TW202110801A - 新型醯胺類化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及式(I)的新的醯胺類化合物、包含它們的醫藥組成物以及它們的製備方法和用途，其中各符號的定義如說明書中所述。
Description
本發明涉及新的醯胺類化合物、包含它們的醫藥組成物以及它們的製備方法和用途。
在哺乳動物細胞中，L-色胺酸(L-Trp)主要經由“犬尿胺酸途徑”被降解為L-犬尿胺酸(L-Kynurenine)，其中的第一步L-色胺酸生成N-甲醯基-L-犬尿胺酸是犬尿胺酸代謝途徑中的限速步驟。目前的研究表明主要有三種酶，即IDO1(吲哚胺-2,3-雙加氧酶1)、IDO2(吲哚胺-2,3-雙加氧酶2)和TDO(色胺酸2,3-雙加氧醇)，參與了如下圖所示的L-色胺酸代謝反應。
IDO1是由位於人8p22染色體上INDO基因編碼生成的大小約為45Kd的細胞質鐵血紅素酶，普遍表達於體內多種組織和細胞中，包括免疫細胞、內皮細胞和成纖維細胞等。IDO1的表達主要受由炎性信號，如IFN γ、CpG-DNA以及LPS等的調控。IDO2是由INDOL1基因編碼，與IDO1相比約有42%的胺基酸序列相同，結構非常相似，但體外研究顯示人IDO2只具有極低的酶活
性，且存在高比例的遺傳多態性而導致其失去酶活性。目前對IDO2生物學功能的研究還不充分。TDO是由TDO2基因編碼，雖然功能上與IDO1和IDO2相關，但是僅有10%的胺基酸序列相同，在肝臟中組成性的高表達，其功能主要是維持人體內L-色胺酸穩定。近來的研究發現某些腫瘤藉由高表達TDO來介導腫瘤細胞對宿主的免疫系統的耐受，但目前為止，還沒有TDO在免疫細胞中表達的報導。
IDO1表達與腫瘤的發生、發展密切相關。研究發現在多種原發性和轉移性人類腫瘤中，如急性髓系白血病、肺癌、黑色素瘤等腫瘤中IDO1的高表達與腫瘤的惡性程度、轉移及預後相關，這暗示著IDO1可能是一個潛在的治療靶點。在腫瘤微環境中，一些促炎因子如IFN γ等可以誘導腫瘤細胞或者宿主免疫細胞(主要是抗原呈遞細胞，如樹突狀細胞、巨噬細胞等)表達IDO1。這些被誘導表達出來的IDO1催化L-色胺酸的代謝反應，在腫瘤微環境中藉由同時降低L-色胺酸的濃度和升高生成的L-犬尿胺酸及其進一步的代謝產物(如3-羥基犬尿胺酸和3-羥基-2-胺基苯甲酸等)的濃度來抑制效應淋巴細胞，如T細胞、NK細胞的增殖，誘導其進入週期阻滯、凋亡。並同時上調免疫抑制性的調節性T細胞，從而幫助腫瘤細胞逃脫宿主的免疫監視，獲得惡性生長的機會。
臨床前的動物實驗顯示了靶向IDO1的有效性。如，採用基因剔除IDO1蛋白，或者使用IDO1小分子抑制劑如INCB024360(Epacadostat)和NLG919抑制IDO1蛋白活性，都能夠有效的降低動物體內犬尿胺酸的水平，從而解除IDO1介導的腫瘤對機體免疫系統耐受，活化T細胞、NK細胞等效應細胞，進而起到抑制腫瘤生長的作用。目前已有IDO1抑制劑(如INCB024360、BMS-986205和Pf-06840003)或IDO1/TDO的小分子抑制劑(如NLG919)進入了早期的臨床試
驗。早期的臨床試驗結果表明，靶向IDO1是一種安全的治療手段，參與試驗的病人均表現出了良好的耐受性。此外在接受IDO1小分子抑制劑治療一段時間後，病人無論是在血漿還是腫瘤內均觀測到了不同程度的犬尿胺酸水平下降。而且早期的療效數據顯示，相比單藥，IDO1抑制劑與免疫檢查點CTLA4或PD1抗體聯用在一些腫瘤中表現出了更好的療效，例如，在黑色素瘤病人中開展的IDO1抑制劑INCB024360聯合PD-1抗體Pembrolizumab的1/2期臨床試驗結果顯示其客觀緩解率(ORR)達到58%，且明顯好於Pembrolizumab單用的臨床試驗數據(3期，ORR，32.9%)。這些結果顯示，IDO1是一個潛在的治療惡性腫瘤的靶點(ESMO,2016，摘要1110PD；ASCO,2017，摘要4503；JCO.2017.35(15_suppl)：摘要1103；JCO.2017.35(15_suppl)：摘要3003；Cancer Res.,2017,77(13 Suppl)：摘要CT116；Analyst and Investor Day Meeting,NewLink Genetics Corporation,2016年10月25日)。
除了腫瘤外，其它一些疾病，例如慢性感染、HIV病毒、多發性硬化症、神經抑鬱等疾病也與IDO1活性相關。因此，IDO1抑制劑也可能用於開發治療這些疾病(Trends Immunol.,2013,34(3)：137-143)。目前還沒有靶向IDO1藥物獲批上市，當前進入臨床研究的IDO1抑制劑存在某些缺陷，仍然需要新的IDO1抑制劑用以治療這些疾病，特別是癌症。本發明解決了這些需求。
本發明提供了式(I)的化合物：
X為N或CR3；Y為N或CR4；
R1、R2、R3和R4分別獨立地選自：氫、鹵素、-OH、-CN、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；
Z為O、NR5或CR6R7；
R5選自：氫、C1-6烷基或C3-6環烷基；
R6和R7分別獨立地選自：氫、鹵素、-CN、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基或-O(C1-6烷基)；
n為0或1；
m為1或2；
p為0或1；
R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’和R7’分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-NH2或C3-6環烷基；或者R1’、R2’與它們相連的N原子一起形成一個4-6員的雜環。
上述化合物以及本發明在上下文中所公開的被該範圍涵蓋的活性化合物總稱為“本發明的化合物”。
本發明還提供了一種醫藥組成物，其包含本發明的化合物，並且視需要地包含藥學上可接受的賦形劑。
本發明還提供了一種體內或體外抑制IDO活性的方法，其包括使有效量的本發明的化合物與IDO接觸。
本發明還提供了一種治療由IDO介導或至少部分由IDO介導的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的本發明的化合物。
本發明還提供了一種治療癌症的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的本發明的化合物。
本發明還提供了本發明的化合物在治療由IDO介導或至少部分由IDO介導的疾病中的用途。
本發明還提供了本發明的化合物在治療癌症或自身免疫性疾病中的用途。
本發明還提供了本發明的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療由IDO介導或至少部分由IDO介導的疾病。
本發明還提供了本發明的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療癌症或自身免疫性疾病。
發明詳述
定義
本申請中所用的下列單詞、短語和符號具有如下所述的含義，其所處的上下文中另有說明的除外。
不在兩個字母或符號之間的短橫(“-”)表示取代基的連接位點。例如，-OR3是指藉由氧原子與分子的其餘部分連接R3。
本文所用的術語“烷基”是指含有1-18個碳原子、較佳1-10個碳原子、特別佳1-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基。例如，“C1-6烷基”表示所述的具有1-6個碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基。
位於兩個短橫(“-”)之間的烷基表示伸烷基連接基團，例如，“-(C1-6烷基)-”表示直鏈或支鏈的C1-6伸烷基連接基團。本文所用的術語“伸烷
基”是指含有1-18個碳原子、較佳1-10個碳原子、特別佳1-6個碳原子、進一步較佳1-4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和二價烴基。例如，“-(C1-6烷基)n-”表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈伸烷基，其中n是0或1，例如-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-等。較佳直鏈的C1-6亞烷基，更佳-CH2-和-CH2-CH2-。
本文所用的術語“烯基”是指含有一個或多個、例如1、2或3個碳碳雙鍵(C=C)的、含有2-10個碳原子、較佳2-6個碳原子、更佳2-4個碳原子的直鏈或支鏈的不飽和烴基。例如，“C2-6烯基”表示所述的具有2-6個碳原子的烯基，較佳“C2-4烯基”，即所述的具有2-4個碳原子的烯基。烯基的例子包括但不限於乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。烯基的連接點可以在雙鍵上，也可以不在雙鍵上。
本文所用的術語“炔基”是指含有一個或多個、例如1、2或3個碳碳三鍵(C≡C)的、含有2-10個碳原子、較佳2-6個碳原子、更佳2-4個碳原子的直鏈或支鏈的不飽和烴基。例如，“C2-6炔基”表示所述的具有2-6個碳原子的炔基，較佳“C2-4炔基”，即所述的具有2-4個碳原子的炔基。炔基的例子包括但不限於乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。炔基的連接點可以在三鍵上，也可以不在三鍵上。
本文所用的術語“鹵素”或“鹵”是指氟、氯、溴和碘，較佳氟、氯和溴，更佳氟和氯。
本文所用的術語“鹵烷基”是指其中一個或多個氫原子、例如1、2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，並且當超過一個氫原子被鹵素原子替代時，該鹵素原子可以彼此相同或不同。在一個實施方案
中，本文所用的術語“鹵烷基”是指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，其中該鹵素原子彼此相同。在另一個實施方案中，本文所用的術語“鹵烷基”是指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，其中該鹵素原子彼此不同。鹵烷基的例子包括但不限於-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CH(CF3)2等。
本文所用的術語“環烷基”是指含有3-12個環碳原子(例如含有3-8個環碳原子、5-7個環碳原子、4-7個環碳原子或3-6個環碳原子)的飽和的或部分不飽和的環狀烴基；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，較佳具有1個或2個環。例如，“C3-12環烷基”表示該具有3-12個環碳原子的環烷基，“C3-8環烷基”表示該具有3-8個環碳原子的環烷基。環烷基可包括稠合的或橋連的環以及螺環。環烷基的環可以是飽和的，其環上也可以含有一個或多個，例如一個或兩個雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“芳基”。環烷基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙[4.1.0]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.2]戊烷基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基和雙環[3.1.1]庚-2-烯。
本文所用的術語“雜環烷基”、“雜環基”或“雜環”是指：具有3-12個環原子(例如具有3-8個環原子、5-7個環原子、4-7個環原子、4-6個環原子或3-6個環原子)的飽和的或部分不飽和的環、環中包含一個或多個(例如1、2或3個、較佳1或2個)獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，較佳具有1個或2個環。其中，N和
S可視需要地被氧化成各種氧化狀態，雜環烷基的連接點可以在N雜原子上或碳原子上。例如“3-12員雜環烷基”表示該具有3-12個環原子的雜環烷基，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子，“4-6員雜環烷基”或“4-6員雜環基”表示所述的具有4-6個環原子的雜環烷基，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子。雜環烷基可包括稠合的或橋連的環以及螺環。雜環烷基的環可以是飽和的，其環上也可以含有一個或多個，例如一個或兩個雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“雜芳基”。雜環烷基的例子包括但不限於：4-6員雜環基例如氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧雜環戊基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基，以及氧雜螺[3.3]庚烷基。
本文所用的術語“芳基”或“芳香環”是指由一個環或多個稠環組成的含有6-14個碳原子的碳環烴基，其中至少一個環是芳族環，例如苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茚基、茚滿基、薁基，較佳苯基和萘基。
本文所用的術語“雜芳基”或“雜芳環”是指：具有5-12個環原子(例如具有5-10個環原子、5-6個環原子或6個環原子)的芳香族環，環中包含一個或多個(例如1、2、3或4個、更佳1、2或3個)獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，較佳具有1個或2個環，例如，該雜芳基包括：
具有5、6或7個環原子(較佳具有5或6個環原子，即5-6員雜芳基)的單環芳族烴基，其在環中包含一個或多個、例如1、2、3或4個、更佳1、2或3個獨立地選自N、O和S(較佳N和O)的環雜原子，其餘環原子是碳原子；和
具有8-12個環原子(較佳具有9或10個環原子)的雙環芳族烴基，其在環中包含一個或多個、例如1、2、3或4個、較佳1、2或3個獨立地選自N、O和S(較佳N)的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中至少一個環是芳族環。例如，雙環雜芳基包括與5-6員環烷基環稠合的5-6員雜芳基環。當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰。
雜芳基的例子包括但不限於：5-6員雜芳基，例如吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基和1,3,4-噁二唑基)、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基、***基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、噠嗪基，以及雙環雜芳基例如苯並間二氧雜環戊烯基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、咪唑並吡啶基(例如咪唑並[1,2-a]吡啶基)、咪唑並噠嗪基(例如咪唑並[1,2-b]噠嗪基)、吡咯並吡啶基(例如1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基)、吡咯並嘧啶基(例如吡咯並[3,4-d]嘧啶基)、吡唑並吡啶基(例如1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基)、吡唑並嘧啶基(例如吡唑並[1,5-a]嘧啶基)、***並吡啶基(例如[1,2,4]***並[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]***並[1,5-a]吡啶基)、四唑並吡啶基(例如四唑並[1,5-a]吡啶基)、苯並呋喃基、苯並咪唑啉基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基。
本文所述的術語“羥基”是指-OH基團。
本文所用的術語“氧代”是指=O基團。
如果本文的某個結構式包含星號“*”，則表示該化合物中“*”標記處的手性中心為(R)構型或(S)構型的單一構型；其中該標記“*”的單一構型的化合物的含量至少為90%(例如90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、
97%、98%、99%、99.5%、99.9%、100%，或任何在這些列舉的數值之間的數值)。
本文所用的術語“視需要”、“視需要的”或“視需要地”意指隨後描述的事件或情況可以發生或可以不發生，並且該描述包括該事件或情況發生的情形以及該事件或情況不發生的情形。例如，“視需要被取代的烷基”包括本文定義的“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”。本領域技術人員應當理解的是，對於含有一個或多個取代基的任意基團而言，該基團不包括任何在空間上不切實際的、化學上不正確的、合成上不可行的和/或內在不穩定的取代模式。
