TW202333712A - 於急性骨髓性白血病或淋巴瘤之治療 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種治療患有急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)或瀰漫性大B細胞淋巴瘤之個體的方法，該方法藉由投與化合物(I)：
Description
本文揭示用4-胺基-5-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(化合物(I))或其醫藥學上可接受之鹽治療患有急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia；AML)之不同亞型以及急性淋巴母細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia；ALL)、非霍奇金氏淋巴瘤((non-Hodgkin's lymphoma；NHL)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)或瀰漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma；DLBCL)之個體的方法。
造血祖細胞激酶1 (HPK1)為造血細胞受限的Ste20絲胺酸/蘇胺酸激酶。可藉由活化訊號來誘發HPK1激酶活性，該等活化訊號在配位體接合後由在造血細胞中所發現之各種不同細胞表面受體產生。抑制HPK1之藥劑具有治療癌症之潛能。多種強效HPK1抑制劑揭示於美國專利第10501474號及第11059832號中(其全部教示內容以引用之方式併入本文中)。此等專利中所揭示之一種抑制劑之結構如下展示為化合物(I)。
急性骨髓性白血病(AML)為血液及骨髓之癌症。若未治療，則此類型之癌症通常快速惡化。其為成人中最常見類型之急性白血病。
白血病之產生及維持可部分歸因於(抗)凋亡基因表現之更改。全基因體總轉錄本分析揭露，89種細胞凋亡相關基因在AML患者CD34
+細胞與正常骨髓(NBM) CD34
+細胞之間差異性地表現。其中，轉形生長因子β活化激酶1 (TAK1)在AML CD34
+細胞中強烈上調。基因下調或TAK1活性之藥理學抑制強烈減弱基質共培養物中之原代AML細胞存活及卵石形成。TAK1抑制主要歸因於核因子kB (NF-kB)途徑之阻斷，因為TAK1抑制引起磷酸-IkBa及p65活性水準降低。NF-kB之組成性活化變異體之過度表現部分地自細胞凋亡拯救TAK1耗盡細胞。重要的是，與AML CD34
+細胞相比，NBM CD34
+細胞對TAK1抑制較不敏感。在人源化異種移植小鼠模型中，TAK1之基因減弱(knockdown)亦嚴重減弱活體內白血病產生且延長總存活期。已知TAK1經常過度表現於AML CD34
+細胞中，且TAK1抑制以NF-kB依賴性方式有效靶向白血病幹/祖細胞。然而，無法排除除NF-kB以外的其他途徑受影響，因為NF-kB過度表現可能僅部分地拯救表型。參見Bosman等人,
Blood2014, 124(20):3130-3140。
已在大約20%患有成人AML之患者中描述FMS樣酪胺酸激酶3 (FLT3)基因之內部串聯重複(Internal tandem duplication；ITD)突變；已在兒童白血病中報導較低發病率(5%至16.5%)。參見Thiede等人,
Blood2002, 99(12):4326-4335。在AML患者中，發現FLT3-ITD突變與增加之白血球計數相關且在缺乏其他細胞遺傳學異常之患者中常見。最近，已在大約7%患有AML之患者中描述FLT3基因之密碼子835中之點突變。此等突變位於FLT3之第二酪胺酸激酶域(TKD)之活化環中且組成性活化蛋白質。
除近膜域突變以外，已在AML中描述酪胺酸激酶域中之突變(FLT3-TKD突變)。FLT3-TKD突變為FLT3之活化環中之小突變，主要表示密碼子D835中之點突變或密碼子I836之缺失。其誘導組成性酪胺酸磷酸化，引起受體酪胺酸激酶之活化，且被認為表示功能獲得型突變。參見Bacher等人,
Blood2008, 111(5):2527-2537。
染色體11q23上之混合譜系白血病1 (MLL1)基因(現重新命名為離胺酸[K]特異性甲基轉移酶2A或KMT2A)在一組獨特的急性白血病中被破壞。已描述此等融合物中之超過80種不同配偶體基因，但大部分白血病由具有約六種常見配偶體基因中之一者的MLL1融合物引起。大約10%之所有白血病具有MLL1易位。參見Winters等人,
Front. Pediatr.2017, 5(4):1-21。t(9;11)(p21-22;q23)鑑別涉及11q23之第二大易位組作為造血惡性腫瘤中之獲得性異常。t(9;11)最常與急性骨髓性白血病(AML)相關，通常為具有實質性單核球性元素M4及M5之彼等FAB類型。在分子水準下，典型重排在11q23處之MLL (亦稱為ALL1、Htrx、HRX)與9p21-22處之稱為AF9、MLLT3或LTG9之基因之間。參見Swansbury等人,
Leukemia1998, 12:792-800。
難以治療上述AML之各種亞型以及ALL、NHL、伯基特淋巴瘤或DLBCL。大部分AML病例之5年總存活率範圍介於老年患者中之5-15%至青少年中之30%。參見Kuenzi等人, Scientific Reports 2019, 9:606。患者存活率之此改良不足主要歸因於當前可用的AML療法之有限功效。因此，需要研發新的藥物來治療彼等疾病。
本發明係基於以下出人意料的發現：上文鑑別之化合物(I)有效地抑制轉形生長因子β活化激酶1 (TAK1) (參見實例1)。此外，化合物(I)選擇性抑制表現FLT3-ITD之AML細胞及32D細胞轉染物之生長(參見實例5)。
在一個態樣中，本發明提供一種治療患有急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤之個體的方法，其包含投與有效量的化合物(I)：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中該急性骨髓性白血病
