WO2023143384A1 - 一种抑制或降解hpk1激酶的化合物及其在医药中的用途 - Google Patents

一种抑制或降解hpk1激酶的化合物及其在医药中的用途 Download PDF

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WO2023143384A1
WO2023143384A1 PCT/CN2023/073180 CN2023073180W WO2023143384A1 WO 2023143384 A1 WO2023143384 A1 WO 2023143384A1 CN 2023073180 W CN2023073180 W CN 2023073180W WO 2023143384 A1 WO2023143384 A1 WO 2023143384A1
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ring
alkoxy
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张晨
赵晨飞
袁帅
柴金龙
马俊杰
余彦
唐平明
李瑶
严庞科
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四川海思科制药有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to a compound described in general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, and Its intermediate, and its use in HPK1 kinase-related diseases such as cancer.
  • Protein kinases catalyze the phosphorylation of proteins, lipids, sugars, nucleosides, and other cellular metabolites and play key roles in various aspects of eukaryotic cell physiology.
  • protein kinases and lipid kinases are involved in signaling events that control the activation, growth, differentiation and survival of cells in response to extracellular mediators or stimuli such as growth factors, cytokines or chemokines.
  • protein kinases fall into two classes, those that preferentially phosphorylate tyrosine residues and those that preferentially phosphorylate serine and/or threonine residues.
  • Hematopoietic progenitor kinase HPK1 Hematopoietic Progenitor Kinase 1, also known as Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase 1, MAP4K1
  • HPK1 Hematopoietic Progenitor Kinase 1, also known as Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase Kinase 1, MAP4K1
  • TCR T cell receptor
  • HPK1 kinase-deficient mice Compared with wild-type mice, HPK1 kinase-deficient mice exhibited better T cell proliferation activity and anti-tumor immunity under TCR stimulation. At the same time, mice lacking HPK1 kinase did not show a lethal inflammatory response (ACS Med. Chem. Lett. 2021, 12, 443–450). Therefore, HPK1 has become an important class of therapeutic targets and has attracted extensive research and development interest (J.Med.Chem.2022, 65, 8065–8090).
  • PROTAC proteolysis targeting chimera
  • PROTAC proteolysis targeting chimera
  • E3 ubiquitin ligases This type of compound can be recognized by the proteasome of the cell, causing the degradation of the targeting protein, and can effectively reduce the target protein. protein content in cells.
  • ligands that can bind different targeting proteins By introducing ligands that can bind different targeting proteins into PROTAC molecules, it is possible to apply PROTAC technology to the treatment of various diseases. This technology has also received extensive attention in recent years. Compared with inhibitors, PROTACs can not only inhibit the kinase activity of the target, but also regulate its scaffold function (Nat. Rev. Drug Discov. 2022, 21, 181–200).
  • the purpose of the present invention is to provide a compound with novel structure, good drug effect, high bioavailability, safer, capable of inhibiting and degrading HPK1 for treating diseases related to HPK1 such as cancer.
  • the present invention provides a compound or its stereoisomer, tautomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein, the compound is selected from the general formula (I ) shown in the compound,
  • the compound represented by general formula (I) is selected from the compounds represented by general formula (Ia) or (Ib),
  • W is selected from CH or N;
  • Z is selected from S or Se
  • Z is selected from S or Se
  • Ba is selected from N or CH
  • L is selected from a bond or -C 1-50 alkyl-, in which there are 0 to 20 methylene units optionally further replaced by -Ak-, -Cy-;
  • L is selected from a bond or -C 1-20 alkyl-, in which there are 0 to 20 methylene units optionally further replaced by -Ak-, -Cy-;
  • L is selected from a bond or -C 1-10 hydrocarbyl-, wherein there are 0 to 10 (eg, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Or 10) the methylene unit is optionally further replaced by -Ak-, -Cy-;
  • each -Ak- is independently selected from Ak1, Ak2, Ak3, Ak4, Ak5, Ak6, Ak7, Ak8, or Ak9;
  • each R L is independently selected from H, C 1-6 alkyl, 3-7 membered heterocyclyl, 3-7 membered cycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl,
  • the heteroaryl group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N;
  • each R L is independently selected from H or C 1-6 alkyl
  • each R L is independently selected from H or C 1-4 alkyl
  • RL is selected from H, methyl or ethyl
  • each q is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • each q is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • each q is independently selected from 0, 1 or 2;
  • each -Cy- is independently selected from Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, or Cy5;
  • each -Cy- is independently selected from a bond, a 4-8 membered heteromonocyclic ring, a 4-10 membered heterocyclic ring, a 5-12 membered heterospirocyclic ring, a 7-10 membered heterobridged ring , 3-7 membered monocycloalkyl, 4-10 membered cycloalkyl, 5-12 membered spirocycloalkyl, 7-10 membered bridged cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl or 6-10 membered aromatic
  • Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 or Cy5 are each independently selected from one of the following groups which are bonded or substituted or unsubstituted: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Azetidinyl, azacyclopentyl, aziridinyl, Piperidine, morpholine, piperazine, phenyl, cyclopropylcyclopropyl, cyclopropylcyclobutyl, cyclopropylcyclopentyl, cyclopropylcyclohexyl, cyclobutylcyclobutyl , cyclobutyl cyclopentyl, cyclobutyl cyclohexyl, cyclopentyl cyclopentyl, cyclopentyl cyclohexyl, cyclohexyl cyclohexyl, cyclopentyl cyclopentyl, cyclopenty
  • L is selected from -Cyl-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-, -Cyl-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5 -, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-, -Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2 -Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak5-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-C
  • L is selected from a bond, -Ak1-, -Ak1-Ak2-, -Ak1-Ak2-Ak3-, -Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-, -Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5 -, -Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-, -Cy1-, -Cy1-Ak1-, -Cy1-Ak1-Ak2-, -Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-, -Cy1-Ak1-Ak2 -Ak3-Ak4-, -Cy1-Cy2-, -Cy1-Ak1-Cy2-, -Cy1-Cy2-Ak2-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-, -C
  • L is selected from -Cyl-, -Cyl-Ak1-, -Cyl-Cy2-, -Cyl-Ak1-Cy2-, -Cyl-Cy2-Ak2-, -Cyl-Ak1-Cy2-Ak2 -, -Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-, -Cy1-Cy2-Cy3-, -Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-, -Cy1-Cy2-Cy3-Cy4 -, -Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-;
  • L is selected from a bond or a group shown in Table L-1, wherein the left side of the group is connected to B;
  • L is selected from a bond or a group shown in Table L-2, wherein the left side of the group is connected to B;
  • L is selected from -Cy1-CH 2 -Cy2-
  • Cy1 and Cy2 are each independently selected from 4 to 6 membered nitrogen-containing heteromonocyclic rings or 7 to 11 membered nitrogen-containing heterospirocyclic rings (preferably nitrogen Heterobutyl, azacyclopentyl, piperidinyl, piperazinyl, )
  • K is selected from
  • K is selected from Indicates that the ring is selected from an aromatic ring or a non-aromatic ring; in certain embodiments, K is selected from
  • R is selected from H or C 1-6 alkyl
  • R is selected from H or C 1-4 alkyl
  • Rq is selected from H, methyl, ethyl
  • each E is independently selected from C 3-10 carbocyclyl, C 6-10 aryl, 3-12 membered heterocyclyl or 5-12 membered heteroaryl, the heterocycle or heteroaryl Aryl contains 1 to 4 (eg 1, 2, 3, 4) heteroatoms selected from O, S, N;
  • each E is independently selected from C3-8 carbocycle, benzene ring, 4-7 membered heterocycle, 8-12 membered heterocycle, 7-12 membered heteroaryl or 5-6 membered heterocycle Aryl, the heterocyclic or heteroaryl group contains 1 to 4 (eg 1, 2, 3, 4) heteroatoms selected from O, S, N;
  • each E is independently selected from phenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, oxa Azolyl, indolinyl, isoindolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl or 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl;
  • each E is independently selected from phenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, or oxa Azolyl;
  • each E is independently selected from phenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl;
  • each E is independently selected from a benzene ring or a pyridine ring;
  • A is selected from C 3-10 carbocyclyl, C 6-10 aryl, 3-10 membered heterocyclyl or 5-10 membered heteroaryl, the heterocyclic or heteroaryl containing 1 to 4 (for example 1, 2, 3 or 4) heteroatoms selected from O, S, N;
  • each of A, H1 or H2 is independently selected from C3-8 carbocycle, benzene ring, 4-7 membered heterocycle or 5-6 membered heteroaryl, and the heterocycle or heteroaryl Contains 1 to 4 (eg 1, 2, 3 or 4) heteroatoms selected from O, S, N;
  • each of A, H1 or H2 is independently selected from phenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, furyl, Thienyl or oxazolyl;
  • A, H1 or H2 are each independently selected from phenyl or pyridyl;
  • each F is independently selected from C 3-20 carbocyclyl, C 6-20 aryl, 3-20 membered heterocyclyl or 5-20 membered heteroaryl, the heterocyclyl or Heteroaryl contains 1 to 4 (eg 1, 2, 3, 4) heteroatoms selected from O, S, N;
  • each F is independently selected from 3-7 membered monocycloalkyl, 4-10 membered parallel cycloalkyl, 5-12 membered spirocycloalkyl, 5-10 membered bridged cycloalkyl, 4 -7 membered heteromonocyclic ring, 4-10 membered heterocyclic ring, 5-12 membered heterospiro ring, 5-10 membered heterobridged ring, C 6-14 aryl or 5-10 membered heteroaryl, said heteromono
  • the ring, heterocyclic ring, heterospirocyclic ring, heterobridged ring or heteroaryl group contains 1 to 4 (eg 1, 2, 3, 4) heteroatoms selected from O, S, N;
  • each F is independently selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo[1.1.1]pentyl, 6,7-dihydro-5H-cyclopenta[ c] pyridyl, 2,3-dihydro-1H-indenyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, azetidinyl, azacyclopentyl, piperidinyl, morpholinyl, pyridine Base, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, naphthofuryl, thiophene Indolyl, benzimidazolyl, Benzopyrazoly
  • the heterocycle contains 1 to 4 (eg 1, 2, 3, 4) heteroatoms selected from O, S, N;
  • two R k1 or two R k3 and the carbon atom or ring skeleton directly connected to the two together form a 3-6 membered carbocycle or a 3-7 membered heterocycle, the carbocycle or heterocycle
  • the heterocycle contains 1 to 4 (eg 1, 2, 3, 4) heteroatoms selected from O, S, N;
  • each R k4 is independently selected from H, OH, NH 2 , CN, CONH 2 , C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or 3-8 membered heterocyclyl, so
  • each R k4 is independently selected from H, OH, NH 2 , CF 3 , CN, C 1-4 alkyl;
  • each R k7 is independently selected from C(CH 3 ) 2 , CH 2 , O, N(CH 3 ), N(CH 2 CH 3 ), N(cyclopropyl) or NH;
  • each Rk7 is independently selected from CH2 , O, N( CH3 ) or NH;
  • each R is independently selected from C, N, or CH;
  • the heteroaryl group contains 1 to 4 (eg 1, 2, 3 or 4) heteroatoms selected from O, S, N;
  • M is selected from -NH- or -O-;
  • K is selected from one of the structural fragments shown in Table K-1;
  • K is selected from one of the structural fragments shown in Table K-2;
  • n1, n2, n3 are each independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • p1 or p2 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • p1 or p2 are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • B is selected from
  • B is selected from Z is selected from S, Se, Ba is selected from N or CH; in certain embodiments, B is selected from Z 2 is selected from S, Se, Ba is selected from N or CH;
  • Z 1 , Z 2 or Z 3 are each independently selected from S, Se, N, NR z or CR z ;
  • R z is selected from H, halogen, cyano, OH, NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 Alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 carbocyclyl or 3 to 8 membered heterocyclic group, said alkyl, alkoxyl, carbocyclyl or heterocyclic group is optionally further replaced by 0 to 4 substitutions selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl Substituted by a group, the heterocycle contains 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R z is selected from H, halogen, cyano, OH, NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , C 1-4 Alkyl, C 1-4 alkoxyl, C 3-7 carbocyclyl or 3 to 7 membered heterocyclic group, said alkyl, alkoxyl, carbocyclyl or heterocyclic group is optionally further replaced by 0 to 4 substitutions selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl base replaced;
  • Rz is selected from H, F, Cl, Br, I, NH2 , cyano, OH, NHCH3 , NHCH2CH3 , methyl, ethyl, methoxy, ethoxy , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl, azetidinyl, azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl;
  • any two R z are directly connected to form a C 4-8 carbocycle or a 4-8 membered heterocycle, and the carbocycle or heterocycle is optionally further replaced by 0 to 4 members selected from H, Halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl substituents, said
  • the heterocyclic ring contains 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • any two R z are directly connected to form a C 4-7 carbocycle or a 4-7 membered heterocycle, and the carbocycle or heterocycle is optionally further replaced by 0 to 4 members selected from H, Halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl substituents, the
  • the heterocyclic ring contains 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • any two R z are directly linked to form a 5-membered carbocyclyl, a 6-membered carbocyclyl, or a 7-membered carbocyclyl;
  • R a1 and R a2 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-C 3-10 carbocycle, -C 1-4 alkyl-3 to 10-membered heterocycle, C 3-10 carbocycle or 3-10 membered heterocycle, the alkyl, carbocycle or heterocycle is optionally further replaced by 0 to 4 members selected from H, halogen, OH, cyano, Substitution of NH 2 , C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, hydroxy substituted C 1-6 alkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy Substituted by a group, the heterocycle contains 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R a1 is selected from H, C 1-4 alkyl
  • Ra1 is selected from H, methyl, ethyl
  • R a2 is selected from H, C 1-4 alkyl, -C 1-2 alkyl-C 3-6 monocyclic carbocycle, -C 1-2 alkyl-C 7-10 double ring carbocycle, -C 1 -2 Alkyl-C 6-10 Spiral carbocycle, -C 1-2 alkyl-C 5-10 bridged ring carbocycle, -C 1-2 alkyl-4 to 8 membered monocyclic heterocycle, -C 1-2 alkyl-7 to 10 Membered ring heterocyclic ring, -C 1-2 alkyl-6 to 10 membered spirocyclic heterocyclic ring, -C 1-2 alkyl -5 to 10 membered bridged ring heterocyclic ring, C 3-6 monocyclic carbocycle, C 7-10 parallel ring carbocycle, C 6-10 spiro carbocycle, C 5-10 bridged ring carbocycle, 4-8 membered monocyclic heterocycle, 7-10 membered parallel ring heterocycle, 6-10 member
  • R a2 is selected from H, C 1-4 alkyl, -C 1-2 alkyl-C 3-6 monocyclic aromatic ring, -C 1-2 alkyl-C 3-6 monocyclic aromatic ring, Ring non-aromatic ring, -C 1-2 alkyl-5 to 6-membered aromatic heterocycle, -C 1-2 alkyl-4 to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, C 5-6 monocyclic aromatic ring, C 3-6 monocyclic non-aromatic rings, 5-6 membered aromatic heterocycles, 4-8 membered monocyclic non-aromatic heterocycles, any of the alkyl, aromatic rings, non-aromatic rings, aromatic heterocycles, and non-aromatic heterocycles C 1-4 alkyl, cyano further selected from 0 to 4 selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, hydroxyl Substit
  • R a2 is selected from one of H, substituted or unsubstituted following groups: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl , Azacyclopentyl, Azacyclohexyl, Oxetanyl, Oxolyl, Oxanyl, Morpholine, Piperazine, Pyridine, Phenyl, -CH 2 -Cyclopropyl, -CH 2 -cyclobutyl, -CH 2 -cyclopentyl, -CH 2 -cyclohexyl, -CH 2 -azetidinyl, -CH 2 -azetidinyl, -CH 2 -azetidinyl, -CH 2 -oxetanyl, -CH 2 -oxolyl, -CH 2 -o
  • R 2 is selected from H, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, and said alkyl or cycloalkyl is optionally further selected from 0 to 4 selected from H, halogen , OH, cyano, C 1-6 alkyl substituents;
  • R 2 is selected from H, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, and said alkyl or cycloalkyl is optionally further selected from 0 to 4 selected from H, halogen , OH, cyano, C 1-4 alkyl substituents;
  • R is selected from H, methyl, ethyl or cyclopropyl, and said methyl, ethyl or cyclopropyl is optionally further replaced by 0 to 4 selected from H, halogen, OH , cyano, C 1-4 alkyl substituents are substituted;
  • R is selected from H
  • X1 is selected from O, S, NRx
  • X2 is selected from N, CRx ;
  • X is selected from NH, and X is selected from N or CH;
  • X is selected from NH
  • X is selected from N or CH;
  • each R x is independently selected from H, halogen, cyano, OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, said alkane C 1-6 alkyl group , C 1-6 alkyl group, C 1 Substituents of -6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl;
  • each R x is independently selected from H, halogen, cyano, OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, said alkane C 1-4 alkyl , C 1 -4 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl substituents;
  • each R x is independently selected from H or C 1-4 alkyl
  • each R x is independently selected from H, methyl, or ethyl
  • Ring B is selected from a benzene ring or a 5 to 6 membered heteroaromatic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • Ring B is selected from benzene rings, pyridine, pyrimidine;
  • each R 3 is independently selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , - NH(C 3-6 cycloalkyl), C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-6 alkynyl, said alkyl, alkoxy , cycloalkyl, alkynyl are optionally further substituted by 0 to 4 C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 selected from H , halogen, OH, cyano, NH 2 , halogen Substituted by alkoxy, C 3-6 cycloalkyl or 4 to 8 membered heterocyclic rings, the heterocyclic rings contain 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • each R 3 is independently selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , - NH(C 3-6 cycloalkyl), C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-6 alkynyl, said alkyl, alkoxy , cycloalkyl, alkynyl optionally further substituted by 0 to 4 C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 selected from H , halogen, OH, cyano, NH 2 , halogen Substituents of alkoxy, C 3-6 cycloalkyl or 4 to 6 membered heterocyclic rings, the heterocyclic rings contain 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • each R3 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, NH2 , methyl, ethyl, methoxy, cyclopropyl, ethynyl, propane Alkynyl;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • B is selected from one of the structural fragments shown in Table B-1;
  • the compound represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic is represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic,
  • L is selected from a bond or -C 1-50 hydrocarbon group-, in which there are 0 to 20 methylene units optionally further replaced by -Ak-, -Cy-;
  • q are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • RL are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, 3-7 membered heterocyclyl, 3-7 membered cycloalkyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl, the heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N;
  • Each -Cy- is independently selected from a bond, a 4-8 membered heteromonocyclic ring, a 4-10 membered heterocyclic ring, a 5-12 membered heterospiro ring, a 7-10 membered heterobridged ring, a 3-7 membered monocyclic ring Alkyl, 4-10 membered cycloalkyl, 5-12 membered spirocycloalkyl, 7-10 membered bridged cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl or 6-10 membered aryl, the aryl, Heteroaryl, cycloalkyl, heteromonocyclic, heteroheterocyclic, heterospirocyclic or heterobridged rings are optionally further represented by 0 to 4 members selected from H, F, Cl, Br, I, OH, COOH, CN, NH 2.
  • Z 1 , Z 2 or Z 3 are each independently selected from S, Se, N, NR z or CR z ;
  • R z is selected from H, halogen, cyano, OH, NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy, C 3-8 carbocyclyl or 3 to 8 membered heterocyclyl, said alkyl, alkoxy, carbocyclyl or heterocyclyl is optionally further 0 to 4 selected from H, halogen , OH, cyano, NH 2 , C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl substituents, the said The heterocycle contains 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • any two R z are directly connected to form a C 4-8 carbocycle or a 4 to 8 membered heterocycle, and the carbocycle or heterocycle is optionally further replaced by 0 to 4 members selected from H, halogen, OH, Substituted by cyano, NH 2 , C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl, and the heterocycle contains 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R a1 and R a2 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-C 3-10 carbocycle, -C 1-4 alkyl-3 to 10 membered heterocycle, C 3-10 carbocyclic rings or 3-10 membered heterocyclic rings, the alkyl, carbocyclic or heterocyclic rings are optionally further replaced by 0 to 4 members selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-6 Alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, hydroxy substituted C 1-6 alkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy substituents, said The heterocycle contains 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R 2 is selected from H, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, and the alkyl or cycloalkyl is optionally further replaced by 0 to 4 selected from H, halogen, OH, cyano, C Substituted by 1-6 alkyl substituents;
  • X 1 is selected from O, S, NR x , X 2 is selected from N, CR x ;
  • R x are each independently selected from H, halogen, cyano, OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, the alkyl, alkoxy or ring Alkyl is optionally further substituted with 0 to 4 C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-6 alkyl, halogen 3-6 cycloalkyl substituents are substituted;
  • Ring B1 is selected from a benzene ring or a 5- to 6-membered heteroaryl ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • Each R 3 is independently selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , -NH(C 3-6 ring Alkyl), C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-6 alkynyl, said alkyl, alkoxy, cycloalkyl or alkynyl C 1-6 alkyl , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3- Substituted by a 6- cycloalkyl group or a 4- to 8-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Q is each independently selected from a bond, -O-, -S-, -CH 2 -, -NR q -, -CO-, -NR q CO-, -CONR q - or a 3-12 membered heterocyclic group, so
  • R is selected from H or C 1-6 alkyl
  • A is selected from C 3-10 carbocyclic group, C 6-10 aryl group, 3-10 membered heterocyclic group or 5-10 membered heteroaryl group, and the heterocyclic ring or heteroaryl group contains 1 to 4 members selected from O , S, N heteroatoms;
  • F is each independently selected from C 3-20 carbocyclyl, C 6-20 aryl, 3-20 membered heterocyclic group or 5-20 membered heteroaryl, and the heterocyclic group or heteroaryl contains 1 to 4 a heteroatom selected from O, S, N;
  • Each R k2 is independently selected from a bond, -CO-, -SO 2 -, -SO- or -C(R k3 ) 2 -;
  • the group contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R k1 or two R k3 and the carbon atom or ring skeleton directly connected to the two together form a 3-8 membered carbocycle or a 3-8 membered heterocycle
  • the heterocycle contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R k4 are each independently selected from H, OH, NH 2 , CN, CONH 2 , C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group, the alkyl, cycloalkane
  • M 3 is selected from -NH- or -O-;
  • the substituent is substituted, and the heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, S;
  • n1, n2, n3 are each independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • p1 or p2 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic is represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic,
  • L is selected from -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-, -Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-, -Cy1-Ak1- Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-, -Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3- Ak4-Ak5-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-, -Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-,
  • q are each independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • RL are each independently selected from H or C 1-6 alkyl
  • the compound represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic is represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic,
  • RL are each independently selected from H or C 1-4 alkyl
  • R z is selected from H, halogen, cyano, OH, NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 Alkoxy, C 3-7 carbocyclyl or 3 to 7 membered heterocyclyl, said alkyl, alkoxy, carbocyclyl or heterocyclyl is optionally further 0 to 4 selected from H, halogen , OH, cyano, NH 2 , C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl;
  • any two R z are directly connected to form a C 4-7 carbocycle or a 4 to 7 membered heterocycle, and the carbocycle or heterocycle is optionally further replaced by 0 to 4 members selected from H, halogen, OH, Substituted by cyano, NH 2 , C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl, and the heterocycle contains 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R a1 is selected from H, C 1-4 alkyl
  • R a2 is selected from H, C 1-4 alkyl, -C 1-2 alkyl-C 3-6 monocyclic aromatic ring, -C 1-2 alkyl-C 3-6 monocyclic non-aromatic ring, -C 1-2 alkyl-5 to 6-membered aromatic heterocycle, -C 1-2 alkyl-4 to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle, C 5-6 monocyclic aromatic ring, C 3-6 monocyclic non-aromatic ring, 5-6 membered aromatic heterocycle, 4-8 membered monocyclic non-aromatic heterocycle, the alkyl, aromatic ring, non-aromatic ring, aromatic heterocycle, non-aromatic heterocycle are optional Further substituted by 0 to 4 selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, hydroxy substituted C 1-4 alkyl, cyano Substituents of C 1-4 alky
  • R 2 is selected from H, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, and the alkyl or cycloalkyl is optionally further replaced by 0 to 4 selected from H, halogen, OH, cyano, C Substituted by 1-4 alkyl substituents;
  • X 1 is selected from O, S, NR x , X 2 is selected from N, CR x ;
  • R x are each independently selected from H, halogen, cyano, OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, the alkyl, alkoxy or ring Alkyl is optionally further substituted with 0 to 4 C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-4 alkyl, halogen 3-6 cycloalkyl substituents are substituted;
  • Ring B1 is selected from a benzene ring or a 5- to 6-membered heteroaryl ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • Each R 3 is independently selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , -NH(C 3-6 ring Alkyl), C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-6 alkynyl, said alkyl, alkoxy, cycloalkyl or alkynyl C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy , C 3- Substituted by a 6- cycloalkyl group or a 4- to 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • the ring is selected from an aromatic ring or a non-aromatic ring
  • Each Q is independently selected from -O-, -S-, -CH 2 -, -NR q -, -CO-, -NR q CO-, -CONR q - or 4-7 membered heterocyclic group, the
  • R is selected from H or C 1-4 alkyl
  • the heterocycle contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R k4 are each independently selected from H, OH, NH 2 , CF 3 , CN, C 1-4 alkyl;
  • R k5 are each independently selected from C(CH 3 ) 2 , CO, CH 2 , SO 2 ,
  • R K6 are each independently selected from CO, CH, SO, SO 2 , CH 2 or N;
  • R k7 are each independently selected from C(CH 3 ) 2 , CO, CH, N, CH 2 , O, S, N(CH 3 ), N(CH 2 CH 3 ), N(cyclopropyl) or NH;
  • Each R K8 is independently selected from C, N or CH;
  • R k9 are each independently selected from a bond, C( CH3 ) 2 , CO, CH2 , CH2CH2 or SO2 ;
  • A, H1 or H2 are each independently selected from C3-8 carbocycles, benzene rings, 4-7 membered heterocycles or 5-6 membered heteroaryls, and the heterocycles or heteroaryls contain 1 to 4 members selected from Heteroatoms of O, S, N;
  • E are each independently selected from C 3-8 carbocyclic ring, benzene ring, 4-7 membered heterocyclic ring, 8-12 membered heterocyclic group, 7-12 membered heteroaryl group or 5-6 membered heteroaryl group, the heteroaryl
  • the ring or heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N;
  • F is independently selected from 3-7 membered monocycloalkyl, 4-10 membered cycloalkyl, 5-12 membered spirocycloalkyl, 5-10 bridged cycloalkyl, 4-7 membered heteromonocyclic, 4-10 membered heterocyclic ring, 5-12 membered heterospiro ring, 5-10 membered heterobridged ring, C 6-14 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the heteromonocyclic, heterocyclic, heterocyclic
  • the spiro ring, heterobridged ring or heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, N;
  • the compound represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic is represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic,
  • RL is selected from H, methyl or ethyl
  • q are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 or Cy5 are each independently selected from one of the following groups that are bonded or substituted or unsubstituted: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, nitrogen Heterocyclopentyl, aziridinyl, piperidine, morpholine, piperazine, phenyl, cyclopropylcyclopropyl, cyclopropylcyclobutyl, cyclopropylcyclopentyl, cyclopropyl Cyclobutyl cyclohexyl, cyclobutyl cyclobutyl, cyclobutyl cyclopentyl, cyclobutyl cyclohexyl, cyclopentyl cyclopentyl, cyclopentyl cyclohexyl, cyclohexyl cyclohexyl, cyclo Propylspiro
  • R z is selected from H, F, Cl, Br, I, NH 2 , cyano, OH, NHCH 3 , NHCH 2 CH 3 , methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl Base, cyclohexyl, cyclopentyl, azetidinyl, azacyclopentyl, piperidinyl, piperazinyl;
  • any two Rz are directly connected to form a 5-membered carbocyclyl, a 6-membered carbocyclyl or a 7-membered carbocyclyl;
  • R a2 is selected from one of H, substituted or unsubstituted following groups: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl , Azacyclopentyl, Azacyclohexyl, Oxetanyl, Oxolyl, Oxanyl, Morpholine, Piperazine, Pyridine, Phenyl, -CH 2 -Cyclopropyl, -CH 2 -cyclobutyl, -CH 2 -cyclopentyl, -CH 2 -cyclohexyl, -CH 2 -azetidinyl, -CH 2 -azetidinyl, -CH 2 -azetidinyl, -CH 2 -oxetanyl, -CH 2 -oxolyl, -CH 2 -o
  • R is selected from H
  • X is selected from NH
  • X2 is selected from N or CH;
  • Ring B 1 is selected from benzene ring, pyridine, pyrimidine;
  • R 3 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, NH 2 , methyl, ethyl, methoxy, cyclopropyl, ethynyl, propynyl;
  • E are each independently selected from phenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl or oxazolyl;
  • A is each independently selected from phenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl or oxazolyl;
  • F is independently selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, 6,7-dihydro-5H-cyclopentyl [c] pyridyl, 2,3-dihydro-1H-indenyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, azetidinyl, azacyclopentyl, piperidinyl, morpholinyl, Pyridyl, pyridonyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, naphthalene And furyl, thienoindolyl, benzimidazolyl,
  • R k7 are each independently selected from C(CH 3 ) 2 , CH 2 , O, N(CH 3 ), N(CH 2 CH 3 ), N(cyclopropyl) or NH;
  • p1 or p2 are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • the compound represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic is represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic,
  • Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 or Cy5 are each independently selected from one of the following groups that are bonded or substituted or unsubstituted:
  • K is selected from one of the structural fragments shown in Table K-1;
  • the compound represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic is represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic,
  • L is selected from a bond, -Ak1-, -Ak1-Ak2-, -Ak1-Ak2-Ak3-, -Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-, -Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-, -Ak1-Ak2- Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-, -Cy1-, -Cy1-Ak1-, -Cy1-Ak1-Ak2-, -Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-, -Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-, - Cy1-Cy2-, -Cy1-Ak1-Cy2-, -Cy1-Cy2-Ak2-, -Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak2-Ak3-, -Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak
  • the compound represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic is represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic,
  • L is selected from a bond or a group shown in Table L-1, wherein the left side of the group is connected to B;
  • the compound represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic is represented by the aforementioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or eutectic,
  • L is selected from a bond or a group shown in Table L-2, wherein the left side of the group is connected to B;
  • K is selected from one of the structural fragments shown in Table K-2;
  • the present invention relates to a compound or its stereoisomer, tautomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein the compound is selected from the following table One of the structures shown in S-1.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, comprising the above-mentioned compound of the present invention or its stereoisomer, tautomer, deuterated compound, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to a kind of above-mentioned compound of the present invention or its stereoisomer, tautomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal used in the preparation of treatment and Application in medicine for diseases related to HPK1 activity or expression level.
  • the present invention relates to a kind of above-mentioned compound of the present invention or its stereoisomer, tautomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal used in the preparation of treatment and Application in drugs for inhibiting or degrading HPK1 related diseases.
  • the present invention relates to the application of the above-mentioned compounds of the present invention or their stereoisomers, tautomers, deuteriums, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, and the diseases selected from cancer.
