KR20230171440A - 약학적 화합물 - Google Patents

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필립 마틴 코울리
배리 에드워드 맥기네스
앨런 와이즈
앨런 마이클 조던
카말딥 카우르 코한
모건 쥬노
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Abstract

다음 화학식을 포함하는 화합묾;

식 중 각각의 X1은 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 Y는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; Z1은 C 및 N 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 X1은 독립적으로 비치환될 수 있거나, 또는 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 독립적으로 치환될 수 있으며; 각각의 Y는 독립적으로 비치환될 수 있거나, 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 치환될 수 있고; m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있으며; n은 1, 2 또는 3일 수 있고; 고리 A의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으; 고리 B의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며; R1은 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 Z1에 부착될 수 있다.

Description

약학적 화합물
본 발명은 PARP7 억제제 화합물, 특히 약제에 사용하기 위한 PARP7 억제제 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 억제제는 약학적 조성물, 특히 암, 감염성 질환, 중추신경계 질환 또는 장애, 통증 상태 및 기타 질환, 병태 및 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 그러한 억제제의 제조 방법, 및 그러한 억제제를 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
면역 체크포인트, 특히 PDL1-PD1 축을 표적으로 하는 모노클로날 항체 기반 치료법은 암 치료에 대한 접근법을 변화시키고 있다. 이들 제제는 특히 악성 흑색종 환경에서 전이성 질환의 완전하고 지속적인 퇴행을 유도하는 것으로 입증되었다. 종양(및 기타) 세포에 의해 발현되는 PDL1은 T 세포에 대한 PD1의 결찰을 통해 억제 신호를 전달한다. PD1 또는 PDL1을 표적으로 하는 항체와의 이러한 상호작용을 차단하면 T 세포 재활성화, 종양 세포 신생항원 인식 및 CD8+ve T 세포 매개 종양 세포 살해가 발생한다(Hashem O. et al. PD-1 and PD-L1 Checkpoint Signalling Inhibition for Cancer Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome. Front Pharmacol. 8: 561, (2017)). 이러한 발전에도 불구하고 종양 반응이 소수의 암 환자에게서만 관찰된다는 사실은 여전히 남아 있다. 더욱이, 반응하는 많은 환자의 경우 반응이 지속되지 않는다. 면역조절 요법이 혜택을 제공하는 인구 집단을 확대할 보완 요법을 식별하고 개발하는 것이 시급하다.
항PD1 및 항PDL1과 같은 면역 체크포인트 억제제(ICI)는 항종양 T 세포 반응에 대한 체크포인트 억제를 완화함으로써 작용한다. 이들은 면역원성, T 세포 염증 또는 뜨거운(hot) 종양에 가장 효과적이다. 이와 대조적으로, ICI는 T 세포가 거의 없고 면역억제 세포가 침투하는 차가운(cold) 종양 미세환경(TME)에서는 효율성이 낮다. 뜨거운 TME에서는 T 세포 유인 케모카인과 같은 I형 인터페론(IFN-I)과 IFN 자극 유전자(ISG)의 발현 증가가 강력한 항종양 반응에 기여한다. 차가운 종양을 뜨거운 종양으로 전환시키는 새로운 치료 전략 중 하나는 패턴 인식 수용체(PRR) 작용제를 사용하는 것이다. 실제로, ICI와 RIG-I 헬리카제 작용제, Toll 유사 수용체 9(TLR9) 또는 인터페론 유전자 자극제(STING)의 조합은 이제 임상 평가를 받기에 이르렀다.
선천성 면역 체계는 숙주 방어의 최전선을 제공하며 적응성 면역 반응의 발달을 시작하고 추진하는 데 중요한 역할을 한다. 세포질 DNA 센서 순환 GMP-AMP 신타제(cGAS)는 침입하는 병원체의 게놈에서 발생하는 이중 가닥 DNA에 의해 활성화될 수 있으며 또한 종양 세포에서 생성되는 숙주 DNA의 비정상적인 세포질 수준에 의해 활성화될 수 있다(Chen Q et al. Regulation and function of the cGAS-STING pathway of cytosolic DNA sensing. Nat Immunol. 17: 1142-9, (2016)). cGAS의 활성화는 인터페론 유전자 자극제(STING: Stimulator of interferon genes)의 이량체화를 유도하는 사이클릭 구아노신 모노포스페이트-아데노신 모노포스페이트(cGAMP)의 생성을 유도한다. 이후 STING은 소포체에서 골지체로 이동하여 TANK 결합 키나아제 1(TBK1)을 모집하고 활성화한다. TBK1은 I형 인터페론의 생산을 촉진하고 면역 생성을 지원하는 인터페론 조절 전사 인자 3(IRF3)을 인산화한다(Zhu Y et al.　STING: a master regulator in the cancer-immunity cycle.　Mol Cancer　18:　152 (2019)). 따라서, STING 경로의 활성화는 종양 세포 신생항원에 대한 적응성 면역 반응의 발달을 촉진하기 위한 잠재적 전략으로서 암 약물 발견 커뮤니티의 관심이 높아지고 있다(Sivick K.E. et al. Magnitude of Therapeutic STING Activation Determines CD8+ T Cell-Mediated Anti-tumor Immunity. Cell Reports. 25: 3074, (2018)). 세포질 DNA 감지는 또한 종양 형성의 조절에 기여할 수 있는 추가적인 잠재적 메커니즘 축을 제공하는 세포 증식의 불활성화와 연관되어 있다(Paludan S.R. et al. DNA-stimulated cell death: implications for host defence, inflammatory diseases and cancer. Nat Rev Immunol. 19: 141-153, (2019)).
암세포는 STING 의존 경로에 의해 촉발된 만성 인터페론 자극 유전자(ISG) 시그니처를 나타낼 수 있으며, 이는 비정상적인 핵산 축적에 반응하도록 민감화된 독특한 프라이밍 암세포 상태를 초래한다(Liu H et al. Tumor-derived IFN triggers chronic pathway agonism and sensitivity to ADAR loss. Nat Medicine. 25: 95-102, 2019). 최근, 복구되지 않은 DNA 이중 가닥 절단 또는 소핵 파괴 형태의 게놈 불안정성이 STING 의존성 항종양 반응을 유발할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 화학요법제를 사용하면 세포질 내 이상 DNA 수준이 높아질 수 있으며, 이는 결국 암세포 고유의 STING 신호전달을 촉발하여 항종양 면역을 유도할 수 있다. 실제로 일반적으로 사용되는 화학요법제인 5-플루오로우라실(5-FU)의 효능은 최근 암세포 내재적 STING의 활성화에 의해 유발되는 항종양 면역에 의존하는 것으로 나타났다(Tian J et al. 5-Fluorouracil efficacy requires anti-tumor immunity triggered by cancer-cell-intrinsic STING. EMBO J. 40: e106065 (2021)). 또한 PARP 억제제에 의해 유도된 STING 경로 활성화 및 항종양 면역 반응이 여러 종양 모델에서 입증되어 조합을 활용하는 근거를 제공한다. 향상된 치료 효능을 위한 면역치료제와 PARP 억제제의 예를 들어, PARP 억제제 올라파립(Olaparib)은 최근 DNA 손상 복구 결핍 암세포와 BRCA 결핍 유방암 모델에서 합성 시클릭 디뉴클레오타이드 STING 작용제와 결합하여 합성 치사 효과를 유도하는 것으로 나타났다(Pantelidou C et al. STING agonism enhances anti-tumor immune responses and therapeutic efficacy of PARP inhibition in BRCA-associated breast cancer. bioRxiv (2021)). 저자들은 STING 효능작용이 BRCA 관련 삼중 음성 유방암(TNBC)에서 PARP 억제제의 치료 효능을 향상시킬 수 있다는 가설을 세웠다.
전반적으로, 다중 메커니즘을 통한 핵산 감지 경로의 조절은 다양한 세포 및 동물 모델에서 항종양 효능을 촉진하는 것으로 나타났으며, 이로써 면역요법의 효능을 증대시키고 면역 체크포인트 차단에 대한 저항성을 극복할 수 있는 치료 잠재력을 입증하였다.
더 넓은 PARP 효소 계열의 구성원인 폴리-ADP-리보스 폴리머라제 7(PARP7, TIPARP, ARTD14)은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 기질로 사용하여 ADP-리보스 모노머를 표적 단백질의 특정 아미노산 수용체 잔기로 전달함으로써 단백질 기능을 조절한다(Gomez A et al. Characterisation of TCDD-inducible poly-ADP-ribose polymerase (TIPARP/ARTD14) catalytic activity. Biochemical Journal. 475: 3827-3846, (2018)). PARP7은 표적 기질의 모노-ADP 리보실화(MARylation)를 촉매하므로 PARP 효소 계열의 서브클래스인 모노(ADP-리보실) 트랜스퍼라제(MART) 효소의 일원이다(Challa L.et al.에 의해 검토됨: MARTs and MARylation in the Cytosol: Biological Functions, Mechanisms of Action, and Therapeutic Potential. Cells 10, 313 (2021)). PARP7은 리간드 활성화 전사 인자이자 면역 반응을 조절하는데 있어 중심 역할을 하는 기본 나선-루프-나선/Per-AHR 핵 전위(ARNT)-Sim(PAS) 단백질 계열의 구성원인 아릴 탄화수소 수용체(AHR)의 표적 유전자이다. 따라서 PARP7은 선천성 면역 반응의 중요한 조절자로 등장하였다. PARP7 유전자는 다수의 암, 특히 상부 호흡소화관의 암에서 증폭된다(Vasbinder, M.M. et al. RBN-2397: A First-in-class PAPR7 inhibitor targeting a newly discovered cancer vulnerability in stress-signalling pathways. Cancer Res. 80: 16 suppl DDT02-01, (2020)). PARP7은 ADP 리보실화되어 TBK1의 키나제 도메인을 불활성화시켜 인터페론 생산을 위한 중심 경로를 억제하는 것으로 보고되었다(Yamada T et al. Constitutive aryl hydrocarbon receptor signalling constrains type I interferon-mediated antiviral innate defence. Nature Immunol. 17: 687-694, (2016)). 암 치료법, 특히 폐 편평세포 암종의 치료에서 PARP7 억제제를 사용할 가능성이 WO 2016/116602에 설명되어 있다. PARP7의 강력하고 선택적인 억제제인 RBN-2397의 발견이 최근 보고되었다(Vasbinder, M.M. et al. RBN-2397: A First-in-class PAPR7 inhibitor targeting a newly discovered cancer vulnerability in stress-signalling pathways. Cancer Res. 80: 16 suppl DDT02-01, (2020); Gozgit J et al. PARP7 negatively regulates the type I interferon response in cancer cells and its inhibition leads to tumour regression. Cancer Res. 80: 16 suppl 3405, (2020); Gozgit J et al. PARP7 negatively regulates the type I interferon response in cancer cells and its inhibition triggers antitumor immunity. Cancer Cell 39: 1-13, 2021). RBN-2397은 인터페론 자극 유전자의 높은 기본 발현으로 암 세포주의 증식을 강력하게 억제했으며 시험관내 및 생체내 모두에서 유형 I 인터페론 반응을 복원하여 동물 모델에서 종양 퇴행 및 특정 항종양 면역 확립을 가져왔다. WO 2019/212937에는 암 치료에 사용하기 위한 PARP7 억제제로서의 피리다지논 화합물이 기재되어 있다. 단환식 피리다지논 고리는 PARP7 표적과의 상호작용에서 필수적인 특징으로 주장된다. 이러한 관찰은 PARP7을 억제하고 치료적 항종양 반응을 유도하는 새로운 제제를 생성하기 위한 합리적인 기초를 제공한다.
또한 다른 질병에서 PARP7의 주요 역할을 강조하는 확립되고 증가하는 문헌도 있다.
전염병
항바이러스 선천 면역 반응을 조절하는 데 있어서 핵심적인 역할을 하는 비활성 PARP 계열 구성원인 PARP13은 PARP7의 주요 기질이다(Rodriguez, K et al. Chemical genetics and proteome-wide site mapping reveal cysteine MARylation by PARP-7 on immune-relevant protein targets. Elife. 10:e60480, (2021)). PARP13은 RNA 결합 징크 핑거 도메인의 시스테인 잔기에서 우선적으로 매릴화(MARylated)된다. PARP13은 세포질 핵산 센서 RNA 헬리카제 RIG-I의 직접적인 활성화를 통해 인플루엔자 A 바이러스 감염에 반응하여 인터페론 반응을 자극한다. 이 상호 작용은 PARP13의 핑거 도메인에 따라 다르다. 따라서 PARP7에 의한 PARP13의 Cys 매릴화는 잠재적으로 PARP13과 RIG-I 사이의 상호 작용을 방해하여 항바이러스 및 면역 조절 역할을 조절할 수 있다.
또한, PARP7은 ADP-리보실화 TBK1에 의해 인플루엔자 A 바이러스 감염을 촉진하며, 이는 I형 IFN(IFN-I) 생성을 억제한다(Yamada T. et al. Constitutive aryl hydrocarbon receptor signaling constrains type-I-interferon-mediated antiviral innate defense. Nat. Immunol. 17: 687-694, (2016)). 동일한 연구에서구성적 AHR 신호전달이 다양한 유형의 바이러스에 감염되는 동안 I형 인터페론(IFN-I) 반응을 부정적으로 조절한다는 사실을 발견하였다. 따라서 IFN-I 매개 선천적 반응을 형성하는 데 AHR 신호전달의 내인성 활성화의 생리학적 중요성이 밝혀졌으며 더 나아가 AHR-PARP7 축이 항바이러스 반응을 제어하기 위한 잠재적인 치료 표적임을 시사한다.
보다 최근에(Heer C. et al. Coronavirus infection and PARP expression dysregulate the NAD Metabolome: an actionable component of innate immunity. J Biol Chem. 195, 17986-17996 (2020)), SARS-CoV-2 감염이 PARP7을 포함한 매매릴화(MARylating) PARP를 현저하게 상향 조절하고 니코틴아미드(NAM) 및 니코틴아미드 리보시드(NR)에서 회수 NAD 합성을 위한 효소를 암호화하는 유전자의 발현을 유도하는 동시에 다른 NAD 생합성 경로를 하향 조절하는 것으로 나타났다. 더욱이, 코로나바이러스(CoV)인 마우스 간염 바이러스(MHV)에 대한 마우스의 감염은 AHR의 활성화를 통해 하류 이펙터 PARP7의 상향 조절을 자극하였다. PARP7의 녹다운은 바이러스 복제를 감소시키고 인터페론 발현을 증가시켰는데, 이는 PARP7이 MHV 감염 동안 프로바이러스 방식으로 기능한다는 것을 시사한다(Grunewald M.E. et al. Murine Coronavirus Infection Activates the Aryl Hydrocarbon Receptor in an Indoleamine 2,3-Dioxygenase-Independent Manner, Contributing to Cytokine Modulation and Proviral TCDD-Inducible-PARP Expression. J. Virology 94: e01743-19 (2020)). AhR은 SARS-CoV-2를 포함한 코로나바이러스 감염 후에도 과발현되며, PARP 유전자 발현을 조절하므로 PARP 유전자는 코로나19에서 활성화될 가능성이 높다(Badawy A. Immunotherapy of COVID-19 with poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors: starting with nicotinamide. Bioscience Reports. 40: BSR20202856 (2020)). 따라서 선천성 면역 체계에서 중요한 역할을 하는 PARP7 억제는 바이러스 감염에 의한 질병을 포함하여 다양한 감염성 질병을 앓고 있는 환자의 결과를 개선하는 데 사용될 수 있다.
중추신경계 질환
PARP7은 신경 전구 세포 증식 및 이동에 영향을 미치며, 이의 손실은 발생 중에 마우스 피질의 비정상적인 조직으로 이어진다(Grimaldi G et al. Loss of Tiparp Results in Aberrant Layering of the Cerebral Cortex. ENeuro 6(6) 0239-19.2019). PARP7은 뇌에서 높게 발현되며 다양한 신경 질환에서 발현이 증가하는 것으로 보고되었다. PARP7은 미량 공포 조건화 및 간질과 같은 신경 장애에서 고도로 상향조절된 단백질로 확인되었다(Dachet et al. Predicting novel histopathological microlesions in human epileptic brain through transcriptional clustering. Brain 138:356-370, (2015)). 알츠하이머병, 근위축성 측색경화증, 파킨슨병 및 헌팅턴병을 포함하는 신경변성 질환의 통합 다중 코호트 전사 메타 분석에서, PARP7은 강력하게 상향조절되는 것으로 나타났다(Li et al. Integrated multi-cohort transcriptional meta-analysis of neurodegenerative diseases. Acta Neuropathol Commun 2:93 (2014)). PARP7-/-마우스의 표현형과 발현 패턴은 PARP7 발현 또는 기능의 변화가 광범위한 발달 및 퇴행성 신경 질환에 대한 감수성을 증가시킬 수 있으며 억제제가 잠재적으로 이러한 조건에서 유익한 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다.
침해수용(Nociception)
최근 STING이 유형 I 인터페론 생산의 유도와 감각 뉴런의 유형 I 인터페론 수용체의 후속 활성화를 통해 매개되는 침해수용의 중요한 조절자인 것으로 보고되었다(Donnelly CR et al. STING controls nociception via type I interferon signalling in sensory neurons. Nature. 591: 275-280 (2021)). STING이 결핍된 마우스는 침해수용성 자극에 과민성을 나타내는 반면, STING 활성화는 마우스 및 비인간 영장류에서 현저한 항침해수용을 유도한다. PARP7은 STING 경로의 음성 조절인자이며 PARP7 억제제는 이 경로를 활성화하는 것으로 나타났다. 이러한 억제제는 항침해수용제 및 암 관련 통증 및 말초 신경병증을 포함한 만성 통증 상태의 치료로서 유용성을 가질 수 있다.
또한, 특히 최근 데이터에서 STING 효능제의 종양내 전달이 개 교모세포종에서 임상 반응을 초래했음을 보여주었으므로 개의 암에서 PARP7 억제제를 사용하는 데 치료 가능성이 있다(Boudreau CE et al. Delivery of STING Agonist Results in Clinical Responses in Canine Glioblastoma. Clin Cancer Res (2021).
전술한 내용과 관련하여, 본 발명의 목적은 PARP7 억제제, 특히 약제에 사용하기 위한 PARP7 억제제를 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 이러한 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 특히 암, 감염성 질환, 중추신경계 질환 또는 장애 및 기타 질환, 병태 및 장애를 치료하기 위한 화합물 및 약학적 조성물을 제공하는 것을 추가 목적으로 한다. 상기 화합물의 합성 방법을 제공하는 것도 한 가지 목적이다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 PARP7 억제제 화합물을 제공한다:
여기서 각각의 X1은 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 Y는 동일하거나 상이할 수 있고 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; Z1은 C 및 N 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 X1은 독립적으로 비치환될 수 있거나, 또는 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 독립적으로 치환될 수 있으며; 각각의 Y는 독립적으로 비치환될 수 있거나, 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 치환될 수 있고; Z1은 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 추가로 치환될 수 있고; m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있으며; n은 1, 2 또는 3일 수 있고; 고리 A의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, 단 X1이 O 또는 S이면 해당 X1에 대한 결합은 단일 결합이고; 고리 B의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, 단 X1이 O 또는 S인 경우 해당 X1에 대한 결합은 단일 결합이고;
R1은 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 Z1에 부착될 수 있고 하기 화학식의 치환기이다:
여기서 각각의 Q는 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Q는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 또 다른 Q 또는 Z3에 독립적으로 부착될 수 있으며; 각각의 Q는 독립적으로 비치환될 수 있거나, H 또는 치환 또는 비치환 유기 기에 의해 독립적으로 치환될 수 있고; 2개 이상의 Q 원자는 그들의 치환기와 함께 고리를 형성할 수 있으며; p는 2부터 8의 수이고; 각각의 Z3은 동일하거나 상이할 수 있고 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 Z3은 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 추가로 치환될 수 있고; 각각의 X2는 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S 로부터 독립적으로 선택되며; r은 1 내지 5의 숫자이고; s는 독립적으로 1 내지 5의 숫자이며; 여기서 Q1은 C, N, O 및 S로부터 선택되고, 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 Z3 및 R4에 부착될 수 있고 비치환되거나 H 또는 유기 기에 의해 치환될 수 있고; R4는 치환 또는 비치환 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 치환 또는 비치환 유기 기이고; Z3 및 X2 원자로 구성된 고리 내의 각 결합은 독립적으로 이중 결합 또는 단일 결합일 수 있으며, 단, X2가 O 또는 S인 경우 해당 X2에 대한 결합은 단일 결합이고; 각각의 R5 는 해당 R5에 부착된 X2 원자에 대한 결합 수 및 원자가에 따라 존재하거나 부재할 수 있으며; 여기서 각각의 R5는 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 고리 B에 부착될 수 있고 치환 또는 비치환 유기 기이며;
여기서 R16은 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우 H, C1-C6 알킬기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 할로겐화 알킬기로부터 선택된다.
전형적으로, R5 기가 C 원자 상의 치환기라면, R5는 R7 또는 R8일 수 있는 임의의 치환기로부터 선택될 수 있고, R5 기가 N 원자 상의 치환기라면, R5는 R6 또는 R9일 수 있는 임의의 치환기로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서, 전술 및 후술하는 내용 모두에서, 치환기가 가능하지만 화학식에 표시되지 않은 경우, 임의의 원자가 갖는 치환기의 수는 해당 원자의 원자가를 유지하는 데 필요한 수이다. 예를 들어, 상기 화학식에서, X1 및 Y 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 이러한 치환기의 수(및 이들의 존재 또는 부재 여부)는 치환기를 구성하는 X1 원자 또는 Y 원자에 대한 결합 수 및 원자가에 따라 달라지기 때문에 치환기는 화학식에 명시적으로 표시되지 않았다. 일반적으로, 치환기가 가능하지만 화학식에 표시되지 않은 전술 및 후술하는 내용 모두에서, 임의의 원자가 갖는 치환기의 수는 해당 원자의 원자가를 유지하는 데 필요한 수이다. 마찬가지로, 어떤 경우에는 치환기가 묘사되었지만, 그러한 치환기의 수(및 그 존재 또는 부재 여부)는 치환기를 구성하는 원자에 대한 결합 수 및 원자가에 따라 달라진다. 그러한 경우 전술 및 후술하는 내용 모두에서, 원자가 갖는 치환기의 수는 다시 해당 원자의 원자가를 유지하는 데 필요한 수이다.
본 발명의 맥락에서, 원자가를 유지한다는 것은 원자가 유기 화합물에서 정상(전형적으로 가장 일반적인) 원자가(예를 들어 산소 및 황의 경우 2, 질소의 경우 3, 탄소의 경우 4)를 갖는 것을 보장하는 것을 의미한다. 어떤 경우에는 질소 원자가 4개의 결합을 가질 수 있지만, 그러한 경우에는 일반적으로 화합물이 반대-이온을 가질 수 있도록 양전하를 띤다. 어떤 경우에는 황 원자가 예를 들어 설포닐 기를 형성할 때 6과 같은 더 높은 원자가를 가질 수 있다. 이러한 화합물 역시도 본 발명의 일부로 간주된다. 질소에 양전하가 있을 때, 그 질소 원자는 여전히 정상적인 원자가 3을 유지한다는 것이 분명하다. 의심의 여지를 없애기 위해 R 기의 수가 X, Y 또는 Z의 선택에 따라 달라질 수 있는 경우, 이는 다음과 같이 달라질 수 있다.
각각의 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 단, 각각의 X2에 대해: X2가 N이고 고리 원자에 이중 결합된 경우 R5는 부재하고; X2가 N이고 고리 원자에 이중 결합되지 않은 경우 하나의 R5가 존재하며; X2 가 C이고 고리 원자에 이중 결합된 경우 하나의 R5가 존재하고; X2가 C이고 고리 원자에 이중 결합되지 않은 경우 2개의 R5가 존재한다.
R16은 고리 B에서 R16이 부착된 N이 고리 원자에 이중 결합된 경우에는 부재하며; R16은 N이 고리 원자에 이중 결합되지 않은 경우 존재한다.
각각의 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 단, 각각의 X4에 대해: X4가 O 또는 2가 S인 경우 R11은 부재하고; X4가 N이고 인접한 원자에 이중 결합된 경우 R11은 부재하며; X4가 N이고 인접한 원자에 이중 결합되지 않은 경우 하나의 R11이 존재하고; X4 가 C이고 인접한 원자에 이중 결합된 경우 하나의 R11이 존재하며; X4가 C이고 인접한 원자에 이중 결합되지 않은 경우 2개의 R11이 존재하고; X4가 6가 S인 경우 두 개의 R11이 각각 이중 결합 O로서 존재한다.
R12는 그가 부착된 Z6이 O 또는 S인 경우에는 부재하며; Z6이 N이고 고리 원자에 이중 결합된 경우 R12는 부재하고; R12는 Z6이 N이고 고리 원자에 이중 결합되지 않은 경우 존재하며; R12는 Z6이 C이고 고리 원자에 이중 결합된 경우 존재하며; R12는 Z6이 C이고 고리 원자에 단일 결합되어 추가 치환기를 보유하는 경우 존재한다.
이들 화합물에서, 그리고 본 명세서 전반에 걸쳐, 그리고 일부 구현예에서, 모든 R 기(R1 제외)는 인접 및/또는 근위 원자 상의 임의의 다른 R 기와 고리를 형성할 수 있지만, 대부분의 구현예에서 이는 명시된 경우를 제외하고는 선호되지 않는다. 따라서, 일부 구현예에서, 다음 치환기는 함께 고리를 형성할 수 있다: R5와 또 다른 R5; R5와 R4; R6과 또 다른 R6; R6과 R7; R7과 또 다른 R7; R8과 또 다른 R8; R8과 R9; R9와 또 다른 R9; R6과 R8; R6과 R11; 및 R11 과 또 다른 R11. 본 발명의 맥락에서, 인접 및/또는 근위 원자는 원자에 직접 결합된 또 다른 원자(인접)를 의미할 수 있거나, 그 사이에 하나의 원자만 있는 두 개의 원자(근위)일 수 있거나, 또는 입체적으로 고리(근위)를 형성할 수 있을 만큼 충분히 근접한 두 개의 원자를 의미할 수 있다. 좋기로는 동일한 원자에 부착된 R 기는 함께 고리를 형성하지 않지만, 그럴 가능성이 배제되는 것은 아니다.
본 맥락에서, 본 발명은 원자 상의 단일 R 기, 또는 동일한 원자 상의 두 개의 R 기들이 해당 원자에 이중 결합된 기를 형성하는 화합물을 포함한다. 따라서, 동일한 원자에 부착된 R 기, 또는 두 개의 R 기는 함께 =O 기 또는 =C(R')2 기를 형성할 수 있다(여기서 각 R' 기는 동일하거나 다르며 H 또는 유기 기, 좋기로는 H 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기이다). 이는 R 기가 C 원자에 부착되어 함께 C=O 기 또는 C=C(R')2 기를 형성하는 경우에 더욱 일반적이다. 따라서 일부 경우에 고리 내의 C 고리 원자는 임의의 X, 임의의 Z 및/또는 R2, R5, R7, R8, 및 R11 중 하나 이상과 마찬가지로 =O 기를 포함할 수 있다.
본 맥락에서, 괄호 안에 있는 구조의 일부는 괄호(일반 괄호 또는 대괄호) 옆에 있는 숫자에 표시된 횟수만큼 반복될 수 있다. 예를 들어, (C(R))0,1,2 또는 [C(R)]0,1,2의 경우, C-R 기는 부재할 수도 있고,-C(R)-로 한 번만 존재할 수도 있으며; 또는-C(R)-C(R)-로서 두 번 존재할 수도 있다.
또한, 본 맥락에서 구조적 구성요소가 결합에 물결선으로 표시되는 경우, 해당 결합은 화합물의 다른 구조적 구성요소에 부착되는 결합이다.
본 발명의 맥락에서, 화합물의 존재가 비오티닐화-NAD+와의 인큐베이션 후, 화합물 부재 하의 동일 프로세스에 비해, 고정화된 PARP7이 자동-모노-ADP 리보실화(AutoMARylation)를 겪는 능력을 방지하거나 감소시킬 수 있는 경우, 그 화합물은 PARP7 억제제인 것으로 간주된다. 일반적으로 해당 화합물은 적절한 분석에서 IC50 < 10μM인 경우 PARP7 억제제로 간주된다. 적절한 분석은 20 mM HEPES (pH 7.5), 100 mM NaCl, 2 mM DTT, 0.1% BSA (w/v), 0.02% Tween (v/v) 분석 완충액에 용해된 10-30nM PARP7(아미노산 456-657), 2μM 비오틴-NAD+ 분석 용액을 사용하여 수행할 수 있다. 매릴화(MARylation)는 실온에서 2~3시간 동안 일어날 수 있으며 해리 강화 란탄족 형광 면역 측정법(DELFIA) 판독을 사용하여 감지할 수 있다. 이 분석 형식은 최근 PARP7 및 기타 MonoPARP 효소의 조절제에 대한 스크리닝에 활용된 바 있다(Wigle T. et al. Forced Self-Modification Assays as a Strategy to Screen MonoPARP Enzymes. SLAS Discovery. 25; 241-252, (2020)). 특히 적합한 분석법이 아래 실시예에 설명되어 있다.
본 발명의 모든 구현예(본원의 상기 및 하기 모두)에서, 치환기(각각의 R 기)는 PARP7 억제 기능이 발생하는 것을 방지하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 본 발명과 관련하여 언급된 모든 구현예에서, 상기 및 하기 모두에서, 치환기는 H 및 유기 기로부터 선택된다. 따라서, 상기 및 하기 둘 다에서 용어 '치환기' 및 '유기 기'는 특별히 제한되지 않으며 임의의 작용기 또는 임의의 원자, 특히 유기 화학에서 일반적인 임의의 작용기 또는 원자일 수 있다. 따라서 '치환기'와 '유기 기'는 다음과 같은 의미를 가질 수 있다.
유기 기는 B, Si, N, P, O 또는 S 원자(예를 들어 OH, OR, NH2, NHR, NR2, SH, SR, SO2R, SO3H, PO4H2) 또는 할로겐 원자(예컨대 F, Cl, Br 또는 I)(여기서 R은 선형 또는 분지형 저급 탄화수소(1-6개의 C 원자) 또는 선형 또는 분지형 고급 탄화수소(7개의 C 원자 이상, 예를 들어 7-40개의 C 원자)와 같은, 주기율표의 IIIA, IVA, VA, VIA 또는 VIIA 그룹 중 임의의 것으로부터 임의의 하나 이상의 원자를 포함할 수 있다.
유기 기는 좋기로는 탄화수소 기를 포함한다. 탄화수소 기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함할 수 있다. 독립적으로, 탄화수소 기는 지방족 또는 방향족 기를 포함할 수 있다. 또한 독립적으로, 탄화수소 기는 포화 또는 불포화 기를 포함할 수 있다.
탄화수소가 불포화 기를 포함하는 경우, 이는 하나 이상의 알켄 작용기 및/또는 하나 이상의 알킨 작용기를 포함할 수 있다. 탄화수소가 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함하는 경우, 이는 하나 이상의 1차, 2차 및/또는 3차 알킬 기를 포함할 수 있다.
탄화수소가 시클릭 기를 포함하는 경우, 이는 방향족 고리, 비방향족 고리, 지방족 고리, 헤테로시클릭 기, 및/또는 이들 기의 융합 고리 유도체를 포함할 수 있다. 고리는 완전히 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 완전히 불포화될 수 있다. 따라서 시클릭 기는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 페날렌, 비페닐렌, 펜탈렌, 인덴, as-인다센, s-인다센, 아세나프틸렌, 플루오렌, 플루오란텐, 아세페난트릴렌, 아줄렌, 헵탈렌, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피롤리딘, 퓨란, 테트라히드로퓨란, 2-아자-테트라히드로퓨란, 3-아자-테트라히드로퓨란, 옥사졸, 이속사졸, 푸라잔, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티오펜, 이소티아졸, 티아졸, 티올란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페리딘, 2-아자피페리딘, 3-아자피페리딘, 피페라진, 피란, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로피란, 2-아자피란, 3-아자피란, 4-아자피란, 2-아자-테트라히드로피란, 3-아자-테트라히드로피란, 모르폴린, 티오피란, 2-아자티오피란, 3-아자티오피란, 4-아자티오피란, 티안, 인돌, 인다졸, 벤지미다졸, 4-아자인돌, 5-아자인돌, 6-아자인돌, 7-아자인돌, 이소인돌, 4-아자이소인돌, 5-아자이소인돌, 6-아자이소인돌, 7-아자이소인돌, 인돌리진, 1-아자인돌리진, 2-아자인돌리진, 3-아자인돌리진, 5-아자인돌리진, 6-아자인돌리진, 7-아자인돌리진, 8-아자인돌리진, 9-아자인돌리진, 퓨린, 카르바졸, 카르볼린, 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 5-아자퀴놀린, 6-아자퀴놀린, 7-아자퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 6-아자이소퀴놀린, 7-아자이소퀴놀린, 프테리딘, 크로멘, 이소크로멘, 아크리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페녹사진, 잔텐, 페녹산티인 및/또는 티안트렌, 뿐만 아니라 전술한 기들의 위치이성질체를 포함한다. 이러한 기는 일반적으로 그룹 내 임의 지점에 부착될 수 있으며, 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수도 있다. 어떤 경우에는 1-일, 2-일 등과 같은 특정 부착 지점이 바람직하며, 이는 적절한 경우 명시적으로 지정된다. 모든 호변이성체 고리 형태가 이러한 정의에 포함된다. 예를 들어 피롤은 1H-피롤, 2H-피롤, 및 3H-피롤을 포함하도록 의도된다.
탄화수소기의 탄소 원자 수는 특별히 제한되지 않지만, 좋기로는 탄화수소기는 1-40개의 C 원자를 포함한다. 따라서 탄화수소 기는 저급 탄화수소(1-6개 C 원자) 또는 고급 탄화수소(7개 이상의 C 원자, 예를 들어 7-40개 C 원자)일 수 있다. 저급 탄화수소 기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실 기 또는 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸 등과 같은 이들의 위치이성질체일 수 있다. 시클릭 기의 고리에 있는 원자 수는 특별히 제한되지 않지만, 좋기로는, 시클릭 기의 고리는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 원자와 같은 3-10개의 원자를 포함한다.
전술한 헤테로원자를 포함하는 기들 뿐만 아니라, 상기 정의된 임의의 다른 기는 B, Si, N, P, O 또는 S 원자 또는 할로겐 원자(예컨대 F, Cl, Br 또는 I)와 같은 주기율표의 IIIA, IVA, VA, VIA 또는 VIIA 그룹 중 임의의 것으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서 치환기는 히드록시 기, 카복실산 기, 에스테르 기, 에테르 기, 알데하이드 기, 케톤 기, 아민 기, 아미드 기, 이민 기, 티올 기, 티오에테르 기, 설페이트 기, 설폰산 기, 설포닐 기, 및 포스페이트와 같은 유기 화학에서 일반적인 작용기 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 치환기는 또한 카르복실산 무수물 및 카르복실산 할라이드와 같은 이들 기의 유도체를 포함할 수 있다.
또한, 임의의 치환기는 상기 정의된 치환기 및/또는 작용기 중 2개 이상의 조합을 포함할 수 있다.
이하에, 일부 바람직한 구현예를 참조로 본 발명을 더욱 자세히 설명한다.
본 발명의 화합물의 고리 A 및 B는 이환식 융합 고리(bicyclic fused ring) 구조를 형성한다(어느 하나의 고리 상의 치환기가 자체적으로 고리를 형성하는 경우 추가 융합 고리를 포함할 수 있음). 고리 A와 B 각각은 PARP7 억제 기능이 발생하는 것을 방해하지 않는한, 특히 제한되지 않는다. 고리 A 및 고리 B는 독립적으로 방향족 고리, 비방향족 고리, 지방족 고리 및/또는 헤테로시클릭 고리로 구성될 수 있다. 고리는 완전히 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 완전히 불포화될 수 있다. 따라서 각각의 고리는 독립적으로 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 페날렌, 비페닐렌, 펜탈렌, 인덴, 예컨대-인다센, s-인다센, 아세나프틸렌, 플루오렌, 플루오란텐, 아세페난트릴렌, 아줄렌, 헵탈렌, 피롤, 피라졸, 이미 다졸, 1 을 포함할 수 있다.,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피롤리딘, 퓨란, 테트라히드로퓨란, 2-아자-테트라히드로퓨란, 3-아자-테트라히드로퓨란, 옥사졸, 이속사졸, 푸라잔, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티오펜, 이소티아졸, 티아졸, 티올란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페리딘, 2-아자피페리딘, 3-아자피페리딘, 피페라진, 피란, 테트라히드로피란, 2-아자피란, 3-아자피란, 4-아자 피란, 2-아자-테트라히드로피란, 3-아자-테트라히드로피란, 모르폴린, 티오피란, 2-아자티오피란, 3-아자티오피란, 4-아자티오피란, 티안, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 4-아자인돌, 5-아자인돌, 6-아자인돌, 7-아자인돌, 이소인돌, 4-아자인돌, 5-아자인돌, 6-아자인돌, 7-아자인돌, 인돌리진, 1-아자인돌리진, 2-아자인돌리진, 3-아자인돌리진, 5-아자인돌리진, 6-아자인돌리진, 7-아자인돌리진, 8-아자인 돌리진, 9-아자인돌리진, 퓨린, 카르바졸, 카르볼린, 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 5-아자퀴놀린, 6-아자퀴놀린, 7-아자퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 6-아자이소퀴놀린, 7-아자이소 퀴놀린, 프테리딘, 크로멘, 이소크로멘, 아크리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페녹사진, 크산텐, 페녹산티인 및/또는 티안트렌, 뿐만 아니라 상기 그룹의 위치이성질체. 이들 고리는 일반적으로 그룹 내의 임의의 지점에서 치환될 수 있고, 또한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 치환될 수도 있다. 모든 호변이성체 고리 형태가 이러한 정의에 포함된다. 예를 들어 피롤은 1H-피롤, 2H-피롤 및 3H-피롤 을 포함하도록 의도된다.
전형적인 구현예에서, 본 발명은 고리 B가 다음으로부터 선택되는 상기 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다:
여기서 각각의 Y는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 각각의 X1은 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 고리 B의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, 단 X1 이 O 또는 S인 경우 해당 X1에 대한 결합은 단일 결합이고; 여기서 각각의 X1은 독립적으로 비치환되거나, H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 치환될 수 있고; R16은 존재하거나 부재할 수 있고 본원에 정의된 바와 같다.
일부 바람직한 구현예에서, 고리 B는 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서 Y, X1 및 R16은 본원 어디에서나 정의된 바와 같으며, 고리 B의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, 단 X1 이 O 또는 S 인 경우 해당 X1에 대한 결합은 단일 결합이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 고리 B는 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서 R6 및 R7은 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고, R16은 본원에 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 구현예에서, 고리 B와는 독립적으로, 고리 A는 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서 Y, X1, Z1 및 R1은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
더욱 바람직한 구현예에서, 고리 A는 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같고, R8 및 R9는 H 및 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 구현예에서, 고리 A 및 고리 B와 독립적으로, R1은 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서 Q, Q1, p, Z3, X2, R4 및 R5는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
더욱 바람직한 구현예에서, R1은 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서 Q, p, R7 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 바람직한 구현예에서, 연결기 -(Q)p-는 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서 각각의 X3은 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되며; C 또는 N인 경우, 각각의 X3은 독립적으로 비치환되거나 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 치환될 수 있고; 각각의 X4는 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Z4는 동일하거나 상이할 수 있으며 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며 X3이 O 또는 S인 경우 X3에 대한 결합은 단일 결합이고; R11은 R11을 포함하는 X4 원자의 원자가 및 결합 수에 따라 존재하거나 부재할 수 있으며; 각각의 R11은 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고; R15는 H, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 할로겐화 알킬 기로부터 선택되고; Z5는 단일 결합 또는 이중 결합을 통해 부착될 수 있고 다음으로부터 선택된다:
여기서 각각의 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, H 및 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 p 및 Z3은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
더욱 바람직한 구현예에서, 연결기 -(Q)p-는 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서 Z3, R6, R8 및 R11은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R4는 단일 결합 또는 이중 결합을 통해 부착될 수 있고, 다음 중에서 선택될 수 있다:
여기서 각각의 X5는 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; C 또는 N인 경우, 각각의 X5는 독립적으로 비치환되거나 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 치환될 수 있고; 각각의 Z6은 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며 단 X5 또는 Z6이 O 또는 S인 경우 X5 또는 Z6에 대한 결합은 단일 결합이고; R12는 R12를 포함하는 Z6 원자의 원자가 및 결합 수에 따라 존재하거나 부재할 수 있으며; 존재하는 경우 R12는 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 Z6은 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 추가로 치환될 수 있고; R8 및 R11은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 바람직한 구현예에서, R4는 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서 R6, R7 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기이다.
Q1은 존재 또는 부재할 수 있고, R4가 Z3에 직접 부착되도록 Q1이 부재하는 것이 바람직하다. 존재하는 경우 Q1은 일반적으로 O, S, CH2 또는 NH이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R2는 단일 결합 또는 이중 결합을 통해 부착될 수 있고 다음으로부터 선택된다:
여기서 각각의 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, H 및 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R1은 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서 R6, R7, R8, R11 및 R12는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 다음 화학식을 포함하는 PARP7 억제제 화합물을 제공한다:
여기서 각각의 X1은 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 Y는 동일하거나 상이할 수 있고 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; Z1은 C 및 N 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 X1은 독립적으로 비치환될 수 있거나, 또는 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 독립적으로 치환될 수 있으며; 각각의 Y는 독립적으로 비치환될 수 있거나, 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 치환될 수 있고; Z1은 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 추가로 치환될 수 있고; m은 1, 2, 또는 3일 수 있으며; n은 1, 2 또는 3, 좋기로는 1 또는 2일 수 있고; 고리 A의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, 단 X1이 O 또는 S이면 해당 X1에 대한 결합은 단일 결합이고; 고리 B의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, 단 X1이 O 또는 S인 경우 해당 X1에 대한 결합은 단일 결합이고; R2 및 R16은 본원에서 정의된 바와 같으며;
여기서 R1은 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 Z1에 부착될 수 있고 하기 화학식의 치환기이다:
여기서 L은 다음 중 임의의 것으로부터 선택되는 기이다:
여기서 각각의 Q는 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Q는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 또 다른 Q 또는 Z3에 독립적으로 부착될 수 있으며; 각각의 Q는 독립적으로 비치환될 수 있거나, H 또는 치환 또는 비치환 유기 기에 의해 독립적으로 치환될 수 있고; 각각의 R8은 H 및 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고; R11은 R11을 포함하는 Q 원자의 원자가 및 결합 수에 따라 존재하거나 부재할 수 있으며; 각각의 R11은 H 및 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 각각의 Z3은 동일하거나 상이할 수 있고 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 X2는 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S 로부터 독립적으로 선택되며; r은 1 내지 3의 숫자이고; s는 독립적으로 1 내지 5의 숫자이며; 여기서 Q1은 C, N, O 및 S로부터 선택되고, 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 Z3 및 R4에 부착될 수 있고 비치환되거나 H 또는 유기 기에 의해 치환될 수 있고; Z3 및 X2 원자로 구성된 고리 내의 각 결합은 독립적으로 이중 결합 또는 단일 결합일 수 있으며, 단, X2가 O 또는 S인 경우 해당 X2에 대한 결합은 단일 결합이고; 각각의 R5 는 해당 R5에 부착된 X2 원자에 대한 결합 수 및 원자가에 따라 존재하거나 부재할 수 있으며; 여기서 각각의 R5는 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 다음 중 임의의 것으로부터 선택된 기이다 :
여기서 각각의 R6은 H 및 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고; R12는 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 유기 기로부터 독립적으로 선택되고, 좋기로는 -H, -CH3, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OMe, -CH2CF3, -CF2CH3, -OCHF2, -OCH2F, -F, -Cl, -Br, -I, -SO2Me, -CONHMe, t-Bu, 시클로프로필 및 상으로부터 선택되는 기이다.
이 화학식에 따른 화합물에서, R1은 다음 구조 중 임의의 것을 갖는 것이 바람직하다:
여기서 L, Z3, X2, Q1, R4 및 R5는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
좋기로는, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
여기서 L, R4 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
유리하게는, 본 발명에 따른 화합물은 다음 화학식을 포함할 수 있다:
여기서 X1, Z1, R1, R16, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. 일반적으로 m은 1, 2 또는 3이고; n은 1,2 또는 3이고; m은 좋기로는 1 또는 2이고; n은 좋기로는 1 또는 2, 가장 좋기로는 2이다.
이제 본 발명을 더 자세히 설명한다. 먼저, 본 발명의 화합물의 여러 전형적인 일반 구조를 설명한다.
다음은 본 발명의 화합물의 여러 전형적인 일반 구조이다.
여기서 R1, R6, R7, R8, R9 및 R16은 본원에 정의된 바와 같다.
다음은 본 발명에 따른 일부 바람직한 일반 구조이다:
여기서 R6, R7, R8, R11, R12 및 R16은 본원에 정의된 바와 같다.
이제 본원의 화합물 및 구조에 언급된 R 기를 더욱 자세히 설명한다.
언급한 바와 같이, X, Y, Z 또는 고리 원자의 R 치환기 수는 원자가에 따라 달라진다. 따라서, 전술 및 후술하는 본 발명의 모든 구현예에서, X, Y 또는 Z, 또는 고리 원자가 3개의 고리 결합(3개의 단일 결합 또는 하나의 단일 결합과 하나의 이중 결합)을 가질 경우, 그것이 N이면 치환기가 없고, C이면 치환기가 1개(H 또는 본 명세서에 정의된 유기 기)이며, X, Y 또는 Z 또는 고리 원자가 2개의 고리 결합(2개의 단일 결합)을 갖는 경우, 그것이 N이면 치환기가 1개(H 또는 본원에 정의된 유기 기), C인 경우 치환기가 2개(각각 H 또는 독립적으로 본원에 정의된 유기 기로부터 선택됨)를 가질 것이다. 물론, X 또는 Z가 O이면 치환기가 없을 것이다. X 또는 Z가 S인 경우에는 치환기를 갖지 않거나 설포닐 그룹일 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 모든 구현예에서(전술 및 후술 내용 포함), 치환기는 그것이 PARP7 억제 기능의 발생을 방해하지 않는 한, 특별히 한정되지 않는다. 그러나, 전형적인 구현예에서, 치환기는 다음과 같이 독립적으로 선택될 수 있다.
R5, R7, R8, R11 및 R12는 일반적으로 각각 독립적으로 H 및 하기 그룹으로부터 선택되는 기로부터 선택된다:
- 중수소
- 할로겐 (예컨대 -F, -Cl, -Br 및 -I)
- 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기(예컨대 Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, tBu, 펜틸 및 헥실);
- 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬-아릴기(예컨대 -CH2Ph, -CH2(2,3 또는 4)F-Ph, -CH2(2,3 또는 4)Cl-Ph, -CH2(2,3 또는 4)Br-Ph, -CH2(2,3 또는 4)I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2CH2Ph, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph);
- 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 할로겐화 알킬기(예컨대 -CH2F, -CHF2, - CH2CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCl3 -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, 및 -CH2CI3);
- NH2 또는 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 1차 2차 또는 3차 C1-C6 아민기(예컨대 -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, -NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, -CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe, 및 -CH2-NPrEt);
- 치환 또는 비치환 아미노-아릴기(예컨대 -NH-Ph, -NH-(2,3 또는 4)F-Ph, -NH-(2,3 또는 4)Cl-Ph, -NH-(2,3 또는 4)Br-Ph, -NH-(2,3 또는 4)I-Ph, -NH-(2,3 또는 4)Me-Ph, -NH-(2,3 또는 4)Et-Ph, -NH-(2,3 또는 4)Pr-Ph, -NH-(2,3 또는 4)Bu-Ph, NH-(2,3 또는 4)OMe-Ph, -NH-(2,3 또는 4)OEt-Ph, -NH-(2,3 또는 4)OPr-Ph, -NH-(2,3 또는 4)OBu-Ph, -NH-2,(3,4,5 또는 6)F2-Ph, -NH-2,(3,4,5 또는 6)Cl2-Ph, -NH-2,(3,4,5 또는 6)Br2-Ph, -NH-2,(3,4,5 또는 6)I2-Ph, -NH-2,(3,4,5 또는 6)Me2-Ph, -NH-2,(3,4,5 또는 6)Et2-Ph, -NH-2,(3,4,5, 또는 6)Pr2-Ph, -NH-2,(3,4,5 또는 6)Bu2-Ph,
- 치환 또는 비치환 시클릭 아민 또는 아미도기(예컨대 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 2-케토-피롤리디닐, 3-케토-피롤리디닐, 2-케토-피페리디닐, 3-케토-피페리디닐, 및 4-케토-피페리디닐);
- 치환 또는 비치환 시클릭 C3-C8 알킬기 (예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸);
-OH 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C6 알코올기 (예컨대 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH); - 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 카르복실산기 (예컨대 -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2COOH, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2COOH);
-치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 카르보닐기(예컨대 -(CO)Me, -(CO)Et, -(CO)Pr, -(CO)iPr, -(CO)nBu, -(CO)iBu, -(CO)tBu, -(CO)Ph, -(CO)CH2Ph, -(CO)CH2OH, -(CO)CH2OCH3, -(CO)CH2NH2, -(CO)CH2NHMe, -(CO)CH2NMe2, -(CO)-시클로프로필, -(CO)-1,3-에폭시프로판-2-일; -(CO)NH2, -(CO)NHMe, -(CO)NMe2, -(CO)NHEt, -(CO)NEt2, -(CO)-피롤리딘-N-일, -(CO)-모르폴린-N-일, -(CO)-피페라진-N-일, -(CO)-N-메틸-피페라진-N-일, -(CO)NHCH2CH2OH, -(CO)NHCH2CH2OMe, -(CO)NHCH2CH2NH2, -(CO)NHCH2CH2NHMe, 및 -(CO)NHCH2CH2NMe2;
- 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 카르복실산 에스테르기 (예컨대 -COOMe, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, -CH2CH2CH2COOMe, 및 -CH2CH2CH2CH2COOMe);
- 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 아미드기 (예컨대 -CO-NH2, -CO-NMeH, -CO-NMe2, -CO-NEtH, -CO-NEtMe, -CO-NEt2, -CO-NPrH, -CO-NPrMe, 및 -CO-NPrEt);
- 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C7 아미노 카르보닐기(예컨대 -NH-CO-Me, -NH-CO-Et, -NH-CO-Pr, -NH-CO-Bu, -NH-CO-펜틸, -NH-CO-헥실, -NH-CO-Ph, -NMe-CO-Me, -NMe-CO-Et, -NMe-CO-Pr, -NMe-CO-Bu, -NMe-CO-펜틸, -NMe-CO-헥실, -NMe-CO-Ph;
- 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C7 알콕시 또는 아릴옥시기 (예컨대 -OMe, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -O-펜틸, -O-헥실, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2Cl, -OCHCl2, -OCCl3, -O-Ph, -O-CH2-Ph, -O-CH2-(2,3 또는 4)-F-Ph, -O-CH2-(2,3 또는 4)-Cl-Ph, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2OPr, -CH2OBu, -CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2CH2OMe, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2OMe);
- 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 아미노알콕시기(예컨대 -OCH2NH2, -OCH2NHMe, -OCH2NMe2, -OCH2NHEt, -OCH2NEt2, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NHEt, 및 -OCH2CH2NEt2;
- 치환 또는 비치환 설포닐기(-SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr, -SO2iPr, -SO2Ph, -SO2-(2,3 또는 4)-F-Ph, -SO2-시클로프로필, -SO2CH2CH2OCH3), -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2, -SO2NHEt, -SO2NEt2, -SO2-피롤리딘-N-일, -SO2-모르폴린-N-일, -SO2NHCH2OMe, 및 -SO2NHCH2CH2OMe;
- 치환 또는 비치환 아미노설포닐기(예컨대 -NHSO2Me, - NHSO2Et, - NHSO2Pr, - NHSO2iPr, - NHSO2Ph, - NHSO2-(2,3 또는 4)-F-Ph, - NHSO2-시클로프로필, - NHSO2CH2CH2OCH3);