為FLT3突變之急性骨髓性白血病；
為伴有MLL-AF9易位之急性骨髓性白血病；
過度表現野生型FLT3；
過度表現轉形生長因子β活化激酶1 (TAK1)；
經TAK1突變；或
為伴有TAK1傳訊增加之急性骨髓性白血病。
在另一方面，本發明提供化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於治療患有如上文所描述之急性骨髓性白血病之不同亞型、急性淋巴母細胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤之個體之藥劑的用途。
在另一態樣中，本發明提供用於治療患有如上文所描述之急性骨髓性白血病之不同亞型、急性淋巴母細胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤之個體的化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2021年12月22日申請之美國臨時申請案第63/292,481號之優先權。前述申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文中所使用，「化合物(I)」係指具有化學名稱4-胺基-5-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮之化合物，其具有以下結構：
。
將化合物(I)研發為HPK1抑制劑且揭示於WO2016/205942中。化合物(I)之製備描述於中WO2016/205942之實例A1中，其全部教示內容以引用之方式併入本文中。
本文中所揭示之方法可用於治療鑒於特定突變難以治療的AML之某些亞型。AML為最常見類型之急性白血病。其在當骨髓開始形成母細胞時出現，該等母細胞為尚未完全成熟的細胞。此等母細胞通常發育成白血球。然而，在AML中，此等細胞不會發展且無法避免感染。
在AML中，骨髓亦可形成異常紅血球及血小板。此等異常細胞之數目快速增加，且異常(白血病)細胞開始排擠身體需要的正常白血球、紅血球及血小板。
區分AML與白血病之其他主要形式的主要特徵中之一者為其具有八個不同亞型，該等亞型係基於白血病產生之細胞類型及其成熟程度。急性骨髓性白血病之類型包括：
● 骨髓母細胞性(M0)-按特別分析
● 骨髓母細胞性(M1)-未成熟
● 骨髓母細胞性(M2)-成熟
● 前髓細胞性(M3)
● 骨髓單核球性(M4)
● 單核球性(M5)
● 紅血球性白血病(M6)
● 巨核細胞性(M7)
出人意料的係發現化合物(I)有效針對FLT3突變之急性骨髓性白血病。因此，在一個態樣中，本發明提供一種治療患有急性骨髓性白血病之個體的方法，其中急性骨髓性白血病為FLT3突變之急性骨髓性白血病。在一些實施例中，FLT3突變為FLT3內部串聯重複(ITD)突變及/或FLT3酪胺酸激酶域(TKD)突變。已研發出用於鑑別FLT3突變之若干方法。此等包括基於聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction；PCR)之方法、下一代定序(next-generation sequencing；NGS)方法及多重靶向NGS(亦即，基因測試組合(gene panels))方法。參見Daver等人, Leukemia 2019, 33:299-312。在一些實施例中，急性骨髓性白血病具有D835突變，例如D835Y。在一些實施例中，急性骨髓性白血病為FLT3突變之急性骨髓性白血病且AML係選自AML M1、AML M2、AML M3、AML M4、AML M5、AML M6及AML M7，例如AML M5。
本發明提供一種治療患有急性骨髓性白血病之個體的方法，其中急性骨髓性白血病為伴有MLL-AF9易位之急性骨髓性白血病。在一些實施例中，AML係選自AML M1、AML M2、AML M3、AML M4、AML M5、AML M6及AML M7，例如AML M4或AML M5。
本發明亦提供一種治療患有急性骨髓性白血病之個體的方法，其中急性骨髓性白血病過度表現TAK1或經TAK1突變；或伴有TAK1傳訊增加。在一些實施例中，AML係選自AML M1、AML M2、AML M3、AML M4、AML M5、AML M6及AML M7，例如AML M4。
已知TAK1對於FLT3突變之AML細胞(Shanmugam Clin Cancer Res 2012 18(2), 360-369)、NHL/DLBCL細胞(Palakurthi AACR Annual Meeting 2008；Ansell Blood Cancer Journal 2014 4, e183；Wu Cell Biochem Funct 2019 (37) 153-160)及MLL-AF9白血病細胞(Carretta PLoS ONE 2017 1-18)之存活至關重要。
因此，本發明亦提供一種治療患有急性骨髓性白血病之個體的方法，其中急性骨髓性白血病為FLT3突變之急性骨髓性白血病(例如，伴有FLT3-ITD突變或TKD突變)，或伴有MLL-AF9易位，且過度表現TAK1，或經TAK1突變，或伴有TAK1傳訊增加。
在一些實施例中，待治療之AML為復發性或難治性的。
在一些實施例中，待治療之急性淋巴母細胞性白血病為復發性或難治性的。在一些實施例中，待治療之ALL為複雜核型急性淋巴母細胞性白血病。
在一些實施例中，待治療之急性淋巴母細胞性白血病為T細胞急性淋巴母細胞性白血病。在一些實施例中，待治療之急性淋巴母細胞性白血病為B細胞急性淋巴母細胞性白血病。
在一些實施例中，待治療之非霍奇金氏淋巴瘤為復發性或難治性的。在一些實施例中，待治療之非霍奇金氏淋巴瘤為複雜核型非霍奇金氏淋巴瘤。
在一些實施例中，待治療之伯基特淋巴瘤為復發性或難治性的。在一些實施例中，待治療之伯基特淋巴瘤為複雜核型伯基特淋巴瘤。
