JP2018533611A - 置換複素環式基を含む2−置換キナゾリン化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
(式中、R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、A、G1、G2、L1、L2、m1、m2、n、XおよびEは本明細書中に定義の通りであり、R3a、R3b、R4aまたはR4bのうちの少なくとも1つはHではない)またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。かかる化合物の調製および使用に関連する方法、かかる化合物を含む薬学的組成物、ならびにがんなどの障害の処置のためのG12C変異体KRASタンパク質の活性を調整する方法も提供する。
Description
技術分野
本発明は、一般に、例えば、がんの処置のための新規の化合物ならびに治療薬または予防薬としてのその調製方法および使用方法に関する。
RASは、原形質膜と会合し、GDPまたはGTPのいずれかと結合する、189個のアミノ酸(分子質量21kDa)の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表す。RASは分子スイッチとして作用する。RASが結合したGDPを有するときは、休止状態またはオフ側にあり、「不活性」である。一定の成長促進刺激に対する細胞の曝露に応答して、RASは、結合したGDPをGTPと交換するように誘導される。GTP結合により、RASは「スイッチオン」し、他のタンパク質(その「下流標的」)と相互作用し、活性化することができる。RASタンパク質自体はGTPを加水分解してGDPに戻し、それによってRAS自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。RASのスイッチオフには、RASと相互作用してGTPのGDPへの変換を非常に促進するGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。GAPと相互作用するかGTPを変換してGDPに戻す能力に影響をおよぼすRASの任意の変異により、そのタンパク質の活性化が延長され、その結果細胞に成長および***を継続するように指示するシグナルが延長される。これらのシグナルによって細胞が成長および***するので、過度に活動的なRASシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。
簡潔に述べれば、本発明は、G12C変異体KRAS、HRAS、および/またはNRASタンパク質を調整することができる化合物(その立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体、およびプロドラッグが含まれる)を提供する。いくつかの例では、本化合物は、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位でシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用する。がんなどの種々の疾患または状態の処置のためのかかる化合物の使用方法も提供する。
被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有するかどうかを決定する工程;および
被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有すると決定された場合、被験体に治療有効量の1つまたはそれを超える構造(I)の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
以下の説明では、本発明の種々の実施形態の完全な理解を得るために特定の具体的な細目が示される。しかし、当業者は、本発明をこれらの細目を用いることなく実施することができると理解するであろう。
embodiment)」は、全てが必ずしも同一の実施形態について言及していない。さらに、特定の特性、構造、または特徴を、任意の適切な様式で1つまたはそれを超える実施形態中で組み合わせることができる。
of Prodrugs(1985),pp.7−9,21−24(Elsevier,Amsterdam)を参照のこと)。プロドラッグは、Higuchi,T.,ら,”Pro−drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S.Symposium Series,Vol.14およびBioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987(その両方が本明細書中で参考として完全に組み込まれる)で考察されている。用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にin vivoで活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアが含まれることを意味する。活性化合物のプロドラッグを、本明細書中に記載されるように、典型的には、日常的な操作またはin vivoのいずれかにて修飾を切断して親活性化合物となるような方法で活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基を、活性化合物のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にこれらの基が切断されて遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例には、ヒドロキシ官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体またはアミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、およびベンズアミド誘導体を含む活性化合物などが含まれるが、これらに限定されない。
1つの態様では、本発明は、G12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質に選択的に結合し、そして/またはこれらを調整することができる化合物を提供する。化合物は、アミノ酸との反応によってG12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質を調整することができる。理論に拘束されることを望まないが、本出願者らは、いくつかの実施形態では、G12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質の12位のシステインとの共有結合の形成によって本発明の化合物がG12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質と選択的に反応すると考える。シスチン12への結合により、本発明の化合物は、G12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASのスイッチIIを不活性段階に閉じ込めることができる。この不活性段階は、GTPおよびGDPに結合したKRAS、HRAS、またはNRASで認められるものと異なり得る。いくつかの本発明の化合物はまた、スイッチIの高次構造を乱すことができる。いくつかの本発明の化合物は、GTPよりもむしろGDPに結合したKRAS、HRAS、またはNRASへの結合を優先し、したがって、KRAS、HRAS、またはNRASを不活性なKRAS、HRAS、またはNRASのGDP結合状態に隔離し得る。KRAS、HRAS、またはNRASへのエフェクター結合がスイッチIおよびIIの高次構造に高度に影響を受けやすいので、これらの化合物の不可逆的結合がKRAS、HRAS、またはNRASの下流シグナル伝達を破壊し得る。
Aは、N、CHまたはC−CNであり;
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2a、R2bおよびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル(heterocycylalkyl)、C1〜C6アルキニル、C1〜C6アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが結合して、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと結合して、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが結合して、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと結合して、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5aおよびR5bは、各出現において独立して、H、ヒドロキシル、ハロ、またはC1〜C6アルキルであるか、またはR5aとR5bとが結合して、オキソを形成し;
R6は、Xが、結合、−NR7−、または−S−であるとき、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アミニルアルキル、C1〜C6アルキルホスホリル、C1〜C6アルキルホスホリルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはヘテロアリールアルキルアミニルであるか;あるいはR6は、Xが、−O−であるとき、アミノ、シアノ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、−NRaRb、C1〜C6アルキルホスホリル、C1〜C6アルキルホスホリルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはヘテロアリールアルキルアミニルであり、Raは、HまたはC1〜C6アルキルであり、Rbは、C1〜C6アルキルであるが、但し、nが、2であり、かつR3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの1つが、メチルであるとき、Raは、HまたはC2〜C6アルキルであり、Rbは、C1〜C6アルキルであり;
R7は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2または3であり;
nは、0〜6の整数であり;
Xは、結合、−O−、−NR7−または−S−であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル(hereocyclylalkyl)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルキル、アルキルホスホリル、アルキルホスホリルアミニル、ならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換されるが;