  • the preparation specifications comprising the compound of general formula (I) of the present invention or its stereoisomers, tautomers, deuteriums, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals include but Not limited to 1-1500mg, 1-400mg, 1-375mg, 1-350mg, 1-325mg, 1-300mg, 1-275mg, 1-250mg, 1-220mg, 1-200mg, 1-175mg, 1-150mg, 1-125mg, 1-100mg, 1-80mg, 1-60mg, 1-40mg, 1-20mg, 5-400mg, 5-375, 5-350mg, 5-325mg, 5-300mg, 5-275mg, 5- 250mg, 5-220mg, 5-200mg, 5-175mg, 5-150mg, 5-125mg, 5-100mg, 5-80mg, 5-60mg, 5-40mg, 5-20mg, 5-90mg, 5-70mg,
  • the amount of the compound of general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal includes but not limited to 1-1500mg , 1-400mg, 1-375, 1-350mg, 1-325mg, 1-300mg, 1-275mg, 1-250mg, 1-220mg, 1-200mg, 1-175mg, 1-150mg, 1-125mg, 1-100mg, 1-80mg, 1-60mg, 1-40mg, 1-20mg, 5-400mg, 5-375, 5-350mg, 5-325mg, 5- 300mg, 5-275mg, 5-250mg, 5-220mg, 5-200mg, 5-175m
  • the preparations comprising the compound of general formula (I) of the present invention or its stereoisomers, tautomers, deuteriums, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals include but Not limited to 1-1500mg/day, 1-400mg/day, 1-375mg/day, 1-350mg/day, 1-325mg/day, 1-300mg/day, 1-275mg/day, 1-250mg/day, 1-220mg/day, 1-200mg/day, 1-175mg/day, 1-150mg/day, 1-125mg/day, 1-100mg/day, 1-80mg/day, 1-60mg/day, 1- 40mg/day, 1-20mg/day, 5-400mg/day, 5-375mg/day, 5-350mg/day, 5-325mg/day, 5-300mg/day, 5-275mg/day, 5-250mg/day day, 5-220mg/day, 5-
  • a pharmaceutical composition configured in a single dose or in divided doses, wherein the single or divided doses comprise the compound of general formula (I) of the present invention or its stereoisomers, tautomers, deuteriums, solvates , prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals include but are not limited to 1-1500mg, 1-400mg, 1-375, 1-350mg, 1-325mg, 1-300mg, 1-275mg, 1 -250mg, 1-220mg, 1-200mg, 1-175mg, 1-150mg, 1-125mg, 1-100mg, 1-80mg, 1-60mg, 1-40mg, 1-20mg, 5-400mg, 5-375 , 5-350mg, 5-325mg, 5-300mg, 5-275mg, 5-250mg, 5-220mg, 5-200mg, 5-175mg, 5-150mg, 5-125mg, 5-100mg, 5-80mg, 5 -60
  • the present invention relates to a kit, which may include a composition in a single dose or in divided doses, the kit comprising the compound of general formula (I) of the present invention or its stereoisomers, tautomers,
  • the amount of deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal includes but not limited to 1-1500mg, 1-400mg, 1-375, 1-350mg, 1-325mg, 1-300mg , 1-275mg, 1-250mg, 1-220mg, 1-200mg, 1-175mg, 1-150mg, 1-125mg, 1-100mg, 1-80mg, 1-60mg, 1-40mg, 1-20mg, 5-400mg, 5-375, 5-350mg, 5-325mg, 5-300mg, 5-275mg, 5-250mg, 5-220mg, 5- 200mg, 5-175mg, 5-150mg, 5-125mg, 5-100mg, 5-80
  • imidazo moieties exist in tautomeric forms, including
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, selenium, nitrogen or F, Cl, Br, and I involved in the groups and compounds of the present invention include their isotopes, and the groups and compounds involved in the present invention
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur or nitrogen are optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein the isotopes of carbon include 12 C, 13 C and 14 C, and the isotopes of hydrogen include protium (H), deuterium ( D, also called heavy hydrogen), tritium (T, also called super heavy hydrogen), the isotopes of oxygen include 16 O, 17 O and 18 O, the isotopes of sulfur include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, the isotopes of selenium Including 74 Se, 76 Se, 77 Se, 78 Se, 80 Se, 82 Se, nitrogen isotopes include 14 N and 15 N, fluorine isotopes include 17 F, 18 F and 19 F, chlorine isotopes include 35
  • Halogen means F, Cl, Br or I.
  • Halogen substituted refers to F, Cl, Br or I substitution, including but not limited to 1 to 10 substituents selected from F, Cl, Br or I, 1 to 6 substituents selected from F, Cl, Br Or substituted by a substituent of I, substituted by 1 to 4 substituents selected from F, Cl, Br or I.
  • Halo-substituted is simply referred to as "halo”.
  • Alkyl refers to a substituted or unsubstituted linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, including but not limited to an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, an alkyl group of 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group of 1 to 6 An alkyl group of carbon atoms, an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, neobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl And its various branched chain isomers; Alkyl group appearing in this article, its definition is consistent with this definition. Alkyl groups can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Alkylene refers to substituted or unsubstituted linear and branched divalent saturated hydrocarbon groups, including -(CH 2 ) v - (v is an integer from 1 to 10), examples of alkylene include but not Limited to methylene, ethylene, propylene and butylene, etc.
  • Cycloalkyl means a substituted or unsubstituted saturated carbocyclic hydrocarbon group, usually having 3 to 10 carbon atoms, non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclo Heptyl etc. As used herein, cycloalkyl is as defined above. Cycloalkyl groups can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heterocycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted saturated heteroatom-containing cyclic hydrocarbon group, including but not limited to 3 to 10 atoms, 3 to 8 atoms, containing 1 to 3 atoms selected from N, O or
  • the heteroatom of S, the optionally substituted N in the ring of heterocycloalkyl, S can be oxidized into various oxidation states.
  • the heterocycloalkyl group can be connected to a heteroatom or a carbon atom, the heterocycloalkyl group can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring, and the heterocycloalkyl group can be connected to a bridged ring or a spiro ring.
  • Non-limiting examples include ring Oxyethyl, aziridyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydro-2H-pyranyl, dioxolanyl, dioxanyl, pyrrolidinyl, Piperidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, oxazinyl, morpholinyl, hexahydropyrimidinyl, piperazinyl.
  • a heterocycloalkyl group can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • alkenyl means a substituted or unsubstituted straight and branched unsaturated hydrocarbon group having at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds, the main chain including but not limited to 2 to 10 1, 2 to 6, or 2 to 4 carbon atoms
  • alkenyl examples include but are not limited to vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl , 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-but Alkenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1 -pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 1-octen
  • Alkynyl means a substituted or unsubstituted straight and branched unsaturated hydrocarbon group having at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon triple bonds, the backbone comprising 2 to 10 carbon atoms , including but not limited to 2 to 6 carbon atoms in the main chain, 2 to 4 carbon atoms in the main chain, examples of alkynyl include but not limited to ethynyl, propargyl, 1-propynyl, 2 -propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl Base-1-butynyl, 2-methyl-1-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4- Hexynyl, 5-hexynyl, 1-
  • Alkoxy means a substituted or unsubstituted -O-alkyl group. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, cyclopropyl Oxygen and Cyclobutoxy.
  • Carbocyclyl or “carbocycle” refers to a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aromatic ring or non-aromatic ring
  • the aromatic ring or non-aromatic ring can be 3 to 8 membered single ring, 4 to 12 membered Bicyclic or 10- to 15-membered tricyclic ring system
  • the carbocyclic group can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring
  • the aromatic ring or non-aromatic ring is optionally a monocyclic, bridged or spiro ring.
  • Non-limiting examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, 1-cyclopentyl-1-enyl, 1-cyclopentyl-2-enyl, 1-cyclopentyl Pentyl-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl-2-enyl, 1-cyclohexyl-3-enyl, cyclohexenyl, benzene ring, naphthalene ring,
  • a "carbocyclyl” or “carbocycle” can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heterocyclic group or “heterocyclic ring” refers to a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aromatic ring or non-aromatic ring, the aromatic ring or non-aromatic ring can be 3 to 8 membered single ring, 4 to 12 membered Bicyclic or 10- to 15-membered tricyclic ring system, and contains 1 or more (including but not limited to 2, 3, 4 or 5) heteroatoms selected from N, O or S, the ring optional of heterocyclyl Substituted N and S can be oxidized into various oxidation states.
  • the heterocyclic group can be connected to a heteroatom or a carbon atom, the heterocyclic group can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring, and the heterocyclic group can be connected to a bridged ring or a spiro ring.
  • Non-limiting examples include oxirane , aziridyl, oxetanyl, azetidinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxolanyl, 1,3-dioxanyl, nitrogen Heterocycloheptyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyryl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorph Linyl, 1,3-dithianyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl, dithiapentanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyrrolyl, Tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydropyranyl, benzimidazolyl, benzopyrid
  • Spiro ring or “spirocyclic group” refers to a polycyclic group that shares one atom (called spiro atom) between substituted or unsubstituted monocyclic rings.
  • a "spirocycle” or “spirocyclyl” can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • the number of ring atoms in the double ring system includes but is not limited to 5 to 20, 5 to 14, 5 to 12, and 5 to 10. Non-limiting examples include:
  • Alkyl or “alkyl” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • the number of ring atoms includes, but is not limited to, 5 to 20, 5 to 14, 5 to 12 or 5 to 10. Non-limiting examples include Cubane, adamantane.
  • a "bridged ring” or “bridged ring group” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Carbospiro refers to a “spirocycle” whose ring system consists only of carbon atoms.
  • the definitions of “carbospirocycle”, “spirocyclic carbocyclyl”, “spirocarbocyclyl” or “carbospirocyclyl” appearing herein are consistent with spirocycle.
  • Carbocyclic “paracyclic carbocyclyl”, “paracarbocyclyl” or “carbocyclyl” refers to a “carbocyclyl” whose ring system consists only of carbon atoms.
  • the definition of “carbocyclyl”, “paracyclic carbocyclyl”, “paracarbocyclyl” or “carbocyclyl” used herein is consistent with that of paracyclyl.
  • Carbobridged ring refers to a “bridged ring” whose ring system consists only of carbon atoms.
  • the definitions of "carbon bridged ring”, “bridged ring carbocyclyl”, “bridged carbocyclyl” or “carbobridged ring” appearing in this article are consistent with those of bridged ring.
  • Heteromonocyclic refers to the “heterocyclic group” or “heterocyclic group” of a monocyclic ring system, and the "heteromonocyclic”, “monocyclic” appearing herein Heterocyclic group” or “heteromonocyclic group", its definition is consistent with heterocycle.
  • Heterocyclyl refers to “heterocycles” that contain heteroatoms.
  • the definition of “heterocyclic ring”, “heterocyclic group”, “heterocyclic heterocyclic group” or “heterocyclic group” used herein is consistent with that of parallel ring.
  • Heterospiro refers to a “spirocycle” that contains heteroatoms.
  • the definitions of “heterospirocycle”, “heterospirocyclyl”, “spirocyclic heterocyclyl” or “heterospirocyclyl” appearing herein are consistent with those of spirocycle.
  • Heterobridged ring refers to a “bridged ring” that contains heteroatoms.
  • the definition of “heterobridged ring”, “heterobridged ring group”, “bridged ring heterocyclic group” or “heterobridged ring group” used herein is consistent with bridged ring.
  • Aryl or “aromatic ring” refers to a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group with a single ring or a condensed ring, and the number of ring atoms in the aromatic ring includes but is not limited to 6 to 18, 6 to 12 or 6 to 10 carbon atoms.
  • the aryl ring may be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring bonded to the parent structure is an aryl ring, non-limiting examples include benzene, naphthalene, "Aryl” or “aromatic ring” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent. When divalent, trivalent or tetravalent, the point of attachment is on the aryl ring.
  • heteroaryl examples include, but are not limited to, pyridyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyranyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, Benzopyrazole, benzimidazole, benzopyridine, pyrrolopyridine, etc.
  • the heteroaryl ring may be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring bonded to the parent structure is a heteroaryl ring, non-limiting examples include
  • heteroaryl groups can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent. When divalent, trivalent or tetravalent, the point of attachment is on the heteroaryl ring.
  • 5-membered ring and 5-membered heteroaromatic ring refers to a 5-membered fused heteroaryl ring, at least one of the two rings contains more than one heteroatom (including but not limited to O, S or N), the entire group is aromatic, and non-limiting examples include pyrrolopyrrole ring, pyrazolopyrrole ring, pyrazolopyrazole ring, pyrrolopyrrole ring, pyrazolofuran ring, pyrrolothiophene ring, pyrazolothiophene ring.
  • 5 and 6-membered heteroaryl ring refers to a 5-6-membered fused heteroaryl ring, at least one of the two rings contains more than one heteroatom (including but not limited to O, S or N) , the entire group is aromatic, non-limiting examples include benzo 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl and 5-membered heteroaryl.
  • R a and R d are each independently selected from aryl, heteroaryl, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, carbonyl, ester, bridged ring, spirocyclic or alkynyl.
  • Constants 1 to 5 heteroatoms selected from O, S, N means containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms selected from O, S, N.
  • Substituted by 0 to X substituents means substituted by 0, 1, 2, 3...X substituents, X is selected from any integer between 1 and 10.
  • substituted by 0 to 4 substituents means substituted by 0, 1, 2, 3 or 4 substituents.
  • substituted by 0 to 5 substituents means substituted by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents.
  • the heterobridged ring is optionally further substituted by 0 to 4 substituents selected from H or F means that the heterobridged ring is optionally further substituted by 0, 1, 2, 3 or 4 substituents selected from H or F base replaced.
  • X-Y-membered rings (3 ⁇ X ⁇ Y, Y is selected from any integer between 4 and 12) include X, X+1, X+2, X+3, X+4....Y-membered rings. Rings include heterocycles, carbocycles, aryls, aryls, heteroaryls, cycloalkyls, heteromonocycles, heteroheterocycles, heterospirocycles or heterobridged rings.
  • 4--7 membered heteromonocyclic ring refers to 4-membered, 5-membered, 6-membered or 7-membered heteromonocyclic ring
  • 5--10-membered heterocyclic ring refers to 5-, 6-, 7-, and 8-membered heterocyclic rings. , 9- or 10-membered heterocyclic rings.
  • Alkyl optionally substituted by F means that the alkyl group may but not necessarily be substituted by F, and the description includes the case where the alkyl group is substituted by F and the case where the alkyl group is not substituted by F.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” or “pharmaceutically acceptable salt thereof” means that the compound of the present invention maintains the biological effectiveness and characteristics of free acid or free base, and the free acid is mixed with a non-toxic inorganic base or Organic base, the salt obtained by reacting the free base with a non-toxic inorganic acid or organic acid.
  • “Pharmaceutical composition” refers to one or more compounds of the present invention, or their stereoisomers, tautomers, tautomers, deuterated products, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutical A mixture formed of pharmaceutically acceptable salts or co-crystals and other chemical components, wherein “other chemical components” refer to pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or one or more other therapeutic agents.
  • Carrier refers to a material that does not produce significant irritation to an organism and that does not abrogate the biological activity and properties of the administered compound.
  • Excipient refers to an inert substance added to a pharmaceutical composition to facilitate administration of the compound.
  • Non-limiting examples include calcium carbonate, calcium phosphate, sugars, starches, cellulose derivatives (including microcrystalline cellulose), gelatin, vegetable oils, polyethylene glycols, diluents, granulating agents, lubricants, binders agents and disintegrants.
  • Prodrug refers to a compound of the present invention that can be transformed into a biologically active compound through in vivo metabolism.
  • the prodrugs of the present invention are prepared by modifying the amino or carboxyl groups of the compounds of the present invention, which modifications can be removed by routine manipulation or in vivo to obtain the parent compound.
  • the prodrugs of the present invention are administered to a mammalian subject, the prodrugs are cleaved to form free amino or carboxyl groups.
  • Co-crystal refers to the crystal formed by the combination of active pharmaceutical ingredient (API) and co-crystal former (CCF) under the action of hydrogen bonding or other non-covalent bonds, wherein the pure state of API and CCF are both solid, and there is a fixed stoichiometric ratio between the components.
  • a co-crystal is a multi-component crystal, including both a binary co-crystal formed between two neutral solids and a multi-element co-crystal formed between a neutral solid and a salt or solvate.
  • Animal is meant to include mammals such as humans, companion animals, zoo animals and domestic animals, preferably humans, horses or dogs.
  • Stepoisomer refers to isomers produced by different arrangements of atoms in a molecule in space, including cis-trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • Tautomer refers to a functional group isomer produced by a certain atom in a molecule moving rapidly at two positions, such as keto-enol isomerization and amide-imino alcohol isomerization.
  • IC50 is the concentration of drug or inhibitor required to inhibit a given biological process (or some component of the process such as an enzyme, receptor, cell, etc.) by half.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectroscopy
  • HPLC uses Agilent 1260DAD high-pressure liquid chromatography (Zorbax SB-C18 100 ⁇ 4.6mm, 3.5 ⁇ M) or Shimadzu LC-20AT high-pressure liquid chromatography (Xtimate C18 (4.6 ⁇ 50mm, 3 ⁇ m));
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF 254 or Qingdao GF 254 silica gel plate, the specification of the silica gel plate used in thin-layer chromatography (TLC) is 0.15mm-0.20mm, and the specification of thin-layer chromatography separation and purification products is 0.4mm-0.5mm;
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • Ts p-toluenesulfonyl
  • Cbz benzyloxycarbonyl
  • TMS trimethylsilyl
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • DMA N,N-dimethyl acetamide
  • LiHMDS lithium bistrimethylsilylamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide.
  • the raw material is dissolved in DMA, and after adding acetic acid, react at room temperature to 50°C for 1 to 3 hours, and then add the reducing agent NaBH(OAc) 3 at room temperature to Reductively aminated product was obtained by reaction at 50°C;
  • the final product can be prepared by prep-HPLC:
  • Preparation method 1 Instrument: waters 2767 preparative liquid phase; chromatographic column: XBridge@Prep C18 (30mm ⁇ 150mm); mobile phase composition: mobile phase A: acetonitrile, mobile phase B: water (containing 0.1% trifluoroacetic acid), prepared Concentrate under reduced pressure;
  • Preparation method 4 instrument: waters 2767 preparative liquid phase; chromatographic column: XBridge@Prep C18 (30mm ⁇ 150mm); mobile phase composition: acetonitrile/water (containing 5mmol/L ammonium acetate), and the preparation solution was lyophilized or decompressed concentrate;
  • Preparation method 5 Instrument: waters 2767 preparation chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 150mm); mobile phase composition: mobile phase A: acetonitrile, mobile phase B: water (containing 0.1% trifluoroacetic acid), prepared liquid frozen Dry or concentrate under reduced pressure.
  • Preparation method 7 Instrument: waters 2767 preparation chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 150mm); mobile phase composition: acetonitrile/water (containing 5mmol/L ammonium acetate), the preparation solution was lyophilized or concentrated under reduced pressure.
  • Embodiment 1 the trifluoroacetate salt of preparation compound 1
  • the second step the preparation of the trifluoroacetic acid salt of compound 1
  • Embodiment 2 the trifluoroacetate salt of preparation compound 2
  • the second step the preparation of the trifluoroacetic acid salt of compound 2
  • Embodiment 3 preparation compound 3
  • Embodiment 4 preparation compound 4
  • Embodiment 5 the trifluoroacetate salt of preparation compound 5
  • the third step the preparation of the trifluoroacetic acid salt of compound 5
  • Embodiment 6 the trifluoroacetate salt of preparation compound 6
  • Embodiment 7 preparation compound 7
  • Embodiment 8 preparation compound 8
  • Embodiment 9 preparation compound 9
  • Embodiment 10 preparation compound 10
  • Embodiment 11 Preparation of compound 11
  • Embodiment 12 Preparation of compound 12
  • Embodiment 14 Preparation of compound 14
  • Embodiment 15 Preparation of compound 15
  • Embodiment 16 Preparation of compound 16
  • 16B (4.2 g, 11.59 mmol) was added into absolute ethanol (100 mL), 10% palladium on carbon (6 g) was added, hydrogen was replaced three times, and reacted at 40° C. for 3 h.
  • Embodiment 17 Preparation of compound 17
  • Dissolve 17A 1000 mg, 1.97 mmol
  • methanol (2 mL) methanol (2 mL)
  • hydrogen chloride in dioxane 4 mol/L, 10 mL
  • Methanol 10 mL
  • triethylamine (1 mL) were added to the concentrate, and concentrated again under reduced pressure.
  • DMA 10mL
  • tert-butyl 3-formylazetidine-1-carboxylate 730mg, 3.94mmol
  • acetic acid 60mg, 1.00mmol
  • stir at 40°C for 2h add Sodium triacetoxyborohydride (1260mg, 5.94mmol) continued to react at 40°C for 4h.
  • Embodiment 18 Preparation of compound 18
  • 16D (250 mg, 0.49 mmol) was added into a solution of hydrogen chloride in dioxane (4 mol/L, 10 mL), and reacted at room temperature for 1 h. Concentrate in vacuo, add DMF (10 mL), 18A (258 mg, 0.73 mmol) (synthesized with reference to WO2021170109) and sodium bicarbonate (412 mg, 4.9 mmol) to the concentrate, and react overnight at 50°C.
  • Embodiment 19 Preparation of compound 19
  • compound 19 (100 mg) was obtained from 16A as the starting material, and the final product was prepared by prep-HPLC (preparation method 2) and refined.
  • the third step the preparation of the trifluoroacetic acid salt of compound 20
  • Embodiment 21 Preparation of compound 21
  • 21B (768mg, 2.63mmol) was added (refer to patent WO2016205942A1 for the synthesis method), and reacted at room temperature for 2h.
  • Add saturated sodium bicarbonate solution 50 mL
  • extract with ethyl acetate 200 mL
  • Embodiment 22 Preparation of compound 22
  • Embodiment 23 Preparation of compound 23
  • the first step the preparation of the trifluoroacetate salt of 23A
  • 24A was first de-Boc, and then subjected to nucleophilic substitution reaction with intermediate 1 to obtain compound 24 (60 mg), which was prepared by prep-HPLC (preparation method 2) and refined.
  • 25B is de-Boc first, and further combined with Reductive amination was performed to give 25C (230 mg).
  • the synthesis method of the second step to the fifth step refers to the preparation of compound 19 and compound 11 to obtain compound 27 (37 mg).
  • Compound 28 (23 mg) was prepared by referring to compound 19 and compound 11 in the synthesis method of the second step to the fifth step.
  • Dissolve 1A (150 mg, 0.32 mmol) in methanol (5 mL), add hydrochloric acid-dioxane solution (3 mL, 4M), and react at room temperature for 1 h. Concentrate under reduced pressure, add DMSO (15 mL), DIPEA (3 mL) and 6B (265.17 mg, 0.96 mmol) successively, and react at 100° C. for 3 h.
  • Dissolve 23F (800mg, 1.71mmol) in methanol (10mL), add hydrochloric acid-dioxane solution (6mL, 4M), and react at room temperature for 1h. Concentrate under reduced pressure, add methanol (10 mL) and aqueous ammonia (3 mL) to the concentrate, and concentrate under reduced pressure. Add tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (729 mg, 3.42 mmol), DMA (20 mL) and acetic acid (103 mg, 1.72 mmol) to the concentrate, stir at room temperature for 2 h, add triacetoxy borohydrogenate Sodium (725mg, 3.42mmol), stirred overnight at room temperature.
  • Dissolve 34A (250mg, 0.44mmol) in methanol (5mL), add hydrochloric acid-dioxane solution (5mL, 4M), and react at room temperature for 1h. Concentrate under reduced pressure, add DMSO (20 mL), DIPEA (5 mL) and intermediate 1 (243 mg, 0.88 mmol) to the concentrate, and react at 100 ° C for 3 h. Cool to room temperature, add water (20 mL), stir for 5 minutes, filter with suction, and purify the filter cake with preparative liquid phase (preparative method 7) to obtain compound 34 (50 mg, yield: 16%).
  • the second step the preparation of the trifluoroacetic acid salt of compound 37
  • 40A (2g, 11.52mmol), tert-butyl piperazine-1-carboxylate (4.29g, 23.03mmol) and potassium carbonate (7.44g, 53.84mmol) were added into DMF (50mL) and reacted overnight at 100°C. Cool to room temperature, pour into 300 mL of ice water, filter with suction, wash the filter cake with water (50 mL), and dry to obtain 40B (3.4 g, yield: 91%).
  • Dissolve 41A (3.0g, 24.28mmol) in DMSO (50mL), add potassium carbonate (16.77g, 121.35mmol), stir at room temperature for 30 minutes, then add 2-bromo-1,3-difluoro-5-iodobenzene (8.51g, 26.69mmol), L-proline (1.12g, 9.73mmol) and cuprous iodide (0.92g, 4.83mmol), react at 90°C for 12h.
  • Dissolve 23F (160mg, 0.34mmol) in dichloromethane (5mL), add hydrochloric acid-dioxane solution (5mL, 4M), and react at room temperature for 1h. Concentrate under reduced pressure, add dichloromethane (10 mL) and aqueous ammonia (3 mL) to the concentrate, and concentrate under reduced pressure. Add 41E (105mg, 0.34mmol), DMA (5mL) and acetic acid (20mg, 0.33mmol) to this concentrate, stir at room temperature for 2h, add sodium triacetoxyborohydride (108mg, 0.51mmol), and stir overnight at room temperature.
  • Embodiment 43 Preparation of compound 43
  • Embodiment 44 Preparation of Compound 44
  • Embodiment 45 Preparation of compound 45
  • Embodiment 46 Preparation of compound 46
  • Embodiment 47 Preparation of compound 47
  • Embodiment 48 Preparation of compound 48
  • Embodiment 49 Preparation of compound 49
  • Embodiment 50 the preparation of compound 50
  • Embodiment 51 Preparation of compound 51
  • the third step to the fifth step refer to the preparation method of compound 20 to obtain the trifluoroacetic acid salt of compound 51 (6 mg).
  • Embodiment 52 Preparation of compound 52
  • Embodiment 53 Preparation of compound 53
  • Embodiment 54 Preparation of compound 54
  • Embodiment 55 Preparation of compound 55
  • Embodiment 56 Preparation of compound 56
  • Embodiment 59 Preparation of compound 59
  • Embodiment 60 the preparation of compound 60
  • Embodiment 61 the preparation of compound 61
  • Embodiment 62 the preparation of compound 62
  • Embodiment 63 the preparation of compound 63
  • Embodiment 64 the preparation of compound 64
  • Embodiment 65 the preparation of compound 65
  • Embodiment 66 the preparation of compound 66
  • Embodiment 67 the preparation of compound 67
  • Embodiment 68 the preparation of compound 68
  • Embodiment 69 Preparation of compound 69
  • Embodiment 70 the preparation of compound 70
  • 70A (7.69g, 43.43mmol), 70B (5.00g, 43.41mmol) and potassium carbonate (12.00g, 86.83mmol) were sequentially added into DMF (50mL) and reacted at 80°C for 12h. Cool to room temperature, add water (150 mL), filter with suction, and dry the filter cake to obtain 70C (11.00 g, yield: 93%).
  • 70J (300mg, 0.88mmol) was added to DMSO (5mL), 2-iodylbenzoic acid (370mg, 1.32mmol) was added, and the reaction was carried out at 50°C for 2h. Cool to room temperature, add saturated aqueous sodium bicarbonate (20mL), extract with ethyl acetate (30mL ⁇ 3), combine the organic phases, dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure to obtain 70K (280mg, yield: 94% ).
  • Embodiment 71 Preparation of compound 71
  • Embodiment 72 the preparation of compound 72
  • Test Example 1 Detection of SLP76 Phosphorylation Level in Jurkat Cells
  • Jurkat cells derived from ATCC were placed in RPMI-1640 complete medium (adding 10% FBS and 1% double antibody), and cultured at 37°C and 5% CO 2 . Collect the cells in the logarithmic growth phase, adjust the cell density to 5 ⁇ 10 5 cells/well with medium, and add them to a 6-well cell culture plate at a volume of 1 mL/well. Prepare the compound to be tested to 3 times the final concentration, add 500 ⁇ L of different concentrations of the compound to the administration well, add the medium containing 0.3% DMSO to the control well, and incubate for 4 hours at 37°C and 5% CO 2 .
  • CD3 antibody (BD, Cat#555329; final concentration 1 ⁇ g/mL) and incubate at 37° C., 5% CO 2 for 10 minutes. After the incubation, the cells were collected in a 1.5 mL centrifuge tube and washed twice with pre-cooled PBS. After preparing the protease inhibitor mixture, phosphatase inhibitor and lysate at a ratio of 1:1:100, add 10 ⁇ L of lysate to each sample to resuspend the cells, place on ice for 15 minutes, and shake repeatedly until the cells are completely lysed. Centrifuge at 12,000 rpm and 4°C for 15 minutes, collect the supernatant, and use the BCA method to determine the protein content.
  • CD3 antibody BD, Cat#555329; final concentration 1 ⁇ g/mL
  • the protein samples to be tested were diluted to 2 mg/mL and 0.8 mg/mL, and the phosphorylated SLP76 (p-SLP76) and SLP76 total protein levels were detected with an automatic protein expression quantitative analyzer (ProteinSimple) (both antibodies were derived from CST).
  • p-SLP76 phosphorylated SLP76
  • SLP76 total protein levels were detected with an automatic protein expression quantitative analyzer (ProteinSimple) (both antibodies were derived from CST).
  • Table 1 The inhibitory rate of test compounds to p-SLP76 in Jurkat cells at 1 ⁇ M
  • the compounds of the present application have a good inhibitory effect on the phosphorylation of SLP76 in Jurkat cells, for example, compound 11 IC 50 ⁇ 0.1nM.
  • Jurkat cells derived from ATCC were placed in RPMI-1640 complete medium (adding 10% FBS and 1% double antibody), and cultured at 37°C and 5% CO 2 . Collect the cells in the logarithmic growth phase, adjust the cell density to 5 ⁇ 10 5 cells/well with medium, and add them to a 6-well cell culture plate at a volume of 1 mL/well. Prepare the compound to be tested to 2 times the final concentration, add 1 mL of the compound at different concentrations to the administration well, add 0.2% DMSO-containing medium to the control well, and incubate at 37°C, 5% CO 2 for 48 hours.
  • HPK1 inhibition rate was calculated according to A administration well /A control well ⁇ 100%, wherein A administration well was the relative peak area of the administration group, and A control well was the relative peak area of the vehicle control group.
  • DC50 values were calculated using a four-parameter nonlinear fitting model in Graphpad 8.3.0 software.
  • the compound of the present application can degrade HPK1 kinase.
  • Test animals male ICR mice, 25-30g. purchased from Chengdu Dashuo Experimental Animal Co., Ltd.
  • mice were randomly divided into groups according to body weight. One day before the administration, fasting without water for 12-14 hours, and giving food 4 hours after the administration.
  • Intravenous administration vehicle 10% DMA+10% Solutol+80% Saline
  • Oral administration vehicle 5% DMSO+5% Solutol+30% PEG400+60% (20% SBE- ⁇ -CD)
  • the compound of the present invention has good oral absorption.
  • reference compound 1 is as follows, and its synthesis refers to patent WO2016205942A1.
  • Test Example 4 Rat pharmacokinetic test
  • Test animals male SD rats, about 200-220 g, aged 6-8 weeks. purchased from Chengdu Dashuo Experimental Animal Co., Ltd.
  • Intravenous administration vehicle 5% DMA+5% Solutol+90% Saline
  • Oral administration vehicle 5% DMSO+5% Solutol+30% PEG400+60% (20% SBE- ⁇ -CD)
  • mice male Beagle dogs, about 8-10 kg, purchased from Beijing Masi Biotechnology Co., Ltd.
  • Intravenous administration vehicle 5% DMA+5% Solutol+90% Saline
  • Oral administration vehicle 5% DMSO+5% Solutol+30% PEG400+60% (20% SBE- ⁇ -CD)
  • the compounds of the present invention have good canine pharmacokinetic properties, for example, the oral bioavailability of compound 11 is 56.5%, and that of the control compound 1 is 13.9%.
  • Cell line Chinese hamster ovary (CHO) cell line stably expressing hERG potassium channel
  • the cells were clamped at -80mV, and the voltage step of the evoked hERG potassium current (I hERG ) was given a 2s depolarization voltage from -80mV to +20mV, and then repolarized to -50mV for 1s. back to -80mV. Give this voltage stimulation every 10s, and start the administration process after confirming that the hERG potassium current is stable (at least 1 minute).
  • Compounds were administered for at least 1 min at each concentration tested, and at least 2 cells (n > 2) were tested at each concentration.
  • Inhibition% represents the inhibitory percentage of the compound on the hERG potassium current
  • I and Io represent the amplitudes of the hERG potassium current after and before the drug addition, respectively.
  • X is the Log value of the detected concentration of the test substance
  • Y is the inhibition percentage at the corresponding concentration
  • Bottom and Top are the minimum and maximum inhibition percentages, respectively.
  • the compound of the present invention has weak inhibition on hERG.
  • the purpose of this study is to use an in vitro test system to evaluate the effect of the test substance on the activity of five isoenzymes (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4) of human liver microsomal cytochrome P450 (CYP).
  • CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4 human liver microsomal cytochrome P450
  • Specific probe substrates of CYP450 isozymes were incubated with human liver microsomes and different concentrations of test substances, and reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) was added to start the reaction.
  • NADPH nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
  • the compounds of the present invention have weak inhibition on CYP enzymes.