在一些實施例中，待治療之瀰漫性大B細胞淋巴瘤為復發性或難治性的。在一些實施例中，待治療之瀰漫性大B細胞淋巴瘤為複雜核型瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，待治療之瀰漫性大B細胞淋巴瘤為生發中心B細胞樣。在一些實施例中，待治療之瀰漫性大B細胞淋巴瘤為活化B細胞樣。
在一些實施例中，本教示內容提供治療患有急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤之個體的方法，其包含向個體投與有效量的化合物(I)以及額外治療劑。在一些實施例中，額外治療劑為抗癌藥物。
「抗癌藥物」為一種化合物，其在向患有癌症之個體投與有效量時可部分或基本上達成以下中之一或多者：使癌症之生長停滯、降低癌症之程度(例如，減小腫瘤之大小)、抑制癌症之生長率及改善或改良與癌症相關之臨床症狀或指標(諸如組織或血清組分)或增加個體之壽命。
適用於本文所描述之方法的抗癌劑包括已批准用於處理癌症之抗癌劑。在一個實施例中，抗癌劑包括但不限於靶向抗體、血管生成抑制劑、烷化劑、抗代謝物、長春花生物鹼、紫杉烷、鬼臼毒素、拓樸異構酶抑制劑、激素抗腫瘤劑及其他抗腫瘤劑。
在一個實施例中，可用於本文所描述之方法中的抗癌劑包括但不限於紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、5-氟尿嘧啶、曲妥珠單抗(trastuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)、貝伐單抗(bevacizumab)、來曲唑(letrozole)、戈舍瑞林(goserelin)、他莫昔芬(tamoxifen)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、伊立替康(irinotecan)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、環磷醯胺、胺甲喋呤(methotrexate)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼、美法侖(melphalan)、阿糖胞苷(cytarabine)、依託泊苷(etoposide)、道諾黴素(daunorubicin)、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)及阿德力黴素(adriamycin)及其組合。
在一個實施例中，抗癌藥物為維奈托克(Venetoclax)。在一個實施例中，抗癌藥物為5-氮胞苷。在一個實施例中，抗癌藥物為地西他濱(decitabine)。
在本文所揭示之方法中，化合物(I)及額外治療劑係並行或依序投與。
本教示內容包括化合物(I)之醫藥學上可接受之鹽。化合物(I)具有鹼性胺基且因此可與(一或多種)醫藥學上可接受之酸一起形成醫藥學上可接受之鹽。化合物(I)之適合醫藥學上可接受之酸加成鹽包括無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸)及有機酸(諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸、甲磺酸、丁二酸及三氟乙酸)之鹽。
在一些實施例中，本發明提供呈酒石酸鹽形式之化合物(I)。在某些實施例中，化合物(I)與酒石酸之間的莫耳比為1:1。
本發明亦包括化合物(I)或對應醫藥學上可接受之鹽的晶體形式。舉例而言，晶體形式及其製備方法揭示於國際申請案第PCT/CA2021/050645號中，其全部教示內容以引用之方式併入本文中。
術語「有效量」意謂當向個體投與時產生有益或所需結果之量，該等結果包括臨床結果，例如與對照相比，抑制、抑止或減輕個體之癌症(例如，如由臨床症狀或癌細胞之量所確定)。特定言之，「治療患有癌症之個體」包括部分或基本上達成以下中之一或多者：使癌症之生長或擴散停滯、降低癌症之程度(例如，減小腫瘤之大小或減少受影響部位之數目)、抑制癌症之生長率及改善或改良與癌症相關之臨床症狀或指標(諸如組織或血清組分)。
一般而言，本發明之化合物之有效量視諸如給定藥物或化合物、醫藥調配物、投與途徑、疾病或病症之類型、治療之個體或主體之身分及其類似因素之各種因素而變化，但仍然可由熟習此項技術者常規地確定。一般技術者藉由此項技術中已知之常規方法可容易地確定本發明之化合物之有效量。
在一些實施例中，化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽之有效量範圍介於約0.01至約1000 mg/kg體重，替代地約0.05至約500 mg/kg體重，替代地約0.1至約200 mg/kg體重。熟習此項技術者將瞭解，某些因素可能影響有效地治療罹患癌症之個體之所需的劑量且此等因素包括但不限於疾病或病症之嚴重程度、先前治療、個體之一般健康狀況及/或年齡及存在的其他疾病。
在一些實施例中，其中所揭示之方法包含向一日一次有需要之個體投與1 mg至200 mg之量之化合物(I)或等效於1 mg至200 mg之量之化合物(I)的其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所使用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」在與病症或病況結合使用時包括引起病症或病況改良的效應，該病症或病況例如如上文所描述之急性骨髓性白血病之不同亞型、急性淋巴母細胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或瀰漫性大B細胞淋巴瘤。改善或減輕病症或病況之任何症狀的嚴重程度可易於根據此項技術中所已知的標準方法及技術予以評估。
如本文所用，術語「難治性」意謂對治療無反應的癌症。癌症可能在治療開始時便具有抗性或其可能在治療期間變得具有抗性。
