WO2023138612A1 - Heterocyclic compounds useful as hpk1 inhibitors - Google Patents

Heterocyclic compounds useful as hpk1 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
WO2023138612A1
WO2023138612A1 PCT/CN2023/072854 CN2023072854W WO2023138612A1 WO 2023138612 A1 WO2023138612 A1 WO 2023138612A1 CN 2023072854 W CN2023072854 W CN 2023072854W WO 2023138612 A1 WO2023138612 A1 WO 2023138612A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
oxadiazol
hydroxy
phenylethyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/072854
Other languages
French (fr)
Inventor
Haiquan Fang
Xiaolei Liu
Hui Yang
Original Assignee
Silexon Ai Technology Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Silexon Ai Technology Co., Ltd. filed Critical Silexon Ai Technology Co., Ltd.
Publication of WO2023138612A1 publication Critical patent/WO2023138612A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present disclosure generally relates to compounds useful as hematopoietic progenitor kinase 1 ( ⁇ K1) inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, method of inhibiting HPK1 kinase activity and method for the treatment of diseases or disorders associated with HPK1, in particular viral infections and proliferative disorders, such as cancer.
  • ⁇ K1 hematopoietic progenitor kinase 1
  • T cells recognize tumor-associated neo-antigens that exist in cancer cells and would then engage in cytolytic killing of these cancer cells.
  • cancer cells often develop strategies to evade or to suppress the immune system, which directly or indirectly dampen T cell activity. T cells eventually become exhausted and cannot continue to productively engage and kill cancer cells.
  • Immune checkpoint inhibitors CPIs
  • CTLs cytotoxic T cells
  • Hematopoietic progenitor kinase 1 also referred to as mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 (MAP4K1) , is a serine-threonine kinase that is expressed predominantly in cells of hematopoietic lineage (Kiefer F et al., EMBO J. 1996; 15 (24) : 7013–25) .
  • HPK1 kinase activity can be induced by activation signals generated by different cell surface receptors found in hematopoietic cells upon ligand engagement.
  • HPK1 is involved in modulating variety downstream signaling pathways, including c-Jun N-terminal kinase (JNK) , activator protein 1 (AP-1) , and nuclear factor- ⁇ B (NF- ⁇ B) .
  • JNK c-Jun N-terminal kinase
  • AP-1 activator protein 1
  • NF- ⁇ B nuclear factor- ⁇ B
  • HPK1 is a negative regulator of T-cell, B-cell, and dendritic cell (DC) signaling pathways (Shui, J. W et al., Nat. Immunol. 2007, 8, 84–91) (Alzabin et al., J. Immunol. 2009, 182, 6187–6194) .
  • T-cell receptor (TCR) signaling or B-cell receptor (BCR) signaling activates HPK1 by inducing HPK1/lymphocyte cytosolic protein 2 (SLP-76) or HPK1/B cell linker protein (BLNK) interaction in T cells and B cells, respectively.
  • SLP-76 HPK1/lymphocyte cytosolic protein 2
  • BLNK HPK1/B cell linker protein
  • HPK1 Activated HPK1 then phosphorylates SLP-76 at Ser376 in T cells or BLNK at Thr-152 in B cells to mediate 14-3-3 binding, thus negatively regulating TCR and BCR signaling (Wang X et al., J Biol Chem. 2012; 287 (14) : 11037–11048) (Di Bartolo V et al., J Exp Med. 2007; 204 (3) : 681–91) .
  • High HPK1 expression have been reported to be positively associated with T cell exhaustion in human and murine cancer (Si J et al., Cancer Cell. 2020, 38 (4) : 551-566) .
  • HPK1 -/- T cells proliferate more rapidly than the haplotype-matched wild-type counterpart and are resistant to prostaglandin E2 (PGE2) -mediated suppression. Also, the loss of HPK1 from dendritic cells (DCs) endows them with superior antigen presentation ability (Alzabin et al., Cancer Immunology, Immunotherapy 59: 419–429) . Study results further demonstrated kinase activity of HPK1 is critical in conferring suppressive functions of HPK1. In vitro, T-cells derived from HPK1 kinase-dead mice showed enhanced proliferation in response to TCR stimulation with anti-CD3 relative to wild type mice (Sairy Hernandez et al., Cell report.
  • NK cells isolated from catalytically inactive K46M HPK1 mutant mice were shown to possess increased cytotoxic activity. Importantly, inactivation of kinase domain was sufficient to elicit robust anti-tumor immune responses in syngeneic tumor models. Co-blockade of PD-L1 further enhanced T effector cell function, resulting in superior anti-viral and anti-tumor immunity over single target blockade (Eric Johnson et al., J Biol Chem. 2019 Jun 7; 294 (23) : 9029-9036) . These results identified the important roles of HPK1 kinase activity in the anti-cancer immunity.
  • HPK1 kinase activity may be an attractive approach for the immunotherapy of cancer. Given that HPK1 is not expressed in any major organs, it is less likely that an inhibitor of HPK1 kinase activity would cause any serious side effects. Accordingly, HPK1 is taken as a valuable immuno-oncology target and a series of HPK1 small molecule kinase inhibitors have been disclosed.
  • the present disclosure relates to a new class of compounds that are effective inhibitors of HPK1 with improved potency and selectivity over other kinase targets such as IRAK4, which off-target would result in T cell suppression and diminish the beneficial effects of HPK1 inhibition.
  • the compounds of the present disclosure are useful as pharmaceuticals with desirable stability, bioavailability, therapeutic index, and toxicity profiles that are important to their drugability.
  • the present disclosure is directed to a compound having Formula (I) :
  • X 1 and X 2 are each independently N or -CR 3 ;
  • X 4 is -NR 5 -or –O-;
  • R 1 is selected from the group consisting of -C (O) OR 1b , -C (O) NHR 1b , -C (O) NHNH 2 , -C (O) NHNHC (O) R 1c , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, each substituted with 0-4 R 1a ;
  • each R 1a is independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, each substituted with 0-4 substituents independently selected from halo, hydroxyl, cyano, or amino;
  • R 1b and R 1c are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, each substituted with 0-4 R 1a ;
  • R 2 is -NHR 2a , wherein R 2a is -CHR 2a-1 R 2a-2 ;
  • R 2a-1 is alkyl substituted with 0-3 substituents independently selected from halogen, hydroxyl, deuterium or tritium;
  • R 2a-2 is aryl or heteroaryl, each substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, and haloalkoxy;
  • R 3a is halogen or alkyl
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl; or
  • R 4a and R 4b together with the same carbon atom to which they are both attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl;
  • R 4c is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl;
  • R 5 is selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl; or
  • R 5 and R 4b together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R 5a ;
  • R 5 and R 4d together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R 5a ;
  • each R 5a is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl or alkynyl; or
  • n 0, 1, or 2;
  • n 1 or 2;
  • n is not 1.
  • the present disclosure is directed to pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the present disclosure is directed to use of one or more compounds of the present disclosure for the prophylaxis or treatment of HPK1-associated diseases or disorders.
  • the present disclosure is directed to methods for the prophylaxis or treatment of viral infections or cancer, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to a subject in need thereof.
  • the present disclosure is directed to methods of inhibiting activity of hematopoietic progenitor kinase 1 ( ⁇ K1) comprising contacting said hematopoietic progenitor kinase 1 with the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure.
  • ⁇ K1 hematopoietic progenitor kinase 1
  • linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.
  • any variable e.g., R i
  • its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence.
  • R i the definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence.
  • the group may optionally be substituted with up to two R i moieties and R i at each occurrence is selected independently from the definition of R i .
  • combinations of substituents and/or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.
  • a dash “-” at the front or end of a chemical group is used, a matter of convenience, to indicate a point of attachment for a substituent.
  • -OH is attached through the carbon atom; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning.
  • a wavy line drawn through a line in a structure indicates a point of attachment of a group. Unless chemically or structurally required, no directionality is indicated or implied by the order in which a chemical group is written or named.
  • a solid line coming out of the center of a ring indicates that the point of attachment for a substituent on the ring can be at any ring atom.
  • the term “about” directed to that value or parameter per se, includes the indicated amount ⁇ 10%, ⁇ 5%, or ⁇ 1%. Also, the term “about X” includes description of “X” .
  • the term “compounds provided herein” , or “compounds disclosed herein” or “compounds of the present disclosure” refers to the compounds of Formula (I) , Formula (II) , Formula (II-1) , Formula (II-2) , Formula (II-3) , Formula (II-4) , and Formula (II-5) as well as the specific compounds disclosed herein.
  • C i-j indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers, and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i.
  • C 1-6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms, and six carbon atoms.
  • the term “C 1-12 ” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3, or particularly 1 to 2 carbon atoms.
  • the term “m-to n-membered” ring wherein m and n are integers and n is greater than m, refers to a ring containing m to n atoms.
  • alkyl refers to a saturated linear or branched-chain hydrocarbon radical, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described below.
  • C i-j alkyl refers to a linear or branched-chain alkyl having i to j carbon atoms.
  • alkyl groups contain 1 to 10, 1 to 9, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl, 3, 3-dimethyl-2-butyl, and the like.
  • alkenyl refers to linear or branched-chain hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon double bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein, and includes radicals having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations.
  • alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms.
  • alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, alkenyl groups contain 2 carbon atoms.
  • alkenyl group include, but are not limited to, ethenyl (or vinyl) , propenyl (allyl) , butenyl, pentenyl, 1-methyl-2 buten-1-yl, 5-hexenyl, and the like.
  • alkynyl refers to a linear or branched hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon triple bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • alkynyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms.
  • alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, alkynyl groups contain 2 carbon atoms.
  • alkynyl group include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, and the like.
  • alkoxy refers to an alkyl group, as previously defined, attached to the parent molecule through an oxygen atom.
  • C i-j alkoxy means that the alkyl moiety of the alkoxy group has i to j carbon atoms.
  • alkoxy groups can contain 1 to 10, 1 to 9, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms.
  • Examples of “C 1-6 alkoxy” include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (e.g. n-propoxy and isopropoxy) , t-butoxy, neopentoxy, n-hexoxy, and the like.
  • amino refers to the group -NR a R b , wherein R a and R b are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocyclyl; and each of which may be optionally substituted.
  • aryl refers to monocyclic and polycyclic ring systems having a total of 6 to 20 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic and wherein each ring in the system contains 3 to 12 ring members.
  • aryl include, but are not limited to, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracyl and the like, which may bear one or more substituents. Also included within the scope of the term “aryl” , as it is used herein, is a group in which an aromatic ring is fused to one or more additional rings.
  • polycyclic ring system In the case of polycyclic ring system, only one of the rings needs to be aromatic (e.g., 2, 3-dihydroindole) , although all of the rings may be aromatic (e.g., quinoline) .
  • the second ring can also be fused or bridged.
  • polycyclic aryl include, but are not limited to, benzofuranyl, indanyl, phthalimidyl, naphthimidyl, phenanthridinyl, or tetrahydronaphthyl, and the like.
  • cyano refers to -CN.
  • cycloalkyl refers to a monovalent non-aromatic, saturated or partially unsaturated monocyclic and polycyclic ring system, in which all the ring atoms are carbon and which contains at least three ring forming carbon atoms.
  • the cycloalkyl group may contain 3 to 12 ring forming carbon atoms, 3 to 10 ring forming carbon atoms, 3 to 9 ring forming carbon atoms, 3 to 8 ring forming carbon atoms, 3 to 7 ring forming carbon atoms, 3 to 6 ring forming carbon atoms, 3 to 5 ring forming carbon atoms, 4 to 12 ring forming carbon atoms, 4 to 10 ring forming carbon atoms, 4 to 9 ring forming carbon atoms, 4 to 8 ring forming carbon atoms, 4 to 7 ring forming carbon atoms, 4 to 6 ring forming carbon atoms, 4 to 5 ring forming carbon atoms.
  • the cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a saturated cyclic alkyl group. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a partially unsaturated cyclic alkyl group that contains at least one double bond or triple bond in its ring system.
  • the cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring system, examples of which include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl.
  • the cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) carbocyclic ring system, which can be arranged as a fused, spiro or bridged ring system.
  • fused ring refers to a ring system having two rings sharing two adjacent atoms
  • spiro ring refers to a ring systems having two rings connected through one single common atom
  • bridged ring refers to a ring system with two rings sharing three or more atoms.
  • fused carbocyclyl examples include, but are not limited to, naphthyl, benzopyrenyl, anthracenyl, acenaphthenyl, fluorenyl and the like.
  • spiro carbocyclyl examples include, but are not limited to, spiro [5.5] undecanyl, spiro-pentadienyl, spiro [3.6] -decanyl, and the like.
  • bridged carbocyclyl examples include, but are not limited to bicyclo [1, 1, 1] pentenyl, bicyclo [2, 2, 1] heptenyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, bicyclo [3.3.1] nonanyl, bicyclo [3.3.3] undecanyl, and the like.
  • halo refers to an atom selected from fluorine (or fluoro) , chlorine (or chloro) , bromine (or bromo) and iodine (or iodo) .
  • haloalkyl refers to an alkyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen. If a residue is substituted with more than one halogen, it may be referred to by using a prefix corresponding to the number of halogen moieties attached. Dihaloalkyl and trihaloalkyl refer to alkyl substituted with two ( "di” ) or three ( “tri” ) halo groups, which may be, but are not necessarily, the same halogen. Some examples of haloalkyl include difluoromethyl (-CHF 2 ) and trifluoromethyl (-CF 3 ) .
  • haloalkenyl refers to an alkenyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen.
  • haloalkynyl refers to an alkynyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen.
  • haloalkoxyl refers to an alkoxyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen.
  • heteroatom refers to nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus, and includes any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen.
  • heteroalkyl refers to an alkyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S.
  • the heteroalkyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • heteroalkyl encompasses alkoxy and heteroalkoxy radicals.
  • heteroalkenyl refers to an alkenyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S.
  • the heteroalkenyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • heteroalkynyl refers to an alkynyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S.
  • the heteroalkynyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • heteroaryl refers to an aryl group having, in addition to carbon atoms, one or more heteroatoms.
  • the heteroaryl group can be monocyclic. Examples of monocyclic heteroaryl include, but are not limited to, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, purinyl, naphthyridinyl, benzofuranyl and pteridinyl.
  • the heteroaryl group also includes polycyclic groups in which a heteroaromatic ring is fused to one or more aryl, heteroaryl, cycloaliphatic, or heterocyclyl rings, where the radical or point of attachment is on the heteroaromatic ring.
  • polycyclic heteroaryl examples include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzo [1, 3] dioxolyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 4H-quinolizinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated carbocyclyl group in which one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus, and the like, the remaining ring atoms being carbon, wherein one or more ring atoms may be optionally substituted independently with one or more substituents.
  • the heterocyclyl is a saturated heterocyclyl.
  • the heterocyclyl is a partially unsaturated heterocyclyl having one or more double bonds in its ring system.
  • the heterocyclyl may contains any oxidized form of carbon, nitrogen, or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen.
  • the heterocyclyl radical may be carbon linked or nitrogen linked where such is possible.
  • the heterocycle is carbon linked.
  • the heterocycle is nitrogen linked.
  • a group derived from pyrrole may be pyrrol-1-yl (nitrogen linked) or pyrrol-3-yl (carbon linked) .
  • a group derived from imidazole may be imidazol-1-yl (nitrogen linked) or imidazol-3-yl (carbon linked) .
  • Heterocyclyl group may be monocyclic.
  • monocyclic heterocyclyl include, but are not limited to oxetanyl, 1, 1-dioxothietanylpyrrolidyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, azetidinyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyridonyl, pyrimidonyl, pyrazinonyl, pyrimidonyl, pyridazonyl, pyrrolidinyl, triazinonyl, and the like.
  • Heterocyclyl group may be polycyclic, including the fused, spiro and bridged ring systems.
  • the fused heterocyclyl group includes radicals wherein the heterocyclyl radicals are fused with a saturated, partially unsaturated, or fully unsaturated (i.e., aromatic) carbocyclic or heterocyclic ring.
  • fused heterocyclyl examples include, but are not limited to, phenyl fused ring or pyridinyl fused ring, such as quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, quinolizinyl, quinazolinyl, azaindolizinyl, pteridinyl, chromenyl, isochromenyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indazolyl, purinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenanthridinyl, imidazo [1, 2-a] pyridinyl, furo [3, 4-d] pyrimidinyl, pyrrolo [3, 4-d] pyrimidinyl, dihydrofuro [3, 4-b
  • spiro heterocyclyl examples include, but are not limited to, spiropyranyl, spirooxazinyl, 5-aza-spiro [2.4] heptanyl, 6-aza-spiro [2.5] octanyl, 6-aza-spiro [3.4] octanyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.3] heptanyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.4] octanyl, 6-aza-spiro [3.5] nonanyl, 7-aza-spiro [3.5] nonanyl, 1-oxa-7-aza-spiro [3.5] nonanyl, 3, 8-dioxa-1-azaspiro [4.5] dec-1-enyl and the like.
  • bridged heterocyclyl examples include, but are not limited to, 3-aza-bicyclo [3.1.0] hexanyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] octanyl, 1-aza-bicyclo [2.2.2] octanyl, 2-aza-bicyclo [2.2.1] heptanyl, 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octanyl, and the like.
  • bridged refers to a ring fusion wherein non-adjacent atoms on a ring are joined by a divalent substituent, such as alkylenyl group, an alkylenyl group containing one or two heteroatoms, or a single heteroatom.
  • a divalent substituent such as alkylenyl group, an alkylenyl group containing one or two heteroatoms, or a single heteroatom.
  • Examples of bridged ring systems include quinuclidinyl and admantanyl.
  • fused refers to a ring which is bound to an adjacent ring.
  • spiro refers to a ring substituent which is joined by two bonds at the same carbon atom.
  • spiro groups include 1, 1-diethylcyclopentane, dimethyl-dioxolane, and 4-benzyl-4-methylpiperidine, wherein the cyclopentane and piperidine, respectively, are the spiro substituents.
  • hydroxyl refers to —OH.
  • partially unsaturated refers to a radical that includes at least one double or triple bond.
  • partially unsaturated is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.
  • substitution or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and that the substitution results in a stable or chemically feasible compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc.
  • an “optionally substituted” group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position.
  • the substituents may include, but not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, amino, amido, amidino, aryl, azido, carbamoyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, guanidino, halo, haloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, hydrazino, imino, oxo, nitro, alkylsulfinyl, sulfonic acid, alkylsulfonyl, thiocyanate, thiol, thione, or combinations thereof.
  • X 1 and X 2 are each independently N or -CR 3 ;
  • X 4 is -NR 5 -or –O-;
  • R 1 is selected from the group consisting of -C (O) OR 1b , -C (O) NHR 1b , -C (O) NHNH 2 , -C (O) NHNHC (O) R 1c , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, each substituted with 0-4 R 1a ;
  • R 1 is selected from the group consisting of -C (O) OR 1b , 5-or 6-membered heteroaryl, each substituted with 0-4 R 1a ;
  • each R 1a is independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, each substituted with 0-4 substituents independently selected from halo, hydroxyl, cyano, or amino;
  • R 1b and R 1c are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, each substituted with 0-4 R 1a ;
  • R 2 is -NHR 2a , wherein R 2a is -CHR 2a-1 R 2a-2 ;
  • R 2a-1 is alkyl substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, deuterium or tritium;
  • R 2a-2 is aryl or heteroaryl, each substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, and haloalkoxy;
  • R 3a is halogen or alkyl
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl; or
  • R 4a and R 4b together with the same carbon atom to which they are both attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl;
  • R 4c is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl;
  • R 5 is selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl; or
  • R 5 and R 4b together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R 5a ;
  • R 5 and R 4d together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R 5a ;
  • each R 5a is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl or alkynyl; or
  • n 0, 1 or 2;
  • n 1 or 2;
  • n is not 1.
  • each R 1a is independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, each substituted with 0-4 substituents independently selected from the group consisting of halo, hydroxyl, cyano, and amino.
  • R 2a-1 is alkyl substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, deuterium and tritium.
  • R 2a-2 is aryl or heteroaryl, each substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, or haloalkoxy.
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl.
  • R 4a and R 4b together with the same carbon atom to which they are both attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, amino and alkyl.
  • R 4c is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl.
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl.
  • each R 5a is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl and alkynyl.
  • two R 5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, amino and alkyl.
  • X 1 and X 2 are each independently N or -CR 3 ;
  • X 4 is -NR 5 -or –O-;
  • R 1 is selected from the group consisting of -C (O) OR 1b and 5-or 6-membered heteroaryl, each substituted with 0-4 R 1a ;
  • each R 1a is independently selected from the group consisting of halogen and heterocyclyl
  • R 1b is independently selected from -C 1-3 alkyl
  • R 2 is -NHR 2a , wherein R 2a is -CHR 2a-1 R 2a-2 ;
  • R 2a-1 is -C 1-3 alkyl substituted with 0-3 substituents independently selected from hydroxyl and deuterium;
  • R 2a-2 is 6-membered aryl, substituted with 0-3 substituents independently selected from halogen;
  • R 3 is hydrogen, or halogen
  • R 3a is hydrogen, halogen, or -C 1-3 alkyl
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkylene-OH; or
  • R 4a and R 4b together with the same carbon atom to which they are both attached form a
  • R 4c is selected from hydrogen, and -C 1-3 alkyl
  • R 5 is selected from hydrogen, -C 1-3 alkylene-aryl, or -C 1-3 alkyl; or
  • R 5 and R 4b together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R 5a ;
  • R 5 and R 4d together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R 5a ;
  • each R 5a is independently selected from -C 1-3 alkyl
  • n 0, 1, or 2;
  • n 1 or 2;
  • n is not 1.
  • X 1 is N.
  • X 1 is CR 3 .
  • X 2 is N.
  • X 2 is CR 3 .
  • X 3 is - (CR 4a R 4b ) n -.
  • X 3 is -NR 4d .
  • X 4 is -O-.
  • X 4 is -O-
  • X 3 is - (CR 4a R 4b ) n -.
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl.
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkylene-OH.
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH 2 CH 2 CH 2 OH, -CH (CH 3 ) CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OH, or -CH 2 OH.
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, fluorine, hydroxyl, methyl, or -CH 2 OH.
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, fluorine, hydroxyl, or methyl.
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, methyl, or -CH 2 OH.
  • R 4a and R 4b together with the same carbon atom to which they are both attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl.
  • R 4a and R 4b together with the same carbon atom to which they are both attached form a
  • X 4 is -O-, and X 3 is - (CR 4a R 4b ) n -, n is not 1.
  • X 4 is -O-
  • X 3 is - (CR 4a R 4b ) n -, n is 2.
  • X 4 is -O-
  • X 3 is - (CR 4a R 4b ) (CR 4a R 4b ) -.
  • X 4 is -N-
  • R 4c is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl.
  • R 4c is selected from the group consisting of hydrogen and -C 1-3 alkyl.
  • R 4c is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.
  • R 4c is selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
  • X 4 is -NR 5 .
  • X 4 is -NR 5
  • X 3 is - (CR 4a R 4b ) n -.
  • R 4a and R 4b together with the same carbon atom to which they are both attached form
  • R 5 is hydrogen or alkyl.
  • R 5 is hydrogen, or -C 1-3 alkyl.
  • R 5 is -C 1-3 alkylene-aryl.
  • R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, benzyl, or 2, 4-dimethoxybenzyl.
  • R 5 is 2, 4-dimethoxybenzyl.
  • R 4a is hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl, and R 5 and R 4b together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R 5a .
  • R 5 and R 4b together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R 5a .
  • R 5 and R 4b together with the atoms to which they are attached form:
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl.
  • R 5 is hydrogen or alkyl.
  • X 4 is -NR 5
  • X 3 is -NR 4d .
  • R 5 and R 4d together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R 5a .
  • R 5 and R 4d together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R 5a .
  • R 5 and R 4d together with the atoms to which they are attached form:
  • each R 5a is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl or alkynyl.
  • each R 5a is independently selected from hydrogen.
  • each R 5a is independently selected from -C 1-3 alkyl.
  • each R 5a is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.
  • two R 5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl.
  • R 1 is -C (O) OH, -C (O) NHNHC (O) R 1c , heterocyclyl or heteroaryl, wherein the heterocyclyl or heteroaryl substituted with 0-4 R 1a .
  • R 1 is selected from the group consisting of -C (O) OR 1b and 5-or 6-membered heteroaryl, each substituted with 0-4 R 1a .
  • the 5-or 6-membered heteroaryl is selected from the group consisting of oxadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl.
  • the 5-or 6-membered heteroaryl is selected from the group consisting of 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl, and pyridazinyl.
  • each R 1a is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen and heterocyclyl.
  • each R 1a is independently selected from the group consisting of hydrogen and quinuclidinyl.
  • R 1b is independently selected from methyl, ethyl, propyl, and isopropyl, preferably ethyl.
  • R 1 is selected from the group consisting of: -COOCH 2 CH 3 ,
  • R 1 is -C (O) OH, -C (O) NHNHC (O) (hydroxylalkyl) , oxadiazolyl or 1, 8-dioxa-3-azaspiro [4.5] dec-2-enyl, each substituted with 0-4 R 1a .
  • R 1a is heterocyclyl.
  • R 2 is -NHR 2a , wherein R 2a is -CHR 2a-1 R 2a-2 , wherein R 2a-1 is alkyl substituted with 0-3 hydroxyl or deuterium, and R 2a-2 is aryl substituted with 0-3 halogen.
  • R 2a-1 is -C 1-3 alkyl substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl and deuterium.
  • R 2a-1 is methyl, ethyl, propyl, or isopropyl, substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl and deuterium.
  • R 2a-1 is methyl, substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl and deuterium.
  • R 2a-2 is 6-membered aryl, substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen and -C 1-3 alkyl.
  • R 2a-2 is phenyl, substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, and bromine.
  • R 2a-2 is 4-fluorophenyl.
  • R 2a is selected from the groups consisting of:
  • R 2 is -NHR 2a , wherein R 2a is -CHR 2a-1 R 2a-2 , R 2a-1 is C 1-6 alkyl, C 1-5 alkyl, C 1-4 alkyl, C 1-3 alkyl, or C 1-2 alkyl, each of which is substituted with 0-3 hydroxyl or deuterium, R 2a-2 is C 3-12 aryl, C 3-11 aryl, C 3-10 aryl, C 3-9 aryl, C 3-8 aryl, C 3-7 aryl, C 3-6 aryl, each of which is substituted with 0-3 halogen.
  • R 2 is -NHR 2a , wherein R 2a is -CHR 2a-1 R 2a-2 , R 2a-1 is -CH 2 OH, and R 2a-2 is phenyl, furanyl, thiophenyl, oxazolyl, or pyridinyl, each of which is optionally substituted with 0-3 halogen.
  • R 3 is hydrogen or halogen. In certain embodiments, R 3 is hydrogen, fluorum or chlorine.
  • R 3 is hydrogen, fluorine, or chlorine.
  • R 3 is hydrogen or fluorine.
  • R 3a is halogen or -C 1-3 alkyl.
  • R 3a is fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, or isopropyl.
  • R 3a is fluorine
  • R 3a hydrogen
  • m is 0.
  • n 1
  • n 2
  • n 1
  • n is 2.
  • the moiety is selected from the group consisting of:
  • the moiety is selected from the group consisting of:
  • X 1 , X 2 , R 1 , R 2 , R 3a , R 4a , R 4b , R 4c , R 5 and m are defined as supra.
  • R 1 is selected from the group consisting of: -COOCH 2 CH 3 ,
  • R 2 is
  • X 1 is N.
  • X 2 is N or -CH-.
  • n 1
  • R 3a is H.
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, or alkyl. In certain embodiments, R 4a and R 4b are each independently hydrogen, halogen, or methyl.
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, fluorine, hydroxyl, methyl, or -CH 2 OH; or R 4a and R 4b together with the same carbon atom to which they are both attached form a
  • R 4a and R 4b together with the same carbon atom to which they are both attached form or cycloalkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl. In certain embodiments, R 4a and R 4b together with the same carbon atom to which they are both attached form or cyclopropyl.
  • R 4c is hydrogen or alkyl. In certain embodiments, R 4c is hydrogen or methyl.
  • R 4c is selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
  • R 5 is hydrogen or alkyl. In certain embodiments, R 5 is hydrogen or methyl.
  • X 1 , X 2 , R 1 , R 2 , R 3a , R 4a , R 4b , R 4d , R 5 and m are defined as supra.
  • R 1 is selected from the group consisting of:
  • R 2 is
  • X 1 is N or -CH-.
  • X 1 is N, -CH-, or -CF-.
  • n 1
  • R 3a is H or F.
  • R 4a and R 4b together with the same carbon atom to which they are both attached form
  • R 4a is hydrogen, halogen, hydroxyl, or alkyl, and R 5 and R 4b together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R 5a .
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen or methyl.
  • R 4a is hydrogen or methyl
  • R 5 and R 4b together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R 5a .
  • R 4a is hydrogen or methyl
  • R 5 and R 4b together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl selected form the group consisting of:
  • R 4a is hydrogen, halogen, hydroxyl, or alkyl, and R 5 and R 4b together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl selected from the group consisting of:
  • each R 5a is independently halogen or alkyl. In certain embodiments, each R 5a is independently halogen or C 1-6 alkyl. In certain embodiments, each R 5a is independently halogen or methyl.
  • two R 5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a cycloalkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl.
  • two R 5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl.
  • two R 5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a cyclopropyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl.
  • each R 5a is independently selected from hydrogen and methyl.
  • R 5 and R 4d together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R 5a .
  • R 5 and R 4d together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R 5a .
  • R 5 and R 4d together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl selected from the group consisting of:
  • R 5 and R 4d together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl selected from the group consisting of:
  • each R 5a is independently halogen or alkyl. In certain embodiments, each R 5a is independently halogen or C 1-6 alkyl. In certain embodiments, each R 5a is independently halogen or methyl.
  • two R 5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a cycloalkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl.
  • two R 5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl.
  • two R 5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a cyclopropyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl.
  • each R 5a is independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
  • Compounds provided herein or pharmaceutically acceptable salts thereof may contain one or more asymmetric centers and thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -or, as (D) -or (L) -for amino acids.
  • the present disclosure includes all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms.
  • Optically active (+) and (-) , (R) -and (S) -, or (D) -and (L) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved by conventional techniques, such as, chromatography and fractional crystallization.
  • stereoisomer refers to a compound containing the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable.
  • the current disclosure contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes “enantiomers” , which refers to two stereoisomers whose molecules are non-superimposable mirror images of one another.
  • enantiomers represent a pair of stereoisomers that are non-superimposable mirror images of each other.
  • a 1: 1 mixture of a pair of enantiomers is a "racemic” mixture.
  • a mixture of enantiomers at a ratio other than 1: 1 is a "scalemic" mixture.
  • diastereoisomers represent stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror-images of each other.
  • Tautomer refers to a proton shift from one atom of a molecule to another atom of the same molecule.
  • the present disclosure includes tautomers of any compounds provided herein.
  • Tautomeric isomers are in equilibrium with one another.
  • amide containing compounds may exist in equilibrium with imidic acid tautomers. No matter which tautomer is shown, and regardless of the nature of the equilibrium among tautomers, the compounds are understood by one of ordinary skill in the art to comprise both amide and imidic acid tautomers. Thus, the amide containing compounds are understood to include their imidic acid tautomers. As the same, the imidic acid containing compounds are understood to include their amide tautomers.
  • any formula or structure provided herein also represents unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds.
  • Isotopically labeled compounds have the same structures as depicted by the formulas given herein, except that one or more atoms are replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number.
  • isotopes include isotopes, such as, but not limited to, of hydrogen ( 2 H (deuterium, D) , 3 H (tritium) ) , carbon ( 11 C, 13 C, 14 C) , nitrogen ( 15 N) , oxygen ( 17 O, 18 O) , phosphorous ( 31 P, 32 P) , fluorine ( 18 F) , chlorine ( 36 Cl) , and iodine ( 125 I) .
  • isotopically labelled compounds may have usages in metabolic studies, reaction kinetic studies, detection, or imaging techniques, such as positron emission tomography (PET) or single-photon emission computed tomography (SPECT) in drug or substrate tissue distribution assays or in radioactive treatment of patients.
  • PET positron emission tomography
  • SPECT single-photon emission computed tomography
  • the term “pharmaceutically acceptable” indicates that the substance or composition is compatible chemically and/or toxicologically, with the other ingredients comprising a formulation, and/or the subjects being treated therewith.
  • the term “subject” refers to an animal, preferably a mammal, more preferably a human, who has been the object of treatment, observation, or experiment.
  • the term “pharmaceutically acceptable salt” includes salts that retain the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and that are not biologically or otherwise undesirable.
  • Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis, and so on.
  • Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.
  • Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate.
  • acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate.
  • Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.
  • acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.
  • Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present.
  • acidic functional groups such as carboxylic acid or phenol are present.
  • salts can be prepared by standard techniques.
  • the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution.
  • the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid
  • the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like.
  • an inorganic or organic base such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like.
  • suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum, and lithium.
  • amino acids such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine
  • ammonia primary, secondary, and tertiary amines
  • cyclic amines such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine
  • inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum, and lithium.
  • the compounds of present disclosure can exist in unsolvated forms, solvated forms (e.g., hydrated forms) , and solid forms (e.g., amorphous, crystal, or polymorphic forms) , and the present disclosure is intended to encompass all such forms.
  • solvate or “solvated form” refers to solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate; and if the solvent is alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with one molecule of the substance in which the water retains its molecular state as H 2 O. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.
  • the compounds provided herein are intended for pharmaceutical use, they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .
  • Synthesis of the compounds provided herein, including pharmaceutically acceptable salts thereof, are illustrated in the synthetic schemes in the examples.
  • the compounds provided herein can be prepared using any known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes, and thus these schemes are illustrative only and are not meant to limit other possible methods that can be used to prepare the compounds provided herein. Additionally, the steps in the Schemes are for better illustration and can be changed as appropriate.
  • the embodiments of the compounds in examples were synthesized for the purposes of research and potentially submission to regulatory agencies.
  • the reactions for preparing compounds of the present disclosure can be carried out in suitable solvents, which can be readily selected by one skilled in the art of organic synthesis.
  • suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials (reactants) , the intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g. temperatures that can range from the solvent’s freezing temperature to the solvent's boiling temperature.
  • a given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent.
  • suitable solvents for a particular reaction step can be selected by one skilled in the art.
  • Preparation of compounds of the present disclosure can involve the protection and deprotection of various chemical groups.
  • the need for protection and deprotection, and the selection of appropriate protecting groups, can be readily determined by one skilled in the art.
  • the chemistry of protecting groups can be found, for example, in T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999) , in P. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 2003, and in Peter G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5 th Edition, Wiley, 2014, all of which are incorporated herein by reference in its entirety.
  • Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art.
  • product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g. 1 H or 13 C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g. UV-visible) , mass spectrometry, or by chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC) , liquid chromatography-mass spectroscopy (LCMS) , or thin layer chromatography (TLC) .
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • LCMS liquid chromatography-mass spectroscopy
  • TLC thin layer chromatography
  • Compounds can be purified by one skilled in the art by a variety of methods, including high performance liquid chromatography (HPLC) ( “Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6 (6) ,
  • the known starting materials of the present disclosure can be synthesized by using or according to the known methods in the art or can be purchased from commercial suppliers. Unless otherwise noted, analytical grade solvents and commercially available reagents were used without further purification.
  • the reactions of the present disclosure were all done under a positive pressure of nitrogen or argon or with a drying tube in anhydrous solvents, and the reaction flasks were typically fitted with rubber septa for the introduction of substrates and reagents via syringe. Glassware was oven dried and/or heat dried.
  • the Examples section below shows synthetic route for preparing the compounds of the present disclosure as well as key intermediates. Those skilled in the art will appreciate that other synthetic routes may be used to synthesize the inventive compounds. Although specific starting materials and reagents are depicted, other starting materials and reagents can be easily substituted to provide a variety of derivatives and/or reaction conditions. In addition, many of the compounds prepared by the methods described below can be further modified in light of this disclosure using conventional chemistry well known to those skilled in the art.
  • the compounds provided herein are administered as a raw chemical or are formulated as pharmaceutical compositions.
  • the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising one or more compounds provided herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a compound selected from Formula (I) , Formula (II) , Formula (II-1) , Formula (II-2) , Formula (II-3) , Formula (II-4) , Formula (II-5) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a first compound selected from Formula (I) , Formula (II) , Formula (II-1) , Formula (II-2) , Formula (II-3) , Formula (II-4) , Formula (II-5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more additional compounds of the same formula but said first compound and additional compounds are not the same molecules.
  • the term “pharmaceutical composition” is a formulation containing the compounds of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject.
  • the pharmaceutical compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered.
  • the pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
  • compositions of the present disclosure comprise a therapeutically effective amount of one or more compounds of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a molecule, compound, or composition comprising the molecule or compound to treat, ameliorate, or prevent an identified disease or condition, or to exhibit a detectable therapeutic or inhibitory effect.
  • the effect can be detected by any assay method known in the art.
  • the precise effective amount for a subject will depend upon the subject’s body weight, size, and health; the nature and extent of the condition; the rate of administration; the therapeutic or combination of therapeutics selected for administration; and the discretion of the prescribing physician.
  • Therapeutically effective amounts for a given situation can be determined by routine experimentation that is within the skill and judgment of the clinician.
  • the pharmaceutical composition comprises one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutical acceptable carrier or excipient.
  • the term “pharmaceutically acceptable carrier” refers to a carrier or excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes carrier that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use.
  • a “pharmaceutically acceptable carrier” as used herein includes both one and more than one such carrier.
  • pharmaceutically acceptable carrier also encompasses “pharmaceutically acceptable excipient” and “pharmaceutically acceptable diluent” .
  • the particular carrier used in the pharmaceutical compositions of the present disclosure will depend upon the means and purpose for which the compounds of the present disclosure are being applied.
  • the pharmaceutical acceptable carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas.
  • solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid.
  • liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water.
  • gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen.
  • oral liquid preparations such as suspensions, elixirs, and solutions
  • carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed.
  • tablets may be coated by standard aqueous or non-aqueous techniques.
  • a tablet containing the pharmaceutical composition of the present disclosure may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants.
  • Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.
  • Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient.
  • a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 0.05 to about 95 percent of the total composition.
  • compositions of the present disclosure suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water.
  • a suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropyl cellulose.
  • Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.
  • compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions.
  • the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions.
  • the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringability.
  • the pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi.
  • the carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
  • compositions of the present disclosure can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by Formula I of this invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.
  • compositions of the present disclosure can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.
  • the pharmaceutical composition described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be formulated as a unit dosage form.
  • unit dosage forms refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for human subjects and other mammals, each unit containing a predetermined quantity of active material calculated to produce the desired therapeutic effect, in association with a suitable pharmaceutical carrier.
  • the amount of the compounds provided herein in the unit dosage form will vary depending on the condition to be treated, the subject to be treated (e.g., the age, weight, and response of the individual subject) , the particular route of administration, the actual compound administered and its relative activity, and the severity of the subject's symptoms.
  • each dosage unit contains from about 0.01 mg to about 2000 mg of one or more compounds provided herein, for example, from about 0.01 mg to about 1000 mg, from about 0.02 mg to about 1000 mg, from about 1 mg to about 1000 mg, from about 2 mg to about 1000 mg, from about 3 mg to about 1000 mg, from about 4 mg to about 1000 mg, from about 5 mg to about 1000 mg, from about 10 mg to about 1000 mg, from about 25 mg to about 1000 mg, from about 50 mg to about 1000 mg, from about 100 mg to about 1000 mg, from about 200 mg to 1000 mg, from about 300 mg to about 1000 mg, from about 400 mg to about 1000 mg, from about 500 mg to about 1000 mg, from about 1 mg to 500 mg, from about 10 mg to about 500 mg, from about 50 mg to about 500 mg, from about 100 mg to about 500 mg, from about 200 mg to about 500 mg, from about 300 mg to about 500 mg, from about 400 mg to about 500 mg, for example about 1 mg, about 2 mg, about 3 mg, about 4 mg, about 5 mg, about
  • each dosage unit contains from about 0.1 mg to about 100 mg of one or more compounds provided herein, for example from about 0.5 mg to about 100 mg, from about 1 mg to about 100 mg, from about 5 mg to about 100 mg, from about 10 mg to about 100 mg, from about 20 mg to about 100 mg, from about 30 mg to about 100 mg, from about 40 mg to about 100 mg, from about 50 mg to about 100 mg, from about 0.5 mg to about 90 mg, from about 0.5 mg to about 80 mg, from about 0.5 mg to about 70 mg, from about 0.5 mg to about 60 mg, from about 0.5 mg to about 50 mg, from about 0.5 mg to about 40 mg, from about 1 mg to about 90 mg, from about 5 mg to about 90 mg, from about 10 mg to about 80 mg, from about 20 mg to about 70 mg, from about 30 mg to about 60 mg, or from about 40 mg to about 50 mg.
  • dosage levels of the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be between 0.001-1000 mg/kg body weight/day, for example, 0.01-900 mg/kg body weight/day, 0.01-800 mg/kg body weight/day, 0.01-700 mg/kg body weight/day, 0.01-600 mg/kg body weight/day, 0.01-500 mg/kg body weight/day, 0.01-400 mg/kg body weight/day, 0.01-300 mg/kg body weight/day, 0.05-900 mg/kg body weight/day, 0.05-800 mg/kg body weight/day, 0.05-700 mg/kg body weight/day, 0.05-600 mg/kg body weight/day, 0.05-500 mg/kg body weight/day, 0.1-200 mg/kg body weight/day, 0.1-150 mg/kg body weight/day, 0.1-100 mg/kg body weight/day, 0.5-100 mg/kg body weight/day, 0.5-80 mg/kg body weight/day, 0.5-60 mg/kg body weight/day, 0.5-50 mg/
  • dosage levels below the lower limit of the aforesaid range may be more than adequate, while in other cases still larger doses may be employed without causing any harmful side effect, provided that such larger doses are first divided into several small doses for administration throughout the day.
  • routes of administration and dosage regimes see Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990, which is specifically incorporated herein by reference.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure comprising one or more compounds provided herein or pharmaceutically acceptable salts thereof further comprises one or more additional therapeutically active agents.
  • additional therapeutically active agents include but not limited to an anti-viral agent, a chemotherapeutic agent, radiation, an anti-tumor vaccine, an antiviral vaccine, cytokine therapy, a tyrosine kinase inhibitor, or an immuno-oncology agent.
  • the immuno-oncology agents include but not limited to small molecule drug, antibody, or other biologic molecules.
  • biologic immuno-oncology agents include, but are not limited to, cancer vaccines, antibodies, and cytokines.
  • the immuno-oncology agents could antagonist of a protein that inhibits T cell and/or NK cell activation.
  • the antibody is a monoclonal antibody.
  • HPK1 can be used as a therapeutic in a variety of disorders wherein HPK1 is involved such as, but not limited to, disorders with dysregulated immune responses, autoimmune disease, inflammation, vaccination for infection and/or cancer, viral infections, obesity and diet-induced obesity, adiposity, metabolic disorders, hepatic steatosis, and uterine fibroids.
  • HPK1-associated diseases or disorders is a pathological condition in which HPK1 activity is necessary for the genesis or maintenance of the pathological condition.
  • treatment or “treating” describes the management and care of a patient for the purpose of reversing, inhibiting, or combating a disease, condition, or disorder.
  • prophylaxis refers to a measure taken to maintain health and prevent the spread of a disease, condition, or disorder.
  • the HPK1-associated disease or disorder is viral infection or cancer.
  • viral infections include, but are not limited to, diseases caused by hepatitis C virus (HCV) , human papilloma virus (HPV) , cytomegalovirus (CMV) , herpes simplex virus (HSV) , Epstein-Barr virus (EBV) , coronavirus, varicella zoster virus, coxsackie virus, human immunodeficiency virus (HIV) .
  • HCV hepatitis C virus
  • HPV human papilloma virus
  • CMV cytomegalovirus
  • HSV herpes simplex virus
  • EBV Epstein-Barr virus
  • coronavirus e.g., coronavirus
  • varicella zoster virus e.g., coxsackie virus
  • coxsackie virus e.g., human immunodeficiency virus
  • the viral infection is selected from the group consisting of human immunodeficiency virus (HIV) infection, hepatitis B virus (HBV) infection, and hepatitis C virus (HCV) infection.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • HBV hepatitis B virus
  • HCV hepatitis C virus
  • cancer encompasses all forms of cancers, including, but not limited to, all forms of carcinomas, melanomas, blastomas, sarcomas, lymphomas and leukemias.
  • examples include but are not limited to breast cancer, bladder cancer, bladder carcinoma, uterine cancer, brain tumors, cervical cancer, colon cancer, colorectal cancer, cancer of the head and neck, esophageal cancer, endometrial cancer, liver cancer (including HCC) , laryngeal cancer, lung cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, renal carcinoma, renal cancer, kidney cancer (including RCC) , thyroid cancer, lymphoma, leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, melanoma, ependymoma, Ewing’s sarcoma, glioblastoma, medulloblastoma, neuroblastoma, osteosarcoma,
  • the cancer is characterized by amplification, mutation or overexpression of HPK1 kinase.
  • the cancer is selected from cancer of the breast cancer, cervical cancer, colon cancer, cancer of the head and neck, lymphoma, leukemia, and melanoma, lung cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, ovarian cancer, and renal cancer.
  • a method for the prophylaxis or treatment of viral infection or cancer in a subject in need thereof comprising administering a therapeutically effective amount of the compound (s) or a pharmaceutically acceptable salts thereof, or the pharmaceutical composition (s) provided herein, to the subject in need thereof.
  • the subject is at risk of HBV infection such as a subject who has one or more risk factors known to be associated with contracting the Hepatitis B virus.
  • the subject is at risk of HIV infection such as a subject who has one or more risk factors known to be associated with contracting the HIV virus.
  • the subject may have not previously received antiviral treatment (treatment naive) . In some embodiments, the subject may have previously received antiviral treatment (treatment experienced) . In some embodiments, the subject may have previously received antiviral treatment and developed resistance to the previously received antiviral treatment.
  • the compounds, or a pharmaceutically acceptable salts thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure can be administered as the sole active agent.
  • the compounds, or the pharmaceutically acceptable salts thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure can be administered in combination with one or more additional active ingredients.
  • additional active ingredient of the pharmaceutical combination formulation or dosing regimen has complementary activities to the compounds of disclosure such that they do not adversely affect each other. Such ingredients are suitably present in combination in amounts that are effective for the purpose intended.
  • the compounds or a pharmaceutically acceptable salts thereof provided herein, or the pharmaceutical composition (s) provided herein can be used in combination with an additional therapy.
  • the additional therapy may optionally include one or more therapeutic agents, radiation therapy, surgery (e.g., lumpectomy and a mastectomy) , chemotherapy, gene therapy, DNA therapy, viral therapy, RNA therapy, immunotherapy, bone marrow transplantation, nanotherapy, monoclonal antibody therapy, or a combination of the foregoing.
  • the compounds or a pharmaceutically acceptable salts thereof provided herein, or the pharmaceutical composition (s) provided herein may be administered simultaneously, sequentially, or separately with one or more additional therapeutic agents.
  • the compound (s) or a pharmaceutically acceptable salts thereof of the present disclosure, or the pharmaceutical composition (s) provided herein can be administered to the subject a therapeutically effective amount of an anti-viral agent, a chemotherapeutic agent, radiation, an anti-tumor vaccine, an antiviral vaccine, cytokine therapy and a tyrosine kinase inhibitor prior to, simultaneously with or after administration of the compound (s) .
  • a method of inhibiting activity of ⁇ K1 comprising contacting the HPK1 with the compound (s) or a pharmaceutically acceptable salts thereof provided herein, or the pharmaceutical composition (s) provided herein.
  • inhibitors refers to a decrease in the baseline activity of a biological activity or process.
  • “Inhibition of activity of HPK1” or “inhibiting activity of HPK1” and/or HPK1 variants thereof refers to a decrease in HPK1 activity as compared to the activity of that enzyme in the absence of the compounds of the present disclosure.
  • such decrease in HPK1 and/or HPK1 variants activity can be a direct or indirect response to the presence of a compound provided herein relative to the HPK1 activity in the absence of the compound provided herein.
  • the inhibition of HPK1 activity may be compared in the same subject prior to treatment, or other subjects not receiving the treatment.
  • the compound (s) or a pharmaceutically acceptable salts thereof provided herein, or the pharmaceutical composition (s) provided herein can be utilized to inhibit, block, reduce or decrease HPK1 activation for the reduction of tumor growth and the modulation of dysregulated immune responses e.g. to block immunosuppression and increase immune cell activation and infiltration in the context of cancer and cancer immunotherapy.
  • non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and/or by making routine modifications of reaction conditions.
  • persons skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined.
  • other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto.
  • Step 1 Ethyl 2- (2-allyl-2- (tert-butoxycarbonyl) hydrazineyl) -6-chloronicotinate
  • Step 4 1, 2-Diallyl-6-chloro-1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-one
  • Step 5 2-Chloro-7, 10-dihydro-5H-pyrido [2', 3': 3, 4] pyrazolo [1, 2-a] pyridazin-5-one
  • Step 3 1, 2-Diallyl-6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
  • Step 4 3-Chloro-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one
  • Step 4 9-Bromo-1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one
  • Step 1 2-Allyl-1- (but-3-en-1-yl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
  • Step 2 3-Chloro-7, 10-dihydro-6H, 12H- [1, 2] diazepino [1, 2-a] indazol-12-one
  • Step 4 Methyl 6-chloro-2- (chloromethyl) nicotinate
  • Step 6 6, 7-Diallyl-2-chloro-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one
  • Step 7 2-Chloro-10, 10a-dihydropyrido [2, 3-a] indolizin-5 (7H) -one
  • Step 2 9-Bromo-10b-methyl-1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one
  • Step 2 6-Chloro-2- (3, 4-dimethoxybenzyl) -1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
  • Step 3 6-Chloro-2- (3, 4-dimethoxybenzyl) -1- (2-hydroxyethyl) -1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
  • Step 4 6-Chloro-1- (2-hydroxyethyl) -1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
  • Step 5 7-Chloro-3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one
  • Step 1 N- (2- ( (tert-Butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -4-chloro-2-nitrobenzamide
  • Step 2 2- (2- ( (tert-Butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
  • Step 3 6-Chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
  • Step 4 9-Chloro-3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one
  • Step 1 5-Bromo-2- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) isoindolin-1-one
  • Step 3 9-Bromo-1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one
  • Step 1 ethyl (S) -2-chloro-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 2 ethyl (S) -4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -2- ( (4-methoxybenzyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 3 ethyl (S) -2-amino-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 4 (S) -2-Amino-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carbohydrazide
  • Step 5 (S) -2- ( (2-Amino-5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol
  • Step 1 (S) -2-amino-2-phenylethan-1, 1-d2-1-ol
  • Step 2 ethyl (S) -2-chloro-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 3 ethyl (S) -2- ( (3, 4-dimethylbenzyl) amino) -4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 4 ethyl (S) -2-amino-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 5 (S) -2-Amino-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) pyrimidine-5-carbohydrazide
  • Step 6 (S) -2- ( (2-Amino-5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1, 1-d 2 -1-ol
  • Step 1 (S) -2-amino-2- (4-fluorophenyl) ethan-1-ol (Intermediate (A) )
  • Step 2 Ethyl (S) -2-chloro-4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 3 Ethyl (S) -2- ( (2, 4-dimethoxybenzyl) amino) -4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 4 Ethyl (S) -2-amino-4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 5 (S) -2-Amino-4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidine-5-carbohydrazide
  • Step 6 (S) -2- ( (2-Amino-5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (4-fluorophenyl) ethan-1-ol
  • Step 1 3- (4, 4, 5, 5-Tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) but-3-en-2-ol
  • Step 3 6-Amino-3, 4-dimethylisochroman-1-one and 6-amino-3, 4-dimethyl-1H-isochromen-1-one
  • Step 3 Methyl 6-methoxy-2- (2-methylprop-1-en-1-yl) nicotinate
  • Step 2 N- (1- (3-Bromophenyl) -2-methylpropan-2-yl) -2-chloroacetamide
  • Step 4 2- ( (1- (3-Bromophenyl) -2-methylpropan-2-yl) amino) -2-oxoacetic acid
  • Step 5 6-Bromo-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
  • Step 1 Benzyl (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) but-3-en-2-yl) carbamate
  • Step 2 Methyl 2- (3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) but-1-en-2-yl) -4-nitrobenzoate (A) and benzyl 3-methyl-4-methylene-6-nitro-1-oxo-3, 4-dihydroisoquinoline- 2 (1H) -carboxylate (B)
  • Step 3 6-Amino-3, 4-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one and 6-amino-3, 4-dimethylisoquinolin-1 (2H) -one
  • Step 4 Benzyl 6-amino-3-methyl-4-methylene-1-oxo-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (Intermediate 29)
  • Step 1 (S) -2- ( (2- ( (4-methoxybenzyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol
  • Step 2 (S) -2- ( (2-amino-5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol
  • Step 1 ethyl (S) -4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -2- ( (4-methoxybenzyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 2 (S) -2- (4-fluorophenyl) -2- ( (2- ( (4-methoxybenzyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) amino) ethan-1-ol
  • Step 3 (S) -2- ( (2-amino-5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (4-fluorophenyl) ethan-1-ol
  • Step 4 2- (but-3-en-2-yl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
  • Step 5 1, 2-di (but-3-en-2-yl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one and (E) -1- (but-2-en-1-yl) -2- (but-3-en-2-yl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
  • Step 6 3-chloro-6, 9-dimethyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one and 3-chloro-9-methyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one
  • the obtained residue was purified by prep-HPLC with the following conditions: mobile phase : ACN -H2O (0.1%FA) ; gradient : 50 –95; 9 min, to provide the title compound, 3-chloro-6, 9-dimethyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one (100 mg, 30%yield) as a white solid and 3-chloro-9-methyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one (100 mg, 30%yield) a white solid.
  • Step 3 8-chloro-9b-methyl-3-methylene-3, 9b-dihydro-5H-pyrrolo [2, 1-a] isoindol-5-one
  • Step 2 1-allyl-3- (allyloxy) -6-bromo-7-fluoro-1H-indazole
  • Step 3 1, 2-diallyl-6-bromo-7-fluoro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
  • Step 4 3-bromo-4-fluoro-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one
  • Step 3 6-bromo-1- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -7-fluoro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
  • Step 4 6-bromo-7-fluoro-1- (2-hydroxyethyl) -1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
  • Step 5 7-bromo-6-fluoro-3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one
  • Step 1 3- (2, 4-dimethoxypyrimidin-5-yl) pyridazine
  • Step 2 5- (pyridazin-3-yl) pyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione
  • Step 3 3- (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) pyridazine
  • Step 4 (S) -2- ( (2-chloro-5- (pyridazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol
  • Step 1 4-bromo-2- (2-oxopropyl) benzo nitrile
  • Step 2 4-bromo-2- (1-fluoro-2-oxopropyl) benzonitrile
  • Step 3 4-bromo-2- (1-fluoro-2-hydroxypropyl) benzonitrile
  • Step 2 tert-butyl (3-methyl-1-oxo-1H-isochromen-6-yl) carbamate
  • Step 3 tert-butyl (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) but-3-en-2-yl) carbamate
  • Tri-tert-butylphosphine (10%w/v in toluene) (1.43 mL, 0.709 mmol) was added to the above mixture at 0°C under N 2 atmosphere.
  • MeOH 378 mg, 11.81mmol was added to the resulting mixture.
  • the mixture was stirred at RT for 2h. TLC showed the reaction was completed.
  • the reaction mixture was diluted with MeOH (10.0 mL) and filtered; the filtrate was concentrated to dryness.
  • Step 4 tert-butyl 3-methyl-4-methylene-6-nitro-1-oxo-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate
  • Step 5 3-methyl-4-methylene-6-nitro-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
  • Step 6 2, 3-dimethyl-4-methylene-6-nitro-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one