- 치환 또는 비치환 방향족기(예컨대 Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(CN)2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(NO2)2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(NH2)2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(MeO)2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(CF3)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-F2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Br2-Ph-, 3,(4 또는 5)-I2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Me2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Et2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(CN)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(NO2)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(CF3)2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(NO2)-Ph-, 3-(NO2)-Ph-, 4-(NO2)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF3O-Ph-, 3-CF3O-Ph-, 및 4-CF3O-Ph-);
- 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환, 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 방향족 헤테로시클릭기 및/또는 비방향족 헤테로시클릭기 (예컨대 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-6-일, 피라진-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 2-아자피페리딘-1-일, 2-아자피페리딘-3-일, 2-아자피페리딘-4-일, 3-아자피페리딘-1-일, 3-아자피페리딘-2-일, 3-아자피페리딘-4-일, 3-아자피페리딘-5-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 피란-2-일, 피란-3-일, 피란-4-일, 2-아자피란-2-일, 2-아자피란-3-일, 2-아자피란-4-일, 2-아자피란-5-일, 2-아자피란-6-일, 3-아자피란-2-일, 3-아자피란-4-일, 3-아자피란-5-일, 3-아자피란-6-일, 4-아자피란-2-일, 4-아자피란-3-일, 4-아자피란-4-일, 4-아자피란-5-일, 4-아자피란-6-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로퓨란-2-일, 테트라히드로퓨란-3-일, 2-아자-테트라히드로퓨란-2-일, 2-아자-테트라히드로퓨란-3-일, 2-아자-테트라히드로퓨란-4-일, 2-아자-테트라히드로퓨란-5-일, 3-아자-테트라히드로퓨란-2-일, 3-아자-테트라히드로퓨란-3-일, 3-아자-테트라히드로퓨란-4-일, 3-아자-테트라히드로퓨란-5-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 2-아자-테트라히드로피란-2-일, 2-아자-테트라히드로피란-3-일, 2-아자-테트라히드로피란-4-일, 2-아자-테트라히드로피란-5-일, 2-아자-테트라히드로피란-6-일, 3-아자-테트라히드로피란-2-일, 3-아자-테트라히드로피란-3-일, 3-아자-테트라히드로피란-4-일, 3-아자-테트라히드로피란-5-일, 3-아자-테트라히드로피란-6-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 티오피란-2-일, 티오피란-3-일, 티오피란-4-일, 2-아자티오피란-2-일, 2-아자티오피란-3-일, 2-아자티오피란-4-일, 2-아자티오피란-5-일, 2-아자티오피란-6-일, 3-아자티오피란-2-일, 3-아자티오피란-4-일, 3-아자티오피란-5-일, 3-아자티오피란-6-일, 4-아자티오피란-2-일, 4-아자티오피란-3-일, 4-아자티오피란-4-일, 4-아자티오피란-5-일, 4-아자티오피란-6-일, 티올란-2-일, 티올란-3-일, 티안-2-일, 티안-3-일, 티안-4-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 퓨라잔-3-일, (1,3,4-옥사디아졸)-2-일, (1,3,4-옥사디아졸)-5-일, (1,2,4-옥사디아졸)-3-일, (1,2,4-옥사디아졸)-5-일; 및 테트라졸-1-일, 테트라졸-2-일, 테트라졸-5-일); 및
- 동일한 원자에 부착된 두 개의 R 기가 있는 경우, 이들은 함께 해당 원자에 이중 결합된 기를 형성할 수 있다(예컨대 카르보닐기(=O) 또는 알켄기(=C(R')2) 여기서 각각의 R' 기는 동일하거나 상이하고 H 또는 유기 기, 좋기로는 H 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기이다.
R7 및 R8은 또한 니트릴기로부터 독립적으로 선택될 수도 있다.
더욱 일반적으로, R5 는 H, 중수소, 할로겐(예컨대 -F,-Cl,-Br 및-I, 좋기로는 F), 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 할로겐화 알킬기, -OH 기 또는 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 알코올기, -NH2기 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 아미노기 및 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 원자 상에 존재하는 2개의 R5기가 함께 카르보닐 기를 형성한다.
보다 일반적으로, R7 및 R8은 각각 H, 중수소, 할로겐(예컨대 -F,-Cl,-Br 및-I), 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬 또는 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 할로겐화 알킬기, -OH기 또는 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 알코올기, -NH2기 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 아미노기, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시기, 및 니트릴기로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 또는 동일한 원자 상에 두 개의 R7 또는 R8은 함께 카르보닐기를 형성할 수 있다.
더욱 일반적으로 R11은 H, 중수소, 할로겐(예컨대 -F,-Cl,-Br 및-I, 좋기로는-F), 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 할로겐화 알킬기 (좋기로는 CF3), -NH2기 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 아미노기, -OH 기 또는 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 알코올기 및 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시기로부터 선택된다.
보다 일반적으로, R12는 -H, -CH3, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OMe, -CH2CF3, -CF2CH3, -OCHF2, -OCH2F, -F, -Cl, -Br, -I, -SO2Me, -CONHMe, t-Bu, 시클로프로필 및 으로부터 선택된다.
전형적으로, R3, R6, 및 R9는 각각 독립적으로 H 및 다음 군으로부터 선택되는 기로부터 선택된다:
- 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기 (예컨대 Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, 펜틸 및 헥실);
-치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬-아릴기 (예컨대 -CH2Ph, -CH2(2,3 또는 4)F-Ph, -CH2(2,3 또는 4)Cl-Ph, -CH2(2,3 또는 4)Br-Ph, -CH2(2,3 또는 4)I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2CH2Ph, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph);
- 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 할로겐화 알킬기 (예컨대 -CH2F, -CH2CF3 및 -CH2CH2F);
- 치환 또는 비치환 시클릭 아민 또는 아미도기(예컨대 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 2-케토-피롤리디닐, 3-케토-피롤리디닐, 2-케토-피페리디닐, 3-케토-피페리디닐, 및 4-케토-피페리디닐);
- 치환 또는 비치환 시클릭 C3-C8 알킬기 (예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸);
- 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C2-C6 알코올기 (예컨대 -CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH);
치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C2-C6 카르복실산기 (예컨대 -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2COOH, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2COOH);
- 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 카르보닐기(예컨대 -(CO)Me, -(CO)Et, -(CO)Pr, -(CO)-i_Pr, -(CO)-n-Bu, -(CO)-i-Bu, -(CO)-t-Bu, -(CO)Ph, -(CO)CH2Ph, -(CO)CH2OH, -(CO)CH2OCH3, -(CO)CH2NH2, -(CO)CH2NHMe, -(CO)CH2NMe2, -(CO)-시클로프로필, -(CO)-1,3-에폭시프로판-2-일; -(CO)NH2, -(CO)NHMe, -(CO)NMe2, -(CO)NHEt, -(CO)NEt2, -(CO)-피롤리딘-N-일, -(CO)-모르폴린-N-일, -(CO)-피페라진-N-일, -(CO)-N-메틸-피페라진-N-일, -(CO)NHCH2CH2OH, -(CO)NHCH2CH2OMe, -(CO)NHCH2CH2NH2, -(CO)NHCH2CH2NHMe, 및 -(CO)NHCH2CH2NMe2;
- 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 카르복실산 에스테르기(예컨대 -COOMe, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, -CH2CH2CH2COOMe, 및 -CH2CH2CH2CH2COOMe);
- 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 아미드기 (예컨대 -CO-NH2, -CO-NMeH, -CO-NMe2, -CO-NEtH, -CO-NEtMe, -CO-NEt2, -CO-NPrH, -CO-NPrMe, 및 -CO-NPrEt);
- 치환 또는 비치환 설포닐기 (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr, -SO2iPr, -SO2Ph, -SO2-(2,3 또는 4)-F-Ph, -SO2-시클로프로필, -SO2CH2CH2OCH3), -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2, -SO2NHEt, -SO2NEt2, -SO2-피롤리딘-N-일, -SO2-모르폴린-N-일, -SO2NHCH2OMe, 및 -SO2NHCH2CH2OMe;
- 치환 또는 비치환 방향족 기 (예컨대 Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(CN)2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(NO2)2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(NH2)2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(MeO)2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(CF3)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-F2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Br2-Ph-, 3,(4 또는 5)-I2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Me2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Et2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(CN)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(NO2)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(CF3)2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(NO2)-Ph-, 3-(NO2)-Ph-, 4-(NO2)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF3O-Ph-, 3-CF3O-Ph-, 및 4-CF3O-Ph-); 및
- 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환, 헤테로시클릭기, 예컨대 방향족 헤테로시클릭기 및/또는 비방향족 헤테로시클릭기 (예컨대 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-6-일, 피라진-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 2-아자피페리딘-3-일, 2-아자피페리딘-4-일, 3-아자피페리딘-2-일, 3-아자피페리딘-4-일, 3-아자피페리딘-5-일, 피페라진-2-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 피란-2-일, 피란-3-일, 피란-4-일, 2-아자피란-3-일, 2-아자피란-4-일, 2-아자피란-5-일, 2-아자피란-6-일, 3-아자피란-2-일, 3-아자피란-4-일, 3-아자피란-5-일, 3-아자피란-6-일, 4-아자피란-2-일, 4-아자피란-3-일, 4-아자피란-5-일, 4-아자피란-6-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로퓨란-2-일, 테트라히드로퓨란-3-일, 2-아자-테트라히드로퓨란-3-일, 2-아자-테트라히드로퓨란-4-일, 2-아자-테트라히드로퓨란-5-일, 3-아자-테트라히드로퓨란-2-일, 3-아자-테트라히드로퓨란-4-일, 3-아자-테트라히드로퓨란-5-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 2-아자-테트라히드로피란-3-일, 2-아자-테트라히드로피란-4-일, 2-아자-테트라히드로피란-5-일, 2-아자-테트라히드로피란-6-일, 3-아자-테트라히드로피란-2-일, 3-아자-테트라히드로피란-4-일, 3-아자-테트라히드로피란-5-일, 3-아자-테트라히드로피란-6-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 티오피란-2-일, 티오피란-3-일, 티오피란-4-일, 2-아자티오피란-3-일, 2-아자티오피란-4-일, 2-아자티오피란-5-일, 2-아자티오피란-6-일, 3-아자티오피란-2-일, 3-아자티오피란-4-일, 3-아자티오피란-5-일, 3-아자티오피란-6-일, 4-아자티오피란-2-일, 4-아자티오피란-3-일, 4-아자티오피란-5-일, 4-아자티오피란-6-일, 티올란-2-일, 티올란-3-일, 티안-2-일, 티안-3-일, 티안-4-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 퓨라잔-3-일, (1,3,4-옥사디아졸)-2-일, (1,3,4-옥사디아졸)-5-일, (1,2,4-옥사디아졸)-3-일, (1,2,4-옥사디아졸)-5-일; 및 테트라졸-5-일).
더욱 일반적으로, R3, R6 및 R9는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬기 또는 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 할로겐화 알킬기로부터 선택된다.
좋기로는, R16은 부재하거나 또는 H, C1-C3 알킬기 및 C1-C3 할로겐화 알킬기로부터 선택된다. 더욱 좋기로는 R16은 H이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 다음 중 하나로부터 선택된 화학식을 포함하는 PARP7 억제제 화합물을 제공한다:
본 발명의 화합물은 그 구조에 관하여 위에서 상세히 기술되었다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명에 사용하기 위한 임의의 화합물은 그 구조에 따라 각 구조의 다음과 같은 화합물 또는 조성물을 포함할 수 있다:
- 분리된 거울상 이성질체, 또는
- 두 개 이상의 거울상 이성질체의 혼합물, 또는
- 두 개 이상의 부분입체이성질체 및/또는 에피머의 혼합물, 또는
- 라세미 혼합물, 또는
- 하나 이상의 호변이성체.
화합물 116의 경우, 이는 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물이 Daicel CHIRALPAK 키랄 크로마토그래피 컬럼에 적용될 때 첫 번째 분획으로 용출되는 활성 거울상 이성질체이다.
화합물 33, 62, 63 및 273의 경우, 이들은 각각 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물이 Daicel CHIRALPAK 키랄 크로마토그래피 컬럼에 적용될 때, 두 번째 분획으로 용출되는 활성 거울상 이성질체이다.
다음 화합물 쌍의 경우: 64 및 65, 70 및 71, 72 및 73, 75 및 76, 85 및 86, 87 및 88, 89 및 90, 119 및 120. 122 및 123, 129 및 130, 137 및 138, 142 및 143, 148 및 149, 151 및 152, 155 및 156, 160 및 161, 162 및 163, 168 및 169, 174 및 175, 176 및 177, 178 및 179, 185 및 186, 187 및 188, 189 및 190, 201 및 202, 209 및 210, 211 및 212, 221 및 222, 223 및 224, 243 및 244, 245 및 246, 248 및 249, 250 및 251, 253 및 254, 255 및 256, 258 및 259, 262 및 263, 264 및 265, 266 및 267, 274 및 275, 278 및 279, 280 및 281, 283 및 284, 286 및 287, 288 및 289, 291 및 292, 293 및 294, 297 및 298, 304 및 305, 306 및 307, 308 및 309, 310 및 311, 312 및 313, 318 및 319, 321 및 322, 323 및 324, 325 및 326, 327 및 328, 329 및 330, 331 및 332, 335 및 336, 338 및 339, 342 및 343, 344 및 345, 347 및 348, 349 및 350, 351 및 352, 353 및 354, 355 및 356, 365 및 366, 368 및 389, 370 및 371, 372 및 373, 374 및 375, 376 및 377, 386 및 387, 388 및 389, 392 및 393, 395 및 396, 397 및 398, 399 및 400, 405 및 406, 411 및 412, 414 및 415, 416 및 417, 418 및 419, 420 및 421, 422 및 423, 426 및 427, 429 및 430, 431 및 432, 435 및 436, 437 및 438, 439 및 440, 442 및 443, 444 및 445, 448 및 449, 450 및 451, 452 및 453, 454 및 455, 456 및 457, 458 및 459, 460 및 461, 462 및 463, 464 및 465, 466 및 467, 468 및 469, 472 및 473, 474 및 475, 476 및 477, 479 및 480, 481 및 482, 483 및 484, 485 및 486, 490 및 491, 492 및 493, 494 및 495, 496 및 497, 498 및 499, 및 500 및 501; 이들은 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물이 Daicel CHIRALPAK 키랄 크로마토그래피 컬럼에 적용될 때, 각각 첫 번째 및 두 번째 분획으로 용출되는 한 쌍의 거울상이성질체이다.
본원에 기술된 화합물은 약제에 사용하기 위해 제공될 수 있다. 본 발명에 있어서, 의약적 용도는 화합물의 PARP7 억제 효과에 의해 촉진되는 용도라면 특별히 제한되지 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PARP7 억제제를 사용하여 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 임의의 질병, 병태 또는 장애에 사용하기 위한 것일 수 있다. 전형적으로, 이는 암, 감염성 질환, 중추신경계 질환 또는 장애, 및 통증 상태로부터 선택된 질병 상태 및/또는 장애를 포함한다.
질병, 병태 또는 장애가 암인 경우, 암이 PARP7 억제제를 사용하여 치료, 예방 또는 개선될 수 있는 암이라면 특별히 제한되지는 않는다. 따라서 암은 눈, 뇌(예컨대 신경교종, 교모세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종 및 성상세포종), 척수, 신장, 구강, 입술, 인후, 구강, 비강, 소장, 결장, 부갑상선, 담낭, 두경부, 유방, 뼈, 담관, 자궁경부, 심장, 하인두, 폐, 기관지, 간, 피부, 요관, 요도, 고환, 질, 항문, 후두선, 난소, 갑상선, 식도, 비인두선, 뇌하수체, 타액선, 전립선, 췌장, 부신의 암을 비롯한 고형 또는 액상 종양; 자궁내막암, 구강암, 흑색종, 신경모세포종, 위암, 혈관종증, 혈관모세포종, 크롬친화세포종, 췌장낭종, 신세포암종, 윌름스종양, 편평세포암종, 육종, 골육종, 카포시 육종, 횡문근육종, 간세포 암종, PTEN 과오종-종양 증후군(PHTS)(예컨대 레미트-두클로스 질환, 카우덴 증후군, 프로테우스 증후군 및 프로테우스 유사 증후군), 백혈병 및 림프종(예컨대 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 털세포 백혈병, T-세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 거대 과립 림프구성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 청소년 골수단구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 맨틀 림프종, 여포성 림프종, 원발성 삼출성 림프종, AIDS 관련 림프종, 호지킨 림프종, 미만성 B 세포 림프종, 버킷 림프종 및 피부 T 세포 림프종)으로부터 선택되는 암일 수 있고, 좋기로는 암은 식도암, 두경부암, 비소세포폐암, 폐의 편평세포암, 유방암, 급성 골수성 백혈병(AML), 소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 대장암, 췌장암, 자궁내막암, 피부 유두종이다.
상기 질환이 감염성 질환인 경우, PARP7 저해제를 사용하여 치료, 예방 또는 개선될 수 있는 질환이면 특별히 제한되지 않는다. 그러나 일반적으로 감염성 질환은 박테리아 감염 및 바이러스 감염, 좋기로는 호흡기 감염, 면역체계 감염, 장 감염 및 패혈증 중에서 선택된다. 이러한 바이러스성 호흡기 감염에는 인플루엔자 및 코로나바이러스 감염, 특히 인플루엔자 A 및 SARS-CoV-2 감염이 포함된다.
질환, 병태 또는 장애가 중추신경계 질환, 병태 또는 장애인 경우, 질환, 병태 또는 장애가 PARP7 억제제를 사용하여 치료, 예방 또는 개선될 수 있는 것이라면 이는 특별히 제한되지 않는다. 그러나 중추신경계 질환, 병태 또는 장애는 전형적으로 근위축성 측삭 경화증(AML), 헌팅턴병, 알츠하이머병, 통증, 정신 장애, 다발성 경화증, 파킨슨병 및 HIV 관련 신경인지 기능 저하로부터 선택된다.
질환, 병태 또는 장애가 통증 병태인 경우, 해당 상태가 PARP7 억제제를 사용하여 치료, 예방 또는 개선될 수 있는 상태라면 이는 특별히 제한되지 않다. 전형적으로, 통증 병태는 침해성 통증 또는 신경병성 통증이고, 암 관련 통증 및 말초 신경병증과 같은 만성 통증 병태일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 정의된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 특별히 제한되지 않지만, 전형적으로 조성물은 약학적으로 허용되는 첨가제 및/또는 부형제를 추가로 포함한다. 약학적 조성물에서, 상기 정의된 화합물은 상기 기재된 형태로 존재할 수 있지만, 대안적으로 생체이용률, 용해도 및/또는 활성을 개선하는 데 적합한 형태일 수 있고/있거나 제형을 개선하는 데 적합한 형태일 수 있다. 따라서, 화합물은 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 산, 에스테르 또는 다른 대안적인 적합한 형태의 화합물일 수 있다. 전형적으로, 조성물은 상기 정의된 질환, 병태 또는 장애를 치료하기 위한 것이다. 일부 경우에, 화합물은 제약 제제를 개선하기 위해 약학적으로 허용되는 염, 또는 화합물의 다른 대체 형태로서 조성물에 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 암 치료용 조성물을 추가로 포함하는 암 치료용 조성물이다. 암 치료를 위한 추가의 제제는 암 치료에 어느 정도 유용성을 제공한다면 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 일반적으로 암을 치료하기 위한 추가 제제는 항미소관제, 백금 배위 복합체, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물질, 토포이소머라제 I 억제제, 세놀리틱제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호전달 경로 억제제, DNA 손상 복구 경로 억제제, 비수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역치료제(예컨대 항종양 백신, 종양용해 바이러스, 면역 자극 항체, 예컨대, 항CTLA4, 항PD1, 항PDL-1, 항OX40, 항41BB, 항CD27, 항CD40, 항LAG3, 항TIM3, 및 항GITR, 신규 보조제, 펩타이드, 사이토카인, 키메라 항원 수용체 T 세포 치료제(CAR-T), 소분자 면역 조절제, 예컨대 IDO 또는 TDO 억제제, 또는 패턴 인식 수용체 작용제, 예컨대 STING, TLR-9 또는 RIG-I 헬리카제 작용제, 종양 미세환경 조절제 및 항혈관신생제), 수용체 티로신 키나제 억제제, Ras 및 Raf 억제제, 세포사멸 촉진제 및 세포 주기 신호전달 억제제와 같은 세포 성장 억제제로부터 선택된다.
추가 구현예에서, 본 발명은 암 치료를 위한 약학적 키트를 제공하며, 이 약학적 키트는 다음을 포함한다:
(a) 상기 정의된 화합물; 및
(b) 암 치료를 위한 추가 제제; 좋기로는 암 치료를 위한 추가 제제는 항미소관제, 백금 배위 복합체, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사제, 토포이소머라제 I 억제제, 세놀리틱제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호전달 경로 억제제, DNA 손상 복구 경로 억제제, 비수용체 티로신 키나제 혈관 신생 억제제, 면역치료제(예컨대 항종양 백신, 종양용해 바이러스, 면역 자극 항체, 예컨대, 항CTLA4, 항PD1, 항PDL-1, 항OX40, 항41BB, 항CD27, 항CD40, 항LAG3, 항TIM3, 및 항GITR, 신규 보조제, 펩타이드, 사이토카인, 키메라 항원 수용체 T 세포 치료제(CAR-T), 소분자 면역 조절제, 예컨대 패턴 인식 수용체 작용제, 예컨대 STING, TLR-9 또는 RIG-I 헬리카제 작용제, 종양 미세환경 조절제 및 항혈관신생제), 수용체 티로신 키나제 억제제, Ras와 같은 세포 성장 억제제 Raf 억제제, 세포사멸 촉진제 및 세포 주기 신호전달 억제제로부터 선택됨;
여기서, 화합물 및 추가 제제는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하기에 적합하다.
본 발명은 환자(또는 대상체)에게 상기 정의된 바와 같은 화합물, 조성물 또는 키트를 투여하는 것을 포함하는 질환 및/또는 상태 및/또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 방법은 전형적으로 본원에 언급된 임의의 질병 상태 또는 장애를 치료하는 방법이다. 전형적인 구현예에서, 방법은 암을 치료하는 방법이다. 좋기로는 이러한 방법은 환자(또는 대상체)에게 상기 정의된 화합물 또는 조성물 및 상기 정의된 암 치료용 추가 제제를 투여하는 것을 포함한다. 화합물 또는 조성물 및 추가 제제는 관련된 제제 및 환자, 표시된 암 유형에 따라 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
전형적으로, 전술 및 후술하는 본 발명의 모든 구현예에서, 환자(또는 대상체)는 동물, 전형적으로 개과 및 고양이과를 포함하는 포유동물, 더욱 전형적으로 인간이다.
또한, 본 발명에 따라 상기 정의된 화합물의 합성 방법도 제공되며, 이 방법은 (i) 치환기 R1의 일부를 보유하는 고리 A 및 B를 포함하는 제1 반응물과 (ii) 치환기 R1의 나머지를 포함하는 제2 반응물 사이의 반응을 수행하여 PARP7 억제제 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
전형적인 한 가지 방법에서, 제1 반응물은 다음 화학식의 화합물을 포함한다:
제2 반응물은 화학식의 화합물을 포함한다:
여기서 R13 및 R14는 각각 독립적으로 반응 중에 제거되는 치환기이고; 여기서 X1, Y, Z1, Z2, R2, R4, R5, Q, m, n 및 p는 본원에 정의된 바와 같다.
전형적인 구현예에서, 이러한 합성 방법은 아미드 형성, 친핵성 치환 또는 마이클 첨가 반응에 적합한 조건 하에서 반응시킴으로써 수행된다. 당업자는 적절한 출발 물질에 따라 공지된 합성 기술을 참조하여 반응 조건을 선택할 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 하나 이상의 추가 치환 단계를 포함한다. 예시적인 합성방법을 실시예에 나타내었다.
전형적으로, 상기 화학식(및 본원의 모든 화학식)은 비입체이성질체 형태로 표시된다. 의심을 피하기 위해, 본 개시내용 전반에 걸쳐 단일 화학식은 화학식에 상응하는 모든 가능한 분리된 거울상이성질체, 상응하는 거울상이성질체의 모든 가능한 혼합물을 포함하여 특정 구조의 모든 가능한 입체이성질체, 화학식에 상응하는 부분입체이성체의 모든 가능한 혼합물, 화학식에 상응하는 에피머의 모든 가능한 혼합물 및 화학식에 상응하는 모든 가능한 라세미 혼합물을 나타내도록 의도된다. 이에 더하여, 상기 화학식(및 본 명세서의 모든 화학식)은 해당 화학식과 동등한 모든 호변이성체 형태를 나타내도록 의도된다.
하기 화학식을 포함하는 PARP7 억제제 화합물이 추가로 개시된다:
여기서 각각의 X1은 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 Y는 동일하거나 상이할 수 있고 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; Z1은 및 Z2는 동일 또는 상이할 수 있고; Z1은 C 및 N 중에서 독립적으로 선택되고; Z2는 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 X1은 독립적으로 비치환될 수 있거나, 또는 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 독립적으로 치환될 수 있으며; 각각의 Y는 독립적으로 비치환될 수 있거나, 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 치환될 수 있고; Z1은 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 추가로 치환될 수 있고; Z2는 H 또는 치환 또는 비치환되니 유기 기에 의해 독립적으로 추가 치환될 수 있으며; m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있으며; n은 1, 2, 3 또는 4일 수 있고; 고리 A의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, 단 X1이 O 또는 S이면 해당 X1에 대한 결합은 단일 결합이고; 고리 B의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, 단 X1 또는 Z2가 O 또는 S인 경우 해당 X1 또는 Z2에 대한 결합은 단일 결합이고;
R1은 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 Z1에 부착될 수 있고 하기 화학식의 치환기이다:
여기서 각각의 Q는 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Q는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 또 다른 Q 또는 Z3에 독립적으로 부착될 수 있으며; 각각의 Q는 독립적으로 비치환될 수 있거나, H 또는 치환 또는 비치환 유기 기에 의해 독립적으로 치환될 수 있고; 2개 이상의 Q 원자는 그들의 치환기와 함께 고리를 형성할 수 있으며; p는 2부터 8의 수이고; 각각의 Z3은 동일하거나 상이할 수 있고 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 Z3은 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 추가로 치환될 수 있고; 각각의 X2는 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되며, 좋기로는 C 및 N으로부터 선택되고; r은 1 내지 5의 숫자이고; s는 독립적으로 1 내지 5의 숫자이며; R4는 치환 또는 비치환 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 치환 또는 비치환 유기 기이고; Z3 및 X2 원자로 구성된 고리 내의 각 결합은 독립적으로 이중 결합 또는 단일 결합일 수 있으며, 단, X2가 O 또는 S인 경우 해당 X2에 대한 결합은 단일 결합이고; 각각의 R5 는 해당 R5에 부착된 X2 원자에 대한 결합 수 및 원자가에 따라 존재하거나 부재할 수 있으며; 여기서 각각의 R5는 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 R2는 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 Z2에 부착될 수 있고, H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로부터 선택된다.
전형적으로, Z2 가 C인 경우, R2가 존재하고 치환 또는 비치환 유기 기로부터 선택된다.
하기 화학식을 포함하는 PARP7 억제제 화합물이 추가로 개시된다:
여기서 각각의 X1은 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 Y는 동일하거나 상이할 수 있고 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; Z1은 및 Z2는 동일 또는 상이할 수 있고; Z1은 C 및 N 중에서 독립적으로 선택되고; Z2는 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 X1은 독립적으로 비치환될 수 있거나, 또는 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 독립적으로 치환될 수 있으며; 각각의 Y는 독립적으로 비치환될 수 있거나, 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 치환될 수 있고; Z1은 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 추가로 치환될 수 있고; Z2는 H 또는 치환 또는 비치환되니 유기 기에 의해 독립적으로 추가 치환될 수 있으며; m은 1, 2, 또는 3일 수 있으며; n은 1, 2 또는 3일 수 있고; 고리 A의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, 단 X1이 O 또는 S이면 해당 X1에 대한 결합은 단일 결합이고; 고리 B의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, 단 X1 또는 Z2가 O 또는 S인 경우 해당 X1 또는 Z2에 대한 결합은 단일 결합이고;
여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 용어 "포함한다"는 "포함하거나 이루어진다"를 의미한다. 이 용어는 적어도 그 용어 뒤에 오는 특징을 포함하는 것을 의미하며, 명시적으로 언급되지 않은 다른 특징의 포함을 배제하지 않다. 이 용어는 해당 용어 뒤에 오는 특징만으로 이루어진 개체를 나타낼 수도 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물의 존재 하에 CT26 및 MC38 암세포에서 I형 인터페론 생산의 유도를 도시한다.
다음의 특정 구현예와 첨부 도면을 참조하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
실시예
본 발명의 화합물의 예시적인 합성
본 발명의 화합물은 쉽게 이용가능한 출발 물질 및 공지된 반응을 사용하여 합성될 수 있다.
다양한 화합물의 예시적인 합성은 다음과 같다:
1. 6-(4-(3-((1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)니코티노니트릴(화합물 1)의 합성
4-브로모-3-히드록시이소벤조퓨란-1(3H)-온(1002)의 제조　
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.9 mL, 11.5 mmol)의 교반 용액에 nBuLi(헥산 중 2.4 M, 4.8 mL, 11.5 mmol)를 N2 하, -20℃에서 적가하였다. -50℃로 냉각한 후, THF(10 mL) 중의 3-브로모벤조산 1001 (1g, 5 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을-50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드(1.9 mL, 25.0 mmol)를 이 온도에서 적가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 추가로 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(20 mL)에 조심스럽게 붓고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 2회 세척하였다. 얻은 수층을 0℃에서 1 M HCl 수용액으로 산성화하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조 및, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 80:20 내지 0:100으로 용리)로 정제하였다. 농축 후, 생성된 고체를 PE(x mL)로 분쇄하여 4-브로모-3-히드록시이소벤조퓨란-1(3H)-온 1002(0.2g, 95% 순도, 16% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.　
C8H5BrO3[M-H]-m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 226.93, 실측치 227.　
　
5-브로모프탈라진-1(2H)-온( 1003 )의 제조
　에탄올 (5 mL) 중의 4-브로모-3-히드록시이소벤조퓨란-1(3H)-온 1002 (100 mg, 0.44 mmol)의 용액에 히드라진 수화물(80%, 136.3 mg, 2.18 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 여과하였다. 필터 케이크를 EtOH(5 mL x 2)로 헹구고 진공에서 건조하여 5-브로모프탈라진-1(2H)-온 1003 (90 mg, 95% 순도, 87% 수율)을 백색 침상 형태로 생성하였다.　
C8H5BrN2O [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 224.97, 실측치 225.　
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프탈라진-1(2H)-온( 1004 )의 제조　
교반 막대, 콘덴서 및 고무 격막이 장착되고 N2로 완전히 퍼지된 3목 플라스크에 5-브로모프탈라진-1(2H)-온 1003 (2g, 8.9 mmol), Pd(dppf)Cl2　(0.65 g, 0.8 mmol), B2Pin2　(5.65　g, 22.2 mmol) 및 포타슘 아세테이트(2.62g, 26.7 mmol)을 도입하였다. 주사기를 통해 DMF(100 mL)를 첨가하기 전에 플라스크를 N 2 로 한 번 더 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 냉수에 부은 다음 EtOAc(200 mL x 4)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 20:80 내지 0:100으로 용리)로 정제하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프탈라진-1(2H)-온 1004 (0.5g, 95% 순도, 19% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C14H17BN2O3　[M + H]　+　m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 272.14, 실측치 273.　
　
메틸 3-((1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)메틸)벤조에이트( 1005 )의 제조
1,4-디옥산/H2O(50 mL, 4:1) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프탈라진-1(2H)-온 1004(500 mg, 1.84 mmol) 및 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트(463 mg, 2.02 mmol)의 교반 용액에 K3PO4　(1170 mg, 5.51 mmol)를 실온에서 첨가하였다. Pd(pddf)Cl2.DCM(150 mg, 0.18 mmol)을 첨가하기 전에 5분 동안 반응 혼합물에 질소를 퍼징하고, 이어서 혼합물을 추가 5분 동안 N2로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하고, 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 60:40 ~ 0:100으로 용리)로 정제하여 메틸 3-((1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)메틸)벤조에이트 1005 (500 mg, 85% 순도, 78% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.　
C17H14N2O3　[M + H]　+　m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 295.11, 실측치 295.　
　
3-((1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)메틸)벤조산( 1006 )의 제조
THF/H2O　　(40　mL,　3:1) 중 메틸 3-((1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)메틸)벤조에이트 1005 (500 mg, 1.70 mmol)의 용액에 LiOH(203 mg, 8.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고 수성상을 1M HCl aq.로 pH=4~5로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고 진공에서 건조하여 3-((1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)메틸)벤조산 1006 (350 mg, 순도 85%, 62% 수율) 회색 고체로서 수득하였다.
C16H12N2O3　[M + H]　+　m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 281.09, 실측치 281.　
　
6-(4-(3-((1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)니코티노니트릴( 1 )의 제조
DCM (15 mL) 중의 3-((1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)메틸)벤조산 1006 (150 mg, 0.54 mmol)의 용액에 HATU (305 mg, 0.80 mmol),　DIPEA　(208 mg, 1.61 mmol) 및 6-(피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 염산염(132 mg, 0.59 mmol)을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 사전 HPLC(컬럼: Shim-pack GIST 5 um C18 20 x 250 mm, 이동상: ACN-H2O(0.1%FA), 구배: 35-75)로 정제하여 6-(4-(3-((1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 1 (35.7 mg, 99% 순도, 14% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm)　δ:　12.72 (s, 1　H), 8.56 (s, 1　H), 8.51 (d,　J　= 2.4 Hz, 1　H), 8.15 (dd,　J　= 7.0, 1.8 Hz, 1　H), 7.90 (dd,　J　= 9.0, 2.2 Hz, 1　H), 7.85-7.77 (m, 2　H), 7.42-7.25 (m, 4　H), 6.92 (d,　J　= 9.2 Hz, 1　H), 4.49 (s, 2　H), 3.83-3.53 (m, 6　H), 3.38 (s, 2　H).　　
C26H22N6O2　[M + H]　+　m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 451.19, 실측치 451.　
2. 1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(화합물 10)의 합성
에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트(1102)의 제조　
0℃에서 THF(100 mL) 중의 NaH(60 중량%, 1.56g, 39.1 mmol)의 교반 용액에 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 1101(5g, 32.6 mmol)을 나누어 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 에틸 2-브로모아세테이트(6g, 35.9 mmol)를 적가하고 반응물을 실온으로 데우고 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 EtOAc(50 mL x 4)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 진공농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 90:10 내지 60:40으로 용리)로 정제하여 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 1102 (7 g, 순도 90%, 수율 80%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
C12H17NO4　[M + H]　+　m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 240.12, 실측치 240.　
　
에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트( 1103 )의 제조　
에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 1102 (7g, 29.3 mmol)를 교반하면서 THF(120 mL)에 용해시킨 후, AcOH　(140 mL) 및 H2O (120 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 균일하게 교반하고 세륨(IV) 암모늄 질산염(64 g, 117.2 mol)을 한번에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물(300 mL)에 붓고 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc(200 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 100:0 내지 80:20으로 용리)로 정제하여 표제 화합물 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트 1103 (3g, 순도 95%, 수율 38%)를 황색 고체로서 수득하였다.　
C12H15NO5　[M + H]　+　m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 254.10, 실측치 254.　
　
에틸 2-(4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]-피리다진-1-일)-아세테이트( 1104 )의 제조
　
AcOH (30 mL) 중 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트 1103 (3 g, 11.8 mmol)의 용액에 H2NNH2●H2O(80 중량%, 1.11 g, 17.7 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 대부분의 용매는 감압 하에서 증발(55℃)하여 제거되었다. 잔류물을 빙수조에서 냉각시켰다. 형성된 침전물을 수집한 후 물(10 mL × 2)로 헹구었다. 고체를 진공에서 건조시켜(55℃) 에틸 2-(4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]-피리다진-1-일)-아세테이트 1104 (1.9 g, 순도 95%, 수율 69%)를 황색 고체로서 수득하였다.　
C10H11N3O3　[M + H]　+　m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 222.09, 실측치 222.　
　
에틸 2-(4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트( 1105 )의 제조
DMF (20 mL) 중 에틸 2-(4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]-피리다진-1-일)-아세테이트 1104 (1.45g, 6.6 mmol) 및 DIPEA(4.26g, 33.0 mmol)의 용액에, 실온에서 SEMCl(5.5 g, 33.0 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 용액을 찬물에 붓고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 및 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 70:30 내지 40:60으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1105 (2g, 95% 순도, 81% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.　
C16H25N3O4Si [M + H]　+　m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 352.17, 실측치 352.　
　
1-(2-히드록시에틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온( 1106 )의 제조
　THF(35 mL) 중 LiAlH4(0.31g, 8.1 mmol)의 현탁액에, THF(15 mL) 중 에틸 2-(4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-의 피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1105 (1.9 g, 5.4 mmol)를 N2 분위기 하에 적가하고, 이 동안 온도는 0-5℃로 유지되었다. 반응 혼합물을 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 물(0.3 mL) 및 13% aq. NaOH(0.6 mL)를 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 필터 케이크를 DCM으로 철저히 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100:0 내지 90:10으로 용리)로 정제하여 1-(2-히드록시에틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 1106 (1g, 85% 순도, 59% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C14H23N3O3Si [M + H]　+　m/z　에 대한 LCMS(ESI) 계산치 310.16, 실측치 310.　
　
tert-부틸 3-(2-(4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일의 제조)에톡시)프로파노에이트( 1107 )의 제조
THF (50 mL) 중 1-(2-히드록시에틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 1106의 용액에, 조각난 Na(74 mg, 3.22 mmol, 2eq.)를 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 아크릴레이트(619 mg, 4.83 mmol, 3 eq.)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 흡인하고(나머지 Na는 새로운 THF에 현탁시키고 EtOH, 이어서 H2O로 켄칭) 냉수에 붓고 EtOAc(30 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 및 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 60:40 내지 30:70으로 용리)로 정제하여 tert-부틸 3-(2-(4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)프로파노에이트 1107 (530 mg, 95% 순도, 71% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
C21H35N3O5Si [M + H]　+　m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 438.24, 실측치 438　
3-(2-(4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)프로판산( 1108 )의 제조
HCl-디옥산 (4 M,　30 mL) 중　tert-부틸 3-(2-(4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)프로파노에이트1107　(530 mg, 1.21 mmol)의 용액을 실온에서 N2　분위기 하에 16 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 to　afford　3-(2-(4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)프로판산　1108　(300 mg, 85% 순도, 84% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 　
C11H13N3O4　[M + H]　+　m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 252.10, 실측치 252.　
　
1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플로오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온　( 10 )의 제조　
MeCN (10 mL) 중　3-(2-(4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)프로판산　1108　(150 mg, 0.60 mmol)의 용액에 2-메틸이미다졸　(123 mg, 1.49 mmol), TCFH (201 mg, 0.71 mmol) 및 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플로오로메틸)피리미딘 염산염 (209 mg, 0.78 mmol)을　실온에서　연속 첨가하였다.　혼합물을　 실온에서　16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을　 물　(10 mL)로 희석하고 DCM (30 mL Х 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피　(DCM/MeOH = 100 : 0 내지 90 : 10으로 용리) 및 사전-HPLC (컬럼:　Gemini 5 um C18 150　Х　21.2　mm,　이동상: ACN - H2O (0.1%FA),　구배:　30　-　70)로 정제하여　to give　1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플로오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온　10　(30.9 mg, 99% 순도, 10% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.　
1H NMR (400 MHz,　DMSO-d 6 , ppm)　δ:　12.23 (s, 1　H), 8.74 (s, 2　H), 8.34 (s, 1　H), 7.41 (d,　J　= 2.8 Hz, 1　H), 6.61 (d,　J　= 2.8 Hz, 1　H), 4.38 (t,　J　= 4.8 Hz, 2　H), 3.83　-　3.75 (m, 4　H), 3.72 (t,　J　= 4.8 Hz, 2　H), 3.63 (t,　J　= 6.4 Hz, 2　H), 3.55-3.46 (m, 4　H), 2.55-2.53 (m, 2　H).　　
LCMS (ESI) 계산치 C20H22F3N7O3　[M + H]　+　m/z 466.18, 실측치 466.　
3. 5-((1-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플로오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)프로판-2-일)옥시)프탈라진-1(2H)-온 (화합물 33)의 거울상 이성질체의 합성
5-브로모-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온( 1201 )의 제조
THF (60 mL) 중 NaH (60%, 0.78 g, 19.6 mmol)의 교반 현탁액 5-브로모프탈라진-1(2H)-온 1003 (2.2 g, 9.8 mmol)을 질소 하 0℃에서 나누어 첨가한 다음 10분동안 더 교반하였다. SEM-Cl (2.45 g, 14.7 mmol,)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 데우고 다시 16시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 냉수 (30 mL)에 부은 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 70 : 30 내지 40 : 60로 용리)로 정제하여 5-브로모-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온 1201 (1.3 g, 95% 순도, 35% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C14H19BrN2O2Si [M + H] + m/z 355.05, 실측치 355, 357
5-히드록시-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온( 1202 )의 제조
디옥산/H2O (10 mL, 1:1) 중 5-브로모-2-((2 (트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온 1201 (500 mg, 1.41 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (64 mg, 0.07 mmol), t-BuXPHOS (60 mg, 0.14 mmol) 및 KOH (240 mg, 4.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 100 : 0 내지 90 : 10로 용리)로 정제하여 5-히드록시-2-((2 (트리메틸실릴)에톡시) 메틸)프탈라진-1(2H)-온 1202 (321 mg, 90% 순도, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C14H20N2O3Si [M + H] + m/z 293.13, 실측치 293.
메틸 2-((1-옥소-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-디히드로프탈라진-5-일)옥시)프로파노에이트( 1203 )의 제조
아세톤 (5 mL) 중 5-히드록시-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온 1202 (200 mg, 0.685 mmol)의 용액에 K2CO3 (171 mg, 2.058 mmol) 및 메틸 2-브로모프로파노에이트 (235 mg, 1.029 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르/EtOAc = 95 : 5 내지 75 : 25로 용리) 정제하여 메틸 2-((1-옥소-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-디히드로프탈라진-5-일)옥시)프로파노에이트1203 (246 mg, 90% 순도, 95% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C18H26N2O5Si [M + H] + m/z 379.17, 실측치 379.
5-((1-히드록시프로판-2-일)옥시)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온 ( 1204 )의 제조
EtOH (5 mL) 중 메틸 2-((1-옥소-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-디히드로프탈라진-5-일)옥시)프로파노에이트1203 (500 mg, 1.322 mmol)의 용액에 LiCl (224 mg, 5.291 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH4 (200 mg, 5.291 mmol)을 여러번 나누어 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM (10 mL Х 3)으로 추출하였다. 유기상을 감압 농축하여 5-((1-히드록시프로판-2-일)옥시)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온 1204 (460 mg, 90% 순도, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C17H26N2O4Si [M + H] + m/z 351.17, 실측치 351.
5-((1-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플로오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)프로판-2-일)옥시)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온 ( 1205 )의 제조
THF (2 mL) 중 5-((1-히드록시프로판-2-일)옥시)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온 1204 (200 mg, 0.571 mmol)의 용액에 NaH (60 wt%, 46 mg, 1.143 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 교반하고, 이어서 혼합물 2-클로로-1-(4-(5-(트리플로오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (211 mg, 0.685 mmol)에 실온에서 한 번에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH = 95 : 5로 용리)으로 정제하여 5-((1-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플로오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)프로판-2-일)옥시)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온 1205 (170 mg, 90% 순도, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C28H37F3N6O5Si [M + H] + m/z 623.25, 실측치 623.
