BR122023006150B1 - Compostos inibidores de hpk1, seu uso, e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Compostos inibidores de hpk1, seu uso, e composição farmacêutica que os compreende Download PDF

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Abstract

Os compostos de tienopiridinonas de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos. Nestes compostos, um de X1; X2 e X3 é S e os outros dois são independentemente CR, em que R e todas as outras variáveis são como aqui definidas. Verificou-se que os compostos inibem a atividade de HPK1 quinase e têm atividade antitumoral in vivo. Os compostos podem ser efetivamente combinados com veículos farmaceuticamente aceitáveis e também com outras abordagens imunomoduladoras, tais como inibição de pontos de controle ou inibidores de oxidação de triptofano. Fórmula (I).

Description

Dividido do BR112017027241-5, depositado em 23.06.2016. PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório U.S. No. 62/184,348, depositado em 25 de junho de 2015. Todos os ensinamentos do pedido acima mencionado são aqui incorporados por referência.
ANTECEDENTES
[002] A quinase progenitora hematopoiética 1 (HPK1) é uma se-rina/treonina quinase Ste20 restrita às células hematopoiéticas. A atividade da quinase HPK1 pode ser induzida por sinais de ativação gerados por vários receptores de superfície celular diferentes encontrados em células hematopoiéticas após o engate do ligante. O engate de ligante ou reticulação mediada por anticorpos de receptores de células T (TCR), receptor de antígeno de células B (Liou et al., 2000, Immunity 12: 399), receptor de fator de crescimento de transformante β (TGF- pR) (Wang et al., 1997. J. Biol. Chem. 272: 22771; Zhou et al., 1999, J. Biol. Chem. 274: 13133), receptor de eritropoietina (EPOR) (Nagata et al., 1999, Blood 93: 3347) e Fas (Chen et al., 1999, Oncogene 18: 7370) podem induzir a atividade de HPK1 quinase. Cada receptor utiliza mecanismos de sinalização únicos, mas às vezes sobrepostos, para ativar a HPK1. A HPK1 atua como um modulador negativo das funções das células T e B através das vias AP-1, NFKB, Erk2 e Fos; por exemplo, HPK1 tem sido envolvido como um regulador negativo da transdução de sinal em células T através de fosforilação e ativação da proteína adaptadora de receptor de células T SLP-76 (Di Bartolo et al., 2007, J. Exp. Med. 204:681), que leva à regulação negativa subse- quente das vias AP-1 e Erk2. Nas células B, HPK1 regula negativamente a sinalização do receptor de célula B (BCR) através da fosfori- lação do parálogo SLP-76, BLINK (Wang et al., 2012, J. Biol. Chem. 287:11037).
[003] Assim, HPK1 é agora visionado como um alvo possível para a invenção terapêutica. Por exemplo, foi reportado que HPK1 pode ser um novo alvo para imunoterapia do câncer (Sawasdikosol et al., Immunol Res. 2012 Dec;54(1-3):262-5). Especificamente, o rompimento direcionado dos alelos de HPK1 confere às células T uma produção elevada de citocina Th1 em resposta ao engate de TCR. As células T HPK1 (-/-) se proliferam mais rapidamente do que a contra-parte tipo- selvagem combinada com haplotipo e são resistentes à supressão mediada por prostaglandina E2 (PGE(2)). Mais surpreendentemente, os camundongos que receberam transferência adotiva de células T HPK1 (-/-) se tornaram resistentes ao crescimento de tumor pulmonar. Além disso,a perda de HPK1 das células dendríticas (DCs) dota as mesmas com capacidade de apresentação de antígeno superior, permitindo que DCs HPK1 (-/-) induzam uma resposta imunológica anti- tumoral mais potente quando usados como uma vacina contra o câncer.
[004] Quando avaliando se um inibidor de molécula pequeno de HPK1 capturaria o fenótipo de camundongos com rompimento direcionado do gene, é importante considerar os papéis não catalíticos da proteína. Em particular, embora o HPK1 completo possa promover a ativação mediada por TCR do potencializador de cadeia leve capa do fator nuclear da via das células B ativadas (NF-KB), o produto de clivagem cataliticamente inativo HPK1-C pode suprimir a ativação de NF- kB na re-estimulação de TCR, levando à morte celular induzida por ativação (AICD) (Brenner et al., EMBO J. 2005, 24:4279). Tomando junto os papéis catalíticos e não catalíticos de HPK1, é possível que o bloqueio da atividade HPK1 quinase com um inibidor de molécula pequena pode promover a ativação das células B e T, levando à superior imunidade antitumoral, embora ainda facilitando AICD, ajudando a manter a tolerância imunológica periférica. Os efeitos exatos de um inibidor de HPK1 se originariam testando em modelos de câncer em camundongos, como xenoenxertos de tumor singênico. Dado que o HPK1 não é expresso em qualquer um dos órgãos principais, fora do sistema hematopoiético, é menos provável que um inibidor de atividade de HPK1 quinase cause qualquer efeito lateral grave.
[005] Tendo em vista o acima exposto, há uma necessidade na técnica para novos compostos que podem inibir HPK1.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] O requerente descobriu agora que certos compostos de tie- nopiridinona são inibidores de HPK1 (ver Exemplo B). Eles também têm atividades inibitórias contra FLT3 e LCK (ver Exemplo C). Além disso, demonstrou-se que certos compostos de tienopiridinona como inibidores de HPK1 isoladamente e em combinação com anticorpos anti-PD-1 são eficazes em modelos pré-clínicos com certos tipos de células cancerígenas (ver Exemplo E). As terapias de combinação particulares aqui divulgadas demonstram atividade biológica surpreendente com efeitos anticancerígenos significativos. Especificamente, com a combinação de inibidores de HPK1 e anticorpos anti-PD-1, respostas significativas após bloqueio de PD-1/PD-L1 já foram demonstradas em carcinoma de cólon CT26.WT. Com base nestas descobertas, os compostos de tienopiridinona, as suas composições farmacêuticas e os métodos de utilização dos mesmos são aqui descritos.
[007] Uma modalidade da invenção é um composto representado pela Fórmula estrutural (I):
[008] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Os valores pa ra cada uma das variáveis são fornecidos abaixo.
[009] Outra modalidade da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e um composto representado pela Fórmula estrutural (I) descrita acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0010] Outra modalidade da invenção é um método de tratamento de um indivíduo com uma doença que pode ser regulada por HPK1 compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula estrutural (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0011] Outra modalidade da invenção é um método de inibição da atividade de HPK1 em um indivíduo que necessita de inibição da atividade de HPK1, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado pela Fórmula estrutural (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0012] Outra modalidade da invenção é um composto representa do pela Fórmula estrutural (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso em terapia. Em algumas modalidades, a terapia é para o tratamento de um indivíduo com câncer. Alternativamente, a terapia é para inibir a atividade de HPK1 em um indivíduo que precisa de inibição da atividade de HPK1.
[0013] Outra modalidade da invenção é o uso de um composto representado pela Fórmula estrutural (I) ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável para a fabricação de um medicamento para o trata- mento de um indivíduo com câncer.
[0014] Outra modalidade da invenção o uso de um composto re presentado por Fórmulas Estruturais (I) ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável para a fabricação de um medicamento para inibir a atividade de HPK1 em um indivíduo que precisa de inibição da atividade de HPK1.
[0015] A presente invenção é também dirigida a um método de tratamento de um indivíduo com câncer, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um inibidor de HPK1 (por exemplo, um composto representado pela Fórmula estrutural (I)), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um segundo tratamento eficaz contra o câncer (por exemplo, um agente quimioterápico, um agente terapêutico direcionado, radiação ou cirurgia). Em um exemplo, o segundo tratamento anticâncer é um inibidor de PD-1.
[0016] A presente invenção é também dirigida a um método de tratamento de um indivíduo com câncer, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um inibidor de HPK1 (por exemplo, um composto representado pela Fórmula estrutural (I)), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um agente imunomodulador tal como um inibidor do ponto de controle (por exemplo, anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-CTLA4 ou anticorpo anti-PD-L1) ou um inibidor da oxidação do triptofano (por exemplo, inibidor de IDO1, IDO2 ou TDO2). Em um exemplo, o agente imunomo- dulador é anticorpo anti-PD-1.
[0017] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona ain da a utilização de um inibidor de HPK1 (por exemplo, um composto representado pela Fórmula estrutural (I), ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável), para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um indivíduo com câncer, em combinação com um inibidor de PD-1, como nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C ou MEDI4736. De preferência, o inibidor de PD-1 é nivolumab. Alternativamente, o inibidor de PD-1 é pembroli- zumab. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é anticorpo anti-PD1.
[0018] Em uma alternativa, o inibidor de HPK1 é administrado com uma quantidade eficaz de uma ou mais outras terapias anticâncer, e de preferência em combinação com inibidor de PD-1.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0019] A Figura 1 mostra o efeito inibitório do composto exemplar A30 contra a fosforilação de serina 376 de SLP-76 em células Jurkat E6.1 estimuladas com α-CD3.
[0020] A Figura 2 é um gráfico que ilustra a percentagem de inibição do crescimento tumoral após a administração do composto A1 sozinho e em combinação com um anticorpo anti-PD1.
[0021] A Figura 3 mostra o efeito do composto exemplar A30 no modelo de progressão da doença EAE.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0022] Em uma primeira modalidade, a invenção é dirigida a um composto representado pela Fórmula (I):
[0023] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
[0024] um de X1, X2, e X3 é S, os outros dois são, cada um, inde pendentemente, CR, em que R é -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, (C1- C6)alquil opcionalmente substituída, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, -(CH2)n(C3-C10)cicloalquil opcionalmente substituída, -(CH2)n-3- 7 membros heterociclila monocíclica opcionalmente substituído, -(CH2)nfenil opcionalmente substituída, heteroarila monocíclica de - (CH2)n-5-7 membros, (C6-C12)cicloalquil -(CH2)n-ponte opcionalmente substituído, heterociclila em ponte de -(CH2)n-6-12 membros opcionalmente substituído, heteroarila bicíclica de -(CH2)n-7-12 membros opcionalmente substituído, ou heteroarila bicíclica -(CH2)n-7-12 membros opcionalmente substituído;
[0025] Y é uma ligação, -CH2-, -C(=O)-;
[0026] Ri é -NRaRb ou -ORa1;
[0027] Ra para cada ocorrência é, independentemente, -H, (C1-C6)alquil opcionalmente substituída, -(CH2)n(C3-Ci0)cicloalquil opcionalmente substituída, heterociclil -(CH2)n-3-i0 membros opcionalmente substituído, -(CH2)n(C6-Ci0)aril opcionalmente substituída, heteroaril - (CH2)n-5-i0 membros opcionalmente substituído, (C6-Ci2)cicloalquil - (CH2)n-ponte opcionalmente substituído, ou heterociclila em ponte - (CH2)n-6-i2 membros opcionalmente substituído;
[0028] Rb para cada ocorrência é, independentemente, -H ou -(Ci- C6)alquil; ou,
[0029] Ra e Rb, juntos com o nitrogênio ao qual são ligados, formam -(C3-Ci0)heterociclil opcionalmente substituída;
[0030] Rai para cada ocorrência é, independentemente, -H, (Ci-C6)alquil opcionalmente substituída, (C3-Ci0)cicloalquil opcionalmente substituída, heterociclil 3-i0 membros opcionalmente substituído, (C6- Ci0)aril opcionalmente substituída, ou 3-i0 membros heteroaril opcionalmente substituída; ou
[0031] R2 e R3 são, cada um, independentemente, -H ou -(Ci- C6)alquil;
[0032] R4 e R5 são, cada um, independentemente, -H, (Ci-C6)alquil opcionalmente substituída, (C3-Ci0)cicloalquil opcionalmente substituída, heterociclil 3-i0 membros opcionalmente substituído, (C6-Ci0)aril opcionalmente substituída, heteroaril 5-i0 membros opcionalmente substituído, (C6-C12)cicloalquila em ponte opcionalmente substituído, ou heterociclila de 6-12 membros em ponte opcionalmente substituído; ou
[0033] R4 e R5, junto com o nitrogênio ao qual estão ligados, forma heterociclil 4-10 membros opcionalmente substituído, heteroaril 5-10 membros opcionalmente substituído, ou heterociclil 6-12 membros em ponte opcionalmente substituído;
[0034] R6 para cada ocorrência é, independentemente, -F, -Cl, -Br,-CN, -NH2, -OH, -(C1-C6)alquila, -(C1-C6)haloalquila, -(C2-C6)alquenila, - (C2-C6)alquinila, (C3-C6)cicloalquila, -(C1-C6)alcóxi, -(C1-C6)haloalcóxi, - (C1-C6)alquileno-OH, ou -(C1-C6)alquileno-NH2;
[0035] m é 0, 1, 2, ou 3; e
[0036] n é 0, 1 ou 2.
[0037] Em uma segunda modalidade, a invenção fornece um com posto representado por uma fórmula estrutural (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C), ou (III-A)-(III-C):
[0038] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Os valores das variáveis em Fórmulas Estruturais (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C), e (III-A)-(III- C) são como descritos para a fórmula estrutural (I).
[0039] Em uma terceira modalidade, a invenção fornece um com posto representado pela fórmula estrutural (I), (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C), ou (III-A)-(III-C), em que R4 e R5, junto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam heterociclila monocíclica de 4-7 membros ou heteroci- clila em ponte de 6-12 membros, em que o heterociclila monocíclica de 4-7 membros ou heterociclila em ponte de 6-12 membros é opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados de -F, -Cl, -Br, -CN, - NH2, -OH, oxo, -(C1-C4)alquila, -(C1-C4)haloalquila, -(C1-C4)alcóxi, -(C1- C4)haloalcóxi, -(C1-C4)alquileno-OH, ou -(C1-C4)alquileno-NH2. Valores para o restante das variáveis são como descritos para a fórmula estru- tural (I).
[0040] Em uma quarta modalidade, a invenção fornece um com posto representado pela fórmula estrutural (I), (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C), ou (III-A)-(III-C), em que Ra para cada ocorrência é, independentemente, -H, -(C1-C6)alquila, -(CH2)n-(C3-C7)cicloalquila, heterociclila monocí- clica -(CH2)n-4-7 membros, (C6-C12)cicloalquil-(CH2)n-ponte, heteroaril - (CH2)n-5-10 membros opcionalmente substituído; ou -(CH2)n-6-12 membros heterociclila em ponte, em que -(C1-C6)alquila, -(CH2)n-(C3- C7)cicloalquila, heterociclila monocíclica de -(CH2)n-4-7 membros, (C6- C12)cicloalquil-(CH2)n-ponte, heteroaril -(CH2)n-5-10 membros, ou hete- rociclil -(CH2)n-6-12 membros em ponte, é opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados de -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, oxo, - (C1-C4)alquila, -(C1-C4)haloalquila, -(C1-C4)alcóxi, -(C1-C4)haloalcóxi, - (C1-C4)alquileno-OH, ou -(C1-C4)alquileno-NH2, e valores para o restante das variáveis são como descrito acima para a fórmula estrutural (I) ou na terceira modalidade.