Abstract

Disclosed herein are compounds of Formula (I) : or pharmaceutically acceptable salts thereof. Also disclosed are methods of using such compounds to modulate or inhibit the enzymatic activity of hematopoietic progenitor kinase (HPK1), and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in the treatment of ΗΡK1-associated diseases or disorders, e.g. viral infections and cancers.

Description

HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS HPK1 INHIBITORS TECHNICAL FIELD
The present disclosure generally relates to compounds useful as hematopoietic progenitor kinase 1 (ΗΡK1) inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, method of inhibiting HPK1 kinase activity and method for the treatment of diseases or disorders associated with HPK1, in particular viral infections and proliferative disorders, such as cancer.
BACKGROUND OF THE DISCLOSURE
The immune system plays an important role in controlling and eradicating various diseases including cancer. T cells recognize tumor-associated neo-antigens that exist in cancer cells and would then engage in cytolytic killing of these cancer cells. However, cancer cells often develop strategies to evade or to suppress the immune system, which directly or indirectly dampen T cell activity. T cells eventually become exhausted and cannot continue to productively engage and kill cancer cells. Immune checkpoint inhibitors (CPIs) that target the PD-1 and CTLA-4 pathways have transformed therapeutic outcomes across various tumor types via the revitalization of exhausted cytotoxic T cells (CTLs) . Despite these advances, only a fraction of patients respond to currently available therapeutics. The lack of broad therapeutic efficacy highlights the need to identify appropriate drug that enhance human T-cell immune responses under immunosuppressive conditions.
Hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) , also referred to as mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 (MAP4K1) , is a serine-threonine kinase that is expressed predominantly in cells of hematopoietic lineage (Kiefer F et al., EMBO J. 1996; 15 (24) : 7013–25) . HPK1 kinase activity can be induced by activation signals generated by different cell surface receptors found in hematopoietic cells upon ligand engagement. HPK1 is involved in modulating variety downstream signaling pathways, including c-Jun N-terminal kinase (JNK) , activator protein 1 (AP-1) , and nuclear factor- κB (NF-κB) . These pathways regulate cellular proliferation, apoptosis, and immune cell activation, thereby contributing to the pathogenesis of autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus (SLE) , and cancers (Hu MC et al., Genes Devel. 1996; 10: 2251–2264.7–9) (Brenner D et al., PNAS, 2009; 106 (34) : 14508–14513) . Extensive studies revealed that HPK1 is a negative regulator of T-cell, B-cell, and dendritic cell (DC) signaling pathways (Shui, J. W et al., Nat. Immunol. 2007, 8, 84–91) (Alzabin et al., J. Immunol. 2009, 182, 6187–6194) . T-cell receptor (TCR) signaling or B-cell receptor (BCR) signaling activates HPK1 by inducing HPK1/lymphocyte cytosolic protein 2 (SLP-76) or HPK1/B cell linker protein (BLNK) interaction in T cells and B cells, respectively. Activated HPK1 then phosphorylates SLP-76 at Ser376 in T cells or BLNK at Thr-152 in B cells to mediate 14-3-3 binding, thus negatively regulating TCR and BCR signaling (Wang X et al., J Biol Chem. 2012; 287 (14) : 11037–11048) (Di Bartolo V et al., J Exp Med. 2007; 204 (3) : 681–91) . High HPK1 expression have been reported to be positively associated with T cell exhaustion in human and murine cancer (Si J et al., Cancer Cell. 2020, 38 (4) : 551-566) . In vitro, HPK1-/-T cells proliferate more rapidly than the haplotype-matched wild-type counterpart and are resistant to prostaglandin E2 (PGE2) -mediated suppression. Also, the loss of HPK1 from dendritic cells (DCs) endows them with superior antigen presentation ability (Alzabin et al., Cancer Immunology, Immunotherapy 59: 419–429) . Study results further demonstrated kinase activity of HPK1 is critical in conferring suppressive functions of HPK1. In vitro, T-cells derived from HPK1 kinase-dead mice showed enhanced proliferation in response to TCR stimulation with anti-CD3 relative to wild type mice (Sairy Hernandez et al., Cell report. 2018, P80-94) . NK cells isolated from catalytically inactive K46M HPK1 mutant mice were shown to possess increased cytotoxic activity. Importantly, inactivation of kinase domain was sufficient to elicit robust anti-tumor immune responses in syngeneic tumor models. Co-blockade of PD-L1 further enhanced T effector cell function, resulting in superior anti-viral and anti-tumor immunity over single target blockade (Eric Johnson et al., J Biol Chem. 2019 Jun 7; 294 (23) : 9029-9036) . These results identified the important roles of HPK1 kinase activity in the anti-cancer immunity. Blocking HPK1 kinase activity with small molecule inhibitors alone  or in combination with checkpoint blockade may be an attractive approach for the immunotherapy of cancer. Given that HPK1 is not expressed in any major organs, it is less likely that an inhibitor of HPK1 kinase activity would cause any serious side effects. Accordingly, HPK1 is taken as a valuable immuno-oncology target and a series of HPK1 small molecule kinase inhibitors have been disclosed.
However, there is a need to provide new small molecule inhibitors of HPK1 with improved potency, selectivity, and pharmacokinetics profile for use in therapy.
SUMMARY OF THE DISCLOSURE
The present disclosure relates to a new class of compounds that are effective inhibitors of HPK1 with improved potency and selectivity over other kinase targets such as IRAK4, which off-target would result in T cell suppression and diminish the beneficial effects of HPK1 inhibition. The compounds of the present disclosure are useful as pharmaceuticals with desirable stability, bioavailability, therapeutic index, and toxicity profiles that are important to their drugability.
In one aspect, the present disclosure is directed to a compound having Formula (I) :
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
X1 and X2 are each independently N or -CR3;
X3 is - (CR4aR4b) n-, - (CR4c=CR4c) -, or -NR4d-;
X4 is -NR5-or –O-;
R1 is selected from the group consisting of -C (O) OR1b, -C (O) NHR1b, -C (O) NHNH2, -C (O) NHNHC (O) R1c, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, each substituted with 0-4 R1a;
each R1a is independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, each substituted with 0-4 substituents independently selected from halo, hydroxyl, cyano, or amino;
R1b and R1c are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, each substituted with 0-4 R1a;
R2 is -NHR2a, wherein R2a is -CHR2a-1R2a-2;
R2a-1 is alkyl substituted with 0-3 substituents independently selected from halogen, hydroxyl, deuterium or tritium;
R2a-2 is aryl or heteroaryl, each substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;
R3 is hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, and haloalkoxy;
R3a is halogen or alkyl;
R4a and R4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl; or
R4a and R4b together with the same carbon atom to which they are both attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl;
R4c is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl;
R5 is selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl; or
R5 and R4b together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R5a; or
R5 and R4d together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R5a;
each R5a is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl or alkynyl; or
two R5a together with the same carbon atom to which they are both attached form
four R5a together with the same atom to which they are attached form
two R5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl;
m is 0, 1, or 2;
n is 1 or 2;
provided that
when X4 is O, and X3 is - (CR4aR4b) n, then n is not 1.
In another aspect, there is provided a compound having Formula (II) :
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In a further aspect, there is provided a compound having Formula (II-1) , (II-2) or (II-3) :
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In a further aspect, there is provided a compound having Formula (II-4) or (II-5) :
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In another aspect, the present disclosure is directed to pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
In a further aspect, the present disclosure is directed to use of one or more compounds of the present disclosure for the prophylaxis or treatment of HPK1-associated diseases or disorders.
In a further aspect, the present disclosure is directed to methods for the prophylaxis or treatment of viral infections or cancer, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to a subject in need thereof.
In another aspect, the present disclosure is directed to methods of inhibiting activity of hematopoietic progenitor kinase 1 (ΗΡK1) comprising contacting said hematopoietic progenitor kinase 1 with the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure.
DETAILED DESCRIPTION
Reference will now be made in detail to certain embodiments of the invention, examples of which are illustrated in the accompanying structures and formulas. While the invention will be described in conjunction with the enumerated embodiments, it will be understood that they are not intended to limit the invention to those embodiments. On the contrary, the invention is intended to cover all alternatives, modifications, and equivalents, which may be included within the scope of the present invention as defined by the claims. One skilled in the art will recognize many methods and materials similar or equivalent to those described herein, which could be used in the practice of the present invention. The present invention is in no way limited to the methods and materials described. In the event that one or more of the incorporated literature and similar materials differs from or contradicts this application, including but not limited to defined terms, term usage, described techniques, or the like, this application controls.
It is appreciated that certain features of the present disclosure, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the present disclosure, which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable sub-combination.
It must be noted that, as used in the specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural forms of the same unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to “a compound” includes a plurality of compounds. In this specification and in the claims that follow, reference will be made to a number of terms that shall be defined to have the following meanings unless a contrary intention is apparent.
DEFINITION
Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.
At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.
When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and/or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.
As used herein, a dash “-” at the front or end of a chemical group is used, a matter of convenience, to indicate a point of attachment for a substituent. For example, -OH is attached through the carbon atom; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning. A wavy line drawn through  a line in a structure indicates a point of attachment of a group. Unless chemically or structurally required, no directionality is indicated or implied by the order in which a chemical group is written or named. As used herein, a solid line coming out of the center of a ring indicates that the point of attachment for a substituent on the ring can be at any ring atom. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and/or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.
As used herein, the term “about” , directed to that value or parameter per se, includes the indicated amount ±10%, ±5%, or ±1%. Also, the term “about X” includes description of “X” .
As used herein, the term “compounds provided herein” , or “compounds disclosed herein” or “compounds of the present disclosure” refers to the compounds of Formula (I) , Formula (II) , Formula (II-1) , Formula (II-2) , Formula (II-3) , Formula (II-4) , and Formula (II-5) as well as the specific compounds disclosed herein.
As used herein, the term “Ci-j” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers, and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms, and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3, or particularly 1 to 2 carbon atoms. In similar manner, the term “m-to n-membered” ring, wherein m and n are integers and n is greater than m, refers to a ring containing m to n atoms.
As used herein, the term “alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a saturated linear or branched-chain hydrocarbon radical, which may be optionally substituted independently with one or more substituents  described below. The term “Ci-j alkyl” refers to a linear or branched-chain alkyl having i to j carbon atoms. For example, alkyl groups contain 1 to 10, 1 to 9, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of “C1-6 alkyl” include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl, 3, 3-dimethyl-2-butyl, and the like.
As used herein, the term “alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to linear or branched-chain hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon double bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein, and includes radicals having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, alkenyl groups contain 2 carbon atoms. Examples of alkenyl group include, but are not limited to, ethenyl (or vinyl) , propenyl (allyl) , butenyl, pentenyl, 1-methyl-2 buten-1-yl, 5-hexenyl, and the like.
As used herein, the term “alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a linear or branched hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon triple bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some  embodiments, alkynyl groups contain 2 carbon atoms. Examples of alkynyl group include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, and the like.
As used herein, the term “alkoxy” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkyl group, as previously defined, attached to the parent molecule through an oxygen atom. The term “Ci-j alkoxy” means that the alkyl moiety of the alkoxy group has i to j carbon atoms. For example, alkoxy groups can contain 1 to 10, 1 to 9, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of “C1-6 alkoxy” include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (e.g. n-propoxy and isopropoxy) , t-butoxy, neopentoxy, n-hexoxy, and the like.
As used herein, the term “amino” refers to the group -NRaRb, wherein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocyclyl; and each of which may be optionally substituted.
As used herein, the term “aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to monocyclic and polycyclic ring systems having a total of 6 to 20 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic and wherein each ring in the system contains 3 to 12 ring members. Examples of “aryl” include, but are not limited to, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracyl and the like, which may bear one or more substituents. Also included within the scope of the term “aryl” , as it is used herein, is a group in which an aromatic ring is fused to one or more additional rings. In the case of polycyclic ring system, only one of the rings needs to be aromatic (e.g., 2, 3-dihydroindole) , although all of the rings may be aromatic (e.g., quinoline) . The second ring can also be fused or bridged. Examples of polycyclic aryl include, but are not limited to, benzofuranyl, indanyl, phthalimidyl, naphthimidyl, phenanthridinyl, or tetrahydronaphthyl, and the like.
As used herein, the term “cyano” refers to -CN.
As used herein, the term “cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a monovalent non-aromatic, saturated or partially unsaturated  monocyclic and polycyclic ring system, in which all the ring atoms are carbon and which contains at least three ring forming carbon atoms. In some embodiments, the cycloalkyl group may contain 3 to 12 ring forming carbon atoms, 3 to 10 ring forming carbon atoms, 3 to 9 ring forming carbon atoms, 3 to 8 ring forming carbon atoms, 3 to 7 ring forming carbon atoms, 3 to 6 ring forming carbon atoms, 3 to 5 ring forming carbon atoms, 4 to 12 ring forming carbon atoms, 4 to 10 ring forming carbon atoms, 4 to 9 ring forming carbon atoms, 4 to 8 ring forming carbon atoms, 4 to 7 ring forming carbon atoms, 4 to 6 ring forming carbon atoms, 4 to 5 ring forming carbon atoms. The cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a saturated cyclic alkyl group. In some embodiments, the cycloalkyl group may be a partially unsaturated cyclic alkyl group that contains at least one double bond or triple bond in its ring system.
In some embodiments, the cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring system, examples of which include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl.
In some embodiments, the cycloalkyl group may be saturated or partially unsaturated polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) carbocyclic ring system, which can be arranged as a fused, spiro or bridged ring system. As used herein, the term “fused ring” refers to a ring system having two rings sharing two adjacent atoms, the term “spiro ring” refers to a ring systems having two rings connected through one single common atom, and the term “bridged ring” refers to a ring system with two rings sharing three or more atoms. Examples of fused carbocyclyl include, but are not limited to, naphthyl, benzopyrenyl, anthracenyl, acenaphthenyl, fluorenyl and the like. Examples of spiro carbocyclyl include, but are not limited to, spiro [5.5] undecanyl, spiro-pentadienyl, spiro [3.6] -decanyl, and the like. Examples of bridged carbocyclyl include, but are not limited to bicyclo [1, 1, 1] pentenyl, bicyclo [2, 2, 1] heptenyl,  bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, bicyclo [3.3.1] nonanyl, bicyclo [3.3.3] undecanyl, and the like.
As used herein, the term “halo” or “halogen” refers to an atom selected from fluorine (or fluoro) , chlorine (or chloro) , bromine (or bromo) and iodine (or iodo) .
As used herein, the term “haloalkyl” refers to an alkyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen. If a residue is substituted with more than one halogen, it may be referred to by using a prefix corresponding to the number of halogen moieties attached. Dihaloalkyl and trihaloalkyl refer to alkyl substituted with two ( "di" ) or three ( "tri" ) halo groups, which may be, but are not necessarily, the same halogen. Some examples of haloalkyl include difluoromethyl (-CHF2) and trifluoromethyl (-CF3) . Similarly, the term “haloalkenyl” refers to an alkenyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen. The term “haloalkynyl” refers to an alkynyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen. The term “haloalkoxyl” refers to an alkoxyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen.
As used herein, the term “heteroatom” refers to nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus, and includes any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen.
As used herein, the term “heteroalkyl” refers to an alkyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S. The heteroalkyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. The term “heteroalkyl” encompasses alkoxy and heteroalkoxy radicals.
As used herein, the term “heteroalkenyl” refers to an alkenyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S. The heteroalkenyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may  appear in the middle or at the end of the radical) and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
As used herein, the term “heteroalkynyl” refers to an alkynyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S. The heteroalkynyl may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
As used herein, the term “heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to an aryl group having, in addition to carbon atoms, one or more heteroatoms. The heteroaryl group can be monocyclic. Examples of monocyclic heteroaryl include, but are not limited to, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, purinyl, naphthyridinyl, benzofuranyl and pteridinyl. The heteroaryl group also includes polycyclic groups in which a heteroaromatic ring is fused to one or more aryl, heteroaryl, cycloaliphatic, or heterocyclyl rings, where the radical or point of attachment is on the heteroaromatic ring. Examples of polycyclic heteroaryl include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzo [1, 3] dioxolyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 4H-quinolizinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.
As used herein, the term “heterocyclyl” refers to a saturated or partially unsaturated carbocyclyl group in which one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus, and the like, the remaining ring atoms being carbon, wherein one or more ring atoms may be optionally substituted independently with one or more substituents. In some embodiments, the heterocyclyl is a saturated heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a  partially unsaturated heterocyclyl having one or more double bonds in its ring system. In some embodiments, the heterocyclyl may contains any oxidized form of carbon, nitrogen, or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen. The heterocyclyl radical may be carbon linked or nitrogen linked where such is possible. In some embodiments, the heterocycle is carbon linked. In some embodiments, the heterocycle is nitrogen linked. For example, a group derived from pyrrole may be pyrrol-1-yl (nitrogen linked) or pyrrol-3-yl (carbon linked) . Further, a group derived from imidazole may be imidazol-1-yl (nitrogen linked) or imidazol-3-yl (carbon linked) .
Heterocyclyl group may be monocyclic. Examples of monocyclic heterocyclyl include, but are not limited to oxetanyl, 1, 1-dioxothietanylpyrrolidyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, azetidinyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, thiazolyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyridonyl, pyrimidonyl, pyrazinonyl, pyrimidonyl, pyridazonyl, pyrrolidinyl, triazinonyl, and the like.
Heterocyclyl group may be polycyclic, including the fused, spiro and bridged ring systems. The fused heterocyclyl group includes radicals wherein the heterocyclyl radicals are fused with a saturated, partially unsaturated, or fully unsaturated (i.e., aromatic) carbocyclic or heterocyclic ring. Examples of fused heterocyclyl include, but are not limited to, phenyl fused ring or pyridinyl fused ring, such as quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, quinolizinyl, quinazolinyl, azaindolizinyl, pteridinyl, chromenyl, isochromenyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indazolyl, purinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenanthridinyl, imidazo [1, 2-a] pyridinyl, furo [3, 4-d] pyrimidinyl, pyrrolo [3, 4-d] pyrimidinyl, dihydrofuro [3, 4-b] pyridinyl groups, and the like. Examples of spiro heterocyclyl include, but are not limited to, spiropyranyl, spirooxazinyl, 5-aza-spiro [2.4] heptanyl, 6-aza-spiro [2.5] octanyl, 6-aza-spiro [3.4] octanyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.3] heptanyl, 2-oxa-6-aza-spiro [3.4] octanyl, 6-aza-spiro [3.5] nonanyl, 7-aza-spiro [3.5] nonanyl, 1-oxa-7-aza-spiro [3.5] nonanyl, 3, 8-dioxa-1-azaspiro [4.5] dec-1-enyl and the like. Examples of bridged heterocyclyl include,  but are not limited to, 3-aza-bicyclo [3.1.0] hexanyl, 8-aza-bicyclo [3.2.1] octanyl, 1-aza-bicyclo [2.2.2] octanyl, 2-aza-bicyclo [2.2.1] heptanyl, 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octanyl, and the like.
The term “bridged” refers to a ring fusion wherein non-adjacent atoms on a ring are joined by a divalent substituent, such as alkylenyl group, an alkylenyl group containing one or two heteroatoms, or a single heteroatom. Examples of bridged ring systems include quinuclidinyl and admantanyl.
The term “fused” refers to a ring which is bound to an adjacent ring.
The term “spiro” refers to a ring substituent which is joined by two bonds at the same carbon atom. Some examples of spiro groups include 1, 1-diethylcyclopentane, dimethyl-dioxolane, and 4-benzyl-4-methylpiperidine, wherein the cyclopentane and piperidine, respectively, are the spiro substituents.
As used herein, the term “hydroxyl” refers to –OH.
As used herein, the term “oxo” refers to the group (=O) or (O) .
“Optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where the said event or circumstance occurs and instances in which it does not.
As used herein, the term “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond. The term “partially unsaturated” is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.
As used herein, the term “substituted” , whether preceded by the term "optionally" or not, means that one or more hydrogens of the designated moiety are replaced with a suitable substituent. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and that the substitution results in a stable or chemically feasible compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. Unless otherwise indicated, an  “optionally substituted” group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. The substituents may include, but not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, amino, amido, amidino, aryl, azido, carbamoyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, guanidino, halo, haloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, hydrazino, imino, oxo, nitro, alkylsulfinyl, sulfonic acid, alkylsulfonyl, thiocyanate, thiol, thione, or combinations thereof. It will be understood by those skilled in the art that substituents can themselves be substituted, if appropriate. Unless specifically stated as “unsubstituted” , references to chemical moieties herein are understood to include substituted variants. For example, reference to an “aryl” group or moiety implicitly includes both substituted and unsubstituted variants.
COMPOUND
In one aspect, there is provided a compound having a Formula (I) :
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
X1 and X2 are each independently N or -CR3;
X3 is - (CR4aR4b) n-, - (CR4c=CR4c) -, or -NR4d-;
X4 is -NR5-or –O-;
R1 is selected from the group consisting of -C (O) OR1b, -C (O) NHR1b, -C (O) NHNH2, -C (O) NHNHC (O) R1c, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, each substituted with 0-4 R1a;
R1 is selected from the group consisting of -C (O) OR1b, 5-or 6-membered heteroaryl, each substituted with 0-4 R1a;
each R1a is independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, each substituted with 0-4 substituents independently selected from halo, hydroxyl, cyano, or amino;
R1b and R1c are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, each substituted with 0-4 R1a;
R2 is -NHR2a, wherein R2a is -CHR2a-1R2a-2;
R2a-1 is alkyl substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, deuterium or tritium;
R2a-2 is aryl or heteroaryl, each substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;
R3 is hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, and haloalkoxy;
R3a is halogen or alkyl;
R4a and R4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl; or
R4a and R4b together with the same carbon atom to which they are both attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl;
R4c is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl;
R5 is selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl; or
R5 and R4b together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R5a; or
R5 and R4d together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R5a;
each R5a is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl or alkynyl; or
two R5a together with the same carbon atom to which they are both attached form
four R5a together with the same atom to which they are attached form
two R5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl;
m is 0, 1 or 2;
n is 1 or 2;
provided that
when X4 is O, and X3 is - (CR4aR4b) n, then n is not 1.
In some embodiments, each R1a is independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, each substituted with 0-4 substituents independently selected from the group consisting of halo, hydroxyl, cyano, and amino.
In some embodiments, R2a-1 is alkyl substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, deuterium and tritium.
In some embodiments, R2a-2 is aryl or heteroaryl, each substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;
In some embodiments, R3 is hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, alkoxy, or haloalkoxy.
In some embodiments, R4a and R4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl.
In some embodiments, R4a and R4b together with the same carbon atom to which they are both attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, amino and alkyl.
In some embodiments, R4c is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl.
In some embodiments, R5 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, and haloalkyl.
In some embodiments, each R5a is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl and alkynyl.
In some embodiments, two R5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, amino and alkyl.
In one aspect, there is provided a compound having a Formula (I) :
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
X1 and X2 are each independently N or -CR3;
X3 is - (CR4aR4b) n-, - (CR4c=CR4c) -, or -NR4d-;
X4 is -NR5-or –O-;
R1 is selected from the group consisting of -C (O) OR1b and 5-or 6-membered heteroaryl, each substituted with 0-4 R1a;
each R1a is independently selected from the group consisting of halogen and heterocyclyl;
R1b is independently selected from -C1-3 alkyl;
R2 is -NHR2a, wherein R2a is -CHR2a-1R2a-2;
R2a-1 is -C1-3 alkyl substituted with 0-3 substituents independently selected from hydroxyl and deuterium;
R2a-2 is 6-membered aryl, substituted with 0-3 substituents independently selected from halogen;
R3 is hydrogen, or halogen;
R3a is hydrogen, halogen, or -C1-3 alkyl;
R4a and R4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, -C1-3 alkyl, or -C1-3 alkylene-OH; or
R4a and R4b together with the same carbon atom to which they are both attached form a
R4c is selected from hydrogen, and -C1-3 alkyl;
R5 is selected from hydrogen, -C1-3 alkylene-aryl, or -C1-3 alkyl; or
R5 and R4b together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5a; or
R5 and R4d together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5a;
each R5a is independently selected from -C1-3 alkyl; or
two R5a together with the same carbon atom to which they are both attached form
m is 0, 1, or 2;
n is 1 or 2;
provided that
when X4 is O, and X3 is - (CR4aR4b) n, then n is not 1.
In another aspect, there is provided a compound having Formula (II) :
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In some embodiments, X1 is N.
In some embodiments, X1 is CR3.
In some embodiments, X2 is N.
In some embodiments, X2 is CR3.
In some embodiments, X3 is - (CR4aR4b) n-.
In some embodiments, X3 is - (CR4c=CR4c) -.
In some embodiments, X3 is -NR4d.
In some embodiments, X4 is -O-.
In some embodiments, X4 is -O-, and X3 is - (CR4aR4b) n-.
In certain embodiments, R4a and R4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl.
In certain embodiments, R4a and R4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, -C1-3 alkyl, or -C1-3 alkylene-OH.
In certain embodiments, R4a and R4b are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH2CH2CH2OH, -CH (CH3) CH2OH, -CH2CH2OH, or -CH2OH.
In certain embodiments, R4a and R4b are each independently hydrogen, fluorine, hydroxyl, methyl, or -CH2OH.
In certain embodiments, R4a and R4b are each independently hydrogen, fluorine, hydroxyl, or methyl.
In certain embodiments, R4a and R4b are each independently hydrogen, methyl, or -CH2OH.
In certain embodiments, R4a and R4b together with the same carbon atom to which they are both attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl.
In certain embodiments, R4a and R4b together with the same carbon atom to which they are both attached form a
In some embodiments, X4 is -O-, and X3 is – (CR4c=CR4c) -.
In some embodiments, X4 is -O-, and X3 is - (CR4aR4b) n-, n is not 1.
In some embodiments, X4 is -O-, and X3 is - (CR4aR4b) n-, n is 2.
In some embodiments, X4 is -O-, and X3 is - (CR4aR4b) (CR4aR4b) -.
In some embodiments, X4 is -N-, and X3 is X3 is - (CR4aR4b) -, - (CR4aR4b) (CR4aR4b) -, - (CR4c=CR4c) -, or -NR4d-.
In certain embodiments, R4c is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl.
In certain embodiments, R4c is selected from the group consisting of hydrogen and -C1-3 alkyl.
In certain embodiments, R4c is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.
In certain embodiments, R4c is selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
In some embodiments, X4 is -NR5.
In some embodiments, X4 is -NR5, and X3 is - (CR4aR4b) n-.
In certain embodiments, R4a and R4b together with the same carbon atom to which they are both attached form
In certain embodiments, R5 is hydrogen or alkyl.
In certain embodiments, R5 is hydrogen, or -C1-3 alkyl.
In certain embodiments, R5 is -C1-3 alkylene-aryl.
In certain embodiments, R5 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, benzyl, or 2, 4-dimethoxybenzyl.
In certain embodiments, R5 is 2, 4-dimethoxybenzyl.
In certain embodiments, R4a is hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl, and R5 and R4b together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R5a.
In certain embodiments, R5 and R4b together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5a.
In certain embodiments, R5 and R4b together with the atoms to which they are attached form:
In certain embodiments, R4a and R4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, or haloalkyl. In certain embodiments, R5 is hydrogen or alkyl.
In some embodiments, X4 is -NR5, and X3 is -NR4d.
In certain embodiments, R5 and R4d together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R5a.
In certain embodiments, R5 and R4d together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5a.
In certain embodiments, R5 and R4d together with the atoms to which they are attached form:
In certain embodiments, each R5a is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, alkyl, alkenyl or alkynyl.
In certain embodiments, each R5a is independently selected from hydrogen.
In certain embodiments, each R5a is independently selected from -C1-3 alkyl.
In certain embodiments, each R5a is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.
In certain embodiments, two R5a together with the same carbon atom to which they are both attached form
In certain embodiments, two R5a together with the same carbon atom to which they are both attached form
In certain embodiments, four R5a together with the same atom to which they are attached form
In certain embodiments, two R5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl.
In some embodiments, R1 is -C (O) OH, -C (O) NHNHC (O) R1c, heterocyclyl or heteroaryl, wherein the heterocyclyl or heteroaryl substituted with 0-4 R1a.
In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of -C (O) OR1b and 5-or 6-membered heteroaryl, each substituted with 0-4 R1a.
In some embodiments, the 5-or 6-membered heteroaryl is selected from the group consisting of oxadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl.
In some embodiments, the 5-or 6-membered heteroaryl is selected from the group consisting of 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl, and pyridazinyl.
In some embodiments, each R1a is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen and heterocyclyl.
In some embodiments, each R1a is independently selected from the group consisting of hydrogen and quinuclidinyl.
In some embodiments, R1b is independently selected from methyl, ethyl, propyl, and isopropyl, preferably ethyl.
In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of: -COOCH2CH3,
In certain embodiments, R1 is -C (O) OH, -C (O) NHNHC (O) (hydroxylalkyl) , oxadiazolyl or 1, 8-dioxa-3-azaspiro [4.5] dec-2-enyl, each substituted with 0-4 R1a. In certain embodiments, R1a is heterocyclyl.
In some embodiments, R2 is -NHR2a, wherein R2a is -CHR2a-1R2a-2, wherein R2a-1 is alkyl substituted with 0-3 hydroxyl or deuterium, and R2a-2 is aryl substituted with 0-3 halogen.
In some embodiments, R2a-1 is -C1-3 alkyl substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl and deuterium.
In some embodiments, R2a-1 is methyl, ethyl, propyl, or isopropyl, substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl and deuterium.
In some embodiments, R2a-1 is methyl, substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl and deuterium.
In some embodiments, R2a-2 is 6-membered aryl, substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen and -C1-3 alkyl.
In some embodiments, R2a-2 is phenyl, substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, and bromine.
In some embodiments, R2a-2 is 4-fluorophenyl.
In some embodiments, R2a is selected from the groups consisting of:
In certain embodiments, R2 is -NHR2a, wherein R2a is -CHR2a-1R2a-2, R2a-1 is C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl, or C1-2 alkyl, each of which is substituted with 0-3 hydroxyl or deuterium, R2a-2 is C3-12 aryl, C3-11 aryl, C3-10 aryl, C3-9 aryl, C3-8 aryl, C3-7 aryl, C3-6 aryl, each of which is substituted with 0-3 halogen.
In certain embodiments, R2 is -NHR2a, wherein R2a is -CHR2a-1R2a-2, R2a-1 is -CH2OH, and R2a-2 is phenyl, furanyl, thiophenyl, oxazolyl, or pyridinyl, each of which is optionally substituted with 0-3 halogen.
In some embodiments, R3 is hydrogen or halogen. In certain embodiments, R3 is hydrogen, fluorum or chlorine.
In certain embodiments, R3 is hydrogen, fluorine, or chlorine.
In certain embodiments, R3 is hydrogen or fluorine.
In certain embodiments, R3a is halogen or -C1-3 alkyl.
In certain embodiments, R3a is fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, or isopropyl.
In certain embodiments, R3a is fluorine.
In certain embodiments, R3a hydrogen.
In certain embodiments, m is 0.
In certain embodiments, m is 1.
In certain embodiments, m is 2.
In certain embodiments, n is 1.
In certain embodiments, n is 2.
In certain embodiments, the moietyis selected from the group consisting of:

In certain embodiments, the moietyis selected from the group consisting of:
In some embodiments, there is provided a compound having Formula (II-1) , (II-2) or (II-3) :
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X1, X2, R1, R2, R3a, R4a, R4b, R4c, R5 and m are defined as supra.
In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of: -COOCH2CH3,
In some embodiments, R2 is
In certain embodiments, X1 is N.
In certain embodiments, X2 is N or -CH-.
In certain embodiments, m is 1.
In certain embodiments, R3a is H.
In certain embodiments, R4a and R4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, or alkyl. In certain embodiments, R4a and R4b are each independently hydrogen, halogen, or methyl.
In certain embodiments, R4a and R4b are each independently hydrogen, fluorine, hydroxyl, methyl, or -CH2OH; or R4a and R4b together with the same carbon atom to which they are both attached form a
In certain embodiments, R4a and R4b together with the same carbon atom to which they are both attached formor cycloalkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl. In certain embodiments, R4a and R4b together with the same carbon atom to which they are both attached formor cyclopropyl.
In certain embodiments, R4c is hydrogen or alkyl. In certain embodiments, R4c is hydrogen or methyl.
In certain embodiments, R4c is selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
In certain embodiments, R5 is hydrogen or alkyl. In certain embodiments, R5 is hydrogen or methyl.
In some embodiments, there is provided a compound having Formula (II-4) or Formula (II-5) :

