RU2537945C2 - Триазиновые, пиримидиновые и пиридиновые аналоги и их применение в качестве терапевтических агентов и диагностических проб - Google Patents

Триазиновые, пиримидиновые и пиридиновые аналоги и их применение в качестве терапевтических агентов и диагностических проб Download PDF

Info

Publication number
RU2537945C2
RU2537945C2 RU2011114559/04A RU2011114559A RU2537945C2 RU 2537945 C2 RU2537945 C2 RU 2537945C2 RU 2011114559/04 A RU2011114559/04 A RU 2011114559/04A RU 2011114559 A RU2011114559 A RU 2011114559A RU 2537945 C2 RU2537945 C2 RU 2537945C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
triazin
compounds
substituted
dimorpholino
unsubstituted
Prior art date
Application number
RU2011114559/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011114559A (ru
Inventor
Владимир ЦМИЛЬЯНОВИЦ
Натаса ЦМИЛЬЯНОВИЦ
Бернд ГИЗЕ
Маттиас ВИМАНН
Original Assignee
Юниверсити Оф Базель
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юниверсити Оф Базель filed Critical Юниверсити Оф Базель
Publication of RU2011114559A publication Critical patent/RU2011114559A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2537945C2 publication Critical patent/RU2537945C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (Ib):
Figure 00000985
где R2 представляет собой гетероарильную группу и где указанная моноциклическая гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -NR10R11 и С1-С12 алкила; а также группами, выбранными из F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -ОН, -ОСН3, -С(O)СН3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -СНО, -СН2ОН, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, и -СН3; R3x, R3y, R3z и R3p представляют собой водород; R4x, R4y, R4z и R4p независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: водорода, F, Cl, Br, I, и -С(С1-С6 алкил)2NR10R11; и R10 и R11 представляют собой водород, которые являются ингибиторами фосфоипозитид-3-киназы (PI3K) и мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR). 5 н. и 2 з.п. ф-лы., 7 табл., 50 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым терапевтическим агентам и диагностическим пробам, включая их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и метаболиты, которые подходят для модулирования активности белка или фермента, для модулирования клеточной активности, такой как сигнальная трансдукция, пролиферация, дифференцировка, запрограммированная гибель клеток, миграция и секреция цитокина. Более конкретно, в изобретении предложены соединения, которые ингибируют, регулируют, обеспечивают детектирование и/или модулируют активность киназы, в частности, фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR), соединения, ингибирующие ДНК-ПК и АТМ-киназу, их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства; композиции указанных новых соединений, как взятых в отдельности, так и в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом, с фармацевтически приемлемым носителем; и применения указанных новых соединений, как взятых в отдельности, так и в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом, для профилактики или лечения ряда заболеваний, в частности, заболеваний, характеризующихся патологической активностью серин/треонин-киназ, рецепторных тирозинкиназ и липидных киназ. Изобретение также относится к способам применения соединений для in vitro, in situ u in vivo диагностики, разработки исследований или лечения клеток млекопитающих или родственных патологических состояний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Протеинкиназы участвуют в передаче сигналов, контролирующих активацию, рост, дифференцировку, выживание и миграцию клеток в ответ на действие внеклеточных медиаторов или раздражителей, включая факторы роста, цитокины или хемокины. В целом, указанные киназы подразделяют на две группы: киназы, которые предпочтительно фосфорилируют тирозиновые остатки, и киназы, которые предпочтительно фосфорилируют сериновые и/или треониновые остатки. Тирозинкиназы включают рецепторы мембранного фактора роста, например, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), и цитозольные нерецепторные киназы, включая киназы семейства Src, киназы семейства Syk и киназы семейства Тес.
Нежелательно высокая активность протеинкиназы играет роль во многих заболеваниях, включая рак, нарушения обмена веществ, иммунологические заболевания и воспалительные нарушения. Указанные заболевания могут быть вызваны непосредственно или косвенно за счет нарушения механизмов контроля вследствие мутации, избыточной экспрессии или нежелательной активации фермента.
Протеинтирозинкиназы - как рецепторные тирозинкиназы, так и нерецепторные киназы - имеют большое значение для активации и пролиферации клеток иммунной системы. В числе поддающихся наиболее раннему обнаружению явлений при активации иммунорецептора в мастоцитах, Т-клетках и В-клетках, находится стимулирование нерецепторных тирозинкиназ.
Ранее фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) были идентифицированы как липидкиназы, ассоциированные с вирусными онкогенами [Whitman et al., Nature 315:239-242 (1985), Sugimoto et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 81:2117-2121 (1984); Mascara et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 81:2728-2732 (1984)], а в последние 20 лет были получены дополнительные доказательства взаимосвязи между раковыми заболеваниями и PI3KCully et al., Nat. Rev., Cancer 6:184-192 (2006); Wimann et al., Curr. Opin. Cell Biol. 17:141-149 (2005); Vivanco et al., Nat. Rev., Cancer 2:489-501 (2002). С того времени считается, что PI3K модулируют широкий диапазон клеточной активности и играют важную роль в контроле роста и метаболизма. Путь маркировки PI3K у генетически модифицированных мышей и исследования наследственных заболеваний у людей, таких как синдром Каудена, туберозный склероз, атаксия-телеангиэктазия, Х-сцепленная миотубулярная миопатия и нейропатия Шарко-Мари-Тус, предоставили дополнительную информацию о клеточной и системной роли фосфоинозитидной сигнальной системы. Нарушение регуляции уровня фосфоинозитидов и, в частности, продуктов класса I PI3K, Ptdlns (3,4,5)P3, играет роль в патогенезе рака, хронических воспалительных, аллергических заболеваний, нарушений обмена веществ, диабета и проблем с сердечнососудистой системой.
PI3K представляют собой семейство ферментов, которые осуществляют фосфорилирование по положению 3'-ОН инозитольного кольца фосфоинозитидов. PI3K разделяют на три класса на основании структурных особенностей и специфичности в отношении липидного субстрата in vitro [Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. PI3K I класса образуют гетеродимеры, которые состоят из одного из четырех тесно связанных каталитических субъединиц ~110 кДа и ассоциированной регуляторной субъединицы, относящейся к двум различным семействам. In vitro они способны превращать PtdIns в PtdIns-3-P, PtdIns-4-P в PtdIns(3,4)P2 и PtdIns(4,5)P2 в PtdIns(3,4,5)P3, но субстрат in vivo представляет собой PtdIns(4,5)P2 [Cantley et al., Science 296:1655-1657 (2002)]. PI3K I класса активируются при помощи широкого спектра рецепторов клеточной поверхности, включающих рецепторы фактора роста, а также рецепторы, связанные с G-белками.
PI3K II класса способны фосфорилировать PtdIns и PtdIns-4-P in vitro, но до сих пор соответствующие субстраты in vivo являются предметом исследований. Указанный класс крупных (170-200 кДа) ферментов содержит три представителя, характеризуемых С-терминальным доменом гомологии С2. В настоящее время для PI3K II класса молекулы-адаптеры не идентифицированы. PI3K III класса способны фосфорилировать исключительно PtdIns и вырабатывать, таким образом только PtdIns-3-P. Единственный представитель указанного класса представляет собой Vps34, прототипом которого является S. cerevisiae Vps34p (вакуолярный белок, сортирующий мутантные белки 34), который, как было показано, играет важную роль в миграции вновь синтезированных белков из аппарата Гольджи в вакуоль дрожжевых клеток, эквивалент лизосом млекопитающих в органеллах [Schu et al., Science 260:88-91 (1993)].
Фосфоинозитид-4-киназы (PI4K) осуществляют фосфорование по положению 4'-ОН инозитольного кольца PtdIns и вырабатывают, таким образом, PtdIns-4-P. Указанный липид затем может быть дополнительно фосфорилирован при помощи PtdIns-4-P 5-киназ для выработки PtdIns(4,5)P2, который представляет собой главный источник фосфолипазы С и сигнала PI3K в плазматической мембране. Известны четыре изоформы PI4K: P14KIIα и β и P14KIIIα и β. PI4KIII являются наиболее тесно связанными с PI3K.
Класс PI3K-связанных белков, называемый PI3K IV класса, состоит из высокомолекулярных ферментов с каталитическим ядром, аналогичным PI3K и PI4K, и включает мишень рапамицина (mTOR, также называемую FRAP), ДНК-зависимую протеинкиназу (ДНК-ПК), мутировавший генный продукт атаксии-телангиэктазии (ATM), атаксию, связанную с телеангиэкстазией (ATR), SMG-1 и трансформационный/транскрипционный ассоциированный с доменом белок (TRRAP). Первые пять представителей являются активными белковыми серин-треонинкиназами, которые участвуют в контроле роста клеток и контроле генома/транскриптома [Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. ДНК-ПК, ATM, ATR и SMG-1 участвуют в ответе на повреждение ДНК. Единственной активной киназой, не участвующей в повреждении ДНК, является mTOR, которая регулируется факторами роста и доступностью питательных веществ и координирует синтез белка, рост и пролиферацию клеток. Мишень рапамицина (mTOR) образует комплекс 1 и интегрирует сигнал фактора роста (посредством PI3K7PKB и каскад Ras/MAPK), энергетический статус (LKB1 и АМРК) и детектирование питательных веществ. TOR позитивно регулируется PKB/Akt, которая фосфорилирует негативный регулятор TSC2 в комплексе туберозного склероза (TSC), что приводит к активации GТРазы Rheb и mTOR [Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. В то же время, mTOR стимулирует трансляцию рибосомных белков и, следовательно, биогенез рибосом посредством активации p70S6K [Wullschleger et al., Cell 124:471 (2006)]. Рапамицин и его производные RAD001 и CCI-779 связываются с FKBP12 и очень селективно блокируют активность комплекса mTOR 1 (mTORC1). С применением рапамицина и его производных проводили множество клинических испытаний, в основном на пациентах с опухолью, характеризующейся усиленной передачей сигнала PI3K и гиперактивной mTOR. Многообещающие результаты были получены для лимфомы из клеток зоны мантии, рака эндометрия и почечно-клеточной карциномы [Guertin et al., Cancer Cell 12:9 (2007)]. Рапамицин и его производные сохраняют анти-ангиогенную активность, так как они нейтрализуют действие VEGF [Guba et al., Nat. Med. 8:128 (2002)], что открывает возможность для лечения, комбинированного с традиционной химиотерапией [Beuvink et al.), Cell 120:747 (2005)].
Путь PI3K представляет собой ключевой каскад трансдукции сигнала, контролирующий регуляцию роста, пролиферации, выживания клеток, а также миграцию клеток. PI3K активируются большим количеством различных стимулов, включающих факторы роста, воспалительные медиаторы, гормоны, нейротрансмиттеры и иммуноглобулины и антигены [Wimann et al., Trends Pharmacol. Sci. 24:366-376 (2003)]. Изоформы PI3K 1 класса: PI3Kα, β и δ - связываются с одной из р85/р55/р50 регуляторных субъединиц, которые содержат два SH2 домена, которые связываются с высокой аффинностью с фосфорилированными мотивами Tyr-X-X-Met. Указанные мотивы присутствуют в активированных рецепторах факторов роста, их субстратах и в ряде белков-адаптеров. В соответствии с представленным выше описанием, активация сигнального каскада PI3K/PKB обладает положительным действием на рост, выживание и пролиферацию клеток. Конститутивная позитивная регуляция сигнала PI3K может обладать разрушающим действием на клетки, приводя к неконтролируемой пролиферации, усиленной миграции и росту, независимому от адгезии. Указанные явления благоприятствуют не только образованию злокачественных опухолей, но также развитию воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
Путь «PI3 киназа/Akt/PTEN» является привлекательной мишенью для разработки противораковых лекарственных средств, так как можно ожидать, что указанные агенты будут ингибировать пролиферацию, обращать подавление апоптоза и подавлять резистентность раковых клеток к цитокиновым агентам. Ингибиторы PI3 киназы представлены в литературе [см., в частности, Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008), Yaguchi et al. (2006), Jour. Of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; US 6770641; US 6653320; US 6403588; US 6703414; WO 9715658; WO 2006046031; WO 2006046035; WO 2006046040; WO 2007042806; WO 2007042810; WO 2004017950; US2004092561; WO 2004007491; WO 2004006916; WO 2003037886; US2003149074; WO 2003035618; WO 2003034997; WO 2007084786; WO 2007095588; WO 2008098058; US 2003158212; EP 1417976; US 2004053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070]. Производные 1,3,5-триазина и пиримидина в качестве фармацевтических средств были получены в связи с их противораковой, противовоспалительной, анальгетической и антиспазматической активностью. В частности, хорошо известен гексаметилмеламин или алтретамин (ГММ или N2,N2,N4,N4,N6,N6-гексаметил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамип), который разрабатывали в качестве аналога противоопухолевого агента триэтиленмеламина (ТЭМ); ГММ выступает в качестве пролекарства гидроксиметилпентаметилмеламина (ГМПММ: метаболически активная форма ГММ) [Johnson et al., Cancer, 42:2157-2161 (1978)]. ГММ представлен на рынке в Европе при показаниях для лечения рака яичников и мелкоклеточного рака легких.
Известны некоторые соединения триазина, обладающие активностью, ингибирующей PI3 киназу, и ингибирующие рост раковых клеток [WO 02088112 (ЕР1389617), «HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ANTITUMOR AGENT CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT», Kawashima et al., Дата подачи заявки: 26.04.2002; WO 05095389 (ЕР1741714). «HETEROCYCLIC COMPOUND AND ANTI-MALIGNANT-TUMOR AGENT CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT», Kawashima et al., Дата подачи заявки: 30.03.2005; WO 06095906 (ЕР1864665), «IMMUNOSUPPRESSIVE AGENT AND ANTI-TUMOR AGENT COMPRISING HETEROCYCLIC COMPOUND AS ACTIVE INGREDIENTS», Haruta et al., Дата подачи заявки: 11.03.2005; WO 09905138 (ЕР1020462), HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ANTITUMOR AGENT CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT, Kawashima et al., Дата подачи заявки: 24.07.1998]. Триазиновое соединение ZSTK474, разработанное в исследовательских лабораториях Zenyaku Kogyo, представляет собой первое, вводимое перорально, триазиновое соединение, обладающее высокой активностью против PI3K, которое проявляло сильную противораковую активность против ксенотрансплантатов человеческого рака у мышей без проявлений критической токсичности [Yaguchi et al., Journal of The National Cancer Institute, 98:545-556, (2006)]. ZSTK474 представляет собой конкурирующий с АТР ингибитор изоформ фосфатидилинозитол 3-киназы I класса [Kong et al., Cancer Sci, 98:1638-1642 (2007)].
Известны некоторые пиримидиновые соединения, связывающие р110 альфа, обладающие активностью, ингибирующей PI3 киназу, и ингибирующие рост раковых клеток (Интеллектуальная собственность компании AstroZeneca: WO 07066103, WO 07080382, WO 08023159, WO 08023180, WO 08032027, WO 08032033, WO 08032036, WO 08032041, WO 08032072, WO 08032077, WO 08032086, WO 08032089, WO 08032091; Интеллектуальная собственность компании Genentech/Piramed/Roche: US2007009880, WO 07127183, WO 08073785, WO 07042810, WO 07122410, WO 07127175, WO 07129161, WO 08070740, WO 2006046031, WO 2006046040, WO 2007042806, WO 2007122410; Интеллектуальная собственность компании Novartis: WO 07084786, WO 08098058).
Для увеличения спектра раковых заболеваний, которые можно лечить указанными соединениями, и увеличения противораковой активности указанных соединений, активных против PI3K и/или mTOR, авторы настоящего изобретения провели углубленные исследования производных на основе триазина, пиримидина и пиридина и получили, таким образом, новые гетероциклические соединения, представленные формулой (I) и формулами от (Ia) до (Ii), которые проявляют сильную биологическую активность против липидных киназ.
По сравнению с ингибиторами PI3K, описанными Zenyaku Kogyo (WO 02088112 (ЕР 1389617), WO 2005095389 (ЕР 1741714), WO 2006095906 (ЕР 1864665), WO 09905138 (ЕР 1020462)], AstraZeneca (WO 07066103, WO 07080382, WO 08023159, WO 08023180, WO 08032027, WO 08032033, WO 08032036, WO 08032041, WO 08032072, WO 08032077, WO 08032086, WO 08032089, WO 08032091), Piramed/Genentech (US 2007009880, WO 07127183, WO 08073785, WO 07042810, WO 07122410, WO 07127175, WO 08070740, WO 2006046031, WO 2006046040, WO 2007122410), Yamanouchi/Piramed (WO 01083456) и Novartis (WO 07084786, WO 08098058), ингибиторы согласно настоящему изобретению отличаются включением атома N в основное гетероциклическое кольцо, что обеспечивает лучшую биологическую активность относительно целевого фермента, и/или включением нового молекулярного фрагмента, делающего молекулу в целом более активной или более селективной к соответствующему ферменту.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится в целом к новым производным на основе триазина, пиримидина и пиридина и их применению в качестве терапевтических агентов и диагностических проб.
Изобретение также относится к ингибиторам киназы и диагностическим пробам для определения киназы.
Изобретение также относится к соединениям, ингибирующим фосфоинозитид 3-киназу (PI3K) и мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR), с противораковой активностью, их фармацевтическим составам указанных соединений, которые потенциально являются применимыми для лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулированных PI3K и mTOR киназами. Соединения могут ингибировать рост опухоли у млекопитающих и могут быть применимыми для лечения пациентов, страдающих от рака.
Изобретение также относится к способам применения соединений для диагностики т vitro, in situ и in vivo или лечения или клеток млекопитающих, организмов или связанных патологических состояний.
Конкретно, в одном из аспектов настоящего изобретения предложены соединения формулы (I).
Более конкретно, в одном из аспектов настоящего изобретения предложены триазиновые соединения формул от (Ia) до (Id), пиримидиновые соединения формул от (If) до (Ii) и пиридиновые соединения формул (Ie) и от (If) до (Ii):
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, N-оксидные производные и фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая триазиновое или пиримидиновое или пиридиновое соединение формулы (I) или одной из формул от (Ia) до (Ii) и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или более дополнительный терапевтический агент, выбранный из антипролиферативных агентов, противовоспалительных агентов, иммуномодулирующих агентов, нейротропных факторов, агентов для лечения заболеваний крови, агентов для лечения диабета и агентов для лечения иммунодефицитных нарушений.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены способы ингибирования активности PI3K киназы, включающие взаимодействие PI3K киназы с эффективным для ингибирования количеством соединения формулы (I) или одной из формул от (Ia) до (Ii) или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита, N-оксидного производного или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены способы профилактики или лечения заболевания или нарушения, модулированных PI3 киназами, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или одной из формул от (Ia) до (Ii) или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита, N-оксидного производного или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Примеры указанных заболеваний, состояний или нарушений включают, но не ограничиваются только ими, гиперпролиферативные нарушения (например, рак, включающий меланому и другие раковые заболевания кожи), нейродегенерацию, гипертрофию сердца, боли, мигрени, нейротравматические заболевания, инсульт, диабет, гепатомегалию, сердечнососудистые заболевания, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические заболевания, воспаление, неврологические нарушения, заболевания, связанные с гормонами, состояния, связанные с трансплантацией органов, иммунодефицитные нарушения, деструктивные поражения костей, гиперпролиферативные нарушения, инфекционные заболевания, состояния, связанные с гибелью клеток, агрегацию тромбоцитов, вызванную тромбином, хроническую миелогенную лейкемию (ХМЛ), заболевание печени, патологические иммунные состояния, включающие активацию Т-клеток, и нарушения ЦНС.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены способы профилактики или лечения гиперпролиферативного нарушения, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или одной из формул от (Ia) до (Ii) или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита, N-оксидного производного или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, индивидуально или в комбинации с одним или более дополнительным соединением, обладающим антигиперпролиферативными свойствами.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ применения соединения согласно настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, модулированных PI3 киназой и/или mTOR, у млекопитающего.
Дополнительный аспект настоящего изобретения включает применение соединения согласно настоящему изобретению в получении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, модулированного PI3 киназой, у млекопитающего.
Другой аспект настоящего изобретения включает наборы, содержащие соединение формулы (I) или одной из формул от (Ia) до (Ii) или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит, N-оксидное производное или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство; контейнер и, возможно инструкцию по применению или вкладыш с показаниями для лечения.
Другой аспект настоящего изобретения включает способы получения, способы выделения и способы очистки соединений формулы (I) или одной из формул от (Ia) до (Ii).
Другой аспект настоящего изобретения включает новые промежуточные соединения, применимые для получения соединений формулы (I) или одной из формул от (Ia) до (ii).
Дополнительные преимущества и новые особенности настоящего изобретения предложены, в частности, в следующем описании, и, в частности, станут понятными специалистам в данной области техники после рассмотрения следующего описания или могут быть изучены при практическом исследовании настоящего изобретения. Преимущества настоящего изобретения могут быть реализованы и получены при помощи средств, комбинаций, композиций и способов, конкретно отмеченных в прилагаемой формуле изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ТИПИЧНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ
Обратимся к подробному описанию конкретных вариантов реализации настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы в прилагаемых структурах или формулах. При том, что изобретение описывают совместно с пронумерованными вариантами реализации, следует понимать, что они приведены, как не ограничивающие изобретение в рамках указанных вариантов реализации. Напротив, изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в рамки настоящего изобретения, определенного формулой изобретения.
Специалисту в данной области техники станут понятны способы и вещества, аналогичные или эквивалентные, описанным в настоящей заявке, которые можно применять при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никаким образом не ограничено способами и веществами, описанными в настоящей заявке.
В случае если одна или более ссылка на публикацию, патенты и аналогичные материалы, отличается или противоречит настоящей заявке в отношении, включающем, но не ограничивающимся, конкретными терминами, применением терминов, описанных техник и т.д., следует принимать во внимание исключительно содержание настоящей заявки.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термин «алкил», используемый в настоящей заявке, относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода (С1-С12), где алкильный радикал может быть возможно независимо замещен одним или более заместителем, описанным ниже. В другом варианте реализации алкильный радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (С1-С8), или от одного до шести атомов углерода (С1-С6). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, метил (Me, -СН3), этил (Et, -СН2СН3), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (и-Pr, изопропил, -СН(СН3)2), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (и-Bu, изобутил, -CH2CH(СН3)2), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пептил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-димстил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3, 1-гептил, 1-октил, и т.д.
Термин «алкенил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до восьми атомов углерода (С2-С8), содержащему по меньшей мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную sp2 двойную связь, где алкенильный радикал может быть возможно замещен одним или более заместителем, описанным в настоящей заявке, и включает радикалы, обладающие «цис-» и «транс-» ориентациями, или как альтернатива, «Е» и «Z» ориентациями. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, этиленил или винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2) и т.д.
Термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до восьми атомов углерода (С2-С8), содержащему по меньшей мере одни ненасыщенный участок, т.е., углерод-углеродную sp тройную связь, где алкинильный радикал может быть возможно независимо замещен одним или более заместителем, описанным в настоящей заявке. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, этинил (-С≡СН), пропинил (пропаргил, -СН2С≡СН) и т.д. Термин «галоген» (или гало-) предпочтительно представляет собой хлор или фтор, но также может представлять собой бром или йод.
Термины «карбоцикл», «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» и «циклоалкил» относятся к одновалентному, неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода (С3-С12) в составе моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в составе бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, могут быть сгруппированы, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систем, а бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов в кольце, могут быть сгруппированы в виде бицикло [5,6] или [6,6] систем или мостиковых систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло [3.2.2] нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопен-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.д.
«Арил» означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода (С6-С20), полученный при удалении одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической системы. Некоторые арильные группы представлены в типичных структурах, как «Ar». Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются только ими, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и т.д. Арильные группы являются возможно независимо замещенными одним или более заместителем, описанным в настоящей заявке.
Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо», которые в настоящей заявке используют взаимозаменяемо, относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е, содержащему одну или более двойную и/или тройную связь внутри кольца) карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 20 атомов в кольце, в котором по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, остальные атомы кольца представляют собой атомы С, где один или более атом кольца возможно независимо замещен одним или более заместителем, описанным далее. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий от 3 до 7 членов в кольце (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S) или бицикл, содержащий от 7 до 10 членов в кольце (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систему. Гетероциклы, описанные в работе Лео А. Паке: «Principles of Modern Heterocyclic Chemistry» (W.A. Benjamin, New York, 1968), особенно в Разделах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; «The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs» (John Wiley & Sons, New York, от 1950 до настоящего времени), особенно в Разделах 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. «Гетероциклил» также включает радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются только ими, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепипил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиснил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолилхинолизинил и N-пиридил мочевину. Также в рамки настоящего определения включены спирогруппы. Примеры гетероциклической группы, в которой 2 углеродных атома кольца замещены оксо (=O) группами, представляют собой пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы, описанные в настоящей заявке, являются возможно независимо замещенными одним или более заместителем, описанным в настоящей заявке.
Термин «гетероарил» относится к одновалентному ароматическому радикалу 5-, 6- или 7-членных колец и включает конденсированные системы колец (по меньшей мере одно из которых является ароматическим), состоящие из 5-20 атомов, содержащие один или более гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы. Примеры гетероарильных групп представляют собой пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофиенил, бензотиазолил, бензооксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы являются возможно независимо замещенными одним или более заместителем, описанным в настоящей заявке.
Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть связаны с углеродом (связанными через атом углерода) или с азотом (связанными через атом азота), где связывание возможно. В качестве примера и не для ограничения, связанные через атом углерода гетероциклы или гетероарилы присоединены в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.
В качестве примера и не для ограничения, связанные через атом азота гетероциклы и гетероарилы присоединены в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолипа, 3-имидазолипа, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, положении 2- изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.
Термин «моноциклический гетероарил» относится к пяти- или шестичленному незамещенному или замещенному моноциклическому гетероарильному радикалу, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О и S. Моноциклический гетероарил может быть присоединен в положении С-2 пиримидинового кольца в соответствии с формулами Ia-Ii по любому атому углерода (связанный через атом углерода) или азота (связанный через атом азота) моноциклической гетероарильной R3 группы. Моноциклические гетероарильные радикалы включают, но не ограничиваются только ими, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 2-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 2-оксазолил. 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-триазолил, 1-триазолил, 5-тетразолил, 1-тетразолил и 2-тетразолил. Моноциклический гетероарил является возможно независимо замещенным одним или более заместителем, описанным в настоящей заявке.
Термины «лечить» и «лечение» относятся к терапевтическому лечению и профилактическим или превентивным мерам, где целью является предотвращение или замедление (ослабление) нежелательного патологического изменения или нарушения, такого как развитие или распространение рака. Для задач настоящего изобретения благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются только ими, уменьшение симптомов, снижение тяжести заболевания, стабильное (т.е., не ухудшающееся) состояние заболевания, задержка или замедление прогрессирования болезни, облегчение или ослабление состояние заболевания и ремиссия болезни (частичная или полная), детектируемые или недетектируемые. «Лечение» также может означать повышение выживаемости по сравнению с предполагаемой выживаемостью без получения лечения. Пациенты, нуждающиеся в лечении, включают пациентов, страдающих от болезненного состояния или нарушения, а также к пациентам, которые склонны к болезненному состоянию или нарушению, или пациентов, которым необходима профилактика болезненного состояния или нарушения.
Фраза «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения согласно настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или нарушение, (ii) уменьшает, облегчает или устраняет один или более симптом конкретного заболевания, состояния или нарушения или (iii) предотвращает или задерживает проявление одного или более симптома конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанного в настоящей заявке. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли, ингибировать (т.е., замедлять до некоторой степени, а предпочтительно останавливать) проникновение раковых клеток в периферические органы, ингибировать (т.е., замедлять до некоторой степени, а предпочтительно останавливать) метастазы опухоли, ингибировать до некоторой степени рост опухоли и/или ослаблять до некоторой степени один или более симптом, вызванный раком. В зависимости от степени, в которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или убивать существующие раковые клетки, лекарственное средство может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Эффективность раковой терапии можно измерить, например, при помощи определения времени до прогрессирования (ТТР) и/или определения скорости ответа (RR).
Термины «рак» и «раковый» относятся или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое, как правило, характеризуется нерегулируемым ростом клеток. «Опухоль» содержит одну или более раковую клетку. Примеры раковых заболеваний включают, но не ограничиваются только ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию или лимфолейкоз. Более конкретные примеры указанных раковых заболеваний включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких, рак брюшной полости, гепатоклеточный рак, рак желудка или ЖКТ, включающий рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, рак слюнных желез, рак почек или ренальный рак, рак простаты, вульварный рак, рак щитовидной железы, карциному печени, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.
«Химиотерапевтический агент» представляет собой химическое соединение, применимое для лечения рака. Примеры известных химиотерапевтических агентов включают трастузумаб, пертузумаб, эрлотиниб (TARCEVA®, Genetech/OSI Pharm.), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сунитиниб (SUTENT®, Pfizer/Sugen), летрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниб мезилат (GLEEVEC®, Novartis), финасунат (VATALANIB®, Novartis), оксалиплатип (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), лейковорип, рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафамиб (SCH 66336), сорафениб (NEXAVAR, Bayer Labs) и гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, алкилирующие агенты, такие как тиотепа и CYTOXAN® циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метилмеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилмеламин; ацетогенины; камптотецин (включая синтетический аналог топотекана);бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его адозелесиновые, карзелесиновые и бизелисиновые синтетические аналоги); криптофицины; доластатин; дуокармицип (включая ситетические аналоги, KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистиые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид мехлорэтаминоксида, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитромочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихемицин, конкретно калихемицин гаммаII и калихемицин омегаII; динемицин, включая динемицин А; бифосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также хромофор неокарциностатина и связанные хромофоры хромопротеиновых энедииновых антибиотиков), аклациномицины, актипомицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазол-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN® (доксорубицин), морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофенольная кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; анти-метаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридип, эноцитабип, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, пропионат дроностанолопа, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; анти-адренальные агенты, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; пополнитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамида; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквоп; элфорнитин; ацетат эллиптиния; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинии; майтанзиноиды, такие как тайтанзин и ансамитоцины; митогуазоп; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофилиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® полисахаридный комплекс; разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогермапий; тенуазоновая кислота; триазиквон; трихотецены; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид; таксоиды, например, TAXOL® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb), ABRAXANE™ (не содержащий кремофор), паночастичные составы паклитакссла. созданные с включением альбумина, и TAXOTERE® (доцетаксел, доксетаксел; Sanofi-Aventis); хлорамбуцил; GEMZAR® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурии; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид; ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; СР-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДФМО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любых представленных выше соединений.
В определение «химиотерапевтического агента» также включают (i) противогормональные агенты, которые участвуют в регуляции или ипгибировании действия гормона на опухоли, например, анти-эстрогены и селективные модуляторы рецепторов (СМЭР), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®, цитрат тамоксифена), ралоксифен, дролоксифен и FARESTON® (цитрат торемифина); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, которая регулирует продуцирование эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, MEGASE® (ацетат мегестрола), AROMASIN® (экземестан, Pfizer), форместатин, фадразол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол, Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол, AstraZeneca); (iii) анти-андрогены, такие как флутамид, нилутамид; (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) ингибиторы липидкиназы; (vi) антисмысловыс олигонуклеотиды, особенно олигонуклеотиды, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, происходящих при нарушенной пролиферации клеток, такие как, например, РКС-альфа, Rafl и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины, применяемые в генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2, ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECANE®; ABARELIX® rmRH; (ix) анти-ангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и (х) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любых представленных выше соединений.
Термин «пролекарство», используемый в настоящей заявке, относится к предшественнику или производной форме соединения согласно настоящему изобретению, которые могут быть менее цитотоксическими к клеткам по сравнению с исходным соединением или лекарством, и которые способны ферментативно или гидролитически активироваться или превращаться в более активную исходную форму. пролекарства согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются только ими, фосфатсодержащие пролекарства, тиофосфатсодержащие пролекарства, сульфатсодержащие пролекарства, пептидсодержащие пролекарства, пролекарства, модифицированные D-аминокислотами, гликозилированпые пролекарства, β-лактамсодержащие пролекарства, возможно замещенные феноксиацетамидсодержащие пролекарства, 5-фторцитозиновые и другие 5-фторуридиновые пролекарства, которые могут быть превращены в более активное цитотоксическое свободное лекарственное средство. Примеры цитотоксических лекарственных средств, которые могут быть превращены в форму пролекарства для применения в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, соединения согласно настоящему изобретению и химиотерапевтические агенты, аналогичные описанным выше.
«Метаболит» представляет собой продукт, получаемый в результате метаболизма в организме конкретного соединения или его соли. Метаболиты соединения можно определить с применением стандартных техник, известных в данной области техники, а их активности можно определить с применением исследований, аналогичных описанным в настоящей заявке. Указанные продукты могут быть получены, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.д., вводимого соединения. Соответственно, изобретение включает метаболиты соединений согласно настоящему изобретению, включая соединения, получаемые в результате процесса, включающего взаимодействие соединения согласно настоящему изобретению с млекопитающим в течение времени, достаточного для получения его метаболического продукта.
«Липосома» представляет собой небольшую везикулу, состоящую из различных гипов липидов, фосфолипидов и/или поверхностно активных веществ, которые являются применимыми для доставки лекарственного средства (такого как ингибиторы PI3K и mTOR киназы, описанные в настоящей заявке, и, возможно, химиотерапевтический агент) млекопитающему. Компоненты липосомы, как правило, распределены в двухслойном образовании, аналогичном распределению липидов в биологических мембранах.
Термин «инструкция по применению» используют как ссылку на инструкции, обычно прилагаемые в упаковках терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся применения указанных терапевтических продуктов.
Термин «хиральный» относится к молекулам, которые обладают тем свойством, что не совпадают с молекулой, которая является их зеркальным отображением, тогда как термин «ахиральный» относится к молекулам, которые совпадают с молекулой, которая является их зеркальным отражением.
Термин «стереоизомеры» относится к соединениям, которые обладают идентичным химическим составом, то отличаются распределением атомов и групп в пространстве.
«Диастереомер» относится к стереоизомеру, которые содержит два или более центра хиральности, молекулы которого не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например, температурой плавления, температурой кипения, спектральными свойствами и реакционной способностью. Смеси диастереомеров можно разделять с применением аналитических процедур с высоким разрешением, таких как электрофорез и хроматография.
«Энантиомеры» относятся к двум стереоизомерам соединения, которые представляют собой несовпадающие зеркальные отображения друг друга.
Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в настоящей заявке, как правило, взяты из работы S.P.Parker, Ed., McRaw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и работы Eliel E. и Wilen S. «Stereochemistry of Organic Compounds», John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры, и существовать, таким образом, в различных стереоизомерных формах. Понимают, что все стереоизомерные формы соединений согласно настоящему изобретению, включающие, но не ограничивающиеся только ими, диастерсомеры, энантиомерыи и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е., обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D и L или R и S используют для описания абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов). Префиксы d и l или (+) и (-) применяют для обозначения знака вращения соединением плоско-поляризованного света, причем (-) или l обозначает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксов (+) или d является правовращающим. Для заданной химической структуры, указанные стереоизомеры являются одинаковыми за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Конкретный стереоизомер также может быть назван энантиомером, а смесь указанных изомеров часто называют энантиомерной смесью. 50:50 смесь энантиомеров называют рацемической смесью или рацематом.
Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относятся к структурным изомерам с различными энергетическими состояниями, которые превращаются друг в друга, переходя через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры включают взаимные превращения за счет миграции протона, такие как кето-енольные и имин-енаминовые изомеризации.
Термин «фармацевтически приемлемая соль», используемый настоящей заявке, относится к фармацевтически приемлемой органической или неорганической соли соединения согласно настоящему изобретению. Типичные соли включают, но не ограничиваются только ими, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат «мезилат», этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат. Фармацевтически приемлемая соль может содержать вставку другой молекулы, такой как ацетат-ион, сукцинат-ион и другие противоионы. Противоион может представлять собой любую органическую или неорганическую группу, которая стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать более чем один заряженный атом в структуре. В случае, если частью фармацевтически приемлемой соли являются несколько заряженных атомов, соль может обладать несколькими противоионами. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или более заряженный атом и/или один или более противоион.
В случае, если соединение согласно настоящему изобретению представляет собой основание, целевая фармацевтически приемлемая соль может быть получены любым подходящим способом, доступным в данной области техники, например, при помощи обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфокислота, фосфорная кислота и т.д., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, сукциновая кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, оксалиловая кислота, гликолиевая кислота, салициловая кислота, пиранозидная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксильная кислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфокислота, такая как п-толуолсульфокислота или этансульфокислота и т.д.
В случае, если соединение согласно настоящему изобретению представляет собой кислоту, целевая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например, при помощи обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин, гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочно-земельного металла и т.д. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но не ограничиваются только ими, органические соли, являющиеся производными аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин и неорганические соли, являющиеся производными натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что вещество или композиция должны быть совместимыми химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими состав и/или млекопитающим, которое лечат указанным составом.
«Сольват» относится к ассоциату или комплексу одной или более молекулы растворителя и соединения согласно настоящему изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваются только ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.
Термин «защитная группа» относится к заместителю, который, как правило, применяют для блокировки или защиты конкретной функции, при которой реакционно-способными остаются другие функциональные группы соединения. Например, «амино-защитная группа» представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает аминофункцию соединения. Подходящие амино-защитные группы включают ацетил, трифторацетил, т-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Для подробного описания защитных групп и их применения см. работу T.W. Greene, Protective Groups I Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Термины «соединение согласно настоящему изобретению» и «соединения согласно данному изобретению» и «соединения формулы (I) или одной из формул от (Ia) до (Ii)» включают соединения формулы (I) или одной из формул от (Ia) до (Ii) и их стереоизомерам, геометрическим изомерам, таутомерам, сольватам, метаболитам, N-оксидным производным и фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам. Термин «млекопитающее» включает, но не ограничивается только ими, людей, мышей, крыс, морских свинок, обезьян, собак, кошек, лошадей, коров, свиней и овец.
АНАЛОГИ ТРИАЗИНА, ПИРИМИДИНА И ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ И ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПРОБ
В настоящем изобретении предложены триазиновые, пиримидиновые и пиридиновые соединения и их фармацевтические составы, которые являются применимыми в качестве терапевтических агентов и новых диагностических проб. Кроме того, указанные соединения потенциально являются применимыми для лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулируемых протеинкиназами и липидкиназами. Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения формулы I,
Figure 00000011
и его стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, N-оксидные производные и фармацевтически приемлемые соли, где:
Q=N, G=N, U=N (соединения формул от (Ia) до (Id) на основе триазина);
Q=C, G=C, U=N (соединения формулы (Ie) на основе пиридина);
Q=C, U=C, G=N (соединения формулы (Ie) на основе пиридина);
U=C, G=C, Q=N (соединения формулы (Ie) на основе пиридина);
Q=CRz, G=N, U=N (конденсированные соединения формул от (If) до (Ii) на основе пиримидина); или
Q=CRz, G=С, U=N (конденсированные соединения формул от (If) до (Ii) на основе пиридина);
где Rz выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) циано, (3) галогена, (4) метила, (5) трифторметила, (6) сульфонамидо, (7) сульфона, (8) линкерного фрагмента (гидрофобных линкеров, гидрофильных линкеров (ПЭГилированных линкеров), отщепляемых на свету линкеров, отщепляемых в результате окислительно-восстановительных реакций линкеров), (9) линкерного фрагмента с ковалентно связанными TAG-молекулами (TAG может представлять собой флуорофор, биотин, различные полимерные гранулы и различные реакционно-способные группы), (10) F, Cl, Br, I, -С(С1-С6-алкил)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 алкила, С2-С8 алкенила, C2-C8 алкинила, С3-С12 карбоциклила, С2-С20 гетероциклила, С6-С20 арила и C1-C20 гетероарила; или С3-С12 карбоциклила, С2-С20 гетероциклила, С6-С20 арила или C1-C20 гетероарила; где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил являются возможно замещенными одной или более группой, независимо выбранной из F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, оксо, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nRC(=Y)OR10, (CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nR10, -(CR14R15)nSO2R10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, возможно замещенного C1-C12 алкила, возможно замещенного C2-C8 алкенила, возможно замещенного C2-C8 алкинила, возможно замещенного С3-С12 карбоциклила, возможно замещенного С2-С20 гетероциклила, возможно замещенного С6-С20 арила и возможно замещенного C1-C20 гетероарила;
Х представляет собой CRx или О, S, NRy, где Rx и Ry независимо выбраны из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) циано, (3) галогена, (4) метила, (5) трифторметила, (6) сульфонамидо, (7) сульфона, (8) линкерного фрагмента (гидрофобных, гидрофильных, отщепляемых па свету, отщепляемых в результате окислительно-восстановительных реакций линкеров), (9) линкерного фрагмента с ковалентно связанными TAG-молекулами (TAG может представлять собой флуорофор, биотин, различные полимерные гранулы и различные реакционно-способные группы);
линкерного фрагмента, выбранной из группы, состоящей из:
возможно замещенного C1-C20 алкила, возможно замещенного галоген-замещенного C1-C20 алкила, возможно замещенного C1-C20 алкокси, возможно замещенного галоген-замещенного C1-C20 алкокси, возможно замещенного C1-С20 ПЭГилированного алкила;
TAG-молекулы, выбранной из группы, состоящией из:
молекул красителя, флуорофорных красителей (например, производных BODIPY или родамина), биотина, полимерной смолы или реакционно-способной группы (например, акриламида, йодацетамида, фторацетамида, хлорацетамида, бромацетамида, реакционно-способных на свету химических групп, карбоксамида оксирана, окислительно-восстановительных реакционно-способных химических групп);
R3x, R3y, R3z и R3p независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, F, Cl, Br, I, -C(C1-C6 алкил)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10-, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, С3-С12 карбоциклила, С2-С20 гетероциклила, С6-С20 арила и C1-C20 гетероарила; или группы, в которой С3-С12 карбоциклил, С2-С20 гетероциклил, C6-C20 арил или С1-С20 гетероарил являются замещенными по соседним атомам углерода морфолина и образуют конденсированный бициклический морфолинил;
где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил являются возможно замещенными одной или более группой, независимо выбранной из F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, оксо, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR10, (CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nR10, -(CR14R15)nSO2R10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, возможно замещенного C1-C12 алкила, возможно замещенного C2-C8 алкенила, возможно замещенного C2-C8 алкинила, возможно замещенного С3-С12 карбоциклила, возможно замещенного С2-С20 гетероциклила, возможно замещенного С6-С20 арила и возможно замещенного C1-C20 гетероарила;
R1 выбран из группы, состоящей из:
(1) Н, F, Cl, Br, I, (2) циано, (3) нитро, (4) галогена, (5) замещенного и незамещенного алкила, (6) замещенного и незамещенного алкенила, (7) замещенного и незамещенного алкинила, (8) замещенного и незамещенного арила, (9) замещенного и незамещенного гетероарила, (10) замещенного и незамещенного гетероциклила, (11) замещенного и незамещенного циклоалкила, (12) -C(C1-C6 алкил)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, С3-С12 карбоциклила, С2-С20 гетероциклила, С6-С20 арила или C1-C20 гетероарила;
R2 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) циано, (3) нитро, (4) галогена, (5) замещенного и незамещенного алкила, (6) замещенного и незамещенного алкенила, (7) замещенного и незамещенного алкинила, (8) замещенного и незамещенного арила, (9) замещенного и незамещенного гетероарила, (10) замещенного и незамещенного гетероциклила, (11) замещенного и незамещенного циклоалкила, (12) -COR2a, (13) -CO2R2a, (14) -CONR2aR2b, (15) -NR2aR2b, (16) -NR2aCOR2b, (17) -NR2aSO2R2b, (18) -OCOR2a, (19) -OR2a, (20) -SR2a, (21) -SOR2a, (22) -SO2R2a и (23) -SO2NR2aR2b; (24) линкерного фрагмента (гидрофобной линкеров, гидрофильных линкеров, отщепляемых на свету линкеров, отщепляемых в результате окислительно-восстановительной реакции линкеров), (25) линкерного фрагмента с ковалентно связанными TAG-молекулами (TAG может представлять собой флуорофор, биотин, различные полимерные гранулы и различные реакционно-способные группы);
где R2a и R2b независимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (b) замещенного или незамещенного алкила, (с) замещенного или незамещенного арила, (d) замещенного или незамещенного гетероарила, (е) замещенного или незамещенного гетероциклила и (f) замещенного или незамещенного циклоалкила,
где R10, R11 и R12 независимо представляют собой Н, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, С3-С12 карбоциклил, С2-С20 гетероциклил, С6-С20 арил или C1-C20 гетероарил,
или R10, R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены возможно образуют С3-С20 гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один или более дополнительный атом в кольце, выбранный из N, О или S, где указанное гетероциклическое кольцо возможно замещено одной или более группой, независимо выбранной из оксо, CF3, F, Cl, Br, I, С1-С12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, С3-С12 карбоциклила, С2-С20 гетероциклила, С6-С20 арила и C1-C20 гетероарила;
где R14 и R15 независимо выбраны из Н, C1-C12 алкила или -(СН2)n-арила,
или R14 и R15 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное С3-С12 карбоциклическое кольцо
где
Y представляет собой О, S или NR12;
m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
t равно 2, 3, 4, 5 или 6.
Предпочтительно
X представляет собой О (кольцо, содержащее Х представляет собой морфолин) и/или R3x, R3y, R3z, R3p независимо выбраны из следующих структур:
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
где волнистая линия обозначает место присоединения в положение 4 основного кольца (триазинового или пиримидинового или пиридинового кольца).
В другом аспекте настоящего изобретения R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный -O-гетероциклил. В другом аспекте R1 представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил, более конкретно, R1 представляет собой связанные через атом N морфолинил.
В другом аспекте R1 включает замещенный или незамещенный гетероциклилалкил или замещенный или незамещенный гетероарилалкил.
В другом аспекте R1 представляет собой замещенный или незамещенный тетрагидропиран или замещенный или незамещенный тетрагидропиранилокси. Более конкретно, R1 представляет собой незамещенный 4-тетрагидропиранилокси.
В другом аспекте R1 включает замещенный или незамещенный тетрагидропиран. В более конкретном аспекте тетрагидропиран включает 4-тетрагидропиранилокси.
В другом аспекте R1 представляет собой замещенный или незамещенный тетрагидрофуран или замещенный или незамещенный тетрагидрофуранилокси. Более конкретно, R1 представляет собой незамещенный 3-тетрагидрофуранилокси.
В другом аспекте R1 представляет собой фенил, причем фенил является незамещенным или замещенным одной или более группой, выбранной из N-метилкарбоксамида, изопропилсульфониламино, метилсульфонил, 2-гидрокси-2-метилпропанамида, 2-гидроксипропанамида, 2-метоксиацетамида, (пропан-2-ол)сульфонила, 2-амино-2-метилпропанамида, 2-аминоацетамида, 2-гидроксиацетамида, метилсульфониламино, 2-(диметиламино)ацетамида, амино, ацетиламино, карбоксамида, (4-метилсульфонилпиперазино)-1-метила, (4-метилпиперазино)-1-метила, гидроксиметила и метокси.
В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой пиридил, тиазолил, изоксазолил, оксадиазолил или пиримидил, причем гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной одной или более группой, выбранной из N-метилкарбоксамида, изопропилсульфониламино, метилсульфонила, 2-гидрокси-2-метилпропанамида, 2-гидроксипропанамида, 2-метоксиацетамида, (пропан-2-ол)сульфопила, 2-амино-2-метилпропанамида, 2-аминоацетамида, 2-гидроксиацетамида, метилсульфониламино, 2-(диметиламино)ацетамида, амино, ацетиламино, карбоксамида, (4-метилсульфопилпиперазино)-1-метила, (4-метилпиперазино)-1-метила, гидроксиметила и метокси.
В другом аспекте настоящего изобретения R2 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный -O-гетероциклил.
В другом аспекте R2 включает замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, или замещенный или незамещенный гетероарилалкил.
В другом аспекте R2 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, выбранную из пиридила, имидазолила, пиразолила, пирролила, тиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, фуранила, тиенила, тетразолила, где моноциклическая гетероарильная группа является возможно замещенной одной или более группой, выбранной из F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, C1-C12 алкила и (С1-С12алкил)-OR10.
В конкретном варианте реализации R2 выбран из следующих структур:
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
где волнистая линия обозначает место присоединения в положение 4 основного кольца (триазинового или пиримидинового или пиридинового кольца), и
где моноциклическая гетероарильная группа является возможно замещенной одной или более группой, выбранной из F, Cl, Br, I, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11 и C1-C12 алкила.
В конкретных вариантах реализации R2 выбран из следующих структур:
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
где волнистая линия обозначает место присоединения в положение 4 основного кольца (триазинового или пиримидинового или пиридинового кольца), и
где моноциклическая гетероарильная группа является возможно замещенной одной или более группой, выбранной из F, Cl, Br, I, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11 и C1-C12 алкила.
В конкретных вариантах реализации R2 представляет собой моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, выбранную из следующих структур:
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
где волнистая линия обозначает место присоединения.
В конкретных вариантах реализации моноциклическая или бициклическая гетероарильная группа является замещенной одной или более группой, выбранной из F, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, -ОН, -ОСН3, -С(O)СН3, -NHC(O)СН3, -N(С(O)СН3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -СНО, -CH2OH, -С(=O)NHCH3, -C(=O)NH2 и -СН3.
В одном из аспектов настоящего изобретения предложены соединения, обладающие общей формулой (Ia):
Figure 00000205
и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, N-оксидные производные и фармацевтически приемлемые соли, где
X, R3x, R3y, R3z, R3p. R1 и R2 аналогичны определенным ранее для формулы (I).
Предпочтения, конкретные аспекты и варианты реализации, представленные выше для X, R3x, R3y, R3z, R3p, R1 и R2 формулы (I), применяют для указанных заместителей в формуле (Ia).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение, обладающее общей формулой (Ib):
Figure 00000206
и его стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, N-оксидные производные и фармацевтически приемлемые соли, где
R3x, R3y, R3z, R3p и R2 аналогичны определенным ранее для формулы (I),
R4x, R4y, R4z и R4p не зависят друг от друга и выбраны из группы, состоящей из:
F, Cl, Br, I, -С(С1-С6 алкил)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, С3-С12 карбоциклила, С2-С20 гетероциклила, С6-С20 арила и C1-C20 гетероарила, или группы, в которой С3-С12 карбоциклил, С2-С20 гетероциклил, С6-С20 арил или C1-C20 гетероарил являются замещенными по соседним атомам морфолина и образуют конденсированный бициклический морфолинил;
где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил возможно замещены одной или более группой, независимо выбранной из F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, оксо, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR10, (CR14R15)nNR12SO2R10, -CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nR10, -(CR14R15)nSO2R10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -R12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -C(-Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R11, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, возможно замещенного C1-C12 алкила, возможно замещенного C2-C8 алкенила, возможно замещенного С2-С8 алкинила, возможно замещенного С3-С12 карбоциклила, возможно замещенного С2-С20 гетероциклила, возможно замещенного С6-С20 арила и возможно замещенного C1-C20 гетероарила;
где R10, R11 и R12 независимо представляют собой Н, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, С3-С12 карбоциклил, С2-С20 гетероциклил, С6-С20 арил или C1-C20 гетероарил,
или R10, R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют С3-С20 гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один или более дополнительный атом в кольце, выбранный из N, О или S, где указанное гетероциклическое кольцо возможно замещено одной или более группой, независимо выбранной из оксо, (СН2)mOR10, (CH2)mNR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=O)R10, NR12C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, С3-С12 карбоциклила, С2-С20 гетероциклила, С6-С20 арила и C1-C20 гетероарила,
где R14 и R15 независимо выбраны из Н, C1-C12 алкила или -(СН2)n-арила,
или R14 и R15 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное С3-С12 карбоциклическое кольцо
где
Y представляет собой О, S или NR12;
m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и
t равно 2, 3, 4, 5 или 6
Предпочтения, конкретные аспекты и варианты реализации, представленные для R3x, R3y, R3z, R3p, R1 и R2 в формуле (I), применяют для указанных заместителей в формуле (Ib).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение, обладающее общей формулой (Ic):
Figure 00000207
и его стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, N-оксидные производные и фармацевтически приемлемые соли, где
R3x, R3y, R3z, R3p и R2 аналогичны определенным ранее для формулы (I),
Ya представляет собой О, S, NH или непосредственно связь,
R'1 выбран из группы, состоящей из:
(I) Н, F, Cl, Br, I, (2) циано, (3) нитро, (4) галогена, (5) замещенного или незамещенного алкила, (6) замещенного или незамещенного алкенила, (7) замещенного или незамещенного алкинила, (8) замещенного или незамещенного арила, (9) замещенного или незамещенного гетероарила, (10) замещенного или незамещенного гетероциклила, (11) замещенного или незамещенного циклоалкила, (12) -C(C1-C6 алкил)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, С2-С8 алкинила, С3-С12 карбоциклила, С2-С20 гетероциклила, С6-С20 арила или C1-C20 гетероарила, (13) линкерного фрагмента (гидрофобных линкеров, гидрофильных линкеров, отщепляемых на свету линкеров, отщепляемых в результате окислительно-восстановительной реакции линкеров), (14) линкерного фрагмента с ковалентно связанными TAG-молекулами (TAG может представлять собой флуорофор, биотип, различные полимерные гранулы и различные реакционно-способные группы), где R10, R11, R12, R14, R15, Y, m, n и t определены выше для формулы (I).
Предпочтения, конкретные аспекты и варианты реализации, представленные выше для R3x, R3y, R3z, R3p и R2 в формуле (I), применяют для указанных заместителей в формуле (Ic).
В другом аспекте настоящего изобретения R'1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный -O-гетероциклил. В другом аспекте R'1 представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил; более конкретно R'1 представляет собой незамещенный, связанный через атом N, морфолинил; более конкретно, Х представляет собой непосредственно связь. В другом более конкретном варианте реализации R1 представляет собой 4-тетрагидропиранил; более конкретно Х представляет собой О. В другом варианте реализации R1 представляет собой 3-тетрагидрофуранил; более конкретно, Х представляет собой О.
В другом аспекте R'1 включает замещенный или незамещенный гетероциклилалкил или замещенный или незамещенный гетероарилалкил.
В другом аспекте R'1 представляет собой замещенный или незамещенный тетрагидропиран или замещенный или незамещенный тетрагидропиранилокси. Более конкретно R'1 представляет собой 4-тетрагидропирапилокси.
В другом аспекте R'1 включает замещенный или незамещенный тетргидропиран. В более конкретном аспекте тетрагидропиран включает 4-тетрагидропиранилокси.
В другом аспекте R'1 представляет собой замещенный или незамещенный тетрагидрофуран или замещенный или незамещенный тетрагидрофуранилокси. Более конкретно, R'1 представляет собой незамещенный 3-тетрагидрофуранилокси.
В другом аспекте R'1 представляет собой фенил, причем фенил является незамещенным или замещенным одной или более группой, выбранной из N-метилкарбоксамида, изопропилсульфониламино, метилсульфонила, 2-гидрокси-2-метилпропанамида, 2-гидроксипропанамида, 2-метоксиацетамида, (пропан-2-ол)сульфонила, 2-амино-2-метилпропанамида, 2-аминоацетамида, 2-гидроксиацетамида, метилсульфониламино, 2-(диметиламино)ацетамида, амино, ацетиламино, карбоксамида, (4-метилсульфонилпиперазино)-1-метила, (4-метилпиперазино)-1-метила, гидроксиметила и метокси.
В конкретных вариантах реализации R'1 представляет собой пиридил, тиазолил, изоксазолил, оксадиазолил или пиримидил, причем гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной одной или более группой, выбранной из N-метилкарбоксамида, изопропилсульфониламино, метилсульфонила, 2-гидрокси-2-метилпропанамида, 2-гидроксипропанамида, 2-метоксиацетамида, (пропан-2-ол)сульфонила, 2-амино-2-метилпропанамида, 2-аминоацетамида, 2-гидроксиацетамида. метилсульфониламино, 2-(диметиламино)ацетамида, амино, ацетиламино, карбоксамида, (4-метилсульфонилпиперазино)-1-метила, (4-метилпиперазино)-1-метила, гидроксиметила и метокси.
В другом варианте реализации R'1 выбран из группы, состоящей из: (1) замещенного или незамещенного морфолинила, (2) замещенного или незамещенного тетрагидропиранила и (3) замещенного или незамещенного тетрагидрофуранила.
В более конкретном варианте реализации R'1 представляет собой связанный через атом N морфолинил. В другом более конкретном варианте реализации R'1 представляет собой 4-тетрагидропиранил. В другом варианте реализации R'1 представляет собой 3-тетрагидрофуранил.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение, обладающее общей формулой (Id):
Figure 00000208
и его стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, N-оксидные производные и фармацевтически приемлемые соли, где
R3x, R3y, R3z, R3p и R2 такие, как определены ранее для формулы (I),
W представляет собой CRw или N, где Rw выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) пиано, (3) галогена, (4) метила, (5) трифторметила, (6) сульфонамидо;
R5 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода и (2) галогена,
R6 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) циано, (3) нитро, (4) галогена, (5) замещенного и незамещенного алкила, (6) замещенного и незамещенного алкенила, (7) замещенного и незамещенного алкинила, (8) замещенного и незамещенного арила, (9) замещенного и незамещенного гетероарила, (10) замещенного и незамещенного гетероциклила, (11) замещенного и незамещенного циклоалкила, 12) -COR3a, (13) -NR3aR3b, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a, и (20) -SO2NR3aR3b,
где R3a и R3b независимо выбраны из группы, состоящей из: (а) водорода, (b) замещенного или незамещенного алкила, (с) замещенного или незамещенного арила, (d) замещенного или незамещенного гетероарила, (е) замещенного или незамещенного гетероциклила и (О замещенного или незамещенного циклоалкила, и
R7 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) замещенного и незамещенного алкила и (3) замещенного и незамещенного циклоалкила, (4) метила, (5) этила, (6) трифторметила, (7) сульфонамида, (8) ацетата, (9) линкерного фрагмента (гидрофобных линкеров, гидрофильных линкеров, отщепляемых на свету линкеров, отщепляемых в результате окислительно-восстановительной реакции линкеров), (10) линкерного фрагмента с ковалентно связанными TAG-молекулами (TAG может представлять собой флуорофор, биотин, различные полимерные гранулы и различные реакционноспособные группы).
Предпочтения, конкретные аспекты и варианты реализации, представленные выше для R3x, R3y; R3z, R3p и R2 в формуле (I), применяют для указанных заместителей формулы (Id).
В более конкретном варианте реализации W представляет собой СН.
В другом варианте реализации W представляет собой N. В более конкретном варианте реализации R6 представляет собой =O.
В другом варианте реализации R6 выбран из группы, состоящей из:
(1) циано, (2) нитро, (3) галогена, (4) гидроксила, (5) амино и (6) трифторметила.
В другом варианте реализации R6 представляет собой трифторметил. В другом варианте реализации R6 представляет собой циано.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение, имеющее общую формулу (Ie):
Figure 00000209
и его стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, N-оксидные производные и фармацевтически приемлемые соли, где
Q=С, G=С, U=N;
Q=С, U=С, G=N; или
V=C, G=C, Q=N,
X, R3x, R3y, R3z, R3p и R2 определены выше в формуле (I),
Ya представляет собой О, S, NH или непосредственно связь,
R'1 выбран из группы, состоящей из:
(1) H, F, Cl, Br, I, (2) пиано, (3) нитро, (4) галогена, (5) замещенного и незамещенного алкила, (6) замещенного и незамещенного алкенила, (7) замещенного и незамещенного алкинила, (8) замещенного и незамещенного арила, (9) замещенного и незамещенного гетероарила, (10) замещенного и незамещенного гетероциклила, (11) замещенного и незамещенного циклоалкила, (12) -С(С1-С6 алкил)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NRnOR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, С3-С12 карбоциклила, С2-С20 гетероциклила, С6-С20 арила или С1-С20 гетероарила, (13) линкерного фрагмента (гидрофобных линкеров, гидрофильных линкеров, отщепляемых на свету линкеров, отщепляемых в результате окислительно-восстановительной реакции линкеров), (14) линкерного фрагмента, с ковалелетно связанными TAG-молекулами (TAG может представлять собой флуорофор, биотин, различные полимерные гранулы и различные реакционно-способные группы), где R10, R11, R12, R14, R15, Y, m, n и t определены выше для формулы (I).
Предпочтения, конкретные аспекты и варианты реализации, представленные выше для X,
R3x, R3y, R3z, R3p и R2 в формуле (I), применяют для указанных заместителей в формуле (Ie).
В другом аспекте настоящего изобретения R'1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный -O-гетероциклил. В другом варианте реализации R'1 представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил; более конкретно R'1 представляет собой незамещенный связанный через атом N морфолинил; более конкретно, Х представляет собой непосредственно связь. В другом более конкретном варианте реализации R1 представляет собой 4-тетрагидропиранил; более конкретно, Х представляет собой О. В другом варианте реализации R1 представляет собой 3-тетрагидрофуранил; более конкретно Х представляет собой О.
В другом аспекте R'1 включает замещенный или незамещенный гетероциклилалкил или замещенный или незамещенный гетероарилалкил.
В другом аспекте R'1 представляет собой замещенный или незамещенный тетрагидрониран или замещенный или незамещенный тетрагидропиранилокси. Более конкретно R'1 представляет собой незамещенный 4-тетрагидропиранилокси.
В другом аспекте R'1 включает замещенный или незамещенный тетрагидропиран. В более конкретном аспекте тетрагидропиран включает 4-тетрагидропиранилокси.
В другом аспекте R'1 представляет собой замещенный или незамещенный тетрагидрофуран или замещенный или незамещенный тетрагидрофуранилокси. Более конкретно R'1 представляет собой незамещенный 3-тетрагидрофуранилокси.
В другом аспекте R'1 представляет собой фенил, причем фенил является незамещенным или замещенным одной или более группой, выбранной из N-метилкарбоксамида, изопропилсульфониламино, метилсульфонила, 2-гидрокси-2-метилпропанамида, 2-гидроксипропанамида, 2-метоксиацетамида, (пропан-2-ол)сульфонила, 2-амипо-2-метилпропанамида, 2-аминоацетамида, 2-гидроксиацетамида, метилсульфониламино, 2-(диметиламино)ацетамида, амино, ацетиламино, карбоксамида, (4-метилсульфонилпиперазино)-1-метила, (4-метилпиперазино)-1-метила, гидроксиметила и метокси.
В конкретных вариантах реализации R'1 представляет собой пиридил, тиазолил, изоксазолил или пиримидил, причем гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной одной или более группой, выбранной из N-метилкарбоксамида, изопропилсульфониламино, метилсульфонила, 2-гидрокси-2-метилпропанамида, 2-гидроксипропанамида, 2-метоксиацетамида, (пропан-2-ол)сульфонила, 2-амино-2-метилпропанамида, 2-аминоацетамида, 2-гидроксиацетамида, метилсульфониламино, 2-(диметиламино)ацетамида, амино, ацетиламино, карбоксамида, (4-метилсульфонилпиперазино)-1-метила, (4-метилпиперазино)-1-метила, гидроксиметила и метокси.
В другом варианте реализации R'1 выбран из группы, состоящей из: (1) замещенного или незамещенного морофолинила, (2) замещенного или незамещенного тетрагидрониранила и (3) замещенного или незамещенного тетрагидрофуранила.
В более конкретном варианте реализации R'1 представляет собой связанный через атом N морфолинил. В другом более конкретном варианте реализации R'1 представляет собой 4-тетрагидропиранил. В другом варианте реализации R'1 представляет собой 3-тетрагидрофуранил.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, обладающие одной из общих формул (If) и (Ig):
Figure 00000210
Figure 00000211
и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, N-оксидные производные и фармацевтически приемлемые соли, где
G представляет собой N или G представляет собой С,
X, R3x, R3y, R3z, R3p и R2 определены выше для формулы (I),
Yb представляет собой О, S или SO2,
Z представляет собой N или CRq, где Rq выбран из группы, состоящей из:
(1) линкерного фрагмента (гидрофобных линкеров, гидрофильных линкеров, отщепляемых на свету линкеров, отщепляемых в результате окислительно-восстановительных реакции линкеров), (2) линкерного фрагмента с ковалентно связанными TAG-молекулами (TAG может представлять собой флуорофор, биотин, различные полимерные гранулы и различные реакционно-способные группы),
R8 выбран из группы, состоящей из:
(1) Н, F, Cl, Br, I, (2) циано, (3) нитро, (4) галогена, (5) замещенного и незамещенного алкила, (б) замещенного и незамещенного алкенила, (7) замещенного и незамещенного алкинила, (8) замещенного и незамещенного арила, (9) замещенного и незамещенного гетероарила, (10) замещенного и незамещенного гетероциклила, (11) замещенного и незамещенного циклоалкила, (12) -С(С1-С6 алкил)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NRnOR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, С3-С12 карбоциклила, С2-С20 гетероциклила, С6-С20 арила или С1-С20 гетероарила, (13) линкерного фрагмента (гидрофобных линкеров, гидрофильных линкеров, отщепляемых на свету линкеров, отщепляемых в результате окислительно-восстановительных реакции линкеров), (14) линкерного фрагмента с ковалентно связанными TAG-молекулами (TAG может представлять собой флуорофор, биотин, различные полимерные гранулы и различные реакционно-способные группы), где
R11 и R12 независимо представляют собой Н, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, С3-С12 карбоциклил, С2-С20 гетероциклил, С6-С20 арил или C1-C20 гетероарил,
R10 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) циано, (3) нитро, (4) галогена, (5) замещенного и незамещенного алкила, (6) замещенного и незамещенного алкенила, (7) замещенного и незамещенного алкинила, (8) замещенного и незамещенного арила, (9) замещенного и незамещенного гетероарила, (10) замещенного и незамещенного гетероциклила, (11) замещенного и незамещенного циклоалкила, (12) -COR2a, (13) -CO2R2a, (14) -CONR2aR2b, (15) -NR2aR2b, (16) -NR2aCOR2b, (17) -NR2aSO2R2b, (18) -OCOR2a, (19) -OR2a, (20) -SR2a, (21) -SOR2a, (22) -SO2R2a и (23) -SO2NR2aR2b, (24) линкерного фрагмента (гидрофобных линкеров, гидрофильных линкеров, отщепляемых на свету линкеров, отщепляемых в результате окислительно-восстановительных реакции линкеров), (25) линкерного фрагмента с ковалентно связанными TAG-молекулами (TAG может представлять собой флуорофор, биотин, различные полимерные гранулы и различные реакционно-способные группы);
где R2a и R2b независимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (b) замещенного или незамещенного алкила, (с) замещенного или незамещенного арила, (d) замещенного или незамещенного гетероарила, (е) замещенного или незамещенного гетероциклила и (f) замещенного или незамещенного циклоалкила,
или R10, R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, возможно образуют С3-С20 гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один или более дополнительный атом в кольце, выбранный из N, О или S, причем указанное гетероциклическое кольцо возможно замещено одной или более группой, независимо выбранной из оксо, CF3, F, Cl, Br, I, C1-C12 алкила, С2-С8 алкенила, C2-C8 алкинила, С3-С12 карбоциклила, С2-С20 гетероциклила, С6-С20 арила и C1-C20 гетероарила;
где R14 и R15 независимо выбраны из Н, C1-C12 алкила или -(СН2)n-арила,
или R14 и R15 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное С3-С12 карбоциклическое кольцо,
где
Y представляет собой О, S или NR12;
m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
t равно 2, 3, 4, 5 или 6.
Предпочтения, конкретные аспекты и варианты реализации, представленные выше для X, R3x, R3y, R3z, R3p и R2 в формуле (I), применяют для указанных заместителей формул (If) и (Ig).
В конкретном аспекте настоящего изобретения R8 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный -O-гетероциклил. В другом аспекте R8 представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил; более конкретно R8 представляет собой незамещенный связанный через атом N морфолинил.
В другом аспекте R8 включает замещенный или незамещенный гетероциклилалкил или замещенный или незамещенный гетероарилалкил.
В другом аспекте R8 представляет собой замещенный или незамещенный тетрагидропиран или замещенный или замещенный или незамещенный тетрагидропиранилокси. Более конкретно R8 представляет собой незамещенный 4-тетрагидропиранилокси.
В другом аспекте R8 включает замещенный или незамещенный тетрагидропиран. В более конкретном варианте реализации тетрагидропиран включает 4-тетрагидропиранилокси.
В другом аспекте R8 представляет собой замещенный или незамещенный тетрагидрофуран или замещенный или незамещенный тетрагидрофуранилокси. Более конкретно, R8 представляет собой незамещенный 3-тетрагидрофуранилокси.
В другом аспекте R8 представляет собой возможно замещенный фенил, причем фенил является незамещенным или замещенным одной или более группой, выбранной из N-метилкарбоксамида, изопропилсульфониламино, метилсульфонила, 2-гидрокси-2-метилпропанамида, 2-гидроксипропанамида, 2-метоксиацетамида, (пропан-2-ол)сульфонила, 2-амино-2-метилпропанамида, 2-аминоацетамида, 2-гидроксиацетамида, метилсульфониламино, 2-(диметиламино)ацетамида, амино, ацетиламино, карбоксамида, (4-метилсульфонилпиперазино)-1-метила, (4-метилпипсразипо)-1-метила, гидроксиметила и метокси.
В конкретных вариантах реализации R8 представляет собой возможно замещенный пиридил, возможно замещенный тиазолил, возможно замещенный изоксазолил, возможно замещенный оксадиазолил или возможно замещенный пиримидил.
В другом варианте реализации R8 выбран из группы, состоящей из: (1) замещенного или незамещенного морфолинила, (2) замещенного или незамещенного тетрагидропиранила и (3) замещенного или незамещенного тетрагидрофуранила.
В более конкретном варианте реализации R8 представляет собой связанный через атом N морфолинил. В другом более конкретном варианте реализации R8 представляет собой 4-тетрагидропиранил; в другом варианте реализации R8 представляет собой 3-тетрагидрофуранил.
Для применения R10 см. общую схему реакции 45.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, обладающие общими формулами (Ih) и (Ii):
Figure 00000212
Figure 00000213
и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, N-оксидные производные и фармацевтически приемлемые соли, где
G представляет собой N или G представляет собой С,
X, R3x, R3y, R3z, R3p и R2 определены выше для формулы (I),
Ye представляет собой О, S, SO2, NH или непосредственно связь,
L представляет собой С, N или N-оксид,
R9 выбран из группы, состоящей из:
(1) Н, F, Cl, Br, I, (2) циано, (3) нитро, (4) галогена, (5) замещенного и незамещенного алкила, (6) замещенного и незамещенного алкенила, (7) замещенного и незамещенного алкинила, (8) замещенного и незамещенного арила, (9) замещенного и незамещенного гетероарила, (10) замещенного и незамещенного гетероциклила, (11) замещенного и незамещенного циклоалкила, (12) -С(С1-С6 алкил)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NRnOR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, С3-С12 карбоциклила, С2-С20 гетероциклила, С6-С20 арила или С1-С20 гетероарила, (13) линкерного фрагмента (гидрофобных линкеров, гидрофильных линкеров, отщепляемых на свету линкеров, отщепляемых в результате окислительно-восстановительных реакции линкеров), (14) линкерного фрагмента с ковалентно связанными TAG-молекулами (TAG может представлять собой флуорофор, биотин, различные полимерные гранулы и различные реакционно-способные группы), где R10, R11, R12, R14, R15, Y, m, n и t определены выше для формулы (I).
В другом аспекте настоящего изобретения R9 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный -O-гетероциклил. В другом аспекте R9 представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил; более конкретно, R9 представляет собой незамещенный, связанный через атом N, морфолинил.
В другом аспекте R9 включает замещенный или незамещенный гетероциклилалкил или замещенный или незамещенный гетероарилалкил.
В другом аспекте R9 представляет собой замещенный или незамещенный тетрагидропиран или замещенный или незамещенный тетрагидропиранилокси. Более конкретно R9 представляет собой незамещенный 4-тетрагидропиранилокси.
