JP2018522858A - Hpk1阻害剤およびそれを用いる方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年6月25日に出願された、米国仮出願第62/184,348号の利益を主張し、前述の出願の全ての教示は、参照により本明細書中に組み込まれる。
造血前駆細胞キナーゼ1(HPK1)は、造血細胞限定Ste20セリン/トレオニンキナーゼである。HPK1キナーゼ活性は、リガンド会合の際に、造血細胞に見出されるさまざまな異なる細胞表面受容体により生み出される活性化シグナルにより誘導され得る。T細胞受容体(TCR)、B細胞抗原受容体(BCR)(Liou et al.,2000,Immunity 12:399)、形質転換成長因子β受容体(TGF−βR)(Wang et al.,1997.J.Biol.Chem.272:22771;Zhou et al.,1999,J.Biol.Chem.274:13133)、エリスロポエチン受容体(EPOR)(Nagata et al.,1999,Blood 93:3347)およびFas(Chen et al.,1999,Oncogene 18:7370)のリガンド会合または抗体媒介性架橋は、HPK1キナーゼ活性を誘導し得る。各受容体は、独特のしかし時折オーバーラップするシグナルメカニズムを利用して、HPK1を活性化する。HPK1は、AP−1、NFKB、Erk2およびFosパスウェイを介して、T細胞およびB細胞機能のダウンモジュレーターとして作用する;例えば、HPK1は、T細胞受容体アダプタータンパク質SLP−76(Di Bartolo et al.,2007,J.Exp.Med.204:681)のリン酸化および活性化を介した、T細胞における、シグナル伝達のネガティブレギュレーターとして関係づけられており、それは、引き続くAP−1およびErk2パスウェイの下方制御を引き起こす。B細胞において、HPK1は、SLP−76パラログBLINK(Wang et al.,2012,J.Biol.Chem.287:11037)のリン酸化を介して、B細胞受容体(BCR)シグナルを下方制御する。
従って、HPK1は、可能性がある治療介入標的と現在みなされている。例えば、HPK1は、がん免疫療法の、新規の標的である可能性があることが報告されている(Sawasdikosol et al.,Immunol Res.2012 Dec;54(1−3):262−5)。特に、HPK1対立遺伝子の標的破壊は、TCR会合に応答して、高められたTh1サイトカイン産生をT細胞に付与する。HPK1(−/−)T細胞は、ハプロタイプ一致の野生型対応物より素早く増殖し、プロスタグランジンE2(PGE(2))媒介性抑制に対し耐性である。最も印象的には、HPK1(−/−)T細胞の養子移入を受けたマウスは、肺腫瘍増殖に対し耐性になる。また、樹状細胞(DC)からのHPK1の損失は、それらに優れた抗原提示能力を賦与し、がんワクチンとして用いられる場合、HPK1(−/−)DCがより強力な抗腫瘍免疫応答を誘発することを可能とする。
HPK1の低分子阻害剤が当該遺伝子の標的化破壊を有するマウス表現型を捕捉するかどうかを評価する場合、タンパク質の非触媒の役割を考慮することが重要である。特に、全長HPK1は活性化されたB細胞の核内因子カッパー−軽鎖−エンハンサー(NF−κB)パスウェイのTCR媒介性活性化を促進することができるが、触媒的に不活性な切断生成物HPK1−Cは、TCR再刺激時のNF−κB活性化を抑制することができ、活性化誘導細胞死(AICD)につながる(Brenner et al.,EMBO J.2005,24:4279)。HPK1の触媒作用および非触媒作用の役割をまとめると、低分子阻害剤を用いるHPK1キナーゼ活性妨害は、BおよびT細胞の活性化を促進して優れた抗腫瘍免疫につながり得る可能性があり、一方、AICDを亢進して末梢性の免疫寛容の維持を助け得る可能性もある。HPK1阻害剤の正確な作用は、同系腫瘍異種移植片などの、がんのマウスモデルにおける試験することにより裏付けられるであろう。HPK1は造血系外の主要臓器で発現されないことを考慮すると、HPK1キナーゼ活性の阻害剤が重大な副作用を引き起こす可能性は低い。
上記の観点から、当技術分野において、HPK1を阻害することができる新規化合物が必要とされている。
出願人は、現在、いくつかのチエノピリジノン化合物が、HPK1阻害剤(実施例Bを参照のこと)であることを発見した。それらは、またFLT3およびLCK(実施例Cを参照のこと)に対する阻害活性を有する。さらに、いくつかのHPK1阻害剤単独として、および抗PD−1抗体と組合わせて、チエノピリジノン化合物は、いくつかのがん細胞タイプ(実施例Eを参照のこと)を有する前臨床モデルにおいて有効であることが実証されてきた。本明細書中、開示される特定の組合わせ療法は、有意な抗がん作用を有する驚くべき生物学的活性を実証する。特に、HPK1阻害剤および抗PD−1抗体の組み合わせを用いて、PD−1/PD−L1阻止に次ぐ有意な応答がCT26.WT大腸癌において現在実証されてきた。これらの発見に基づいて、チエノピリジノン化合物、それらの薬学的組成物、およびそれを用いる方法が、本明細書中、開示される。
代替手段の一つにおいて、HPK1阻害剤は、有効量の1以上の他の抗がん療法と投与され、好ましくはPD−1阻害剤と組合わせて投与される。
第一の態様において、本発明は、式(I):
X1、X2およびX3の1つがSであり、他の2つはそれぞれ独立してCRであり、Rは、−H、−F、−Cl、−Br、−CN、−NH2、−OH、任意に置換された(C1−C6)アルキル、任意に置換された(C1−C6)アルコキシ、任意に置換された−(CH2)n(C3−C10)シクロアルキル、任意に置換された−(CH2)n−3−7員単環ヘテロシクリル、任意に置換された−(CH2)nフェニル、任意に置換された−(CH2)n−5−7員単環ヘテロアリール、任意に置換された−(CH2)n−架橋(C6−C12)シクロアルキル、任意に置換された−(CH2)n−6−12員架橋ヘテロシクリル、任意に置換された−(CH2)n−7−12員二環ヘテロアリールまたは任意に置換された−(CH2)n−7−12員二環ヘテロアリールであり;
Yは、単結合、−CH2−、−C(=O)−であり;
R1は、−NRaRbまたは−ORa1であり;
Raは、それぞれの存在について独立に、−H、任意に置換された(C1−C6)アルキル、任意に置換された−(CH2)n(C3−C10)シクロアルキル、任意に置換された−(CH2)n−3−10員ヘテロシクリル、任意に置換された−(CH2)n(C6−C10)アリール、任意に置換された−(CH2)n−5−10員ヘテロアリール、任意に置換された−(CH2)n−架橋(C6−C12)シクロアルキルまたは任意に置換された−(CH2)n−6−12員架橋ヘテロシクリルであり;
Rbは、それぞれの存在について独立に、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された−(C3−C10)ヘテロシクリルを形成し;
Ra1は、それぞれの存在について独立に、−H、任意に置換された(C1−C6)アルキル、任意に置換された(C3−C10)シクロアルキル、任意に置換された3−10員ヘテロシクリル、任意に置換された(C6−C10)アリールまたは任意に置換された3−10員ヘテロアリールであり;または
R2およびR3は、それぞれ独立に、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立に、−H、任意に置換された(C1−C6)アルキル、任意に置換された(C3−C10)シクロアルキル、任意に置換された3−10員ヘテロシクリル、任意に置換された(C6−C10)アリール、任意に置換された5−10員ヘテロアリール、任意に置換された架橋(C6−C12)シクロアルキルまたは任意に置換された6−12員架橋ヘテロシクリルであり;または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された4−10員ヘテロシクリル、任意に置換された5−10員ヘテロアリールまたは任意に置換された6−12員架橋ヘテロシクリルを形成し;
R6は、それぞれの存在について独立に、−F、−Cl、−Br、−CN、−NH2、−OH、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ハロアルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−(C1−C6)ハロアルコキシ、−(C1−C6)アルキレン−OHまたは−(C1−C6)アルキレン−NH2であり;
mは0、1、2または3であり;および
nは0、1または2である]
により表される化合物;またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、場合によっては、1以上のハロゲン原子で置換された、アルキルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはIを意味する。好ましくは、ハロアルキルまたはハロアルコキシにおけるハロゲンはFである。
「ヘテロシクリル」は、1以上の二重結合を任意に含む、飽和または不飽和の非芳香族3〜12員環ラジカルを意味する。それは、単環、二環、三環または融合であり得る。ヘテロシクロアルキルは、N、OまたはSから選択され、同じまたは異なるものであり得る、1から4のヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル環は、1以上の二重結合を任意に含むおよび/または1以上の芳香族環(例、フェニル環)と任意に融合される。用語「ヘテロシクリル」は、すべての可能性がある異性体を含むことを意図する。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルが挙げられるがこれらに限定されない。多環式ヘテロシクロアルキル基の例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインダゾリル、ジヒドロアクリジニル、テトラヒドロアクリジニル、ジヒドロベンズイソキサゾリル、クロマン、クロメン、イソクロマンおよびイソクロメンが挙げられる。