本文所用的術語“被取代的”或“被……取代”意指給定原子或基團上的一個或多個氫原子被一個或多個選自給定的取代基組的取代基替換，條件是不超過該給定原子的正常化合價。當取代基是側氧基(即=O)時，則單個原子上的兩個氫原子被替換。只有當取代基和/或變量的組合導致化學上正確的且穩定的化合物時，這類組合才是允許的。化學上正確的且穩定的化合物意味著化合物足夠穩定，以至於能從反應混合物中被分離出來，並且隨後能被配製成至少具有實際效用的製劑。
除非另有說明，取代基被命名入核心結構中。例如，應當理解的是，當(環烷基)烷基被列為一種可能的取代基時，其表示該取代基與核心結構的連接點在烷基部分。
本文所用的術語“被一個或多個取代基取代”意指給定的原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個選自給定基團的取代基替換。
在一些實施方案中，“被一個或多個取代基取代”意指給定的原子或基團被1、2、3或4個獨立地選自給定基團的取代基取代。
本領域技術人員應當理解的是，一些式(I)的化合物可以包含一個或多個手性中心，因此存在兩個或更多個立體異構體。這些異構體的外消旋混合物、單個異構體和一種對映異構體富集的混合物，以及當有兩個手性中心時的非對映異構體和特定的非對映異構體部分富集的混合物均在本發明的範圍內。本領域技術人員還應當理解的是，本發明包括式(I)的化合物的所有單個立體異構體(例如對映異構體)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在適當的情況下，包括其單個互變異構體。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它們的單個異構體。藉由拆分可以得到立體化學上的純的化合物或者富集一種或多種異構體的混合物。分離異構體的方法是眾所周知的(參見Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附劑的色譜法。可以由手性前體製備得到手性形式的單個異構體。或者，可以藉由與手性酸(例如10-樟腦磺酸、樟腦酸、α-溴樟腦酸、酒石酸、二乙醯基酒石酸、蘋果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的單個對映異構體)形成非對映異構體鹽而由混合物化學分離得到單個異構體，將該鹽分級結晶，然後游離出拆分的鹼中的一個或兩個，視需要地重複這一過程，從而得到一個或兩個基本上不包含另一種異構體的異構體，即光學純度>95%的異構體。或者，可以將外消旋物共價連接到手性化合物(輔助物)上，得到非對映異構體，可藉由色譜法或分級結晶法將其分離，之後化學除去手性輔助物，得到純的對映異構體。
術語“互變異構體”指的是因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體。互變異構體之間可以互相轉換，例如烯醇式和酮式是典型的互變異構體。
“藥學上可接受的鹽”，指的是無毒的、生物學上可耐受的或其他生物學上適合於給予治療個體的式(I)的化合物的游離酸或鹼的鹽。例如，酸加成鹽包括例如衍生自無機酸和有機酸的加成鹽，該無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸和硝酸，該有機酸包括例如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。有關藥學上可接受的鹽的一般描述參見例如：S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66：1-19，以及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth編，Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成鹽的形式得到的，其游離鹼形式可以藉由鹼化該酸加成鹽的溶液獲得。相反地，如果產物是游離鹼形式，則其酸加成鹽、特別是藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作藉由將游離鹼溶於合適的溶劑並且用酸處理該溶液來得到。本領域技術人員無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽或鹼加成鹽的合成方法。
術語“溶劑合物”意指包含化學計量的或非化學計量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在固體狀態中網羅固定莫耳比的溶劑分子的傾向，從而形成溶劑合物。如果溶劑是水，則形成的溶劑合物是水合物，當溶劑是乙醇時，則形成的溶劑合物是乙醇合物。水合物是藉由一個或多個分子的水
與一分子該物質形成的，其中水保留其H2O的分子狀態，這樣的組合能形成一種或多種水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
本文所用的術語“基團”和“基”是同義詞，用於表示可與其它分子片段連接的官能團或分子片段。
術語“活性成分”用來表示具有生物活性的化學物質。在一些實施方案中，“活性成分”是具有製藥用途的化學物質。在美國，實際的藥物活性可藉由適當的無論是體外的或體內的臨床前試驗來確定。但是能夠足以被監管機構(例如美國的FDA)接受的藥物活性，要有比臨床前試驗更高的標準。這樣一種更高標準的藥物活性，其是否能成功獲得一般不能從臨床前的試驗結果合理地預期到，但可以藉由在人體中進行的適當並有效的隨機、雙盲、可控的臨床試驗來確立。
術語“處置”或“治療”疾病或障礙是指給患有該疾病或障礙、或者具有該疾病或障礙的症狀、或者具有易患該疾病或障礙的體質的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本文所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，用以治癒、癒合、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響該疾病或障礙、該疾病或障礙的症狀或者易患該疾病或障礙的體質。在一些實施方案中，該疾病或障礙是癌症。
當涉及化學反應時，術語“處理”、“接觸”和“反應”意指在適當的條件下加入或混合兩種或更多種試劑，以產生所示的和/或所需的產物。應當理解的是，產生所示的和/或所需的產物的反應可能不一定直接來自最初加入的兩種試劑的組合，即，在混合物中可能存在生成的一個或多個中間體，這些中間體最終導致了所示的和/或所需的產物的形成。
本文所用的術語“有效量”是指通常足以對需要治療具有由IDO活性介導或至少部分由IDO介導的疾病或障礙的患者產生有益治療效果的IDO抑制劑的量或劑量。可以藉由常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥或施藥的方式或途徑、藥物成分的藥代動力學、疾病或障礙的嚴重程度和病程、個體先前的或正在進行的治療、個體的健康狀況和對藥物的反應、以及主治醫生的判斷)來確定本發明中活性成分的有效量或劑量。在美國，有效劑量的確定一般難以從臨床前試驗中預知。事實上，劑量是完全不可預知的，劑量在原始用於隨機的、雙盲的、可控的臨床試驗後會發展出新的不可預知的劑量方案。
典型的劑量範圍是從約0.0001至約200毫克活性成分每公斤個體體重每天，例如從約為0.001至100毫克/公斤/天，或者約為0.01至35毫克/公斤/天，或者約為0.1至10毫克/公斤，每日一次或分劑量單位服用(例如，每日兩次、每日三次、每日四次)。對於一個70公斤的人而言，合適劑量例證範圍是從約0.05至約7克/天，或者約為0.2至約5克/天。一旦患者的疾病或障礙出現改善，可以調整劑量以維持治療。例如，根據症狀的變化可以將給藥劑量或給藥次數，或者將給藥劑量和給藥次數減少至維持所期望的治療效果的水平。當然，如果症狀減輕到了適當的水平，可以停止治療。然而，對於症狀的復發，患者可能需要間歇性長期治療。
術語“抑制”是指生物活動或過程的基線活性的降低。術語“抑制IDO活性”是用於本發明目的的實際藥物活性，是指相對於不存在式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽時的IDO活性，對存在本文所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽的直接或間接響應導致的IDO活性的降低。活性的降低可
以是由本文所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽與IDO直接相互作用引起的，或者是由本文所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽與一種或多種其它因子相互作用進而影響IDO活性引起的。例如，本文所述的式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽的存在可藉由直接與IDO結合而降低IDO的活性、可藉由直接或間接地影響另一種因子來降低IDO的活性，或者藉由直接或間接地減少存在於細胞或機體中的IDO的量來降低IDO的活性。
本文所用的術語“個體”是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳類的任何成員，其包括但不限於：人；非人靈長類動物，如黑猩猩及其它猿類和猴類物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語“個體”並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中，個體是人。
一般而言，術語“約”在本文中用於將所給出的數值調整至高於或低於該數值20%。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。
本發明提供了式(I)的化合物：
X為N或CR3；Y為N或CR4；
R1、R2、R3和R4分別獨立地選自：氫、鹵素、-OH、-CN、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；
Z為O、NR5或CR6R7；
R5選自：氫、C1-6烷基或C3-6環烷基；
R6和R7分別獨立地選自：氫、鹵素、-CN、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基或-O(C1-6烷基)；
n為0或1；
m為1或2；
p為0或1；
R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’和R7’分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-NH2或C3-6環烷基；或者R1’、R2’與它們相連的N原子一起形成一個4-6員的雜環。
在式(I)化合物的一些實施方案中，X為CR3；Y為CR4。
在式(I)化合物的一些實施方案中，X為CH；Y為CH。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1、R2、R3、R4、R6和R7分別獨立地選自：氫和鹵素(例如F)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7均為氫。
在式(I)化合物的一些實施方案中，X為CH；Y為N。
在式(I)化合物的一些實施方案中，X為N；Y為N。
在式(I)化合物的一些實施方案中，p為0，Z為CR6R7；R6和R7分別獨立地選自：氫、鹵素、-CN、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基或-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，p為0，Z為CHR6；R6選自：氫、-OH、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，p為0，Z為CH2。
在式(I)化合物的一些實施方案中，p為1，Z為CR6R7；R6和R7分別獨立地選自：氫、鹵素、-CN、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基或-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，p為1，Z為CHR6；R6選自：氫、-OH、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，p為1，Z為NR5；R5選自：氫、C1-6烷基或C3-6環烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，p為1，Z為NR5；R5為氫或C1-6烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，p為1，Z為O。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為苯基或5-6員雜芳基，
它們視需要地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-O(C1-6烷基)或-O(C1-6鹵烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為苯基、吡啶基、嘧啶
基、吲唑基、吡咯基、吡唑基或噻吩基，它們視需要地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-O(C1-6烷基)或-O(C1-6鹵烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為苯基，其視需要地被
一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-NH2、-O(C1-6鹵烷基)或-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為苯基，其視需要地被
一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)或-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為苯基，其視需要地被
一個或多個選自以下的基團所取代：F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、乙炔基、三氟甲基、-O(三氟甲基)、-OCHF2或甲氧基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為苯基，其被一個或多
個選自以下的基團所取代：F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、-CF3、-OCF3、-OCHF2或甲氧基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被乙炔基取代的苯
基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被鹵素取代的苯基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被-OCF3或-OCHF2取代
的苯基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被CN取代的苯基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為吡啶基，其視需要地
被一個或多個選自以下的基團所取代：C2-6炔基或-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為視需要被鹵素或CN取
代的吡咯基或噻吩基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為吡啶基、嘧啶基、吡
嗪基、噠嗪基、或三嗪基，它們視需要地被一個或多個選自以下的基團所取代：
1)鹵素；
2)-NO2；
3)側氧基；
4)-(C1-6烷基)n-CN；
5)C1-6烷基；
6)C1-6鹵烷基；
7)C3-6環烷基；
8)(C1-6烷基)n-4-6員雜環基；
9)5-6員雜芳基；
10)(C1-6烷基)n-NR1’R2’；
11)-CONR1’R2’；
12)-NR1’R2’C(O)R3’；
13)-C(O)OR4’；
14)-(C1-6烷基)n-OR5’；
15)-S(O)2NR1’R2’；或
16)-NR1’R2’S(O)2R6’；
其中，該的4-6員雜環基和5-6員雜芳基視需要地被一個或多個選自以下的基團所取代：C1-6烷基、-O(C1-6烷基)或-NH(C1-6烷基)；
n為0或1；