Abstract

本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在HPK1激酶相关疾病如癌症中的用途。 B-L-K(I)

Description

一种抑制或降解HPK1激酶的化合物及其在医药中的用途 技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在HPK1激酶相关疾病如癌症中的用途。
背景技术
激酶催化蛋白质、脂类、糖、核苷和其他细胞代谢产物的磷酸化，在真核细胞生理学的各个方面发挥着关键作用。尤其是蛋白激酶和脂类激酶参与控制激活的信号事件，细胞对细胞外介质或刺激如生长因子、细胞因子或趋化因子的反应而生长、分化和存活。一般来说，蛋白质激酶分为两类，一类优先磷酸化酪氨酸残基，另一类优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基。
造血祖细胞激酶HPK1(Hematopoietic Progenitor Kinase 1,又名Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase 1,MAP4K1)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于MAP4K家族成员，是T细胞受体(TCR)的负信号调节剂。TCR的活化会招募并激活HPK1，从而将SLP76蛋白的Ser376氨基酸残基磷酸化，进而使TCR的信号复合体不稳定，最终抑制T细胞的活化与增殖。与野生型相比，HPK1激酶缺失的小鼠在TCR刺激下展现出了更优的T细胞增殖活性及抗肿瘤的免疫性。同时，HPK1激酶缺失的小鼠并未表现出致死性的炎症反应(ACS Med.Chem.Lett.2021,12,443–450)。因此，HPK1成为了一类重要治疗靶点，吸引了广泛的研发兴趣(J.Med.Chem.2022,65,8065–8090)。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。与抑制剂相比，PROTAC不仅可以抑制靶点的激酶活性，还能调节其骨架功能(Nat.Rev.Drug Discov.2022,21,181–200)。
因此，有必要开发新型的HPK1抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与HPK1相关的肿瘤疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制并降解HPK1的化合物，用于治疗与HPK1相关疾病如癌症。
本发明提供一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
B-L-K(I)；
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物选自通式(Ia)或(Ib)所示化合物，
在某些实施方案中，W选自CH或N；
在某些实施方案中，Z1选自S或Se；
在某些实施方案中，Z2选自S或Se；
在某些实施方案中，Ba选自N或CH；
在某些实施方案中，L选自键或-C1-50烃基-，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被-Ak-、-Cy-替换；
在某些实施方案中，L选自键或-C1-20烃基-，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被-Ak-、-Cy-替换；
在某些实施方案中，L选自键或-C1-10烃基-，所述烃基中有0至10个(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)亚甲基单元任选进一步被-Ak-、-Cy-替换；
在某些实施方案中，每个-Ak-各自独立地选自Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8或Ak9；
在某些实施方案中，每个-Ak-各自独立地选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-NRL(CH2)qC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-、-CH＝CH-、-Si(RL)2-、-Si(OH)(RL)-、-Si(OH)2-、-P(＝O)(ORL)-、-P(＝O)(RL)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个(例如0、1或2个)选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CF3、羟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选进一步被 0至2个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CF3、羟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自键、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-C≡C-、-C(CH3)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、-NH-、-CH2N(CH3)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2NH-、-CH2C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
在某些实施方案中，RL各自独立的选自H、C1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，RL各自独立的选自H或C1-6烷基；
在某些实施方案中，RL各自独立的选自H或C1-4烷基；
在某些实施方案中，RL选自H、甲基或乙基；
在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1或2；
在某些实施方案中，每个-Cy-各自独立地选自Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5；
在某些实施方案中，每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立地选自键、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己烯基、 哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环己基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环己基、环戊基并哌啶、环己基并氮杂环丁基、环己基并氮杂环戊基、环己基并氮杂环己基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环己基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环己基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环己基并氮杂环丁基、氮杂环己基并氮杂环戊基、氮杂环己基并氮杂环己基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环己基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺氮杂环戊基、环己基螺氮杂环己基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环己基、氮杂环己基螺氮杂环丁基、氮杂环己基螺氮杂环戊基、氮杂环己基螺氮杂环己基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、 当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一： 当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，L选自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、 -Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-Ak9；
在某些实施方案中，L选自键、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
在某些实施方案中，L选自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-；
在某些实施方案中，L选自键或表L-1所示的基团，其中基团左侧与B连接；
在某些实施方案中，L选自键或表L-2所示的基团，其中基团左侧与B连接；
在某些实施方案中，L选自-Cy1-CH2-Cy2-,Cy1、Cy2各自独立的选自4至6元环含氮杂单环或7至11元含氮杂螺环(优选氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、哌嗪基、)，所述Cy1、Cy2任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代(优选地，任选被1至4个选自F、CF3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代)
在某些实施方案中，L选自-Cy1-Cy2-CH2-Cy3-,Cy1、Cy2、Cy3各自独立的选自4至6元环 含氮杂单环或7至11元含氮杂螺环(优选氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、哌嗪基、)，所述Cy1、Cy2、Cy3任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代(优选地，任选被1至4个选自F、CF3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代)；
表L-1 L基团













表L-2 L基团

在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，K选自 表示环选自芳香环或非芳香环；在某些实施方案中，K选自
在某些实施方案中，Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-C(＝O)-、-NRqC(＝O)-、-C(＝O)NRq-或3-12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自 H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Q各自独立地选自-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-C(＝O)-、-NRqC(＝O)-、-C(＝O)NRq-或4-7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rq选自H或C1-6烷基；
在某些实施方案中，Rq选自H或C1-4烷基；
在某些实施方案中，Rq选自H、甲基、乙基；
在某些实施方案中，E各自独立地选自C3-10碳环基、C6-10芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，E各自独立地选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环、8-12元杂环、7-12元杂芳基或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基或1,2,3,4-四氢异喹啉基；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
在某些实施方案中，E各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基；
在某些实施方案中，E各自独立的选自苯环或吡啶环；
在某些实施方案中，A选自C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，A、H1或H2各自独立地选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，A、H1或H2各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
在某些实施方案中，A、H1或H2各自独立地选自苯基或吡啶基；
在某些实施方案中，F各自独立地选自C3-20碳环基、C6-20芳基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，F各自独立地选自3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基或5-10元杂芳基，所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，F各自独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶基、2,3-二氢-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、萘并呋喃基、噻吩并吲哚基、苯并咪唑基、 苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基或吡嗪并吡嗪基；
在某些实施方案中，Rk2各自独立地选自键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-或-C(Rk3)2-；
在某些实施方案中，Rk2各自独立地选自-C(＝O)-、-S(＝O)2-或-C(Rk3)2-；
在某些实施方案中，Rk1或Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基,所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，两个Rk1或两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，两个Rk1或两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-6元碳环或3-7元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rk4各自独立的选自H、OH、NH2、CF3、CN、C1-4烷基；
在某些实施方案中，Rk5各自独立地选自C(CH3)2、C(＝O)、CH2、S(＝O)2、
在某些实施方案中，Rk6各自独立地选自C(＝O)、CH、S(＝O)、S(＝O)2、CH2或N；
在某些实施方案中，Rk7各自独立地选自C(CH3)2、C(＝O)、CH、N、CH2、O、S、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；
在某些实施方案中，Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CH2、O、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；
在某些实施方案中，Rk7各自独立地选自CH2、O、N(CH3)或NH；
在某些实施方案中，Rk8各自独立地选自C、N或CH；
在某些实施方案中，Rk9各自独立地选自键、C(CH3)2、C(＝O)、CH2、CH2CH2或S(＝O)2；
在某些实施方案中，M1选自键、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-CH2-C(＝O)NH-、-C(＝O)CH2NH-、5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、NH2、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基含有含有1至4个(例如1、2、3或4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，M1选自键、-C(＝O)NH-、-CH2-C(＝O)NH-、-C(＝O)CH2NH-、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基；
在某些实施方案中，M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
在某些实施方案中，M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，M2选自-NHC(＝O)-CH3、-NHC(＝O)-环丙基、-NHC(＝O)-环丁基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、苯并氮杂环戊基、苯并氮杂环己基，所述的环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、苯并氮杂环戊基或苯并氮杂环己基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，M3选自-NH-或-O-；
在某些实施方案中，Rk10选自C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk10选自甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基，所述的甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-4烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O、S的杂原子；
在某些实施方案中，Rk11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6 烷氧基或C1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基或-O-C(＝O)-CH3，所述的甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk12、Rk13各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk12、Rk13各自独立的选自H、甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基或环丁基，所述的甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基或环丁基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4个)选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rk14选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3、4个)选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O、S的杂原子；
在某些实施方案中，K选自表K-1所示的结构片段之一；
在某些实施方案中，K选自表K-2所示的结构片段之一；
n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5；
p1或p2各自独立的选自0、1或2；
表K-1 K基团