単独でまたは組み合わせアプローチにおいて用いられる免疫調節療法は、i)抗CTLA4(細胞傷害性T−リンパ球関連タンパク質4)抗体(例、イピリムマブ)、PD−1/PD−L1およびPD−L2相互作用を妨害する剤、例、ニボルマブ(オプジーボ−Bristol Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(キイトルーダ、KM−3475、Merck)、ピディリズマブ(CT−011、Cure Tech)、BMS 936559(BMS)およびMPDL328OA(Roche)を含むがこれらに限定されない、免疫チェックポイント阻止阻害剤;および他の免疫応答阻害受容体、例、抗CD47;ii)樹状細胞療法(例、シプロイセルT(プロベンジ)および養子T細胞療法を含むがこれらに限定されない、細胞ベース療法、iii)ワクチン投与戦略;iv)養子T細胞療法;v)インドールアミン2、3−ジオキシゲナーゼ(例、INCB024360(Incyte)、1−メチル−D−トリプトファン、インドキシモド(NewLink Genetics))またはアルギナーゼの阻害剤を含む、免疫応答の代謝阻害を予防する剤、;ならびにvi)サイトカインベースの療法、例、インターフェロン類(特にI型インターフェロン)およびインターロイキン類(例、インターロイキン−2)を含む。
一態様において、本明細書中に教示される化合物の有効量は、約0.1から約1000mg/kg体重、あるいは約1から約500mg/kg体重の範囲である。別の態様において、本明細書中に教示される化合物の有効量は、約0.5から約5000mg/m2、あるいは約5から約2500mg/m2の範囲であり、別の代替手段において約50から約1000mg/m2の範囲である。当業者は、いくつかの因子が、がんに罹患する対象を効果的に治療するあるいはがんの再発の可能性を減少させるために必要な投与量に影響を及ぼし得ることを理解するであろう。これらの因子は、疾患または障害の重症度、以前の治療、対象の一般的な健康および/または年齢、および存在する他の疾患を含むがこれらに限定されない。
実施例A:合成
一般的方法
商業的に入手可能な出発材料、試薬、および溶媒は、受け取ったままで使用した。一般的に、無水反応は、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で行った。PoraPak(登録商標)Rxn CXは、Watersから入手可能な商業的陽イオン交換樹脂を指す。
aq 水性
anh 無水
Ar アルゴン
Boc tert−ブトキシカルボニル
br. ブロード
calcd 計算された
d ダブレット(1H NMRスペクトル内で使用される場合のみ)
DCM ジクロロメタン
de ジアステレオマー過剰
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
equiv 等量
Flt3 fms−関連チロシンキナーゼ3
h 時間
HPK1 造血前駆細胞キナーゼ1
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロパノール
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド
Lck リンパ球−特異的タンパク質チロシンキナーゼ
LC−MS 質量分析と結合した液体クロマトグラフィー
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
min 分
m マルチプレット
MeCN アセトニトリル
MS ESI マススペクトル、エレクトロスプレーイオン化
NMR 核磁気共鳴
O/N 一晩
PMB パラ−メトキシベンジル
prep 調製
rt 室温
Rt 保持時間
RP 逆相
s シングレット
satd 飽和の
t トリプレット
temp. 温度
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
一般的方法A1(ベンズイミダゾールエステルを用いた塩基誘導環化)
アリールオキサジン−2,4−ジオン(1equiv)またはアミノアリールニトリルおよび置換された1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アセテート(1〜1.2equiv)のTHF溶液を、KHMDS、LiHMDSまたはLDA(3〜5equiv)を用いて処理した。反応物を、45℃で4〜24時間、撹拌した。反応物を、その後rtに冷却し、satd aq NH4Clを用いてクエンチさせた。水層をEtOAcまたはDCMで抽出し、組合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたはprep−HPLCにより精製し所望の生成物を得た。
アリールオキサジン−2,4−ジオン(1等量)またはアミノアリールニトリル、および置換された1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アセテート(1〜1.2等量)の溶液を、KHMDS、LiHMDS、KOButまたはLDA(3〜5等量)を用いて、45℃で2〜4時間、処理した。反応物をその後rtに冷却し、satd aq NH4Clを用いてクエンチさせた。水層をEtOAcまたはDCMで抽出し、組合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。非環化付加付加物を、カラムクロマトグラフィーにより分離した、THFに溶解し、KHMDS、LiHMDSまたはLDA(3〜5等量)を用いて処理した。反応物を45℃で1〜4時間、撹拌した。反応物を、その後rtに冷却し、satd aq NH4Clを用いてクエンチさせた。水層をEtOAcまたはDCMで抽出し、組合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたはprep−HPLCにより精製し所望の生成物を得た。
アミノアリールニトリルおよび置換された1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アセテート(1等量)のTHF溶液を、LiHMDSまたはLDA(5等量)(工程1)を用いて処理した。反応物を35〜40℃で1〜1.5時間、撹拌した。反応物をその後rtに冷却し、satd aq NH4Clを用いてクエンチさせ、濃縮させた。粗生成物をprep−HPLCにより精製し、中和された非環化中間物を得て、乾燥させ、LiHMDSを用いて一般的方法A1に記載された条件に供した(工程2)。
ベンズイミダゾール−2−イルアリールピリジノン誘導体(1等量)およびピリジン(20等量)のDCM溶液を、Tf2O(8等量)を用いて処理した。反応物を0℃で2〜8時間、撹拌した。反応物をその後、satd aq NaHCO3を用いてクエンチした。水層をDCMで抽出し、組合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに、次の工程に用いた。
ベンゾイミダゾール−2−イルアリールピリジノンビストリフラート誘導体(1等量)のMeCN、DCMまたはDMF溶液を、アミン(1.2〜3等量)を用いて処理した。アミンが塩(例、HCl)である場合、アミン塩をMeOHまたはDMFに溶解し、PoraPak Rxn CXイオン交換カラムを通過させ、反応混合物に付加されたフリーベースが生じた。反応混合物を、rtまたは最大45℃までで1〜48時間、撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーまたはprep−HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
保護されたベンゾイミダゾール−2−イルアリールピリジノン誘導体(1等量)のTFA/conc.HCl(7:1v/v)溶液80〜100℃で3〜24時間加熱した。溶媒を除去し粗生成物をカラムクロマトグラフィー(フリーベース)またはprep−HPLC(TFA塩)により精製し所望の生成物を得た。所望の生成物をHCl塩として生み出すため、フリーベースをMeOHに溶解し、1M HCl−Et2O(2〜4等量)をrtで添加した。溶液を5分間撹拌し、MeOHと2回共沸した。
チアイサト酸無水物(1等量)、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(1〜1.2等量)、K2CO3(1〜1.2等量)および/またはKI(1〜1.2等量)のDMF溶液をrtで4〜24時間、撹拌した。反応混合物をその後、H2Oにゆっくりと加え、沈殿を真空ろ過により集め所望のものを得た。
1H−チエノ[3,4−d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン
上記の生成物および非環化エステルの混合物(900mg)を、rtで、Ar下、anh THF(9mL)に溶解した。LDA(5mL、THF/ヘキサン中1M)の溶液を40℃で滴下した。結果として生じる茶色の溶液を40℃で、1時間、撹拌し、上記のとおり作り上げ、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配:MeOH/DCM 0〜20%)により精製し、クリーム色の固体(325mg、21%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.54(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.01−6.98(m,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),6.40(s,1H),5.26(s,2H),3.80−3.61(m,6H),3.60−3.51(m,4H),2.89−2.88(m,4H),2.63(s,3H);OH基によるシグナルは、容易に検出することができない。MS ESI[M+H]+516.2,calcd for [C28H29N5O3S+H]+516.2。
A.2−ニトロ−5−((3r,5s)−rel−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)アニリン
A.(3,4−ジニトロフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン
A.(3,4−ジニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン
A.4−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン
A.4−フルオロ−5−モルホリノ−2−ニトロアニリン
A.5−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−ニトロアニリン
A1:4−アミノ−5−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チエノ[2,3−b]ピリジン−6(7H)−オン
A60:4−アミノ−5−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)チエノ[2,3−b]−ピリジン−6(7H)−オン
tert−ブチル4−(3−アミノ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(3,4−ジアミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(100mg、0.34mmol)のEtOH(3mL)溶液に対し、エチル3−エトキシ−3−イミノプロピオネートヒドロクロライド(190mg、0.68mmol)を加えた。結果として生じる混合物を、60℃で3時間、加熱した。溶媒の除去後、それをDCM(10mL)で希釈し、satd NaHCO3を用いてpH〜8に調整し、分離した。水性をDCM(10mLx2)で抽出し、組合わせられた抽出物をNaSO4で乾燥させ、その後、濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー(勾配:100% EtOAc、その後、MeOH/DCM 0〜20%)により精製して、濃橙色の固体(116mg、87%)として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49−7.40(m,1H),7.15−7.10(m,2H),4.22(q,J=7.11Hz,2H),3.95(s,1H),3.61(br.s.,4H),3.11(br.s.,4H),1.50(s,9H),1.28(t,J=7.15Hz,3H);MS ESI[M+H]+389.2,calcd for [C20H28N4O4+H]+389.2。
活性化HPK1(MAP4K1)を、ヒトHPK1(aa1−346)N末端GST融合物としてInvitrogen(cat#PV6355)から購入した。間接的ELISA検出系を用いて、HPK1活性を測定した。12μM ATP(Sigma cat#A7699)、5mM MOPS(pH7.2)、2.5mM β−グリセロール−リン酸、5mM MgCl2、0.4mM EDTA、1mM EGTA、0.05mM DTTの存在下、0.5μg/ウエル ウシミエリン塩基性蛋白質(MBP)(Millipore、cat#13−110)であらかじめコートした96ウエルマイクロタイタープレート中、GST−HPK1(0.6nM)をインキュベーションした。反応を30分間、進行させ、続いてプレートを洗浄バッファー(0.2%Tween20を添加したリン酸緩衝生理食塩水)を用いて5回洗浄し、1:3000希釈の抗リン酸化トレオニンウサギポリクローナル抗体(Cell Signaling cat#9381)を用いて、30分間、インキュベーションした。プレートを洗浄バッファーを用いて5回洗浄し、ヤギ抗ウサギセイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲート(BioRad cat#1721019、1:3000濃度)の存在下、30分間、インキュベーションし、洗浄バッファーを用いてさらに5回洗浄し、TMB基質(Sigma cat#T0440)の存在下、インキュベーションした。比色分析反応を5分間続け、続いて停止溶液(0.5N H2SO4)を加え、単色性プレートリーダー(Molecular Devices M5)を用いた450nmでの検出により定量化した。
基質としてチロシン2ペプチドを用いるFRETベースZ’−LYTEキナーゼアッセイキット(Invitrogen cat#PV3191)を用いて、FLT3およびLCK化合物阻害を決定した。製造元の推奨仕様書に従い、940μMのATP濃度および1nM FLT3(Invitrogen cat#PV3182)を用いてFLT3キナーゼアッセイを行い、180μM ATPおよび25nM LCK(Invitrogen cat#P3043)を用いてLCKキナーゼ反応を行った。製造元の指示に従い、%阻害値を決定し、非線形4点ロジスティック曲線フィット(XLfit4、IDBS)を用いて、IC50値を得た。
Jurkat E6.1細胞をAmerican Type Culture Collection(ATCC、マナサス、VA)から得て、供給者の指示に従い、維持した。細胞を3回洗浄し、0.5%ウシ胎仔血清を添加したRPMI 1640培地中で、18時間、37℃で、枯渇させた。10μg/ml α−CD3抗体(BioLegend,Inc、サンディエゴ、CA)を用いて10分間37℃で刺激する前に、血清枯渇細胞を、表示した濃度の阻害剤を用いてあらかじめ4時間処理した。細胞を10mmピロリン酸ナトリウム、10mmフッ化ナトリウム、10mmEDTAおよび1mmオルトバナジウム酸ナトリウムを含むリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)中で一度洗浄した。タンパク質溶解物を氷冷放射性免疫沈降法アッセイ(RIPA)リシスバッファーを用いて調製した。サイズ参照としてのフルレンジ分子量マーカーと共に、合計で100μgの細胞溶解物をBis−Trisゲル(Life Technologies、カールスバッド、CA)にロードし、SDS−PAGE電気泳動により分離した。タンパク質をPVDF膜(Millipore、ビレリカ、MA)に移し、ブロッキングし、リン酸化SLP−76(Ser376)(ウサギポリクローナル#13177;Cell Signaling Technology Inc、ダンバース、MA)、SLP−76(ウサギポリクローナル#4958;Cell Signaling Technology Inc、ダンバース、MA)、リン酸化ERK(マウスモノクローナルsc−7383;Santa Cruz Biotechnology Inc、サンタクルズ、CA)およびERK1/2(ウサギポリクローナル06−182;Millipore、ビレリカ、MA)用抗体でプローブした。二次抗体を15,000分の1に希釈し、1時間rtでインキュベーションした。タンパク質バンドを可視化し、Odyssey近赤外撮像装置(LI−COR、リンカーン、NE)を用いて定量化した。
N−ニトロソ−N−メチルウレタン−(NNMU)誘導、マウス−由来、未分化大腸癌細胞系である、CT26WT細胞系を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(ATCC CRL−2638、マナサス、VA、DC、米国)から入手した。4.5g/L グルコース、0.11g/L ピルビン酸ナトリウム、1.5g/L重炭酸ナトリウム、L−グルタミンおよび2.385g/L 10%ウシ胎仔血清を加えたHEPESを含む、一般にRPMI 1640培地と呼ばれるロズウェルパーク記念研究所培地中で、細胞を増殖させた。6から8週齢雌BALB/cマウスをジャクソン研究所(Jackson Laboratories)から購入し、受け取って、実験開始前に1週間、MaRS−TMDT動物資源センターで慣れさせた。マウスは、オートクレーブした水、および19%粗タンパク質、5%粗脂肪および5%粗繊維からなるげっ歯類ラボダイエット(Rodent Lab Diet)(Harlan Teklad LM−485)を自由に摂取させた。マウスは、マイクロアイソレータケージ中で飼い、12h光サイクル、20〜22℃および40〜60%湿度を伴う環境を維持した。移植の日、CT26細胞を採取し、1x107/mLの濃度で無血清RPMI1640に再懸濁し、各マウスに1x106CT26細胞を含む0.1mLの量を、脇腹右側面に皮下に注射した。6日後、〜65mm3の平均体積(式:腫瘍堆積=幅2x長さ/2を用いて計算された)を有する触診可能な腫瘍が形成した。この時、動物を各群が同様の平均サイズの腫瘍をもつ動物を含むように1群あたり8匹の5つの群に分け、治療を開始した。それぞれ75mg/kgおよび150mg/kg投与量の投与のため、例A1を7.5mg/mLまたは15mg/mLの濃度で水に溶解させた。陽性対照として、かつ例A1の組み合わせ活性を調査するため、ラットIgG2b抗PD1抗体(BioXcell(NH、USA))を投与し使用した。5群は、:i)21日間、QDで経口強制飼養(PO)により投与される10mL/kg水と、0、3、6および10日目に腹腔内(IP)注射により投与される150μgラットIgG2bアイソタイプ対照抗体(対照アーム);ii)0、3、6および10日目に腹腔内(IP)注射により投与される150μg抗PD−1抗体;iii)21日間、QDでPO投与される75mg/kg 例A1;iv)21日間、QDでPO投与される150mg/kg 例A1 v)21日間、QDでPO投与される150mg/kg 例A1と、0、3、6および10日目に腹腔内(IP)注射により投与される150μg抗PD−1抗体、を用いて処理した。毒性を体重測定および臨床的観察により評価した。腫瘍測定および体重を1週間あたり、3回行った。パーセント腫瘍増殖阻害(TGI)を式:
21日における、腫瘍増殖阻害を図2に示す。75mg/kgおよび150mg/kg QDが、それぞれ、腫瘍増殖を44%および64%阻害する、例A1を用いた治療に応答する用量依存的作用を観察した。抗PD−1抗体単独では34%の平均TGIをもたらしたが、150mg/kg QDの例A1と組み合わせた場合、TGIは86%に増加した。