5-((1-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플로오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)프로판-2-일)옥시)프탈라진-1(2H)-온 ( 33 라세메이트 )의 제조
5-((1-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플로오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)프로판-2-일)옥시)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온 1205 (150 mg, 0.241 mmol)를 HCl-디옥산 (4 M, 4 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 사전-HPLC (컬럼: Gemini 5 um C18 150 Х 21.2 mm, 이동상: ACN - H2O (0.1% FA), 구배: 25 - 65)로 정제하여 5-((1-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플로오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)프로판-2-일)옥시)프탈라진-1(2H)-온 33 라세메이트 (84 mg, 97% 순도, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C22H23F3N6O4 [M + H] + m/z 493.18, 실측치 493.
5-((1-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플로오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)프로판-2-일)옥시)프탈라진-1(2H)-온 ( 33 )의 키랄 분해
화합물 33 (라세메이트)을 SFC (컬럼: Daicel CHIRALPAK OJ -H 250 mm Х 20 mm I.D., 5 μmm; 이동상: CO2/MeOH[0.2%(NH3)] = 70/30)로 분리하고 감압 농축하여 the 첫 번째 분획을 화합물 33 거울상 이성질체 1 (26.7 mg, 99% 순도, ee%: 100, 백색 고체)로서, 두 번째 분획을 화합물 33 거울상 이성질체 2 (25 mg, 99% 순도, ee%: 100, 백색 고체)로서 수득하였다.
화합물 33 거울상 이성질체 1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ: 12.67 (s, 1 H), 8.71 (s, 2 H), 8.44 (s, 1 H), 7.82-7.66 (m, 2 H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1 H), 4.39-4.20 (m, 2 H), 3.90-3.64 (m, 6 H), 3.48 (d, J = 18.9 Hz, 4 H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) 계산치 C22H23F3N6O4 [M + H] + m/z 493.18, 실측치 493.
화합물 33 거울상 이성질체 2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ: 12.67 (s, 1 H), 8.71 (s, 2 H), 8.44 (s, 1 H), 7.79-7.64 (m, 2 H), 7.56 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1 H), 4.39-4.16 (m, 2 H), 3.99-3.63 (m, 6 H), 3.48 (d, J = 19.2 Hz, 4 H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) 계산치 C22H23F3N6O4 [M + H] + m/z 493.18, 실측치 493.
4. 1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플로오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시) 에틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (화합물 50)의 제조
에틸(Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4-디에톡시-3-옥소부타노에이트 (1302)의 제조
자일렌 (40 mL) 중 에틸 4,4-디에톡시-3-옥소부타노에이트 1301 (4 g, 0.0183 mol)의 용액에, DMF-DMA (4.36 g, 0.0366 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 냉수에 부은 다음 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 용액으로 3회 세척하고, Na2SO4 로 건조 및 감압 농축하여 에틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4-디에톡시-3-옥소부타노에이트 1302 (4 g, 60% 순도, 48% 수율)을 갈색 액체로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C13H23NO5 [M + H] + m/z 274.16, 실측치 274.
에틸 5-(디에톡시메틸)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1304)의 제조
DMF (40 mL) 중 에틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4-디에톡시-3-옥소부타노에이트 1302 (4 g, 0.0146 mol) 및 에틸 아미노글리시네이트 염산염 1303 (2.23 g, 0.0146 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (5.66 g, 0.0438 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 이어서 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 용액으로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100 : 0 내지 50 : 50로 용리)로 정제하여 에틸 5-(디에톡시메틸)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 1304 (3.2 g, 90% 순도, 60% 수율)를 황색 액체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C15H24N2O6 [M + H] + m/z 329.17, 실측치 329.
에틸 2-(4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트 (1305)의 제조
AcOH (50 mL) 중 에틸 5-(디에톡시메틸)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 1304 (3.2 g, 0.0097 mol)의 용액에 진한 HCl (0.18 g, 0.0048 mmol) 및 H2NNH2·H2O (80 중량%, 0.61 g, 0.0097 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. AcOH를 감압 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고 DCM (30 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조 및 감압 농축하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 90 : 10 내지 80 : 20로 용리)로 정제하여 에틸 2-(4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트 1305 (0.7 g, 90% 순도, 28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C9H10N4O3 [M + H] + m/z 223.08, 실측치 223.
에틸 2-(4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로 [3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트 (1306)의 제조
DMF (20 mL) 중 에틸 2-(4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트 1305 (730 mg, 3.285 mmol)의 용액에 SEMCl (821 mg, 4.928 mmol) 및 DIPEA (1273.78 mg, 9.856 mol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 이어서 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 용액으로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조 및 감압 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100 : 0 내지 50 : 50로 용리)로 정제하여 에틸 2-(4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로 [3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트 1306 (700 mg, 95% 순도, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C15H24N4O4Si [M + H] + m/z 353.16, 실측치 353.
1-(2-히드록시에틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (1307)의 제조
20 ml의 THF 중 에틸 2-(4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로 [3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트 1306 (690 mg, 1.952 mmol)의 용액에 LiAlH4 (114 mg, 2.928 mmol)를 0℃에서 수회 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 H2O (0.1 mL), NaOH (물 중 15 중량%, 0.3 mL) 및 H2O (0.3 mL)로 연속적으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 규조토로 여과하고 DCM으로 수회 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 1-(2-히드록시에틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 1307 (600 mg, 90% 순도, 88% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C13H22N4O3Si [M + H] + m/z 311.15, 실측치 311.
에틸 (E)-3-(2-(4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)아크릴레이트 (1309)의 제조
DCM (15 mL) 중 1-(2-히드록시에틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 1307 (300 mg, 0.963 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 1308 (94 mg, 0.963 mmol) 및 P(n-Bu)3 (19 mg, 0.0963 mmol)를 실온에서 연속 첨가하였다. 이어서 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EtOAc =70: 30 내지 30 : 70로 용리)로 정제하여 에틸 (E)-3-(2-(4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)아크릴레이트 1309 (200 mg, 95% 순도, 48% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C18H28N4O5Si [M + Na] + m/z 431.17, 실측치 431.
에틸 3-(2-(4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)프로파노에이트(1310)의 제조
MeOH (10 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-(4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)아크릴레이트 1309 (200 mg, 0.488 mmol)의 용액에 Pd/C (17 mg)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 16 시간 교반하였다. 반응 용액을 규조토로 여과하였다. 이어서 여액을 감압 농축하여 에틸 3-(2-(4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)프로파노에이트1310 (190 mg, 95% 순도, 89% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C18H30N4O5Si [M + H] + m/z 411.20, 실측치 411.
에틸 3-(2-(4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시) 프로파노에이트(1311)의 제조
HCl-디옥산 (4 M, 20 mL) 중 에틸 3-(2-(4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)프로파노에이트1310 (190 mg, 0.4617 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고 반응물을 다시 16 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 에틸 3-(2-(4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시) 프로파노에이트1311 (200 mg, 60% 순도, 92% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C12H16N4O4 [M + H] + m/z 281.12, 실측치 281.
3-(2-(4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)프로판산 (1312)의 제조
THF/H2O (20 mL, 3:1) 중 에틸 3-(2-(4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)프로파노에이트1311 (200 mg, 0.7136 mmol)의 용액에 LiOH (51 mg, 2.141 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. THF를 감압 제거하고 수성상을 1 M aq. HCl로 pH = 4 ~ 5로 산성화하였다. 잔류물을 C18 컬럼 (이동상: ACN - H2O (0.1% FA), 구배: 40 - 60)로 정제하여 3-(2-(4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)프로판산 1312 (35 mg, 97% 순도, 18% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C10H12N4O4 [M + H] + m/z 253.09, 실측치 253.
1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플로오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시) 에틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (화합물 50)의 제조
DCM (5 mL) 중 3-(2-(4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)프로판산 1312 (35 mg, 0.139 mmol)의 용액에 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플로오로메틸) 피리미딘 염산염 Int 3 (48 mg, 0.208 mmol), DIPEA (89 mg, 0.694 mmol), T3P (50% in EtOAc, 132 mg, 0.208 mmol)을 실온에서 연속 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 DCM (30 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4 로 건조 및 감압 농축하였다. 잔류물을 C18 컬럼 (이동상: ACN - H2O (0.1%FA), 구배: 40 - 60)로 정제하여 1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플로오로메틸)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)프로폭시) 에틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 50 (10 mg, 97% 순도, 14% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ: 12.51 (s, 1 H), 8.73 (s, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 4.60 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.84-3.71 (m, 6 H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.52-3.43 (m, 4 H), 2.48-2.46 (m, 2 H).
LCMS (ESI) 계산치 C19H21F3N8O3 [M + H] + m/z 467.17, 실측치 467.
5. 1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플로오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-2-(트리플로오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (화합물 60)의 합성
에틸 5-브로모-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1404)의 제조
THF (300 mL) 중 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 1401 (5.0 g, 32.64 mmol)의 용액에 NBS (5.8 g, 32.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반하였다. LCMS가 1402가 완전히 형성되었음을 나타낸 후, NaH (6.5 g, 163.20 mmol, 60 중량%)를 to 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후 에틸 2-브로모아세테이트 1403 (6.5 g, 39.17 mmol)를 첨가하였다. 1402 가 완전히 소모될 때까지 16 시간 동안 반응 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc (200 ml x 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 85 : 15 내지 70 : 30)로 정제하여 에틸 5-브로모-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 1404 (9.29 g, 90% 순도, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) 계산치 C12H16BrNO4 [M + H] + m/z 318.03, 실측치 318/320.
에틸 5-브로모-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트(1405)의 제조
에틸 5-브로모-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 1404 (4.0 g, 12.62 mmol)을 THF(50 mL)에 교반하면서 용해시킨 후, AcOH(50 mL) 및 H2O(50 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 균질하게 교반하고 질산세륨암모늄(CAN)(28g, 50.47 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수(200 mL)에 붓고 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 80:20으로 용리)로 정제하여 에틸 5-브로모-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트 1405 (2.3g, 순도 90%, 수율 49%)를 황색 고체로서 수득하였다.
C12H14BrNO5 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 332.0, 실측치 332/334.
에틸 2-(2-브로모-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트(1406)의 제조
AcOH(20 mL) 중 에틸 5-브로모-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트 1405 (2.0 g, 6.04 mmol)의 용액에 H2NNH2●H2O (80% wt, 1.2 g, 30.20 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 40:60 내지 20:80으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(2-브로모-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1406 (900 mg, 90% 순도, 45% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
C10H10BrN3O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 299.99, 실측치 300/302.
에틸 2-(2-브로모-4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트(1407)의 제조
DMF(15 mL) 중 에틸 2-(2-브로모-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1406 (1.88g, 6.3 mmol) 및 DIPEA(4.10 g, 31.5 mmol)의 용액에 실온에서, SEMCl(2.10 g, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 용액을 찬물에 붓고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 70:30 내지 40:60으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(2-브로모-4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1407 (2.5g, 90% 순도, 82% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다.
C16H24BrN3O4Si [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 430.1, 실측치 430/432.
에틸 2-(4-옥소-2-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트(1409)의 제조
DMF(20 mL) 중의 에틸 2-(2-브로모-4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1407 (1.10g, 2.5 mmol)의 용액에 CuI(0.95g, 5.1 mmol), HMPA(2.24g, 12.5 mmol) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트 1408 (2.40g, 12.5 mmol)을 연속 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 용액을 찬물에 붓고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 70:30 내지 40:60으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(4-옥소-2-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1409 (455 mg, 90% 순도, 40% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다.
C17H24F3N3O4Si [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 [M + H] + m/z 420.1, 실측치 420.
1-(2-히드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(1410)의 제조
THF(10 mL) 에틸 2-(4-옥소-2-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로 [2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1409 (450 mg, 1.07 mmol)의 용액에 LiAlH4 (81 mg, 2.14 mmol)를 0℃에서 여러 번에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50:50 내지 40:60으로 용리)로 정제하여 1-(2-히드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 1410 (297 mg, 90% 순도, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C15H22F3N3O3Si [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 [M + H] + m/z 378.1, 실측치 378.
에틸 (E)-3-(2-(4-옥소-2-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)아크릴레이트(1412)의 제조
DCM(10 mL) 중 1-(2-히드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로 [2,3-d]피리다진-4-온 1410 (270 mg, 0.71 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 1411 (70 mg, 0.71 mmol) 및 P(n-Bu)3 (72 mg,0.36 mmol)울 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 수성 층을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 70:30 내지 60:40으로 용리)로 정제하여 에틸(E)-3-(2-(4-옥소-2-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)아크릴레이트 1412 (302 mg, 90% 순도, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C20H28F3N3O5Si [M + Na]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 [M + Na] + m/z 498.2, 실측치 498.
에틸 3-(2-(4-옥소-2-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)프로파노에이트(1413)의 제조
MeOH(15 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-(4-옥소-2-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)아크릴레이트 1412 (300 mg, 0.63 mmol) 및 Pd/C(30 mg, 10 중량%)의 용액을 H2 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 규조토를 통해 여과하고 필터 케이크를 DCM(5 mL x 4)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 97:3 내지 95:5로 용리)로 정제하여 에틸 3-(2-(4-옥소-2-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴))에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)프로파노에이트 1413(238 mg, 90% 순도, 71% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
C20H30F3N3O5Si [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 [M + H] + m/z 478.2, 실측치 478.
에틸 3-(2-(4-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)프로파노에이트(1414)의 제조
HCl-디옥산(4 M, 15 mL)에 에틸 3-(2-(4-옥소-2-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)프로파노에이트 1413 (230 mg, 0.48 mmol)을 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 에틸 3-(2-(4-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)프로파노에이트 1414 (180 mg, 순도 90%, 수율 97%)을 무색 오일로서 얻었다.
C14H16F3N3O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 348.1, 실측치 348.
3-(2-(4-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)프로판산(1415)의 제조
THF/H2O(15 mL, 1:1) 중 3-(2-(4-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)프로파노에이트 1414 (200 mg, 0.57 mmol))의 용액에 LiOH(72 mg, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고 수성상을 1M HCl aq.로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고 진공에서 건조하여 3-(2-(4-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)프로판산 1415 (82 mg, 90% 순도, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C12H12F3N3O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 320.0, 실측치 320.
1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-2-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (화합물 60)의 제조
DCM (5 mL) 중 3-(2-(4-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)에톡시)프로판산 1415 (40 mg, 0.12 mmol), 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 염산염 1416 (35 mg, 0.15 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA(658 mg, 0.50 mmol), T3P(EtOAc 중 50 중량%, 160 mg, 0.25 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(20 mL)로 켄칭하고 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 농축하고 사전-HPLC(컬럼: Gemini 5um C18 150 x 21.2mm, 이동상: ACN-H2O(0.1% FA), 구배: 30-95)로 정제하여 1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-2-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 60 (23.4 mg, 100% 순도, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, ppm) δ: 12.54(s, 1H), 8.74(d, J = 0.8Hz, 2H), 8.40(s, 1H), 7.27(s, 1H)), 4.49(t, J = 5.0Hz, 2H), 3.84-3.75(m, 4H), 3.72(t, J = 5.0Hz, 2H), 3.61(t, J = 6.4Hz, 2H), 3.52-3.43(m, 4H), 2.49-2.44(m, 2H).
C21H21F6N7O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 534.1, 실측치 534.
6. 3-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온(화합물 64 및 65)의 합성
메틸 5-브로모-2-메틸니코티네이트(1502)의 제조
MeOH(300 mL) 중 5-브로모-2-메틸니코틴산 용액 1501 (20g, 92.4 mmol)에 0℃에서 SOCl2(66 mL, 924 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축하여 메틸 5-브로모-2-메틸니코티네이트 1502 (17.2g, 90% 순도, 73% 수율)를 무색 오일로 얻었다.
C8H8BrNO2 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 229.98, 실측치 230.
메틸 5-브로모-2-(디브로모메틸)니코티네이트 (1503)의 제조
CCl4 (350 mL) 중 메틸 5-브로모-2-메틸니코티네이트 1502 (15g, 65.1 mmol)의 용액에 실온에서 NBS(46.4g, 260.4 mmol) 및 AIBN(2.1g, 13.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 30시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(400 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 350 mL)로 추출하고 한데 모은 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 농축한 다음 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, PE/EtOAc = 100: 0 내지 10:90으로 용리)로 정제하여 메틸 5-브로모-2-(디브로모메틸)니코티네이트 1503 (12g, 85% 순도, 41% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C8H6Br3NO2 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 385.80, 실측치 386.
3-브로모피리도[2,3-d]피리다진-5(6H)-온(1504)의 제조
AcOH(150 mL) 중 5-브로모-2-(디브로모메틸)니코티네이트 1503 (10g, 25.8 mmol) 용액에 NH2NH2.H2O (6.46 g, 129 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물은 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, PE/EtOAc = 100: 0 내지 20:80으로 용리)로 정제하여 3-브로모피리도[2,3-d]피리다진-5(6H)-온 1504 (5g, 80% 순도, 69% 수율)를 백색 고체로 얻었다.
C7H4BrN3O [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 225.96, 실측치 226.
3-메틸피리도[2,3-d]피리다진-5(6H)-온(1505)의 제조
디옥산-H2O(60 mL, v/v = 3:1) 중 3-브로모피리도[2,3-d]피리다진-5(6H)-온 1504 (4.8g, 21.2 mmol)의 용액에 K3PO4 (27 g, 127.2 mmol), 메틸보론산(5.08 g, 84.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.56 g, 2.12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 탈기시키고, 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, PE/EtOAc = 100: 0 내지 0:100으로 용리)로 정제하여 3-메틸피리도[2,3-d]피리다진-5(6H)-온 1505 (2.4 g, 순도 85%, 수율 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.
C8H7N3O [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 162.07, 실측치 162.
3-메틸-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온(1506)의 제조
TFA (100 mL) 중 3-메틸피리도[2,3-d]피리다진-5(6H)-온 1505 (1.2 g, 7.4 mmol)의 용액에 PtO2 (170 mg, 0.74 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 조질의 3-메틸-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온을 TFA 염 1506 (1.2g, 80% 순도, 67% 수율)으로서 백색 고체로서 수득하였다.
C8H11N3O [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 166.10, 실측치 166.
6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온(1507)의 제조
DMSO (80 mL) 중 TFA 염(1506)으로서 3-메틸-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온(2.1 g, 0.0075 mol)의 용액에 PMBCl (2.35 g, 0.015 mol) 및 Cs2CO3 (9.77g, 0.03mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 90:10 내지 80:20으로 용리)으로 정제하여 6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온 1507 (0.5g, 95% 순도, 22% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C16H19N3O2 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 286.15 실측치 286.
에틸 2-(6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-1(2H)-일)아세테이트(1508)의 제조
DMF(40 mL) 중 6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온 1507 (500 mg, 1.75 mmol)의 용액에 0℃에서 DMF(10 mL) 중t-BuOK(590 mg, 5.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 그런 다음 DMF(25 mL) 중 에틸 2-브로모아세테이트(878 mg, 5.25 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 다음, 실온으로 가온하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 90:10 내지 0:100으로 용리)으로 정제하여 에틸 2-(6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-1(2H)-일)아세테이트 1508 (560 mg, 90% 순도, 77% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C20H25N3O4 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 372.18 실측치 372.
1-(2-히드록시에틸)-6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온(1509)의 제조
THF(30 mL) 중 에틸 2-(6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-옥소-3,4,5,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-1(2H)-일) 아세테이트 1508 (500 mg, 1.34 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4 (102 mg, 2.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 여과하였다. 여과된 액체를 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM/MeOH = 100:0 내지 95:5로 용리)으로 정제하여 1-(2-히드록시에틸)-6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온 1509 (250 mg, 95% 순도, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C18H23N3O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 330.17, 실측치 330.
(E)-6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온 (1510)의 제조
DCM(10 mL) 중 1-(2-히드록시에틸)-6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온 1509(140 mg, 0.42 mmol)의 용액에 1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-인-1-온(133 mg, 0.47 mmol) 및 P(n-Bu)3 (43 mg, 0.21 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 사전-TLC(DCM/MeOH = 95:5로 용리)로 정제하여 (E)-6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온 1510 (310 mg, 60% 순도, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C30H34F3N7O4 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 614.26, 실측치 614.35.
6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온 (1511)의 제조)
MeOH(10 mL) 중 (E)-6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온 1510 (310 mg, 0.50 mmol)의 용액에 Pd/C(32 mg, 0.30 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 감압 농축하여 6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온 1511 (200 mg, 80% 순도, 50% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C30H36F3N7O4 [M + H] +m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 616.28, 실측치 616
3-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온(64와 65 의 혼합물)의 제조
TFA (20 mL) 중 6-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온 1511 (200 mg, 0.32 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 그런 다음 반응을 물로 켄칭하고 1M NaOH 수용액을 사용하여 pH를 7~8로 조정하였다. 수성상을 C18 컬럼(Agela 40g, 이동상: ACN-H 2 O(0.1% FA), 구배: 50-95)으로 정제하여 3-메틸-1-(2-(3-옥소-3)-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온 (64 + 65의 혼합물) (40 mg, 97% 순도, 24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C22H28F3N7O3 [M + H] +m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 496.22, 실측치 496.
3-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-2,3,4,6-테트라히드로피리도[2,3-d]피리다진-5(1H)-온(64 및 65)의 키랄 분해
화합물 64+65를 SFC (칼럼: Daicel CHIRALPAK OJ-H 250mm × 20mm ID, 5μmm; 이동상: CO2 /MeOH [0.2%(NH3)] = 70/30)로 분리하고 감압 농축하여 첫 번째 분획을 64 (20.5 mg, 99% 순도, ee%: 100, 백색 고체)로서, 그리고 두 번째 분획을 65 (16.1 mg, 100% 순도, ee%: 99, 백색 고체)로서 수득하였다.
비록 두 개의 분획이 얻어졌지만 이 정보로부터 각 거울상 이성질체에 절대적인 입체화학을 할당하는 것은 불가능하였다.
화합물 64
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ:12.02 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 3.87-3.76 (m, 4 H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.61-3.44 (m, 8 H), 3.26-3.22 (m, 1 H), 2.94-2.86 (m, 1 H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.54-2.52 (m, 1 H), 1.90-1.79 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
C22H28F3N7O3 [M + H] +m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 496.22, 실측치 496.
화합물 65
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ: 12.02 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 3.87-3.76 (m, 4 H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.60-3.45 (m, 8 H), 3.27-3.21 (m, 1 H), 2.95-2.87 (m, 1 H), 2.57 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.54-2.51 (m, 1 H), 1.91-1.77 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
C22H28F3N7O3 [M + H] +m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 496.22, 실측치 496.
7. 5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)프탈라진-1(2H)-온(화합물 72 및 73)의 합성
5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)프탈라진-1(2H)-온(72와 73의 혼합물)의 제조
DCM (15 mL) 중 3-(2-(1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)프로폭시)프로판산 1601 (150 mg, 0.543 mmol)의 용액에 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 염산염(220 mg, 0.814 mmol), DIPEA(351 mg, 2.715 mmol), T3P(EtOAc 중 50%, 518 mg, 0.814 mmol)를 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 컬럼(아겔라 40g, 이동상: ACN-H2O(0.1% FA), 구배: 40-60)으로 정제하여 5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)프탈라진-1(2H)-온 (72와 73의 혼합물) (80 mg, 99% 순도, 30% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C23H25F3N6O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 491.20, 실측치 491.
5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시) 프로판-2-일)프탈라진-1(2H)-온의 키랄 분해(72 및 73)
화합물 72 + 73을 SFC (컬럼 : Daicel CHIRALPAK AS-H 250mm × 20mm ID, 5μmm; 이동상 : CO2/MeOH [0.1%(NH3)] = 70/30)로 분리하고 환원 하에서 농축하였다. 압력을 가해 첫 번째 분획을 72 (34.9 mg, 100% 순도, ee%: 100, 백색 고체)로서 얻고 두 번째 분획을 73 (37.2 mg, 99% 순도, ee%: 100, 백색 고체)으로서 얻었다.
화합물 72
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ: 12.64 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.87-7.82 (m, 1 H), 7.80-7.75 (m, 1 H), 3.84-3.61 (m, 9 H), 3.52-3.44 (m, 4 H), 2.56-2.53 (m, 2 H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
LC23H25F3N6O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 491.20, 실측치 491.
화합물 73
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ: 12.64 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 0.7 Hz, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.88-7.83 (m, 1 H), 7.80-7.75 (m, 1 H), 3.83-3.61 (m, 9 H), 3.51-3.43 (m, 4 H), 2.56-2.52 (m, 2 H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
C23H25F3N6O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 491.20, 실측치 491.
8. 3-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(화합물 74)의 합성
에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트(1702)의 제조
THF(100 mL) 중 NaH(오일 중 60%, 3.2g, 80.0 mmol)의 교반 용액에 에틸 2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 1701 (2g)을 여러 번에 나누어 0℃에서 첨가했다., 11.8 mmol)을 나누어서 사용한다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 에틸 2-브로모아세테이트(10.1g, 60.9 mmol)를 적가하고 반응물을 실온으로 데우고 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 EtOAc(50 mL x 4)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100: 0 내지 95:5로 용리)로 정제하여 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 1702 (2.63g, 순도 98%, 수율 72%)를 회백색 고체로서 얻었다.
C13H19NO4 [M + H] + m/z4에 대한 LCMS(ESI) 계산치. 254.13, 실측치 254.10.
에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-포르밀-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트(1703)의 제조
에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 1702 (2.63g, 10.38 mmol)를 교반 하에 THF(120 mL)에 용해시킨 후, AcOH(120 mL) 및 H2O(120 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 균일하게 교반하고 CAN(33.66g, 61.54mol)을 한번에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수(120 mL)에 붓고 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc(20 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 90:10로 용리)로 정제하여 표제 화합물 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-포르밀-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 1703 (1.20g, 98% 순도, 46% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
에틸 2-(3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트(1704)의 제조
AcOH (5 mL) 중 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-포르밀-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 1703 (1.20 g, 4.47 mmol)의 용액에 H2NNH2●H2O (80% wt, 0.46 g, 6.73 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 대부분의 용매는 감압 하에서 증발(55℃)하여 제거되었다. 생성된 용액을 EtOAc(20 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100: 0 내지 50:50으로 용리)로 정제하여 표제 화합물인 에틸 2-(3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1704 (603 mg, 97% 순도, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C11H13N3O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 236.10, 실측치 236.
에틸 2-(3-메틸-4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일) 아세테이트 (1705)의 제조
DMF(42 mL) 중 에틸 2-(3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1704 (603 mg, 2.58 mmol) 및 DIPEA(1664 mg, 12.8 mmol)의 용액에, SEMCl(2127 mg, 12.8 mmol)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 용액을 냉수에 부은 후 EtOAc(20 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 60:40으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(3-메틸-4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1705 (565 mg, 98% 순도, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C17H27N3O4Si [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 366.18, 실측치 366.15.
1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온의 제조(1706)
THF (5 mL) 중 LiAlH4 (55 mg, 1.449 mmol)의 현탁액에 에틸 2-(3-메틸-4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1705 (350 mg, 0.956 mmol)를 N2 분위기 하에 적가하고 온도는 0 ~ 5℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 물(0.1 mL) 및 13% aq. NaOH(0.2 mL)를 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 필터 케이크를 DCM으로 철저히 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100:0 내지 90:10으로 용리)로 정제하여 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 1706 (280 mg, 98% 순도, 75% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C15H25N3O3Si [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 324.17, 실측치 3 24.15.
(E)-3-메틸-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (1707)의 제조
DCM (9 mL) 중 1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-인-1-온(80 mg, 0.282 mmol), 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 1706 (90 mg, 0.279 mmol) 및 P(n-Bu) 3 (49 mg, 0.241 mmol)의 혼합물을 함유하는 둥근 바닥 플라스크를 25℃로 가열된 오일 배쓰에 넣고 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 용액을 냉수에 부은 후 DCM(100 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100:0 내지 90:10으로 용리)로 정제하여 (E)-3-메틸-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 1707 (172 mg, 98% 순도, 79% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C27H36F3N7O4Si [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치: 608.26, 실측치 608.25.
3-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(1708)의 제조
MeOH (20 mL) 중 화합물 (E)-3-메틸-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 1707(152 mg, 0.250 mmol) 및 Pd/C(31 mg)의 혼합물을 1 atm 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100:0 내지 98:2로 용리)로 정제하여 3-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d] 피리다진-4--온 1708 (120 mg, 순도 98%, 수율 78%)을 황색 고체로서 수득하였다.
C27H38F3N7O4Si [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 610.27, 실측치 610.30.
3-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(화합물 74)의 제조
3-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-5((2(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 1708 (120- mg, 0.197 mmol) 및 HCl-디옥산(4 M, 10 mL)의 혼합물을 함유하는 둥근 바닥 플라스크를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 C18 컬럼(Agela 40g, 이동상: ACN-H2O(0.1% FA), 구배: 30-70)으로 정제하여 3-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 74 (40 mg, 순도 99%, 수율 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 12.04 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 4.29 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.84-3.74 (m, 4 H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2 H),3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.56-3.46 (m, 4 H), 2.56-2.51 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H).
C21H24F3N7O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 480.19, 실측치 480.25.
9. 1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (화합물 131)의 합성
에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트(1802)의 제조
THF (100 mL) 중 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 1801 (10g, 0.065mol)의 용액에 에틸 2-브로모아세테이트(16.3g, 0.097mol), NaH(오일 중 60%, 3.9 g, 0.097 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 데우고 추가로 16시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 반응을 켄칭시키기 위해 물을 첨가하였다. 얻은 용액을 EtOAc(50 mL × 4)로 추출하였다. 한데 모은 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100: 0 내지 50:50으로 용리)로 정제하여 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 1802 (14 g, 90% 순도, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C12H17NO4 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 240.12, 실측치 240.
에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트(1803)의 제조
THF: CH3COOH: H2O (1:1:1, 150 mL) 중 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 1802 (10 g, 0.041 mol)의 교반 용액에 CAN(91.6 g, 0.167 mol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음조 냉각 용액에 조심스럽게 부은 후, EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO3 용액(500 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 99:1 내지 50:50으로 용리)로 정제하여 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트 1803 (6 g, 순도 90%, 수율 50%)을 황색 오일로서 수득하였다.
C12H15NO5 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 254.10, 실측치 254.
에틸 4-브로모-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트(1804)의 제조
MeCN(50 mL) 중 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트 1803 (3.0g, 0.011mol)의 용액에 실온에서 NBS(1.0g, 0.005 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc =100:0 내지 70:30으로 용리)로 정제하여 에틸 4-브로모-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트 1804 (1g, 순도 90%, 수율 22%)을 황색 오일로서 수득하였다.
C12H14BrNO5 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 332.01, 실측치 332, 334.