R1’、R2’、R3’、R4’、R5’和R6’分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-NH2或C3-6環烷基；或者R1’、R2’與它們相連的N原子一起形成一個4-6員的雜環。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為吡啶基、嘧啶基或噠
嗪基，它們被一個、兩個或三個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的吡啶
基、被胺基取代的嘧啶基或被胺基取代的噠嗪基，它們各自同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的吡啶基、被-(C1-6烷基)-OH取代的嘧啶基或被-(C1-6烷基)-OH取代的噠嗪基，它
們各自同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為吡啶基或嘧啶基，它
們視需要地被一個或多個選自以下的基團所取代：
1)鹵素；
2)-NO2；
3)側氧基；
4)-(C1-6烷基)n-CN；
5)C1-6烷基；
6)C1-6鹵烷基；
7)-C3-6環烷基；
8)-(C1-6烷基)n-4-6員雜環基；
9)-5-6員雜芳基；
10)-(C1-6烷基)n-NR1’R2’；
11)-CONR1’R2’；
12)-NR1’R2’C(O)R3’；
13)-C(O)OR4’；
14)-(C1-6烷基)n-OR5’；
15)-S(O)2NR1’R2’；或
16)-NR1’R2’S(O)2R6’；
其中，該的4-6員雜環基和5-6員雜芳基視需要地被一個或多個選自以下的基團所取代：C1-6烷基、-O(C1-6烷基)或-NH(C1-6烷基)；
n為0或1；
R1’、R2’、R3’、R4’、R5’和R6’分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN或C3-6環烷基；或者R1’、R2’與它們相連的N原子一起形成一個4-6員的雜環。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為吡啶基或嘧啶基，它
們被一個、兩個或三個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的吡啶基
或被胺基取代的嘧啶基，它們各自同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的吡啶基或被-(C1-6烷基)-OH取代的嘧啶基，它們各自同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為吡啶基，其視需要地
被一個或多個選自以下的基團所取代：
1)鹵素；
2)-NO2；
3)側氧基；
4)-(C1-6烷基)n-CN；
5)C1-6烷基；
6)C1-6鹵烷基；
7)-C3-6環烷基；
8)-(C1-6烷基)n-4-6員雜環基；
9)-5-6員雜芳基；
10)-(C1-6烷基)n-NR1’R2’；
11)-CONR1’R2’；
12)-NR1’R2’C(O)R3’；
13)-C(O)OR4’；
14)-(C1-6烷基)n-OR5’；
15)-S(O)2NR1’R2’；或
16)-NR1’R2’S(O)2R6’；
其中，該的4-6員雜環基和5-6員雜芳基視需要地被一個或多個選自以下的基團所取代：C1-6烷基、-O(C1-6烷基)或-NH(C1-6烷基)；
n為0或1；
R1’、R2’、R3’、R4’、R5’和R6’分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN或C3-6環烷基；或者R1’、R2’與它們相連的N原子一起形成一個4-6員的雜環。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為吡啶基，其被一個、
兩個或三個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的吡啶
基，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的吡啶基，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH和C1-6
鹵烷基取代的吡啶基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為
或
，其
視需要地被一個或多個選自以下的基團所取代：
1)鹵素；
2)-NO2；
3)側氧基；
4)-(C1-6烷基)n-CN；
5)C1-6烷基；
6)C1-6鹵烷基；
7)-C3-6環烷基；
8)-(C1-6烷基)n-4-6員雜環基；
9)-5-6員雜芳基；
10)-(C1-6烷基)n-NR1’R2’；
11)-CONR1’R2’；
12)-NR1’R2’C(O)R3’；
13)-C(O)OR4’；
14)-(C1-6烷基)n-OR5’；
15)-S(O)2NR1’R2’；或
16)-NR1’R2’S(O)2R6’；
其中，該的4-6員雜環基和5-6員雜芳基視需要地被一個或多個選自以下的基團所取代：C1-6烷基、-O(C1-6烷基)或-NH(C1-6烷基)；
n為0或1；
R1’、R2’、R3’、R4’、R5’和R6’分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-CN或C3-6環烷基；或者R1’、R2’與它們相連的N原子一起形成一個4-6員的雜環。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為
或
，其
視需要地被一個或多個選自以下的基團所取代：CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(C1-6鹵烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-NH(C1-6鹵烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為
或
，其
被一個、兩個或三個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的
或
，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-
NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的
或
，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、
CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH和C1-6
鹵烷基取代的
或
。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為嘧啶基，其視需要地
被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、4-6員雜環基、-NR1’R2’或-OR5’；R1’、R2’和R5’分別獨立地選自氫、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為嘧啶基，其被一個、
兩個或三個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為嘧啶基，其被一個、
兩個或三個選自以下的基團所取代：-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和C1-6鹵烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的嘧啶
基，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的嘧啶
基，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和C1-6鹵烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的嘧啶基，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH和C1-6
鹵烷基取代的嘧啶基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為
，其視需要地
被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、4-6員雜環基、-NR1’R2’或-OR5’；R1’、R2’和R5’分別獨立地選自氫、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為
，其視需要地
被一個或多個選自以下的基團所取代：CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(C1-6鹵烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-NH(C1-6鹵烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為
，其被一個、
兩個或三個選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6烷基、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為
，其被一個、
兩個或三個選自以下的基團所取代：-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和C1-6鹵烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的
，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、C1-6烷基、CN、-
NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的
，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：-NH2、-NH(C1-6烷基)、-
N(C1-6烷基)2和C1-6鹵烷基。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的
，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-
NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH和C1-6
鹵烷基取代的
。
在式(I)化合物的一些實施方案中，式(I)化合物具有式(I-1)結構：
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，X為N或CH；Y為N或CH。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，X為CH；Y為CH。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，X為CH；Y為N。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，X為N；Y為N。
在式(I)化合物的一些實施方案中，Z為NR5、CR6R7或O；其中，R6和R7獨立地選自：氫、-OH、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)；R5為氫或C1-6烷基。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，Z為O。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，Z為CH2。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，Z為NH。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，Ra選自：鹵素、CN、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)或-O(C1-6烷基)。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，Ra選自：F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、乙炔基、三氟甲基、-O(三氟甲基)或甲氧基。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，Ra選自：F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、-CF3、-OCF3或甲氧基。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，Ra為乙炔基。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，Ra為鹵素。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，Ra為-OCF3或-OCHF2。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，Ra為CN。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的吡啶
基、被胺基取代的嘧啶基或被胺基取代的噠嗪基，它們各自同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的吡啶基
或被胺基取代的嘧啶基，它們各自同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的吡啶
基，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的
或
，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-
NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的嘧啶
基，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的嘧啶基，其同時
被一個或兩個選自以下的基團所取代：-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和C1-6鹵烷基。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的
，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-
NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的
，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：-NH2、-NH(C1-6烷基)、-
N(C1-6烷基)2和C1-6鹵烷基。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的吡啶基、被-(C1-6烷基)-OH取代的嘧啶基或被-(C1-6烷基)-OH取代的噠嗪基，它們各自同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的吡啶基或被-(C1-6烷基)-OH取代的嘧啶基，它們各自同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的吡啶基，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH和C1- 6鹵烷基取代的吡啶基。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的
或
，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、
CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH和C1- 6鹵烷基取代的
或
。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的嘧啶基，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH和C1- 6鹵烷基取代的嘧啶基。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的
，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-
NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-1)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH和C1- 6鹵烷基取代的
。
在式(I)化合物的一些實施方案中，式(I)化合物具有式(I-2)結構：
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，X為N或CH；Y為N或CH。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，X為CH；Y為CH。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，X為CH；Y為N。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，X為N；Y為N。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，Ra選自：鹵素、CN、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)或-O(C1-6烷基)。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，Ra選自：F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、乙炔基、三氟甲基、-O(三氟甲基)或甲氧基。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，Ra選自：F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、-CF3、-OCF3或甲氧基。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，Ra為乙炔基。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，Ra為鹵素。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，Ra為-OCF3或-OCHF2。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，Ra為CN。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的吡啶
基、被胺基取代的嘧啶基或被胺基取代的噠嗪基，它們各自同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的吡啶基
或被胺基取代的嘧啶基，它們各自同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的吡啶
基，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的
或
，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-
NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的嘧啶
基，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的嘧啶
基，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和C1-6鹵烷基。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的
，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-
NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被胺基取代的
，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：-NH2、-NH(C1-6烷基)、-
N(C1-6烷基)2和C1-6鹵烷基。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的吡啶基、被-(C1-6烷基)-OH取代的嘧啶基或被-(C1-6烷基)-OH取代的噠嗪基，它們各自同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的吡啶基或被-(C1-6烷基)-OH取代的嘧啶基，它們各自同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的吡啶基，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷某)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH和C1- 6鹵烷基取代的吡啶基。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的
或
，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、
CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH和C1- 6鹵烷基取代的
或
。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的嘧啶基，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH和C1- 6鹵烷基取代的嘧啶基。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH取代
的
，其同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-
NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
在式(I-2)化合物的一些實施方案中，
為被-(C1-6烷基)-OH和C1- 6鹵烷基取代的
。
本發明還提供了選自在實驗部分編號為化合物1-331的化合物，和/或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，本發明的化合物不包括如下化合物：
另一方面，本發明還提供了一種醫藥組成物，其包含一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(例如，一種藥學上可接受的載體)。
另一方面，本發明還提供了一種體內或體外抑制IDO活性的方法，其包括使有效量的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽與IDO接觸。
另一方面，本發明還提供了一種體內或體外抑制IDO活性的方法，其包括使有效量的一種醫藥組成物與IDO接觸，該醫藥組成物包含一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(例如，一種藥學上可接受的載體)。
另一方面，本發明還提供了一種治療個體中由IDO介導或至少部分由IDO介導的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明還提供了一種治療個體中癌症的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明還提供了一種治療個體中由IDO介導或至少部分由IDO介導的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(例如，一種藥學上可接受的載體)。
另一方面，本發明還提供了一種治療個體中癌症或自身免疫性疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(例如，一種藥學上可接受的載體)。
另一方面，本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽在治療由IDO介導或至少部分由IDO介導的疾病中的用途。
另一方面，本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽在治療癌症或自身免疫性疾病中的用途。
另一方面，本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，該藥物用於治療由IDO介導或至少部分由IDO介導的疾病。
另一方面，本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，該藥物用於治療癌症、自身免疫性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病。
另一方面，本發明還提供了一種組合，其包含一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽，以及至少一種額外治療劑。
在一些實施方案中，該額外治療劑是抗腫瘤藥劑。
在一些實施方案中，該額外治療劑是化療劑。
在一些實施方案中，該額外治療劑是免疫檢查點抑制劑。
另一方面，本發明還提供了一種治療個體中由IDO介導或至少部分由IDO介導的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽，以及抗腫瘤藥劑。
另一方面，本發明還提供了一種治療個體中癌症的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽，以及免疫檢查點抑制劑、靶向治療劑或化療劑。
另一方面，本發明還提供了本文所述的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽與抗腫瘤藥劑在製備聯合用藥物中的用途，該聯合用藥物用於治療由IDO介導或至少部分由IDO介導的疾病。
另一方面，本發明還提供了本文該的一種式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一種其藥學上可接受的鹽與免疫檢查點抑制劑、靶向治療劑或化療劑在製備聯合用藥物中的用途，該聯合用藥物用於治療癌症或自身免疫性疾病。
在一些實施方案中，該免疫檢查點抑制劑選自抗PD-1抑制劑、CTLA-4抑制劑或OX-40抑制劑。
在一些實施方案中，該免疫檢查點抑制劑選自潘利珠單抗(pembrolizumab)、尼伏單抗(nivolumab)和易普利姆瑪(ipilimumab)。
在一些實施方案中，該由IDO介導或至少部分由IDO介導的疾病是癌症或自身免疫性疾病。
在一些實施方案中，該癌症是實體瘤或血液系統惡性腫瘤，例如：白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
在一些實施方案中，該癌症選自皮膚癌(例如黑色素瘤和基底癌)、肺癌、非小細胞肺癌、腎癌、頭頸癌、尿路上皮癌、胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌、子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、***癌、胃癌、食道癌、腦瘤(包括神經膠質瘤和成膠質細胞瘤(GBM))、甲狀腺癌、間皮內膜癌、絨毛膜癌、腎上腺癌、肉瘤(例如卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
在一些實施方案中，該癌症選自黑色素瘤、肺癌、腎細胞癌、頭頸癌、尿路上皮癌、胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、***癌、胃癌、食道癌、神經膠質瘤、成膠質細
胞瘤(GBM)、急性髓細胞性白血病(AML)、人急性單核細胞白血病(M(5))、急性淋巴細胞白血病(ALL)和瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些實施方案中，該身免疫性疾病選自關節炎，例如類風濕性關節炎、膠原誘導性關節炎等。
在一些實施方案中，該肥胖相關性疾病選自糖尿病、高血壓、胰島素耐受綜合症、血脂異常、心臟病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、心律異常、心律不齊、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、心絞痛)、腦梗塞、腦出血、骨關節炎、代謝綜合症、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎等。
公開的實施方案的通用合成方法
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可以用商業上可獲得的原料、藉由本領域已知的方法或本專利申請所公開的方法合成。流程1-3中所示的合成路線舉例說明了本發明的化合物的通用合成方法。
方法1：
如流程1所示，分子式(1-1)表示的化合物，在鈀試劑(例如但不限於Pd(PPh3)4)催化下與(1-2)進行偶聯反應，得到分子式(1-3)表示的化合物；然後，在酸性條件下(例如但不限於TFA等)脫除保護基，得到分子式(1-4)表示的化合物；最後，在縮合劑(例如但不限於HATU等)存在下，與分子式(1-5)表示的化合物經過縮合反應，得到分子式(1-6)表示的化合物。其中，R1、R2、X、Y、
p、
、
如本文中所定義；Ra和Rb分別為一個或多個取代基；W為離去基
團。
方法2：
如流程2所示，分子式(2-1)表示的化合物，在縮合劑(例如但不限於HATU等)存在下，與分子式(2-2)表示的化合物經過縮合反應，得到分子式(2-3)表示的化合物；然後，在鈀試劑(例如但不限於Pd(PPh3)4)催化下進行偶聯反應，得到分子式(2-4)表示的化合物；最後，在鈀試劑(例如但不限於Pd(PPh3)4)催化下，與分子式(2-5)表示的化合物進一步經過縮合反應，得到分子式(2-6)表示
的化合物。其中，R1、R2、X、Y、p、
、
如本文中所定義；Ra和Rb分
別為一個或多個取代基；W為離去基團。
方法3：
如流程3所示，分子式(3-1)表示的化合物，與分子式(3-2)表示的化合物進行偶聯反應，得到分子式(3-3)表示的化合物；然後，在酸性條件下(例如但不限於TFA等)脫除保護基，得到分子式(3-4)表示的化合物；最後，在縮合劑(例如但不限於HATU等)存在下，與分子式(3-5)表示的化合物經過縮合反應，
得到分子式(3-6)表示的化合物。其中，R1、R2、X、Y、p、
、
如本文
中所定義；Ra和Rb分別為一個或多個取代基；W為離去基團；M為C1-6烷基取代的錫、硼酸或硼酸酯。
可以進一步修飾藉由上述方法獲得的化合物的取代基，從而得到其它的所需化合物。合成化學轉化方法可參考例如：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette
編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本。
在使用前，本文該的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可以藉由管柱色譜、高效液相色譜、結晶或其它適當的方法進行純化。
醫藥組成物和實際用途
本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽可單獨或者與一種或多種另外的活性成分聯合配製成醫藥組成物。醫藥組成物包括：(a)有效量的本文所述的一種式(I)的化合物和/或一種其藥學上可接受的鹽；和(b)一種藥學上可接受的賦形劑(例如，一種藥學上可接受的載體)。
藥學上可接受的載體是指能與組合物中的活性成分相容(在一些實施方案中，能穩定活性成分)並且對所治療的個體無害的載體。例如，增溶劑如環糊精(其能與本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽形成特定的、溶解性更強的複合物)可用作藥物賦形劑來遞送活性成分。其它載體的例子包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉以及色素如D&C黃色10號(D&C Yellow # 10)。合適的藥學上可接受的載體在本領域一本標準的參考書(Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol)中公開。
包含本文所述的式(I)化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽的醫藥組成物可以以各種已知的方式、例如口服、局部、直腸、腸胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的術語“腸胃外”包括
皮下、皮內、靜脈、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊椎內、患處內以及顱內注射或輸注。