[0041] Em uma quinta modalidade, a invenção fornece um com posto representado pela fórmula estrutural (I), (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C), ou (III-A)-(III-C), em que R é H, -F, -Cl, -Br, -OH, -(C1-C4)alquila, -(C1- C4)haloalquila, -(C1-C4)alcóxi, -(C1-C4)alquileno-OH ou heterociclila monocíclica de 4-7 membros opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados de -F, -Cl, -Br, -OH, -(C1-C4)alquila, -(C1- C4)haloalquila, ou -(C1-C4)alcóxi, e valores para o restante das variáveis são como descrito acima para a fórmula estrutural (I) ou na terceira ou quarta modalidade.
[0042] Em uma sexta modalidade, a invenção fornece um compos to representado pela fórmula estrutural (I), (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C), ou (III-A)-(III-C), em que R4 e R5, junto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam -N-alquil-piperazinila ou morfolinila, em que o piperazi- nila ou morfolinil é opcionalmente substituído com 1-2 grupos selecionados de -F, -Cl, -Br,-OH, -(C1-C4)alquila, -(C1-C4)haloalquila, ou -(C1- C4)alcóxi, e valores para o restante das variáveis são como descrito acima para a fórmula estrutural (I), ou na terceira, quarta, ou quinta modalidade.
[0043] Em uma sétima modalidade, a invenção fornece um com- posto representado pela fórmula estrutural (I), (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C), ou (III-A)-(III-C), em que Ra para cada ocorrência é, independentemente, -H, -(CH2)n-(C3-C6)cicloalquila, -(CH2)n-3-6 membros heterociclila, em que o -(CH2)n-(C3-C6)cicloalquila ou heterociclil -(CH2)n-3-6 membros é opcionalmente substituído com 1-3 grupos selecionados de -F, - Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, -(C1-C4)alquila, ou -(C1-C4)alcoxi; e n é 0 ou 1, e valores para o restante das variáveis são como descrito acima para a fórmula estrutural (I), ou na terceira, quarta, quinta ou sexta modalidade.
[0044] Em uma oitava modalidade, a invenção fornece um com posto representado pela fórmula estrutural (I), (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C), ou (III-A)-(III-C), em que R é H, -(C1-C4)alquila, -(C1-C4)alcóxi, N- piperazinil opcionalmente substituída com -Cθ2-(Ci-C4)alquila, e valores para o restante das variáveis são como descrito acima para a fórmula estrutural (I), ou na terceira, quarta, quinta, sexta, ou sétima modalidade. Alternativamente, R é H.
[0045] Em uma nona modalidade, a invenção fornece um compos to representado pela fórmula estrutural (I), (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C), ou (III-A)-(III-C), em que R4 e R5, junto com o nitrogênio ao qual estão ligados, forma -N-metil-piperazinila ou morfolinila, ambos dos quais são opcionalmente substituídos com um ou dois metila, e valores para o restante das variáveis são como descrito acima para a fórmula estrutural (I), ou na terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, ou oitava modalidade.
[0046] Em uma décima modalidade, a invenção fornece um com posto representado pela fórmula estrutural (I), (I-A)-(I-C), (II-A)-(II-C), ou (III-A)-(III-C), em que Ra para cada ocorrência é, independentemente, -H; -(C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída com -OH; - (CH2)n-tetra-hidro-2H-pirano; morfolinila; piperidinila opcionalmente substituída com -F, -OH ou metila; ou tetra-hidrofurano; e n é 0 ou 1, e valores para o restante das variáveis são como descrito acima para a fórmula estrutural (I), ou na terceira, quarta, quinta, sexta, sétima, oitava ou nona modalidade.
[0047] A invenção também inclui os compostos representados por estrutura e/ou descritos pelo nome na Exemplificação. A invenção inclui ambas a forma neutra (base livre) destes compostos bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os tratamentos com e/ou as utilizações destes compostos incluem a forma neutra destes compostos bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0048] O termo "alquila" usado sozinho ou como parte de uma porção maior, como "alcóxi" ou "haloalquila" e similares, significa radical hidrocarboneto monovalente alifático ou de cadeia linear alifática saturado. Salvo especificação em contrário, um grupo alquila tem tipicamente 1-6 átomos de carbono, ou seja, (C1-C6)alquila. Tal como aqui utilizado, um grupo "(C1-C6)alquila" significa um radical com 1 a 6 átomos de carbono em uma disposição linear ou ramificada. Exemplos incluem metila, etila, n-propila, iso-propil etc.
[0049] "Alcóxi" significa um radical de alquila ligada através de um átomo de ligação de oxigênio, representado por -O-alquila. Por exemplo, "(C1-C4)alcóxi" inclui metóxi, etóxi, propóxi, e butóxi.
[0050] Os termos "haloalquila" e "haloalcóxi" significam alquila ou alcóxi, conforme o caso, substituídos por um ou mais átomos de halo- gênio. O termo "halogênio" significa F, Cl, Br ou I. De preferência, o halogênio em um haloalquila ou haloalcóxi é F.
[0051] "Alquenila" significa radical hidrocarboneto monovalente de cadeia ramificada ou linear contendo pelo menos uma ligação dupla. Alquenila pode ser mono ou poli-insaturada, e pode existir na configu-ração E ou Z. Salvo especificação em contrário, um grupo alquenila tipicamente tem 2-6 átomos de carbono, isto é, (C2-C6)alquenila. Por exemplo, "(C2-C6)alquenila" significa um radical com 2 a 6 átomos de carbono em um arranjo linear ou ramificado.
[0052] "Alquinila" significa radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla. Salvo especificação em contrário, um grupo alquenil tipicamente tem 2-6 átomos de carbono, isto é, (C2-C6)alquinila. Por exemplo, "(C2- C6)alquinila" significa um radical com 2 a 6 átomos de carbono em um arranjo linear ou ramificado.
[0053] "Cicloalquila" significa um radical hidrocarboneto cíclico alifático saturado, contendo tipicamente de 3 a 8 átomos de carbono do anel, isto é, (C3-C8)cicloalquila. (C3-C8) cicloalquila inclui, mas não está limitado a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo- heptil e ciclooctila.
[0054] Tal como aqui utilizado, o termo "ponte" utilizado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "cicloalquila em ponte" ou "heterociclila em ponte" se refere a um sistema de anel que inclui dois anéis que compartilham pelo menos três átomos de anel adjacentes. A cicloalquila com ponte tipicamente contém 6 a 12 átomos de carbono no anel. Heterociclila em ponte tem tipicamente 6 a 12 átomos de anel selecionados de carbono e pelo menos um heteroátomo (tipicamente 1 a 4, mais tipicamente 1 ou 2) (por exemplo, oxigênio, nitrogênio ou enxofre).
[0055] O termo "arila" utilizado sozinho ou como parte de uma por ção maior como em "arilalquila", "arilalcóxi", ou "ariloxialquila", significa um anel carbocíclico aromático. Ele também inclui um anel fenil fundido com um grupo cicloalquila. O termo "arila" pode ser utilizado de forma intercambiável com os termos "anel arila", "anel carbocíclico aromático", "grupo arila" e "grupo carbocíclico aromático". Um grupo arila tipicamente tem de seis a catorze átomos no anel. Exemplos incluem fenila, naftila, antracenila, 1,2-di-hidronaftila, 1,2,3,4-tetra- hidronaftila, fluorenila, indanila, indenila e semelhantes. Um "grupo ari- la substituído" é substituído em qualquer um ou mais átomos do anel substituíveis, que é um átomo de carbono do anel ligado a um hidrogênio.
[0056] O termo "heteroarila", "heteroaromático", "anel heteroarila", "grupo heteroarila", "anel heteroaromático" e "grupo heteroaromático", são usados de modo intercambiável aqui. Heteroarila" quando utilizado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "heteroarilalqui- la" ou "heteroarilalcóxi", se refere aos grupos de anel aromáticos com cinco a catorze átomos no anel selecionados a partir de carbono e pelo menos um (tipicamente 1 a 4, mais tipicamente 1 ou 2) heteroátomo (por exemplo, oxigênio, nitrogênio ou enxofre). "Heteroarila" inclui anéis monocíclicos e anéis policíclicos em que um anel heteroaromáti- co monocíclico é fundido com um ou mais anéis arila, heterociclila ou heteroaromáticos. Como tal, "heteroarila de 5 a 14 membros" inclui sistemas de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico.
[0057] Exemplos de grupos heteroarila monocíclicas de 5-6 mem bros incluem furanila (por exemplo, 2-furanila, 3-furanila), imidazolila (por exemplo, N-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila), isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila), oxadiazolila (por exemplo, 2-oxadiazolila, 5-oxadiazolila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila), pirazolila (por exemplo, 3-pirazolila, 4-pirazolila), pirrolila (por exemplo, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3- pirrolila), piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), pirimidini- la (por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4- tiazolila, 5-tiazolila), isotiazolila, triazolila (por exemplo, 2-triazolila, 5- triazolila), tetrazolila (por exemplo, tetrazolila), e tienila (por exemplo, 2-tienila, 3-tienil). Exemplos de grupos heteroarila aromático policíclico incluem carbazolila, benzimidazolila, benzotienila, benzofuranila, iso- benzofuranila, indolila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, indazolila, isoindolila, acridinila, ou benziso- xazolila. Um "grupo heteroaril substituído" é substituído em qualquer um ou mais átomos no anel substituíveis, que é um átomo de carbono no anel ou átomo de nitrogênio no anel ligado a um hidrogênio.
[0058] "Heterociclila" significa um radical de anel de 3-12 membros não aromático saturado ou insaturado que contém opcionalmente uma ou mais ligações duplas. Pode ser monocíclico, bicíclico, tricíclico, ou fundido. O heterocicloalquil contém 1 a 4 heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de N, O ou S. O anel de hetero- ciclilo contém opcionalmente uma ou mais ligações duplas e/ou é opcionalmente fundido com um ou mais anéis aromáticos (por exemplo, anel fenila). O termo "heterociclila" destina-se a incluir todas as formas isoméricas possíveis. Exemplos de heterocicloalquila incluem, mas não estão limitados a azetidinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinoni- la, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, hidantoinila, valerolactamila, oxiranila, oxetanila, di-hidroimidazol, di-hidrofuranila, di-hidropiranoila, di-hidropiridinila, di-hidropirimidinila, di-hidrotienila, di-hidrotiofenila, di- hidrotiopiranoila, tetra-hidroimidazol, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranoila, tetra-hidrotienila, tetra-hidropiridinila, tetra-hidropirimidinila, tetra-hidrotiofenila, e tetra-hidrotiopiranoila. Exemplos de grupos heterocicloalquil policíclico incluem di-hidroindolila, di- hidroisoindolila, di-hidrobenzimidazolila, di-hidrobenzotienila, di- hidrobenzofuranila, di-hidroisobenzofuranila, di-hidrobenzotriazolila, di- hidrobenzotiazolila, di-hidrobenzoxazolila, di-hidroquinolinila, tetra- hidroquinolinila, di-hidroisoquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, di- hidroindazolila, di-hidroacridinila, tetra-hidroacridinila, di-hidrobenzisoxazolila, cromano, cromeno, isocromano e isocromeno.
[0059] Alguns dos compostos aqui descritos podem existir em vá rias formas estereoisoméricas ou tautoméricas. Os estereoisômeros são compostos que diferem apenas no seu arranjo espacial. Quando um composto divulgado é nomeado ou representado por estrutura sem indicar a estereoquímica, entende-se que o nome ou estrutura engloba todos os possíveis estereoisômeros, isômeros geométricos, incluindo isômeros estéreos ou geométricos essencialmente puros, bem como sua combinação.
[0060] Em certos casos existem formas tautoméricas dos compos tos divulgados, tais como as estruturas tautoméricas mostradas abaixo:
[0061] Deve ser entendido que quando um composto aqui é repre sentado por uma fórmula estrutural ou designado por um nome químico aqui mencionado, todas as outras formas tautoméricas que podem existir para o composto são abrangidas pela fórmula estrutural.
[0062] Alguns dos compostos descritos podem existir em várias formas estereoisoméricas. Os estereoisômeros são compostos que diferem apenas em seus arranjos espaciais. Os enantiômeros são pares de estereoisômeros cujas imagens espelhadas não são superponí- veis, mais comumente porque contêm um átomo de carbono assime- tricamente substituído que atua como um centro quiral. "Enantiômero" significa um de um par de moléculas que são imagens espelhadas umas das outras e não são superponíveis. Os diastereoisômeros são estereoisômeros que contêm dois ou mais átomos de carbono substi-tuídos assimetricamente. "Isômeros geométricos" são estereoisômeros que diferem na orientação dos átomos substituintes em relação a uma ligação dupla de carbono-carbono, a um anel de carbociclila ou a um sistema bicíclico em ponte.
[0063] Quando um isômero geométrico é representado por nome ou estrutura, deve entender-se que a pureza isomérica geométrica do isômero geométrico nomeado ou representado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% puro por peso. A pureza isomérica geométrica é determinada dividindo o peso do isômero geométrico nomeado ou representado na mistura pelo peso total de todos os isô- meros geométricos na mistura.
[0064] Quando a estereoquímica de um composto divulgado é nomeada ou descrita por estrutura, o estereoisômero nomeado ou re-presentado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em peso puro em relação a todos os outros estereoisômeros. O percentual em peso puro em relação a todos os outros estereoisômeros é a proporção do peso de um estereoisômero sobre o peso dos outros este- reoisômeros. Quando um único enantiômero é nomeado ou representado por estrutura, o enantiômero nomeado ou designado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em peso, opticamente puro (também conhecido como "enantiomericamente puro"). O percentual de pureza óptica em peso é a proporção em peso do enantiômero sobre o peso do enantiômero mais o peso do seu isômero óptico.
[0065] Quando a estereoquímica de um composto divulgado é nomeada ou representada por estrutura, e a estrutura nomeada ou re-presentada engloba mais de um estereoisômero (por exemplo, como em um par diastereoisomérico), deve ser entendido que um dos este- reoisômeros abrangidos ou qualquer mistura dos estereoisômeros abrangidos estão incluídos. Deve ser ainda entendido que a pureza estereoisomérica dos estereoisômeros nomeada ou representada pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em peso puro em relação a todos os outros estereoisômeros. A pureza estereoisomérica neste caso é determinada dividindo o peso total na mistura dos este- reoisômeros abrangidos pelo nome ou estrutura pelo peso total na mistura de todos os estereoisômeros.
[0066] Quando um composto divulgado é designado ou represen tado por estrutura sem indicar a estereoquímica, e o composto tem um centro quiral, deve entender-se que o nome ou a estrutura engloba um enantiômero de composto livre do isômero óptico correspondente, uma mistura racêmica do composto e as misturas enriquecidas em um enantiômero em relação ao seu isômero óptico correspondente.
