-03 吉利德科学公司 抑制cd73的2,4-二氧代嘧啶化合物
EP4149946A1 (en) * 2020-05-11 2023-03-22 University Health Network Salt and crystal forms of 4-amino-5-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-6(7h)-one
WO2021249913A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Bayer Aktiengesellschaft 2'-(quinolin-3-yl)-5',6'-dihydrospiro[azetidine-3,4'-pyrrolo[1,2-b]pyrazole]-1-carboxylate derivatives and related compounds as map4k1 (hpk1) inhibitors for the treatment of cancer
EP4222150A1 (en) * 2020-09-30 2023-08-09 BeiGene, Ltd. 3-[(1h-pyrazol-4-yl)oxy]pyrazin-2-amine compounds as hpk1 inhibitor and use thereof
US20230406864A1 (en) * 2020-11-09 2023-12-21 Merck Sharp & Dohme Llc 7-azole substituted 2-aminoquinazoline inhibitors of hpk1
US20240002394A1 (en) * 2020-11-24 2024-01-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Deuterium-modified thienopyridone compound
WO2022167627A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Bayer Aktiengesellschaft Map4k1 inhibitors
CN117295737A (zh) 2021-03-05 2023-12-26 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
WO2022188823A1 (zh) * 2021-03-10 2022-09-15 山东轩竹医药科技有限公司 三并环类hpk1抑制剂及其用途
CN116981666A (zh) * 2021-03-26 2023-10-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合四环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
WO2022226667A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Substituted amino pyridine compounds as inhibitors of the haematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1)
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
WO2022253252A1 (en) * 2021-06-03 2022-12-08 Silexon Biotech Co., Ltd. Heterocyclic compounds useful as hpk1 inhibitors
CN115433161A (zh) * 2021-06-04 2022-12-06 轶诺(浙江)药业有限公司 新型hpk1抑制剂及其制备方法和应用
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
CA3222595A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US20230046340A1 (en) 2021-06-23 2023-02-16 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202321239A (zh) 2021-07-20 2023-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 作為ｈｐｋ１抑制劑用於治療癌症之經取代的吡𠯤—２—甲醯胺
WO2023015199A1 (en) * 2021-08-03 2023-02-09 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2023023942A1 (en) * 2021-08-24 2023-03-02 Biofront Ltd (Cayman) Hpk1 inhibitors, compositions comprising hpk1 inhibitor, and methods of using the same
WO2023057882A1 (en) * 2021-10-05 2023-04-13 Pfizer Inc. Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer
AU2022364646A1 (en) * 2021-10-15 2024-03-28 Lomond Therapeutics, Inc. SUBSTITUTED 1H-PYRAZOLO [4,3-c] QUINOLINES, METHODS OF PREPARATION, AND USE THEREOF
US20230183216A1 (en) 2021-10-28 2023-06-15 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
WO2023077030A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2023107956A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
WO2023107954A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
TW202333754A (zh) * 2021-12-17 2023-09-01 大陸商海思科醫藥集團股份有限公司 並環雜環衍生物及其在醫藥上的應用
TW202333712A (zh) * 2021-12-22 2023-09-01 加拿大健康網路大學 於急性骨髓性白血病或淋巴瘤之治療
WO2023122581A2 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230242508A1 (en) 2021-12-22 2023-08-03 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023138612A1 (en) * 2022-01-19 2023-07-27 Silexon Ai Technology Co., Ltd. Heterocyclic compounds useful as hpk1 inhibitors
WO2023143384A1 (zh) * 2022-01-27 2023-08-03 四川海思科制药有限公司 一种抑制或降解hpk1激酶的化合物及其在医药中的用途
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
CN116462685A (zh) * 2022-02-08 2023-07-21 和径医药科技（上海）有限公司 杂环化合物、包含其的药物组合物及其抗肿瘤应用
US20230373950A1 (en) 2022-03-17 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
WO2023205719A1 (en) 2022-04-21 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138409B2 (en) * 2000-09-01 2006-11-21 Chiron Corporation Heterocyclic compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001021615A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
CA2387840A1 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Scott R. Hambaugh Tyrosine kinase inhibitors