表K-2 K基团




在某些实施方案中，B选自
在某些实施方案中，B选自Z1选自S、Se，Ba选自N或CH；在某些实施方案中，B选自Z2选自S、Se，Ba选自N或CH；
在某些实施方案中Z1、Z2或Z3各自独立的选自S、Se、N、NRz或CRz；
在某些实施方案中，选自选自
在某些实施方案中，Rz选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或3至8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Rz选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7碳环基或3至7元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rz选自H、F、Cl、Br、I、NH2、氰基、OH、NHCH3、NHCH2CH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、哌嗪基；
在某些实施方案中，任意两个Rz直接连接，形成C4-8碳环或者4至8元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，任意两个Rz直接连接，形成C4-7碳环或者4至7元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，任意两个Rz直接连接，形成5元碳环基、6元碳环基或7元碳环基；
在某些实施方案中，R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-6烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-4烷基、C3-6单环碳环、4至8元单环杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NHRa2、-NHSO2-Ra2、-NHC(＝O)-Ra2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉或哌嗪；
在某些实施方案中，Ra1、Ra2各自独立的选自H、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10碳环、-C1-4烷基-3至10元杂环、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Ra1选自H、C1-4烷基；
在某些实施方案中，Ra1选自H、甲基、乙基；
Ra2选自H、C1-4烷基、-C1-2烷基-C3-6单环碳环、-C1-2烷基-C7-10并环碳环、-C1-2烷基-C6-10 螺环碳环、-C1-2烷基-C5-10桥环碳环、-C1-2烷基-4至8元单环杂环、-C1-2烷基-7至10元并环杂环、-C1-2烷基-6至10元螺环杂环、-C1-2烷基-5至10元桥环杂环、C3-6单环碳环、C7-10并环碳环、C6-10螺环碳环、C5-10桥环碳环、4至8元单环杂环、7至10元并环杂环、6至10元螺环杂环、5至10元桥环杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Ra2选自H、C1-4烷基、-C1-2烷基-C3-6单环芳环、-C1-2烷基-C3-6单环非芳香环、-C1-2烷基-5至6元芳杂环、-C1-2烷基-4至8元单环非芳香杂环、C5-6单环芳环、C3-6单环非芳香环、5至6元芳杂环、4至8元单环非芳香杂环，所述的烷基、芳环、非芳香环、芳杂环、非芳香杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的芳杂环、杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Ra2选自H、取代或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-氧杂环己基、-CH2-吗啉、-CH2-哌嗪、-CH2-吡啶、-CH2-苯基，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R2选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、C1-6烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R2选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、C1-4烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R2选自H、甲基、乙基或环丙基，所述的甲基、乙基或环丙基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、C1-4烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R2选自H；
在某些实施方案中，X1选自O、S、NRx，X2选自N、CRx；
在某些实施方案中，X1选自NH，X2选自N或CH；
在某些实施方案中，X1选自NH；
在某些实施方案中，X2选自N或CH；
在某些实施方案中，Rx各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rx各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Rx各自独立的选自H或C1-4烷基；
在某些实施方案中，Rx各自独立的选自H、甲基或乙基；
在某些实施方案中，环B1选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，环B1选自苯环、吡啶、嘧啶；
在某些实施方案中，R3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-6炔基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、炔基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C2-6炔基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、炔基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、甲基、乙基、甲氧基、环丙基、乙炔基、丙炔基；
在某些实施方案中，n选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，n选自0、1、2或3；
在某些实施方案中，B选自表B-1所示的结构片段之一；
表B-1 B基团


作为本发明的第一种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自键或-C1-50烃基-，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被-Ak-、-Cy-替换；
每个-Ak-各自独立地选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-NRL(CH2)qC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-、-CH＝CH-、-Si(RL)2-、-Si(OH)(RL)-、-Si(OH)2-、-P(＝O)(ORL)-、-P(＝O)(RL)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代；
q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
RL各自独立的选自H、C1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
B选自
Z1、Z2或Z3各自独立的选自S、Se、N、NRz或CRz；
Rz选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或3至8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
作为选择，任意两个Rz直接连接，形成C4-8碳环或者4至8元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-6烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、 卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Ra1、Ra2各自独立的选自H、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10碳环、-C1-4烷基-3至10元杂环、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R2选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、C1-6烷基的取代基所取代；
X1选自O、S、NRx，X2选自N、CRx；
Rx各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环B1选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-6炔基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或炔基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
n选自0、1、2、3或4；
K选自
Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或3-12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rq选自H或C1-6烷基；
A选自C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
F各自独立地选自C3-20碳环基、C6-20芳基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rk2各自独立地选自键、-CO-、-SO2-、-SO-或-C(Rk3)2-；
Rk1或Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
或者两个Rk1或两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
M3选自-NH-或-O-；
Rk10选自C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
Rk11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk12、Rk13各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rk14选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、 ＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。
作为本发明的第二种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-Ak9；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立地选自键、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂 螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
q各自独立的选自0、1、2、3或4；
RL各自独立的选自H或C1-6烷基；
其余定义与本发明第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，前述通式(I)所所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CF3、羟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
RL各自独立的选自H或C1-4烷基；
Rz选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7碳环基或3至7元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
作为选择，任意两个Rz直接连接，形成C4-7碳环或者4至7元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-4烷基、C3-6单环碳环、4至8元单环杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
Ra1选自H、C1-4烷基；
Ra2选自H、C1-4烷基、-C1-2烷基-C3-6单环芳环、-C1-2烷基-C3-6单环非芳香环、-C1-2烷基-5至6元芳杂环、-C1-2烷基-4至8元单环非芳香杂环、C5-6单环芳环、C3-6单环非芳香环、5至6元芳杂环、4至8元单环非芳香杂环，所述的烷基、芳环、非芳香环、芳杂环、非芳香杂环任选 进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的芳杂环、杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R2选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、C1-4烷基的取代基所取代；
X1选自O、S、NRx，X2选自N、CRx；
Rx各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
环B1选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C2-6炔基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或炔基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
n选自0、1、2、3或4；
K选自
表示环选自芳香环或非芳香环；
Q各自独立地选自-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或4-7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rq选自H或C1-4烷基；
Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2的取代基所取代；
或者两个Rk1或两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-6元碳环或3-7元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Rk4各自独立的选自H、OH、NH2、CF3、CN、C1-4烷基；
Rk5各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH2、SO2、
Rk6各自独立地选自CO、CH、SO、SO2、CH2或N；
Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH、N、CH2、O、S、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；
Rk8各自独立地选自C、N或CH；
Rk9各自独立地选自键、C(CH3)2、CO、CH2、CH2CH2或SO2；
A、H1或H2各自独立地选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
E各自独立地选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环、8-12元杂环基、7-12元杂芳基或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
F各自独立地选自3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基或5-10元杂芳基，所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
其余定义与本发明第一种或第二种实施方案相同。
作为本发明的第四种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CF3、羟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
RL选自H、甲基或乙基；
q各自独立的选自0、1或2；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己烯基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环己基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环己基、环戊基并哌啶、环己基并氮杂环丁基、环己基并氮杂环戊基、环己基并氮杂环己基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环己基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环己基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环己基并氮杂环丁基、氮杂环己基并氮杂环戊基、氮杂环己基并氮杂环己基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环己基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺氮杂环戊基、环己基螺氮杂环己基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环己基、氮杂环己基螺氮杂环丁基、氮杂环己基螺氮杂环戊基、氮杂环己基螺氮杂环己基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、 当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
选自
Rz选自H、F、Cl、Br、I、NH2、氰基、OH、NHCH3、NHCH2CH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、哌嗪基；
作为选择，任意两个Rz直接连接，形成5元碳环基、6元碳环基或7元碳环基；
R1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NHRa2、-NHSO2-Ra2、-NHC(＝O)-Ra2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉或哌嗪；
Ra2选自H、取代或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-氧杂环己基、-CH2-吗啉、-CH2-哌嗪、-CH2-吡啶、-CH2-苯基，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R2选自H；
X1选自NH；
X2选自N或CH；
环B1选自苯环、吡啶、嘧啶；
R3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、甲基、乙基、甲氧基、环丙基、乙炔基、丙炔基；
K选自
E各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
A各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
F各自独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、6,7-二氢-5H-环戊 [c]吡啶基、2,3-二氢-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、萘并呋喃基、噻吩并吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基或吡嗪并吡嗪基；
Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CH2、O、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；
p1或p2各自独立的选自0、1或2；
其余定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案相同。
作为本发明的第五种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自键、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-C≡C-、-C(CH3)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、-NH-、-CH2N(CH3)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2NH-、-CH2C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：

当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
B选自表B-1所示的结构片段之一；
K选自表K-1所示的结构片段之一；
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种或第四种实施方案相同。
作为本发明的第六种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自键、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种或第五种实施方案相同。
作为本发明的第七种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自键或表L-1所示的基团，其中基团左侧与B连接；
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种、第五种或第六种实施方案相同。
作为本发明的第八种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
L选自键或表L-2所示的基团，其中基团左侧与B连接；
K选自表K-2所示的结构片段之一；
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种、第五种、第六种、第七种实施方案相同。
本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下表S-1中所示结构之一。
表S-1























本发明涉及一种药物组合物，包括本发明上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与HPK1活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解HPK1相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及的本发明上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的应用，所述的疾病选自癌症。
包含本发明所述通式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的制剂规格包括但不限于1-1500mg、1-400mg、1-375、1-350mg、1-325mg、1-300mg、1-275mg、1-250mg、1-220mg、1-200mg、1-175mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-40mg、1-20mg、5-400mg、5-375、5-350mg、5-325mg、5-300mg、5-275mg、5-250mg、5-220mg、5-200mg、5-175mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-80mg、5-60mg、5-40mg、5-20mg、5-90mg、5-70mg、5-50mg、5-30mg、10-400mg、10-375、10-350mg、10-325mg、10-300mg、10-275mg、10-250mg、10-220mg、10-200mg、10-175mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-80mg、10-60mg、10-40mg、10-20mg、10-90mg、10-70mg、10-50mg、10-30mg；在一些实施方案中该制剂规格包括但不限于1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg。
包含本发明所述通式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的单位制剂中的所述通式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶用量包括但不限于1-1500mg、1-400mg、1-375、1-350mg、1-325mg、1-300mg、1-275mg、1-250mg、1-220mg、1-200mg、 1-175mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-40mg、1-20mg、5-400mg、5-375、5-350mg、5-325mg、5-300mg、5-275mg、5-250mg、5-220mg、5-200mg、5-175mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-80mg、5-60mg、5-40mg、5-20mg、5-90mg、5-70mg、5-50mg、5-30mg、10-400mg、10-375、10-350mg、10-325mg、10-300mg、10-275mg、10-250mg、10-220mg、10-200mg、10-175mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-80mg、10-60mg、10-40mg、10-20mg、10-90mg、10-70mg、10-50mg、10-30mg；在一些实施方案中单位制剂中的所述通式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶用量包括但不限于1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg。
包含本发明所述通式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的制剂提供包括但不限于1-1500mg/天、1-400mg/天、1-375/天、1-350mg/天、1-325mg/天、1-300mg/天、1-275mg/天、1-250mg/天、1-220mg/天、1-200mg/天、1-175mg/天、1-150mg/天、1-125mg/天、1-100mg/天、1-80mg/天、1-60mg/天、1-40mg/天、1-20mg/天、5-400mg/天、5-375/天、5-350mg/天、5-325mg/天、5-300mg/天、5-275mg/天、5-250mg/天、5-220mg/天、5-200mg/天、5-175mg/天、5-150mg/天、5-125mg/天、5-100mg/天、5-80mg/天、5-60mg/天、5-40mg/天、5-20mg/天、5-90mg/天、5-70mg/天、5-50mg/天、5-30mg/天、10-400mg/天、10-375/天、10-350mg/天、10-325mg/天、10-300mg/天、10-275mg/天、10-250mg/天、10-220mg/天、10-200mg/天、10-175mg/天、10-150mg/天、10-125mg/天、10-100mg/天、10-80mg/天、10-60mg/天、10-40mg/天、10-20mg/天、10-90mg/天、10-70mg/天、10-50mg/天、10-30mg/天范围内的单剂量或分剂量形式给药；在一些实施方案中包括但不限于1mg/天、5mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天、200mg/天、210mg/天、220mg/天、230mg/天、240mg/天、250mg/天范围内的单剂量或分剂量形式给药。
配置成单剂量或分剂量形式的药物组合物，其中该单剂量或分剂量形式包含本发明所述通式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶用量包括但不限于1-1500mg、1-400mg、1-375、1-350mg、1-325mg、1-300mg、1-275mg、1-250mg、1-220mg、1-200mg、1-175mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-40mg、1-20mg、5-400mg、5-375、5-350mg、5-325mg、5-300mg、5-275mg、5-250mg、5-220mg、5-200mg、5-175mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-80mg、5-60mg、5-40mg、5-20mg、5-90mg、5-70mg、5-50mg、5-30mg、10-400mg、10-375、10-350mg、10-325mg、10-300mg、10-275mg、10-250mg、10-220mg、10-200mg、10-175mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-80mg、10-60mg、10-40mg、10-20mg、10-90mg、10-70mg、10-50mg、10-30mg。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或分剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明所述通式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的用量包括但不限于1-1500mg、1-400mg、1-375、1-350mg、1-325mg、1-300mg、1-275mg、1-250mg、1-220mg、1-200mg、1-175mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、 1-80mg、1-60mg、1-40mg、1-20mg、5-400mg、5-375、5-350mg、5-325mg、5-300mg、5-275mg、5-250mg、5-220mg、5-200mg、5-175mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-80mg、5-60mg、5-40mg、5-20mg、5-90mg、5-70mg、5-50mg、5-30mg、10-400mg、10-375、10-350mg、10-325mg、10-300mg、10-275mg、10-250mg、10-220mg、10-200mg、10-175mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-80mg、10-60mg、10-40mg、10-20mg、10-90mg、10-70mg、10-50mg、10-30mg。
本发明中通式化合物的结构中的的咪唑并部分以互变异构形式存在,包括了根据IUPAC定则，这些结构(A)和(B)产生不同的命名。应理解，虽然结构以特定形式展示或命名，但本发明还包括其互变异构体。
如结构中的咪唑并部分以互变异构形式存在,包括了
除非有相反的陈述，在本申请说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、硒、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，硒的同位素包括74Se、76Se、77Se、78Se、80Se、82Se，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F、18F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，为1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、 S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、 “碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、 四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、 “杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。