[0067] Quando um composto divulgado é nomeado ou representa do por estrutura sem indicar a estereoquímica e por exemplo, o composto tem pelo menos dois centros quirais, deve entender-se que o nome ou estrutura engloba um estereoisômero isento de outros este- reoisômeros, misturas de estereoisômeros e misturas de estereoisô- meros em que um ou mais estereoisômeros são enriquecidos em relação aos outros estereoisômeros. Por exemplo, o nome ou a estrutura podem abranger um estereoisômero isento de outros diastereoisôme- ros, misturas de estereoisômeros e misturas de estereoisômeros em que um ou mais diastereoisômeros são enriquecidos em relação aos outros diastereoisômeros.
[0068] As misturas enantioméricas e diastereoisoméricas podem ser resolvidas nos seus enantiômeros ou estereoisômeros componentes por métodos bem conhecidos, tais como cromatografia gasosa em fase quiral, cromatografia líquida de alta eficiência em fase quiral, cristalização do composto como um complexo de sal quiral ou cristalização do composto em um solvente quiral. Os enantiômeros e os diaste- reoisômeros também podem ser obtidos a partir de intermediários, re-agentes e catalisadores diastereoisomericamente ou enantiomerica- mente puros por métodos sintéticos assimétricos bem conhecidos.
[0069] Incluídos nos presentes ensinamentos estão os sais farma- ceuticamente aceitáveis dos compostos aqui divulgados. Os compostos divulgados têm grupos de amina básicos e, portanto, podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com um ou mais ácidos farmaceuti- camente aceitáveis. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos aqui descritos incluem sais de ácidos inorgânicos (tais como ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico) e de ácidos orgânicos (tais como ácido acético, ácidos benzenossulfônico, benzoico, etanossulfônico, ácido metanossulfônico, succínico e trifluoroacético). Os compostos dos pre-sentes ensinamentos com grupos ácidos tais como ácidos carboxílicos podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com uma base far- maceuticamente aceitável. Os sais básicos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amônio, sais de metais alcalinos (tais como sais de sódio e potássio) e sais de metais alcalino-terrosos (tais como sais de magnésio e cálcio). Os compostos com um grupo amônio qua-ternário também contêm um contra-ânion tal como cloreto, brometo, iodeto, acetato, perclorato e semelhantes. Outros exemplos de tais sais incluem cloridratos, bromitados, sulfatos, metanossulfonatos, nitratos, acetatos, succinatos, benzoatos e sais com aminoácidos como o ácido glutâmico.
[0070] Os compostos aqui descritos podem inibir HPK1. Assim, geralmente, os compostos aqui descritos são úteis no tratamento de doenças ou condições associadas a tais quinases.
[0071] Em uma modalidade, os compostos aqui descritos são ini bidores de HPK1 e são úteis para o tratamento de doenças, tais como câncer, associadas a tais quinases.
[0072] Outro aspecto dos presentes ensinamentos se refere a um método de tratamento de um indivíduo com câncer compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito. Em uma modalidade, os compostos aqui descritos inibem o crescimento de um tumor.
[0073] Os cânceres que podem ser tratados (incluindo a redução da probabilidade de recorrência) pelos métodos dos presentes ensi-namentos incluem câncer de mama, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer uterino, câncer de próstata, leucemias, linfomas, câncer de cérebro (incluindo glioblastoma multiforme e neuroblastoma), câncer de cabeça e pescoço, câncer de pâncreas, melanoma, carcinoma hepatocelular, câncer renal e sarcomas de tecidos moles. Em uma modalidade, o câncer é câncer de mama, câncer de cólon e câncer de ovário. Em uma modalidade, o câncer é selecionado de leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, câncer de mama, câncer de cérebro, câncer de cólon, câncer colorre- tal, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, adenocarcinoma pulmonar, melanoma metastático, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de ovário e câncer renal. Em uma modalidade, o câncer é câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de cérebro, neuroblastoma, câncer de próstata, melanoma, glioblastoma multiforme ou câncer de ovário. Em outra modalidade, o câncer é câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de cólon, câncer cerebral, neuroblastoma, câncer de próstata, melanoma, glioblastoma multiforme ou câncer de ovário. Em ainda outra modalidade, o câncer é câncer de mama, câncer de cólon e câncer de pulmão. Em outra modalidade, o câncer é um câncer de mama. Em ainda outra modalidade, o câncer é um câncer de mama sub-tipo basal ou um câncer de mama do tipo sub-tipo luminal B. Em ainda outra modalidade, o câncer é um câncer de mama sub-tipo basal. Em ainda outra modalidade, o câncer de mama de sub- tipo basal é o câncer de mama negativo a ER (receptor de estrogênio), HER2 e PR (receptor de progesterona). Em ainda outra modalidade, o câncer é um câncer de tecido mole. Um "câncer de tecido mole" é um termo reconhecido pela técnica que abrange tumores derivados de qualquer tecido mole do corpo. Tais tecidos moles se conectam, suportam ou circundam várias estruturas e órgãos do corpo, incluindo, entre outros, músculo liso, músculo esquelético, tendões, tecidos fibro-sos, tecido adiposo, vasos sanguíneos e linfáticos, tecido perivascular, nervos, células mesenquimais e tecidos sinoviais. Assim, os cânceres de tecidos moles podem ser de tecido adiposo, tecido muscular, tecido nervoso, tecido articular, vasos sanguíneos, vasos linfáticos e tecidos fibrosos. Os cânceres de tecidos moles podem ser benignos ou malignos. Geralmente, os cânceres malignos dos tecidos moles são referidos como sarcomas, sarcomas de tecido mole. Existem muitos tipos de tumores de tecidos moles, incluindo lipoma, lipoblastoma, hibernoma, lipossarcoma, leiomioma, leiomiossarcoma, rabdomioma, rabdo- miossarcoma, neurofibroma, schwannoma (neurilemoma), neuroma, schwannoma maligno, neurofibrosarcoma, sarcoma neurogênico, te- nossinovite nodular, sarcoma sinovial, hemangioma, tumor de glomus, hemangiopericitoma, hemangioendotelioma, angiossarcoma, sarcoma de Kaposi, linfangioma, fibroma, elastofibroma, fibromatose superficial, histiocitoma fibroso, fibrossarcoma, fibromatose, dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), histiocitoma fibroso maligno (MFH), mixoma, tumor de células granulares, mesentimenomas malignos, sarcoma de partes moles alveolares, sarcoma epitelial, sarcoma de células claras e tumor das células pequenas desmoplásicas. Em uma modalidade particular, o câncer de tecidos moles é um sarcoma selecionado do grupo que consiste em fibrossarcoma, um sarcoma gastrointestinal, um lei- omiossarcoma, um lipossarcoma não diferenciado, um lipossarcoma pleomórfico, um histiocitoma fibroso maligno, um sarcoma de células redondas e um sarcoma sinovial.
[0074] Os presentes ensinamentos também proporcionam méto dos para tratar um indivíduo com uma doença compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto representado pela fórmula estrutural (I) em combinação com uma terapia imu- nomoduladora efetiva (também referida como imunoterapia). A imuno- terapia é o tratamento da doença ao usar um agente imunomodulador para induzir, melhorar ou reprimir uma resposta imunológica. As imu- noterapias projetadas para induzir ou amplificar uma resposta imuno- lógica são classificadas como imunoterapias de ativação, enquanto as imunoterapias que reduzem ou reprimem são classificadas como imu- noterapias de supressão. A doença aqui descrita é um câncer.
[0075] As terapias imunomoduladoras, usadas sozinhas ou em abordagens combinadas, incluem i) inibidores do bloqueio do ponto de controle imunológico, incluindo, entre outros, anticorpos anti-CTLA4 (proteína associada a linfócito T citotóxico 4) (por exemplo Ipilimu- mab), agentes que perturbam a interação PD-1/PD-L1 e PD-L2, por exemplo Nivolumab (Opdivo - Bristol Myers Squibb), Pembrolizumab (Keytruda, KM-3475, Merck), Pidilizumab (CT-011, Cure Tech), BMS 936559 (BMS) e MPDL328OA (Roche); e outros receptores inibidores da resposta imunológica, por exemplo, anti-CD47; ii) terapias baseadas em células (incluindo, entre outros, terapia de célula dendrítica (por exemplo, Sipuleucel T (Provenge) e terapias adotivas de células T, iii) estratégias de vacinação; iv) terapia com células T adotivas; v) agentes que previnem a inibição metabólica da resposta imunológica, incluindo inibidores da indoleamina 2, 3-dioxigenase (por exemplo INCB024360 (Incyte), 1-metil-D-triptofano, indoximod (NewLink Genetics)) ou arginase; e vi) terapia baseada em citocinas, por exemplo, interferons (em particular interferon de tipo I) e interleucinas (por exemplo, interleucina-2).
[0076] Em uma modalidade, o agente imunomodulador utilizado para a terapia imunomoduladora é um inibidor de PD-1, por exemplo, um anticorpo anti-PD1.
[0077] A proteína de morte celular programada 1, também conhe cida como PD-1 e CD279 (cluster de diferenciação 279), é uma proteína que em seres humanos é codificada pelo gene PDCD1. PD-1 é um receptor de superfície celular que pertence à superfamília da imuno- globulina e é expresso em células T e células pró-B. PD-1 liga dois li- gantes, PD-L1 e PD-L2, ambos os quais são membros da família B7.
[0078] O PD-1 e seus ligantes desempenham um papel importante na regulação negativa do sistema imunológico, impedindo a ativação das células T, o que, por sua vez, reduz a auto-imunidade e promove a auto-tolerância. O efeito inibitório da PD-1 é realizado por meio de um mecanismo duplo de promoção da apoptose (morte celular programada) em células T específicas de antígenos nos linfonodos enquanto simultaneamente reduz a apoptose em células T regulatórias (células T supressoras).
[0079] O inibidor de PD-1 utilizado na presente invenção inclui, mas não está limitado a nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C ou MEDI4736. Entre estes, BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C e MEDI4736 ligam o ligan- te PD-L1, todos os quais são anticorpos. Ambos o nivolumab como o pembrolizumab são aprovados pela Food and Drug Administration para tratamento de melanoma não resectável ou metastático que já não responde a outros fármacos.
[0080] As estratégias de vacinação incluem imunoterapia antimi- crobiana, que inclui vacinação, envolve a ativação do sistema imuno- lógico para responder a um agente infeccioso.
[0081] A terapia adiposa de células T usa respostas citotóxicas baseadas em células T para atacar células cancerígenas. As células T que têm uma reatividade natural ou geneticamente modificada ao câncer de um paciente são geradas in vitro e depois transferidas para o paciente com câncer. Um estudo usando linfócitos autólogos de infiltração em tumores foi um tratamento eficaz para pacientes com melanoma metastático. Isso pode ser conseguido tomando células T que são encontradas com o tumor do paciente, que são treinados para atacar as células cancerígenas. Essas células T são referidas como linfócitos infiltrantes de tumores (TIL) são então encorajadas a se mul-tiplicarem in vitro usando altas concentrações de células alimentadoras de IL-2, anti-CD3 e alo-reativas. Estas células T são então transferidas novamente para o paciente juntamente com a administração exógena de IL-2 para aumentar ainda mais a sua atividade anticancerígena.
[0082] Os presentes ensinamentos também proporcionam méto dos de tratamento de um indivíduo com um câncer que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto representado pela fórmula estrutural (I) em combinação com uma terapia anticâncer eficaz. Em uma modalidade, o câncer é um câncer metastático. Um "câncer metastático" é um câncer que se espalhou do seu local primário para outras partes do corpo.
[0083] A terapia anticancerígena aqui descrita inclui administração conjunta de uma quantidade eficaz de um segundo agente anticance- rígeno em conjunto com um inibidor de HPK-1 divulgado. Um "agente anticancerígeno" é um composto que, quando administrado em uma quantidade eficaz a um indivíduo com câncer, consegue, parcial ou substancialmente, um ou mais dos seguintes: interromper o crescimento, reduzir a extensão de um câncer (por exemplo, reduzindo o tamanho de um tumor), inibindo a taxa de crescimento de um câncer e melhorando ou aprimorando um sintoma ou indicador clínico associado a um câncer (como componentes de tecido ou soro) ou aumentando a longevidade do indivíduo.
[0084] Os agentes anticancerígenos adequados para utilização nos métodos aqui descritos incluem quaisquer agentes anticanceríge- nos que tenham sido aprovados para o tratamento de câncer. Em uma modalidade, o agente anticâncer inclui, mas não se limita a um anticorpo direcionado, um inibidor de angiogênese, um agente de alquila- ção, um antimetabólito, um alcaloide da vinca, um taxano, uma podofi- lotoxina, um inibidor de topoisomerase, um agente antineoplásico hormonal e outros agentes antineoplásicos. Em uma modalidade, o agente anticancerígeno é um inibidor de PD-1, por exemplo, um anticorpo anti-PD1.
[0085] Em uma modalidade, os agentes anticancerígenos que po dem ser utilizados nos métodos aqui descritos incluem, mas não estão limitados a paclitaxel, docetaxel, 5-fluorouracila, trastuzumab, lapatinib, bevacizumab, letrozol, goserelina, tamoxifeno, cetuximab, panitumu- mab, gemcitabina, capecitabina, irinotecano, oxaliplatina, carboplatina, cisplatina, doxorrubicina, epirrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, vin- blastina, vincristina, melfalano, citarabina, etoposídeo, daunorubicina, bleomicina, mitomicina e adriamicina e uma combinação dos mesmos.
[0086] Em uma modalidade, o agente anticancerígeno e o com posto representado pela fórmula estrutural (I) são administrados simul-taneamente. Quando administrado simultaneamente, o agente anti- cancerígeno e o composto podem ser administrados na mesma formu-lação ou em formulações diferentes. Alternativamente, o composto e o agente anticancerígeno adicional são administrados separadamente em momentos diferentes.
[0087] Tal como aqui utilizado, "tratar um indivíduo com câncer" inclui alcançar, parcial ou substancialmente, um ou mais dos seguintes: interromper o crescimento, reduzir a extensão do câncer (por exemplo, reduzir o tamanho de um tumor), inibir a taxa de crescimento do câncer, melhorar ou aprimorar um sintoma clínico ou indicador associado ao câncer (como componentes de tecido ou séricos) ou aumentando a longevidade do indivíduo; e reduzindo a probabilidade de recorrência do câncer.
[0088] O termo "quantidade efetiva" significa uma quantidade quando administrada ao indivíduo que resulta em resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos, por exemplo, inibe, supri me ou reduz o câncer (por exemplo, conforme determinado pelos sin-tomas clínicos ou a quantidade de células cancerígenas) em um indivíduo em comparação com um controle.
[0089] Geralmente, uma quantidade eficaz de um composto aqui ensinado varia dependendo de vários fatores, tais como o fármaco ou composto administrado, a formulação farmacêutica, a via de adminis-tração, o tipo de doença ou distúrbio, a identidade do indivíduo ou hospedeiro sendo tratado, e similares, mas podem, no entanto, ser ro-tineiramente determinados por um especialista na técnica. Uma quan-tidade eficaz de um composto dos presentes ensinamentos pode ser prontamente determinada por uma habilidade ordinária por métodos de rotina conhecidos na técnica.