本文所描述之化合物(I)及/或其醫藥學上可接受之鹽適用作活性醫藥成分(active pharmaceutical ingredients，API)以及用於製備併有一或多種醫藥學上可接受之賦形劑且適用於向人類個體投與之醫藥組合物的材料。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含化合物(I)及/或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外醫藥學上可接受之賦形劑。如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物及/或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各賦形劑在與本發明組合物及其組分相容且對患者無害之意義上必須為「醫藥學上可接受的」。除非任何習知醫藥學上可接受之賦形劑諸如藉由產生任何非所要之生物作用或另外以有害方式與醫藥學上可接受之組合物之(一或多種)任何其他組分相互作用而與化合物(I)及/或其醫藥學上可接受之鹽不相容，否則其用途涵蓋在本發明之範疇內。
可充當醫藥學上可接受之載劑的材料之一些非限制性實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中採用之其他無毒相容性物質。Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005，編者D.B. Troy、Lippincott Williams及Wilkins，Philadelphia，及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，編者J. Swarbrick及J. C. Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York (其各者之內容以引用之方式併入本文中)亦揭示了醫藥學上可接受之賦形劑之額外非限制性實例，以及用於製備及使用其之已知技術。
視所選投與途徑而定，所揭示之方法中使用的化合物(I)或對應醫藥學上可接受之鹽可以多種形式投與至患者，如熟習此項技術者將理解。可例如藉由經口、非經腸、經頰、舌下、經鼻、經直腸、貼片、泵送或經皮投與來投與本教示之化合物且因此調配醫藥組合物。非經腸投與包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、經上皮、經鼻、肺內、鞘內、經直腸及局部投與模式。可藉由在所選時間段內連續輸注來非經腸投與。
所揭示之方法中使用的化合物(I)或對應醫藥學上可接受之鹽可適合地調配成用於向個體投與之醫藥組合物。本教示內容之醫藥組合物視情況包括一或多種其醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑，諸如乳糖、澱粉、纖維素及右旋糖。亦可包括其他賦形劑，諸如調味劑；甜味劑；及防腐劑，諸如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯及對羥苯甲酸丁酯。適合賦形劑之更完整清單可見於Handbook of Pharmaceutical Excipients (第5版，Pharmaceutical Press (2005))中。熟習此項技術者將知道如何製備適用於各種類型投與途徑之調配物。用於選擇及製備適合調配物之習知程序及成分描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences (2003年，第20版)中及1999年出版的美國藥典：國家處方集(The United States Pharmacopeia: The National Formulary) (USP 24 NF19)中。載劑、稀釋劑及/或賦形劑在與醫藥組合物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上為「可接受的」。
通常，對於經口治療性投與，所揭示之方法中使用的化合物(I)或對應醫藥學上可接受之鹽可併有賦形劑且以可攝取錠劑、經頰錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿劑、粉片及類似者之形式使用。
通常，對於非經腸投與，所揭示之方法中使用的化合物(I)或對應醫藥學上可接受之鹽之溶液通常可在適當地與諸如羥丙基纖維素之界面活性劑混合的水中製備。亦可在具有或不具有醇之甘油、液態聚乙二醇、DMSO及其混合物中及在油中製備分散液。在一般儲存及使用條件下，此等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
通常，對於可注射劑用途，用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液的所揭示之方法中使用的化合物(I)或對應醫藥學上可接受之鹽之無菌水溶液或分散液及無菌散劑為適當的。
對於經鼻投與，所揭示之方法中使用的化合物(I)或對應醫藥學上可接受之鹽可調配為霧劑、滴劑、凝膠及散劑。霧劑調配物通常包含活性物質於生理上可接受之水性或非水性溶劑中之溶液或精細懸浮液，且通常以單劑量或多劑量的量以無菌形式存在於密封容器中，其可呈藥筒形式或再充填以供霧化裝置使用。替代地，密封容器可為單式分配裝置，諸如單劑量經鼻吸入器或霧劑分配器，其裝配有在使用後欲用於處置之計量閥門。當劑型包含霧劑分配器時，其將含有推進劑，其可為諸如壓縮空氣之壓縮氣體或諸如氟氯烴之有機推進劑。霧劑劑型亦可呈泵送霧化器之形式。
對於經頰或舌下投與，所揭示之方法中使用的化合物(I)或對應醫藥學上可接受之鹽可與載劑(諸如糖、***膠、黃蓍或明膠及甘油)一起調配為錠劑、***錠或片劑。
對於經直腸投與，所揭示之方法中使用的化合物(I)或對應醫藥學上可接受之鹽可以含有習知栓劑基質(諸如可可脂)之栓劑形式調配。
實例
以下實例僅意欲為說明性的，且不意欲以任何方式限制本發明之範疇。
實例 1 .