。“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“并环”或“并环基”是指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O)n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：
“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括 立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。
“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。
“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。
“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。
“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。
“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。
“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“含有1至5个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S、N的杂原子。
“0至X个取代基所取代”是指被0、1、2、3….X个取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个取代基所取代。如“0至5个取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。
X-Y元的环(3≤X＜Y，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4….Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“IC50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代三氟乙酸(CF3COOD)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)或Shimadzu LC–20AT高压液相色谱仪(Xtimate C18(4.6×50mm,3μm))；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
Boc：叔丁氧基羰基；Ts：对甲苯磺酰基；Cbz：苄氧羰基；TMS：三甲基硅基；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DMA:N,N-二甲基乙酰胺；LiHMDS：双三甲基硅基胺基锂；DMSO：二甲基亚砜。
中间体1为2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮。
实施例涉及到的部分反应类型及其条件如下：
1)脱氨基Boc保护，原料溶于氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L)反应得到脱Boc的产物，反 应液可直接减压浓缩后加入一定量的1,4-二氧六环和三乙胺，进一步减压浓缩后直接用于下一步反应；
2)还原胺化反应：仲胺与含有C＝O的化合物反应得到产物，首先原料溶于DMA，加入醋酸后，室温～50℃反应1～3h，然后加入还原剂NaBH(OAc)3室温～50℃反应得到还原胺化的产物；
3)亲核取代反应：仲胺与F代的芳基或F代的杂芳基溶于DMSO中，加入DIPEA或碳酸氢钠后，80℃～100℃反应得到产物。
终产物可以采用prep-HPLC制备得到：
制备方法1)仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸)，制备液减压浓缩；
制备方法2)将制备方法1得到的制备液加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷、乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇混合溶剂(v/v＝10/1)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到。
制备方法3)仪器：waters 2767制备色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：乙腈，水(含5mmol/L的醋酸铵)，制备液冻干或减压浓缩；
制备方法4)：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：乙腈/水(含5mmol/L的醋酸铵)，制备液冻干或减压浓缩；
制备方法5)：仪器：waters 2767制备色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸)，制备液冻干或减压浓缩。
制备方法6)：制备方法5得到的制备液加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷、乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇混合溶剂(v/v＝10/1)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。
制备方法7)：仪器：waters 2767制备色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：乙腈/水(含5mmol/L醋酸铵)，制备液冻干或减压浓缩。
本领域技术人员可以根据反应进展调整反应的温度。
实施例1：制备化合物1的三氟乙酸盐
第一步：1B的制备
1A(98mg，0.21mmol)(参照专利CN109721620合成所得)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,5mL),室温反应1h。真空浓缩，加入1,4-二氧六环(10mL)和三乙胺(0.5mL)，真空浓缩。向浓缩物中加入DMA(30mL)，4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(90mg,0.42mmol)，醋酸(0.05mL)，室温搅拌2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(134mg,0.63mmol)，室温反应过夜。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇(V:V)＝30:1)得1B(66mg,收率：56％)。
LCMS m/z＝564.3[M+H]+
第二步：化合物1的三氟乙酸盐的制备
1B(66mg，0.12mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,5mL),室温反应1h。真空浓缩，加入1,4-二氧六环(10mL)和氨水(1mL)，真空浓缩。向浓缩物中加入DMSO(10mL)，中间体1(47 mg,0.17mmol)，DIPEA(84mg,0.65mmol)，90℃搅拌3h。冷却至室温，倒入20mL冰水中，过滤，滤饼继续用prep-HPLC(制备方法1)纯化得化合物1的三氟乙酸盐(18mg)。
LCMS m/z＝720.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),11.06(s,1H),10.49(s,1H),9.00(s,1H),8.27(s,1H),8.06–7.98(m,1H),7.73–7.66(m,1H),7.65–7.59(m,1H),7.41–7.35(m,1H),7.32–7.26(m,1H),7.22(d,1H),7.15(d,1H),5.07(dd,1H),4.19–4.07(m,2H),3.73–3.61(m,2H),3.24–2.97(m,7H),2.97–2.79(m,1H),2.71–2.52(m,2H),2.36–1.96(m,6H),1.94–1.80(m,2H),1.43–1.20(m,2H).
实施例2：制备化合物2的三氟乙酸盐
第一步：2A的制备
1B(85mg，0.15mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,5mL)，室温反应1h。真空浓缩，加入1,4-二氧六环(10mL)和氨水(1mL)，真空浓缩。向此浓缩物中加入DMA(10mL)，1A-1(60mg,0.3mmol)，0.05mL醋酸，50℃搅拌2h。冷却至室温。加入三乙酰氧基硼氢化钠(95mg,0.45mmol)，室温反应过夜。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇(V:V)＝20:1)得2A(60mg,收率：62％)
LCMS m/z＝647.4[M+H]+
第二步：化合物2的三氟乙酸盐的制备
参考实施例1第二步的合成方法和精制方法，以2A先脱氨基Boc后，再与中间体1反应得到，得到化合物2的三氟乙酸盐(10mg)。
LCMS m/z＝803.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),11.06(s,1H),10.52(s,1H),9.17(s,1H),8.24(s,1H),7.98(d,1H),7.72(d,1H),7.64–7.58(m,1H),7.45–7.39(m,1H),7.36–7.29(m,1H),7.22(d,1H),7.13(d,1H),5.08(dd,1H),4.35–4.18(m,2H),3.74–3.59(m,3H),3.31–2.79(m,13H),2.72–2.53(m,2H),2.26–1.94(m,9H),1.83–1.59(m,2H),1.57–1.34(m,2H).
实施例3：制备化合物3
第一步：3A的制备
1A(435mg，0.93mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,10mL)中，室温反应1h。真空浓缩，加入1,4-二氧六环(20mL)和三乙胺(0.5mL)，真空浓缩。向此浓缩物中加入DMA(30mL)，1A-1(371mg,1.86mmol)，0.05mL醋酸，50℃搅拌2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(591mg,2.79mmol)，50℃反应3h。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇(V:V)＝10:1)得3A(200mg,收率：39％)。
LCMS m/z＝550.2[M+H]+
第二步：3B的制备
参考第一步的反应条件，3A先脱Boc，再与进行还原胺化反应得到3B(302mg)
LCMS m/z＝605.3[M+H]+
第三步：化合物3的制备
参考实施例1第二步的合成方法，以3A先脱Boc，再与中间体1发生亲核取代反应得到化合物3粗品，粗品用prep-HPLC(制备方法2)化合物3(90mg，收率：24％)。
LCMS m/z＝761.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07–12.80(m,1H),12.14(s,1H),11.05(s,1H),10.72–10.33(m,1H),8.19(s,1H),7.93–7.86(m,1H),7.69–7.59(m,2H),7.25–7.17(m,1H),7.14–7.02(m,1H),6.79(d,1H),6.65(dd,1H),5.05(dd,1H),4.10(t,2H),3.83(dd,2H),3.06–2.94(m,2H),2.94–2.81(m,3H),2.77–2.64(m,1H),2.64–2.52(m,1H),2.50–2.45(m,1H),2.37–2.20(m,3H),2.08–1.97(m,1H),1.95–1.70(m,7H),1.59–1.42(m,2H),1.30–1.10(m,2H).
实施例4：制备化合物4
参考实施例1的合成方法，得到化合物4(73mg)，精制方法同化合物3。
LCMS m/z＝775.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02–12.83(m,1H),12.13(s,1H),11.04(s,1H),10.72–10.31(m,1H),8.20(s,1H),7.90(d,1H),7.68–7.58(m,2H),7.25–7.16(m,1H),7.15–7.02(m,1H),6.77(d,1H),6.64(dd,1H),5.05(dd,1H),4.13(t,2H),3.74–3.63(m,2H),3.11–2.81(m,6H),2.76–2.52(m,5H),2.50–2.43(m,1H),2.39–2.17(m,3H),2.09–1.92(m,3H),1.91–1.67(m,5H),1.56–1.38(m,2H).
实施例5：制备化合物5的三氟乙酸盐
第一步：5A的制备
将4-哌啶乙醇(500mg，3.87mmol)溶于DMSO(10mL)中，依次加入中间体1(500mg,1.81mmol)和DIPEA(500mg,3.87mmol)，85℃搅拌5h。冷却至室温，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1:1)得5A(540mg，收率：77％)。
LCMS m/z＝386.1[M+H]+
第二步：5B的制备
将5A(540mg，1.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯马丁氧化剂(1.19g，2.8mmol)，室温反应1h。硅藻土抽滤，滤液浓缩，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1:1)得5B(500mg，收率：93％)。
LCMS m/z＝384.2[M+H]+
第三步：化合物5的三氟乙酸盐的制备
1A(126mg，0.27mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,10mL)，室温反应1h。真空浓缩，加入1,4-二氧六环(20mL)和三乙胺(0.5mL)，真空浓缩。向此浓缩物中加入5B(124mg,0.32mmol)，0.05mL醋酸，50℃搅拌2h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(114mg,0.54mmol)，室温反应过夜。加入100mL水和20mL饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用prep-HPLC(制备方法1)得到化合物5的三氟乙酸盐(10mg)。
LCMS m/z＝734.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),11.06(s,1H),10.51(s,1H),9.11(s,1H),8.24(s,1H),7.98(d,1H),7.68(d,1H),7.62(d,1H),7.37–7.31(m,1H),7.30–7.24(m,1H),7.24–7.20(m,1H),7.13(d,1H),5.06(dd,1H),4.08(d,2H),3.65(d,2H),3.22–3.14(m,2H),3.14–3.04(m,2H),2.99(t,2H),2.94–2.82(m,2H),2.70–2.54(m,2H),2.36–1.94(m,5H),1.87–1.58(m,4H),1.35–1.18(m,3H).
实施例6：制备化合物6的三氟乙酸盐
以1A为起始原料，参考实施例1的合成方法，得到化合物6的三氟乙酸盐(100mg)。
LCMS m/z＝692.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38–12.09(m,1H),11.06(s,1H),10.71–10.31(m,1H),9.83–9.40(m,1H),8.50–8.14(m,1H),8.19–7.90(m,1H),7.73–7.66(m,1H),7.66–7.60(m,1H),7.25–7.21(m,1H),7.19–7.14(m,1H),6.86–6.79(m,1H),6.73–6.66(m,1H),5.11–5.02(m,1H),4.32–4.23(m,2H),3.93–3.83(m,2H),3.69–3.48(m,4H),3.42–3.26(m,2H),3.23–3.05(m,3H),2.97–2.84(m,1H),2.65–2.54(m,1H),2.24–1.92(m,5H).
实施例7：制备化合物7
将6A(180mg,0.34mmol)加入氯化氢的1,4-二氧六环(8mL,4mol/L)溶液中，室温反应1h。真空浓缩，加入碳酸氢钠(0.11g,1.31mmol)，6B(0.14g,0.51mmol)和DMSO(10mL)，100℃搅拌4h。冷却至室温，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备硅胶板纯化(二氯甲烷：甲醇(V:V)＝10:1)得化合物7(60mg，产率：26％)。
LCMS m/z＝692.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09–12.82(m,1H),12.29–12.05(m,1H),11.06(s,1H),10.73–10.32(m,1H),8.35–8.07(m,1H),8.00–7.84(m,1H),7.71–7.47(m,2H),7.30–6.97(m,3H),6.90–6.72(m,1H),5.14–5.00(m,1H),4.52–4.23(m,2H),4.04–3.82(m,2H),3.26–2.93(m,4H),2.93–2.82(m,2H),2.80–2.51(m,5H),2.10–1.80(m,5H).
实施例8：制备化合物8
将6A(180mg,0.34mmol)加入氯化氢的1,4-二氧六环(10mL,4mol/L)溶液中，室温反应1h，真空浓缩，加入碳酸氢钠(286mg,3.40mmol)，8A(150mg,0.51mmol)和DMSO(10mL)，80℃搅拌2h。冷却至室温，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL ×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备硅胶板纯化(二氯甲烷：甲醇(V:V)＝10:1)得化合物8(70mg，产率：29％)
LCMS m/z＝710.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09–12.81(m,1H),12.35–12.07(m,1H),11.07(s,1H),10.72–10.31(m,1H),8.21(s,1H),7.92(d,1H),7.73–7.48(m,2H),7.26–7.02(m,2H),6.92(d,1H),5.07(dd,1H),4.43–4.18(m,2H),4.00–3.73(m,2H),3.15–2.94(m,2H),2.95–2.82(m,2H),2.79–2.53(m,4H),2.50–2.43(m,2H),2.20–1.98(m,3H),1.97–1.75(m,3H).
实施例9：制备化合物9
以1A为起始原料，参考实施例1的合成方法，得到化合物9(18mg)，精制方法采用硅胶板(DCM:MeOH＝10:1)。
LCMS m/z＝706.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17–12.80(m,1H),12.38–12.03(m,1H),11.06(s,1H),10.72–10.33(m,1H),8.34–8.14(m,1H),7.94(d,1H),7.81–7.53(m,2H),7.32–7.05(m,2H),6.99–6.75(m,2H),5.06(dd,1H),3.92–3.49(m,4H),3.50–3.38(m,1H),3.13–2.99(m,1H),3.00–2.77(m,2H),2.72–2.54(m,3H),2.37–1.73(m,10H),1.19(t,1H).
实施例10：制备化合物10
1A(200mg，0.43mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,10mL)中,室温反应1h。真空浓缩，加入1,4-二氧六环(10mL)和氨水(1mL)，浓缩，真空干燥，向此浓缩物中加入DMA(10mL)，10A(185mg,0.64mmol)(参照专利US20190192668合成所得)，醋酸(26mg,0.43mmol)和分子筛(500mg)，室温搅拌2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(182mg,0.86mmol)，室温反应过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇(V:V)＝30:1)得化合物10(57mg,收率：21％)。
LCMS m/z＝638.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02–12.81(m,1H),12.27–12.05(m,1H),11.08(s,1H),10.67–10.33(m,1H),8.19(s,1H),7.92–7.83(m,1H),7.69–7.55(m,1H),7.23–7.17(m,1H),7.15–7.04(m,2H),7.01–6.90(m,2H),5.39(dd,1H),3.77–3.67(m,5H),3.04–2.95(m,2H),2.95–2.84(m,1H),2.82–2.59(m,3H),2.21–2.08(m,2H),2.09–1.97(m,1H),1.94–1.69(m,4H).
实施例11：制备化合物11
第一步：11I的制备
将11H(400mg,1.03mmol)(合成方法参考专利WO2016205942A1)和11G(194mg,1.13mmol)溶于无水THF(15mL)，氮气置换3次，加热至40℃，氮气保护逐滴滴加LiHMDS的THF溶液(10.3mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-5/1)得到11I(325mg，收率:61％)。
LCMS m/z＝515.0[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),11.80(s,1H),10.55(br.s,1H),8.48–8.43(m,1H),7.76(br.s,1H),7.56–7.43(m,1H),7.31(d,1H),7.26–7.12(m,1H),6.95–6.88(m,1H),3.54–3.45(m,4H),3.11–2.99(m,4H),1.43(s,9H).
第二步：11J的盐酸盐的制备
将11I(325mg,0.63mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,15mL),室温反应3h。减压浓缩得到11J的盐酸盐粗品(320mg)。
第三步：11L的制备
将上步所得11J的盐酸盐粗品(320mg)和11K(286mg,1.54mmol)溶于DMA(10mL)中，加入冰乙酸(5mg,0.08mmol)，30℃反应1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(490mg,2.31mmol)，30℃反应过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1)，得到11L(255mg，两步收率：69％)。
LCMS m/z＝584.2[M+1]+
第四步：11M的盐酸盐的制备
将11L(250mg,0.43mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,15mL)，室温反应过夜。减压浓缩得到11M的盐酸盐粗品(250mg)。
第五步：化合物11的制备
将11M的盐酸盐粗品(250mg)和中间体1(266mg,0.96mmol)溶于DMSO(10mL)中，加入DIPEA(187mg，1.45mmol)，80℃反应3h。反应完后冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用prep-HPLC(制备方法2)得到化合物11(55mg，两步收率:17％)。
LCMS m/z＝740.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),11.80(s,1H),11.05(s,1H),10.56(br.s,1H),8.53–8.39(m,1H),8.00–7.57(m,2H),7.55–7.40(m,1H),7.31(d,1H),7.24–7.07(m,1H),6.95–6.85(m,1H),6.82–6.74(m,1H),6.69–6.60(m,1H),5.05(dd,1H),4.21–4.11(m,2H),3.78–3.68(m,2H),3.20–2.98(m,5H),2.95–2.81(m,1H),2.75–2.53(m,8H),2.06–1.96(m,1H).
实施例12：制备化合物12
第一步：12B的制备
将11G(308mg，1.80mmol)和12A(700mg,1.80mmol)(参照专利CN109721620合成所得)溶于无水THF(20mL)，氮气置换3次，加热反应液到40℃，在氮气的保护下，加入LiHMDS的THF溶液(18mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(40mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得12B(222mg,产率:24％)
LCMS m/z＝515.1[M+H]+
第二步：12C的制备
参考实施例3第一步反应条件，12B先脱Boc，进一步与进行还原胺化反应得到12C(130mg)。
LCMS m/z＝584.2[M+H]+
第三步：化合物12的制备
参考实施例7反应条件，12C先脱Boc，进一步与中间体1进行亲核取代反应得到化合物12(30mg)。
LCMS m/z＝739.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27–12.96(m,1H),12.05–11.78(m,1H),11.06(s,1H),10.70–10.15(m,1H),8.62–8.40(m,1H),8.21–7.81(m,2H),7.63(d,1H),7.44–7.24(m,1H),7.22–6.97(m,1H),6.78(s,1H),6.65(d,1H),5.05(dd,1H),4.31–4.04(m,2H),3.89–3.60(m,2H),3.11–2.81(m,4H),2.81–2.53(m,5H),2.29–1.94(m,3H),1.94–1.70(m,4H).
实施例13：
第一步：13A的制备
将2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(5.0g,13.50mmol)、联硼酸频那醇酯(5.14g,20.24mmol)和醋酸钾(2.65g,27.0mmol)加入干燥1,4-二氧六环(20mL)中，加入Pd(dppf)Cl2·DCM(1.10g,1.35mmol)，氮气保护100℃反应过夜。冷却至室温，硅藻土抽滤，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/20)得13A(4g，收率：71％)。
LCMS m/z＝418.2[M+H]+
第二步：13C的制备
氮气保护下将13B(1.5g,4.75mmol)(参照专利CN113512025合成)、13A(2.97g,7.12mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.78g,0.96mmol)，碳酸铯(3.10g,9.5mmol)加入1,4-二氧六环(45mL)和水(10mL)中，105℃反应3h。冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5)得13C(1.06g，收率：46.5％)。
LCMS m/z＝480.1[M+H]+
第三步：13D的制备
将13C(700mg,1.46mmol)溶于无水THF(20mL)中，加入四氢铝锂(166mg,4.37mmol)，室温反应1h。加入水(2mL)，硅藻土抽滤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/1)，得到13D(580mg，收率：88％)
LCMS m/z＝452.2[M+H]+
第四步：13E的制备
将13D(600mg,1.33mmol)溶于THF(30mL)中，加入三乙胺(673mg,6.65mmol)，室温搅拌10min，加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(879mg,3.33mmol)，室温反应1h。浓缩，硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5)得13E(630mg，收率：84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.38(s,1H),7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.29-7.23(m,2H),7.22–7.14(m,5H),6.90(dd,J＝8.1,7.1Hz,1H),6.47(d,J＝8.1Hz,1H),5.40(s,2H),5.35(s,2H),5.01(s,2H),4.37(s,3H),0.84(s,9H),0.01(s,6H).
第五步：13F的制备
将13E(630mg,1.11mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入10％钯碳(55％水)(1g)，氢气置换三次，室温反应过夜。硅藻土抽滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/1)得13F(197mg， 收率：46％)。
LCMS m/z＝388.2[M+H]+
第六步：13G的制备
将13F(197mg,0.51mmol)溶于THF(5mL)中，加入四丁基氟化铵的THF溶液(2.55mL，1mol/L)，室温反应1h。加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得13G。
LCMS m/z＝274.1[M+H]+
第七步：13H的制备
将上一步13G溶于二氯甲烷(5mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(432mg，1.02mmol)，室温反应1h。硅藻土抽滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/20)得13H(100mg，两步收率：72％)。
LCMS m/z＝272.1[M+H]+
第八步：化合物13的制备
以1A+13H为起始原料，参考实施例10的合成方法，得到化合物13(85mg)。
LCMS m/z＝622.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04–12.82(m,1H),12.30–12.09(m,1H),10.88(s,1H),10.65–10.31(m,1H),8.19(s,1H),7.88(d,1H),7.74–7.52(m,2H),7.32–7.11(m,2H),7.10–6.96(m,2H),4.44–4.30(m,4H),3.82(s,2H),3.08–2.91(m,2H),2.85–2.71(m,1H),2.71–2.59(m,2H),2.36(ddd,1H),2.26–2.08(m,3H),1.93–1.69(m,4H).
实施例14：制备化合物14
以14A为起始原料，参考实施例1的合成方法，得到化合物14(20mg)，采用prep-HPLC制备(制备方法2)精制。
LCMS m/z＝691.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),12.09(s,1H),11.04(s,1H),10.80–10.59(m,1H),7.98(s,1H),7.70–7.42(m,4H),7.18(d,1H),7.08–7.01(m,1H),6.83–6.74(m,1H),6.69–6.59(m,1H),5.11–5.01(m,1H),4.23–4.12(m,2H),3.75–3.67(m,2H),3.08–2.84(m,4H),2.68–2.55(m,4H),2.18–1.93(m,4H),1.83–1.68(m,4H).
实施例15：化合物15的制备
以6A为起始原料，参考实施例10的合成方法，得到化合物15(28mg)。
LCMS m/z＝707.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ8.63–8.49(m,1H),7.74–7.58(m,1H),7.57–7.21(m,5H),5.83–5.43(m,1H),5.20–4.90(m,2H),4.86–4.37(m,4H),4.11–3.65(m,8H),3.63–3.43(m,2H),3.24–3.10(m,2H),3.07–2.92(m,1H),2.73–2.33(m,4H),1.36–1.22(m,2H).
实施例16：制备化合物16
第一步：16B的制备
将16A(3g,17.35mmol)，2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(4.71g,20.82mmol)和碳酸钾(7.19g,52.05mmol)加入DMF(20mL)中，氮气保护110℃反应过夜。冷却至室温，倒入100mL冰水中，抽滤，滤饼用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得16B(4.2g,产率:67％)。
LCMS m/z＝363.2[M+H]+
第二步：16C的制备
将16B(4.2g,11.59mmol)加入无水乙醇(100mL)中，加入10％钯碳(6g)，氢气置换三次，40℃反应3h。加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(5.67g,28.98mmol)，氮气保护85℃反应过夜。冷却至室温，硅藻土抽滤，浓缩滤液，将浓缩物用硅胶柱色谱纯化(流动相：二氯甲烷：甲醇＝20:1)得16C(3.42g,产率:69％)。
LCMS m/z＝429.3[M+H]+
第三步：16D的制备
将2-氨基噻吩-3-腈(0.41g，3.31mmol)和16C(1.42g,3.31mmol)溶于无水THF(15mL)，氮气置换3次，加热至40℃，氮气保护加入LiHMDS的THF溶液(16.55mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，分离有机层，水层用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入甲醇(20mL)和甲基叔丁基醚(20mL)打浆，抽滤收集固体，干燥得16D(1.5g,产率:89％)。
LCMS m/z＝507.2[M+H]+
第四步：化合物16的制备
以16D为起始原料，参考实施例8的合成方法，得到化合物16(120mg)。
LCMS m/z＝663.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72–12.53(m,1H),12.03(s,1H),11.05(s,1H),10.82–10.46(m,1H),7.96(s,1H),7.65(d,1H),7.59(d,1H),7.54–7.41(m,1H),7.27–7.10(m,2H),6.92(d,1H),6.81(s,1H),6.68(d,1H),5.05(dd,1H),3.84(s,4H),3.22–3.02(m,4H),2.98–2.80(m,1H),2.68–2.53(m,2H),2.12–1.80(m,5H).
实施例17：制备化合物17
第一步：17A的制备
将12A(1000mg,2.57mmol)和2-氨基-5,6-二氢-4H-环戊烯并噻吩-3-甲腈(420mg,2.56mmol)加入无水THF(5mL)，氮气置换3次，40℃搅拌12分钟，氮气保护逐滴滴加LiHMDS的THF溶液(25mL,1mol/L)，80℃反应2h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL x 2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1)得到17A(1000mg，收率:77％)。
LCMS m/z＝507.3[M+1]+
第二步：17B的制备
将17A(1000mg,1.97mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,10mL)，室温反应2h，减压浓缩。向浓缩物中加入甲醇(10mL)和三乙胺(1mL)，再次减压浓缩。向此浓缩物中依次加入DMA(10mL)，3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(730mg,3.94mmol)，醋酸(60mg,1.00mmol)，40℃搅拌2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1260mg,5.94mmol)，继续在40℃反应4h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和乙酸乙酯(20mL)，分离有机相并减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1)得到17B(380mg,收率：33％)。
LCMS m/z＝576.3[M+H]+
第三步：化合物17的制备
17B(300mg，0.52mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,5mL),室温反应2h。真空浓缩，向此浓缩物中依次加入DMSO(10mL)，DIPEA(340mg,2.64mmol)，中间体1(180mg,0.65mmol)，100℃搅拌2h。冷却至室温，将反应混合物缓慢倒入冰水(20mL)中，抽滤并收集固体。滤饼继续用制备HPLC(制备方法2)得到化合物17(20mg,收率：5％)。
LCMS m/z＝732.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09–12.85(m,1H),12.28–12.03(m,1H),11.05(s,1H),10.68–10.37(m,1H),7.97–7.81(m,1H),7.64(d,1H),7.18–7.04(m,1H),6.96–6.83(m,1H),6.83–6.72(m,1H),6.65(d,1H),5.09–5.01(m,1H),4.22–4.06(m,2H),3.79–3.68(m,2H),3.17–2.93(m,5H),2.92–2.53(m,8H),2.48–2.41(m,2H),2.23–1.76(m,7H).
实施例18：制备化合物18
16D(250mg，0.49mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,10mL)中,室温反应1h。真空浓缩，向此浓缩物中加入DMF(10mL)、18A(258mg,0.73mmol)(参照WO2021170109合成)和碳酸氢钠(412mg,4.9mmol)，50℃反应过夜。后冷却至室温，加入水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，粗品进一步用制备HPLC(制备方法2)化合物18(14mg，产率：4％)。
LCMS m/z＝339.2[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66–12.50(m,1H),12.06(s,1H),11.10(s,1H),10.82–10.49(m,1H),7.95(s,1H),7.90–7.84(m,1H),7.84–7.77(m,2H),7.58(d,1H),7.51–7.37(m,1H),7.23–7.07(m,2H),6.92–6.83(m,1H),5.14(dd,1H),3.83(s,2H),3.15–2.98(m,8H),2.95–2.82(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.12–1.99(m,1H),1.86(t,4H).
实施例19：制备化合物19
参考化合物16的合成方法，以16A为起始原料得到化合物19(100mg)，终产物采用prep-HPLC制备(制备方法2)精制。
LCMS m/z＝691.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(d,1H),12.18–11.95(m,1H),11.05(s,1H),10.80–10.48(m,1H),8.04–7.85(m,1H),7.66(d,1H),7.58(d,1H),7.52–7.41(m,1H),7.35–7.30(m,1H),7.27–7.11(m,3H),6.94–6.87(m,1H),5.06(dd,1H),3.60–3.42(m,4H),3.21–3.08(m,4H),2.96–2.81(m,1H),2.72–2.53(m,2H),2.06–1.96(m,1H),1.71–1.56(m,8H).
实施例20：制备化合物20的三氟乙酸盐