에틸 2-(3-브로모-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트(1805)의 제조
AcOH (20 mL) 중 에틸 4-브로모-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트 1804 (1.2 g, 0.003 mol)의 용액에 H2NNH2·H2O (80% wt, 0.54 g, 0.010 mol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 밝은 갈색 용액을 감압 하에 농축하여 대부분의 AcOH를 제거하였다. 잔류물을 DCM(50 mL)으로 희석한 다음, 0℃에서 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 PH를 8로 조정하였다. 이 염기화 용액을 DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고 감압 농축하여 에틸 2-(3-브로모-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1805 (1.1g, 90% 순도, 91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C10H10BrN3O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 299.99, 실측치 300, 302.
에틸 2-(3-브로모-4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트(1806)의 제조
DMF (30 mL) 중
에틸 2-(3-브로모-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1805 (2g, 0.006mol), DIPEA (2.6 g, 0.020 mol)의 용액에, SEMCl(2.2 g, 0.013 mol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 찬물에 부은 다음 EtOAc(50 mL × 4)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수 용액으로 3회 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 40:60으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(3-브로모-4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1806 (2g, 90% 순도, 62% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C16H24BrN3O4Si [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 430.07, 실측치 430, 432.
에틸 2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트(1807)의 제조
NMP (10 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1806 (300 mg, 0.69 mmol), CuI(131 mg, 0.69 mmol), HMPA(621 mg, 3.45 mmol)의 교반 용액에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(662 mg, 3.45 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 용액을 마이크로파에서 160℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 용액을 여과하고 여액을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 50:50으로 용리)로 직접 정제하여 에틸 2-(4-옥소-3-(트리플루오로 메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1807 (150 mg, 30% 순도, 12% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
C17H24F3N3O4Si [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 420.15, 실측치 420.
1-(2-히드록시에틸)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(1808)의 제조
MeOH (20 mL) 중 에틸 2-(4-옥소-3-(트리플루오로 메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)아세테이트 1807 (900 mg, 2.13 mmol)의 용액에 실온에서 LiCl (362 mg, 8.54 mmol), NaBH4 (323 mg, 8.54 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 100:0 내지 50:50으로 용리)으로 정제하여 1-(2-히드록시에틸)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 1808 (150 mg, 90% 순도, 16% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
C15H22F3N3O3Si [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 378.14, 실측치 378.15.
(E)-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)의 제조 옥시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (1809)의 제조
DCM(10 mL) 중 1-(2-히드록시에틸)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로 [2,3-d]피리다진-4-온 1808 (100 mg, 0.26 mmol), 1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-인-1-온(112 mg, 0.39 mmol)의 용액에, P(n-Bu)3 (5 mg, 0.026 mmol)을, 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 100:0 내지 0:100으로 용리)으로 정제하여 (E)-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로 메틸))피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 1809 (180 mg, 90% 순도, 92% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
C27H33F6N7O4Si [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 662.23, 실측치 662.25.
1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(1810)의 제조
MeOH/DCM (15 mL, 2 : 1) 중 (E)-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로 [2,3-d]피리다진-4-온 1809 (150 mg, 0.22 mmol) 및 Pd/C(30 mg)의 용액을 H2 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 규조토를 통해 여과하고 필터 케이크를 DCM(5 mL x 4)으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 1810 (140 mg, 90% 순도, 83% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
C27H35F6N7O4Si [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 664.24, 실측치 664.25.
1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(화합물 131)의 제조
HCl-디옥산 (4 M, 40 mL) 중 1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 1810 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3로 염기화하고 (pH 8) EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 C18 컬럼(아겔라 40g, 이동상: ACN-H2O(0.1% FA), 구배: 30-60)으로 정제하여 1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 131 (21.5 mg, 98% 순도, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ: 12.56 (s, 1 H), 8.73 (s, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 4.44 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.82-3.71 (m, 6 H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.55-3.45 (m, 4 H), 2.54-2.52 (m, 2 H).
C21H21F6N7O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 534.16, 실측치 534.
10. 1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (화합물 153)의 합성
4,5-디클로로-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온(1902)의 제조
DMF(100 mL) 중 4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온 1901 (8 g, 48.5 mmol)의 용액에 PMBCl(19 g, 121.3 mmol) 및 DIPEA(31.4 g, 242.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(400 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, PE/EtOAc = 100:0 내지 80:20으로 용리)로 정제하여 4,5-디클로로-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 1902 (8 g, 90% 순도, 52% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C12H10Cl2N2O2 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 285.02, 실측치 285.
4-클로로-5-(디메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2H)-온(1903)의 제조
EtOH(100 mL) 및 H2O (50 mL) 중 4,5-디클로로-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2 H)-온 1902 (8 g, 28.1 mmol)의 용액에 MeOH(2 M, 70.5 mL) 중 디메틸아민을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, PE/EtOAc = 100:0 내지 20:80으로 용리)로 정제하여 4-클로로-5-(디메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2H)-온 1903 (8g, 85% 순도, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C14H16ClN3O2 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 294.1, 실측치 294.
5-(디메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질)-4-비닐피리다진-3(2H)-온(1904)의 제조
ACN (100 mL) 중 4-클로로-5-(디메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2 H)-온 1903 (8 g, 27.2 mmol)의 용액에 트리부틸(비닐)스탠 (17.3 g, 54.4 mmol) 및 Pd(AMPHOS)Cl2 (1.93 g, 2.72 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, PE/EtOAc = 100:0 내지 10:90으로 용리)로 정제하여 5-(디메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질)-4-비닐피리다진-3(2H)-온 1904 (6g, 순도 90%, 수율 69%)을 백색 고체로서 얻었다.
C16H19N3O2 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 286.16, 실측치 286.
5-(디메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르브알데히드의 제조 (1905)
MeOH/H2O (2:1, 30 mL) 중 5-(디메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질)-4-비닐피리다진-3(2H)-온 1904 (3 g, 0.01 mol)의 용액에 K2OsO4·2H2O (0.39 g, 0.001 mol), NaIO4 (8.9 g, 0.04 mol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EtOAc = 100: 0 내지 50:50으로 용리)으로 정제하여 5-(디메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르브알데히드 1905 (1.8 g, 순도 90%, 수율 53%)를 황색 오일로서 얻었다.
C15H17N3O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 288.13, 실측치 288.10.
5-(디메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리다진-3(2H)-온(1906)의 제조
THF(20 mL) 중 5-(디메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르브알데히드 1905 (1.8 g, 0.006 mol), 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(0.9 g, 0.006 mol)의 용액에 THF (1 M, 0.6 mL) 중 TBAF를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 100:0 내지 30:70으로 용리)으로 정제하여 5-(디메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리다진-3(2H)-온 1906 (1.6g, 순도 90%, 수율 63%)을 황색 오일로서 수득하였다.
C16H18F3N3O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 358.13, 실측치 358.10.
5-(디메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질)-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피리다진-3(2H)-온(1907)의 제조
DCM (30 mL) 중 5-(디메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리다진-3(2H)-온 1906 (1.6 g, 0.004 mol)의 용액에 Dess-Martin 페리오디난(3.8 g, 0.009 mol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 100:0 내지 50:50으로 용리)으로 정제하여 5-(디메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질)-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피리다진-3(2H)-온 1907 (1.5g, 90% 순도, 84% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C16H16F3N3O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 356.11, 실측치 356.10.
5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온의 제조 (1908)
EtOH (30 mL) 중 5-(디메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질)-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피리다진-3(2H)-온 1907 (1.6g, 0.004mol)의 용액에 H2NNH2·H2O (80% wt, 1.0 g, 0.020 mol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 밝은 갈색 용액을 감압 하에 농축하여 대부분의 EtOH를 제거하여 조물질을 얻었다. 조 물질을 C18 컬럼(아겔라 40g, 이동상: ACN-H2O(0.1% FA), 구배: 30-60)으로 정제하여 5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 1908 (0.9g, 90% 순도, 55% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C14H11F3N4O2 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 325.08, 실측치 325.05.
에틸 2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트(1909)의 제조
5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 1908 (200 mg, 0.61 mmol), 에틸 2-브로모아세테이트(308 mg, 1.84 mmol)의 용액에 0℃에서 t-BuOK(206 mg, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 농축하고 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 100:0 내지 50:50으로 용리)으로 정제하여 에틸 2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트 1909 (200 mg, 90% 순도, 71% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C18H17F3N4O4 [M + H] + m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 411.12, 실측치 411.10.
1-(2-히드록시에틸)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (1910)의 제조
MeOH(20 mL) 중 에틸 2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트 1909 (200 mg, 0.48 mmol)의 용액에 실온에서 LiCl(82 mg, 1.94 mmol), NaBH4(73 mg, 1.94 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 100:0 내지 50:50으로 용리)으로 정제하여 1-(2-히드록시에틸)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 1910 (140 mg, 순도 90%, 수율 70%)을 황색 오일로서 수득하였다.
C16H15F3N4O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 369.11, 실측치 369.05.
(E)-5-(4-메톡시벤질)-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (1911)의 제조
DCM(10 mL) 중 1-(2-히드록시에틸)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 1910 (140 mg, 0.37 mmol), 1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-인-1-온(108 mg, 0.37 mmol)의 용액에 P(n-Bu)3 (15 mg, 0.075 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 100:0 내지 0:100으로 용리)으로 정제하여 (E)-5-(4-메톡시벤질)-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 1911 (200 mg, 90% 순도, 72% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C28H26F6N8O4 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 653.20, 실측치 653.
5-(4-메톡시벤질)-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(1912)의 제조
MeOH/DCM(15 mL, 2:1) 중 (E)-5-(4-메톡시벤질)-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 1911 (150 mg, 0.22 mmol) 및 Pd/C(30 mg)의 용액을 H2 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 규조토를 통해 여과하고 필터 케이크를 DCM(5 mL x 4)으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 5-(4-메톡시벤질)-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로 [3,4-d]피리다진-4-온 1912 (140 mg, 90% 순도, 83% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C28H28F6N8O4 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 655.21, 실측치 655.
1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(화합물 153)의 제조
TFA(10 mL) 중 5-(4-메톡시벤질)-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 1912 (140 mg, 0.21 mmol)의 용액에 TfOH(64 mg, 0.42 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석한 다음, 0℃에서 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 PH를 8로 조정하였다. 염기성 용액을 DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 C18 컬럼(아겔라 40g, 이동상: ACN-H2O(0.1% FA), 구배: 30-60)으로 정제하여 1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 153 (47 mg, 99% 순도, 40% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ: 12.85 (s, 1 H), 8.73 (s, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 4.70 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.82 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.79-3.73 (m, 4 H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.50-3.43 (m, 4 H), 2.49-2.46 (m, 2 H).
C20H20F6N8O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 535.16, 실측치 535.20.
11. 7-클로로-5-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)프탈라진-1(2H)-온(화합물 80)의 합성
5-알릴-7-클로로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온(2002)의 제조
ACN (10 mL) 중 5-브로모-7-클로로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온 2001 (400 mg, 1.02 mmol)의 용액에 알릴트리부틸스타난(339 mg, 1.02 mmol) 및 Pd(AMPHOS)Cl2 (73 mg, 0.10 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 80:20 내지 70:30으로 용리)로 정제하여 5-알릴-7-클로로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온 2002 (300 mg, 90% 순도, 75% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다.
C17H23ClN2O2Si [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 351.12, 실측치 351. 15
2-(7-클로로-1-옥소-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-디히드로프탈라진-5-일)아세트알데히드(2003)의 제조
MeOH/H2O (3:1, 40 mL) 중 5-알릴-7-클로로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온 2002 (1.0g, 2.8 mmol)의 용액에 :1, 40 mL)에 K2OsO4·2H2O (100 mg, 0. 28 mmol) 및 NaIO4 (2.4 g, 11.2 mmol)를 0℃에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압 하에 농축하여 조질의 2-(7-클로로-1-옥소-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-디히드로프탈라진-5-일)아세트알데히드 2003 (500 mg, 순도 80%, 수율 39%)을 황색 오일로서 수득하였다.
C16H21ClN2O3Si [M - 27] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 325.10, 실측치 325.
7-클로로-5-(2-히드록시에틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온(2004)의 제조
메탄올 중 2-(7-클로로-1-옥소-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-디히드로프탈라진-5-일)아세트알데히드 2003 (500 mg, 1.41 mmol)의 용액에 NaBH4 (160 mg, 4.24 mmol)을 실온에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 100: 0 내지 60:40으로 용리)으로 정제하여 7-클로로-5-(2-히드록시에틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸) 프탈라진-1(2H)-온 2004 (413 mg, 90% 순도, 74% 수율) 를 백색 고체로서 수득하였다.
C16H23ClN2O3Si [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 355.12, 실측치 355.
에틸 (E)-3-(2-(7-클로로-1-옥소-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)아크릴레이트(2005)의 제조
DCM(20 mL) 중 7-클로로-5-(2-히드록시에틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프탈라진-1(2H)-온 2004 (410 mg, 1.16 mmol) 및 에틸 프로피올레이트(114 mg, 1.16 mmol)의 용액에 P(n-Bu)3 (117 mg, 0.58 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100: 0 내지 60:40으로 용리)로 정제하여 에틸(E)-3-(2-(7-클로로-1-옥소-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2 디히드로프탈라진-5-일)에톡시)아크릴레이트 2005 (262 mg, 90% 순도, 45% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C21H29ClN2O5Si [M + Na] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 475.15, 실측치 475.
에틸 3-(2-(7-클로로-1-옥소-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)프로파노에이트 의 제조 (2006)
에틸 (E)-3-(2-(7-클로로-1-옥소-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2 디히드로프탈라진-5-일)에톡시)아크릴레이트 용액 2005 톨루엔(10 mL) 중 (240 mg, 0.53 mmol)을 실온에서 RhCl(PPh 3) 3 (25 mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H 2 분위기 하에 50oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100:0 내지 50:50으로 용리)로 정제하여 에틸 3-(2-(7-클로로-1-옥소-2-((2-(트리메틸실릴))에톡시)메틸)-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)프로파노에이트 2006 (250 mg, 90% 순도, 93% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
C21H31ClN2O5Si [M + Na] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 477.17, 실측치 477.
에틸 3-(2-(7-클로로-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)프로파노에이트의 제조 (2007)
HCl-디옥산(4 M, 20 mL) 중 에틸 3-(2-(7-클로로-1-옥소-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)프로파노에이트 용액 2006 (350 mg, 0.77 mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 조질의 에틸 3-(2-(7-클로로-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)프로파노에이트 2007 (152 mg, 90% 순도, 55% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
C15H17ClN2O4 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 325.09, 실측치 325.
3-(2-(7-클로로-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)프로판산(2008)의 제조
THF/H2O (15 mL, 1:1) 중 에틸 3-(2-(7-클로로-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)프로파노에이트 2007 (150 mg, 0.46 mmol)의 용액에 LiOH(58 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고 수성상을 1M HCl aq.로 pH = 4 ~ 5로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고 진공에서 건조하여 3-(2-(7-클로로-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)프로판산 2008 (58 mg, 순도 95%, 수율 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
C13H13ClN2O4 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 297.06, 실측치 297.
7-클로로-5-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)프탈라진-1(2H)-온(화합물 80)의 제조
DCM(5 mL) 중 3-(2-(7-클로로-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)프로판산 2008 (29 mg, 0.10 mmol), 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 염산염(25 mg, 0.11 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA(51 mg, 0.39 mmol), T3P(EtOAc 중 50 중량%, 124 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(20 mL)로 켄칭하고 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 농축하고 사전-HPLC(컬럼: Gemini 5um C18 150 x 21.2mm, 이동상: ACN-H2O(0.1% FA), 구배: 40-95)로 정제하여 7-클로로-5-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)프탈라진-1(2H)-온 80 (19.3 mg, 순도 99%, 수율 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 12.82 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 8.51 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.81-3.74 (m, 4 H), 3.73-3.63 (m, 4 H), 3.54-3.48 (m, 4 H), 3.25 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.56 (t, J = 6.4 Hz, 2 H).
C22H22ClF3N6O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 511.14, 실측치 511.
12. 5-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)프탈라진-1(2H)-온(화합물 98)의 합성
tert-부틸 4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(2102)의 제조
DMSO (10 mL) 중 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 2101 (500 mg, 2.739 mmol)의 교반 혼합물에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(513 mg, 2.739 mmol) 및 탄산칼륨(946 mg, 6.8475 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하였다. 반응물을 여과하고 여액을 포화 NaHCO3 용액(2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 85:15로 용리)로 정제하 tert-부틸 4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 2102 (600 mg, 90% 순도, 59% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ: 8.42 (s, 1 H), 7.82 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.63 (dd, J = 6.3, 4.3 Hz, 4 H), 3.49 - 3.36 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H).
1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진 (2103)의 제조
tert-부틸 4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 2102 (300 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 4M HCl/디옥산(10 mL)에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 1-(5-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)피페라진 2103 (210 mg, 90% 순도, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
C10H12F3N3 [M + H] + m/z에 대한 계산치 232.10, 실측치 232.
5-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)프탈라진-1(2H)-온(화합물 98)의 제조
CM(5 mL) 중 1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진 2103 (60 mg, 0.2233 mmol)교반된 용액에 3-[2-(1-옥소-2H-프탈라진-5-일)에톡시]프로판산 2104 (59 mg, 0.2233 mmol), T3P (107 mg, 0.3349 mmol) 및 DIPEA(87 mg, 0.6699 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 생성된 혼합물을 물로 희석하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 사전-HPLC(컬럼: Gemini 5um C18 150*21.2mm, 이동상: ACN-H2O (0.1% FA), 구배: 20-95)로 정제하여 5-(2-(3-옥소)-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)프탈라진-1(2H)-온 98 (51.8 mg, 95% 순도, 46% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ12.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.62 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 3.53 (s, 4H), 3.24 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
C23H24F3N5O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS: (ESI) 계산치 476.18, 실측치 476.
13. 7-클로로-5-(1-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)에틸)프탈라진-1(2H)-온 (화합물 174 및 175)의 제조
7-클로로-5-(1-에톡시비닐)-2-(4-메톡시벤질)프탈라진-1(2H)-온(2203)의 제조
실온에서 디옥산(15 mL) 중의 5-브로모-7-클로로-2-(4-메톡시벤질)프탈라진-1(2 H)-온 2201 (620 mg, 1.63 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난 2202 (141 mg, 1.63 mmol), CuI(31 mg, 0.16 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (189 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 부은 다음 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 70:30으로 용리)로 정제하여 7-클로로-5-(1-에톡시비닐)-2-(4-메톡시벤질)프탈라진-1(2H)-온 2203 (410 mg, 90% 순도, 61% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C20H19ClN2O3 [M+H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 371.11, 실측치 371.15
5-아세틸-7-클로로-2-(4-메톡시벤질)프탈라진-1(2H)-온(2204)의 제조
DCM(5 mL) 중 7-클로로-5-(1-에톡시비닐)-2-(4-메톡시벤질)프탈라진-1(2H)-온 2203 (400 mg, 1.08 mmol)의 용액에 HCl-디옥산(4 M, 5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 85:15 내지 70:30으로 용리)로 정제하여 5-아세틸-7-클로로-2-(4-메톡시 벤질)프탈라진-1(2H)-온 2204 (347 mg, 순도 90%, 수율 84%) 을무색 오일로서 수득하였다.
C18H15ClN2O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 343.08, 실측치 343.10
7-클로로-5-(1-히드록시에틸)-2-(4-메톡시벤질)프탈라진-1(2H)-온(2205)의 제조
MeOH(5 mL) 중 5-아세틸-7-클로로-2-(4-메톡시벤질)프탈라진-1(2H)-온 2204 (340 mg, 0.99 mmol) 용액에 NaBH4 (75 mg, 1.98 mmol))을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(30 mL)에 붓고 EtOAc(30 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 85:15 내지 30:70으로 용리)로 정제하여 7-클로로-5-(1-히드록시에틸)-2-(4-메톡시벤질)프탈라진-1(2H)-온 2205 (335 mg, 순도 90%, 수율 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
C18H17ClN2O3 [M+H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 345.09, 실측치 345.10
메틸 (E)-4-(1-(7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부트-2-에노에이트(2207)의 제조
n-헥산(15 mL) 중 클로로-5-(1-히드록시에틸)-2-(4-메톡시벤질)프탈라진-1(2H)-온 2205 (330 mg, 0.96 mmol)의 용액에 Ag2O(887 mg, 3.83 mmol)를 첨가한 다음 MgSO4 (459 mg, 3.83 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 용액에 Ag2O (887 mg, 3.83 mmol) 를 첨가하고 이어서 메틸(E)-4-브로모부트-2-에노에이트 2206 (857 mg, 4.79 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수에 부은 후 EtOAc(50 mL x 4)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/PE, 30% 내지 50%로 용리)로 정제하여 메틸(E)-4-(1-(7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부트-2-에노에이트 2207 (85 mg, 90% 순도, 18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
ClN2O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 443.13, 실측치 443.10
메틸 4-(1-(7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부타노에이트(2208)의 제조
톨루엔(5 mL) 중 메틸 (E)-4-(1-(7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부트-2-에노에이트 용액 2207 (95 mg, 0.21 mmol)의 용액에 실온에서 RhCl(PPh3)3 (10 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 70/30 내지 40/60으로 용리)로 정제하여 메틸 4-(1-(7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부타노에이트 2208 (70 mg, 90% 순도, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C23H25ClN2O5 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 445.15, 실측치 445.20
4-(1-(7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부탄산 (2209)의 제조
THF/H2O (3/1, 5 mL) 중 메틸 4-(1-(7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부타노에이트 2208 (70 mg, 0.16 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH(20 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에서 제거하고 수성상을 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH = 4 ~ 5로 산성화하였다. 침전물을 여과하여 수집하고 진공에서 건조하여 4-(1-(7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부탄산 2209 (55 mg, 90% 순도, 73% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C22H23ClN2O5 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 431.13, 실측치 431.20
7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-(1-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)에틸)프탈라진-1(2H)-온(2210)의 제조
DMF(10 mL) 중 4-(1-(7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부탄산 2209(50 mg, 0.12 mmol), 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 염산염 (47 mg, 0.17 mmol)의 용액에 DIPEA(60 mg, 0.46 mmol), HATU(87 mg, 0.23 mmol)을 실온에서 연속적으로 첨가 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(20 mL)로 켄칭하고 EtOAc(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(20 mL x 3)로 세척하였다. 한데 모은 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 90:10 내지 40:60으로 용리)로 정제하여 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-(1-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)에틸)프탈라진-1(2H)-온 2210 (70 mg, 90% 순도, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C31H32ClF3N6O4 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 645.21, 실측치 645.35
7-클로로-5-(1-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)에틸)프탈라진-1(2H)-온(174와 175의 혼합)의 제조
TFA(2 mL) 중 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-(1-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)에틸)프탈라진-1(2H)-온 2210 (70 mg, 0.09 mmol)의 용액에 0℃에서 TfOH(28 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 수성 NaHCO3 를 사용하여 pH = 8-9로 조정한 다음, 수성 층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 C18 컬럼(이동상: ACN-H 2 O(0.1% FA), 구배: 10%-95%)으로 정제하여 7--클로로-5-(1-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)에틸)프탈라진-1(2H)-온(174와 175의 혼합물)을 백색 고체로서 수득하였다.
7-클로로-5-(1-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)에틸)프탈라진-1(2H)-온(174 및 175)의 키랄 분해
화합물 174 및 175를 SFC(컬럼 : Daicel CHIRALPAK AS-H 250 mm × 20 mm ID, 5 μm; 이동상 : CO2/MeOH (0.1% NH3) = 60/40)로 분리하고 감압 하에 농축하여 첫 번째 분획을 174 (5.9 mg, 99% 순도, 100% ee, 백색 고체)로, 두 번째 분획을 175 (8.2 mg, 99% 순도, 98% ee, 백색 고체)로 산출하였다.
화합물 174
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ: 12.90 (s, 1 H), 8.73 (s, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.13 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.89-3.82 (m, 2 H),3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.58-3.50 (m, 4 H), 3.48-3.41 (m, 1 H), 3.30-3.26 (m, 1 H), 2.46-2.35 (m, 2 H), 1.83-1.73 (m, 2 H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
C23H24ClF3N6O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 525.16, 실측치 525.30
화합물 175
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ: 12.90 (s, 1 H), 8.73 (s, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.13 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.89-3.82 (m, 2 H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.58-3.50 (m, 4 H), 3.48-3.41 (m, 1 H), 3.30-3.26 (m, 1 H), 2.46-2.35 (m, 2 H), 1.83-1.73 (m, 2 H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
C23H24ClF3N6O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 525.16, 실측치 525.30
14. 1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (화합물 176 및 177)의 합성
에틸 2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로파노에이트(2303)의 제조
5-(4-메톡시 벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 1908 (1 g, 0.0031 mol)의 용액에 BuOK(1.04g, 0.0093 mmol) 및 에틸 2-브로모프로파노에이트 2302 (2.24g, 0.0124 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉수로 켄칭하고 EtOAc(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축하고 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 100: 0 내지 50:50으로 용리)으로 정제하여 에틸 2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 2303 (1g, 90% 순도, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C19H19F3N4O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 425.14, 실측치 425.15.
1-(1-히드록시프로판-2-일)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(2304)의 제조
EtOH(30 mL) 중 에틸 2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 2303 (1 g, 0.00235 mol)의 용액에 LiCl(0.394 g, 0.0094 mol) 및 NaBH4 (0.355 g, 0.0094 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 100: 0 내지 50:50으로 용리)으로 정제하여 1-(1-히드록시프로판-2-일)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 2304 (0.8 g, 순도 90%, 수율 56%)을 백색 고체로서 얻었다.
C17H17F3N4O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 383.13, 실측치 383.15.
(E)-5-(4-메톡시벤질)-1-(1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(2305)의 제조
DCM (15 mL) 중 1-(1-히드록시프로판-2-일)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 2304 (139 mg, 0.3626 mmol), 1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-인-1-온(101 mg, 0.356 mmol)의 용액에 P(n-Bu)3 (37 mg, 0.183 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 100:0 내지 0:100으로 용리)으로 정제하여 (E)-5-(4-메톡시벤질)-1-(1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 2305 (200 mg, 90% 순도, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C29H28F6N8O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 [M + H] + m/z 667.21, 실측치 667.25.
5-(4-메톡시벤질)-1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(2306)의 제조
MeOH(10 mL) 중 (E)-5-(4-메톡시벤질)-1-(1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 2305 (200 mg, 0.300 mmol)의 용액에 10% Pd/C(20 mg)를 첨가했다. 혼합물을 비우고 수소로 3회 다시 채운 다음 수소를 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축하여 조질의 5-(4-메톡시벤질)-1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 2306 (190 mg, 순도 90%, 수율 85%)을 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
C29H30F6N8O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 669.23,, 실측치 669.25.
1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(176과 177의 혼합물)의 제조
TFA(8 mL) 중 5-(4-메톡시벤질)-1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 2306 (190 mg, 0.284 mmol)의 용액에 실온에서 TfOH(0.3 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH = 8-9로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 C18 컬럼(이동상: ACN-H 2 O(0.1% FA), 구배: 10%-95%)으로 정제하여 1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(176과 177의 혼합물) (90 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(176 및 177)의 키랄 분해
화합물 176 및 177을 SFC(컬럼 : DAICEL AD-H 4.6mmI.D.*250m mL 5um; 이동상 CO2/MEOH(0.1% FA) = 65/35)로 분리하고 감압 농축하여 첫 번째 분획을 176 (31.6 mg, 95% 순도, 100% ee, 백색 고체)로서, 두 번째 분획은 177 (27.5 mg, 100% 순도, 100% ee, 백색 고체)로서 수득하였다.
화합물 176
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ:12.84 (s, 1 H), 8.73 (s, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 5.23-5.10 (m, 1 H), 3.78-3.72 (m, 5 H), 3.71-3.63 (m, 2 H), 3.52 (m, 1 H), 3.49-3.40 (m, 4 H), 2.47-2.40 (m, 2 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
C21H22F6N8O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 549.17, 실측치 549.25.
화합물 177
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 12.84(s, 1H), 8.73(s, 2H), 8.65(s, 1H), 8.49(s, 0.2H), 5.23-5.10(m, 1H), 3.78-3.72(m, 5H), 3.71-3.63(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.49-3.40(m, 4H), 2.47-2.40(m, 2H), 1.50(d, J = 6.8Hz, 3H).
C21H22F6N8O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 549.17, 실측치 549. 30.
15. 1-에틸-3-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온(화합물 203)의 합성
1-(tert-부틸)2-메틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(2402)의 제조
DMF(444 mL) 중 (tert-부톡시카르보닐)프롤린 2401 (74.0g, 0.34 mol)의 용액에 0℃에서 에 K2CO3(165g, 1.20mol) 및 MeI (97g, 0.68mol)를 첨가하였다 . 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc(300 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 농축하고 실리카겔 컬럼으로 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 2402 (65g, 90% 순도, 74% 수율)를 황색 오일로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ: 4.23-4.09 (m, 1 H), 3.68-3.60 (m, 3 H), 3.38-3.31 (m, 2 H), 2.27-2.11 (m, 1 H), 1.88-1.74 (m, 3 H), 1.42-1.28 (m, 9 H).
1-(tert-부틸)2-메틸 3-브로모-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트(2403)의 제조
CCl4 (8 L) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 2402(32.0 g, 0.139 mol)의 용액에 NBS (86.6 g, 0.486 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 90:10으로 용리)으로 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 3-브로모-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 2403 (22.8 g, 95% 순도, 51% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C11H14BrNO4 [M - 55] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 248.01, 실측치 248.0
1-(tert-부틸) 2-메틸 3-비닐-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트(2405)의 제조
1,4-디옥산/H2O = 5:1 (182 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 3-브로모-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 2403 (4.2g, 0.014mol)의 용액에 실온에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 2404 (5.31 g, 0.035 mol), K2CO3 (3.81 g, 0.028 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.01 g, 0.0014 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 90:10 내지 60:40으로 용리)으로 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 3-비닐-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 2405 (1.96 g, 순도 80%, 수율 45%)를 황색 고체로서 수득하였다.
C13H17NO4 [M - 55] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 196.12, 실측치 195.95.
1-(tert-부틸)2-메틸 3-포르밀-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트(2406)의 제조
MeOH/H2O = 3:1 (400 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 3-비닐-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 2405 (7.4g, 0.03 mol))의 용액에 0℃에서 K2OsO4·2H2O (1.08 g, 0.003 mol) 및 NaIO4 (25.08 g, 0.12 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 90:10 내지 0:100으로 용리)으로 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 3-포르밀-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 2406 (3.5g, 순도 95%, 수율 44%)을 황색 오일로서 수득하였다.
C12H15NO5 [M - 99] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 154.10, 실측치 154.15.
메틸 3-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트(2407)의 제조
DCM (100 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 3-포르밀-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 2406 (4.3 g, 0.017 mol)의 용액에 실온에서 ZnBr2(7.65g, 0.034 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 90:10 내지 60:40으로 용리)으로 정제하여 메틸 3-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 2407 (1.2g, 90% 순도, 24% 수율)을 황색 오일로 얻었다.
C7H7NO3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 154.04, 실측치 154.10.
메틸 4-브로모-3-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트(2408)의 제조