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, X1, X2, R1, R2, R3a, R4a, R4b, R4d, R5 and m are defined as supra.
In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of: 
In some embodiments, R2 is
In certain embodiments, X1 is N or -CH-.
In certain embodiments, X1 is N, -CH-, or -CF-.
In certain embodiments, m is 1.
In certain embodiments, R3a is H or F.
In some embodiments, R4a and R4b together with the same carbon atom to which they are both attached form
In some embodiments, R4a is hydrogen, halogen, hydroxyl, or alkyl, and R5 and R4b together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R5a.
In certain embodiments, R4a and R4b are each independently hydrogen or methyl.
In certain embodiments, R4a is hydrogen or methyl, and R5 and R4b together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5a.
In certain embodiments, R4a is hydrogen or methyl, and R5 and R4b together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl selected form the group consisting of:
each of which is optionally substituted with one or more R5a.
In certain embodiments, R4a is hydrogen, halogen, hydroxyl, or alkyl, and R5 and R4b together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl selected from the group consisting of:
each of which is optionally substituted with one or more R5a.
In certain embodiments, each R5a is independently halogen or alkyl. In certain embodiments, each R5a is independently halogen or C1-6 alkyl. In certain embodiments, each R5a is independently halogen or methyl.
In certain embodiments, two R5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a cycloalkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl. In certain embodiments, two R5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl. In certain embodiments, two R5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a cyclopropyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl.
In certain embodiments, two R5a together with the same carbon atom to which they are both attached form
In certain embodiments, two R5a together with the same carbon atom to which they are both attached form
In certain embodiments, each R5a is independently selected from hydrogen and methyl.
In some embodiments, R5 and R4d together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one or more R5a.
In certain embodiments, R5 and R4d together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5a.
In certain embodiments, R5 and R4d together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl selected from the group consisting of:
each of which is optionally substituted with one or more R5a.
In certain embodiments, R5 and R4d together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl selected from the group consisting of:
each of which is optionally substituted with one or more R5a.
In certain embodiments, each R5a is independently halogen or alkyl. In certain embodiments, each R5a is independently halogen or C1-6 alkyl. In certain embodiments, each R5a is independently halogen or methyl.
In certain embodiments, two R5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a cycloalkyl optionally substituted with one or more groups  independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl. In certain embodiments, two R5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a C3-6 cycloalkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl. In certain embodiments, two R5a together with the different carbon atoms to which they are attached form a cyclopropyl optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino or alkyl.
In certain embodiments, two R5a together with the same carbon atom to which they are both attached form
In certain embodiments, two R5a together with the same carbon atom to which they are both attached form
In certain embodiments, each R5a is independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
In a further aspect, there is provided a compound selected from the group consisting of:
(S) -2- ( (4- ( (2-Hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 10-dihydro-5H-pyrido [2', 3': 3, 4] pyrazolo [1, 2-a] pyridazin-5-one;
(S) -2- ( (4- ( (2-Hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 8, 9, 10-tetrahydro-5H-pyrido [2', 3': 3, 4] pyrazolo [1, 2-a] pyridazin-5-one;
(S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 10, 11, 11a-tetrahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
(S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 10-dihydro-6H, 12H- [1, 2] diazepino [1, 2-a] indazol-12-one;
9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 8, 11, 11a-tetrahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -10, 10a-dihydropyrido [2, 3-a] indolizin-5 (7H) -one;
(S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-4, 5-dihydro-7H-pyrazolo [5, 1-d] [1, 2, 5] thiadiazine 6, 6-dioxide;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one;
9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 8, 11, 11a-tetrahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
7- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 1a, 2, 8b, 9, 9a-hexahydro-4H-cyclopropa [4, 5] pyrido [2, 1-a] isoindol-4-one;
8- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1a, 2, 3, 9b, 10, 10a-hexahydrocyclopropa [4, 5] azepino [2, 1-a] isoindol-5 (1H) -one;
9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -10b-methyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one;
9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -10b-methyl-1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
(S) -9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
(S) -7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
10b-hydroxy-9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
(S) -2- ( (2- ( (6-Methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol;
(S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
(S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -6, 6-dimethyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
3- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -6, 9-dimethyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
8- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -9b-methyl-3-methylene-3, 9b-dihydro-5H-pyrrolo [2, 1-a] isoindol-5-one;
(S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -11H-pyridazino [1, 2-a] indazole-6, 11 (9H) -dione;
(S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -9, 9-dimethyl-11H-pyridazino [1, 2-a] indazole-6, 11 (9H) -dione;
(S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
(S) -2- (2, 4-dimethoxybenzyl) -5- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
(S) -5- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
(S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
(S) -5- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
(S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -11H-pyridazino [1, 2-a] indazole-6, 11 (9H) -dione;
(S) -4-fluoro-3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
10-fluoro-9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
(S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
(S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
(S) -4-fluoro-3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
10-fluoro-9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
(S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
(S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
(S) -9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
(S) -7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
(S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2-methylisoindoline-1, 3-dione;
(S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2-isopropylisoindoline-1, 3-dione;
8- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -9b-methyl-3-methylene-3, 9b-dihydro-5H-pyrrolo [2, 1-a] isoindol-5-one;
(S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 10, 11, 11a-tetrahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
(S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 10-dihydro-6H, 12H- [1, 2] diazepino [1, 2-a] indazol-12-one;
9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -10, 10a-dihydropyrido [2, 3-a] indolizin-5 (7H) -one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one;
9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 8, 11, 11a-tetrahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
7- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -1, 1a, 2, 8b, 9, 9a-hexahydro-4H-cyclopropa [4, 5] pyrido [2, 1-a] isoindol-4-one;
8- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -1a, 2, 3, 9b, 10, 10a-hexahydrocyclopropa [4, 5] azepino [2, 1-a] isoindol-5 (1H) -one;
9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -10b-methyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one;
9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -10b-methyl-1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
(S) -9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
(S) -7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
10b-hydroxy-9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
(S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
(S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -6, 6-dimethyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
3- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -6, 9-dimethyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
8- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -9b-methyl-3-methylene-3, 9b-dihydro-5H-pyrrolo [2, 1-a] isoindol-5-one;
(S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -11H-pyridazino [1, 2-a] indazole-6, 11 (9H) -dione;
(S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -9, 9-dimethyl-11H-pyridazino [1, 2-a] indazole-6, 11 (9H) -dione;
(S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
(S) -5- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
(S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
(S) -5- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
(S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -11H-pyridazino [1, 2-a] indazole-6, 11 (9H) -dione;
(S) -4-fluoro-3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
10-fluoro-9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
(S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
(S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
(S) -4-fluoro-3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
10-fluoro-9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
(S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
(S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
(S) -9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
(S) -7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
(S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -2-methylisoindoline-1, 3-dione;
(S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -2-isopropylisoindoline-1, 3-dione;
8- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -9b-methyl-3-methylene-3, 9b-dihydro-5H-pyrrolo [2, 1-a] isoindol-5-one;
(S) -4-fluoro-3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
10-fluoro-9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
(S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
(S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
(S) -9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
(S) -4-fluoro-3- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
10-fluoro-9- ( (4- ( ( (S) -1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
(S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
(S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
(S) -9- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
(S) -4-fluoro-3- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
10-fluoro-9- ( (4- ( ( (S) -1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
(S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
(S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
(S) -9- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisochroman-1-one;
Ethyl (S) -2- ( (3, 4-dimethyl-1-oxo-1H-isochromen-6-yl) amino) -4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-5 (6H) -one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 8, 8-trimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4, 4-trimethylisochroman-1-one;
(S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -4, 4-dimethylisochroman-1-one;
(S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 7-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 3-dimethylisochroman-1-one;
6'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3'-methylspiro [cyclopropane-1, 4'-isochroman] -1'-one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4, 4-trimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 8, 8-trimethyl-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-5 (6H) -one;
(S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-5 (6H) -one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -4, 4-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
(S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 7-dimethyl-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-5 (6H) -one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
2'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7'-methyl-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [cyclopropane-1, 8'- [1, 6] naphthyridin] -5'-one;
6'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3'-methyl-2', 3'-dihydro-1'H-spiro [cyclopropane-1, 4'-isoquinolin] -1'-one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2, 3, 4-trimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methyl-4-methyleneisochroman-1-one;
4, 4-difluoro-6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylisochroman-1-one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisochroman-1-one;
6'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3'-methylspiro [cyclopropane-1, 4'-isochroman] -1'-one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylisochromane-1, 4-dione;
(S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 7-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 3-dimethylisochroman-1-one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methyl-4-methyleneisochroman-1-one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethyl-1H-isochromen-1-one;
4, 4-difluoro-6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylisochroman-1-one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylisochromane-1, 4-dione;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethyl-1H-isochromen-1-one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisochroman-1-one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-5 (6H) -one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 8, 8-trimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4, 4-trimethylisochroman-1-one;
(S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -4, 4-dimethylisochroman-1-one;
(S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 7-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 3-dimethylisochroman-1-one;
2'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7'-methyl-5'H, 7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrano [4, 3-b] pyridin] -5'-one;
6'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3'-methylspiro [cyclopropane-1, 4'-isochroman] -1'-one;
2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 8, 8-trimethyl-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-5 (6H) -one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4, 4-trimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
(S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-5 (6H) -one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -4, 4-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
(S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 7-dimethyl-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-5 (6H) -one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
2'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7'-methyl-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [cyclopropane-1, 8'- [1, 6] naphthyridin] -5'-one;
6'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3'-methyl-2', 3'-dihydro-1'H-spiro [cyclopropane-1, 4'-isoquinolin] -1'-one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -2, 3, 4-trimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3-methyl-4-methyleneisochroman-1-one;
4, 4-difluoro-6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3-methylisochroman-1-one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisochroman-1-one;
6'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3'-methylspiro [cyclopropane-1, 4'-isochroman] -1'-one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3-methylisochromane-1, 4-dione;
(S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 7-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 3-dimethylisochroman-1-one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3-methyl-4-methyleneisochroman-1-one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dimethyl-1H-isochromen-1-one;
4, 4-difluoro-6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3-methylisochroman-1-one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3-methylisochromane-1, 4-dione; and
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dimethyl-1H-isochromen-1-one;
(S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -4-hydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazole-3, 10-dione;
(S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -4-hydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazole-3, 10-dione;
(S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2H, 4H, 6H- [1, 3, 4, 5] oxathiadiazino [4, 5-a] indazol-6-one 1, 1-dioxide;
(S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 2, 4, 5] thiatriazino [5, 4-a] indazol-6-one 2, 2-dioxide;
(S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methyl-3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 2, 4, 5] thiatriazino [5, 4-a] indazol-6-one 2, 2-dioxide;
(S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 2-dihydro-10H- [1, 2, 4] triazino [1, 2-a] indazole-3, 10 (4H) -dione;
(S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2-methyl-1, 2-dihydro-10H- [1, 2, 4] triazino [1, 2-a] indazole-3, 10 (4H) -dione;
(S) -7-fluoro-8- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2, 3-dihydro-1H, 11H- [1, 2, 5] triazepino [1, 2-a] indazole-4, 11 (5H) -dione;
(S) -7-fluoro-8- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methyl-2, 3-dihydro-1H, 11H- [1, 2, 5] triazepino [1, 2-a] indazole-4, 11 (5H) -dione;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methyl-4-methylene-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisoquinolin-1 (2H) -one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methyl-4-methylene-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisoquinolin-1 (2H) -one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2, 3-dimethyl-4-methylene-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2, 3, 4-trimethylisoquinolin-1 (2H) -one;
6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2, 3-dimethyl-4-methylene-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2, 3, 4-trimethylisoquinolin-1 (2H) -one;
3- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -9-methyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
4-hydroxy-6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -4- (hydroxymethyl) -2, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
(3S, 4R) -4-fluoro-6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylisochroman-1-one;
(3S, 4S) -4-fluoro-6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylisochroman-1-one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methyl-1H-isochromen-1-one;
4-hydroxy-6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2, 3, 4-trimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
(S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylisoquinolin-1 (2H) -one;
9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (pyridazin-3-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
(3R, 4S) -6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisochroman-1-one;
(3S, 4R) -6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisochroman-1-one;
(S) -9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -10b-methyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one;
(R) -9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -10b-methyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one;
(S) -9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -10b-methyl-1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
(R) -9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -10b-methyl-1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Compounds provided herein are described with reference to both generic formulae and specific compounds. In addition, compounds of the present disclosure may exist in a number of different forms or derivatives, all within the scope of the present disclosure. These include, for example, tautomers, stereoisomers, racemic mixtures, regioisomers, salts, solvated forms, amorphous forms, different crystal forms or polymorphs.
Compounds provided herein or pharmaceutically acceptable salts thereof may contain one or more asymmetric centers and thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -or, as (D) -or (L) -for amino acids. The present disclosure includes all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms. Optically active (+) and (-) , (R) -and (S) -, or (D) -and (L) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved by conventional techniques, such as, chromatography and fractional crystallization. Traditional techniques for the preparation, isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) using, for example, chiral high pressure liquid  chromatography (HPLC) . When the compounds provided herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, these compounds include both E and Z geometric isomers. As the same, all tautomeric forms are also intended to be included. Wherever compounds are represented in their chiral form, it is understood that the embodiment includes, but is not limited to, the specific diastereomerically or enantiomerically enriched form. In situations that the chirality is not specified but is present, it is understood that the embodiment is intended to include either the specific diastereomerically or enantiomerically enriched form; or a racemic or scalemic mixture of such compound (s) . "Scalemic mixture" is a mixture of stereoisomers at a ratio other than 1: 1.
The term "stereoisomer" refers to a compound containing the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable. The current disclosure contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes "enantiomers" , which refers to two stereoisomers whose molecules are non-superimposable mirror images of one another.
The term "enantiomers" represent a pair of stereoisomers that are non-superimposable mirror images of each other. A 1: 1 mixture of a pair of enantiomers is a "racemic" mixture. A mixture of enantiomers at a ratio other than 1: 1 is a "scalemic" mixture.
The term "diastereoisomers" represent stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror-images of each other.
"Tautomer" refers to a proton shift from one atom of a molecule to another atom of the same molecule. The present disclosure includes tautomers of any compounds provided herein.
Some compounds provided herein exist as tautomeric isomers. Tautomeric isomers are in equilibrium with one another. For example, amide containing compounds may exist in equilibrium with imidic acid tautomers. No matter which tautomer is shown, and regardless of the nature of the equilibrium among tautomers,  the compounds are understood by one of ordinary skill in the art to comprise both amide and imidic acid tautomers. Thus, the amide containing compounds are understood to include their imidic acid tautomers. As the same, the imidic acid containing compounds are understood to include their amide tautomers.
Any formula or structure provided herein also represents unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have the same structures as depicted by the formulas given herein, except that one or more atoms are replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes include isotopes, such as, but not limited to, of hydrogen (2H (deuterium, D) , 3H (tritium) ) , carbon (11C, 13C, 14C) , nitrogen (15N) , oxygen (17O, 18O) , phosphorous (31P, 32P) , fluorine (18F) , chlorine (36Cl) , and iodine (125I) . Isotopically labelled compounds may have usages in metabolic studies, reaction kinetic studies, detection, or imaging techniques, such as positron emission tomography (PET) or single-photon emission computed tomography (SPECT) in drug or substrate tissue distribution assays or in radioactive treatment of patients.
Compounds of the present disclosure can be formulated as or be in the form of pharmaceutically acceptable salts. Unless specified to the contrary, a compound provided herein includes pharmaceutically acceptable salts of such compound.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” indicates that the substance or composition is compatible chemically and/or toxicologically, with the other ingredients comprising a formulation, and/or the subjects being treated therewith.
As used herein, the term “subject” refers to an animal, preferably a mammal, more preferably a human, who has been the object of treatment, observation, or experiment.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” , unless otherwise indicated, includes salts that retain the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and that are not biologically or otherwise undesirable. Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis, and so on. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in  the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.
Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.
Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present. For example, see Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002. Such salts can be prepared using the appropriate corresponding bases.
Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by standard techniques. For example, the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution. Thus, if the particular compound is a base, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid, such  as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.
Similarly, if the particular compound is an acid, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like. Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum, and lithium.
It is also to be understood that the compounds of present disclosure can exist in unsolvated forms, solvated forms (e.g., hydrated forms) , and solid forms (e.g., amorphous, crystal, or polymorphic forms) , and the present disclosure is intended to encompass all such forms.
As used herein, the term “solvate” or “solvated form” refers to solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate; and if the solvent is alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with one molecule of the substance in which the water retains its molecular state as H2O. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.
Since the compounds provided herein are intended for pharmaceutical use, they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .
It is understood that the present invention may be embodied in other specific forms without departing from the spirit or essential attributes thereof. This invention encompasses all combinations of the aspects and/or embodiments of the invention noted herein. It is understood that any and all embodiments of the present indention may be taken in conjunction with any other embodiment or embodiments to describe additional embodiments. It is also to be understood that each individual element of the embodiments is meant to be combined with any and all other elements from any embodiment to describe an additional embodiment.
SYNTHESIS OF COMPOUNDS
Synthesis of the compounds provided herein, including pharmaceutically acceptable salts thereof, are illustrated in the synthetic schemes in the examples. The compounds provided herein can be prepared using any known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes, and thus these schemes are illustrative only and are not meant to limit other possible methods that can be used to prepare the compounds provided herein. Additionally, the steps in the Schemes are for better illustration and can be changed as appropriate. The embodiments of the compounds in examples were synthesized for the purposes of research and potentially submission to regulatory agencies.
The reactions for preparing compounds of the present disclosure can be carried out in suitable solvents, which can be readily selected by one skilled in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials (reactants) , the intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g. temperatures that can range from the solvent’s freezing temperature to the solvent's boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or  a mixture of more than one solvent. Depending on the particular reaction step, suitable solvents for a particular reaction step can be selected by one skilled in the art.
Preparation of compounds of the present disclosure can involve the protection and deprotection of various chemical groups. The need for protection and deprotection, and the selection of appropriate protecting groups, can be readily determined by one skilled in the art. The chemistry of protecting groups can be found, for example, in T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999) , in P. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 2003, and in Peter G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley, 2014, all of which are incorporated herein by reference in its entirety.
Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art. For example, product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g. 1H or 13C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g. UV-visible) , mass spectrometry, or by chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC) , liquid chromatography-mass spectroscopy (LCMS) , or thin layer chromatography (TLC) . Compounds can be purified by one skilled in the art by a variety of methods, including high performance liquid chromatography (HPLC) ( “Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6 (6) , 874-883, which is incorporated herein by reference in its entirety) , and normal phase silica chromatography.
The known starting materials of the present disclosure can be synthesized by using or according to the known methods in the art or can be purchased from commercial suppliers. Unless otherwise noted, analytical grade solvents and commercially available reagents were used without further purification.
Unless otherwise specified, the reactions of the present disclosure were all done under a positive pressure of nitrogen or argon or with a drying tube in anhydrous solvents, and the reaction flasks were typically fitted with rubber septa for the  introduction of substrates and reagents via syringe. Glassware was oven dried and/or heat dried.
For illustrative purposes, the Examples section below shows synthetic route for preparing the compounds of the present disclosure as well as key intermediates. Those skilled in the art will appreciate that other synthetic routes may be used to synthesize the inventive compounds. Although specific starting materials and reagents are depicted, other starting materials and reagents can be easily substituted to provide a variety of derivatives and/or reaction conditions. In addition, many of the compounds prepared by the methods described below can be further modified in light of this disclosure using conventional chemistry well known to those skilled in the art.
PHARMACEUTICAL COMPOSITION
For the purposes of administration, in some embodiments, the compounds provided herein are administered as a raw chemical or are formulated as pharmaceutical compositions.
Therefore, in a further aspect, the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising one or more compounds provided herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a compound selected from Formula (I) , Formula (II) , Formula (II-1) , Formula (II-2) , Formula (II-3) , Formula (II-4) , Formula (II-5) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a first compound selected from Formula (I) , Formula (II) , Formula (II-1) , Formula (II-2) , Formula (II-3) , Formula (II-4) , Formula (II-5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more additional compounds of the same formula but said first compound and additional compounds are not the same molecules.
As used herein, the term “pharmaceutical composition” is a formulation containing the compounds of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject. The pharmaceutical compositions include compositions suitable for oral,  rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a therapeutically effective amount of one or more compounds of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a molecule, compound, or composition comprising the molecule or compound to treat, ameliorate, or prevent an identified disease or condition, or to exhibit a detectable therapeutic or inhibitory effect. The effect can be detected by any assay method known in the art. The precise effective amount for a subject will depend upon the subject’s body weight, size, and health; the nature and extent of the condition; the rate of administration; the therapeutic or combination of therapeutics selected for administration; and the discretion of the prescribing physician. Therapeutically effective amounts for a given situation can be determined by routine experimentation that is within the skill and judgment of the clinician.
In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutical acceptable carrier or excipient.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier” refers to a carrier or excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes carrier that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable carrier” as used herein includes both one and more than one such carrier. The term “pharmaceutically acceptable carrier” also encompasses “pharmaceutically acceptable excipient” and “pharmaceutically acceptable diluent” .  The particular carrier used in the pharmaceutical compositions of the present disclosure will depend upon the means and purpose for which the compounds of the present disclosure are being applied.
The pharmaceutical acceptable carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs, and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or non-aqueous techniques.
A tablet containing the pharmaceutical composition of the present disclosure may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient. For example, a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an  appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 0.05 to about 95 percent of the total composition.
Pharmaceutical compositions of the present disclosure suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water. A suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropyl cellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.
Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions. Furthermore, the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringability. The pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
Pharmaceutical compositions of the present disclosure can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by Formula I of this invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.
Pharmaceutical compositions of the present disclosure can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials  commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.
In addition to the aforementioned carrier ingredients, the pharmaceutical composition described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like. Furthermore, other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. Compositions containing a compound provided herein or pharmaceutically acceptable salts thereof, may also be prepared in powder or liquid concentrate form.
In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be formulated as a unit dosage form. The term “unit dosage forms” refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for human subjects and other mammals, each unit containing a predetermined quantity of active material calculated to produce the desired therapeutic effect, in association with a suitable pharmaceutical carrier. The amount of the compounds provided herein in the unit dosage form will vary depending on the condition to be treated, the subject to be treated (e.g., the age, weight, and response of the individual subject) , the particular route of administration, the actual compound administered and its relative activity, and the severity of the subject's symptoms.
In some embodiments, for oral administration, each dosage unit contains from about 0.01 mg to about 2000 mg of one or more compounds provided herein, for example, from about 0.01 mg to about 1000 mg, from about 0.02 mg to about 1000 mg, from about 1 mg to about 1000 mg, from about 2 mg to about 1000 mg, from about 3 mg to about 1000 mg, from about 4 mg to about 1000 mg, from about 5 mg to about 1000 mg, from about 10 mg to about 1000 mg, from about 25 mg to about 1000 mg, from about 50 mg to about 1000 mg, from about 100 mg to about 1000 mg, from about 200 mg to 1000 mg, from about 300 mg to about 1000 mg, from about 400 mg to about  1000 mg, from about 500 mg to about 1000 mg, from about 1 mg to 500 mg, from about 10 mg to about 500 mg, from about 50 mg to about 500 mg, from about 100 mg to about 500 mg, from about 200 mg to about 500 mg, from about 300 mg to about 500 mg, from about 400 mg to about 500 mg, for example about 1 mg, about 2 mg, about 3 mg, about 4 mg, about 5 mg, about 6 mg, about 7 mg, about 8 mg, about 9 mg, about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 75 mg, about 100 mg, about 150 mg, about 200 mg, about 225 mg, about 250 mg, about 275 mg, about 300 mg, about 325 mg, about 350 mg, about 375 mg, about 400 mg, about 425 mg, about 450 mg, about 475 mg , about 500 mg, about 600 mg, about 700 mg, about 800 mg, about 900 mg or about 1000 mg.
In some embodiments, for parenteral administration, each dosage unit contains from about 0.1 mg to about 100 mg of one or more compounds provided herein, for example from about 0.5 mg to about 100 mg, from about 1 mg to about 100 mg, from about 5 mg to about 100 mg, from about 10 mg to about 100 mg, from about 20 mg to about 100 mg, from about 30 mg to about 100 mg, from about 40 mg to about 100 mg, from about 50 mg to about 100 mg, from about 0.5 mg to about 90 mg, from about 0.5 mg to about 80 mg, from about 0.5 mg to about 70 mg, from about 0.5 mg to about 60 mg, from about 0.5 mg to about 50 mg, from about 0.5 mg to about 40 mg, from about 1 mg to about 90 mg, from about 5 mg to about 90 mg, from about 10 mg to about 80 mg, from about 20 mg to about 70 mg, from about 30 mg to about 60 mg, or from about 40 mg to about 50 mg.
In some embodiments, dosage levels of the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be between 0.001-1000 mg/kg body weight/day, for example, 0.01-900 mg/kg body weight/day, 0.01-800 mg/kg body weight/day, 0.01-700 mg/kg body weight/day, 0.01-600 mg/kg body weight/day, 0.01-500 mg/kg body weight/day, 0.01-400 mg/kg body weight/day, 0.01-300 mg/kg body weight/day, 0.05-900 mg/kg body weight/day, 0.05-800 mg/kg body weight/day, 0.05-700 mg/kg body weight/day, 0.05-600 mg/kg body weight/day, 0.05-500 mg/kg body weight/day, 0.1-200 mg/kg body weight/day, 0.1-150 mg/kg body weight/day, 0.1-100 mg/kg body weight/day,  0.5-100 mg/kg body weight/day, 0.5-80 mg/kg body weight/day, 0.5-60 mg/kg body weight/day, 0.5-50 mg/kg body weight/day, or 1-50 mg/kg body weight/day. In some instances, dosage levels below the lower limit of the aforesaid range may be more than adequate, while in other cases still larger doses may be employed without causing any harmful side effect, provided that such larger doses are first divided into several small doses for administration throughout the day. For further information on routes of administration and dosage regimes, see Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990, which is specifically incorporated herein by reference.
In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure comprising one or more compounds provided herein or pharmaceutically acceptable salts thereof further comprises one or more additional therapeutically active agents. Examples of the additional therapeutically active agents include but not limited to an anti-viral agent, a chemotherapeutic agent, radiation, an anti-tumor vaccine, an antiviral vaccine, cytokine therapy, a tyrosine kinase inhibitor, or an immuno-oncology agent. The immuno-oncology agents include but not limited to small molecule drug, antibody, or other biologic molecules. Examples of biologic immuno-oncology agents include, but are not limited to, cancer vaccines, antibodies, and cytokines. In some embodiments, the immuno-oncology agents could antagonist of a protein that inhibits T cell and/or NK cell activation. In some embodiments, the antibody is a monoclonal antibody.
METHOD OF TREATMENT OF DISEASE
The compounds provided herein can be used as a therapeutic in a variety of disorders wherein HPK1 is involved such as, but not limited to, disorders with dysregulated immune responses, autoimmune disease, inflammation, vaccination for infection and/or cancer, viral infections, obesity and diet-induced obesity, adiposity, metabolic disorders, hepatic steatosis, and uterine fibroids.
In an aspect, there is provided a use of the compounds provided herein for the prophylaxis or treatment of HPK1-associated diseases or disorders.
As used herein, the term “HPK1-associated diseases or disorders” is a pathological condition in which HPK1 activity is necessary for the genesis or maintenance of the pathological condition.
As used herein, the term “treatment” or “treating” describes the management and care of a patient for the purpose of reversing, inhibiting, or combating a disease, condition, or disorder. As used herein, the term “prophylaxis” refers to a measure taken to maintain health and prevent the spread of a disease, condition, or disorder.
In some embodiments, the HPK1-associated disease or disorder is viral infection or cancer.
As used herein, the term “viral infections” include, but are not limited to, diseases caused by hepatitis C virus (HCV) , human papilloma virus (HPV) , cytomegalovirus (CMV) , herpes simplex virus (HSV) , Epstein-Barr virus (EBV) , coronavirus, varicella zoster virus, coxsackie virus, human immunodeficiency virus (HIV) . Notably, parasitic infections (e.g., malaria) may also be treated by the method described herein.
In some embodiments, the viral infection is selected from the group consisting of human immunodeficiency virus (HIV) infection, hepatitis B virus (HBV) infection, and hepatitis C virus (HCV) infection.
As used herein, the term “cancer” encompasses all forms of cancers, including, but not limited to, all forms of carcinomas, melanomas, blastomas, sarcomas, lymphomas and leukemias. Examples include but are not limited to breast cancer, bladder cancer, bladder carcinoma, uterine cancer, brain tumors, cervical cancer, colon cancer, colorectal cancer, cancer of the head and neck, esophageal cancer, endometrial cancer, liver cancer (including HCC) , laryngeal cancer, lung cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, renal carcinoma, renal cancer, kidney cancer (including RCC) , thyroid cancer, lymphoma, leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, melanoma, ependymoma, Ewing’s sarcoma, glioblastoma, medulloblastoma, neuroblastoma, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma, rhabdoid cancer, and nephroblastoma (Wilm’s tumor) .
In some embodiments, the cancer is characterized by amplification, mutation or overexpression of HPK1 kinase.
In some embodiments, the cancer is selected from cancer of the breast cancer, cervical cancer, colon cancer, cancer of the head and neck, lymphoma, leukemia, and melanoma, lung cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, ovarian cancer, and renal cancer.
In further aspect, there is provided a method for the prophylaxis or treatment of viral infection or cancer in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound (s) or a pharmaceutically acceptable salts thereof, or the pharmaceutical composition (s) provided herein, to the subject in need thereof.
In some embodiments, the subject is at risk of HBV infection such as a subject who has one or more risk factors known to be associated with contracting the Hepatitis B virus.
In some embodiments, the subject is at risk of HIV infection such as a subject who has one or more risk factors known to be associated with contracting the HIV virus.
In some embodiments, the subject may have not previously received antiviral treatment (treatment naive) . In some embodiments, the subject may have previously received antiviral treatment (treatment experienced) . In some embodiments, the subject may have previously received antiviral treatment and developed resistance to the previously received antiviral treatment.
In some embodiments, the compounds, or a pharmaceutically acceptable salts thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure can be administered as the sole active agent. In some embodiments, the compounds, or the pharmaceutically acceptable salts thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure can be administered in combination with one or more additional active ingredients. The skilled artisan will recognize that a variety of active ingredients may be combined with the compounds of the present disclosure. In some embodiments, the additional active  ingredient of the pharmaceutical combination formulation or dosing regimen has complementary activities to the compounds of disclosure such that they do not adversely affect each other. Such ingredients are suitably present in combination in amounts that are effective for the purpose intended.
In some such embodiments, the compounds or a pharmaceutically acceptable salts thereof provided herein, or the pharmaceutical composition (s) provided herein, can be used in combination with an additional therapy. The additional therapy may optionally include one or more therapeutic agents, radiation therapy, surgery (e.g., lumpectomy and a mastectomy) , chemotherapy, gene therapy, DNA therapy, viral therapy, RNA therapy, immunotherapy, bone marrow transplantation, nanotherapy, monoclonal antibody therapy, or a combination of the foregoing.
In some embodiments, the compounds or a pharmaceutically acceptable salts thereof provided herein, or the pharmaceutical composition (s) provided herein may be administered simultaneously, sequentially, or separately with one or more additional therapeutic agents.
In some embodiments, the compound (s) or a pharmaceutically acceptable salts thereof of the present disclosure, or the pharmaceutical composition (s) provided herein can be administered to the subject a therapeutically effective amount of an anti-viral agent, a chemotherapeutic agent, radiation, an anti-tumor vaccine, an antiviral vaccine, cytokine therapy and a tyrosine kinase inhibitor prior to, simultaneously with or after administration of the compound (s) .
In a further aspect, there is provided a method of inhibiting activity of ΗΡK1 comprising contacting the HPK1 with the compound (s) or a pharmaceutically acceptable salts thereof provided herein, or the pharmaceutical composition (s) provided herein.
The term “inhibition” or “inhibiting” refers to a decrease in the baseline activity of a biological activity or process. “Inhibition of activity of HPK1” or “inhibiting activity of HPK1” and/or HPK1 variants thereof refers to a decrease in HPK1 activity  as compared to the activity of that enzyme in the absence of the compounds of the present disclosure. In some embodiments, such decrease in HPK1 and/or HPK1 variants activity can be a direct or indirect response to the presence of a compound provided herein relative to the HPK1 activity in the absence of the compound provided herein. In some embodiments, the inhibition of HPK1 activity may be compared in the same subject prior to treatment, or other subjects not receiving the treatment.
In some embodiments, the compound (s) or a pharmaceutically acceptable salts thereof provided herein, or the pharmaceutical composition (s) provided herein can be utilized to inhibit, block, reduce or decrease HPK1 activation for the reduction of tumor growth and the modulation of dysregulated immune responses e.g. to block immunosuppression and increase immune cell activation and infiltration in the context of cancer and cancer immunotherapy.
EXAMPLES
For the purpose of illustration, the following examples are included. The Examples provided herein describe the synthesis of compounds disclosed herein as well as intermediates used to prepare the compounds. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and/or by making routine modifications of reaction conditions. Besides, persons skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other  compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto.
The following abbreviations have been used in the examples:


INTERMEDIATE PREPARATION:
Intermediate 1
2-Chloro-7, 10-dihydro-5H-pyrido [2', 3': 3, 4] pyrazolo [1, 2-a] pyridazin-5-one
Step 1: Ethyl 2- (2-allyl-2- (tert-butoxycarbonyl) hydrazineyl) -6-chloronicotinate
To a stirred solution of ethyl 2, 6-dichloronicotinate (20.0 g, 91.33 mmol) in DIPEA (120 mL) and DMA (20.0 mL) in a round bottom flask was added tert-butyl 1-allylhydrazine-1-carboxylate (23.5 g, 137 mmol) at rt. The resulting reaction mixture was purged with a stream of N2 for 10 sec, sealed, warmed to 120 ℃, and stirred for 15 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to rt, poured into water (200 mL) , and extracted with EtOAc (2 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried under anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtration was concentrated on a rotary evaporator. The resulting crude material was purified by silica gel column chromatography (eluted: PE/EA = 10/1) to afford the title product (15.0 g, 46%yield) as a light-yellow oil. LC-MS [M+H] + = 356.1.
Step 2: Ethyl 2- (2-allylhydrazineyl) -6-chloronicotinate
A solution of ethyl 2- (2-allyl-2- (tert-butoxycarbonyl) hydrazineyl) -6-chloronicotinate (15.0 g, 42.24 mmol) in TFA (30.0 mL) was heated to 50 ℃ and stirred for 2 hrs. Volatiles were removed under reduced pressure and the resulting crude  material was purified by a silica gel chromatography (PE/EA = 5/1) to afford the title product (6.5 g, 60%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 256.1.
Step 3: 2-Allyl-6-chloro-1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-one
To a solution of ethyl 2- (2-allylhydrazineyl) -6-chloronicotinate (6.5 g, 25.48 mmol) in EtOH (300.0 mL) was added NaOH (10.19 g, 254.8 mmol) . The reaction mixture was warmed to 90 ℃ and stirred for 2 hrs. The mixture was cooled down to r. t. The pH of the reaction mixture was adjusted with con. HCl to 7-8 and then the solvent was removed under reduced pressure. The resulting crude material was purified by silica gel column chromatography (eluted: CH2Cl2/MeOH = 80/1 to 20/1) to afford the title compound (3.73 g, 70%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 210.0.
Step 4: 1, 2-Diallyl-6-chloro-1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-one
A solution of 2-allyl-6-chloro-1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-one (1.0 g, 4.77 mmol) , 3-bromoprop-1-ene (1.73 g, 14.31 mmol) , and Cs2CO3 (4.66 g, 14.31 mmol) in ACN (30.0 mL) was heated to 80 ℃ and stirred for 3 h. The reaction was completed based on LC/MS. The mixture was cooled to rt, poured into water (100 mL) , and extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, and filtered. The collected organic layer was concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by flash column chromatography (eluted: PE/EtOAc =10/1) to provide the title compound (0.8 g, 53%yield) as a brown solid. LC-MS [M+H] + = 250.1.
Step 5: 2-Chloro-7, 10-dihydro-5H-pyrido [2', 3': 3, 4] pyrazolo [1, 2-a] pyridazin-5-one
To a solution of 1, 2-diallyl-6-chloro-1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-one (800 mg, 3.2 mmol ) in toluene (20.0 mL) was added Grubbs cat. 2nd (255 mg, 0.3 mmol) at rt under N2 atmosphere. The reaction mixture was warmed to 50 ℃ and stirred for 2 h. The mixture was monitored by LC-MS. The resulting mixture was concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by flash column chromatography  (eluted: PE/EtOAc=20/1) to provide the title compound (500 mg, 56%yield) as a brown solid. LC-MS [M+H] + = 222.1.
Intermediate 2
To a solution of 2-chloro-7, 10-dihydro-5H-pyrido [2', 3': 3, 4] pyrazolo [1, 2-a] pyridazin-5-one (from Step 5 of Intermediate 1, 150 mg, 0.68 mmol ) in THF (10 mL) was added PtO2 (15 mg, 0.068 mmol) at rt under a stream of N2. The mixture was vacuumed, backfilled with H2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was stirred at rt under H2 (1 atm) overnight. The conversion was completed based on LC-MS. The reaction mixture was passed through a thin pad of celite with DCM (100 mL) . The collected filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by a flash column chromatography (PE/EtOAc=10/1) to provide the title compound (100 mg, 59%yield) as a brown solid. LC-MS [M+H] + = 224.0.
Intermediate 3
Step 1: 2- (3-Methoxyphenyl) ethan-1-amine
To a solution of 2- (3-methoxyphenyl) acetonitrile ( (20 g, 0.14 mol) ) in MeOH (1L) was added Raney-Ni (4 g, 0.068 mol) in a pressure tank. The mixture was vacuumed, backfilled with H2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was hydrogenated at 35 ℃ for 16 h under H2 (30 atm) . The conversion was completed based on LCMS. The reaction mixture was cooled to room temperature, carefully vacuumed, backfilled with N2. The reaction mixture was collected by filtration and  concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified by flash chromatography (eluted: DCM/MeOH=30/1) to provide the title compound (9.5 g, 41.5%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H] + = 152.1.
Step 2: 6-Methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline
To a solution of 2- (3-methoxyphenyl) ethan-1-amine (9.3 g, 0.062 mol) in formic acid (93 mL) and H2O (9.3 mL) was dropwise added formaldehyde (3.73 g, 0.12 mol) at 0 ℃ over 5 min under a N2 atmosphere. The reaction mixture was warmed to 50 ℃and stirred for 5 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the solution was taken off on a rotary evaporator. The resulting mixture was diluted with DCM (400 mL) and washed with saturated NaHCO3 (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and the solvent was removed under a reduced pressure. The resulting oil was purified by a flash chromatography (eluted: DCM/MeOH=30/1) to provide the title compound (2.3 g, 21%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 164.2.
Step 3: 6-Methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline
A solution of 6-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (2.2 g, 0.014 mol) and HCHO (6.6 mL) in MeOH (25 mL) was stirred at 0 ℃ for 15 min, then NaBH4 (1.79 g, 0.047 mol) was added in portions at 0 ℃. The resulting solution was warmed to rt and stirred for 3 h. The conversion was completed based on LC-MS. The reaction was quenched carefully with addition of water (2 mL) . The resulting mixture was stirred for 30 min. The solvent was taken off under a reduced pressure. The resulting mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with DCM (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, filtered and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified by a flash column chromatography (eluted: PE/EA =1/1) ) to provide the title compound (1.3 g, 49 %yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 178.2.
Step 4: 6-Methoxy-2-methyl-7-nitro-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline
To a solution of 6-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (2 g, 0.011 mol) in TFA (20 mL) was added HNO3 (1.14 g, 0.018 mol) at 25 ℃ in one portion. The  reaction mixture was stirred for 1 h at 25 ℃ and monitored by LC-MS. The solvent was removed under a reduced pressure. The residue was diluted with water (200 mL) , the pH was adjusted to ～10 by adding 4 N NaOH. The resulting solution was extracted with DCM (200 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by a flash column chromatography (eluted: DCM/MeOH=50/1) to provide the title compound (600 mg, 21%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H] + = 223.2.
Step 5: 6-Methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-amine
A solution of 6-methoxy-2-methyl-7-nitro-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (600 mg, 2.70 mmol) and Pd/C (86.19 mg, 0.81 mmol) in MeOH (10 mL) was vacuumed, back filled with H2, and this sequence was repeated three times. The resulting reaction mixture was warmed to 40 ℃ and stirred 3 h with a H2 balloon. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion. The mixture was carefully filtered through a thin pad of celite with MeOH. The solvent was concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified with a flash chromatography (eluted: DCM/MeOH=20/1) to provide the title compound, (500 mg, 87%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] +=193.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.51 (s, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.64 (s, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.44 (s, 3H) .
Intermediate 4
Step 1: N-Allyl-4-chloro-2-nitrobenzamide
To a solution of 4-chloro-2-nitrobenzoic acid (5.0 g, 24.8 mmol) in DCM (50.0 mL) was added (COCl) 2 (6.3 g, 49.6 mmol) over a period of 30 min. at 0 ℃. The  mixture was stirred at rt for 30 min. The volatile was taken off on a rotary evaporator. The resulting oil was dissolved in an anhydrous ACN (50 mL) , followed by addition of TEA (8.8 g, 86.8 mmol) and prop-2-en-1-amine hydrogen chloride (2.3g, 24.8 mmol) respectively. The resulting mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue, which was directly purified without further work up. The obtained residue was purified by a column chromatography on silica gel (eluting with PE/EtOAc=20/1) to provide the title compound (5.0 g, 84%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 241.0.
Step 2: 2-Allyl-6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
To a solution of N-allyl-4-chloro-2-nitrobenzamide (5.0 g, 20.8 mmol) in MeOH (250.0 mL) was added B2 (OH) 4 (9.4 g, 104 mmol) . The mixture was cooled down to 0 ℃ under a N2 atmosphere and followed by dropwise addition of NaOH solution (0.8 M in MeOH, 292 mL, 208 mmol) . After stirring at 0 ℃ for 10 min, the mixture was warmed up to 40 ℃ and stirred overnight. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated to give a residue, which was directly purified without further work up. The obtained residue was purified by a column chromatography on silica gel (eluting with EtOAc/PE=1/10) to provide the title compound (1.6 g, 36%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 209.1.
Step 3: 1, 2-Diallyl-6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
A solution of 2-allyl-6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (1.6 g, 7.7 mmol) , 3-bromoprop-1-ene (2.8 g, 23.1 mmol) , and Cs2CO3 (7.5 g, 23.1 mmol) in ACN (50 mL) was warmed to 80 ℃ and stirred for 3 h. The reaction was monitored by LC-MS. The reaction was quenched by addition of water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by a flash column chromatography (eluted: PE/EtOAc =10/1) to provide the title compound (1.3 g, 68 %yield) as a brown solid. LC-MS [M+H] + = 249.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.85  –5.72 (m, 1H) , 5.53 –5.41 (m, 1H) , 5.31 –5.21 (m, 2H) , 5.19 –5.10 (m, 2H) , 4.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H) .
Step 4: 3-Chloro-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one
A solution of 1, 2-diallyl-6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (500 mg, 2.0 mmol) in toluene (50 mL) was vacuumed, backfilled with N2, this sequence was repeated three times, and followed by addition of Grubbs 2nd (171 mg, 0.2 mmol) at rt under a N2 atmosphere. The reaction mixture was warmed to 50 ℃ and stirred for 2 h under N2. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated to give a residue, which was directly purified without further work up. The obtained residue was purified by a column chromatography on silica gel (eluting with PE/EtOAc =20/1) to provide the title compound (200 mg, 45%yield) as a brown solid. LC-MS [M+H] + = 221.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 –7.72 (m, 2H) , 7.24 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 6.07 (s, 2H) , 4.31-4.27 (m, 2H) , 4.19 -4.15 (m, 2H) .
Intermediate 5
Step 1: Methyl 4-bromo-2- (bromomethyl) benzoate
A solution of methyl 4-bromo-2-methylbenzoate (10 g, 43.7 mmol) , NBS (9.2 g, 52.4 mmol) , and AIBN (0.22 g, 1.3 mmol) in CCl4 (80.0 mL) was refluxed for 6 h under a N2 atmosphere. The reaction was monitored by TLC. Upon completion, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue which was directly purified without further work up. The obtained residue was purified by a flash column chromatography (eluted: PE/EtOAc = 5: 1) to afford the title product (13 g, 82%yield) .
Step 2: 2-Allyl-5-bromoisoindolin-1-one
To a solution of methyl 4-bromo-2- (bromomethyl) benzoate (6.0 g, 19.5 mmol) in THF (120.0 mL) was added triethylamine (11.0 mL, 78 mmol) and prop-2-en-1-amine hydrochloride (7.4 g, 78 mmol) respectively at rt. The resulting reaction mixture was stirred for 12 h. Upon completion by TLC, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue, which was directly purified without further work up. The obtained residue was purified by a flash column chromatography (eluted: PE/Teac=3: 1) to provide the title product (3 g, 58%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 252.0.
Step 3: 2, 3-Diallyl-5-bromoisoindolin-1-one
To a solution of 2-allyl-5-bromoisoindolin-1-one (500 mg, 2 mmol) in anhydrous DMF (10.0 mL) was added NaH (60%in mineral oil, 120 mg, 3 mmol) at 0 ℃ under a N2 atmosphere. The resulting reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. Then a solution of 3-bromoprop-1-ene (264 mg, 2.2 mmol) in DMF (1.0 mL) was added dropwise under N2. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction was quenched by addition of water (50 mL) and extracted with EtOAc (20 ml x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The resulting oil was purified by a flash column chromatography (eluted: PE/EtOAc =2: 1) to provide the title compound (330 mg, 51%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 291.8.
Step 4: 9-Bromo-1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one
A solution of 2, 3-diallyl-5-bromoisoindolin-1-one (500 mg, 1.7 mmol) in toluene (20 mL) was vacuumed, backfilled with N2, this sequence was repeated three times, and followed by addition of Grubbs Catalyst (140 mg, 0.17 mmol) . The resulting reaction mixture was warmed to 50 ℃ and stirred for 2 h under a N2 atmosphere. Upon completion by LCMS, the reaction mixture was concentrated to give a residue, which was directly purified without further work up. The obtained residue was purified by a flash column chromatography (eluted: PE/EtOAc=3: 1) to provide the title product (390 mg, 78%yield) as a black solid. LC-MS [M+H] + = 264.0.
Intermediate 6
Step 1: 5-Bromo-2- (but-3-en-1-yl) isoindolin-1-one
To a solution of methyl 4-bromo-2- (bromomethyl) benzoate (from Step1 of Intermediate 5, 2 g, 6.5 mmol) in THF (40.0 mL) were added triethylamine (4.0 mL, 26 mmol) and but-3-en-1-amine hydrochloride (2.8 g, 26 mmol) at rt respectively. The reaction mixture was stirred at rt for 12 h. Upon completion by LC/MS, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue, which was purified without further work up by a flash column chromatography (eluted: PE/EtOAc =3: 1) to afford the title product (1.0 g, 52%yield) as white solid. LC-MS [M+H] + = 266.1.
Step 2: 3-Allyl-5-bromo-2- (but-3-en-1-yl) isoindolin-1-one
To a solution of 5-bromo-2- (but-3-en-1-yl) isoindolin-1-one (900 mg, 3.38 mmol) in anhydrous DMF (50.0 mL) was added NaH (60%in mineral oil, 144 mg, 3.72 mmol) at 0 ℃ under a N2 atmosphere. The resulting reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. Then a solution of 3-bromoprop-1-ene (450 mg, 3.72 mmol) in DMF (1 mL) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to rt, stirred for 1 h with monitoring of LC/MS. The reaction was quenched by addition of water (150 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under a vacuum. The resulting oil was purified by a flash column chromatography (eluted: PE/EtOAc =2: 1) to provide the title compound (470 mg, 41%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 306.0.
Step 3: 2-Bromo-7, 8, 11, 11a-tetrahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one
A solution of 5-bromo-2- (but-3-en-1-yl) -3- (prop-2-en-1-yl) -3H-isoindol-1-one (450 mg, 1.47 mmol) in toluene (50.0 mL) was vacuumed, backfilled with N2, this sequence was repeated three times, and followed by addition of Grubbs Catalyst (133  mg, 0.147 mmol) . The resulting mixture was warmed to 50 ℃ and stirred for 2 h under a N2 atmosphere. Upon completion by LCMS, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue, which was directly purified without further work up using a flash column chromatography (eluted: PE/EA=3: 1) to afford the title product (320 mg, 70%yield) as brown solid. LC-MS [M+H] + = 278.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H) , 7.68 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.61 ( (d, J = 8.0, 1H) , 6.06 –5.98 (m, 1H) , 5.93 –5.84 (m, 1H) , 4.64 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H) , 4.10 –4.01 (m, 1H) , 3.28 –3.14 (m, 1H) , 2.97 –2.89 (m, 1H) , 2.49 –2.37 (m, 1H) , 2.29 –2.18 (m, 1H) , 2.15 –2.00 (m, 1H) .
Intermediate 7
Step 1: 2-Allyl-1- (but-3-en-1-yl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
A solution of 2-allyl-6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (from Step 2 of, Intermediate 4, 1.2 g, 5.8 mmol) , 4-bromobut-1-ene (2.3 g, 17.4 mmol) , and Cs2CO3 (5.7 g, 17.4 mmol) in ACN (50.0 mL) was warmed to 80 ℃ and stirred for 3 h. The reaction was monitored by LC-MS. The reaction was quenched by addition of water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by a flash column chromatography (eluted: PE/EtOAc =10/1) to provide the title compound (0.9 g, 53 %yield) as a brown solid. LC-MS [M+H] + = 263.1.
Step 2: 3-Chloro-7, 10-dihydro-6H, 12H- [1, 2] diazepino [1, 2-a] indazol-12-one
A solution of 2-allyl-1- (but-3-en-1-yl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (500 mg, 1.9 mmol) in toluene (50.0 mL) was vacuumed, backfilled with N2, and this sequence was repeated three times, and followed by addition of Grubbs 2nd (161 mg, 0.2 mmol) . The resulting mixture was warmed to 50 ℃ and stirred for 2 h under a N2 atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction  mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue, which was directly purified without further work up using a flash column chromatography (eluted: PE/EtOAc =20/1) to provide the title compound (200 mg, 40%yield) as a brown solid. LC-MS [M+H] + = 235.1.
Intermediate 8
Step 1: 3- (Methoxycarbonyl) -2-methylpyridine 1-oxide
To a solution of methyl 2-methylnicotinate (30 g, 199 mmol) in dry DCM (300 mL) was added m-CPBA (48.4 g, 238 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was warmed to rt and stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction was diluted with saturated NaHCO3 (300 mL) . The aqueous layer was extracted with DCM (300 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (1000 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by a silica gel chromatography (DCM/MeOH=20: 1 –10: 1) to provide 3- (methoxycarbonyl) -2-methylpyridine 1-oxide (16.5 g, 19.1 mmol, 49.7%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + =168.
Step 2: Methyl 2- (chloromethyl) nicotinate
To 3- (methoxycarbonyl) -2-methylpyridine 1-oxide (14.9 g, 89.1 mmol) was added POCl3 (100 mL) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 2 h. The reaction was concentrated on a rotary evaporator. Then the reaction residue was diluted with saturated NaHCO3 (100 mL) . The aqueous layer was extracted with DCM (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by a silica gel chromatography (PE/EtOAc =20: 1 –10: 1) to provide the title compound (10 g, 53.9 mmol, 56%yield) as a brown oil. LC-MS [M+H] + = 186.
Step 3: 2- (Chloromethyl) -3- (methoxycarbonyl) pyridine 1-oxide
To a solution of methyl 2- (chloromethyl) nicotinate (10 g, 53.9 mmol) in dry DCM (100 mL) was added m-CPBA (13.1 g, 64.7 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was warmed to rt and stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction was diluted with saturated NaHCO3 (100 mL) . The aqueous layer was extracted with DCM (100 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by a silica gel chromatography (DCM/MeOH=20: 1 –10: 1) to provide the title compound (7 g, 33.0 mmol, 61%yield) as a beige solid. LC-MS [M+H] + = 202.
Step 4: Methyl 6-chloro-2- (chloromethyl) nicotinate
To 2- (chloromethyl) -3- (methoxycarbonyl) pyridine 1-oxide (7 g, 34.7 mmol) was added POCl3 (70 mL) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 2h. The reaction was concentrated on a rotary evaporator. Then the reaction residue was diluted with saturated NaHCO3 (100 mL) . The aqueous layer was extracted with DCM (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by a silica gel chromatography (PE/EtOAc =20: 1 –10: 1) to provide methyl 6-chloro-2-(chloromethyl) nicotinate (4.6 g, 19.9 mmol, 57.35%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H] + = 220.
Step 5: 2-Chloro-6- (prop-2-en-1-yl) -7H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one
To a stirred solution of methyl 6-chloro-2- (chloromethyl) pyridine-3-carboxylate (2.01 g, 9 mmoL) in THF was added prop-2-en-1-amine hydrochloride (1.28 g, 13.6 mmoL) at rt. Then TEA (3.68 g, 36.4 mmol) was added to the mixture. The reaction mixture was stirred at rt O/N under a N2 atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by a silica gel column chromatography, eluted with PE/EtOAc=1/1 to afford 2-chloro-6- (prop-2-en-1-yl) -7H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (1.3 g, 70%yield) as an off-white solid. LC-MS [M+H] += 209.
Step 6: 6, 7-Diallyl-2-chloro-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one
To a solution of 2-chloro-6- (prop-2-en-1-yl) -7H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (2.0 g, 9.6 mmol) in THF (20.0 mL) was added NaH (0.35 g, 14.4 mmol) over a period of 10 min at 0 ℃ under a N2 atmosphere and followed by addition of 3-bromoprop-1-ene (1.4 g, 11.5 mmol) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 1 h at 0 ℃under N2. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction was quenched by addition of water (20 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by a flash column chromatography (eluted: PE/EtOAc=10/1) to provide the title compound (0.6 g, 22%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 249.1.
Step 7: 2-Chloro-10, 10a-dihydropyrido [2, 3-a] indolizin-5 (7H) -one
A solution of 6, 7-diallyl-2-chloro-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (600 mg, 2.4 mmol ) in toluene (50.0 mL) was vacuumed, backfilled with N2, this sequence was repeated three times, followed by addition of Grubbs 2nd (205 mg, 0.24 mmol) at rt under a stream of N2 atmosphere. The resulting reaction mixture was warmed to 50 ℃ and stirred for 2 h. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue which was directly purified without further work up by a column chromatography on silica gel (eluting with PE/EtOAc =20: 1) to provide the title compound (500 mg, 84%yield) as a brown solid. LC-MS [M+H] + = 221.1.
Intermediate 9
A solution of 2-bromo-7H, 8H, 11H, 11aH-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one (from Step 3 of Intermediate 6, 160 mg, 0.58 mmol) in THF (10 mL) was vacuumed, backfilled with H2, this sequence was repeated three times, and followed by addition of PtO2 (15 mg, 0.029 mmol) . The resulting reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2h under H2 (1 atm) atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the mixture was carefully filtered through a thin pad of Celite. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified by flash column chromatography (eluted: PE/EtOAc=3: 1) to afford the title product (120 mg, 67%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 280.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H) , 7.66 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.82 –3.70 (m, 1H) , 3.36 –3.30 (m, 1H) , 2.37 –2.23 (m, 1H) , 1.76 –1.70 (m, 2H) , 1.59 –1.46 (m, 2H) , 1.32 –1.21 (m, 2H) , 0.95 –0.82 (m, 1H) .
Intermediate 10
A solution of 9-bromo-1H, 4H, 10bH-pyrido [2, 1-a] isoindol-6-one (from Step 2 of Intermediate 8, 1.5 g, 5.7 mmol) in THF (50.0 mL) was vacuumed, backfilled with H2, this sequence was repeated three times, and followed by addition of PtO2 (50 mg, 0.2 mmol) . The resulting reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h under a H2 (1 atm) atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was filtered through a thin pad of Celite, and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified by a flash column chromatography (eluted: PE/EtOAc = 3: 1) to afford the title product (1.4 g, 82%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 265.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.40 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H) , 4.20 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H) , 2.97 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H) , 2.47 –2.36 (m, 1H) , 1.88 (d, J =  13.6 Hz, 1H) , 1.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 1.62 (qt, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H) , 1.32 –1.14 (m, 1H) , 0.94 (qd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H) .
Intermediate 11
Step 1: 2, 3-diallyl-5-bromo-3-methylisoindolin-1-one
To a solution of 5-bromo-2, 3-bis (prop-2-en-1-yl) -3H-isoindol-1-one (from Step 1 of Intermediate 8, 1.5 g, 5.1 mmol) in anhydrous THF (60 mL) was added LiHMDS (6.3 mL, 6.1 mmol) at -78 ℃ under a N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min, then a solution of MeI (900 mg, 6.1 mmol) in THF (1.0 mL) was added dropwise. The reaction mixture was gradually warmed to rt and stirred for additional 30 min. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction was quenched by addition of aqueous sat. NH4Cl solution. The mixture was extracted with EtOAc (20 ml x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The resulting crude oil was purified by a flash column chromatography (eluted: PE/EtOAc=10: 1) to provide the title compound (1 g, 57%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 306.1) .
Step 2: 9-Bromo-10b-methyl-1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one
A mixture of 2, 3-diallyl-5-bromo-3-methylisoindolin-1-one (1 g, 3.3 mmol) in toluene (50.0 mL) was vacuumed, backfilled with N2, this sequence was repeated three times, and followed by addition of Grubbs Catalyst (300 mg, 0.3 mmol) . The resulting reaction mixture was warmed to 50 ℃ and stirred for 2h under a N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue which was directly purified without further work up by a column chromatography on silica gel (eluting with EtOAc/PE, 0 to 30%) to provide the title product (800 mg, 78%yield) as a brown solid. LC-MS [M+H] + = 277.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H) , 7.69 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.0  Hz, 1H) , 5.90 –5.80 (m, 2H) , 4.48 (d, J = 18.8 Hz, 1H) , 3.72 –3.63 (m, 1H) , 2.76 –2.62 (m, 1H) , 2.00 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 1.43 (s, 3H) .
Intermediate 12
Intermediate 12 was synthesized following the same procedure as outlined for the synthesis of Intermediate 10. LC-MS [M+H] + = 280.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H) , 7.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.14 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H) , 3.03 –2.91 (m, 1H) , 2.20 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 1.84–1.66 (m, 3H) , 1.20–1.03 (m, 2H) .
Intermediate 13
Step 1: 4-Chloro-N- (3, 4-dimethoxybenzyl) -2-nitrobenzamide
To a solution of 4-chloro-2-nitrobenzoic acid (5 g, 24.8 mmol) and DMF (1.0 mL) in DCM (150.0 mL) was added Oxalic dichloride (6.3 g, 49.6 mmol) dropwise at 0 ℃under a N2 atmosphere. The resulting solution was slowly warmed to room temperature and stirred for 2 h. The reaction was monitored by LC-MS. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in ACN (50 mL) , cooled to 0 ℃, and followed by addition of Et3N (8.6 g, 86.8 mmol) , DMAP (151.5 mg, 1.24 mmol) , and (2, 4-dimethoxyphenyl) methanamine (4.14 g, 24.80 mmol) respectively under a stream of N2. The resulting solution was slowly warmed to rt and stirred overnight. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue, which was directly  purified without further work up by a flash chromatography (eluting with EtOAc/PE, 0 to 50%) to provide the title compound (7.0 g, 72 %yield) as light-yellow solid. LC-MS [M+H] + = 351.2.
Step 2: 6-Chloro-2- (3, 4-dimethoxybenzyl) -1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
To a solution of 4-chloro-N- [ (2, 4-dimethoxyphenyl) methyl] -2-nitrobenzamide (2.35 g, 6.70 mmol) and B2 (OH) 4 (3.00 g, 33.49 mmol) in MeOH (80 mL) was added a solution of NaOH in methanol (80 mL, 0.54M) dropwise at 0 ℃. The resulting solution was stirred at 0 ℃ for 10 minutes, then heated to 40 ℃, and stirred overnight. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue. The residue was dissolved in DCM, washed with sat. aqueous NH4Cl, brine, dried under anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator and the residue was purified by a flash chromatography (eluting with EtOAc/PE, 20%to 50%, then MeOH/DCM, 0%to 15%) to provide the title compound, (1.40 g, 52%yield) as a light-yellow solid. LC-MS [M+H] + = 319.1.
Step 3: 6-Chloro-2- (3, 4-dimethoxybenzyl) -1- (2-hydroxyethyl) -1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
To a mixture of 6-chloro-2- [ (3, 4-dimethylphenyl) methyl] -1H-indazol-3-one (0.53 g, 1.84 mmol) and K2CO3 (0.76 g, 5.54 mmol) in DMF (16 mL) was added 2-iodoethanol (0.47 g, 2.77 mmol) . The mixture was warmed to 60 ℃ and stirred for 1.5 h under a N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. The reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc (3x) . The combined organic layers were concentrated to give a residue, which was purified by a flash chromatography (eluted: DCM/MeOH=3 -15%) to provide the title compound (0.43 g, 63%yield) as a light-yellow solid. LC-MS [M+H] + = 363.2.
Step 4: 6-Chloro-1- (2-hydroxyethyl) -1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
A mixture of 6-chloro-2- [ (2, 4-dimethoxyphenyl) methyl] -1- (2-hydroxyethyl) indazol-3-one (400 mg, 1.10 mmol) in TFA (10.0 mL) was stirred at  25 ℃ for 12 h under a N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue which was dissolved in DCM (20 mL) and adjusted carefully to pH = 7 with a sat. aqueous K2CO3. The two layers were separated, and the aqueous layer was extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried under Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator to obtain a residue, which was purified by a flash chromatography (eluted: DCM/MeOH= 3 -10%) to provide the title compound (250 mg, 74%yield) . LC-MS [M+H] + = 213.2.
Step 5: 7-Chloro-3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one
A mixture of 6-chloro-1- (2-hydroxyethyl) -2H-indazol-3-one (0.70 g, 3.29 mmol) and formaldehyde aqueous solution (6.92 g, 230.44 mmol) in formic acid (20.0 mL) was stirred at 100 ℃ for 10 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was cooled to rt and concentrated to give a residue, which was directly purified without further workup by a flash chromatography (eluted: DCM/MeOH = 2%) to provide the title compound (360 mg, 48%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 225.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.25–7.19 (m, 2H) , 5.37 (s, 2H) , 4.14–4.09 (m, 2H) , 3.48–3.44 (m, 2H) .
Intermediate 14
Step 1: N- (2- ( (tert-Butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -4-chloro-2-nitrobenzamide
To a solution of 4-chloro-2-nitrobenzoic acid (5 g, 24.8 mmol) and DMF (1.0 mL) in DCM (150.0 mL) was added oxalic dichloride (6.3 g, 49.6 mmol) dropwise at 0 ℃under a N2 atmosphere. The resulting solution was slowly warmed to rt and stirred for 2 h. The reaction was monitored by LC-MS. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in ACN (50 mL) , cooled to 0 ℃, and  followed by addition of Et3N (8.6 g, 86.8 mmol) , DMAP (151.5 mg, 1.24 mmol) , and (3-aminopropoxy) (tert-butyl) dimethylsilane (4.35 g, 24.8 mmol) . The resulting reaction mixture was slowly warmed to rt and stirred overnight. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue, which was directly purified without further work up by a flash chromatography (eluting with EtOAc/PE, 0 to 50%) to provide the title compound (7 g, 62%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 359.2.
Step 2: 2- (2- ( (tert-Butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
To a solution of N- {2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] ethyl} -4-chloro-2-nitrobenzamide (2 g, 5.6 mmol) and B2 (OH) 4 (2.51 g, 28 mmol) in MeOH (104 mL) was dropwise added a solution of NaOH in methanol (104 mL, 0.54 M) at 0 ℃. The resulting solution was stirred at 0 ℃ for 10 minutes, then heated to 40 ℃, and stirred overnight. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue, which was directly purified without further work up by a flash chromatography (eluting with EtOAc/PE, 0 to 50%, then MeOH/DCM, 0%to 15%) to provide the title compound (1.5 g, 50%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 327.2.
Step 3: 6-Chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
A solution of 2- {2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] ethyl} -6-chloro-1H-indazol-3-one (1.5 g, 4.6 mmol) in HCl-dioxane (4M) /ACN (1: 5, 60.0 mL) was stirred at rt for 1 h. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated under vacuum to provide a crude product (600 mg) , which was used in the next step directly without further purification. LC-MS [M+H] + = 213.2.
Step 4: 9-Chloro-3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one
A solution of 6-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indazol-3-one (0.6 g, 2.8 mmol) , formic acid (6.5 g, 141.1 mmol) , and aqueous formaldehyde solution (7.1 g, 70.5 mmol, 37%) was heated to 100 ℃ and stirred for 1h. The reaction was monitored by LC-MS.  Upon completion, the reaction mixture was concentrated to give a residue, which was directly purified without further work up by a flash chromatography (eluting with MeOH/DCM, 0%to 15%) to provide the title compound (370 mg, 35%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 225.2.
Intermediate 15
A mixture of 5-bromo-2H-isoindole-1, 3-dione (1 g, 4.4 mmol) , 1- (chloromethyl) -4-methoxybenzene (0.76g, 4.8 mmol) , and sodium tert-butoxide (0.51g, 5.2 mmol) in DMSO (10.0 mL) was stirred at rt for 16 h. The reaction was monitored by TLC. Upon completion, the reaction was quenched with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column chromatography (eluted with PE/EtOAc=3: 1) to afford the title compound (600 mg, 39%yield) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H) , 7.83 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H) , 7.40 –7.34 (m, 2H) , 6.86 –6.81 (m, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) .
Intermediate 16
Step 1: 5-Bromo-2- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) isoindolin-1-one
A solution of methyl 4-bromo-2- (bromomethyl) benzoate (from Step 1 of Intermediate 5, 2 g, 6.5 mmol) and (2-aminoethoxy) (tert-butyl) dimethylsilane (1.71 g, 9.7 mmol) in THF (30.0 mL) was stirred at rt for 4 h. The reaction was monitored by LCMS. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue,  which was directly purified without further work up by a column chromatography on silica gel (eluting with EtOAc/PE, 0%to 20%) to provide the title compound (1.3g, 49 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 370.2.
Step 2: 5-Bromo-2- (2-hydroxyethyl) isoindolin-1-one
To a solution of 5-bromo-2- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) isoindolin-1-one (1.5 g, 4.1 mmol) in THF (50.0 mL) was added TBAF (2.74 g, 8.2 mmol) at rt. The resulting reaction mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction was monitored by LC/MS. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under a vacuum. The resulting oil was purified by flash column chromatography (eluted: PE/EtOAc=1: 1) to provide the title compound (900 mg, 77%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 256.1.
Step 3: 9-Bromo-1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one
To a solution of 5-bromo-2- (2-hydroxyethyl) isoindolin-1-one (400 mg, 1.5 mmol) in anhydrous DMF (30.0 mL) was added NaH (60%in mineral oil, 150.6 mg, 3.7 mmol) at 0 ℃ under a N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h, then a solution of Diiodomethane (630 mg, 2.3 mmol) in DMF (1.0 mL) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to rt and stirred at rt for 1 h. The reaction was monitored by LCMS. The reaction was quenched by addition of water (20 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The resulting oil was purified by a flash column chromatography (eluted: PE/EtOAc=4: 1) to provide the title compound (110 mg, 24%yield) as yellow solid. LC-MS [M+H] + = 268.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.75 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.82 (t, J = 5, 6 Hz, 1H) , 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.57 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 2H) .
Intermediate 17
Step 1: ethyl (S) -2-chloro-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
A mixture of (S) -2-amino-2-phenylethan-1-ol (10 g, 72.9 mmol) , ethyl 2, 4-dichloropyrimidine-5-carboxylate (16.1g, 72.9 mmol) and N, N-Diisopropylethylamine [28.3g, 218.7 mmol] was stirred at 50 ℃ for overnight. The reaction mixture was poured into water (200 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (200mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted: PE/EtOAc = 1: 1) to afford the title compound (8 g, 32%yield) as a light-yellow solid. LC-MS [M+H] + = 322.1.
Step 2: ethyl (S) -4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -2- ( (4-methoxybenzyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
To a stirred solution of ethyl (S) -2-chloro-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate (15 g, 45.6 mmol) in NMP (50.0 mL) was added PMBNH2 (9.6 g, 69.7 mmol) and TEA (5.2 g, 51.1 mol) at 20 ℃. The resulting solution was stirred for 8 hours at 70 ℃. The reaction mixture was diluted with water (200 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (200mL x 3) . The combined organic layers were washed with water (10 mL × 3) , brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (eluted: PE/EtOAc =1: 1) to afford the title compound (13 g, 62%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 423.1.
Step 3: ethyl (S) -2-amino-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
A solution of ethyl 4- [ (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino] -2- { [ (4-methoxyphenyl) methyl] amino} pyrimidine-5-carboxylate (2.00 g, 4.7 mmol) in TFA (8.0 mL) was stirred in the microwave reactor at 100 ℃ for 1.5 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the mixture was allowed to cool down to room temperature and concentrated under vacuum. The residue was diluted with DCM/MeOH (1: 1, 20mL) and neutralized to pH = 7 with K2CO3. The resulting mixture was filtered, and the filter cake was washed with MeOH. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted: DCM/MeOH =50: 1-20: 1) to afford the title compound (700 mg, 49%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + =303.1.
Step 4: (S) -2-Amino-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carbohydrazide
To a solution of ethyl (S) -2-amino-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate (4 g, 13.2 mmol) in EtOH (50.0 mL) was added hydrazinium hydroxide solution (100 mL) at rt. The resulting reaction mixture was warmed to 80 ℃ and stirred for 1h. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue, which was directly purified without further work up by a flash column chromatography (eluting with MeOH/DCM, 0%to 15%) to provide the title compound (3.3 g, 61%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 289.2.
Step 5: (S) -2- ( (2-Amino-5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol
To a solution of (S) -2-amino-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carbohydrazide (3.3 g, 11.4 mmol) in EtOH (100.0 mL) was added trimethoxymethane (24.2 g, 228 mmol) and NH4Cl (0.3 g, 0.12 mmol) respectively at rt. The mixture was warmed to 80 ℃ and stirred for 16 h. The reaction was monitored by LC-MS. Upon  completion, the solution was diluted with DCM (200 mL) and H2O (100 mL) and extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The obtained residue was purified by a flash column chromatography (eluting with MeOH/DCM, 0%to 15%) to provide the title compound (900 mg, 16%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 299.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.39 –7.22 (m, 5H) , 6.88 (s, 2H) , 5.46 –5.37 (m, 1H) , 5.14 (s, 1H) , 3.85 –3.73 (m, 2H) .
Intermediate 18
To a solution of 5-bromoisoindoline-1, 3-dione (1.0 g, 4.4 mmol) and TBSCl (1.3 g, 8.8 mmol) in DCM (20.0 mL) was added TEA (0.9 g, 8.8 mmol) . The mixture was warmed to 40 ℃ and stirred for 6 h. Upon completion, the reaction mixture was quenched by addition of water (20 mL) . Then the mixture was poured into a separatory funnel and separated. The aqueous layer was extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by a flash column chromatography (PE/EtOAc = 50/1) to provide the title compound (1.2 g, 72%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 –8.04 (m, 2H) , 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 0.96 (s, 9H) , 0.50 (s, 6H) .
Intermediate 19
Step 1: (S) -2-amino-2-phenylethan-1, 1-d2-1-ol
To a stirred solution of LiAlD4 (2.78 g, 66.2 mmol) in THF (50.0 mL) was added (S) -2-amino-2-phenylacetic acid (5 g, 33.1 mmol) in portions over 1 h at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction was quenched by the addition of water (5 mL) and NaOH (5 mL, 15%wt) at room temperature. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) . The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with EtOAc (30 mL x 3) . The filtrate was dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude product (4 g) , which was used in the next step directly without further purification. LC-MS [M+H] + =140.2.
Step 2: ethyl (S) -2-chloro-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) pyrimidine-5-carboxylate
A mixture of (S) -2-amino-2-phenylethan-1, 1-d2-1-ol (2 g, 14.4 mmol) and ethyl 2, 4-dichloropyrimidine-5-carboxylate (3.18g, 14.4 mmol) in DIEA (7.44g, 57.6 mmol) was stirred as 50 ℃ for 16h. The reaction mixture was poured into water (50 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (100mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted: PE/EtOAc =100: 1 to 0: 1) to afford the title compound (2.5 g, 52%yield) as a yellow solid.
Step 3: ethyl (S) -2- ( (3, 4-dimethylbenzyl) amino) -4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) pyrimidine-5-carboxylate
To a stirred solution of ethyl (S) -2-chloro-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) pyrimidine-5-carboxylate (10 g, 30.9 mmol) in NMP (50.0 mL) was added DMBNH2 (7.75 g, 46.3 mmol) and TEA (3.43 g, 33.9 mmol) at 20 ℃. The resulting solution was stirred at 70 ℃ for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (100mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered. The filtrate was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (eluted: PE/EtOAc = 100: 1 to 0: 1) to afford the title compound (14 g, 94%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + =455.0.
Step 4: ethyl (S) -2-amino-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) pyrimidine-5-carboxylate
A solution of ethyl (S) -2- ( (2, 4-dimethoxybenzyl) amino) -4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) pyrimidine-5-carboxylate (14.0 g, 30.8 mmol) in TFA (100.0 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the mixture was concentrated under vacuum. The residue was diluted with DCM/MeOH (1: 1, 100 mL) and neutralized to pH= 7 with K2CO3. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted: DCM/MeOH = 100: 1 to 10: 1) to afford the title compound (6 g, 64%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + =305.3.
Step 5: (S) -2-Amino-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) pyrimidine-5-carbohydrazide
A solution of ethyl (S) -2-amino-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) pyrimidine-5-carboxylate (1 g, 3.3 mmol) in N2H4-H2O/EtOH (30 mL, 2: 1) was warmed to 80 ℃ and stirred for 1 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was quenched by addition of water (20 mL) . Then the  mixture was poured into a separatory funnel and extracted with DCM/MeOH (10/1, 30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting crude oil was purified by a flash column chromatography (eluted: DCM/MeOH =10/1) to provide the title compound (0.8 g, 75 %yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 291.2.
Step 6: (S) -2- ( (2-Amino-5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1, 1-d2-1-ol
A mixture of (S) -2-amino-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) pyrimidine-5-carbohydrazide (0.8 g, 2.8 mmol) , HC (OCH3) 3 (5.8 g, 56 mmol) , and NH4Cl (70 mg, 1.4 mmol) in EtOH (30.0 mL) was warmed to 80 ℃ and stirred for 16 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction was quenched by addition of water (20 mL) . Then the mixture was poured into a separatory funnel and extracted with DCM/MeOH (10/1, 30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by a flash column chromatography (eluted: DCM/MeOH =10/1) to provide the title compound (0.3 g, 34%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 301.2.
Intermediate 20
Step 1: (S) -2-amino-2- (4-fluorophenyl) ethan-1-ol (Intermediate (A) )
To a stirred solution of LAH (9.0 g, 236 mmol) in THF (240 ml) was added (S) -amino (4-fluorophenyl) acetic acid (20 g, 118 mmol) in portions at 0 ℃ over 10 min. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction was carefully quenched by the addition of water (10 mL) and NaOH (10 mL, 4 N) . The resulting mixture was diluted with water (20 mL) and filtered through a thin pad of celite. The filter cake was washed with THF (10 mL x 3) . The collected filtrate was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated under a reduced pressure to afford the expected crude product (A) (17 g, 93%yield) , which was used in the next step directly without further purification. LC-MS [M+H] + = 156.1.
Step 2: Ethyl (S) -2-chloro-4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
The mixture of (S) -2-amino-2- (4-fluorophenyl) ethan-1-ol ( (A) , 5.0 g, 32.2 mmol) and ethyl 2, 4-dichloropyrimidine-5-carboxylate (7.1 mg, 32.2 mmol) in DIEA (20 g, 161 mmol) was heated to 50 ℃ for overnight. The reaction mixture was poured into water (100 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted: PE/EtOAc =1: 1) to afford the title compound (3.5 g, 29%yield) as a light yellow solid. LC-MS [M+H] + = 340.1.
Step 3: Ethyl (S) -2- ( (2, 4-dimethoxybenzyl) amino) -4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
To a stirred solution of ethyl (S) -2-chloro-4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate (3.5 g, 10.3 mmol) in NMP (4.0 mL) was added DMBNH2 (2.6 g, 15.4 mmol) and TEA (1.1 g, 11.3 mol) at 20 ℃. The resulting solution was stirred for 4 hours at 70 ℃. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (100mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium  sulfate, filtered, and the filtrate was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (eluted: PE/EtOAc =100: 1 to 0: 1) to afford the title compound (4 g, 82%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 471.7.
Step 4: Ethyl (S) -2-amino-4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
A solution of ethyl (S) -2- ( (2, 4-dimethoxybenzyl) amino) -4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate (3.0 g, 6.8 mmol) in TFA (20.0 mL) was stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the mixture was concentrated under vacuum. The residue was diluted with DCM/MeOH (1: 1, 30 mL) and neutralized to pH = 7 with K2CO3. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted: DCM/MeOH =1-5%) to afford the title compound (2 g, 91%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + =321.2.
Step 5: (S) -2-Amino-4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidine-5-carbohydrazide
To a solution of ethyl 2-amino-4- { [ (1S) -1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino} pyrimidine-5-carboxylate (2.00 g, 6.24 mmol) in EtOH (2.0 mL) was added Hydrazinium hydroxide solution (10 mL) at rt. The resulting reaction mixture was warmed to 80 ℃ and stirred for 1 h. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the resulting mixture was cooled to rt and concentrated on a rotary evaporator to give a residue, which was directly purified without further work up by a flash column chromatography (eluted: DCM/MeOH=20: 1–5: 1) to provide the title compound (1.60 g, 75%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 307.3.
Step 6: (S) -2- ( (2-Amino-5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (4-fluorophenyl) ethan-1-ol
To a solution of 2-amino-4- { [ (1S) -1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino} pyrimidine-5-carbohydrazide (1.60 g, 5.22 mmol) in EtOH (40.0  mL) was added trimethoxymethane (11.1 g, 104 mmol) and NH4Cl (140 mg, 2.61 mmol) respectively at rt. The reaction mixture was warmed to 90 ℃ and stirred for 16 h. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the solution was cooled to rt, diluted with DCM (200 mL) and H2O (100 mL) . The two layers were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The obtained residue was purified by a flash column chromatography (eluted: DCM/MeOH=50: 1–10: 1) to provide the title compound (540 mg, 29%yield) . LC-MS [M+H] + = 317.2.
Intermediates 21&22&23
Step 1: 3- (4, 4, 5, 5-Tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) but-3-en-2-ol
To a solution of but-3-yn-2-ol (5.00 g, 71.34 mmol) in toluene (30.0 mL) was added CuCl (706 mg, 7.13 mmol) , t-BuONa (1.03 g, 10.70 mmol) , and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (19.93 g, 78.47 mmol) at rt. The mixture was vacuumed, backfilled with N2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was cooled to 0 ℃, tri-tert-butylphosphine (17.3 mL, 8.56 mmol, 0.1 g/mL in toluene) was added to the mixture under a stream of N2 and followed by addition of MeOH (4.56 g, 143 mmol) . The resulting mixture was warmed to rt and stirred for 2h. TLC showed the reaction was completed. The reaction was diluted with MeOH (30.0 mL) , filtered, and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator to dryness. Then the residue was purified by a silica gel chromatography (eluting with  petroleum ether/EtOAc= 1: 10) to get the title compound (10 g, 70.7%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.80-5.81 (m, 1H) , 5.77 (brs, 1H) , 4.37 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 2.22 (brs, 1H) , 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.28 (s, 12H) .
Step 2: 3-Methyl-4-methylene-6-nitroisochroman-1-one
To a solution of methyl 2-bromo-4-nitrobenzoate (1.58 g, 6.06 mmol) in 1, 4-dioxane/H2O (15.0 mL/1.5 mL) was added 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) but-3-en-2-ol (1.00 g, 5.05 mmol) , Pd (dppf) Cl2. DCM (412 mg, 0.505 mmol) and K2CO3 (2.10 g, 15.1 mmol) at rt. The mixture was purged with N2 for 10 sec. The resulting reaction mixture was sealed and treated in a microwave reactor for 6 h. TLC showed the reaction was completed. The mixture was filtered through a thin pad of celite, and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator to dryness. The resulting residue was purified by a chromatography on silica gel (eluting with PE/EtOAc= 20: 1) to get the title compound (650 mg, 77.1%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.27 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 5.60 (s, 1H) , 5.27 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .
Step 3: 6-Amino-3, 4-dimethylisochroman-1-one and 6-amino-3, 4-dimethyl-1H-isochromen-1-one
To a solution of 3-methyl-4-methylene-6-nitroisochroman-1-one (220 mg, 1.0 mmol) in MeOH (10.0 mL) was added 10%Pd/C (30 mg) at rt under a stream of N2 gas. The mixture was vacuumed, backfilled with H2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was stirred at rt under a H2 balloon for 24 hrs. TLC showed the reaction was completed. The mixture was filtered through a thin pad of celite, and the collected filtrate was concentrated on a rotary evaporator to dryness. The residue was purified by a chromatography on silica gel (eluting with petroleum ether: EtOAc= 10: 1) to afford a mixture product (150 mg) , which was further purified by Prep-HPLC (0.1%NH3OH aq/CH3CN) to provide an unseparated diastereoisomer mixture of Intermediate 22 (70 mg, 36.4%yield) as a yellow colloid. LC-MS [M+H] += 190.16. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.87 (m, 1H) , 6.59 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H) , 6.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 4.66 (qd, J = 6.6, 3.0 Hz, 0.8H) , 4.35 (p, J = 6.5 Hz, 0.3H) ,  2.73-2.79 (m , 1H) , 1.44-1.19 (m, 6H) ; and Intermediate 23 (26 mg, 13.7%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 190.16. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.71 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.20-4.30 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) .
Intermediate 24
Step 1: 2-Chloro-6-methoxynicotinic acid
To a solution of 2, 6-dichloropyridine-3-carboxylic acid (10 g, 52.1 mmol) in MeOH (150.0 mL) was added potassium tert-butoxide (23.4 g, 20.8 mmol) at rt. The reaction mixture was heated to reflux and stirred for 16 h. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was cooled to rt, quenched with sat. aqueous NH4Cl (50 mL) , concentrated under vacuum, and the obtained residue was diluted with water (25 mL) . The resulting solution was adjusted to pH 2-3 with 1N HCl. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum to afford the desired compound (10 g, 67%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 188.1.
Step 2: Methyl 2-chloro-6-methoxynicotinate
To a solution of 2-chloro-6-methoxypyridine-3-carboxylic acid (7.0 g, 37.3 mmol) in MeOH (35.0 mL) was added thionyl chloride (26.6 g, 224 mmol) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was warmed to 80 ℃ and stirred for 1 h. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the mixture was quenched with ice water (50 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with a saturated aqueous NaHCO3 solution (300 mL) , dried over Na2SO4,  filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The obtained residue was purified by a silica gel chromatography (eluted: PE/EtOAc=5: 1) to provide the desired product (5 g, 50%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 202.1.
Step 3: Methyl 6-methoxy-2- (2-methylprop-1-en-1-yl) nicotinate
A mixture of methyl 2-chloro-6-methoxypyridine-3-carboxylate (3.0 g, 14.9 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (2-methylprop-1-en-1-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (5.4 g, 29.8 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (0.5 g, 0.74 mmol) , and K3PO4 (15.8 g, 74.5 mmol) in a mixture solvent of THF (100.0 mL) and water (20.0 mL) was vacuumed, backfilled with N2, and this sequence was repeated three times. The resulting reaction mixture was sealed, warmed to 70 ℃, and stirred under a N2 atmosphere for 2 h. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was cooled to rt, quenched by addition of water (20 mL) , and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The obtained residue was purified by a silica gel chromatography (eluted: PE/EtOAc=5: 1) to provide the desired product (1.9 g, 51%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 222.2.