[0090] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de um com posto aqui ensinado varia de cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal, alternativamente cerca de 1 a cerca de 500 mg/kg de peso corporal. Em outra modalidade, uma quantidade eficaz de um composto aqui ensinado varia de cerca de 0,5 a cerca de 5000 mg/m2, alternativamente de cerca de 5 a cerca de 2500 mg/m2, e em outra al-ternativa de cerca de 50 a cerca de 1000 mg/m2. O especialista na técnica apreciará que certos fatores podem influenciar a dosagem ne-cessária para efetivamente tratar uma pessoa que sofre de câncer ou reduzir a probabilidade de recorrência de um câncer. Esses fatores incluem, mas não estão limitados a gravidade da doença ou distúrbio, tratamentos anteriores, a saúde geral e/ou a idade do indivíduo e outras doenças presentes.
[0091] Um "indivíduo" é um mamífero, de preferência um ser hu mano, mas também pode ser um animal com necessidade de tratamento veterinário, por exemplo, animais de estimação (por exemplo, cães, gatos e outros), animais de fazenda (por exemplo, vacas, ovelhas, porcos, cavalos e similares) e animais de laboratório (por exem- plo, ratos, camundongos, cobaias e outros).
[0092] Os compostos aqui ensinados podem ser administrados a um paciente em uma variedade de formas, dependendo da via de ad-ministração selecionada, tal como será entendido pelos especialistas na técnica. Os compostos dos presentes ensinamentos podem ser administrados, por exemplo, por administração oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, retal, em adesivo, bomba ou transdérmica e as com-posições farmacêuticas formuladas em conformidade. A administração parenteral inclui modos de administração intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, transepitelial, nasal, intrapulmonar, intrate- cal, retal e tópica. A administração parenteral pode ser por infusão contínua durante um período de tempo selecionado.
[0093] Os compostos aqui ensinados podem ser adequadamente formulados em composições farmacêuticas para administração a um indivíduo. As composições farmacêuticas dos presentes ensinamentos incluem opcionalmente um ou mais veículos e/ou seus diluentes far-macêuticamente aceitáveis, tais como lactose, amido, celulose e dex-trose. Outros excipientes, tais como agentes aromatizantes; edulcoran- tes; e conservantes, como metila, etila, propil e butil parabenos, também podem ser incluídos. Listagens mais completas de excipientes adequados podem ser encontradas no Handbook of Pharmaceutical Excipients (5th Ed., Pharmaceutical Press (2005)). Um técnico especialista no assunto saberia como preparar formulações adequadas para vários tipos de vias de administração. Procedimentos e ingredientes convencionais para a seleção e preparação das formulações adequadas são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20a edição) e na Farmacopeia dos Estados Unidos: O Formulário Nacional (USP 24 NF19) publicado em 1999. Os veículos, diluentes e/ou excipientes são "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição farmacêutica e não prejudiciais para o receptor.
[0094] Tipicamente, para a administração terapêutica oral, um composto dos presentes ensinamentos pode ser incorporado com o excipiente e utilizado na forma de comprimidos, comprimidos bucais, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas e seme-lhantes.
[0095] Tipicamente para administração parenteral, as soluções de um composto dos presentes ensinamentos podem geralmente ser preparadas em água adequadamente misturada com um surfactante tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, DMSO e suas misturas com ou sem álcool e em óleos. Em condições normais de armazenamento e uso, essas preparações contêm um conservante para evitar o crescimento de micro-organismos.
[0096] Tipicamente, para uso injetável, são apropriadas soluções aquosas estéreis ou dispersão de, e pós estéreis de um composto aqui descrito para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis.
[0097] Para a administração nasal, os compostos dos presents ensinamentos podem ser formulados como aerossóis, gotas, géis e pós. As formulações de aerossol compreendem tipicamente uma solução ou suspensão fina da substância ativa em um solvente aquoso ou não aquoso fisiologicamente aceitável e são geralmente apresentados em quantidades de dose única ou múltipla sob uma forma estéril em um recipiente vedado, que pode assumir a forma de um cartucho ou refil para uso com um dispositivo de atomização. Alternativamente, o recipiente vedado pode ser um dispositivo de distribuição unitário tal como um inalador nasal de dose única ou um distribuidor de aerossol equipado com uma válvula de medição que se destina a eliminação após o uso. Quando a forma de dosagem compreende um distribuidor de aerossol, esta conterá um propelente que pode ser um gás com-primido, tal como ar comprimido ou um propelente orgânico, tal como fluorohidrocarboneto. As formas de dosagem de aerossol também podem assumir a forma de uma bomba atomizadora.
[0098] Para a administração bucal ou sublingual, os compostos dos presentes ensinamentos podem ser formulados com um veículo tal como açúcar, acácia, tragacanto, gelatina e glicerina, como comprimidos, lozangos ou pastilhas.
[0099] Para administração retal, os compostos aqui descritos po dem ser formulados sob a forma de supositórios contendo uma base de supositório convencional tal como manteiga de cacau.
[00100] Os compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos dos especialistas na técnica, como ilustrado pelos esquemas e procedimentos gerais abaixo e pelos exemplos de preparação que se seguem. Todos os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou preparados por métodos conhecidos dos técnicos especialistas no assunto e os procedimentos descritos abaixo.
[00101] As abordagens sintéticas gerais dos compostos reivindicados são proporcionadas na exemplificação abaixo, como ilustrado nos Esquemas 1 e 2.
EXEMPLIFICAÇÃO Exemplo A: Síntese Métodos gerais
[00102] Foram utilizados materiais de partida comercialmente disponíveis, reagentes e solventes como recebidos. Em geral, as reações anidras foram realizadas sob uma atmosfera inerte, como nitrogênio ou Argônio. PoraPak® Rxn CX se refere a uma resina comercial de troca catiônica disponível de Waters.
[00103] As reações de micro-ondas foram realizadas com um reator de micro-ondas Biotage Initiator. O progresso da reação foi geralmente monitorado pelo sistema LCMS (Bruker Exquire 4000 ou sistema de UPLC Waters Acquity). A purificação por cromatografia em coluna rápida de intermediários ou produtos finais foi realizada utilizando um Biotage Isolera com cartuchos de sílica KP-SIL ou HP-SIL, ou sílica modificada básica KP-NH e amostras correspondentes. A purificação por HPLC de fase reversa foi realizada em sistema de HPLC SD-1 modelo Varian PrepStar com uma coluna de fase reversa C-18 de 10μ Varish Monochrom usando um gradiente de 10% de MeOH/0,05% de TFA-H2O a 90% de MeOH/0,05% de TFA em H2O durante um período de 40 min a uma vazão de 40 mL/min. A purificação por fase reversa também foi realizada utilizando um Biotage Isolera equipado com uma coluna KP-C18-H utilizando um entre 10 a 95% de MeOH ou CH3CN/0,1% de TFA em H2O. NMRs de próton foram registradas em um espectrômetro Bruker de 400 MHz e os espectros de massa foram obtidos usando um espectrômetro Bruker Esquire 4000 ou o sistema de UPLC Waters Acquity.
[00104] Os nomes de compostos foram gerados usando o software incorporado no ChemBioDraw Ultra versão 12.0 de CambridgeSoft- PerkinElmer. Abreviações: aq aquoso anh anidro Ar argônio Boc terc-butoxicarbonila br. amplo calcd calculado d dubleto (apenas quando usado em espectros de 1H RMN) DCM diclorometano de excesso diastereoisomérico DIPEA diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido dppf equiv Flt3 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno equivalente tirosina quinase relacionada com fms 3 h hora HPK1 quinase progenitora hematopoiética 1 HPLC cromatografia líquida de alto desempenho IPA isopropanol KHMDS hexametildisilazida de potássio Lck proteína tirosina quinase específica de linfócito LC-MS cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa LDA diisopropillamida de lítio LiHMDS hexametildisilazida de lítio min minuto m multipleto MeCN acetonitrila MS ESI espectro de massa, ionização eletrospray RMN ressonância nuclear magnética O/N durante a noite PMB para-metoxibenzila prep ta preparativa temperatura ambiente Ta tempo de retenção RP fase reversa S singleto satd saturado t tripleto temp. TFA temperatura Ácido trifluoracético THF tetra-hidrofurano
Preparação de materiais de partida Método geral A1 (ciclização induzida por base usando éster de benzi- midazol)
[00105] Uma solução de aril oxazina-2,4-diona (1 equiv) ou aminoaril nitrila e 1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetato substituído (1-1,2 equiv) em THF foi tratada com KHMDS, LiHMDS, LDA (3-5 equiv). A reação foi agitada a 45 °C durante 4-24 h. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e extinta com NH4Cl aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc ou DCM, e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna ou HPLC preparativa para gerar o produto desejado.
Método geral A2 (ciclização induzida por base de duas etapas usando éster de benzimidazol)
[00106] Uma solução de aril oxazina-2,4-diona (1 equiv.) ou aminoaril nitrila e 1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetato substituído (1-1,2 equiv) foi tratada com KHMDS, LiHMDS, KOBut ou LDA (3-5 equiv) a 45 °C durante 2-4 h. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e extinta com NH4Cl aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc ou DCM, e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto de adição de aduto não reciclado foi separado por cromatografia em coluna, dissolvido em THF e tratado com KHMDS, LiHMDS, ou LDA (3-5 equiv). A reação foi agitada a 45 °C durante 1-4 h. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e extinta com NH4Cl aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc ou DCM, e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna ou HPLC preparativa para gerar o produto desejado.
Método geral A3 (ciclização induzida por base de duas etapas usando éster de benzimidazol)
[00107] Uma solução de aminoaril nitrila e 1H-benzo[d]imidazol-2- il)acetato substituído (1 equiv.) em THF foi tratada com LiHMDS, ou LDA (5 equiv) (etapa 1). A reação foi agitada a 35-40 °C durante 1-1,5 h. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e temperada com NH4Cl aquoso saturado e concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar intermediário não ciclizado que foi neutralizado, seco e submetido às condições descritas no método geral A1 utilizando LiHMDS (etapa 2).
Método geral B (formação de triflato)
[00108] Uma solução de derivado de benzimidazol-2-il arilpiridinona (1 equiv.) e piridina (20 equiv.) em DCM foi tratada com Tf2O (8 equiv). A reação foi agitada a 0 °C durante 2-8 h. A reação foi então extinta com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Método geral C (substituição de amina)
[00109] Uma solução de derivado de bistriflato de benzoimidazol-2- il arilpiridinona (1 equiv.) em MeCN, DCM ou DMF foi tratada com amina (1,2-3 equiv). No caso em que a amina é um sal (por exemplo, HCl), o sal de amina foi dissolvido em MeOH ou DMF e passado através de uma coluna de troca iônica PaxPX de PoraPak para gerar a base livre que foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente ou até 45 °C durante 1-48 h. O solvente foi removido e o produto em bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna ou HPLC prep para gerar o produto desejado.
Método geral D (Desproteção global)
[00110] Uma solução de derivado de benzoimidazol-2-il arilpiridino- na protegido (1 equiv) em TFA/HCl conc. (7:1 v/v) foi aquecido a 80100 °C durante 3-24 h. O solvente foi removido e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (base livre) ou pré-HPLC (sal de TFA) para gerar o produto desejado. Para gerar o produto desejado como um sal de HC1, a base livre foi dissolvida em MeOH e 1 M HCl-Et2O (2-4 equiv) foi adicionado em temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 5 min e azeotropada duas vezes com MeOH.