AU2003249540A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
US7119205B2 (en) 2003-05-16 2006-10-10 Abbott Laboratories Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity
WO2008143262A1 (ja) 2007-05-21 2008-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
PL2262500T3 (pl) * 2008-04-11 2016-09-30 Pochodne tienopirydonowe jako aktywatory kinazy białkowej aktywowanej przez amp (ampk)
CA2723429C (en) 2008-05-05 2016-10-11 Daniel Cravo Thienopyridone derivatives as amp-activated protein kinase (ampk) activators
JP5766820B2 (ja) 2011-02-09 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としての複素環化合物
GB201114212D0 (en) * 2011-08-18 2011-10-05 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CA2989684A1 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 University Health Network Hpk1 inhibitors and methods of using same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138409B2 (en) * 2000-09-01 2006-11-21 Chiron Corporation Heterocyclic compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Frazier et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 2247-2251. Entire document *
Song et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2014, 22, 4882-4892. Entire document *

Also Published As

Publication number Publication date
PL3322711T3 (pl) 2021-10-25
EP3322711A1 (en) 2018-05-23
IL283353B (en) 2022-09-01
SI3322711T1 (sl) 2021-08-31
HRP20210895T1 (hr) 2021-08-20
CN107922431A (zh) 2018-04-17
KR102614872B1 (ko) 2023-12-15
PT3322711T (pt) 2021-05-13
JP6898868B2 (ja) 2021-07-07
BR112017027241A2 (ru) 2018-08-21
HK1255833A1 (zh) 2019-08-30
US11059832B2 (en) 2021-07-13
CA2989684A1 (en) 2016-12-29
US20180179221A1 (en) 2018-06-28
SG10202105964RA (en) 2021-07-29
MX2018000048A (es) 2018-06-06
US20220002313A1 (en) 2022-01-06
EA201890059A1 (ru) 2018-07-31
RS61919B1 (sr) 2021-06-30
DK3322711T3 (en) 2021-04-26
IL283353A (en) 2021-07-29
CN113214287B (zh) 2023-10-20
CY1124489T1 (el) 2022-07-22
US20200190104A1 (en) 2020-06-18
JP2018522858A (ja) 2018-08-16
MX2021011435A (es) 2021-10-13
AU2016282289A1 (en) 2018-01-04
TWI733679B (zh) 2021-07-21
JP7241810B2 (ja) 2023-03-17
BR112017027241B1 (pt) 2023-09-26
WO2016205942A1 (en) 2016-12-29
HUE054159T2 (hu) 2021-08-30
AU2016282289B2 (en) 2020-12-24
EP3322711A4 (en) 2018-12-19
IL256250A (en) 2018-02-28
BR122023006150B1 (pt) 2023-12-12
CN107922431B (zh) 2021-06-04
KR20180015255A (ko) 2018-02-12
TW201718597A (zh) 2017-06-01
US10501474B2 (en) 2019-12-10
CN113214287A (zh) 2021-08-06
MD3322711T2 (ro) 2021-07-31
ES2872555T3 (es) 2021-11-02
JP2023071911A (ja) 2023-05-23
LT3322711T (lt) 2021-05-10
JP2021138754A (ja) 2021-09-16
KR20240000617A (ko) 2024-01-02
MA42456A (fr) 2018-05-23
EP3322711B1 (en) 2021-03-10
IL256250B (en) 2021-06-30
MA42456B1 (fr) 2021-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220002313A1 (en) Hpk1 inhibitors and methods of using same
AU2018255300B2 (en) Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer
AU2014287471C1 (en) Fused piperidine amides as modulators of ion channels
CA3089762A1 (en) Gcn2 inhibitors and uses thereof
CA3027495A1 (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof
JP2016505028A (ja) ３置換ピラゾール及びｄｌｋ阻害剤としての使用
MX2012015088A (es) Derivados de tetrahidro-pirido-pirimidina.
EA025322B1 (ru) Производные дигидробензооксазина и дигидропиридооксазина
CA3108809C (en) Heteroaromatic compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
BR112016007563A2 (pt) tiazolopirimidinonas como moduladores de atividade de nmda
AU2015317886A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists
AU2023201228A1 (en) Bicyclic carboxamides and methods of use thereof
WO2012064269A1 (en) COMPOUNDS AND THEIR USE FOR TREATMENT OF Αβ-RELATED DISEASES
WO2019034725A1 (en) INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE AND / OR TRYPTOPHAN DIOXYGENASE
KR20210097152A (ko) 아데노신 수용체 길항제로서의 7-, 8- 및 10-치환된 아미노 트리아졸로 퀴나졸린 유도체, 제약 조성물 및 그의 용도
WO2012008508A1 (ja) 複素環化合物
US10774083B2 (en) Heterocyclic amide compound
WO2023233033A1 (en) Novel par-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM