TW202024053A - 異喹啉化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明描述式(I)之3-羰基胺基異喹啉化合物：

Description

異喹啉化合物及其用途
腫瘤學家用於治療癌症之主要治療方式為手術切除、放射療法及經典化學治療藥物。不幸地，對於許多腫瘤或癌症形式而言手術切除並非適宜選擇。另外，放射療法及化學治療藥物不僅靶向患病細胞，且因此，最終損害健康細胞。藉由利用抗原之腫瘤特異性表現或腫瘤細胞內特定蛋白之不當過表現或活化來研發更特定而言靶向腫瘤細胞之治療劑，但腫瘤細胞傾向於突變且可變得對特定而言靶向腫瘤細胞之藥物具抗性。
已出現一種新的癌症治療模式，該治療模式利用患者自己之免疫系統來克服許多癌症所利用之免疫逃逸策略且增強抗腫瘤免疫。一種此類策略為抑制免疫反應之負調控劑，該等負調控劑通常用以維持外周耐受，從而允許腫瘤抗原被識別為非自身實體。
造血祖細胞激酶1 (HPK1)為樹突細胞活化以及T及B細胞反應之負調控劑的實例，其可經靶向以增強抗腫瘤免疫。HPK1主要由包括早期祖細胞之造血細胞表現。在T細胞中，咸信HPK1藉由降低信號傳導微簇之持久性來負調控T細胞活化，此係藉由磷酸化Ser376處之SLP76 (Di Bartolo等人(2007)JEM 204:681-691)及Thr254處之Gad來進行，此導致結合於磷酸化SLP76及Gad之14-3-3蛋白質之募集，從而自含LAT之微簇釋放SLP76-Gad-14-3-3複合物(Lasserre等人(2011)J Cell Biol 195(5)：839-853)。HPK1亦可響應於***素E2而變得活化，***素E2常常由腫瘤分泌，從而促進腫瘤細胞避開免疫系統。
揭示作為HPK1之抑制劑的3-羰基胺基異喹啉化合物、含有此等化合物之組合物以及增強免疫反應及治療諸如癌症之HPK1依賴性病症的方法。
在一個態樣中，提供一種如本文詳述之式(I)或其任何變化型式之化合物或其鹽(例如其醫藥學上可接受之鹽)。亦提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)或其本文詳述之任何變化型式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，提供一種抑制HPK1之方法，該方法包括使個體中之HPK1與有效量之式(I)或其本文詳述之任何變化型式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。亦提供一種增強有需要之個體之免疫反應的方法，該方法包括向個體投與有效量之式(I)或其本文詳述之任何變化型式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
進一步提供一種治療HPK1依賴性病症之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之式(I)或其本文詳述之任何變化型式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，HPK1依賴性病症為癌症，例如結腸直腸癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、胰腺癌、血液學惡性腫瘤及腎細胞癌瘤。在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與化學治療劑。
亦提供一種式(I)或其本文詳述之任何變化型式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於抑制HPK1、增強免疫反應或治療HPK1依賴性病症(諸如癌症)之方法中。
亦提供一種式(I)或其本文詳述之任何變化型式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於本文詳述之方法(例如HPK1依賴性病症(諸如癌症)之治療中。
亦提供一種式(I)或其本文詳述之任何變化型式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於本文詳述之方法(例如諸如癌症之HPK1依賴性病症的治療中之藥劑。
亦提供一種用於治療HPK1依賴性病症之套組，該套組包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)或其本文詳述之任何變化型式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及使用說明書。
在另一態樣中，提供一種製備式(I)或其任何變化型式之化合物之方法。亦提供適用於合成式(I)或其任何變化型式之化合物的化合物中間物。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張於2018年10月2日申請之美國臨時專利申請案第62/740,269號之優先權益，該臨時專利申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
本文揭示式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物及其醫藥組合物，其為HPK1 (造血祖細胞激酶1)之抑制劑或調節劑。因而，該等化合物及組合物適用於治療由HPK1介導之疾病及病症。治療方法之實例為在罹患癌症之個體的情況下。該等化合物不僅可用於對抗癌症，亦可有利地用於增強有需要之個體的免疫反應。
現將在下文中更充分地描述目前所揭示之主題。然而，具有前述描述中所呈現之教示的益處，熟習目前所揭示之主題所屬技術者將想到本文闡述之目前所揭示之主題的許多修改型式及其他實施例。因此，應瞭解目前所揭示之主題不應限於所揭示之特定實施例，且修改型式及其他實施例旨在包括於隨附申請專利範圍之範疇內。換言之，本文所描述之主題涵蓋所有替代型式、修改型式及等效型式。在所併入之文獻、專利及類似材料中之一或多者(包括但不限於定義術語、術語用法、所描述之技術或類似術語)不同於本申請案或與本申請案相矛盾的情況下，以本申請案為準。除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習此領域中之技術者通常所理解相同之含義。本文提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻以全文引用之方式併入本文中。定義
如本文所用之「烷基」係指具有指定碳原子數目(亦即，C1-10 意謂一至十個碳原子)之飽和線性(亦即不分枝)或分枝單價烴鏈或其組合。特定烷基為具有1至20個碳原子(「C1-20 烷基」)、具有1至8個碳原子(「C1-8 烷基」)、具有1至6個碳原子(「C1-6 烷基」)、具有2至6個碳原子(「C2-6 烷基」)或具有1至4個碳原子(「C1-4 烷基」)之彼等烷基。烷基之實例包括但不限於諸如以下基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基及類似基團之同源物及異構體。
如本文所用之「烯基」係指具有至少一個烯屬不飽和位點(亦即，具有至少一個式C=C之部分)且具有指定碳原子數目(亦即，C2-10 意謂二至十個碳原子)之不飽和線性(亦即，不分枝)或分枝單價烴鏈或其組合。烯基可呈「順式」或「反式」組態，或者呈「E」或「Z」組態。特定烯基為具有2至20個碳原子(「C2-20 烯基」)、具有2至8個碳原子(「C2-8 烯基」)、具有2至6個碳原子(「C2-6 烯基」)或具有2至4個碳原子(「C2-4 烯基」)之彼等烯基。烯基之實例包括但不限於諸如以下基團：乙烯基(ethenyl) (或乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同源物及異構體及類似基團。
如本文所用之「炔基」係指具有至少一個炔屬不飽和位點(亦即，具有至少一個式C≡C部分)且具有指定碳原子數目(亦即，C2-10 意謂二至十個碳原子)之不飽和線性(亦即不分枝)或分枝單價烴鏈或其組合。特定炔基為具有2至20個碳原子(「C2-20 炔基」)、具有2至8個碳原子(「C2-8 炔基」)、具有2至6個碳原子(「C2-6 炔基」)、具有2至4個碳原子(「C2-4 炔基」)之彼等炔基。炔基之實例包括但不限於諸如以下基團：乙炔基(ethynyl) (或乙炔基(acetylenyl))、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同源物及異構體及類似基團。
如本文所用之「伸烷基」係指與烷基相同但具有二價之殘基。特定伸烷基為具有1至6個碳原子(「C1-6 伸烷基」)、1至5個碳原子(「C1-5 伸烷基」)、具有1至4個碳原子(「C1-4 伸烷基」)或1至3個碳原子(「C1-3 伸烷基」)之彼等伸烷基。伸烷基之實例包括但不限於諸如以下基團：亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 -CH2 -)、1,3-伸丙基(-CH2 -CH2 -CH2 -)、1,2-伸丙基(-CH(CH3 )-CH2 -)、1,4-伸丁基(-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -)及類似基團。
如本文所用之「伸烷基」係指與烷基相同但在連接點處具有二價之殘基且經由雙鍵連接至母體結構。特定伸烷基為具有1至6個碳原子(「C1-6 伸烷基」)、1至5個碳原子(「C1-5 伸烷基」)、具有1至4個碳原子(「C1-4 伸烷基」)或1至3個碳原子(「C1-3 伸烷基」)之彼等伸烷基。伸烷基之實例包括但不限於諸如以下基團：亞甲基(=CH2 )、伸乙基(=CH-CH3 )、1-伸丙基(=CH-CH2 -CH3 )、2-伸丙基(=C(CH3 )2 )、1-伸丁基(=CH2 -CH2 -CH2 -CH3 )及類似基團。
如本文所用之「環烷基」係指具有指定碳原子數目(亦即，(C3-10 意謂三至十個碳原子)之非芳族飽和或不飽和環狀單價烴結構。環烷基可由一個環(諸如環己基)或多個環(諸如金剛烷基)組成，但排除芳基。包含超過一個環之環烷基可為稠環、螺環或橋環，或其組合。特定環烷基為具有3至12個環碳原子之彼等環烷基。較佳環烷基為具有3至8個環碳原子(「C3-8 環烷基」)或具有3至6個碳原子(「C3-6 炔基」)之環狀烴。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基、降冰片基及類似基團。
如本文所用之「芳基」係指具有單一環(例如苯基)或多個縮合環(例如萘基或蒽基)之不飽和芳族碳環基團，該等縮合環可能為或可能不為芳族環。特定芳基為具有6至14個環(annular) (亦即，環(ring))碳原子(「C6-14 芳基」)之彼等芳基。具有超過一個環且其中至少一個環為非芳族環之芳基可在芳族環位置或在非芳族環位置連接至母體結構。在一種變化型式中，具有超過一個環且其中至少一個環為非芳族環之芳基在芳族環位置連接至母體結構。
如本文所用之「雜芳基」係指具有1至14個環(annular) (亦即，環(ring))碳原子及至少一個環雜原子(包括但不限於諸如氮、磷、氧及硫之雜原子)之不飽和芳族環狀基團。雜芳基可具有單一環(例如吡啶基、呋喃基)或多個縮合環(例如吲哚嗪基、苯并噻吩基)，該等縮合環可能為或可能不為芳族環。特定雜芳基為具有1至12個環(annular) (亦即，環(ring))碳原子及1至6個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環(annular) (亦即，環(ring))雜原子之5員至14員環；具有1至8個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子之5員至10員環；及具有1至5個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之5員、6員或7員環。在一種變化型式中，雜芳基包括具有1至6個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的單環芳族5員、6員或7員環。在另一變化型式中，雜芳基包括具有1至12個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子的多環芳族環。具有超過一個環且其中至少一個環為非芳族環之雜芳基可在芳族環位置或在非芳族環位置連接至母體結構。在一種變化型式中，具有超過一個環且其中至少一個環為非芳族環之雜芳基在芳族環位置連接至母體結構。
如本文所用之「雜環」、「雜環的」或「雜環基」係指具有單一環或多個縮合環且具有1至14個環(annular) (亦即，環(ring))碳原子及1至6個諸如氮、磷、硫或氧之環(annular) (亦即，環(ring))雜原子的飽和或不飽和非芳族環狀基團及類似基團。包含超過一個環之雜環可為稠環、螺環或橋環，或其任何組合。在稠環系統中，一或多個稠環可為環烷基。特定雜環基為具有1至13個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子的3員至14員環；具有1至11個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子的3員至12員環；具有1至9個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子的3員至10員環；具有1至7個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子的3員至8員環；及具有1至5個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子的3員至6員環。在一種變化型式中，雜環基包括具有1至2個、1至3個、1至4個、1至5個或1至6個環碳原子及1至2個、1至3個或1至4個獨立地選自氮、磷、氧及硫環雜原子的單環3員、4員、5員、6員或7員環。在另一變化型式中，雜環基包括具有1至12個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子的多環非芳族環。
「鹵基」或鹵素」係指氟基、氯基、溴基及/或碘基。「鹵烷基」係指經可相同或不同之一或多個鹵素取代之烷基。在殘基經超過一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接鹵素部分之數目的字首來提及(例如二鹵芳基、二鹵烷基、三鹵芳基等指經可為但不必為相同鹵基之兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之芳基及烷基；因此4-氯-3-氟苯基在二鹵芳基之範疇內。各氫經鹵基置換之烷基稱為「全鹵烷基」。較佳全鹵烷基為三氟烷基(-CF3 )。類似地，「全鹵烷氧基」係指鹵素替代組成烷氧基之烷基部分的烴中之各H的烷氧基。全鹵烷氧基之實例為三氟甲氧基(-OCF3 )。
「羰基」係指基團C=O。
「側氧基」係指部分=O。
「偕位」係指連接至相同原子之兩個部分之間的關係。舉例而言，在殘基-CH2 -CRx Ry -中，Rx 與Ry 為偕位的且Rx 可稱為Ry 之偕位R基團。
「鄰位」係指連接至相鄰原子之兩個部分之間的關係。舉例而言，在殘基-CHRx -CHRy -中，Rx 與Ry 為鄰位的且Rx 可稱為Ry 之鄰位R基團。
除非另外指明，否則「視情況經取代」意謂基團可未經取代或經針對所述基團所列舉之一或多個(例如1、2、3、4或5)取代基取代，其中取代基可為相同或不同的。在一個實施例中，視情況經取代之基團具有一個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有兩個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有三個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有四個取代基。在一些實施例中，視情況經取代之基團具有1至2個、1至3個、1至4個或1至5個取代基。
本文中使用字語「抑制劑」意在意謂抑制HPK1活性之分子。本文中「抑制」意謂與所述酶在不存在抑制劑之情況下的活性相比降低目標酶之活性。在一些實施例中，術語「抑制」意謂HPK1活性降低至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約95%。在其他實施例中，抑制意謂HPK1活性降低約5%至約25%、約25%至約50%、約50%至約75%或約75%至100%。在一些實施例中，抑制意謂HPK1活性降低約95%至100%，例如活性降低95%、96%、97%、98%、99%或100%。此類降低可使用熟習此項技術者將可識別之多種技術量測，包括活體外激酶分析。
如本文所用，「HPK1拮抗劑」或「HPK1抑制劑」為降低、抑制或以其他方式減小HPK1之生物活性中之一或多者(例如絲胺酸/蘇胺酸激酶活性、在TCR活化後募集至TCR複合物、與諸如SLP76之蛋白結合配偶體之相互作用)的分子。使用HPK1拮抗劑之拮抗作用未必指示HPK1活性全部消除。替代地，活性可降低統計顯著量，包括例如HPK1之活性與適當對照相比降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、95%或100%。在一些實施例中，HPK1拮抗劑降低、抑制或以其他方式減小HPK1之絲胺酸/蘇胺酸激酶活性。在此等實施例中之一些中，HPK1拮抗劑降低、抑制或以其他方式減小HPK1介導之SLP76及/或Gad之磷酸化。目前所揭示之化合物直接結合至HPK1且抑制其激酶活性。
「特異性拮抗劑」預期為與不相關靶標相比更大程度上降低、抑制或以其他方式減小確定靶標之活性的藥劑。舉例而言，HPK1特異性拮抗劑使HPK1之至少一種生物活性降低的量在統計學上大於該拮抗劑對任何其他蛋白質(例如其他絲胺酸/蘇胺酸激酶)之抑制作用。在一些實施例中，拮抗劑對靶標之IC50 為該拮抗劑對非靶標之IC50 的約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、5%、1%、0.1%、0.01%、0.001%或更低。目前所揭示之化合物可能為或可能不為特異性HPK1拮抗劑。特異性HPK1拮抗劑使HPK1之生物活性降低的量在統計學上大於該拮抗劑對任何其他蛋白質(例如其他絲胺酸/蘇胺酸激酶)之抑制作用。在某些實施例中，HPK1拮抗劑特異性地抑制HPK1之絲胺酸/蘇胺酸激酶活性。在此等實施例中之一些中，HPK1拮抗劑對HPK1之IC50 為該HPK1拮抗劑對另一絲胺酸/蘇胺酸激酶或其他類型激酶(例如酪胺酸激酶)之IC50 的約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、0.1%、0.01%、0.001%或更低。
如本文所用，「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。出於本發明之目的，有益或所需臨床結果包括但不限於以下中之一或多者：減輕由疾病引起之一或多種症狀、降低疾病程度、穩定疾病(例如預防或延遲疾病惡化)、預防或延遲疾病傳播(例如轉移)、延遲或減慢疾病進展、改善疾病病況、提供疾病緩解(部分或總體)、降低治療疾病所需之一或多種藥物之劑量、增強另一藥物之影響、延遲疾病進展、提高生活品質及/或延長存活。「治療」亦涵蓋減輕癌症之病理結果。本發明之方法涵蓋治療之此等態樣中之任何一或多者。
如在此所用，「延遲」癌症發展意謂推遲、阻礙、減慢、阻滯、穩定及/或推後疾病發展。此延遲可視疾病歷史及/或所治療個體而定具有變化之時間長度。如熟習此項技術者顯而易見，充足或顯著延遲可事實上涵蓋預防，因為個體不發展該疾病。「延遲」癌症發展之方法為當與不使用該方法相比時在給定時間框內降低疾病發展之可能性及/或在給定時間框內降低疾病程度的方法。此類比較典型地係基於使用統計顯著性數目之個體的臨床研究。癌症發展可為使用標準方法(諸如常規身體檢查、***造影述、成像或活組織切片檢查)可偵測的。發展亦可指最初可能不可偵測之疾病進展，且包括發生、復發及發作。
如本文所用，「處於危險中」之個體為處於發展癌症之危險中的個體。「處於危險中」之個體可能患有或可能未患有可偵測疾病，且在本文所描述之治療方法之前可能患有或可能未患有所展示之可偵測疾病。「處於危險中」表明個體具有一或多種所謂的危險因素，其為本文所描述之與癌症發展有關之可量測參數。具有此等危險因素中之一或多者之個體與沒有此等危險因素的個體相比具有較高之發展癌症之可能性。
如本文所用，「組合療法」意謂包括兩種或更多種不同化合物之療法。因此，在一個態樣中，提供包含本文詳述之化合物及另一化合物的組合療法。在一些變化型式中，組合療法視情況包括一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑、非醫藥學活性化合物及/或惰性物質。
如本文所用，術語「有效量」意味著本發明化合物之此類量與其功效及毒性參數組合在給定治療劑形式中將為有效的。如此項技術中所瞭解，有效量可呈一或多個劑量，亦即，可能需要單個劑量或多個劑量以實現所需治療終點。有效量可在投與一或多種治療劑之情形中考慮，且若結合一或多種其他藥劑可實現或實現了所需或有益結果，則單一藥劑可被視為以有效量給予。共投予之化合物中的任一者之適當劑量可視情況因化合物之組合作用(例如相加或協同效應)而降低。在各個實施例中，有效量之組合物或療法可(i)減少癌細胞數目；(ii)減小腫瘤尺寸；(iii)在某種程度上抑制、阻滯、減慢且較佳阻止癌細胞浸潤至周邊器官中；(iv)抑制(例如在某種程度上減慢且較佳阻止)腫瘤轉移；(v)抑制腫瘤生長；(vi)預防或延遲腫瘤之發生及/或復發；及/或(vii)在某種程度上緩解與癌症相關之症狀中之一或多者。在各個實施例中，該量足以改善、減輕、減弱及/或延遲癌症症狀中之一或多者。
如此項技術中所瞭解，「有效量」可呈一或多個劑量，亦即，可能需要單個劑量或多個劑量以實現所需治療終點。有效量可在投與一或多種治療劑之情形中考慮，且若結合一或多種其他藥劑可實現或實現了所需或有益結果，則化合物或其醫藥學上可接受之鹽可被視為以有效量給予。
「治療有效量」係指化合物或其鹽足以產生所需治療結果(例如降低癌症之嚴重程度或減少癌症之持續時間、穩定癌症之嚴重程度或消除癌症之一或多種症狀)的量。對於治療用途，有益或所需結果包括例如減輕由疾病(包括其在發展疾病期間所呈現之併發症及中間病理表型)引起之一或多種症狀(生物化學、組織學及/或行為症狀)；提高罹患疾病之彼等患者的生活品質；降低治療疾病所需之其他藥物之劑量；增強另一藥物之影響；延遲疾病進展；及/或延長患者存活。
「預防有效量」係指化合物或其醫藥學上可接受之鹽當向易感癌症及/或可能發展癌症之個體投與時足以預防或降低癌症之一或多種將來症狀之嚴重程度的量。對於預防用途，有益或所需結果包括例如以下結果：消除或降低風險、降低將來疾病之嚴重程度或延遲疾病發作(例如延遲疾病、其在將來發展疾病期間所呈現之併發症及中間病理表型之生物化學、組織學及/或行為症狀)。
應瞭解化合物或其醫藥學上可接受之鹽的有效量(包括預防有效量)可在輔助環境下向個體給予，該輔助環境係指個體有過癌症史且通常(但不一定)已對包括但不限於手術(例如手術切除)、放射療法及化學療法之療法有反應的臨床環境。然而，由於其癌症史，此等個體被認為處於發展癌症之風險中。「輔助環境」中之治療或投與係指後續治療模式。
如本文所用，「單位劑型」係指適合作為單位劑量之物理離散單元，各單元含有經計算與所需醫藥載劑或賦形劑結合產生所需治療作用之預定量的活性成分。單位劑型可含有單一或組合療法。
如本文所用，術語「控制釋放」係指藥物不即刻釋放之含藥物之調配物或其部分，亦即，在「控制釋放」調配物情況下，投藥不使藥物即刻釋放至吸收池中。該術語涵蓋經設計以歷經延長之時間段逐漸釋放藥物化合物之貯庫調配物。控制釋放調配物可包括多種藥物遞送系統，通常涉及將藥物化合物與載劑、聚合物或具有所需釋放特徵(例如pH依賴性或非pH依賴性溶解度、不同程度之水溶性及類似特徵)之其他化合物混合及根據所需遞送途徑調配混合物(例如包衣膠囊、可植入儲集器、含有可生物降解膠囊之可注射溶液及類似調配物)。
如本文所用，「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」意謂材料不為生物學或以其他方式不希望的，例如材料可併入向患者投與之醫藥組合物而不會引起任何顯著不希望之生物影響或以有害方式與含有它之組合物中其他組分中之任一者相互作用。醫藥學上可接受之載劑或賦形劑較佳滿足毒理學及製造測試之所需標準及/或包括於由美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)製作之非活性成分指導上。
在一些實施例中，本發明化合物之鹽為醫藥學上可接受之鹽。「醫藥學上可接受之鹽」為保留游離(非鹽)化合物之至少一些生物活性且可作為藥物或藥劑向個體投與的彼等鹽。此類鹽例如包括：(1)與無機酸形成或與有機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；該等有機酸為諸如乙酸、草酸、丙酸、丁二酸、順丁烯二酸、酒石酸及類似酸；(2)當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)置換；或與有機鹼配位時形成之鹽。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及類似物。可接受之無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及類似物。醫藥學上可接受之鹽可在製造工藝中原位製備，或藉由分開地使經純化之呈游離酸或鹼形式之本發明化合物分別與適合之有機或無機鹼或酸反應且分離在後續純化期間因此形成之鹽而製備。
如本文所用之術語「賦形劑」意謂可用於製備藥物或藥劑(諸如含有本發明之化合物作為活性成分之錠劑)的惰性或非活性物質。各種物質均可由術語賦形劑涵蓋，包括但不限於用作結合劑、崩解劑、包衣劑、壓製/囊封助劑、乳霜或洗劑、潤滑劑、供非經腸投與之溶液、用於可咀嚼錠劑之材料、甜味劑或調味劑、懸浮/凝膠劑或濕式造粒劑的任何物質。結合劑包括例如卡波姆(carbomer)、聚維酮、黃原膠等；包衣劑包括例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、潔冷膠(gellan gum)、麥芽糊精、腸溶衣等；壓製/囊封助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、果糖dc (dc-「直接可壓縮」)、蜂蜜dc、乳糖(無水物或單水合物；視情況與阿斯巴甜、纖維素或微晶纖維素組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯羧甲基纖維素鈉、潔冷膠、澱粉乙醇酸鈉等；乳霜或洗劑包括例如麥芽糊精、角叉菜膠等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂基反丁烯二酸鈉等；用於可咀嚼錠劑之材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(單水合物，視情況與阿斯巴甜或纖維素組合)等；懸浮/凝膠劑包括例如角叉菜膠、澱粉乙醇酸鈉、黃原膠等；甜味劑包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；且濕式造粒劑包括例如碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。在一些情況下，術語「賦形劑」及「載劑」可互換使用。
術語「個體」或「患者」係指動物，諸如哺乳動物，包括但不限於靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及類似動物。在某些實施例中，個體為人類或人類患者。
術語「異常細胞生長」、「無秩序細胞生長」及「過度增殖性病症」在本申請案中可互換使用。除非另外指出，否則如本文所用，「異常細胞生長」係指與正常調控機制(例如接觸抑制之損失)無關之細胞生長。
術語「癌症」係指個體中以無秩序細胞生長為特徵之病狀，其中癌細胞能夠局部侵入及/或轉移至不連續位點。如本文所用，「癌細胞」、「癌性細胞」或「腫瘤細胞」係指以此無秩序細胞生長及侵入性特性為特徵的細胞。術語「癌症」涵蓋所有類型之癌症，包括但不限於所有形式之癌瘤、黑素瘤、胚細胞瘤、肉瘤、淋巴瘤及白血病，包括但不限於膀胱癌、膀胱癌瘤、腦腫瘤、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食管癌、子宮內膜癌、肝細胞癌瘤、喉癌、肺癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、腎癌瘤及甲狀腺癌、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、室管膜瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、膠質母細胞瘤、神經管母細胞瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、橫紋肌樣癌症及腎母細胞瘤(威爾姆氏腫瘤(Wilm’s tumor))。
「化學治療劑」為適用於治療癌症之化合物或生物劑。化學治療劑之實例包括烷基化劑，諸如噻替派及環磷醯胺(CYTOXAN®)；烷基磺酸鹽，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮雜環丙烷，諸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥多巴(meturedopa)及烏瑞多巴(uredopa)；伸乙基亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；多聚乙醯(尤其布拉它辛(bullatacin)及布拉它辛酮)；δ-9-四氫***酚(卓那比醇(dronabinol)，MARINOL®)；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙鹼；樺木酸；喜樹鹼(包括合成類似物拓撲替康(topotecan，HYCAMTIN®)、CPT-11 (伊立替康(irinotecan)，CAMPTOSAR®)、乙醯基喜樹鹼、東莨菪亭及9-胺基喜樹鹼)；薯司他汀(bryostatin)；培美曲塞(pemetrexed)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；鬼臼毒素；足葉草酸；替尼泊苷(teniposide)；克拉特非辛(cryptophycin) (尤其克拉特非辛1及克拉特非辛8)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡黴素(duocarmycin) (包括合成類似物，KW-2189及CB1-TM1)；伊斯羅賓(eleutherobin)；水鬼蕉鹼；TLK-286；CDP323，口服α-4整合素抑制劑；匍枝珊瑚醇；海綿抑素；氮芥，諸如氮芥苯丁酸、萘氮芥、膽磷醯胺、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺、甲基二(氯乙基)胺、甲基二(氯乙基)胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如加利車黴素(calicheamicin)、尤其加利車黴素γ1I及加利車黴素ωI1 (參見例如Nicolaou等人,Angew. Chem Intl. Ed. Engl ., 33: 183-186 (1994))；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素、安麯黴素(authramycin)、氮雜絲胺酸、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C、卡拉比星(carabicin)、洋紅黴素、嗜癌黴素、色黴素、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin) (包括ADRIAMYCIN®、嗎啉基-多柔比星、氰基嗎啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星、多柔比星鹽酸鹽脂質體注射液(DOXIL®)及去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素、鏈佐星、殺結核菌素、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤、吉西他濱(gemcitabine) (GEMZAR®)、替加氟(UFTORAL®)、卡培他濱(capecitabine) (XELODA®)、埃博黴素(epothilone)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸、胺甲喋呤、蝶羅呤、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如環胞苷、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、雙去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)及氟尿苷；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；乙醯葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；胺苯吖啶；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；多弗醯胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌；elfornithine；依利乙酸酯(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidanmol)；尼曲吖啶(nitraerine)；噴司他汀(pentostatin)；蛋氨氮芥；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, OR)；雷佐生(razoxane)；根黴素；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；單端孢黴烯(尤其T-2毒素、疣孢菌素A、桿孢菌素A及蛇形菌素)；胺基甲酸酯；長春地辛(vindesine) (ELDISINE®、FILDESIN®)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；***糖苷(「Ara-C」)；噻替派；類紫杉醇，例如帕西他賽(paclitaxel) (TAXOL®)、帕西他賽之白蛋白工程改造之奈米粒子調配物(ABRAXANETM )及多西他賽(TAXOTERE®)；苯丁酸氮芥；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春花鹼(VELBAN®)；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(ONCOVIN®)；奧沙利鉑；甲醯四氫葉酸；長春瑞濱(NAVELBINE®)；雙羥蒽醌；依達曲沙；道諾黴素；胺基蝶呤；依班膦酸鹽(ibandronate)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃醇，諸如視黃酸；以上物質中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及以上物質中之兩者或更多者之組合，諸如CHOP，其為環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼及潑尼松龍(prednisolone)之組合療法的縮寫，及FOLFOX，奧沙利鉑(ELOXATINTM )與5-FU及甲醯四氫葉酸組合之治療方案的縮寫。
化學治療劑之其他實例包括抗激素劑，其起調控、降低、阻斷或抑制可促進癌症生長之激素影響的作用，且常常呈全身或整個身體治療之形式。其可本身為激素。實例包括抗***及選擇性***受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen) (包括NOLVADEX®他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene) (EVISTA®)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (FARESTON®)；抗孕酮；***受體下調劑(ERD)；***受體拮抗劑，諸如氟維司群(fulvestrant) (FASLODEX®)；用以抑制或關閉卵巢之藥劑，例如黃體化激素釋放激素(LHRH)促效劑，諸如亮丙瑞林乙酸鹽(leuprolide acetate) (LUPRON®及ELIGARD®)、戈舍瑞林乙酸鹽(goserelin acetate)、布舍瑞林乙酸鹽(buserelin acetate)及曲普瑞林(tripterelin)；抗雄激素劑；諸如氟他米特(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及比卡米特(bicalutamide)；及抑制調控腎上腺中之***產生的芳香酶之芳香酶抑制劑，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、甲地孕酮乙酸鹽(MEGASE®)、依西美坦(exemestane) (AROMASIN®)、福美斯坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、伏羅唑(vorozole) (RIVISOR®)、來曲唑(FEMARA®)及阿那曲唑(ARIMIDEX®)。此外，此類定義之化學治療劑包括雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽(例如BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽(ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽(alendronate) (FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(pamidronate) (AREDIA®)、替魯膦酸鹽(tiludronate) (SKELID®)或利塞膦酸鹽(risedronate) (ACTONEL®)；以及曲沙他濱(troxacitabine) (1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，特定而言為抑制異常細胞增殖中所牽涉之信號傳導路徑中之基因(諸如PKC-α、Raf、H-Ras)及表皮生長因子受體(EGF-R)的表現之彼等反義寡核苷酸；疫苗，諸如THERATOPE®疫苗及基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗；拓撲異構酶1抑制劑(例如LURTOTECAN®)；抗***劑，諸如氟維司群；EGFR抑制劑，諸如埃羅替尼(erlotinib)或西妥昔單抗(cetuximab)；抗VEGF抑制劑，諸如貝伐單抗(bevacizumab)；阿瑞諾替康(arinotecan)；rmRH (例如ABARELIX®)；17AAG (格爾德黴素(geldanamycin)衍生物，其為熱休克蛋白(Hsp) 90毒物)及以上物質中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
「化學治療劑」之定義中亦包括：(i)用於調控或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑，諸如抗***劑及選擇性***受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX®；枸櫞酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、那洛昔芬、LY117018、奧那司酮及FARESTON® (托瑞米芬檸檬酸鹽)；(ii)抑制調控腎上腺中之***產生之芳香酶的芳香酶抑制劑，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE® (甲地孕酮乙酸鹽)、AROMASIN® (依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美斯坦、法屈唑、RIVISOR® (伏羅唑)、FEMARA® (來曲唑；Novartis)及ARIMIDEX® (阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素劑，諸如氟他米特、尼魯米特、比卡米特、亮丙瑞林及戈舍瑞林；以及曲沙他濱(1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，特定而言為抑制異常細胞增殖中所牽涉之信號傳導路徑中之基因(諸如PKC-α、Ralf及H-Ras)的表現之彼等反義寡核苷酸；(vii)核糖酶，諸如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME®)及HER2表現抑制劑；(viii)疫苗，諸如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®及VAXID®；PROLEUKIN® rIL-2；拓撲異構酶1抑制劑，諸如LURTOTECAN®；ABARELIX® rmRH；(ix)抗血管生成劑，諸如貝伐單抗(AVASTIN®，Genentech)；及(x)以上物質中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
在一些實施例中，化學治療劑為免疫治療劑。如本文所用，「免疫治療劑」為特異性或非特異性地增強免疫系統以幫助對抗癌症的化合物。免疫治療劑包括加強免疫系統之單株抗體及非特異性免疫療法，諸如細胞因子、白介素(例如IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21)、干擾素(例如IFN-α、IFN-β、IFN-γ)、GM-CSF、沙利度胺(thalidomide)，(THALOMID®，Celgene)、來那度胺(lenalidomide) (REVLIMID®，Celgene)、泊馬度胺(pomalidomide) (POMALYST®，Celgene)、咪喹莫特(imiquimod) (ZYCLARA®，Valeant)。適合作為化學治療劑之單株抗體之非限制性實例包括曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN®，Genentech)、貝伐單抗(AVASTIN®，Genentech)、西妥昔單抗(ERBITUX®，Bristol-Myers Squibb)、帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX®，Amgen)、伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY®，Bristol-Myers Squibb)、利妥昔單抗(rituximab) (RITUXAN®，Genentech)、阿侖單抗(alemtuzumab) (CAMPATH®，Genzyme)、奧法木單抗(ofatumumab) (ARZERRA®，Genmab)、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG®，Wyeth)、維汀本妥昔單抗(brentuximab vedotin) (ADCETRIS®，Seattle Genetics)、90 Y標記之替坦異貝莫單抗(ibritumomab tiuxetan) (ZEVALIN®，Biogen Idec)、131 I標記之托西莫單抗(tositumomab) (BEXXAR®，GlaxoSmithKline)、阿多曲妥珠單抗依酯(ado-trastuzumab emtansine) (KADCYLA®，Genentech)、博納吐單抗(blinatumomab) (BLINCYTO®，Amgen)、帕妥珠單抗(pertuzumab) (PERJETA®，Genentech)、奧妥珠單抗(obinutuzumab) (GAZYVA®，Genentech)、納武單抗(nivolumab) (OPDIVO®, ) Bristol-Myers Squibb)、派姆單抗(pembrolizumab) (KEYTRUDA®，Merck)、皮地利珠單抗(pidilizumab) (CureTech)、MPDL3280A (描述於WO2010/077634中，該專利以全文引用之方式併入本文中)、MDX-1105 (描述於WO2007/005874中，該專利以全文引用之方式併入本文中)及MEDI4736 (描述於WO2011/066389及US2013/034559中，該等專利中之每一者以全文引用之方式併入本文中)。另一適用免疫治療劑為AMP-224 (描述於WO2010/027827及WO2011/066342中，該等專利中之每一者以全文併入本文中)。化合物