第一步：20A的制备
24A(350mg，0.65mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,10.83mL),室温反应1h。真空浓缩，加入DMF(20mL)，1,2-二氟-4-硝基苯(207mg,1.3mmol)和碳酸氢钠(0.55g,6.5mmol)，80℃反应4h。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得20A(250mg，产率：68％)。
LCMS m/z＝575.2[M+H]+
第二步：20B的制备
20A(140mg，0.24mmol)溶于THF(5mL)和甲醇(5mL)中，加入钯碳(10％)(300mg)，氢气置换三次，氢气氛围下室温反应过夜，硅藻土抽滤，浓缩得20B(120mg，产率：92％)。
LCMS m/z＝273.2[(M+2H)/2]+
第三步：化合物20的三氟乙酸盐的制备
将20B(120mg，0.22mmol)，3-溴哌啶-2,6-二酮(63mg，0.33mmol)和碳酸氢钠(55mg，0.66mmol)加入无水DMF(2mL)中，80℃反应20h。加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝8：1)，粗品继续用制备HPLC(制备方法1)纯化得化合物20的三氟乙酸盐(5mg)。
LCMS m/z＝656.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),10.75(s,1H),9.59(s,1H),7.59(d,1H),7.55(d,1H),7.32–7.23(m,1H),7.24–6.91(m,3H),6.52(d,1H),6.48–6.35(m,2H),4.21(dd,1H),3.99(t,2H),3.89–3.70(m,2H),3.31–3.20(m,4H),3.21–3.10(m,3H),3.09–2.91(m,2H),2.80–2.53(m,3H),2.15–2.05(m,1H),2.04–1.94(m,1H),1.91–1.75(m,1H).
实施例21：化合物21的制备
第一步：21C的制备
将21A(399mg，2.02mmol)加入醋酸/水(13mL，(V/V)＝10/3)中，125℃微波反应2h。冷却 至室温，加入21B(768mg，2.63mmol)(合成方法参考专利WO2016205942A1)，室温反应2h。加饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝0-6％)得到21C(400mg，产率：44％)。
LCMS m/z＝452.4[M+H]+
第二步：化合物21E的制备
将21C(400mg,0.89mmol)加入到氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,10mL)中，室温下反应1h，减压浓缩。向浓缩物中加入甲醇(10mL)和三乙胺(1mL)，然后再次减压浓缩。向此浓缩物中加入DMA(10mL)、醋酸(11mg,0.18mmol)、21D(330mg,1.78mmol)。室温搅拌2h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(380mg,1.79mmol)，室温反应12h。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝0-6％)得到21E(150mg,收率：33％)。
LCMS m/z＝521.6[M+H]+
第三步：化合物21的制备
将21E(150mg，0.29mmol)加入到氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,10mL)中，室温下反应1h，减压浓缩，将浓缩物加入到DMSO(8mL)中，加入21F(104mg，0.38mmol)和DIPEA(225mg,1.74mmol)，90℃反应2h。冷却至室温，加入水(20mL)，抽滤，将滤饼干燥，通过薄层色谱制备板纯化(甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/10)，得到化合物21(30mg,收率：15％)。
LCMS m/z＝677.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06–12.77(m,1H),12.52–12.29(m,1H),11.07(s,1H),9.06(d,1H),8.05(d,1H),7.63(d,1H),7.56–7.39(m,1H),7.24–7.03(m,2H),6.99–6.88(m,1H),6.84–6.74(m,1H),6.71–6.59(m,1H),5.06(dd,1H),4.23–4.09(m,2H),3.79–3.61(m,2H),3.17–3.00(m,5H),2.93–2.82(m,1H),2.71–2.64(m,2H),2.63–2.51(m,6H),2.11–1.92(m,1H).
实施例22：化合物22的制备
第一步：22B的制备
23F(300mg，0.64mmol)加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,20mL)，室温反应2h。真空浓缩，向浓缩物中加入1,4-二氧六环(20mL)和三乙胺(1mL)，再次减压浓缩。向此浓缩物中加入DMA(10mL)，22A(306mg,1.28mmol)和乙酸(38mg,0.63mmol)，80℃反应1h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(407mg,1.92mmol)，室温反应过夜。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇(V:V)＝10:1)得22B(200mg,收率：53％)。
LCMS m/z＝590.7[M+H]+
第二步：化合物22的制备
参考化合物7反应条件，22B先脱Boc，进一步与中间体1进行亲核取代反应得到化合物22(50mg)，采用prep-HPLC制备(制备方法2)精制。
LCMS m/z＝746.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69–12.52(m,1H),12.07(s,1H),11.05(s,1H),10.82–10.48(m,1H),8.16–7.78(m,1H),7.70–7.61(m,1H),7.61–7.55(m,1H),7.55–7.39(m,1H),7.38–7.29(m,1H),7.28–7.06(m,3H),6.95–6.82(m,1H),5.06(dd,1H),3.53–3.34(m,4H),3.21–2.99(m,4H),2.97–2.71(m,2H),2.65–2.53(m,2H),2.47–2.30(m,4H),2.13–1.94(m,3H),1.75–1.47(m,6H).
实施例23：化合物23的制备
第一步：23A的三氟乙酸盐的制备
将3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，2.67mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,再缓慢加入三氟乙酸(10mL)。室温反应1h。真空浓缩，得到23A的三氟乙酸盐(0.5g)。
第二步：23B的制备
氮气保护下，在茄型瓶中加入23A的三氟乙酸盐和碳酸钾(1.73g，12.5mmol)，室温搅拌0.5h，再加入1-溴-4-碘苯(0.71g，2.5mmol)、L-脯氨酸(0.12g，1.0mmol)、碘化亚铜(0.095g，0.5mmol)和DMSO(10mL)，氮气置换三次，90℃过夜反应。加入20mL水，并用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝5:1)得化合物23B(0.41g，两步产率：63％)。
LCMS m/z＝242.1[M+H]+
第三步：23C的制备
氮气保护下，将23B(0.1g,0.41mmol)、23B-1(0.26g，0.61mmol)溶于4mL二氧六环和2mL水中，加入Pd(dppf)Cl2·DCM(0.033g，0.041mmol)和碳酸铯(0.4g，1.23mmol)，氮气置换三次，100℃反应过夜。冷却至室温，加入10mL水，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇(V:V)＝20:1)得23C(0.064g,收率：34％)。
LCMS m/z＝453.2[M+H]+
第四步：23D的制备
将23C(0.064g,0.14mmol)、10％钯碳(0.09g)加入到5mL甲醇中，氢气置换三次，30℃过夜反应。冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到23D。
LCMS m/z＝275.1[M+H]+
第五步：23E的制备
将上一步得到的23D溶于二氯甲烷(3mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(66mg，0.16mmol)，室温反应1h。硅藻土抽滤，浓缩，薄层色谱板纯化(甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/20)得23E(27mg，两步 收率：71％)。
LCMS m/z＝273.1[M+H]+
第六步：化合物23的制备
23F(56mg，0.13mmol)(参照专利WO2016205942合成所得)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,5mL),室温反应1h。后真空浓缩，加入1,4-二氧六环(10mL)和三乙胺(0.5mL)，真空浓缩。向此浓缩物中加入DMA(5mL)，23E(33mg,0.12mmol)，醋酸(72mg,0.12mmol)，室温搅拌2h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(33mg,0.16mmol)，室温反应过夜。加入10mL水，并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层色谱硅胶板纯化(二氯甲烷：甲醇(V:V)＝15:1)，得到的产品进一步制备液相纯化(仪器：waters 2767制备色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.05％氨水))，将所得制备液加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中并用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到化合物23(6mg,收率：8％)。
LCMS m/z＝623.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68–12.54(m,1H),12.08(s,1H),10.80–10.55(m,2H),8.08–7.89(m,1H),7.62–7.56(m,1H),7.54–7.40(m,1H),7.23–7.08(m,2H),7.04–6.96(m,2H),6.93–6.86(m,1H),6.46–6.35(m,2H),4.00–3.89(m,2H),3.69(dd,1H),3.51–3.42(m,2H),3.17–3.05(m,4H),3.02–2.91(m,1H),2.71–2.54(m,7H),2.48–2.40(m,1H),2.17–2.08(m,1H),2.05–1.96(m,1H).
实施例24：制备化合物24
参考实施例3第一步反应条件，23F先脱Boc，进一步与进行还原胺化反应得到24A(230mg)。
LCMS m/z＝536.3[M+H]+
参考化合物7的制备方法，24A先脱Boc，进一步与中间体1进行亲核取代反应得到化合物24(60mg)，采用prep-HPLC制备(制备方法2)精制。
LCMS m/z＝692.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68–12.53(m,1H),12.08(s,1H),11.05(s,1H),10.79–10.52(m,1H),8.08–7.87(m,1H),7.70–7.55(m,2H),7.55–7.38(m,1H),7.26–7.07(m,2H),6.97–6.84(m,1H),6.81–6.72(m,1H),6.70–6.59(m,1H),5.05(dd,1H),4.26–4.06(m,2H),3.81–3.62(m,2H),3.21–2.98(m,5H),2.97–2.79(m,1H),2.78–2.52(m,8H),2.07–1.94(m,1H).
实施例25：制备化合物25
第一步：25B的制备
将25A(340mg,0.88mmol)(参照专利CN109721620合成所得)和11G(150mg,0.88mmol)溶于无水THF(5mL)中，氮气置换3次，40搅拌12分钟，在氮气保护下逐滴滴加LiHMDS的THF溶液(8.8mL,1mol/L)，60℃反应5h。冷却至室温，加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，向残留物加入乙酸乙酯(10mL)打浆并抽滤，将抽滤所得固体旋干，得到25B(350mg，收率:78％)。
LCMS m/z＝514.2[M+1]+
第二步：25C的制备
参考17B的制备方法，25B先脱Boc，进一步与进行还原胺化反应得到25C(230mg)。
LCMS m/z＝583.1[M+H]+
第三步：化合物25的制备
参考化合物17的制备方法，25C先脱Boc，进一步与中间体1发生亲核取代反应的到化合物25(40mg)。
LCMS m/z＝739.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),11.62–10.19(m,2H),8.55–8.37(m,1H),7.63(d,1H),7.57–7.40(m,2H),7.35–7.25(m,1H),7.12–6.95(m,1H),6.83–6.74(m,1H),6.71–6.60(m,1H),5.12–4.99(dd,1H),4.21–4.08(m,2H),3.74–3.63(m,2H),3.07–2.84(m,4H),2.69–2.52(m,5H),2.16–2.00(m,3H),1.86–1.66(m,4H).
实施例26：制备化合物26
第一步：化合物26的制备
将23F(313mg,0.67mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入盐酸-1,4-二氧六环溶液(5mL,4M)，室温搅拌2h。减压浓缩，加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(3mL)搅拌3分钟，减压浓缩后加入26A(合成方法见WO 2022012622A1)(150mg,0.56mmol)、DMA(10mL)、醋酸(33.63mg，0.56mmol)和 分子筛(100mg)，室温搅拌2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(178.03mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(30mL)和水(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后用制备液相纯化制备方法7)，得到化合物26(7mg，收率：2％)。
LCMS m/z＝618.4[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),11.94(s,1H),11.05–10.46(s,2H),7.96(s,1H),7.59(d,1H),7.47(dd,1H),7.23–7.01(m,4H),6.94–6.86(m,1H),4.20(dd,1H),3.16–3.08(m,4H),2.88–2.74(m,3H),2.69–2.57(m,6H),2.19–2.06(m,1H),2.05–1.96(m,1H),1.32–1.18(m,1H).
实施例27：制备化合物27
第一步：27B的制备
将27A(1g,4.80mmol)、碳酸氢钠(1.21g,14.40mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.68g,14.40mmol)溶于DMSO(20mL)中，140℃反应5h。冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝100/1-10/1)，得到27B(1.24g，收率：72％)。
LCMS m/z＝303.1[M+1-isobutene]+
第二步至第五步的合成方法参考化合物19和化合物11的制备得化合物27(37mg)。
LCMS m/z＝728.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13–12.92(m,1H),12.30–12.10(m,1H),11.07(s,1H),10.51–10.17(m,1H),8.30–8.05(m,1H),7.74–7.51(m,2H),7.42–7.28(m,1H),7.27–7.12(m,1H),6.90–6.72(m,1H),6.72–6.59(m,1H),5.16–4.96(m,1H),4.27–4.08(m,2H),3.83–3.64(m,2H),3.23–3.10(m,4H),3.10–2.99(m,1H),2.95–2.79(m,1H),2.73–2.64(m,2H),2.64–2.51(m,6H),2.07–1.96(m,1H).
实施例28：制备化合物28
第一步：28B的制备
将28A(5.53g,29.01mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.81g,58.02mmol)和碳酸氢钠(7.31g,87.03mmol)加入DMSO(300mL)中，140℃反应6h。冷却至室温，倒入500mL冰水中，抽滤收集固体，水洗涤，二氯甲烷(200mL)复溶，分去水层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，二氯甲烷/正己烷(v/v＝1/1)(100mL)打浆，抽滤收集固体得28B(7.18g,产率:73％)。
LCMS m/z＝341.20[M+H]+
第二步至第五步的合成方法参考化合物19和化合物11制备得到化合物28(23mg)。
终产物后处理方法：反应液倒入甲基叔丁基醚/甲醇(50mL/10mL)中，抽滤收集固体，固体进一步用制备HPLC(制备方法2)。
LCMS m/z＝758.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98–12.85(m,1H),11.82(s,1H),11.05(s,1H),10.43(br.s,1H),8.47(d,1H),8.00–7.56(m,2H),7.53–7.22(m,3H),6.78(s,1H),6.71–6.60(m,1H),5.05(dd,1H),4.25–4.08(m,2H),3.82–3.66(m,2H),3.12–2.95(m,5H),2.94–2.81(m,1H),2.78–2.53(m,8H),2.05–1.98(m,1H).
实施例29：制备化合物29
以1A为起始原料，参考实施例3的合成方法，得到化合物29(8mg)。
LCMS m/z＝678.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12–12.85(m,1H),12.38–12.03(m,1H),11.20–10.96(m,1H),10.73–10.52(m,1H),8.27–8.06(m,1H),7.92–7.86(m,1H),7.70–7.64(m,1H),7.63–7.56(m,1H),7.23–7.15(m,1H),7.10–7.04(m,1H),6.83–6.79(m,1H),6.71–6.65(m,1H),5.13–5.03(m,1H),4.22–4.11(m,2H),3.98–3.86(m,2H),3.03–2.95(m,2H),2.92–2.83(m,1H),2.78–2.72(m,1H),2.64–2.53(m,3H),2.09–1.98(m,3H),1.95–1.76(m,4H).
实施例30：制备化合物30
将1A(150mg，0.32mmol)溶于甲醇(5mL)，加入盐酸-二氧六环溶液(3mL,4M)，室温反应1h。减压浓缩，依次加入DMSO(15mL)、DIPEA(3mL)和6B(265.17mg,0.96mmol)，100℃反应3h。冷却至室温，加入水(20mL)，搅拌10分钟，抽滤，滤饼用制备液相纯化(仪器：waters 2767制备色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：乙腈/水(含0.05％的氨水))，得到化合物30(17mg，收率：9％)。
LCMS m/z＝623.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11–12.84(m,1H),12.16(s,1H),11.07(s,1H),10.69–10.34(m,1H),8.20(br.s,1H),7.98–7.88(m,1H),7.76–7.59(m,2H),7.45–7.31(m,2H),7.24–7.09(m,2H),5.11(dd,1H),3.96–3.79(m,2H),3.17–2.80(m,4H),2.69–2.53(m,2H),2.17–1.92(m,5H).
实施例31：制备化合物31的三氟乙酸盐
1A(103mg，0.22mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,5mL),室温反应1h。真空浓缩，加入1,4-二氧六环(5mL)和氨水(0.2mL)，真空浓缩。向此浓缩物中加入DMSO(5mL)，中间体1(73mg,0.26mmol)和DIPEA(142mg,1.1mmol)，90℃反应3h。冷却至室温，缓慢倒入20mL冰水中，抽滤，滤饼用制备HPLC(制备方法1)纯化得化合物31的三氟乙酸盐(15mg)。
LCMS m/z＝623.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),12.29(s,1H),11.07(s,1H),10.28(s,1H),8.41(s,1H),8.17(s,1H),7.70(d,1H),7.62(d,1H),7.45–7.38(m,1H)7.37–7.27(m,2H),7.23(d,1H),5.08(dd,1H),4.26(d,2H),3.29–3.08(m,3H),2.98–2.84(m,1H),2.71–2.53(m,2H),2.15–1.82(m,5H).
实施例32：制备化合物32
第一步：32A的制备
将11H(0.5g,1.29mmol)(合成方法参考专利WO2016/205942A1)和3-氨基噻吩-2-甲腈(0.19g,1.53mmol)溶于无水THF(15mL)，氮气置换3次，加热到40℃，氮气的保护下逐滴滴加LiHMDS的THF溶液(13mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-5/1)得到32A(0.4g，收率:67％)。
LCMS m/z＝467.2[M+1]+
第二步：32B的制备
32A(0.4g，0.86mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,9mL),室温反应1h。真空浓缩， 加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(1mL)，真空浓缩。向此浓缩物中加入DMA(10mL)，3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.21g,1.13mmol)，室温搅拌1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.27g,1.27mmol)，室温反应过夜。加入20mL水，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇(V:V)＝30:1)得32B(0.24g,收率：52％)。
LCMS m/z＝536.2[M+H]+
第三步：化合物32的制备
32B(0.24g，0.45mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,10mL)，室温反应1h。真空浓缩。向此浓缩物中加入DMSO(4mL)，中间体1(0.16g,0.58mmol)，碳酸氢钠(0.15g,1.79mmol)，100℃搅拌4h。冷却至室温，将反应混合物缓慢倒入20mL冰水中，抽滤并收集固体。滤饼继续用制备HPLC(制备方法2)得到化合物32(90mg，收率：29％)。
LCMS m/z＝692.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82–12.67(m,1H),11.79(s,1H),11.05(s,1H),10.60(br.s,1H),7.97–7.90(m,1H),7.82(br.s,1H),7.67–7.60(m,1H),7.56–7.41(m,1H),7.26–7.08(m,1H),7.00(d,1H),6.96–6.86(m,1H),6.82–6.74(m,1H),6.71–6.59(m,1H),5.05(dd,1H),4.23–4.09(m,2H),3.84–3.65(m,2H),3.19–2.97(m,5H),2.97–2.81(m,1H),2.75–2.53(m,8H),2.05–1.95(m,1H).
实施例33：制备化合物33
第一步：33A的制备
参考1B的制备方法，11I先脱Boc，进一步与进行还原胺化反应得到33A(320mg)。
LCMS m/z＝612.2[M+H]+
第二步：化合物33的制备
参考化合物11第四步和第五步合成方法，33A先Boc，进一步与中间体1发生亲核取代反应得到化合物33(50mg)。
LCMS m/z＝384.7[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82–12.72(m,1H),11.85–11.74(m,1H),11.06(s,1H),10.54(br.s,1H),8.54–8.38(m,1H),7.95–7.56(m,2H),7.54–7.40(m,1H),7.34–7.28(m,2H),7.27–7.07(m,2H),6.94–6.85(m,1H),5.06(dd,1H),4.11–3.98(m,2H),3.18–3.06(m,4H),3.05–2.82(m,3H),2.70–2.53(m,6H),2.28–2.16(m,2H),2.09–1.76(m,4H),1.22–1.11(m,2H).
实施例34：制备化合物34
第一步：34A的制备
将23F(800mg,1.71mmol)溶于甲醇(10mL)，加入盐酸-二氧六环溶液(6mL,4M)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入甲醇(10mL)和氨水(3mL)，减压浓缩。向浓缩物中加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(729mg,3.42mmol)、DMA(20mL)和醋酸(103mg，1.72mmol)，室温搅拌2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(725mg,3.42mmol)，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)，得到34A(630mg，收率：65％)。
LCMS m/z＝564.7[M+1]+
第二步：化合物34的制备
将34A(250mg,0.44mmol)溶于甲醇(5mL)，加入盐酸-二氧六环溶液(5mL,4M)，室温反应1h。减压浓缩，向此浓缩物中加入DMSO(20mL)、DIPEA(5mL)和中间体1(243mg,0.88mmol)，100℃反应3h。冷却到室温，加入水(20mL)，搅拌5分钟，抽滤，滤饼用制备液相纯化(制备方法7)得到化合物34(50mg，收率：16％)。
LCMS m/z＝720.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),11.98(br.s,1H),11.06(s,1H),10.83–10.43(m,1H),7.96(br.s,1H),7.69–7.55(m,2H),7.54–7.39(m,1H),7.36–7.28(m,1H),7.26–7.06(m,3H),6.93–6.84(m,1H),5.06(dd,1H),4.13–3.96(m,2H),3.17–3.05(m,4H),3.04–2.82(m,3H),2.63–2.52(m,6H),2.27–2.15(m,2H),2.07–1.96(m,1H),1.87–1.76(m,3H),1.22–1.10(m,2H).
实施例35：制备化合物35
24A(100mg，0.19mmol)加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,10mL),室温反应2h，减压浓缩，向此浓缩物中依次加入DMSO(8mL)，35A(参照专利WO2021249534A1合成所得)(52mg,0.19mmol)，碳酸氢钠(80mg,0.95mmol)，100℃搅拌12h。冷却至室温，加入水(50mL)，抽滤并收集滤饼，将滤饼干燥，用制备HPLC(制备方法2)得到化合物35(5mg，收率：4％)。
LCMS m/z＝691.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),12.03(br.s,1H),10.95(s,1H),10.79–10.50(m,1H),8.21(s,1H),8.02(d,1H),7.93(br.s,1H),7.63–7.40(m,2H),7.23–7.08(m,2H),6.95–6.84(m,2H),6.72–6.64(m,1H),5.73(dd,1H),4.22–4.07(m,2H),3.76–3.63(m,2H),3.16–3.05(m,5H),2.94–2.86(m,1H),2.75–2.56(m,8H),2.14–2.05(m,1H).
实施例36：制备化合物36
参考化合物25的制备方法，得到化合物36(15mg)。
LCMS m/z＝710.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16–12.68(m,1H),12.07(s,1H),11.05(s,1H),10.72–10.14(m,1H),7.94(br.s,1H),7.63(d,1H),7.61–7.54(m,1H),7.49–7.23(m,2H),7.18–7.11(m,1H),6.83–6.75(m,1H),6.68–6.60(m,1H),5.05(dd,1H),4.21–4.10(m,2H),3.79–3.65(m,2H),3.10–2.95(m,5H),2.93–2.82(m,1H),2.73–2.65(m,2H),2.65–2.52(m,6H),2.06–1.99(m,1H).
实施例37：制备化合物37的三氟乙酸盐
第一步：37B的制备
将37A(1000mg，7.09mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1506mg,9.15mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入HATU(CAS:148893-10-1)(5354mg,14.08mmol)和DIPEA(4549mg,35.2mmol)，25℃反应12h。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得37B粗品(900mg)。
LCMS m/z＝252.1[M+H]+
第二步：化合物37的三氟乙酸盐的制备
24A(800mg，1.49mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,20mL)和1,4-二氧六环(5mL)中,室温反应5h。真空浓缩，向此浓缩物中加入DMSO(5mL)，37B(374mg)，碳酸氢钠(626mg,7.45mmol)，80℃搅拌4h。冷却至室温，将反应混合物过滤，滤液直接用制备HPLC(制备方法1)纯化得到化合物37的三氟乙酸盐(100mg)。
LCMS m/z＝667.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.94(d,1H),7.85(d,1H),7.63(d,1H),7.49(d,1H),7.30–7.27(m,1H),7.24–7.20(m,1H),7.16(d,1H),6.93(dd,1H),4.80–4.75(m,2H),4.32(t,2H),3.92–3.88(m,2H),3.70–3.37(m,10H),2.87–2.78(m,1H),2.75–2.67(m,1H),2.35–2.28(m,1H),2.22–2.10(m,1H).
实施例38：制备化合物38
第一步：38A的制备
氮气保护下，在茄型瓶中加入氮杂环丁-3-基甲醇盐酸盐(3.45g，27.92mmol)、DMSO(80mL)和碳酸钾(16.07g，116.28mmol)，室温搅拌0.5h，加入4-溴-2-氟-1-碘苯(7.0g，23.26mmol)、L-脯氨酸(1.07g，9.29mmol)、碘化亚铜(0.89g，4.67mmol)，加入DMSO(80mL)，氮气置换三次。氮气保护90℃反应12h。加入100mL水，并用乙酸乙酯萃取(3×60mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝5:1)得38A(2.7g，产率：45％)。
LCMS m/z＝260.2[M+H]+
第二步：38B的制备
氮气保护下，将38A(2.5g,9.61mmol)、23B-1(6.01g，14.40mmol)加入40mL二氧六环和10mL水中，加入Pd(dppf)Cl2·DCM(0.78g，0.94mmol)和碳酸铯(9.39g，28.82mmol)，氮气置换三次，氮气保护100℃反应6h。冷却至室温，加入30mL水，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇(V:V)＝20:1)得38B(1.6g,收率：35％)。
LCMS m/z＝471.1[M+H]+
第三步：38C的制备
将38B(1.67g,3.55mmol)、10％钯碳(1.6g)加入30mL甲醇中，氢气置换三次，30℃反应4h。硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得38C(0.7g,收率：67％)。
LCMS m/z＝293.2[M+H]+
第四步：38D的制备
将38C(400mg，1.37mmol)溶于DMSO(5mL)中，加入2-碘酰基苯甲酸(0.46g，1.64mmol)，50℃反应1h。加入水(20mL)，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇(V:V)＝20:1)得38D(0.22g，收率：55％)。
LCMS m/z＝291.3[M+H]+
第五步：化合物38的制备
23F(220mg，0.47mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,5mL)，室温反应1h。真空浓缩，加入1,4-二氧六环(10mL)和三乙胺(0.5mL)，真空浓缩。向此浓缩物中加入DMA(5mL)，38D(136mg,0.47mmol)，醋酸(28mg,0.47mmol)，室温搅拌1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(129mg,0.61mmol)，室温反应4h。精制方法同化合物3，得到化合物38(43mg,收率：14％)。
LCMS m/z＝641.7[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68–12.54(m,1H),12.08(s,1H),10.89–10.53(m,2H),8.07–7.84(m,1H),7.65–7.55(m,1H),7.54–7.40(m,1H),7.26–7.07(m,2H),6.99–6.82(m,3H),6.57–6.42(m,1H),4.11–3.96(m,2H),3.74(dd,1H),3.66–3.51(m,2H),3.19–3.03(m,4H),3.02–2.90(m,1H),2.74–2.52(m,7H),2.48–2.42(m,1H),2.24–2.08(m,1H),2.05–1.92(m,1H).
实施例39：制备化合物39
第一步：39B的制备
11I(400mg，0.78mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,10mL)中，室温反应2h。真空浓缩，加入1,4-二氧六环(10mL)和氨水(1mL)，真空浓缩。向此浓缩物中加入DMA(10mL)，4-氟-4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(217mg,0.94mmol)(参照专利WO2004005255合成所得)，室温搅拌1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(231mg,1.09mmol)，室温反应4h。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇(V:V)＝10:1)得39B(200mg,收率：41％)。
LCMS m/z＝630.7[M+H]+
第二步：化合物39的制备
将39B(200mg，0.32mmol)和氯化氢的二氧六环溶液(5mL,4M)依次加入甲醇(5mL)中，室温搅拌2小时。减压浓缩，向残余物中加入DMSO(10mL)、中间体1(116mg,0.42mmol)、碳酸氢钠(134mg，1.60mmol)，100℃反应4h。冷却至室温，将滤液减压抽滤，将滤液缓慢加入到甲基叔丁基醚(50mL)和甲醇(10mL)中打浆，得到产品进一步制备液相纯化(制备方法6)得到化合物39(46mg，收率:18％)。
LCMS m/z＝393.9[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),11.80(s,1H),11.06(s,1H),10.76–10.34(m,1H),8.51–8.40(m,1H),7.92–7.58(m,2H),7.55–7.41(m,1H),7.41–7.34(m,1H),7.34–7.30(m,1H),7.29–7.10(m,2H),6.94–6.85(m,1H),5.07(dd,1H),4.02–3.78(m,2H),3.29–3.24(m,1H),3.18–3.05(m,4H),2.96–2.83(m,1H),2.73–2.65(m,4H),2.67–2.52(m,5H),2.08–1.93(m,3H),1.89–1.67(m,2H).
实施例40：制备化合物40
第一步：40B的制备
将40A(2g,11.52mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.29g,23.03mmol)和碳酸钾(7.44g,53.84mmol)加入DMF(50mL)中，100℃反应过夜。冷却至室温，倒入300mL冰水中，抽滤，将滤饼用水(50mL)洗涤，干燥得40B(3.4g,产率:91％)。
LCMS m/z＝324.20[M+H]+
第二步：40C的制备
将40B(1.7g,5.26mmol)加入无水乙醇(100mL)中，加入10％钯碳(2g)，氢气置换三次，室温反应过夜。加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.57g,13.14mmol)，氮气保护回流反应5h。冷却至室温，硅藻土抽滤，浓缩滤液，将浓缩物用硅胶柱色谱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得40C(1.86g,产率:91％)。
LCMS m/z＝390.2[M+H]+
第三步：40D的制备
将2-氨基噻吩-3-甲腈(593mg，4.78mmol)和40C(1.86g,4.78mmol)加入无水THF(50mL)，氮气置换3次，氮气保护加入LiHMDS的THF溶液(47.8mL,1mol/L)，40℃反应2h，60℃反应过夜。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，分离有机层，水层用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入石油醚(40mL)和乙酸乙酯(20mL)打浆，抽滤收集固体，干燥得40D(600mg,产率:27％)。
LCMS m/z＝468.2[M+H]+
第四步：40E的制备
40D(350mg，0.75mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,30mL)和1,4-二氧六环(10mL)中，室温反应3h。真空浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(5mL)、甲醇(5mL)和三乙胺(2mL)，减压浓缩。向此浓缩物中加入DMA(10mL)，3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(139mg,0.75mmol)。室温搅拌1h后加入三乙酰氧基硼氢化钠(238mg,1.12mmol)，室温反应3h。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇(V:V)＝10:1)得40E(120mg,收率：30％)。
LCMS m/z＝537.3[M+H]+
第五步：化合物40的制备
40E(120mg，0.22mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,20mL)和1,4-二氧六环(5mL)，室温反应5h。真空浓缩，向此浓缩物中加入DMSO(5mL)，中间体1(61mg，0.22mmol)，碳酸氢钠(56mg,0.67mmol)，80℃搅拌4h。冷却至室温，加入水(20mL)，并用二氯甲烷/甲醇混合溶剂(v/v＝10/1，3×30mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用制备HPLC(制备方法2)得化合物40(10mg，收率：7％)。
LCMS m/z＝693.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77–12.70(m,1H),12.14(s,1H),11.05(s,1H),10.69–10.38(m,1H),8.55–8.47(m,1H),8.25–8.12(m,1H),7.65–7.60(m,2H),7.21–7.17(m,1H),7.02–6.97(m,1H),6.80–6.77(m,1H),6.67–6.63(m,1H),5.09–5.01(m,1H),4.20–4.13(m,2H),3.76–3.70(m,2H),3.45–3.39(m,4H),3.09–3.03(m,1H),2.93–2.83(m,1H),2.70–2.66(m,2H),2.57–2.53(m,6H),2.02–1.99(m,1H).
实施例41：制备化合物41
第一步：41B的制备
将41A(3.0g,24.28mmol)溶于DMSO(50mL)中，加入碳酸钾(16.77g,121.35mmol)，室温搅拌30分钟，依次加入2-溴-1,3-二氟-5-碘苯(8.51g,26.69mmol)、L-脯氨酸(1.12g,9.73mmol)和碘化亚铜(0.92g,4.83mmol)，90℃反应12h。冷却到室温，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝100/1-4/1)，得41B(2.844g,收率：42％)。
LCMS m/z＝278.2[M+1]+
第二步：41C的制备
将41B(2.844g,10.23mmol)、23B-1(5.98g,14.33mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.84g,1.03mmol)和碳酸铯(10.0g,30.69mmol)加入二氧六环(40mL)和水(10mL)中，用氮气置换三次，100℃反应过夜。冷却到室温，加水(50mL)和二氯甲烷(100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)，得41C(2.375g，收率：48％)。
LCMS m/z＝489.2[M+1]+
第三步：41D的制备
将41C(900mg,1.84mmol)、钯碳(10％,1.0g)加入甲醇(30mL)中，氢气置换三次，在氢气条件下，30℃反应4h。抽滤，滤液减压浓缩，得41D粗品(430mg)。
LCMS m/z＝311.3[M+1]+
第四步：41E的制备
将41D的粗品(430mg)和2-碘酰基苯甲酸(467mg,1.67mmol)溶于DMSO(10mL)中，70℃反应6h。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-20/1)，得41E(222mg， 两步收率：39％)。
LCMS m/z＝341.1[M+MeOH+1]+
第五步：化合物41的制备
将23F(160mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入盐酸-二氧六环溶液(5mL,4M)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(10mL)和氨水(3mL)，减压浓缩。向此浓缩物中加入41E(105mg,0.34mmol)、DMA(5mL)和醋酸(20mg，0.33mmol)，室温搅拌2h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(108mg,0.51mmol)，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用制备液相纯化(制备方法7)得到化合物41(13mg，收率：6％)。
LCMS m/z＝659.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ8.48(s,1H),8.06(d,1H),7.93(d,1H),7.44(d,1H),7.36–7.20(m,3H),5.22–5.06(m,2H),5.00–4.83(m,2H),4.69–3.95(m,12H),3.09–2.85(m,2H),2.57–2.20(m,2H).
实施例42：制备化合物42
将24A(0.24g,0.45mmol)溶于甲醇(5mL)中，缓慢加入盐酸二氧六环溶液(10mL，4M)，室温反应1h，减压浓缩。向此浓缩物中加入DIPEA(0.29g，2.24mmol)、42A(合成参照专利WO2021143822Al)(0.19g，0.59mmol)和二甲亚砜(10mL)，80℃反应过夜。反应液直接通过制备液相分离纯化(制备方法7)得化合物42(17mg，收率：5％)。
LCMS m/z＝736.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),12.10(s,1H),11.06(s,1H),10.67(d,1H),8.00(s,1H),7.59(d,1H),7.48(dd,1H),7.31–7.03(m,2H),6.88(d,2H),6.13(s,2H),5.00(dd,1H),4.47(s,2H),4.04(s,2H),3.09(s,4H),2.98–2.77(m,2H),2.74–2.51(m,7H),2.47(s,1H),2.05–1.93(m,1H).
实施例43：化合物43的制备
以23F为起始原料，参考实施例22的合成方法，得到化合物43(100mg)。
LCMS m/z＝706.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66–12.54(m,1H),12.07(s,1H),11.06(s,1H),10.79–10.49(m,1H),7.95(s,1H),7.71–7.55(m,2H),7.54–7.41(m,1H),7.38–7.31(m,1H),7.32–7.05(m,3H),6.94–6.84(m,1H),5.07(dd,1H),4.18–4.00(m,2H),3.20–3.05(m,4H),3.07–2.79(m,4H),2.77–2.63(m,4H),2.64–2.53(m,2H),2.12–1.97(m,1H),1.98–1.84(m,2H),1.60–1.41(m, 2H).
实施例44：化合物44的制备
以23F为起始原料，参考实施例22的合成方法，得到化合物44(110mg)。
LCMS m/z＝692.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70–12.56(m,1H),12.07(s,1H),11.05(s,1H),10.79–10.50(m,1H),7.95(s,1H),7.69–7.61(m,1H),7.61–7.55(m,1H),7.56–7.40(m,1H),7.27–7.08(m,2H),6.99(s,1H),6.97–6.89(m,1H),6.86(d,1H),5.06(dd,1H),3.74(t,1H),3.60(t,1H),3.49–3.37(m,1H),3.21–3.09(m,4H),3.09–2.98(m,1H),2.95–2.81(m,1H),2.79–2.65(m,4H),2.64–2.52(m,3H),2.36–2.23(m,1H),2.08–1.85(m,2H).
实施例45：化合物45的制备
以23F为起始原料，参考实施例22的合成方法，得到化合物45(50mg)。
LCMS m/z＝718.80[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),12.18–11.86(m,1H),11.06(s,1H),10.72–10.37(m,1H),8.04–7.69(m,1H),7.63(d,1H),7.56(d,1H),7.52–7.41(m,1H),7.21–7.09(m,2H),6.91–6.85(m,1H),6.78–6.73(m,1H),6.65–6.58(m,1H),5.05(dd,1H),4.08(s,2H),3.96(s,2H),3.15–3.05(m,4H),2.93–2.83(m,1H),2.73–2.66(m,1H),2.62–2.52(m,2H),2.47–2.35(m,6H),2.13–2.06(m,2H),2.04–1.98(m,1H).
实施例46：化合物46的制备
以23F为起始原料，参考实施例22的合成方法，得到化合物46(50mg)。
LCMS m/z＝746.90[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),12.08(s,1H),11.05(s,1H),10.77–10.56(m,1H),8.05–7.82(m,1H),7.66–7.55(m,2H),7.53–7.41(m,1H),7.21–7.07(m,2H),6.92–6.82(m,1H),6.79–6.72(m,1H),6.67–6.59(m,1H),5.05(dd,1H),3.75(s,2H),3.69(s,2H),3.19–3.00(m,4H),2.92–2.82(m,1H),2.69–2.55(m,5H),2.32–2.21(m,1H),2.05–1.92(m,3H),1.81–1.71(m,2H), 1.56–1.47(m,2H),1.39–1.28(m,3H).
实施例47：化合物47的制备
以23F为起始原料，参考实施例22的合成方法，得到化合物47(40mg)。
LCMS m/z＝732.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),12.08(s,1H),11.05(s,1H),10.78–10.51(m,1H),8.04–7.87(m,1H),7.61(dd,2H),7.46(dd,1H),7.22–7.05(m,2H),6.98–6.81(m,3H),5.05(dd,1H),3.60–3.51(m,2H),3.38–3.32(m,2H),3.15–3.00(m,4H),2.92–2.52(m,10H),2.23–2.12(m,2H),2.06–1.98(m,1H),1.42–1.35(m,2H).
实施例48：化合物48的制备
第一步：48C的制备
氮气保护下，在茄型瓶中加入48B(2g，19.77mmol)，二甲基亚砜(20mL)和碳酸钾(13.66g，5.62mmol)，室温搅拌0.5h，加入48A(5.59g，19.77mmol)、L-脯氨酸(0.91g，7.91mmol)、碘化亚铜(0.75g，3.95mmol)。在氮气保护90℃反应12h。加入50mL水，并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝5:1)得48C(2.52g，产率：50％)。
第二步至第五步参考化合物38的合成方法，得到化合物48(53mg)。
LCMS m/z＝637.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69–12.54(m,1H),11.08–10.20(m,3H),7.96(br.s,1H),7.62–7.54(m,1H),7.53–7.41(m,1H),7.23–7.07(m,2H),7.07–7.00(m,2H),6.95–6.85(m,3H),3.79–3.65(m,3H),3.17–3.05(m,4H),2.78–2.55(m,7H),2.48–2.29(m,2H),2.22–1.97(m,2H),1.95–1.87(m,2H),1.63–1.45(m,2H).
实施例49：化合物49的制备
以49A为起始原料，参考实施例48的合成方法，得到化合物49(5mg)。
LCMS m/z＝649.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65–12.56(m,1H),12.07(s,1H),10.79–10.57(m,2H),8.02–7.85(m,1H),7.59(d,1H),7.53–7.40(m,1H),7.23–7.06(m,2H),6.99(d,2H),6.93–6.85(m,1H),6.36(d,2H),3.82(s,2H),3.74–3.62(m,3H),3.16–3.03(m,4H),2.74–2.56(m,2H),2.47–2.39(m,5H),2.37–2.26(m,2H),2.16–1.94(m,4H).
实施例50：化合物50的制备
以50B为起始原料，参考实施例48的合成方法，得到化合物50的三氟乙酸盐(35mg)。
LCMS m/z＝677.90[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),10.74(s,1H),9.46(s,1H),7.62–7.54(m,2H),7.28–7.25(m,1H),7.21–7.17(m,1H),7.04–6.98(m,3H),6.43–6.36(m,2H),3.85–3.59(m,6H),3.58(s,2H),3.51(s,2H),3.33–3.22(m,3H),3.08–2.99(m,2H),2.67–2.58(m,1H),2.14–1.98(m,6H),1.64–1.49(m,4H).
实施例51：化合物51的制备
第一步：51A的制备
将23F(1.50g,3.22mmol)加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,50mL)中，室温反应2h，减压浓缩。向此浓缩物中依次加入DMA(20mL)、醋酸钠(1.40g,17.07mmol)、醋酸(1.5mL)、3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.14g,4.85mmol)，110℃反应12h。冷却至室温，倒入200mL水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-12/1)得到51A(1.40g,产率:74％)。
LCMS m/z＝584.6[M+H]+
第二步：51B的制备
51A(1.40g，2.40mmol)溶于1,2-二氯乙烷/甲醇(v/v＝1/1，20mL)，依次加入醋酸(0.7mL)、氰基硼氢化钠(0.60g，9.55mmol)，室温反应12h。加入三乙胺(1mL)和硅胶并旋干，残留物通过柱层析分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-12/1)得到51B(0.80g，收率：57％)。
LCMS m/z＝586.2[M+H]+
第三步至第五步参考化合物20的制备方法，得到化合物51的三氟乙酸盐(6mg)。
LCMS m/z＝706.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),10.77(s,1H),7.67–7.54(m,2H),7.46(br.s,1H),7.26–7.06(m,2H),6.89(t,1H),6.54(dd,1H),6.44(dd,1H),4.29(dd,1H),3.60–3.12(m,11H),3.12–2.96(m,1H),2.86–2.68(m,2H),2.62–2.53(m,1H),2.15–1.96(m,3H),1.93–1.80(m,1H).
实施例52：化合物52的制备
第一步：52A的制备
将23F(600mg,1.29mmol)加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,10mL)中，室温反应2小时，减压浓缩。向此浓缩物中依次加入DMA(15mL)、醋酸(0.5mL)、1A-1(260mg,1.30mmol)，80℃反应2h。降至室温，加入氰基硼氢化钠(405mg，6.44mmol)，室温反应12h。将反应液倒入100mL饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-12/1)得到52A(500mg,产率:71％)。
LCMS m/z＝550.3[M+H]+
第二步：52B的制备
将52A(400mg,0.73mmol)加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,10mL)中，室温反应2h，减压浓缩。向此浓缩物中依次加入DMSO(50mL)、1,2-二氟-4-硝基苯(174mg,1.09mmol)、DIPEA(380mg,2.94mmol)，80℃反应12h。冷却至室温，倒入150mL水中，抽滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1/1，20mL)打浆，再次抽滤，将滤饼干燥得到52B(300mg,产率:70％)。
LCMS m/z＝589.2[M+H]+
第三步：52C的制备
将52B(240mg,0.41mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(v/v＝1/1，20mL)中，加入钯碳(231mg, wt％＝10％)，氢气氛围室温反应2h。抽滤，将滤液减压浓缩，得到52C(100mg,收率：44％)。
LCMS m/z＝280.1[M/2+H]+
第四步：化合物52的制备
52C(100mg，0.18mmol)溶于DMF(10mL)，加入3-溴哌啶-2,6-二酮(311mg,1.62mmol)和碳酸氢钠(76mg,0.90mmol)，80℃搅拌12h。冷却至室温，倒入150mL水中，抽滤，将滤饼干燥并进一步用制备HPLC(制备方法1)纯化得到化合物52的三氟乙酸盐(4mg，产率：3％)。
LCMS m/z＝670.7[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24–11.93(m,1H),10.77(s,1H),9.72–9.51(m,1H),7.66–7.49(m,2H),7.27(s,1H),7.24–6.96(m,3H),6.88(t,1H),6.57–6.28(m,2H),4.29–4.25(m,1H),3.85–3.75(m,2H),3.75–3.65(m,2H),3.43–3.20(m,5H),3.14–2.98(m,2H),2.77–2.53(m,4H),2.25–2.05(m,3H),1.93–1.75(m,3H).
实施例53：化合物53的制备
参考化合物52的合成方法，得到化合物53的三氟乙酸盐(5mg)。
LCMS m/z＝642.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20–11.98(m,1H),10.75(s,1H),10.61–10.17(m,1H),7.62–7.52(m,2H),7.27(s,1H),7.22–7.16(m,1H),7.03–6.95(m,1H),6.59–6.42(m,3H),4.25–4.22(m,1H),4.12–4.05(m,2H),4.03–3.97(m,2H),3.87–3.36(m,5H),3.33–2.90(m,4H),2.77–2.55(m,2H),2.15–2.03(m,1H),1.91–1.78(m,1H).
实施例54：化合物54的制备
参考化合物68的合成方法，23F先脱Boc，再与54A进行还原胺化反应得到化合物54(150mg)。
LCMS m/z＝326.2[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ8.31–8.22(m,1H),8.07(d,1H),7.87(dd,1H),7.63(d,2H),7.54(d,2H),7.46(d,1H),7.30(d,1H),4.68–4.44(m,2H),4.44–4.25(m,4H),4.24–4.02(m,3H),4.00–3.88(m,2H),3.88–3.72(m,2H),3.69–3.51(m,2H),3.09–2.88(m,2H),2.78–2.63(m,1H),2.52–2.34(m,4H),2.29–2.06(m,2H).
实施例55：化合物55的制备
参考化合物68的合成方法，32A先脱Boc，再与54A进行还原胺化反应得到化合物55(95mg)。
LCMS m/z＝651.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ8.29(s,1H),8.12–7.98(m,2H),7.93–7.81(m,1H),7.68–7.57(m,2H),7.57–7.47(m,2H),7.28(d,1H),4.71–4.43(m,2H),4.43–4.22(m,4H),4.22–4.01(m,3H),4.00–3.86(m,2H),3.86–3.70(m,2H),3.68–3.52(m,2H),3.06–2.87(m,2H),2.78–2.60(m,1H),2.52–2.33(m,4H),2.27–2.06(m,2H).
实施例56：化合物56的制备
参考化合物38的合成方法，得到化合物56(70mg)。
LCMS m/z＝669.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ8.28–8.21(m,1H),8.09–8.01(m,1H),7.89–7.81(m,1H),7.60–7.51(m,1H),7.51–7.39(m,3H),7.29(d,1H),4.62–4.43(m,2H),4.43–4.25(m,4H),4.24–4.04(m,3H),4.01–3.89(m,2H),3.87–3.70(m,2H),3.65–3.51(m,2H),3.09–2.86(m,2H),2.77–2.61(m,1H),2.56–2.25(m,4H),2.27–2.06(m,2H).
实施例57：制备化合物57
参考由38C制备化合物38的合成方法，得到化合物57(97mg)。
LCMS m/z＝652.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64–12.55(m,1H),12.08(s,1H),10.78(s,1H),10.75–10.54(m,1H),8.03–7.89(m,2H),7.62–7.56(m,1H),7.53–7.40(m,1H),7.39–7.32(m,1H),7.23–7.06(m,2H),6.93–6.85(m,1H),6.79(d,1H),4.26(d,2H),3.72(dd,1H),3.19–3.03(m,4H),2.79(t,2H),2.74–2.61(m,1H),2.61–2.51(m,4H),2.30–2.09(m,3H),2.03–1.92(m,1H),1.90–1.73 (m,3H),1.30–1.19(m,1H),1.17–1.03(m,2H).
实施例58：制备化合物58
参考化合物68的合成方法，32A先脱Boc，再与23E进行还原胺化反应得到化合物58(35mg)
LCMS m/z＝312.3[(M+2H)/2]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77–12.68(m,1H),11.82–11.74(m,1H),10.76–10.36(m,2H),7.96–7.90(m,1H),7.81(br.s,1H),7.54–7.40(m,1H),7.23–7.08(m,1H),7.04–6.97(m,3H),6.93–6.87(m,1H),6.43–6.34(m,2H),3.99–3.91(m,2H),3.69(dd,1H),3.50–3.42(m,2H),3.17–3.04(m,4H),3.02–2.91(m,1H),2.68–2.54(m,6H),2.48–2.41(m,2H),2.16–2.06(m,1H),2.04–1.96(m,1H).
实施例59：化合物59的制备
参考实施例38的合成方法，得到化合物59(165mg)。
LCMS m/z＝687.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ8.28–8.23(m,1H),8.08–8.02(m,1H),7.90–7.81(m,1H),7.44(d,1H),7.39–7.32(m,2H),7.28(d,1H),4.63–4.45(m,2H),4.45–4.22(m,5H),4.22–4.04(m,2H),4.03–3.90(m,2H),3.87–3.70(m,2H),3.65–3.51(m,2H),3.08–2.86(m,2H),2.76–2.60(m,1H),2.55–2.36(m,3H),2.35–2.24(m,1H),2.23–2.05(m,2H).
实施例60：化合物60的制备
参考化合物38的制备方法，得到化合物60(110mg)。
LCMS m/z＝669.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ8.25(d,1H),8.05(d,1H),7.86(dd,1H),7.70(t,1H),7.44(d,1H),7.39–7.32(m,2H),7.28(d,1H),4.69–3.85(m,13H),3.68–3.52(m,2H),3.08–2.86(m,2H),2.77–2.61(m,1H),2.51–2.34(m,4H),2.29–2.12(m,2H).
实施例61：化合物61的制备
参考化合物70的合成方法，23F先脱Boc，进一步与61A还原胺化反应得到化合物61(60mg)。
LCMS m/z＝652.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69–12.54(m,1H),12.06(br.s,1H),10.81–10.53(m,1H),10.23(s,1H),7.96(br.s,1H),7.64–7.37(m,2H),7.23–7.07(m,4H),6.96–6.86(m,3H),3.75–3.60(m,4H),3.17–3.04(m,4H),2.73–2.60(m,4H),2.59–2.51(m,4H),2.29–2.15(m,2H),1.88–1.64(m,3H),1.32–1.15(m,2H).
实施例62：化合物62的制备
第一步：62B的制备
将62A(10.00g，35.46mmol)、环丙基硼酸(5.48g，63.80mmol)、碳酸铯(27.73g，85.11mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(1.74g，2.15mmol)加入二氧六环/水(v/v＝7/1，240mL)中，氮气保护100℃反应12h。冷却至室温，加入150mL水，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1-1/1)得到62B(7.4g,产率:106％)。
LCMS m/z＝197.1[M+H]+
参考化合物40和化合物70(第八步)的合成方法，以62B+哌嗪-1-羧酸叔丁酯为起始原料，得到化合物62(60mg)。
LCMS m/z＝663.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66–12.54(m,1H),12.07(br.s,1H),10.73(s,1H),10.66(br.s,1H),7.97(br.s,1H),7.62–7.55(m,1H),7.42–7.25(m,1H),7.21–7.15(m,1H),7.14–6.96(m,3H),6.39(d,2H),3.94(t,2H),3.69(dd,1H),3.47(t,2H),3.08–2.86(m,5H),2.75–2.55(m,7H),2.48–2.30(m,2H),2.16–1.94(m,2H),1.04–0.92(m,2H),0.75–0.60(m,2H).
实施例63：化合物63的制备
参考化合物68的制备方法，36A先脱Boc，进一步与54A进行还原胺化反应得到化合物63(30mg)。
LCMS m/z＝669.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81–12.71(m,1H),12.18–12.01(m,1H),10.75(s,1H),10.64–10.44(m,1H),8.08–7.90(m,1H),7.61–7.55(m,1H),7.49–7.22(m,2H),7.18(d,1H),7.07–7.00(m,2H),6.92–6.85(m,2H),3.78–3.60(m,3H),3.08–2.95(m,4H),2.67–2.54(m,6H),2.47–2.41(m,1H),2.30–2.21(m,2H),2.15–1.98(m,2H),1.89–1.78(m,2H),1.75–1.67(m,1H),1.28–1.21(m,3H).
实施例64：化合物64的制备
参考化合物40的合成方法，得到化合物化合物64(90mg)。
LCMS m/z＝722.9[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68–12.54(m,1H),12.06(s,1H),11.05(s,1H),10.72–10.51(m,1H),8.00–7.83(m,1H),7.66–7.61(m,1H),7.60–7.55(m,1H),7.30–7.24(m,1H),7.19–7.08(m,2H),6.81–6.75(m,1H),6.69–6.61(m,1H),5.05(dd,1H),4.24–4.05(m,2H),3.82(d,3H),3.77–3.66(m,2H),3.15–2.79(m,7H),2.76–2.64(m,2H),2.65–2.52(m,5H),2.05–1.95(m,1H).
实施例65：化合物65的制备
将23F(130mg，0.28mmol)加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,10mL)，室温反应1h。真空浓缩，加入1,4-二氧六环(10mL)和三乙胺(0.5mL)，真空浓缩。向此浓缩物中加入乙腈(8mL)，65A(参照专利WO2021170109A1合成所得)(131mg,0.28mmol)，碳酸钾(77mg,0.56mmol)和碘化钾(6mg,0.04mmol)，80℃反应过夜。真空浓缩，硅胶制备板纯化(制备方法1)得化合物65的三氟乙酸盐(5mg，产率：2％)。
LCMS m/z＝661.7[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),11.15(s,1H),8.16(s,1H),8.11–7.89(m,2H),7.70–7.47(m,2H),7.42–6.89(m,3H),5.26–5.11(m,1H),4.50(s,2H),2.98–2.79(m,3H),2.72–2.53(m,4H),2.16–1.92(m,2H).
实施例66：化合物66的制备
参考化合物16的合成方法，得到化合物66(60mg)。
LCMS m/z＝746.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62–12.53(m,1H),12.06(s,1H),11.04(s,1H),10.81–10.57(m,1H),8.05–7.85(m,1H),7.66–7.56(m,2H),7.51–7.39(m,1H),7.23–7.11(m,2H),6.92–6.84(m,1H),6.82–6.77(m,1H),6.68–6.62(m,1H),5.05(dd,1H),4.16–4.07(m,2H),3.85–3.76(m,2H),3.27–3.20(m,1H),3.19–3.10(m,2H),3.08–2.98(m,2H),2.92–2.82(m,1H),2.64–2.51(m,2H),2.35–2.06(m,4H),2.05–1.99(m,1H),1.72–1.64(m,2H),1.63–1.54(m,4H),1.39–1.33(m,2H).
实施例67：化合物67的制备
第一步：67A的制备
将23F(500mg,1.07mmol)加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,10mL)，室温反应2h，减压浓缩，加入甲醇(10mL)复溶，加入三乙胺(1mL)，减压浓缩。向此浓缩物中依次加入DMF(15mL)、1-Boc-氮杂环丁烷-3-羧酸(237mg,1.18mmol)、N-甲基咪唑(270mg,3.29mmol)、N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(390mg,1.39mmol)，室温反应2h，倒入100mL水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-12/1)得到67A(500mg,产率:85％)。
LCMS m/z＝550.7[M+H]+
第二步：化合物67的制备
将67A(250mg,0.45mmol)加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,10mL)，室温下反应2h，减压浓缩，向此浓缩物中加入DMSO(8mL)，中间体1(249mg,0.90mmol)，DIPEA(349mg,2.70mmol)，100℃搅拌2h。冷却至室温，倒入30mL冰水中，抽滤并收集固体。精制方法同化合物3，化合物67(50mg,产率:16％)。
LCMS m/z＝706.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),12.19–11.96(m,1H),11.18–10.91(m,1H),10.77–10.55(m,1H),8.04–7.88(m,1H),7.72–7.43(m,3H),7.29–7.12(m,2H),7.00–6.91(m,1H),6.87–6.76(m,1H),6.76–6.64(m,1H),5.17–4.94(m,1H),4.34–4.13(m,4H),4.03–3.90(m,1H),3.76–3.61(m,2H),3.59–3.43(m,2H),3.18–3.03(m,4H),2.96–2.80(m,1H),2.61–2.52(m,2H),2.06–1.96(m,1H).
实施例68：化合物68的制备
将11I(400mg,0.78mmol)加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,20mL)，室温反应2h，减压浓缩，加入1,4-二氧六环(20mL)和三乙胺(1mL)，减压浓缩。向此浓缩物中依次加入DMA(20mL)、醋酸(47mg,0.78mmol)、48F(246mg,0.86mmol)，60℃反应1h，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(331mg，1.56mmol)，40℃反应过夜，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并进一步用制备HPLC((制备方法2)得到化合物68(40mg,产率:8％)。
LCMS m/z＝685.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85–12.71(m,1H),11.89–11.74(m,1H),10.77(s,1H),10.56(br.s,1H),8.54–8.38(m,1H),7.76(br.s,1H),7.55–7.39(m,1H),7.35–7.27(m,1H),7.23–7.07(m,1H),7.07–6.98(m,2H),6.95–6.80(m,3H),3.79–3.64(m,3H),3.17–3.02(m,4H),2.78–2.56(m,7H),2.49–2.30(m,2H),2.20–1.95(m,2H),1.94–1.81(m,2H),1.63–1.43(m,2H).
实施例69：化合物69的制备
参考化合物68的合成方法，得到化合物69(30mg，收率：15％)。
LCMS m/z＝689.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82–12.72(m,1H),11.80(s,1H),10.82–10.28(m,2H),8.54–8.37(m,1H),7.72(br.s,1H),7.55–7.37(m,1H),7.37–7.27(m,1H),7.24–7.07(m,1H),6.99–6.77(m,3H),6.57–6.44(m,1H),4.11–3.96(m,2H),3.74(dd,1H),3.64–3.52(m,2H),3.18–3.04(m,4H),3.03–2.90(m,1H),2.71–2.53(m,7H),2.47–2.41(m,1H),2.22–2.10(m,1H),2.04–1.94(m,1H).
实施例70：化合物70的制备
第一步：70C的制备
将70A(7.69g，43.43mmol)，70B(5.00g，43.41mmol)和碳酸钾(12.00g,86.83mmol)依次加入DMF(50mL)中，80℃反应12h。冷却至室温，加入水(150mL)，抽滤，将滤饼干燥，得到70C(11.00g,收率：93％)。
LCMS m/z＝273.0[M+H]+
第二步：70D的制备
将70C(10.00g，36.73mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入钯碳(3.91g,wt％＝10％)，氢气氛围室温反应2h。硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到70D(8.00g,收率:90％)。
LCMS m/z＝243.2[M+1]+
第三步：70F的制备
将70D(10.00g，41.28mmol)，70E(12.40g，123.85mmol)和DIPEA(16.01g,123.88mmol)依次加入到乙醇(50mL)中，100℃反应48h。冷却至室温，减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝0-8％)得到70F(6.30g,收率：45％)。
LCMS m/z＝343.3[M+H]+
第四步：70H的制备
将70F(230mg，0.67mmol)，70G(276mg，1.00mmol)和咪唑(91mg,1.34mmol)依次加入DMF(10mL)中，60℃反应2h。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0-10％)得到70H(200mg,收率：51％)。
LCMS m/z＝581.1[M+H]+
第五步：化合物70I的制备
将70H(200mg，0.34mmol)和DIPEA(132mg,1.02mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，缓慢加入三光气(111mg,0.37mmol)，室温反应2h。加入氨水(20mL)，继续反应12h。加入水(30mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝0-10％)得到70I(100mg,收率：47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68–7.56(m,4H),7.51–7.37(m,6H),7.00–6.86(m,2H),5.85(s,2H),3.96(q,2H),3.75(t,2H),3.56(d,2H),3.21–3.13(m,2H),3.08–2.95(m,2H),2.45(t,2H),1.80–1.60(m,3H),1.40–1.25(m,2H),1.12(t,3H),1.01(s,9H).
第六步：70J的制备
将70I(2.50g，4.01mmol)加入乙腈(30mL)中，加入苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液(4.75mL,40％)，60℃反应2h。冷却至室温，加入硅胶，减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0-8％)得到70J(900mg,收率：66％)。
LCMS m/z＝340.2[M+H]+
第七步：70K的制备
将70J(300mg，0.88mmol)加入DMSO(5mL)中，加入2-碘酰基苯甲酸(370mg，1.32mmol)，50℃反应2h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到70K(280mg,收率：94％)。
LCMS m/z＝338.6[M+H]+
第八步：化合物70的制备
参考化合物68的合成方法，23F先脱Boc，进一步与70K进行还原胺化反应得到化合物70(80mg)。
LCMS m/z＝688.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),12.07(br.s,1H),10.82–10.53(m,1H),10.44(s,1H),7.95(br.s,1H),7.58(d,1H),7.53–7.41(m,1H),7.24–7.01(m,4H),6.93–6.85(m,1H),3.76(t,2H),3.21–2.99(m,8H),2.68(t,2H),2.62–2.52(m,4H),2.29–2.18(m,2H),1.87–1.61(m,3H),1.31–1.24(m,2H).
实施例71：化合物71的制备
参考化合物68的合成方法，得到化合物71(5mg)。
LCMS m/z＝707.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ8.79–8.60(m,1H),8.27–8.17(m,1H),8.03(d,1H),7.84(d,1H),7.53(d,1H),7.32–7.12(m,2H),5.18–5.02(m,2H),4.92–4.75(m,2H),4.48–4.27(m,5H),4.27–4.12(m,4H),4.12–3.98(m,3H),3.07–2.86(m,2H),2.55–2.39(m,1H),2.35–2.21(m,1H).
实施例72：化合物72的制备
参考化合物11的合成方法，以62D为起始原料，得到化合物72(10mg)。
LCMS m/z＝780.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84–12.69(m,1H),11.81(s,1H),11.07(s,1H),10.55(br.s,1H),8.53–8.35(m,1H),7.92–7.56(m,2H),7.45–7.23(m,2H),7.15–6.95(m,1H),6.79(s,1H),6.70–6.59(m,1H),5.06(dd,1H),4.24–4.07(m,2H),3.80–3.65(m,2H),3.12–2.57(m,13H),2.41–2.28(m,1H),2.12–1.89(m,2H),1.02–0.90(m,2H),0.79–0.61(m,2H).
生物测试例
测试例1：Jurkat细胞中SLP76磷酸化水平检测
来源于ATCC的Jurkat细胞置于RPMI-1640完全培养基(添加10％FBS与1％双抗)，在37℃、5％CO2条件下培养。收集处于对数生长期的细胞，用培养基调整细胞密度至5×105个/孔，以1mL/孔的体积加入6孔细胞培养板中。配制待测化合物至终浓度的3倍，给药孔加入500μL不同浓度的化合物，对照孔加入含0.3％DMSO的培养基，于37℃、5％CO2条件下孵育4小时。加入500μL CD3抗体(BD，Cat#555329；终浓度为1μg/mL)，在37℃、5％CO2条件下孵育10分钟。孵育结束后，收集细胞于1.5mL离心管中，用预冷PBS洗涤2次。将蛋白酶抑制剂混合物、磷酸酶抑制剂与裂解液按1:1:100配制后，每个样品加入10μL裂解液重悬细胞，于冰上放置15分钟，期间反复震荡，至细胞彻底裂解后，于12000转/分钟、4℃条件下离心15分钟，收集上清，用BCA法测定蛋白含量。将待测蛋白样品稀释至2mg/mL与0.8mg/mL，用全自动蛋白质表达定量分析仪(ProteinSimple)检测磷酸化的SLP76(p-SLP76)与SLP76总蛋白水平(抗体均来源于CST)。使用全自动蛋白质表达定量分析仪的软件(Compass for SW)进行原始数据处理，计算峰面积A，按A[p-SLP76]/A[SLP76]计算相对于SLP76总蛋白的p-SLP76表达水平R，并按[1-(R给药孔-R阴性 对照)/(R阳性对照-R阴性对照)]×100％计算p-SLP76的抑制率，其中R阴性对照为只加入含0.3％DMSO培养基的对照孔，R阳性对照为加入CD3抗体的对照孔。使用Graphpad 8.3.0软件中的四参数非线性拟合模型计算IC50值。
表1测试化合物在1μM下对Jurkat细胞中p-SLP76的抑制率