活體外細胞毒性 (IC
50)
分析
使用重組表現激酶在輻射量測HotSpot
TM分析中由Reaction Biology Corp. (美國賓夕法尼亞州馬爾文(Malvern, PA, USA))來測定激酶IC
50值。在10劑量IC
50曲線中一式兩份地測試化合物(I)。使用反應生物學分組結構在各酶之Km[ATP]下測試酶。藉由添加蛋白質或肽受質及[γ-
33P]-三磷酸腺苷(ATP)來起始激酶反應。藉由將反應混合物點樣於濾膜上來捕獲磷酸化受質，且藉由液體閃爍計數來定量酶活性。受質及ATP濃度係如下：
FLT3：肽受質，[EAIYAAPFAKKK]，5 µM；ATP 50 µM
FLT3-ITD (內部串聯重複)：肽受質，[EAIYAAPFAKKK]，20 µM；ATP，30 µM
FLT3 (D835Y)：肽受質，[EAIYAAPFAKKK]，5 µM；ATP 20 µM
TAK1：酪蛋白，1 mg/mL；ATP，20 µM
結果列於圖1A至圖1D中。特定言之，測定化合物(I)酒石酸鹽以用43 pM之IC
50抑制FLT3；用130 pM之IC
50抑制FLT3-ITD；用23 pM之IC
50抑制FLT3 (D835Y)；及用18 nM之IC
50抑制TAK1。
實例 2 . 活體外磷酸化分析 A.
使Jurkat E6.1細胞在不具有胎牛血清(FBS)之RPMI-1640培養基(Invitrogen)中饑餓過夜。將饑餓細胞(1 mL中每樣本2×10
6個)用化合物(I)酒石酸鹽預處理3小時且接著用5 μg/mL抗CD3抗體(純系OKT3)刺激15分鐘。細胞立即溶解於細胞溶解緩衝液加蛋白酶及磷酸酶抑制劑中，且接著根據套組說明書(Cell Signaling Technology, Inc.)用PathScan磷酸-SLP-76 (Ser376)夾心ELISA套組分析SLP-76 Ser376磷酸化。收集各濃度之一式兩份資料點(Molecular Devices M5)。背景減去原始吸收度(A=450 nm)值且接著對各化合物(I)酒石酸鹽濃度之個別值進行平均。使用簡單的單點劑量-反應曲線擬合模型(XLfit4, IDBS)測定細胞EC
50。發現化合物(I)酒石酸鹽具有24 nM之磷酸-SLP-76 Ser376 EC
50。結果展示於圖2A中。
B.
MV-4-11細胞生長於含有10%FBS之RPMI-1640培養基(Invitrogen)中。將細胞(1 mL中每樣本1×10
6個)用化合物(I)酒石酸鹽處理4小時且接著溶解。根據套組說明書(Cell Signaling Technology, Inc.)用PathScan磷酸-FLT3 (panTyr)夾心ELISA套組測試溶解物。收集各濃度之一式兩份資料點(Molecular Devices M5)。背景減去原始吸收度(A=450 nm)值且接著對各化合物(I)酒石酸鹽濃度之個別值進行平均。使用簡單的單點劑量-反應曲線擬合模型(XLfit4, IDBS)測定細胞EC
50。確定化合物(I)酒石酸鹽在MV-4-11細胞中以16 nM之EC
50抑制磷酸-FLT3。結果展示於圖2B中。
實例 3. 化合物 (I) 酒石酸鹽對人類 AML 之異種移植模型之活體內作用
將具有確定MV-4-11異種移植物之雌性8至10週齡CD-1裸小鼠(Charles River Laboratories)處理21天(n=8)。MV-4-11細胞為內源性表現Fms相關受體酪胺酸激酶3 (FLT3)內部串聯重複(ITD)突變之人類AML細胞株。每日監測動物重量，且每週三次量測腫瘤體積。如下定義腫瘤體積(mm
3)：長度×寬度
2/2。如下定義腫瘤生長抑制百分比(TGI%)：100 × [1 - (TV
f,treated- TV
i,treated)/(TV
f,control- TV
i,control)]，其中TV
f為研究結束時之平均腫瘤體積，且TV
i為治療開始時之平均腫瘤體積。在出現腫瘤消退之情況下，如下定義腫瘤消退百分比：100 × [1 ‒ (TV
f,treated/TV
i,treated)]。在研究完成時，藉由過度劑量麻醉劑處死小鼠。大學健康網路之機構動物護理及使用委員會(The Institutional Animal Care and Use Committee of the University Health Network)審批通過所有動物程序。在經口QD給與50 mg/kg或150 mg/kg化合物(I)酒石酸鹽之小鼠中，在治療10天之後無法偵測到腫瘤(圖3A)。相比之下，長春新鹼對腫瘤生長具有適當作用(長春新鹼0.5 mg/kg IP，QW×4相比於媒劑，第10天TGI = 62%，p = 0.137)。亦在較大腫瘤(≅900 mm
3)中檢驗化合物(I)酒石酸鹽(50 mg/kg)且在治療7天之後觀測到完全腫瘤消退。資料表示為平均值±SEM。使用司徒頓氏t檢驗(Student's t test)計算p值。
化合物(I)酒石酸鹽具有良好耐受性，如藉由極少至無體重降低及正常行為所量測(圖3B)。此等結果指示化合物(I)酒石酸鹽可抑制人類AML細胞之生長且即使在晚期腫瘤中仍可在臨床環境中有效。
實例 4 .