本文所揭示之化合物為3-羰基胺基異喹啉式(I)化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物(例如水合物)、前藥、代謝產物或衍生物。此等化合物為適用之HPK1抑制劑。
在一個態樣中，提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image001
(I) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物(例如水合物)、前藥、代謝產物或衍生物，其中： R1 為氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-4 環烷基、-O(C1-6 烷基)或-O(C1-6 鹵烷基)； R15 為-OR16 、-SR16 、-NR17 R18 或D； 各R16 獨立地為C1-6 烷基、C3-10 環烷基或3員至14員雜環基；其中R16 之C1-6 烷基、C3-10 環烷基及3員至14員雜環基各自獨立地視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代； R17 為氫或C1-6 烷基； R18 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至14員雜環基；視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基；或經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C1-6 烷基； 或R17 及R18 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的4員至12員雜環基； D為
Figure 02_image003
，其中波浪線表示與母體結構之連接點； R30 、R31 、R32 、R33 及R34 獨立地為氫或R10 ；視情況R30 、R31 、R32 、R33 及R34 中之兩者與其所連接之碳原子一起形成視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-8 環烷基或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至10員雜環基；前提條件為R30 、R31 、R32 、R33 及R34 中之至少一者不為氫； R3 為氫、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、3員至14員雜環基或-OR7 ；其中R3 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基及3員至14員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代； R4 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的5員至14員雜芳基； R5 為氫、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-14 芳基、5員至14員雜芳基、3員至14員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)R6 、-C(O)OR7 、-C(O)NR8a R8b 、-OR7 、-OC(O)R6 、-OC(O)NR8a R8b 、-SR7 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8a R8b 、-P(O)R9a R9b 、-NR8a R8b 、-N(R8 )C(O)R6 、-N(R8 )C(O)OR7 、-N(R8 )C(O)NR8a R8b 、-N(R8 )S(O)2 R9 或-N(R8 )S(O)2 NR8a R8b ；其中R5 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-14 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代； 各R6 獨立地為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R6 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代； 各R7 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R7 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代； 各R8 獨立地為氫或C1-6 烷基； 各R8a 及R8b 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R8a 及R8b 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代； 或R8a 及R8b 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的4員至12員雜環基； 各R9 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R9 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代； 各R9a 及R9b 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、3員至12員雜環基或-O-C1-6 烷基；其中R9a 及R9b 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代； 或R9a 及R9b 與其所連接之磷原子一起形成視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的4員至12員雜環基； 各R10 獨立地為側氧基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rd 、-ORb 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRc Rd 、-SRb 、-S(O)Re 、-S(O)2 Re 、-S(O)(=NH)Re 、-S(O)2 NRc Rd 、-NRc Rd 、-N(Rf )C(O)Ra 、-N(Rf )C(O)ORb 、-N(Rf )C(O)NRc Rd 、-N(Rf )S(O)2 Re 、-N(Rf )S(O)2 NRc Rd 或-P(O)Rg Rh ；其中R10 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 各Ra 獨立地為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Ra 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 各Rb 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Rb 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 各Rc 及Rd 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Rc 及Rd 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代的4員至12員雜環基； 各Re 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Re 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 各Rf 獨立地為氫或C1-6 烷基； 各Rg 及Rh 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基或-O-C1-6 烷基；其中Rg 及Rh 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 或Rg 及Rh 與其所連接之磷原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代的4員至12員雜環基； 各R11 獨立地為側氧基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至8員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra1 、-C(O)ORb1 、-C(O)NRc1 Rd1 、-ORb1 、-OC(O)Ra1 、-OC(O)NRc1 Rd1 、-SRb1 、-S(O)Re1 、-S(O)2 Re1 、-S(O)2 NRc1 Rd1 、-NRc1 Rd1 、-N(Rf1 )C(O)Ra1 、-N(Rf1 )C(O)ORb1 、-N(Rf1 )C(O)NRc1 Rd1 、-N(Rf1 )S(O)2 Re1 、-N(Rf1 )S(O)2 NRc1 Rd1 或-P(O)Rg1 Rh1 ；其中R11 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 各Ra1 獨立地為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Ra1 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 各Rb1 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Rb1 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 各Rc1 及Rd1 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Rc1 及Rd1 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 或Rc1 及Rd1 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代的4員至8員雜環基； 各Re1 獨立地為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Re1 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 各Rf1 獨立地為氫或C1-6 烷基； 各Rg1 及Rh1 獨立地為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至8員雜環基或-O-C1-6 烷基；其中Rg1 及Rh1 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 或Rg1 及Rh1 與其所連接之磷原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代的4員至8員雜環基； 各R12 獨立地為側氧基、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基、3員至6員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra2 、-C(O)ORb2 、-C(O)NRc2 Rd2 、-ORb2 、-OC(O)Ra2 、-OC(O)NRc2 Rd2 、-S(O)2 Re2 、-S(O)2 NRc2 Rd2 、-NRc2 Rd2 、-N(Rf2 )C(O)Ra2 、-N(Rf2 )C(O)ORb2 、-N(Rf2 )C(O)NRc2 Rd2 、-N(Rf2 )S(O)2 Re2 、-N(Rf2 )S(O)2 NRc2 Rd2 或-P(O)Rg2 Rh2 ；其中R12 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代； 各Ra2 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基或3員至6員雜環基；其中Ra2 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代； 各Rb2 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或3員至6員雜環基；其中Rb2 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基及3員至6員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代； 各Rc2 及Rd2 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或3員至8員雜環基；其中Rc2 及Rd2 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基及3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代； 或Rc2 及Rd2 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代的4員至6員雜環基； 各Re2 獨立地為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基或3員至6員雜環基；其中Re2 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代； 各Rf2 獨立地為氫或C1-6 烷基； 各Rg2 及Rh2 獨立地為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3員至8員雜環基或-O-C1-6 烷基；其中Rg2 及Rh2 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基及3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代； 或Rg2 及Rh2 與其所連接之磷原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代的4員至6員雜環基；且 各R13 獨立地為側氧基、鹵素、羥基、-O(C1-6 烷基)、氰基、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基。
在一些實施例中，化合物不為表1X中之化合物及其鹽。在一些實施例中，本文中之諸如式(I)化合物之化合物不為選自表1X中1x-24x號化合物中之一或多者的化合物。在一些實施例中，本發明之化合物及使用本文詳述之化合物的方法涵蓋式(I)化合物中之任一者，包括表1X中所列之彼等式(I)化合物及其鹽。表 1X
編號 名稱
1x [6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-異喹啉基]胺基甲酸第三丁酯
2x N-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]-N'-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-異喹啉基]-脲
3x N-(1-甲基-4-哌啶基)-N'-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-異喹啉基]-脲
4x N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-N'-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-異喹啉基]-脲
5x 4-甲基-N-[6-(2-甲基-5-噁唑基)-3-異喹啉基]-1-哌嗪甲醯胺
6x 4-甲基-N-[6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-異喹啉基]-1-哌嗪甲醯胺
7x 4-甲基-N-[6-[1-甲基-5-(1-哌啶基甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-異喹啉基]-1-哌嗪甲醯胺
8x 4-甲基-N-[6-(5-噻唑基)-3-異喹啉基]-1-哌嗪甲醯胺
9x 4-甲基-N-[6-(1H-吡唑-4-基)-3-異喹啉基]-1-哌嗪甲醯胺
10x 4-甲基-N-[6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-異喹啉基]-1-哌嗪甲醯胺
11x 4-甲基-N-[6-(1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)-3-異喹啉基]-1-哌嗪甲醯胺
12x N-[6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-3-異喹啉基]-4-甲基-1-哌嗪甲醯胺
13x 四氫-N-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-異喹啉基]-1-側氧基-(7aR)-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-2(3H)-甲醯胺
14x 4-甲基-N-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-異喹啉基]-1-哌嗪甲醯胺
15x 2,2,3,3-四甲基-N-[6-(1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)-3-異喹啉基]-環丙烷甲醯胺
16x 2,2,3,3-四甲基-N-[6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-異喹啉基]-環丙烷甲醯胺
17x 2-苯基-N-[6-(1H-吡唑-4-基)-3-異喹啉基]-(1S,2S)-環丙烷甲醯胺
18x 1-氟-N-[6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-異喹啉基]-環丙烷甲醯胺
19x 1-氟-N-[6-(5-噻唑基)-3-異喹啉基]-環丙烷甲醯胺
20x 1-氟-N-[6-(1H-吡唑-4-基)-3-異喹啉基]-環丙烷甲醯胺
21x 1-氟-N-[6-(1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)-3-異喹啉基]-環丙烷甲醯胺
22x 1-氟-N-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-異喹啉基]-環丙烷甲醯胺
23x 1-氟-N-[6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-異喹啉基]-環丙烷甲醯胺
24x N-[6-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-3-異喹啉基]-1-氟-環丙烷甲醯胺
在一些實施例中，化合物具有式(I)，或為其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物(例如水合物)、前藥、代謝產物或衍生物，其中R15 為-OR16 、-SR16 、-NR17 R18 或D。
在一些實施例中，R15 為-OR16 或-SR16 ；其中各R16 獨立地為C1-6 烷基、C3-10 環烷基或3員至14員雜環基；其中R16 之C1-6 烷基、C3-10 環烷基及3員至14員雜環基各自獨立地視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代。在此等實施例中之一些中，R15 為-OR16 。在此等實施例中之一些中，R15 為-SR16 。
在一個態樣中，提供一種式(IA)化合物：
Figure 02_image005
(IA) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R16 為C1-6 烷基、C3-10 環烷基或3員至14員雜環基；其中R16 之C1-6 烷基、C3-10 環烷基及3員至14員雜環基各自獨立地視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代；且 R1 、R3 、R4 、R5 及R10 如關於式(I)或本文詳述之變化型式所定義。
在一些實施例中，化合物具有式(IA)，或為其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，前提條件為該化合物不為表1X中之1x號化合物及其鹽。在一些實施例中，R16 不為第三丁基。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或(IA)，或為其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物(例如水合物)、前藥、代謝產物或衍生物，其中R16 獨立地視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C1-6 烷基；視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基；或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至14員雜環基。在一些實施例中，R16 為經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C1-6 烷基；視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基；或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至14員雜環基。
在一些實施例中，R16 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至14員雜環基。在此等實施例中之一些中，R16 為具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子且視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的4員至10員雜環基。在此等實施例中之一些中，R16 為具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子且視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的4員至7員單環雜環基。在此等實施例中之一些中，R16 為具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子且視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的6員至10員雙環雜環基。
在一些實施例中，R16 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基。在一些實施例中，R16 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-8 環烷基。
在一些實施例中，R16 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C1-6 烷基。在此等實施例中之一些中，R16 為C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基。在此等實施例中之一些中，R16 為C1-6 烷基(例如新戊基)。在此等實施例中之一些中，R16 為經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C1-6 烷基。在一種變化型式中，R16 為C1-6 鹵烷基(例如2,2,2-三氟乙基)。
在此等實施例中之一些中，R16 為-(C1-6 伸烷基)-R19 ，其中R19 為C3-10 環烷基、C6-14 芳基、5員至14員雜芳基、3員至14員雜環基、氰基、-OR7 、-NR8a R8b 或-S(O)2 R9 ；其中R19 之C3-10 環烷基、C6-14 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自獨立地視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代。在一種變化型式中，R19 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的5員或6員雜芳基；或視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至10員雜環基。在一種變化型式中，R19 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基；或視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的苯基。在另一變化型式中，R19 為氰基、-OR7 、-NR8a R8b 或-S(O)2 R9 。在另一變化型式中，R19 為-OCH3 、-NH2 或-S(O)2 CH3 。
在此等實施例中之一些中，R16 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
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、
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、
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、
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、
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、
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；
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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；
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；
Figure 02_image119
；
Figure 02_image121
、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
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、
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、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
及
Figure 02_image163
；其中波浪線表示與母體結構之連接點。
在一些實施例中，R15 為-NR17 R18 ，其中R17 為氫或C1-6 烷基；R18 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至14員雜環基；視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基；或經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C1-6 烷基；或R17 及R18 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的4員至12員雜環基。
在一個態樣中，提供一種式(IB)化合物：
Figure 02_image165
(IB) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： R17 為氫或C1-6 烷基； R18 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至14員雜環基；視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基；或經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C1-6 烷基； 或R17 及R18 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的4員至12員雜環基；且 R1 、R3 、R4 、R5 及R10 如關於式(I)或本文詳述之變化型式所定義。
在一些實施例中，化合物具有式(IB)，或為其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，前提條件為該化合物不為表1X中之2x-14x號化合物及其鹽。在一些實施例中，R17 為氫或C1-6 烷基，且R18 不為視情況經取代之哌啶基(例如1-烷基哌啶-4-基)。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或(IB)，或為其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物(例如水合物)、前藥、代謝產物或衍生物，其中R17 為氫或C1-6 烷基。在此等實施例中之一些中，R17 為氫。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或(IB)，或為其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物(例如水合物)、前藥、代謝產物或衍生物，其中R18 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至14員雜環基；視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基；或經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C1-6 烷基。
在一些實施例中，R18 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至14員雜環基。在此等實施例中之一些中，R18 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image035
、
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、
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、
Figure 02_image041
、
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、
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、
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、
Figure 02_image049
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
及
Figure 02_image093
； 其中波浪線表示與母體結構之連接點。
在一些實施例中，R18 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基。在此等實施例中之一些中，R18 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
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、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
； 其中波浪線表示與母體結構之連接點。
在一些實施例中，R18 為C1-6 鹵烷基或-(C1-6 烷基)-R19 ，其中R19 為C3-10 環烷基、C6-14 芳基、5員至14員雜芳基、3員至14員雜環基、氰基、-OR7 、-NR8a R8b 或-S(O)2 R9 ；其中R19 之C3-10 環烷基、C6-14 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自獨立地視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代。在此等實施例中之一些中，R19 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至14員雜環基。在此等實施例中之一些中，R19 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基。在一種變化型式中，R19 為視情況經取代之吡唑基(例如1-甲基吡唑-4-基)、環丙基或氰基。
在一些實施例中，R18 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
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、
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、
Figure 02_image131
、
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、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
及
Figure 02_image163
；其中波浪線表示與母體結構之連接點。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或(IB)，或為其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物(例如水合物)、前藥、代謝產物或衍生物，其中R17 及R18 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的4員至12員雜環基。在一種變化型式中，4員至12員雜環基排除哌嗪基。在一種變化型式中，4員至12員雜環基排除4-甲基哌嗪-1-基及1-側氧基四氫-吡咯并[1,2-c]咪唑-2-基。
在一些實施例中，R15 為D。
在一個態樣中，提供一種式(IC)化合物：
Figure 02_image170
(IC) 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中： D為
Figure 02_image003
，其中波浪線表示與母體結構之連接點； R30 、R31 、R32 、R33 及R34 獨立地為氫或R10 ；視情況R30 、R31 、R32 、R33 及R34 中之兩者與其所連接之碳原子一起形成視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-8 環烷基或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至10員雜環基；前提條件為R30 、R31 、R32 、R33 及R34 中之至少一者不為氫；且 R1 、R3 、R4 、R5 及R10 如關於式(I)或本文詳述之變化型式所定義。
在一些實施例中，化合物具有式(IC)，或為其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，前提條件為該化合物不為表1X中之15x-24x號化合物及其鹽。在一些實施例中，D排除1-氟環丙基、2-苯基環丙基及2,2,3,3-四甲基環丙基。在一些實施例中，R30 不為氟基。在一些實施例中，R30 、R31 、R32 、R33 及R34 中之至少一者為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代的5員至14員雜芳基。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或(IC)，或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物(例如水合物)、前藥、代謝產物或衍生物，其中R30 為氫。在一些實施例中，R31 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代的5員至14員雜芳基。在此等實施例中之一些中，R31 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R11 之取代基取代的5員或6員雜芳基。在一種變化型式中，R31 為1-甲基吡唑-4-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基。在一些實施例中，R32 、R33 及R34 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1-6 烷基、氰甲基及二甲胺基甲基。在一些實施例中，各R32 、R33 及R34 為氫。
在一些實施例中，D為
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
或
Figure 02_image176
。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其變化型式，諸如式(IA)、(IB)及(IC)，或為其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中R4 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的5員至14員雜芳基。在一些實施例中，R4 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的5員至10員雜芳基。在一些實施例中，R4 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的5員或6員雜芳基。在一些實施例中，R4 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的5員雜芳基。在一些實施例中，R4 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的6員雜芳基。
在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
或
Figure 02_image182
， 其中波浪線表示與母體結構之連接點， R4a 、R4b 及R4c 各自獨立地為氫或R10 ，或兩個鄰近的R4(a-c) 與其所連接之原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的稠合5員或6員雜芳基或視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的稠合5員或6員雜環基。
在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image184
， 其中波浪線表示與母體結構之連接點，R4a 、R4b 及R4c 各自獨立地為氫或R10 ，或兩個鄰近的R4(a-c) 與其所連接之原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的稠合5員至10員雜環基或視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的稠合C5-8 環烷基。
在此等實施例中之一些中，R4 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
及
Figure 02_image190
。
在一些實施例中，R4 為
Figure 02_image192
， 其中R4a 為鹵素、C1-6 烷基或C3-6 環烷基；且R4b 及R4c 與其所連接之原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群的取代基取代之稠合5員至10員雜環基或視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群的取代基取代之稠合C5-8 環烷基。
在此等實施例中之一些中，R4 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image210
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image220
、
Figure 02_image222
及
Figure 02_image224
。
在此等實施例中之一些中，R4 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image186
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image200
及
Figure 02_image190
。