THF(12 mL) 중의 메틸 3-포르밀-1H-피롤-2-카복실레이트 2407 (320 mg, 2.1 mmol)의 용액에 NBS(409 mg, 2.3 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 종결시키기 위해 물을 첨가하였다. 얻은 용액을 EtOAc(50 mL ×3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100: 0 내지 85:15로 용리)로 정제하여 메틸 4-브로모-3-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 2408 (260 mg, 90% 순도, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C7H6BrNO3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 231.95, 실측치 232.00.
3-브로모-6-(4-메톡시벤질)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온(2410)의 제조
실온에서 AcOH(2 mL) 중의 메틸 4-브로모-3-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 2408 (310 mg, 1.34 mmol)의 용액에 (4-메톡시벤질)히드라진 염산염 2409 (504 mg, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 90:10 내지 60:40으로 용리)으로 정제하여 3-브로모-6-(4-메톡시벤질)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 ` (125 mg, 순도 90%, 수율 25%)을 황색 고체로서 수득하였다.
C14H12BrN3O2 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 334.01 실측치 334.10.
3-브로모-1-에틸-6-(4-메톡시벤질)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온(2411)의 제조
THF(10 mL) 중 3-브로모-6-(4-메톡시벤질)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 2410 (445 mg, 1.33 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (60%, 266 mg, 6.6 6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 N2 하에 교반하였다. 그런 다음 요오드에탄(2076 mg, 13.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 얼음물로 켄칭하고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 농축하고 실리카겔 컬럼으로 정제하여 3-브로모-1-에틸-6-(4-메톡시벤질)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 2411 (410 mg, 1.02 mmol, 76% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C16H16BrN3O2 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 362.04, 실측치 362.00.
3-알릴-1-에틸-6-(4-메톡시벤질)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온(2413)의 제조
ACN(15 mL) 중 3-브로모-1-에틸-6-(4-메톡시벤질)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 2411 (300 mg, 0.83 mmol)의 용액에 실온에서 알릴트리부틸스타난 2412 (822 mg, 2.48 mmol) 및 Pd(AMPHOS)Cl2 (117 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 N2 하에 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 차가운 포화 수성 NH4Cl에 붓고 5분 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수(10 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100: 0 내지 55:45로 용리)로 정제하여 3-알릴-1-에틸-6-(4-메톡시벤질)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 2413 (300 mg, 70% 순도, 78% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C19H21N3O2 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 324.16 실측치 324.20.
2-(1-에틸-6-(4-메톡시벤질)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-3-일)아세트알데히드(2414)의 제조
디옥산/H2O = 3:1 (10 mL) 중 3-알릴-1-에틸-6-(4-메톡시벤질)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 2413 (150 mg, 0.46 mmol)의 용액에 0℃에서 NaIO4 (397 mg, 1.85 mmol) 및 K2OsO4·2H2O (17 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에 농축하여 2-(1-에틸-6-(4-메톡시벤질)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로 [2,3-d]피리다진-3-일)아세트알데히드 2414 (100 mg, 순도 70%, 수율 45%)을 황색 오일로서 수득하였다.
C18H19N3O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 326.14 실측치 326.15.
1-에틸-3-(2-히드록시에틸)-6-(4-메톡시벤질)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온(2415)의 제조
MeOH (5 mL) 중 2-(1-에틸-6-(4-메톡시벤질)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로 [2,3-d]피리다진-3-일)아세트알데히드 2414 (100 mg) 용액, 0.30 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (46 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100: 0 내지 70:30으로 용리)로 정제하여 1-에틸-3-(2-히드록시에틸)-6-(4-메톡시벤질)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 2415 (70 mg, 40% 순도, 27% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C18H21N3O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 328.16 실측치 328.15.
(E)-1-에틸-6-(4-메톡시벤질)-3-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온(2416)의 제조
DCM(5 mL) 중 1-에틸-3-(2-히드록시에틸)-6-(4-메톡시벤질)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 2415(70 mg, 0.21 mmol)의 용액에 1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-인-1-온(79 mg, 0.28 mmol) 및 P(n-Bu)3 (22 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100:0 내지 95:5로 용리)로 정제하여 (E)-1-에틸-6-(4-메톡시벤질)-3-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 2416 (70 mg, 50% 순도, 26% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C30H32F3N7O4 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 612.25 실측치 612.20.
1-에틸-6-(4-메톡시벤질)-3-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온(2417)의 제조
MeOH (10 mL) 중 (E)-1-에틸-6-(4-메톡시벤질)-3-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 2416 (70 mg, 0.057 mmol)의 용액에 실온에서 Pd/C(24 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 MeOH(10 mL × 3)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100:0 내지 95:5로 용리)로 정제하여 1-에틸-6-(4-메톡시벤질)-3-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 2417 (30 mg, 순도 70%, 수율 29%)을 황색 오일로서 수득하였다.
C30H34F3N7O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 614.26 실측치 614.20.
1-에틸-3-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온(203)의 제조
TFA(3 mL) 중 1-에틸-6-(4-메톡시벤질)-3-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 2417 (30 mg, 0.04 mmol)의 용액에 실온에서 TfOH(30 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 0℃에서 Na2CO3 수용액으로 PH 7~8로 조정하였다. 수상을 농축하고 Biotage Isolera One(C18 컬럼, 0.1% 포름산을 함유하는 20% 내지 50% MeCN/H2O로 용리) 및 사전-TLC(DCM/ M eOH = 25:1)로제하여 1-에틸-3-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 203 (2.8 mg, 93% 순도, 13% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ: 12.24 (s, 1 H), 8.73 (s, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.80 (d, J = 14.0 Hz, 4 H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.58-3.52 (m, 4 H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
C22H26F3N7O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI)계산치 494.20, 실측치 494.25.
16. 1-(2-(3-(4-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (화합물 215)의 합성
tert-부틸 4-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(2503)의 제조
Tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 2502 (5.54 g, 0.030 mol)을 자일렌(50 mL) 중 5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3 H)-티온 2501 (2.5 g, 0.015 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(EtOAc/PE, 0 내지 37%로 용리)로 정제하여 tert-부틸 4-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 2503 (4.42g, 90% 순도, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C16H20FN3O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 322.16, 실측치 322.20.
5-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤조 [d]옥사졸 염산염(2504)의 제조
tert-부틸 4-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 2503 (4.42g, 0.013)이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 HCl-디옥산(4mol/L, 50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM(30 mL)으로 분쇄하였다. 침전물을 수집하고 진공에서 건조 하여 5-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤조 [d]옥사졸 염산염 2504 (3.41g, 90% 순도, 86% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
C11H12FN3O [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 222.10, 실측치 222.20.
1-(2-(3-(4-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(2506)의 제조
DIPEA(147 mg, 1.135 mmol), 5-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤조[d]옥사졸 염산염 2504 (70 mg, 0.272 mmol) 및 T3P(289 mg, 0.454 mmol, EtOAc 중 50%)을 DCM(10 mL) 중 3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)프로판산 2505 (100 mg, 0.227 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물(20 mL)로 세척하고, DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 크로마토그래피(EtOAc/PE, 0 내지 100%로 용리)로 정제하여 1-(2-(3-(4-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로 [3,4-d]피리다진-4-온 2506 (150 mg, 순도 90%, 수율 92%)를 무색 오일로서 수득하였다.
C30H29F4N7O5 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 644.2, 실측치 644.15.
1-(2-(3-(4-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(화합물 215)의 제조
TfOH(0.2 mL)를 TFA (5 mL) 중 1-(2-(3-(4-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로 [3,4-d]피리다진-4-온 2506 (140 mg, 0.217 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물의 pH를 0℃ 하에서 포화 NaHCO3 용액을 점진적으로 첨가함으로써 약 8.0으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Biotage Isolera One(C18 컬럼, 0.1% 포름산을 함유하는 30% 내지 40% MeCN/H2O로 용리)에서 정제하여 1-(2-(3-(4-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 215 (54.7 mg, 99% 순도, 47% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ: 12.87 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.46 (s, 0.2 H), 7.44-7.39 (m, 1 H), 7.15 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.87-6.81 (m, 1 H), 4.70 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.82 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.58-3.54 (m, 2 H), 3.54-3.48 (m, 6 H), 2.49-2.47 (m, 2 H).
C22H21F4N7O4 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 524.17, 실측치 524.25.
17. 5-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)에틸)프탈라진-1(2H)-온 (화합물 221 및 222)의 합성
2-(4-메톡시벤질)-5-비닐프탈라진-1(2H)-온(2602)의 제조
트리부틸(비닐)스타난 (2.73 g, 0.0086 mol) 및 Pd(AMPHOS)Cl2 (0.15 g, 0.0002 mol)를 MeCN(50 mL) 중 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)프탈라진-1(2H)-온 2601 (1.50 g, 0.0043 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 플래쉬 실리카 크로마토그래피(EtOAc/PE, 0 내지 15%로 용리)로 정제하여 2-(4-메톡시벤질)-5-비닐프탈라진-1(2H)-온 2602 (1.01g, 순도 74%, 수율 60%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
C18H16N2O2 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 293.13, 실측치 293.16
2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-카르브알데히드(2603)의 제조
MeOH/H2O (3/1, 120 mL) 중 2-(4-메톡시벤질)-5-비닐프탈라진-1(2H)-온 2602 (1.0 g, 0.0034 mol) 용액에 K2OsO4·2H2O (0.13 g, 0.0003 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물에 NaIO4 (2.91 g, 0.0136 mol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 EtOAc(30 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 크로마토그래피(EtOAc/PE, 0 내지 56%로 용리)로 정제하여 2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-카르브알데히드 2603 (0.43g, 90% 순도, 38% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
C17H14N2O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 295.11, 실측치 295.13
2-(4-메톡시벤질)-5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)프탈라진-1(2H)-온(2604)의 제조
TBAF(0.1 mL, 0.139 mmol, THF 중 1mol/L) 및 TMSCF3 (297 mg, 2.090 mmol)을 THF(20 mL) 중 2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-카르브알데히드 2603 (410 mg, 1.393 mmol)의 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0℃에서 HCl(1 mol/L)로 산성화하고, EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(Et OAc/PE, 0 내지 19%로 용리)로 정제하여 2-(4-메톡시벤질)-5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)프탈라진-1(2H)-온 2604 (300 mg, 90% 순도, 53% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
C18H15F3N2O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 365.11, 실측치 365.00
메틸 (E)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부트-2-에노에이트 (2606)의 제조
Ag2O (951 mg, 4.106 mmol) 및 MgSO4 (493 mg, 4.106 mmol)를 헥산(40 mL) 중 2-(4-메톡시벤질)-5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)프탈라진-1(2H)-온 2604 (300 mg, 0.821 mmol)의 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 후, 메틸 (E)-4-브로모부트-2-에노에이트 2605 (294 mg, 1.642 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하여 Ag2O를 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(EtOAc/PE, 0 내지 35%로 용리)로 정제하여 메틸 (E)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부트-2-에노에이트 2606 (270 mg, 순도 70%, 수율 50%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
C23H21F3N2O5 [M + Na]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 485.11, 실측치 485.22
메틸 4-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부타노에이트(2607)의 제조
MeOH (20 mL) 중 메틸 (E)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부트-2-에노에이트 2606 (260 mg, 0.561 mmol)의 용액에 실온에서 Pd/C(10%, 50 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 H2로 6회 탈기하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 메틸 4-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부타노에이트 2607(240 mg, 59% 순도, 54% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C23H23F3N2O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 465.16, 실측치 465.19
4-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부탄산(2608)의 제조
THF/H2O (3/1, 16 mL) 중메틸 4-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부타노에이트 2607 (230 mg, 0.494 mmol)의 용액에 LiOH (35 mg, 1.483 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 THF를 제거하고, HCl 용액(1 mol/L)으로 산성화하고 DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 4-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부탄산 2608 (240 mg, 순도 60%, 수율 64%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
C22H21F3N2O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 451.15, 실측치 451.15
2-(4-메톡시벤질)-5-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)에틸)프탈라진-1(2H)-온(2609)의 제조
DIPEA(329 mg, 2.547 mmol), 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 염산염(164 mg, 0.611 mmol) 및 T3P(648 mg, 1.019 mmol, EtOAc 중 50%)를 DCM (10 mL) 중 4-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-1,2-디히드로프탈라진-5-일)에톡시)부탄산 2608(230 mg, 0.509 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물(20 mL)로 희석하고, DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 2-(4-메톡시벤질)-5-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)에틸)프탈라진-1(2H)-온 2609 (300 mg, 70% 순도, 62% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
C31H30F6N6O4 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 665.23, 실측치 665.15
5-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)에틸)프탈라진-1(2H)-온(화합물 221 및 222)의 제조
TfOH(0.2 mL)를 TFA(10 mL) 중 2-(4-메톡시벤질)-5-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)에틸)프탈라진-1(2H)-온 2609 (300 mg, 0.451 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액을 점진적으로 첨가하여 pH = 8로 조정한 후 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 컬럼(아겔라 40g, 이동상: MeCN-H2O(0.1% FA), 구배: 40%-50%)으로 정제하여 5-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)에틸)프탈라진-1(2H)-온 221 및 222(93 mg, 99%, 37% 수율) 백색 고체로서 수득하였다.
5-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)에틸)프탈라진-1(2H)-온(화합물 221 및 222)의 키랄 분해
화합물 221 및 222를 SFC (컬럼 : Daicel CHIRALPAK IC 250mm × 20mm ID, 5μm; 이동상 : CO2/MeOH(0.1% NH3) = 65/35)로 분리하고 감압 하에서 농축하여 첫 번째 분획을 221 (24.7 mg, 99% 순도, 100% ee, 백색 고체)로서, 두 번째 분획은 222 (32.7 mg, 99% 순도, 100% ee, 백색 고체)로서 수득하였다.
화합물 221
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ: 12.85 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.74 (s, 2 H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.95 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.04-5.95 (m, 1 H), 3.86-3.81 (m, 2 H), 3.80-3.74 (m, 2 H), 3.72-3.65 (m, 1 H), 3.58-3.48 (m, 5 H), 2.46-2.35 (m, 2 H), 1.88-1.79 (m, 2 H).
C23H22F6N6O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 545.17, 실측치 545.15
화합물 222
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 12.85(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.74(s, 2H), 8.35(d, J = 8.0Hz, 1 H), 8.10(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.95(t, J = 7.8Hz, 1H), 6.05-5.97(m, 1H), 3.86-3.80(m, 2H), 3.80-3.75(m, 2H), 3.72-3.65(m, 1H), 3.59-3.48(m, 5H), 2.46-2.35(m, 2H), 1.89-1.79(m, 2H).
C23H22F6N6O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 545.17, 실측치 545.10
18. 1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로 메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (화합물 223 및 224)의 합성
에틸 1-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트(2703)의 제조
THF (400 mL) 중 NaH(60 중량%, 5.95g, 148.8 mmol)의 교반 용액에 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 2701(4.06g, 26.5 mmol)을 나누어 첨가했다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 에틸 2-브로모프로파노에이트 2702 (24.4g, 134.8 mmol)를 적가하고 반응물을 실온으로 데우고 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 EtOAc(200 mL x 4)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 95:5로 용리)로 정제하여 에틸 1-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실산레이트 2703 (7.38g, 순도 98%, 수율 72%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
C13H19NO4 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 254.13, 실측치 254.10.
에틸 1-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트(2704)의 제조
에틸 1-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 2703 (7.38g, 28.88 mmol)을 THF(885 mL)에 교반하면서 용해시킨 후, AcOH(148 mL) 및 H2O(148 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 균질하게 교반한 후 CAN (94.4 g, 172.5 mmol)을 한번에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수(2000 mL)에 붓고 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc(500 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 90:10으로 용리)로 정제하여 표제 화합물 에틸 1-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트 2704 (9.09g, 순도 90%, 수율 86%)를 백색 고체로서 수득하였다.
C13H17NO5 [M + H] + m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 268.11, 실측치 268.15.
에틸4-브로모-1-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트(2705)의 제조
ACN (500 mL) 중 에틸 1-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트 2704(9.09g, 33.9 mmol)의 용액에 NBS (5.8g, 32.5 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 70:30으로 용리)로 정제하여 에틸 4-브로모-1-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-2-포르밀-1-1H-피롤-3-카르복실레이트 2705 (3.23g, 90% 순도, 26% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.01(s, 1H), 7.74(s, 1H), 5.63(q, J = 7.2Hz, 1H), 4.33(q, J = 7.2Hz, 2H), 4.15-4.10(m, 2H), 1.67(d, J = 7.6Hz, 3H), 1.32(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.17(t, J = 7.0 Hz, 3H)
에틸2-(3-브로모-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트(2706)의 제조
AcOH (50 mL) 중 에틸 4-브로모-1-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-2-포르밀-1-1H-피롤-3-카르복실레이트 2705 (3.23g, 9.37 mmol)의 용액에 H2 NNH2·H2O(80 중량%, 630 mg, 15.75 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발(55℃)하여 제거하였다. 잔류물을 DCM(50 mL)으로 희석한 다음, 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 를 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 염기성 용액을 DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시킨 후 감압 하에 농축하여 에틸 2-(3-브로모-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 2706 (2.06g, 95% 순도, 67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C11H12BrN3O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치. 314.01, 실측치 314.05
에틸 2-(3-브로모-4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일) 프로파노에이트(2707)의 제조
DMF(100 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 2706 (2.06g, 6.6 mmol) 및 DIPEA(4.3g, 33.3 mmol)의 용액에, SEMCl(5.40g, 32.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 반응액을 냉각시킨 후 찬물에 부은 후 EtOAc(200 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 70:30 내지 40:60으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(3-브로모-4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 2707 (3g, 90% 순도, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C17H26BrN3O4Si [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 444.09, 실측치 444.05.
에틸 2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트(2709)의 제조
NMP(30 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일 용액)프로파노에이트 2707 (2.24g, 5.0 mmol) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트 2708 (4.86g, 25.2 mmol), CuI(1.92g, 10.1 mmol) 및 HMPA(4.51g, 25.2 mmol)의 용액을 실온에서 제조하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 마이크로파 반응기에서 170℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 용액을 냉수에 부은 후 EtOAc(200 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/PE = 0%-30%로 용리)로 정제하여 에틸 2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 2709 (0.665g, 65% 순도, 33% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C18H26F3N3O4Si [M + H] +에 대한 LCMS(ESI) 계산치 434.16, 실측치 434.10.
1-(1-히드록시프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d] 피리다진-4-온(2710)의 제조
MeOH(20 mL) 중 에틸 2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 2709 (665 mg, 1.53 mmol) 및 LiCl(265 mg, 6.25 mmol)의 현탁액에 NaBH4 (243 mg, 6.42 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭한 후 EtOAc로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100:0 내지 90:10으로 용리)로 정제하여 1-(1-히드록시프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 2710 (365 mg, 65% 순도, 73% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C16H24F3N3O3Si [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 392.15, 실측치 392.17.
(E)-1-(1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (2711)의 제조
DCM (20 mL) 중 1-(1-히드록시프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 2710 (130 mg, 0.332 mmol), 1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-인-1-온(124 mg, 0.437 mmol) 및 P(n-Bu)3 (68 mg, 0.337 mmol)의 혼합물을 함유하는 둥근 바닥 플라스크를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH = 90:10으로 용리)로 정제하여 (E)-1-(1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2)-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 2711 (156 mg, 순도 70%, 수율 69%)을 황색 고체로서 수득하였다.
C28H35F6N7O4Si [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 676.24, 실측치 676.20.
1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(2712)의 제조
MeOH (20 mL) 중 화합물 (E)-1-(1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4 MeOH(20 mL) 중-온 2711 (156 mg, 0.231 mmol) 및 Pd(OH)2 (150 mg)의 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH = 98:2로 용리)로 정제하여 1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 2712 (83 mg, 순도 80%, 수율 70%)를 백색 고체로서 수득하였다.
C28H37F6N7O4Si [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 678.26, 실측치 678.30.
1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (223 및 224)의 제조
,4-디옥산(4 M, 15 mL) 중 1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 2712 (83 mg, 0.123 mmol), HCl의 혼합물을 함유하는 둥근 바닥 플라스크를 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 혼합물을 포화 aq. NaHCO3를 사용하여 pH 8-9로 조정한 다음, EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 C18 컬럼(아겔라 40g, 이동상: ACN-H 2 O(0.1% FA), 구배: 10%-95%)으로 정제하여 1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 223 및 224 (54 mg, 88% 순도, 77% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
C22H23F6N7O3[M + H] + m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 548.18, 실측치 548.27.
1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (223 및 224)의 키랄 분해
화합물 223 및 224를 SFC(컬럼 : DAICEL AD-H 4.6 mm ID x 250 m mL 5 um; 이동상 : CO2/MeOH (0.1% NH3) = 70/30)로 분리하고 감압 농축하여 첫 번째 분획은 223 (14.0 mg, 99% 순도, 100% ee, 회백색 고체)로서, 두 번째 분획은 224 (15.2 mg, 99% 순도, 93% ee, 백색 고체)로서 수득하였다.
화합물 223
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ: 12.55 (s, 1 H), 8.73 (s, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 4.99-4.88 (m, 1 H), 3.82-3.70 (m, 6 H), 3.70-3.54 (m, 2 H), 3.52-3.42 (m, 4 H), 2.49-2.45 (m, 2 H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
C22H23F6N7O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 548.18, 실측치 548.15.
화합물 224
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ: 12.55 (s, 1 H), 8.73 (s, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 5.00-4.87 (m, 1 H), 3.81- 3.70 (m, 6 H), 3.70-3.54 (m, 2 H), 3.52-3.42 (m, 4 H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3 H).
C22H23F6N7O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 548.18, 실측치 548.15.
19. 3-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온 (화합물 235)의 합성
에틸 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(2802)의 제조
에틸 2-클로로-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 2801 (2180 mg, 10 mmol)을 포름아미드(4492 mg, 100 mmol) 및 물(0.4 mL)과 합쳤다. 반응물을 130℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음물 8 mL를 첨가하였다. 생성된 고체를 수집하고 물로 세척한 다음 진공 건조하여 에틸 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 2802 (440 mg, 90% 순도, 19% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
C7H7F3N2O2 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 209.05, 실측치 209.10
에틸 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(2803)의 제조
CH3CN (15 mL) 중 에틸 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 2802(1500 mg, 7.2 mmol)의 용액에 NBS(1530 mg, 8.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 종결시키기 위해 물을 첨가하였다. 얻은 용액을 EtOAc(40 mL × 4)로 추출하였다. 한데 모은 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100: 0 내지 95:5로 용리)로 정제하여 에틸 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 2803 (1560 mg, 90% 순도, 67% 수율) 백색 고체로서 수득하였다.
C7H6BrF3N2O2 [M + H]+ m/zz에 대한 LCMS(ESI) 계산치 286.95, 실측치 287.00
에틸 2-브로모-1-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(2804)의 제조
DMF(5 mL) 중 NaH(60%, 600 mg, 15 mmol) 용액에 DMF (20 mL) 중 에틸 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 2803 (1440 mg, 5 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴(600 mg, 5 mmol)의 용액을 0℃, N2 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가온하고 추가로 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 차가운 포화 수성 NH4Cl에 부었다. 생성된 용액을 EtOAc(40 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100: 0 내지 90:10으로 용리)로 정제하여 에틸 2-브로모-1-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 2804 (1250 mg, 90% 순도, 68.8 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
C9H7BrF3N3O2 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 325.97, 실측치 326.05
3-브로모-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온(2805)의 제조
THF (40 mL) 중 에틸 2-브로모-3-(시아노메틸)-5-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-카르복실레이트 2804 (1280 mg, 4 mmol)의 용액에 BH3-THF(1 M, 20 mL, 20 mmol)을, 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 가온하고 추가로 5시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 생성된 반응 용액에 MeOH(15 mL)를 적가하여 실온에서 BH3-THF를 켄칭한 다음(주의: 가스 방출) 감압 하에 농축하여 에틸 1-(2-아미노에틸)-2-브로모-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(600 mg, 85% 순도, 40% 수율)를 백색 오일로서 수득하였다.
C9H11BrF3N3O2 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 330.0, 실측치 330.05
에틸 1-(2-아미노에틸)-2-브로모-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(1200 mg, 3.6 mmol)를 NH3-MeOH (7 M, 7 mL)로 희석하고 밤새 RT에서 계속 교반하였다. LCMS로 생성물의 형성을 모니터링하고, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 3-브로모-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온 2805 (700 mg, 순도 75%, 수율 51%)를 백색 고체로서 수득하였다.
C7H5BrF3N3O [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 283.96, 실측치 284.00
3-브로모-7-(4-메톡시벤질)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온(2806)의 제조
DMF (12 mL) 중 t-BuOK (664 mg, 6 mmol)의 용액에 DMF (8 mL) 중 3-브로모-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온 2805 (560 mg, 2 mmol) 및 PMBCl (926 mg, 6 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 실온에서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온으로 데우고 추가로 1.5시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 차가운 포화 수성 NH4Cl에 붓고 5분 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수(50 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100: 0 내지 55:45로 용리)로 정제하여 3-브로모-7-(4-메톡시벤질)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온 2806 (600 mg, 90% 순도, 67% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C15H13BrF3N3O2 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 404.01, 실측치 404.10
(E)-3-(2-에톡시비닐)-7-(4-메톡시벤질)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로 이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온 (2807)의 제조
디옥산//H2O (30 mL, 3 : 1) 중 3-브로모-7-(4-메톡시벤질)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온 2806(480 mg, 1.2 mmol), (E)-2-(2-에톡시비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(471 mg, 2.4 mmol), K3PO4 (278 mg, 1.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (87 mg, 0.12 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 첨가한 후 EtOAc(60 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100: 0 내지 50:50으로 용리)로 정제하여 (E)-3-(2-에톡시비닐)-7-(4-메톡시벤질)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온 2807 (480 mg, 70% 순도, 74% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
C19H20F3N3O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 396.15, 실측치 396.0
2-(7-(4-메톡시벤질)-8-옥소-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)아세트알데히드(2808)의 제조
THF (30 mL) 중 E)-3-(2-에톡시비닐)-7-(4-메톡시벤질)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온 2807 (390 mg, 1 mmol)의 용액에 2M 수성 HCl(15 mL)에 한번에 첨가하였다. 이어서, 용액을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 로 염기성화(pH 8)시킨 후 EtOAc(30 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 감압 농축시켰다. 조질의 2-(7-(4-메톡시벤질)-8-옥소-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)아세트알데히드 2808 (200 mg 조물질, 80% 순도, 44.3% 수율)을 갈색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
C17H16F3N3O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 368.11, 실측치 368.20
3-(2-히드록시에틸)-7-(4-메톡시벤질)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로 이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온(2809)의 제조
MeOH (10 mL)중 2-(7-(4-메톡시벤질)-8-옥소-1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)아세트알데히드 2808 (900 mg, 2.5 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (140 mg, 3.6 mmol)를 나누어 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 NH4Cl 수용액(15 mL)을 첨가한 후 5분간 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc(50 mL × 4)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50:50 내지 0:100으로 용리)로 정제하여 3-(2-히드록시에틸)-7-(4-메톡시벤질)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온 2809 (620 mg, 90% 순도, 62% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
C17H18F3N3O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 370.13, 실측치 370.15
(E)-7-(4-메톡시벤질)-3-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-의 제조 1-엔-1-일)옥시)에틸)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온(2810)
DCM (20 mL) 중 3-(2-히드록시에틸)-7-(4-메톡시벤질)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온 2809 (200 mg, 0.56 mmol) 및 1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-인-1-온 (168 mg, 0.60 mmol)의 용액에 P(n-Bu)3 (56 mg, 0.28 mmol)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 증발시켜 진한 갈색 고체 조물질을 얻었고 이를 플래시 실리카 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50:50 내지 0:100으로 용리)로 정제하여 (E)-7-(4-메톡시벤질)-3-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온 2810 (228 mg, 90% 순도, 58% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C29H29F6N7O4 [M + Na]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 676.21, 실측치 676.75
2-(4-메톡시벤질)-6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온(2811)의 제조
MeOH(10 mL) 중 (E)-7-(4-메톡시벤질)-3-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온 2810 (280 mg, 0.43 mmol) 및 Pd/C(46 mg)의 용액을 H2 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 규조토를 통해 여과하고 필터 케이크를 MeOH(10 mL x 4)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 2-(4-메톡시벤질)-6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 2811 (99 mg, 90% 순도, 32% 수율)을 무색 오일로서 얻고, 이를 추가 정제 업이 다음 공정에서 직접 사용하였다.
C29H31F6N7O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 656.23, 실측치 656.30
3-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온(화합물 235)의 제조
TFA(10 mL) 중 2-(4-메톡시벤질)-6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 2811 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 실온에서 TfOH(228 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하여 대부분의 TFA를 제거하였다. 잔류물을 DCM(20 mL)으로 희석한 다음, 0℃에서 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 염기화된 용액을 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100:0 내지 90:10으로 용리) 및 C18 컬럼(Agela 40g, 이동상: ACN-H 2 O(0.1% FA), 구배: 30-60)로 정제하여, 3-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-8(5H)-온(화합물 235, 14.6 mg, 100% 순도, 17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 8.73 (s, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 4.16 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.87-3.75 (m, 4 H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.56-3.48 (m, 6 H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2 H).
C21H23F6N7O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 536.18, 실측치 536.30
20. 3-(디플루오로메틸)-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (화합물 236)의 합성
5-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(2902)의 제조
EtOH (50 mL) 중 5-(디메틸아미노)-2-(2-메톡시-5-메틸페닐)-3-옥소 피리다진-4-카르브알데히드 1905 (2.6 g, 0.009 mol)의 용액에 H2NNH2 ·H2O(80% wt, 2.0 g, 0.050 mol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 20:80 내지 0:100으로 용리)로 정제하여 5-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 2902 (1.5g, 순도 90%, 수율 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.
C13H12N4O2 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 257.10, 실측치 257.13.
3-브로모-5-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(2903)의 제조
EtOH/H2O(1: 1, 20 mL) 중 5-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 2902 (1.13 g, 4.4 mmol)의 용액에 NaOAc(2.53 g, 30.8 mmol) 및 Br2 (2.81 g, 17.6 mmol)을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 aq. Na2S2O3로 추출하고 EtOAc(50 mL×2)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 85:15 내지 70:30으로 용리)로 정제하여 3-브로모-5-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로-4H-피라졸로 [3,4-d]피리다진-4-온 2903 (1.08g, 90% 순도, 66% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C13H11BrN4O2 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 335.01, 실측치 335.10.
에틸 2-(3-브로모-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트(2905)의 제조
DMF(20 mL) 중 3-브로모-5-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온의 용액 2903 (1.0 g, 3.0 mmol)의 용액에 t-BuOK (1.01g, 9.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 에틸 2-브로모아세테이트 2904 (1.5g, 9.0 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물로 켄칭하고 EtOAc(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 85:15 내지 50:50으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(3-브로모-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트 2905 (1.3g, 90% 순도, 97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C17H17BrN4O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 421.04, 실측치 421.15.
에틸 2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-비닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트(2907)의 제조
ACN (30 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트 2905 (1.35 g, 3.2 mmol)의 용액에 트리부틸(비닐)스타난 2906 (1.52 g, 4.8 mmol) 및 Pd(AMPHOS)Cl2 (230 mg, 0.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 40:60으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-비닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트 2907 (1.0g, 90% 순도, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C19H20N4O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 369.15 실측치 369.20.