使用 化合物 (I) 酒石酸鹽對人類白血病及淋巴瘤細胞之活體外生長抑制
細胞株係獲自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection；ATCC)且根據供應商之說明書進行維護，且來自Mark Minden博士(加拿大多倫多的瑪格麗特公主癌症中心(Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, Canada))。短串聯重複序列(Short tandem repeat；STR)分佈用於驗證細胞株之真實性。來自健康人類供體之周邊血液獲自大學醫療網路(University Health Network)之血液惡性腫瘤組織庫(Hematology Malignancy Tissue)。藉由製造商說明書(GE Healthcare Life Sciences)使用Ficoll-Paque PLUS藉由密度梯度離心由血液來製備周邊血液單核細胞(PBMC)。對於生長抑制IC
50分析，在化合物覆疊之前24小時根據細胞生長速率將細胞以各種數目接種至96孔盤(Thermo Fisher Scientific)且在37℃及5% CO
2下培養。在100% DMSO中以10 mM儲備溶液形式製備化合物(I)酒石酸鹽。用含有10% FBS(胎牛血清)之RPMI-1640 (Invitrogen)稀釋儲備溶液，使得最終濃度範圍介於300 fM至300 μM。將來自各濃度之等分試樣(20 μL)覆疊至180 μL預接種細胞中以達成30 fM至30 μM之最終濃度。3天後，藉由Alamar Blue分析試劑(Invitrogen)評定各孔中之細胞生長。藉由減去細胞接種後一天評定的來自未經處理之細胞的基線讀數之平均值來調整原始螢光(λEM = 590 nm)值。藉由與經DMSO處理之細胞比較計算相對細胞生長。使用GraphPad Prism軟體(GraphPad Software Inc.)計算細胞生長抑制50%時之濃度(生長抑制IC
50)。結果列於下表1中。
表1
AML M2：成熟的急性骨髓母細胞性白血病
AML M3：急性前髓細胞性白血病
AML M4：急性骨髓單核球性白血病
AML M5：急性單核球性白血病
NHL、伯基特氏淋巴瘤：非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤
NHL、ABC-DLCBL：非霍奇金氏淋巴瘤、活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤
NHL、GCB-DLCBL：非霍奇金氏淋巴瘤、生發中心B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤
CML：慢性骨髓性白血病
T-ALL：T細胞急性淋巴母細胞性白血病
B-ALL：B細胞急性淋巴母細胞白血病
PBMC：周邊血液單核細胞
實例 5.
使用 化合物 (I) 酒石酸鹽對表現 FLT3-ITD 之 細胞之活體外生長抑制
| 細胞株 | 細胞類型 | 生長抑制之 IC 50 值 (μM) |
| HL-60 | AML M2 | 1.2 |
| NB4 | AML M3 | 0.94 |
| OCI-AML2 | AML M4 | 1.5 |
| OCI-AML3 | AML M4 | 30 |
| OCI-AML4 | AML M4 | 0.16 |
| OCI-AML5 | AML M4 | 0.27 |
| MOLM-13 | AML M5 | 1.9 |
| MOLM-14 | AML M5 | 0.0047 |
| MV-4-11 | AML M5 | 0.0037 |
| THP-1 | AML M5 | 1.3 |
| U937 | AML M5 | 0.77 |
| OCI-LY3 | NHL、ABC-DLBCL | 0.24 |
| OCI-LY8 | NHL、GCB-DLBCL | 3.6 |
| OCI-LY10 | NHL、ABC-DLBCL | 0.57 |
| OCI-LY18 | NHL、GCB-DLBCL | 0.09 |
| SU-DHL-8 | NHL、GCB-DLBCL | 2.6 |
| DAUDI | NHL、伯基特氏淋巴瘤 | 1.3 |
| RAJI | NHL、伯基特氏淋巴瘤 | 6.6 |
| K562 | CML | 6.0 |
| JURKAT | T-ALL | 3.4 |
| MOLT-4 | T-ALL | 1.6 |
| KOPN-8 | B-ALL | 3.3 |
| NALM-6 | B-ALL | 10 |
| NALM-16 | B-ALL | 1.1 |
| REH | B-ALL | 1.4 |
| RS4;11 | B-ALL | 1.7 |
| PBMC | 正常 | 14 |
細胞株係獲自美國菌種保存中心(ATCC)且根據供應商之說明書進行維護，且來自Mark Minden博士。32D細胞轉染物係獲自Mark Minden博士。將表現野生型FLT3之32D細胞保持在補充有10%加熱不活化FBS及50 ng/mL人類FLT3配位體(PeproTech, Inc.)之IMDM培養基中。將表現FLT3-ITD之32D細胞保持在具有10%加熱不活化FBS而無細胞介素之IMDM培養基中。如實例4中所描述進行生長抑制IC
50分析。化合物(I)酒石酸鹽選擇性抑制表現FLT3-ITD之AML細胞及32D細胞轉染物之生長。藉由添加小鼠IL-3來抵消對表現FLT3-ITD之32D細胞轉染物之生長抑制，從而指示化合物(I)酒石酸鹽對組成性活化FLT3激酶之選擇性抑制概況。結果列於下表2中。
表2
AML M2：成熟的急性骨髓母細胞性白血病
AML M5：急性單核球性白血病
實例 6.