Step 4: 2-Methoxy-7, 7-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one
A solution of methyl 6-methoxy-2- (2-methylprop-1-en-1-yl) pyridine-3-carboxylate (1.8 g, 8.1 mmol) in TFA (10 mL) was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction solution was poured into an aqueous saturated NaHCO3 solution (200 mL) slowly at 0 ℃. The resulting solution was extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The obtained residue was purified by a silica gel chromatography (eluted: PE/EtOAc=5: 1) to provide the desired product (1.3 g, 69%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 208.2.
Step 5: 2-Hydroxy-7, 7-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one
A mixture of 2-methoxy-7, 7-dimethyl-8H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one (1.2 g, 5.8 mmol) and pyridine hydrochloride (3.35 g, 29.0 mmol) was vacuumed, backfilled with N2, and this sequence was repeated three times. The resulting reaction mixture was warmed to 150 ℃ and stirred for 0.5 h under a N2 atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was cooled to rt, quenched by addition of water (100 mL) , and extracted with EtOAc (100 mL × 5) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator to provide the desired crude product (0.7 g, 53%yield) as a yellow solid, which was used directly without further purification. LC-MS [M+H] + = 194.0.
Step 6: 2-Chloro-7, 7-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one
A solution of 2-hydroxy-7, 7-dimethyl-8H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one (0.5 g, 2.6 mmol) in POCl3 (5.0 mL) was heated to 100 ℃ and stirred for 1.5 h. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was cooled to rt and concentrated on a rotary evaporator to give a residue, which was directly purified without further work up by a silica gel chromatography (eluted: PE/EtOAc=7: 1) to provide the desired product (0.4 g, 66%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 212.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.25 (s, 2H) , 1.42 (s, 6H) .
Intermediate 25
Step 1: 6-Bromo-3, 3-dimethylisochromane
To a solution of 1- (3-bromophenyl) -2-methylpropan-2-ol (1 g, 4.0 mmol) in bromomethyl methyl ether (5.0 mL) was added ZnCl2 (0.5 g, 3.7 mmol) . The reaction mixture was vacuumed, backfilled with N2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was stirred at rt for 4h. The reaction was monitored by TLC. The  reaction mixture was quenched by addition of water (20 mL) . The solution was extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by a silica gel chromatography (eluted: PE/EtOAc=100: 1 –10: 1) to provide the title compound (0.5 g, 45%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 –7.30 (m, 2H) , 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 2.66 (s, 2H) , 1.18 (s, 6H) .
Step 2: 6-Bromo-3, 3-dimethylisochroman-1-one
A mixture of 6-bromo-3, 3-dimethyl-1, 4-dihydro-2-benzopyran (500 mg, 2.07 mmol) , alpha-angelica lactone (50.8 mg, 0.51 mmol) , and DMAP (760 mg, 6.22 mmol) in 2-Me-THF (10.0 mL) was vacuumed, backfilled with O2, and this sequence was repeated three times. The resulting reaction mixture was warmed to 80 ℃ and stirred for 16 h under an O2 balloon. The reaction was monitored by TLC. The mixture was purified by a silica gel chromatography (eluted: PE/EtOAc=100: 1 –2: 1) to provide the title compound (64 mg, 11.49%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 255.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.68 –7.61 (m, 2H) , 3.11 (s, 2H) , 1.37 (s, 6H) .
Intermediate 26
Step 1: 1- (3-Bromophenyl) -2-methylpropan-2-ol
A stirred solution of methyl 2- (3-bromophenyl) acetate (4 g, 17.5 mmol) in anhydrous THF (30.0 mL) was vacuumed, backfilled with N2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was cooled to 0 ℃ and followed by dropwise addition of methyl magnesium bromide (52.5 mL, 52.5 mmol) . The resulting mixture was stirred for 4 h at 0 ℃ under a N2 atmosphere. The reaction was monitored  by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was quenched with aq. saturated NH4Cl and filtered through a thin pad of celite. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator to give a residue. The obtained residue was purified by a silica gel column chromatography (eluted: PE/EtOAc= 5: 1) to provide the desired compound (3 g, 67%yield) as a colorless oil. LC-MS [M-OH] + = 211.05.
Step 2: N- (1- (3-Bromophenyl) -2-methylpropan-2-yl) -2-chloroacetamide
To a stirred solution of 1- (3-bromophenyl) -2-methylpropan-2-ol (1 g, 4.4 mmol) in TFA (15.0 mL) was added 2-chloroethanenitrile (0.73 g, 9.68 mmol) . The resulting solution was stirred in a 50 ℃ oil bath for 9 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the mixture was cooled to 0 ℃ in an ice-water bath and carefully neutralized to pH = 7-8 with a saturated aq. NaHCO3. The resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column chromatography (eluting with PE/EtOAc = 10: 1) to provide the desired product (0.75 g, 50%yield) . LC-MS [M+H] + = 304.1.
Step 3: 1- (3-Bromophenyl) -2-methylpropan-2-amine
To a stirred solution of N- (1- (3-bromophenyl) -2-methylpropan-2-yl) -2-chloroacetamide (1 g, 3.3 mmol) in HOAc/EtOH (1: 6, 7 mL) was added thiourea (0.3 g, 3.96 mmol) . The resulting mixture was stirred at 95 ℃ for 10 h under a N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the resulting mixture was cooled to rt, filtered through a thin pad of celite, and the filter cake was washed with EtOAc (20 mL x 3) . The filtrate was carefully basified to pH = 8 with an aq. sat. NaHCO3. The resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under a reduced pressure to provide the crude product (1.1 g) , which was used in the next step directly without further purification. LC-MS [M+H] + = 228.15.
Step 4: 2- ( (1- (3-Bromophenyl) -2-methylpropan-2-yl) amino) -2-oxoacetic acid
To a stirred solution of 1- (3-bromophenyl) -2-methylpropan-2-amine (0.7 g, 3.07 mmol) and triethylamine (0.62 g, 6.14 mmol) in DCM (15.0 mL) was added methyl 2-chloro-2-oxoacetate (1.5 g, 12.27 mmol) dropwise at -10 ℃ under a N2 atmosphere. The resulting mixture was warmed to rt and stirred for 1 h under a N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction was quenched by the addition of water (10 mL) . The mixture was acidified to pH = 4-5 with HCl (1N) . The resulting mixture was extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under a reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH (10 mL) and added NaOH (5%, 5mL) with stirring. The resulting mixture was stirred for additional 30 min at rt. The reaction was monitored by LCMS. Upon completed, the reaction mixture was acidified to pH = 4 with dropwise addition of aq. HCl (1N) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under a reduced pressure to give the crude product (0.8 g) as a brown oil, which was used directly without further purification. LC-MS [M-H] -= 298.0.
Step 5: 6-Bromo-3, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
To a solution of 2- ( (1- (3-bromophenyl) -2-methylpropan-2-yl) amino) -2-oxoacetic acid (400 mg, 1.33 mmol) in DMSO/H2O (40 mL, v: v 20: 1) was added ammonium persulphate (608 mg, 2.67 mmol) . The mixture was stirred in a 100 ℃ oil bath under a N2 atmosphere for 16 h. The reaction was monitored by LCMS. The resulting mixture was cooled to rt and diluted with water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a reverse phase chromatography (C18 column, eluting with 10%to 50%MeCN/H2O containing 0.1%NH3 . H2O) to provide the desired product (20 mg, 4.73%yield) as a brown solid. LC-MS [M+H] + =  254.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.55 –7.52 (m, 2H) , 2.89 (s, 2H) , 1.19 (s, 6H) .
Intermediates 27&28&29
Step 1: Benzyl (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) but-3-en-2-yl) carbamate
To a solution of benzyl but-3-yn-2-ylcarbamate (1.20 g, 5.90 mmol) in toluene (15.0 mL) was added CuCl (58 mg, 0.594 mmol) , t-BuONa (85mg, 0.885 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (1.65 g, 6.49 mmol) at rt under a N2 atmosphere. Tri-tert-butylphosphine (1.43mL, 0.708mmol, 0.1g/mL in toluene) was added at 0 ℃ under a N2 atmosphere. MeOH (378 mg, 1.18 mmol) was added into the mixture. The mixture was warmed to rt and stirred for 2 h. TLC showed the reaction conversion was completed. The reaction mixture was diluted with MeOH (20 mL) and filtered. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified by a chromatography on silica gel (eluting with PE/EtOAc= 1: 20) to get the title compound (1.6 g, 82.1%yield) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.35 (m, 5H) , 5.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.74 (s, 1H) , 5.30-5.32 (m, 1H) , 5.08-5.12 (m, 2H) , 4.38-4.40 (m, 1H) , 1.22-1.28 (m, 15H) .
Step 2: Methyl 2- (3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) but-1-en-2-yl) -4-nitrobenzoate (A) and benzyl 3-methyl-4-methylene-6-nitro-1-oxo-3, 4-dihydroisoquinoline- 2 (1H) -carboxylate (B)
To a solution of methyl 2-bromo-4-nitrobenzoate (863 mg, 3.32 mmol) in 1, 4-dioxane/H2O (10.0 mL/1.0 mL) was added benzyl (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) but-3-en-2-yl) carbamate (1.10 g, 3.32 mmol) , Pd (dppf) Cl2. DCM (271 mg, 0.332 mmol) , and K2CO3 (1.37 g, 9.96 mmol) at rt. The mixture was vacuumed, backfilled with N2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was sealed and treated at 70 ℃ on a microwave reactor for 6 h. TLC showed the reaction was completed. The mixture was cooled to rt, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by a chromatography on silica gel (eluting with petroleum ether: EtOAc= 10: 1) to get the title compound (intermediate A, 800 mg, 62.7%yield) . LC-MS [M+H] + =385.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 8.11 (brs, 1H) , 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.28-7.33 (m, 3H) , 7.23-7.25 (m, 2H) , 5.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 5.26-5.27 (m, 1H) , 5.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 4.68-4.72 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H) and (intermediate B, 200 mg, 17.1%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 353.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.24 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.27-7.50 (m, 5H) , 5.78 (s, 1H) , 5.52 (s, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 5.27 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .
Step 3: 6-Amino-3, 4-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one and 6-amino-3, 4-dimethylisoquinolin-1 (2H) -one
To a solution of methyl 2- (3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) but-1-en-2-yl) -4-nitrobenzoate (intermediate A, 940 mg, 2.45 mmol) in MeOH (15.0 mL) was added Pd/C (100 mg) at rt. The mixture was vacuumed, backfilled with H2, and this sequence was repeated three times. The resulting reaction mixture was stirred with a H2 balloon for 12 hrs. TLC showed the reaction was completed. The mixture was carefully filtered through a thin pad of celite. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator to dryness. Then the residue was purified by a chromatography on silica gel (eluting with DCM: MeOH= 50: 1) to get an unseparated diastereoisomer mixture (Intermediate 27, 160 mg, 34.4%yield, 2.5: 1 ratio) as a yellow solid. HPLC RT =1.94 min (ACQUITY  BEH C18, 2.1x150 mm column, 1.7μm. Solvent A: 0.02%formic acid (FA) aqueous solution; Solvent B: 0.02%formic acid in acetonitrile solution) . LC-MS [M+H] + = 191.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.85 (m, 1H, ) , 6.57 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.47 -6.42 (m, 1H) , 5.52-5.30 (m, 1H) , 3.88-3.82 (m, 2.7H) , 3.49-3.46 (m, 0.3H) , 2.79-2.76 (m, 0.81H) 2.69-2.66 (m, 0.27H) , 1.30-1.14 (m, 6H) ; and (Intermediate 28, 80 mg, 17.2%yield) as a yellow solid. HPLC RT =3.06 min (BEH C18, 2.1x150 mm column, 1.7μm. Solvent A: 0.02%formic acid (FA) aqueous solution; Solvent B: 0.02 %formic acid in acetonitrile solution) . LC-MS [M+H] + = 189.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.64 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.79 (brs, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) .
Step 4: Benzyl 6-amino-3-methyl-4-methylene-1-oxo-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (Intermediate 29)
To a solution of benzyl 3-methyl-4-methylene-6-nitro-1-oxo-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (intermediate B, 0.28 g, 0.79 mmol) in EtOH (10.0 mL) and H2O (10.0 mL) was added Fe powder (0.22 g, 3.98 mmol) and NH4Cl (0.21 g, 3.98 mmol) . The mixture was vacuumed, backfilled with N2, and this sequence was repeated three times. The resulting reaction mixture was refluxed at 80 ℃ in an oil bath for 2 h. TLC showed the completion of the reaction. The reaction mixture was cooled to rt, carefully filtered through a thin pad of celite. The filtrate was then poured into water (5.00 mL) and extracted with EtOAc (25 mL x 3) . The combined organic phases were washed with brine and concentrated on a rotary evaporator to dryness. The residue was purified by a silica gel column chromatography eluting with (PE/EtOAc =10/1) to afford the title compound (0.23 g, 90.4%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 323.26. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J =8.4 Hz, 1H) , 7.48 (d, J =7.6Hz, 2H) , 7.29-7.39 (m, 3H) , 6.67-6.73 (m, 2H) , 5.49 (s, 1H) , 5.35 (s, 2H) , 5.25 (s, 1H) , 5.16-5.11 (q, J = 6.8Hz, 1H) , 4.35-4.23 (brs, 2H) , 1.37 (d, J = 6.8Hz, 3H) .
Intermediate 30
To a solution of quinuclidine-4-carbonitrile (600 mg, 4.41mmol) in EtOH (25 mL) and H2O (2 mL) was added the NH2OH. HCl (608 mg, 8.81mmol) and Na2CO3 (935 mg, 8.82 mmol) at r, t, the reaction was stirred at 75 ℃ for 4h. TLC (DCM/MeOH =10: 1) showed a new desired product spot, then the other NH2OH·HCl (608 mg, 8.81mmol) and Na2CO3 (935 mg, 8.82 mmol) were added and the reaction was stirred for 75 ℃overnight. Then the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo, the residue was re-dissolved in the mixture of DCM and MeOH (10: 1, 30 mL) and the mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. Toluene (30 mL x 2) was added and the residue was concentrated in vacuo to give crude N-hydroxyquinuclidine-4-carboximidamide (830 mg, 89.7%purity) as white solid. LC-MS [M+H] + = 170.
Intermediate 31
Step 1: (S) -2- ( (2- ( (4-methoxybenzyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol
To a mixture of ethyl (S) -2- ( (2- ( (4-methoxybenzyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol (from Step 2 of Intermediate 17, 1.0 g, 1.9 mmol) in anhydrous EtOH (20.0 mL) at 20 ℃ was added N-hydroxy-1-azabicyclo [2.2.2] octane-4-carboximidamide (Intermediate 30, 962 mg, 5.7 mmol) and 3A molecular sieves (1 g) followed by the additional of sodium  ethanolate (3.2 g, 9.5 mol) . The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 15 min, and then stirred at 80 ℃ for overnight. The reaction was cooled to 20 ℃. The mixture was diluted with water (30 mL) . The residue was extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by silica gel chromatography (eluted: MeOH/DCM=1%-5 %) to provide the expected compound (570 mg, 51%yield) as a light-yellow solid. LC-MS [M+H] + = 528.9.
Step 2: (S) -2- ( (2-amino-5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol
A solution (S) -2- ( (2-amino-5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol (2.0 g, 3.8 mmol) in TFA (10.0 mL) was placed into microwave vial fitted with a stirrer bar. The final reaction mixture was irradiated at 100 ℃ for 1.5 h under microwave radiation. The mixture was allowed to cool down to room temperature and concentrated under vacuum. The residue was purified by reverse flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, ACN in (0.05%NH3) water, 10%to 80%gradient; detector, UV 254 nm to afford the title compound (1.0 g, 58%yield) as light yellow solid. LC-MS [M+H] + = 408.5.
Intermediate 32
Step 1: ethyl (S) -4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -2- ( (4-methoxybenzyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
To a stirred solution of ethyl (S) -2-chloro-4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate (from Step 1 of Intermediate 20, 3.8 g, 11.1 mmol) in NMP (50.0 mL) was added PMBNH2 (2.3 g, 16.8 mmol) and TEA (2.3  g, 22.2 mol) at 20 ℃. The resulting solution was stirred at 70 ℃ for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (100mL x 3) . The combined organic layers were washed with water (50 mL × 3) , brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (eluted: with PE/EtOAc =1: 1) to afford the title compound (4.5 g, 82%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 441.2.
Step 2: (S) -2- (4-fluorophenyl) -2- ( (2- ( (4-methoxybenzyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) amino) ethan-1-ol
To a mixture of ethyl (S) -4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -2- ( (4-methoxybenzyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate (1.0 g, 2.27 mmol) in anhydrous EtOH (20.0 mL) was added N-hydroxy-1-azabicyclo [2.2.2] octane-4-carboximidamide (Intermediate 30, 1.2 g, 6.8 mmol) and molecular sieves 3A (1.5 g) at 20 ℃, followed by the additional of sodium ethanolate (3.5 g, 10.2 mol) . The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 15 min, and then stirred at 80 ℃ for 3 h. The reaction was cooled to 20 ℃. The mixture was diluted with water (30 mL) . The residue was extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by silica gel chromatography (eluted: MeOH/DCM=1%-5%) to provide the expected compound (700 mg, 40%yield) as a light-yellow solid. LC-MS [M+H] += 546.2.
Step 3: (S) -2- ( (2-amino-5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (4-fluorophenyl) ethan-1-ol
A solution of (S) -2- (4-fluorophenyl) -2- ( (2- ( (4-methoxybenzyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) amino) ethan-1-ol (700 mg, 1.28 mmol) in TFA (7.0 mL) was placed into microwave vial fitted with a stirrer bar. The final reaction mixture was irradiated at 100 ℃ for 1.5 h under microwave radiation. The mixture was allowed to cool down to room temperature and concentrated under vacuum. The residue was purified by reverse flash chromatography with the following  conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, ACN in (0.05%NH3) water, 10%to 80%gradient; detector, UV 254 nm to afford the title compound (310 mg, 45%yield) as light yellow solid. LC-MS [M+H] + = 426.1.
Intermediate 33 and intermediate 34
3-chloro-6, 9-dimethyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one and 3-chloro-9-methyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one
Step 1: 2- (but-3-en-2-yl) isoindoline-1, 3-dione
To a solution of 2H-isoindole-1, 3-dione potassium (3.20 g, 17.3 mmol) and K2CO3 (4.77 g, 34.6 mmol) in DMF (20.0 mL) was added 3-chlorobut-1-ene (2.04 g, 22.7 mol) in one portion at 20℃. The resulting solution was stirred at 135℃ for 4 h and the reaction mixture monitored by LC-MS. The reaction mixture was poured into ice water. The precipitate was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum to provide the title compound, 2- (but-3-en-2-yl) isoindoline-1, 3-dione (3.00 g, 86%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 202.0
Step 2: but-3-en-2-amine hydrochloride
To a solution of 2- (but-3-en-2-yl) isoindole-1, 3-dione (2.50 g, 12.4 mmol) in EtOH (5.0 mL) was added 2-aminoethanol (3.0 mL) at 25℃. The resulting solution was stirred at 35℃ for 3 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the crude but-3-en-2-amine (contained EtOH) was collected by distillation (bp 65℃-70℃) . Then HCl-dioxane (4N, 2.0 mL) was added into the crude but-3-en-2-amine. The mixture was stirred at rt for 10 min and concentrated to provide the title compound, but-3-en-2-amine hydrochloride (800 mg, 60%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H+ACN] + = 113.2
Step 3: N- (but-3-en-2-yl) -4-chloro-2-nitrobenzamide
To a solution of 4-chloro-2-nitrobenzoic acid (1.80 g, 8.96 mmol) and DMF (1 drop) in DCM (50.0 mL) was added (COCl) 2 (1.89 g, 14.9 mmol) over a period of 30 min at 0℃. After addition, the mixture was warmed to rt and stirred for 30 min. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was dissolved in ACN (50.0 mL) . Then TEA (3.01 g, 29.7 mmol) and but-3-en-2-amine hydrochloride (800 mg, 7.44 mmol) were added into the resulting solution. The reaction solution was stirred at rt for 2 h. Upon completion, the reaction mixture was concentrated to give a residue which was directly purified without further work up. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel (PE/EtOAc=6/1) to provide the title compound, N- (but-3-en-2-yl) -4-chloro-2-nitrobenzamide (1.20 g, 63%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 255.0
Step 4: 2- (but-3-en-2-yl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
To a solution of N- (but-3-en-2-yl) -4-chloro-2-nitrobenzamide (1.00 g, 3.93 mmol) in MeOH (50.0 mL) was added B2 (OH) 4 (1.75 g, 19.5 mmol) at 0℃. Then 0.8 M aqueous NaOH (50.0 mL, 39.3 mmol) was added into the reaction mixture dropwise. After addition, the mixture was stirred at 0℃ for 10 min. Then the mixture was heated to 40℃ stirred for 3 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated to give a residue which was directly purified without further work up. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel (EtOAc/PE=1/2) to provide the title compound, 2- (but-3-en-2-yl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (800 mg, 91%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 223.0
Step 5: 1, 2-di (but-3-en-2-yl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one and (E) -1- (but-2-en-1-yl) -2- (but-3-en-2-yl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
A solution of 2- (but-3-en-2-yl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (700 mg, 3.15 mmol) , 3-chlorobut-1-ene (854 mg, 9.49 mmol) and Cs2CO3 (3.09 g, 9.49 mmol) in ACN (20.0 mL) was stirred at 75℃ for 16 h. The reaction mixture monitored by LC-MS. The reaction mixture was quenched by addition of water (100.0 mL) and extracted with EtOAc (100.0 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine  (100.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by flash column chromatography (PE/EtOAc =10/1) to provide the mixture of 1, 2-di (but-3-en-2-yl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one and (E) -1- (but-2-en-1-yl) -2- (but-3-en-2-yl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (500 mg, 57%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H] + = 277.2
Step 6: 3-chloro-6, 9-dimethyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one and 3-chloro-9-methyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one
A mixture of 1, 2-di (but-3-en-2-yl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one, (E) -1- (but-2-en-1-yl) -2- (but-3-en-2-yl) -6-chloro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (360 mg, 1.30 mmol) and Grubbs 2nd (110 mg, 0.130 mmol) in toluene (10.0 mL) was stirred at 50℃ for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated to give a residue which was directly purified without further work up. The obtained residue was purified by prep-HPLC with the following conditions: mobile phase : ACN -H2O (0.1%FA) ; gradient : 50 –95; 9 min, to provide the title compound, 3-chloro-6, 9-dimethyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one (100 mg, 30%yield) as a white solid and 3-chloro-9-methyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one (100 mg, 30%yield) a white solid.
intermediate 33: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 5.99 –5.88 (m, 2H) , 4.94 –4.85 (m, 1H) , 4.60 –4.51 (m, 1H) , 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .
intermediate 34: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.18 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 6.06 –5.99 (m, 1H) , 5.99 –5.89 (m, 1H) , 4.92 (s, 1H) , 4.35 (dd, J = 15.2, 4.4 Hz, 1H) , 3.68 (dd, J = 15.2, 2.0 Hz, 1H) , 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .
intermediate 35
8-chloro-9b-methyl-3-methylene-3, 9b-dihydro-5H-pyrrolo [2, 1-a] isoindol-5-one
Step 1: 2-bromo-4-chlorobenzoyl chloride
To a solution of 2-bromo-4-chlorobenzoic acid (5.00 g, 21.2 mmol) and DMF (1 drop) in DCM (50 mL) was added oxalyl chloride (6.20 g, 48.8 mmol) dropwise at 0℃under N2 atmosphere. The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 1h. The reaction was monitored by TLC. After completion, the mixture was concentrated under reduced pressure to provide the crude product (5 g) which was used directly in next step without further purification.
Step 2: (2-bromo-4-chlorophenyl) (2, 5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl) methanone
To a solution of 2, 5-dimethyl-1H-pyrrole (1.25 g, 13.2 mmol) in THF (20 mL) was added NaH (792 mg, 19.8 mmol, 60%purity) at 0℃ and stirred for 0.5 h. Then a solution of 2-bromo-4-chlorobenzoyl chloride (5.0 g, crude) in THF (20 mL) was added into the resulting mixture dropwise at 0℃. After addition, the mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 4 h under N2 atmosphere. The reaction was monitored by TLC. After completion, the reaction mixture was quenched by dropwise addition of NH4Cl (50 mL) at 0℃. Then the mixture was poured into separatory funnel and separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by silica gel chromatography (PE/EtOAc=100: 1 –2: 1) to provide the title compound, (2-bromo-4-chlorophenyl) (2, 5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl) methanone (2.0 g, 48%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H) , 7.43 –7.35 (m, 2H) , 5.87 (s, 2H) , 2.06 (s, 6H) .
Step 3: 8-chloro-9b-methyl-3-methylene-3, 9b-dihydro-5H-pyrrolo [2, 1-a] isoindol-5-one
A mixture of (2-bromo-4-chlorophenyl) (2, 5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl) methanone (1.00 g, 3.20 mmol) , Palladium diacetate (20.0 mg, 0.120 mmol) , Tri (p-tolyl) phosphine (70.0 mg, 0.230 mmol) and Cs2CO3 (1.25 g, 3.83 mmol) in toluene (10 mL) was stirred  at 70 ℃ for 6 h under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated to give a residue. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (PE/EtOAc=100: 1 –2: 1) to provide the title compound, 8-chloro-9b-methyl-3-methylene-3, 9b-dihydro-5H-pyrrolo [2, 1-a] isoindol-5-one (450 mg, 56%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.13 (s, 1H) , 4.80 (s, 1H) , 1.57 (s, 3H) . LC-MS [M+H] + = 232.1
Intermediate 36
3-bromo-4-fluoro-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one
Step 1: 1-allyl-6-bromo-7-fluoro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
To a solution of 6-bromo-7-fluoro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (2.00 g, 8.66 mmol) in H2O (10 mL) was added KOH (536 mg, 9.57 mmol) and 3-bromoprop-1-ene (1.05 g, 8.66 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 100℃for additional 2 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completed, the reaction mixture was adjusted to pH 4 with 3N HCl. The reaction mixture was filtered, and the filter cake was washed with water, dried under vacuum to provide the title compound 1-allyl-6-bromo-7-fluoro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (1.7 g, 72%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 273.0.
Step 2: 1-allyl-3- (allyloxy) -6-bromo-7-fluoro-1H-indazole
To a solution of 1-allyl-6-bromo-7-fluoro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (1.70 g, 6.27 mmol) in DMF (20 mL) was added NaH (60%purity, 300 mg, 7.50 mmol) . The resulting solution was stirred at room temperature for 30 min and then 3-bromoprop-1-ene (1.52 g, 12.6 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completed, the reaction mixture was poured into 50 mL of water. The aqueous layer was extracted with  EtOAc (50mL) for three times. The combined organic layers were washed with NaCl (aq. ) , dried over Na2SO4, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash column chromatography (PE/EtOAc =8: 1) to afford the title compound 1-allyl-3- (allyloxy) -6-bromo-7-fluoro-1H-indazole (1.2 g, 62%yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H] + = 312.8.
Step 3: 1, 2-diallyl-6-bromo-7-fluoro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
A mixture of 1-allyl-3- (allyloxy) -6-bromo-7-fluoro-1H-indazole (1.50 g, 4.82 mmol) and Pd (PPh3) 4 (1.11 g, 0.961 mmol) in THF (50 mL) was stirred at room temperature for 16h under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completed, the reaction mixture was concentrated to give a residue. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel (eluting with PE/EtOAc =6: 1) to provide 1, 2-diallyl-6-bromo-7-fluoro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (1.2 g, 80%yield) as yellow oil. LC-MS [M+H] + = 312.8.
Step 4: 3-bromo-4-fluoro-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one
A mixture of 1, 2-diallyl-6-bromo-7-fluoro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (1.2 g, 3.86 mmol) , Grubbs catalyst 2nd (328 mg, 0.386 mmol) in toluene (15 mL) was stirred at 50℃ for 2h under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completed, the reaction mixture was concentrated to give a residue. The obtained residue was purified by column chromatography on silica gel (PE/EtOAc =6: 1) to provide the product 3-bromo-4-fluoro-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one (700 mg, 64%yield) as yellow solid. LC-MS [M+H] + = 282.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 –7.46 (m, 2H) , 6.11 –6.00 (m, 2H) , 4.34 –4.29 (m, 2H) , 4.26 –4.20 (m, 2H) .
Intermediate 37
7-bromo-6-fluoro-3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one
Step 1: 4-bromo-3-fluoro-2-hydrazineylbenzoic acid
To a solution of 2-amino-4-bromo-3-fluorobenzoic acid (5 g, 21.4 mmol) in conc. HCl/AcOH (1: 1) (100 mL) was dropped NaNO2 (1.1M aq., 30 mL) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 2 hours. Then 2M SnCl2 in conc. HCl (40 mL) was added slowly at 0℃. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the precipitated solids were collected by filtration and washed with a small amount of H2O to afford the title compound 4-bromo-3-fluoro-2-hydrazineylbenzoic acid (4.6 g, crude) . LC-MS [M+H] + = 249.1
Step 2: 6-bromo-7-fluoro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
A solution of 4-bromo-3-fluoro-2-hydrazinylbenzoic acid (2.40 g, 9.64 mmol) in conc. HCl/H2O (10: 1) (26.4 mL) was stirred at 100℃ for 3 hours. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was basified to pH = 5 with NaOH (2M) , then the precipitated solids were collected by filtration and washed with a small amount of H2O to afford title compound 6-bromo-7-fluoro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (1.5 g, crude) . LC-MS [M+H] + = 231.0
Step 3: 6-bromo-1- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -7-fluoro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
To a stirred mixture of 6-bromo-7-fluoro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (500 mg, 2.16 mmol) in DMF (10 mL) was added NaH (60%purity, 216 mg, 5.41 mmol) at 0 ℃under nitrogen atmosphere. The reaction was stirred at 0 ℃ for 0.5h. Then a solution of tert-butyl (2-iodoethoxy) dimethylsilane (1.23 g, 4.32 mmol) in DMF (5 mL) was added. Then the reaction was stirred at rt for 1h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the resulting mixture was quenched by sat. NH4Cl (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE/EtOAc (2: 1) to afford 6-bromo-1- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -7- fluoro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (500 mg, 60%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 389.2.
Step 4: 6-bromo-7-fluoro-1- (2-hydroxyethyl) -1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one
A mixture of 6-bromo-1- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -7-fluoro-1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (450 mg, 1.15 mmol) in HCl-1, 4-dioxane/MeCN (1/2, 9 mL) was stirred at rt for 1h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE/EtOAc (2: 1) to afford 6-bromo-7-fluoro-1- (2-hydroxyethyl) -1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (240 mg, 76%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 275.1.
Step 5: 7-bromo-6-fluoro-3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one
A mixture of 6-bromo-7-fluoro-1- (2-hydroxyethyl) -1, 2-dihydro-3H-indazol-3-one (450 mg, 1.63 mmol) and HCHO (2.94 g, 98.1 mmol) in HCOOH (7.4 mL) was stirred at 100 ℃ for 1h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was allowed to cool down to rt. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE/EtOAc (2: 1) to afford 7-bromo-6-fluoro-3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one (340 mg, 73%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 287.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 –7.53 (m, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 4.11 –4.04 (m, 2H) , 3.65 –3.59 (m, 2H) .
Intermediate 38
6-bromo-3, 4-dimethyl-1H-isochromen-1-one
To a solution of 6-amino-3, 4-dimethylisochromen-1-one (200 mg, 1.05 mmol) and CuBr (225 mg, 1.57 mmol) in ACN (3.0 mL) was added tert-butyl nitrite (139 mg, 1.35 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction was monitored by TLC. After completion, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to provide the crude title compound. The crude was purified by silica gel chromatography (PE/EtOAc=100: 1 –5: 1) to provide the title compound, 6-bromo-3, 4-dimethylisochromen-1-one (170 mg, yield: 64%) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 255.1
Intermediate 39
(S) -2- ( (2-chloro-5- (pyridazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol
Step 1: 3- (2, 4-dimethoxypyrimidin-5-yl) pyridazine
A solution of 3-bromopyridazine (1.00 g, 6.29 mmol) , (2, 4-dimethoxypyrimidin-5-yl) boronic acid (1.74 g, 9.45 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (456 mg, 0.629 mmol) and Cs2CO3 (6.16 g, 18.9 mmol) in 1, 4-dioxane/H2O=4/1 (25 mL) was stirred at 70 ℃ for 3 h under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by flash column chromatography (PE/EtOAc=10: 1) to provide the title compound, 3- (2, 4-dimethoxypyrimidin-5-yl) pyridazine (1.20 g, yield: 87%) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 219.1
Step 2: 5- (pyridazin-3-yl) pyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione
A solution of 3- (2, 4-dimethoxypyrimidin-5-yl) pyridazine (1.20 g, 5.50 mmol) in 3N HCl (24 mL) and MeOH (72 mL) was stirred at 70 ℃ for 30 min under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under vacuum to provide the title  compound, 5- (pyridazin-3-yl) pyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (1.00 g, crude) as a yellow solid, which was used in the next step without further purification. LC-MS [M+H] + = 191.2
Step 3: 3- (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) pyridazine
A solution of 5- (pyridazin-3-yl) pyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (1.00 g, 5.26 mmol) , POCl3 (4.03 g, 26.3 mmol) and DIEA (2.04 g, 15.7 mmol) in ACN (20 mL) was stirred at 80℃ for 3h under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was concentrated under vacuum. Then the residue was purified by flash column chromatography (PE/EtOAc=10: 1) to provide the title compound, 3- (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) pyridazine (500 mg, yield: 42%) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 227.1
Step 4: (S) -2- ( (2-chloro-5- (pyridazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol
A solution of 3- (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) pyridazine (500 mg, 2.20 mmol) , (S) -2-amino-2-phenylethan-1-ol (302 mg, 2.20 mmol) and DIEA (853 mg, 6.60 mmol) in NMP (10 mL) was stirred at room temperature for 12 h under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, water (20 mL) was added to the solution. The resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc =2/1) to provide the crude. Then the crude was purified by RFC with the following conditions: (mobile phase : ACN -H2O (0.1%NH4OH) ; gradient : 60%–70%) to provide the title compound, (S) -2- ( (2-chloro-5- (pyridazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol (50 mg, yield: 7%) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 328.2
Intermediate 40 and intermediate 41
(3R, 4S) -6-bromo-4-fluoro-3-methylisochroman-1-one and (3S, 4S) -6-bromo-4-fluoro-3-methylisochroman-1-one
Step 1: 4-bromo-2- (2-oxopropyl) benzo nitrile
A solution of 4-bromo-2-methylbenzonitrile (10.0 g, 50.8 mmol) in THF (20.0mL) was added into a solution of LDA (2.0M in THF, 25.4 mL, 50.8 mmol) in THF (10.0 mL) at -65℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at -65℃ for 10 min. A solution of N-methoxy-N-methyl acetamide (5.24 g, 50.8 mmol) in THF (20.0 mL) was added into the above mixture at -65℃ under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at -65℃ for 20 min and allowed to warm to -20℃. The resulting mixture was quenched by addition of 1N HCl aq. (50.0 mL) and extracted with EtOAc (100.0 mLx2) . The combined EtOAc extracts were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with PE: EA= 5: 1 to afford the title compound 4-bromo-2- (2-oxopropyl) benzonitrile (1.40 g, 11.5%yield) as a yellow solid. Exact Mass: 236.98. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.72-7.70 (m, 1H) , 7.68 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 4.09 (s, 2H) , 2.25 (s, 3H) .
Step 2: 4-bromo-2- (1-fluoro-2-oxopropyl) benzonitrile
To a solution of 4-bromo-2- (2-oxopropyl) benzonitrile (1.00 g, 4.2 mmol) in 0.1M SDS(aq. sodium dodecyl sulfate, 100.0 mL) was added Select flour (1.65 g, 4.6 mmol) at RT. The mixture was stirred at 80℃ for 2h. TLC showed the reaction was completed. The mixture was extracted with EtOAc (200.0 mLx3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with PE: EA= 10: 1 to afford the title compound 4-bromo-2- (1-fluoro-2-oxopropyl) benzonitrile (600 mg, 56%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88-7.93 (m, 3H) , 6.25 (d, J = 45.2 Hz, 1H) , 2.35 (d, J = 4.4 Hz, 3H) .
Step 3: 4-bromo-2- (1-fluoro-2-hydroxypropyl) benzonitrile
To a solution of 4-bromo-2- (1-fluoro-2-oxopropyl) benzonitrile (600.0 mg, 0.23 mmol) in MeOH (5.0 mL) was added NaBH4 (180.0 mg, 0.47 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 2h. TLC (PE: EA= 5: 1) showed the reaction was completed. The reaction mixture was quenched by addition of H2O (100.0 mL) and then extracted with EtOAc (100.0 mLx3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with PE: EtOAc = 5: 1 to afford the title compound 4-bromo-2- (1-fluoro-2-oxopropyl) benzonitrile (500 mg, 83%yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82-7.86 (m, 3H) , 5.28-5.49 (m, 2H) , 4.06-4.07 (m, 1H) , 1.06-1.15 (m, 3H) .
Step 4: 6-bromo-4-fluoro-3-methylisochroman-1-one
To a solution of 4-bromo-2- (1-fluoro-2-hydroxypropyl) benzonitrile (1.1 g, 4.26 mmol) in MeOH (60.0 mL) was added Con. HCl (60.0 mL) at 0 ℃ . The mixture was heated to 66 ℃ and stirred for 18 h. TLC (PE: EtOAc = 5: 1) showed the reaction was completed. After cooling down to room temperature, the resulting mixture was diluted with H2O (60.0 mL) and then extracted with EA (50.0 mLx3) . The combined organic layers were washed with brine (30.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with PE: EtOAc = 10: 1 to give trans-6-bromo-4-fluoro-3-methylisochroman-1-one (635 mg, 58%yield) as first eluent and cis-6-bromo-4-fluoro-3-methylisochroman-1-one (303 mg, 27%yield) as second eluent.
Intermediate 40: LCMS: [M+H] + = 261.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 –7.90 (m, 3H) , 5.79 (dd, J = 48.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.12 –5.02 (m, 1H) , 1.29 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 3H) .
Intermediate 41: LCMS: [M+H] + = 261.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.98 –7.91 (m, 2H) , 5.66 (dd, J = 48.4, 1.2 Hz, 1H) , 4.96 (dqd, J = 30.4, 6.8, 1.2Hz, 1H) , 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .
Intermediate 42
6-amino-3-methyl-1H-isochromen-1-one
Step 1: 6-bromo-3-methyl-1H-isochromen-1-one
To a solution of 4-bromo-2-iodobenzoic acid (3.00 g, 9.18 mmol) in Acetonitrile (30.0 mL) was added pentane-2, 4-dione (1.84 g, 18.3 mmol) and Cs2CO3 (3.00 g, 9.18 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ overnight. TLC (PE: EtOAc = 2: 1) showed the consumption of starting material. The mixture was cooled down to room temperature and poured into water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (30 mLx3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with petroleum ether: EtOAc= 5: 1 to afford 6-bromo-3-methyl-1H-isochromen-1-one (0.71 g, 33 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 241.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 2.29 (d, J = 0.8 Hz, 3H) .
Step 2: tert-butyl (3-methyl-1-oxo-1H-isochromen-6-yl) carbamate
To a mixture of 6-bromo-3-methyl-1H-isochromen-1-one (1.33 g, 5.56 mmol) in 1, 4-Dixoane (27.0 mL) was added tert-Butyl carbamate (1.30 g , 11.1 mmol) , Xantphos-Pd-G3 (791 mg, 0.834 mmol) and Cesium carbonate (3.62 g, 11.1 mmol) at RT. The mixture was heated to 105 ℃ under N2 for 18 h. LCMS showed the reaction was completed. H2O (40 mL) was added to the above mixture. The resulting mixture was then extracted with EtOAc (50 mLx3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with PE: EtOAc = 3: 1 to give tert-butyl (3-methyl-1-oxo-1H-isochromen-6-yl) carbamate (950 mg, 62%yield) as a brown solid. LC-MS [M+H] + = 276.5.
Step 3: 6-amino-3-methyl-1H-isochromen-1-one
To a solution of tert-butyl (3-methyl-1-oxo-1H-isochromen-6-yl) carbamate (930 mg, 3.38 mmol) in DCM (30.0 mL) at 0 ℃ was added TFA (6.0 mL) . The resulting solution was stirred at RT for 2 h. LCMS showed the reaction was completed. The resulting solution was concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica eluting with PE: EtOAc = 1: 1 to give 6-amino-3-methyl-1H-isochromen-1-one (482 mg, 81%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 176.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.66 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H) , 6.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.31 (s, 2H) , 6.26 (s, 1H) , 2.15 (d, J = 0.8 Hz, 3H) .
Intermediate 43
6-bromo-4-hydroxy-4- (hydroxymethyl) -2, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
Step 1: but-3-yn-2-yl methanesulfonate
To a solution of but-3-yn-2-ol (10.0g, 0.143 mol) in DCM (100.0 mL) was added TEA (21.6 g, 0.214mol) and MsCl (20.4 g, 0.178 mol) at -50℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at RT for 3h. TLC showed the reaction was completed. H2O (100.0 mL) was added into the mixture. The resulting mixture was then extracted with DCM (100.0 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (50.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness to afford the title compound (20.0 g) as yellow oil, which was used in the next step directly.
Step 2: tert-butyl but-3-yn-2-ylcarbamate
NH3. H2O (100.0 mL) was added to the crude but-3-yn-2-yl methanesulfonate. The mixture was stirred vigorously overnight. DCM (200.0 mL) was added, and the phase were separated. The organic phase was dried over Na2SO4 and filtered. The organic  phase was heated to 40℃ until the vapor no longer gave a positive alkali test. TEA (22.0 g, 0.217mol) and Boc2O (31.6g, 0.145 mol) was added to the organic phase at RT. The resulting mixture was stirred at RT overnight. TLC showed the reaction was completed. The reaction mixture was diluted with H2O (200mL) and then extracted with DCM (200 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness. Then the residue was purified by chromatography on silica gel eluting with petroleum ether: EtOAc= 10: 1 to afford tert-butyl but-3-yn-2-ylcarbamate (6.5 g, 27%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.69 (brs, 1H) , 4.48 (brs, 1H) , 2.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 1.45 (s, 9H) , 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H) .
Step 3: tert-butyl (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) but-3-en-2-yl) carbamate
To a solution of tert-butyl but-3-yn-2-ylcarbamate (1.00 , 5.91 mmol ) in toluene (5 mL) was added CuCl (59.0mg, 0.590 mmol) , t-BuONa (86.0 mg, 0.886 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (1.65 g, 6.50 mmol) at RT. Tri-tert-butylphosphine (10%w/v in toluene) (1.43 mL, 0.709 mmol) was added to the above mixture at 0℃ under N2 atmosphere. MeOH (378 mg, 11.81mmol) was added to the resulting mixture. The mixture was stirred at RT for 2h. TLC showed the reaction was completed. The reaction mixture was diluted with MeOH (10.0 mL) and filtered; the filtrate was concentrated to dryness. Then the residue was purified by chromatography on silica gel eluting with petroleum ether: EtOAc= 1: 10 to afford tert-butyl (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) but-3-en-2-yl) carbamate (1.0 g, 57%yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78-5.79 (m, 1H) , 5.71 (s, 1H) , 5.00 (brs, 1H) , 4.32 (brs, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 1.27 (s, 12H) , 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .
Step 4: tert-butyl 3-methyl-4-methylene-6-nitro-1-oxo-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate
To a solution of methyl 2-bromo-4-nitrobenzoate (875 mg, 3.37 mmol) in Dioxane/H2O (10.0 mL/1.0 mL) was added tert-butyl (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) but-3-en-2-yl) carbamate (1.00 g, 3.37 mmol) , Pd (dppf) Cl2. DCM  (275 mg, 0.336 mmol) and K2CO3 (1.40 g, 10.1 mmol) at RT. The mixture was stirred at 70℃ under N2 atmosphere under Microwave for 6h. TLC showed the reaction was completed. The mixture was filtered and concentrated to dryness. Then the residue was purified by chromatography on silica gel eluting with petroleum ether: EtOAc= 10: 1 to afford tert-butyl 3-methyl-4-methylene-6-nitro-1-oxo-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (570 mg, 53%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.23 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 5.52 (s, 1H) , 5.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 1.60 (s, 9H) , 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .
Step 5: 3-methyl-4-methylene-6-nitro-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
To a solution of tert-butyl 3-methyl-4-methylene-6-nitro-1-oxo-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (2.00 g, 6.28 mmol) in EtOAc (10.0 mL) was added HCl (4.0M in dioxane, 5.0 mL) . The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hr. TLC (PE: EtOAc = 10: 1) showed the completion of the reaction. The solution was concentrated to dryness and the residue was re-dissolved in EtOAc (20.0 mL) . The EtOAc solution was washed with Sat. NaHCO3 (20.0 mL) and brine (20.0 mL) in turn, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the resulting solution was concentrated to afford crude product (1.36 g, 99%yield) , which was used to next step directly.
Step 6: 2, 3-dimethyl-4-methylene-6-nitro-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
A solution of 3-methyl-4-methylene-6-nitro-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (1.26 g, 5.77 mmol) in DMF (40.0 mL) was cooled to 0℃. NaH (0.20 g, 8.65 mmol, 60%purity) was added to the above solution. The mixture was stirred at 0℃ for 0.5h. CH3I (2.46 g, 17.3 mmol) was added into the mixture at 0℃. The resulting mixture was stirred at R. T for 3h. TLC showed the consumption of starting material (PE: EtOAc =1: 1) . The reaction mixture was poured into saturated ammonium chloride in water (100 mL) at 0℃ and then extracted with ethyl acetate (50 mLx3) . The combined organic phases were washed with water followed by brine. The organic phase was then dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with DCM: MeOH= 20: 1 to  afford compound 2, 3-dimethyl-4-methylene-6-nitro-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (1.00 g, 75 %yield) .
Step 7: 4-hydroxy-4- (hydroxymethyl) -2, 3-dimethyl-6-nitro-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
To the solution of 2, 3-dimethyl-4-methylene-6-nitro-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (1.00 g, 4.30 mmol) in t-BuOH/H2O (25.0 mL /25.0 mL) was added K3Fe (CN) 6 (7.09 g, 21.5 mmol) , K2CO3 (1.78 g, 12.9 mmol) and K2OsO4﹒H2O (160 mg, 0.43 mmol) at RT. The mixture was stirred at RT overnight. TLC (PE: EA= 5: 1) showed the reaction was completed. The mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness to afford the title compound 4-hydroxy-4- (hydroxymethyl) -2, 3-dimethyl-6-nitro-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (750 mg, 65%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 -8.25 (m, 2H) , 8.12 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 5.18 (t, J = 5.6Hz, 1H) , 4.07-4.03 (m, 1H) , 3.81-3.77 (m, 1H) , 3.71 (q, J = 6.8Hz, 1H) , 3.06 (s, 3H) , 1.02 (d, J = 6.8Hz, 3H) .
Step 8: 6-amino-4-hydroxy-4- (hydroxymethyl) -2, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
To a solution of 4-hydroxy-4- (hydroxymethyl) -2, 3-dimethyl-6-nitro-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (700 mg, 2.63 mmol) in MeOH (30.0 mL) was added Pd/C (100 mg) at RT. The mixture was stirred at RT under H2 atmosphere overnight. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated to dryness to afford the title compound 6-amino-4-hydroxy-4- (hydroxymethyl) -2, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (450 mg, 73%yield) as a gray solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 6.50 -6.47 (m, 2H) , 5.64 (s, 2H) , 5.08 (s, 1H) , 4.83 (t, J = 5.6Hz, 1H) , 3.97-3.93 (m, 1H) , 3.66-3.62 (m, 1H) , 3.54 (q, J = 6.8Hz, 1H) , 2.94 (s, 3H) , 0.94 (d, J = 6.8Hz, 3H) .
Step 9: 6-bromo-4-hydroxy-4- (hydroxymethyl) -2, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
To a solution of 6-amino-4-hydroxy-4- (hydroxymethyl) -2, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (350 mg, 1.48 mmol) , CuBr (510 mg, 3.55 mmol) and CuBr2 (3.3 mg, 0.0148 mmol) in CH3CN (10.0 mL) was added Isopentyl nitrite (644 mg, 5.49 mmol) at RT. Then the mixture was stirred at RT overnight. TLC (DCM: MeOH= 10: 1) showed the reaction was completed. The mixture was filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with DCM: MeOH = 10: 1 to provide 6-bromo-4-hydroxy-4- (hydroxymethyl) -2, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (210 mg, 47 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + =300.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.63–7.61 (m, 2H) , 5.48 (s, 1H) , 5.04 (t, J = 5.6Hz, 1H) , 4.01-3.97 (m, 1H) , 3.73-3.68 (m, 1H) , 3.63 (q, J = 6.8Hz, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 0.99 (d, J = 6.4Hz, 3H) .
Intermediate 44
6-bromo-4-hydroxy-2, 3, 4-trimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
Step 1: 6-amino-2, 3-dimethyl-4-methylene-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
To a solution of 2, 3-dimethyl-4-methylene-6-nitro-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (1.00 g, 4.30 mmol) in EtOH (20.0 mL) /H2O (20.0 mL) were added Fe powder (1.20 g, 21.5 mmol) and NH4Cl (1.15 g, 21.5 mmol) at rt. The mixture was stirred at 80℃ for 2h. TLC (DCM: MeOH= 30: 1) showed the consumption of starting material. The reaction mixture was cooled down to room temperature and filtered through a pad of celite. The filtrate was poured into water (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic phases were washed with H2O, followed by brine. The organic phase was then dried over sodium sulphate, filtered, and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with DCM: MeOH= 20: 1 to afford the title compound 6-amino-2, 3-dimethyl-4-methylene-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (0.630 g, 73 %yield) as a white solid. LC-MS  [M+H] + = 203.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 5.45 (s, 1H) , 5.13 (s, 1H) , 4.13-4.12 (m, 3H) , 3.11 (s, 3H) , 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .
Step 2: 6-bromo-2, 3-dimethyl-4-methylene-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
To a mixture of 6-amino-2, 3-dimethyl-4-methylene-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (1.55 g, 7.59 mmol) , CuBr (2.61 g, 18.2 mmol) and CuBr2 (17.0 mg, 0.08 mmol) in MeCN (46.0 mL) was added Isoamyl nitrite (2.31 g, 19.7 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at RT for 18 h under N2 atmosphere. TLC (PE: EtOAc = 1: 1) showed the reaction was completed. H2O (60.0 mL) was added into the above mixture. The resulting mixture was then extracted with EtOAc (50 mLx3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with PE: EtOAc = 3: 1 to afford the title compound 6-bromo-2, 3-dimethyl-4-methylene-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (626 mg, 31 %yield) as a light-yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 5.24 (s, 1H) , 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.14 (s, 3H) , 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .
Step 3: 6-bromo-4-hydroxy-2, 3, 4-trimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one
To a solution of 6-bromo-2, 3-dimethyl-4-methylene-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (628 mg, 2.36 mmol) in DCM (9.0 mL) and IPA (45.0 mL) was added Mn (TMHD) 3 (143 mg, 0.236 mmol) and Phenylsilane (0.6 mL, 4.72 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 4 h under O2 atmosphere. TLC (PE: EtOAc = 1: 1) showed the reaction was completed. H2O (30 mL) was added into the above mixture. The resulting mixture was then extracted with EtOAc (50.0 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with PE: EtOAc = 1: 2 to afford the title compound 6-bromo-4-hydroxy-2, 3, 4-trimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (300 mg, 45%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 286.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.64- 7.61 (m, 2H) , 5.54 (s, 1H) , 3.51 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .
Example 1
(S) -2- ( (4- ( (2-Hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 10-dihydro-5H-pyrido [2', 3': 3, 4] pyrazolo [1, 2-a] pyridazin-5-one
A mixture of (S) -2- ( (2-amino-5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol (Intermediate 31, 100 mg, 0.24 mmol) , 2-chloro-7, 10-dihydro-5H-pyrido [2', 3': 3, 4] pyrazolo [1, 2-a] pyridazin-5-one (Intermediate 1, 55 mg, 0.24 mmol) in Cs2CO3 (160 mg, 0.49 mmol) in 1, 4-dioxane (10.0 mL) was vacuumed, backfilled with N2, and this sequence was repeated for three time. To the mixture were added EPhos Pd G4 (23 mg, 0.024 mmol) , Ephos (13 mg, 0.024 mmol) at rt under a stream of N2 gas. The resulting reaction mixture was stirred at 100 ℃ in an oil bath for 2 h under a N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was cooled to rt and quenched by addition of water (20 mL) . Then the mixture was poured into a separation funnel and the two layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting crude oil was purified by a prep-HPLC with the following conditions: (mobile phase: ACN -H2O  (0.1%NH4OH) ; gradient: 55 –65%) to provide the title compound (12.2 mg, 8%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + =592.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H) , 9.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.40 –7.33 (m, 4H) , 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.17 –6.07 (m, 2H) , 5.20 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.82 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H) , 4.23 (s, 2H) , 4.12 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 4.02 –3.90 (m, 2H) , 3.86 –3.79 (m, 1H) , 2.90 –2.86 (m, 6H) , 1.85 –1.81 (m, 6H) .
Example 2 to Example 12
Compounds of Example 2 to Example 12 in Table 2 were synthesized using the similar procedure as outlined for Example 1.
Table 2



Example 13
(S) -2- ( (2- ( (6-Methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol
Step 1: Ethyl (S) -4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -2- ( (6-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
A mixture of 6-methoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-7-amine (Intermediate 3, 100 mg, 0.52 mmol) , ethyl 2-chloro-4- [ (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino] pyrimidine-5-carboxylate (from Step 1 of Intermediate 17, 138.9  mg, 0.43 mmol) , MS (100 mg) and HCl (0.7 mL, 0.86 mmol, 1.25M in EtOH) in 2-methoxyethan-1-ol (3.0 mL) was heated at 110 ℃ in pressure tube for 3 h under a N2 atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was cooled to rt, filtered through a thin pad of celite, and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator to give a crude residue, which was directly purified without further work up by a silica gel chromatography (eluted: DCM/MeOH=100: 1 ～10: 1) to provide the title compound (50 mg, 19%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + = 478.6.
Step 2: (S) -2- ( (2- ( (6-Methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol
To a solution of ethyl 4- [ (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino] -2- [ (6-methoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) amino] pyrimidine-5-carboxylate (110 mg, 0.23 mmol) and N'-hydroxy-1-azabicyclo [2.2.2] octane-4-carboximidamide (Intermediate 30, 58.4 mg, 0.34 mmol) in EtOH was added sodium ethoxide (235 mg, 0.69 mmol) dropwise under N2 at rt. The reaction mixture in a pressure bottle was sealed and stirred at 80 ℃ in a preheated oil bath for 0.5 h. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was cooled to rt. The volatile was removed on a rotary evaporator to give a crude residue, which was directly purified without further work up by prep-HPLC to provide the title compound (29.5 mg, 20%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + =583.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.40 –7.22 (m, 6H) , 6.75 (s, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 3.91 –3.79 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.42 (s, 1H) , 3.27 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 3.03 –2.95 (m, 7H) , 2.82 –2.76 (m, 2H) , 2.61 –2.56 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 1.94 –1.88 (m, 6H) .
Example 14
9- ( (4- ( ( (S) -2-Hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one
Step 1: Ethyl 4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -2- ( (6-oxo-1, 2, 3, 4, 6, 10b-hexahydropyrido [2, 1-a] isoindol-9-yl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
A mixture of ethyl (S) -2-amino-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate (from Step 3 of Intermediate 17, 200 mg, 0.66 mmol) , 9-bromo-1H, 2H, 3H, 4H, 10bH-pyrido [2, 1-a] isoindol-6-one (Intermediate 10, 194 mg, 0.73 mol) , Pd2 (dba) 3 (60.6 mg, 0.066 mmol) , Xantphos (76.56 mg, 0.132 mmol) , and K2CO3 (456 mg, 3.31 mmol) in 1, 4-dioxane (40.0 mL) was vacuumed, backfilled with N2, and this sequence was repeated three times. The resulting reaction mixture was stirred at 95 ℃in a preheated oil bath for 4 h under N2. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion by LCMS, the reaction mixture was cooled to rt and filtered through a thin pad of celite. The filtrate was concentrated under a vacuum. Then the crude residue was purified by a flash column chromatography (eluted: DCM/MeOH=20: 1 ～ 10: 1) , concentrated the combined fractions, followed by prep-HPLC to provide title compound (300 mg, 75%yield) . LC-MS [M+H] + = 488.2.
Step 2: 4- ( ( (S) -2-Hydroxy-1-phenylethyl) amino) -2- ( (6-oxo-1, 2, 3, 4, 6, 10b-hexahydropyrido [2, 1-a] isoindol-9-yl) amino) pyrimidine-5-carbohydrazide
To a stirred solution of ethyl 4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -2- ( (6-oxo-1, 2, 3, 4, 6, 10b-hexahydropyrido [2, 1-a] isoindol-9-yl) amino) pyrimidine-5-carboxylate (300 mg, 0.62 mol) in EtOH (6.0 mL) was added hydrazinium hydroxide solution (6 mL) at rt. The resulting reaction mixture was refluxed at 80 ℃ in a pre-heated oil bath for 1 hours. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion by LCMS, the reaction mixture was cooled to rt and concentrated under a vacuum. Then the crude  residue was purified by a flash column chromatography (eluted: PE/EtOAc = 2: 1) to provide the title compound (240 mg, 74%yield) . LC-MS [M+H] + = 474.2.
Step 3: 9- ( (4- ( ( (S) -2-Hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one
To a stirred solution of 4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -2- ( (6-oxo-1, 2, 3, 4, 6, 10b-hexahydropyrido [2, 1-a] isoindol-9-yl) amino) pyrimidine-5-carbohydrazide (250 mg, 0.53 mmol) and trimethoxymethane (1.12 g, 10.6 mmol) in EtOH (15.0 mL) was added NH4Cl (14.12 mg, 0.26 mol) at rt. The reaction mixture was refluxed at 80 ℃ in a pre-heated oil bath for 16 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was cooled to rt and diluted with DCM (200 mL) and H2O (100 mL) . The two layers were separated and the organic layer was washed with water (20 × 3 mL) , brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator to give a crude residue, which was purified by a Prep-HPLC (SHIMADZU LC-20AP-3, Column: Gemini 5um C18 150*21.2 mm, Mobile Phase: A-CH3CN/B-0.1%FA in water, Gradient Program: Acetonitrile 30%to 95%over 9 min. Flow rate: 20.0 mL/min. Oven: 40 ℃) to provide the title compound (17.9 mg, 7 %yield) . LC-MS [M+H] + =484.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.91 –7.55 (m, 2H) , 7.52 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.45 –7.33 (m, 4H) , 7.30 –7.22 (m, 1H) , 5.49 –5.33 (m, 1H) , 5.28 –5.21 (m, 1H) , 4.32 (td, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H) , 4.20 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H) , 3.97 –3.86 (m, 1H) , 3.85 –3.76 (m, 1H) , 2.96 (td, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H) , 2.35 –2.02 (m, 1H) , 1.88 (t, J = 14.4 Hz, 1H) , 1.79 –1.60 (m, 2H) , 1.30 –1.15 (m, 1H) , 1.03 –0.79 (m, 1H) .
Example 15
9- ( (4- ( ( (S) -2-Hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one
The title compound was synthesized using similar procedures as outlined for Example 11. LC-MS [M+H] + =482.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 36.0 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 38.4, 9.6 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.36 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 2H) , 7.30 –7.22 (m, 1H) , 5.91 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 5.47 –5.35 (m, 1H) , 5.28 –5.19 (m, 1H) , 4.55 –4.45 (m, 1H) , 4.40 (d, J = 20.0 Hz, 1H) , 3.96 –3.86 (m, 1H) , 3.84 –3.74 (m, 2H) , 2.84 –2.53 (m, 1H) , 1.90 –1.72 (m, 1H) .
Example 16
(S) -5- ( (4- ( (2-Hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione
Step 1: (S) -5- ( (4- ( (2-Hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2- (4-methoxybenzyl) isoindoline-1, 3-dione
To a solution of (2S) -2- { [2-amino-5- (3- {1-azabicyclo [2.2.2] octan-4-yl} -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-4-yl] amino} -2-phenylethanol (Intermediate 31, 200 mg, 0.49 mmol) , tert-butyl 5-bromo-1, 3-dioxoisoindole-2-carboxylate (170 mg, 0.49 mmol) , EPhos Pd G4 (22.5 mg, 0.025 mmol) and Ephos (13 mg, 0.025 mmol) in 1, 4-dioxane (5.0 mL) was added Cs2CO3 (480 mg, 1.47 mmol) . The reaction mixture was vacuumed, backfilled with N2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture in a pressure tube was sealed and stirred at 100 ℃ in a pre-heated oil bath for 3 hours under N2. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was cooled to rt and filtered through a thin pad of celite. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a crude residue, which was purified without further work up by a silica gel column chromatography (eluted: DCM/MeOH= 10: 1) to provide the desired compound (40 mg, 12%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 673.4.
Step 2: (S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione
To a solution of 5- { [5- (3- {1-azabicyclo [2.2.2] octan-4-yl} -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) -4- { [ (1S) -2-hydroxy-1-phenylethyl] amino} pyrimidin-2-yl] amino} -2- [ (4-methoxyphenyl) methyl] isoindole-1, 3-dione (30 mg, 0.04 mmol) in TFA (1.5 mL) was added trifluoromethanesulfonic acid (200 mg, 0.13 mmol) dropwise at rt. The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 16 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was cooled to 0 ℃ in an ice-water bath and carefully adjusted to pH = 7 with saturated aq. NaHCO3 at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (20 ml x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under a reduced pressure. The crude residue was purified by a silica gel column chromatography (eluted with DCM/MeOH=8: 1) to afford the title compound (6.56 mg, 27%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 553.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H) , 10.49 (s, 1H) , 9.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.97 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 7.6 Hz,  2H) , 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.36 –5.24 (m, 2H) , 3.96 –3.90 (m, 1H) , 3.78 –3.73 (m, 1H) , 2.97 –2.90 (m, 6H) , 1.93 –1.86 (m, 6H) .
Example 17 to Example 21
The following compounds in Table 3 were synthesized using the similar procedures as outlined for Example 15 and Example 16.
Table 3