注：表1中A≥75％，75％>B≥45％，45％>C
结论：本申请化合物对Jurkat细胞中SLP76的磷酸化有良好抑制作用，例如化合物11IC50<0.1nM。
测试例2：Jurkat细胞中HPK1蛋白表达水平检测
来源于ATCC的Jurkat细胞置于RPMI-1640完全培养基(添加10％FBS与1％双抗)，在37℃、5％CO2条件下培养。收集处于对数生长期的细胞，用培养基调整细胞密度至5×105个/孔，以1mL/孔的体积加入6孔细胞培养板中。配制待测化合物至终浓度的2倍，给药孔加入1mL不同浓度的化合物，对照孔加入含0.2％DMSO的培养基，于37℃、5％CO2条件下孵育48小时。收集细胞于1.5mL离心管中，加入25μL RIPA裂解液(含1X蛋白酶抑制剂混合物)，于冰上裂解15分钟后，在12000转/分钟、4℃条件下离心10分钟，收集上清，用BCA法测定蛋白含量。将待测蛋白样品稀释至0.2mg/mL，用全自动蛋白质表达定量分析仪(ProteinSimple)检测HPK1，内参蛋白为β-actin(抗体均来源于CST)。使用全自动蛋白质表达定量分析仪的软件(Compass for SW)进行原始数据处理，计算峰面积以及相对于对照组的HPK1降解率。按照A给药孔/A对照孔×100％计算HPK1的抑制率，其中A给药 孔为给药组相对峰面积，A对照孔为溶媒对照组相对峰面积。使用Graphpad 8.3.0软件中的四参数非线性拟合模型计算DC50值。
表2测试化合物在1μM下对Jurkat细胞中HPK1的降解率
表3测试化合物对Jurkat细胞中HPK1的DC50
结论：本申请化合物对HPK1激酶有降解作用。
测试例3：小鼠药代动力学测试
试验动物：雄性ICR小鼠，25～30g。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验设计：试验当天，ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表4给药信息
静脉给药溶媒：10％DMA+10％Solutol+80％Saline
灌胃给药溶媒：5％DMSO+5％Solutol+30％PEG400+60％(20％SBE-β-CD)
(DMA：N,N-二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；PEG400：聚乙二醇400；SBE-β-CD：磺丁基-β-环糊精)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.03mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点为0,5,15,30min,1,2,4,7,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表5测试化合物在小鼠血浆中的药代动力学参数