本文所述的醫藥組成物被製備成的形式可以是片劑、膠囊、袋裝沖劑、糖衣丸、散劑、顆粒劑、含片、粉針劑、液體製劑或栓劑。在一些實施方案中，包含式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽的醫藥組成物可被配製成用於靜脈滴注、局部給藥或口服給藥的形式。
口服施用的組合物可以是任何口服可接受的劑型，包括但不限於：片劑、膠囊、乳劑以及水性的混懸劑、分散劑和溶液。常用的片劑載體包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑如硬脂酸鎂也常加入到片劑中。以膠囊形式口服施用時，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當以水性混懸劑或乳劑形式口服施用時，可用乳化劑或助懸劑使活性成分混懸或溶解於油相中。若有需要，還可添加某些甜味劑、矯味劑或色素。
在一些實施方案中，式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在片劑中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。在一些實施方案中，式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在膠囊中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。
無菌可注射組合物(如水性或油性混懸劑)可按照本領域已知的技術，使用適合的分散劑或潤濕劑(例如，吐溫80)以及助懸劑來配製。無菌可注射中間介質也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。藥學上可接受的載體和溶劑尤其可使用的是甘露醇、水、林格氏液和生理鹽水。此外，無菌的不易揮發的油例如
合成的單或二甘油酯通常用作溶劑或混懸介質。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物以及天然的藥學上可接受的油例如橄欖油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙基化形式)常用作可注射中間介質。這些油溶液或混懸液也可含有長鏈的醇類稀釋劑或分散劑、或羧甲基纖維素或類似的分散劑。
使用苯甲醇或其它適宜的防腐劑、使用提高生物利用度的吸收促進劑、使用碳氟化合物和/或其它本領域已知的增溶劑或分散劑，可以根據藥物製劑領域眾所周知的技術製備吸入組合物，也可將其製成在鹽水中的溶液。
局部組合物可配製為油、乳膏劑、洗劑、軟膏劑等形式。用於組合物的適合載體包括植物油或礦物油、白凡士林(白軟石蠟)、支鏈脂肪或油、動物脂肪和高分子量的醇(即，碳原子數大於12的醇)。在一些實施方案中，藥學上可接受的載體是活性成分能溶解於其中的載體。如有需要，組合物還可以包含乳化劑、穩定劑、濕潤劑和抗氧化劑，以及賦予其顏色或香味的物質。此外，局部製劑中還可加入透皮滲透促進劑。這類促進劑的例子可見於美國專利No.3,989,816和4,444,762。
乳膏劑可以由礦物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配製，將溶解於少量油脂例如杏仁油中的活性成分混合在其中。乳膏劑的一個例子包含以重量計約40份水、約20份蜂蠟、約40份礦物油以及約1份杏仁油。軟膏劑可藉由將活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液與溫熱的軟石蠟混合並將混合物冷卻來配製。軟膏劑的一個例子包含以重量計約30%杏仁油和約70%白軟石蠟。
合適的體外實驗可用於評價本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在抑制IDO活性中的實際用途。可進一步藉由體內試驗檢測本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在治療癌症中的另外的實際用
途。例如，可將本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽施用給患有癌症的動物(如小鼠模型)，然後評估其治療效果。如果臨床前試驗的結果是成功的，還可以預測其對動物例如人的劑量範圍和施用途徑。
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可顯示有足夠的臨床前的實際用途以值得進行臨床試驗，並期望顯示有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中顯示有益的治療或預防效果。
本文所用的術語“癌症”是指以失控或失調的細胞增殖、減少的細胞分化、不恰當的侵入周圍組織的能力和/或在其它部位建立新生長灶的能力為特徵的細胞障礙。術語“癌症”包括但不限於：實體瘤和血液系統惡性腫瘤。術語“癌症”包括皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液和血管的癌症。術語“癌症”既包括原發性癌症，也包括轉移性癌症。
實體瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；結腸直腸癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌；***癌，包括雄性激素依賴性和非雄性激素依賴性***癌；睾丸癌；腎癌，包括例如轉移性腎細胞癌；尿路上皮癌；肝癌；肝細胞癌；肺癌，包括例如非小細胞肺癌(NSCLC)、細支氣管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如進行性上皮癌或原發性腹膜癌；宮頸癌；子宮內膜癌；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括例如頭頸部鱗狀細胞癌；皮膚癌，包括例如惡性黑色素瘤和基底癌；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌瘤；腦瘤，包括例如神經膠質瘤、間變性少突神經膠質瘤、成人多形性成膠質細胞瘤和成人間變型星形細胞瘤；骨癌；肉瘤，包括例如卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；腎上腺癌；間皮內膜癌；絨毛膜癌；肌肉癌；結締組織癌；和甲狀腺癌。
血液系統惡性腫瘤的非限制性例子包括急性髓細胞性白血病(AML)；慢性髓細胞性白血病(CML)，包括加速期CML和CML急變期(CML-BP)；急性淋巴細胞白血病(ALL)；慢性淋巴細胞白血病(CLL)；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL)；濾泡型淋巴瘤；套細胞淋巴瘤(MCL)；B細胞淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；瀰散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；多發性骨髓瘤(MM)；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症；骨髓增生異常綜合症(MDS)，包括頑固性貧血(RA)、環狀鐵粒幼細胞頑固性貧血(RARS)、過量芽細胞頑固性貧血(RAEB)和過量芽細胞頑固性貧血合併急性轉化(RAEB-T)；以及骨髓增生綜合症(myeloproliferative syndrome)。
在一些實施方案中，實體瘤包括黑色素瘤、肺癌(例如非小細胞肺癌)、腎細胞癌、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、尿路上皮癌、胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、***癌、胃癌、食道癌、神經膠質瘤和成膠質細胞瘤(GBM)。
在一些實施方案中，典型的血液系統惡性腫瘤包括白血病，例如急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)和慢性髓細胞性白血病(CML)；多發性骨髓瘤(MM)；以及淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡型淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤和瀰散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可用來達到有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中達到有益的治療或預防效果。
本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽可用來達到有益的治療或預防效果，例如，在患有自身免疫性疾病的個體中達到有益的治療或預防效果。
術語“自身免疫性疾病”是指機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織或器官損害所引起的疾病或病症。自身免疫性疾病的例子包括但不限於：慢性阻塞性肺病(COPD)、變應性鼻炎、紅斑狼瘡、重症肌無力、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎(RA)、膠原誘導性關節炎、銀屑病、炎性腸病(inflammatory bowel disease)、哮喘和特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)以及骨髓增生性疾病(myeloproliferative disease)，例如骨髓纖維化(myelofibrosis)、真性紅細胞增多症/原發性血小板增多症性骨髓纖維化(post-polycythemia vera/essential thrombocytosis myelofibrosis,post-PV/ET myelofibrosis)。
術語“肥胖相關性疾病”是指與肥胖相關、由肥胖引發或由肥胖導致的疾病或病症。肥胖相關性疾病的例子包括但不限於：糖尿病、高血壓、胰島素耐受綜合症、血脂異常、心臟病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、心律異常、心律不齊、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、心絞痛)、腦梗塞、腦出血、骨關節炎、代謝綜合症、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎等。
此外，本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽可與額外的治療劑聯合用藥，用於治療癌症。額外的治療劑可以與本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽分開給藥，或者可以根據本公開將其包含在醫藥組成物中，例如固定劑量的複方藥品。在一
些實施方案中，額外的治療劑是那些已知的或已被發現對治療由IDO介導或至少部分由IDO介導的疾病有效的成分，例如另一種IDO抑制劑或一種能有效拮抗與該特定的疾病相關的另一個靶點的化合物。聯合用藥可用於提高療效(例如，藉由將一種能增強本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的效力或有效性的化合物包含入聯合用藥中)，降低一種或多種副作用，或者減少所需的本文所述的式(I)的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的劑量。
在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽可與抗腫瘤藥劑聯合用藥。本文使用的術語“抗腫瘤藥劑”指給予患有癌症的對象的、用於治療癌症目的的任何藥劑，包括但不限於放療劑、化療劑、免疫療法製劑、靶向治療劑等。
在一些實施方案中，本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其藥學上可接受的鹽可與免疫檢查點抑制劑、靶向治療劑或化療劑聯合用藥。
免疫檢查點抑制劑的非限定性例子包括抗PD-1抗體，例如潘利珠單抗(pembrolizumab)和尼伏單抗(nivolumab)；抗PD-L1抗體，例如阿替珠單抗(atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)和阿維單抗(avelumab)；抗CTLA-4抗體，例如易普利姆瑪(ipilimumab)；以及BTLA抗體、LAG-3抗體、TIM3抗體、TIGIT抗體、VISTA抗體等。
化療劑的非限定性例子包括拓撲異構酶I抑制劑(例如依立替康、托泊替康、喜樹鹼及其類似物或代謝物以及阿黴素)；拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、去甲氧基柔紅黴素和道諾黴素)；烷化劑(例如美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、異環磷醯胺、亞硝基脲氮芥、環己
亞硝脲、甲基環己亞硝脲、鏈脲黴素、胺烯咪胺、甲胺喋呤、絲裂黴素C和環磷醯胺)；DNA嵌入劑(例如順鉑、奧沙利鉑和卡波鉑)；DNA嵌入劑和自由基產生劑如博來黴素；以及核苷類似物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、阿糖胞苷、阿紮胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和羥基脲)；紫杉醇、紫杉萜及有關的類似物；長春新鹼、長春鹼及有關的類似物；鎮靜劑及有關的類似物(例如CC-5013和CC-4047)。
靶向治療劑的非限定性例子包括：蛋白酪胺酸激酶抑制劑(例如甲磺酸伊馬替尼和吉非替尼)；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)；NF-κ B抑制劑，包括I κ B激酶抑制劑；與癌症中過度表達的蛋白結合從而下調細胞複製的抗體(例如曲妥單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗和貝伐單抗)；以及其他的蛋白或酶抑制劑，已知這些蛋白或酶在癌症中會被上調、過度表達或激活，並且對它們的抑制能夠下調細胞複製。
實施例
下述實施例是對本發明的舉例說明，不以任何方式限制本發明。所給出的數據(如，量、溫度等)力爭保證其準確性，但是本領域技術人員應當理解其會有一些實驗誤差和偏移。除非另外說明，否則所有份數均是重量份數，溫度為攝氏溫度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。所有質譜數據均由安捷倫(Agilent)6120和1100測得。所有核磁共振數據均由瓦裡安(Varian)400MR測得。除了合成的中間體外，本發明所用的所有試劑均為商業渠道獲得。除試劑外所有化合物的名稱均由Chemdraw 16.0生成。
在本申請的任何結構式中，如果任何原子上存在空餘化合價，該空餘化合價實際上是為了簡便沒有具體描繪的氫原子。
在本申請中，如果針對一個化合物同時給出了該化合物的名稱和結構式，在二者不一致的情況下，以化合物的結構為准，除非上下文表明化合物的結構不正確、而名稱正確。
以下實施例中使用的縮寫列表：
TFA 三氟乙酸
Ti(OiPr)4 四異丙氧基鈦
實施例1
化合物1
N-(1-(4-(3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)環丙基)-4-氯苯甲醯胺
a)(1-(4-(3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯
將(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯(359mg，1.0mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(241mg，1.0mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)和Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(82mg，0.1mmol)溶解在10mL二噁烷和3mL水中，該溶液經氮氣置換後，回流反應過夜。反應液蒸乾後，藉由管柱層析分離(流動相：乙酸乙酯/石油醚=0~100%)，得到白色固體狀目標化合物(230mg)，收率：58.5%。MS(m/z)：394.2(M+1)+。1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ 8.14(d,J=0.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.59-7.56(m,2H),7.37(d,J=1.6Hz,1H),7.21-7.18(m,2H),5.54(s,2H),1.37(s,9H),1.15(brs,4H)。