化合物 (I) 處理增加 AML 細胞中醣基化成熟形式之 FLT3-ITD 之細胞表面表現。
| 細胞株 | 細胞類型 | FLT3 狀態 | 生長抑制之IC 50 值(μM) |
| MV-4-11 | AML M5 | ITD， 蛋白質表現 | 0.0037 |
| MOLM-13 | AML M5 | ITD + 野生型， 蛋白質未表現 | 1.9 |
| MOLM-14 | AML M5 | ITD +野生型， 蛋白質表現 | 0.0047 |
| HL-60 | AML M2 | 野生型， 蛋白質表現 | 1.2 |
| THP-1 | AML M5 | 野生型， 蛋白質表現 | 1.3 |
| 32D 轉染物 | |||
| FLT3-ITD | 0.0063 | ||
| 野生型FLT3 (50 ng/mL人類FLT3配位體) | 1.65 | ||
| FLT3-ITD (20 ng/mL小鼠IL-3) | 1.44 |
在37℃及5% CO
2下用指示濃度之化合物(I)酒石酸鹽處理MV-4-11細胞(
FLT3LOH，FLT3-ITD陽性細胞)持續4小時。使用針對FLT3之抗體(Cell Signaling Technology, Inc.，目錄號3462)、PARP (Cell Signaling Technology, Inc.，目錄號9542)及GAPDH (Millipore，目錄號MAB374)藉由免疫墨點分析來分析溶解物。使用LI-COR Odyssey近紅外成像器觀測蛋白質譜帶，且展示代表性資料。化合物(I)酒石酸鹽處理以劑量依賴性方式增加MV-4-11細胞中成熟160 kDa形式之FLT3-ITD之表現。藉由化合物(I)酒石酸鹽處理誘導如藉由PARP裂解所量測之細胞凋亡細胞死亡。參見圖4A。亦在MOLM-14細胞中觀測到化合物(I)酒石酸鹽處理後FLT3-ITD成熟之增加，其共表現FLT3-ITD及野生型FLT3，因此表明此機制不受限於具有
FLT3LOH之細胞(資料未展示)。
將MV-4-11細胞在37℃及5% CO
2下用100 nM化合物(I)酒石酸鹽或DMSO對照處理4小時且用PE-FLT3 (Beckman Coulter，目錄號IM2234U)或同型對照抗體染色且在BD LSRFortessa II流式細胞分析技術分析儀上分析。使用FlowJo軟體分析資料且展示代表性資料。如圖4B中所證實，化合物(I)酒石酸鹽處理增加MV-4-11細胞中FLT3-ITD之細胞表面表現。
實例 7 . 化合物 (I) 處理增加原代人類 AML 細胞中 FLT3-ITD 及 c-KIT (CD117) 之細胞表面表現。
患者樣本係獲自Mark Minden博士(加拿大安大略省多倫多的瑪格麗特公主癌症中心)。將FLT3-ITD陽性AML細胞在37℃及5% CO
2下用指示濃度之化合物(I)處理48及72小時且用APC-CD45、PECy7-CD38、APC/Fire 750-CD33、PerCP-CD14、PE-FLT3(Beckman Coulter，目錄號IM2234U)、PE/Dazzle 594-CD117 (BioLegend，目錄號313226)或同型對照抗體染色且在BD LSRFortessa II流式細胞分析技術分析儀上分析。使用FlowJo軟體分析資料且展示代表性資料。化合物(I)處理以劑量依賴性方式增加活的CD14
-AML母細胞中FLT3及c-KIT之細胞表面表現。參見圖5A及圖5B。在額外FLT3-ITD陽性原代AML樣本中獲得類似結果(資料未展示)。
顯著性：大部分FLT3-ITD在內質網(ER)中螯合，其中致癌受體之組成性活化防止醣基化、成熟及易位至細胞表面。化合物(I)抑制FLT3-ITD之活性，因此允許處理為完全醣基化成熟形式且增加細胞表面表現。此等資料顯示化合物(I)增加AML細胞中FLT3-ITD及c-KIT (CD117)之細胞表面表現，且因此提供將化合物(I)與FLT3導引及c-KIT導引之免疫療法(例如，單株抗體、雙特異性抗體及CAR T細胞療法)組合用於AML患者之基本原理。此治療策略不僅可克服FLT3-ITD陽性AML細胞中FLT3抗原可用性之限制，且亦可預防適應性抗性，此為單一藥劑治療中之常見問題。
圖1A展示化合物(I)酒石酸鹽對FLT3之抑制作用。圖1B展示化合物(I)酒石酸鹽對FLT3-ITD之抑制作用。圖1C展示化合物(I)酒石酸鹽對FLT3 (D835Y)之抑制作用。圖1D展示化合物(I)酒石酸鹽對TAK1/MAP3K7之抑制作用。
圖2A展示在抗CD3抗體刺激之Jurkat E6.1細胞中化合物(I)酒石酸鹽對SLP-76絲胺酸376磷酸化之抑制作用。圖2B展示在MV-4-11細胞中化合物(I)酒石酸鹽對磷酸-FLT3之抑制作用。
圖3A展示在用化合物(I)酒石酸鹽或長春新鹼(Vincristine)處理的攜帶人類AML之雌性CD-1裸小鼠中之腫瘤體積變化。圖3B展示實驗動物之體重變化。PO：經口(經口投與)；IP：腹膜內投與；QD：每天(一日一次)；QW：每週(一週一次)；TGI：腫瘤生長抑制。
圖4A展示化合物(I)酒石酸鹽處理以劑量依賴性方式增加MV-4-11細胞(