*iv的溶媒为5％DMA+5％Solutol+90％Saline
结论：本发明化合物具有良好的口服吸收。
对照化合物1的结构如下，其合成参照专利WO2016205942A1。
测试例4：大鼠药代动力学测试
试验动物：雄性SD大鼠，200～220g左右，6～8周龄。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验设计：试验当天，SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表6给药信息
静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline
灌胃给药溶媒：5％DMSO+5％Solutol+30％PEG400+60％(20％SBE-β-CD)
(DMA：N,N-二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；PEG400：聚乙二醇400；SBE-β-CD：磺丁基-β-环糊精)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点为0,5,15,30min,1,2,4,6,7,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
测试例5：比格犬药代动力学测试
试验动物：雄性比格犬，8～10kg左右，购于北京玛斯生物技术有限公司。
试验设计：试验当天，比格犬按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表7给药信息
静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline
灌胃给药溶媒：5％DMSO+5％Solutol+30％PEG400+60％(20％SBE-β-CD)
(DMA：N,N-二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；PEG400：聚乙二醇400；SBE-β-CD：磺丁基-β-环糊精)
于给药前及给药后通过颈静脉或四肢静脉取血1mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点为0,5,15,30min,1,2,4,7,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：本发明化合物具有良好的犬药代动力学性能，例如化合物11的口服生物利用度为56.5％，对照化合物1为13.9％。
测试例6：hERG钾离子通道作用测试
实验平台：电生理手动膜片钳***
细胞系：稳定表达hERG钾离子通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系
实验方法：稳定表达hERG钾通道的CHO(Chinese Hamster Ovary)细胞，在室温下用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(BF150-86-10，Sutter)经拉制仪拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为2-5MΩ左右，将玻璃微电极***放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp 10软件通过电脑控制和记录，采样频率为10kHz，滤波频率为2kHz。在得到全细胞记录后，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(IhERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-50mV，持续1s后回到-80mV。每10s给予此电压刺激，确定hERG钾电流稳定后(至少1分钟)开始给药过程。化合物每个测试浓度至少给予1分钟，每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。
数据处理：数据分析处理采用pClamp 10，GraphPad Prism 5和Excel软件。不同化合物浓度对hERG钾电流(-50mV时诱发的hERG尾电流峰值)的抑制程度用以下公式计算：
Inhibition％＝[1–(I/Io)]×100％
其中，Inhibition％代表化合物对hERG钾电流的抑制百分率，I和Io分别表示在加药后和加药前hERG钾电流的幅度。
化合物IC50使用GraphPad Prism 5软件通过以下方程拟合计算得出：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，X为供试品检测浓度的Log值，Y为对应浓度下抑制百分率，Bottom和Top分别为最小和最大抑制百分率。
结论：本发明化合物对hERG抑制弱。
测试例7：CYP450酶抑制测试
本项研究的目的是应用体外测试体系评价受试物对人肝微粒体细胞色素P450(CYP)的5种同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的影响。CYP450同工酶的特异性探针底物分别与人肝微粒体以及不同浓度的受试物共同孵育，加入还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)启动反应，在反应结束后，通过处理样品并采用液相色谱-串联质谱联用(LC-MS/MS)法定量检测特异性底物产生的代谢产物，测定CYP酶活性的变化，计算IC50值，评价受试物对各CYP酶亚型的抑制潜能。
结论：本发明化合物对CYP酶抑制弱。

Claims (15)

  1. 一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
    B-L-K(I)；
    L选自键或-C1-50烃基-，所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被-Ak-、-Cy-替换；
    每个-Ak-各自独立地选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-NRL(CH2)qC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-、-CH＝CH-、-Si(RL)2-、-Si(OH)(RL)-、-Si(OH)2-、-P(＝O)(ORL)-、-P(＝O)(RL)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代；
    q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
    RL各自独立的选自H、C1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
    B选自
    Z1、Z2或Z3各自独立的选自S、Se、N、NRz或CRz；
    Rz选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或3至8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
    作为选择，任意两个Rz直接连接，形成C4-8碳环或者4至8元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
    R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-6烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
    Ra1、Ra2各自独立的选自H、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10碳环、-C1-4烷基-3至10元杂环、C3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
    R2选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、C1-6烷基的取代基所取代；
    X1选自O、S、NRx，X2选自N、CRx；
    Rx各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
    环B1选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
    R3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-6炔基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、炔基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
    n选自0、1、2、3或4；
    K选自
    Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或3-12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rq选自H或C1-6烷基；
    A选自C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    F各自独立地选自C3-20碳环基、C6-20芳基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rk2各自独立地选自键、-CO-、-SO2-、-SO-或-C(Rk3)2-；
    Rk1或Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    或者两个Rk1或两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    M1选自键、-CH2-C(＝O)NH-或-C(＝O)CH2NH-；
    M2选自-NHC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C3-6环烷基或4-10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    M3选自-NH-或-O-；
    Rk10选自C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代；
    Rk11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基或-O-C(＝O)-C1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    Rk12、Rk13各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    Rk14选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、 ＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
    G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
    n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3；
    p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    L选自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-Ak9；
    Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基的取代基所取代；
    Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立地选自键、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂 螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
    q各自独立的选自0、1、2、3或4；
    RL各自独立的选自H或C1-6烷基。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CF3、羟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
    Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子，当杂原子选自S时，任选进一步被0、1或2个＝O取代；
    RL各自独立的选自H或C1-4烷基；
    Rz选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-7碳环基或3至7元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
    作为选择，任意两个Rz直接连接，形成C4-7碳环或者4至7元杂环，所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
    R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C(＝O)-Ra2、C1-4烷基、C3-6单环碳环、4至8元单环杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
    Ra1选自H、C1-4烷基；
    Ra2选自H、C1-4烷基、-C1-2烷基-C3-6单环芳环、-C1-2烷基-C3-6单环非芳香环、-C1-2烷基-5至6元芳杂环、-C1-2烷基-4至8元单环非芳香杂环、C5-6单环芳环、C3-6单环非芳香环、5至6元芳杂环、4至8元单环非芳香杂环，所述的烷基、芳环、非芳香环、芳杂环、非芳香杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代 的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的芳杂环、杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
    R2选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、C1-4烷基的取代基所取代；
    X1选自O、S、NRx，X2选自N、CRx；
    Rx各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
    环B1选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
    R3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基，C3-6环烷基、C2-6炔基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、炔基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4至6元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
    n选自0、1、2、3或4；
    K选自
    表示环选自芳香环或非芳香环；
    Q各自独立地选自-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或4-7元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rq选自H或C1-4烷基；
    Rk1、Rk3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CF3、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2的取代基所取代；
    或者两个Rk1或两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-6元碳环或3-7元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    Rk4各自独立的选自H、OH、NH2、CF3、CN、C1-4烷基；
    Rk5各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH2、SO2、
    Rk6各自独立地选自CO、CH、SO、SO2、CH2或N；
    Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CO、CH、N、CH2、O、S、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；
    Rk8各自独立地选自C、N或CH；
    Rk9各自独立地选自键、C(CH3)2、CO、CH2、CH2CH2或SO2；
    A、H1或H2各自独立地选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳 基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    E各自独立地选自C3-8碳环、苯环、4-7元杂环、8-12元杂环基、7-12元杂芳基或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
    F各自独立地选自3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、5-10元桥环烷基、4-7元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、5-10元杂桥环、C6-14芳基或5-10元杂芳基，所述杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子。
  4. 根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自-(CH2)q-、-(CH2)q-O-、-O-(CH2)q-、-(CH2)q-NRL-、-NRL-(CH2)q-、-(CH2)q-NRLC(＝O)-、-(CH2)q-C(＝O)NRL-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)q-NRL-、-(C≡C)q-或者键，所述的-CH2-任选进一步被0至2个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CF3、羟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    RL选自H、甲基或乙基；
    q各自独立的选自0、1或2；
    Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己烯基、哌啶、吗啉、哌嗪、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环己基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环己基、环戊基并哌啶、环己基并氮杂环丁基、环己基并氮杂环戊基、环己基并氮杂环己基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环己基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环己基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环己基并氮杂环丁基、氮杂环己基并氮杂环戊基、氮杂环己基并氮杂环己基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环己基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺氮杂环戊基、环己基螺氮杂环己基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环己基、氮杂环己基螺氮杂环丁基、氮杂环己基螺氮杂环戊基、氮杂环己基螺氮杂环己基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、 当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、＝O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    选自
    Rz选自H、F、Cl、Br、I、NH2、氰基、OH、NHCH3、NHCH2CH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、哌嗪基；
    作为选择，任意两个Rz直接连接，形成5元碳环基、6元碳环基或7元碳环基；
    R1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NHRa2、-NHSO2-Ra2、-NHC(＝O)-Ra2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉或哌嗪；
    Ra2选自H、取代或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-氧杂环己基、-CH2-吗啉、-CH2-哌嗪、-CH2-吡啶、-CH2-苯基，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    R2选自H；
    X1选自NH；
    X2选自N或CH；
    环B1选自苯环、吡啶、嘧啶；
    R3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH2、甲基、乙基、甲氧基、环丙基、乙炔基、丙炔基；
    K选自
    E各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
    A各自独立地选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
    F各自独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶基、2,3-二氢-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、萘并呋喃基、噻吩并吲哚基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并吡啶基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡咯并吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、嘧啶并吡啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并吡嗪基或吡嗪并吡嗪基；
    Rk7各自独立地选自C(CH3)2、CH2、O、N(CH3)、N(CH2CH3)、N(环丙基)或NH；
    p1或p2各自独立的选自0、1或2。
  5. 根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自独立的选自键、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-C≡C-、-C(CH3)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、-NH-、-CH2N(CH3)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2NH-、-CH2C(＝O)NH-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
    Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自独立的选自键或取代的或者未取代的如下基团之一：

    当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、＝O、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
    B选自表B-1所示的结构片段之一；
    K选自表K-1所示的结构片段之一。
  6. 根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    L选自键、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-。
  7. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    L选自键或表L-1所示的基团，其中基团左侧与B连接。
  8. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    L选自键或表L-2所示的基团，其中基团左侧与B连接；
    K选自表K-2所示的基团。
  9. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前 药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表S-1结构之一。
  10. 一种药物组合物，包括权利要求1-9任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
  11. 权利要求1-9任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与HPK1激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
  12. 一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含选1-1500mg的权利要求1-9任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。
  13. 权利要求1-9任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解HPK1激酶相关疾病的药物中的应用。
  14. 根据权利要求11或13所述的应用，其中，所述的疾病选自癌症。
  15. 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-9任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或权利要求10所述的药物组合物或权利要求12所述的药物组合物或药物制剂，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选癌症。
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