預期且應瞭解，關於式(I)或其諸如式(IA)、(IB)或(IC)之變化型式所描述之R15 的每種變化型式可與關於式(I)、(IA)、(IB)或(IC)所描述之R4 的每種變化型式組合，如同每種組合被特定地且個別地描述一般。舉例而言，在一些實施例中，其中R15 為(a)、(b)或(c)： (a) -OR16 ，其中R16 為(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)： (i) 具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子且視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的4員至10員雜環基； (ii) 視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基； (iii) 新戊基， (iv) C1-6 鹵烷基，或 (v) -(C1-6 伸烷基)-R19 ，其中R19 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的5員或6員雜芳基；視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至10員雜環基；視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基；視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的苯基；氰基、-OR7 、-NR8a R8b 或-S(O)2 R9 ； (b) -NR17 R18 ，其中R17 為氫，且R18 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至14員雜環基、視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基；C1-6 鹵烷基或-(C1-6 伸烷基)-R19 ，其中R19 為視情況經取代之吡唑基(例如1-甲基吡唑-4-基)、環丙基或氰基；或 (c)
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
或
Figure 02_image176
； 且R4 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image186
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image200
及
Figure 02_image190
。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其變化型式，諸如式(IA)、(IB)及(IC)，或為其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中R1 為氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-4 環烷基、-O(C1-6 烷基)或-O(C1-6 鹵烷基)。在一些實施例中，R1 為氫、氟基、氯基、C3-4 環烷基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-O(C1-6 烷基)或-O(C1-6 鹵烷基)。在一些實施例中，R1 為氫或鹵素。在一種變化型式中，R1 為氫、氟基、氯基或C1-6 烷基(例如甲基)。在另一變化型式中，R1 為氫、氟基或甲基。在另一變化型式中，R1 為氫或氯基。在另一變化型式中，R1 為氫。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其變化型式，諸如式(IA)、(IB)及(IC)，或為其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中R3 為氫、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、3員至14員雜環基或-OR7 ；其中R3 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基及3員至14員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代。在一些實施例中，R3 為氫、氟基、氯基、氰基、羥基、C3-4 環烷基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-O(C1-6 烷基)或-O(C1-6 鹵烷基)。在一種變化型式中，R3 為氫、氟基、氰基或C1-6 烷基(例如甲基)。在另一變化型式中，R3 為氫或氟基。在另一變化型式中，R3 為氫。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其變化型式，諸如式(IA)、(IB)及(IC)，或為其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中R5 為氫、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-14 芳基、5員至14員雜芳基、3員至14員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)R6 、-C(O)OR7 、-C(O)NR8a R8b 、-OR7 、-OC(O)R6 、-OC(O)NR8a R8b 、-SR7 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8a R8b 、-P(O)R9a R9b 、-NR8a R8b 、-N(R8 )C(O)R6 、-N(R8 )C(O)OR7 、-N(R8 )C(O)NR8a R8b 、-N(R8 )S(O)2 R9 或-N(R8 )S(O)2 NR8a R8b ；其中R5 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-14 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代。在一些實施例中，R5 為氫、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、3員至14員雜環基、-OR7 、-NR8a R8b 或-N(R8 )C(O)R6 ；其中R5 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基及3員至14員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代。在一些實施例中，R5 為氫、氟基、氯基、氰基、羥基、C3-4 環烷基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、-O(C1-6 烷基)或-O(C1-6 鹵烷基)。在一種變化型式中，R5 為氫、氟基、氰基或C1-6 烷基。在另一變化型式中，R5 為氫、氟基或氯基。在另一變化型式中，R5 為氫。在另一變化型式中，R5 為氟基。
預期且應瞭解，關於式(I)、(IA)、(IB)或(IC)所描述之R1 、R3 及R5 之每種變化型式可經組合，如同每種組合被特定地且個別地描述一般。舉例而言，在一些實施例中，R1 為氫或鹵素；R3 為氫；且R5 為氫、氟基或氯基。在一種變化型式中，R1 為氫或氯基；R3 為氫；且R5 為氟基。
進一步預期且應瞭解，關於式(I)所描述之R15 及R4 之每種變化型式或其組合可與關於式(I)或式(IA)、(IB)或(IC)所描述之R1 、R3 及R5 之每種變化型式或其組合組合，如同每種組合被特定地且個別地描述一般。舉例而言，在一些實施例中，R1 為氫或氯基；R3 為氫；R5 為氟基；且R4 如本文關於式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式所詳述。在式(I)化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)之一些實施例中，R1 為氫或氯基；R2 為如上文詳述之(a)、(b)或(c)；R3 為氫；R5 為氟基；且R4 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image186
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image200
及
Figure 02_image190
。
在式(I)或其適當時為諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)之一些實施例中，各R6 獨立地為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R6 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代。在一種變化型式中，R6 為C1-6 烷基、C3-8 環烷基或3員至12員雜環基；其中R6 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代。在一種變化型式中，R6 為C1-6 烷基(例如甲基)。在一種變化型式中，R6 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至12員雜環基。
在式(I)或其適當時為諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)之一些實施例中，各R7 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R7 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代。在一種變化型式中，R7 為氫、視情況經R10 取代之C1-6 烷基。在一種變化型式中，R7 為C1-6 烷基。在一種變化型式中，R7 為3員至12員雜環基。
在式(I)或其適當時為諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)之一些實施例中，各R8 獨立地為氫或C1-6 烷基；且各R8a 及R8b 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R8a 及R8b 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代；或R8a 及R8b 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的4員至12員雜環基。在一種變化型式中，R8 為氫或C1-6 烷基(例如甲基)。在一種變化型式中，各R8a 及R8b 獨立地為氫或C1-6 烷基。在一種變化型式中，各R8a 及R8b 為氫。在一種變化型式中，R8a 及R8b 與其所連接之氮原子一起形成視情況經R10 取代之5員至7員雜環基。
在式(I)或其適當時為諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)之一些實施例中，各R9 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R9 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代。在一種變化型式中，R9 為視情況經R10 取代之C1-6 烷基；或視情況經R10 取代之C6-10 芳基。在一種變化型式中，R9 為C1-6 烷基(例如甲基)。
在式(I)或其適當時為諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)之一些實施例中，各R10 獨立地為側氧基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rd 、-ORb 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRc Rd 、-SRb 、-S(O)Re 、-S(O)2 Re 、-S(O)(=NH)Re 、-S(O)2 NRc Rd 、-NRc Rd 、-N(Rf )C(O)Ra 、-N(Rf )C(O)ORb 、-N(Rf )C(O)NRc Rd 、-N(Rf )S(O)2 Re 或-N(Rf )S(O)2 NRc Rd ；其中R10 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代。
在一種變化型式中，R10 獨立地為側氧基、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra 、-C(O)NRc Rd 、-ORb 、-S(O)2 Re 、-S(O)2 NRc Rd 、-NRc Rd ；其中R10 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代。
在一種變化型式中，R10 獨立地為側氧基；視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代的C1-6 烷基；視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代的5員至10員雜芳基；鹵素、-ORb 、-S(O)(=NH)Re 、-NRc Rd 、-N(Rf )C(O)Ra 或-N(Rf )S(O)2 NRc Rd 。
在一種變化型式中，R10 獨立地為側氧基、鹵素、氰基、視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代的C1-6 烷基或-ORb 。
在一種變化型式中，R10 獨立地為-NRc Rd 、-N(Rf )C(O)Ra 、-N(Rf )C(O)ORb 、-N(Rf )C(O)NRc Rd 、-N(Rf )S(O)2 Re 或-N(Rf )S(O)2 NRc Rd 。
在一種變化型式中，R10 獨立地為側氧基、-ORb 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRc Rd 、-SRb 、-S(O)Re 、-S(O)2 Re 、-S(O)(=NH)Re 或-S(O)2 NRc Rd 。
在一種變化型式中，各R10 獨立地為C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rd ；其中R10 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代。
在一種變化型式中，各R10 獨立地為C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代。
在一種變化型式中，R10 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代的C1-6 烷基。在一種變化型式中，R10 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代的3員至12員雜環基。
在一種變化型式中，R10 為鹵素、氰基、-NRc Rd 、-C(O)NRc Rd 、-ORb 、-S(O)2 Re 、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)-OH或-(C1-6 伸烷基)-OH。
在一種變化型式中，R10 為羥基、氰基、鹵素、-CHF2 、-CF3 、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-O(C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-S(O)2 NRc Rd 、-C(O)NRc Rd 或-N(Rf )C(O)Ra 。
在一些實施例中，各Ra 獨立地為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Ra 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代。在一種變化型式中，Ra 獨立地為氫或C1-6 烷基。在一種變化型式中，Ra 為氫。在一種變化型式中，Ra 為C1-6 烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，各Rb 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Rb 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代。在一種變化型式中，Rb 獨立地為氫或C1-6 烷基。在一種變化型式中，Rb 為氫。在一種變化型式中，Rb 為C1-6 烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，各Rc 及Rd 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Rc 及Rd 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代；或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代的4員至12員雜環基。在一種變化型式中，各Rc 及Rd 獨立地為氫或C1-6 烷基。在一種變化型式中，Rc 及Rd 中之一者為氫且Rc 及Rd 中之另一者為C1-6 烷基。在一種變化型式中，各Rc 及Rd 為氫。在一種變化型式中，各Rc 及Rd 獨立地為C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Re 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Re 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代。在一種變化型式中，Re 獨立地為C1-6 烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，各Rf 獨立地為氫或C1-6 烷基。在一種變化型式中，Rf 為氫。
在一些實施例中，各R11 獨立地為側氧基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至8員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra1 、-C(O)ORb1 、-C(O)NRc1 Rd1 、-ORb1 、-OC(O)Ra1 、-OC(O)NRc1 Rd1 、-SRb1 、-S(O)Re1 、-S(O)2 Re1 、-S(O)2 NRc1 Rd1 、-NRc1 Rd1 、-N(Rf1 )C(O)Ra1 、-N(Rf1 )C(O)ORb1 、-N(Rf1 )C(O)NRc1 Rd1 、-N(Rf1 )S(O)2 Re1 或-N(Rf1 )S(O)2 NRc1 Rd1 ；其中R11 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代。
在一種變化型式中，各R11 獨立地為側氧基、視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代的C1-6 烷基或-ORb1 。
在一種變化型式中，各R11 獨立地為側氧基、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3員至8員雜環基、鹵素、氰基或-ORb1 ；其中R11 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基及3員至14員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代。
在一種變化型式中，R11 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代的C1-6 烷基。在一種變化型式中，R11 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代的3員至8員雜環基。
在一種變化型式中，R11 為鹵素、氰基、-NRc1 Rd1 、-C(O)NRc1 Rd1 、-ORb1 、-S(O)2 Re1 、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)-OH或-(C1-6 伸烷基)-OH。
在一種變化型式中，R11 為羥基、氰基、鹵素、-CHF2 、-CF3 、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-O(C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-S(O)2 NRc1 Rd1 、-C(O)NRc1 Rd1 或-N(Rf1 )C(O)Ra1 。
在一種變化型式中，R11 為鹵素、氰基、-O(C1-6 烷基)、-O(C1-6 伸烷基)-NH2 或-(C1-6 伸烷基)-OH。
在一些實施例中，各Ra1 獨立地為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Ra1 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代。在一種變化型式中，Ra1 獨立地為氫或C1-6 烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，各Rb1 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Rb1 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代。在一種變化型式中，Rb1 獨立地為氫或C1-6 烷基。在一種變化型式中，Rb1 為氫。在一種變化型式中，Rb1 為C1-6 烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，各Rc1 及Rd1 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Rc1 及Rd1 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代；或Rc1 及Rd1 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代的4員至8員雜環基。在一種變化型式中，各Rc1 及Rd1 獨立地為氫或C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Re1 獨立地為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Re1 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代。在一種變化型式中，Re1 獨立地為C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Rf1 獨立地為氫或C1-6 烷基。在一種變化型式中，Rf1 為氫。
在一些實施例中，各R12 獨立地為側氧基、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基、3員至6員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra2 、-C(O)ORb2 、-C(O)NRc2 Rd2 、-ORb2 、-OC(O)Ra2 、-OC(O)NRc2 Rd2 、-S(O)2 Re2 、-S(O)2 NRc2 Rd2 、-NRc2 Rd2 、-N(Rf2 )C(O)Ra2 、-N(Rf2 )C(O)ORb2 、-N(Rf2 )C(O)NRc2 Rd2 、-N(Rf2 )S(O)2 Re2 或-N(Rf2 )S(O)2 NRc2 Rd2 ；其中R12 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代。
在一種變化型式中，各R12 獨立地為側氧基、鹵素、氰基、-ORb2 或視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代的C1-6 烷基。在一種變化型式中，各R12 獨立地為側氧基、鹵素、氰基或羥基。
在一種變化型式中，R12 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代的C1-6 烷基。
在一種變化型式中，R12 為側氧基、羥基、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)。
在一些實施例中，各Ra2 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基或3員至6員雜環基；其中Ra2 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代。在一種變化型式中，Ra2 獨立地為氫或C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Rb2 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或3員至6員雜環基；其中Rb2 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基及3員至6員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代。在一種變化型式中，Rb2 為氫。
在一些實施例中，各Rc2 及Rd2 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或3員至8員雜環基；其中Rc2 及Rd2 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基及3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代；或Rc2 及Rd2 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代的4員至6員雜環基。在一種變化型式中，各Rc2 及Rd2 獨立地為氫或C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Re2 獨立地為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基或3員至6員雜環基；其中Re2 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代。在一種變化型式中，Re2 獨立地為C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Rf2 獨立地為氫或C1-6 烷基。在一種變化型式中，Rf2 為氫。
在一些實施例中，各R13 獨立地為側氧基、鹵素、羥基、-O(C1-6 烷基)、氰基、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基。
在一種變化型式中，各R13 獨立地為鹵素、羥基、-O(C1-6 烷基)、氰基或C1-6 烷基。
在一種變化型式中，R13 為側氧基、羥基、C1-6 烷基或-O(C1-6 烷基)。
進一步提供一種式(IA)化合物：
Figure 02_image005
(IA)； 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中R1 、R3 、R4 、R5 及R16 如本文關於式(I)或其適用變化型式所詳述。
在一些實施例中，提供一種式(IA-1)化合物：
Figure 02_image227
(IA-1)； 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中R1 、R4 及R16 如本文關於式(IA)或其適用變化型式所詳述。
在一些實施例中，提供一種式(IA-2)化合物：
Figure 02_image229
(IA-2)； 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中R4a 為C1-6 烷基；R4b 及R4c 獨立地為氫或R10 ，或R4b 及R4c 與其所連接之原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群的取代基取代之稠合5員至10員雜環基或視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群的取代基取代之稠合C5-8 環烷基；且R1 、R10 及R16 如本文關於式(IA)或其適用變化型式所詳述。在一種變化型式中，R16 為具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子且視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的5員或6員雜環基；R4a 為C1-6 烷基(例如甲基)；且R4b 及R4c 與其所連接之原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群的取代基取代之稠合6員雜環基。
亦提供一種式(IB)化合物：
Figure 02_image165
(IB)； 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中R1 、R3 、R4 、R5 、R17 及R18 如本文關於式(I)或其適用變化型式所詳述。
在一些實施例中，提供一種式(IB-1)化合物：
Figure 02_image231
(IB-1)； 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中R1 、R3 、R4 、R5 及R18 如本文關於式(IB)或其適用變化型式所詳述。
在一些實施例中，提供一種式(IB-2)化合物：
Figure 02_image233
(IB-2)； 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中R1 、R3 、R4 、R5 及R18 如本文關於式(IB)或其適用變化型式所詳述。
在一些實施例中，提供一種式(IB-3)化合物：
Figure 02_image235
(IB-3)； 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中R4a 為C1-6 烷基；R4b 及R4c 獨立地為氫或R10 ，或R4b 及R4c 與其所連接之原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群的取代基取代之稠合5員至10員雜環基或視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群的取代基取代之稠合C5-8 環烷基；且R1 、R10 及R18 如本文關於式(IB)或其適用變化型式所詳述。
亦提供一種式(IC)化合物：
Figure 02_image170
(IC)； 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中R1 、R3 、R4 、R5 及D如本文關於式(I)或其適用變化型式所詳述。
在一些實施例中，提供一種式(IC-1)化合物：
Figure 02_image237
(IC-1)； 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中R4a 為C1-6 烷基；R4b 及R4c 獨立地為氫或R10 ，或R4b 及R4c 與其所連接之原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群的取代基取代之稠合5員至10員雜環基或視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群的取代基取代之稠合C5-8 環烷基；且R1 、R3 、R5 、R10 、R30 、R31 、R32 、R33 及R34 如本文關於式(IC)或其適用變化型式所詳述。
在一些實施例中，提供一種式(IC-2)化合物：
Figure 02_image239
(IC-2)； 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中R4a 為C1-6 烷基；R4b 及R4c 獨立地為氫或R10 ，或R4b 及R4c 與其所連接之原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群的取代基取代之稠合5員至10員雜環基或視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群的取代基取代之稠合C5-8 環烷基；且R1 、R10 、R30 、R31 、R32 、R33 及R34 如本文關於式(IC)或其適用變化型式所詳述。
在一些實施例中，提供一種式(IC-3)化合物：
Figure 02_image241
(IC-3)； 或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)，其中R4a 為C1-6 烷基；R4b 及R4c 獨立地為氫或R10 ，或R4b 及R4c 與其所連接之原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群的取代基取代之稠合5員至10員雜環基或視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群的取代基取代之稠合C5-8 環烷基；R30 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的5員至14員雜芳基；n為0、1、2、3或4；各R31 在存在時獨立地選自R10 ；且R1 、R10 、R31 及R33 如本文關於式(IC)或其適用變化型式所詳述。
代表性化合物列於表1中。應瞭解，個別對映異構體及非對映異構體藉由化合物編號及化合物名稱包括於下表中，且其對應結構可容易地由其確定。在一些情況下，對映異構體或非對映異構體係藉由其各別特性(例如在對掌性HPLC上之滯留時間或其生物活性)來鑑定，且對掌性中心之絕對立體組態任意分配。表 1
編號 結構 名稱
101
Figure 02_image243
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸環丙基甲酯
102
Figure 02_image245
 (6-(5-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氟異喹啉-3-基)胺基甲酸環丙基甲酯
103
Figure 02_image247
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸四氫-2H -哌喃-4-基酯
104
Figure 02_image249
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基酯
105
Figure 02_image251
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸1-(甲基胺基甲醯基)氮雜環丁烷-3-基酯
106
Figure 02_image253
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(3-氟吡咯啶-3-基)甲酯
106a 106b    (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(R )-(3-氟吡咯啶-3-基)甲酯 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(S )-(3-氟吡咯啶-3-基)甲酯
107
Figure 02_image255
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸吡咯啶-3-基甲酯
107a 107b    (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(R )-吡咯啶-3-基甲酯 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(S )-吡咯啶-3-基甲酯
108
Figure 02_image257
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-3-基酯
108a 108b    (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(R )-1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-3-基酯 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(S )-1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-3-基酯
109
Figure 02_image259
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸吡咯啶-2-基甲酯
109a    (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(R )-吡咯啶-2-基甲酯
109b    (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(S )-吡咯啶-2-基甲酯
110
Figure 02_image261
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-胺基丙酯
110a 110b    (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(R )-2-胺基丙酯 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(S )-2-胺基丙酯
111
Figure 02_image263
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(4-氟哌啶-4-基)甲酯
112
Figure 02_image265
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-胺基乙酯
113
Figure 02_image267
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸7-氮雜螺[3.5]壬-2-基酯
114
Figure 02_image269
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸3-甲氧基丁酯
114a 114b    (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(R )-3-甲氧基丁酯 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(S )-3-甲氧基丁酯
115
Figure 02_image271
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸金剛烷-2-基酯
116
Figure 02_image273
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(四氫-2H -哌喃-2-基)甲酯
116a 116b    (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(R )-(四氫-2H -哌喃-2-基)甲酯 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(S )-(四氫-2H -哌喃-2-基)甲酯
117
Figure 02_image275
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-(甲基磺醯基)乙酯
118
Figure 02_image277
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯
119
Figure 02_image279
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-(吡啶-2-基)乙酯
120
Figure 02_image281
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸新戊酯
121
Figure 02_image283
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基酯
122
Figure 02_image285
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(2-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲酯
122a 122b    (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(R )-(2氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲酯 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(S )-(2-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲酯
123
Figure 02_image287
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸6-氮雜螺[3.4]辛-1-基酯
123a 123b    (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(R )-6-氮雜螺[3.4]辛-1-基酯 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(S )-6-氮雜螺[3.4]辛-1-基酯
124
Figure 02_image289
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)乙酯
125
Figure 02_image291
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-氮雜螺[3.3]庚-6-基酯
126
Figure 02_image293
 (8-氯-7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸反-2-氰基環己酯
126a 126b    (8-氯-7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(1S ,2R )-2-氰基環己酯 (8-氯-7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(1R ,2S )-2-氰基環己酯
127
Figure 02_image295
 (8-氯-7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸反-2-氰基環戊酯
127a 127b    (8-氯-7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(1R ,2S )-2-氰基環戊酯 (8-氯-7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(1S ,2R )-2-氰基環戊酯
128
Figure 02_image297
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸反-2-氰基環戊酯
128a 128b    (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(1R ,2S )-2-氰基環戊酯 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(1S ,2R )-2-氰基環戊酯
129
Figure 02_image299
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基酯
129a    (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(1R ,5S ,6s )-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基酯
129b    (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(1R ,5S ,6r )-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基酯
130
Figure 02_image301
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基酯
131
Figure 02_image303
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸1-(N -甲基胺磺醯基)氮雜環丁烷-3-基酯
132
Figure 02_image305
 (7-氟-6-(4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-萘啶-3-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基酯
133
Figure 02_image307
 (7-氟-6-(4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-萘啶-3-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸7-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基酯
134
Figure 02_image309
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸6-氮雜螺[3.4]辛-2-基酯
134a 134b    (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(2r ,4s )-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基酯 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(2s ,4r )-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基酯
135
Figure 02_image311
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸哌啶-2-基甲酯
135a 135b    (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(R )-哌啶-2-基甲酯 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(S )-哌啶-2-基甲酯
136
Figure 02_image313
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基酯
136a 136b    (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(R )-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基酯 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(S )-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基酯
137
Figure 02_image315
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙酯
138
Figure 02_image317
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2,6-二甲基環己酯
139
Figure 02_image319
  		 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-甲氧基苯甲酯
140
Figure 02_image321
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-(三氟甲基)苯甲酯
141
Figure 02_image323
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酯
142
Figure 02_image325
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸1-(嘧啶-2-基)乙酯
201
Figure 02_image327
 1-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙基)脲
201a 201b    (R )-1-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙基)脲 (S )-1-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙基)脲
202
Figure 02_image329
 1-(環丙基甲基)-3-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)脲
203
Figure 02_image331
 1-(1-氰基丙-2-基)-3-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)脲
203a 203b    (R )-1-(1-氰基丙-2-基)-3-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)脲 (S )-1-(1-氰基丙-2-基)-3-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)脲
204
Figure 02_image333
 1-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(四氫-2H -哌喃-4-基)脲
205
Figure 02_image335
 1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)脲
206
Figure 02_image337
 1-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(四氫呋喃-3-基)脲
206a 206b    (R )-1-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(四氫呋喃-3-基)脲 (S )-1-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(四氫呋喃-3-基)脲
207
Figure 02_image339
 1-環丙基-3-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)脲
301
Figure 02_image341
 (1,3-反式)-2-乙基-N-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺
301a 301b 301c 301d    (1R ,2S ,3R )-2-乙基-N-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺 (1R ,2R ,3R )-2-乙基-N-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺 (1S ,2S ,3S )-2-乙基-N-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺 (1S ,2R ,3S )-2-乙基-N-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺
302
Figure 02_image343
 (1,3-反式)-2-乙基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7-氟異喹啉-6-基)-4-甲基吡啶1-氧化物
302a 302b    3-(3-((1S ,2R ,3S )-2-乙基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7-氟異喹啉-6-基)-4-甲基吡啶1-氧化物 3-(3-((1S ,2S ,3S )-2-乙基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7-氟異喹啉-6-基)-4-甲基吡啶1-氧化物 3-(3-((1R ,2R ,3R )-2-乙基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7-氟異喹啉-6-基)-4-甲基吡啶1-氧化物 3-(3-((1R ,2S ,3R )-2-乙基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7-氟異喹啉-6-基)-4-甲基吡啶1-氧化物
在一些實施例中，提供一種選自表1中之101-142、201-207及301-302號化合物之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，化合物係選自表1中之101、102、103、104、105、106、106a、106b、107、107a、107b、108、108a、108b、109、109a、109b、110、110a、110b、111、112、113、114、114a、114b、115、116、116a、116b、117、118、119、120、121、122、122a、122b、123、123a、123b、124、125、126、126a、126b、127、127a、127b、128、128a、128b、129、129、130、131、132、133、134、134a、134b、135、135a、135b、136、136a、136b、137、138、139、140、141、142、201、201a、201b、202、203、203a、203b、204、205、206、206a、206b、207、301、301a、301b、301c、301d、302、302a及302b號化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，提供一種選自表1中之101-142號化合物之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，化合物係選自表1中之101、102、103、104、105、106、106a、106b、107、107a、107b、108、108a、108b、109、109a、109b、110、110a、110b、111、112、113、114、114a、114b、115、116、116a、116b、117、118、119、120、121、122、122a、122b、123、123a、123b、124、125、126、126a、126b、127、127a、127b、128、128a、128b、129、129、130、131、132、133、134、134a、134b、135、135a、135b、136、136a、136b、137、138、139、140、141及142號化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，提供一種選自表1中之201-207號化合物之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，化合物係選自表1中之201、201a、201b、202、203、203a、203b、204、205、206、206a、206b及207號化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，提供一種選自表1中之301-302號化合物之化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，化合物係選自表1中之301、301a、301b、301c、301d、302、302a及302b號化合物或其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
本文所描述之式(I)化合物或其鹽可以立體異構體形式存在(例如其含有一或多個不對稱碳原子)。個別立體異構體(對映異構體及非對映異構體)及其混合物包括在本文所揭示之主題的範疇內。同樣地，應瞭解式(I)化合物或鹽可以不為該結構式中所示之互變異構體形式之形式存在且此等互變異構體形式亦包括在本文所揭示之主題的範疇內。應瞭解，本文所揭示之主題包括本文所描述之特定基團之組合及子集。本文所揭示之主題之範疇包括立體異構體之混合物以及經純化對映異構體或對映異構/非對映異構富集混合物。應瞭解，本文所揭示之主題包括本文所定義之特定基團的組合及子集。
本文所揭示之主題亦包括本文所描述之化合物的同位素標記形式，但事實為一或多個原子經原子量或質量數不同於通常在自然界中發現之原子量或質量數的原子置換。可併入本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。
本文所揭示之主題包括式(I)化合物之前藥、代謝產物、衍生物及醫藥學上可接受之鹽。式(I)化合物之代謝產物包括藉由包括使式(I)化合物與哺乳動物接觸足以產生其代謝產物之時間段的過程所產生之化合物。
若式(I)化合物為鹼，則所需醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中可獲得之任何適合之方法來製備，例如用無機酸或用有機酸處理游離鹼，該無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸及類似物，該有機酸為諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、苦杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖苷酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙磺酸)或類似物。
若式(I)化合物為酸，則所需醫藥學上可接受之鹽可藉由任何適合之方法來製備，例如用諸如以下之無機或有機鹼處理游離酸：胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或類似物。適合之鹽的說明性實例包括但不限於來源於胺基酸(諸如甘胺酸及精胺酸)、氨水、一級、二級及三級胺及環狀胺(諸如哌啶、嗎啉及哌嗪)之有機鹽及來源於鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
式(I)化合物可呈「前藥」之形式，其包括具有可在活體內代謝之部分的化合物。通常，前藥在活體內由酯酶或藉由其他機制代謝為活性藥物。前藥及其用途之實例為此項技術中熟知的(參見例如Berge等人(1977) 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 66:1-19)。前藥可在化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由分開地使呈游離酸形式之經純化化合物或羥基與適合之酯化劑反應來製備。羥基可經由用甲酸處理轉化為酯。前藥部分之實例包括經取代及未經取代之分枝或不分枝低碳烷基酯部分(例如丙酸酯)、低碳烯基酯、二低碳烷基-胺基低碳烷基酯(例如二甲胺基乙酯)、醯基胺基低碳烷基酯(例如乙醯氧基甲酯)、醯氧基低碳烷基酯(例如特戊醯氧基甲酯)、芳基酯(苯酯)、芳基-低碳烷基酯(例如苯甲酯)、經取代(例如經甲基、鹵基或甲氧基取代基取代)之芳基及芳基-低碳烷基酯、醯胺、低碳烷基醯胺、二低碳烷基醯胺及羥基醯胺。亦包括在活體內通過其他機制轉化為活性形式之前藥。在諸多個態樣中，本發明之化合物為本文中之結構式中之任一者的前藥。
式(I)化合物可藉由描述於一般合成方法中之程序及如本文所描述之實例以及此項技術中已知之方法來製備。一般合成方法
式(I)化合物可藉由實例中之程序且通常藉由流程1、2及3來製備，其中R基團如式(I)中所描述，或為其前驅體。流程 1
Figure 02_image345
流程1顯示用於自式2 化合物製備式(I)化合物(其中R1 、R3 、R4 、R5 及R15 如本文所詳述)之一般合成方案，式2化合物又可由式1 化合物(其中X4 為鹵素(例如Cl、Br或I))製備。R4 之安置可經由在存在含鹼(例如碳酸鈉或乙酸鉀)之溶劑(例如1,4-二噁烷及水或乙腈及水)之情況下使用鈀基催化劑(例如Pd(dppf)Cl2 或(Ph3 P)4 Pd)使式1 化合物與式R4 -B(OR)2 之對應硼酸或硼酸頻哪醇酯鈴木偶合(Suzuki coupling)來達成，其中R為H、視情況經取代之C1-6 烷基或兩個OR基團與其所連接之硼原子一起連接形成環(例如頻哪醇硼酸酯)。式2 化合物之3-胺基可在存在鹼(例如吡啶)及溶劑(例如二氯甲烷)之情況下用式R15 -C(O)-X2 之醯化劑(其中X2 為離去基，諸如Cl、Br或I)醯化。在胺基甲酸酯(R15 為-OR16 )情況下，式R15 -C(O)-X2 之化合物可為式R16 -OC(O)Cl之氯甲酸酯。在脲(R15 為-NR17 R18 )情況下，使式2 化合物與羰基化劑(例如光氣或等效物，諸如三光氣)及式HNR17 R18 之胺在存在鹼(例如吡啶)及溶劑(例如二氯甲烷)之情況下反應以形成式(I)化合物。在環丙烷甲醯胺(R15 為經取代之環丙基)情況下，式「R15 -C(O)-X2 」之醯化劑(或等效物)可為由活化劑活化之經取代之環丙烷羰基鹵化物或經取代之環丙烷羧酸。
Figure 02_image347
或者，式2 化合物可藉由與視情況經取代之氯甲酸苯酯反應轉化為式2a 之對應胺基甲酸苯酯(其中R'為H或硝基，例如4-硝基)，該胺基甲酸苯酯進而在存在鹼(例如吡啶)及溶劑(例如二氯甲烷)之情況下與醇(R16 -OH)或胺(HNR17 R18 )反應以形成式(I)化合物，其中R15 分別為-OR16 或-NR17 R18 。視情況，在該方法期間對任何活性官能基進行保護且移除保護基以形成式(I)化合物。在式1 化合物之R1 、R3 及R5 中之一或多者為鹵素之情況下，X4 為對鈴木偶合而言更具反應性之鹵素。舉例而言，當式1 化合物之R1 為Cl時，X4 為Br或I。
提供一種製備式(I)化合物：
Figure 02_image349
， 或其鹽之方法，其中R1 、R3 、R4 、R5 及R15 如本文所詳述，該方法包括使視情況呈受保護形式之式2化合物：
Figure 02_image351
， 或其鹽(其中R1 、R3 、R4 及R5 如關於式(I)所定義)與式R15 -C(O)-X2 之醯化劑(其中X2 為Cl、Br或I)在存在鹼(例如吡啶)及溶劑(例如二氯甲烷)之情況下反應。 在一些實施例中，R15 為-OR16 ，且式R15 -C(O)-X2 之化合物為式R16 -OC(O)Cl之氯甲酸酯。在一些實施例中，R15 為-NR17 R18 ，且使式2 化合物與羰基化劑(例如光氣或等效物，諸如三光氣)及式HNR17 R18 之胺在存在鹼(例如吡啶)及溶劑(例如二氯甲烷)之情況下反應以形成式(I)化合物。在一些實施例中，R15 為經取代之環丙基(D)，式「R15 -C(O)-X2 」之醯化劑或等效物為由活化劑活化之經取代之環丙烷羰基鹵化物或經取代之環丙烷羧酸。
亦提供一種製備式(I)化合物：
Figure 02_image349
， 或其鹽之方法，其中R1 、R3 、R4 及R5 如本文所詳述，且R15 為-OR16 或-NR17 R18 ，該方法包括(1)使視情況呈受保護形式之式2化合物：
Figure 02_image351
， 或其鹽(其中R1 、R3 、R4 及R5 如關於式(I)所定義)與視情況經取代之式R'-苯基-C(O)Cl之氯甲酸苯酯(例如氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯)反應以形成式2a 化合物：
Figure 02_image353
， 或其鹽，其中R'為H或硝基(例如4-硝基)；及 (2)使式2a 化合物或其鹽(a)與式R16 -OH之醇在存在鹼(例如吡啶)及溶劑(例如二氯甲烷)之情況下反應以形成式(I)化合物，其中R15 為-OR16 (或式(IA)化合物)，或(b)與式HNR17 R18 之胺反應以形成式(I)化合物，其中R15 為-NR17 R18 (或式(IB)化合物)。
在一些實施例中，該方法進一步包括使視情況呈受保護形式之式1 化合物：
Figure 02_image355
， 或其鹽(其中R1 、R3 及R5 如關於式(I)或式2 所定義)與式R4 -B(OR)2 之化合物(其中R為H、視情況經取代之C1-6 烷基或兩個OR基團與其所連接之硼原子一起形成環(例如頻哪醇硼酸酯))在存在用於鈴木偶合之催化劑(例如Pd(dppf)Cl2 或(Ph3 P)4 Pd)、鹼(例如碳酸鈉或乙酸鉀)及溶劑(例如1,4-二噁烷及水或乙腈及水)之情況下反應，以形成式2 化合物。在一些實施例中，在高溫(例如約100-120℃)下進行鈴木偶合反應。流程 2
Figure 02_image357
流程2顯示如流程1中之一般合成方法之實例，其中式(I)化合物具有式(IA)，其中R3 、R4 、R5 及R16 如本文關於式(IA)所詳述。R4 之安置可經由使用鈀基催化劑(例如Pd(dppf)Cl2 或(Ph3 P)4 Pd)在存在含鹼(例如碳酸鈉或乙酸鉀)之溶劑(例如1,4-二噁烷及水或乙腈及水)之情況下與對應硼酸或硼酸頻哪醇酯(R4 -B(OR)2 )鈴木偶合來達成。可經由胺基異喹啉2 與適當R16 氯甲酸酯之間在存在鹼(例如DIEA)之情況下的反應安置胺基甲酸酯基。或者，可使異喹啉2 轉化為對應胺基甲酸苯酯2a ，隨後與R16 醇在存在鹼之情況下反應以形成胺基甲酸酯鍵。保護基之移除可藉由用酸(例如TFA)處理來達成。流程 3
Figure 02_image359
流程3顯示如流程1中之一般合成方法之實例，其中式(I)化合物具有式(IB)，其中R3 、R4 、R5 、R17 及R18 如本文關於式(IB)所詳述。R4 之安置可經由使用鈀基催化劑(例如Pd(dppf)Cl2 或(Ph3 P)4 Pd)在存在含鹼(例如碳酸鈉或乙酸鉀)之溶劑(例如1,4-二噁烷及水或乙腈及水)之情況下與對應硼酸或硼酸頻哪醇酯(R4 -B(OR)2 )鈴木偶合來達成。脲官能基可經由胺基異喹啉2 與經三光氣預活化之適當胺之間在存在鹼(例如DIEA)之情況下的反應來安置。或者，可將異喹啉2 轉化為對應胺基甲酸苯酯2a ，隨後與胺在存在鹼之情況下偶合形成脲。保護基之移除可藉由用酸(例如TFA)處理來達成。
進一步提供一種如本文所詳述之式(I)、(IA)或(IB)化合物或其鹽，其係藉由關於製備如上文所描述之式(I)、(IA)或(IB)化合物所描述之方法來製備。醫藥組合物及調配物
目前揭示之化合物可與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑一起調配成醫藥組合物。
式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物可根據標準醫藥實踐調配成醫藥組合物。根據此態樣，提供一種包含式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物與醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之結合物的醫藥組合物。
典型調配物係藉由將式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑混合來製備。適合之載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者熟知的且包括諸如以下材料：碳水化合物、蠟、水溶性及/或可膨脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水及類似物。所用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視施加式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物的手段及目的而定。溶劑通常係基於熟習此項技術者認可向哺乳動物投與安全(GRAS)之溶劑來加以選擇。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及可溶或可混溶於水中之其他無毒溶劑。適合之水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及其他已知提供藥物(亦即式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其醫藥組合物)之精美外觀或幫助製造醫藥產品(亦即藥劑)之添加劑。
調配物可使用習知溶解及混合程序來製備。舉例而言，將原料藥(亦即，式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或穩定形式之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物)在存在上文所描述之賦形劑中之一或多者的情況下溶解於適合之溶劑中。將式(I)化合物典型地調配成醫藥劑型，以提供輕易可控制之藥物劑量且實現患者與所規定方案之順應性。
用於施加之醫藥組合物(或調配物)可視用於投與藥物之方法而定以多種方式進行包裝。通常，用於分配之物品包括醫藥調配物以適當形式存放其中之容器。適合之容器為熟習此項技術者熟知的且包括諸如以下材料：瓶子(塑膠及玻璃)、香囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒及類似物。容器亦可包括防干擾裝配物以防止不慎接觸包裝之內容物。此外，容器上面放置有描述容器內容物之標籤。標籤亦可包括適當警告。
醫藥調配物可經製備用於各種投與途徑及類型。舉例而言，可將具有所需純度之式(I)化合物視情況與醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑或穩定劑(Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980)第16版, Osol, A.編)混合成凍乾調配物、磨碎之粉末或水溶液形式。調配可藉由在周圍溫度下在適當pH值下且在所需純度下與生理學上可接受之賦形劑或載劑(亦即，在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒之賦形劑或載劑)混合來進行。調配物之pH值主要取決於特定用途及化合物濃度，但可在約3至約8範圍內。在pH值為5之乙酸鹽緩衝液中之調配物為適合之實施例。
式(I)化合物可為無菌的。特定而言，用於活體內投與之調配物應為無菌的。此類滅菌係藉由經無菌過濾膜過濾而輕易實現。
化合物一般可以固體組合物、凍乾調配物形式或以水溶液形式儲存。
包含式(I)化合物之醫藥組合物可以量、濃度、時程、過程、媒劑及投與途徑與良好醫學實踐一致之方式來調配、給予及投與。此情形下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之病因、藥劑遞送部位、投藥方法、投藥時程及執業醫師已知之其他因素。所要投與之化合物之「治療有效量」將由此類考慮因素決定，且為預防、改善或治療凝血因子介導之病症所必需的最小量。在一些實施例中，該量低於對宿主有毒或使得宿主更易受出血影響之量。
可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八基二甲基苯甲基銨；氯化六烴四級銨；苯紮氯銨、苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子表面活性劑，諸如TWEENTM 、PLURONICSTM 或聚乙二醇(PEG)。亦可將活性醫藥成分包埋於微膠囊中、膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或***液中，該等微膠囊係例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合而製備，例如分別為羥甲基纖維素或明膠-微膠囊及聚(甲基甲基丙烯酸酯)微膠囊。此類技術揭示於Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版, Osol, A.編(1980)中。
可製備式(I)化合物之持續釋放製劑。適合之持續釋放製劑之實例包括含有式(I)化合物之固體疏水性聚合物之半透性基質，該等基質呈成形物品(例如薄膜或微膠囊)之形式。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(US 3773919)、L-麩胺酸及γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOTTM (由乳酸-乙醇酸共聚物及亮丙瑞林乙酸鹽組成之可注射微球))及聚D-(-)-3-羥丁酸。
調配物包括適合於本文詳述之投藥途徑的彼等調配物。調配物可適宜地以單位劑型存在且可藉由製藥技術中熟知之方法中之任一者來製備。技術及調配物通常可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)中。此類方法包括使活性成分與構成一或多種輔助成分之賦形劑或載劑締合之步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體賦形劑或載劑或精細粉碎之固體賦形劑或載劑或兩者均勻且緊密締合，且接著，必要時，使產物成形來製備調配物。
式(I)化合物適合於經口投與之調配物可製備成離散單元，諸如丸劑、膠囊、扁囊劑或錠劑，其各自含有預定量之式(I)化合物。
壓製錠劑可藉由在適合之機器中壓製視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合之呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)的活性成分來製備。模製錠劑可藉由在適合之機器中模製用惰性液體稀釋劑潤濕之粉末活性成分之混合物來製備。錠劑可視情況包覆包衣或刻痕且視情況經調配，從而使得活性成分自其中緩慢或控制釋放。
可製備錠劑、藥片、糖錠、水性或油性懸浮液、可分散性粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑以便口服使用。旨在用於口服使用之式(I)化合物之調配物可根據用於製造醫藥組合物之技術中已知之任何方法來製備，且此類組合物可含有一或多種試劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供可口之製劑。含有與適合於製造錠劑之無毒的醫藥學上可接受之賦形劑混合之活性成分之錠劑為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或***膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包覆包衣或可藉由包括微囊封之已知技術包覆包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸附，且由此在更長時間內提供持續作用。舉例而言，可採用單獨或加上蠟之時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或雙硬脂酸甘油酯。
對於眼睛或其他外部組織(例如口腔及皮膚)之治療，調配物較佳係作為含有例如0.075至20% w/w之量的活性成分之局部軟膏或乳霜進行塗覆。當調配成軟膏時，活性成分可與石蠟烴或水可混溶之軟膏基質一起使用。或者，可將活性成分調配成具有水包油乳霜基質之乳霜。
若需要，則乳霜基質之水相可包括多羥基醇，亦即具有兩個或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物可理想地包括使活性成分通過皮膚或其他受影響區域之吸收或穿透增強之化合物。此類皮膚穿透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
乳液之油相可以已知方式由已知成分構成。雖然該相可僅僅包含乳化劑，但其亦可包含至少一種乳化劑及脂肪或油或脂肪與油兩者之混合物。與親脂性乳化劑一起包括在內之親水性乳化劑可充當穩定劑。總起來說，乳化劑加上或不加上穩定劑構成所謂的乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基質，其形成乳霜調配物之油性分散相。適合用於調配物中之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween® 60、Span® 80、鯨蠟硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。
式(I)化合物之水性懸浮液含有與適合於製造水性懸浮液之賦形劑混合的活性材料。此類賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及***膠；及分散或潤濕劑，諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物的醫藥組合物可呈無菌可注射製劑(諸如無菌可注射水性或油性懸浮液)形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合之分散或潤濕劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑(諸如1,3-丁二醇)中之無菌可注射溶液或懸浮液。無菌可注射製劑亦可製備成凍乾粉末。可採用之可接受之媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等張氯化鈉溶液。此外，可習知採用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和固定油，包括合成之甘油單酯或甘油二酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可同樣用於製備可注射物。
可與賦形劑或載體材料組合以製備單一劑型之活性成分之量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。舉例而言，旨在用於向人類經口投與之限時釋放調配物可含有與適當及合宜量之賦形劑或載體材料(其可自總組合物之約5%變化至約95%(重量:重量))混配之約1至1000 mg的活性材料。可製備醫藥組合物以提供輕易可量測之投與量。舉例而言，旨在用於靜脈內輸注之水溶液可含有每毫升溶液約3至500 μg之活性成分，以使適合體積之輸注可以約30 mL/h之速率進行。
適合於非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及使調配物與指定接受者之血液等張的溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
適合於向眼睛局部投與之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適合於活性成分之賦形劑或載劑、尤其水性溶劑中。活性成分較佳以約0.5至20% w/w (例如約0.5至10% w/w，例如約1.5% w/w)之濃度存在於此類調配物中。
適合於在口腔中局部投與之調配物包括糖錠，其包含於經調味基質(通常為蔗糖及***膠或黃蓍膠)中之活性成分；軟錠劑，其包含於諸如明膠及甘油之惰性基質或蔗糖及***膠中之活性成分；及洗口水，其包含於適合之液體賦形劑或載劑中之活性成分。
用於經直腸投與之調配物可以具有包含例如可可脂或水楊酸鹽之適合的基質的栓劑形式存在。
適合於肺內或經鼻投與之調配物具有例如在0.1至500微米範圍內之粒度(包括在增量為微米之0.1與500微米之間的範圍內之粒度，諸如0.5、1、30微米、35微米等)，其係藉由通過鼻部通道快速吸入或藉由通過口腔吸入從而到達肺泡囊來進行投與。適合之調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適合於氣溶膠或乾燥粉末投與之調配物可根據習知方法進行製備且可與諸如如下文所描述之迄今為止用於治療或預防病症之化合物的其他治療劑一起遞送。
適合於***投與之調配物可以***栓、棉塞、乳霜、凝膠、糊狀物、泡沫或噴霧調配物形式存在，其除活性成分之外亦含有諸如此項技術中已知適當之賦形劑或載劑。
調配物可包裝於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，在使用之前僅需要添加無菌液體賦形劑或載劑，例如水，以便即刻注射。臨時注射溶液及懸浮液係由先前所描述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑製成。較佳單位劑量調配物為如本文在上文中所敍述之含有日劑量或單位日亞劑量或其適當部分之活性成分的彼等單位劑量調配物。
主題進一步提供獸醫學組合物，該等獸醫學組合物包含如上文所定義之至少一種活性成分以及獸醫學賦形劑或載劑。獸醫學賦形劑或載劑為如下材料，該等材料適合用於投與組合物之目的且可為以其他方式在獸醫學技術中為惰性的或可接受的且與活性成分相容之固體、液體或氣態材料。此等獸醫學組合物可非經腸、經口或藉由任何其他所需途徑來投與。
在特定實施例中，包含目前揭示之化合物的醫藥組合物進一步包含化學治療劑。在此等實施例中之一些中，化學治療劑為免疫治療劑。使用方法
目前揭示之化合物可用於抑制酶HPK1之活性。HPK1亦稱為促***原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1或MAP4K1，其為Ste20相關絲胺酸/蘇胺酸激酶之生發中心激酶亞家族之成員。HPK1藉由磷酸化及活化MAP3K蛋白(包括MEKK1、MLK3及TAK1)充當MAP4K，從而導致MAPK Jnk之活化。
在一實施例中，本文所揭示之主題係關於一種抑制HPK1之方法，該方法包括使HPK1與有效量之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或本文所描述之醫藥組合物接觸。
在一實施例中，本文所揭示之主題係關於一種增強有需要之個體的免疫反應之方法，其中該方法包括向該個體投與有效量之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或本文所描述之醫藥組合物。在此實施例之某些態樣中，個體中之T細胞相對於投與該化合物或醫藥組合物之前具有以下中之至少一者：增強之激活、增強之活化、增強之遷移、增強之增殖、增強之存活及增強之細胞溶解活性。在此實施例之某些態樣中，T細胞活化之特徵為相對於投與該化合物或醫藥組合物之前γ-IFN+CD8 T細胞之頻率升高、γ-IFN+ CD4 T細胞之頻率升高或T細胞產生IL-2或顆粒酶B之水準增加。在此實施例之某些態樣中，T細胞數目相對於投與該化合物或醫藥組合物之前有所升高。在此實施例之某些態樣中，T細胞為抗原特異性CD8 T細胞。在此實施例之某些態樣中，T細胞為抗原特異性CD4 T細胞。在此實施例之某些態樣中，個體中之抗原呈遞細胞相對於投與該化合物或醫藥組合物之前具有增強之成熟及活化。在此實施例之某些態樣中，抗原呈遞細胞為樹突細胞。在此實施例之某些態樣中，抗原呈遞細胞成熟之特徵為CD83+樹突細胞之頻率增加。在此實施例之某些態樣中，抗原呈遞細胞活化之特徵為樹突細胞上CD80及CD86之表現升高。在一些態樣中，式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其醫藥組合物提供對腫瘤或病毒之免疫反應(亦即，疫苗)之總體激活以加強/產生抗病毒/腫瘤免疫。
在本文所描述之方法中，式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其醫藥組合物係如本文別處所描述向患有癌症之個體投與。
在一實施例中，本文所揭示之主題係關於一種治療HPK1依賴性病症之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量的式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或本文所描述之醫藥組合物。在此實施例之某些態樣中，HPK1依賴性病症為癌症。在此實施例之某些態樣中，癌症包括選自由以下組成之群的至少一種癌症：結腸直腸癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、胰腺癌、血液學惡性腫瘤及腎細胞癌瘤。在此實施例之某些態樣中，癌症具有升高水準之T細胞浸潤。在此實施例之某些態樣中，相對於投與化合物或組合物之前，個體中之癌細胞選擇性地具有MHC I類抗原表現之升高的表現。
在本文所描述之方法中，該方法可進一步包括向該個體投與化學治療劑。在此實施例之某些態樣中，化學治療劑與該化合物或該組合物同時向個體投與。在此實施例之某些態樣中，化學治療劑係在投與該化合物或該組合物之前向個體投與。在此實施例之某些態樣中，化學治療劑係在投與該化合物或該組合物之後向個體投與。
HPK1聚核苷酸及多肽為此項技術中已知的(Hu等人(1996)Genes Dev . 10: 2251-2264，其以全文引用之方式併入本文中)。包含人類HPK1聚核苷酸之某些HPK1聚核苷酸及多肽為可及的且序列為已知的，例如基因庫登錄號NM_007181.5之核苷酸141-2642及編碼之人類HPK1多肽(登錄號NP_009112.1)；及基因庫登錄號NM_001042600.2之核苷酸141-2606及編碼之人類HPK1多肽(登錄號NP_001036065.1)。