에틸 2-(3-포르밀-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트(2908)의 제조
디옥산/H2O (3:1, 20 mL) 중 에틸 2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-비닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트 2907 (770 mg, 2.09 mmol)의 용액에 K2OsO4·H2O (77 mg, 0.21 mmol) 및 NaIO4 (1.8 g, 8.36 mol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 50:50으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(3-포르밀-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트 2908 (520 mg, 90% 순도, 60% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C18H18N4O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 371.13, 실측치 371.20.
에틸 2-(3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트(2909)의 제조
DCM (20 mL) 중 에틸 2-(3-포르밀-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트 2908 (0.5 g, 1.35 mmol)의 용액에 DAST(1.74 g, 10.8 mmol)를 N2 대기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 aq. NaHCO3로 켄팅하고 수층을 DCM(100 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 70:30 내지 50:50으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트 2909 (420 mg, 90% 순도, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C18H18F2N4O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 393.13, 실측치 393.18.
3-(디플루오로메틸)-1-(2-히드록시에틸)-5-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(2910)의 제조
EtOH(10 mL) 중 에틸 2-(3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)아세테이트 2909 (320 mg, 0.81 mmol)의 용액에 실온에서 LiCl(138 mg, 3.26 mmol) 및 NaBH4(123 mg, 3.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE, 0 내지 50%로 용리)로 정제하여 3-(디플루오로메틸)-1-(2-히드록시에틸)-5-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 2910 (270 mg, 순도 80%, 수율 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
C16H16F2N4O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 351.12, 실측치 351.20
(E)-3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-1-(2-((3-옥소)-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (2911)의 제조
DCM (15 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-1-(2-히드록시에틸)-5-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 2910 (150 mg, 0.42 mmol), 1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-인-1-온 (122 mg, 0.42 mmol)(15 mL)의 용액에 P(n-Bu)3 (43 mg, 0.21 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(EtOAc/PE, 0 내지 100%로 용리)으로 정제하여 (E)-3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-1-(2-((3-옥소)-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 2911 (190 mg, 90% 순도, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C28H27F5N8O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 635.21, 실측치 635.40
3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(2912)의 제조)
MeOH (10 mL) 중 (E)-3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 2911(100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 10% Pd/C(10 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 비우고 수소로 3회 다시 채운 다음 수소를 채웠다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축하여 3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-1)2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 2912 (100 mg, 90% 순도, 90% 수율)을 얻고 이를 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 바로 사용하였다.
C28H29F5N8O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 637.22, 실측치 637.35
3-(디플루오로메틸)-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (화합물 236)의 제조
TFA (1 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 2912 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 TfOH(707 mg, 4.71 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 밝은 갈색 용액을 감압 하에 농축하여 대부분의 TFA를 제거하였다. 잔류물을 DCM(10 mL)으로 희석한 다음, 0℃에서 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 염기성 용액을 DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 C18 컬럼(아겔라 40g, 이동상: ACN-H 2 O(0.1% FA), 구배: 30%-60%)으로 정제하여 3-(디플루오로메틸)-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 236 (39.4 mg, 100% 순도, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 12.75(s, 1H), 8.73(s, 2H), 8.55(s, 1H), 7.30(t, J = 53.2Hz, 1 H), 4.66(t, J = 5.0Hz, 2H), 3.87-3.73(m, 6H), 3.63(t, J = 6.4Hz, 2H), 3.52-3.42(m, 4H), 2.49-2.46(m, 2H).
C20H21F5N8O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 517.17, 실측치 517.29
21. 1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-4,6-디히드로피리도[2, 3-d]피리다진-2,5(1H,3H)-디온(화합물 240)의 합성
2-((벤질옥시)메틸)-4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온(3002)의 제조
DMF (100 mL) 중 4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온 1901 (10g, 0.061mol)의 용액에 0℃에서 BOMCl (11.39 g, 0.073 mol) 및 DBU (11.07 g, 0.073 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 100: 0 내지 95:5로 용리)으로 정제하여 2-((벤질옥시)메틸)-4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온 3002 (13.5 g, 90% 순도, 70% 수율) 백색 고체로서 수득되었다.
C12H10Cl2N2O2 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 285.01, 실측치 284.95.
에틸(1-((벤질옥시)메틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)글리시네이트(3004)의 제조
DMF (230 mL) 중의 2-((벤질옥시)메틸)-4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온 3002 (13.5 g, 0.047 mol)의 용액에 실온에서 에틸 2-아미노아세테이트 HCl 염3003 (5.37g, 0.052mol) 및 DIPEA(18.34g, 0.14mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc(300 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 100: 0 내지 70:30으로 용리)으로 정제하여 에틸(1-((벤질옥시)메틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)글리시네이트 3004 (15g, 90% 순도, 81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C16H18ClN3O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 352.10, 실측치 352.05.
2-((벤질옥시)메틸)-4-클로로-5-((2-히드록시에틸)아미노)피리다진-3(2H)-온(3005)의 제조
EtOH(300 mL) 중 에틸(1-((벤질옥시)메틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)글리시네이트 3004 (4.2g, 0.012mol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (1.80 g, 0.048 mol) 및 LiCl(2.02 g, 0.048 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을에서 실온에서 1시가 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 100: 0 내지 0:100으로 용리)으로 정제하여 2-((벤질옥시)메틸)-4-클로로-5-((2-히드록시에틸)아미노)피리다진-3(2H)-온 3005 (3.4g, 90% 순도, 83% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C14H16ClN3O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 310.09, 실측치 310.00.
에틸 (E)-3-(2-((벤질옥시)메틸)-5-((2-히드록시에틸)아미노)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)아크릴레이트(3007)의 제조
t-BuOH(120 mL) 중 2-((벤질옥시)메틸)-4-클로로-5-((2-히드록시에틸)아미노)피리다진-3(2H)-온 3005 (3.0 g, 0.0097 mol)의 용액에 실온에서 에틸(E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 3006 (2.63g, 0.012mol), Pd2(dba)3 (0.27 g, 0.0003 mol), XPhos (0.55 g, 0.0012 mol) 및 K3PO4·H2O (5.58 g, 0.024 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하에서 N2 와 함께 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/E tOAc = 90:10 내지 0:100으로 용리)으로 정제하여 에틸 (E)-3-(2-((벤질옥시)메틸)-5-((2-히드록시에틸)아미노)-3-옥소-2,3-다이히드로피리다진-4-일)아크릴레이트 3007 (1.2g, 95% 순도, 32% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C19H23N3O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 374.16, 실측치 374.10.
에틸 3-(2-((벤질옥시)메틸)-5-((2-히드록시에틸)아미노)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)프로파노에이트(3008)의 제조
DCM(5 mL) 및 MeOH(20 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-((벤질옥시)메틸)-5-((2-히드록시에틸)아미노)-3-옥소-2,3-다이히드로피리다진-4-일)아크릴레이트 3007(1.2 g, 0.0032 mol))의 용액에 실온에서 Pd/C(0.29 g, 0.0013 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 감압 농축하여 에틸 3-(2-((벤질옥시)메틸)-5-((2-히드록시에틸)아미노)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)프로파노에이트 3008 (1.1g, 순도 95%, 수율 87%)을 황색 오일로서 수득하였다.
C19H25N3O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 376.18, 실측치 376.05.
6-((벤질옥시)메틸)-1-(2-히드록시에틸)-4,6-디히드로피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,3H)-디온(3009)의 제조
EtOH (50 mL) 중 에틸 3-(2-((벤질옥시)메틸)-5-((2-히드록시에틸)아미노)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)프로파노에이트 3008 (1.1 g, 0.0029 mol)의 용액에 실온에서 10% HCl 수용액(20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그런 다음 반응을 물로 켄칭하고 0℃에서 1M NaOH 수용액을 사용하여 pH를 7~8로 조정하였다. 반응 용액을 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 0:100으로 용리)로 정제하여 6-((벤질옥시)메틸)-1-(2-히드록시에틸)-를 얻었다. 4,6-디히드로피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,3H)-디온 3009 (0.85g, 95% 순도, 86% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ: 8.20 (s, 1 H), 7.40-7.23 (m, 5 H), 5.44 (s, 2 H), 4.89 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.94 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.58-3.50 (m, 1 H), 2.73 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 1 H).
C17H19N3O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 330.14, 실측치 330.10.
(E)-6-((벤질옥시)메틸)-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-4,6-디히드로피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,3H)-디온(3010)의 제조
DCM (100 mL) 중 -((벤질옥시)메틸)-1-(2-히드록시에틸)-를 얻었다. 4,6-디히드로피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,3H)-디온 3009 (140 mg, 0.425 mmol)의 용액에 1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-인-1-온 (120 mg, 0.425 mmol), P(n-Bu)3 (135 mg, 0.425 mmol)을 연속적으로 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE, 50% 내지 100%로 용리)로 정제하여 (E)-6-((벤질옥시)메틸)-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-4,6-디히드로피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,3H)-디온 3010 (150 mg, 90% 순도, 52% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C30H31F3N6O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 613.23, 실측치 613.10.
6-((벤질옥시)메틸)-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-4,6-디히드로피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,3H)-디온(3011)의 제조
MeOH (20 mL) 중 (E)-6-((벤질옥시)메틸)-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-4,6-디히드로피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,3H)-디온 3010 (140 mg, 0.229 mmol)의 용액에 10% Pd/C(140 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 비우고 수소로 3회 다시 채운 다음 수소를 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM, 0% 내지 10%로 용리)로 정제하여 6-((벤질옥시)메틸)-1-(2-(3-옥소)-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-4,6-디히드로피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,3H)-디온 3011 (115 mg, 순도 90%, 수율 74%)을 황색 고체로서 수득하였다.
C30H33F3N6O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 615.25, 실측치 615.30.
1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-4,6-디히드로피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,3H)-디온(화합물 240)의 제조
TFA (5 mL) 중 6-((벤질옥시)메틸)-1-(2-(3-옥소)-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-4,6-디히드로피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,3H)-디온 3011 (115 mg, 0.187 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 수성 NaHCO3를 점진적으로 첨가함으로써 pH를 약 8로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Biotage Isolera One(C18 컬럼, 0.1% 포름산을 함유하는 0% 내지 55% MeCN/H2O로 용리)에서 정제하여 1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-4,6-디히드로피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,3H)-디온 240 (34.0 mg, 순도 93%, 수율 35%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 12.91(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.83(dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H), 6.96(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.02(t, J = 5.6Hz, 2H), 3.66-3.61(m, 6H), 3.56-3.50(m, 6H), 2.71-2.63(m, 2H), 2.62-2.55(m, 2H), 2.55-2.51(m, 2H).
C22H25F3N6O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 495.19, 실측치 495.25.
22. 1-(1-(3-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (화합물 248 및 249)의 합성
tert-부틸 4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(3103)의 제조
2-클로로-5-플루오로피리미딘 3101 (500 mg, 3.77 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 3102 (843.28 mg, 4.53 mmol) 및 DIPEA(975.28 mg, 7.55 mmol)를 IPA(10 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE, 0 내지 20%로 용리)로 정제하여 tert-부틸 4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 3103(300 mg, 85% 순도, 24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C13H19FN4O2 [M - t-Bu + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 227.16, 실측치 227.0.
5-플루오로-2-(피페라진-1-일)피리미딘 염산염 (3104)의 제조
50 mL 둥근바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 3103 (300 mg, 1.059 mmol) 및 HCl-디옥산(4 M, 15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 5-플루오로-2-(피페라진-1-일)피리미딘 염산염 3104 (225 mg, 85% 순도, 82.6% 수율) 를 백색 고체로서 수득하였다.
C13H19FN4O2 [M - t-Bu + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 183.11, 실측치 183.0.
1-(1-(3-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (3105)의 제조
DCM (10 mL) 중 5-플루오로-2-(피페라진-1-일) 피리미딘 염산염 3104 (200 mg, 0.44 mmol)의 용액에 3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)프로판산 2505 (116 mg, 0.52 mmol), T3P(EtOAc 중 50%, 560 mg, 0.88 mmol) 및 DIPEA(284 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 생성된 혼합물을 물로 희석하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Gemini 5 um C 18 150 x 21.2 mm, 이동상: ACN-H 2 O (0.1% FA), 구배: 50%-95%)로 정제하여 1-(1-(3-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 3105 (116 mg, 98% 순도, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C28H30F4N8O4 [M + H] + m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 619.24, 실측치 619.0.
1-(1-(3-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(화합물 248 및 249)의 제조
TfOH(0.2 mL)를 TFA (10 mL) 중 1-(1-(3-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 3105 (100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 0℃에서 포화 수성 NaHCO3를 점진적으로 첨가하여 pH = 8로 조정하였다. 그런 다음 혼합물을 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 컬럼(Agela 40g, 이동상: ACN-H 2 O(0.1% FA), 구배: 40%-50%)으로 2회 정제하여 1-(1-(3-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (화합물 248 및 249) (50 mg, 98% 순도, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C20H22F4N8O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 499.19, 실측치 499.0.
1-(1-(3-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(화합물 248 및 249)의 키랄 분해
화합물 248 및 249를 SFC (칼럼 : DAICEL OJ-H 4.6mm ID x 250m mL 5μm; 이동상 : CO2/MeOH(0.1% FA) = 60/40)로 분리하고 감압 하에서 농축하여 첫 번째 분획을 248 (16.7 mg, 순도 98%, 100% ee, 백색 고체)로서, 두 번째 분획을 249 (19.3 mg, 순도 98%, 97% ee, 백색 고체)로서 수득하였다.
화합물 248
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 12.84(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.47(s, 2H), 5.26-5.08(m, 1H), 3.78-3.72(m, 1H), 3.71-3.62(m, 2H), 3.62-3.55(m, 4H), 3.54-3.46(m, 1H), 3.46-3.36(m, 4H), 2.45-2.38(m, 2H), 1.49(d, J = 6.8Hz, 3H).
C20H22F4N8O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 499.19, 실측치 499.0.
화합물 249
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 12.84(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.47(s, 2H), 5.22-5.08(m, 1H), 3.79-3.71(m, 1H), 3.71-3.63(m, 2H), 3.63-3.55(m, 4H), 3.54-3.48(m, 1H), 3.46-3.37(m, 4H), 2.46-2.39(m, 2H), 1.49(d, J = 6.8Hz, 3H).
C20H22F4N8O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 499.19, 실측치 499.0.
23. 6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 (화합물 316)의 합성
메틸 3-브로모-1-(시아노메틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트(3202)의 제조
DMF (50 mL) 중 NaH(60%, 0.98 g, 0.0245 mol) 현탁액에 DMF (10 mL) 중 메틸 3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트 3201 (1 g, 0.0049 mol) 및 2-브로모아세토니트릴(2.94 g, 0.0245 mmol)의 용액을 N2 분위기 하, 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 로 따뜻하게 70℃에서 2 시간 더 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 차가운 포화 수성 NH4Cl에 부었다. 생성된 용액을 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 크로마토그래피(EtOAc/PE, 0% 내지 10%로 용리)로 정제하여 메틸 3-브로모-1-(시아노메틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 3202 (0.8g, 90% 순도, 31% 수율) 백색 고체로서 수득하였다.
메틸 1-(시아노메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트(3204)의 제조
NMP (20 mL) 중 메틸 3-브로모-1-(시아노메틸)피롤-2-카르복실레이트 3202 (800 mg, 3.29 mmol), CuI(626 mg, 3.29 mmol), HMPA(2949 mg, 16.46 mmol)의 교반 용액에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트 3203 (3161 mg, 16.46 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 용액을 110℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 용액을 여과하고, 여액을 플래시 실리카 크로마토그래피(EtOAc/PE, 10% 내지 20%로 용리)로 직접 정제하여 1-(시아노메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 3204 (250 mg, 90% 순도, 29% 수율)를 황색 고체로 생성하였다.
메틸 5-브로모-1-(시아노메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (3205)의 제조
DCE (5 mL) 중 1-(시아노메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 3204 (100 mg, 0.429 mmol)의 용액에 NBS (114 mg, 0.643 mmol) 및 TFA (24 mg, 0.214 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE, 10% 내지 20%로 용리)로 정제하여 메틸 5-브로모-1-(시아노메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 3205 (40 mg, 90% 순도, 26% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
6-브로모-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 (3206)의 제조
THF (10 mL) 중 메틸 5-브로모-1-(시아노메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 3205 (600 mg, 1.9289 mmol)의 용액에 0℃에서 BH3-THF(1 M, 9.6 mL, 9.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 데우고 추가로 16시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 생성된 반응 용액에 MeOH(50 mL)를 적가하여 BH3-THF를 실온에서 켄칭한 후 감압 하에 농축하였다. 잔류 물을 NH3-MeOH(7 M, 12.3 mL)로 희석하고 실온에서 밤새 계속 교반하였다. LCMS로 생성물의 형성을 모니터링하고, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE, 30% 내지 70%로 용리)로 정제하여 6-브로모-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 3206 (250 mg, 순도 90%, 41% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C8H6BrF3N2O [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 282.96, 실측치 282.95.
6-브로모-2-(4-메톡시벤질)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로 피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 (3207)의 제조
DMF (10 mL) 중 t-BuOK (0.2 g, 1.77 mmol)의 용액에 DMF(5 mL) 중 6-브로모-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 3206 (0.25 g, 0.883 mmol) 및 PMBCl(0.28 g, 1.77 mmol)의 용액을 0℃, N2 분위기 하에서 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온으로 데우고 추가로 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 차가운 포화 수성 NH4Cl에 붓고 5분 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 빈(30 mL x 3)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(EtOAc/PE, 20% 내지 40%로 용리)로 정제하여 6-브로모-2-(4-메톡시벤질)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로 [1,2-a]피라진-1(2H)-온 3207 (0.2g, 90% 순도, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C16H14BrF3N2O2 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 403.02, 실측치 403.10.
(E)-6-(2-에톡시비닐)-2-(4-메톡시벤질)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로 [1,2-a]피라진-1(2H)-온(3209)의 제조
디옥산H2O (10/1, 10 mL) 중 6-브로모-2-(4-메톡시벤질)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로 [1,2-a]피라진-1(2H)-온 3207 (200 mg, 0.50 mmol), K2CO3 (137 mg, 0.99 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (36 mg, 0.496 mmol)의 현탁액을 N2 하에서 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 부은 다음 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(EtOAc/PE, 0 내지 35%로 용리)로 정제하여 (E)-6-(2-에톡시비닐)-2-(4-메톡시벤질)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 3209 (120 mg, 90% 순도, 55% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C20H21F3N2O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 395.15, 실측치 395.10.
2-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-일)아세트알데히드 (3210)의 제조
DCM (8 mL) 중 E)-6-(2-에톡시비닐)-2-(4-메톡시벤질)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 3209 (120 mg, 0.304 mmol)의 용액에 디옥산(4 M, 2 mL) 중 HCl을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 2-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-일)아세트알데히드 3210 (100 mg, 50% 순도, 44% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C18H17F3N2O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 367.12, 실측치 367.10.
6-(2-히드록시에틸)-2-(4-메톡시벤질)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로 피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온(3211)의 제조
MeOH (10 mL) 중 2-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-일)아세트알데히드 3210 (100 mg, 0.273 mmol)의 용액에 NaBH4 (20 mg, 0.546 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 반응 용액을 물로 켄칭한 후 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4 로 건조, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/PE, 30% 내지 60%로 용리)로 정제하여 6-(2-히드록시에틸)-2-(4-메톡시벤질)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로 [1,2-a]피라진-1(2H)-온 3211 (40 mg, 90% 순도, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C18H19F3N2O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 369.14, 실측치 369.00.
(E)-2-(4-메톡시벤질)-6-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일) 피페라진-1-일)프로프-의 제조 1-엔-1-일)옥시)에틸)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 (3212)의 제조
DCM (5 mL) 중 6-(2-히드록시에틸)-2-(4-메톡시벤질)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 3211(40 mg, 0.11 mmol)의 용액에 1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-인-1-온(34 mg, 0.12 mmol)을 첨가했다.) 및 P(n-Bu)3 (2 mg, 0.011 mmol)을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM, 0% 내지 5%로 용리)로 정제하여 (E)-2-(4-메톡시벤질)-6-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 3212 (60 mg, 90% 순도, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C30H30F6N6O4 [M + Na] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 675.22, 실측치 675.25.
2-(4-메톡시벤질)-6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온(3213)의 제조
MeOH (6 mL) 중 (E)-2-(4-메톡시벤질)-6-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 3212 (60 mg, 0.09 mmol) 및 Pd/C(10%, 6 mg)의 용액을 실온에서 H2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 3회 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 2-(4-메톡시벤질)-6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 3213 (50 mg, 90% 순도, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C30H32F6N6O4 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 655.24, 실측치 655.35.
6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 (화합물 316)의 제조
TfOH(0.5 mL)를 TFA (2 mL) 중 2-(4-메톡시벤질)-6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 3213 (50 mg, 0.076 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NaHCO3 용액을 점진적으로 첨가하여 생성된 혼합물의 pH를 약 8로 조정한 후 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 컬럼(아겔라 40 g, 이동상: ACN-H 2 O(0.1% FA), 구배: 40-60)으로 정제하여 6-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 316 (14.5 mg, 94% 순도, 34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 8.73(s, 2H), 7.92(s, 1H), 6.32(s, 1H), 4.08-4.01(m, 2H), 3.86-3.75(m, 4H), 3.69-3.60(m, 4H), 3.58-3.52(m, 4H), 3.50-3.44(m, 2H), 2.83(t, J = 6.4Hz, 2 H), 2.61(t, J = 6.4Hz, 2H).
C22H24F6N6O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 535.18, 실측치 535.05.
24. N-메틸-2-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 317)의 합성
에틸 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시의 제조)아세테이트(3303)의 제조
n-헥산(2 mL) 중 1-(2-히드록시에틸)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 1910 (100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 Ag2O (252 mg, 1.09 mmol) 및 MgSO4 (130 mg, 1.08 mmol)를 80℃, N2 하에서 에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후, 에틸 2-브로모아세테이트 3302 (317 mg, 1.90 mmol)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 추가로 18시간 동안 환류시켰다. 그런 다음 이를 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 냉수에 부은 후 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 70:30 내지 30:70으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)아세테이트 3303 (80 mg, 90% 순도, 58% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
C20H21F3N4O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 455.15, 실측치 455.20.
2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)아세트산 (3304)의 제조
THF/H2O (THF: H2O = 3: 1, 4 mL) 중 에틸 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)아세테이트 3303 (80 mg, 0.18 mmol)의 용액에 LiOH (13 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 THF를 제거하였다. 얻은 수성 물질을 HCl 용액(1 mol/L)으로 산성화하고 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)아세트산 3304 (70 mg, 80% 순도, 74% 수율)을 (무색 오일로서 수득하였다.
C18H17F3N4O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 427.12, 실측치 427.25.
2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)-N-메틸-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 (3306)의 제조
DCM (2 mL) 중 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)아세트산 3304 (70 mg, 0.16 mmol)의 용액에 N-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-아민 염산염 3305 (51 mg, 0.20 mmol), DIPEA(106 mg, 0.82 mmol), T3P(EtOAc 중 50%, 157 mg, 0.25 mmol)를 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하고,감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 컬럼(이동상: ACN-H2O (0.1% FA), 구배: 0%-100%)으로 정제하여 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소를 얻었다.-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)-N-메틸-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 3306 (80 mg, 90% 순도, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C29H30F6N8O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 669.23, 실측치 669.33.
N-메틸-2-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드(화합물 317)의 제조
TFA (3 mL) 중 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로 [3,4-d]피리다진-1-일)에톡시)-N-메틸-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 3306 (80 mg, 0.12 mmol)의 용액에 실온에서 TfOH(1 mL)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물 을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 를 사용하여 pH를 8로 조정한 후, DCM(30 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 사전-HPLC(Gemini 5um C 18 컬럼, 150 x 21.2mm, 0.1% FA를 함유하는 30% 내지 95% MeCN/H2O로 용리) 및 C18 컬럼(이동상: ACN-H2O (0.1% FA), 구배: 0%-100%)로 정제하여 N-메틸-2-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3, 4-d]피리다진-1-일)에톡시)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 317 (9.9 mg, 100% 순도, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 12.62(s, 1H), 8.62(s, 2H), 8.59(s, 1H), 4.80(d, J = 13.2Hz, 2 H), 4.73(t, J = 5.2Hz, 2H), 4.59-4.05(m, 3H), 3.91(t, J = 4.8Hz, 2H), 2.96(t, J = 12.0Hz, 2H)), 2.59(s, 3H), 1.66-1.53(m, 4H).
C21H22F6N8O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 549.17, 실측치 549.25.
25. 2-(4-(3-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)프로파노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 321 및 322)의 합성
2-(4-(3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일) 프로폭시) 프로파노일) 피페라진-1-일) 피리미딘-5-카르보니트릴(3403)의 제조
DMF(5 mL) 중 3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일) 프로폭시)프로판산 2505 (150 mg, 0.33 mmol)의 용액에 2-(피페라진-1-일) 피리미딘-5-카르보니트릴 염산염 3402(112 mg, 0.50 mmol), DIPEA(2123 mg, 1.65 mmol), HATU(158 mg, 0.50 mmol)를 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고 EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 한데 모은 유기상을 농축하고 C18 컬럼(Agela 40g, 이동상: ACN-H 2 O(0.1% FA), 구배: 47-50)으로 정제하여 2-(4-(3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)프로파노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 3403 (90 mg, 95% 순도, 41% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C29H30F3N9O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 626.24, 실측치 626.39
2-(4-(3-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)프로파노일)피페라진-1-일) 피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 321 및 322)의 제조
TFA (5 mL) 중 2-(4-(3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)프로파노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 3403(80 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 TfOH(0.1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH 7-8로 조정하고 DCM으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축하고, C18 컬럼 (Agela 40g, 이동상: ACN-H2O(0.1% FA), 구배: 45-47)으로 정제하여 2-(4-(3-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)프로파노일) 피페라진-1-일) 피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 321과 322의 혼합물) (20 mg, 95% 순도)을 녹색 고체로서 수득하였다.
2-(4-(3-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)프로파노일) 피페라진-1-일) 피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 321 및 322)의 키랄 분해
화합물 321 및 322를 SFC (칼럼 : Daicel OJ-H 20mm ID x 250m mL 5μm; 이동상 : CO2/MeOH(0.1% FA) = 60/40)로 분리하고 감압 하에서 농축하여 첫 번째 분획을 321 (6.3 mg, 98% 순도, 100% ee, 녹색 고체)로서, 두 번째 분획은 322 (8.9 mg, 98% 순도, 100% ee, 녹색 고체)로서 수득하였다.
화합물 321
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 12.83(s, 1H), 8.78(s, 2H), 8.64(s, 1H), 5.25-5.06(m, 1H), 3.77-3.65(m, 7H), 3.53-3.40(m, 5H), 2.47-2.41(m, 2H), 1.49(d, J = 6.8Hz, 3H).
C21H22F3N9O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 506.18, 실측치 506.25.
화합물 322
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 12.83(s, 1H), 8.78(s, 2H), 8.64(s, 1H), 5.25-5.11(m, 1H), 3.78-3.65(m, 7H), 3.53-3.40(m, 5H), 2.45-2.40(m, 2H), 1.49(d, J = 6.8Hz, 3H).
C21H22F3N9O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 506.18, 실측치 506.25.
26. 1-(4-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)부탄-2-일)-3-(트리플루오로 메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (화합물 327 및 328)의 합성
에틸 3-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)부타노에이트(3503)의 제조
MeCN (50 mL) 중 5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 1908 (1.0 g, 0.003 0 mol)의 용액에 에틸(E)-부트-2-에노에이트 3502 (0.99g, 0.0086mol) 및 KF(0.36g, 0.0062mol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에 농축하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100: 0 내지 80:20으로 용리)로 정제하여 에틸 3-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)부타노에이트 3503 (0.7g, 70% 순도, 35% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C20H21F3N4O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 439.15, 실측치 4 39.05.
1-(4-히드록시부탄-2-일)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온의 제조(3504)
EtOH(100 mL) 중 에틸 3-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)부타노에이트 3503 (1g, 0.0023 mol) 용액에 NaBH4(0.35g, 0.0092mol) 및 LiCl(0.39g, 0.0092mol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 적색 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 감압 하에 농축하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 70:30으로 용리)로 정제하여 1-(4-히드록시부탄-2-일)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 3504 (0.68g, 90% 순도, 65% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C18H19F3N4O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 397.14, 실측치 397.2 5.
에틸 2-(3-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)부톡시)아세테이트(3506)의 제조
헥산(50 mL) 중 1-(4-히드록시부탄-2-일)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 3504 (680 mg, 1.72 mmol)의 용액에 에틸 2-브로모아세테이트 3505 (2.86g, 17.2 mmol), Ag2O (3.18 g, 13.72 mmol) 및 MgSO4 (0.823 g, 6.86 mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 DCM(5 mL x 4)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 70:30으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(3-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)부톡시)아세테이트 3506 (520 mg, 70% 순도, 43% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C22H25F3N4O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 483.15, 실측치 483.35.
2-(3-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)부톡시) 아세트산(3507)의 제조
THF/H2O (3:1, 30 mL) 중 에틸 2-(3-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)부톡시)아세테이트 3506 (500 mg, 1.036 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH(25 mg, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1M 수성 HCl을 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 수상을 Biotage Isolera One(C18 컬럼, 0.1% 포름산을 함유하는 60% 내지 90% MeCN/H2O로 용리)에서 수행하여 2-(3-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)부톡시)아세트산 3507(300 mg, 50% 순도, 31% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C20H21F3N4O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 455.15, 실측치 455.25.
5-(4-메톡시벤질)-1-(4-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)부탄-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(3508)의 제조
DCM (10 mL) 중 2-(3-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)부톡시)아세트산 3507 (300 mg, 0.33 mmol)의 용액에 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 염산염(92 mg, 0.40 mmol), T3P(EtOAc 중 50 중량%, 420 mg, 0.66 mmol), DIPEA(128 mg, 0.99 mmol)를 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Biotage Isolera One(C18 컬럼, 0.1% 포름산을 함유하는 60% 내지 90% MeCN/H2O로 용리)에서 정제하여 5-(4-메톡시벤질)-1-(4-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)부탄-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로 [3,4-d]피리다진-4-온 3508 (110 mg, 순도 80%, 수율 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
C29H30F6N8O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 669.23, 실측치 669.20.
1-(4-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)부탄-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(화합물 327과 328의 혼합물)의 제조
TFA (5 mL) 중 5-(4-메톡시벤질)-1-(4-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)부탄-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로 [3,4-d]피리다진-4-온 3508 (110 mg, 0.16 mmol)의 용액에 TfOH(123 mg, 0.82 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NaHCO3수용액을 사용하여 반응액의 pH를 7~8로 조정하였다. 용액을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 농축하고 Biotage Isolera One(C18 컬럼, 0.1% 포름산을 함유하는 60% 내지 90% MeCN/H2O로 용리)에서 정제하여 1-(4-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)부탄-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 327 및 328 (60 mg, 95% 순도, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C21H22F6N8O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 549.17, 실측치 549.10.
1-(4-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)부탄-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온(화합물 327 및 328)의 키랄 분해
화합물 327 및 328을 SFC(칼럼: CHIRALPAK OJ-H, 250mm × 20mm ID, 5μmm; 이동상: CO 2 /IPA = 85/15)로 분리하고 감압 하에 농축하여 첫 번째 분획을 327(20.2 mg, 100% 순도, 100% ee, 백색 고체)로서, 그리고 두 번째 분획을 328 (17.9 mg, 99% 순도, 95% ee, 백색 고체)로서 수득하였다.
화합물 327
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 12.85(s, 1H), 8.73(s, 2H), 8.67(s, 1H), 5.13-5.15(m, 1H), 4.07(s, 2H), 3.86~3.76(m, 4H), 3.56~3.47(m, 2H), 3.45~3.37 (m, 3H), 3.18-3.08(m, 1H), 2.19-2.10(m, 2H), 1.55(d, J = 6.8Hz, 3H).
C21H22F6N8O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 549.17, 실측치 549.30.
화합물 328
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 12.85(s, 1H), 8.73(s, 2H), 8.67(s, 1H), 5.10-5.15(m, 1H), 4.07(s, 2H), 3.87 ~ 3.73(m, 4H), 3.56 ~ 3.46(m, 2H), 3.45 ~ 3.37(m, 3H), 3.17 ~ 3.09(m, 1H), 2.17 ~ 2.09(m, 2H), 1.55(d, J = 6.8Hz, 3H).
C21H22F6N8O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 549.17, 실측치 549.30.