Método geral E (proteção PMB)
[00111] Uma solução de anidrido tiaisatoico (1 equiv), 1-(clorometil)- 4-metoxibenzeno (1-1,2 equiv.), K2CO3 (1-1,2 equiv) e/ou KI (1-1,2 equiv) em DMF foi agitada em temperatura ambiente por 4-24 h. A mistura de reação foi então lentamente adicionada a H2O, o precipitado foi coletado por filtração sob vácuo para gerar o desejado.Intermediários:1H-tieno[3,4-d][1,3]oxazina-2,4-diona
[00112] A uma solução de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-tiofeno- 3-carboxílico (2,5 g, 10,2 mmol) em PhMe (25 mL) foi adicionado cloreto de oxalil (1,29 mL, 15,3 mmol) em ta. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a 95 °C e agitada a 95 °C durante 1 h. Após a conclusão da reação, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O sólido foi lavado com hexanos (2 x 5 mL) e seco sob vácuo para gerar o composto do título como um sólido creme (1,61 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 8,64 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=2,8 Hz, 1H); MS ESI [M + H]+ 170,0, calculado para [C6H3NO3S+ H]+ 169,9.1-(4-metoxibenzil)-1H-tieno[3,4-d][1,3]oxazina-2,4-diona
[00113] De acordo com o método geral E, a uma solução de 1H- tieno[3,4-d][1,3]oxazina-2,4-diona (1,6 g, 9,45 mmol) em DMH anidro (20 mL), K2CO3 (1,56 g, 11,3 mmol) foi adicionado seguido por KI (0,62 g, 3,78 mmol) sob agitação em temperatura ambiente. PMBCl (1,54 mL, 11,3 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de 10 minutos e a mistura de reação foi agitada durante mais 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em H2O (200 mL) para precipitar o produto que foi filtrado, lavado com H2O e seco para proporcionar o composto do título como um sólido quase branco (2,3 g, 84%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,62 (d, J=3,2 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,80 (s, 3H); MS ESI [M + H]+ 291,2, calculado para [C14H11NO4S+ H]+ 290,0.7-hidróxi-4-(4-metoxibenzil)-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
[00114] De acordo com o método geral A1, a uma solução de 1-(4- metoxibenzil)-1H-tieno[3,2-d][1,3]oxazina-2,4-diona [Tetrahedron (1999) 55 6167-6174] (2,89 g, 10 mmol), etil-2-(6-(4-metilpiperazin-1- il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) acetato [J.Med.Chem. (2009), 52, 278 292] (3,02 g, 10 mmol), LiHMDS (1 M em THF, 4 mL, 4 mmol) foram utilizados para gerar o composto do título como um sólido cor de laranja (2,65 g, 51%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 13,68 (br.s., 1H), 12,57 (s, 1H), 7,55 (dd, J=5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,04-6,93 (m, 3H), 6,85 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,30-3,19 (m, 4H), 2,69-2,58 (m, 4H), 2,39 (s, 3H); MS ESI [M+H]+ 502,1, calculado para [C27H27N5O3S+H]+ 502,2.4-hidróxi-7-(4-metoxibenzil)-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona
[00115] De acordo com o método geral A2, uma solução de 1-(4- metoxibenzil)-1H-tieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4-diona (0,40 g, 1,4 mmol), etil-2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetato (0,46 g, 1,5 mmol), e LDA (1 M em THF, 6,2 mL, 4,5 mmol) foram usados para gerar o composto do título como um sólido marrom (0,220 g, 32%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 13,87 (br.s., 1H), 12,52 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 14,9 Hz, 1H), 7,40-7,24 (m, 3H), 7,03-6,64 (m, 5H), 5,28 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,21 (d, J = 18,8 Hz, 4H), 2,65 (m, d, J = 19,1 Hz, 4H), 2,41 (s, 3H); MS ESI [M+H]+ 502,3, calculado para [C27H27N5O3S+H]+ 502,2.Etil-3-(4-((4-metoxibenzil)amino)tiofen-3-il)-2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo [d] imidazol -2-il)-3-oxopropanoato
[00116] A uma solução de etil-2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetato (2,58 g, 8,55 mmol) e 1-(4-metóxi benzil)- 1H-tieno[3,4-d][1,3]oxazina-2,4-diona (2,46 g, 8,55 mmol) em THF anh (48 mL), 1 M LDA (34 mL, 1 M em THF/hexano, 34 mmol) foi adicionado gota a gota a 40 °C sob Ar. A solução castanha resultante foi agitada a 40 °C durante 1 h e depois temperada com NH4Cl aquoso (50 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com DCM (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com H2O, secas sobre Na2SO4 e concentradas para gerar éster em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida (gradiente: EtOAc/hex 0-40%, seguido por MeOH/DCM 0-25%) para gerar o composto do título como um sólido marrom claro (3,05 g, 65%). MS ESI [M + H]+ 548,2, calculado para [C29H33N5O4S+ H]+ 548,2.4-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)tieno[3,4-b]piridin-2( 1H)-ona
[00117] Etil-3-(4-((4-metoxibenzil)amino)tiofen-3-il)-2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-oxopropanoato (3,05 g, 5,57 mmol), descrito acima, foi dissolvido em THF anh (30 mL) em ta sob Ar. Uma solução de LDA (16,8 mL, 1 M em THF/hexano, 16,71 mmol) foi adicionado gota a gota a 40 °C. A solução castanha resultante foi agitada a 40 °C durante 1 h e depois extinta com NH4Cl aquoso (25 mL) em ta. A mistura de reação foi diluída com H2O (25 mL) e extraída com DCM (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com H2O, secas sobre Na2SO4 e concentradas para gerar produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida (gradiente: MeOH/DCM 0-20%) para gerar o composto t[itulo como um sólido marrom claro (1,81 g, 65%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,8-13,25 (m, 1H), 8,13 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,97 (d,J=3,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,16 (br.s, 4H), 2,60 (br.s, 4H), 2,31 (s, 3H); um sinal devido ao grupo OH não pode ser prontamente detectado. MS ESI 502,1 [M + H]+, calculado para [C27H27N5O3S+ H]+ 502,2. 7-(4-metoxibenzil)-5-(5 e/ou 6)-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((trifluorometil)sulfonil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-oxo-6,7-di- hidrotieno[2,3-b]piridin-4-il trifluorometanossulfonato
[00118] Sintetizado de acordo com o método geral B usando 4- hidróxi-7-(4-metoxibenzil)-5-(6-(4-metilpiper-azin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tieno[2,3-b]pi-ridina-6(7H)-ona (0,22 g, 0,44 mmol), Tf2O(0,60 mL, 3,5 mmol), e piridina (0,72 mL, 8,8 mmol). Os compostos do título obtidos como uma mistura indeterminada de re- gioisômeros, foram utilizados na etapa seguinte sem purificação. MS ESI [M+H]+ 766,1, calculado para [C29H25F6N5O7S3+H]+ 766,1.1 -(4-metoxibenzil)-3-(5 e/ou 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((trifluorometil)sulfonil)-1H-benzo[d]-imidazol-2-il)-2-oxo-1,2-di- hidrotieno[3,4-b]piridin-4-il trifluorometanossulfonato
[00119] De acordo com o método geral B, uma solução de 4- hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo [d]imidazol-2-il)tieno[3,4-b]piridin-2(1H)-ona (220 mg, 0,43 mmol) e pi- ridina (708 mL, 8,76 mmol) em DCM (12 mL) foi adicionado Tf2O (558 mL, 3,50 mmol) a -5° C. A reação foi agitada entre -5 e 0 °C por 1h. A reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados sob vácuo para gerar óleo castanho es- curo. O produto em bruto, obtido como uma mistura indeterminada de regioisômeros, foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS ESI [M + H]+ 766,0, calculado para [C29H25F6N5O7S3+ H]+ 766,1.7-(4-metoxibenzil)-5-(5 e/ou 6-morfolino-1-((trifluorometil)sulfonil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-6-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-4-il trifluoro- metanossulfonato
[00120] De acordo com método geral B, uma solução de 4-hidróxi- 7-(4-metoxibenzil)-5-(6-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-tieno[2,3- b]piridin-6(7H)-ona (200 mg, 0,41 mmol) e piridina (0,66 mL, 8,2 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado Tf2O (0,55 mL, 3,28 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2 h e, então, extinta com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados para gerar o composto do título em bruto (mistura de dois regioisômeros) como óleo marrom que foi utilizado diretamente na etapa subsequente sem purificação adicional considerando rendimento quantitativo. MS ESI [M + H]+ 753,0, calculado para [C28H22F6N4O8S3+ H]+ 752,9.5-metil-1 H-tieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4-diona
[00121] A uma solução de KOH (0,49 g, 8,76 mmol) em H2O (20 mL) foi adicionado carboxilato de metil-2-amino-4-metil-3-tiofeno (1,0 g, 5,84 mmol) em ta. A reação resultante foi aquecida a 90°C por 2h e então resfriada a 0°C. Uma solução de trifosgênio (0,866g, 2,92mmol) em PhMe (12mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 10 minutos. A solução resultante foi gradualmente aquecida a ta e agitada por 2h. O sólido resultante foi filtrado, lavado com H2O e secado para gerar o composto do título como um sólido rosa claro (0,65 g, 61%),1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,65 (d, J=1,2 Hz,1H), 2,42 (d, J=1,2 Hz, 3H); MS ESI [M + H]+ 184,0, calculado para [C7H5NO3S+ H]+ 184,0.1 -(4-metoxibenzil)-5-metil-1H-tieno[2,3-d][ 1,3]oxazina-2,4-diona
[00122] A uma solução de 5-metil-1H-tieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4- diona (0,625 g, 3,41 mmol) em DMF anh (9 mL), K2CO3 (0,566 g, 4,09 mmol) foi adicionado seguido por KI (0,142 g, 0,85 mmol) sob agitação em ta. PMB-Cl (0,56 mL, 4,06 mmol) foi adicionado gota a gota para a reação ao longo de 10 min e agitado por mais 2 h. A mistura de reação foi vertida em H2O (100 mL) para precipitar o produto que foi filtrado, lavado com H2O e seco para gerar o composto do título como um sólido marrom claro (0,935 g, 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,90-6,88 (m, 2H), 6,46 (d, J=1,2 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,42 (d, J=1,2 Hz, 3H); MS ESI [M+H]+ 304,2, calculado para [C15H13NO4S+H]+ 304,1.4-hidróxi-7-(4-metoxibenzil)-3-metil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-il) tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona
[00123] Uma solução de LDA (34 mL, 1 M em THF/hexano, 34 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de etil-2-(6-(4- metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetato (922 mg, 3,04 mmol) e 1-(4-metóxi benzil)-5-metil-1H-tieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4- diona (925 mg, 3,04 mmol) em THF anh (28 mL) a 40°C sob Ar. A solução marrom resultante foi agitada a 40 °C por 2 h e, em seguida, ex- tinta com NH4Cl aq. (25 mL) em ta. A mistura de reação foi diluída com H2O (25 mL) e extraída com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com H2O, secas em Na2SO4, e concentrads para gerar mistura de produto e éster não ciclizado. A massa em bruto foi purificada por cromatografia rápida (gradiente: EtOAc/hex 0-40%, seguido por MeOH/DCM 0-25%) para gerar mistura de produto e éster não ciclizado (900 mg).
[00124] A mistura de produto acima e o éster não ciclizado (900 mg) foi dissolvida em THF anh (9 mL) em ta sob Ar. Uma solução de LDA (5 mL, 1 M em THF/hexano) foi adicionado gota a gota a 40 °C. A solução marrom resultante foi agitada a 40°C durante 1 h e funcionou de acordo com o acima para gerar o produto bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida (gradiente: MeOH/DCM 0-20%) para gerar o composto do título como um sólido creme (325 mg, 21%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,54 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,85 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,80-3,61 (m, 6H), 3,60-3,51 (m, 4H), 2,89-2,88 (m, 4H), 2,63 (s, 3H); o sinal devido ao grupo OH não pode ser prontamente detectado. MS ESI [M+H]+ 516,2, calculado para[C28H29N5O3S+H]+ 516,2.7-(4-metoxibenzil)-3-metil-5-(5 e/ou 6)-(4-metilpiperazin-1-il)-1- ((trifluorometil)sulfonil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-6-oxo-6,7-di- hidrotieno[2,3-b]piridin-4-il trifluorometanossulfonato
[00125] O composto do título foi preparado de acordo com o método geral B utilizando 4-hidróxi-7-(4-metóxi-benzil)-3-metil-5-(6-(4- metilpiper-azin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) tieno[2,3-b]piridin-6(7H)- ona (320 mg, 0,62 mmol), piridina (1,0 mL, 12,4 mmol), Tf2O (0,833 mL, 4,96 mmol) em DCM (12 mL) para gerar um óleo marrom escuro. O produto em bruto, obtido como uma mistura indeterminada de 2 re- gioisômeros, foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purifi-cação. MS ESI [M + H]+ 780,0, calculado para [C30H27F6N5O7S3+ H]+ 780,1.etil-2-(6-((3r,5s)-rel-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)acetate A. 2-nitro-5-((3r,5s)-rel-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)aniline
[00126] Uma mistura de 5-cloro-2-nitroanilina (1,73 g, 10 mmol), (3r,5s)-rel-1,2,6-trimetilpiperazina (1,41 g, 11 mmol) e K2CO3 (2,72 g, 20 mmol) foi irradiada em micro-ondas a 140 °C por 4 h. H2O (150 mL) foi então adicionado com agitação, filtrada por sucção, rinsada com H2O e seca para gerar o composto do título como um sólido marrom (2,47 g, 94%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H, NH2), 6,41 (dd, J=9,6, 1,6 Hz, 1H), 6,20 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,77 (d, J=12,4 Hz, 2H), 2,59 (t, J=11,8 Hz, 2H), 2,19-2,11 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,05 (d, J=6,0 Hz, 6H); MS ESI [M+H]+ 265,3, calculado para [C13H20N4O2+H]+ 265,2.B. 4-((3r, 5s)-rel-3,4,5-trimetilpiperazin-1 -il)benzeno- 1,2-diamina
[00127] A uma suspensão de 2-nitro-5-((3r,5s)-rel-3,4,5- trimetilpiperazin-1-il)anilina (2,47 g, 9,4 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado 10% Pd/C (247 mg, 10% em peso). A mistura resultante foi hidrogenada sob balão de H2 O/N. Após 10% Pd/C adicional (124 mg, 5% em peso) ser adicionado, este foi hidrogenado sob balão de H2 O/N, filtrado, concentrado e seco para gerar o composto do título como um sólido marrom escuro (2,25 g, quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,66 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,31 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,47-2,40 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,18 (d, J=5,6 Hz, 6H); MS ESI [M+H]+ 235,3, calculado para [C13H22N4+H]+ 235,2.C. etil-2-(6-((3r,5s)-rel-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)acetate
[00128] A uma solução de 4-((3r,5s)-rel-3,4,5-trimetilpiperazin-1- il)benzeno-1,2-diamina (2,25g, 9,4 mmol) em EtOH (40 mL) foi adicionado etil-3-etóxi-3-iminopropionato cloridrato (2,93 g, 15 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80 °C por 2 h. Após remoção de solventes, esta foi diluída com DCM/MeOH (100 mL/10 mL), basificada com NaHCO3 satd aq (30 mL) e separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (60 mLx2) e os extratos combinados foram concentrados e purificados por cromatografia rápida (gradiente: 100% EtOAc, então, MeOH/DCM 0-20%) para gerar o composto do título como um sólido laranja escuro (2,32 g, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,13 (br s, 1H, NH), 7,53-6,88 (m, 3H), 4,25 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,43 (d, J=11,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J=11,2 Hz, 2H), 2,50-2,41 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,19 (d, J=6,0 Hz, 6H); MS ESI [M+H]+ 331,3, calculado para [C18H26N4O2+H]+ 331,2.7-hidróxi-4-(4-metoxibenzil)-6-(6-((3r,5s)-rel-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)- 1H-benzo[d]imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
[00129] A uma mistura de 1-(4-metoxibenzil)-1H-tieno[3,2- d][1,3]oxazina-2,4-diona (1,16g, 4 mmol) e etil-2-(6-((3r,5s)-rel-3,4,5- trimetilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetato (990 mg, 3 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado LDA (1,0 M em THF/hex, 10 mL, 10 mmol) gota a gota em ta. Após adição, a mistura resultante foi agitada a 40 °C por 1 h, diluída com DCM, extinta com NH4CI satd aq e extraída com DCM. Os extratos combinados foram concentrados e purificados por cromatografia rápida (gradiente: 20-100% EtOAc/hex, então MeOH(0,5% NH3)/DCM 0-20%) para gerar uma mistura de produto ciclizado e não ciclizado como uma espuma marrom (1,10 g). A mistura foi novamente dissolvida em THF (15 mL) e LDA (1,0 M em THF/hex, 6 mL, 6 mmol) foi adicionado gota a gota em ta. O processo e trabalho foram ambos os mesmos que os acima. O composto do título foi obtido como um sólido laranja (630 mg, 40%). MS ESI [M+H]+ 530,3, calculado para [C29H31N5O3S+H]+ 530,2.4-(4-metoxibenzil)-5-oxo-6-(1 -((trifluorometil)sulfonil)-(5 e/ou 6)-((3r,5s)-rel-3,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4,5-di- hidrotieno[3,2-b]piridin-7-il trifluorometano sulfonato