HPK1多肽包含多個保守結構基元。HPK1多肽包含胺基未端Ste20樣激酶結構域，其包括ATP結合位點。激酶結構域隨後為四個富脯胺酸(PR)基元，其充當含SH3蛋白質(諸如CrkL、Grb2、HIP-55、Gad、Nck及Crk)之結合位點。HPK1響應於TCR或BCR刺激變為磷酸化的且活化的。TCR及BCR誘導之定位於PR1與PR2之間的酪胺酸殘基之磷酸化經由SLP-76或BLNK SH2結構域介導與T細胞中之SLP-76或B細胞中之BLNK的結合，且為活化激酶所需的。存在於HPK1 C端之香櫞同源性結構域可充當調控結構域且可參與大分子相互作用。
目前揭示之化合物直接結合至HPK1且抑制其激酶活性。在一些實施例中，目前揭示之化合物降低、抑制或以其他方式減少HPK1介導之SLP76及/或Gad之磷酸化。
目前揭示之化合物可能為或可能不為特異性HPK1拮抗劑。特異性HPK1拮抗劑使HPK1之生物活性降低的量在統計學上大於該拮抗劑對任何其他蛋白質(例如其他絲胺酸/蘇胺酸激酶)之抑制作用。在某些實施例中，目前揭示之化合物特異性地抑制HPK1之絲胺酸/蘇胺酸激酶活性。在此等實施例中之一些中，HPK1拮抗劑對HPK1之IC50 為該HPK1拮抗劑對另一絲胺酸/蘇胺酸激酶或其他類型激酶(例如酪胺酸激酶)之IC50 的約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、0.1%、0.01%、0.001%或更少。
目前揭示之化合物可用於抑制HPK1之方法中。此類方法包括使HPK1與有效量之目前揭示之化合物接觸。「接觸」預期為使內部化合物足夠接近地靠近經分離之HPK1酶或表現HPK1之細胞(例如T細胞、B細胞、樹突細胞)，使得化合物能夠結合於HPK1且抑制其活性。可在活體外或活體內經由向個體投與化合物而使該化合物與HPK1接觸。
此項技術中已知用於量測HPK1之激酶活性的任何方法均可用於確定HPK1是否已受抑制，包括活體外激酶分析、使用對HPK1之磷酸化目標(諸如SLP76及Gad)具特異性之抗體的免疫墨點法或量測HPK1激酶活性之下游生物效應，諸如14-3-3蛋白質募集至磷酸化SLP7及Gad、SLP76-Gad-14-3-3複合物自含LAT微簇釋放或者T細胞或B細胞活化。
目前揭示之化合物可用於治療HPK1依賴性病症。如本文所用，「HPK1依賴性病症」為HPK1活性為形成或維持病理病狀所必需之病理病狀。在一些實施例中，HPK1依賴性病症為癌症。
目前揭示之化合物亦可用於增強有需要之個體的免疫反應。此類方法包括投與有效量之目前揭示之化合物(亦即，式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝產物或衍生物)。
如本文所用，「增強免疫反應」係指對抗原之任何免疫原性反應的改良。對抗原之免疫原性反應改良之非限制性實例包括樹突細胞之成熟或遷移增強、T細胞(例如CD4 T細胞、CD8 T細胞)之活化增強、T細胞(例如CD4 T細胞、CD8 T細胞)增殖增強、B細胞增殖增強、T細胞及/或B細胞之存活增加、抗原呈遞細胞(例如樹突細胞)之抗原呈遞改良、抗原清除改良、T細胞產生之細胞因子(例如白介素-2)增加、對***素E2誘導之免疫抑制的抗性增加以及CD8 T細胞之激活及/或細胞溶解活性增強。
在一些實施例中，相對於投與式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝產物或衍生物之前，個體中之CD8 T細胞具有增強之激活、活化、增殖及/或細胞溶解活性。在一些實施例中，CD8 T細胞激活之特徵為在CD8 T細胞中CD44表現升高及/或細胞溶解活性增強。在一些實施例中，CD8 T細胞活化之特徵為γ-IFN+ CD8 T細胞之頻率升高。在一些實施例中，CD8 T細胞為抗原特異性T細胞。
在一些實施例中，相對於投與式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝產物或衍生物之前，個體中之CD4 T細胞具有增強之激活、活化、增殖及/或細胞溶解活性。在一些實施例中，CD4 T細胞激活之特徵為在CD4 T細胞中CD44表現升高及/或細胞溶解活性增強。在一些實施例中，CD4 T細胞活化之特徵為γ-IFN+ CD4 T細胞之頻率升高。在一些實施例中，CD4 T細胞為抗原特異性T細胞。
在一些實施例中，相對於投與式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝產物或衍生物之前，個體中之抗原呈遞細胞具有增強之成熟及活化。在一些實施例中，抗原呈遞細胞為樹突細胞。在一些實施例中，抗原呈遞細胞成熟之特徵為CD83+ 樹突細胞之頻率增加。在一些實施例中，抗原呈遞細胞活化之特徵為樹突細胞上CD80及CD86之表現升高。
在一些實施例中，相對於投與式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝產物或衍生物之前，個體中細胞因子IL-10及/或趨化因子IL-8 (鼠KC之人類同源物)之血清含量有所降低。
TCR之接合使得HPK1活化，其充當TCR誘導之AP-1反應路徑的負調控劑。咸信HPK1藉由降低信號傳導微簇之持久性來負調控T細胞活化，此係藉由磷酸化Ser376處之SLP76 (Di Bartolo等人(2007)JEM 204:681-691)及Thr254處之Gad來進行，此導致結合於磷酸化SLP76及Gad之14-3-3蛋白質之募集，從而自含LAT之微簇釋放SLP76-Gad-14-3-3複合物，此導致T細胞功能障礙，包括無力及耗竭(Lasserre等人(2011)J Cell Biol 195(5):839-853)。
術語「功能障礙」在免疫功能障礙之情形中係指對抗原刺激之免疫反應降低的狀態。該術語包括耗竭及/或無力之共同元件，其中可發生抗原識別，但隨之而來的免疫反應對控制感染或腫瘤生長無效。
如本文所用，術語「功能障礙」亦包括難以發生抗原識別或對抗原識別無反應，特定而言包括使抗原識別轉變為下游T細胞效應功能(諸如增殖、細胞因子產生(例如IL-2、γ-IFN)及/或目標細胞殺傷)之能力受損。
術語「無力」係指由通過T細胞受體遞送之不完全或不充足信號引起的對抗原刺激無反應之狀態(例如在不存在ras活化之情況下細胞內Ca+2 之增加)。T細胞無力亦可在不存在共刺激之情況下在用抗原刺激後產生，從而使得細胞甚至在共刺激之情形中亦變得難以隨後由抗原活化。無反應狀態可常常因存在白介素-2而被覆蓋。無力T細胞不會經歷選殖擴增及/或獲得效應功能。
術語「耗竭」係指呈由在許多慢性感染及癌症期間出現之持續TCR信號傳導產生之T細胞功能障礙狀態的T細胞耗竭。其不同於無力，因為其並非通過不完全或不足之信號傳導產生，而是由持續信號傳導產生。其係藉由不良效應功能、抑制受體之持續表現及不同於功能性效應細胞或記憶T細胞之轉錄狀態來確定。耗竭阻止對感染及腫瘤之最佳控制。耗竭可由非固有負調控路徑(例如免疫調節細胞因子)以及細胞固有負調控(共刺激)路徑(PD-1、B7-H3、B7-H4等)兩者引起。
在一些實施例中，向個體投與式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝產物或衍生物使得T細胞功能增強。在一些實施例中，投與本文所描述之HPK1抑制劑可增強/更新/再活化免疫反應或活化從頭免疫反應。
「增強T細胞功能」意謂誘導、引起或刺激T細胞具有持續或擴大之生物功能，或更新或再活化耗竭或非活性之T細胞。增強T細胞功能之實例包括：細胞因子(例如γ-干擾素、IL-2、IL-12及TNFα)之分泌增加、增殖增加、抗原反應性(例如病毒、病原體或腫瘤清除)相對於干預之前之水準有所增加及CD8 T細胞或CD4 T細胞產生之效應子顆粒(諸如顆粒酶B)增加。在一個實施例中，增強之水準為至少50%，或者60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%。量測此增強之方式為一般熟習此項技術者已知的。
因此，目前所揭示之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝產物或衍生物適用於治療T細胞功能障礙病症。「T細胞功能障礙病症」為以對抗原刺激之反應降低為特徵的T細胞病症或病狀。在一特定實施例中，T細胞功能障礙病症為特定地與HPK1之激酶活性增加相關的病症。在另一實施例中，T細胞功能障礙病症為T細胞為無力的或分泌細胞因子、增殖或執行細胞溶解活性之能力降低的T細胞功能障礙病症。在一特定態樣中，降低之反應性使得對表現免疫原之病原體或腫瘤的控制無效。以T細胞功能障礙為特徵之T細胞功能障礙病症之實例包括未解決之急性感染、慢性感染及腫瘤免疫。
因此，目前所揭示之化合物可用於治療需要增強之免疫原性(諸如增加腫瘤免疫原性以治療癌症)的病狀。
「免疫原性」係指特定物質引起免疫反應之能力。腫瘤為免疫原性的且增強腫瘤免疫原性幫助藉由免疫反應清除腫瘤細胞。病毒亦可為免疫原性的且增強/活化免疫原性可幫助藉由免疫反應清除病毒粒子。
「腫瘤免疫」係指腫瘤避開免疫識別及清除之過程。因此，作為治療概念，當此類逃避減輕時，腫瘤免疫得到「治療」，且腫瘤由免疫系統識別且攻擊。腫瘤識別之實例包括腫瘤結合、腫瘤縮小及腫瘤清除。
在一個態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向個體投與有效量之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝產物或衍生物。在一些實施例中，個體患有黑素瘤。黑素瘤可處於早期階段或處於晚期階段。在一些實施例中，個體患有結腸直腸癌。結腸直腸癌可處於早期階段或處於晚期階段。在一些實施例中，個體患有非小細胞肺癌。非小細胞肺癌可處於早期階段或處於晚期階段。在一些實施例中，個體患有胰腺癌。胰腺癌可處於早期階段或晚期狀態。在一些實施例中，個體患有血液學惡性腫瘤。血液學惡性腫瘤可處於早期階段或晚期階段。在一些實施例中，個體患有卵巢癌。卵巢癌可處於早期階段或晚期階段。在一些實施例中，個體患有乳癌。乳癌可處於早期階段或晚期階段。在一些實施例中，個體患有腎細胞癌瘤。腎細胞癌瘤可處於早期階段或晚期階段。在一些實施例中，癌症患有升高水準之T細胞浸潤。
在一個態樣中，提供一種治療有需要之個體之病毒感染的方法，該方法包括向個體投與有效量之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝產物或衍生物。在一個態樣中，提供一種增強或加強有需要之個體對疫苗(諸如癌症疫苗或個人化癌症疫苗(PCV))或CAR-T細胞療法之反應的方法，該方法包括向個體投與有效量之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝產物或其衍生物。
目前所揭示之化合物可以此項技術中已知之任何適合之方式投與。在一些實施例中，式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝產物或衍生物係經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經局部、經口、經皮、經腹膜內、經眶內、藉由植入、藉由吸入、經鞘內、經心室內、經瘤內或經鼻內投與。
在一些實施例中，HPK1拮抗劑係連續投與。在其他實施例中，HPK1拮抗劑係間斷地投與。此外，用有效量之HPK1拮抗劑治療個體可包括單一治療或可包括一系列治療。
應瞭解，活性化合物之適當劑量取決於在一般技術醫師或獸醫知識範圍內之許多因素。活性化合物之劑量將例如視個體之年齡、體重、總體健康狀況、性別及膳食、投與時間、投與途徑、***速率及任何藥物組合而變化。
亦應瞭解，在特定治療過程中，供治療所用之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝產物或衍生物的有效劑量可增加或降低。劑量之變化可由診斷分析結果產生且變得清楚。
在一些實施例中，HPK1拮抗劑係以約0.001 μg/kg與約1000 mg/kg之間，包括但不限於約0.001 μg/kg、約0.01 μg/kg、約0.05 μg/kg、約0.1 μg/kg、約0.5 μg/kg、約1 μg/kg、約10 μg/kg、約25 μg/kg、約50 μg/kg、約100 μg/kg、約250 μg/kg、約500 μg/kg、約1 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約25 mg/kg、約50 mg/kg、約100 mg/kg及約200 mg/kg的劑量向個體投與。
在一些實施例中，提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向個體投與有效量之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝產物或衍生物，其進一步包括施以另一療法。另一療法可為放射療法、手術(例如腫塊切除術及***切除術)、化學療法、基因療法、DNA療法、病毒療法、RNA療法、免疫療法、骨髓移植、奈米療法、單株抗體療法或前述各項之組合。另一療法可呈輔助或新輔助療法形式。在一些實施例中，另一療法為投與抗轉移劑。在一些實施例中，另一療法為投與副作用限制劑(例如旨在減少治療之副作用的發生及/或降低其嚴重程度之藥劑，諸如止吐劑等)。在一些實施例中，另一療法為放射療法。在一些實施例中，另一療法為手術。在一些實施例中，另一療法為放射療法與手術之組合。在一些實施例中，另一療法為γ放射。在一些實施例中，另一療法為靶向PI3K/AKT/mTOR路徑之療法、HSP90抑制劑、微管蛋白抑制劑、凋亡抑制劑及/或化學預防劑。
另一療法可為化學治療劑中之一或多者。因此，治療癌症之方法可包括結合至少一種化學治療劑投與目前所揭示之HPK1拮抗劑。
如本文所用，「結合」係指除一種治療模式之外亦投與另一治療模式。因而，「結合」係指在向個體投與一種治療模式之前、期間或之後投與另一治療模式。
舉例而言，HPK1拮抗劑及化學治療劑可依序(在不同時間)或同時(在相同時間)投與。HPK1拮抗劑及化學治療劑可藉由相同投藥途徑或藉由不同投藥途徑投與。
在某些實施例中，HPK1拮抗劑為結合另一免疫療法來投與。舉例而言，HPK1拮抗劑可與靶向PD-L1/PD-1路徑之化學治療劑或生物劑組合。已知抑制檢查點路徑涉及通過PD-1受體進行信號傳導。程式化死亡1 (PD-1)受體及其配位體PD-L1及PD-L2為與CTLA-4相同之共調控分子家族的一部分。-更多內容參見：http://www.onclive.com/web-exclusives/the-role-of-anti-pd-l1-immunotherapy-in-cancer/2#sthash.cGfYa1T1.dpuf。阻斷PD-L1與PD-1及CD80之結合的化學治療劑或生物劑可阻止PD-L1介導之對T細胞活化之抑制/抑止。程式化細胞死亡配位體-1 (PD-L1)廣泛表現於抗原呈遞細胞(APC)及其他免疫細胞上。其在來自廣泛範圍之人類癌症的腫瘤細胞上為上調的，且在抑制抗腫瘤T細胞免疫性之情況下已有涉及。PD-L1為結合於活化T細胞、B細胞及其他骨髓細胞上之受體PD-1及CD80的細胞表面蛋白。已發現結合於活化T細胞上之PD-1的PD-L1妨礙T細胞增殖且抑制免疫反應。癌細胞上之PD-L1的過表現可允許此等細胞在免疫偵測及消除時被避開。腫瘤細胞上之高水準PD-L1表現與增加之腫瘤侵襲性及不良預後相關。阻斷PD-L1與PD-1之結合的化學治療劑或生物劑包括抗PD-L1抗體，諸如德瓦魯單抗(durvalumab)、納武單抗、皮地利珠單抗、MPDL3280A、MK-3475及BMS-936559等。在一些實施例中，HPK1拮抗劑係結合PD-1拮抗劑(諸如抗PD-1抗體)、PD-L1拮抗劑(諸如抗PD-L1抗體)及/或PD-L2拮抗劑(諸如抗PD-L2抗體)來投與。抗PD-L1抗體之實例包括但不限於阿維單抗、阿特珠單抗(亦稱為MPDL3280A)、派姆單抗(亦稱為MK-3475)、LY3300054 (Eli Lilly)、STI-A1014 (Sorrento)、KN035 (蘇州康寧傑瑞(Suzhou Alphamab))及BMS-936559 (Bristol Myers Squibb)。抗PD-1抗體之實例包括但不限於納武單抗、皮地利珠單抗、PDR001 (Novartis)、REGN2810 (Regeneron)、BGB-108 (BeiGene)、BGB-A317 (BeiGene)、JS-001 (上海君實(Shanghai Junshi))、STI-A1110 (Sorrento)、INCSHR-1210 (Incyte)、PF-06801591 (Pfizer)、TSR-042 (亦稱為ANB011；Tesaro/AnaptysBio)、AM0001 (ARMO Biosciences)及ENUM 244C8 (Enumeral Biomedical Holdings)。
在另一實例中，HPK1拮抗劑可與靶向作為TNF超家族成員之OX40及其配位體OX40L之化學治療劑或生物劑組合。OX40表現於活化之CD4 (+)及CD8 (+) T細胞上以及許多其他淋巴樣細胞及非淋巴樣細胞上。來自OX40之對習知T細胞之共刺激信號促進***及存活，從而在針對抗原產生效應及記憶群體時增強其選殖擴增。OX40另外抑制T調控細胞之分化及活性，從而進一步加強此方法。OX40及OX40L亦調控T細胞、抗原呈遞細胞、自然殺手細胞及自然殺手T細胞之細胞因子產生，且調節細胞因子受體信號傳導。作為已知控制T細胞之最突出共刺激分子中之一者，已顯示刺激OX40為用於癌症之治療免疫策略的目標。某些OX40促效劑包括GBR 830及揭示於Linch等人, Frontiers in Oncology, 第5卷, 第1-10頁(2015)中之彼等促效劑，該參考文獻以全文引用之方式併入本文中。
在其他實例中，HPK1拮抗劑可與靶向以下各項之化學治療劑或生物劑組合：CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、CD40、ICOS、HVEM、NKG2D、MICA、2B4、IL-2、IL-12、IFNγ、IFNα、TNFα、IL-1、CDN、HMGB1、TLR、PD-L1軸、CTLA-4、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、CD226、***素、VEGF、內皮素B、IDO、精胺酸酶、MICA/MICB、TIM-3、IL-10、IL-4、IL-13、TIGIT或TGFβ。在其他實例中，HPK1拮抗劑可與包含以下各項之免疫療法組合：PD-L1軸、CTLA-4、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT、CD226、***素、VEGF、內皮素B、IDO、精胺酸酶、MICA/MICB、TIM-3、IL-10、IL-4或IL-13拮抗劑。在其他實例中，HPK1拮抗劑可與包含以下各項之免疫療法組合：CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、CD40、ICOS、HVEM、NKG2D、MICA、2B4、IL-2、IL-12、IFNγ、IFNα、TNFα、IL-1、CDN、HMGB1或TLR促效劑。
在另一實例中，HPK1拮抗劑可與PCV組合。在另一實例中，HPK1拮抗劑可與過繼性T細胞療法組合。
提供一種抑制HPK1之方法，該方法包括使個體中之HPK1與有效量之化合物式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式或其醫藥學上可接受之鹽；或包含化合物式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。
一種增強有需要之個體之免疫反應的方法，其中該方法包括向該個體投與有效量之化合物式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式或其醫藥學上可接受之鹽；或包含化合物式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，該個體患有癌症。
亦提供一種治療HPK1依賴性病症之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之化合物式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式或其醫藥學上可接受之鹽；或包含化合物式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，該HPK1依賴性病症為癌症。
在一些實施例中，其中癌症包括選自由以下組成之群的至少一種癌症：結腸直腸癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、胰腺癌、血液學惡性腫瘤及腎細胞癌瘤。
在一些實施例中，該方法進一步包括向該個體投與化學治療劑。
在一些實施例中，本發明亦提供用於以下方法中的本文所描述之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或本文所描述之醫藥組合物：如本文所描述用於抑制HPK1之方法、如本文所描述用於增強有需要之個體的免疫反應之方法及/或如本文所描述用於治療HPK1依賴性病症之方法。
在一些實施例中，本發明亦提供用於如本文所描述用於抑制HPK1之方法中的本文所描述之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或本文所描述之醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明亦提供用於如本文所描述用於增強有需要之個體的免疫反應之方法中的本文所描述之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或本文所描述之醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明亦提供用於如本文所描述用於治療HPK1依賴性病症之方法中的本文所描述之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或本文所描述之醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所描述之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或本文所描述之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於抑制HPK1之藥劑、用於增強有需要之個體的免疫反應的藥劑及/或用於治療HPK1依賴性病症之藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所描述之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或本文所描述之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於抑制HPK1之藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所描述之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或本文所描述之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於增強有需要之個體的免疫反應之藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所描述之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或本文所描述之醫藥組合物的用途，其係用於製造治療HPK1依賴性病症之藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所描述之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或本文所描述之醫藥組合物的用途，其係用於如本文所描述用於抑制HPK1之方法中、如本文所描述用於增強有需要之個體的免疫反應之方法中及/或如本文所描述用於治療HPK1依賴性病症之方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所描述之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或本文所描述之醫藥組合物的用途，其係用於如本文所描述用於抑制HPK1之方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所描述之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或本文所描述之醫藥組合物的用途，其係用於如本文所描述用於增強有需要之個體的免疫反應之方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所描述之式(I)或其諸如式(IA)、(IB)及(IC)之變化型式的化合物或本文所描述之醫藥組合物的用途，其係用於如本文所描述用於治療HPK1依賴性病症之方法中。
在一些實施例中，所述治療在治療中止之後在個體中產生持續反應。「持續反應」係指在中止治療之後對減少腫瘤生長之持續作用。舉例而言，腫瘤尺寸可與投與階段開始時之尺寸相比保持相同或更小。在一些實施例中，持續反應之持續時間至少與治療持續時間相同，至少為治療持續時間之長度的1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍。
本文所揭示之治療方法可產生部分或完全反應。如本文所用，「完全反應」或「CR」係指所有目標病變消失；「部分反應」或「PR」係指將基線SLD作為參考，目標病變之最長直徑(SLD)總和減小至少30%；且「穩定疾病」或「SD」係指將自治療開始時起之最小SLD作為參考，目標病變未充分縮小至符合PR，亦未充分增加至符合PD。如本文所用，「總反應率」(ORR)係指完全反應(CR)率與部分反應(PR)率之總和。
本文所揭示之治療方法可使得投與HPK1拮抗劑之個體的無進展存活及總存活增加。如本文所用，「無進展存活」(PFS)係指在治療期間及之後所治療之疾病(例如癌症)未變糟之時間長度。無進展存活可包括患者已經歷完全反應或部分反應之時間量，以及患者已經歷穩定疾病之時間量。
如本文所用，「總存活」(OS)係指一個群中在特定持續時間後可能存活之個體的百分比。
在一些實施例中，投與HPK1拮抗劑之個體為哺乳動物，諸如馴養動物(例如牛、綿羊、貓、狗及馬)、靈長類動物(例如人類及非人類靈長類動物，諸如猴)、兔及囓齒動物(例如小鼠及大鼠)。在一些實施例中，所治療之個體為人類。
需要治療癌症之個體可為展示癌症症狀之人、已經診斷患有癌症之個體、癌症緩解之個體或具有增加之發展癌症之風險(例如遺傳易感性、某些膳食或環境暴露)的個體。
在所描述之方法中之任一者中，在一個態樣中，個體為人類，諸如需要該方法之人類。個體可為已經診斷患有或疑似患有HPK1依賴性病症(諸如癌症)之人類。個體可為未患有可偵測之疾病但具有發展癌症之一或多種危險因素的人類。
進一步提供用於執行本文詳述之方法的套組，其包含一或多種本文所描述之化合物或包含本文所描述之化合物的醫藥組合物。套組可採用本文所揭示之化合物中之任一者。在一種變化型式中，套組採用本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。套組可用於本文所描述之用途中之任何一或多者，且因此，可含有用於治療諸如癌症之HPK1依賴性病症的說明書。在一些實施例中，套組含有用於治療癌症之說明書。
套組通常包含適合之包裝。套組可包含含有任何本文所描述之化合物的一或多個容器。各組分(若存在超過一種組分)可包裝於單獨容器中或一些組分可組合於一個容器中，其中容許交叉反應性及保質期。套組之一或多種組分可為無菌的及/或可含於無菌包裝內。
套組可呈單位劑型、大包裝(例如多劑量包裝)或亞單位劑量。舉例而言，可提供如下套組，該等套組含有充足劑量之如本文所揭示之化合物(例如治療有效量)及/或適用於HPK1依賴性病症(例如癌症)之第二醫藥學活性化合物，以提供對個體之有效治療持續延長之時間，諸如一週、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更久中之任一者。套組亦可包括多個單位劑量之化合物及使用說明書，且以在藥房(例如醫院藥房及配藥房)中對於儲存及使用而言足夠之量加以包裝。
套組可視情況包括與本發明方法之組分的使用有關的一套說明書，通常為書面說明書，不過含有說明書之電子存儲媒體(例如軟磁盤或光盤)亦為可接受的。套組所包括之說明書通常包括關於組分及將其投與給個體之資訊。
通過說明提供以下實例，但不限於此。 實例縮寫
DCM 二氯甲烷
DMSO 二甲亞碸
ESI 電噴霧電離
EtOAc 乙酸乙酯
FA 甲酸
h 小時
HCl 鹽酸
LCMS 液相層析-質譜法
NMR 核磁共振
MeOH 甲醇
mg 毫克
mmol 毫莫耳
min 分鐘
mL 毫升
MtBE 甲基第三丁醚
Rt： 滯留時間
SFC 超臨界流體層析
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
所有樣品藉由非對掌性系統進行預純化且在SFC對掌性純化之前檢驗純度。一般分析方法 LCMS 方法
方法 A ：在具有Agilent MSD質譜儀之Agilent 1100 HPLC上進行實驗，使用ESI作為電離源，使用Agilent SunFire-C18 3.5 μm，4.6x50管柱及2.0毫升/分鐘之流速。溶劑系統為如下梯度，以含0.05% TFA之95%水(溶劑A)及含0.05% TFA之5%乙腈(溶劑B)開始，歷時1.3分鐘勻升至100%溶劑B。使最終溶劑系統保持恆定再持續1.2分鐘。
方法 B ：在具有Agilent MSD質譜儀之Agilent 1200 HPLC上進行實驗，使用ESI作為電離源，使用Agilent SunFire-C18 3.5 μm，4.6x50管柱及2.0毫升/分鐘之流速。溶劑系統為如下梯度，以含0.01% TFA之95%水(溶劑A)及含0.01% TFA之5%乙腈(溶劑B)開始，歷時1.4分鐘勻升至5%溶劑A及95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恆定再持續1.0分鐘。
方法 C ：在具有Agilent MSD質譜儀之Agilent 1200 HPLC上進行實驗，使用ESI作為電離源，使用Agilent Xbridge-C18，3.5 μm，4.6x50 mm管柱及1.8毫升/分鐘之流速。溶劑系統為如下梯度，以含10 mM NH4 HCO3 之95%水(溶劑A)及5%乙腈(溶劑B)開始，歷時1.3分鐘勻升至5%溶劑A及95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恆定再持續1.2分鐘。
方法 D ：在具有Agilent MSD質譜儀之Agilent 1200 HPLC上進行實驗，使用ESI作為電離源，使用Agilent Xbridge-C18，3.5 μm，4.6x50 mm管柱及1.8毫升/分鐘之流速。溶劑系統為如下梯度，以含10 mM NH4HCO3之95%水(溶劑A)及5%乙腈(溶劑B)開始，歷時1.6分鐘勻升至5%溶劑A及95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恆定再持續1分鐘。
方法 E ：在具有Agilent MSD質譜儀之Agilent 1200 HPLC上進行實驗，使用ESI作為電離源，使用Agilent SunFire-C18 3.5 μm，4.6x50管柱及2.0毫升/分鐘之流速。溶劑系統為如下梯度，以含0.01% TFA之95%水(溶劑A)及含0.01% TFA之5%乙腈(溶劑B)開始，歷時1.5分鐘勻升至5%溶劑A及95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恆定再持續1.0分鐘。
方法 F ：在具有Agilent MSD質譜儀之Agilent 1200 HPLC上進行實驗，使用ESI作為電離源，使用Agilent Xbridge-C18，3.5 μm，4.6x50 mm管柱及1.8毫升/分鐘之流速。溶劑系統為如下梯度，以含10 mM NH4 HCO3 之90%水(溶劑A)及10%乙腈(溶劑B)開始，歷時1.5分鐘勻升至5%溶劑A及95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恆定再持續1.0分鐘。
方法 G ：在具有Agilent MSD質譜儀之Agilent 1200 HPLC上進行實驗，使用ESI作為電離源，使用Agilent Xbridge-C18，3.5 μm，4.6x50 mm管柱及1.8毫升/分鐘之流速。溶劑系統為如下梯度，以含10 mM NH4HCO3之95%水(溶劑A)及5%乙腈(溶劑B)開始，歷時1.4分鐘勻升至5%溶劑A及95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恆定再持續1.0分鐘。
方法 H ：在具有Agilent MSD質譜儀之Agilent 1200 HPLC上進行實驗，使用ESI作為電離源，使用Gemini-Nx 3u，C18，3 μm，4.6x50 mm管柱及1.8毫升/分鐘之流速。溶劑系統為如下梯度，以含10 mM NH4HCO3之90%水(溶劑A)及10%乙腈(溶劑B)開始，歷時1.5分鐘勻升至5%溶劑A及95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恆定再持續1.0分鐘。
方法 I ：在具有Agilent MSD質譜儀之Agilent 1200 HPLC上進行實驗，使用ESI作為電離源，使用XBridge-C18，3.5 μm，4.6x50 mm管柱及1.8毫升/分鐘之流速。溶劑系統為如下梯度，以含10 mM NH4HCO3之95%水(溶劑A)及5%乙腈(溶劑B)開始，歷時1.6分鐘勻升至5%溶劑A及95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恆定再持續1.0分鐘。
方法J：在具有Shimadzu LCMS2020質譜儀之Shimadzu 20AD HPLC上進行實驗，使用ESI作為電離源，Shim-Pack XR-ODS C18 2.2um，3.0x50管柱，及1.2毫升/分鐘之流速。溶劑系統為如下梯度，以含0.05% TFA之95%水(溶劑A)及含0.05% TFA之5%乙腈(溶劑B)開始，歷經2.0分鐘勻升至95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恆定再持續0.7分鐘。
方法 K ：在具有Shimadzu LCMS2020質譜儀之Shimadzu 20AD HPLC上進行實驗，使用ESI作為電離源，Shim-Pack XR-ODS C18 2.2um，3.0x50管柱，及1.2毫升/分鐘之流速。溶劑系統為如下梯度，以含0.05% TFA之95%水(溶劑A)及含0.05% TFA之5%乙腈(溶劑B)開始，歷經2.0分鐘勻升至95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恆定再持續0.7分鐘。
方法 L ：在具有Shimadzu LCMS2020質譜儀之Shimadzu 30AD HPLC上進行實驗，使用ESI作為電離源，Ascentis Express C18 2.7um，2.1x50管柱，及1.0毫升/分鐘之流速。溶劑系統為如下梯度，以含0.05% TFA之95%水(溶劑A)及含0.05% TFA之5%乙腈(溶劑B)開始，歷經2.0分鐘勻升至95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恆定再持續0.7分鐘。
方法 M ：在具有Shimadzu LCMS2020質譜儀之Shimadzu 20AD XR HPLC上進行實驗，使用ESI作為電離源，Poroshell HPH-C18 2.7um，3.0x50管柱，及1.2毫升/分鐘之流速。溶劑系統為如下梯度，以含5 mM碳酸氫銨之95%水(溶劑A)及5%乙腈(溶劑B)開始，歷時2.0分鐘勻升至95%溶劑B。使最終溶劑系統保持恆定再持續0.7分鐘。
方法 N ：在與Agilent MSD (6140)質譜儀偶合之Agilent 1290 UHPLC上進行實驗，使用ESI作為電離源。LC分離使用Phenomenex XB-C18，1.7mm，50×2.1 mm管柱以及0.4毫升/分鐘之流速。溶劑A為含0.1% FA之水且溶劑B為含0.1% FA之乙腈。梯度符合歷時7 min 2-98%溶劑B且98%B保持1.5 min，然後平衡1.5 min。LC管柱溫度為40 C。在220nm及254nm下收集UV吸光度且對所有實驗應用質譜全掃描。
方法 O ：在具有Waters LCT Premier質譜儀之Waters Acquity UPLC上進行實驗，使用ESI電離。LC分離係使用Acquity UPLC BEH C18，1.7mm，2.1×50mm管柱及0.6 ml/min之流速。MPA (移動相A)為含0.05% TFA之水且MPB (移動相B)為含0.05% TFA之乙腈。梯度符合歷時5 min 2-98% MPB且98%B保持0.5 min，然後平衡0.5 min。LC管柱溫度為40℃。在220nm及254nm下收集UV資料且對所有實驗應用質譜全掃描。合成實例
以下為製備用於製備一般方法中及表格中所描述之化合物的中間物之程序。實例 1 中間物1：8-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image361
步驟1：7-溴-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image363
在0℃下向7-溴-8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪(1 g，4.37 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (8.73 mL，8.73 mmol，1 mol/L)。將所得溶液在氮氣下在0℃下攪拌0.5 h。接著添加二碳酸二第三丁酯(2.85 g，13.07 mmol)且將反應物在室溫下攪拌2 h。用甲醇(50 mL)中止反應。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟層析(乙酸乙酯/石油醚，1/4)純化，以提供呈黃色油狀之7-溴-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(800 mg，2.43 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 329.2。 步驟2：8-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image361
將7-溴-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(6.2 g，18.83 mmol)、雙(頻那醇合)二硼(23.93 g，94.22 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (2.76 g，3.77 mmol)及乙酸鉀(5.55 g，56.62 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物在氮氣下在90℃下攪拌2.5 h。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由急驟層析純化，用乙酸乙酯/石油醚(30%)溶離，以提供呈黃色油狀之8-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(5 g，13.29 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 376.3。實例 2 中間物2：7-溴-8-氯-6-碘異喹啉-3-胺
Figure 02_image365
步驟1：4-胺基-3-溴-2-氯苯甲腈
Figure 02_image367
向4-胺基-2-氯苯甲腈(1.5 g，9.83 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(1.5 g，5.25 mmol)。將溶液在25℃下攪拌2小時。藉由添加NaHSO3 之飽和溶液(30 mL)中止反應且用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。將有機層濃縮，接著藉由急驟層析(10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之4-胺基-3-溴-2-氯苯甲腈與4-胺基-5-溴-2-氯苯甲腈之混合物(850 mg，5/2比率之區域異構體(regio-isomer)，26%產率)，其直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.67 (s, 1H), 7.38 (d,J = 8.4 Hz, 2.6H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (d,J = 8.4 Hz, 2.6H), 4.81(bs, 5H), 4.71 (bs, 2H)。 步驟2：3-溴-2-氯-4-碘苯甲腈
Figure 02_image369
向CuI (51.63 g，271.74 mmol)於乙腈(300 mL)中之懸浮液中添加亞硝酸第三丁酯(33.59 g，326.09 mmol)。將混合物在65℃下攪拌10分鐘。添加4-胺基-3-溴-2-氯苯甲腈與4-胺基-5-溴-2-氯苯甲腈之混合物(3/4比率，25 g，108.7 mmol)，接著將反應混合物在65℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫後，用飽和Na2 S2 O4 溶液(30 mL)使混合物中止反應且用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液濃縮且藉由快速管柱層析(5%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之3-溴-2-氯-4-碘苯甲腈(5 g，31%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 7.91(d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。 步驟3：(3-溴-2-氯-4-碘苯基)甲胺
Figure 02_image371
向3-溴-2-氯-4-碘苯甲腈(3 g，8.76 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加硼烷-THF (30 mL，1 M之THF溶液，30 mmol)。將混合物在65℃下在N2 下攪拌3 h。在冷卻至室溫後，藉由添加甲醇(10 mL)及HCl (12 N，10 mL)使混合物中止反應。將反應物濃縮至乾燥，接著將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中且用水(50 mL x 2)萃取。將有機層棄去且通過添加飽和NaHCO3 水溶液將水層調節至pH 9。將混合物用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取，接著將經合併之有機層用水(10 mL x 2)及鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之(3-溴-2-氯-4-碘苯基)甲胺(3 g，99%產率)，其直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 345.9。 步驟4：N-(3-溴-2-氯-4-碘苯甲基)-2,2-二乙氧基乙脒(diethoxyacetimidamide)