27. 3-(디플루오로메틸)-1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (화합물 395 및 396)의 합성
에틸 2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시 )메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (3602)의 제조
THF (1000 mL) 중 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 3601 (45g, 293.8 mmol) 용액에 0℃에서 NaH(23.5g, 587.6 mmol, 60 중량%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. SEMCl (58.8g, 352.5 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 그만큼 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 로 켄칭한 다음 EtOAc(300 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 85:15 내지 70:30으로 용리)로 정제하여 에틸 2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트 3602 (52g, 순도 90%, 수율 56%)을 황색 오일로서 수득하였다.
C14H25NO3Si [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 284.16, 실측치 284.25.
에틸 2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트(3603)의 제조
THF/AcOH/H2O (800 mL, 1:1:1) 중 에틸 2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트 3602 50 g, 175.8 mmol)의 용액에 CAN(385.5g, 703.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(500 mL)에 붓고 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc(300 mL×3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100: 0 내지 80:20으로 용리)로 정제하여 에틸 2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트 3603 (18g, 순도 90%, 수율 31%을 황색 오일로서 수득하였다.
C14H23NO4Si [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 298.14, 실측치 298.18.
에틸 4-브로모-2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트(3604)의 제조
ACN (300 mL) 중 에틸 2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트 3603 (18g, 60.3 mmol)의 용액에 실온에서 NBS(10.7g, 60.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 85:15 내지 70:30으로 용리)로 정제하여 에틸 4-브로모-2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트 3604 (15g, 90% 순도, 59% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, ppm) δ: 10.12(s, 1H), 7.78(s, 1H), 5.68(s, 2H), 4.44-4.33(m, 2H), 3.58-3.53(m, 2H), 1.38(t, J = 7.2Hz, 3H), 0.88(t, J = 7.8Hz, 2H), 0.00(s, 9H).
3-브로모-5-(4-메톡시벤질)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시 )메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온의 제조 (3606)
EtOH (50 mL) 중 에틸 4-브로모-2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트 3604 (10 g, 26.5 mmol)의 용액에 (2-메톡시-5-메틸페닐)히드라진 3605 (8.1g, 53 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 85:15 내지 20:80으로 용리)로 정제하여 3-브로모-5-(4-메톡시벤질)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 3606 (8.3g, 90% 순도, 60% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C20H26BrN3O3Si [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 464.09, 실측치 464.18.
3-브로모-5-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(3608)의 제조
HCl-디옥산(150 mL, 4M) 중 3-브로모-5-(4-메톡시벤질)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 3606 (8.2g, 17.6 mmol)의 용액을 실온에서 준비하였다. 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. LCMS에 의해 3607 형성을 확인한 후 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOH/H2O(100 mL, 5:1)에 용해시키고, K2CO3 (24.3 g, 0.18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 H2O(200 mL)로 희석하고, 수층을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기 층을 감압 하에 농축하여 3-브로모-5-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 3608 (5.8 g, 80% 순도, 79% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C14H12BrN3O2 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 334.01, 실측치 334.07.
에틸 2-(3-브로모-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트(3610)의 제조
THF (100 mL) 중 3-브로모-5-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 3608 (6g, 18 mmol)의 용액에 NaH(2.2g, 54 mmol, 60 중량%)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 에틸 2-브로모프로파노에이트 3609 (4.9 g, 27 mmol)을 0℃에서 적가하였다.반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭한 다음 EtOAc로 추출하였다. (100 mL × 3). 한데 모은 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 85:15 내지 60:40으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(3-브로모-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 3610 (3.0g, 90% 순도, 34% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C19H20BrN3O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 [M + H] + m/z 434.06, 실측치 434.15.
에틸 2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-비닐-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트(3612)의 제조
ACN(30 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 3610 (4.0 g, 9.2 mmol)의 용액에 트리부틸(비닐)스타난 3611 (5.83 g, 18.4 mmol) 및 Pd(AMPHOS)Cl2 (650 mg, 0.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 60:40으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-비닐-4,5-디히드로-4-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 3612 (2.96 g, 순도 90%, 수율 76%)를 백색 고체로서 수득하였다.
C21H23N3O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 [M + H] + m/z 382.17, 실측치 382.19.
에틸 2-(3-포르밀-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트(3613)의 제조
1,4-디옥산/H 2 O(2:1, 50 mL) 중 에틸 2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-비닐-4,5-디히드로-4-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 3612 (3 g, 7.9 mmol)의 용액에 K2OsO4·2H2O(290 mg, 0.8 mmol) 및 NaIO4 (6.76 g, 31.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 50:50으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(3-포르밀-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 3613 (1.7g, 90% 순도, 51% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C20H21N3O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 384.15, 실측치 384.19.
에틸 2-(3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트(3614)의 제조
DCM(50 mL) 중 에틸 2-(3-포르밀-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 3613 (1.7 g, 4.4 mmol)의 용액에 DAST(7.1 g, 44.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃에서 NaHCO3 포화수용액으로 pH 8-9로 조정하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL×3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 85:15 내지 70:30으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 3614 (1.36g, 90% 순도, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C20H21F2N3O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 406.15, 실측치 406.14.
3-(디플루오로메틸)-1-(1-히드록시프로판-2-일)-5-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온의 제조(3615)
EtOH(30 mL) 중 에틸 2-(3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 3614 (1.35 g, 3.3 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.5 g, 13.2 mmol) 및 LiCl(0.56 g, 13.2 mmol)을 연속적으로 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(30 mL)로 켄칭하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 70:30 내지 20:80으로 용리)로 정제하여 3-(디플루오로메틸)-1-(1-히드록시프로판-2-일)-5-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 3615 (740 mg, 90% 순도, 55% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C18H19F2N3O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 364.14, 실측치 364.18.
(E)-3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-1-(1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)프로판-2-일)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(3616)의 제조
DCM(5 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-1-(1-히드록시프로판-2-일)-5-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 3615 (70 mg, 0.19 mmol)의 용액에 1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-인-1-온(66 mg, 0.23 mmol) 및 P(n-Bu)3 (19 mg, 0.10 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성층을 DCM(20 mL×3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4 로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 20:80 내지 0:100으로 용리)로 정제하여 (E)-3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-1-(1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)프로판-2-일)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 3616 (135 mg, 90% 순도, 97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C30H30F5N7O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 648.23, 실측치 648.37.
3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 프로폭시)프로판-2-일)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(3617)의 제조
MeOH (10 mL) 중 (E)-3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-1-(1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)프로판-2-일)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 3616 (130 mg, 0.20 mmol) 및 Pd/C(15 mg)를 H2 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 규조토를 통해 여과하고 필터 케이크를 DCM(5 mL x 4)으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 3617 (130 mg, 90% 순도, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C30H32F5N7O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 650.24, 실측치 650.30.
3-(디플루오로메틸)-1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(395와 396의 혼합물)의 제조
TFA(3 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-5-(4-메톡시벤질)-1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 3617 (105 mg, 0.16 mmol)의 용액에 TfOH(0.3 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH 8-9로 조정한 다음, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 C18 컬럼(이동상: ACN-H 2 O(0.1% FA), 구배: 10-95)으로 정제하여 3-(디플루오로메틸)-1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (395와 396의 혼합물)을 백색 고체로서 수득하였다.
3-(디플루오로메틸)-1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(화합물 395 및 396)의 키랄 분해
화합물 395 및 396을 SFC(칼럼 : DAICEL OD-H 4.6mm ID x 250m mL 5μm; 이동상 : CO2/IPA [0.1% NH3 (MeOH 중 7M 용액)] = 75/25)로 분리하고 감압 농축하여 첫 번째 분획을 395 (24.3 mg, 100% 순도, 99% ee, 백색 고체)로서, 두 번째 분획을 396 (20.3 mg, 100% 순도, 98% ee, 백색 고체)으로서 얻었다.
화합물 395
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, ppm) δ: 12.48(s, 1H), 8.73(s, 2H), 8.46(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.27 (t, J = 55.6Hz, 1H), 4.97-4.84(m, 1H), 3.82-3.73(m, 4H), 3.73-3.63(m, 3H), 3.62-3.54(m, 1H), 3.53-3.41(m, 4H), 2.49-2.45(m, 2H), 1.46(d, J = 6.8Hz, 3H).
C22H24F5N7O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 530.19, 실측치 530.30.
화합물 396
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 12.49(s, 1H), 8.73(s, 2H), 8.46(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.27 (t, J = 55.6Hz, 1H), 4.98-4.84(m, 1H), 3.82-3.63(m, 7H), 3.64-3.54(m, 1H), 3.53-3.40(m, 4H), 2.50-2.45(m, 2H), 1.46(d, J = 6.8Hz, 3H).
C22H24F5N7O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 530.19, 실측치 530.30.
28. 2-(4-(3-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시-1,1-d2)프로파노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 420 및 421)의 합성
에틸 2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로파노에이트(3703)의 제조
DMF(30 mL) 중 5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 1908 (1 g, 0.0031 mol), 에틸 2 -브로모프로 파노에이트 3702 (1.68 g, 0.0093 mmol)의 용액에, t-BuOK(1.04 mg, 0.0093 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(EtOAc/PE, 0 내지 50%로 용리)으로 정제하여 에틸 2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 3703 (1.2g, 90% 순도, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C19H19F3N4O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 425.14, 실측치 425.05.
1-(1-히드록시프로판-2-일-1,1-d2)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 (3704)의 제조
EtOH(30 mL) 중 에틸 2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 3703 (1.2 g, 0.0028 mol)의 용액에 LiCl(0.47 g, 0.0112 mmol) 및 NaBD4 (0.47 g, 0.0112 mol) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE, 0 내지 80%로 용리)로 정제하여 1-(1-히드록시프로판-2-일-1,1-d2)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 3704 (0.8 g, 순도 90%, 수율 67%)를 백색 고체로서 수득하였다.
C17H15D2F3N4O3 [M + H] + m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 385.14, 실측치 385.25.
에틸 (E)-3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시-1,1-d2)아크릴레이트(3706)의 제조
DCM(10 mL) 중 1-(1-히드록시프로판-2-일-1,1-d2)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 3704 (500 mg, 1.3 mmol), 에틸 프로피올레이트 3705 (383 mg, 3.9 mmol)의 용액에 실온에서 P(n-Bu)3 (132 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(EtOAc/PE, 0 내지 100%로 용리)으로 정제하여 에틸 (E)-3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시-1,1-d2)아크릴레이트 3706 (600 mg, 90% 순도, 86% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C22H21D2F3N4O5 [M + Na]+ m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 505.17, 실측치 505.05.
에틸 3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시-1,1-d2)프로파노에이트 (3707)의 제조
MeOH(20 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시-1,1-d2)아크릴레이트 3706 (600 mg, 1.24 mmol)의 용액에 10% Pd/C(60 mg)에 첨가하였다. 혼합물을 비우고 수소로 3회 다시 채운 다음 수소를 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축하여 조질의 에틸 3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시-1,1-d2)프로파노에이트 3707 (600 mg, 순도 90%, 수율 89%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
C22H23D2F3N4O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 485.19, 실측치 485.15.
3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시-1,1-d2)프로판산 (3708)의 제조
MeOH/H2O (3/1, 30 mL) 중 에틸 3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시-1,1-d2)프로파노에이트 3707 (600 mg, 1.24 mmol)의 용액에 LiOH(89 mg, 3.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 4 ~ 5로 산성화하였다. 수상을 C18 컬럼(Agela 80 g, 이동상: ACN-H2O(0.1% FA), 구배: 20%-50%)으로 정제하여 3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시-1,1-d2)프로판산 3708 (400 mg, 90% 순도, 63% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C20H19D2F3N4O5 [M + H] + m/z에 대한 계산치 457.16, 실측치 457.20.
2-(4-(3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시-1,1-d2)프로파노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴(3710)의 제조
DCM(10 mL) 중 3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시-1,1-d2)프로판산 3708 (100 mg, 0.22 mmol), 2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 염산염 3709 (64 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA(141 mg, 1.1 mmol)의 용액에 T3P(EtOAc 중 50%, 279 mg, 0.44 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(30 mL)로 희석하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 컬럼(아겔라 80g, 이동상: ACN-H 2 O(0.1% FA), 구배: 20%-80%)으로 정제하여 2-(4-(3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시-1,1-d2)프로파노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 3710 (100 mg, 90% 순도, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C29H28D2F3N9O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 628.25, 실측치 628.20.
2-(4-(3-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시-1,1-d2)프로파노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 420 및 421)의 제조
TFA(5 mL) 중 2-(4-(3-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시-1,1-d2)프로파노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 3710 (100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 실온에서 TfOH(0.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석한 다음, 0℃에서 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 염기성 용액을 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 C18 컬럼(아겔라 40g, 이동상: ACN-H 2 O(0.1% FA), 구배: 30%-60%)으로 정제하여 2-(4-(3-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시-1,1-d2)프로파노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 420과 421의 혼합물) (40 mg, 95% 순도, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-(4-(3-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시-1,1-d2)프로파노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴(화합물 420 및 421)의 키랄 분해
화합물 420 및 421을 SFC(컬럼 : DAICEL OJ-H 4.6mm ID x 250m mL 5μm; 이동상: CO2/MeOH [0.1% NH3 (MeOH 중 7M 용액)] = 65/35)로 분리하고 감압 하에 농축하여 첫 번째 분획을 420 (16.8 mg, 98% 순도, 100% ee, 백색 고체)으로서, 두 번째 분획을 421 (14 mg, 99% 순도, 100% ee, 백색 고체)로서 얻었다.
화합물 420
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 12.83(s, 1H), 8.78(s, 2H), 8.65(s, 1H), 5.16(q, J = 6.8Hz, 1 H), 3.78-3.71(m, 4H), 3.71-3.63(m, 1H), 3.55-3.49(m, 1H), 3.48-3.40(m, 4H), 2.47-2.40(m, 2 H), 1.49(d, J = 6.8Hz, 3H).
C21H20D2F3N9O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 508.19, 실측치 508.05.
화합물 421
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ : 12.83(s, 1H), 8.78(s, 2H), 8.65(s, 1H), 5.16(q, J = 6.8Hz, 1 H), 3.78-3.72(m, 4H), 3.70-3.63(m, 1H), 3.55-3.49(m, 1H), 3.48-3.39(m, 4H), 2.46-2.39(m, 2 H), 1.49(d, J = 6.8Hz, 3H).
C21H20D2F3N9O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 508.19, 실측치 508.10.
29. N-메틸-2-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 460 및 461)의 합성
에틸 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시) 아세테이트(3803)의 제조
헥산(30 mL) 중 1-(1-히드록시프로판-2-일)-5-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리다진-4-온 2304 (250 mg, 0.65 mmol)의 용액에 에틸 2-브로모아세테이트 3802 (765 mg, 4.58 mmol), MgSO4 (314 mg, 2.62 mmol), Ag2O (607 mg, 2.62 mmol)를 N2 분위기 하에 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 32시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE/ EtOAc = 100:0 내지 60:40으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시) 아세테이트 3803 (140 mg, 90% 순도, 41% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
C21H23F3N4O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 469.16, 실측치 469.15.
2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시) 아세트산(3804)의 제조
THF/H2O = 5:1 (5 mL) 중 에틸 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시) 아세테이트 3803 (190 mg, 0.41 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH(30 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 사용하여 용매를 pH 2-3으로 조정하고 DCM으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축하고, C18 컬럼 (Agela 40g, 이동상 : ACN-H2O(0.1% FA), 구배: 70-80)으로 정제하여 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)아세트산 3804 (150 mg, 85% 순도, 71% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
C19H19F3N4O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 441.13, 실측치 441.17.
2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)-N-메틸-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드(3806)의 제조
DCM(5 mL) 중 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)아세트산 3804 (80 mg, 0.18 mmol)의 용액에 N-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-아민 염산염 3805(60 mg, 0.20 mmol), DIPEA(118 mg, 0.91 mmol), T3P(EtOAc 중 50 중량%, 232 mg, 0.36 mmol)를 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(10 mL)로 켄칭하고 DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 100:0 내지 80:20으로 용리)로 정제하여 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)-N-메틸-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 3806 (70 mg, 순도 90%, 수율 50%)를 투명한 오일로서 수득하였다.
C30H32F6N8O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 683.25, 실측치 683.25.
N-메틸-2-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드(460과 461의 혼합물)의 제조
TFA (3 mL) 중 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)-N-메틸-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 3806 (90 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 TfOH(0.06 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NaHCO3를 사용하여 용매를 pH 7-8로 조정하고 DCM으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축하고, C18 컬럼(Agela 40g, 이동상: ACN-H2O(0.1% FA), 구배: 47-49)으로 정제하여 N-메틸-2-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 460과 461의 혼합물) (50 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
N-메틸-2-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드(화합물 460 및 461)의 키랄 분해
화합물 460 및 461을 SFC (컬럼 : Daicel OJ-H 20mm ID x 250m mL 5μm; 이동상 : CO2/MeOH = 80/20)로 분리하고 감압 하에 농축하여 첫 번째 분획을 460 (17.2 mg, 백색 고체, 99% 순도, 100% ee)로서, 두 번째 분획을 461 (17.2 mg, 백색 고체, 99% 순도, 100% ee)로서 수득하였다.
화합물 460
1H NMR (400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 12.99-12.75(m, 1H), 8.80-8.58(m, 3H), 5.39-5.15(m, 1H), 4.88-4.68(m, 2H), 4.54-4.41(m, 0.6H), 4.26-4.17(m, 1H), 4.11-4.06(m, 1H), 3.87-3.61(m, 2.4H), 3.04-2.94(m, 1H), 2.94-2.78(m, 1H), 2.58(s, 1H), 1.69-1.41(m, 7H).
C22H24F6N8O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 563.19, 실측치 563.25.
화합물 461
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6,ppm) δ : 12.98-12.77(m, 1H), 8.75-8.64(m, 3H), 5.32-5.19(m, 1H), 4.86-4.72(m, 2H), 4.52-4.42(m, 0.6H), 4.27-4.17(m, 1H), 4.12-4.06(m, 1H), 3.87-3.64(m, 2.4H), 3.04-2.95(m, 1H), 2.92-2.81(m, 1H), 2.58(s, 1H), 1.71-1.39(m, 7H).
C22H24F6N8O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치. 563.19, 실측치 563.25.
30. 4-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,6H)-디온(화합물 470)의 합성
6-((벤질옥시)메틸)-1-(2-히드록시에틸)-4-메틸피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,6H)-디온(3903)의 제조
t-BuOH (10 mL) 중 2-((벤질옥시)메틸)-4-클로로-5-((2-히드록시에틸)아미노)피리다진-3(2H)-온 3005 (200 mg, 0.646 mmol) 및 에틸(Z)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부트-2-에노에이트 3902 (186 mg, 0.775 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (59 mg, 0.0646 mmol), XPhos (154 mg, 0.323 mmol) 및 K3PO4·H2O (445 mg, 1.937 mmol)를 연속 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 마이크로파 반응기에서 110oC로 10분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 감압 하에 증발시켜 진한 갈색 고체 조물질을 얻었고 이를 플래쉬 실리카 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50:50 내지 0:100으로 용리)로 정제하여 6-((벤질옥시)메틸)-1-(2-히드록시에틸)-4-메틸피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,6H)-디온 3903 (50 mg, 90% 순도, 23% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C18H19N3O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 342.14, 실측치 342.00.
(E)-6-((벤질옥시)메틸)-4-메틸-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,6H)-디온 (3904)의 제조
건조 DCM(5 mL) 중 6-((벤질옥시)메틸)-1-(2-히드록시에틸)-4-메틸피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,6H)-디온 3903 (50 mg, 0.613 mmol)) 및 1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-인-1-온(40 mg, 0.1172 mmol)의 용액에 실온에서 P(n-Bu)3 (12 mg, 0.0586 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 90:10 내지 0 : 100으로 용리)으로 정제하여 (E)-6-((벤질옥시)메틸)-4-메틸-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,6H)-디온 3904 (60 mg, 90% 순도, 49% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C30H30F3N7O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 626.23, 실측치 626.30.
6-((벤질옥시)메틸)-4-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,6H)-디온(3905)의 제조
EtOAc (15 mL) 중 (E)-6-((벤질옥시)메틸)-4-메틸-1-(2-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)에틸)피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,6H)-디온 3904 (60 mg, 0.26 mmol) 및 10% Pd/C(6 mg)의 용액을 실온에서 H2 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM(5 mL x 3)으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 6-((벤질옥시)메틸)-4-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,6H)-디온 3905 (50 mg, 90% 순도, 73% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
C30H32F3N7O5 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 628.24, 실측치 628.15.
4-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,6H)-디온(화합물 470)의 제조
TFA(10 mL) 중 6-((벤질옥시)메틸)-4-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,6H)-디온 3905 (50 mg, 0.085 mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 대부분의 TFA를 제거하였다. 잔류물을 DCM(50 mL)으로 희석한 다음 0℃에서 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 염기성 용액을 DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 C18 컬럼(이동상: ACN-H2O(0.1% FA), 구배: 25%-65%)으로 정제하여 4-메틸-1-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)에틸)피리도[2,3-d]피리다진-2,5(1H,6H)-디온 470 (7.3 mg, 순도 98%, 수율 31%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ: 12.89(s, 1H), 8.73(s, 2H), 8.35(s, 1H), 6.56(s, 1H), 4.41 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.86-3.73(m, 4H), 3.71-3.58(m, 4H), 3.57-3.42(m, 4H), 2.56(s, 3H), 2.53-2.51(m, 2H).
C22H24F3N7O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 508.18, 실측치 508.24.
31. 1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일-2-d)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (화합물 476 및 477)의 합성
에틸 2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트(4003)의 제조
NMP (20 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-4-옥소-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 2707 (1g, 2.2 mmol)의 용액에 실온에서 CuI(0.84g, 4.4 mmol) 및 HMPA(1.97g, 11.0 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 130℃에서 교반하였다. 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트 4002 (2.1 g, 11.0 mmol)을 130℃에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 다음 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수(100 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 85:15 내지 60:40으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 4003 (500 mg, 90% 순도, 45% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
C18H26F3N3O4Si [M - 27]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 406.16, 실측치 406.20.
에틸 2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트-2-d(4004)의 제조
THF(15 mL) 중 에틸 2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트 4003 (500 mg, 1.15 mmol)의 용액에 NaHMDS(1.15 mL, 2.3 mmol, THF 중 2M)을 -78℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을-78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을-78℃에서 D2O (5 mL)로 켄칭하고, 생성된 용액을 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 85:15 내지 50:50으로 용리)로 정제하여 에틸 2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트-2-d 4004 (335 mg, 90% 순도, 60% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, ppm) δ: 8.60 (s, 1H), 8.26(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.25-4.16(m, 2H), 3.72-3.62(m, 2H), 1.85(s, 3H), 1.25-1.21(m, 3H), 0.93-0.88(m, 2H),-0.00(s, 9H).
1-(1-히드록시프로판-2-일-2-d)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2, 3-d]피리다진-4-온(4005)의 제조
THF(10 mL) 중 에틸 2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-1-일)프로파노에이트-2-d 4004 (120 mg, 0.28 mmol)의 용액에 LiAlH4 (17 mg, 0.41 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 수층을 EtOAc(20 mL × 3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 85:15 내지 20:80으로 용리)로 정제하여 1-(1-히드록시프로판-2-일-2-d)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 4005 (85 mg, 90% 순도, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C16H23DF3N3O3Si [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 393.16, 실측치 393.19.
(E)-1-(1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)프로판-2-일-2-d)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(4006)의 제조
DCM (5 mL) 중 1-(1-히드록시프로판-2-일-2-d)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 4005 (85 mg, 0.22 mmol)의 용액에 1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-인-1-온(74 mg, 0.26 mmol) 및 P(n-Bu)3 (22 mg, 0.11 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성 층을 DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 20:80 내지 0:100으로 용리)로 정제하여 (E)-1-(1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸))피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)프로판-2-일-2-d)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴))에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 4006 (135 mg, 90% 순도, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C28H34DF6N7O4Si [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 677.25, 실측치 677.15.
1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일-2-d)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(4007)의 제조
MeOH(5 mL) 중 (E)-1-(1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸))피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-1-엔-1-일)옥시)프로판-2-일-2-d)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴))에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 4006 (130 mg, 0.19 mmol) 및 Pd/C(15 mg)의 용액을 H2 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 규조토를 통해 여과하고 필터 케이크를 DCM (5 mL x 4)으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일-2-d)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 4007 (120 mg, 90% 순도, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
C28H36DF6N7O4Si [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 679.26, 실측치 679.15.
1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일-2-d)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온(화합물 476 및 477)의 제조
HCl-디옥산(10 mL, 4 M) 중 1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일-2-d)-3-(트리플루오로메틸)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 4007 (120 mg, 0.18 mmol)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 C18 컬럼(이동상: ACN-H2O(0.1% FA), 구배: 10-95)으로 정제하여 1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸))피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일-2-d)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (476과 477의 혼합물)을 백색 고체로서 수득하였다.
1-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일-2-d)-3-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-피롤로[2,3-d]피리다진-4-온 (화합물 476 및 477)의 키랄 분해
화합물 476 및 477을 SFC(컬럼 : DAICEL OD-H 20mm ID x 250m mL 5μm; 이동상 : CO2/IPA [0.1% NH3 (MeOH 중 7M 용액)] = 75/25)로 분리하고 감압 하에 농축하여 첫 번째 분획을 476 (8.1 mg, 99% 순도, 100% ee, 백색 고체)로서, 두 번째 분획을 477 (6.1 mg, 99% 순도, 98% ee, 백색 고체)로서 얻었다.
화합물 476
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, ppm) δ: 12.55(s, 1H), 8.73(s, 2H), 8.49(s, 1H), 8.13(s, 1H), 3.82-3.70(m, 6H), 3.69-3.55(m, 2H), 3.53-3.40(m, 4H), 2.49-2.46(m, 2H), 1.46(s, 3H).
C22H22DF6N7O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 549.18 실측치 549.25.
화합물 477
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, ppm) δ: 12.55(s, 1H), 8.72(s, 2H), 8.49(s, 1H), 8.13(s, 1H), 3.83-3.70(m, 6H), 3.70-3.54(m, 2H), 3.52-3.41(m, 4H), 2.49-2.45(m, 2H), 1.46(s, 3H).
C22H22DF6N7O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS(ESI) 계산치 549.18 실측치 549.25.
32. 2-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 (화합물 479 및 480)의 합성
2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드(4101)의 제조
DCM(4 mL) 중 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)아세트산 3804 (80 mg, 0.18 mmol)의 용액에 1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-아민 염산염(78 mg, 0.27 mmol), DIPEA(118 mg, 0.91 mmol), T3P(EtOAc 중 50 중량%, 232 mg, 0.36 mmol)를 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(10 mL)로 켄칭하고 DCM(15 mL × 3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100:0 내지 90:10으로 용리)로 정제하여 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일) 아세트 아미드 4101 (70 mg, 순도 90%, 수율 51%)을 황색 오일로서 수득하였다.
C29H30F6N8O4 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 669.23, 실측치 669.15.
2-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드(화합물 479 및 480)의 제조
TFA(3 mL) 중 2-(2-(5-(4-메톡시벤질)-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일) 아세트 아미드 4101 (65 mg, 0.10 mmol)의 용액에 TfOH(0.06 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 NaHCO3를 사용하여 용매를 pH 7-8로 조정한 후 DCM으로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축하고, C18 컬럼 (Agela 40g, 이동상: ACN-H2O (0.1% FA), 구배: 45-47)으로 정제하여 2-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 (479와 480의 혼합물) (20 mg, 98% 순도, 36% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
2-(2-(4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리다진-1-일)프로폭시)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드(화합물 479 및 480)의 키랄 분해
화합물 479 및 480을 SFC (컬럼 : Daicel OJ-H 30mm ID x 250m mL 10μm; 이동상 : CO2/MeOH = 80/20)로 분리하고 감압 하에 농축하여 첫 번째 분획을 479 (13.1 mg, 백색 고체, 97% 순도, 99% ee)로서, 그리고 두 번째 분획은 480 (9.8 mg, 백색 고체, 98%) 순도, 100% ee)로서 수득하였다.
화합물 479
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ: 12.87 (s, 1 H), 8.73 (s, 3 H), 8.70 (s, 2 H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.34-5.09 (m, 1 H), 4.59 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 4.02-3.73 (m, 5 H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 2 H), 1.82-1.65 (m, 2 H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.40-1.27 (m, 2 H).
C21H22F6N8O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 549.17, 실측치 549.24.
화합물 480
1H NMR(400MHz, DMSO-d6,ppm) δ : 12.87(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.70(s, 2H), 7.42(d, J = 8.0Hz, 1 H), 5.33-5.16(m, 1H), 4.59(d, J = 13.2Hz, 2H), 3.95-3.67(m, 5H), 3.13(t, J = 11.8Hz, 2H), 1.78-1.63(m, 2H), 1.51(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.39-1.27(m, 2H).
C21H22F6N8O3 [M + H]+ m/z에 대한 LCMS (ESI) 계산치 549.17, 실측치 549.29.
분석
본 발명의 예시적인 화합물을 제조하고 PARP7 억제제로서의 효과를 구하기 위해 시험하였다. 전형적인 분석은 아래에 설명되어 있다.
PARP7 생화학적 해리-강화된 란탄족 형광 면역분석(DELFIA 분석)
Optiplate HB 384-웰 플레이트를 항-FLAG 항체로 코팅하고, 웰당 0.3 ㎍의 최종 고정을 달성하기 위해, pH 9.6에서 Na2CO3/HCO3 코팅 완충액을 사용하여 4 mg/ mL 용액으로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 그런 다음 웰을 코팅 세척 완충액(PBS/0.05% Tween(v/v))으로 3회 세척하고, 코팅 세척 완충액 중 2% BSA(w/v)로 차단하고 분석 전에 3회 추가 세척하였다. 분석을 위해 12.5-37.5 nM 재조합 인간 Flag-tagged PARP7(아미노산 456-657) 20μl를 실온에서 30분 동안 384-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. DMSO 중 50 nl의 테스트 화합물을 핀툴(pintool) 기술을 사용하여 첨가하고 플레이트를 실온에서 추가로 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 20 mM HEPES (pH 7.5), 100 mM NaCl, 2 mM DTT, 0.1 % BSA (w/v), 0.02 % Tween (v/v) 분석 완충액에 용해된 15μM 비오틴-NAD+ 분석 용액 5μl를 첨가하고 매릴화(MARylation)를 실온에서 2-3시간 동안 진행한 후 5 μl의 12mM NAD+ 켄칭 용액을 첨가하였다. 실온에서 30분 후 분석 용액을 제거하고 5회 세척한 후 DELFIA Eu-N1 스트렙타비딘 시약의 1:1000 희석액 100 μl를 첨가하였다. 이어서 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 반응 혼합물을 제거하고 플레이트를 5회 세척한 후 25 μl DELFIA 강화 용액을 첨가하였다. 실온에서 30분간 인큐베이션한 후 Envision 또는 Pherastar FS(Ex337 nm, Em620 nm)에서 형광을 판독하였다.
일반적으로 화합물은 IC50 값을 결정하기 위해 10-12점 농도-반응 곡선에서 0.5 로그 간격으로 10-20μM에서 테스트되었다. ActivityBase 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고 낮은(효소 없음, 0.2% DMSO) 및 높은(0.2% DMSO)% 대조군에 대한 반복 값을 평균화하고 테스트 화합물에서 얻은 데이터를 아래 공식을 사용하여 100%의 %로서 표시하였다. :
　
% 활성 = 100*(값-낮은 대조군) / (높은 대조군-낮은 대조군)
% 활성 데이터를 IC50 값을 구하기 위해 4-매개변수 비선형 회귀 방정식에 피팅하였다.
다양한 테스트 화합물의 IC50 값이 표 1에 나와 있다.
Key:
+++ 은 IC50 ≤ 100 nM을 나타낸다.
++ 은 IC50 > 100 nM 및 ≤ 1 μM을 나타낸다.
+ 은 IC50 > 1 μM 및 ≤ 10 μM을 나타낸다.
PARP7 억제의 세포 기반 척도로서 암 세포에서 I형 인터페론(인터페론 β, IFN β)의 생산 유도
선택된 화합물을 또한 PARP7 억제의 세포 기반 척도로서 암세포에서 I 형 인터페론(인터페론 β, IFN β) 생성을 유도하는 능력 및 STING 경로 신호전달을 자극하는 효과에 대해서도 시험하였다. 도 1은 화합물 177을 단독으로 또는 다양한 화학요법제와 함께 24시간 배양한 후 쥐 CT26 및 MC38 대장암 세포의 상청액에서 IFNβ의 유도를 보여준다. 도시된 바와 같이, PARP7 억제제와 화학요법제의 조합은 IFN β 유도에 의해 측정된 STING 신호전달의 활성화를 증가시킨다. 이러한 데이터는 항종양 면역 반응을 더욱 향상시키기 위해 PARP7 억제제를 화학요법 또는 비정상적인 세포질 핵산을 유도할 수 있는 기타 제제와 결합하는 치료적 유용성을 강조한다.
마우스 암세포 상청액으로부터 IFNβ를 측정하는데 특히 적합한 분석법이 아래에 설명되어 있다.
고감도 마우스 IFNβ ELISA 분석
CT26 및 MC38 세포를 웰당 30,000개 세포의 밀도로 각각 96웰 마이크로플레이트에 접종하였다. 밤새 인큐베이션한 후, 세포를 DMSO, 10 μM 화합물 177 또는 다양한 화학요법제(최종 DMSO 농도 0.2% v/v)로 처리하였다. 세포를 또한 다양한 화학요법제와 조합된 10 μM 화합물 177로 처리하였다. 24시간 후, 제조업체의 지침에 따라 샌드위치 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA) 분석 키트(PBL Assay Sciences, 카탈로그 번호 42410-2)를 사용하여 세포 상청액으로부터 IFNβ를 측정하였다.