[00130] De acordo com o método geral B, a solução de 7-hidróxi-4- (4-metoxibenzil)-6-(6-((3r,5s)-rel-3,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona (106 mg, 0,2 mmol) em DCM (15 mL) a 0 °C foi adicionada piridina (0,32 mL, 4 mmol), seguido por Tf2O (0,27 mL, 1,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 1 h, diluída com DCM (10 mL), extinta com NaHCO3 satd aq (15 mL), extraída com DCM (20 mLx2) e concentrada para gerar o composto do título em bruto (uma mistura indeterminada de dois re- gioisômeros) como um óleo marrom que foi usado diretamente nas etapas subsequentes. MS ESI [M+H]+ 794,1, calculado para [C31H29F6N5O7S3+H]+ 794,11. Síntese de 2-amino-4-etoxitiofeno-3-carbonitrila
[00131] A mistura de MeC(OMe)3 (2,26 mL, 12,3 mmol) e CH2(CN)2 (0,78 mL, 12,3 mmol) foi agitada a 65 °C por 3 h antes de resfriada até ta. THF (10 mL) e enxofre (395 mg) foram adicionados seguido por adição de Et3N (1,72 mL, 12,3 mmol) gota a gota. A mistura de reação resultante foi agitada a 60 °C por 15 min e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre EtOAc e H2O, extraído com EtOAc, seco em Na2SO4, filtrado, e concentrado até secura. O resíduo foi triturado com DCM e filtrado para gerar o composto do título como um sólido marrom (1,23 g, 60%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 5,27 (s, 1H), 3,99 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,38 (t, J=7,0 Hz, 3H); MS ESI [M + H]+ 169,0, calculado para [C7H8N2OS+H]+ 169,0 .terc-Butil-4-(5-amino-4-cianotiofen-3-il)piperazina-1-carboxilato
[00132] Uma mistura de MeC(OMe)3 (1,3 mL, 10 mmol) e CH2(CN)2 (0,66 g, 10 mmol) foi aquecida em frasco fechado a 80 °C por 17 h. A reação foi resfriada até ta e terc-butil piperazina-1-carboxilato (2,79 g, 15,0 mmol) foi adicionado. Aquecimento com agitação foi continuado a 65 °C por 5 h. A mistura de reação foi, então, concentrada em vácuo. S8 (0,34 g) e THF anh (10 mL) foram adicionados. A suspensão foi aquecida com agitação a 40 °C. Et3N (1,3 mL, 9,3 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 15 min. A temperatura do banho de óleo foi aumentada para 60 °C e agitação foi continuada por 11 h. A reação foi então concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatogra- fia rápida (SiO2, hexanos:EtOAc 5-50 %) para gerar terc-butil-4-(5- amino-4-cianotiofen-3-il)piperazina-1-carboxilato como um sólido laranja claro (0,71 g, 23 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,12 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 3,45-3,37 (m, 4H), 2,90-2,81 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). MS ESI [M+H]+ 309,3, calculado para [C14H20N4O2S + H]+ 309,1.terc-butil-4-(4-amino-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)-6-oxo-6,7-di-hidrotieno-[2,3-b]piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato
[00133] LiHMDS (1,0 M em THF, 2,8 mL, 2,8 mmol) foi adicionado gota a gota em ta para uma suspensão agitada de etil-2-(6-(4- metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetato (0,170 g, 0,56 mmol) e terc-butil-4-(5-amino-4-cianotiofen-3-il)piperazina-1-carboxilato (0,175 g, 0,56 mmol) em THF anh (10 mL) sob Ar. A reação foi agitada em ta por mais 5 min e, em seguida, aquecida em um banho de óleo a 40 °C por 1 h. A reação foi resfriada até ta, extinta com NH4Cl satd aq, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia rápida (MeOH/DCM 0-20 %) para gerar o composto do título como um sólido bronze claro (83 mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,45 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,62-3,50 (m, 4H), 3,24-3,18 (m, 4H), 3,05-2,98 (m, 4H), 2,75-2,67 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); MS ESI [M+H]+ 565,3, calculado para [C28H36N8O3S +H]+ 565,4.etil-2-(6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetato A. (3,4-Dinitrofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona
[00134] A uma suspensão de ácido 3,4-dinitrobenzoico (1,23 g, 5,8 mmol) em DCM anh (20 mL) em ta foi adicionado gota a gota oxalil cloreto (1,0 mL, 11,7 mmol) seguido por DMF anh (2 gotas). A reação foi agitada durante a noite e, em seguida, concentrada em ta. O resíduo foi dissolvido em THF anh (40 mL) a 0 °C sob Ar. 1- Metilpiperazina (1,3 mL, 11,7 mmol) foi adicionado gota a gota (suspensão branca espessa foi agitada com agitação intermitente). Após a adição o resfriamento foi continuado por 10 min antes do banho de resfriamento ser removido. Após agitação da reação em ta por 3 h, H2O foi adicionada. THF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi extraído (CH2Cl2; 2 % MeOH em CH2Cl2. 2x). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para gerar (3,4-dinitrofenil)(4-metilpiperazin-1- il)metanona como um sólido laranja claro (1,77 g, quant),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,97 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1H), 3,59-3,68 (m, 2H), 3,24-2,53 ( m, 2H), 2,422,35 ( m, 2H), 2,21-2,32 ( m, 2H), 2,20 (s, 3H). MS ESI [M+H]+ 295,2, calculado para [C12H14N4O5 + H]+ 295,1.B. (3,4-Diaminofenil)(4-metilpiperazin-1 -il)metanona
[00135] Uma solução de (3,4-dinitrofenil)(4-metilpiperazin-1- il)metanona (0,53 g, 1,8 mmol) em THF (25 mL) e EtOH (50 mL) foi desgaseificada com N2. Pd/C (191 mg, 0,18 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada sob H2 (1 atm) durante a noite em ta. A mistura de reação foi então filtrada por Celite e concentrada sob pressão reduzida para gerar (3,4-diaminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona como um sólido roxo (0,44 g, quant). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,61-6,55 (m, 1H), 6,47-6,45 (m, 2H), 4,81 (br.s, 2H), 4,58 (br. s, 2H), 3,50-3,39 (m, 4H), 2,34-2,22 (m, 4H), 2,18 (s, 3H). MS ESI [M+H]+ 235,1, calcu- lado para [C12H18N4O + H]+ 235,1.C.etil-2-(6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)acetate
[00136] (3,4-Diaminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona (0,44 g, 1,8 mmol) e ácido 3-etóxi-3-iminopropanoico cloridrato (1,07 g, 5,5 mmol) em EtOH anh (100 mL) sob Ar foram aquecidos com agitação durante a noite a 65 °C. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em H2O (15 mL), neutralizado com 10 % Na2CO3 aq, extraído com CH2Cl2 (2x), lavado (salmoura) e seco em Na2SO4. Purificação por cromatografia rápida (0-50 % MeOH em CH2Cl2) gerou o composto do título como uma espuma amarela (0,31 g, 52%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,71-7,57 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,23 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,91-3,40 (m, 4H), 2,62-2,38 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3H); sinais devido a CH2-éster estão ausentes em CD3OD. MS ESI [M+H]+ 331,2, calculado para [C17H22N4O3+H]+ 331,2.etil-2-(6-(morfolina-4-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetate A. (3,4-dinitrofenil)(morfolino)metanona
[00137] A uma suspensão de ácido 3,4-dinitrobenzoico (1,30 g, 6,1 mmol) em DCM anh (50 mL) em ta foi adicionado gota a gota (COCl)2 (1,0 mL, 11,7 mmol) seguido por DMF anh (2 gotas). A reação foi agitada durante a noite e, em seguida, concentrada em ta. O resíduo foi dissolvido em THF anh (24 mL) a 0 °C sob Ar. morfolina (1,0 mL, 11,6 mmol) foi adicionada gota a gota (suspensão espessa branca foi agitada com agitação intermitente). Após a adição o resfriamento foi continuado por 10 min antes de o banho de resfriamento ser removido. Após agitação da reação em ta por 3 h, H2O foi adicionada. THF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi extraído (CH2Cl2; 2x). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida para gerar (3,4- dinitrofenil)(morfolino)metanona como um sólido laranja claro (1,8 g, quant) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 - 8,31 (m, 2 H), 8,00 (dd, J=8,28, 1,76 Hz, 1 H), 3,39 - 3,80 (m, 8 H).B. etil-2-(6-(morfolina-4-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetate
[00138] Uma solução de (3,4-dinitrofenil)(morfolino)metanona (0,83 g, 2,9 mmol) em THF (30 mL) e EtOH (60 mL) foi desgaseificada com N2. Pd/C (0,31 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada sob H2 (1 atm) durante a noite em ta. A mistura de reação foi então filtrada por Celite e concentrada sob pressão reduzida para gerar (3,4- diaminofenil)(morfolino)metanona como uma espuma roxa. LCMS (ESI) m/z calculado para [C11H15N3O2 + H]+ 222,1; encontrado 222,2. O material e etil-3-etóxi-3-iminopropanoato cloridrato (1,2 g, 6,2 mmol) em EtOH anh (100 mL) sob Ar foram aquecidos com agitação durante a noite a 65 °C. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia rápida (0-20 % MeOH em CH2Cl2) gerou o composto do título como uma espuma vermelha pálida (0,43 g, 47%).. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δd ,52 - 7,76 (m, 2 H), 7,33 (dd, J=8,28, 1,51 Hz, 1 H), 4,22 (q, J=7,19 Hz, 2 H), 4,00 - 4,05 (m, 2 H), 3,70 (br. s., 8 H), 1,28 (t, J=7,15 Hz, 3 H); sinais devido a CH2-éster estão ausentes em CD3OD; MS ESI [M+H]+ 318,2, calculado para [C17H22N4O3+H]+ 318,1. etil-2-(5-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetate A. 4-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitroanilina
[00139] 5-Cloro-4-metil-2-nitroanilina (0,32 g, 1,7 mmol) e 1- metilpiperazina (1,5 mL, 13,5 mmol) foram aquecidos em um tubo vedado a 80 °C por 30 min seguido por a 105 °C por 1 d e 120 °C por 2 d. A reação foi depois resfriada, diluída com H2O e filtrada. O sólido coletado foi rinsado com H2O e seco a vácuo para gerar o composto do título como um sólido amarelo (0,36 g, 84 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (s, 1 H), 7,27 (s, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 2,97-2,86 (m 4 H), 2,49-2,39 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z calculado para [C12H18N4O2 + H]+ 251,1; encontrado 235,3.B.etil-2-(5-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)acetate
[00140] 4-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitroanilina (0,36 g, 1,4 mmol) e Pd/C (10 %, 81 mg, 0,08 mmol) em EtOH (50 mL), THF(25 mL) foram desgaseificados com N2 e, em seguida, agitado sob H2 (1 atm) por 5 d. A mistura de reação foi filtrada por Celite, a almofada foi rinsada com EtOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 4-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzeno-1,2-diamina como um sólido bronze amarelo (0,35 g, quant). O material (0,35 g) e etil-3- etóxi-3-iminopropanoato cloridrato (0,81 g, 4,1 mmol) em EtOH anh (70 mL) sob Ar foram aquecidos com agitação durante a noite a 65 °C. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida, to- mada em H2O (20 mL) e basificada com 2 M aq Na2CO3 para pH 9. A mistura foi extraída com DCM (2x); os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. Purificação por cro- matografia rápida (0-30 % MeOH em CH2Cl2) gerou o composto do título como um espuma amarela (0,36g, 82%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ7,35 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 4,22 (q, J=7,09 Hz, 2 H), 2,95 - 3,03 (m, 4 H), 2,88-2,58 (m, 4 H), 2,43 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,28 (t, J=7,09 Hz, 3 H); Sinais devido a CH2-éster são ausentes em CD3OD; LCMS (ESI) m/z calculado para [C17H24N4O2+ H]+ 317,2; encontrado 317,3.Etil-2-(5-flúor-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetatoA. 4-flúor-5-morfolino-2-nitroanilina
[00141] Uma mistura de 5-cloro-4-flúor-2-nitroanilina (1,0 g, 5,24 mmol), morfolina (1,37 mL, 15,7 mmol) e DMSO (5 mL) foi aquecida em banho de óleo 140 °C por 3 h.
[00142] Então H2O (50 mL) foi adicionado com agitação a 80°C para precipitar o produto e levada a suspensão até ta, filtrado por sucção, lavada com H2O e seca para gerar o composto do título como um sólido amarelo (1,25 g, 94%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, J=14,0 Hz, 1H), 6,37 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,83 (t, J=4,4 Hz, 4H), 3,22 (t, J=4,8 Hz, 4H); MS ESI [M+H]+ 242,1, calculado para [C10H12FN3O3+H]+ 242,1.B. 4-flúor-5-morfolinobenzeno- 1,2-diamina
[00143] A um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 4-flúor-5-morfolino-2-nitroanilina (1,23 g) e MeOH (37 mL) em ta sob Ar branco. Níquel de Raney (0,123 g) foi adicionado sob agitação com caução em ta. A massa de reação foi lentamente aquecida a 6065° e hidrato de hidrazina (0,86 mL) foi adicionado para a massa de reação gota a gota em cerca de 5 min. A reação foi agitada a 65-70°C por 2 hrs. Após conclusão da reação, esta foi resfriada até ta e filtrado o catalisador por uma almofada de Celite sob Ar e a almofada de Celi- te lavada com MeOH (5 mL * 2). O filtrado combinado foi concentrado e purificado por cromatografia rápida (gradiente: MeOH/DCM 0-25%) para gerar o composto do título como um sólido marrom claro (0,615 g, 57%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,51- 6,47 (m, 2H), 3,81 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,93 (t, J=4,8 Hz, 4H); MS ESI [M+H]+ 212,0, calculado para [C10H14FN3O+H]+ 212,1.C. etil-2-(5-fíúor-6-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetato
[00144] A uma solução de 4-flúor-5-morfolinobenzeno-1,2-diamina (0,615 g, 2,91 mmol) em EtOH (30 mL) a 65°C foi adicionado etil-3- etóxi-3-iminopropionato cloridrato (1,14 g, 5,82 mmol) em dois lotes iguais em intervalo de 5 min cada. Então, a massa de reação agitada a 65°C por 2 hrs. Após conclusão da reação concentrou-se a massa de reação sob pressão reduzida deixando para trás um óleo marrom espesso. O óleo resultante H2O (25 mL) adicionado e ajustado o pH ~ 10 usando 2 M aq Na2CO3. A mistura resultante foi extraída com DCM (30 mL * 2) e os extratos combinados foram concentrados e purificados por cromatografia rápida (gradiente: Hex/ EtOAc 0-40%, então MeOH/DCM 0-20%) para gerar o composto do título como um sólido marrom (0,786 g, 88%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (d, J=12,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,6 Hz, 1H),4,25 - 4,20 (m, 2H), 3,88 (t, J=4,4 Hz, 4H), 3,08 (t, J=4,8 Hz, 4H), 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H); MS ESI [M+H]+ 308,1,0, calculado para [C15H18FN3O3+H]+ 308,1.Etil-2-(6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetatoA. 5-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-nitroanilina
[00145] Uma mistura de 5-cloro-2-nitroanilina (8,63 g, 50 mmol), 1- metil-1,4-diazepano (6,85 g, 60 mmol) e K2CO3 (8,28 g, 60 mmol) foi aquecido a 90 °C por 20 h. Após diluição com H2O (500 mL), este foi extraído com EtOAc (60 mL x 3), concentrado e seco para gerar o bruto de 5-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-nitroanilina como um óleo vermelho escuro (12,50 g). RMN indicou a mistura de produto e 5-cloro-2- nitroanilina (2:1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,72 (d, J=10,0 Hz, 1H), 6,26 (dd, J=9,8, 2,6 Hz, 1H), 6,02 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,66-3,63 (m, 2H), 3,58 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,77-2,74 (m, 2H), 2,62-2,59 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 2H); MS ESI [M+H]+ 251,3, calculado para [C12H18N4O2+H]+ 251,15.B. 4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzeno-1,2-diamina
[00146] A uma mistura de bruto de 5-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2- nitroanilina (12,50 g) e níquel de Raney (1,25 g) em MeOH (150 mL) a 65 °C foi adicionado N2H4-H2O (12,0 mL) ao longo de 10 min. Depois da adição, a mistura resultante foi agitada a 70 °C por 30 min. No res-friamento até ta, este foi filtrado por Celite e rinsado com MeOH. O filtrado foi concentrado e seco para gerar o bruto de 4-(4-metil-1,4- diazepan-1-il)benzeno-1,2-diamina como um óleo marrom avermelha- do escuro (10,57 g).