Example 22&23
6- ( (4- ( ( (S) -2-Hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4- oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisochroman-1-one (Diastereoisomer 1) and (Diastereoisomer 2)
Step 1: Ethyl 2- ( (3, 4-dimethyl-1-oxoisochroman-6-yl) amino) -4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
A mixture of ethyl (S) -2-chloro-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate (from Step 1 of Intermediate 17, 190 mg, 0.59 mmol) , 6-amino-3, 4-dimethylisochroman-1-one (Intermediate 22, 113 mg, 0.59 mmol) , Pd2 (dba) 3 (54 mg, 0.06 mmol) , Xantphos (68 mg, 0.12 mmol) , and K2CO3 (490 mg, 3.54 mmol) in dry 1, 4-dioxane (10.0 mL) was vacuumed, backfilled with N2, and this sequence was repeated three times. The resulting reaction mixture was stirred at 95 ℃ in a pre-heated oil bath for 4 h under a N2 atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was cooled to rt and quenched by addition of water (20 mL) . Then the mixture was poured into a separation funnel and the two layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by flash column chromatography (eluted: DCM/MeOH=10/1) to provide the title compound (250 mg, 80%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + =477.4.
Step 2: 6- ( (4- ( ( (S) -2-Hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisochroman-1-one  (Diastereoisomer 1) and (Diastereoisomer 2)
To a solution of ethyl 2- ( (3, 4-dimethyl-1-oxoisochroman-6-yl) amino) -4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate (250 mg, 0.52 mmol) and (Z) -N'-hydroxyquinuclidine-4-carboximidamide (133 mg, 0.79 mmol) in EtOH (20.0 mL) was added EtONa (892 mg, 2.62 mmol) over a period of 30 sec. at rt under a N2 atmosphere. The reaction mixture was refluxed in a pre-heated 80 ℃ oil bath for 3 h. Upon completion by LC-MS, the reaction mixture was cooled to rt, quenched by addition of water (10 mL) , and extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting crude oil was purified by prep-HPLC (mobile phase: ACN -H2O (0.1%NH3·H2O) ; gradient: 55 -65) to provide a diastereoisomer mixture (35 mg, 10%yield) as a white solid. Then the white solid was purified by SFC (Daicel Chiralpak AD-H SFC, Mobile Phase: 0.1%NH3 in MeOH, 75%CO2, Flow rate: 38 ml/min) to provide: Diastereoisomer 1: Ex. 22, 1st. peak1: 17.65 mg, RT = 11.93 min. LC-MS [M+H] + = 582.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H) , 9.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 7.81 –7.73 (m, 1H) , 7.72 –7.62 (m, 2H) , 7.44 –7.34 (m, 4H) , 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.36 –5.28 (m, 1H) , 5.23 –5.18 (m, 1H) , 4.71 –4.64 (m, 1H) , 3.97 –3.88 (m, 1H) , 3.85 –3.77 (m, 1H) , 2.92 –2.78 (m, 7H) , 1.87 –1.80 (m, 6H) , 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H) . Diastereoisomer 2: Ex.23, 2nd peak, 13.55 mg, RT = 13.24 min. LC-MS [M+H] + =582.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H) , 9.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.44 –7.34 (m, 4H) , 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.38 –5.31 (m, 1H) , 5.21 (t, J = 4.4 Hz, 1H) , 4.75 –4.68 (m, 1H) , 3.95 –3.89 (m, 1H) , 3.86 –3.79 (m, 1H) , 2.94 –2.83 (m, 7H) , 1.88 –1.80 (m, 6H) , 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H) .
Example 24
Ethyl (S) -2- ( (3, 4-dimethyl-1-oxo-1H-isochromen-6-yl) amino) -4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate
A mixture of 6-amino-3, 4-dimethylisochromen-1-one (Intermediate 23, 100 mg, 0.529 mmol) , ethyl (S) -2-chloro-4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate (from Step 1 of Intermediate 17, 179 mg, 0.581 mmol) , Pd2 (dba) 3 (48.4 mg, 0.0528 mmol) , XantPhos (60 mg, 0.106 mmol) , and K2CO3 (440 mg, 3.17 mmol) in dry 1, 4-dioxane (5.0 mL) was vacuumed, backfilled with N2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was stirred at 95 ℃ in a pre-heated oil bath for 4 h under a N2 atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the reaction mixture was cooled to rt and concentrated to give a residue, which was directly purified without further work up by a silica gel column chromatography (eluted: DCM/MeOH=20/1) to provide expected product (30 mg) , which was further purified by Prep-HPLC to provide the title compound (10.2 mg, 34%yield) as a white solid. LC-MS [M+H] + = 475.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H) , 9.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.42 –7.32 (m, 4H) , 7.25 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.38 –5.30 (m, 1H) , 5.20 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.91 –3.82 (m, 1H) , 3.81 –3.73 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Example 25 to Example 34
The following compounds in Table 4 were synthesized using the similar procedure as outlined for Example 1.
Table 4