В другом аспекте R9 включает замещенный или незамещенный тетрагидропиран. В более конкретном аспекте тетрагидропиран включает 4-тетрагидропиранилокси.
В другом аспекте R9 представляет собой замещенный или незамещенный тетрагидрофуран или замещенный или незамещенный тетрагидрофуранилокси. Более конкретно R9 представляет собой незамещенный 3-тетрагидрофуранилокси.
В другом аспекте R9 представляет собой возможно замещенный фенил, причем фенил является незамещенным или замещенным одной или более группой, выбранной из N-метилкарбоксамида, изопропилсульфониламино, метилсульфонила, 2-гидрокси-2-метилпропанамида, 2-гидроксипропанамида, 2-метоксиацетамида, (пропан-2-ол)сульфонила, 2-амино-2-метилпропанамида, 2-аминоацетамида, 2-гидроксиацетамида, метилсульфониламино, 2-(диметиламино)ацетамида, амино, ацетиламино, карбоксамида, (4-метилсульфонилпиперазино)-1-метила, (4-метилпиперазино)-1-метила, гидроксиметила и метокси.
В конкретных вариантах реализации R9 представляет собой возможно замещенный пиридил, возможно замещенный тиазолил, возможно замещенный изоксазолил, возможно замещенный оксадиазолил или возможно замещенный пиримидил.
В другом варианте реализации R9 выбран из группы, состоящей из: (1) замещенного или незамещенного морфолинила, (2) замещенного или незамещенного тетрагидропиранила и (3) замещенного или незамещенного тетрагидрофуранила.
В более конкретном варианте реализации R9 представляет собой связанный через атом N морфолинил. В другом более конкретном варианте реализации R9 представляет собой 4-тетрагидропиранил; в другом варианте реализации R9 представляет собой 3-тетрагидрофуранил.
Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и существовать, таким образом, в различных стереоизомерных формах. Понимают, что все стереоизомерные формы соединений согласно настоящему изобретению, включающие, но не ограничивающиеся только ими, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения.
В дополнение, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, в случае, если соединение согласно изобретению содержит двойную связь или конденсированное кольцо, цис- и транс-формы, а также их смеси охвачены в рамках настоящего изобретению. Индивидуальные позиционные изомеры и смеси позиционных изомеров также попадают в рамки настоящего изобретения.
В структурах, представленных в настоящей заявке, когда стереохимия каждого конкретного хирального атома не уточнена, все стереоизомеры охвачены и включены в качестве соединений согласно настоящему изобретению. В случае, когда стереохимия конкретизирована при помощи клиновидной или пунктирной линии, представляющей конкретную конфигурацию, указанный стереоизомер также является, таким образом, конкретизированным и описанным.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в нерастворенных, а также в растворенных формах в фармацевтически приемлемых растворителях, таких как вода, этанол и т.д., понимают, что изобретение охватывает растворенные и нерастворенные формы.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут существовать в различных таутомерных формах (таутомерах) и все указанные формы попадают в рамки настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также охватывает соединения согласно настоящему изобретению, меченые изотопами, которые являются одинаковыми с описанными в настоящей заявке с учетом того, что один или более атом замещен атомом, обладающим атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или массового числа атома, как правило, встречающего в природе. Все изотопы любого конкретного атома или элемента, а также их применения, которые являются описанными, попадают в рамки настоящего изобретения. Типичные изотопы, которые могут быть включены в состав соединений, согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 13N, 15N, 15О, 17О, 18О, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I. Конкретные соединения согласно настоящему изобретению, меченые изотопами, (например, соединения, меченые 3H и 14С) являются применимыми для исследования распределения соединения и/или субстрата в тканях. Тритиевые (3Н) изотопы и изотопы углерода-14 (14С) являются применимыми как следствие простоты получения и детектирования. Также, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е, 2H) может привести к конкретным терапевтическим преимуществам, выражающимся в повышенной метаболической стабильности (например, повышенному периоду полураспада в организме или пониженной требуемой дозировке) и, следовательно, могут являться предпочтительными в некоторых случаях. Испускающие позитрон изотопы, такие как 15О, 13N, 11С и 18F, подходят для позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ) для определения степени занятости субстратом рецептора. Соединения согласно настоящему изобретению, меченые изотопами, можно, как правило, получить при помощи процедур, аналогичных процедурам, описанным в Схемах и/или в Примерах настоящей заявки, представленных ниже, при помощи замещения реагента, не меченого изотопами, реагентом, меченым изотопами.
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ СОГЛАСНО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы при помощи способов синтеза, которые включают способы, хорошо известные в области химии, особенно в свете описания, содержащегося в настоящей заявке. Исходные вещества, как правило, доступны из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals или могут быть легко получены с применением способов, хорошо известных специалистам в данной области техники (например, получены способами, в целом, описанными в работу Луиса Ф. Физера и Мари Физер (Louis F, Fieser and Mary Fieser), Reagentsfor Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.) или Beilsteins Handbuch der Organischcn Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin, включая приложения (также доступные в онлайновой базе данных Beilstein)).
В конкретных вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению могут быть легко получены с применением методик, хорошо известных для получения триазинов и других гетероциклов, которые описаны в: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press, 1984.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены индивидуально или в виде серии соединений, содержащих по меньшей мере 2, например от 5 до 1000 соединений или от 10 до 100 соединений. Серии соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены при помощи комбинированного подхода «разделить и смешать» (split and mix) или в результате нескольких параллельных синтезов с применением растворной химии или химии твердого тела, при помощи методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Таким образом, в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложена серия соединений, содержащая по меньшей мере 2 соединения или их фармацевтически приемлемый соли.
Для иллюстрации на Схемах 1-52 представлены общие способы получения соединений согласно настоящему изобретению, а также ключевых промежуточных соединений. Для более подробного описания конкретных реакционных стадий, см. Примеры, представленные далее в настоящей заявке. Специалистам в данной области техники станет понятно, что для синтеза соединений согласно настоящему изобретению можно применять другие способы синтеза. Хотя конкретные исходные вещества и реагенты представлены в Схемах и описаны далее, их можно легко заменить на другие исходные вещества и реагенты для получения различных производных и/или условий проведения реакций. В дополнение, многие соединения, получаемые способами, описанными ниже, могут быть дополнительно модифицированы в свете настоящего описания с применением подходящей химии, хорошо известной специалистам в данной области техники.
При получении соединений согласно настоящему изобретению может быть необходима защита необходимых на будущих стадиях функций (например, первичного или вторичного амина) промежуточных соединений. Необходимость в указанной защите изменяется в зависимости от природы необходимой на будущих стадиях функции и условий способов получения. Подходящие амино-защитные группы включают ацетил, трифторацетил, т-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость в указанной защите станет легко попятной специалистам в данной области техники. Для общего описания защитных групп и их применения, см. работу Т.В.Грина (T.W.Greene), Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
СХЕМЫ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ СОГЛАСНО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Figure 00000214
На Схеме 1 представлен общий способ получения промежуточного триазинового соединения 2 из 2,4,6-тригалоген-1,3,5-триазинового реагента (1), где Hal представляет собой Cl, Br или I, a R1 определен для соединений формул Ia-d, или его предшественников, или пролекарств.
Figure 00000215
На Схеме 2 представлен общий способ получения промежуточного триазинового соединения 3 из 2,4,6-тригалоген-1,3,5-триазинового реагента (1), где Hal представляет собой Cl, Br или I, a R1 определен для соединений формул Ia-d, или его предшественников, или пролекарств.
Figure 00000216
На Схеме 3 представлен общий способ селективного замещения галида из бис-галогентриазинового промежуточного соединения 2 морфолином в органическом растворителе с получением промежуточных морфолинотриазиновых соединений 4, где Hal представляет собой Cl, Br или I, a R1 определен для соединений формул Ia-d, или его предшественников, или пролекарств.
Figure 00000217
На Схеме 4 представлен общий способ селективного замещения двух галидов из трис-галогентриазина 1 морфолином в органическом растворителе с получением бис-морфолинотриазинового промежуточных соединений 5, где Hal представляет собой Cl, Br или I.
Figure 00000218
На Схеме 5 представлен общий способ сочетания по Сузуки 1-галогентриазинового промежуточного соединения 3 и реагента циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=Н) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением циклических гетероарильных (Ну) соединений (7) формул Ia, где Hal представляет собой Cl, Br или I, a R1 и R2 описаны для соединений формулы 1а, или предшественников или пролекарств. Для обзора реакции Сузуки, см. работу Miyaura et al., (1995), Chem. Rev. 95:2457-2843; Suzuki A., (1999), J. Organomet. Chem. 576:147-168; Suzuki A. in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich F., Stang P.J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97. Палладиевый катализатор может представлять собой любой катализатор, который, как правило, применяют для кросс-сочетания по Сузуки, такой как PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3 Owens et al., 2003 Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145; Molander et al., 2002 Organic Letters 4(11): 1867-1870; US 6448433).
Figure 00000219
На Схеме 6 представлен общий способ сочетания по Сузуки промежуточного 1-галогенморфолинотриазинового соединения 4 и циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=Н) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением циклических гетероарильных (Ну) соединений (8) формул Ia, где Hal представляет собой Cl, Br или I, a R1 и R2 описаны для соединений формулы Ia, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000220
На Схеме 7 представлен общий способ сочетания по Сузуки промежуточного 1-галогенбис-морфолинотриазионого соединения 5 и циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=Н) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением циклических гетероарильных (Ну) соединений (9) формул Ib, где Hal представляет собой Cl, Br или I, a R2 описан для соединений формулы Ib, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000221
На Схеме 8 представлен общий способ получения промежуточного триазинового соединения 10 из 2,4,6-тригалоген-1,3,5-триазинового реагента (1), где Hal представляет собой Cl, Br или I; и R'1 и Ya определены для соединений формулы Ic, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000222
На Схеме 9 представлен общий способ получения промежуточного триазипового соединения 11 из 2,4,6-тригалоген-1,3,5-триазинового реагента (1), где Hal представляет собой Cl, Br или I; и R'1 и Ya определены для соединений формулы Ic, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000223
На Схеме 10 представлен общий способ получения промежуточного триазинового соединения 12 из 2,4,6-тригалоген-1,3,5-триазинового реагента (1), где Hal представляет собой Cl, Br или I; и R'1 и Ya определены для соединений формулы Ic, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000224
На Схеме 11 представлен общий способ получения промежуточного триазинового соединения 12 из промежуточного триазинового соединения 13, где Hal представляет собой Cl, Br или I; и R'1 и Ya определены для соединений формулы Ic, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000225
На Схеме 12 представлен общий способ сочетания по Сузуки промежуточного триазинового соединения 11 и циклической гетероарилбороповой кислоты (R15=H) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением циклических гетероарильных (Ну) соединений (14), где Hal представляет собой Cl, Br или I, a R'1 и Ya определены для соединений формулы Ic, R2 определен для соединений формулы I, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000226
На Схеме 13 представлен общий способ сочетания по Сузуки промежуточного триазинового соединения 12 и циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=H) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением циклических гетероарильных (Ну) соединений (15), где Hal представляет собой Cl, Br или I, a R'1 и Ya определены для соединений формулы Ic, R2 определен для соединений формулы I, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000227
На Схеме 14 представлен общий способ сочетания по Сузуки промежуточного триазинового соединения 12 и циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=H) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением циклических гетероарильных (Ну) соединений (16), где R'1 и Ya определены для соединений формулы Ic, R5, R6 и W определены для соединений формулы Id, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000228
На Схеме 15 представлен общий способ сочетания по Сузуки промежуточного триазинового соединения 12 и циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=Н) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением циклических гетероарильных (Ну) соединений (17), где R'1 и Ya определены для соединений формулы Ic, R5, R6, R7 и W определены для соединений формулы Id, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000229
На Схеме 16 представлен общий способ получения триазиновых соединений 17 из триазиновых соединений 16, где R'1 и Ya определены для соединений формулы Ic, R5, R6, R7 и W определены для соединений формулы Id, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000230
На Схеме 17 представлен общий способ получения промежуточного пиридинового соединения 19 из 2,4,6-тригалогенпиридинового реагента (18), где Hal представляет собой Cl, Br или I, a R1 определен для соединений формулы I, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000231
На Схеме 18 представлен общий способ получения промежуточного пиридинового соединения 20 из 2,4,6-тригалогенпиридинового реагента (18), где Hal представляет собой Cl, Br или I, a R1 определен для соединений формулы I, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000232
На Схеме 19 представлен общий способ получения промежуточного пиридинового соединения 21 из 2,4,6-тригалогенпиридинового реагента (18), где Hal представляет собой Cl, Br или I, a R1 определен для соединений формулы I, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000233
На Схеме 20 представлен общий способ получения промежуточного пиридинового соединения 22 из 2,4,6-тригалогенпиридинового реагента (18), где Hal представляет собой Cl, Br или I, a R1 определен для соединений формулы I, его предшественников или пролекарств.
Figure 00000234
На Схеме 21 представлен общий способ получения промежуточного пиридинового соединения 21 из дигалогенпиридинового реагента 19, где Hal представляет собой Cl, Br или I, a R1 определен для соединений формулы I, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000235
На Схеме 22 представлен общий способ получения промежуточного пиридинового соединения 22 из дигалогенпиридинового реагента 19, где Hal представляет собой Cl, Br или I, a R1 определен для соединений формулы I, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000236
На Схеме 23 представлен общий способ получения промежуточного пиридинового соединения 21 из дигалогенпиридинового реагента 20, где Hal представляет собой Cl, Br или I, а R1 определен для соединений формулы I, его предшественников или пролекарств.
Figure 00000237
На Схеме 21 представлен общий способ получения промежуточного пиридинового соединения 23 из 2,4,6-тригалогенпиридинового (18) и морфолинового реагентов, где Hal представляет собой Cl, Br или I, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000238
На Схеме 22 представлен общий способ получения промежуточного пиридинового соединения 24 из 2,4,6-тригалогенпиридинового (18) и морфолинового реагентов, где Hal представляет собой Cl, Br или I, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000239
На Схеме 23 представлен общий способ получения промежуточного пиридинового соединения 25 из 2,4,6-тригалогенпиридинового (18) и морфолинового реагентов, где Hal представляет собой Cl, Br или I.
Figure 00000240
На Схеме 24 представлен общий способ получения промежуточного пиридинового соединения 26 из 2,4,6-тригалогенпиридинового (18) и морфолинового реагентов, где Hal представляет собой Cl, Br или I.
Figure 00000241
На Схеме 25 представлен общий способ сочетания по Сузуки промежуточного 1-галогенпиридинового соединения 21 и циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=Н) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением циклических гетероарильных (Ну) соединений (27) формулы I, где Hal представляет собой Cl, Br или I; a R1 и R2 определены для соединений формулы I или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000242
На Схеме 26 представлен общий способ сочетания по Сузуки промежуточного 1-галогенпиридинового соединения 22 и циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=Н) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением циклических гетероарильных (Ну) соединений (28) формулы I, где Hal представляет собой Cl, Br или I; a R1 и R2 определены для соединений формулы I или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000243
На Схеме 27 представлен общий способ сочетания по Сузуки промежуточного диморфолинопиридинового соединения 25 и циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=Н) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением циклических гетероарильных (Ну) соединений (29) формулы I, где Hal представляет собой Cl, Br или I; a R2 определен для соединений формулы I или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000244
На Схеме 28 представлен общий способ сочетания по Сузуки промежуточного диморфолинопиридинового соединения 26 и циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=Н) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением циклических гетероарильных (Ну) соединений (30) формулы I, где Hal представляет собой Cl, Br или I; a R2 определен для соединений формулы I или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000245
На Схеме 29 представлен общий способ получения промежуточного пиридинового соединения 32 из 2,4,6-тригалогенпиридинового реагента (18), где Hal представляет собой Cl, Br или I; a R'1 и Ya определены для соединений формулы Ie, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000246
На Схеме 30 представлен общий способ получения промежуточного пиридинового соединения 33 из 2,4,6-тригалогенпиридинового реагента (18), где Hal представляет собой Cl, Br или I; a R'1 и Ya определены для соединений формулы Ie, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000247
На Схеме 31 представлен общий способ получения промежуточного пиридинового соединения 34 из дигалогенпиридинового реагента, где Hal представляет собой Cl, Br или I; а R'1 и Ya определены для соединений формулы Ie, R1 определен для соединений формулы I, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000248
На Схеме 32 представлен общий способ получения промежуточного пиридинового соединения 34 из дигалогенпиридинового реагента (32), где Hal представляет собой Cl, Br или I; a R'1 и Ya определены для соединений формулы Ie, R1 определен для соединений формулы I, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000249
На Схеме 33 представлен общий способ получения промежуточного морфолинопиридинового соединения 36 из дигалогенпиридинового реагента, где Hal представляет собой Cl, Br или I; a R'1 и Ya определены для соединений формулы Ie, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000250
На Схеме 34 представлен общий способ получения промежуточного морфолинопиридинового соединения 37 из дигалогенпиридинового реагента, где Hal представляет собой Cl, Br или I; a R'1 и Ya определены для соединений формулы Ie, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000251
На Схеме 35 представлен общий способ получения промежуточного морфолинопиридинового соединения 36 из морфолинодигалогенпиридинового реагента 23, где где Hal представляет собой Cl, Br или I; a R'1 и Ya определены для соединений формулы Ie, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000252
На Схеме 36 представлен общий способ получения промежуточного морфолинопиридинового соединения 37 из морфолинодигалогенпиридинового реагента 24, где где Hal представляет собой Cl, Br или I; a R'1 и Ya определены для соединений формулы Ie, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000253
На Схеме 37 представлен общий способ получения промежуточного морфолинопиридинового соединения 38 из морфолинодигалогенпиридинового реагента 24, где где Hal представляет собой Cl, Br или I; a R'1 и Ya определены для соединений формулы Ie, или его предшественников или пролекарств.
Figure 00000254
На Схеме 38 представлен общий способ сочетания по Сузуки промежуточного пиридинового соединения 34 и циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=Н) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением циклических гетероарильных (Ну) соединений 39 формулы I, где Hal представляет собой Cl, Br или I; R'1 и Ya определены для соединений формулы Ie, a R1 и R2 определены для соединений формулы I, или их предшественников или пролекарств.
Figure 00000255
На Схеме 39 представлен общий способ сочетания по Сузуки промежуточного пиридинового соединения 35 и циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=Н) или ее сложного эфира (Ri5=алкил) 6 с получением циклических гетероарильных (Ну) соединений 40 формулы I, где Hal представляет собой Cl, Br или I; R'1 и Ya определены для соединений формулы Ie, a R1 и R2 определены для соединений формулы I, или их предшественников или пролекарств.
Figure 00000256
На Схеме 40 представлен общий способ сочетания по Сузуки промежуточного пиридинового соединения 36 и циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=Н) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением циклических гетероарильных (Ну) соединений 41 формулы Ie, где Hal представляет собой Cl, Br или I; R'1 и Ya определены для соединений формулы Ie, a R2 определен для соединений формулы I, или их предшественников или пролекарств.
Figure 00000257
На Схеме 41 представлен общий способ сочетания по Сузуки промежуточною пиридинового соединения 37 и циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=Н) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением циклических гетероарильных (Ну) соединений 42 формулы Ie, где Hal представляет собой Cl, Br или I; R'1 и Ya определены для соединений формулы Ie, a R2 определен для соединений формулы I, или их предшественников или пролекарств.
Figure 00000258
На Схеме 42 представлен общий способ сочетания по Сузуки промежуточного пиридинового соединения 38 и циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=Н) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением циклических гетероарильных (Ну) соединений 43 формулы Ie, где Hal представляет собой Cl, Br или I; R'1 и Ya определены для соединений формулы Ie, a R2 определен для соединений формулы I, или их предшественников или пролекарств.
Figure 00000259
На Схеме 43 представлен общий способ получения промежуточных тиазолопиримидиновых и оксазолопиримидиновых соединений 48 и 49 из 5-карбоксисложного эфира, 4-аминотиазола (X=S) и оксазола (X=О), и 4-карбоксисложного эфира, 5-аминотиазола (X=S) и оксазола (X=О), соответственно реагентов 44 и 45, где Yb представляет собой О или S, Hal представляет собой Cl, Br или I;
R8 и R10 определены для формул If-g.
Figure 00000260
На Схеме 44 представлен общий способ селективного замещения 7-галида из промежуточных бис-галогентиазолопиримидиновых и бис-галогеноксазолопиримидиновых соединений 48 и 49 морфолином с основных условиях в органическом растворителе с получением 5-галоген-7-морфолинотиазоло- и оксазолопиримидиновых соединений 50 и 51, где Yb представляет собой О или S, Hal представляет собой Cl, Br или I; a R8 определен для формул If-g.
Figure 00000261
На Схеме 45 представлен общий способ получения производных по положению 2 для тиазолопиримидиновых и оксазолопиримидиновых соединений 52 и 53, в которых R8 представляет собой H. Обработка 52 и 53 литирующим реагентом для удаления протона в положении 2 с последующим добавлением ацилирующего реагента R10C(O)Z, где Z представляет собой уходящую группу, такую как галид, NHS сложный эфир, карбоксилат или диалкиламино, приводит к получению 5-галоген-7-морфолино-2-ацилтиазолопиримидинового и оксазолопиримидинового соединения 54 и 55, где Yb представляет собой О или S, Hal представляет собой Cl, Br или I; a R10 определен для формулы If-g.
Figure 00000262
На Схеме 46 представлен общий способ сочетания по Сузуки промежуточного 5-галогенпиримидинового соединения (50 и 51) и циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=Н) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением 5-циклический гетероарил (Ну)-7-морфолинотиазолопиримидинового и оксазолопиримидинового соединений (52 и 53) формул If-g, где Yb представляет собой О или S, Hal представляет собой Cl, Br или I; a R10 определен для соединений формул If-g, или предшественников или пролекарств. Для обзора реакции Сузуки, Miyaura et al., 1995 Chem. Rev. 95:2457-2483; Suzuki A., 1999, J. Organomet. Chem. 576:147-168; Suzuki A. in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diedrich P., Stang P.J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97. Палладиевый катализатор может представлять собой любой катализатор, который, как правило, применяют для кросс-сочетаний по Сузуки, такой как PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3 Owens et al., 2003 Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145; Molander et al., 2002 Organic Letters 4(11): 1867-1870; US 6448433).
Figure 00000263
На Схеме 47 представлен общий способ окисления серы в клетках тиено- и тиазолопиримидиновых соединений 56 и 57 посредством цитохромов. После окисления серы в тиофенпиримидиновых соединениях 54 (ИС Piramed/Roche) тиофеновое кольцо выступает в качестве активированной системы Михаэля, в которой возможна нуклеофильная атака по положению 7, а следовательно, возможна быстрая модификация в клетке тиенопиримидиновых соединений 54. По сравнению с тиенопиримидинами тиазолопиримидиновые соединения 55 являются более химически стабильными за счет N-атома в положении 7, при этом не возможна нуклеофильная атака после окисления серы.
Figure 00000264
На Схеме 48 представлен общий способ получения линкер-TAG-модифицированных конденсированных пиримидиновых соединений 59 из промежуточного морфолиносодержащего соединения 58, где Ну представляет собой циклический гетероарильный фрагмент, Yb и Z определены для соединений формулы If-g, линкер и TAG определены для соединений формулы I, или предшественников или пролекарств.
Figure 00000265
На Схеме 49 представлен общий способ получения конденсированных пиримидиновых промежуточных соединений 64 и 65 из, например, 2-карбоксамида, 3-аминобензофурана и 3-аминофуропиридина (X=О, L=С) и 2-карбоксамида, 3-аминобепзотиофена и 3-аминотиенопиридина (X=S, L=С), соответственно соединений 60 и 61, где Yc представляет собой О или S, Hal представляет собой Cl, Br или I; a R9 и L определены для формул Ih-i.
Figure 00000266
На Схеме представлен общий способ селективного замещения 4-галида промежуточных конденсированных бис-галогенпиримидиновых соединений 66 и 67 морфолином в основных условиях в органическом растворителе с получением конденсированного 2-галоген-4-морфолинопиримидиновых соединений 68 и 69, где Yc представляет собой О или S, Hal представляет собой Cl, Br или I; а R9 и L определены для формул Ih-i.
Figure 00000267
На Схеме 51 представлен общий способ сочетания по Сузуки 2-галогенпиримидипового промежуточного соединения (70 и 71) и циклической гетероарилбороновой кислоты (R15=Н) или ее сложного эфира (R15=алкил) 6 с получением конденсированного 2-циклический гетероарил (Ну)-4-морфолинопиримидиновых соединений (72 и 73) формул Ih-i, где Yc представляет собой О или S, Hal представляет собой Cl, Br или I; a R9 и L определены для формул Ih-i, или предшественников или пролекарств. Для обзора реакции Сузуки, см.: Miyaura et al., 1995 Chem. Rev. 95:2457-2483; Suzuki A., 1999, J. Organomet. Chem. 576:147-168; Suzuki A. in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diedrich F., Stang P.J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97. Палладиевый катализатор может представлять собой любой катализатор, который, как правило, применяют для кросс-сочетаний по Сузуки, такой как PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3 (Owens et al., 2003 Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145: Molander et al., 2002 Organic Letters 4(11): 1867-1870; US 6448433).
Figure 00000268
На Схеме 52 представлен общий способ получения линкер-TAG-модифицированных конденсированных пиримидиновых соединений 75 из промежуточного морфолиносодержащего соединения 74, где Ну представляет собой циклический гетероарильный фрагмент, Yc и L определены для соединений формулы Ih-i, связывающий фрагмент и TAG определены для соединений формулы I, или их предшественников или пролекарств.
ОБЩИЕ МЕТОДИКИ ПОЛУЧЕНИЯ
Общая методика А Замещение триазинов:
Figure 00000269
Раствор 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина (1,00 г, 5,42 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (15 мл) при комнатной температуре обрабатывали диизопропилэтиламином (1,03 мл, 5,96 ммоль, 1,1 экв.) и по каплям добавляли аминопиридин (1,1 экв.) и перемешивали в течение 2 часов. Выпаривали диоксан в вакууме и разделяли остаток между H2O (15 мл) и CH2Cl2 (15 мл). Отделяли органический слой, а водный слой дополнительно экстрагировали CH2Cl2 (2×10 мл). Объединенные экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Общая методика А-1 Замещение триазинов:
Figure 00000270
Раствор бис-хлортриазипового соединения (100 мг, 390 µмоль, 1,0 экв.) в диоксане (1 мл) при комнатной температуре обрабатывали диизопропилэтиламином (0,10 мл, 590 µмоль, 1,5 экв.) и морфолином (0,05 мл, 590 µмоль, 1,5 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпаривали диоксан в вакууме и разделяли остаток в H2O (5 мл) и CH2Cl2 (5 мл). Отделяли органический слой, а водный слой дополнительно экстрагировали CH2Cl2 (2×2 мл). Объединенные экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Примечание: для некоторых соединений необходимым являлось добавление дополнительного количества морфолина (0,3 экв.) через 12 часов прохождения реакции, затем реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 8 часов.
Общая методика А-2 Замещение триазинов:
Figure 00000271
247 мг NaH (60% в минеральном масле, 10,3 ммоль, 0,95 экв.) добавляли к раствору 2-пиримидинметанола (940 ил, 9,76 ммоль, 0,90 экв.) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 минут. После охлаждения до -78°С но каплям добавляли 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (2,00 г, 10,84 ммоль, 1,0 экв.) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (20 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4) и выпаривали в вакууме. Колоночная хроматография позволила получить целевой продукт.
Общая методика В Сочетание по Сузуки:
Figure 00000272
Реакция сочетания по Сузуки является применимой для присоединения циклического гетероарила в положение 6 триазинового или пиридинового кольца (см. Схемы 7 и 27), в положение 5 или 6 пиримидинового кольца (см. Схемы 46 и 51). Как правило, 4,4'-(6-хлор-1,3,5-триазип-2,4-диил)диморфолин (77), 4,4'-(6-хлорпиридии-2,4-диил)диморфолин (79), 4-(5-хлортиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин (81) и 2-хлор-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин (83) можно объединить с пинаколиновым эфиром бороновой кислоты (4,0 экв.) в 1,2-диметоксиэтане и 2М Na2CO3 (3:1) в течение 15 минут. Добавляли каталитическое количество, или более, палладиевого реагента, такого как дихлор 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена палладия(II) (0,025 экв.) и стеклянный сосуд, стойкий к давлению, продваули газообразным аргоном и герметизировали. Вместо пинаколинового эфира бороновой кислоты можно применять различные бороновые кислоты или сложные эфиры бороновых кислот. Также в качестве альтернативы, азот пиримидин-2-амина может быть защищен, например, тетрагидропиранильной группой. Затем реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 15 часов или более, охлаждали и разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали смесью вода: Na2CO3: NH4OH (конц. 32% раствор NH4OH в воде)=5:4:1, NH4Cl (насыщ.) и солевым раствором, сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле или, в случае необходимости, при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ.
Общая методика С Амидное сочетание:
Figure 00000273
7-Морфолино-5-(пиримидин-5-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-карбоновую кислоту (84) или пиридинилфуранопиримидин 86 обрабатывали 1,5 экв. HATU, 3 экв. алкиламина (R-NH2 и 3 экв. DIPEA в ДМФ до достижения концентрации, равной примерно 0,1М. Реакционную смесь перемешивали до завершения прохождения реакции и однократно экстрагировали в этилацетате и насыщенном растворе бикарбоната. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Указанное промежуточное соединение очищали при помощи колоночной хроматографии или препаративной ТСХ с получением продукта 85 или 87.
Общая методика С-1 Амидное сочетание:
Figure 00000274
4-(2-(Пиперазин-1-илметил)-5-(пиримидин-5-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин (88) или пиридинилфуропиримидин 90 обрабатывали 1,5 экв. HATU, 3 экв. карбоновой кислоты (RCO2H) и 3 экв. DIPEA в ДМФ до достижения концентрации, равной примерно 0,1М. Реакционную смесь перемешивали до завершения прохождения реакции и однократно экстрагировали в этилацетате и насыщенном растворе бикарбоната. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения, которое применяли без дополнительной очистки или которое при необходимости очищали при помощи препаративной ТСХ.
Общая методика D Восстановительное аминирование:
Figure 00000275
7-Морфолино-5-(пиримидин-5-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-карбальдегид (92) или пиридинилфуропиримидин 94 растворяли до достижения 0,2М концентрации в дихлорэтане. К указанному раствору добавляли от 1,5 до 2,0 эквивалентов амина (R'R''NH), 10 эквивалентов триметилортоформиата и 1 эквивалент уксусной кислоты. Оставляли смесь перемешиваться в течение 2-6 часов перед добавлением 1,5 эквивалентов триацетоксиборгидрида натрия. После 12-16 часов перемешивания реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Указанное промежуточное соединение очищали на силикагеле или применяли неочищенным на следующих реакционных стадиях.
Общая методика Е Образование сульфонамида:
Figure 00000276
7-Морфолино-5-(пиримидин-5-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-сульфонилхлорид (96) суспендировали в 1 мл метиленхлорида перед добавлением 2 экв. амина (R'R''NH) и 3 экв. DIPEA. Прохождение реакции контролировали при помощи ТСХ до завершения. Неочищенные реакционные смеси разбавляли этилацетатом, экстрагировали насыщенным раствором хлорида аммония и однократно реэкстрагировали в этилацетате. Органические слои объединяли и концентрировали насухо. Неочищенные промежуточные сульфонамидные соединения 97 непосредственно применяли в последующем сочетании по Сузуки.
Общая методика F Синтез альдегида:
Figure 00000277
К суспензии 4-(5-(пиримидин-5-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолина (6,85 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (40 мл) при -78°С добавляли 2,5М раствор н-бутиллития (n-BuLi) в гексане (1,2 экв.). После перемешивания в течение 1 часа добавляли сухой ДМФ (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°С, затем медленно нагревали до комнатной температуры. После дополнительного выдерживания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь лед/вода с получением осадка, который собирали при помощи фильтрования и сушили на воздухе с получением титульного соединения.
СПОСОБЫ РАЗДЕЛЕНИЯ
В способах получения соединений согласно настоящему изобретению разделение продуктов реакции друг от друга и/или от исходных веществ может являться преимуществом. Целевые продукты каждой стадии или серии стадий разделяют и/или очищают (далее - разделяют) до необходимой степени гомогенности при помощи общепринятых в данной области техники способов. Как правило, указанные разделения включают многофазовую экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, перегонку, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать целый ряд способов, включая, например, обращено-фазовую и нормально-фазовую хроматографию; эксклюзионную хроматографию; ионообменную хроматографию; способы и оборудование жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; аналитическая хроматографию для определения небольших количеств соединений; хроматографию на псевдоподвижном слое (SMB) и препаративную тонко- или толстослойную хроматографию, а также способы тонкослойной и флэш-хроматографии для определения небольших количеств веществ.
Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, выбранном для связывания или разделения другим способом целевого продукта, непрореагировавшего исходного вещества, побочного продукта реакции и т.д. Указанные реагенты включают адсорбенты и абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды и т.д. Как альтернатива, реагенты могут представлять собой кислоты в случае основных веществ, основания в случае кислотных веществ, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, селективные хелаторы, такие как краун-эфиры, экстрагирующие ионы реагенты в системе жидкость/жидкость (LIX) и т.д.
Выбор подходящих способов разделения зависит от природы содержащихся веществ. Например, температура кипения и молекулярная масса при перегонке и сублимации, наличие или отсутствие полярных функциональных групп при хроматографии, стабильность веществ в кислотной и основной среде при многофазовой экстракции и т.д. Специалист в данной области техники станет применять способы, наиболее подходящие для осуществления необходимого разделения.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на индивидуальные диастереомеры на основании различий в химических свойствах при помощи способов, известных специалистам в данной области техники, таких как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены при помощи превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь при помощи взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут представлять собой атропоизомеры (например, замещенные биарилы) и рассматриваться как часть настоящего изобретения. Энантиомеры также могут быть разделены с применением хиральной колонки ВЭЖХ.
Единственный стереоизомер, например, энантиомер, по существу не содержащий свои стереоизомеры, может быть получен при помощи перерастворения рацемической смеси с применением способа, такого как образование диастереомеров с применением оптически активных перерастворяющих агентов (Е.Эльель и С.Вилен (Eliel E. and Wilen S.) «Stereochemistry of Organic Compounds», John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; K.X. Лохмюллер (Lochmuller C.H., 1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Рацемические смеси хиральных соединений согласно настоящему изобретению могут быть разделены и выделены любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение при помощи фракциональной кристаллизации или других способов, (2) образование диастереомерных соединений с хиральными дериватизирующими реагентами, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры, и (3) разделение по существу чистых стереоизомеров или стереоизомеров, содержащих преимущественно один из изомеров, непосредственно в хиральных условиях. См.: «Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology», Ирвинг В.Вайнер (Irving W. Wainer), Ed., Varcel Dekker, Inc., New York (1993).
В способе (1) диастереомерные соли могут быть получены в результате взаимодействия энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин) и т.д. с асимметрическими соединениями, содержащими кислотную функцию, такими как карбоновые кислоты и сульфокислоты. Могут быть получены диастереомерные соли для разделения при помощи фракционной кристаллизации или ионной хроматографии. Для разделения оптических изомеров аминосоединений, добавление хиральных карбоновых или сульфокислот, таких как камфорсульфокислота, винная кислота, миндалевая кислота или молочная кислота, может привести к получению диастереомерных солей.