Claims (50)

  1. 다음 화학식을 포함하는 PARP7 억제제 화합물:

    여기서 각각의 X1은 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 Y는 동일하거나 상이할 수 있고 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; Z1은 C 및 N 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 X1은 독립적으로 비치환될 수 있거나, 또는 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 독립적으로 치환될 수 있으며; 각각의 Y는 독립적으로 비치환될 수 있거나, 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 치환될 수 있고; Z1은 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 추가로 치환될 수 있고; m은 1, 2, 3 또는 4일 수 있으며; n은 1, 2 또는 3일 수 있고; 고리 A의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, 단 X1이 O 또는 S이면 해당 X1에 대한 결합은 단일 결합이고; 고리 B의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, 단 X1이 O 또는 S인 경우 해당 X1에 대한 결합은 단일 결합이고;
    R1은 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 Z1에 부착될 수 있고 하기 화학식의 치환기이다:

    여기서 각각의 Q는 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Q는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 또 다른 Q 또는 Z3에 독립적으로 부착될 수 있으며; 각각의 Q는 독립적으로 비치환될 수 있거나, H 또는 치환 또는 비치환 유기 기에 의해 독립적으로 치환될 수 있고; 2개 이상의 Q 원자는 그들의 치환기와 함께 고리를 형성할 수 있으며; p는 2부터 8의 수이고; 각각의 Z3은 동일하거나 상이할 수 있고 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 X2는 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S 로부터 독립적으로 선택되며; r은 1 내지 5의 숫자이고; s는 독립적으로 1 내지 5의 숫자이며; 여기서 Q1은 C, N, O 및 S로부터 선택되고, 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 Z3 및 R4에 부착될 수 있고 비치환되거나 H 또는 유기 기에 의해 치환될 수 있고; R4는 치환 또는 비치환 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 치환 또는 비치환 유기 기이고; Z3 및 X2 원자로 구성된 고리 내의 각 결합은 독립적으로 이중 결합 또는 단일 결합일 수 있으며, 단, X2가 O 또는 S인 경우 해당 X2에 대한 결합은 단일 결합이고; 각각의 R5 는 해당 R5에 부착된 X2 원자에 대한 결합 수 및 원자가에 따라 존재하거나 부재할 수 있으며; 여기서 각각의 R5는 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 고리 B에 부착될 수 있고 치환 또는 비치환 유기 기이며;
    여기서 R16은 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우 H, C1-C6 알킬기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 할로겐화 알킬기로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 다음 구조를 나타내는 것인 화합물:

    여기서 Q, Q1, p, Z3, X2, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 다음 구조 중 어느 하나를 갖는 화합물:



    여기서 Q, p 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, R7은 H 또는 치환 또는 비치환 유기기로부터 독립적으로 선택된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 연결기 -(Q)p-는 다음 구조 중 어느 하나를 갖는 화합물:


    여기서 각각의 X3은 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되며; C 또는 N인 경우, 각각의 X3은 독립적으로 비치환되거나 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 치환될 수 있고; 각각의 X4는 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Z4는 동일하거나 상이할 수 있으며 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; 모든 고리의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며 X3이 O 또는 S인 경우 X3에 대한 결합은 단일 결합이고; R11은 R11을 포함하는 X4 원자의 원자가 및 결합 수에 따라 존재하거나 부재할 수 있으며; 각각의 R11은 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고; R15는 H, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 할로겐화 알킬 기로부터 선택되고; Z5는 단일 결합 또는 이중 결합을 통해 부착될 수 있고 다음으로부터 선택된다:


    여기서 각각의 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, H 및 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 p 및 Z3은 선행하는 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  5. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 연결기 -(Q)p-는 다음으로부터 선택되는, 화합물:





    여기서 각각의 R6 및 R8은 H 및 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고; Z3 및 R11은 제4항에 정의된 바와 같다.
  6. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 단일 결합 또는 이중 결합을 통해 부착될 수 있고 다음으로부터 선택되는 화합물:

    여기서 각각의 X5는 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; C 또는 N인 경우, 각각의 X5는 독립적으로 비치환되거나 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 치환될 수 있고; 각각의 Z6은 동일하거나 상이할 수 있고 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; 임의의 고리의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며 단 X5가 O 또는 S인 경우 X5에 대한 결합은 단일 결합이고; R12는 R12를 포함하는 Z6 원자의 원자가 및 결합 수에 따라 존재하거나 부재할 수 있으며; R12는 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R8 및 R11은 제4항에 정의된 바와 같다.
  7. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R4는 다음으로부터 선택되는, 화합물:



    식 중, R6, R7 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기이다.
  8. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R2는 단일 결합 또는 이중 결합을 통해 부착될 수 있고 다음으로부터 선택된다;

    여기서, 각각의 R3은 같거나 다르고 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로부터 선택된다.
  9. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R1은 다음으로부터 선택되는, 화합물:


















    여기서, R6, R7, R8, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기이다.
  10. 제9항에 있어서, 다음으로부터 선택되는, 화합물:





















































    여기서 R6, R7, R8, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기이고 R16은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제1항에 있어서, 다음 화학식을 포함하는, 화합물:

    여기서 각각의 X1은 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 Y는 동일하거나 상이할 수 있고 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; Z1은 C 및 N 중에서 독립적으로 선택되고; 각각의 X1은 독립적으로 비치환될 수 있거나, 또는 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 독립적으로 치환될 수 있으며; 각각의 Y는 독립적으로 비치환될 수 있거나, 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 치환될 수 있고; Z1은 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 추가로 치환될 수 있고; m은 1, 2, 또는 3일 수 있으며; n은 1, 2 또는 3, 좋기로는 1 또는 2일 수 있고; 고리 A의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, 단 X1이 O 또는 S이면 해당 X1에 대한 결합은 단일 결합이고; 고리 B의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, 단 X1이 O 또는 S인 경우 해당 X1에 대한 결합은 단일 결합이고; R2 및 R16은 제1항에서 정의된 바와 같으며;
    R1은 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 Z1에 부착될 수 있고 하기 화학식의 치환기이고:

    여기서, L은 다음 중 어느 하나로부터 선택되는 기이다;



    여기서 각각의 Q는 동일하거나 상이할 수 있고 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 Q는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 독립적으로 또 다른 Q 또는 Z3에 부착될 수 있고; 각각의 Q는 독립적으로 비치환될 수 있거나, H 또는 치환 또는 비치환된 유기 기에 의해 독립적으로 치환될 수 있고; 각각의 R8은 H 및 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고; R11은 R11을 구성하는 Q 원자의 원자가 및 결합 수에 따라 존재하거나 부재할 수 있으며; 각각의 R11은 H 및 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Z3은 동일하거나 상이할 수 있고 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 X2는 동일하거나 상이할 수 있며 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고; r은 1부터 3까지의 숫자이고; s는 독립적으로 1 내지 3의 수이고; 여기서 Q1은 C, N, O 및 S로부터 선택되고 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 Z3 및 R4 에 부착될 수 있으며, 비치환되거나 H 또는 유기 기에 의해 치환될 수 있고; Z3 및 X2 원자를 포함하는 고리의 각 결합은 독립적으로 이중 결합 또는 단일 결합일 수 있고, 단, X2가 O 또는 S인 경우 해당 X2에 대한 결합은 단일 결합이고; 각각의 R5는 해당 R5 에 부착된 X2 원자에 대한 결합 수 및 원자가에 따라 존재하거나 부재할 수 있으며; 여기서 각각의 R5는 H 또는 치환 또는 비치환된 유기 기로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 다음 중 임의의 것으로부터 선택되는 기이고:



    여기서 각각의 R6은 H 및 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되고; R12는 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로부터 독립적으로 선택되며, 좋기로는 -H, -CH3, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OMe, -CH2CF3, -CF2CH3, -OCHF2, -OCH2F, -F, -Cl, -Br, -I, -SO2Me, -CONHMe, t-Bu, 시클로프로필 및 로부터 선택되는 기이다.
  12. 제11항에 있어서, 11 항에 있어서, R1은 다음 구조 중 어느 하나를 갖는, 화합물 :

    식 중, L, Z3, X2, Q1, R4 및 R5는 제11항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, R1은 다음 구조 중 어느 하나를 갖는, 화합물:


    식 중, L 및 R4는 제11항 또는 제12항에서 정의된 바와 같고; R7은 선행하는 항들 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  14. 제1항 내지 제9항 또는 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 다음으로부터 선택되는, 화합물:

    여기서 각각의 Y는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 각각의 X1은 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택될 수 있으며; 고리 B의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, 단 X1이 O 또는 S인 경우 해당 X1에 대한 결합은 단일 결합이고; 여기서 각각의 X1은 독립적으로 비치환되거나, H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로 치환될 수 있고; R16은 존재하거나 부재할 수 있고, 제1항에 정의된 바와 같다.
  15. 제14항에 있어서, 고리 B는 다음으로부터 선택되는, 화합물:

    여기서, Y, X1 및 R16은 제14항에 정의된 바와 같고; 고리 B의 모든 원자들 간의 결합은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, 단 X1이 O 또는 S 인 경우 해당 X1에 대한 결합은 단일 결합이다.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 고리 B는 다음으로부터 선택되는, 화합물:






    여기서 R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기로부터 선택되고, R16은 제14항에 정의된 바와 같다.
  17. 제1항 내지 제9항 또는 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 다음으로부터 선택되는, 화합물:

    여기서, Y, X1, Z1 및 R1은 선행하는 항들 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  18. 제1항 내지 제9항 또는 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 다음으로부터 선택되는, 화합물:















    여기서 R1은 선행하는 항들 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고, R8 및 R9는독립적으로 H 및 치환 또는 비치환 유기 기로부터 선택된다.
  19. 제1항 내지 제9항 또는 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 화학식을 포함하는 화합물:

    식 중, X1, Z1, R1, R16, m 및 n은 선행하는 항들 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고; 일반적으로 m은 1, 2 또는 3이고 n은 1, 2 또는 3이며; m은 좋기로는 1 또는 2이고 n은 좋기로는 1 또는 2, 가장 좋기로는 2이다.
  20. 제1항 내지 제9항 또는 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택되는, 화합물:





    여기서 R1 및 R16은 선행하는 항들 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고 R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환 유기 기이다.
  21. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R5, R7, R8, R11 R12는 각각 H 및 다음의 군으로부터 선택되는 기로부터 독립적으로 선택되는, 화합물:
    - 중수소
    - 할로겐 (예컨대 -F, -Cl, -Br 및 -I)
    - 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기(예컨대 Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, tBu, 펜틸 및 헥실);
    - 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬-아릴기(예컨대 -CH2Ph, -CH2(2,3 또는 4)F-Ph, -CH2(2,3 또는 4)Cl-Ph, -CH2(2,3 또는 4)Br-Ph, -CH2(2,3 또는 4)I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2CH2Ph, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph);
    - 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 할로겐화 알킬기(예컨대 -CH2F, -CHF2, - CH2CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CF3, -CCl3 -CBr3, -CI3, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CH2CBr3, 및 -CH2CI3);
    - NH2 또는 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 1차 2차 또는 3차 C1-C6 아민기(예컨대 -NMeH, -NMe2, -NEtH, -NEtMe, -NEt2, -NPrH, -NPrMe, -NPrEt, -NPr2, -NBuH, -NBuMe, -NBuEt, -CH2-NH2, -CH2-NMeH, -CH2-NMe2, -CH2-NEtH, -CH2-NEtMe, -CH2-NEt2, -CH2-NPrH, -CH2-NPrMe, 및 -CH2-NPrEt);
    - 치환 또는 비치환 아미노-아릴기(예컨대 -NH-Ph, -NH-(2,3 또는 4)F-Ph, -NH-(2,3 또는 4)Cl-Ph, -NH-(2,3 또는 4)Br-Ph, -NH-(2,3 또는 4)I-Ph, -NH-(2,3 또는 4)Me-Ph, -NH-(2,3 또는 4)Et-Ph, -NH-(2,3 또는 4)Pr-Ph, -NH-(2,3 또는 4)Bu-Ph, NH-(2,3 또는 4)OMe-Ph, -NH-(2,3 또는 4)OEt-Ph, -NH-(2,3 또는 4)OPr-Ph, -NH-(2,3 또는 4)OBu-Ph, -NH-2,(3,4,5 또는 6)F2-Ph, -NH-2,(3,4,5 또는 6)Cl2-Ph, -NH-2,(3,4,5 또는 6)Br2-Ph, -NH-2,(3,4,5 또는 6)I2-Ph, -NH-2,(3,4,5 또는 6)Me2-Ph, -NH-2,(3,4,5 또는 6)Et2-Ph, -NH-2,(3,4,5, 또는 6)Pr2-Ph, -NH-2,(3,4,5 또는 6)Bu2-Ph,
    - 치환 또는 비치환 시클릭 아민 또는 아미도기(예컨대 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 2-케토-피롤리디닐, 3-케토-피롤리디닐, 2-케토-피페리디닐, 3-케토-피페리디닐, 및 4-케토-피페리디닐);
    - 치환 또는 비치환 시클릭 C3-C8 알킬기 (예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸);
    -OH 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C6 알코올기 (예컨대 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH); - 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 카르복실산기 (예컨대 -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2COOH, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2COOH);
    -치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 카르보닐기(예컨대 -(CO)Me, -(CO)Et, -(CO)Pr, -(CO)iPr, -(CO)nBu, -(CO)iBu, -(CO)tBu, -(CO)Ph, -(CO)CH2Ph, -(CO)CH2OH, -(CO)CH2OCH3, -(CO)CH2NH2, -(CO)CH2NHMe, -(CO)CH2NMe2, -(CO)-시클로프로필, -(CO)-1,3-에폭시프로판-2-일; -(CO)NH2, -(CO)NHMe, -(CO)NMe2, -(CO)NHEt, -(CO)NEt2, -(CO)-피롤리딘-N-일, -(CO)-모르폴린-N-일, -(CO)-피페라진-N-일, -(CO)-N-메틸-피페라진-N-일, -(CO)NHCH2CH2OH, -(CO)NHCH2CH2OMe, -(CO)NHCH2CH2NH2, -(CO)NHCH2CH2NHMe, 및 -(CO)NHCH2CH2NMe2;
    - 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 카르복실산 에스테르기 (예컨대 -COOMe, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, -CH2CH2CH2COOMe, 및 -CH2CH2CH2CH2COOMe);
    - 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 아미드기 (예컨대 -CO-NH2, -CO-NMeH, -CO-NMe2, -CO-NEtH, -CO-NEtMe, -CO-NEt2, -CO-NPrH, -CO-NPrMe, 및 -CO-NPrEt);
    - 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C7 아미노 카르보닐기(예컨대 -NH-CO-Me, -NH-CO-Et, -NH-CO-Pr, -NH-CO-Bu, -NH-CO-펜틸, -NH-CO-헥실, -NH-CO-Ph, -NMe-CO-Me, -NMe-CO-Et, -NMe-CO-Pr, -NMe-CO-Bu, -NMe-CO-펜틸, -NMe-CO-헥실, -NMe-CO-Ph;
    - 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C7 알콕시 또는 아릴옥시기 (예컨대 -OMe, -OEt, -OPr, -O-i-Pr, -O-n-Bu, -O-i-Bu, -O-t-Bu, -O-펜틸, -O-헥실, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2Cl, -OCHCl2, -OCCl3, -O-Ph, -O-CH2-Ph, -O-CH2-(2,3 또는 4)-F-Ph, -O-CH2-(2,3 또는 4)-Cl-Ph, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2OPr, -CH2OBu, -CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2CH2OMe, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2OMe);
    - 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 아미노알콕시기(예컨대 -OCH2NH2, -OCH2NHMe, -OCH2NMe2, -OCH2NHEt, -OCH2NEt2, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NHEt, 및 -OCH2CH2NEt2;
    - 치환 또는 비치환 설포닐기(-SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr, -SO2iPr, -SO2Ph, -SO2-(2,3 또는 4)-F-Ph, -SO2-시클로프로필, -SO2CH2CH2OCH3), -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2, -SO2NHEt, -SO2NEt2, -SO2-피롤리딘-N-일, -SO2-모르폴린-N-일, -SO2NHCH2OMe, 및 -SO2NHCH2CH2OMe;
    - 치환 또는 비치환 아미노설포닐기(예컨대 -NHSO2Me, - NHSO2Et, - NHSO2Pr, - NHSO2iPr, - NHSO2Ph, - NHSO2-(2,3 또는 4)-F-Ph, - NHSO2-시클로프로필, - NHSO2CH2CH2OCH3);
    - 치환 또는 비치환 방향족기(예컨대 Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(CN)2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(NO2)2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(NH2)2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(MeO)2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(CF3)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-F2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Br2-Ph-, 3,(4 또는 5)-I2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Me2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Et2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(CN)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(NO2)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(CF3)2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(NO2)-Ph-, 3-(NO2)-Ph-, 4-(NO2)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF3O-Ph-, 3-CF3O-Ph-, 및 4-CF3O-Ph-);
    - 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환, 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 방향족 헤테로시클릭기 및/또는 비방향족 헤테로시클릭기 (예컨대 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-6-일, 피라진-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 2-아자피페리딘-1-일, 2-아자피페리딘-3-일, 2-아자피페리딘-4-일, 3-아자피페리딘-1-일, 3-아자피페리딘-2-일, 3-아자피페리딘-4-일, 3-아자피페리딘-5-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 피란-2-일, 피란-3-일, 피란-4-일, 2-아자피란-2-일, 2-아자피란-3-일, 2-아자피란-4-일, 2-아자피란-5-일, 2-아자피란-6-일, 3-아자피란-2-일, 3-아자피란-4-일, 3-아자피란-5-일, 3-아자피란-6-일, 4-아자피란-2-일, 4-아자피란-3-일, 4-아자피란-4-일, 4-아자피란-5-일, 4-아자피란-6-일, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로퓨란-2-일, 테트라히드로퓨란-3-일, 2-아자-테트라히드로퓨란-2-일, 2-아자-테트라히드로퓨란-3-일, 2-아자-테트라히드로퓨란-4-일, 2-아자-테트라히드로퓨란-5-일, 3-아자-테트라히드로퓨란-2-일, 3-아자-테트라히드로퓨란-3-일, 3-아자-테트라히드로퓨란-4-일, 3-아자-테트라히드로퓨란-5-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 2-아자-테트라히드로피란-2-일, 2-아자-테트라히드로피란-3-일, 2-아자-테트라히드로피란-4-일, 2-아자-테트라히드로피란-5-일, 2-아자-테트라히드로피란-6-일, 3-아자-테트라히드로피란-2-일, 3-아자-테트라히드로피란-3-일, 3-아자-테트라히드로피란-4-일, 3-아자-테트라히드로피란-5-일, 3-아자-테트라히드로피란-6-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 티오피란-2-일, 티오피란-3-일, 티오피란-4-일, 2-아자티오피란-2-일, 2-아자티오피란-3-일, 2-아자티오피란-4-일, 2-아자티오피란-5-일, 2-아자티오피란-6-일, 3-아자티오피란-2-일, 3-아자티오피란-4-일, 3-아자티오피란-5-일, 3-아자티오피란-6-일, 4-아자티오피란-2-일, 4-아자티오피란-3-일, 4-아자티오피란-4-일, 4-아자티오피란-5-일, 4-아자티오피란-6-일, 티올란-2-일, 티올란-3-일, 티안-2-일, 티안-3-일, 티안-4-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 퓨라잔-3-일, (1,3,4-옥사디아졸)-2-일, (1,3,4-옥사디아졸)-5-일, (1,2,4-옥사디아졸)-3-일, (1,2,4-옥사디아졸)-5-일; 및 테트라졸-1-일, 테트라졸-2-일, 테트라졸-5-일);
    - 여기서 동일한 원자에 부착된 두 개의 R 기가 있는 경우, 이들은 함께 해당 원자에 이중 결합된 기를 형성할 수 있고(예컨대 카르보닐기(=O) 또는 알켄기(=C(R')2) 여기서 각각의 R' 기는 동일하거나 상이하고 H 또는 유기 기, 좋기로는 H 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기이며); 및
    - R7 및 R8은 또한 독립적으로 니트릴기로부터 선택될 수도 있다.
  22. 제21항에 있어서, R5는 H, 중수소, 할로겐 (예컨대 -F, -Cl, -Br, 및 -I, 좋기로는 F), 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 할로겐화 알킬기, -OH기 또는 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 알코올기, -NH2기 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 아미노기 및 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 원자 상에 존재하는 2개의 R5기가 함께 카르보닐 기를 형성하는 것인, 화합물.
  23. 제21항에 있어서, R7 및 R8은 각각 H, 중수소, 할로겐(예컨대 -F,-Cl,-Br 및-I), 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬 또는 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 할로겐화 알킬기, -OH기 또는 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 알코올기, -NH2기 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 아미노기, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시기, 및 니트릴기로부터 독립적으로 선택될 수 있거나; 또는 동일한 원자 상에 두 개의 R7 또는 R8은 함께 카르보닐기를 형성할 수 있는 것인, 화합물.
  24. 제21항에 있어서, R11은 H, 중수소, 할로겐(예컨대 -F,-Cl,-Br 및-I, 좋기로는-F), 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 할로겐화 알킬기 (좋기로는 CF3), -NH2기 또는 치환 또는 비치환 C1-C6 아미노기, -OH 기 또는 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 알코올기 및 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시기로부터 선택되는 것인, 화합물.
  25. 제21항에 있어서, R12는 -H, -CH3, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OMe, -CH2CF3, -CF2CH3, -OCHF2, -OCH2F, -F, -Cl, -Br, -I, -SO2Me, -CONHMe, t-Bu, 시클로프로필 및 으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  26. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R3, R6, 및 R9는 각각 독립적으로 H 및 다음 군으로부터 선택되는 기로부터 선택되는, 화합물:
    - 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기 (예컨대 Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, 펜틸 및 헥실);
    -치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬-아릴기 (예컨대 -CH2Ph, -CH2(2,3 또는 4)F-Ph, -CH2(2,3 또는 4)Cl-Ph, -CH2(2,3 또는 4)Br-Ph, -CH2(2,3 또는 4)I-Ph, -CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2Ph, -CH2CH2CH2CH2CH2Ph, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ph);
    - 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 할로겐화 알킬기 (예컨대 -CH2F, -CH2CF3 및 -CH2CH2F);
    - 치환 또는 비치환 시클릭 아민 또는 아미도기(예컨대 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 2-케토-피롤리디닐, 3-케토-피롤리디닐, 2-케토-피페리디닐, 3-케토-피페리디닐, 및 4-케토-피페리디닐);
    - 치환 또는 비치환 시클릭 C3-C8 알킬기 (예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸);
    - 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C2-C6 알코올기 (예컨대 -CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH);
    치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C2-C6 카르복실산기 (예컨대 -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2COOH, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2COOH);
    - 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 카르보닐기(예컨대 -(CO)Me, -(CO)Et, -(CO)Pr, -(CO)-i_Pr, -(CO)-n-Bu, -(CO)-i-Bu, -(CO)-t-Bu, -(CO)Ph, -(CO)CH2Ph, -(CO)CH2OH, -(CO)CH2OCH3, -(CO)CH2NH2, -(CO)CH2NHMe, -(CO)CH2NMe2, -(CO)-시클로프로필, -(CO)-1,3-에폭시프로판-2-일; -(CO)NH2, -(CO)NHMe, -(CO)NMe2, -(CO)NHEt, -(CO)NEt2, -(CO)-피롤리딘-N-일, -(CO)-모르폴린-N-일, -(CO)-피페라진-N-일, -(CO)-N-메틸-피페라진-N-일, -(CO)NHCH2CH2OH, -(CO)NHCH2CH2OMe, -(CO)NHCH2CH2NH2, -(CO)NHCH2CH2NHMe, 및 -(CO)NHCH2CH2NMe2;
    - 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 카르복실산 에스테르기(예컨대 -COOMe, -COOEt, -COOPr, -COO-i-Pr, -COO-n-Bu, -COO-i-Bu, -COO-t-Bu, -CH2COOMe, -CH2CH2COOMe, -CH2CH2CH2COOMe, 및 -CH2CH2CH2CH2COOMe);
    - 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 아미드기 (예컨대 -CO-NH2, -CO-NMeH, -CO-NMe2, -CO-NEtH, -CO-NEtMe, -CO-NEt2, -CO-NPrH, -CO-NPrMe, 및 -CO-NPrEt);
    - 치환 또는 비치환 설포닐기 (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr, -SO2iPr, -SO2Ph, -SO2-(2,3 또는 4)-F-Ph, -SO2-시클로프로필, -SO2CH2CH2OCH3), -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2, -SO2NHEt, -SO2NEt2, -SO2-피롤리딘-N-일, -SO2-모르폴린-N-일, -SO2NHCH2OMe, 및 -SO2NHCH2CH2OMe;
    - 치환 또는 비치환 방향족 기 (예컨대 Ph-, 2-F-Ph-, 3-F-Ph-, 4-F-Ph-, 2-Cl-Ph-, 3-Cl-Ph-, 4-Cl-Ph-, 2-Br-Ph-, 3-Br-Ph-, 4-Br-Ph-, 2-I-Ph-, 3-I-Ph, 4-I-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-F2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Cl2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Br2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-I2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Me2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Et2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Pr2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-Bu2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(CN)2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(NO2)2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(NH2)2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(MeO)2-Ph-, 2,(3,4,5 또는 6)-(CF3)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-F2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Cl2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Br2-Ph-, 3,(4 또는 5)-I2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Me2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Et2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Pr2-Ph-, 3,(4 또는 5)-Bu2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(CN)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(NO2)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(NH2)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(MeO)2-Ph-, 3,(4 또는 5)-(CF3)2-Ph-, 2-Me-Ph-, 3-Me-Ph-, 4-Me-Ph-, 2-Et-Ph-, 3-Et-Ph-, 4-Et-Ph-, 2-Pr-Ph-, 3-Pr-Ph-, 4-Pr-Ph-, 2-Bu-Ph-, 3-Bu-Ph-, 4-Bu-Ph-, 2-(CN)-Ph-, 3-(CN)-Ph-, 4-(CN)-Ph-, 2-(NO2)-Ph-, 3-(NO2)-Ph-, 4-(NO2)-Ph-, 2-(NH2)-Ph-, 3-(NH2)-Ph-, 4-(NH2)-Ph-, 2-MeO-Ph-, 3-MeO-Ph-, 4-MeO-Ph-, 2-(NH2-CO)-Ph-, 3-(NH2-CO)-Ph-, 4-(NH2-CO)-Ph-, 2-CF3-Ph-, 3-CF3-Ph-, 4-CF3-Ph-, 2-CF3O-Ph-, 3-CF3O-Ph-, 및 4-CF3O-Ph-); 및
    - 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환, 헤테로시클릭기, 예컨대 방향족 헤테로시클릭기 및/또는 비방향족 헤테로시클릭기 (예컨대 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-6-일, 피라진-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 2-아자피페리딘-3-일, 2-아자피페리딘-4-일, 3-아자피페리딘-2-일, 3-아자피페리딘-4-일, 3-아자피페리딘-5-일, 피페라진-2-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 피란-2-일, 피란-3-일, 피란-4-일, 2-아자피란-3-일, 2-아자피란-4-일, 2-아자피란-5-일, 2-아자피란-6-일, 3-아자피란-2-일, 3-아자피란-4-일, 3-아자피란-5-일, 3-아자피란-6-일, 4-아자피란-2-일, 4-아자피란-3-일, 4-아자피란-5-일, 4-아자피란-6-일, 옥세탄-3-일, 테트라히드로퓨란-2-일, 테트라히드로퓨란-3-일, 2-아자-테트라히드로퓨란-3-일, 2-아자-테트라히드로퓨란-4-일, 2-아자-테트라히드로퓨란-5-일, 3-아자-테트라히드로퓨란-2-일, 3-아자-테트라히드로퓨란-4-일, 3-아자-테트라히드로퓨란-5-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 2-아자-테트라히드로피란-3-일, 2-아자-테트라히드로피란-4-일, 2-아자-테트라히드로피란-5-일, 2-아자-테트라히드로피란-6-일, 3-아자-테트라히드로피란-2-일, 3-아자-테트라히드로피란-4-일, 3-아자-테트라히드로피란-5-일, 3-아자-테트라히드로피란-6-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 티오피란-2-일, 티오피란-3-일, 티오피란-4-일, 2-아자티오피란-3-일, 2-아자티오피란-4-일, 2-아자티오피란-5-일, 2-아자티오피란-6-일, 3-아자티오피란-2-일, 3-아자티오피란-4-일, 3-아자티오피란-5-일, 3-아자티오피란-6-일, 4-아자티오피란-2-일, 4-아자티오피란-3-일, 4-아자티오피란-5-일, 4-아자티오피란-6-일, 티올란-2-일, 티올란-3-일, 티안-2-일, 티안-3-일, 티안-4-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 퓨라잔-3-일, (1,3,4-옥사디아졸)-2-일, (1,3,4-옥사디아졸)-5-일, (1,2,4-옥사디아졸)-3-일, (1,2,4-옥사디아졸)-5-일; 및 테트라졸-5-일).
  27. 제26항에 있어서, R3, R6 및 R9는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬기 또는 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-C6 할로겐화 알킬기로부터 선택되는 것인, 화합물.
  28. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, R16은 부재하거나 또는 H, C1-C3 알킬기 및 C1-C3 할로겐화 알킬기로부터 선택되는 것인, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R16은 H인, 화합물.
  30. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택되는, 화합물:




























































  31. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는, 화합물:
    - 분리된 거울상 이성질체, 또는
    - 두 개 이상의 거울상 이성질체의 혼합물, 또는
    - 두 개 이상의 부분입체이성질체 및/또는 에피머의 혼합물, 또는
    - 라세미 혼합물, 또는
    - 하나 이상의 호변이성체.
  32. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물.
  33. 암, 감염성 질환, 중추신경계 질환 또는 장애, 및 통증 상태로부터 선택되는, 질병, 병태 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물로서, 상기 화합물은 선행하느 항들 중 어느 한 항에 정의된 것인, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 질병, 병태 또는 장애는 눈, 뇌(예컨대 신경교종, 교모세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종 및 성상세포종), 척수, 신장, 구강, 입술, 인후, 구강, 비강, 소장, 결장, 부갑상선, 담낭, 두경부, 유방, 뼈, 담관, 자궁경부, 심장, 하인두, 폐, 기관지, 간, 피부, 요관, 요도, 고환, 질, 항문, 후두선, 난소, 갑상선, 식도, 비인두선, 뇌하수체, 타액선, 전립선, 췌장, 부신의 암을 비롯한 고형 또는 액상 종양; 자궁내막암, 구강암, 흑색종, 신경모세포종, 위암, 혈관종증, 혈관모세포종, 크롬친화세포종, 췌장낭종, 신세포암종, 윌름스종양, 편평세포암종, 육종, 골육종, 카포시 육종, 횡문근육종, 간세포 암종, PTEN 과오종-종양 증후군(PHTS)(예컨대 레미트-두클로스 질환, 카우덴 증후군, 프로테우스 증후군 및 프로테우스 유사 증후군), 백혈병 및 림프종(예컨대 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 털세포 백혈병, T-세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 거대 과립 림프구성 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 청소년 골수단구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 맨틀 림프종, 여포성 림프종, 원발성 삼출성 림프종, AIDS 관련 림프종, 호지킨 림프종, 미만성 B 세포 림프종, 버킷 림프종 및 피부 T 세포 림프종)으로부터 선택되는 암일 수 있고, 좋기로는 암은 식도암, 두경부암, 비소세포폐암, 폐의 편평세포암, 유방암, 급성 골수성 백혈병(AML), 소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 대장암, 췌장암, 자궁내막암, 피부 유두종으로부터 선택되는, 화합물.
  35. 제32항에 있어서, 질병, 병태 및/또는 장애는 박테리아 감염 및 바이러스 감염, 좋기로는 호흡기 감염, 면역체계 감염, 장 감염 및 패혈증으로부터 선택되는 감염성 질환인, 화합물.
  36. 제32항에 있어서, 질병, 병태 및/또는 장애는 근위축성 측삭 경화증(AML), 헌팅턴병, 알츠하이머병, 통증, 정신 장애, 다발성 경화증, 파킨슨병 및 HIV 관련 신경인지 기능 저하로부터 선택되는 중추신경계 질환 또는 장애인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 약학적으로 허용되는 첨가제 및/또는 부형제를 추가로 포함하고/포함하거나, 화합물은 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 산, 에스테르 또는 다른 대안적인 적합한 형태의 화합물인, 약학적 조성물.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 조성물은 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의된 질병, 병태 또는 장애를 치료하기 위한 것인, 약학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 조성물은 암을 치료하기 위한 것이고, 암을 치료하기 위한 추가 제제를 더 포함하되, 좋기로는 암을 치료하기 위한 상기 추가 제제는 항미소관제, 백금 배위 복합체, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물질, 토포이소머라제 I 억제제, 세놀리틱제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호전달 경로 억제제, DNA 손상 복구 경로 억제제, 비수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역치료제(예컨대 항종양 백신, 종양용해 바이러스, 면역 자극 항체, 예컨대, 항CTLA4, 항PD1, 항PDL-1, 항OX40, 항41BB, 항CD27, 항CD40, 항LAG3, 항TIM3, 및 항GITR, 신규 보조제, 펩타이드, 사이토카인, 키메라 항원 수용체 T 세포 치료제(CAR-T), 소분자 면역 조절제, 예컨대 IDO 또는 TDO 억제제, 또는 패턴 인식 수용체 작용제, 예컨대 STING, TLR-9 또는 RIG-I 헬리카제 작용제, 종양 미세환경 조절제 및 항혈관신생제), 수용체 티로신 키나제 억제제, Ras 및 Raf 억제제, 세포사멸 촉진제 및 세포 주기 신호전달 억제제와 같은 세포 성장 억제제로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 항종양 백신; 암 면역요법 치료(항CTLA4, 항PD1, 항PDL-1, 항LAG3 또는 항TIM3 제제와 같은 면역 체크포인트 조절제, 및 CD40, OX40, 41BB 또는 GITR 작용제, IDO 또는 TDO 억제제 등); STING, TLR-9 또는 RIG-I 헬리카제와 같은 패턴 인식 수용체 작용제와 같은 면역조절제; 면역억제제; 사이토카인 요법제; 티로신 키나제 억제제; 및 키메라 항원 수용체 T 세포 요법제(CAR-T)로부터 선택되는 제제를 더 포함하는, 약학적 조성물.
  42. 암을 치료하기 위한 약학적 키트로서,
    (a) 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 정의된 화합물; 및
    (b) 암 치료를 위한 추가 제제로서; 좋기로는 항미소관제, 백금 배위 복합체, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물질, 토포이소머라제 I 억제제, 세놀리틱제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호전달 경로 억제제, DNA 손상 복구 경로 억제제, 비수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역치료제(예컨대 항종양 백신, 종양용해 바이러스, 면역 자극 항체, 예컨대, 항CTLA4, 항PD1, 항PDL-1, 항OX40, 항41BB, 항CD27, 항CD40, 항LAG3, 항TIM3, 및 항GITR, 신규 보조제, 펩타이드, 사이토카인, 키메라 항원 수용체 T 세포 치료제(CAR-T), 소분자 면역 조절제, 예컨대 패턴 인식 수용체 작용제, 예컨대 STING, TLR-9 또는 RIG-I 헬리카제 작용제, 종양 미세환경 조절제 및 항혈관신생제), 수용체 티로신 키나제 억제제, Ras 및 Raf 억제제, 세포사멸 촉진제 및 세포 주기 신호전달 억제제와 같은 세포 성장 억제제로부터 선택되는, 암 치료를 위한 추가 제제
    를포함하는, 암을 치료하기 위한 약학적 키트:
  43. 환자에게 선행하는 항들 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 조성물 또는 키트를 투여하는 것을 포함하는, 질병 및/또는 병태 및/또는 장애르르 치료하기 위한 방법.
  44. 제43항에 있어서, 질병 또는 병태 또는 장애는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 정의된 질병, 병태 또는 장애인 방법.
  45. 제43항에 있어서, 암을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 조성물 및 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 정의된 암 치료를 위한 추가 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하되; 좋기로는 상기 화합물 또는 조성물 및 추가 제제는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 것인, 방법.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 동물, 좋기로는 포유동물, 에컨대 인간, 개과 또는 고양이과 동물인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 환자는 인간인 방법.
  48. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 합성 방법으로서, 상기 방법은 (i) 치환기 R1의 일부를 보유하는 고리 A 및 B를 포함하는 제1 반응물과 (ii) 치환기 R1의 나머지를 포함하는 제2 반응물 간에 반응을 수행하여 PARP7 억제제 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 제1 반응물은 다음 일반식의 화합물을 포함하고,

    제2 반응물은 다음 일반식의 화합물을 포함하는 방법;

    식 중, R13 및 R14는 각각 독립적으로 반응 중에 제거되는 치환기이고; 여기서 X1, Y, Z1, Z2, R2, R4, R5, Q, m, n 및 p는 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 반응은 아미드 형성, 친핵성 치환 또는 마이클 첨가 반응에 적합한 조건 하에서 수행되며, 선택적으로 하나 이상의 추가 치환 단계를 포함하는, 방법.
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