[00147] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,63 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,26 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,60-3,40 (m, 4H), 2,75-2,71 (m, 2H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 2H).C. Etil-2-(6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetate
[00148] Uma mistura do bruto de 4-(4-metil-1,4-diazepan-1- il)benzeno-1,2-diamina (10,57 g) e etil-3-etóxi-3-iminopropionato clori- drato (19,50 g, 100 mmol) em EtOH (200 mL) foi aquecido a 90 °C por 2 h. Após remoção de solventes, esta foi diluída com H2O (50 mL), ba- sificada com 2 M aq Na2CO3 (40 mL) e extraída com DCM (60 mL x 3). Os extratos combinados foram concentrados e purificados por croma- tografia rápida (gradiente: 0-100% EtOAc/hexano, então MeOH/DCM 0-25%) para gerar o composto do título como um óleo marrom escuro (7,31 g, 46% ao longo de 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,82-6,77 (m, 2H), 4,22 (q, J =6,8 Hz, 2H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,54 (t, J =6,4 Hz, 2H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,29 (t, J =7,0 Hz, 3H); MS ESI [M+H]+ 317,3, calculado para [C17H24N4O2+H]+ 317,20.Exemplos representativos: A1:4-amino-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona
[00149] A uma solução de etil-2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)acetato (2,42 g, 8,05 mmol) e 2-aminotiofeno-3- carbonitrila (1,0 g, 8,05 mmol) em THF anh (40 mL) a 40 °C LDA adici- onado (40 mL, 1 M em THF/hexano, 40 mmol) gota a gota ao longo de 15 min sob Ar. A solução marrom resultante foi agitada a 40 °C por 2 h e, em seguida, extinta com NH4Cl aq (50 mL) em ta. A mistura foi diluída com H2O (125 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com H2O, secas em Na2SO4, e concentradas para gerar o produto em bruto. O produto em bruto foi triturado com DCM (20 mL) seguido por MeOH (25 mL) para gerar o composto do título como um sólido marrom claro (1,95 g, 64%).
[00150] A base livre (1,95 g) foi suspensa em MeOH (50 mL) e adicionada 1 M HCl-Et2O (13 mL) em ta. A suspensão foi agitada por 15 min em ta e concentrada sob vácuo e azeotropada com MeOH (2 x 25 mL) para gerar o sal de HCl como um sólido marrom escuro (2,28 g, 62%); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,69 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J=5,6 Hz, 1H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 2H), 3,34-3,18 (m, 2H), 3,01 (s, 3H); MS ESI [M + H]+ 381,2, calculado para [C19H20 N6OS+ H]+ 381,1.
[00151] Os seguintes compostos foram prepardos de acordo com o método geral A3. A60: 4-amino-5-(5-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tieno[2,3-b]-piridin-6(7H)-ona
[00152] LDA (1,0 M em THF/hexanos, 2,3 mL, 2,3 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 15 min em ta a uma suspensão agitada de etil-2-(6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetato (0,150 g, 0,45 mmol) and 2-aminotiofeno-3-carbonitrila (0,056 g, 0,45 mmol) em anh. THF (20 mL) sob Ar. A adição foi feita inicialmente em ta e depois de 5 minutos a 35 °C. O aquecimento foi continuado a 35 °C por 1 h antes de a mistura de reação ser resfriada até ta, extinta com NH4Cl aq e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por RP HPLC gerou N-(3-cianotiofen-2-il)-2-(5-(4- metilpiperazina-1-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)acetamida*TFA como um sólido marrom claro (82 mg, 35 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,96 (s, 1 H), 7,89 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,09 - 7,14 (m, 2 H), 3,25 - 3,81 (m, 8 H), 2,97 (s, 3 H).
[00153] Etapa 2. O produto da reação anterior foi filtrado por Pora- Pak (2 g, usando MeOH então 2 M NH3 em MeOH) e seco. Uma solução THF anh (12 mL) do material (0,055 g, 0,13 mmol) sob Ar foi tratado com LiHMDS (1,0 M em THF, 0,7 mL, 0,7 mmol) ao longo de 3 min em ta, agitado por 10 min e aquecido a 45 °C por 95 min. A reação foi então, resfriada até ta, extinta com NH4Cl aq, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC prep. Filtração por PoraPak (2 g) e trituração com CH2Cl2 gerou o composto do título como um sólido amarelo claro 3,6 mg (3 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 - 7,77 (m, 2 H), 7,51 (d, J=5,80 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J=8,30, 1,30 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=5,80 Hz, 1 H), 3,53 - 3,92 (m, 4 H), 2,48 - 2,70 (m, 4 H), 2,43 (s, 3 H). MS ESI [M + H]+ 409,2, calculado para [C20H20N6O2S +H]+ 409,2.A63:7-(ciclopropilamino)-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)tieno[3,2-b]-piridin-5(4H)-ona 2,2,2-trifluroacetato
[00154] Uma suspensão de 7-hidróxi-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona (58 mg, 0,152 mmol) em DCM anidro (1 mL) foi adicionado Tf2O(0,55 mL, 0,916 mmol) gota a gota em ta. A mistura de reação resultante foi agitada em ta durante a noite antes da adição de ciclopropanamina (100 mg, 1,83 mmol) a 0 °C gota a gota. A mistura de reação resultante foi agitada a 40 °C durante a noite e diluída com DCM seguido por lavagem com NaHCO3 satd. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH e correu por PoraPak seguido por remoção do solvente sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por HPLC prep para gerar o composto do título como um sólido amarelo (5 mg, 6% rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,98 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,0 Hz, 1H ), 7,21 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J=5,5 Hz, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,41-3,36 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,09-3,03 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 1,04-0,96 (m, 2H), 0,93-0,89 (m, 2H); MS ESI [M + H]+ 421,2, calculado para [C22H24N6OS+H]+ 421,2.A64: 4-amino-5-(6-(piperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tieno[2,3- b]piridin-6(7H)-ona terc-butil-4-(3-amino-4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato
[00155] Uma mistura de 5-cloro-2-nitroanilina (2,5 g, 14,48 mmol), terc-butil piperazina-1-carboxilato (3,24 g, 17,38 mmol) e K2CO3 (4,0 g, 28,96 mmol) em DMSO (100 mL) foi agitada a 100 °C por 3 dias. H2O (150 mL) foi então adicionada com agitação, filtrada por sucção, rinsa- da com H2O e seca para gerar o composto do título como um sólido marrom (2,6 g, 57%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ8,04 (d, J=9,79 Hz, 1 H), 6,27 (dd, J=9,66, 2,64 Hz, 1 H), 6,21 - 6,11 (m, 2 H), 5,95 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 3,61 - 3,54 (m, 4 H), 3,40 - 3,34 (m, 4 H), 1,50 (s, 9 H); MS ESI [M+H]+ 323,2, calculado para [C15H22N4O4+H]+ 323,2.terc-butil-4-(3,4-diaminofenil) piperazina-1 –carboxilato
[00156] A uma suspensão de terc-butil-4-(3-amino-4- nitrofenil)piperazina-1-carboxilato (2,6 g, 8,04 mmol) em MeOH (150 mL) foi adicionado 10% Pd/C (130 mg, 5% em peso.). A mistura resultante foi hidrogenada sob balão de H2 O/N. A mistura de reação resultante foi filtrada, concentrada e seca para gerar o composto do título como um sólido marrom escuro (2,29 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ6,66 (d, J=8,28 Hz, 1 H), 6,39 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 6,34 (dd, J=8,28, 2,51 Hz, 1 H), 3,60 - 3,53 (m, 4 H), 3,46 - 3,23 (m, 4 H), 3,022,95 (m, 4 H), 1,49 (s, 9 H); MS ESI [M+H]+ 293,1, calculado para [C15H24N4O2+H]+ 293,2.terc-butil-4-(2-(2-etóxi-2-oxoetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)piperazina-1- carboxilato
[00157] A uma solução de terc-butil-4-(3,4-diaminofenil)piperazina- 1-carboxilato (100 mg, 0,34 mmol) em EtOH (3 mL) foi adicionado etil- 3-etóxi-3-iminopropionato cloridrato (190 mg, 0,68 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60 °C por 3 h. Após remoção de solventes, esta foi diluída com DCM (10 mL), ajustada para pH ~ 8 com NaHCOs satd e separada. A aquosa foi extraída com DCM (10 mLx2) e os extratos combinados foram secos em NaSO4, então, concentrada e puri- ficada por cromatografia rápida (gradiente: 100% EtOAc, então MeOH/DCM 0-20%) para gerar o composto do título como um sólido laranja escuro (116 mg, 87%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ7,49 - 7,40 (m, 1 H), 7,15 - 7,10 (m, 2 H), 4,22 (q, J=7,11 Hz, 2 H), 3,95 (s, 1 H), 3,61 (br. s., 4 H), 3,11 (br. s., 4 H), 1,50 (s, 9 H), 1,28 (t, J=7,15 Hz, 3 H); MS ESI [M+H]+ 389,2, calculado para [C20H28N4O4+H]+ 389,2. terc-butil-4-(2-(4-amino-6-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-5-il)-1H- benzo[d]imidazol-6-il)piperazina-1-carboxilato
[00158] De acordo com o método geral A, a uma solução de 2- amino-4-etoxitiofeno-3-carbonitrila (64 mg, 0,52 mmol), terc-butil-4-(2- (2-etóxi-2-oxoetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)piperazina-1-carboxilato (200 mg, 0,52 mmol), LiHMDS (1 M em THF, 2,0 mL, 2,06 mmol).) foram usados para gerar o composto do título como um sólido marrom claro (88 mg, 35%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ12,72 - 12,61 (m, 1 H), 12,13 - 12,02 (m, 1 H), 10,72 - 10,55 (m, 1 H), 8,01 - 7,93 (m, 1 H), 7,57 (d, J=5,62 Hz, 1 H), 7,52 - 7,43 (m, 1 H), 7,24 - 7,10 (m, 2 H), 6,93 - 6,87 (m, 1 H), 3,52 - 3,44 (m, 4 H), 3,07 - 3,00 (m, 4 H), 1,45 - 1,40 (m, 9 H); MS ESI [M+H]+ 467,2, calculado para [C23H26N6O3S+H]+ 467,2.4-amino-5-(6-(piperazin-1 -il)- 1H-benzo[d]imidazol-2-il)tieno[2,3- b]piridin-6(7H)-ona
[00159] Uma mistura de terc-butil-4-(2-(4-amino-6-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)piperazina-1- carboxilato (83 mg, 0,178 mmol) in TFA (1 mL) foi agitada em ta por 2 h antes de concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20 mL) e corrido por PoraPak então concentrado para gerar o composto do título como um sólido amarelo (45 mg, 69%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ12,65 - 12,58 (m, 1 H), 10,77 - 10,61 (m, 1 H), 8,03 - 7,94 (m, 1 H), 7,59 (d, J=5,77 Hz, 1 H), 7,54 - 7,42 (m, 1 H), 7,19 - 7,10 (m, 2 H), 6,92 - 6,86 (m, 1 H), 3,09 - 3,01 (m, 4 H), 2,94 - 2,88 (m, 4 H); o sinal devido a NH2 não pode ser prontamente detectado. MS ESI [M+H]+ 367,2, calculado para [C18H18N6OS+H]+ 367,1.A65: 4-amino-5-(6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona
[00160] Uma mistura de 4-amino-5-(6-(piperazin-1-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona (45 mg, 0,123 mmol), oxetan-3-ona (8,8 mg, 0,123 mmol), e NaBH(OAc)3 (120 mg, 0,552 mmol) em DCE (2 mL) foi agitada em ta durante a noite então filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC prep. para gerar o composto do título como sal TFA como um sólido amarelo (50 mg, 76%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ7,66 (d, J=9,03 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=5,77 Hz, 1 H), 7,29 (t, J=8,91 Hz, 2 H), 7,18 (d, J=6,02 Hz, 1 H), 4,98 - 4,87 (m, 4H), 4,54 - 4,45 (m, 1 H), 3,63 - 3,40 (m, 8 H); MS ESI [M+H]+ 423,2, calculado para [C21H22N6O2S+H]+ 423,2.
Exemplo B: Ensaio de Inibição HPK1
[00161] HPK1 ativo (MAP4K1) foi adquirido como uma fusão GST N-terminal de HPK1 humana (aa 1-346) de Invitrogen (cat # PV6355). A atividade de HPK1 foi medida usando um sistema de detecção ELISA indireta. GST-HPK1 (0,6 nM) foi incubado na presença de 12 μM de ATP (Sigma cat# A7699), 5 mM de MOPS (pH 7,2), 2,5 mM de β- glicerol-fosfato, 5 mM de MgCl2, 0, 4 mM EDTA, 1 mM EGTA, 0,05 mM TDT, em uma placa de microtitulação de 96 poços pré-revestida com 0,5 μg/poço de proteína básica de mielina bovina (MBP) (Millipore, cat #13-110). Uma reação foi deixada prosseguir durante 30 minutos, seguido por 5 lavagens da placa com tampão de lavagem (solução salina tamponada com fosfato suplementada com Tween 20 a 0,2%) e incubação durante 30 min com 1: 3000 diluição de anticorpo policlonal de coelho anti-fosfo-treonina (Cell Signaling cat# 9381). A placa foi lavada 5 vezes com tampão de lavagem, incubada durante 30 min na presen- ça de conjugado de anti-coelho de cabra e peroxidase de rabano silvestre (BioRad cat# 1721019, 1: 3000), lavada mais 5 vezes com tampão de lavagem e incubada na presença de substrato TMB (Sigma cat# T0440). A reação colorimétrica foi deixada continuar durante 5 minutos, seguindo por adição de solução de parada (0,5 N H2SO4) e quantificada por detecção a 450 nm com um leitor de placas monocromáticas (Molecular Devices M5).
[00162] A inibição do composto foi determinada a uma concentração fixa (10 μM) ou a uma concentração de inibidor variável (tipicamente 50 μM a 0,1 μM em uma titulação de resposta de 10 pontos). Os compostos foram pré-incubados na presença de enzima por 15 min antes da adição de ATP e a atividade restante foi quantificada usando o ensaio de atividade descrito acima. O % de inibição de um composto foi determinado utilizando a seguinte fórmula; % de inibição = 100 x (1 - (valor experimental - valor de fundo)/(alto controle de atividade - valor de fundo)). O valor da IC50 foi determinado usando um ajuste de curva logística não linear de 4 pontos (XLfit4, IDBS) com a fórmula; (A+(B/((x/C)AD)))), onde A = valor de fundo, B = intervalo, C = ponto de inflexão, D = parâmetro de ajuste de curva.