Figure 02_image373
向(3-溴-2-氯-4-碘苯基)甲胺(2.5 g，7.22 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加2,2-二乙氧基乙醯亞胺酸甲酯(3.75 g，23.26 mmol)。將溶液在25℃下攪拌12小時，接著濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷(20 mL)中，用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之N-(3-溴-2-氯-4-碘苯甲基)-2,2-二乙氧基乙脒(3 g，87%產率)，其直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 474.9。 步驟5：7-溴-8-氯-6-碘異喹啉-3-胺
Figure 02_image375
將硫酸(10 mL)與N-(3-溴-2-氯-4-碘苯甲基)-2,2-二乙氧基乙脒(3 g，6.31 mmol)之混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至0℃，且接著添加NaOH溶液以將pH值調節至9。將所得溶液用二氯甲烷(100 mL x 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之7-溴-8-氯-6-碘異喹啉-3-胺(2.4 g，99%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 382.8。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.99 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (s, 2H)。實例 3 中間物3：8-氯-7-氟-6-碘異喹啉-3-胺
Figure 02_image377
步驟1：4胺基-2-氯-3-氟苯甲腈
Figure 02_image379
向經密封之管中添加氰化銅(I) (1.2 g，13.37 mmol)、4-溴-3-氯-2-氟苯胺(1 g，4.46 mmol)及1-甲基-2-吡咯啶酮(8 mL)。將混合物在微波反應器中在170℃下加熱1小時。藉由添加NH4 Cl之飽和溶液(20 mL)使反應混合物中止反應且過濾。將濾液用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(3 x 10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，經矽膠墊過濾，且濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之4-胺基-2-氯-3-氟苯甲腈(700 mg，92%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 171.1。 步驟2：2-氯-3-氟-4-碘苯甲腈
Figure 02_image381
在65℃下在N2 下向CuI (3341 mg，17.59 mmol)於乙腈(50 mL)中之懸浮液中添加亞硝酸第三丁酯(1811 mg，17.59 mmol)。將混合物在65℃下攪拌10分鐘，接著添加4-胺基-2-氯-3-氟苯甲腈(2 g，11.73 mmol)。將混合物在65℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫後，用飽和Na2 S2 O4 水溶液(30 mL)及NH4 Cl水溶液(30 mL)使混合物中止反應且用乙酸乙酯(3 x 300 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2 x10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液濃縮，得到粗產物，將其藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-3-氟-4-碘苯甲腈(1 g，30%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.80 (dd,J = 5.6, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 1.4, 8.2 Hz, 1H)。 步驟3：(2-氯-3-氟-4-碘苯基)甲胺
Figure 02_image383
在0℃下將2-氯-3-氟-4-碘苯甲腈(1 g，3.55 mmol)添加至硼烷-THF (35.53 mL，1 M之THF溶液，35.53 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中。接著將混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。藉由逐滴添加HCl溶液(6 M，2 mL)使反應溶液中止反應，接著用NaHCO3 之水溶液中和至pH=8且用二氯甲烷(2 x 200 mL)萃取。將經合併之有機層用水(2 x 10 mL)及鹽水(1 x 10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到(2-氯-3-氟-4-碘苯基)甲胺(400 mg，粗)，其未進一步純化直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 285.9。 步驟4：N-(2-氯-3-氟-4-碘苯甲基)-2,2-二乙氧基乙脒
Figure 02_image385
向2,2-二乙氧基乙醯亞胺酸甲酯(0.3 g，1.88 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加(2-氯-3-氟-4-碘苯基)甲胺(250 mg，0.88 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且接著濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷(20 mL)中，依次用水(2 x 10 mL)及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之N-(2-氯-3-氟-4-碘苯甲基)-2,2-二乙氧基乙脒(360 mg，粗)，其未進一步純化直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 415.0。 步驟5：8-氯-7-氟-6-碘異喹啉-3-胺
Figure 02_image377
將N-(2-氯-3-氟-4-碘苯甲基)-2,2-二乙氧基乙脒(0.36 g，0.87 mmol)及濃H2 SO4 (10 mL，26.05 mmol)之溶液在60℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至0℃，用NaOH (10 wt%)調節至pH=9，接著用二氯甲烷(5 x 100 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之8-氯-7-氟-6-碘異喹啉-3-胺(0.25 g，粗)，其未進一步純化直接使用。LCMS (ESI) [M+H]+ = 322.9。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.08 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H)。實例 4 中間物4：6-溴-7-氟-異喹啉-3-胺
Figure 02_image387
步驟1：(4-溴-3-氟苯基)甲胺
Figure 02_image389
將4-溴-3-氟-苯甲腈(5.0 g，25 mmol)於BH3 •THF (80 mL，1 mol/L，80 mmol)中之溶液在60℃下攪拌3 h。用MeOH (20 mL)及HCl (20 mL，12 M)中止反應。將所得溶液用EtOAc (3 x 200 mL)萃取，經無水MgSO4 乾燥，且在真空下濃縮，以提供(4-溴-3-氟苯基)甲胺(4.5 g，粗)，其未純化直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 204。 步驟2：2,2-二乙氧基乙醯亞胺酸甲酯
Figure 02_image391
將2,2-二乙氧基乙腈(4.0 g，30.97 mmol)及甲醇鈉(1.2 mL，5.4 mol/L，6.19 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液在25℃下攪拌3 h，接著濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷(200 mL)中且用水(3 x 80 mL)及鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到2,2-二乙氧基乙醯亞胺酸甲酯(5 g，粗)，其未純化直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 162。 步驟3：N-(4-溴-3-氟苯甲基)-2,2-二乙氧基乙脒
Figure 02_image393
將(4-溴-3-氟-苯基)甲胺(4.5 g，粗)、2,2-二乙氧基乙亞胺酸甲酯(5 g，粗)於甲醇(40mL)中之溶液在25℃下攪拌3 h。將反應物濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於二氯甲烷中。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮，以提供N-(4-溴-3-氟苯甲基)-2,2-二乙氧基乙脒(5.0 g，粗)，其未純化直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 333。 步驟4：6-溴-7-氟-異喹啉-3-胺
Figure 02_image395
將N-[(4-溴-3-氟-苯基)甲基]-2,2-二乙氧基-乙脒(5.0 g，粗)於H2 SO4 (30mL)中之溶液在60℃下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至0℃且添加NaOH以將pH值調節至=9。將混合物用DCM (3 x 150 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物在矽膠管柱上純化，用EA/PE (3/7)溶離，以提供呈黃色固體狀之6-溴-7-氟-異喹啉-3-胺與6-溴-5-氟異喹啉-3-胺之混合物(800 mg，6:6a = 5:1 ，3.32 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 241。 實例 5 中間物5：2-乙基-3-(1-甲基吡唑-4-基)環丙烷甲酸 步驟1：四氟硼酸二苯基(丙基)鋶
Figure 02_image397
在0℃下向四氟硼酸銀(2 g，10.31 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加1-碘丙烷(1.75 g，10.31 mmol)及二苯基硫(5.76 g，30.93 mmol)。將反應物在35℃下攪拌15小時。將混合物過濾且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物用二氯甲烷-醚洗滌以提供呈白色固體狀之四氟硼酸二苯基(丙基)鋶(2 g，6.32 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 229。 步驟2：反-2-乙基-3-(1-甲基吡唑-4-基)環丙烷甲酸第三丁酯
Figure 02_image399
在-78℃下向四氟硼酸二苯基(丙基)鋶(1.50 g，4.75 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(30 mL)及二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加二異丙基醯胺鋰(5.54 ml，11.09 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時。接著添加(Z )-3-(1-甲基吡唑-4-基)丙-2-烯酸第三丁酯(330 mg，1.58 mmol)且在-78℃至25℃下攪拌15小時。用水中止反應。將所得混合物用二氯甲烷萃取且經無水硫酸鈉乾燥。在過濾之後，將濾液在真空下濃縮以提供呈棕色油狀之呈4種立體異構體之混合物之形式的反-2-乙基-3-(1-甲基吡唑-4-基)環丙烷甲酸第三丁酯，其中吡唑對酯為反式(350 mg，1.40 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 251。 步驟3：反-2-乙基-3-(1-甲基吡唑-4-基)環丙烷甲酸
Figure 02_image401
將反-2-乙基-3-(1-甲基吡唑-4-基)環丙烷甲酸第三丁酯(350 mg，1.4 mmol)及2,2,2-三氟乙酸(8 mL)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。將混合物在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由逆相層析(乙腈0-40/0.1% HCl水溶液)純化，以提供呈棕色油狀之反-2-乙基-3-(1-甲基吡唑-4-基)環丙烷甲酸(260 mg，1.34 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 195。 中間物6：2-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)環丙烷甲酸 步驟1：四氟硼酸乙基二苯基鋶
Figure 02_image403
在氮氣下向AgBF4 (37.48 g，192.53 mmol)於二氯甲烷(450 mL)中之溶液中添加碘乙烷(30 g，192.35 mmol)。將溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加苯基磺醯基)苯(106.92 g，573.99 mmol)且接著在35℃下攪拌16小時。將混合物過濾且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物用二氯甲烷/醚(1/1)洗滌，以提供呈灰白色固體狀之四氟硼氫化乙基二苯基鋶(25 g，116.28 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 215。 步驟2：反-2-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)環丙烷甲酸第三丁酯
Figure 02_image405
在-78℃下向乙基(二苯基)鋶(1.55 g，7.2 mmol)於二氯甲烷(2 mL)及1,2-二甲氧基乙烷(20 mL)中之溶液中添加二異丙基醯胺鋰(4.2 mL，8.4 mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌1小時。在-78℃下添加(E )-3-(1-甲基吡唑-4-基)丙-2-烯酸第三丁酯(500 mg，2.4 mmol)。將混合物在25℃下攪拌6小時。用水中止反應且接著用二氯甲烷萃取。將有機層組合，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，以提供呈黃色油狀之反-2-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)環丙烷甲酸第三丁酯(550 mg，粗)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 237。 步驟3：(±)-反-2-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)環丙烷甲酸第三丁酯
Figure 02_image407
將反-2-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)環丙烷甲酸第三丁酯(500 mg，粗)於二氯甲烷(3 mL)及2,2,2-三氟乙酸(4 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。將溶劑在真空下濃縮。用氨水之甲醇溶液(7 mol/L)將反應混合物調節至pH 7。將殘餘物藉由逆相層析(乙腈0-40/0.1% HCl水溶液)純化，以提供呈黃色油狀之2-甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)環丙烷甲酸酸之4種立體異構體之混合物，其中吡唑對甲酸為反式(180 mg，0.99 mmol)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 181。 實例 101 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸環丙基甲酯(化合物 101 )
Figure 02_image409
步驟1：2-氯乙酸環丙基甲酯
Figure 02_image411
在0℃下將三光氣(1.5 g，5.1 mmol)於二氯甲烷(5.0 mL)中之溶液逐滴添加至環丙基甲醇(1.0 g，13.9 mmol)及DIEA (2.2 g，16.6 mmol)於二氯甲烷(5.0 mL)中之溶液中。接著將反應混合物在20℃下攪拌1小時。將所得溶液在真空下濃縮。將粗產物未經任何純化直接用於下一步驟。 步驟2：7-[3-(環丙基甲氧基羰基胺基)-7-氟-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image413
將7-(3-胺基-7-氟-6-異喹啉基)-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.2 mmol)、2-氯乙酸環丙基甲酯(108.6 mg，0.7 mmol)及DIEA (188.6 mg，1.5 mmol)於二氯甲烷(4.0 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。將所得溶液在真空下濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由急驟層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(4/1)溶離，以提供呈黃色固體狀之7-[3-(環丙基甲氧基羰基胺基)-7-氟-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(19.0 mg，0.04 mmol，15.3%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 509.2。 步驟3：(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸環丙基甲酯
Figure 02_image415
將7-[3-(環丙基甲氧基羰基胺基)-7-氟-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.2 mmol)及三氟乙酸(1.0 mL)於二氯甲烷(4.0 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。將反應溶液在真空下濃縮。用氨水之甲醇溶液(7 mol/L)將殘餘物之pH值調節至pH值為8。藉由過濾收集沈澱物，以提供呈黃色固體狀之N-[7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)-3-異喹啉基]胺基甲酸酯(36.9 mg，0.091 mmol，45.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 409.2, Rt = 2.499 min，方法=K。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.25 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.01 - 5.35 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.01 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.56 (d,J = 18 Hz, 2H), 0.33 (d,J = 6.0 Hz, 2H)。實例 102 (6-(5-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氟異喹啉-3-基)胺基甲酸環丙基甲酯(化合物 102 )
Figure 02_image417
步驟1：N-第三丁氧基羰基-N-[5-[3-(環丙基甲氧基羰基胺基)-7-氟-6-異喹啉基]-4-甲基-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image419
將N-[5-(3-胺基-7-氟-6-異喹啉基)-4-甲基-3-吡啶基]-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(150 mg，0.3 mmol)及吡啶(126.5 mg，1.6 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘。接著緩慢地逐滴添加氯甲酸環丙基甲酯(0.91 mL，0.6 mmol)且接著在0℃下攪拌2小時。將所得溶劑在真空下濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由急驟層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)溶離，以提供呈黃色固體狀之N-第三丁氧基羰基-N-[5-[3-(環丙基甲氧基羰基胺基)-7-氟-6-異喹啉基]-4-甲基-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(120 mg，0.2 mmol，66.1%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 567.2。 步驟2：(6-(5-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氟異喹啉-3-基)胺基甲酸環丙基甲酯
Figure 02_image421
將N-第三丁氧基羰基-N-[5-[3-(環丙基甲氧基羰基胺基)-7-氟- 6-異喹啉基]-4-甲基-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(120 mg，0.2 mmol)及三氟乙酸(1.0 mL)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液在20℃下攪拌1小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析(乙腈0-40/0.1% NH4 HCO3 水溶液)純化，以提供呈白色固體狀之(6-(5-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氟異喹啉-3-基)胺基甲酸環丙基甲酯(61.1 mg，0.167 mmol，78.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 367.2, Rt = 2.137 min，方法= K;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.25 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.99 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.92 (d,J = 1.7 Hz, 3H), 1.25 - 1.12 (m, 1H), 0.60 - 0.51 (m, 2H), 0.38 - 0.29 (m, 2H)。實例 103 (R )-1-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)脲及(S )-1-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)脲 (化合物 201a 及化合物 201b )
Figure 02_image423
Figure 02_image425
步驟1：7-[7-氟-3-[(4-硝基苯氧基)羰基胺基]-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image427
將7-(3-胺基-7-氟-6-異喹啉基)-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.4 mmol)、吡啶(288.7 mg，3.7 mmol)及4-硝基苯基氯甲酸酯(81 mg，0.4 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液在25℃下攪拌4小時。接著將混合物在真空下濃縮且在矽膠上藉由急驟層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)溶離，以提供呈黃色固體狀之7-[7-氟-3-[(4-硝基苯氧基)羰基胺基]-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(180 mg，0.3 mmol，85.6%產率)。LCMS (ESI, m/z) [M+H]+ = 576.2。 步驟2：7-[7-氟-3-[1-(1-甲基吡唑-4-基)乙基胺基甲醯基胺基]-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image429
在0℃下向7-[7-氟-3-[(4-硝基苯氧基)羰基胺基]-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.40 mmol)及吡啶(0.08 mL，1.0 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙胺(52.2 mg，0.4 mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌4小時。將反應物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由急驟層析純化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，以提供呈棕色固體狀之7-[7-氟-3-[1-(1-甲基吡唑-4-基)乙基胺基甲醯基胺基]-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(60 mg，0.1 mmol，30.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 562.2。 步驟3：(R )-1-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙基)脲及(S )-1-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙基)脲
Figure 02_image431
Figure 02_image433
將7-[7-氟-3-[1-(1-甲基吡唑-4-基)乙基胺基甲醯基胺基]-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(70 mg，0.1 mmol)及三氟乙酸(5 mL)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮且藉由製備型-HPLC純化(XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm 5 μm；水(10 MMOL/L NH4 HCO3 ):CH3 CN=20% B至43% B，在7 min內；60 mL/min)，以提供外消旋產物。藉由對掌性-HPLC分離外消旋產物以提供兩種對映異構體。絕對立體化學任意分配。
對映異構體1 (化合物 201a ) (13.2 mg，22.9%產率)：滯留時間：2.148 min (經修復對掌性-IA，0.46*10 cm；5 µm；MtBE(20 mM NH3 •MeOH):EtOH=70:30，在5 min內；1.0mL/min)；LCMS (ESI) [M+H]+ = 462.2，Rt = 2.253 min，方法= M；1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 - 7.72 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.05 - 5.03 (m, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 2.02 (d,J = 1.8 Hz, 3H), 1.57 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
對映異構體2 (化合物 201b ) (17.9 mg，31.1%產率)：滯留時間：3.003 min (經修復對掌性-IA，0.46*10 cm；5 µm；MtBE(20 mM NH3 •MeOH):EtOH=70:30，在5 min內，1.0mL/min)；LCMS (ESI) [M+H]+ = 462.2，Rt =2.241 min，方法= M；1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 - 7.72 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.05 - 5.03 (m, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 2.02 (d,J = 1.8 Hz, 3H), 1.57 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。實例 104 1-(環丙基甲基)-3-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)脲(化合物 202 )
Figure 02_image435
步驟1：7-[7-氟-3-[(4-硝基苯氧基)羰基胺基]-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image437
將7-(3-胺基-7-氟-6-異喹啉基)-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.5 mmol)、吡啶(115.6 mg，1.5 mmol)及4-硝基苯基氯甲酸酯(147.3 mg，0.7 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得溶液在真空下濃縮。粗產物未經任何純化直接用於下一步驟。 步驟2：7-[3-(環丙基甲基胺基甲醯基胺基)-7-氟-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image439
將7-[7-氟-3-[(4-硝基苯氧基)羰基胺基]-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(粗)、環丙烷甲基胺(70 mg，1.0 mmol)及吡啶(77.8 mg，1.0 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析(乙腈0-40/0.1% NH4 HCO3 水溶液)純化，以提供呈黃色固體狀之7-[3-(環丙基甲基胺基甲醯基胺基)-7-氟-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.3 mmol，兩個步驟中61%產率)。 步驟3：1-(環丙基甲基)-3-[7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)-3-異喹啉基]脲
Figure 02_image441
將7-[3-(環丙基甲基胺基甲醯基胺基)-7-氟-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.3 mmol)及三氟乙酸(2.0 mL，0.3 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析(乙腈0-40/0.1% NH4 HCO3 水溶液)純化，以提供呈白色固體狀之1-(環丙基甲基)-3-[7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)-3-異喹啉基]脲(77.7 mg，0.2 mmol，64.5%)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 408.1，Rt = 2.477 min，方法= L。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 9.01 (s, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 3.48 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 3.18 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 1.99 (d,J = 1.8 Hz, 3H), 1.14 - 0.99 (m, 1H), 0.59 - 0.48 (m, 2H), 0.28 (dt,J = 6.0, 4.5 Hz, 2H)。實例 105 (R )-1-(1-氰基丙-2-基)-3-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)脲及(S )-1-(1-氰基丙-2-基)-3-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)脲 (化合物 203a 及化合物 203b )
Figure 02_image443
Figure 02_image445
步驟1：7-[7-氟-3-[(4-硝基苯氧基)羰基胺基]-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image437
將7-(3-胺基-7-氟-6-異喹啉基)-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.5 mmol)、4-硝基苯基氯甲酸酯(108 mg，0.5 mmol)及吡啶(385 mg，4.9 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。粗產物未經任何純化直接用於下一步驟。 步驟2：7-[3-[(2-氰基-1-甲基-乙基)胺基甲醯基胺基]-7-氟-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image447
將7-[7-氟-3-[(4-硝基苯氧基)羰基胺基]-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(粗)、3-胺基丁腈(32.2 mg，0.4 mmol)及吡啶(274.5 mg，3.5 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液在25℃下攪拌1.5 h。將反應物在真空下濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由急驟層析純化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，以提供呈黃色固體狀之7-[3-[(2-氰基-1-甲基-乙基)胺基甲醯基胺基]-7-氟-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(130 mg，0.2 mmol，51%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 521.2。 步驟3：(R )-1-(1-氰基丙-2-基)-3-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)脲及(S )-1-(1-氰基丙-2-基)-3-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)脲
Figure 02_image449
Figure 02_image451
將三氟乙酸(1.0 mL)及7-[3-[(2-氰基-1-甲基-乙基)胺基甲醯基胺基]-7-氟-6-異喹啉基]-8-甲基- 2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.2 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。將反應溶液在真空下濃縮。用氨水之甲醇溶液(7 mol/L)將殘餘物之pH值調節至pH 10。將所得殘餘物藉由逆相層析(乙腈0-40/0.1% NH4 HCO3 水溶液)純化，以提供外消旋產物。藉由對掌性-HPLC分離外消旋產物以提供兩種對映異構體。絕對立體化學任意分配。
對映異構體1 (化合物 203a ) (42.5 mg，0.1 mmol，35%產率)：滯留時間：3.516 min (CHIRALPAK IC-3；0.46*10 cm；3 µm；MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30，在18 min內；流速：10 mL/min)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 421.1，Rt = 1.277 min，方法= J。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.15 - 3.88 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.82 (dd,J = 9.6, 5.4 Hz, 2H), 1.92 (d,J = 1.8 Hz, 3H), 1.26 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
對映異構體2 (化合物 203b ) (45.3 mg，0.1 mmol，36%產率)：滯留時間：4.497 min (CHIRALPAK IC-3；0.46*10 cm；3 µm；MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30，在18 min內；流速：10 mL/min)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 421.1，Rt = 1.277 min，方法= J。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.15 - 3.88 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.82 (dd,J = 9.6, 5.4 Hz, 2H), 1.92 (d,J = 1.8 Hz, 3H), 1.26 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。實例 106 1-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(四氫-2H -哌喃-4-基)脲(化合物 204 )
Figure 02_image453
步驟1：7-[7-氟-3-(四氫哌喃-4-基胺基甲醯基胺基)-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image455
將7-(3-胺基-7-氟-6-異喹啉基)-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.4 mmol)、三光氣(170 mg，0.6 mmol)及吡啶(0.1 mL，1.3 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘。添加四氫-2H-哌喃-4-胺(370 mg，3.6 mmol)且將反應物在0℃下攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由急驟層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(1/5)溶離，以提供呈棕色固體狀之7-[7-氟-3-(四氫哌喃-4-基胺基甲醯基胺基)-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.19 mmol，50.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 538.2。 步驟2：1-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(四氫-2H -哌喃-4-基)脲
Figure 02_image457
將7-[7-氟-3-(四氫哌喃-4-基胺基甲醯基胺基)-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.19 mmol)於二氯甲烷(15 mL)及TFA (3 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。將所得溶液在真空下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中且用氨水之甲醇溶液(7 mol/L)調節至pH 8。將所得溶液在真空下濃縮且藉由製備型-HPLC純化(YMC-Actus Triart C18 30*250，5 μm；水(10 mmol/L NH4 HCO3 ):CH3 CN=33% B至58% B，在7 min內；60 mL/min)，以提供呈白色固體狀之1-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)脲(61.6 mg，0.14 mmol，75.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 438.2，Rt = 1.197 min，方法=M。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.05 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.84 (d,J = 11.7 Hz, 3H), 3.41 - 3.45 (m, 4H), 1.92 (d,J = 1.8 Hz, 3H), 1.87 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.51 - 1.32 (m, 2H)。實例 107 (1R ,2S ,3R )-2-乙基-N-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； (1S ,2R ,3S )-2-乙基-N-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； (1S ,2S ,3S )-2-乙基-N-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺；及 (1R ,2R ,3R )-2-乙基-N-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺 (化合物 301a ；化合物 301b ；化合物 301c ；及化合物 301d )