Как альтернатива, в способе (2), субстрат, который необходимо перерастворить, взаимодействует с одним из энантиомеров хирального соединения с образованием диастереомерной пары (Е.Эльель и С.Вилен (Eliel E. and Wilen S.) «Stereochemistry of Organic Compounds», John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, стр.322). Дистереомерные соединения могут быть получены при помощи взаимодействия асимметрических соединений с энантиомерно чистыми хиральными дериватизирующими реагентами, такими как ментиловые производные, последующего разделения диастереомеров и гидролиза с получением чистого энантиомера или энантиомера, содержащего преимущественно один из изомеров. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый сложный эфир, например, (-) ментилхлорформиат, в присутствии основания или сложного эфира Мошера, α-метокси-α-(трифторметил)фенилацетата (Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165), или рацемической смеси и анализа 1Н ЯМР спектра на наличие двух атропоизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропоизомерных соединений могут быть разделены и выделены при помощи нормально- и обращено-фазовой хроматографии, затем способами разделения атропоизомерных нафтил-изохинолинов (WO 96/15111). В способе (3) рацемическая смесь двух энантиомеров может быть разделена при помощи хроматографии с применением хиральной неподвижной фазы («Chiral Liquid Chromalography» (1989) В. Дж. Лоу (W.J.Lough), Ed., Chapman and Hall, New York; Окамото (Okamoto) J. Chromatogr., (1990), 513:375-378). Насыщенные или очищенные энантиомеры можно различить при помощи способов, применяемых для различения других хиральных молекул с асимметрическими атомами углерода, таких как оптическое вращение и циркулярный дихроизм.
ВВЕДЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ СОГЛАСНО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены любым способом, подходящим для состояния, требующего лечения. Подходящие способы включают оральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный), трансдермальный, ректальный, назальный, местный (включая трансбуккальный и подъязычный), вагинальный, интраперитонеальный, внутрилегочный и интраназальный. Для местного иммуносупрессивного лечения соединения могут быть введены при помощи внутритканевого введения, включая опрыскивание или другое взаимодействие трансплантанта и ингибитора перед трансплантацией. Следует понимать, что предпочтительный способ введения может изменяться, например, в зависимости от состояния пациента. При оральном введении соединение может входить в состав пилюль, капсул, таблеток и т.д. с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. При парентеральном введении соединение может входить в состав с фармацевтически приемлемым парентеральным носителем и в инъецируемой дозированной лекарственной форме, как показано ниже.
Дозировка для лечения пациентов-людей может изменяться от примерно 10 мг до примерно 1000 мг соединения формул Ia-d. Типичная доза может составлять от примерно 100 мг до примерно 300 мг соединения. Доза может быть введена один раз в день (QID), два раза в день (BID) или более часто в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических свойств, включая абсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию конкретного соединения. В дополнение, факторы токсичности могут влиять на дозировку и схему введения. При оральном введении пилюля, капсула или таблетка могут быть введены ежедневно или менее часто в течение конкретного периода времени. Схему лечения можно повторять на протяжении нескольких циклов лечения.
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЯМИ СОГЛАСНО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Соединения согласно настоящему изобретению являются применимыми для лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, включающих, но не ограничивающихся только ими, заболевания, характеризуемые повышенной экспрессией липидкиназ, например, PI3 киназы. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения включает способы лечения или профилактики заболеваний или состояний, которые могут быть вылечены или предотвращены в результате ингибирования липидкиназ, включая PI3. В одном из вариантов реализации способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формул Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита, N-оксидного производного или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Заболевания и состояния, которые возможно лечить в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются только ими, рак, инсульт, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические нарушения, воспаления, неврологические нарушения, заболевания, связанные с гормонами, состояния, связанные с трансплантацией органов, иммунологическую недостаточность, деструктивные поражения костей. гиперпролиферативные нарушения, инфекционные заболевания, состояния, связанные с гибелью клеток, агрегацию тромбоцитов, вызванную тромбином, хроническую миелогенную лейкемию (ХМЛ), заболевания печени, патологические иммунные состояния, включающие активацию Т-клеток, и нарушения ЦНС. В одном из вариантов реализации пациента-человека лечат соединением формул Ia-d и фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или веществом-носителем, где указанное вещество формул Ia-d присутствует в количестве для видимого ингибирования активности PI3 киназы.
Раковые заболевания, которые могут быть вылечены в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются только ими, рак груди, рак яичников, рак шейки матки, рак простаты, рак мужских половых желез, рак мочеполового тракта, рак пищевода, рак гортани, глиобластому, нейробластому, рак желудка, рак кожи, кератоакантому, рак легких, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, немелкоклеточную карциному легких (НМККЛ), мелкоклеточную карциному, аденокарциному легких, рак костей, рак толстой кишки, аденому, рак поджелудочной железы, аденокарциному, рак щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени и желчного протока, карциному почек, нарушения спинного мозга, лимфатические нарушения, волосатоклеточный лейкоз, рак полости рта и глотки, рак губ, рак языка, рак полости рта, рак глотки, рак тонкого кишечника, рак толстой и прямой кишки, рак толстого кишечника, рак прямой кишки, рак мозга и центральной нервной системы, рак Ходжкина и лейкемию.
Сердечнососудистые заболевания, которые можно вылечить в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются только ими, рестеноз, кардиомегалию, атеросклероз, инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность.
Нейродегенеративные заболевания, которые можно вылечить в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются только ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотропный латеральный склероз, болезнь Хантингтона и церебральную ишемию, также Нейродегенеративные заболевания, вызванные травмами, глутаматную нейротоксичность и гипоксию. Воспалительные заболевания, которые можно вылечить в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются только ими, ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит и повышенную чувствительность замедленного типа.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению, применяемое для лечения заболеваний или состояний, описанных в настоящей заявке, у млекопитающего, например, человека, страдающего от указанного заболевания или состояния. Также предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения заболеваний и состояний, описанных в настоящей заявке, у теплокровных животных, таких млекопитающие, например, человек, страдающих от подобного нарушения.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ
Для применения соединения согласно настоящему изобретению для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) млекопитающих, включая людей, вещество, как правило, входит в состав, в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой, фармацевтической композиции. В соответствии с представленным аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Типичный состав получают при помощи смешения соединения согласно настоящему изобретению и носителя, разбавителя или наполнителя. Подходящие носители, разбавители и наполнители хорошо известны специалистам в данной области техники и включают вещества, такие как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и т.д. Конкретный применяемый носитель, разбавитель или наполнитель зависит от способов и целей, в которых соединение согласно настоящему изобретению применяют. Растворители, как правило, выбирают из растворителей, которые определены специалистами в данной области техники как безопасные (GRAS) для введения млекопитающему. В целом, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворяются или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 400, ПЭГ 300) и т.д., а также их смеси. Составы также могут содержать один или более буфер, стабилизирующий агент, консервант, антиоксидант, рентгеноконтрастные агенты, глиданты, вещества для улучшения технологических свойств, красители, подсластители, ароматизирующие добавки, ароматизаторы и другие известные добавки для обеспечения удобной лекарственной формы лекарственного средства (т.е., соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или помощи при производстве фармацевтического продукта (т.е., лекарственного средства).
Составы могут быть получены с применением подходящих методик растворения и смешения. Например, массу лекарственного вещества (т.е., соединения согласно настоящему изобретению или стабилизированной формы соединения (например, комплекса с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более наполнителя, описанного выше. Соединение согласно настоящему изобретению, как правило, входит в состав фармацевтических дозируемых форм, что обеспечивает легко контролируемую дозировку лекарственного средства и обеспечивает соблюдение пациентом предписанного режима лечения.
Применяемая фармацевтическая композиция (или состав) может быть упакована различными способами в зависимости от способа, применяемого для введения лекарственного средства. Как правило, изделие для распространения включает контейнер, содержащий хранящийся в нем фармацевтический состав в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области техники и включают упаковки, такие как бутылки (пластиковые и стеклянные), сашеты, ампулы, пакеты, металлические цилиндры и т.д. Контейнер также может включать устройство для защиты от неумелого использования для предотвращения неосторожного доступа к содержимому упаковки. В дополнение, контейнер содержит бирку, на которой описано содержимое контейнера. Бирка также может содержать соответствующие предупреждения.
Фармацевтические составы соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены для различных способов и типов введения. Например, соединение формул Ia-d, обладающее необходимой степенью чистоты, может быть возможно смешано с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, наполнителями или стабилизаторами (Remingrton's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th Edition, Л. Эд. Осол (Osol A. Ed.)) в виде лиофилизированного состава, измельченного порошка или водного раствора, состав может быть получен в результате смешения при температуре окружающей среды при соответствующем pH, и при необходимой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, т.е., носителями, которые являются нетоксичными для пациентов в применяемых дозировках и концентрациях. рН состава зависит главным образом от конкретного применения и концентрации соединения, но может изменяться от примерно 3 до примерно 8. Подходящий вариант реализации представляет собой состав в ацетатном буфере с рН, равным 5.
Соединение согласно настоящему изобретению, применяемое для задач настоящей заявки, предпочтительно является стерильным. В частности, составы, применяемые для введения в организм, должны быть стерильными. Указанную стерилизацию легко осуществляют при помощи фильтрования через стерильные фильтрующие мембраны.
Соединение, как правило, можно хранить в виде твердой композиции, лиофилизированного состава или в виде водного раствора.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению должны быть составлены, дозированы и введены способом, т.е. в количествах, концентрациях, расписании, курсе лечения, носителе и способе введения, соответствующем надлежащей медицинской практике. Рассматриваемые в указанном контексте факторы включают конкретное нарушение, которое лечат, конкретное млекопитающее, которое лечат, клиническое состояние конкретного пациента, причину нарушения, место введения лекарственного средства, способ введения, схему введения и другие факторы, известные врачам-терапевтам. «Терапевтически эффективное количество» соединения, которое необходимо ввести, основано на следующих условиях, таких как минимальное количество, необходимое для профилактики, замедления или лечения нарушения механизма свертывания крови. Указанное количество предпочтительно является более низким по сравнению с количеством, которое является токсичным для пациента или делает пациента значительно более подверженным кровотечению.
Как общая норма, первоначальное фармацевтически эффективное количество ингибитора, вводимого парентерально, на дозу находится в диапазоне, составляющем примерно 0,01-100 мг/кг, более конкретно, примерно от 0,1 до 20 мг/кг тела пациента в день, причем типичный первоначальный диапазон концентрации применяемого соединения составляет от 0,3 до 15 мг/кг/день.
Подходящие разбавители, носители, наполители и стабилизаторы являются нетоксичными для пациентов в применяемых дозировках и концентрациях, и включают буферы, такие как фосфорная, лимонная и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония; хлорид гексаметония; хлорид бензалкония, хлорид бензетония; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол и м-крезол); низкомолекулярные (содержащие менее чем примерно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как альбумин сыворотки, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глютамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; образующие соли противоионы, такие как натрий; металлические комплексы (например, комплексы Zn-белок); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Активные фармацевтические ингредиенты также могут быть включены в состав микрокапсул, полученных, например, при помощи коацервации или межфазовой полимеризации, например, гидроксиметилцеллюлозы или желатиновых микрокапсул и поли(метилметакрилат)ных микрокапсул, соответственно, коллоидных систем доставки лекарственных средств (например, липосом, микросфер альбумина, микроэмульсий, наночастиц и папокапсул) или макроэмульсий. Указанные способы описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, А. Эд. Осол (Osol A. Ed., 1980).
Могут быть получены препараты соединений формул Ia-d с замедленным высвобождением. Подходящие примеры препаратов с замеделенным высвобождением включают полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединения формул Ia-d, причем матрицы находятся в виде имеющих форму изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриц с замедленным высвобождением включают полисложные эфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поливиниловый спирт), полилактиды (патент США №3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата, неразлагаемый этилен-винилацетат, разлагаемые сополимеры молочной и гликолиевой кислот, такие как LUPRON DEPOT™ (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной и гликолиевой кислот и лейпролидацетата) и поли-D-(-)-3-гидроксибутановой кислоты.
Составы включают составы, подходящие для введения способами, подробно описанными в настоящей заявке. Составы могут подходящим способом находиться в дозированной лекарственной форме и могут быть получены любым способом, хорошо известным в области фармацевтики. Способы и составы, как правило, можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Указанные способы включают стадию проведения взаимодействия активного ингредиента и носителя, который содержит один или более вспомогательный ингредиент. В целом, составы получают в результате однородного и равномерного взаимодействия активного ингредиента и жидких носителей или мелкодисперсных твердых носителей или обоих типов носителей, а затем при необходимости придания продукты формы.
Составы соединения формул Ia-d, подходящие для орального введения, могут быть получены в виде отдельных частиц, таких как пилюли, капсулы, сашеты или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество соединения формул Ia-d.
Прессованные таблетки могут быть получены в результате прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связующим веществом, смазкой, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки могут быть получены в результате формования в подходящем устройстве смеси порошкового активного ингредиента, увлаженного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут возможно содержать оболочки или представлять собой делимые таблетки и возможно входить в такой состав, которые обеспечивает медленное и контролируемое высвобождение активного ингредиента.
Таблетки, формованные пастилки, пастилки, водные или масляные суспензии, диспергированные порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например, желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры могут быть получены для орального применения. Составы соединений формул Ia-d, предназначенные для орального введения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области технике, производства фармацевтических композиций, и указанные композиции могут содержать один или более агент, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для получения препарата с приятным внешним видом. Таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксическим фармацевтически приемлемым наполнителем, который является подходящим для производства таблеток, являются приемлемыми. Указанные наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактозу, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и улучшающие распадаемость таблеток вещества, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, такие как крахмал, жалатин или камедь; и смазки, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть безоболочечными или содержать оболочку, полученную с применением известных способов, включающих микроинкапсулирование для задержки разложения и адсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения, таким образом, замедленного действия в течение продолжительного периода времени. Например, можно применять вещество, задерживающее время высвобождения, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат индивидуально или вместе с воском.
Для лечения глаз или других внеших органов, например, рта или кожи, составы предпочтительно применяют в виде мази или крема местного применения, содержащей активный(е) ингредиент(ы) в количестве, равном, например, от 0,075 до 20% (масс./масс.). В случае вхождения в состав мазей активные ингредиенты можно применять с парафиновой или смешиваемой с водой основой мази. Как альтернатива, активные ингредиенты могут входить в состав крема с маслянистой или водной основой крема.
При необходимости, водную фазу основы крема может содержать полигидроксильный спирт, т.е. спирт, содержащие две или более гидроксильные группы, такой как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Составы для местного применения могут предпочтительно включать соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение активного ингредиента в кожу или другую пораженную поверхность. Примеры указанных усилителей проникновения в кожу включают диметилсульфоксид и аналоги на его основе.
Маслянистая фаза эмульсий согласно настоящему изобретению может состоять из известных ингредиентов известным способом. Тогда как фаза может содержать исключительно эмульгатор, предпочтительно фаза содержит смесь по меньшей мере одного эмульгатора и жира или масла, или и жира и масла. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор применяют вместе с липофильным эмульгатором, который выступает в качестве стабилизатора. Также предпочтительным является содержание и масла и жира. К тому же, эмульгатор(ы) со стабилизатором(ами) или без стабилизаторов, образуют так называемый эмульгирующий воск, а воск, взятый совместно с маслом и жиром, образует так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует маслянистую диспергированную фазу составов крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в составах согласно настоящему изобретению, включают Tween® 60, Span® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия.
Водные суспензии соединений формул Ia-d содержат активные вещества в смеси с наполнителями, подходящими для производства водных суспензий. Указанные наполнители содержат суспендирующий агент, такой как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кроскармеллоза, повидоп, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, и диспергирующие агенты или увлажнители, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида и жирной кислоты (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида и длинноцепочечного алифатического спирта (например, гептадекаэтиленоксиэтанола), продукта конденсации этиленоксида и неполного сложного эфира, полученного из жирной кислоты и ангидрида гекситола (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат). Водная суспензия также может содержать один или более консервант, такой как этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более краситель, один или более ароматизатор и один или более подсластитель, такой как сахароза или сахарин.
Фармацевтические композиции соединений согласно настоящему изобретению могут находиться в виде стерильного инъецируемого препарата, такого как стерильная водная или маслянистая суспензия. Указанная суспензия может входить в состав в соответствии со способами, известными в данной области техники, например с подходящими/диспергирующими агентами или увлажнителями и суспендирующими агентами, которые представлены выше. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, такой как раствор в 1,3-бутандиоле, также может быть получен в виде лиофилизированного порошка. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, присутствуют вода, раствор Рингера и изотопический раствор хлорида натрия. В дополнение, в качестве растворителя или суспепдирующей среды можно применять стерильные жирные масла. Для указанной цели можно применять любые легкие жирные масла, включая моно- или диглицериды. В дополнение, для получения инъектируемых композиций аналогично можно применять жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое можно смешивать с носителем для получения единичной дозируемой формы, изменяется в зависимости от пациента, которого лечат, и конкретного способа введения. Например, состав с замедленным высвобождением, предназначенный для орального введения человеку, может содержать примерно от 1 до 1000 мг активного вещества, входящего в состав вместе с соответствующим и подходящим количеством носителя, которое может изменяться от примерно 5% до примерно 95% общей массы композиции (масса: масса). Фармацевтическая композиция может быть получена для обеспечения легко дозируемых количеств для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать примерно от 3 до 500 µг активного ингредиента на миллилитр раствора для проведения инфузии подходящего объема со скоростью, равной примерно 30 мл/час.
Составы, подходящие для парентерального введения включают водные и неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать анти-оксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые превращают состав в изотонический с кровью пациента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители.
Составы, подходящие для местного введения в глаз, также включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, конкретно в водном растворителе активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в указанных составах в концентрации, равной примерно от 0,5 до 20% (масс./масс.), например, примерно от 0,5 до 10% (масс./масс.), например, примерно 1,5% (масс./масс.)
Составы, подходящие для местного введения в рот, включают пастилки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, как правило, сахарозе или камеди или трагакантовой камеди; пастилы содержат активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и камедь; растворы для промывания полости рта содержат активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Составы для ректального введения могут находиться в виде суппозиториев в подходящей основой, содержащих, например, масло какао или салицилат.
Составы, подходящие для внутрилегочного или назального введения обладают размером частиц, например, в диапазоне от 0,1 до 500 микрон (включая размеры частиц в диапазоне от 0,1 до 500 микрон с интервалом, таким как 0,5, 1, 30 микрон, 35 микрон и т.д.), которые вводят при помощи быстрой ингаляции через носовой ход или при помощи ингаляции через рот, чтобы таким образом достигнуть альвеолярных мешочков. Подходящие составы включают водные или маслянистые растворы активного ингредиента. Составы, подходящие для введения в виде аэрозоля или порошка, могут быть получены в соответствии с подходящими способами и могут быть доставлены совместно с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, ранее применявшиеся для лечения или профилактики нарушений, описанных далее.
Составы, подходящие для вагинального введения могут находиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области техники, как подходящие.
Составы могут быть упакованы в одноразовые контейнеры или контейнеры многоразового использования, например, герметичные ампулы и пузырьки, также могут храниться в высушенном на холоду (лиофилизированном) состоянии, требующем исключительно добавления стерильного жидкого носителя, например, воды, непосредственно перед применением в качестве инъекции. Приготовленные для немедленной инъекции растворы и суспензии получают из стерильных порошков, гранул и таблеток описанных ранее видов. Предпочтительные дозированные составы представляют собой составы, содержащие дневную дозу или единичную поддозировку, представленную ранее, или их соответствующую долю активного ингредиента.
В изобретении также предложены ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, описанный ранее, совместно с ветеринарным носителем. Ветеринарные носители представляют собой вещества, применимые для введения композиции, и могут представлять собой твердые, жидкие или газообразные вещества, которые являются инертными или применимыми для ветеринарных целей и являются совместимыми с активным ингредиентом. Указанные ветеринарные композиции можно вводить парентерально, орально или любых другим подходящим способом.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять индивидуально или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения заболевания или нарушения, описанного в настоящей заявке, такого как гиперпролиферативное нарушение (например, рак). В некоторых вариантах реализации соединение формул Ia-d объединяют в фармацевтическом комбинированном составе или при комбинированном режиме дозирования, таком как комбинированная терапия, со вторым соединением, которое обладает антигиперпролиферативными свойствами или которое является применимым для лечения гиперпролиферативного нарушения (например, рака). Второе соединение фармацевтического комбинированного состава или при комбинированном режиме дозирования предпочтительно проявляют активность, дополняющую активность соединения формул Ia-d таким образом, что они не влияют отрицательно друг на друга. Указанные соединения подходящим способом присутствуют в комбинации в количествах, которые являются эффективными для предназначенных целей. В одном из вариантов реализации композиция согласно настоящему изобретению содержит соединение формул Ia-d или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит, N-оксидное производное или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, в комбинации с химиотерапевтическим агентом, описанным в настоящей заявке.
Комбинированную терапию можно применять в одновременном или последовательном режиме дозировки. При последовательном введении комбинацию можно вводить при помощи двух или более введений. Комбинированное введение включает совместное введение, с применением отдельных составов или единственного фармацевтического состава, и последовательное введение в любом порядке, причем предпочтительным является такой период времени, чтобы оба (или все) активных агента одновременно проявляли свои биологические активности
Подходящие дозировки любого из представленных выше вводимых совместно агентов представляют собой дозировки, применяющиеся в настоящее время, которые могут быть снижены как результат комбинированного действия (синергии) определенных в настоящей заявке агентов и других химиотерапевтических агентов или лечений.
Комбинированная терапия может обеспечивать «синергию» и проявлять «синергический эффект», т.е. эффект, достигаемый в случае, когда активные ингредиенты применяют вместе, который является более сильным по сравнению с суммой эффектов, которые проявляются от раздельного применения соединений. Синергический эффект может быть достигнут, когда активные ингредиенты: (1) входят в один состав и введены или доставлены одновременно в комбинированном дозированном составе; (2) доставлены раздельно или параллельно в виде различных составов; или (3) вводят в некоторых других режимах дозировки. При последовательной терапии синергический эффект может быть достигнут, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например, при помощи различных инъекций отдельными шприцами, отдельных пилюль или капсул или отдельных инфузий. В целом, в течение последовательной терапии эффективную дозу каждого из активных ингредиентов вводят последовательно, т.е., сериями, тогда как при комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят совместно.
В конкретном варианте реализации противораковой терапии соединений формул Ia-d или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит, N-оксидное производное или фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, может быть объединено с другими химиотерапевтическими, гормональными агентами или антителами, описанными в настоящей заявке, а также могут быть объединены с хирургическим лечением или радиотерапией. Комбинированные терапии согласно настоящему изобретению, таким, образом, включают введение по меньшей мере одного соединения формул Ia-d, или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита, N-оксидного производного или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, и применение по меньшей мере одного другого способа лечения рака. Количества соединения(ий) формул Ia-d и другого(их) фармацевтически приемлемого(ых) химиотерапевтического(их) агента(ов) и относительные времена введения выбирают для достижения целевого комбинированного терапевтического эффекта.
МЕТАБОЛИТЫ СОЕДИНЕНИЙ СОГЛАСНО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Продукты метаболизма в организме соединений формул (I) и от (Ia) до (II), описанных в настоящей заявке, попадают в рамки настоящего изобретения. Указанные продукты могут быть получены, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.д., введенного соединения. Соответственно изобретение охватывает метаболиты соединений формул (I) и от (Ia) до (Ii), включая соединения, полученные в результате процесса, включающего взаимодействие соединения согласно настоящему изобретению и млекопитающего в течение периода времени, достаточного для получения метаболического продукта соединения.
Метаболические продукты, как правило, определяют при помощи получения соединения согласно настоящему изобретению, меченного радиоактивным изотопом (например, H или С), введения указанного соединения парентерально в детектируемой дозировке (например, более чем 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, выдерживания в течение периода времени, достаточного для прохождения метаболизма (как правило, от 30 секунд до 30 часов) и выделения продуктов превращения из мочи, крови или других биологических образцов. Указанные продукты легко выделить, так как они являются мечеными (другие выделяют при помощи применения антител, способных связывать эпитопы, остающиеся в метаболите). Метаболические структуры определяют подходящим способом, например, при помощи МС, MCHP или ЯМР анализа. В целом, анализ метаболитов проводят способом, аналогичным общепринятым исследованиям метаболизма лекарственных средств, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Так как метаболические продукты ни в каком другом случае не могут быть найдены в организме, они являются применимыми для диагностических исследований терапевтической дозировки соединений согласно настоящему изобретении.
ПРОЛЕКАРСТВА СОЕДИНЕНИЙ СОГЛАСНО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
В дополнение к соединениям согласно настоящему изобретению изобретение также включает фармацевтически приемлемые пролекарства указанных соединений. Пролекарства включают соединения, в которых аминокислотный остаток, или полипептидная цепь, состоящая из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, ковалентно присоединены посредством амидной или сложноэфирной связи со свободной амино-, гидрокси- или карбоксильной группой соединения согласно настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают, но не ограничиваются только ими, 20 существующих в природе аминокислот, как правило, обозначаемых тремя буквенными символами, а также включают фосфосерин, фосфотреонип, фосфотирозин, 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, гамма-карбоксиглутамат, гиппуровую кислоту, октагидроиндол-2-карбоновую кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, пеницилламин, орпитин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминобутановую кислоту, цигруллин, гомоцистеин, гомосерин, метилаланин, пара-бензоилфенилаланин, фенилглицин, пропаргилглицин, саркозин, метионинсульфон и трет-бутилглицин.
Также охвачены дополнительные типы пролекарств. Например, свободная карбоксильная группа соединения согласно настоящему изобретению может быть превращена в амид или сложный эфир с алкилом. В качестве другого примера соединения согласно настоящему изобретению, содержащие свободные гидроксильные группы, могут быть превращены в пролекарства при помощи превращения гидроксильной группы в группу, включающую, но не ограничивающуюся только ими, сложнофосфатный эфир, гемисукцинат, диметиламино ацетат или фосфорилоксиметилоксикарбонильную группу, описанные в Advanced Drug Delivery Reviews, (1996) 19:115. Также включены карбаматные пролекарства гидроксильных и аминогрупп, такие как карбонатные пролекарства, сульфонатные сложные эфиры и сульфатные сложные эфиры гидроксильных групп. Также охвачено превращение гидроксильных групп в (ацилокси)метиловые и (ацилокси)этиловые эфиры, в которых ацильная группа может представлять собой сложно алкильный эфир возможно замещенный группами, включающими, но не ограничивающимися только ими, эфирную, аминовую или карбоксильную функцию, или в которых ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, описанной выше. Пролекарства указанного типа описаны в J. Med. Chem., (1996), 39:10. Более конкретные примеры включают замещение атома водорода спиртовой группы на группу, такую как (C1-С6)алканоилоксиметил, 1-((C1-С6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С1-С6)алканоилокси)этил, (C1-С6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-С6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С1-С6)алканоил, α-амино(С1-С4)алканоил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-α-аминоацил, где каждая из α-аминоацильных групп независимо выбрана из природных L-аминокислот, Р(O)(ОН)2, -P(O)(O(C1-С6)алкил)2 или гликозила (радикала, получающегося при удалении гидроксилыюй группы гемиацетальной формы углевода).
Для дополнительных примеров производных пролекарств, см., например, a) Design of Prodrugs, под редакцией Н.Bundgaard, Elsevier, 1985 и Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396 под редакцией К.Widder et al., Academic Press, 1985; b) A Textbook of Drug Design and Development, под редакцией Krogsgaard-Larsen и Н.Bundgaard, Chapter 5 «Design and Application of Prodrugs» под редакцией Н.Bundgaard p.113-191 (1991); с) Н.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) Н.Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); и е) N.Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), каждая из которых включена в настоящую заявку посредством ссылки.
ИЗДЕЛИЯ
В другом варианте реализации предложено изделие, или «набор», содержащее вещества, применимые для лечения заболеваний и нарушений, описанных выше. В одном из вариантов реализации набор содержит контейнер, содержащий соединение формул Ia-d или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит, N-оксиднот производное или фармацевтическую соль или пролекарство. Набор может дополнительно содержать бирку или инструкцию по применению, расположенную на контейнере или связанную с ним. Термин «инструкция по применению» применяют для ссылки на инструкции, обычно прилагаемые к коммерческим упаковкам терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях, относящихся к применению указанных терапевтических продуктов. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, ампулы, шприцы, блистеры, и т.д. Контейнер может быть получен из множества веществ, таких как стекло или пластик. Контейнер может содержать соединение формул Ia-d или состав, содержащий указанное соединение, которое является эффективным для лечения состояния и может содержать стерильный порт доступа (например, контейнер может представлять собой контейнер или ампулу с внутривенным раствором, содержащий пробку, проницаемую при помощи иглы для подкожной инъекции). По меньшей мере один активный агент композиции представляет собой соединение формул Ia-d. Бирка или инструкция по применению показывает, что композицию применяют для лечения выбранного состояния, такого как рак. В дополнение, бирка или инструкция по применению могут показывать, что пациент, нуждающийся в указанном лечении, представляет собой пациента, страдающего от нарушения, такого как гиперпролиферативное нарушение, нейродегенерация, гипертрофия сердца, боль, мигрень или нейротравматическое заболевание или явление. В одном из вариантов реализации бирка или инструкция по применению показывают, что композицию, содержащую соединение формул Ia-d, можно применять для лечения нарушения, вызванного аномальным ростом клеток. Бирка или инструкция по применению также могут показывать, что композицию можно применять для лечения других нарушений. Как альтернатива или в дополнение, изделие может дополнительно содержать второй контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатно-буферный солевой раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Изделие также может содержать другие вещества, важные с коммерческой и пользовательской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Набор также может содержать руководство по введению соединения формул Ia-d и, в случае если присутствует, второго фармацевтического состава. Например, в случае если набор содержит первую композицию, содержащую соединение формул Ia-d и второй фармацевтический состав, набор может дополнительно содержать руководства для одновременного, последовательного или раздельного введения первой и второй фармацевтических композиций пациенту, нуждающемуся в указанном лечении.
В другом варианте реализации наборы подходят для доставки твердых форм для орального введения соединения формул Ia-d, таких как таблетки или капсулы. Указанный набор предпочтительно содержит ряд единичных дозированных форм. Указанные наборы могут содержать карточку, содержащую дозировки, предназначенные для предполагаемого применения. Пример подобного набора представляет собой «блистер». Блистеры хорошо известны в упаковочной промышленности, их широко применяют для упаковки фармацевтических дозированных форм. При необходимости, может быть предложена памятка, например, в виде чисел, букв или других отметок или графика приема лекарственного средства, на котором отображены дни в схеме лечения, в которые можно вводить дозировки.
В соответствии с одним из вариантов реализации набор может содержать (а) первый контейнер, содержащий соединение формул Ia-d; и возможно (b) второй контейнер, содержащий вторую фармацевтическую композицию, где вторая фармацевтическая композиция содержит второй соединение с анти-гиперпролиферативной активностью. Как альтернатива или дополнительно, набор может дополнительно содержать третий контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFJ), фосфатно-буферный солевой раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Набор также может содержать другие вещества, важные с коммерческой и пользовательской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
В некоторых других вариантах реализации, когда набор содержит композицию соединения формул Ia-d и второй терапевтический агент, данный набор может содержать контейнер для содержания отдельных композиций, такой как отдельная бутылка или отдельный пакет с внутренним покрытием из фольги, тем не менее, отдельные композиции также могут содержаться внутри единственного неразделенного контейнера. Как правило, набор содержит руководства для введения раздельных компонентов.
Особенно преимущественной является форма набора, в которой раздельные компоненты предпочтительно вводят в различных дозируемых формах (например, орально и парентерально), вводят с различными интервалами в дозировке или когда титрование индивидуальных компонентов комбинации назначено лечащим врачом.
ПРИМЕР БИОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Определение потенциала выявления PI3K/PI3K-связанных киназ (PIKK) соединением формулы I возможно осуществить рядом прямых и косвенных способов определения. Конкретные типовые соединения, описанные в настоящей заявке, исследовали на предмет активности, блокирующей фосфо РКВ, и активности против опухолевых клеток в лабораторных условиях. Диапазон фосфо РКВ активностей составлял от менее чем 1 нМ (наномолярный) до примерно 10 µМ (микромолярный). Другие типовые соединения согласно настоящему изобретению обладали значениями IC50 для активности, блокирующей фосфо РКВ, равными менее чем 10 нМ. Конкретные соединения согласно настоящему изобретению обладали значениями IC50 для активности против опухолевых клеток, равными менее чем 100 нМ.