The following compounds in Table 5 were synthesized using the similar procedure as outlined for Example 1 to Example 34.
Table 5




BIOLOGICAL ACTIVITY
HPK1 Inhibition Assay
Compounds disclosed herein were tested for inhibition of HPK1 kinase activity. The enzymatic activity of human HPK1 was monitored in the presence or absence of compounds and using a synthetic peptide substrate. An increase in phosphorylation of the peptide by HPK1 was indicative of its kinase activity.
The kinase reaction assay was performed in 50 mM HEPES, pH 7.5, 4 mM DTT, 0.01 %Tween-20, 0.01 %BSA, 10 mM MgCl2 assay buffer, 0.5nM human recombinant HPK1 and various concentrations of each compound. 5μL of kinase solution were added to each well of assay plate, except for control wells without enzyme. Incubated at room temperature for 10min. 5μL of Fluorescein-PKC substrate and ATP solution were added to each well to start reaction, the final concentration of ATP was 2.5 μM. The plate was incubated at room temperature for 90 minutes. 10μL of detection solution containing Tb-pSer (PKC) antibody were added to each well and again incubated at room temperature 60 minutes before reading on a plate reader for fluorescence. Data were collected on Envision. The inhibition of test compound was calculated based on ration of RFU 520nm /RFU 495nm. The IC50 for each compound was calculated from dose response curve using XLFit excel add-in version 5.4.0.8. The IC50 calculation equation is: Y=Bottom + (Top-Bottom) / (1+ (IC50/X) ^ HillSlope.
Table 6

IL-2 Release Assay from PMBC

1.1 Thawing PBMC Cell
1) Prepare the PBMC culture medium, RPMI1640 medium+10%heat-inactivated FBS+1%PS.
2) Thaw quickly a cryovial of frozen cell stock in 37℃ water bath.
3) Transfer cells to 9 mL of pre-warmed culture medium in a 15 mL conical tube.
4) Centrifuge at 1200 rpm for 5 min.
5) Discard the supernatant and resuspend cells with 1 mL culture medium, then pipette the solution up and down gently to break up cell mass.
6) Transfer the cell suspension to 75 cm2 Flask containing 17 mL culture medium.
7) Incubate the plates at 37℃, 5%CO2 incubator.
1.2 Antibody coating of the assay plate microwells
1) Prepare a 5 μg/mL solution of anti-hCD3 in sterile PBS.
2) Dispense 100 μL of the antibody solution to each well of the 96-well assay plate. For the control unstimulated wells, add 100 μL of sterile PBS.
3) Keep the plate at 4℃ overnight.
4) Remove antibody and wash twice with PBS.
1.3 Cell suspension preparation
1) Collect the cell suspension to 15 mL conical tube. Centrifuge at 1200 rpm for 5 min.
2) Discard the supernatant and resuspend cells with 1 mL medium, then pipette the solution up and down gently to break up cell mass.
3) Seed cells at a density of 1×105 cells per well in 100 μL of proper growth media.
1.4 Compound and stimulant treatment
1) For test compounds, the final testing concentrations were: 10000, 3333, 1111, 370, 123.4, 41.15, 13.72, 4.57, 1.52, 0 nM.
2) Stimulant concentration: anti-hCD28: 5 μg/mL.
3) Cells were incubated for 24 h in a 37℃, 5%CO2 incubator.
1.5 Human IL-2 ELISA detection
1.6 Data analysis
Control%=Cmpds/Controlave*100
Table 7

As shown in Table 6, the IC50 values for the exemplary compounds of the present disclosure indicate that the compounds of the present disclosure have great inhibition of HPK1 kinase activity.
The foregoing description is considered as illustrative only of the principles of the present disclosure. Further, since numerous modifications and changes will be readily apparent to those skilled in the art, it is not desired to limit the invention to the exact construction and process shown as described above. Accordingly, all suitable modifications and equivalents may be considered to fall within the scope of the invention as defined by the claims that follow.
The words "comprise" , "comprising" , "include" , "including" , and "includes" when used in this specification and in the following claims are intended to specify the presence of stated features, integers, components, or steps, but they do not preclude the presence or addition of one or more other features, integers, components, steps, or groups thereof.

Claims (23)

  1. A compound of Formula (I) :
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
    X1 and X2 are each independently N or -CR3;
    X3 is - (CR4aR4b) n-, - (CR4c=CR4c) -, or -NR4d-;
    X4 is -NR5-or –O-;
    R1 is selected from the group consisting of -C (O) OR1b and 5-or 6-membered heteroaryl, each substituted with 0-4 R1a;
    each R1a is independently selected from the group consisting of halogen, halogen, and heterocyclyl;
    R1b is independently selected from -C1-3 alkyl;
    R2 is -NHR2a, wherein R2a is -CHR2a-1R2a-2;
    R2a-1 is -C1-3 alkyl substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl and deuterium;
    R2a-2 is 6-membered aryl, substituted with 0-3 substituents independently selected from halogen;
    R3 is hydrogen, or halogen;
    R3a is hydrogen, halogen, or -C1-3 alkyl;
    R4a and R4b are each independently hydrogen, halogen, hydroxyl, -C1-3 alkyl, or -C1-3 alkylene-OH; or
    R4a and R4b together with the same carbon atom to which they are both attached  form a
    R4c is selected from hydrogen, and -C1-3 alkyl;
    R5 is selected from hydrogen, -C1-3 alkylene-aryl, or -C1-3 alkyl; or
    R5 and R4b together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5a; or
    R5 and R4d together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R5a;
    each R5a is independently selected from -C1-3 alkyl; or
    two R5a together with the same carbon atom to which they are both attached formor
    m is 0, 1, or 2;
    n is 1 or 2;
    provided that
    when X4 is O, and X3 is - (CR4aR4b) n, then n is not 1.
  2. According to the compound of Formula (I) of claim 1, wherein R4a and R4b are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH2CH2CH2OH, -CH (CH3) CH2OH, -CH2CH2OH, or -CH2OH;
    or R4a and R4b together with the same carbon atom to which they are both attached form a
  3. According to the compound of Formula (I) of claim 1, wherein R4c is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.
  4. According to the compound of Formula (I) of claim 1, wherein R5 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, benzyl, or 2, 4-dimethoxybenzyl.
  5. According to the compound of Formula (I) of claim 1, wherein X4 is -O-, and  X3 is – (CR4c=CR4c) -; or
    X4 is -O-, and X3 is - (CR4aR4b) (CR4aR4b) -; or
    X4 is -N-, and X3 is X3 is - (CR4aR4b) -, - (CR4aR4b) (CR4aR4b) -, - (CR4c=CR4c) -, or -NR4d-.
  6. According to the compound of Formula (I) of claim 1, wherein R5 and R4b together with the atoms to which they are attached form:
  7. According to the compound of Formula (I) of claim 1, wherein R5 and R4d together with the atoms to which they are attached form:
  8. According to the compound of Formula (I) of claim 1, wherein each R5a is independently selected from the group consisting of hydrogen methyl, ethyl, propyl, and isopropyl; or
    two R5a together with the same carbon atom to which they are both attached form
  9. According to the compound of Formula (I) of anyone of claims 1-8, wherein R1 is selected from the group consisting of -C (O) OR1b and 5-or 6-membered heteroaryl, each substituted with 0-4 R1a;
    the 5-or 6-membered heteroaryl is selected from the group consisting of oxadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl.
  10. According to the compound of Formula (I) of claim 9, wherein each R1a is independently selected from the group consisting of hydrogen and quinuclidinyl.
  11. According to the compound of Formula (I) of claim 9, wherein R1b is independently selected from methyl, ethyl, propyl, and isopropyl, preferably ethyl.
  12. According to the compound of Formula (I) of anyone of claims 9-11, wherein R1 is selected from the group consisting of: -COOCH2CH3, 
  13. According to the compound of Formula (I) of anyone of claims 1-8, wherein R2a-1 is methyl, ethyl, propyl, or isopropyl, substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl and deuterium.
  14. According to the compound of Formula (I) of anyone of claims 1-8, wherein R2a-2 is phenyl, substituted with 0-3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, and bromine.
  15. According to the compound of Formula (I) of anyone of claims 13-14, wherein R2a is selected from the groups consisting of:
  16. According to the compound of Formula (I) of claim 1, wherein R3 is hydrogen or fluorine.
  17. According to the compound of Formula (I) of claim 1, wherein R3a is fluorine,  chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, or isopropyl.
  18. According to the compound of Formula (I) of anyone of claims 1-17, wherein the moietyis selected from the group consisting of:

  19. According to the compound of Formula (I) of anyone of claims 1-18, wherein the moietyis selected from the group consisting of:
  20. According to the compound of Formula (I) of anyone of claims 1-19, wherein a compound selected from the group consisting of:
    (S) -2- ( (4- ( (2-Hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4- oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 10-dihydro-5H-pyrido [2', 3': 3, 4] pyrazolo [1, 2-a] pyridazin-5-one;
    (S) -2- ( (4- ( (2-Hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 8, 9, 10-tetrahydro-5H-pyrido [2', 3': 3, 4] pyrazolo [1, 2-a] pyridazin-5-one;
    (S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 10, 11, 11a-tetrahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
    (S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 10-dihydro-6H, 12H- [1, 2] diazepino [1, 2-a] indazol-12-one;
    9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 8, 11, 11a-tetrahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -10, 10a-dihydropyrido [2, 3-a] indolizin-5 (7H) -one;
    (S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-4, 5-dihydro-7H-pyrazolo [5, 1-d] [1, 2, 5] thiadiazine 6, 6-dioxide;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
    9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one;
    9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 8, 11, 11a-tetrahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
    7- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 1a, 2, 8b, 9, 9a-hexahydro-4H-cyclopropa [4, 5] pyrido [2, 1-a] isoindol-4-one;
    8- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1a, 2, 3, 9b, 10, 10a-hexahydrocyclopropa [4, 5] azepino [2, 1-a] isoindol-5 (1H) -one;
    9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -10b-methyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one;
    9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -10b-methyl-1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
    (S) -9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
    (S) -7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
    10b-hydroxy-9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
    9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
    (S) -2- ( (2- ( (6-Methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethan-1-ol;
    (S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
    (S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -6, 6-dimethyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
    3- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -6, 9-dimethyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
    8- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -9b-methyl-3-methylene-3, 9b-dihydro-5H-pyrrolo [2, 1-a] isoindol-5-one;
    (S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -11H-pyridazino [1, 2-a] indazole-6, 11 (9H) -dione;
    (S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -9, 9-dimethyl-11H-pyridazino [1, 2-a] indazole-6, 11 (9H) -dione;
    (S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
    (S) -2- (2, 4-dimethoxybenzyl) -5- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
    (S) -5- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
    (S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
    (S) -5- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
    (S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -11H-pyridazino [1, 2-a] indazole-6, 11 (9H) -dione;
    (S) -4-fluoro-3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
    10-fluoro-9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
    (S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
    (S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
    (S) -4-fluoro-3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
    10-fluoro-9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
    (S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
    (S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
    (S) -9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
    (S) -7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
    (S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2-methylisoindoline-1, 3-dione;
    (S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2-isopropylisoindoline-1, 3-dione;
    8- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -9b-methyl-3-methylene-3, 9b-dihydro-5H-pyrrolo [2, 1-a] isoindol-5-one;
    (S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 10, 11, 11a-tetrahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
    (S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 10-dihydro-6H, 12H- [1, 2] diazepino [1, 2-a] indazol-12-one;
    9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -10, 10a-dihydropyrido [2, 3-a] indolizin-5 (7H) -one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
    9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one;
    9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2- yl) amino) -7, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 8, 11, 11a-tetrahydro-5H-azepino [2, 1-a] isoindol-5-one;
    7- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -1, 1a, 2, 8b, 9, 9a-hexahydro-4H-cyclopropa [4, 5] pyrido [2, 1-a] isoindol-4-one;
    8- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -1a, 2, 3, 9b, 10, 10a-hexahydrocyclopropa [4, 5] azepino [2, 1-a] isoindol-5 (1H) -one;
    9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -10b-methyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one;
    9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -10b-methyl-1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
    (S) -9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
    (S) -7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
    10b-hydroxy-9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
    9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
    (S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
    (S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2- yl) amino) -6, 6-dimethyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
    3- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -6, 9-dimethyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
    8- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -9b-methyl-3-methylene-3, 9b-dihydro-5H-pyrrolo [2, 1-a] isoindol-5-one;
    (S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -11H-pyridazino [1, 2-a] indazole-6, 11 (9H) -dione;
    (S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -9, 9-dimethyl-11H-pyridazino [1, 2-a] indazole-6, 11 (9H) -dione;
    (S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
    (S) -5- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
    (S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
    (S) -5- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) isoindoline-1, 3-dione;
    (S) -3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -11H-pyridazino [1, 2-a] indazole-6, 11 (9H) -dione;
    (S) -4-fluoro-3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
    10-fluoro-9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
    (S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4- a] indazol-6-one;
    (S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
    (S) -4-fluoro-3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
    10-fluoro-9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
    (S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
    (S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
    (S) -9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
    (S) -7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
    (S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -2-methylisoindoline-1, 3-dione;
    (S) -5- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -2-isopropylisoindoline-1, 3-dione;
    8- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -9b-methyl-3-methylene-3, 9b-dihydro-5H-pyrrolo [2, 1-a] isoindol-5-one;
    (S) -4-fluoro-3- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
    10-fluoro-9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4- a] isoindol-6-one;
    (S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
    (S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
    (S) -9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
    (S) -4-fluoro-3- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
    10-fluoro-9- ( (4- ( ( (S) -1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
    (S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
    (S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
    (S) -9- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl-2, 2-d2) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
    (S) -4-fluoro-3- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
    10-fluoro-9- ( (4- ( ( (S) -1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5- (1, 3, 4- oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 3, 4, 10b-tetrahydro-6H- [1, 4] oxazino [3, 4-a] isoindol-6-one;
    (S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
    (S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazol-10-one;
    (S) -9- ( (4- ( (1- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 3, 4] oxadiazino [3, 4-a] indazol-6-one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisochroman-1-one;
    Ethyl (S) -2- ( (3, 4-dimethyl-1-oxo-1H-isochromen-6-yl) amino) -4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidine-5-carboxylate;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-5 (6H) -one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 8, 8-trimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4, 4-trimethylisochroman-1-one;
    (S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -4, 4-dimethylisochroman-1-one;
    (S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 7-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 3-dimethylisochroman-1-one;
    6'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3'-methylspiro [cyclopropane-1, 4'-isochroman] -1'-one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4, 4-trimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 8, 8-trimethyl-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-5 (6H) -one;
    (S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-5 (6H) -one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -4, 4-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    (S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 7-dimethyl-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-5 (6H) -one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    2'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7'-methyl-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [cyclopropane-1, 8'- [1, 6] naphthyridin] -5'-one;
    6'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3'-methyl-2', 3'-dihydro-1'H-spiro [cyclopropane-1, 4'-isoquinolin] -1'-one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2, 3, 4-trimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methyl-4-methyleneisochroman-1-one;
    4, 4-difluoro-6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylisochroman-1-one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisochroman-1-one;
    6'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3'-methylspiro [cyclopropane-1, 4'-isochroman] -1'-one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylisochromane-1, 4-dione;
    (S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -7, 7-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 3-dimethylisochroman-1-one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4- oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methyl-4-methyleneisochroman-1-one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethyl-1H-isochromen-1-one;
    4, 4-difluoro-6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylisochroman-1-one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylisochromane-1, 4-dione;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethyl-1H-isochromen-1-one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisochroman-1-one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-5 (6H) -one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 8, 8-trimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4, 4-trimethylisochroman-1-one;
    (S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -4, 4-dimethylisochroman-1-one;
    (S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 7-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 3-dimethylisochroman-1-one;
    2'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7'-methyl-5'H, 7'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrano [4, 3-b] pyridin] -5'-one;
    6'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3'-methylspiro [cyclopropane-1, 4'-isochroman] -1'-one;
    2- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 8, 8-trimethyl-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-5 (6H) -one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4, 4-trimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    (S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-5 (6H) -one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -4, 4-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    (S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 7-dimethyl-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-5 (6H) -one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    2'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -7'-methyl-6', 7'-dihydro-5'H-spiro [cyclopropane-1, 8'- [1, 6] naphthyridin] -5'-one;
    6'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3'-methyl-2', 3'-dihydro-1'H-spiro [cyclopropane-1, 4'-isoquinolin] -1'-one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -2, 3, 4-trimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3-methyl-4-methyleneisochroman-1-one;
    4, 4-difluoro-6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3-methylisochroman-1-one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisochroman-1-one;
    6'- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3'-methylspiro [cyclopropane-1, 4'-isochroman] -1'-one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3-methylisochromane-1, 4-dione;
    (S) -2- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -7, 7-dimethyl-7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-b] pyridin-5-one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 3-dimethylisochroman-1-one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3-methyl-4-methyleneisochroman-1-one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dimethyl-1H-isochromen-1-one;
    4, 4-difluoro-6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4- yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3-methylisochroman-1-one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl) amino) -3-methylisochromane-1, 4-dione; and
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -3, 4-dimethyl-1H-isochromen-1-one;
    (S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -4-hydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazole-3, 10-dione;
    (S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -4-hydro-1H, 10H- [1, 3, 4] oxadiazino [4, 3-a] indazole-3, 10-dione;
    (S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2H, 4H, 6H- [1, 3, 4, 5] oxathiadiazino [4, 5-a] indazol-6-one 1, 1-dioxide;
    (S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 2, 4, 5] thiatriazino [5, 4-a] indazol-6-one 2, 2-dioxide;
    (S) -10-fluoro-9- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methyl-3, 4-dihydro-1H, 6H- [1, 2, 4, 5] thiatriazino [5, 4-a] indazol-6-one 2, 2-dioxide;
    (S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 2-dihydro-10H- [1, 2, 4] triazino [1, 2-a] indazole-3, 10 (4H) -dione;
    (S) -6-fluoro-7- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2-methyl-1, 2-dihydro-10H- [1, 2, 4] triazino [1, 2-a] indazole-3, 10 (4H) -dione;
    (S) -7-fluoro-8- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2, 3-dihydro-1H, 11H- [1, 2, 5] triazepino [1, 2-a] indazole- 4, 11 (5H) -dione;
    (S) -7-fluoro-8- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methyl-2, 3-dihydro-1H, 11H- [1, 2, 5] triazepino [1, 2-a] indazole-4, 11 (5H) -dione;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methyl-4-methylene-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisoquinolin-1 (2H) -one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methyl-4-methylene-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisoquinolin-1 (2H) -one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2, 3-dimethyl-4-methylene-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2, 3, 4-trimethylisoquinolin-1 (2H) -one;
    6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2, 3-dimethyl-4-methylene-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2, 3, 4-trimethylisoquinolin-1 (2H) -one;
    3- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -9-methyl-6, 9-dihydro-11H-pyridazino [1, 2-a] indazol-11-one;
    4-hydroxy-6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) - 1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -4- (hydroxymethyl) -2, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    (3S, 4R) -4-fluoro-6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylisochroman-1-one;
    (3S, 4S) -4-fluoro-6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylisochroman-1-one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methyl-1H-isochromen-1-one;
    4-hydroxy-6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2, 3, 4-trimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one;
    (S) -6- ( (4- ( (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylisoquinolin-1 (2H) -one;
    9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (pyridazin-3-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
    (3R, 4S) -6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisochroman-1-one;
    (3S, 4R) -6- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (3- (quinuclidin-4-yl) -1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 4-dimethylisochroman-1-one;
    (S) -9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -10b-methyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one;
    (R) -9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -10b-methyl-1, 3, 4, 10b-tetrahydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (2H) -one;
    (S) -9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -10b-methyl-1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
    (R) -9- ( (4- ( ( (S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2- yl) pyrimidin-2-yl) amino) -10b-methyl-1, 10b-dihydropyrido [2, 1-a] isoindol-6 (4H) -one;
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  21. A pharmaceutical composition, comprising a compound of any one of claims 1-20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  22. Use of a compound according to any one of claims 1-20 or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 21 in manufacture of medicine for the prophylaxis or treatment of hematopoietic progenitor kinase 1-associated diseases or disorders.
  23. A method for the prophylaxis or treatment of viral infections or cancer, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition of claim 21 to a subject in need thereof.
PCT/CN2023/072854 2022-01-19 2023-01-18 Heterocyclic compounds useful as hpk1 inhibitors WO2023138612A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2022072706 2022-01-19
CNPCT/CN2022/072706 2022-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023138612A1 true WO2023138612A1 (en) 2023-07-27

Family

ID=87347865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/072854 WO2023138612A1 (en) 2022-01-19 2023-01-18 Heterocyclic compounds useful as hpk1 inhibitors

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023138612A1 (en)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016205942A1 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 University Health Network Hpk1 inhibitors and methods of using same
WO2019090198A1 (en) * 2017-11-06 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Isofuranone compounds useful as hpk1 inhibitors
CN114805330A (en) * 2021-01-22 2022-07-29 苏州信诺维医药科技股份有限公司 HPK1 inhibitor, preparation method thereof, pharmaceutical composition and application thereof
WO2022188735A1 (en) * 2021-03-08 2022-09-15 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as hpk1 inhibitors
WO2022253252A1 (en) * 2021-06-03 2022-12-08 Silexon Biotech Co., Ltd. Heterocyclic compounds useful as hpk1 inhibitors
WO2023043630A1 (en) * 2021-09-16 2023-03-23 Lomond Therapeutics, Inc. Compounds having n-arylpyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic agents

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016205942A1 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 University Health Network Hpk1 inhibitors and methods of using same
WO2019090198A1 (en) * 2017-11-06 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Isofuranone compounds useful as hpk1 inhibitors
CN114805330A (en) * 2021-01-22 2022-07-29 苏州信诺维医药科技股份有限公司 HPK1 inhibitor, preparation method thereof, pharmaceutical composition and application thereof
WO2022188735A1 (en) * 2021-03-08 2022-09-15 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as hpk1 inhibitors
WO2022253252A1 (en) * 2021-06-03 2022-12-08 Silexon Biotech Co., Ltd. Heterocyclic compounds useful as hpk1 inhibitors
WO2023043630A1 (en) * 2021-09-16 2023-03-23 Lomond Therapeutics, Inc. Compounds having n-arylpyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEGNAN, A.P. ET AL.: "Discovery of Orally Active Isofuranones as Potent, Selective Inhibitors of Hematopoetic Progenitor Kinase 1", ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 12, 19 February 2021 (2021-02-19), pages 443 - 450, XP055964950, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00660 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11866430B2 (en) Naphthyridinone compounds useful as T cell activators
CN109476641B (en) Heterocyclic inhibitors of CBP/EP300 and their use in the treatment of cancer
WO2021169990A1 (en) Kras inhibitors for treating cancers
RU2747260C2 (en) Rfrf4 inhibitor, method of its preparation and its pharmaceutical application
RU2719428C2 (en) Indazole compounds as fgfr kinase inhibitors, preparation and use thereof
JP6026427B2 (en) Substituted 6,6-fused nitrogen heterocyclic compounds and uses thereof
AU2022314009A1 (en) Kras g12d inhibitors and uses thereof
WO2016131381A1 (en) Fused-ring compounds, pharmaceutical composition and uses thereof
CN105732637B (en) Heteroaromatic compounds and their use in medicine
EP2593450A1 (en) Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors
CN112079830A (en) Fused ring-containing derivative inhibitor, preparation method and application thereof
WO2022184116A1 (en) New sos1 inhibitor, preparation method therefor and use thereof
WO2022169948A1 (en) Tricyclic-amido-bicyclic prmt5 inhibitors
KR20200074971A (en) Heterocyclic compounds, compositions comprising heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2023283933A1 (en) Compounds useful as kras g12d inhibitors
WO2019120276A1 (en) Pyrimidone compound and application thereof
KR20210061337A (en) 1-isopropyl-3-methyl-8-(pyridin-3-yl)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5- as a selective modulator of telangiectasia mutant (ATM) kinase c]cinnolin-2-one and uses thereof
WO2022253252A1 (en) Heterocyclic compounds useful as hpk1 inhibitors
CN114437074A (en) Compound, pharmaceutical composition containing compound and application of compound
WO2023125737A1 (en) Heterocyclic compounds and use thereof
WO2023138612A1 (en) Heterocyclic compounds useful as hpk1 inhibitors
WO2023030517A1 (en) Kras g12c inhibitors and uses thereof
JP2022551180A (en) isocitrate dehydrogenase (IDH) inhibitors
JP2022554385A (en) WDR5 inhibitors and modulators
WO2020156505A1 (en) 2-amionpyrimidine derivative, preparation method therefor and application thereof in medicines

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23742927

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1