Figure 02_image458
Figure 02_image460
Figure 02_image462
Figure 02_image464
步驟1：反-7-[3-[[(1S ,2S )-2-乙基-3-(1-甲基吡唑-4-基)環丙烷羰基]胺基]-7-氟-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image466
在0℃下將磷醯氯(590 mg，3.9 mmol)添加至反-[(1S,3S)-2-乙基-3-(1-甲基吡唑-4-基)環丙烷甲酸(250 mg，1.3 mmol)及7-(3-胺基-7-氟-6-異喹啉基)-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(480 mg，1.2 mmol)於二氯甲烷(10 mL)及吡啶(2 mL)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌30分鐘且接著藉由添加水中止反應。將所得溶液用二氯甲烷萃取且將有機層合併。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由急驟層析純化，用乙酸乙酯/石油醚(1/2)溶離，以提供呈黃色固體狀之反-7-[3-[[(1S ,2S )-2-乙基-3-(1-甲基吡唑-4-基)環丙烷羰基]胺基]-7-氟-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，0.9 mmol，66.2%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 587.7。 步驟2：(1R ,2S ,3R )-2-乙基-N-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺、(1S ,2R ,3S )-2-乙基-N-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺、(1S ,2S ,3S )-2-乙基-N-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺及(1R ,2R ,3R )-2-乙基-N-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺
Figure 02_image468
Figure 02_image469
Figure 02_image470
Figure 02_image471
將反-7-[3-[[(1S,2S)-2-乙基-3-(1-甲基吡唑-4-基)環丙烷羰基]胺基]-7-氟-6-異喹啉基]-8-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，0.85 mmol)及三氟乙酸(3 mL)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液在25℃下攪拌3小時。將反應溶液在真空下濃縮。用氨水之甲醇溶液(7 mol/L)將殘餘物之pH值調節至pH 7。將反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析(乙腈0-40/0.1% NH4 HCO3 水溶液)純化以提供外消旋混合物。將混合物藉由對掌性-HPLC分離以提供四種異構體。吡唑對醯胺為反式；乙基相對立體化學任意分配。所有絕對立體化學任意分配。
異構體1 (化合物 301a ) (40 mg，0.08 mmol，9.6%產率)：滯留時間：2.736 (經修復對掌性-IA，0.46*10 cm；5 µm；MtBE(0.1%DEA):MeOH=80:20，在10 min內；1 mL/min)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 487.2，Rt = 2.372 min，方法=J；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.82 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.93 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.73 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (s, 2H) 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 0.92 - 0.90 (m, 3H)。
異構體2 (化合物 301b ) (39.7 mg，0.08 mmol，9.5%產率)：滯留時間：3.219 (經修復對掌性-IA，0.46*10 cm；5 µm；MtBE (0.1%DEA):MeOH=80:20，在10 min內；1 mL/min)。LCMS (ESI) [M+H]+ =487.2，Rt = 1.379 min，方法=J；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.82 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.93 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 5.73 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 0.92 - 0.80 (m, 3H)。
異構體3 (化合物 301c ) (38.5 mg，0.08 mmol，9.3%產率)：滯留時間：3.921 (經修復對掌性-IA，0.46*10 cm；5 µm；MtBE(0.1%DEA):MeOH=80:20，在10 min內；流速：1 mL/min)。LCMS (ESI) [M+H]+ =487.2，Rt = 1.377 min，方法=J；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.86 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.31 - 1.15 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 3H)。
異構體4 (化合物 301d ) (38.4 mg，0.078 mmol，9.2%產率)：滯留時間：4.813 (經修復對掌性-IA，0.46*10 cm；5 µm；MtBE(0.1%DEA):MeOH=80:20，在10 min內；1 mL/min)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 487.2，Rt = 1.375 min，方法=J；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.72 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40 - 3.30(m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.15 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.32 - 1.15 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m,J = 7.3 Hz, 3H)。實例 108 3-(3-((1S ,2S ,3S )-2-乙基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7-氟異喹啉-6-基)-4-甲基吡啶1-氧化物及3-(3-((1S ,2R ,3S )-2-乙基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7-氟異喹啉-6-基)-4-甲基吡啶1-氧化物 (化合物 302a 及化合物 302b )
Figure 02_image472
Figure 02_image474
步驟1：3-溴-4-甲基-1-氧離子基-吡啶-1-鎓
Figure 02_image476
將3-溴-4-甲基吡啶(1 g，5.8 mmol)及間氯苯甲酸(1.5 g，8.7 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液在20℃下攪拌2小時。用硫代硫酸鈉之溶液使反應溶液中止反應且接著用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，以提供呈黃色固體狀之3-溴-4-甲基-1-氧離子基-吡啶-1-鎓(1 g，粗)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 187。 步驟2：7-氟-6-(4-甲基-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-3-基)異喹啉-3-胺
Figure 02_image478
將3-溴-4-甲基-1-氧離子基-吡啶-1-鎓(300 mg，1.6 mmol)、7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)異喹啉-3-胺(456 mg，1.6 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (119 mg，0.2 mmol)及K2 CO3 (223 mg，1.6 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及水(2 mL)中之溶液在90℃下攪拌2小時。在過濾之後將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由急驟層析純化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，以提供呈棕色固體狀之7-氟-6-(4-甲基-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-3-基)異喹啉-3-胺(145 mg，0.5 mmol，33.7%)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 270.1。 步驟3：3-(3-((1S ,2S ,3S )-2-乙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7-氟異喹啉-6-基)-4-甲基吡啶1-氧化物及3-(3-((1S ,2R ,3S )-2-乙基-3-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)-7-氟異喹啉-6-基)-4-甲基吡啶1-氧化物
Figure 02_image480
Figure 02_image482
將7-氟-6-(4-甲基-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-3-基)異喹啉-3-胺(50 mg，0.2 mmol)、2-乙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲酸(38 mg，0.20 mmol)及吡啶(29 mg，0.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min。在0℃下緩慢添加丙基膦酸酐(88 mg，0.3 mmol)。將所得溶液在50℃下加熱4小時。將所得溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相管柱(乙腈/1% NH4 HCO3 水溶液=2/1)純化，以提供立體異構體之混合物。將混合物藉由對掌性HPLC分離以提供兩種立體異構體。吡唑對醯胺為反式；乙基相對立體化學任意分配；所有絕對立體化學任意分配。
異構體1 (化合物 302a ) (43 mg，52%產率)：滯留時間：2.628 min (經修復對掌性-IA，0.46*5 cm；3 µm；(Hex:DCM=1:1)(0.1%DEA):IPA=50:50，在6 min內；1.0 ml/min)。LCMS (ESI) [M+H]+ =446.2，Rt = 1.453 min，方法=J；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.03 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.36 (dd,J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 2.20 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 2H), 0.90 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。
異構體2 (化合物 302b ) (2 mg，2.4%產率)：滯留時間：4.063 min (經修復對掌性-IA，0.46*5 cm；3 µm；(Hex:DCM=1:1)(0.1%DEA):IPA=50:50，在6 min內；1.0 ml/min)。LCMS (ESI) [M+H]+ =446.2，Rt = 1.453 min，方法=J；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.03 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.36 (dd,J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 2.20 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 2H), 0.90 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。實例 109 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸四氫-2H -哌喃-4-基酯(化合物 103 )
Figure 02_image247
根據一般合成方法遵循類似於上文所描述之程序的程序來合成。LCMS (ESI) [M+H]+ = 439.2，Rt = 3.937 min，方法= N；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.22 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.72 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.91 (dq, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.89 – 3.84 (m, 2H), 3.51 – 3.46 (m, 2H), 3.38 – 3.35 (m, 3H), 1.95 (dd, J = 12.9, 4.0 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.66 – 1.58 (m, 2H)。實例 110 1-環丙基-3-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)脲(化合物 207 )
根據一般合成方法遵循類似於上文所描述之程序的程序來合成。LCMS (ESI) [M+H]+ = 394.2，Rt = 2.006 min，方法= J；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 1.89 (s, 3H), 0.65 (d, 4H)。實例 111
其他化合物根據本文所描述之一般合成方法且遵循類似於上文所描述之程序的程序來合成。LC/MS分析數據提供於表A1中。表 A1
編號 結構 名稱 LCMS Rt (min)m/z 方法
104
Figure 02_image249
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基酯 3.41 452.2 N
105
Figure 02_image251
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸1-(甲基胺基甲醯基)氮雜環丁烷-3-基酯 3.36 467.2 N
106
Figure 02_image253
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(±)-(3-氟吡咯啶-3-基)甲酯 2.756 456.2 N
107
Figure 02_image255
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(±)-吡咯啶-3-基甲酯 2.732 438.2 N
108
Figure 02_image257
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(±)-1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-3-基酯 3.103 480.2 N
109a
Figure 02_image486
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(R )-吡咯啶-2-基甲酯 2.702 438.2 N
110
Figure 02_image261
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(±)-2-胺基丙酯 2.629 412.2 N
111
Figure 02_image263
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(4-氟哌啶-4-基)甲酯 2.854 470.2 N
112
Figure 02_image265
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-胺基乙酯 2.511 398.2 N
113
Figure 02_image267
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸7-氮雜螺[3.5]壬-2-基酯 2.992 478.2 N
114
Figure 02_image269
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(±)-3-甲氧基丁酯 4.259 441.2 N
115
Figure 02_image271
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸金剛烷-2-基酯 6.134 489.2 N
116
Figure 02_image273
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(±)-(四氫-2H -哌喃-2-基)甲酯 4.350 453.2 N
117
Figure 02_image275
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-(甲基磺醯基)乙酯 3.414 461.1 N
118
Figure 02_image277
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2,2,2-三氟乙酯 4.584 437.1 N
119
Figure 02_image279
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-(吡啶-2-基)乙酯 2.965 460.2 N
120
Figure 02_image281
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸新戊酯 5.203 425.2 N
121
Figure 02_image283
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基酯 2.752 450.0 N
122
Figure 02_image285
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(±)-(2-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲酯 2.748 450.2 N
123
Figure 02_image287
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(±)-6-氮雜螺[3.4]辛-1-基酯 3.002 464.2 N
124
Figure 02_image289
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)乙酯 2.947 464.2 N
125
Figure 02_image291
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-氮雜螺[3.3]庚-6-基酯 3.076 450.2 N
126a
Figure 02_image293
 (8-氯-7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(1S ,2R )-2-氰基環己酯 (絕對立體化學任意分配) 1.789 496.1 L
126b
Figure 02_image499
 (8-氯-7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(1R ,2S )-2-氰基環己酯 (絕對立體化學任意分配) 1.789 496.1 L
127a
Figure 02_image501
 (8-氯-7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(1R ,2S )-2-氰基環戊酯 (絕對立體化學任意分配) 2.384 448.2 J
127b
Figure 02_image503
 (8-氯-7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(1S ,2R )-2-氰基環戊酯 (絕對立體化學任意分配) 2.384 448.2 J
128a
Figure 02_image505
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(1R ,2S )-2-氰基環戊酯 (絕對立體化學任意分配) 2.384 448.2 J
128b
Figure 02_image507
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(1S ,2R )-2-氰基環戊酯 (絕對立體化學任意分配) 2.384 448.2 J
129a
Figure 02_image509
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸(1R ,5S ,6s )-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基酯 1.826 436.2 K
130
Figure 02_image301
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基酯 3.536 459.1 N
131
Figure 02_image303
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸1-(N -甲基胺磺醯基)氮雜環丁烷-3-基酯 2.022 503.2 J
132
Figure 02_image305
 (7-氟-6-(4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-萘啶-3-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基酯 1.747 462.2 J
133
Figure 02_image307
 (7-氟-6-(4-甲基-5,6,7,8-四氫-1,5-萘啶-3-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸7-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基酯 2.056 490.2 K
134
Figure 02_image309
 (7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)胺基甲酸6-氮雜螺[3.4]辛-2-基酯 2.916 232.7 N
205
Figure 02_image335
 1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)脲 2.493 409.2 N
206a
Figure 02_image515
 (R )-1-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(四氫呋喃-3-基)脲 (絕對立體化學任意分配) 3.48 424.2 N
206b
Figure 02_image517
 (S)-1-(7-氟-6-(8-甲基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-7-基)異喹啉-3-基)-3-(四氫呋喃-3-基)脲 (絕對立體化學任意分配) 3.48 424.2 N
生物實例
對示例性式(I)化合物進行測試以評估化合物對HPK-1之抑制。實例 B1 ： HPK1-FL HTRF 酶分析 ( 「 HTRF 」 ) 分析原理：
在存在1mM之ATP及變化濃度之測試化合物的情況下，HPK-FL酶將生物素-SLP-76受質磷酸化。藉由FRET使用Eu-抗pSLP76 Ab及SA-XL665偵測產物。關於其他HTRF技術資訊亦參見www.cisbio.com/HTRF。
儀器： Echo555化合物分配器；Agilent Bravo；Perkin Elmer Envision。最終分析條件： HPK全長，T165E S171E：        0.125 nM 生物素-SLP76：                          100 nM ATP：                                          1 mM (ATP Km = 20 µM) Eu-抗pSLP76：                          2 nM SA-XL665：                                8.3 nM 預孵育時間：                              30 min 激酶反應時間：                          60 min 溫度：                                          周圍溫度 總體積：                                      12 µl ATPapp Km：                               17.7 µM材料： 分析板：白色ProxiPlate 384 F (PerkinElmer目錄號6008289) 激酶：HPK全長雙重突變體 受質：生物素-SLP76 ATP：100 mM ATP BSG：2% BSG DMSO：DMSO (Sigma目錄號34869-100ML) 反應緩衝液：H2 O/50 mM HEPES，pH 7.5/10 mM MgCl2 /2 mM TCEP/0.01% Brij-35/0.01% BSG 偵測混合物：Eu-抗pSLP76/SA-XL665 (Cisbio, #610SAXAC) 分析程序 Ki 測定：
向上面點有80 nL化合物或DMSO之384孔Proxiplate中添加每孔4 μl激酶混合物。將混合物預孵育30分鐘且接著添加每孔4 μl受質混合物。將溶液孵育60 min且接著添加每孔4 μl偵測混合物。將溶液再孵育60 min。接著將板加載至Perkin Elmer Envision上且在615及665 nm下量測TR-FRET信號。使用665/620之比率計算各化合物濃度下之活性%。實例 B2 ： HPK1 Lantha 結合分析 ( 「 Lanth 」 ) 材料：
試劑 出售商目錄號
白色ProxiPlate 384 F(分析板) PerkinElmer-6008289
384孔微板(化合物板) Labcyte-LP-0200
HPK1酶 Signalchem-M23-11G
示蹤劑-222 Invitrogen-PV6121
Eu-抗GST Ab Invitrogen-PV5594
分析緩衝液 2mM DTT(Sigma-43815)， 0.01% BRIJ-35(Sigma-B4184)， 10mM MgCl2 ， 50mM HEPES(Invitrogen-15630130)
程序 ∶ I. 化合物稀釋：
藉由使用Bravo液體處置平台準備以下各項來稀釋所要測試之化合物，在化合物板之第2列及第13列中每孔12.5 μL之5 mM化合物(100X)及在第3列-第12列、第14列-第23列及孔A1-H1及I24-P24中每孔10 μL之DMSO。對於參考化合物，最高濃度為1 mM。向板中之孔J1-P1及A24-H24中添加10 μL 2mM星孢菌素。使用Bravo液體處置平台進行11點5倍化合物連續稀釋。自板中第2列及第13列轉移2.5 μL之溶液至第3列及第14列中之10 μL之DMSO中，以此類推。將化合物板在2500 rpm下離心1 min。使用Echo液體處置系統自化合物板轉移80nl之化合物至分析板中。一個化合物板製成兩個分析板。將各分析板密封且儲存於N2 室中。II. 分析條件：
使用以下分析濃度及時間：2 nM HPK1、2 nM Eu-抗GST Ab及15 nM 示蹤劑222，以及60 min孵育時間。III. HPK Lantha 結合分析：
對於結合分析，使用多滴試劑分配器將4 μL 2X HPK1及Eu-抗GST抗體添加至分析板之各孔中。將溶液在23C孵育器中孵育1h。使用多滴試劑分配器向分析板之各孔中添加4 μL 2X示蹤劑-222。將溶液再次在23℃孵育器中孵育1h。使用Envision讀板儀使用以下參數讀取分析結果：TR_FRET，340ex/615及665em；100 μsec延遲；及200 μsec積分。IV. 分析 ∶
在XL-fit中使用莫里森ki擬合模型(Morrison ki fit model)分析化合物Ki a. 擬合度= (1-((((E+x)+(Ki*(1+(S/Kd))))-(((((E+x)+(Ki*(1+(S/Kd))))^2) - ((4*E)*x))^0.5))/(2*E))) 殘差= (y-擬合度) b. 參數： E =酶濃度 S=示蹤劑222濃度，Kd =示蹤劑222 Kd
所有量測使用相同單位(nM)報道。
在HTRF結合分析中對示例性化合物進行測試。測定之Ki 值列於表B1中。表 B1
化合物編號 HPK1 Ki (nM)
101 2.7
102 45
103 5
104 2.9
105 0.91
106 2.4
107 2.1
108 4
109a 25
110 29
111 4
112 32
113 0.27
114 1.5
115 35
116 7.5
117 6.2
118 205
119 9.5
120 4.3
121 8.7
122 24
123 7.5
124 0.44
125 0.34
126a 492
126b 0.945
127a 0.805
127b 3.75
128a 2.5
128b 0.78
129a 0.58
130 4.1
132 1.15
133 1.07
134 0.47
201a 0.95
201b 10
202 0.5
203a 4
203b 1.1
204 0.83
205 0.76
206a 0.88
206b 2.5
207 0.20
301a 0.9
301b 8.0
301c 0.06
301d 1.8
302a 1284
302b 2000
實例 B3 ：人類 T 細胞 IL2 誘導分析
分析原理 ：抗CD3及抗CD28活化原代人類全T細胞中之TCR信號傳導從而引起IL-2啟動子誘導。使用用磺基-標籤(SULFO-tag)標記之針對IL-2及抗IL-2抗體之捕獲抗體藉由電化學發光來偵測細胞培養上清液中所分泌之IL-2。關於其他電化學發光技術資訊亦參見www.mesoscale.com。
分析程序： 將原代人類全T細胞與不同濃度之測試化合物一起在濕潤孵育器中在37℃及5% CO2 下孵育30分鐘。將細胞轉移至預塗佈固定濃度之抗人類CD3 (各供體批次分開確定)的板中且添加可溶性抗人類CD28 (最終濃度= 1μg/ml)。將細胞在濕潤孵育器中在37℃及5% CO2 下刺激4小時。將25μl之上清液轉移至預塗佈抗人類IL-2抗體之MSD單點板。將MSD板在4℃下在溫和振盪下孵育隔夜。用洗滌緩衝液將MSD板洗滌4次。以1:50稀釋添加磺基-標記之偵測抗體且在室溫振盪下孵育2小時。用洗滌緩衝液將MSD板洗滌4次且添加150μl 2X MSD讀取緩衝液。在MSD儀器上讀取。針對經刺激/未經處理之對照對資料進行校正以計算各化合物濃度下之活性%。材料： 冷凍原代人類全T細胞(StemCell Technologies #70024) 抗人類CD3 (OKT3純系) (eBioscience #16-0037-81) 抗人類CD28 (CD28.2純系) (BD #555725) 96孔人類IL-2組織培養套組(MSD #K151AHB-4)儀器： Biomek FX用於液體處置(Beckman Coulter) MSD SECTOR S 600 (Meso Scale Discovery)
在人類T細胞IL-2誘導分析中對示例性式(I)化合物進行測試。對於某些化合物，相對於未經處理之細胞在由測試化合物處理之細胞中針對IL-2所量測之增加%提供於表B2中。表 B2
化合物編號 相對於未經處理之細胞的IL-2增加% 所分析之濃度 (µM)
113 702% 2.778
201a 145% 2.778
301c 232% 0.926
實例 B4 ： pSLP76 分析
分析原理： 抗CD3活化人類Jurkat細胞中之TCR信號傳導，從而使得HPK-1所在之S376處的SLP-76發生磷酸化。使用抗pSLP76 (S376)捕獲抗體及生物素化抗SLP76偵測抗體藉由夾心ELISA偵測磷酸-SLP76 (S376)。材料： Jurkat，純系E6-1 (ATCC目錄號TIB-152) 抗CD3 Dyna珠粒(Invitrogen，目錄號111.51D) 抗pSLP76(S376)兔單株(Genentech) 生物素化抗SLP76兔多株 (Thermo，生物素結合係內部進行) 鏈黴親和素-辣根過氧化酶(GE，目錄號RPN4401V) TMB受質(Cell Signaling，目錄號7004) STOP溶液(Cell Signaling，目錄號7002)分析程序：
將Jurkat細胞與不同濃度之測試化合物一起在濕潤孵育器中在37℃及5% CO2 下孵育30分鐘。以4:1珠粒:細胞比率添加抗CD3 Dyna珠粒。將細胞在濕潤孵育器中在37℃及5% CO2 下刺激10分鐘。添加***解緩衝液且在振盪器上在4℃下孵育30分鐘。將細胞溶解產物轉移至塗佈有捕獲抗體之預阻斷之ELISA板中。在室溫振盪下孵育2小時。用洗滌緩衝液將ELISA板洗滌5次且以0.5μg/ml之最終濃度添加25μl之生物素化偵測抗體。在室溫振盪下孵育1小時。用洗滌緩衝液將ELISA板洗滌5次且以1:8000之最終稀釋度添加25μl之鏈黴親和素酶結合物。在室溫振盪下孵育20分鐘。用洗滌緩衝液將ELISA板洗滌5次且添加25μl之TMB受質溶液。在室溫下在黑暗中在振盪下孵育20分鐘。添加25μl之停止溶液(STOP solution)且在SoftMax Pro上在450nm下讀取吸光度。實例 B5 ：滲透性分析
在gMDCKI細胞株中評價相關化合物之細胞滲透性，該細胞株為經修飾之MDCKI (馬-達二氏犬(Madin-Darby canine)腎臟)，最初獲自美國典型培養物保藏中心(Manassa, VA)且在Genentech產生。在使用之前4天時在37℃以及5% CO2 及95%濕度下以2.5 x 105 個細胞/毫升之接種密度將細胞接種於24孔Millicell板(Millipore, Billerca, MA) (聚對苯二甲酸乙二酯膜，1 mm孔徑)。在10 μM下沿頂側至基底側(A-B)及基底側至頂側(B-A)方向對測試物品進行測試。將測試化合物溶解於由漢克氏平衡鹽溶液(Hank’s balanced salt solution)及10 mM HEPES (Invitrogen Corporation, Grand Island, NY)組成之轉運緩衝液中。分別使用跨上皮電阻(TEER)及螢光黃(LY)滲透性來監測實驗開始及結束時之單層完整性。藉由LC-MS/MS分析測試物品。
在2-小時孵育之後如下計算頂側至A-B及B-A方向之表觀滲透性(Papp )： Papp = (dQ/dt)•(1/AC0 ) 其中：dQ/dt =接收器區室中化合物出現之速率；A =***物之表面積；C0 = T0 時之初始受質濃度。如下計算流出物比率(ER) (Papp , B-A/Papp , A-B)。實例 B6 ：肝細胞穩定性分析
使用肝細胞穩定性分析評價化合物之代謝穩定性。將冷凍保存之來自10供體彙集物之人類肝細胞在37℃下快速解凍，懸浮於預先升溫之In VitroGROTM HT培養基中，且接著在100×g下在室溫下離心10 min。棄去上清液，且將細胞再懸浮於5 mL杜爾貝科氏改良伊格爾培養基(Dulbecco ' s Modified Eagle Medium，DMEM)培養基中。在Hepatometer® Vision (Lonza, NC)上計算懸浮液中之細胞活力，且接著在DMEM中將活細胞調節為1.0×106 個細胞/毫升。首先用DMEM培養基將化合物稀釋至2 μM，且接著將含藥物之培養基的125 μL等分試樣轉移至96孔未塗佈板。藉由添加125 μL肝細胞懸浮液開始孵育，得到250 μL之總孵育體積。各化合物之最終濃度為1 μM，且最終細胞密度為0.5×106 個細胞/毫升。在濕潤孵育器中在37℃下進行孵育。以不同時間間隔(0、60、120及180 min)取出50 μL孵育培養基之等分試樣，且即刻與100 μL之含有50 nM普萘洛爾(propranolol)之冰冷乙腈(內標)混合。接著將樣品在10,000 x g下離心10 min，且取出80 μL之上清液且用160 μL之水稀釋，然後進行LC/MS-MS分析。如Obach等人J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 :46-58 (1997)中所描述測定活體外固有清除率及經定級之肝清除率。實例 B7 ：藥物動力學 (PK) 研究
大鼠中之藥物動力學研究： PK研究中使用獲自靈暢(Lingchang)/維通利華實驗動物技術有限公司(Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.) (上海/北京，中華人民共和國)且體重在200g至300g之間變化之雄性斯普雷格多利大鼠(Sprague Dawley rat)。為一組之3個大鼠給予1 mg/kg靜脈推注(IV)劑量之含測試物品之溶液調配物，且為另一組之3個大鼠給予2或5 mg/kg口服(PO)劑量之呈含0.2%吐溫80 (Tween 80)之0.5%甲基纖維素(MCT)懸浮液或呈溶液形式的測試物品。在靜脈內或口服投與之後0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6及8小時時在股動脈中經由導管自各個大鼠連續收集血液樣品(每個時間點250μL)。將血液樣品收集至含有EDTA鉀(K2)之預冰凍管中且在收集之1小時內在2至8℃下在3,200g下離心10分鐘以收穫血漿。將血漿樣品儲存在-70℃下直至LC/MS/MS分析。藉由未經驗證之LC/MS/MS測定各血漿樣品中之濃度。使用多重反應監測(MRM)獲得資料，監測各化合物之特異性轉變。
藥物動力學分析： 藉由如Gibaldi及Perrier (Gibaldi及Perrier, 1982)中所描述之非分區法使用Phoenix® WinNonlin® 6.4版(Certara L.P.)計算藥物動力學參數。在口服投與之後，針對各動物，藉由用各口服劑量之後獲得的經劑量校正之外推至無限大之血漿濃度時間曲線下面積(AUCinf )除以藉由靜脈內注射給藥之動物的平均經劑量校正之AUCinf 來確定生物可用性百分比(% F)。所有PK參數以平均值±標準偏差(SD)呈現。
應注意，術語「一個(種) (a/an)」實體係指一或多個(種)該實體；例如「一種」多肽應理解為代表一或多種多肽。因而，術語「一個(種) (a/an)」、「一或多個(種)」以及「至少一個(種)」在本文中可互換使用。
本文所用之所有技術及科學術語具有相同含義。已作出努力以確保關於所用數字(例如量、溫度等)之準確性，但應考慮一些實驗誤差及偏差。
在本說明書及申請專利範圍通篇中，字語「包含(comprise/comprises/comprising)」以非排他性意義使用，除非上下文中另有要求。應瞭解，本文所描述之實施例包括「由...組成」及/或「基本上由...組成」實施例。
如本文所用，術語「約」當指值時意謂涵蓋指定量之變化，該等變化在一些實施例中為±50%，在一些實施例中為±20%，在一些實施例中為±10%，在一些實施例中為±5%，在一些實施例中為±1%，在一些實施例中為±0.5%，且在一些實施例中為±0.1%，因為此類變化對進行所揭示之方法或採用所揭示之組合物而言為適當的。
在提供值範圍之情況下，應瞭解在該範圍之上限與下限之間的各中間值(除非上下文另外明確指示，否則以下限單位之十分之一為間隔)及任何其他所陳述值或在該所陳述範圍內之中間值涵蓋於本發明內。此等小範圍之可獨立地包括於更小範圍內之上限及下限亦涵蓋於本發明內，受所陳述範圍內任何特定排除限制之限制。在所陳述範圍包括一個或兩個限制之情況下，排除彼等被包括之限制中之任一者或兩者之範圍亦包括在本發明內。