Цитотоксическую или цитостатическую активность типовых соединений формулы I определяли при помощи: выдерживания пролиферирующих опухолевых клеточных линий млекопитающих в среде клеточной культуры, добавления соединения формулы I, культивирования клеток в течение от примерно 6 часов до примерно 3 дней; и измерения жизнеспособности клеток. Клеточные исследования применяли для определения жизнеспособности, т.е., пролиферации (IC50), цитотоксичности (ЕС50) и индуцирования апоптоза (активации каспазы).
Активность соединений формулы I in vitro определяли при помощи внутриклеточного исследования по типу Western, разработанного в лаборатории Университета Базеля. Анализ указанным способом проводили в микротитрованных планшетах, что обеспечило восприимчивость к скринингу высокой производительности (HTS). К среде добавляли ингибиторы и инкубировали. Антитела, разбавленные в ФСБ/Т против рРКВ Ser473 (Cell Signalling) и РКВ (полученный в дар от Э.Хирша (Е.Hirsch)) или pS6 Ser 235/236 (Cell Signalling) инкубировали в течение ночи, а затем применяли вторичные меченные флуоресцентами антитела (LI-COR), и планшеты сканировали на устройстве для чтения Odyssey для определения отношения рРКВ/РКВ.
Следующие соединения проявили особенно значительные биологические активности:
- 4,4'-(6-(пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин,
- 3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенол,
- 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-3-ол,
- 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин,
- 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин,
- 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин,
- 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин,
- N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид,
- N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид,
- N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)ацетамид,
- N(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамид,
- 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-амин,
- 4,4'-(6-(1H-индазол-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин,
- 4,4'-(б-(1Н-индол-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин,
- 4,4'-(6-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин,
- 4,4'-(6-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин,
- 4,4'-(6-(1Н-индол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин,
- 4,4'-(6-(1Н-индазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин,
- 4,4'-(6-(1Н-индазол-6-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин,
- 5-(4-морфолино-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин,
- 5-(4-морфолино-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин,
- 4-(4-(1Н-индол-4-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин,
- 4-(4-(1Н-индазол-4-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин,
- 4-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин,
- 4-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин,
- 4-(4-(1Н-индазол-5-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин,
- 4-(4-(1Н-индол-5-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин,
- 3-(4-морфолино-6-(пиридин-2-илметиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенол,
- 4-(6-аминопиридин-3-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин,
- 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин,
- 4-(1Н-индол-5-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин,
- 4-(1Н-индазол-5-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин,
- 4-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин,
- 4-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амип,
- 4-(1Н-индол-4-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин,
- 4-(1H-индазол-4-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин,
- 3-(7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенол,
- 3-(7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенол,
- 3-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенол,
- 3-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенол,
- 3-(2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенол,
- 5-(7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиримидин-2-амин,
- 5-(7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин,
- 5-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиримидин-2-амин,
- 5-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиримидин-2-амин,
- 4-(5-(1Н-индазол-4-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин,
- 4-(5-(1Н-индазол-4-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин,
- 4-(5-(1Н-индазол-4-ил)-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин,
- 4-(5-(1Н-индол-4-ил)тиазоло[4,5-е]пиримидин-7-ил)морфолин,
- 4-{5-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин,
- 4-(5-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин,
- 4-(5-(1Н-индол-5-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин,
- 4-(5-(1Н-индол-5-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин,
- 4-(5-(1Н-индазол-5-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин,
- 2-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин,
- 2-(1Н-индол-5-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин,
- 2-(1Н-индазол-5-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин,
- 6-(1Н-индазол-5-ил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен,
- 6-(1Н-бензоимидазол-5-ил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен,
- 6-(1Н-индол-5-ил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен,
- 2-(1Н-индол-4-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин,
- 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинобензофуро [3,2-d]пиримидин,
- 2-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин,
- 6-(1Н-индазол-4-ил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен,
- 6-(1Н-индазол-4-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен,
- 6-(1Н-бензоимидазол-4-ил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен,
- 6-(1Н-индол-4-ил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен,
- 5-(8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-ил)пиримидин-2-иламин,
- 3-[2-(4-метилпиперазин-1-илметил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-ил] фенол,
- 5-(8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-ил)пиридин-2-иламин,
- 5-(4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин,
- 5-(4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин, и
3-(4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенол.
Среди перечисленных выше соединений 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин и 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин обладают превосходными биологическими свойствами, которые превращают их в очень перспективные терапевтические агенты (см. Таблицу 6 далее).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее изобретение будет описано более подробно с учетом конкретных вариантов реализации и примеров настоящего изобретения, которые являются типовыми, но не ограничивающими изобретение.
В Таблице 1 представлены структуры и соответствующие названия по IUPAC (с применением ChemDraw Ultra Version 11.0.1, а также более ранних и поздних версий программного обеспечения, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) типовых соединений №1-259 формул (Ia), (Ib) или (Id).
Таблица 1
№ Структура Название
1
Figure 00000278
 4,4'-(6-(пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
2
Figure 00000279
 4,4'-(6-(пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
3
Figure 00000280
 4,4'-(6-(3-фторпиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
4
Figure 00000281
 4,4'-(6-(4-фторпиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
5
Figure 00000282
 3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)анилин
6
Figure 00000283
 N-(3-(4,6-диморфолипо-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)ацетамид
6.1
Figure 00000284
 N-(3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)акриламид
6.2
Figure 00000285
 2-хлор-N-(3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)ацетамид
6.3
Figure 00000286
 2-бром-N-(3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)ацетамид
6.4
Figure 00000287
 N-(3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-2-йодацетамид
6.5
Figure 00000288
 N-(3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)никотинамид
6.6
Figure 00000289
 6-амино-N-(3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)никотинамид
6.7
Figure 00000290
 2-амино-N-(3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид
7
Figure 00000291
 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)анилин
8
Figure 00000292
 N-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)ацетамид
8.1
Figure 00000293
 N-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)акриламид
8.2
Figure 00000294
 2-хлор-N-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)ацетамид
8.3
Figure 00000295
 N-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)акриламид
8.4
Figure 00000296
 1-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-метилмочевина
9
Figure 00000297
 3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
9.1
Figure 00000298
 (R)-3-(4-(2-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
9.2
Figure 00000299
 3-(4-((2R,6S)-2,6-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
9.3
Figure 00000300
 1 -(4-(4-(3-гидроксифснил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил)ироп-2-ен-1-он
9.4
Figure 00000301
 (Z)-1-(4-(4-(3-гидроксифенил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-он
9.5
Figure 00000302
 2-хлор-1-(4-(4-(3-гидроксифенил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанон
10
Figure 00000303
 3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенилацетат
11
Figure 00000304
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-и л)пиридин-3-ол
12
Figure 00000305
 4,4'-(6-(3-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
13
Figure 00000306
 4,4'-(6-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
14
Figure 00000307
 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
15
Figure 00000308
 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенилацетат
16
Figure 00000309
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ол
17
Figure 00000310
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил ацетат
18
Figure 00000311
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-ол
19
Figure 00000312
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-илацетат
20
Figure 00000313
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-6-метилпиридин-2-ол
21
Figure 00000314
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-6-метилпиридин-2-илацетаг
22
Figure 00000315
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилпиридин-2-ол
23
Figure 00000316
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5 -триазин-2-ил)-4-метилпиридин-2-илацетат
24
Figure 00000317
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ол
25
Figure 00000318
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилпиримидин-2-илацетат
26
Figure 00000319
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4,6-диметилпиримидин-2-ол
27
Figure 00000320
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ол
28
Figure 00000321
 5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидии-2-ол
29
Figure 00000322
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-илацетат
30
Figure 00000323
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ол
31
Figure 00000324
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-илацетат
32
Figure 00000325
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ол
33
Figure 00000326
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-илацетат
34
Figure 00000327
 4,4'-(6-(6-метокси-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
35
Figure 00000328
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин
36
Figure 00000329
 N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
37
Figure 00000330
 трет-бутил 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-илкарбамат
38
Figure 00000331
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)ниримидин-2-амин
38.1
Figure 00000332
 5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин
38.2
Figure 00000333
 5-(4-(4-(метилсульфонил)пинеразин-1-ил)-6-морфолиио-1,3,5-триазин-2-ил)ниримидин-2-амин
38.3
Figure 00000334
 1-(4-(4-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
38.4
Figure 00000335
 1-(4-(4-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-хлорэтанон
38.5
Figure 00000336
 5-(4-морфолино-6-(1,4-оксазепан-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин
39
Figure 00000337
 N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид
40
Figure 00000338
 трет-бутил 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-илкарбамат
41
Figure 00000339
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-6-метилпиридин-2-амин
42
Figure 00000340
 N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-6-метилпиридин-2-ил)ацетамид
43
Figure 00000341
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилпиридин-2-амин
43.1
Figure 00000342
 1-(4-(4-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
43.2
Figure 00000343
 1-(4-(4-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-хлорэтанон
43.3
Figure 00000344
 (R)-4-метил-5-(4-(2-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин
43.4
Figure 00000345
 5-(4-((2R,6S)-2,6-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилпиридин-2-амин
43.5
Figure 00000346
 4-метил-5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин
43.6
Figure 00000347
 4-метил-5-(4-(4-(метилсульфонил)пипсразин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин
44
Figure 00000348
 N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилпиридиа-2-ил)ацетамид
45
Figure 00000349
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилпиримидин-2-амин
45.1
Figure 00000350
 (R)-4-метил-5-(4-(2-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримдиин-2-амин
45.2
Figure 00000351
 5-(4-((2R,6S)-2,6-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилпиримидин-2-амин
45.3
Figure 00000352
 1-(4-(4-(2-амино-4-метилпиримидиа-5-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазил-2-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
45.4
Figure 00000353
 1-(4-(4-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-хлорэтанон
45.5
Figure 00000354
 4-метил-5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин
45.6
Figure 00000355
 4-метил-5-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин
45.7
Figure 00000356
 4-метил-5-(4-морфолино-6-(1,4-оксазепан-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин
45.8
Figure 00000357
 4-метил-5-(4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин
46
Figure 00000358
 N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил)ацетамид
47
Figure 00000359
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-тиразин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
47а
Figure 00000360
 1-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)гуанидин
48
Figure 00000361
 N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-тиразин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)ацетамид
49
Figure 00000362
 трет-бутил 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметид)пиримидин-2-илкарбамат
50
Figure 00000363
 5-(4-морфолино-6-(пинеразин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
51
Figure 00000364
 5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
51.1
Figure 00000365
 5-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримдиин-2-амин
52
Figure 00000366
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-амин
53
Figure 00000367
 N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамид
54
Figure 00000368
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
54а
Figure 00000369
 1-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)гуанидин
55
Figure 00000370
 N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамид
56
Figure 00000371
 трет-бутил 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-илкарбамат
57
Figure 00000372
 5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
58
Figure 00000373
 5-(4-(4-метилпипсразин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
58.1
Figure 00000374
 5-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
59
Figure 00000375
 5-(4-((3R,5S)-3,5-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
60
Figure 00000376
 5-(4-((3R,5S)-3,5-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
61
Figure 00000377
 5-(4-((3R,5R)-3,5-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
62
Figure 00000378
 5-(4-((3R,5R)-3,5-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
63
Figure 00000379
 (R)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
64
Figure 00000380
 (S)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазип-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
65
Figure 00000381
 5-(4-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
66
Figure 00000382
 5-(4-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
67
Figure 00000383
 5-(4-((2R,6R)-2,6-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
68
Figure 00000384
 5-(4-((2R,6R)-2,6-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
69
Figure 00000385
 5-(4-((2R,5R)-2,5-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
70
Figure 00000386
 5-(4-((2R,5S)-2,5-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
71
Figure 00000387
 5-(4-((2S,5S)-2,5-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
72
Figure 00000388
 (S)-5-(4-(2-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
73
Figure 00000388
 (S)-5-(4-(2-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амип
74
Figure 00000389
 (R)-5-(4-(2-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
75
Figure 00000390
 (R)-5-(4-(2-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
76
Figure 00000391
 N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бутирамид
77
Figure 00000392
 N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)пентанамид
78
Figure 00000393
 N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)гексанамид
79
Figure 00000394
 N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)гептанамид
80
Figure 00000394
 N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)гептанамид
81
Figure 00000395
 N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-ил)гептанамид
82
Figure 00000396
 N-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-(2-метоксиэтокси)ацетамид
83
Figure 00000397
 2-(2-(2-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-иламино)-2-оксоэтокси)этокси)уксусная кислота
84
Figure 00000398
 N-(2-аминоэтил)-2-(2-(2-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-иламино)-2-оксоэтокси)этокси)ацетамид
85
Figure 00000399
 Bodipy = Tag молекула
86
Figure 00000400
 N-(2-(2-(2-(2-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-иламино)-2-эксоэтокси)этокси)ацетамидо)этил)-5-((3aS,4S,6aR)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)пентанамид
Биотин = Tag молекула
87
Figure 00000401
Figure 00000402
= твердофазные полимеры
88
Figure 00000403
 5-(4-(4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
89
Figure 00000404
 Bodipy = Tag молекула
90
Figure 00000405
 Bodipy = Tag молекула
91
Figure 00000406
 N-(2-(4-(4-(2-амино-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пинсразин-1 -ил)этил)-5-((3aS,4S,6aR)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)пентанамид
Биотин = Tag молекула
92
Figure 00000407
 N-(2-(4-(4-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)-5-((3aS,4S,6aR)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)пентанамид
Биотин = Tag молекула
93
Figure 00000408
 4,4'-(6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
94
Figure 00000409
 4,4'-(6-(фуран-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
95
Figure 00000410
 4,4'-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
96
Figure 00000411
 4,4'-(6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
97
Figure 00000412
 4,4'-(6-(1Н-пиразол-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
98
Figure 00000413
 4,4'-(6-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
99
Figure 00000414
 4,4'-(6-(2-бромпиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
100
Figure 00000415
 (3-(4,6-диморфолино-1,3,5-гриазии-2-ил)пиридин-2-ил)метанамин
101
Figure 00000416
 4,4'-(6-(5-бромпиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
102
Figure 00000417
 4,4'-(6-(2-хлорпиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
103
Figure 00000418
 4,4'-(6-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
104
Figure 00000419
 4,4'-(6-(6-фторпиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
105
Figure 00000420
 4,4'-(6-(6-нитропиридип-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
106
Figure 00000421
 4,4'-(6-(тиофен-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
107
Figure 00000422
 4,4'-(6-(тиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
108
Figure 00000423
 4,4'-(6-(4-метилтиофен-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
109
Figure 00000424
 4,4'-(6-(4-метилтиофен-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
110
Figure 00000425
 4,4'-(6-(5-метилтиофен-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
111
Figure 00000426
 4,4'-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
112
Figure 00000427
 4,4'-(6-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
113
Figure 00000428
 4,4'-(6-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
114
Figure 00000429
 4,4'-(6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
115
Figure 00000430
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-N,N-диметилпиримидин-2-амин
116
Figure 00000431
 4,4'-(6-(1Н-индол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
117
Figure 00000432
 4,4'-(6-(6-фтор-1Н-индол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
118
Figure 00000433
 4,4'-(6-(5-фтор-1Н-индол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
119
Figure 00000434
 4,4'-(6-(6-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
120
Figure 00000435
 4,4'-(6-(2-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
121
Figure 00000436
 4,4'-(6-(2-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
122
Figure 00000437
 4,4'-(6-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
123
Figure 00000438
 4,4'-(6-(1Н-индазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
124
Figure 00000439
 4,4'-(6-(5-фтор-1Н-индазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
125
Figure 00000440
 4,4'-(6-(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
126
Figure 00000441
 4,4'-(6-(6-(трифторметил)-1H-индазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
127
Figure 00000442
 4,4'-(6-(1Н-индазол-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
128
Figure 00000443
 4,4'-(6-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
129
Figure 00000444
 4,4'-(6-(1Н-индол-5-ил)-1,3,5-триазии-2,4-диил)диморфолин
130
Figure 00000445
 4,4'-(6-(1Н-индазол-6-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
131
Figure 00000446
 4,4'-(6-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
132
Figure 00000447
 4,4'-(6-(9Н-карбазол-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
133
Figure 00000448
 3-(4-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
134
Figure 00000449
 этил 2-(4-(4,6-диморфолин-1,3,5-триазин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетат
135
Figure 00000450
 4,4'-(6-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
136
Figure 00000451
 4,4'-(6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
137
Figure 00000452
 1-(6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиразин-2-ил)пиридин-2(1H)-он
138
Figure 00000453
 4,4'-(6-(тиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
139
Figure 00000454
 4,4'-(6-(2-метилтиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
140
Figure 00000455
 4,4'-(6-(2-трет-бутилтиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
141
Figure 00000456
 4-(4,6-диморфолино-1,3,5- гриазин-2-ил)-N,N-диметилтиазол-2-амин
142
Figure 00000457
 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-N-этил-N-метилтазол-2-амин
143
Figure 00000458
 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-N,N-диэтилтиазол-2-амин
144
Figure 00000459
 4,4'-(6-(2-(пирролидин-1-ил)тиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
145
Figure 00000460
 4,4'-(6-(2-(пиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
146
Figure 00000461
 4,4'-(6-(2-морфолинотиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
147
Figure 00000462
 4,4'-(6-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
148
Figure 00000463
 4,4'-(6-(2-(3-метилпиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
149
Figure 00000464
 4,4'-(6-(2-(2-метилпиперидин-1-ил)тиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
150
Figure 00000465
 1-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)тиазол-2-ил)пиридин-2(1Н)-он
151
Figure 00000466
 4,4'-(6-(2-(1Н-пиразол-1-ил)тиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
152
Figure 00000467
 4,4'-(6-(2-(1Н-имидазол-1-ил)тиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
153
Figure 00000468
 4,4'-(6-(2-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)тиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
154
Figure 00000469
 4,4'-(6-(2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)тиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
155
Figure 00000470
 4,4'-(6-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)тиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
156
Figure 00000471
 4,4'-(6-(2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)тиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
157
Figure 00000472
 4,4'-(6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
157.1
Figure 00000473
 4-(1-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-2,6-диметоксифенол
157.2
Figure 00000474
 4-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фуран-2-ил)-2,6-диметоксифенол
157.3
Figure 00000475
 2,6-диметокси-4-(5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фуран-2-ил)фенол
157.4
Figure 00000476
 4-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,6-диметоксифенол
157.5
Figure 00000477
 4-(3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,6-диметоксифенол
157.6
Figure 00000478
 4-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,6-диметоксифенол
157.7
Figure 00000479
 4-(5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,6-диметоксифенол
158
Figure 00000480
 4,4'-(6-(6-хлорпиридазин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
159
Figure 00000481
 4,4'-(6-(2-метилпиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
160
Figure 00000482
 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин
161
Figure 00000483
 4,4'-(6-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
162
Figure 00000484
 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиколинонитрил
163
Figure 00000485
 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиколинамид
164
Figure 00000486
 метил 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиколинат
165
Figure 00000487
 4,4'-(6-(пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
166
Figure 00000488
 4,4'-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
167
Figure 00000489
 4,4'-(6-(5-метилпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
168
Figure 00000490
 4,4'-(6-(4-метилпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
169
Figure 00000491
 4,4'-(6-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
170
Figure 00000492
 4,4'-(6-(6-бромниридин-2-ил)- 1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
171
Figure 00000493
 4,4'-(6-(6-метоксипиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
172
Figure 00000494
 4,4'-(6-(5-метоксипиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
173
Figure 00000495
 4,4'-(6-(6-этоксипиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
174
Figure 00000496
 4,4'-(6-(6-пропоксипиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
175
Figure 00000497
 4,4'-(6-(6-изопропоксипиридип-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
176
Figure 00000498
 4,4'-(6-(6-трет-бутоксипиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
177
Figure 00000499
 4,4'-(6-(6-циклобутоксипиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
178
Figure 00000500
 4,4'-(6-(6-(циклопентилокси)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
179
Figure 00000501
 4,4'-(6-(6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
180
Figure 00000502
 4,4'-(6-(6-(циклогексилокси)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
181
Figure 00000503
 6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин
182
Figure 00000504
 6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ол
183
Figure 00000505
 6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-3-амин
184
Figure 00000506
 N-(6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-3-ил)ацетамид
184
Figure 00000507
 трет-бутил 6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-3-илкарбамат
185
Figure 00000508
 2-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-4-амин
186
Figure 00000509
 6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-N,N-диметилпиридин-2-амин
187
Figure 00000510
 6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-N-этил-N-метилпиридин-2-амин
188
Figure 00000511
 6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-N,N-диэтилпиридин-2-амин
189
Figure 00000512
 4,4'-(6-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
190
Figure 00000513
 4,4'-(6-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
191
Figure 00000514
 4,4'-(6-(6-морфолинопиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
192
Figure 00000515
 4,4'-(6-(6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
193
Figure 00000516
 4,4'-(6-(6-(3-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
194
Figure 00000517
 4,4'-(6-(6-(2-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
195
Figure 00000518
 трет-бутил 4-(6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
196
Figure 00000519
 4,4'-(6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
197
Figure 00000520
 1 -(6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)пиридин-2(1Н)-он
198
Figure 00000521
 1-(6-(4,6-диморфолиио-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-2-он
199
Figure 00000522
 1-(6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-2-он
200
Figure 00000523
 4,4'-(6-(6-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
201
Figure 00000524
 4,4'-(6-(6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
202
Figure 00000525
 4,4'-(6-(6-(1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
203
Figure 00000526
 4,4'-(6-(6-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
204
Figure 00000527
 4,4'-(6-(6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
205
Figure 00000528
 4,4'-(6-(6-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
206
Figure 00000529
 4,4'-(6-(6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
207
Figure 00000530
 4,4'-(6-(4-хлорпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
208
Figure 00000531
 4,4'-(6-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
209
Figure 00000532
 6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-3-ол
210
Figure 00000533
 6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2(1Н)-он
211
Figure 00000534
 (6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ил)метанол
212
Figure 00000535
 (6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-3-ил)метанол
213
Figure 00000536
 (2-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-4-ил)метанол
214
Figure 00000537
 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-3-ол
215
Figure 00000538
 метил 6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)николииат
216
Figure 00000539
 метил 6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)никотинат
217
Figure 00000540
 6-(4,б-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиколинонитрил
218
Figure 00000541
 6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)никотинонитрил
219
Figure 00000542
 2-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)изоникотинонитрил
220
Figure 00000543
 4,4'-(6-(6-фторпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
221
Figure 00000544
 4,4'-(6-(5-фторпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
222
Figure 00000545
 4,4'-(6-(4-фторпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
223
Figure 00000546
 4,4'-(6-(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
224
Figure 00000547
 4,4'-(6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
225
Figure 00000548
 4,4'-(6-(5-(трифторметил)ниридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
226
Figure 00000549
 4,4'-(6-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
227
Figure 00000550
 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-N,N-диметилпиримидин-2-амин
228
Figure 00000551
 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-N,N-диэтилпиримидин-2-амин
229
Figure 00000552
 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-N-этил-N-метилпиримидин-2-амин
230
Figure 00000553
 4,4'-(6-(2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазил-2,4-диил)диморфолин
231
Figure 00000554
 4,4'-(6-(2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
232
Figure 00000555
 4,4'-(6-(2-морфолинопиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
233
Figure 00000556
 4,4'-(6-(2-(4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
234
Figure 00000557
 4,4'-(6-(2-(3-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
235
Figure 00000558
 4,4'-(6-(2-(2-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
236
Figure 00000559
 4,4'-(6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
237
Figure 00000560
 4,4'-(6-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
238
Figure 00000561
 4,4'-(6-(2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
239
Figure 00000562
 4,4'-(6-(2-(1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
240
Figure 00000563
 4,4'-(6-(2-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
241
Figure 00000564
 4,4'-(6-(2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)ниримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
242
Figure 00000565
 4,4'-(6-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
243
Figure 00000566
 4,4'-(6-(2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
244
Figure 00000567
 1-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2(1Н)-он
245
Figure 00000568
 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил
246
Figure 00000569
 4,4'-(6-(2-метоксипиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
247
Figure 00000570
 4,4'-(6-(2-этоксипиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
248
Figure 00000571
 4,4'-(6-(2-пропоксипиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
249
Figure 00000572
 4,4'-(6-(2-изопропоксипиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
250
Figure 00000573
 4,4'-(6-(2-трет-бутоксипиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
251
Figure 00000574
 4,4'-(6-(2-(циклопентилокси)пиримидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
252
Figure 00000575
 4,4'-(6-(6-метоксипиридазин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
253
Figure 00000576
 6-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-N,N-диметилпиридазин-3 -амин
254
Figure 00000577
 4,4'-(6-(6-(1Н-имидазол-1-ил)пиридазин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
255
Figure 00000578
 4,4'-(6-(6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридазин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
256
Figure 00000579
 4,4'-(6-(6-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридазин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
257
Figure 00000580
 3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)бензонитрил
258
Figure 00000581
 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)бензонитрил
259
Figure 00000582
 4,4'-(6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
В Таблице 2 представлены структуры и соответствующие названия по IUPAC (с применением ChemDraw Ultra Version 11.0.1, а также более ранних и поздних версий программного обеспечения, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) типовых соединений №260-385 формулы (Ie).
Таблица 2
№ Структура Название
260
Figure 00000583
 3-(4-морфолино-6-(2-(пиридин-3-ил)этиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
261
Figure 00000584
 3-(4-морфолино-6-(2-(пиридин-2-ил)этиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
262
Figure 00000585
 3-(4-морфолино-6-(2-(пиридин-4-ил)этиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
263
Figure 00000586
 4-(3-аминофенил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
264
Figure 00000587
 4-(3-аминофенил)-6-морфолино-N-(2-(пиридип-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
265
Figure 00000588
 4-(3-аминофснил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
266
Figure 00000589
 4-(4-аминофенил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
267
Figure 00000590
 4-(4-аминофенил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
268
Figure 00000591
 4-(4-аминофенил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
269
Figure 00000592
 4-(6-аминопиридин-3-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
270
Figure 00000593
 4-(6-аминониридин-3-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
271
Figure 00000594
 4-(6-аминопиридин-3-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
272
Figure 00000595
 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолино-N-(2-(ниридин-2-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
273
Figure 00000596
 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
274
Figure 00000597
 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
275
Figure 00000598
 4-(б-амино-4-метилпиридин-3-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
276
Figure 00000599
 4-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
277
Figure 00000600
 4-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
278
Figure 00000601
 4-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
279
Figure 00000602
 4-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амии
280
Figure 00000603
 4-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
281
Figure 00000604
 4-(2-амино-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
282
Figure 00000605
 4-(2-амино-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
283
Figure 00000606
 4-(2-амино-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
284
Figure 00000607
 N-(5-(4-морфолино-6-(2-(пиридин-2-ил)этиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)ацетамид
285
Figure 00000608
 N-(5-(4-морфолино-6-(2-(пиридин-3-ил)этиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)ацетамид
286
Figure 00000609
 N-(5-(4-морфолино-6-(2-(пиридин-2-ил)этиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамид
287
Figure 00000610
 4-(1Н-индол-4-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
288
Figure 00000611
 4-(1Н-индол-4-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
289
Figure 00000612
 4-(1Н-индол-4-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
290
Figure 00000613
 4-(6-фтор-1Н-индол-4-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
291
Figure 00000614
 4-(6-фтор-1Н-индол-4-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
292
Figure 00000615
 4-(6-фтор-1Н-индол-4-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
293
Figure 00000616
 4-морфолино-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)-6-(6-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил)-1,3,5-триазин-2-амин
294
Figure 00000617
 4-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-6-(6-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил)-1,3,5-триазин-2-амин
295
Figure 00000618
 4-(5-фтор-1Н-индол-4-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
296
Figure 00000619
 N,N-диметил-4-(4-морфолино-6-(2-(пиридин-3-ил)этиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)-1Н-индол-6-сульфонамид
297
Figure 00000620
 4-(6-(метилсульфонил)-1H-индол-4-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
298
Figure 00000621
 4-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-6-(6-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил)-1,3,5-триазин-2-амин
299
Figure 00000622
 4-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-6-(2-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил)-1,3,5-триазин-2-амин
300
Figure 00000623
 4-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-6-(2-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2-амин
301
Figure 00000624
 4-(4-морфолино-6-(2-(пиридин-3-ил)этиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)-1Н-индол-2-карбонитрил
302
Figure 00000625
 4-(1Н-индазол-4-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
303
Figure 00000626
 4-(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
304
Figure 00000627
 4-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-6-(6-(трифторметил)-1Н-индазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2-амин
305
Figure 00000628
 4-(1Н-бензо[d]имидазро-4-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
306
Figure 00000629
 4-(6-фтор-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-6-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин
307
Figure 00000630
 4-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-6-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-1,3,5-триазин-2-амин
308
Figure 00000631
 3-(4-морфолино-6-(4-(трифторметокси)фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)бензамид
309
Figure 00000632
 3-(4-(метил(4-(трифторметокси)фенил)амино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)бензамид
340
Figure 00000633
 3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(4-(трифторметокси)фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)бензамид
341
Figure 00000634
 3-(4-(метил(4-(трифторметокси)фенил)амино)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)бензамид
342
Figure 00000635
  