Exemplo C: Ensaio de Inibição FLT3
[00163] A inibição do composto FLT3 e LCK foi determinada usando o kit de ensaio Z'-LYTE Kinase baseado em FRET com peptídeo de tirosina 2 como substrato (Invitrogen cat # PV3191). O ensaio de qui- nase FLT3 foi realizado de acordo com as especificações sugeridas pelo fabricante com uma concentração de ATP de 940 μM e 1 nM de FLT3 (Invitrogen cat # PV3182) e 180 μM de ATP e 25 nM de LCK (In- vitrogen cat # P3043) para a reação da LCK quinase. Os valores de % de inibição foram determinados de acordo com as instruções do fabricante e os valores de IC50 foram obtidos usando um ajuste de curva logística não linear de 4 pontos (XLfit4, IDBS).
[00164] Na Tabela 1 abaixo, as faixas de valores de IC50 para compostos exemplares são apresentadas. As faixas de IC50 são indicadas como "A", "B" e "C", para valores inferiores ou iguais a 0,05 μM; aqueles maiores que 0,05 μM e inferiores ou iguais a 0,5 μM; e aqueles maiores que 0,5 μM, respectivamente.Tabela 1: Dados de Inibição de HPK1, Lck e Flt3
Exemplo D: Ensaios de fosforilação in vitro
[00165] As células Jurkat E6.1 foram obtidas da American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) e mantidas de acordo com as instruções do fornecedor. As células foram lavadas três vezes e deixadas sem alimento em meio RPMI 1640 suplementado com 0,5% de soro de bezerro fetal por 18 h a 37°C. As células sem soro foram previamente tratadas com a concentração indicada de inibidor durante 4 horas antes da estimulação com 10 μg/ml de anticorpo a-CD3 (Bio-Legend, Inc., San Diego, CA) por 10 minutos a 37°C. As células foram lavadas uma vez em solução salina tamponada com fosfato (pH 7,4) contendo pirofosfato de sódio de 10 mM, 10 mM de fluoreto de sódio, 10 mM de EDTA e 1 mM de ortoxantadato de sódio. Os lisados de proteínas foram preparados usando um tampão de lise de teste de ra- dioimunoprecipitação com gelo (RIPA). Um total de 100 μg de lisado celular foi carregado em géis Bis-Tris (Life Technologies, Carlsbad, CA) com marcador de peso molecular de faixa completa como uma referência de tamanho e resolvido por eletroforese SDS-PAGE. As proteínas foram transferidas para a membrana PVDF (Millipore, Billerica, MA), bloqueadas e sondadas com anticorpos para o fosfo-SLP-76 (Ser376) (policlonal de coelho # 13177; Cell Signaling Technology Inc., Danvers, MA), SLP-76 (coelho policlonal # 4958; Cell Signaling Technology Inc., Danvers, MA), fosfo-ERK (monoclonal de camundongo sc-7383; Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA) e ERK1/2 (policlonal de coelho 06-182; Millipore, Billerica , MA). Os anticorpos secundários foram diluídos 1 em 15.000 e incubados por 1 h em ta. As bandas de proteínas foram visualizadas e quantificadas utilizando o gerador de imagem infra-vermelho Odyssey Near (LI-COR, Lincoln, NE).
[00166] A Tabela 2 abaixo lista os efeitos de compostos representativos da presente invenção contra fosforilação de SLP-76 serina 376 e fosforilação ERK1/2 T202/Y204 em células Jurkat E6.1 estimuladas com α-CD3.Tabela 2. Efeitos de inibidores contra fosforilação de SLP-76 serina 376 e fosforilação de ERK1/2 T202/Y204 em células Jurkat E6.1 estimuladas com α-CD3.*>75 % de inibição como estimado por análise de immunoblot
Exemplo E: Modelo de xenoenxerto de linhagem celular CT26 de Syn-geneic.
[00167] A linhagem celular CT26 WT, que é uma linhagem celular de carcinoma de cólon indiferenciado, derivada de camundongo induzida por N-nitroso-N-metiluretano- (NNMU), foi obtida da American Type Culture Collection (ATCC CRL-2638, Manassas, VA, DC , EUA). As células foram cultivadas no meio do Roswell Park memorial Institute comumente referido como meio RPMI 1640 contendo 4,5 g/L de glicose, 0,11 g/L de piruvato de sódio, 1,5 g/L de bicarbonato de sódio, L- glutamina e 2,385 g/L HEPES mais 10% de soro bovino fetal. Camundongos BALB/c fêmeas de seis a oito semanas de idade foram comprados de Jackson Laboratories e foram recebidos e aclimatados no Centro de Recursos Animais MaRS-TMDT por 1 semana antes do iní- cio do experimento. Os camundongos foram alimentados com água autoclavada ad libitum e Rodent Lab Diet (Harlan Teklad LM-485) que consiste em 19% de proteína bruta, 5% de gordura bruta e 5% de fibra bruta. Os camundongos foram alojados em gaiolas de microisolador e mantidos em um ambiente com um ciclo leve de 12 h a 20-22 °C e 4060% de umidade. No dia da implantação, as células CT26 foram coletadas e novamente suspensas com RPMI1640 livre de soro para uma concentração de 1x107/mL e cada camundongo foi injetado subcuta- neamente com um volume de 0,1 mL contendo 1x106 células de CT26 no flanco traseiro direito. Após 6 dias, formaram-se tumores palpáveis com um volume médio de ~ 65 mm3 (calculado com a fórmula: volume tumoral = largura2 x comprimento/2). Neste momento, os animais foram separados em cinco grupos de oito animais por grupo, de modo que cada grupo continha animais com tumores de tamanho médio e tratamento semelhantes. Para a dosagem, o Exemplo A1 foi dissolvido em água até uma concentração de 7,5 mg/mL ou 15 mg/mL para a administração das doses de 75 mg/kg e 150 mg/kg, respectivamente. Como um controle positivo e para investigar a atividade combinatória do Exemplo A1, utilizou-se um anticorpo anti-PD1 IgG2b de rato (BioXcell (NH, EUA)). Os cinco grupos foram tratados com: i) 10 mL/kg de água QD por 21 d administrada por gavagem oral (PO) mais 150 μg de anticorpo de controle de isotipo de IgG2b de rato administrado por injeção intraperitoneal (IP) nos dias 0, 3, 6 e 10 (o braço de controle); ii) 150 μg de anticorpo anti-PD-1 administrado por injeção intraperitoneal (IP) nos dias 0, 3, 6 e 10; iii) 75 mg/kg de Exemplo A1 QD por 21 dias administrados PO; iv) 150 mg/kg de Exemplo A1 QD por 21 dias administrados PO; v) 150 mg/kg de Exemplo A1 QD por 21 dias administrados PO mais 150 μg de anticorpo anti-PD-1 administrado por injeção intraperitoneal (IP) nos dias 0, 3, 6 e 10. A toxicidade foi avaliada por medidas de peso corporal e observações clínicas. As medidas tu- morais e os pesos corporais foram tomados três vezes por semana. O percentual de inibição do crescimento tumoral (TGI) foi calculado pela fórmula:%TGI = 100 X [1-(TVf,tratado- TVi,tratado)/(TVf,controle— TVi,controle)]
[00168] A inibição do crescimento tumoral no dia 21, é mostrada na figura 2. Um efeito dependente da dose foi observado em resposta ao tratamento com o Exemplo A1, com 75 mg/kg e 150 mg/kg QD inibindo o crescimento tumoral em 44% e 64%, respectivamente. Enquanto o anticorpo anti-PD-1 sozinho resultou em TGI média de 34%, quando combinado com 150 mg/kg QD de Exemplo A1, a TGI aumentou para 86%.
[00169] De acordo com os Protocolos de Uso Animal da University Health Network ((AUPs), os camundongos em experimentos de eficácia devem ser sacrificados quando o tamanho do tumor for maior do que 1500 mm3 ou se o peso corporal do animal diminui ou se os animais estão exibindo sinais clínicos que exigem término por razões humanas. Neste estudo, o composto foi bem tolerado com todos os animais ganhando peso ao longo do estudo e nenhum animal foi sacrificado devido aos sinais clínicos. Um tamanho de tumor < 1500 mm3 no dia 21 foi utilizado como um corte para representar a sobrevivência. Usando esse ponto de corte, no dia 21 nenhum animal sobreviveu no braço de controle, 1 dos 8 animais (12,5%) sobreviveram no braço an- ti-PD-1, 2 dos 8 animais (25%) sobreviveram nos 75 mg/kg/dia do braço do Exemplo A1, 3 dos 8 animais (37,5%) sobreviveram no braço do Exemplo A1 de 150 mg/kg/dia e 7 dos 8 animais (87,5%) sobreviveram nos 150 mg/kg/dia do braço de Exemplo A1 e anti-PD-1. Estes resultados demonstram que os compostos da invenção, como exemplificado pelo composto A1, têm atividade antitumoral in vivo e podem ser combinados eficazmente com outras abordagens imunomoduladoras.
Exemplo F: Modelo de progressão da doença EAE
[00170] Camundongos C57/BL6 foram obtidos de Jackson Laboratories. O Institutional Animal Care and Use Committee da University Health Network aprovou todos os procedumentos animais. Os camundongos foram imunizados por via subcutânea (SC) com peptídeo MOG35-55 emulsionado em Adjuvante de Freund Completo (CFA) suplementado com Mycobacterium tuberculosis. Nos dias 0 e 2 após a imunização, os camundongos foram injetados por via intraperitoneal (IP) com toxina pertussis. Os sinais clínicos de EAE foram monitorados diariamente, de acordo com os seguintes critérios: 0, nenhuma doença; 1, diminuição do tom da cauda; 2, fraqueza do membro traseiro ou paralisia parcial; 3, paralisia completa dos membros posteriores; 4, paralisia dos membros dianteiros e posteriores; 5, morte, ou sacrifício devido a um estado moribundo. Para tratamento com composto durante a indução de EAE, os camundongos foram administrados por via oral (PO) com 50 mg/kg de A30 (n = 4) ou água (controle do veículo, n = 5) todos os dias (QD). Os dados são o escore médio ± SEM. Os resultados do teste são mostrados na Figura 3.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representa-do pela fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: um de X1, X2 e X3 é S, ou cada um dos outros dois é inde-pendentemente CR, em que R é -H, -F, -CN, -NH2, -OH, (C1-C4)alquila, -(C1-C4)haloalquila, -(C1-C4)alcoxi, (C1-C4)alquileno-OH ou heterociclila monocíclica de 4-7 membros opcionalmente substituída por 1-3 grupos selecionados de -F, -Cl, -Br, -OH, -(C1-C4)alquila, -(C1-C4)haloalquila, ou -(C1-C4)alcóxi; Y é uma ligação, -CH2-, -C(=O)-; Ri é -NRaRb ou -ORa1; Ra é, para cada ocorrência, independentemente -H, -(C1- C6)alquila, -(CH2)n-(C3-C7)cicloalquila, -(CH2)n heterociclila monocíclica de 3-7 membros, -(CH2)(C6-Ci2)cicloalquila com ponte n, -(CH2)n- heteroarila de 5-i0 membros; ou -(CH2)n heterociclila em ponte de 6- i2 membros, em que -(Ci-C6)alquila, -(CH2)n-(C3-C7)cicloalquila, - (CH2)n heterociclila monocíclica de 3-7 membros, -(CH2)(C6- Ci2)cicloalquila com ponte n, -(CH2)n heteroarila de 5-i0 membros, ou - (CH2)n heterociclila em ponte de 6-i2 membros, é opcionalmente substituído por i-3 grupos selecionados de -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, oxo, -(Ci-C4)alquila, -(Ci-C4)haloalquila, -(Ci-C4)alcóxi, -(Ci- C4)haloalcóxi, (Ci-C4)alquileno-OH, ou (Ci-C4)alquileno-NH2; Rb é, para cada ocorrência, independentemente -H ou -(Ci- C6)alquila; ou Ra e Rb, juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um -(C3-C10)heterociclo; Ra1 é, para cada ocorrência, independentemente -H, (Ci- C6)alquila, (C3-C10)cicloalquila, heterociclo com 3 a 10 membros, (C6- C10)arila ou heteroarila com 3 a 10 membros; ou R2 e R3 são, independentemente um do outro, -H ou -(C1- C6)alquila; R4 e R5, juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila monocíclica de 4-7 membros ou heterociclila em ponte de 6-12 membros, em que a heterociclila monocíclica de 4-7 membros ou heterociclila em ponte de 6-12 membros é opcionalmente substituída por 1-3 grupos selecionados de -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, - OH, oxo, -(C1-C4)alquila, -(C1-C4)haloalquila, -(C1-C4)alcóxi, -(C1- C4)haloalcóxi, (C1-C4)alquileno-OH, ou (C1-C4)alquileno-NH2; R6 é para cada ocorrência, independentemente -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, -(C1-C6)alquila, -(C1-C6)haloalquila, -(C2-C6)alquenila, - (C2-C6)alquinila, (C3-C6)cicloalquila, -(C1-C6)alcóxi, -(C1-C6)haloalcóxi, - (C1-C6)alquileno-OH ou -(C1-C6)alquileno-NH2; m é 0, 1, 2, ou 3; e n é 0, 1, ou 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é representado pela fórmula (I-B):ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é representado pela fórmula (I-C):ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é representado pela fórmula (II-B):ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é representado pela fórmula (II-C):ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é representado pela fórmula (III-B):ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é representado pela fórmula (III-C):ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 e R5, juntos com o nitro-gênio ao qual eles estão ligados, formam -N-alquila-piperazinila ou morfolinila, em que piperazinila ou morfolinila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -F, -Cl, -Br, -OH, -(C1- C4)alquila, -(C1-C4)haloalquila ou -(C1-C4)alcóxi.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que Ra é, para cada ocorrência, independentemente -H, -(CH2)n-(C3-C6)cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros -(CH2)n, em que a -(CH2)n-(C3-C6)cicloalquila ou a hete- rociclila com 3 a 6 membros -(CH2)n é opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos selecionados a partir de -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, -(C1- C4)alquila ou -(C1-C4)alcóxi; e n é 0 ou 1.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R é H, -(C1-C4)alquila, -(C1- C4)alcóxi, N-piperazinila.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R é H.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R4 e R5, juntos com o ni-trogênio ao qual eles estão ligados, formam -N-metila-piperazinila ou morfolinila, em que ambos são opcionalmente substituídos por um ou dois grupos metila.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Ra é, para cada ocorrência, independentemente -H; -(C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída com -OH; -(CH2)n-tetra-hidro-2H-pirano; morfolinila; piperidinila opcionalmente substituída com -F, -OH ou metila; ou tetra-hidrofurano; e n é 0 ou 1.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
15. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento ou uma composição farmacêutica para tratamento de câncer de cólon.
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