具有前述描述及相關圖式中所呈現之教示之益處，熟習本發明所附技術者將想起本文闡述之本發明之許多修改型式及其他實施例。因此，應瞭解，本發明不應限於所揭示之特定實施例，且修改型式及其他實施例旨在包括於隨附申請專利範圍之範疇內。雖然本文採用特定術語，但其僅以一般及描述性意義使用且不用於限制之目的。
Figure 108135598-A0101-11-0002-3

Claims (58)

  1. 一種式(I)化合物
    Figure 03_image001
    (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為氫、鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-4 環烷基、-O(C1-6 烷基)或-O(C1-6 鹵烷基)； R15 為-OR16 、-SR16 、-NR17 R18 或D； 各R16 獨立地為C1-6 烷基、C3-10 環烷基或3員至14員雜環基；其中R16 之該C1-6 烷基、該C3-10 環烷基及該3員至14員雜環基各自獨立地視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代； R17 為氫或C1-6 烷基； R18 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至14員雜環基；視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基；或經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C1-6 烷基； 或R17 及R18 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的4員至12員雜環基； D為
    Figure 03_image003
    ，其中波浪線表示與母體結構之連接點； R30 、R31 、R32 、R33 及R34 獨立地為氫或R10 ；視情況R30 、R31 、R32 、R33 及R34 中之兩者與其所連接之碳原子一起形成視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-8 環烷基或視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至10員雜環基；前提條件為R30 、R31 、R32 、R33 及R34 中之至少一者不為氫； R3 為氫、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、3員至14員雜環基或-OR7 ；其中R3 之該C1-6 烷基、該C3-8 環烷基及該3員至14員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代； R4 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的5員至14員雜芳基； R5 為氫、鹵素、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-14 芳基、5員至14員雜芳基、3員至14員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)R6 、-C(O)OR7 、-C(O)NR8a R8b 、-OR7 、-OC(O)R6 、-OC(O)NR8a R8b 、-SR7 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8a R8b 、-P(O)R9a R9b 、-NR8a R8b 、-N(R8 )C(O)R6 、-N(R8 )C(O)OR7 、-N(R8 )C(O)NR8a R8b 、-N(R8 )S(O)2 R9 或-N(R8 )S(O)2 NR8a R8b ；其中R5 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-8 環烷基、該C6-14 芳基、該5員至14員雜芳基及該3員至14員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代； 各R6 獨立地為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R6 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-8 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基及該3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代； 各R7 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R7 之該C1-6 烷基、該C3-8 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基及該3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代； 各R8 獨立地為氫或C1-6 烷基； 各R8a 及R8b 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R8a 及R8b 之該C1-6 烷基、該C3-8 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基及該3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代； 或R8a 及R8b 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的4員至12員雜環基； 各R9 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R9 之該C1-6 烷基、該C3-8 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基及該3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代； 各R9a 及R9b 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至14員雜芳基、3員至12員雜環基或-O-C1-6 烷基；其中R9a 及R9b 之該C1-6 烷基、該C3-8 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基及該3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代； 或R9a 及R9b 與其所連接之磷原子一起形成視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的4員至12員雜環基； 各R10 獨立地為側氧基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rd 、-ORb 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRc Rd 、-SRb 、-S(O)Re 、-S(O)2 Re 、-S(O)(=NH)Re 、-S(O)2 NRc Rd 、-NRc Rd 、-N(Rf )C(O)Ra 、-N(Rf )C(O)ORb 、-N(Rf )C(O)NRc Rd 、-N(Rf )S(O)2 Re 、-N(Rf )S(O)2 NRc Rd 或-P(O)Rg Rh ；其中R10 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-8 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基及該3員至14員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 各Ra 獨立地為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Ra 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-8 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基及該3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 各Rb 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Rb 之該C1-6 烷基、該C3-8 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基及該3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 各Rc 及Rd 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Rc 及Rd 之該C1-6 烷基、該C3-8 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基及該3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代的4員至12員雜環基； 各Re 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Re 之該C1-6 烷基、該C3-8 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基及該3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 各Rf 獨立地為氫或C1-6 烷基； 各Rg 及Rh 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基或-O-C1-6 烷基；其中Rg 及Rh 之該C1-6 烷基、該C3-8 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基及該3員至12員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代； 或Rg 及Rh 與其所連接之磷原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代的4員至12員雜環基； 各R11 獨立地為側氧基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至8員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra1 、-C(O)ORb1 、-C(O)NRc1 Rd1 、-ORb1 、-OC(O)Ra1 、-OC(O)NRc1 Rd1 、-SRb1 、-S(O)Re1 、-S(O)2 Re1 、-S(O)2 NRc1 Rd1 、-NRc1 Rd1 、-N(Rf1 )C(O)Ra1 、-N(Rf1 )C(O)ORb1 、-N(Rf1 )C(O)NRc1 Rd1 、-N(Rf1 )S(O)2 Re1 、-N(Rf1 )S(O)2 NRc1 Rd1 或-P(O)Rg1 Rh1 ；其中R11 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至14員雜芳基及該3員至14員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 各Ra1 獨立地為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Ra1 之該C1-6 烷基、該C2-6 烯基、該C2-6 炔基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基及該3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 各Rb1 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Rb1 之該C1-6 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基及該3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 各Rc1 及Rd1 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Rc1 及Rd1 之該C1-6 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基及該3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 或Rc1 及Rd1 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代的4員至8員雜環基； 各Re1 獨立地為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Re1 之該C1-6 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基及該3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 各Rf1 獨立地為氫或C1-6 烷基； 各Rg1 及Rh1 獨立地為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至8員雜環基或-O-C1-6 烷基；其中Rg1 及Rh1 之該C1-6 烷基、該C3-6 環烷基、該C6-10 芳基、該5員至10員雜芳基及該3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代； 或Rg1 及Rh1 與其所連接之磷原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12 之取代基取代的4員至8員雜環基； 各R12 獨立地為側氧基、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基、3員至6員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra2 、-C(O)ORb2 、-C(O)NRc2 Rd2 、-ORb2 、-OC(O)Ra2 、-OC(O)NRc2 Rd2 、-S(O)2 Re2 、-S(O)2 NRc2 Rd2 、-NRc2 Rd2 、-N(Rf2 )C(O)Ra2 、-N(Rf2 )C(O)ORb2 、-N(Rf2 )C(O)NRc2 Rd2 、-N(Rf2 )S(O)2 Re2 、-N(Rf2 )S(O)2 NRc2 Rd2 或-P(O)Rg2 Rh2 ；其中R12 之該C1-6 烷基、該C3-6 環烷基、該C6 芳基、該5員至6員雜芳基及該3員至6員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代； 各Ra2 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基或3員至6員雜環基；其中Ra2 之該C1-6 烷基、該C3-6 環烷基、該C6 芳基、該5員至6員雜芳基及該3員至6員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代； 各Rb2 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或3員至6員雜環基；其中Rb2 之該C1-6 烷基、該C3-6 環烷基及該3員至6員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代； 各Rc2 及Rd2 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或3員至8員雜環基；其中Rc2 及Rd2 之該C1-6 烷基、該C3-6 環烷基及該3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代； 或Rc2 及Rd2 與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代的4員至6員雜環基； 各Re2 獨立地為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基或3員至6員雜環基；其中Re2 之該C1-6 烷基、該C3-6 環烷基、該C6 芳基、該5員至6員雜芳基及該3員至6員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代； 各Rf2 獨立地為氫或C1-6 烷基； 各Rg2 及Rh2 獨立地為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3員至8員雜環基或-O-C1-6 烷基；其中Rg2 及Rh2 之該C1-6 烷基、該C3-6 環烷基及該3員至8員雜環基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代； 或Rg2 及Rh2 與其所連接之磷原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R13 之取代基取代的4員至6員雜環基；且 各R13 獨立地為側氧基、鹵素、羥基、-O(C1-6 烷基)、氰基、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基； 前提條件為該化合物不為表1X中之1x-24x號化合物及其鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 為氫。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R5 為氫、氟基或氯基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R5 為氟基。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，其中R4 為
    Figure 03_image184
    ， 其中波浪線表示與母體結構之連接點，R4a 、R4b 及R4c 各自獨立地為氫或R10 ，或兩個鄰近的R4(a-c) 與其所連接之原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的稠合5員至10員雜環基或視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的稠合C5-8 環烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R4 為
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    或
    Figure 03_image190
    。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R4 為
    Figure 03_image192
    ，其中R4a 為鹵素、C1-6 烷基或C3-6 環烷基；且R4b 及R4c 與其所連接之原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群之取代基取代的稠合5員至10員雜環基或視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群之取代基取代的稠合C5-8 環烷基。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中R4 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    及
    Figure 03_image224
    。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，其中R15 為-OR16 。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R16 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至14員雜環基。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R16 為具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子且視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的4員至7員單環雜環基。
  12. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R16 為具有1或2個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子且視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的6員至10員雙環雜環基。
  13. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R16 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基。
  14. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R16 為C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基。
  15. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R16 為-(C1-6 伸烷基)-R19 ，其中R19 為C3-10 環烷基、C6-14 芳基、5員至14員雜芳基、3員至14員雜環基、氰基、-OR7 、-NR8a R8b 或-S(O)2 R9 ；其中R19 之該C3-10 環烷基、該C6-14 芳基、該5員至14員雜芳基及該3員至14員雜環基各自獨立地視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R19 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的5員或6員雜芳基；或視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至10員雜環基。
  17. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R19 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基；或視情況經1、2、3或4個獨立地選自R10 之取代基取代的苯基。
  18. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R19 為氰基、-OR7 、-NR8a R8b 或-S(O)2 R9 。
  19. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R16 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    ；
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    ；
    Figure 03_image117
    ；
    Figure 03_image119
    ；
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    及
    Figure 03_image163
    ；其中波浪線表示與母體結構之連接點。
  20. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，其中R15 為-NR17 R18 。
  21. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中R17 為氫。
  22. 如申請專利範圍第20項或第21項之化合物，其中R18 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的3員至14員雜環基。
  23. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中R18 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    及
    Figure 03_image093
    ； 其中波浪線表示與母體結構之連接點。
  24. 如申請專利範圍第20項或第21項之化合物，其中R18 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的C3-10 環烷基。
  25. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中R18 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image113
    及
    Figure 03_image115
    ； 其中波浪線表示與母體結構之連接點。
  26. 如申請專利範圍第20項或第21項之化合物，其中R18 為C1-6 鹵烷基或-(C1-6 伸烷基)-R19 ，其中R19 為C3-10 環烷基、C6-14 芳基、5員至14員雜芳基、3員至14員雜環基、氰基、-OR7 、-NR8a R8b 或-S(O)2 R9 ；其中R19 之該C3-10 環烷基、該C6-14 芳基、該5員至14員雜芳基及該3員至14員雜環基各自獨立地視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代。
  27. 如申請專利範圍第26項之化合物，其中R18 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image131
    、
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    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    及
    Figure 03_image163
    ；其中波浪線表示與母體結構之連接點。
  28. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，其中R15 為D。
  29. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中R30 為氫。
  30. 如申請專利範圍第28項或第29項之化合物，其中R31 為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11 之取代基取代的5員至14員雜芳基。
  31. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中R31 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R11 之取代基取代的5員或6員雜芳基。
  32. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中R31 為1-甲基吡唑-4-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基。
  33. 如申請專利範圍第28項至第32項中任一項之化合物，其中R32 、R33 及R34 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、C1-6 烷基、氰甲基及二甲胺基甲基。
  34. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中D為
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    或
    Figure 03_image176
    。
  35. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式(IA)：
    Figure 03_image005
    (IA)； 其中R1 、R3 、R4 、R5 及R16 如申請專利範圍第1項中所定義。
  36. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式(IA-1)：
    Figure 03_image227
    (IA-1)； 其中R1 、R4 及R16 如申請專利範圍第1項中所定義。
  37. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式(IA-2)：
    Figure 03_image229
    (IA-2)； 其中R4a 為C1-6 烷基；R4b 及R4c 獨立地為氫或R10 ，或R4b 及R4c 與其所連接之原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群之取代基取代的稠合5員至10員雜環基或視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群之取代基取代的稠合C5-8 環烷基；且R1 、R10 及R16 如申請專利範圍第1項中所定義。
  38. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式(IB)：
    Figure 03_image165
    (IB)； 其中R1 、R3 、R4 、R5 、R17 及R18 如申請專利範圍第1項中所定義。
  39. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式(IB-1)：
    Figure 03_image231
    (IB-1)； 其中R1 、R3 、R4 、R5 及R18 如申請專利範圍第1項中所定義。
  40. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式(IB-2)：
    Figure 03_image233
    (IB-2)； 其中R1 、R3 、R4 、R5 及R18 如申請專利範圍第1項中所定義。
  41. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式(IB-3)：
    Figure 03_image235
    (IB-3)； 其中R4a 為C1-6 烷基；R4b 及R4c 獨立地為氫或R10 ，或R4b 及R4c 與其所連接之原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群之取代基取代的稠合5員至10員雜環基或視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群之取代基取代的稠合C5-8 環烷基；且R1 、R10 及R18 如申請專利範圍第1項中所定義。
  42. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式(IC)：
    Figure 03_image170
    (IC)； 其中R1 、R3 、R4 、R5 及D如申請專利範圍第1項中所定義。
  43. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式(IC-1)：
    Figure 03_image237
    (IC-1)； 其中R4a 為C1-6 烷基；R4b 及R4c 獨立地為氫或R10 ，或R4b 及R4c 與其所連接之原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群之取代基取代的稠合5員至10員雜環基或視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群之取代基取代的稠合C5-8 環烷基；且R1 、R3 、R5 、R10 、R30 、R31 、R32 、R33 及R34 如申請專利範圍第1項或第29項至第34項中所定義。
  44. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式(IC-2)：
    Figure 03_image239
    (IC-2)； 其中R4a 為C1-6 烷基；R4b 及R4c 獨立地為氫或R10 ，或R4b 及R4c 與其所連接之原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群之取代基取代的稠合5員至10員雜環基或視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群之取代基取代的稠合C5-8 環烷基；且R1 、R10 、R30 、R31 、R32 、R33 及R34 如申請專利範圍第1項或第29項至第34項中所定義。
  45. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式(IC-3)：
    Figure 03_image241
    (IC-3)； 其中R4a 為C1-6 烷基；R4b 及R4c 獨立地為氫或R10 ，或R4b 及R4c 與其所連接之原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群之取代基取代的稠合5員至10員雜環基或視情況經1、2、3或4個獨立地選自由C1-6 烷基、羥基、鹵素及氰基組成之群之取代基取代的稠合C5-8 環烷基；R30 為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10 之取代基取代的5員至14員雜芳基；n為0、1、2、3或4；各R31 在存在時獨立地選自R10 ；且R1 、R10 、R31 及R33 如申請專利範圍第1項或第30項至第34項中所定義。
  46. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自由表1中之101-142、201-207及301-302號化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  47. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第46項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之賦形劑。
  48. 如申請專利範圍第47項之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含化學治療劑。
  49. 一種抑制HPK1之方法，該方法包括使個體中之HPK1與有效量之如申請專利範圍第1項至第46項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或如申請專利範圍第47項或第48項之醫藥組合物接觸。
  50. 一種增強有需要之個體之免疫反應的方法，其中該方法包括向該個體投與有效量之如申請專利範圍第1項至第46項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或如申請專利範圍第47項或第48項之醫藥組合物。
  51. 如申請專利範圍第49項或第50項之方法，其中該個體患有癌症。
  52. 一種治療HPK1依賴性病症之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之如申請專利範圍第1項至第46項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或如申請專利範圍第47項或第48項之醫藥組合物。
  53. 如申請專利範圍第52項之方法，其中該HPK1依賴性病症為癌症。
  54. 如申請專利範圍第51項或第53項之方法，其中該癌症包括至少一種選自由以下組成之群的癌症：結腸直腸癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、胰腺癌、血液學惡性腫瘤及腎細胞癌瘤。
  55. 如申請專利範圍第49項至第54項中任一項之方法，其中該方法進一步包括向該個體投與化學治療劑。
  56. 如申請專利範圍第1項至第46項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或如申請專利範圍第47項或第48項之醫藥組合物；其係用於如申請專利範圍第49項至第55項中任一項之方法中。
  57. 一種如申請專利範圍第1項至第46項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或如申請專利範圍第47項或第48項之醫藥組合物的用途；其係用於製造用於如申請專利範圍第49項至第55項中任一項之方法中的藥劑。
  58. 一種如申請專利範圍第1項至第46項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或如申請專利範圍第47項或第48項之醫藥組合物的用途；其係用於如申請專利範圍第49項至第55項中任一項之方法中。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018243770A1 (en) 2017-03-30 2019-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoquinolines as inhibitors of HPK1
JP7433304B2 (ja) * 2018-09-30 2024-02-19 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト シンノリン化合物および癌などのｈｐｋ１依存性障害の治療
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
EP3873903B1 (en) 2018-10-31 2024-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
CN114516857A (zh) * 2020-11-20 2022-05-20 深圳智药信息科技有限公司 Hpk1抑制剂及其用途
TW202321239A (zh) 2021-07-20 2023-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 作為ｈｐｋ１抑制劑用於治療癌症之經取代的吡𠯤—２—甲醯胺

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
NZ564592A (en) 2005-07-01 2011-11-25 Medarex Inc Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (PD-L1)
US7998978B2 (en) * 2006-05-01 2011-08-16 Pfizer Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
EP2328920A2 (en) 2008-08-25 2011-06-08 Amplimmune, Inc. Targeted costimulatory polypeptides and methods of use to treat cancer
CN104479018B (zh) 2008-12-09 2018-09-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
KR101573109B1 (ko) 2009-11-24 2015-12-01 메디뮨 리미티드 Ｂ７―ｈ１에 대한 표적화된 결합 물질
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
RU2012146246A (ru) * 2010-03-31 2014-05-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Антибактериальные производные изохинолин-3-илмочевины
CA2989684A1 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 University Health Network Hpk1 inhibitors and methods of using same
CN108430993A (zh) * 2015-12-17 2018-08-21 吉利德科学公司 Tank-结合激酶抑制剂化合物
AR108326A1 (es) * 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
AU2018243770A1 (en) * 2017-03-30 2019-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoquinolines as inhibitors of HPK1
WO2019079626A1 (en) * 2017-10-19 2019-04-25 Samumed, Llc 6- (HETEROARYL 5-CHAIN) ISOQUINOLIN-3-YL CARBOXAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE
US10653688B2 (en) * 2017-10-27 2020-05-19 Samumed, Llc 6-(6-membered heteroaryl and aryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
US20210009541A1 (en) * 2018-02-12 2021-01-14 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal oxadiazoles
JP7386841B2 (ja) * 2018-07-24 2023-11-27 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト イソキノリン化合物及びその使用
US11612606B2 (en) * 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof

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