343
Figure 00000636
  
344
Figure 00000637
  
345
Figure 00000638
 3-(4-морфолино-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
346
Figure 00000639
 3-(4-морфолино-6-(ниридин-2-илметиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
347
Figure 00000640
 3-(4-(бензиламино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
348
Figure 00000641
 3-(4-(бензилокси)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
349
Figure 00000642
 3-(4-морфолино-6-(пиридин-3-идметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
350
Figure 00000643
 3-(4-морфолино-6-(пиридин-3-илмстиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
351
Figure 00000644
 3-(4-морфолино-6-{пиридин-4-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
352
Figure 00000645
 3-(4-морфолино-6-(пиридин-4-илметиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенол
353
Figure 00000646
 5-(4-морфолино-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин
354
Figure 00000647
 5-(4-морфолино-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин
355
Figure 00000648
 5-(4-морфолино-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
356
Figure 00000649
 5-(4-морфолино-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
357
Figure 00000650
 4-(6-аминопиридин-3-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин
358
Figure 00000651
 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин
359
Figure 00000652
 4-(2-амино-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин
360
Figure 00000653
 4-(6-амино-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин
361
Figure 00000654
 4-(4-(1Н-индол-4-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин
361.1
Figure 00000655
 4-(4-(1Н-индол-4-ил)-6-((пиридин-2-илметил)тио)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин
361.2
Figure 00000656
 4-(4-(1Н-индол-4-ил)-6-((пиридин-2-илметил)сульфонил)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин
361.3
Figure 00000657
 4-(4-(пиридин-2-илметокси)-6-(2-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин
362
Figure 00000658
 4-(1Н-индол-4-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин
363
Figure 00000659
 4-(6-фтор-1Н-индол-4-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин
364
Figure 00000660
 4-(5-фтор-1Н-индол-4-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин
365
Figure 00000661
 4-(7-фтор-1Н-индол-4-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амии
366
Figure 00000662
 4-(4-(1Н-индазол-4-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин
267
Figure 00000663
 4-(1Н-индазол-4-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин
268
Figure 00000664
 4-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин
369
Figure 00000665
 4-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин
370
Figure 00000666
 4-(4-(1Н-индол-5-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин
371
Figure 00000667
 4-(1Н-индол-5-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илмстил)-1,3,5-триазин-2-амин
372
Figure 00000668
 4-(4-(1Н-индазол-5-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин
373
Figure 00000669
 4-(1Н-индазол-5-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин
374
Figure 00000670
 4-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-6-(пирдин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин
375
Figure 00000671
 4-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-6-морфолино-N-(ниридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин
376
Figure 00000672
 4-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин
377
Figure 00000673
 4-(1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин
378
Figure 00000674
 4-(4-(1Н-индазол-6-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин
379
Figure 00000675
 4-(1Н-индазол-6-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин
380
Figure 00000676
 4-(1Н-индол-6-ил)-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин
381
Figure 00000677
 4-(4-(1Н-индол-6-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин
382
Figure 00000678
 4-(4-(пиридин-2-илметокси)-6-(пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин
383
Figure 00000679
 4-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-6-(пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2-амин
384
Figure 00000680
 4-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-6-(пиримидин-5-ил)-1,3,5-триазин-2-амин
385
Figure 00000681
 4-(4-пиридин-2-илметокси)-6-(пиримидин-5-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин
В Таблице 3 представлены структуры и соответствующие названия по IUPAC (с применением ChemDraw Ultra Version 11.0.1, а также более ранних и поздних версий программного обеспечения, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) типовых соединений №386-473 формул (If) или (Ig).
Таблица 3
№ Структура Название
386
Figure 00000682
 4-(5-(1H-индол-4-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
387
Figure 00000683
 4-(5-(1H-индол-4-ил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ил)морфолин
388
Figure 00000684
 4-(5-(1H-индол-4-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиазол[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
389
Figure 00000685
 4-(5-(1H-индол-4-ил)-2-((4-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
390
Figure 00000686
 4-(5-(1Н-индол-4-ил)-2-(метилсульфонил)тиазоло[4,5-d]пиримдин-7-ил)морфолин
391
Figure 00000687
 5-(1Н-индол-4-ил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин
392
Figure 00000688
 5-(1Н-индол-4-ил)-7-морфолинооксазоло[5,4-d]пиримидин
393
Figure 00000689
 5-(1Н-индол-4-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин
394
Figure 00000690
 5-(1Н-индол-4-ил)-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин
395
Figure 00000691
 4-(5-(1Н-индазол-4-ил)тиазоло[4,5-d]пиримдин-7-ил)морфолин
396
Figure 00000692
 4-(5-(1Н-индазол-4-ил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ил)морфолин
397
Figure 00000693
 4-(5-(1Н-индазол-4-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
398
Figure 00000694
 4-(5-(1Н-индазол-4-ил)-2-((4-(метилсульфонио)пиперазин-1-ил)метил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
399
Figure 00000695
 4-(5-(1Н-индазол-4-ил)-2-(метилсульфонил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
400
Figure 00000696
 5-(1Н-индазол-4-ил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин
401
Figure 00000697
 5-(1Н-индазол-4-ил)-7-морфолинооксазоло[5,4-d]пиримидин
402
Figure 00000698
 5-(1Н-индазол-4-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин
403
Figure 00000699
 4-(5-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
404
Figure 00000700
 4-(5-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
405
Figure 00000701
 4-(5-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
406
Figure 00000702
 4-(5-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(метилсульфонил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
407
Figure 00000703
 5-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин
408
Figure 00000704
 5-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин
409
Figure 00000705
 4-(5-(1Н-индол-5-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
410
Figure 00000706
 4-(5-(1Н-индол-5-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
411
Figure 00000707
 4-(5-(1Н-индол-5-ил)-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
412
Figure 00000708
 5-(1Н-индол-5-ил)-7-морфолинооксазоло14,5-d]пиримидин
413
Figure 00000709
 5-(1Н-индол-5-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин
414
Figure 00000710
 5-(1Н-индол-5-ил)-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)мстил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин
415
Figure 00000711
 4-(5-(1Н-индазол-5-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
416
Figure 00000712
 4-(5-(1Н-индазол-5-ил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ил)морфолин
417
Figure 00000713
 4-(5-(1Н-индазол-5-ил)-2-((4-мстилпиперазин-1-ил)метил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
418
Figure 00000714
 4-(5-(1Н-индазол-5-ил)-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
419
Figure 00000715
 5-(1Н-индазол-5-ил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин
420
Figure 00000716
 5-(1Н-индазол-5-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин
421
Figure 00000717
 4-(5-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
422
Figure 00000718
 4-(5-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
423
Figure 00000719
 5-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин
424
Figure 00000720
 5-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин
425
Figure 00000721
 4-(5-(1Н-индазол-6-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
426
Figure 00000722
 4-(5-(1Н-индазол-6-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
427
Figure 00000723
 5-(1Н-индазол-6-ил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин
428
Figure 00000724
 4-(5-(9Н-карбазол-2-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
429
Figure 00000725
 4-(5-(9Н-карбазол-2-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
430
Figure 00000726
 5-(9Н-карбазол-2-ил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин
431
Figure 00000727
 4-(5-(1Н-пиразол-4-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
432
Figure 00000728
 N-(5-(7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
433
Figure 00000729
 N-(5-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
434
Figure 00000730
 N-(5-(7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
435
Figure 00000731
 N-(4-(7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенил)ацетамид
436
Figure 00000732
 N-(4-(7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенил)ацетамид
437
Figure 00000733
 4-(5-(пиридин-3-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
438
Figure 00000734
 4-(5-(пиримидин-5-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
439
Figure 00000735
 4-(5-(6-морфолинопиридин-3-ил)тиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин
440
Figure 00000736
 7-морфолино-5-(6-морфолинопиридин-3-ил)оксазоло[4,5-d]пиримидин
441
Figure 00000737
 3-(7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенол
441а
Figure 00000738
 3-(2-((4-(2-гедроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенол
441b
Figure 00000739
 2-(4-((5-(1Н-индазол-4-ил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанол
441с
Figure 00000740
 3-(2-((диэтиламино)этил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5ил)фенол
441d
Figure 00000741
 N-((5-(1Н-индазол-4-ил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ил)метил)-N-этиленэтанамин
441e
Figure 00000742
 3-(2-((диметиламино)метил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенол
441f
Figure 00000743
 1-(5-(1Н-индазол-4-ил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ил)-N,N-диметилметанамин
442
Figure 00000744
 3-(2-гексил-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенол
443
Figure 00000745
 3-(2-(2-(2-(аминометокси)этокси)этил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенол
443.1
Figure 00000746
  
444
Figure 00000747
  
445
Figure 00000748
  
446
Figure 00000749
Figure 00000750
= твердофазные полимеры
445
Figure 00000751
Figure 00000750
= твердофазные полимеры
446
Figure 00000752
 (3aS,4S,6aR)-4-(6-((2-(2-(2-(3-гидроксифепил)-4-морфолинотисно[3,2-d]пиримидин-6-ил)этокси)этокси)метиламино)-5-оксогексил)тетрагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-2(3Н)-он
447
Figure 00000753
 3-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенол
447а
Figure 00000754
 1-(4-((5-(3-гидроксифенил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
447аа
Figure 00000755
 (Е)-1-(4-((5-(3-гидроксифенил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-он
447b
Figure 00000756
 2-фтор-1-(4-((5-(3-гидроксифенил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон
447с
Figure 00000757
 2-хлор-1-(4-((5-(3-гидроксифепил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон
447d
Figure 00000758
 2-бром-1-(4-((5-(3-гидроксифенил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон
447e
Figure 00000759
 1-(4-((5-(3-гидроксифенил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ил)метил)ниперазин-1-ил)-2-йодэтанон
447f
Figure 00000760
 1-(4-((5-(1Н-индазол-4-ил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)прон-2-ен-1-он
447g
Figure 00000761
 (Е)-1-(4-((5-(1Н-индазол-4-ил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-он
447h
Figure 00000762
 1-(4-((5-(1Н-индазол-4-ил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фторэтанон
447i
Figure 00000763
 1-(4-((5-(1Н-индазол-4-ил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ил)метил)пиперазип-1-ил)-2-хлорэтанон
447j
Figure 00000764
 1-(4-((5-(1Н-индазол-4-ил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-бромэтанон
447k
Figure 00000765
 1-(4-((5-(1H-индазол-4-ил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-йодэтанон
448
Figure 00000766
 3-(2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенол
449
Figure 00000767
 3-(2-(метилсульфонил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенол
450
Figure 00000768
 3-(7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенол
451
Figure 00000769
 3-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенол
452
Figure 00000770
 5-(7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин
453
Figure 00000771
 5-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин
454
Figure 00000772
 5-(2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин
455
Figure 00000773
 5-(2-(метилсульфонил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин
456
Figure 00000774
 5-(7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин
457
Figure 00000775
 5-(7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиримидин-2-амин
458
Figure 00000776
 5-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиримидин-2-амин
459
Figure 00000777
 5-(2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиримидин-2-амин
460
Figure 00000778
 5-(2-(метилсульфонил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиримидин-2-амин
461
Figure 00000779
 5-(7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиримидин-2-амин
462
Figure 00000780
 5-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)пиримидин-2-амин
463
Figure 00000781
 5-(7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
464
Figure 00000782
 5-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
465
Figure 00000783
 5-(2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
466
Figure 00000784
 5-(2-(метилсульфонил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
467
Figure 00000785
 5-(7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
468
Figure 00000786
 5-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
469
Figure 00000787
 5-(7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
470
Figure 00000788
 5-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
471
Figure 00000789
 5-(2-((4-(метилсульфинил)пиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
472
Figure 00000790
 5-(7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
473
Figure 00000791
 5-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-морфолинооксазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
В Таблице 4 представлены структуры и соответствующие названия по IUPAC (с применением ChemDraw Ultra Version 11.0.1, а также более ранних и поздних версий программного обеспечения, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) типовых соединений 5 №474-537 формул (Ih) или (Ii).
Таблица 4
№ Структура Название
474
Figure 00000792
 2-(1Н-индол-4-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин
475
Figure 00000793
 2-(б-фтор-1Н-индол-4-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин
476
Figure 00000794
 2-(5-фтор-1Н-индол-4-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин
477
Figure 00000795
 4-морфолино-2-(6-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил)бензофуро[3,2-d]пиримидин
478
Figure 00000796
 6-(1Н-индол-4-ил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
479
Figure 00000797
 6-(6-фтор-1Н-индол-4-ил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
480
Figure 00000798
 8-морфолин-4-ил-6-(6-трифторметил-1Н-индол-4-ил)-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
481
Figure 00000799
 2-(1Н-индол-4-ил)-4-морфолин-4-илбензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин
482
Figure 00000800
 6-(1Н-индол-4-ил)-8-морфолин-4-ил-9-тиа-1,5,7-триазафлуорен
483
Figure 00000801
 б-(1Н-индол-4-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
484
Figure 00000802
 6-(6-фтор-1Н-индол-4-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
485
Figure 00000803
 2-(4-метилпиперазин-1-илметил)-8-морфолин-4-ил-6-(6-трифторметил-1Н-индол-4-ил)-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
486
Figure 00000804
 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин
486а
Figure 00000805
 3-(4-морфолинобснзофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенол
486b
Figure 00000806
 3-(7-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенол
487
Figure 00000807
 2-(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин
488
Figure 00000808
 4-морфолин-2-(6-(трифторметил)-1Н-индазол-4-ил)бензофуро[3,2-d]пиримидин
489
Figure 00000809
 6-(1Н-индазол-4-ил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
490
Figure 00000810
 6-(1Н-индазол-4-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
491
Figure 00000811
 6-(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
492
Figure 00000812
 6-(1Н-индазол-4-ил)-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
493
Figure 00000813
 6-(1Н-индазол-4-ил)-8-морфолин-4-ил-9-тиа-1,5,7-триазафлуорен
494
Figure 00000814
 6-(1Н-бензоимидазол-4-ил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
495
Figure 00000815
 2-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин
496
Figure 00000816
 2-(1Н-индол-5-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин
497
Figure 00000817
 6-(1Н-индол-5-ил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
498
Figure 00000818
 6-(1Н-индол-5-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
499
Figure 00000819
 2-(1Н-индазол-5-ил)-4-морфолинобснзофуро[3,2-d]пиримидин
500
Figure 00000820
 6-(1Н-индазол-5-ил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
501
Figure 00000821
 6-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорсн
502
Figure 00000822
 2-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин
503
Figure 00000823
 6-(1Н-бензоимидазол-5-ил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
504
Figure 00000824
 2-(1Н-индазол-6-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин
505
Figure 00000825
 6-(1Н-индазол-6-ил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
506
Figure 00000826
 6-(1Н-индазол-6-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
507
Figure 00000827
 6-(9Н-карбазол-2-ил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
508
Figure 00000828
 4-морфолин-4-ил-2-(1Н-пиразол-4-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-d]пиримидин
509
Figure 00000829
 8-морфолин-4-ил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-9-тиа-1,5,7-триазафлуорен
510
Figure 00000830
 8-морфолин-4-ил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
511
Figure 00000831
 4-морфолино-2-(1Н-пиразол-4-ил)бензофуро[3,2-d]пиримидин
511.1
Figure 00000832
 2-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин
511.2
Figure 00000833
 2-(2-(дифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин
511.3
Figure 00000834
 4-морфолино-2-(2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензофуро[3,2-d]пиримидин
512
Figure 00000835
 4-(4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)анилин
513
Figure 00000836
 4-(8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-ил)фениламин
514
Figure 00000837
 5-(4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
515
Figure 00000838
 5-(4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
516
Figure 00000839
 5-(8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-ил)пиримидин-2-иламин
517
Figure 00000840
 5-(8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазифлуорен-6-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин
517.1
Figure 00000841
 4-метил-5-(4-морфолинопиридо[3',2':4,5]фуро[33,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
518
Figure 00000842
 5-(4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
518.1
Figure 00000843
 4-метил-5-(4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
519
Figure 00000844
 5-(4-морфолинобсизофуро[3,2-d]пиримдин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
520
Figure 00000845
 5-(8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-иламин
521
Figure 00000846
 N-(5-(4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
522
Figure 00000847
 N-[5-(8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-ил)пиридин-2-ил]ацетамид
523
Figure 00000848
 4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)бензофуро[3,2-d]пиримидин
524
Figure 00000849
 8-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен
525
Figure 00000850
 4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)бензофуро[3,2-d]пиримидин
526
Figure 00000851
 4-морфолино-2-(6-морфолинопиридин-3-ил)бензофуро[3,2-d]пиримидин
526.1
Figure 00000852
 N-(3-(4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)никотинамид
526.2
Figure 00000853
 6-амино-N-(3-(4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)никотинамид
526.3
Figure 00000854
 2-амино-N-(3-(4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид
526.4
Figure 00000855
 N-(3-(4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид
527
Figure 00000856
 3-(8-морфолин-4-ил-2-пентил-6-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-ил)фенол
528
Figure 00000857
 3-(2-гексил-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-ил)фенол
529
Figure 00000858
 3-{2-[2-(2-этоксиэтокси)этил]-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-ил}фенол
530
Figure 00000859
 3-{2-[2-(2-аминометоксиэтокси)этил]-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-ил}фенол
531
Figure 00000860
 3-[2-(2-диметиламиноэтил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-ил]фенол
532
Figure 00000861
 3-(2-диметиламинометил-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-ил)фенол
533
Figure 00000862
 3-(2-диэтиламинометил-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-ил)фенол
534
Figure 00000863
 3-[2-(4-метилпиперазин-1-илметил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-ил]фенол
535
Figure 00000864
 3-[2-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-8-морфолин-4-ил-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-ил]фенол
536
Figure 00000865
  