b)N-(1-(4-(3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)環丙基)-4-氯苯甲醯胺
將(1-(4-(3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯(230mg，0.58mmol)溶解在5mL TFA中，濃縮蒸乾，所得殘餘物溶解在3mL DMF中，向該溶液中依次加入4-氯苯甲酸(92mg，0.58mmol)、HATU
(222mg，0.58mmol)和DIEA(151mg，1.16mmol)，然後，室溫攪拌30分鐘。反應結束後，藉由管柱層析分離(流動相：甲醇/水=0~100%)，得到白色固體狀目標化合物(170mg)，收率：67.5%。MS(m/z)：432.1(M+1)+。1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ 9.31(s,1H),8.14-8.13(m,1H),7.92-7.88(m,2H),7.59-7.50(m,4H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),5.55(s,2H),1.29(brs,4H)。
以下化合物是按照化合物1的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
其中，化合物219和220是從相應的消旋體化合物藉由手性製備色譜分離得到的兩個單一構型的對映異構體。手性拆分條件為：管柱為CHIRALPAK IG 20*250mm；流動相為20%乙醇和80%正庚烷；檢測波長為254nm；流速15mL/min。在該方法下，得到的第一個流動相蒸乾溶劑後所得的化合物為化合物219，得到的第二個流動相蒸乾溶劑後所得的化合物為化合物220。
化合物230和231是從相應的消旋體化合物藉由手性製備色譜分離得到的兩個單一構型的對映異構體。手性拆分條件為：管柱為CHIRALPAK IG 20*250mm；流動相為20%乙醇和80%正庚烷；檢測波長為254nm；流速15mL/min。在該方法下，得到的第一個流動相蒸乾溶劑後所得的化合物為化合物230，得到的第二個流動相蒸乾溶劑後所得的化合物為化合物231。
化合物233和234是從相應的消旋體化合物藉由手性製備色譜分離得到的兩個單一構型的對映異構體。在色譜分析條件下(管柱為CHIRALPAK IG 4.6*250mm；流動相為(正庚烷+0.1%二乙胺)：(乙醇+0.1%二乙胺)=8：2；檢測波長為254nm；流速為1mL/min；溫度為30℃)，化合物234的保留時間是5.244min，化合物233的保留時間是5.744min。
實施例2
化合物300
N-(1-(4-(3-胺基-5-氯吡啶-2-基)-2-氟苯基)環丙基)-4-氟苯甲醯胺
a)1-(4-溴-2-氟苯基)環丙烷-1-胺
將4-溴-2-氟苯甲腈(2.00克，10.0mmol)和Ti(OiPr)4(2.84克，10.0mmol)溶於100mL四氫呋喃，冷卻到-78℃，向其中緩慢滴加EtMgBr(6.67克，20.0mmol)，混合物升至室溫，攪拌反應2小時。然後，將反應液冷卻到0度，向其中滴加三氟化硼***溶液(2.84克，20.0mmol)。加畢，升到室溫，繼續反應5小時。反應結束後，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液淬滅，然後藉由矽藻土過濾，濾餅用100mL甲醇沖洗，合併濾液，蒸乾，所得殘餘物經管柱層析分離(流動相：甲醇/二氯甲烷=0~10%)，得到黃色油狀物1-(4-溴-2-氟苯基)環丙烷-1-胺(300mg)。收率13.0%。MS(m/z)：230.0(M+1)+。
b)N-(1-(4-溴-2-氟苯基)環丙基)-4-氟苯甲醯胺
將1-((4-溴-2-氟苯基)環丙烷-1-胺((300mg，1.304mmol)、4-氟苯甲酸(182.7mg，1.304mmol)、HATU(743.7mg，1.956mmol)和DIEA(505.6mg，3.912mmol)溶於DMF中，混合物於室溫下反應過夜。反應完成後，濃縮，所得殘餘物經管柱層析分離(流動相：甲醇/水=0~100%)，得到黃色固體狀目標化合物。收率65.2%。MS(m/z)：352.0(M+1)+。
c)4-氟-N-(1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)環丙基)苯甲醯胺
將N-(1-(4-溴-2-氟苯基)環丙基)-4-氟苯甲醯胺(300mg，0.852mmol)、聯硼酸頻那醇酯(216.4mg，0.852mmol)、KOAc(162.7mg，1.704mmol)和Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(69.4mg，0.085mmol)溶於40mL二噁烷中，氮氣保護下，混合物於80℃反應4小時。反應完成後，冷卻，濃縮，所得殘餘物經管柱層析分離(流動相：甲醇/水=0~100%)，得到黃色固體狀目標化合物，(300mg)。收率73.9%。MS(m/z)：400.2(M+1)+。
d)N-(1-(4-(3-胺基-5-氯吡啶-2-基)-2-氟苯基)環丙基)-4-氟苯甲醯胺
將4-氟-N-(1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)環丙基)苯甲醯胺(120mg，0.301mmol)、2-溴-5-氯吡啶-3-胺(62.4mg，0.301mmol)、K2CO3(83.2mg，0.602mmol)和Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(24.5mg，0.03mmol)溶於10mL二噁烷和2mL水中，氮氣保護下，回流反應過夜。反應完成後，冷卻，濃縮，所得殘餘物經管柱層析分離(流動相：甲醇/水=0~100%)，得到黃色固體狀目標化合物，(66mg)。收率56.5%。MS(m/z)：400.1(M+1)+。1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ 9.23(s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.83(d,J=2.2Hz,1H),7.62(t,J=8.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.32(dd,J=12.2,1.7Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.17(d,J=2.2Hz,1H),5.51(s,2H),1.27-1.15(m,4H)。
以下化合物是按照化合物300的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例3
化合物318
N-(1-(5'-氯-[2,2'-聯吡啶]-5-基)環丙基)-4-乙炔基苯甲醯胺
a)1-(6-溴吡啶-3-基)環丙烷-1-胺的合成
將6-溴煙腈(2.34克，12.8mmol)溶解於***(60mL)中，冷卻至-78℃，向其中緩慢滴加Ti(OiPr)4(4.16mL，14.1mmol)，繼續攪拌5分鐘，接著加入1mol/L的EtMgBr溶液(28.1mL，28.1mmol)，在-78℃下繼續攪拌30分鐘，緩慢升溫至室溫，攪拌反應1小時。然後，再加入三氟化硼***(3.22mL，25.6mmol)，混合物於室溫下反應2小時。反應結束後，向反應液中加入1M鹽酸溶液淬滅，用***萃取，分離出來的水相，用飽和碳酸鈉溶液調至pH值為10左右，再用乙酸乙酯萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到得到黃色液體狀目標化合物(1.6g，58.7%)。MS(m/z)：212.9[M+1]+。
b)(1-(6-溴吡啶-3-基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯
將1-(6-溴吡啶-3-基)環丙烷-1-胺(1.6g，7.51mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，依次加入TEA(1.6mL，11.3mmol)和二碳酸二第三丁酯(1.97g，9.01mmol)，於室溫下攪拌過夜。反應濃縮後，經管柱層析分離(乙酸乙酯/石油醚=0~60%)得到黃色液體狀目標化合物(950mg)。收率：40%。MS(m/z)：313.0[M+1]+
c)(1-(5'-氯-[2,2'-聯吡啶]-5-基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯
將(1-(6-溴吡啶-3-基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯(313mg，1mmol)溶於甲苯(6mL)中，依次加入5-氯-2-(三丁基錫烷基)吡啶(563mg，1.4mmol)和Pd(PPh3)4(87mg，0.075mmol)，氮氣置換，混合物於100℃下反應過夜。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮，經管柱層析分離(乙酸乙酯/石油醚=0~70%)，得到黃色固體狀目標化合物(240mg)。收率：69%。MS(m/z)：346.0[M+1]+。
d)N-(1-(5'-氯-[2,2'-聯吡啶]-5-基)環丙基)-4-乙炔基苯甲醯胺
向(1-(5'-氯-[2,2'-聯吡啶]-5-基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯(240mg，0.69mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中，滴加TFA(3mlmL)，混合物於室溫下攪拌過夜。反應結束後，將反應液濃縮，用飽和碳酸鈉溶液調至pH值為10左右，乙酸乙酯萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到黃色固體。然後，將上述該黃色固體溶於DMF(8mg)中，隨後依次加入對乙炔基苯甲酸(123mg，0.84mmol)、DIEA(0.24mL，1.38mmol)和HATU(340mg，0.9mmol)，於室溫下反應5小時。反應結束後，往反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析分離(乙酸乙酯/石油醚=0~70%)，得到黃色固體狀目標化合物(175mg)。收率：68%。MS(m/z)：374.0[M+1]+。1HNMR(399MHz,DMSO-d6)δ 9.38(s,1H),8.68(dd,J=2.5,0.6Hz,1H),8.50(dd,J=2.4,0.6Hz,1H),8.32(dd,J=8.6,0.6Hz,1H),8.23(dd,J=8.4,0.6Hz,1H),8.02(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.93-7.86(m,2H),7.71(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),
7.61-7.53(m,2H),4.37(s,1H),1.40(t,J=6.4Hz,2H),1.42-1.39(m,2H),1.35-1.32(m,2H)。
以下化合物是按照化合物318的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例4
化合物325
N-(3-(4-(5-氯吡啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-乙炔基苯甲醯胺
a)3-(4-溴苯基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
1,4-二溴苯(2.36克，10.0mmol)溶於四氫呋喃(50mL)，冷卻到-78℃，然後向其中滴加正丁基鋰的正己烷溶液(6.25mL，1.6mol/L)，混合物在此溫度下攪拌1小時。然後，在該溫度下，向其中滴加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.71克，10.0mmol)溶於5mL四氫呋喃的溶液，滴畢，升到室溫，反應過夜。反應結束後，向反應液中加入50mL氯化銨溶液淬滅，用100mL乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，濃縮所得殘餘物經管柱層析分離(流動相：乙酸乙酯/石油醚=1/3)，得到黃色固體狀目標化合物(2.1克)。收率：64.0%。MS(m/z)：272.0/274(M-56+1)+。
b)3-(4-溴苯基)-3-((甲基磺醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
將3-(4-溴苯基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1.0克，3.04mmol)和DIEA(784mg，6.08mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，冷卻到0℃，向其中滴加MsCl(521mg，4.57mmol)，加畢，混合物升至室溫，反應過夜。反應結束後，向反應液中加入30mL飽和碳酸氫鈉溶液，用100mL二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到黃色油狀的目標化合物(1.23克，3.04mmol)，直接投入到下一步。MS(m/z)：210.0/212.0(M-195)+。
c)3-疊氮基-3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
將3-(4-溴苯基)-3-((甲基磺醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(1.23克，3.04mmol)和疊氮化鈉(392mg，6.04mmol)依次溶於15mL DMF中，混合物於60℃下攪拌反應過夜。反應結束後，冷卻至室溫，向其中加入50mL水，用二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，濃縮，濃縮所得殘餘物經管柱層析分離(流動相：乙酸乙酯/石油醚=1/20~1/1)，得到黃色油狀的目標化合物(700mg)，收率65.0%。MS(m/z)：210.0/212.0(M-142)+。
d)3-(4-溴苯基)-3-((三苯基-λ5-磷葉立德胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
將3-疊氮基-3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(700mg，1.97mmol)和PPh3(774mg，2.96mmol)溶於30mL四氫呋喃中，然後加入1mL胺水，混合物於室溫下攪拌反應過夜。反應結束後，濃縮，濃縮所得殘餘物經管柱層析分離(流動相：乙酸乙酯/石油醚=1/10~1/1)，得到白色固體狀目標化合物(500mg)。收率43.1%。MS(m/z)：587.2/589.2(M+1)+。
e)3-(4-(5-氯吡啶-2-基)苯基)-3-((三苯基-λ5-磷葉立德)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
將3-(4-溴苯基)-3-((三苯基-λ5-磷葉立德)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(386mg，0.66mmol)、5-氯-2-(三丁基錫烷基)吡啶(317mg，0.79mmol)和Pd(PPh3)4(76mg，0.066mmol)溶於30mL二噁烷中，在氮氣保護下，於110度反應過夜。反應結束後，冷卻，向反應液中加入5mL氟化鉀水溶液淬滅，濃縮，濃縮所得殘餘物經管柱層析分離(流動相：甲醇/水=1~100%)，得到黃色固體狀目標化合物(270mg)。收率66.0%。MS(m/z)：620.3(M+1)+。
f)3-胺基-3-(4-(5-氯吡啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
將3-(4-(5-氯吡啶-2-基)苯基)-3-((三苯基-λ5-磷葉立德)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(270mg，0.44mmol)溶於5mL甲醇中，向其中加入2mL 2mol/L氫氧化鈉水溶液，混合物於室溫下攪拌反應過夜。反應結束後，將反應液濃縮，所得殘餘物經管柱層析分離(流動相：甲醇/水=1~100%)，得到黃色固體狀目標化合物(140mg)。收率88.4%。MS(m/z)：360.1(M+1)+。
g)3-(4-(5-氯吡啶-2-基)苯基)-3-(4-乙炔基苯甲醯胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