C57/BL6マウスをジャクソン研究所(Jackson Laboratories)から入手した。ユニバーシティ・ヘルス・ネットワークの、制度上の動物のケアと使用委員会は、すべての動物手続きを承認した。マウスに、Mycobacterium tuberculosisを添加したフロイント完全アジュバント(CFA)に乳化したMOG35−55ペプチドを、皮下に(SC)免疫した。免疫後0日目および2日目に、マウスに、百日咳毒素を、腹腔内(IP)注射した。EAEの臨床的兆候を、以下の基準に従い、毎日監視した:0、病気でない;1、尾のトーン減少;2、後肢衰弱または部分的まひ;3、完全後肢まひ;4、前および後肢まひ;5、死または瀕死状態のため屠殺。EAE誘導の間、化合物を用いた治療のために、マウスに50mg/kg A30(n=4)または水(ビヒクル対照;n=5)を毎日経口投与(PO)した(QD)。データは、平均スコア±SEMである。試験結果を図3に示す。
Claims (23)
- 式(I):
X1、X2およびX3の1つがSであり、他の2つはそれぞれ独立してCRであり、Rは、−H、−F、−Cl、−Br、−CN、−NH2、−OH、任意に置換された(C1−C6)アルキル、任意に置換された(C1−C6)アルコキシ、任意に置換された−(CH2)n(C3−C10)シクロアルキル、任意に置換された−(CH2)n−3−7員単環ヘテロシクリル、任意に置換された−(CH2)nフェニル、任意に置換された−(CH2)n−5−7員単環(monocylic)ヘテロアリール、任意に置換された−(CH2)n−架橋(C6−C12)シクロアルキル、任意に置換された−(CH2)n−6−12員架橋ヘテロシクリル、任意に置換された−(CH2)n−7−12員二環ヘテロアリールまたは任意に置換された−(CH2)n−7−12員二環ヘテロアリールであり;
Yは、単結合、−CH2−、−C(=O)−であり;
R1は−NRaRbまたは−ORa1であり;
Raは、それぞれの存在について独立に、−H、任意に置換された(C1−C6)アルキル、任意に置換された−(CH2)n(C3−C10)シクロアルキル、任意に置換された−(CH2)n−3−10員ヘテロシクリル、任意に置換された−(CH2)n(C6−C10)アリール、任意に置換された−(CH2)n−5−10員ヘテロアリール、任意に置換された−(CH2)n−架橋(C6−C12)シクロアルキルまたは任意に置換された−(CH2)n−6−12員架橋ヘテロシクリルであり;
Rbは、それぞれの存在について独立に、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された−(C3−C10)ヘテロシクリルを形成し;
Ra1は、それぞれの存在について独立に、−H、任意に置換された(C1−C6)アルキル、任意に置換された(C3−C10)シクロアルキル、任意に置換された3−10員ヘテロシクリル、任意に置換された(C6−C10)アリール、または任意に置換された3−10員ヘテロアリールであり;または
R2およびR3は、それぞれ独立に、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立に、−H、任意に置換された(C1−C6)アルキル、任意に置換された(C3−C10)シクロアルキル、任意に置換された3−10員ヘテロシクリル、任意に置換された(C6−C10)アリール、任意に置換された5−10員ヘテロアリール、任意に置換された架橋(C6−C12)シクロアルキル、または任意に置換された6−12員架橋ヘテロシクリルであり;または
R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に、任意に置換された4−10員ヘテロシクリル、任意に置換された5−10員ヘテロアリール、または任意に置換された6−12員架橋ヘテロシクリルを形成し;
R6は、それぞれの存在について独立に、−F、−Cl、−Br、−CN、−NH2、−OH、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)ハロアルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−(C1−C6)ハロアルコキシ、−(C1−C6)アルキレン−OHまたは−(C1−C6)アルキレン−NH2であり;
mは0、1、2または3であり;および
nは0、1または2である]、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に、4−7員単環ヘテロシクリルまたは6−12員架橋ヘテロシクリルを形成し、4−7員単環ヘテロシクリルまたは6−12員架橋ヘテロシクリルは−F、−Cl、−Br、−CN、−NH2、−OH、オキソ、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)ハロアルキル、−(C1−C4)アルコキシ、−(C1−C4)ハロアルコキシ、−(C1−C4)アルキレン−OHまたは−(C1−C4)アルキレン−NH2から選択される1〜3の基で任意に置換される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- Raは、それぞれの存在について独立に、−H、−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−(C3−C7)シクロアルキル、−(CH2)n−4−7員単環ヘテロシクリル、−(CH2)n−架橋(C6−C12)シクロアルキル、任意に置換された−(CH2)n−5−10員ヘテロアリール;または−(