537
Figure 00000866
Figure 00000867
= твердофазные полимеры
В Таблице 5 представлены структуры и соответствующие названия по IUPAC (с применением ChemDraw Ultra Version 11.0.1, а также более ранних и поздних версий программного обеспечения, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) типовых соединений №538-590 формулы (Ie).
Таблица 5
№ Структура Название
538
Figure 00000868
 4,4'-(2,3'-бипиридин-4,6-диил)диморфолин
539
Figure 00000869
 2,6'-диморфолино-3,4'-бипиридин
540
Figure 00000870
 3-(4,6-диморфолинопиридин-2-ил)фенол
541
Figure 00000871
 3-(2,6-диморфолинопиридин-4-ил)фенол
542
Figure 00000872
 4,6-диморфолино-2,3'-бипиридин-5'-ол
543
Figure 00000873
 2',6'-диморфолино-3,4'-бипиридин-5-ол
544
Figure 00000874
 5-(4,6-диморфолинопиридин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ол
545
Figure 00000875
 5-(2,6-диморфолинопиридин-4-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ол
546
Figure 00000876
 4,6-диморфолино-4'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-6'-ол
547
Figure 00000877
 2',6'-диморфолино-4-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-6-ол
548
Figure 00000878
 4,6-диморфолино-2,3'-бипиридин-6'-амин
549
Figure 00000879
 2',6'-диморфолино-3,4'-бипиридин-6-амин
550
Figure 00000880
 N-(4,6-диморфолино-2,3'-бипиридин-6'-ил)ацетамид
551
Figure 00000881
 N-(2',6'-диморфолино-3,4'-бипиридин-6-ил)ацетамид
552
Figure 00000882
 5-(4,6-диморфолинопиридин-2-ил)пиримидин-2-амин
553
Figure 00000883
 5-(2,6-диморфолипопиридин-4-ил)пиримидин-2-амин
554
Figure 00000884
 N-(5-(4,6-диморфолинониридип-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид
555
Figure 00000885
 N-(5-(2,6-диморфолинопиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид
556
Figure 00000886
 2'-метил-4,6-диморфолино-2,3'-бипиридин-6'-амин
557
Figure 00000887
 2-метил-2',6'-диморфолино-3,4'-бипиридин-6-амин
558
Figure 00000888
 N-(2'-метил-4,6-диморфолино-2,3'-бипиридин-6'-ил)ацетамид
559
Figure 00000889
 N-(2-метил-2',6'-диморфолино-3,4'-бипиридин-6-ил)ацетамид
560
Figure 00000890
 4'-метил-4,6-диморфолино-2,3'-бипиридин-6'-амин
561
Figure 00000891
 4-метил-2',6'-диморфолино-3,4'-бипиридин-6-амин
562
Figure 00000892
 N-(4'-метил-4,6-диморфолино-2,3'-бипиридин-6'-ил)ацетамид
563
Figure 00000893
 N-(4-метил-2',6'-диморфолино-3,4'-бипиридин-6-ил)ацетамид
564
Figure 00000894
 5-(4,6-диморфолинопиридин-2-ил)-4-метилпиримидин-2-амин
565
Figure 00000895
 5-(2,6-диморфолинопиридин-4-ил)-4-метилпиримидин-2-амин
566
Figure 00000896
 N-(5-(4,6-диморфолинопиридин-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил)ацетамид
567
Figure 00000897
 N-(5-(2,6-диморфолинопиридин-4-ил)-4-метилпиримидин-2-ил)ацетамид
568
Figure 00000898
 5-(4,6-диморфолинопиридин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
569
Figure 00000899
 5-(2,6-диморфолинопиридин-4-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
570
Figure 00000900
 N-(5-(4,6-диморфолинопиридин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)ацетамид
571
Figure 00000901
 N-(5-(2,6-диморфолинопиридин-4-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)ацетамид
572
Figure 00000902
 4,6-диморфолино-2'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-6'-амин
573
Figure 00000903
 2',6'-диморфолино-2-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-6-амин
574
Figure 00000904
 N-(4,6-диморфолино-2'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-6'-ил)ацетамид
575
Figure 00000905
 N-(2',6'-диморфолино-2-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-6-ил)ацетамид
576
Figure 00000906
 4,6-диморфолино-4'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-6'-амин
477
Figure 00000907
 2',6'-диморфолино-4-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-6-амин
578
Figure 00000908
 N-(4,6-диморфолино-4'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-6'-ил)ацетамид
579
Figure 00000909
 N-(2',6'-диморфолино-4-(трифторметил)-3,4'-бипиридин-6-ил)ацетамид
580
Figure 00000910
 4,4'-(6-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,4-диил)диморфолин
581
Figure 00000911
 4,4'-(4-(1Н-индол-4-ил)пиридин-2,6-диил)диморфолин
582
Figure 00000912
 4,4'-(6-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)пиридин-2,4-диил)диморфолин
583
Figure 00000913
 4,4'-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)пиридин-2,6-диил)диморфолин
584
Figure 00000914
 4,4'-(6-(1Н-индазол-4-ил)пиридин-2,4-диил)диморфолин
585
Figure 00000915
 4,4'-(4-(1Н-индазол-4-ил)пиридин-2,6-диил)диморфолин
586
Figure 00000916
 4,4'-(6-(1Н-индазол-5-ил)пиридин-2,4-диил)диморфолин
586
Figure 00000917
 4,4'-(4-(1Н-индазол-5-ил)пиридин-2,6-диил)диморфолин
587
Figure 00000918
 4,4'-(6-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пиридин-2,4-диил)диморфолин
588
Figure 00000919
 4,4'-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пиридин-2,6-диил)диморфолин
589
Figure 00000920
 4,4'-(6-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2,4-диил)диморфолин
590
Figure 00000921
 4,4'-(4-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2,6-диил)диморфолин
591
Figure 00000922
 4,4'-(6-(1Н-индазол-6-ил)пиридин-2,4-диил)диморфолин
592
Figure 00000923
 4,4'-(4-(1Н-индазол-6-ил)пиридин-2,6-диил)диморфолин
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ СОГЛАСНО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Химические реакции, описанные в Примерах, легко могут быть адаптированы для получения ряда других ингибиторов липидкиназы согласно настоящему изобретению, альтернативные способы получения соединений согласно настоящему изобретению также попадают в рамки настоящего изобретения. Например, синтез нетиповых соединений в соответствии с изобретением может быть успешно проведен в результате модификаций, очевидных специалистам в данной области техники, например, при помощи соответствующей защиты взаимодействующих групп, при помощи применения других подходящих реагентов, известных в данной области техники, отличающихся от описанных в настоящей заявке реагентов, и/или при помощи осуществления обычных модификаций условий проведения реакций. Как альтернатива, понимают, что другие реакции, описанные в настоящей заявке или известные в данной области техники, применимы для получения других соединений согласно настоящему изобретению.
В Примерах, описанных ниже, если не указано обратное, все температуры выражены в градусах Цельсия. Реагенты приобретали у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Fluorochem, Acros, Lancaster, TCI или Maybridge, и применяли без дополнительной очистки, если не указано обратное. Реакции, представленные далее, проводили, как правило, при положительном избыточном давлении азота или аргона или с применением осушительной трубки (если не указано обратное) в безводных растворителях, реакционные колбы, как правило, были оборудованы резиновой мембраной для введения субстратов и реагентов через шприц. Стеклянную посуду сушили в сушильном шкафу или при нагревании. Колоночную хроматографию проводили с применением силикагеля Merck. Спектры 1Н ЯМР получали на приборе Bruker с рабочими частотами 400 МГц, 500 МГц и 600 МГц. Спектры 1Н ЯМР получали в растворах дейтерированного CDCl3, d6-ДМСО, CH3OD или d6-ацетона (выраженные в ppm) с применением хлороформа в качестве контрольного раствора (7,25 ppm) или ТМС (0 ppm). Если отмечают мультиплетность сигналов, применяют следующие аббревиагуры: s (синглет), d (дублет), t (триплет), m (мультиплет), br (уширенный пик), dd (дублет-дублетов), dt (дублет триплетов). Константы спин-спинового взаимодействия, когда приведены, выражены в герцах (Гц).
Пример Р1
Figure 00000924
4,4'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин:
Хлорангидрид циануровой кислоты (1,00 г, 5,42 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДМФ (5 мл) и к реакционной смеси при 0°С медленно добавляли морфолин (2,11 мл, 24,4 ммоль, 4,5 экв.), перемешивали в течение 20 минут при указанной температуре, выливали в воду и отфильтровывали бесцветный осадок, промывали гексаном и диэтиловым эфиром и сушили с получением титульного соединения в виде бесцветного твердого вещества (860 мг, 56%). Данные анализа:
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3.78-3.69 (16Н, m).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 170.10, 164.88, 67.28, 66.98, 44.23.
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C11H16ClN5O2 [M+H]+: 286, экспериментальная 360.
Рентгеновский анализ: структура 4,4'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолина была подтверждена при помощи рентгеновского анализа.
Пример Р2
Figure 00000925
5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин:
В соответствии с общей методикой А 4,4'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин подвергали реакции сочетания с пинаколиновым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты в течение времени проведения реакции, равного 15 часам. Хроматография (метиленхлорид/метанол 97:3) позволила получить 69% титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Данные анализа:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.06 (s, 1H), 8.36 (dd, J=2.28, 8.59 Гц, 1Н), 6.50 (d, J=8.59 Гц, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.87-3.73 (m, 16H), 2.22 (s, 1H), 1.23 (s, 1H).
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 169.42, 165.37, 160.56, 150.02, 138.31, 123.91, 107.89, 67.27, 44.01, 25.27.
ESIMC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C16H21N7O2 [M+H]+: 344.38, экспериментальная 344.30.
Пример Р3
Figure 00000926
3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фе11ол:
В соответствии с общей методикой А 4,4'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин подвергали реакции сочетания с пинаколиновым эфиром 3-гидроксифенилбороновой кислоты в течение времени проведения реакции, равного 15 часам. Хроматография (гексан/этилацетат 1:1) позволила получить титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества.
Данные анализа:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9.51 (s, 1Н), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.23 (t, J=8.08 Гц, 1Н), 6.90-6.88 (m, 1Н), 3.81-3.55 (m, 16H), 1.25 (s, 1H).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО): δ 170.27, 165.60, 165.47, 158.12, 138.99, 130.01, 119.73, 119.36, 115.56, 66.86, 44.10.
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C17H21N5O3 [2М]+: 685.32, экспериментальная 685.8.
Пример Р4
Figure 00000927
4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)анилин:
В соответствии с общей методикой А 4,4'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин подвергали реакции сочетания с пинаколиновым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты в течение времени проведения реакции, равного 24 часам. Хроматография (гексан/этилацетат 6:4) позволила получить титульное соединение в виде желтого твердого вещества.
Данные анализа:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.21 (d, J=8.59, 2H), 6.68 (d, J=8.84, 2H), 3.93-3.73 (m, 19Н), 3.71-3.68 (m, 2H).
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 170.59, 165.62, 149.97, 130.45, 127.82, 114.54, 67.32, 67.29, 44.04, 44.01.
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C17H21N5O3 [М+Н]+: 343.18, экспериментальная 343.40.
Пример Р5
Figure 00000928
3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)анилин:
В соответствии с общей методикой А 4,4'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин подвергали реакции сочетания с пинаколиновым эфиром 3-амииофенилбороновой кислоты в течение времени проведения реакции, равного 15 часам. Колоночная хроматография (гексан/этилацетат 1:1) позволила получить титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества.
Данные анализа:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.80-7.77 (m, 1Н), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.22 (t, J=7.83 Гц, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.90-3.74 (m, 18H).
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 170.91, 165.64, 146.68, 138.86, 129.47, 119.26, 118.53, 115.21, 67.29, 44.03.
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C17H22N6O2 [М+Н]+: 343.18, экспериментальная 343.30.
Пример Р6
Figure 00000929
3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)бензонитрил:
В соответствии с общей методикой А 4,4'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин подвергали реакции сочетания с пинаколиновым эфиром 3-цианофенилбороновой кислоты в течение времени проведения реакции, равного 15 часам. Колоночная хроматография (гексан/этилацетат 1:1) позволила получить 57% титульного соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Данные анализа:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.68-8.67 (m, 1H), 8.61-8.59 (m, 1Н), 7.76-7.74 (m, 1Н), 7.57 (t, J=7.83 Гц, 1Н), 3.95-3.76 (m, 17H).
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 168.79, 165.47, 139.09, 134.64, 132.83, 132.64, 129.36, 119.30, 112.73, 67.23, 44.06.
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C18H20N6O2 [M+H]+: 353.16, экспериментальная 353.50.
Пример Р7
Figure 00000930
4-(4,б-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)бензонитрил:
В соответствии с общей методикой А 4,4'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин подвергали реакции сочетания с пинаколиновым эфиром 4-цианофепилбороновой кислоты в течение времени проведения реакции, равного 15 часам. Колоночная хроматография (гексан/этилацетат 1:1) позволила получить 40% титульного соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Данные анализа:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.47 (d, J=8.34, 2H), 7.71 (d, J=8.08, 2H), 3.93-3.75 (m, 16H), 1.35 (s, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 169.14, 165.50, 142.09, 132.33, 129.20, 123.67, 119.23, 114.79, 67.22, 44.13, 44.08, 25.27.
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C18H20N6O2 [M+H]+: 353.16, требуемая масса не была определена.
Пример Р8
Figure 00000931
4,4'-(6-(пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин:
В соответствии с общей методикой А 4,4'-(б-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолии подвергали реакции сочетания с пииаколииовым эфиром 3-пиридинбороновой кислоты в течение времени проведения реакции, равного 15 часам. Колоночная хроматография (гексан/этилацетат 1:1) позволила получить гитульное соединение в виде бесцветною твердого вещества.
Данные анализа:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.61-8.57 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 3.92-3.75 (m, 1H), 1.92 (s, 1H).
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 169.24, 165.40, 152.25, 150.54, 136.04, 133.24, 123.40, 67.23, 44.06.
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C16H20N6O2 [M+H]+: 329.16, экспериментальная 329.20.
Пример Р9
Figure 00000932
4,4'-(6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин:
В соответствии с общей методикой А 4,4'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин подвергали реакции сочетания с пинаколиновым эфиром 6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-бороновой кислоты в течение времени проведения реакции, равного 15 часам. Колоночная хроматография (гексан/этилацетат 1:1) позволила получить титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества.
Данные анализа:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.19-9.18 (m, 1H), 8.39 (dd, J=2.40, 8.97 Гц, 1H), 6.61 (d, J=8.71 Гц, 1H), 3.87-3.81 (m, 12Н), 3.74 (t, J=4.8 Гц, 8Н), 3.62 (t, J=4.92, 4H), 1.66 (s, 1H).
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 169.49, 165.40, 161.08, 149.99, 137.78, 123.05, 105.67, 67.27, 67.08, 45.68, 44.02.
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C20H27N7O3 [M+H]+: 414.22, экспериментальная 414.40.
Пример Р10
Figure 00000933
5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин:
В сухую 25 мл колбу добавляли 5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (300 мг, 1,24 ммоль, 1,0 экв.), ацетат калия (366 мг, 3,73 ммоль, 3,0 экв.), бис(пинаколато)диборан (348 мг, 1,37 ммоль, 1,1 экв.) и диоксан (8 мл). Через раствор продували аргон в течение 15 минут, при этом добавляли комплекс дихлорида 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) и дихлорметана (50,8 мг, 60 µмоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в 115°С масляной бане в течение 8 часов в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры удаляли диоксан в вакууме. Добавляли этилацетат и полученную суспензию обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Для промывания твердого вещества применяли дополнительное количество этилацетата. Объединенные органические экстракты концентрировали, и неочищенное вещество частично очищали при помощи хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 6:4). После удаления растворителя добавляли гексан, проводили декантацию и полученное бесцветное твердое вещество сушили в глубоком вакууме в течение трех дней.
Данные анализа:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.49 (s, 1Н), 6.71 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.27 (s, 2H), 1.24 (s, 2H).
19F (400 МГц, CDCl3): δ -64.24.
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C12H16BF3N2O2 [M+H]+: 289.13, экспериментальная 289.10.
Пример P11
Figure 00000934
5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазип-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин:
В соответствии с общей методикой А 4,4'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин подвергали реакции сочетания с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амином в течение времени проведения реакции, равного 15 часам. Хроматография (дихлорметан/метанол 97:3) позволила получить титульное соединение в виде бесцветного маслянистого вещества.
Данные анализа:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.85-3.73 (m, 16H), 1.73 (s, 1H), 1.24 (s, 1H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3): δ 169.90, 164.71, 159.49, 152.65, 138.30, 122.34, 105.40, 105.35, 66.81, 43.59, 24.87.
19F (400 МГц, CDCl3): δ -60.95.
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C17H20F3N7O2 [М+Н]+: 412.16, экспериментальная 412.20.
Пример Р12
Figure 00000935
4,4'-(6-(5-фторпиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин:
В соответствии с общей методикой А 4,4'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин подвергали реакции сочетания с пинаколиновым эфиром 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты в течение времени проведения реакции, равного 15 часам. Хроматография (гексан/этилацетат 1:1) позволила получить 31% титульного соединения.
Данные анализа:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.36-9.35 (m, 1H), 8.55 (d, J=3.03 Гц, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 3.94-3.75 (m, 16H).
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 165.30, 146.30, 142.65, 140.68, 140.45, 122.69, 122.50, 67.29, 67.20, 44.04.
19F (400 МГц, CDCl3): δ -128.86, -128.88.
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C16H19FN6O2 [М+Н]+: 347.16, экспериментальная 347.50.
Пример Р13
Figure 00000936
5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин:
В соответствии с общей методикой А 4,4'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин подвергали реакции сочетания с пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты в течение времени проведения реакции, равного 17 часам. Хроматография (гексан/этилацетат 1:1) позволила получить титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества.
Данные анализа:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.17 (s, 2Н), 5.37 (s, 2H), 3.87-3.74 (m, 17H), 1.63 (s, 3H).
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C15H20N8O2 [M+H]+: 345.17, экспериментальная 345.80.
Пример P14
Figure 00000937
4,6-дихлор-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин:
В соответствии с общей методикой А 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин подвергали реакции сочетания с 2-аминометилпиридипом в течение времени проведения реакции, равного 2 часа. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C9H8Cl2N5 [М+Н]+: 256.01, экспериментальная 256.
Пример Р15
Figure 00000938
В соответствии с общей методикой А 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазип подвергали реакции сочетания с 3-аминометилпиридином в течение времени проведения реакции, равного 2 часа. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C9H8Cl2N5 [M+H]+: 256.01, экспериментальная 256.
Пример Р16
Figure 00000939
4,6-дихлор-N-(пиридин-4-илмстил)-1,3,5-триазин-2-амин:
В соответствии с общей методикой А 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин подвергали реакции сочетания с 4-аминометилпиридипом в течение времени проведения реакции, равного 2 часа. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C9H8Cl2N5 [M+H]+: 256.01, экспериментальная 256.
Пример Р17
Figure 00000940
4,6-дихлор-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин:
В соответствии с общей методикой А 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазип подвергали реакции сочетания с 2-(2-аминоэтил)пиридином в течение времени проведения реакции, равного 2 часа. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C10H10Cl2N5 [M+H]+: 270.02, экспериментальная 270.
Пример Р18
Figure 00000941
4,6-дихлор-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин:
В соответствии с общей методикой А 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин подвергали реакции сочетания с 3-(2-аминоэтил)пиридином в течение времени проведения реакции, равного 2 часа. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C10H10Cl2N5 [M+H]+: 270.02, экспериментальная 270.
Пример Р19
Figure 00000942
4,6-дихлор-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин:
В соответствии с общей методикой А 2,4,б-трихлор-1,3,5-триазин подвергали реакции сочетания с 4-(2-аминоэтил)пиридином в течение времени проведения реакции, равного 2 часа. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C10H10Cl2H5 [M+H]+: 270.02, экспериментальная 270.
Пример Р20
Figure 00000943
4,6-дихлор-N-(2-(пиперидип-1-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин:
В соответствии с общей методикой А 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин подвергали реакции сочетания с 1-(2-аминоэтил)пиперидином в течение времени проведения реакции, равного 2 часа. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C10H16Cl2N5 [М+Н]+: 276.07, экспериментальная 276.
Пример Р21
Figure 00000944
4,6-дихлор-N-(2-морфолиноэтил)-1,3,5-триазин-2-амин:
В соответствии с общей методикой А 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин подвергали реакции сочетания с N-(2-аминоэтил)морфолином в течение времени проведения реакции, равного 2 часа. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C9H14Cl2N5O [М+Н]+: 278.05, экспериментальная 278.
Пример Р22
Figure 00000945
4-хлор-6-морфолино-N-(пиридин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин:
В соответствии с общей методикой было получено целевое соединение. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C9H14Cl2N5O [M+H]+: 278.05, экспериментальная 278.
Пример Р23
Figure 00000946
4-хлор-6-морфолино-N-(пиридип-3-илметил)-1,3,5-триазип-2-амин:
В соответствии с общей методикой А-1 было получено целевое соединение. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C13H16ClN6O [М+Н]+: 307.10, экспериментальная 307.
Пример Р24
Figure 00000947
4-хлор-6-морфолино-N-(пиридин-4-илметил)-1,3,5-триазин-2-амин:
В соответствии с общей методикой А-1 было получено целевое соединение. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C13H16ClN6O [М+Н]+: 307.10, экспериментальная 307.
Пример Р25
Figure 00000948
4-хлор-6-морфолино-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин:
В соответствии с общей методикой А-1 было получено целевое соединение. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C14H18ClN6O [M+H]+: 321.12, экспериментальная 321.
Пример Р26
Figure 00000949
4-хлор-6-морфолино-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин:
В соответствии с общей методикой А-1 было получено целевое соединение. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C14H18ClN6O [M+H]+: 321.12, экспериментальная 321.
Пример Р27
Figure 00000950
4-хлор-6-морфолино-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин:
В соответствии с общей методикой А-1 было получено целевое соединение. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C14H18ClN6O [M+H]+: 321.12, экспериментальная 321.
Пример Р28
Figure 00000951
4-хлор-6-морфолино-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин:
В соответствии с общей методикой А-1 было получено целевое соединение. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C14H24ClN6O [М+Н]+: 327.17, экспериментальная 327.
Пример Р29
Figure 00000952
4-хлор-6-морфолино-N-(2-морфолиноэтил)-1,3,5-триазин-2-амин:
В соответствии с общей методикой А-1 было получено целевое соединение. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C13H22ClN6O2 [М+Н]+: 329.14, экспериментальная 329.
Пример Р30
Figure 00000953
2,4-дихлор-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин:
В соответствии с общей методикой А-2 4,6-дихлор-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1,3,5-триазин-2-амин подвергали реакции сочетания с 2-пиридинметанолом в течение времени проведения реакции, равного 3 часа. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C9H7Cl2N4O [М+Н]+: 256.99, экспериментальная 257.
Пример Р31
Figure 00000954
4-(4-хлор-6-(пиридин-2-илметокси)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин:
В соответствии с общей методикой А-1 было получено целевое соединение. Очистка при помощи колоночной хроматографии позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C13H15ClN5O2 [M+H]+: 256.99, экспериментальная 257.
Пример Р32
Figure 00000955
4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин:
Хлорангидрид циануровой кислоты (10,0 г, 54,2 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в метиленхлориде (60 мл) и к реакционной смеси при -50°С медленно (по каплям) добавляли морфолин (4,70 мл, 54,2 ммоль, 1,0 экв.), перемешивали в течение 20 минут при указанной температуре и выливали в воду. После экстракции метиленхлоридом и этилацетатом (2×) органические слои сушили MgSO4 и концентрировали. Дополнительную очистку проводили при помощи флэш-хроматографии (1:1 гексан/этилацетат) с получением титульного соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,56 г, 28%).
Данные анализа:
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3.76-3.74 (8Н, m).
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C7H8Cl2N4O [М+Na]+ (258); экспериментальная 258.
Рентгеновский анализ: структура титульного соединения подтверждена рентгеновским анализом.
Альтернативный способ 1 синтеза 4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)морфолина в соответствии с ЕР 1020462 В1:
Хлорангидрид циануровой кислоты (10,0 г, 54,0 ммоль), растворенный в ацетоне (100 мл) охлаждали до -5°С, медленно но каплям добавляли триэтиламин (4,70 мл, 49,0 ммоль), а затем медленно по каплям добавляли морфолин (7,50 г, 54,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение одного часа, затем перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор выливали в воду (500 мл). Осажденные кристаллы собирали при помощи фильтрования, промывали небольшим количеством ацетона и сушили с получением 9,70 г (выход: 69%) 2,4-дихлор-6-морфолино-1,3,5-триазина в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления, равной 155°С-157°С.
Альтернативный способ 2 синтеза 4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)морфолина в соответствии с ЕР 1020462 В1:
Водный раствор морфолина (120 ммоль, 2,0 экв.) медленно по каплям добавляли к раствору хлорангидрида циануровой кислоты (60,2 ммоль, 1,0 экв.) в диметиловом эфире этиленгликоля (130 мл) при температуре от -15°С до -5°С. Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 2 часов, а затем при комнатной температуре в течение 20 часов. После удаления растворителя остаток экстрагировали CH2Cl2. Экстракт промывали солевым раствором, сушили MgSO4 и концентрировали с получением титульного соединения в виде бесцветных кристаллов (выход: 63%).
Данные анализа:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3.60-3.80 (8Н, m).
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C7H8Cl2N4O [М+] (234); экспериментальная 234.
Рентгеновский анализ: структура титульного соединения подтверждена при помощи рентгеновского анализа.
Пример Р33
Figure 00000956
4-(4-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин:
4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин (1,40 г, 5,96 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (21 мл). В реакционную смесь при 0°С добавляли N-метилпиперазин (727 µл, 6,56 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивали в течение 30 минут при указанной температуре. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и очистка при помощи флэш-хроматографии позволила получить титульное соединение в виде белого твердого вещества (690 мг, 39%).
Данные анализа:
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3.78-3.68 (17Н, m), 2.42 (4H, t, J=5.3, J=5.05), 2.32 (3H, s), 0.87-0.72 (1H, m).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 170.05, 164.92, 164.69, 46.51, 44.24, 43.75, 43.68.
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C12H19ClN6O [М+Н]+ (299); экспериментальная 299.
Пример Р34
Figure 00000957
Смесь метил 4-аминотиазол-5-карбоксилата (1,0 экв.) и мочевины (5 экв.) нагревали при 190°С в течение 2 часов. Горячую реакционную смесь выливали в раствор гидроксида натрия и нерастворившееся вещество удаляли при помощи фильтрования. Затем смесь подкисляли (HCl, 2Н) с получение тиазоло[4,5-d]пиримидин-5,7(4Н,6Н)-диона в виде белого осадка, который собирали при помощи фильтрования и осушили на воздухе.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C5H4N3O2S [М+Н]+ (170); экспериментальная 170.
Смесь тиазоло[4,5-d]пиримидин-5,7(4Н,6Н)-диона (9,49 г, 56,5 ммоль) и оксихлорида фосфора (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем реакционную смесь охлаждали и POCl3 выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт промывали диэтиловым эфиром и NaHCO3. Затем смесь фильтровали с получением 5,7-дихлортиазоло[4,5-d]пиримидина в виде белого твердою вещества.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C5H2Cl2N3S [М+Н]+ (206); экспериментальная 206.
Figure 00000958
Смесь 5,7-дихлортиазоло[4,5-d]пиримидина (1,0 экв.), морфолина (2,2 экв.) и МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь фильтровали, промывали водой и МеОН с получением 4-(5-хлортиазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолина в виде белого твердого вещества (100%).
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C9H10ClN4OS [M+H]+ (257); экспериментальная 257.
Альтернативная схема синтеза
Figure 00000959
Пример Р35
Figure 00000960
4-(2-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)тиено[3,2-d]пиримиди11-4-ил)морфолин:
3-(4-Морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенол (полученный согласно Hayakawa et al., Bioorganic & Med. Chem. 14:6847-6858 (2006)) (540 мг, 1,72 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДМФ (5 мл). К полученному раствору добавляли имидазол (936 мг, 13,8 ммоль, 8,0 экв.) и TBDMSC1 (909 мг, 6,02 ммоль, 3,5 экв.) и смесь нагревали при 70°С в течение 3 часов. ДМФ выпаривали при пониженном давлении, и очистка при помощи флэш-хроматографии (гексан: этилацетат, градиент от 100 до 50% гексана в EtOAc) позволила получить титульное соединение в виде белого твердого вещества.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C22H30H3O2SSi [М+Н]+ (428); экспериментальная 428.
Пример Р36
Figure 00000961
4-(5-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)тиазоло['4,5-d]пиримидин-7-ил)морфолин:
3-(7-морфолинотиазоло[4,5-d]пиримидин-5-ил)фенол (1,0 экв.) растворяли в ДМФ (5 мл). К указанному раствору добавляли имидазол (8,0 экв.) и TBDMSCl (3,5 экв.) и смесь нагревали при 70°С в течение 5 часов. Выпаривали ДМФ при пониженном давлении, и очистка при помощи флэш-хроматографии (гексан: этилацетат, градиент от 100% до 50% гексана в EtOAc) позволила получить титульное соединение в виде белого твердого вещества.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C21H29N4O2SSi [M+H]+ (428); экспериментальная 428.
Пример Р37
Figure 00000962
Трет-бутил 2-(2-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этилкарбамат:
4-(2-(3-(Трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (166 мг, 388 µмоль, 1,0 экв.) растворяли в сухом ТГФ (3 мл) при комнатной температуре и добавляли в круглодонную двухгорлую колбу, которую нагревали в вакууме и продували азотом. Затем раствор охлаждали до -78°С и по каплям добавляли n-BuLi (315 ал, 1,6М раствор в гексане, 1,3 экв.). После перемешивания в течение 20 минут к реакционной смеси добавляли 2-(Boc-амино)этилбромид (130 мг, 582 µмоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 минут, затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C29H43N4O4SSi [M+H]+ (571.27); экспериментальная 571.
Пример Р38
Figure 00000963
2-(2-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидиц-6-ил)этанамин:
Трет-бутил 2-(2-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этилкарбамат (10,0 мг, 1,0 экв.) растворяли в 3 мл ТФУК:ДХМ (1:1). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Колоночная хроматография на оксиде кремния (ДХМ:МеОН/95:5) позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C24H35N4O2SSi [М+Н]+ (471.22); экспериментальная 471.
Пример Р39
Figure 00000964
10-(3-(2-(2-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этиламино)-3-оксопропил)-5,5-дифтор-1,3,7,9-тетраметил-5Н-дипирроло[1,2-с:1',2'-f][1,3,2]диазаборинин-4-ий-5-уид:
К раствору 2-(2-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этанамина (0,010895 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (200 µл) при комнатной температуре добавляли Bodipy-NHS (0,011984 ммоль, 1,1 экв.), затем DIPEA (0,02179 ммоль, 2,0 экв.). После 24 часов перемешивания при комнатной температуре в темноте удаляли растворители в глубоком вакууме и смесь очищали при помощи флэш-хроматографии (ДХМ:МеОН/35:1). Дополнительная очистка при помощи препаративной ТСХ позволила получить титульное соединение.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C40H52BF2N6O3SSi [M+H]+ (773); экспериментальная 773.
Пример Р40
Figure 00000965
5,5-дифтор-10-(3-(2-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этиламино)-3-оксопропил)-1,3,7,9-тетраметил-5Н-дипирроло[1,2-с:1',2'-f]диазаборинин-4-ий-5-уид:
К раствору TBDMS защищенного производного фенола (0,060269 ммоль, 1,0 экв.) в 3 мл абс. ТГФ, охлажденного до 0°С, добавляли 1М раствор фторида тетрабутиламмония (ТБАФ) в ТГФ (0,120538 ммоль, 2,0 экв.). После перемешивания при 0°С в течение 40 минут удаляли растворитель в вакууме и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (градиент, гексан: этилацетат), затем остаток растирали в смеси EtOAc/МеОН с получением титульного соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Данные анализа:
ESI-MC (70 эВ, m/z): рассчитанная для C34H38BF2N6O3S [M+H]+ (659); экспериментальная 659.
Пример Р41
Figure 00000966
Бензофуро[3,2-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион:
К перемешиваемому раствору 3-амино-2,3-дигидробензофуран-2-карбоксамида (82,2 мг, 0,461 ммоль, 1,0 экв.) в безводном толуоле (8 мл) в инертной атмосфере по каплям добавляли оксалилхлорид (70,2 мг, 553 µмоль, 1,2 экв.). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником (115°С) в течение 4 часов, после чего охлаждали и дополнительно перемешивали в течение 16 часов. Неочищенную реакционную смесь концентрировали до половины объема и фильтровали с получением бесцветного твердого вещества (41,5 мг, 45%). Данные анализа:
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 11.80 (s, 1H), 8.50-7.20 (m, 4H).
13С-ЯМР (125 МГц, ДМСО): δ 162.2, 157.0, 152.7, 134.6, 128.4, 125.9, 125.1, 123.5, 121.1, 112.2.
Пример Р42
Figure 00000967
Этил 2-карбамоилбензофуран-3-илкарбамат:
3-амино-2,3-дигидробензофуран-2-карбоксамид (200 мг, 1,14 ммоль, 1,0 экв.) и этилхлорформиат (109 мл, 1,14 ммоль, 1,0 экв.) в безводном толуоле (10 мл) в инертной атмосфере кипятили с обратным холодильником (115°С) в течение 6 часов, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли растворитель и остаток очищали при помощи хроматографии (градиент от 100% гексана в EtOAc до 50%) с получением белого твердого вещества (130 мг, 46%).
Данные анализа:
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.19 (s, 1H), 8.45 (d, 3JHH=8.1 Гц, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.34 (s, br, 1H), 5.8 (s, br, 1H), 4.28 (q, 3JHH=7.1 Гц, 2Н), 1.35 (t, 3JHH=7.1 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 163.4, 154.0, 153.9, 129.6, 128.7, 126.7, 123.6, 122.0, 112.1.
ESI-MC (MeOH, 70 эВ): рассчитанная для C12H12N2O4 [M+Na]+ (271); экспериментальная 271.
Пример Р43
Figure 00000968
Бензофуро[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-диол:
Этил 2-карбамоилбспзофуран-3-илкарбамат (114 мг, 0,460 ммоль, 1,0 экв.) в 5% растворе NaOH (3,7 мл, 4,60 ммоль, 10,0 экв.) и EtOH (2,2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения смеси до комнатной температуры продукт осаждали при помощи добавления HCl (конц., 37%) и твердое вещество собирали при помощи фильтрования и промывали водой и Et2O. Полученное соединение (40 мг, 43%) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Данные анализа:
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 12.03 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 8.00 (d, 3JHH=7.3 Гц, 1H), 7.75 (d, 3JHH=8.5 Гц, 1H), 7.64 (t, 3JHH=7.3 Гц, 1H), 7.45 (t, 3JHH=7.3 Гц, 1H)
13С-ЯМР (100 MHz, ДМСО): δ 155.5, 154.9, 151.3, 133.3, 130.6, 129.8, 123.9, 121.6, 117.6, 112.9.
Пример Р44
Figure 00000969
2,4-дихлорбензофуро[3,2-d]пиримидин:
В бензофуро[3,2-d]пиримидип-2,4(1Н,3Н)-дион (100 мг, 495 µмоль, 1,0 экв.) в толуоле (810 µл) в инертной атмосфере добавляли N,N-диизопропилэтиламин (427 мл, 2,48 ммоль, 5,0 экв.). Затем к смеси по каплям добавляли оксихлорид фосфора (227 мл, 2,48 ммоль, 5,0 экв.) перед нагреванием реакционной смеси до 100°С в течение 22 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме, добавляли воду (20 мл) и экстрагировали смесь ДХМ, промывали насыщенным раствором NaHCO3. Удаляли растворители в глубоком вакууме и очищали соединение при помощи хроматографии (градиент от 100% гексана в EtOAc до 50% гексана) с получением бесцветного твердого вещества (68,3 мг, 58%).
Данные анализа:
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 8.28 (d, 3JHH=7.3 Гц, 1H), 8.01 (d, 3JHH=8.5 Гц, 1H), 7.93 (t, 3JHH=7.9 Гц, 1H), 7.65 (t, 3JHH=7.3 Гц, 1H).
13C-ЯМР (125 МГц, ДМСО): δ 158.4, 153.3, 151.8, 143.6, 142.4, 133.9, 125.5, 122.8, 120.1, 113.5.
TCX (SiO2, гексан/EtOAc (1:1), Rf=0.88
Пример Р45
Figure 00000970
2-хлор-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин:
2,4-Дихлорбензофуро[3,2-d]пиримидин (61 мг, 0,255 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в МеОН (2 мл) и добавляли морфолин (49,1 мл, 562 µмоль, 2,2 экв.) Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут, затем охлаждали до комнатной температуры. Удаляли растворители в вакууме и очищали остаток при помощи хроматографии на силикагеле (градиент от 100% гексана в EtOAc до 50% гексана) с получением бесцветного твердого вещества (59,4 мг, 80%).
Данные анализа:
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8.06 (d, 3JHH=7.3 Гц, 1Н), 7.82 (d, 3JHH=8.3 Гц, 1Н), 7.71 (t, 3JHH=7.8 Гц, 1Н), 7.50 (t, 3JHH=7.6 Гц, 1Н), 4.00-3.99 (m, 4H), 3.77 (t, 3JHH=5.1 Гц, 4Н).
MC-ESI (МеОН, 70 эВ): рассчитанная для C14H13ClN3O2 [М+Н]+ (290); экспериментальная 290.
Пример Р46
Figure 00000971
3-(4-морфолинобензофуромидин-2-ил)фенол:
Газообразным аргоном продували смесь 2-хлор-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидина (ASA66) (48,7 мг, 168 µмоль, 1,0 экв.) и пинаколинового эфира 3-гидроксифепилбороновой кислоты (ММ 220) (148 мг, 672 µмоль, 4,0 экв.) в 1,2-диметоксиэтане и 2М Na2CO3 (3:1) (4 мл) в течение 5 минут. Добавляли комплекс дихлор 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) и дихлорметана (ММ 732) (3,07 мг, 4,20 µмоль, 0,025 экв.) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (90°С) в течение 15,5 часов. Раствор красного цвета охлаждали и разбавляли EtOAc (6,5 мл). Органический раствор промывали смесью H2O:Na2CO3:NH4OH (конц., 32% раствор в воде)=5:4:1 (6,5 мл), затем NH4Cl (нас.) и солевым раствором (2×), сушили Na2CO3, фильтровали и концентрировали. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле позволила получить бесцветное твердое вещество (49 мг, 85%).
Данные анализа:
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9.52 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, 3JHH=7.0 Гц, 1Н), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.80-7.78 (d, 3JHH=8.3 Гц, 1H), 7.68 (t, 3JHH=7.7 Гц, 1H), 7.49 (t, 3JHH=7.3 Гц, 1H), 7.27 (t, 3JHH=7.6 Гц, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 4.08 (t, 3JHH=4.6 Гц, 4Н), 3.81 (3JHH=4.8 Гц, 4Н).
13С-ЯМР (100 МГц, ДМСО): δ 158.9, 158.3, 156.7, 149.2, 148.9, 140.1, 134.8, 131.3, 130.2, 124.9, 122.8, 122.2, 119.6, 117.8, 115.4, 113.6, 66.9, 46.1.
MC-ESI (MeOH, 70 эВ): рассчитанная для C20H17N3O3 [М+Н]+ (348); экспериментальная 349.
Пример Р47
Figure 00000972
5-(4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин:
Газообразным аргоном продували смесь 2-хлор-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидина (ASA75) (80 мг, 0,276 ммоль, 1,0 экв.) и пинаколинового эфира 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты (ММ 220) (243 мг, 1,10 ммоль, 4,0 экв.) в 1,2-диметоксиэтане и 2М Na2CO3 (3:1) (6 мл) в течение 5 минут. Добавляли комплекс дихлор 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) и дихлорметана (ММ 732) (5,05 мг, 0,00690 ммоль, 0,025 экв.) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (90°С) в течение 14 часов 45 минут, охлаждали и разбавляли EtOAc (9 мл). Органический раствор промывали смесью H2O:Na2CO3:NH4OH (конц., 32% раствор в воде)=5:4:1 (9 мл), затем NH4Cl (нас.) и солевым раствором (2×), сушили Na2CO3, фильтровали и концентрировали. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиент от = % MeOH в ДХМ до 5% MeOH в ДХМ) позволила получить бесцветное твердое вещество (4,40 мг, 5%).
Данные анализа:
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8.96 (d, JHH=1.8 Гц, 1H), 8.37 (dd, 3JHH=8,4 Гц, 4JHH=2.5 Гц, 1H), 8.12 (d, 3JHH=7.6 Гц, 1H), 7.78 (d, 3JHH=8.4 Гц, 1H), 7.67 (dt, 3JHH=7.1 Гц, 4JHH=1.3 Гц, 1H), 7.48 (t, 3JHH=7.1 Гц, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.06-4.05 (m, 4H), 3.81-3.80 (m, 4H).
MC-ESI (MeOH, 70 эВ): рассчитанная для C19H17N5O2 [M+H]+ (348); экспериментальная 348.
Пример Р48
Figure 00000973
2-(1Н-индол-4-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин:
Газообразным аргоном продували смесь 2-хлор-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидина (ASA75) (80 мг, 0,276 ммоль, 1,0 экв.) и пинаколинового эфира индол-4-бороновой кислоты (ММ 243) (267 мг, 1,10 ммоль, 4,0 экв.) в 1,2-диметоксиэтане и 2М Na2CO3 (3:1) (6 мл) в течение 5 минут. Добавляли комплекс дихлор 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) и дихлорметана (ММ 732) (5,05 мг, 0,00690 ммоль, 0,025 экв.) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (90°С) в течение 15 часов 30 минут, охлаждали и разбавляли EtOAc (20 мл). Органический раствор промывали смесью H2O:Na2CO3:NH4OH (конц., 32% раствор в воде)=5:4:1 (9 мл), затем NH4Cl (нас.) и солевым раствором (2×), сушили Na2CO3, фильтровали и концентрировали. Очистка при помощи хроматографии па силикагеле (градиент от 100% гексана в EtOAc до 50% гексана) позволила получить желтоватое твердое вещество (89,0 мг, 87%).
Данные анализа:
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 11.26 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 2H), 7.76 (d, 3JHH=8.4 Гц, 1H), 7.66 (dt, 3JHH=6.0 Гц, 4JHH=1.3 Гц, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.22 (t, 3JHH=7.8 Гц, 1H), 4.08 (t, 3JHH=5.1 Гц, 4H), 3.81 (t, 3JHH=5.0 Гц, 4H).
13С-ЯМР (100 МГц, ДМСО): δ 161.2, 156.6. 149.3. 148.9, 138.0, 134.3. 131.1, 130.5, 127.2, 126.9, 124.8, 123.0, 122.2, 121.5, 121.3, 114.2, 113.5, 104.4, 66.9, 46.3.
MC-ESI (MeOH, 70 эВ): рассчитанная для C22H18N4O2 [М+Н]+ (371); экспериментальная 372.
Пример Р49
Figure 00000974
2-(1Н-индол-5-ил)-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидин:
Газообразным аргоном продували смесь 2-хлор-4-морфолинобензофуро[3,2-d]пиримидина (ASA75) (80 мг, 0,276 ммоль, 1,0 экв.) и пинаколинового эфира индол-5-бороновой кислоты (ММ 243) (267 мг, 1,10 ммоль, 4,0 экв.) в 1,2-диметоксиэтане и 2М Na2CO3 (3:1) (6 мл) в течение 5 минут. Добавляли комплекс дихлор 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) и дихлорметана (ММ 732) (5.05 мг, 0,00690 ммоль, 0,025 экв.) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (90°С) в течение 15 часов, охлаждали и разбавляли EtOAc (20 мл). Органический раствор промывали смесью H2O:Na2CO3:NH4OH (конц., 32% раствор в воде)=5:4:1 (9 мл), затем NH4Cl (нас.) и солевым раствором (2×), осушили Na2CO3, фильтровали и концентрировали. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (градиент от 100% гексана в EtOAc до 70% гексана) позволила получить бесцветное твердое вещество (35 мг, 34%).
Данные анализа:
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 11.23 (s, 1Н), 8.71 (s, 1H), 8.29 (dd, 3JHH=8.6 Гц, 4JHH=1.5 Гц, 1H), 8.17 (d, 3JHH=7.6 Гц, 1H), 7.75 (d, 8.3 Гц, 1H), 7.65 (dt, 3JHH=7.8 Гц, 4JHH=1.0 Гц, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.39 (t, JHH=2.8 Гц, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.09-4.06 (m, 4H), 3.82.3.80 (m, 4H).
Пример Р50
Внутриклеточное исследование ингибирования по типу Western (протокол определения фосфо-РКВ/РКВ при А2058 меланоме):
Ингибирующую эффективность соединений формулы I определяли при помощи клеточного исследования с применением следующего способа:
Клетки помещали в 96-луночные планшеты (Packard) за 24 часа до начала эксперимента. К среде добавляли ингибитор или ДМСО в качестве контрольного образца (каждый образец в двух экземплярах) и инкубировали в течение 3 часов. Для фиксации клетки обрабатывали 4% пара-формальдегидом в течение 20 минут. После промывания ФСБ/0,1% Triton/X-100, проводили заливку 100% козьей сыворотки в ФСБ в течение 1 часа. Растворенные в ФСБ антитела против рРКВ Ser473 (Cell Signalling) и РКВ (получены в дар от Э.Хирша (Е.Hirsch)) или pS6 Ser235/236 (Cell Signalling) инкубировали во встряхивателе в течение ночи при 4°С. После промывания ФСБ применяли вторичные антитела (LI-COR), разбавленные ФСБ, при комнатной температуре в темноте. Планшеты промывали ФСБ перед сканированием на устройстве для чтения планшетов Odyssey.
День 0
1. Помещали 80000 клеток/лунку в черный 96-луночный ViewPlate производства Packard.
2. Помещали 200 µл клеточной суспензии на лунку при помощи многоканальной пипетки.
3. Исследовали гомогенность распределения под микроскопом.
4. Инкубировали клетки в течение 24 часов.
День 1
1. Осторожно удаляли среду и повторно помещали в лунки 100 µл среды. Проверяли под микроскопом потерю клеток.
2. Добавляли 1 µл 100× концентрированного ДМСО или ингибитора.
3. Инкубировали в течение 3 часов при 37°С.
4. Добавляли 60 µл параформальдегида 10% (конечная концентрация 4%) и инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут.
5. Промывали 3×5 минут (200 µл) ФСБ/0,1% Triton/X-100.
6. Заливали в течение 60 минут (100 µл) 10% FCS в ФСБ при комнатой температуре.
7. Инкубировали в течение ночи 50 µл рРКВ Ser473 (1:500) и РКВ (1:500) или pS6 Ser235/236 (1:500) в ФСБ при 4°С на встряхивателе.
День 2
1. Промывали 3×5 минут ФСБ.
2. Инкубировали в течение 60 минут 50 µл вторичных противокроличьих антител IRDye800 (1:800) и противомышиных антител IRDye680 (1:500) в ФСБ при комнатной температуре в темноте во встряхивателе.
3. Промывали 3×5 минут ФСБ.
4. Исследовали планшет па устройстве для чтения планшетов Odyssey.
Реагенты:
Packard ViewPlate (черный) #6005225
Анти-Phospho РКВ Scr473 (Cell Signalling кат.4058)
Анти-РКВ (полученный в дар от Э.Хирша, Турин)
Анти-р86 Ser 235/236 (Cell Signalling кат.4856)
Козий противокроличий IRDye800 CW (LI-COR кат. 926-32211)
Козий противомышиный IRDye680 (LI-COR кат. 923-32220)
Примеры проведения внутриклеточного исследования ингибирования по типу Western:
Для более фосфорилированных РКВ, определенных на скане Odyssey, получали более высокие значения рРКВ/РКВ, т.е. происходило менее сильное ингибирование сигнала. Обобщенные результаты, полученные для некоторых типовых соединений, представлены в Таблице 7.
Подтверждение проницаемости соединение косвенным образом отражено с применением указанного исследования. Соединения применяли на апикальной поверхности клеточных монослоев, и проникновение соединения в клеточные полости можно определить при помощи определения ингибирования PI3K.
Таблица 6:
Некоторые биологически активные ингибиторы PI3K:
Figure 00000975
Figure 00000976
Figure 00000977
(ZSTK474) применяли в качестве контрольного триазинового соединения для проводимых экспериментов (Интеллектуальная собственность Zenyaku) 4,4'-(6-(2-(дифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин Пример Р3 3-(4,6-диморфолин-1,3,5-триазин-2-ил)фенол Пример Р6 3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазип-2-ил)бензонитрил
Figure 00000978
Figure 00000979
Figure 00000980
Пример Р7 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)бензонитрил Пример Р8 4,4'-(6-(пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин Пример Р9 4,4'-(6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
Figure 00000981
Figure 00000982
Figure 00000983
Пример Р2 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин Пример Р4 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)анилин NCA235 или 5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)ииридии-2-амин применяли в качестве контрольного пиримидинового соединения для проводимых экспериментов (ИС Novartis)
Figure 00000983
Figure 00000984
  