FLT3雜合性缺失「LOH」，FLT3-ITD陽性細胞)中成熟160 kDa形式之FLT3-ITD之表現。圖4B展示在37℃及5% CO
2下用100 nM化合物(I)酒石酸鹽或DMSO對照處理4小時且用PE-FLT3 (Beckman Coulter，目錄號IM2234U)或同型對照抗體染色的MV-4-11細胞中的FLT3-ITD之細胞表面表現之增加。
圖5A展示化合物(I)酒石酸鹽處理(在37℃及5% CO
2下48及72小時，且用APC-CD45、PECy7-CD38、APC/Fire 750-CD33、PerCP-CD14、PE-FLT3 (Beckman Coulter，目錄號IM2234U)、PE/Dazzle 594-CD117 (BioLegend，目錄號313226)或同型對照抗體染色)以劑量依賴性方式增加活的CD14
-AML母細胞中FLT3-ITD之細胞表面表現。圖5B展示相同化合物(I)酒石酸鹽處理增加活的CD14
-AML母細胞中c-KIT (CD117)之細胞表面表現。
Claims (31)
- 一種治療患有急性骨髓性白血病之個體的方法，其包含投與有效量的化合物(I)： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中該急性骨髓性白血病 為FLT3突變之急性骨髓性白血病； 為伴有MLL-AF9易位之急性骨髓性白血病； 過度表現野生型FLT3； 過度表現轉形生長因子β活化激酶1 (TAK1)； 經TAK1突變；或 為伴有TAK1傳訊增加之急性骨髓性白血病。
- 如請求項1之方法，其中該急性骨髓性白血病為FLT3突變之急性骨髓性白血病。
- 如請求項2之方法，其中該FLT3突變為FLT3內部串聯重複(Internal Tandem Duplication；ITD)突變。
- 如請求項2之方法，其中該FLT3突變為FLT3酪胺酸激酶域(Tyrosine Kinase Domain；TKD)突變。
- 如請求項2至4中任一項之方法，其中該急性骨髓性白血病具有D835突變，諸如D835Y。
- 如請求項2至5中任一項之方法，其中該急性骨髓性白血病係選自AML M1、AML M2、AML M3、AML M4、AML M5、AML M6及AML M7。
- 如請求項6之方法，其中該急性骨髓性白血病為AML M5。
- 如請求項1之方法，其中該急性骨髓性白血病為伴有MLL-AF9易位之急性骨髓性白血病。
- 如請求項8之方法，其中該急性骨髓性白血病係選自AML M1、AML M2、AML M3、AML M4、AML M5、AML M6及AML M7。
- 如請求項9之方法，其中該急性骨髓性白血病為AML M4或AML M5。
- 如請求項1至5及8中任一項之方法，其中該急性骨髓性白血病過度表現TAK1或經TAK1突變；或伴有TAK1傳訊增加。
- 如請求項11之方法，其中該急性骨髓性白血病係選自AML M1、AML M2、AML M3、AML M4、AML M5、AML M6及AML M7。
- 如請求項12之方法，其中該急性骨髓性白血病為AML M4。
- 如請求項1至13中任一項之方法，其中該急性骨髓性白血病為復發性或難治性的。
- 一種治療患有急性淋巴母細胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)或瀰漫性大B細胞淋巴瘤之個體的方法，其包含投與有效量的化合物(I)： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項15之方法，其中該個體患有急性淋巴母細胞性白血病。
- 如請求項16之方法，其中該急性淋巴母細胞性白血病為T細胞急性淋巴母細胞性白血病或B細胞急性淋巴母細胞性白血病。
- 如請求項15之方法，其中該個體患有非霍奇金氏淋巴瘤。
- 如請求項15之方法，其中該個體患有伯基特淋巴瘤。
- 如請求項15之方法，其中該個體患有瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
- 如請求項20之方法，其中該瀰漫性大B細胞淋巴瘤為生發中心B細胞樣或活化B細胞樣。
- 如請求項15至21中任一項之方法，其中該急性淋巴母細胞性白血病、該慢性骨髓性白血病、該非霍奇金氏淋巴瘤、該伯基特淋巴瘤或該瀰漫性大B細胞淋巴瘤為復發性或難治性的。
- 如請求項1至22中任一項之方法，其中化合物(I)為酒石酸鹽。
- 如請求項23之方法，其中化合物(I)與酒石酸之間的莫耳比為1:1。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其進一步包含共投與額外治療劑。
- 如請求項25之方法，其中該額外治療劑為抗癌藥物。
- 如請求項26之方法，其中該抗癌藥物為維奈托克(Venetoclax)。
- 如請求項26之方法，其中該抗癌藥物為5-氮胞苷。
- 如請求項26之方法，其中該抗癌藥物為地西他濱(decitabine)。
- 如請求項25至29中任一項之方法，其中化合物(I)及該額外治療劑係並行投與。
- 如請求項25至29中任一項之方法，其中化合物(I)及該額外治療劑係依序投與。
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