將3-胺基-3-(4-(5-氯吡啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(140mg，0.39mmol)溶於DMF(5mL)中，向其中依次加入4-乙炔基苯甲酸(57mg，0.39mmol)、HATU(222mg，0.59mmol)和DIEA(100mg，0.78mmol)，混合物於室溫下攪拌反應過夜。反應結束後，將反應液濃縮，所得殘餘物經管柱層析分離
(流動相：甲醇/水=1~100%)，得到黃色固體狀目標化合物(100mg)。收率53.8%。MS(m/z)：488.0(M+1)+。
h)N-(3-(4-(5-氯吡啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-乙炔基苯甲醯胺
將3-(4-(5-氯吡啶-2-基)苯基)-3-(4-乙炔基苯甲醯胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(100mg，0.21mmol)溶於1mL TFA中，混合物在室溫下攪拌5分鐘。反應結束後，將反應液濃縮，所得殘餘物經管柱層析分離(流動相：甲醇/水=1~100%)，得到黃色固體狀目標化合物(48mg)。收率：59.1%。MS(m/z)：388.1(M+1)+。1H NMR(399MHz,CD3OD)δ 8.57(m,1H),8.00(m,2H),7.89-7.83(m,4H),7.68(m,2H),7.56(m,2H),4.17(dd,J=34.1,9.4Hz,4H),3.69(s,1H)。
以下化合物是按照化合物325的操作使用相應的中間體和試劑在本領域技術人員認為適宜的條件下製備的。
實施例5
化合物327
N-(1-(4-(6-乙醯胺基吡啶-3-基)苯基)環丙基)-4-乙炔基苯甲醯胺
將化合物N-(1-(4-(6-胺基吡啶-3-基)苯基)環丙基)-4-乙炔基苯甲醯胺(100mg,0.283mmol)(按照實施例1中所描述的類似方法製備得到)溶於四氫呋喃(10mL)中，冷卻到0℃，向其中依次加入DIEA(0.140mL,0.849mmol)和乙醯氯(44.4mg,0.566mmol)，混合物於室溫下反應1小時。反應結束後，濃縮，所得殘餘物經管柱層析分離(流動相：甲醇/水=10~100%)，得到黃色固體狀目標化合物(60mg)。收率：53.7%。MS(m/z)：396.2(M+1)+。1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ 10.54(s,1H),9.30(s,1H),8.57(d,J=2.5Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,1H),8.01(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.95-7.82(m,2H),7.64-7.50(m,4H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),4.37(s,1H),2.08(s,3H),1.28(s,4H)。
實施例6
SKOV-3細胞中IDO1活性的測定
1.試劑和材料
SKOV-3細胞：SKOV-3細胞購自美國標準生物品收藏中心ATCC細胞庫，採用含有3.7g/L碳酸氫鈉和4.5g/L葡萄糖的DMEM培養基，補加2mM穀胺醯胺和10%胎牛血清FBS，於5% CO2、37℃的細胞培養箱中正常培養；
DMEM：GIBCO，貨號31053028；
穀胺醯胺(Glutamax)：GIBCO，貨號35050061；
胎牛血清(FBS)：GIBCO，貨號10099-141；
人IFN γ：R&D Systems，貨號285-IF-100；
色胺酸(L-Trp)：Sigma-Aldrich，貨號T0254；
三氯乙酸(6.1N)：Sigma-Aldrich，貨號T0699；
對(N,N-二甲基)苯甲醛：Sigma-Aldrich，貨號156477；
犬尿胺酸(L-Kynurenine)：Sigma-Aldrich，貨號K8625；
微孔讀板儀：SpectraMax M2，Molecular Devices；
96孔板：Beckman Dickinson，貨號353072。
2.溶液製備
標準曲線儲備溶液：以細胞培養基DMEM稀釋系列濃度的犬尿胺酸溶液製備標準曲線儲備溶液。最終梯度濃度為240、120、60、30、15、7.5、3.75和1.87μM。
3.方法
化合物活性測定時，將SKOV-3細胞按照1.0 x 104個細胞/孔，即180μL/孔種到96孔板中，於5% CO2、37℃的細胞培養箱中培養。待細胞貼壁後，於當日將待測化合物以無血清DMEM培養基3倍梯度稀釋至相應濃度，然後將10μL/孔稀釋後的不同濃度的待測化合物(待測化合物終濃度為1.0、0.33、0.11、0.037、0.012、0.0041、0.0014和0.00046μM，DMSO終濃度為0.25%)或10μL/孔對照液(0.25%DMSO)分別加入到180μL/孔細胞培養體系中，然後再加入10μL/孔以無血清DMEM培養基稀釋後的人IFN γ(終濃度為50ng/mL)和L-Trp(終濃度為150μmol/L)混合液，於5% CO2、37℃的細胞培養箱中培養，孵育48小時。
於96孔板的各孔中吸取140μL/孔培養上清液加到新的96孔板中，然後加入10μL/孔三氯乙酸，混合後，於65℃水浴鍋中孵育20分鐘，再離心(1200g)10分鐘，然後吸取100μL/孔上清液加到新的96孔板中，最後加入100μL/孔以冰醋酸配製的20g/L對(N,N-二甲基)苯甲醛，混合均勻。
4.檢測
混合1分鐘後，使用SpectraMax M2微孔讀板儀於波長480nm處檢測吸收光光密度信號。以細胞培養基稀釋系列濃度的犬尿胺酸標準品，並按上述的步驟處理後檢測每個濃度點的光密度值。然後在EXCEL軟件中以光密度信號為縱坐標，犬尿胺酸濃度為橫坐標做出犬尿胺酸標準品曲線圖，擬合出線性回歸方程，據此方程計算出各個濃度的待測化合物處理孔以及人IFN-γ對照處理孔中的犬尿胺酸濃度。根據每孔犬尿胺酸濃度分別計算出各個濃度待測化合物的抑制率(%)，然後用XL-Fit 5.3軟件(ID Business Solutions Limited)中205模型計算，獲得IC50值。
抑制率計算如下：
[犬尿胺酸]化合物：表示含有人IFN-γ和待測化合物的細胞孔的犬尿胺酸濃度。
[犬尿胺酸]IFN-γ：表示只含人IFN-γ的細胞孔的犬尿胺酸濃度。
5.測試結果
實施例7 人全血中IDO1活性的測定
1.試劑和材料
人外周全血：於5% CO2、37℃的細胞培養箱中正常培養；
RPMI-1640：GIBCO，貨號11875-093；
人IFN γ：R&D Systems，貨號285-IF-100；
脂多糖(LPS,Salmonella typhimurium)：Calbiochem，貨號437650；
色胺酸(L-Trp)：Sigma-Aldrich，貨號T0254；
犬尿胺酸(L-Kynurenine)：Sigma-Aldrich，貨號K8625；
96孔板：Beckman Dickinson，貨號353072；
二甲基亞碸(DMSO)：Sigma-Aldrich，貨號34869-4L。
2.溶液製備
標準曲線樣品的製備：將5μL的標準曲線工作液分別加入到45μL經過活性碳去除內源性犬尿胺酸的空白血漿中，充分渦旋後，得到標準曲線樣品。最終梯度濃度為50、20、5.0、2.0、1.0、0.50、0.20，0.10和0.050μM。
3.方法
化合物活性測定時，將採取的人外周全血按照180μL/孔種到96孔板中，於5% CO2、37℃的細胞培養箱中培養。半小時後，將待測化合物以無血清RPMI-1640培養基3倍梯度稀釋至相應濃度，然後將10μL/孔稀釋後的不同濃度的待測化合物(待測化合物終濃度為0.30、0.10、0.033、0.011、0.0037和0.0012μM，DMSO終濃度為0.25%)或10μL/孔對照液(0.25% DMSO)分別加入到180μL/孔人全血培養體系中，然後再加入10μL/孔以無血清RPMI-1640培養基稀釋後的人IFN γ(終濃度為150ng/mL)，LPS(終濃度為150ng/mL)和L-Trp(終濃度為50μmol/L)混合液，於5% CO2、37℃的細胞培養箱中培養，孵育24小時。
將96孔板離心10分鐘後，各孔中吸取70μL血漿上清液加到新的1.5mL管中，然後進行檢測。
4.檢測
採用液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)分析方法，測定樣品中犬尿胺酸的濃度。犬尿胺酸和內標化合物峰面積由軟體Analyst 1.6.2自動採集和積分，定量用標準曲線是將犬尿胺酸理論濃度與犬尿胺酸和內標化合物的峰面積
比值採用線性回歸方程擬合得到，然後，根據標準曲線計算出各個樣品中的犬尿胺酸的濃度。根據每孔犬尿胺酸濃度分別計算出各個濃度待測化合物的抑制率(%)，然後用XL-Fit 5.3軟件(ID Business Solutions Limited)中205模型計算，獲得IC50值。
抑制率計算如下：
抑制率(%)=100%-{(待測化合物處理孔-對照處理孔)/(人IFN-γ對照處理孔-對照處理孔)}×100%，其中，
待測化合物處理孔：表示含有人IFN-γ和待測化合物處理的人全血血漿中的犬尿胺酸濃度。
人IFN-γ對照處理孔：表示只含人IFN-γ處理的人全血血漿中的犬尿胺酸濃度。
對照處理孔：表示未經過培養的人全血血漿中的犬尿胺酸濃度。
5.測試結果
實施例8
化合物對CYP酶抑制活性測定：
1.實驗材料及其方法
1.1.實驗材料
待測化合物、雙氯芬酸鈉鹽(Diclofenac sodium)、4’-羥基雙氯芬酸(4’-Hydroxydiclofenac)、氫溴酸右美沙芬(Dextromethorphan)、酒石酸右啡烷(Dextrophan)、奎尼丁(Quinidine anhydrous)、磺胺苯吡唑(Sulfaphenazole)等均從美國Sigma-Aldrich公司購得。混合人肝微粒體組分(Pooled human liver microsomes，HLM)購自美國CellzDirect,Life Technologies公司。葡萄糖-6-磷酸鹽(G-6-P)，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PDH)及煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)購自美國Sigma-Aldrich公司。內標：7-羥基香豆素(7-hydroxycoumarin，用於CYP2C9)、非那西丁(phenacetin，用於CYP2D6)均為美國Sigma-Aldrich公司產品。乙腈、甲醇(色譜純)購自美國Fisher Scientific公司，甲酸(色譜純)購自美國Sigma-Aldrich公司。DMSO，EDTA和MgCl2購自國藥集團化學試劑有限公司。分析用純水由Millipore超純水系統製備。
1.2.孵育條件
不同亞型酶的孵育條件如受質種類及其濃度、蛋白含量、孵育時間、陽性抑制劑種類及其濃度、內標等信息見表1。孵育體系的詳細構成見表2。根據實驗需求按表中該試劑配製微粒體溶液、磷酸鹽緩衝液和受質工作液
等。NADPH再生系統包括G-6-P(終濃度為5mM，pH 7.4)、G-6-PD(終濃度為1U/mL，pH 7.4)、NADP(終濃度為1mM，pH 7.4)、MgCl2(終濃度為3mM)、EDTA(終濃度為1mM)和磷酸鹽緩衝液(終濃度為50mM，pH 7.4)，將上述溶液混合後在37℃水浴中孵育10min後置於冰上冷卻備用。待測化合物預先溶解在DMSO中分別配製成濃度為10mM的儲備液，然後用80%乙腈分別稀釋至1mM的工作液。在最終孵育體系中所含有機溶劑的比例不超過1%。待測化合物及各陽性抑制劑均設有溶劑對照組(空白溶劑不含待測化合物或者陽性抑制劑)。根據表2該加入各個組分，孵育體系的總體積為125μL。其中待測化合物及陽性抑制劑與微粒體溶液預先混合，然後加入NDAPH再生系統並放入37℃水浴中來啟動反應。反應體系在37℃孵育20分鐘後加入125μL冰乙腈溶液(含相應濃度的內標)中止反應(見表1)。終止反應溶液經4400rpm在4℃條件下離心10min，取上清液進行LC-MS/MS分析。
1.3 數據分析
用Analyst 1.4.2(Applied Biosystem，USA)軟體對受質代謝產物以及內標進行積分。用受質代謝產物與內標的峰面積比值進行計算，酶剩餘活力百分比的計算公式如下：
酶剩餘活率百分比=抑制劑組代謝產物生成量/溶劑對照組代謝產物生成量×100%
表1.孵育條件
表2.孵育體系中各組分構成
經測試，本發明的一些化合物對2D6、2C9的抑制作用如下表所示。
表3
實施例9
使用Caco-2細胞單層模型評價化合物的跨膜通透性
1．實驗材料：
Caco-2(人結腸腺癌)細胞購自上海生命科學研究院細胞資源中心。1X Hank’s平衡鹽溶液(HBSS)及羥乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)均購自美國Life technologies公司。可的松、鹽酸普萘洛爾、螢光素鈉鹽及甲酸均購自美國Sigma-Aldrich公司。甲醇、乙腈、異丙醇及乙酸乙酯均為色譜純並購自美國Fisher Scientific公司。DMSO(二甲亞碸)購自國藥集團化學試劑有限公司。去離子水(電阻率
18MΩ‧cm)由本公司Millipore®水純化系統製備。HTS Transwell® 24孔細胞培養系統購自美國Corning公司，此系統包含一塊含24個小室的嵌套板(下文均稱為A側小室)和一塊普通24孔細胞培養板(下文均稱為B側培養板)，其中，A側小室的底部是孔徑為0.4μm的聚碳酸酯通透性支持物，底面積為0.33cm2。
2．溶液配製：
10mM待測化合物儲備液：稱取一定量的待測化合物，採用適量體積的DMSO溶解，配成濃度為10mM的儲備液備用。
普萘洛爾(內標，正離子)儲備液：稱取一定量的鹽酸普萘洛爾，採用適量體積的DMSO溶解，配成濃度為10mM的儲備液備用。
螢光素鈉儲備液：稱取一定量的螢光素鈉，採用適量體積的DMSO溶解，配成濃度為10mM的儲備液備用。
可的松(內標，負離子)儲備液：稱取一定量的可的松，採用適量體積的DMSO溶解，配成濃度為50mM的儲備液備用。
溶液1：495mL HBSS+5mL HEPES+5μL 10mM普萘洛爾。
稀釋液1：400mL去離子水+400mL乙腈+8μL 10mM普萘洛爾+16μL 50mM可的松。
給藥試劑的配製：4.99mL溶液1+5μL 10mM待測化合物+5μL 10mM螢光素鈉。
3．實驗方法：
首先將在細胞培養箱培養了21天後的Transwell®培養系統A側小室、B側培養板內的培養基移除，A、B兩側分別先用37℃的溶液1清洗一次，然後分別加入0.3和1.0mL的溶液1。加好後放入搖床進行30分鐘的預孵育。預孵育結束後，測量跨膜電阻並計算TEER；只有TEER值大於150Ω‧cm2的單層細胞用於後續的轉運實驗。測試A→B方向的轉運時，吸出A側預孵育液，加入0.3mL給藥試劑；測試B→A方向的轉運時，吸出B側預孵育液，加入1.0mL給藥試劑。加藥後立即分別從加藥側取出10μL樣品作為0 h樣品。然後將培養系統放
入搖床上孵育60分鐘，孵育結束後收集兩側樣品，然後再次測量跨膜電阻並計算TEER值。
0 h及給藥側樣品均先用溶液1稀釋20倍。將200μL稀釋後的樣品或150μL未被稀釋的接收側樣品分別再用稀釋液1稀釋2倍；混勻後分別取150μL溶液進行待測物濃度分析和螢光素的螢光強度的測定。
4．分析方法和數據處理：
採用液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)分析方法，測定樣品中化合物的濃度。以化合物和內標的峰面積比作為相對濃度，計算各參數。
使用美國PerkinElmer VICTOR3TM 1420酶標儀測定螢光素的螢光強度。150μL上述經過預處理的樣品置於96孔板上，在激發波長為485nm、發射波長為535nm的條件下讀取螢光強度值。
各參數計算公式如下：
Papp：表觀通透係數；
Papp,B-A：基底側到頂側的表觀通透係數；
Papp,A-B：頂側到基底側的表觀通透係數；
Papp,LY：螢光素的表觀通透係數；
Cr,t：t時間時接收側的藥物濃度；
Cd,t：t時間時加藥側的藥物濃度；
Cd,0：孵育開始時(零點)加藥側的藥物濃度；
Vr：接收側體積(A→B測試時為1mL；B→A測試時為0.3mL)；
Vd：加藥側體積(A→B測試時為0.3mL；B→A測試時為1mL)；
S：單細胞層表面積，0.33cm2；
t：孵育時間(秒)；
RFUr,t：t時間時接收側的相對螢光單位(RFU)；
RFUblank：空白溶液的相對螢光單位；
RFUd,0：孵育開始時(零點)加藥側的相對螢光單位。
經上述測試，本發明的一些化合物的跨膜通透性如下表所示。
表4
Claims (49)
- 一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，