CH2)n−6−12員架橋ヘテロシクリルであり、−(C1−C6)アルキル、−(CH2)n−(C3−C7)シクロアルキル、−(CH2)n−4−7員単環ヘテロシクリル、−(CH2)n−架橋(C6−C12)シクロアルキル、−(CH2)n−5−10員ヘテロアリールまたは−(CH2)n−6−12員架橋ヘテロシクリル、は、−F、−Cl、−Br、−CN、−NH2、−OH、オキソ、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)ハロアルキル、−(C1−C4)アルコキシ、−(C1−C4)ハロアルコキシ、−(C1−C4)アルキレン−OHまたは−(C1−C4)アルキレン−NH2から選択される1〜3の基で任意に置換される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- Rは、H、−F、−Cl、−Br、−OH、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)ハロアルキル、−(C1−C4)アルコキシ、−(C1−C4)アルキレン−OHまたは−F、−Cl、−Br、−OH、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)ハロアルキルもしくは−(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3の基で任意に置換された4−7員単環ヘテロシクリルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に−N−アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、ピペラジニルまたはモルホリニルは、−F、−Cl、−Br、−OH、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)ハロアルキルまたは−(C1−C4)アルコキシから選択される1〜2の基で任意に置換される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- Raは、それぞれの存在について独立に−H、−(CH2)n−(C3−C6)シクロアルキル、−(CH2)n−3−6員ヘテロシクリルであり、−(CH2)n−(C3−C6)シクロアルキルまたは−(CH2)n−3−6員ヘテロシクリルは、−F、−Cl、−Br、−CN、−NH2、−OH、−(C1−C4)アルキルまたは−(C1−C4)アルコキシから選択される1〜3の基で任意に置換され;かつnは0または1である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- Rは、H、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルコキシ、−CO2−(C1−C4)アルキルで任意に置換されるN−ピペラジニルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- RはHである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR5は、それらが結合する窒素と一緒に、−N−メチル−ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、それらのいずれもが1または2のメチルで任意に置換される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- Raは、それぞれの存在について独立に、−H;−OHで任意に置換された−(C3−C6)シクロアルキル;−(CH2)n−テトラヒドロ−2H−ピラン;モルホリニル;−F、−OHまたはメチルで任意に置換されたピペリジニル;またはテトラヒドロフラン;であり、かつnは0または1である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容し得る担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
- 有効量の請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与することを含む、がんを有する対象を治療するための方法。
- 有効量の請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与すること、および有効な第二の抗がん治療(例、化学療法剤、標的化治療剤、放射線または手術)を含む、がんを有する対象を治療する方法。
- 有効量の請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および有効量の、チェックポイント阻害剤(例、抗PD−1抗体、抗CTLA4抗体または抗PD−L1抗体)またはトリプトファン酸化阻害剤(例、IDO1、IDO2またはTDO2阻害剤)などの免疫調節剤を対象に投与することを含む、がんを有する対象を治療する方法。
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