Пример Р11 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин Пример P12 4,4'-(6-(5-фторпиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолин
Таблица 7:
Пример А2058 А2058 А2058 А2058 1205lu 1205lu
рРКВ/РКВ рРКВ/РКВ pS6 pS6 pS6 pS6
1 µМ 10 µМ 1 µМ 10 µМ µМ 10 µМ
Рис.1 и рис.2 (см в конце описания).
Представленное описание следует рассматривать как иллюстрацию основ данного изобретения. Также, так как ряд модификаций и изменений являются очевидными специалистам в данной области техники, описание не ограничивает изобретение в конкретных определениях и процессах, описанных выше. Соответственно, все подходящие модификации и эквиваленты можно рассматривать как входящие в объем настоящего изобретения, определенного формулой изобретения, представленной далее.
Термины «содержит», «содержащий», «включают», «включающий» и «включает» при использовании в указанном описании и в представленной далее формуле изобретения предназначены для уточнения наличия указанных признаков, численных значений, компонентов или стадий, но не исключают наличия или добавления одного или более признаков, численного значения, компонента, стадий или их групп.

Claims (7)

1. Соединение формулы (Ib):
Figure 00000985

и его фармацевтически приемлемые соли, где
R2 представляет собой гетероарильную группу структуры:
Figure 00000986

где волнистая линия показывает место присоединения триазинового кольца, и
где указанная моноциклическая гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -NR10R11 и С1-С12 алкила;
или моноциклическую гетероарильную группу структуры
Figure 00000987

где волнистая линия показывает место присоединения триазинового кольца, и
где указанная моноциклическая гетероарильная группа является незамещенной или дополнительно замещенной одной или более группами, выбранными из F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -ОН, -ОСН3, -С(O)СН3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -СНО, -СН2ОН, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, и -СН3;
R3x, R3y, R3z и R3p представляют собой водород;
R4x, R4y, R4z и R4p независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из:
водорода, F, Cl, Br, I, и -С(С1-С6 алкил)2NR10R11; и
R10 и R11 представляют собой водород.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
R3x, R3y, R3z, R3p и R4x, R4z, и R4p представляют собой водород.
3. Соединение, выбранное из:
- 4,4′-(6-(пиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолина,
- 3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенола,
- 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
- 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
- 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина,
- 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)анилина,
- 3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)анилина,
- 3-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)бензонитрила,
- 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)бензонитрила,
- 4,4′-(6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолина, и
- 4,4′-(6-(5-фторпиридин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолина.
4. Соединение по п.1, выбранное из 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амина.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и количество соединения по любому из пп.1-4, эффективное для ингибирования активности PI3K у субъекта, представляющего собой человека или животное, при введении ему указанной композиции.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и количество соединения по любому из пп.1-4, эффективное для ингибирования активности mTOR у субъекта, представляющего собой человека или животное, при введении ему указанной композиции.
7. Способ модулирования активности PDK, РКВ и других РН-доменов, содержащих белки-эффекторы, включающий приведение соединения по любому из пп.1-4 в контакт с клеткой ex vivo.
RU2011114559/04A 2008-11-10 2009-11-10 Триазиновые, пиримидиновые и пиридиновые аналоги и их применение в качестве терапевтических агентов и диагностических проб RU2537945C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB08211219.3 2008-11-10
GB0821219A GB2465405A (en) 2008-11-10 2008-11-10 Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
PCT/IB2009/007404 WO2010052569A2 (en) 2008-11-10 2009-11-10 Triazine, pyrimidine and pyridine analogs and their use as therapeutic agents and diagnostic probes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011114559A RU2011114559A (ru) 2012-12-20
RU2537945C2 true RU2537945C2 (ru) 2015-01-10

Family

ID=40230564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011114559/04A RU2537945C2 (ru) 2008-11-10 2009-11-10 Триазиновые, пиримидиновые и пиридиновые аналоги и их применение в качестве терапевтических агентов и диагностических проб

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8921361B2 (ru)
EP (1) EP2364302B1 (ru)
JP (2) JP5738768B2 (ru)
KR (1) KR101749192B1 (ru)
CN (1) CN102209714B (ru)
AU (1) AU2009312464B2 (ru)
BR (1) BRPI0921709B1 (ru)
CA (1) CA2741990C (ru)
CY (1) CY1118438T1 (ru)
DK (1) DK2364302T3 (ru)
ES (1) ES2609296T3 (ru)
GB (1) GB2465405A (ru)
HR (1) HRP20161769T1 (ru)
IL (1) IL212726A (ru)
LT (1) LT2364302T (ru)
MX (1) MX2011004889A (ru)
NZ (1) NZ592617A (ru)
RU (1) RU2537945C2 (ru)
SI (1) SI2364302T1 (ru)
SM (1) SMT201700006B (ru)
WO (1) WO2010052569A2 (ru)
ZA (1) ZA201104298B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2754664C2 (ru) * 2016-02-19 2021-09-06 Спринт Биосайенс Аб 6-арил-4-морфолин-1-илпиридоны, пригодные для лечения рака или диабета
US11434232B2 (en) 2018-02-07 2022-09-06 Wuxi Biocity Biopharmaceutics Co., Ltd. ATR inhibitor and application thereof
RU2799047C2 (ru) * 2018-02-07 2023-07-03 Уси Байосити Байофармасьютикс Ко., Лтд. Ингибитор atr и его применение

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
RU2011143359A (ru) 2009-03-27 2013-05-10 Патвэй Терапьютикс, Инк. Примидинил- и 1,3,5-триазинилбензимидазолсульфонамиды и их применение в терапии рака
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
TW201105662A (en) 2009-07-07 2011-02-16 Pathway Therapeutics Ltd Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
WO2011021038A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Karus Therapeutics Limited Tricyclic heterocyclic compounds as phosphoinositide 3-kinase inhibitors
EP2343294A1 (en) 2009-11-30 2011-07-13 Bayer Schering Pharma AG Substituted triazolopyridines
US9249129B2 (en) 2010-03-04 2016-02-02 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mTOR inhibitors
EP3590925B1 (en) 2010-09-17 2022-03-30 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
AU2015268776B2 (en) * 2010-12-16 2017-04-13 Genentech, Inc. Tricyclic PI3k inhibitor compounds and methods of use
ES2530545T3 (es) 2010-12-16 2015-03-03 Hoffmann La Roche Compuestos tricíclicos inhibidores de la PI3K y métodos de uso
WO2012085650A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
JP2014505076A (ja) * 2011-01-27 2014-02-27 ザ トラスティーズ オブ プリンストン ユニバーシティ 抗ウイルス剤としてのｍＴＯＲキナーゼの阻害剤
AU2012225382B2 (en) * 2011-03-09 2016-10-27 Celgene Avilomics Research, Inc. PI3 kinase inhibitors and uses thereof
AU2012236834B2 (en) 2011-03-28 2015-12-10 Mei Pharma, Inc (alpha- substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5 -triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases
CN102389430B (zh) * 2011-09-07 2013-08-28 苏州大学 一种小分子化合物在制备抗肺癌药物中的应用
KR20140070616A (ko) * 2011-09-21 2014-06-10 셀좀 리미티드 Mtor 저해제로서의 모르폴리노 치환된 우레아 또는 카바메이트 유도체
CA2849995A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
EP2763985B1 (en) * 2011-10-07 2016-06-22 Cellzome Limited {(4-(4-morpholino-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-2-yl)aryl}urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
GB201204125D0 (en) 2012-03-08 2012-04-25 Karus Therapeutics Ltd Compounds
CN104395325B (zh) * 2012-03-19 2016-12-07 科学与工业研究委员会 带有硼酸的LIPHAGANE化合物作为PI3K-α和/或β的抑制剂
EP2874632B1 (en) * 2012-07-23 2020-06-17 Sphaera Pharma Pte. Ltd Triazine compound having pi3k-alpha and mtor inhibiting activity
CN107573363A (zh) * 2012-09-20 2018-01-12 Udc 爱尔兰有限责任公司 供电子应用的氮杂二苯并呋喃和包含氮杂二苯并呋喃的电子器件
CN102875558A (zh) * 2012-11-05 2013-01-16 贵州大学 2-氯-4-取代-8-硝基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
ES2672701T3 (es) 2012-11-07 2018-06-15 Karus Therapeutics Limited Nuevos inhibidores de histona deacetilasa y su uso en terapia
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
WO2014110466A1 (en) * 2013-01-12 2014-07-17 Dawei Zhang Pyridine compounds used as pi3 kinase inhibitors
GEP201706699B (en) 2013-03-14 2017-07-10 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
SG11201509027WA (en) 2013-05-01 2015-12-30 Hoffmann La Roche Biheteroaryl compounds and uses thereof
PL2994465T3 (pl) 2013-05-10 2019-01-31 Karus Therapeutics Limited Nowe inhibitory deacetylazy histonowej
CN103483345B (zh) * 2013-09-25 2016-07-06 中山大学 Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用
WO2015088564A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. P2x4 receptor modulating compounds
WO2015088565A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. P2x4 receptor modulating compounds and methods of use thereof
GB201402431D0 (en) * 2014-02-12 2014-03-26 Karus Therapeutics Ltd Compounds
CN106459541B (zh) 2014-04-02 2020-06-23 英力士苯领集团股份公司 用于制备具有改良机械性能的热塑性成型组合物的方法
KR102472711B1 (ko) * 2014-04-22 2022-12-01 우니페르시테트 바젤 트리아진, 피리미딘 및 피리딘 유도체의 신규한 제조방법
KR102287012B1 (ko) * 2014-05-28 2021-08-09 덕산네오룩스 주식회사 유기전기 소자용 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
EP3177611B1 (en) 2014-08-04 2021-10-06 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
CN104151256B (zh) * 2014-08-14 2016-08-24 西安交通大学 二取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
MA40933A (fr) * 2014-11-11 2017-09-19 Piqur Therapeutics Ag Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines
CN104473923B (zh) * 2014-12-29 2016-08-17 巩春智 一种防治慢性心力衰竭的药物组合物及其应用
TW201636329A (zh) 2015-02-02 2016-10-16 佛瑪治療公司 作為ｈｄａｃ抑制劑之雙環［４，６，０］異羥肟酸
US10214501B2 (en) 2015-02-02 2019-02-26 Forma Therapeutics, Inc. 3-alkyl bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
CN104860956B (zh) * 2015-04-30 2017-05-10 华南师范大学 一种荧光多功能单体及其合成方法与应用
CN106279211B (zh) * 2015-06-03 2020-09-15 北京大学 一种噻唑并嘧啶酮化合物及其制备方法和应用
GB201514760D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds and method of use
GB201514758D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Formulation
GB201514751D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201514754D0 (en) * 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
KR102488323B1 (ko) 2015-12-10 2023-01-12 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료 또는 개선을 위한 조성물
EP3389662B1 (en) * 2015-12-16 2021-12-01 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
GB201602527D0 (en) * 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
KR101919189B1 (ko) * 2016-02-18 2018-11-15 경북대학교 산학협력단 다중치환 4H-티아졸로[4,5-e][1,4]다이아제핀-5,8-다이온 유도체 및 이의 용도
CA3015005A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Sprint Bioscience Ab 6-heterocyclyl-4-morpholin-4-ylpyridine-2-one compounds useful for the treatment of cancer and diabetes
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
EP3458067B1 (en) * 2016-05-18 2020-12-30 PIQUR Therapeutics AG Treatment of neurological disorders
CN109414415B (zh) * 2016-05-18 2023-05-02 拓客股份有限公司 皮肤病变的治疗
SG11201809652PA (en) * 2016-05-18 2018-12-28 Piqur Therapeutics Ag Treatment of skin lesions
US10774064B2 (en) 2016-06-02 2020-09-15 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
US10555935B2 (en) 2016-06-17 2020-02-11 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as HDAC inhibitors
CA3030021A1 (en) * 2016-07-07 2018-01-11 Cardurion Pharmaceuticals, Llc Methods for treatment of heart failure
JP2020502070A (ja) 2016-11-30 2020-01-23 ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ １５−ｐｇｄｈ阻害剤とコルチコステロイドおよび／またはｔｎｆ阻害剤との組み合わせならびにその使用
EP3558971B1 (en) 2016-12-22 2022-02-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Histone methyltransferase inhibitors
ES2906078T3 (es) 2017-01-23 2022-04-13 Cadent Therapeutics Inc Moduladores del canal de potasio
WO2018145080A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
WO2018217787A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
CN107216344B (zh) * 2017-05-27 2019-06-21 无锡捷化医药科技有限公司 一种5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制备方法
MX2019014514A (es) 2017-06-05 2020-07-20 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar la enfermedad de huntington.
CN110997671A (zh) * 2017-06-09 2020-04-10 全球血液疗法股份有限公司 作为组蛋白甲基转移酶抑制剂的氮杂吲哚化合物
CN107266422A (zh) * 2017-06-12 2017-10-20 西安交通大学 2‑（5‑嘧啶基）‑4‑吗啉基‑6‑取代均三嗪类化合物及其盐、制备方法和应用
MX2019015578A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
MX2020001727A (es) 2017-08-14 2020-03-20 Mei Pharma Inc Terapia de combinacion.
CN109651341A (zh) * 2017-10-11 2019-04-19 上海医药工业研究院 二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物及作为抗肿瘤药物应用
BR112020009855A8 (pt) * 2017-11-23 2023-01-10 Piqur Therapeutics Ag Tratamento de distúrbios de pele
WO2019191092A1 (en) * 2018-03-27 2019-10-03 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
WO2019199864A1 (en) * 2018-04-10 2019-10-17 Neuropore Therapies, Inc. Tri-substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of pi3-kinase and autophagy pathways
SG11202010161UA (en) 2018-04-17 2020-11-27 Cardurion Pharmaceuticals Llc Meglumine salts of thienopyrimidines
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
KR20210042265A (ko) 2018-06-27 2021-04-19 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료를 위한 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 화합물
US20210299133A1 (en) 2018-08-07 2021-09-30 Piqur Therapeutics Ag Treatment of squamous cell carcinoma
TW202039481A (zh) 2018-12-21 2020-11-01 美商西建公司 Ripk2之噻吩并吡啶抑制劑
CN113302194A (zh) * 2019-01-04 2021-08-24 贝尔布鲁克实验室有限责任公司 作为治疗剂的cGAS活性的抑制剂
WO2020163525A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Venthera, Inc. Topical phosphoinositide 3-kinase inhibitors
CN109942562B (zh) * 2019-02-27 2022-02-08 江西科技师范大学 含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法和应用
MX2022000140A (es) * 2019-07-03 2022-04-27 Borah Inc Compuestos quimicos.
US11447479B2 (en) 2019-12-20 2022-09-20 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
MX2022012260A (es) 2020-03-31 2022-11-30 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
AU2021249530A1 (en) 2020-03-31 2022-12-01 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2022214701A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Universität Basel Triazine derivative as covalent inhibitors of pi3k
CA3214724A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Chiara BORSARI Triazine derivative as reversible and irreversible covalent inhibitors of pi3k
CN117751127A (zh) * 2021-08-20 2024-03-22 南京大美生物制药有限公司 一种五元含氮杂环并杂芳基类衍生物及其用途
WO2023107603A1 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Kineta, Inc. Pyrimidines and methods of their use
WO2024015531A2 (en) * 2022-07-13 2024-01-18 University Of Kentucky Research Foundation Triazine lipids, lipid synthesis, and methods for inhibiting canonical nf kb transcriptional activity
CN114933594A (zh) * 2022-07-20 2022-08-23 北京科翔中升医药科技有限公司 一种氟代三嗪类化合物、药物组合物及用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7173029B2 (en) * 2000-04-27 2007-02-06 Astellas Pharma Inc. Fused heteroaryl derivatives
EP1864665A1 (en) * 2005-03-11 2007-12-12 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Immunosuppressive agent and anti-tumor agent comprising heterocyclic compound as active ingredient
RU2312859C2 (ru) * 2002-05-30 2007-12-20 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Производные 1,3,5-триазина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670550B2 (de) * 1967-02-17 1973-04-26 Deutsche Gold und Silber Scheide anstalt vormals Roessler, 6000 Frank fürt Substituierte 2-amino-4-hydrazino6-piperazino-s-triazine
DE2013357A1 (en) * 1970-03-20 1971-10-07 Farbenfabriken Bayer AG,5O9O Lever kusen Iminocarboxylic acid derivs in prepn of s-triazines
DE2712686C2 (de) * 1977-03-23 1986-09-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-Triazinyl-4'-benzoxazolyl- bzw. 4'-phenyl-stilben-derivate
JPS59145250A (ja) * 1983-02-04 1984-08-20 Mitsubishi Chem Ind Ltd アントラキノン化合物及びアントラキノン染料
GB8612062D0 (en) * 1986-05-17 1986-06-25 Fbc Ltd Herbicides
US5489591A (en) * 1992-02-28 1996-02-06 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
BR9508539A (pt) * 1994-08-08 1997-10-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivado de triazina e medicamento
CA2348234A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Chunjian Liu Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
WO2000043385A1 (fr) * 1999-01-25 2000-07-27 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Composes heterocycliques et agents antitumoraux les comprenant en tant que principe actif
CN1310907C (zh) * 2001-04-27 2007-04-18 全药工业株式会社 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药
WO2003078427A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
WO2004000820A2 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Cellular Genomics, Inc. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
AU2004212421B2 (en) * 2003-02-07 2009-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
WO2005011703A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Akzo Nobel N.V. 2-cyano-1,3,5-triazine-4,6-diamine derivatives
PE20050952A1 (es) * 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
RU2008117151A (ru) * 2005-09-30 2009-11-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Деазапурины, пригодные в качестве ингибиторов янус-киназ
GB0520657D0 (en) * 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
AU2007243457B2 (en) 2006-04-26 2012-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
PL2050749T3 (pl) * 2006-08-08 2018-03-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pochodna pirymidyny jako inhibitor pi3k i jej zastosowanie
WO2008032033A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008072850A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Amorepacific Corporation Triazine derivatives having inhibitory activity against acetyl-coa carboxylase
CN101711241A (zh) * 2007-02-06 2010-05-19 诺瓦提斯公司 Pi3-激酶抑制剂和它们的使用方法
WO2009093981A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 S Bio Pte Ltd Triazine compounds as kinase inhibitors
EP2082777A1 (en) * 2008-01-27 2009-07-29 Oncotherm Kft. Flexible and porous large-area electrode for heating
DE202008001253U1 (de) * 2008-01-28 2008-04-10 Mirror Image Ag Bildanzeigegerät
EP3216793B1 (en) * 2008-05-23 2019-03-27 Wyeth LLC Triazine compounds as p13 kinase and mtor inhibitors
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7173029B2 (en) * 2000-04-27 2007-02-06 Astellas Pharma Inc. Fused heteroaryl derivatives
RU2312859C2 (ru) * 2002-05-30 2007-12-20 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Производные 1,3,5-триазина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение
EP1864665A1 (en) * 2005-03-11 2007-12-12 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Immunosuppressive agent and anti-tumor agent comprising heterocyclic compound as active ingredient

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MENICAGLI R ET AL: "2-Alkyl-4,6-dialkylamino-1,3,5-triazines via Grignard Alkylation of Cyanuric Chloride: An Aged Reaction Revisited", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, vol.56, no.49, p.p.9705-9711, 2000. MATSUNO T ET AL:"SYNTHESIS AND ANTITUMOR ACTIVITY OF BENZIMIDAZOLYL-1,3,5- TRIAZINE AND BENZIMIDAZOLYLPYRIMIDINE DERIVATIVES", Chemical and pharmaceutical bulletin, Pharmaceutical society of Japan, TOKYO, vol.48, no.11, p.p.1778-1781, 2000. *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2754664C2 (ru) * 2016-02-19 2021-09-06 Спринт Биосайенс Аб 6-арил-4-морфолин-1-илпиридоны, пригодные для лечения рака или диабета
RU2803158C2 (ru) * 2017-08-23 2023-09-07 Спринт Биосайенс Аб Морфолинилпиридоны
US11434232B2 (en) 2018-02-07 2022-09-06 Wuxi Biocity Biopharmaceutics Co., Ltd. ATR inhibitor and application thereof
RU2799047C2 (ru) * 2018-02-07 2023-07-03 Уси Байосити Байофармасьютикс Ко., Лтд. Ингибитор atr и его применение

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20161769T1 (hr) 2017-02-24
BRPI0921709B1 (pt) 2022-10-04
WO2010052569A3 (en) 2010-12-16
NZ592617A (en) 2014-02-28
IL212726A0 (en) 2011-07-31
DK2364302T3 (en) 2017-01-23
KR101749192B1 (ko) 2017-06-20
AU2009312464A1 (en) 2010-05-14
WO2010052569A2 (en) 2010-05-14
LT2364302T (lt) 2017-01-25
JP5738768B2 (ja) 2015-06-24
AU2009312464B2 (en) 2015-04-16
EP2364302B1 (en) 2016-10-05
US20110275762A1 (en) 2011-11-10
CN102209714A (zh) 2011-10-05
CN102209714B (zh) 2015-03-25
GB0821219D0 (en) 2008-12-31
AU2009312464A8 (en) 2012-09-06
ZA201104298B (en) 2012-03-28
BRPI0921709A2 (pt) 2015-08-25
CA2741990A1 (en) 2010-05-14
JP2015110633A (ja) 2015-06-18
IL212726A (en) 2017-03-30
WO2010052569A8 (en) 2011-11-03
ES2609296T3 (es) 2017-04-19
SMT201700006B (it) 2017-03-08
US8921361B2 (en) 2014-12-30
EP2364302A2 (en) 2011-09-14
RU2011114559A (ru) 2012-12-20
MX2011004889A (es) 2012-02-29
CY1118438T1 (el) 2017-06-28
GB2465405A (en) 2010-05-19
CA2741990C (en) 2017-02-07
KR20110089418A (ko) 2011-08-08
JP2012508223A (ja) 2012-04-05
SI2364302T1 (sl) 2017-01-31
JP6047184B2 (ja) 2016-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2537945C2 (ru) Триазиновые, пиримидиновые и пиридиновые аналоги и их применение в качестве терапевтических агентов и диагностических проб
KR102614872B1 (ko) Hpk1 억제제 및 이의 사용 방법
RU2468027C2 (ru) Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы и способы их применения
US7893059B2 (en) Thiazolopyrimidine PI3K inhibitor compounds and methods of use
US20070049603A1 (en) Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
JP2011521968A (ja) プリンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
WO2011114275A1 (en) Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
KR101697444B1 (ko) 다이옥시노- 및 옥사진-[2,3-d]피리미딘 pi3k 억제제 화합물 및 사용 방법
KR102369925B1 (ko) 구조적으로 제한된 PI3K 및 mTOR 억제제