其中：X為N或CR3；Y為N或CR4；R1、R2、R3和R4分別獨立地選自：氫、鹵素、-OH、-CN、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；Z為O、NR5或CR6R7；R5選自：氫、C1-6烷基或C3-6環烷基；R6和R7分別獨立地選自：氫、鹵素、-CN、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基或-O(C1-6烷基)；為苯基、5-6員雜芳基或吲唑基；它們各自視需要地被一個或多個選 自以下的基團所取代：鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-O(C1-6烷基)或-O(C1-6鹵烷基)；
為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，它們各自視需要地 被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-(C1-6烷基)n-CN、-NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)n-C3-6環烷基、-(C1-6烷基)n-苯基、-(C1-6烷基)n-4-6員雜環基、-(C1-6烷基)n-5-6員雜芳基、-(C1-6烷基)n-NR1’R2’、-(C1-6烷基)n-CONR1’R2’、-(C1-6烷基)n-NR1’R2’C(O)R3’、-(C1-6烷基)n- C(O)R3’-、-(C1-6烷基)n-C(O)OR4’、-(C1-6烷基)n-OR5’、-(C1-6烷基)n-S(O)mNR1’R2’、-(C1-6烷基)n-NR1’R2’S(O)mR6’、-(C1-6烷基)n-S(O)mR6’和-(C1-6烷基)n-SR7’；其中，該苯基、C3-6環烷基、4-6員雜環基和5-6員雜芳基視需要地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、-OH、-NH2、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6環烷基；
n為0或1；m為1或2；p為0或1；R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’和R7’分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-NH2或C3-6環烷基；或者R1’、R2’與它們相連的N原子一起形成一個4-6員的雜環。 - 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，X為CR3；Y為CR4。
- 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R1、R2、R3和R4分別獨立地選自氫或鹵素。
- 如申請專利範圍第3項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R1、R2、R3和R4均為氫。
- 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，X為CH；Y為N。
- 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，X為N；Y為N。
- 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，p為0，Z為CR6R7。
- 如申請專利範圍第7項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，Z為CH2。
- 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，p為1，Z為CHR6。
- 如申請專利範圍第9項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R6為氫、-OH、C1-6烷基或-O(C1-6烷基)。
- 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，p為1，Z為NR5。
- 如申請專利範圍第11項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R5為氫或C1-6烷基。
- 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，p為1，Z為O。
- 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非 對映異構體和互變異構體，其中，為苯基或5-6員雜芳基，它們視需要地 被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-O(C1-6烷基)或-O(C1-6鹵烷基)。
- 如申請專利範圍第14項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吡咯基、吡唑基 或噻吩基，它們視需要地被一個或多個選自以下的基團所取代：鹵素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-O(C1-6烷基)或-O(C1-6鹵烷基)。
- 如申請專利範圍第15項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為苯基，其視需要地被一個或多個選自以下的基團所 取代：鹵素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-NH2、-O(C1-6鹵烷基)或-O(C1-6烷基)。
- 如申請專利範圍第16項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為苯基，其視需要地被一個或多個選自以下的基團所 取代：F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、乙炔基、三氟甲基、-O(三氟甲基)、-OCHF2或甲氧基。
- 如申請專利範圍第17項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為苯基，其被一個或多個選自以下的基團所取代：F、 Cl、Br、CN、甲基、乙基、-CF3、-OCF3、-OCHF2或甲氧基。
- 如申請專利範圍第17項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為被乙炔基取代的苯基。
- 如申請專利範圍第16項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為被鹵素取代的苯基。
- 如申請專利範圍第18項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為被-OCF3或-OCHF2取代的苯基。
- 如申請專利範圍第18項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為被CN取代的苯基。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，該化合物具有式(I-1)結構：
其中Ra選自：鹵素、CN、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基) 或-O(C1-6烷基)，X、Y、Z和如申請專利範圍第1至6項中任一項所定 義。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，該化合物具有式(I-2)結構：
其中Ra選自：鹵素、CN、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基) 或-O(C1-6烷基)，X、Y、Z和如申請專利範圍第1至6項中任一項所定 義。
- 如申請專利範圍第23或24項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中Ra選自：F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、乙炔基、三氟甲基、-O(三氟甲基)、-OCHF2或-OCH3。
- 如申請專利範圍第23或24項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中Ra為乙炔基。
- 如申請專利範圍第23或24項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中Ra為鹵素。
- 如申請專利範圍第23或24項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中Ra為CN。
- 如申請專利範圍第1至28項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非 對映異構體和互變異構體，其中，為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、 或三嗪基，它們視需要地被一個或多個選自以下的基團所取代：
1)鹵素；2)-NO2；3)側氧基；4)-(C1-6烷基)n-CN；5)C1-6烷基；6)C1-6鹵烷基；7)C3-6環烷基；8)(C1-6烷基)n-4-6員雜環基；9)5-6員雜芳基；10)(C1-6烷基)n-NR1’R2’；11)-CONR1’R2’；12)-NR1’R2’C(O)R3’；13)-C(O)OR4’；14)-(C1-6烷基)n-OR5’；15)-S(O)2NR1’R2’；或16)-NR1’R2’S(O)2R6’；其中，該4-6員雜環基和5-6員雜芳基視需要地被一個或多個選自以下的基團所取代：C1-6烷基、-O(C1-6烷基)或-NH(C1-6烷基)；n為0或1；R1’、R2’、R3’、R4’、R5’和R6’分別獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-CN、-(C1-6烷基)-NH2或C3-6環烷基；或者R1’、R2’與它們相連的N原子一起形成一個4-6員的雜環。 - 如申請專利範圍第29項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，它們被一個、兩個或三 個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
- 如申請專利範圍第29項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為被胺基取代的吡啶基、被胺基取代的嘧啶基或被胺 基取代的噠嗪基，它們各自同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、 -NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
- 如申請專利範圍第29項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為被-(C1-6烷基)-OH取代的吡啶基、被-(C1-6烷基)-OH取 代的嘧啶基或被-(C1-6烷基)-OH取代的噠嗪基，它們各自同時被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
- 如申請專利範圍第29項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為
或
，其被一個、兩個或三個選自以 下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
- 如申請專利範圍第33項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為被胺基取代的
或
，其同時被一個或 兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
- 如申請專利範圍第33項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為被-(C1-6烷基)-OH取代的
或
，其同時 被一個或兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
- 如申請專利範圍第35項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為被-(C1-6烷基)-OH和C1-6鹵烷基取代的
或
- 如申請專利範圍第29項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為嘧啶基，其視需要地被一個或多個選自以下的基團 所取代：鹵素、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、4-6員雜環基、-NR1’R2’或-OR5’；
R1’、R2’和R5’分別獨立地選自氫、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。 - 如申請專利範圍第29項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為被-(C1-6烷基)-OH取代的嘧啶基，其同時被一個或兩 個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
- 如申請專利範圍第29項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為被胺基取代的嘧啶基，其同時被一個或兩個選自以 下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
- 如申請專利範圍第38項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為被-(C1-6烷基)-OH取代的
，其同時被一個或 兩個選自以下的基團所取代：鹵素、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
- 如申請專利範圍第39項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和 互變異構體，其中，為被胺基取代的
，其同時被一個或兩個選自以 下的基團所取代：鹵素、C1-6烷基、CN、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、C1-6鹵烷基、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C1-6烷基)。
- 如申請專利範圍第1項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其選自化合物1-331或其藥學上可接受的鹽。
- 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至42項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，並且視需要地包含藥學上可接受的賦形劑。
- 一種如申請專利範圍第1至42項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體的用途，其用在製備用於治療個體中由IDO介導或至少部分由IDO介導的疾病的藥物。
- 如申請專利範圍第44項所述的用途，其中，該由IDO介導或至少部分由IDO介導的疾病是癌症、自身免疫性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病。
- 如申請專利範圍第45項所述的用途，其中，該癌症選自實體瘤或血液系統惡性腫瘤；該自身免疫性疾病選自關節炎(例如類風濕性關節炎、膠原誘導性關節炎)。
- 如申請專利範圍第46項所述的用途，其中，該癌症選自皮膚癌(包括黑色素瘤和基底癌)、肺癌(包括非小細胞肺癌)、腎癌、頭頸癌、尿路上皮癌、胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌、子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、***癌、胃癌、食道癌、腦瘤(包括神經膠質瘤和成膠質細胞瘤(GBM))、甲狀腺癌、間皮內膜癌、絨毛膜癌、腎上腺癌、肉瘤(包括卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
- 一種組合，其包含申請專利範圍第1至42項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，以及至少一種額外治療劑。
- 如申請專利範圍第48項所述的組合，其中，該額外治療劑是免疫檢查點抑制劑、靶向治療劑或化療劑。
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