但し、R3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの少なくとも1つの出現は、Hではない)
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを提供する。
構造(I)の化合物の異なる実施形態では、
Aは、N、CHまたはC−CNであり;
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2a、R2bおよびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル(例えば、CF3)、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル(heterocycylalkyl)、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが結合して、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと結合して、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが結合して、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと結合して、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5aおよびR5bは、各出現において独立して、H、ヒドロキシル、ハロ、またはC1〜C6アルキルであるか、またはR5aとR5bとが結合して、オキソを形成し;
R6は、Xが、結合、−NR7−、または−S−であるとき、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アミニルアルキル、C1〜C6アルキルホスホリル、C1〜C6アルキルホスホリルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはヘテロアリールアルキルアミニルであるか;あるいはR6は、Xが、−O−であるとき、アミノ、シアノ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、−NRaRb、C1〜C6アルキルホスホリル、C1〜C6アルキルホスホリルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはヘテロアリールアルキルアミニルであり、Raは、HまたはC2〜C6アルキルであり、Rbは、C1〜C6アルキルであり;
R7は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2または3であり;
nは、0〜6の整数であり;
Xは、結合、−O−、−NR7−または−S−であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル(hereocyclylalkyl)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アルキルホスホリル、アルキルホスホリルアミニル、ならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換されるが;
但し、R3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの少なくとも1つの出現は、Hではない。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
を有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R11は、電子吸引基または脱離基である)
を有する。例示的な電子吸引基および脱離基としては、隣接する炭素(すなわち、QとR11との間の炭素)が求核攻撃を受けやすくなるように、電気陰性効果、誘起効果および/または共鳴効果によって、この隣接する炭素の部分正電荷を誘起するおよび/または安定化させることができる基(例えば、ハロ、トシル、メシルなど)が挙げられる。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ならびに炭素環式環、複素環式環、およびヘテロアリール環の各出現は、別段特定されない限り、1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される]
を有する。
のうちの1つを有する。例えば、いくつかの実施形態では、R3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの1つは、C1〜C6アルキルである。他の実施形態では、R3a、R3b、R4a、およびR4bのうちの2つは、C1〜C6アルキルである。前述の実施形態の種々のものでは、C1〜C6アルキルは、メチルである。
R8は、H、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C6アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR9とR10とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成する)
を有する。
Qは、−C(=O)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり;
R10は、H、C1〜C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである)
を有する。
R8は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R9は、H、シアノ、またはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR9は、R10と一緒になって、炭素環を形成し;
R10は、HまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR10は、R9と一緒になって、炭素環を形成し、
R10aは、HまたはC1〜C6アルキルである)
のうちの1つを有する。
なおさらなる実施形態では、R4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
他の実施形態は、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、前述の化合物のうちのいずれか1つ(または複数)および薬学的に許容され得るキャリアを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は経口投与のために製剤化されている。他の実施形態では、薬学的組成物は注射のために製剤化されている。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に開示の化合物およびさらなる治療薬(例えば、抗がん剤)を含む。かかる治療薬の非限定的な例を、本明細書中の以下に記載する。
本明細書中に記載の治療適用で用いるために、キットおよび製品も提供する。いくつかの実施形態では、かかるキットは、キャリア、パッケージ、または容器を含み、該容器は、バイアルおよびチューブなどの1つまたはそれを超える容器(各容器は本明細書中に記載の方法で使用すべき個別の要素のうちの1つを含む)を入れるために区画化されている。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されている。
本発明の実施形態は、RAS媒介細胞のシグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を有効量の1つまたはそれを超える本明細書中に開示の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。RAS媒介シグナル伝達の阻害を、当該分野で公知の広範な種々の方法によって評価および実証することができる。非限定的な例には、以下を示すことが含まれる:(a)RASのGTPアーゼ活性の減少;(b)GTP結合親和性の減少またはGDP結合親和性の増加;(c)GTPのK offの増加またはGDPのK offの減少;(d)RAS経路の下流のシグナル伝達分子レベルの減少(pMEKレベルの減少など);および/または(e)下流シグナル伝達分子(Rafが含まれるが、これらに限定されない)へのRAS複合体の結合の減少。キットおよび市販のアッセイを、1つまたは複数の上記の決定のために利用することができる。
Therapeutics” Tenth Edition edited by Hardman,Limbird and Gilmanまたはthe Physician’s Desk Reference(共にその全体が本明細書中で参考として組み込まれる)に見いだされる。
1−((2R,6S)−4−(6−クロロ−2−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(46)の合成
1−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン(13.75g、62.76mmol)、HOAc(26.36g、439mmol)、EtOH(150mL)およびH2O(60mL)の室温の混合物に、鉄粉(9.14g、163mmol)を分割して添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、NaOH(5N)溶液で中和した。次いで、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物(7.77g、収率65%)を茶色オイルとして得た。
2,2,2−トリクロロエタン−1,1−ジオール(8.09g、49.33mmol)およびNa2SO4(53g、370mol)の混合物を、水に溶解し、35℃に加温した。水中の3−ブロモ−2−フルオロベンゼンアミン(7.77g、41.11mmol)を添加した後、35%HCl水溶液(4.6mL)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(9.08g、131.6mol)を添加した。得られた混合物を16時間、90℃に加熱したところ、黄色沈殿物が形成された。その混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、水で洗浄し、風乾して、所望の生成物(6.5g、収率61%)を得た。
60℃の濃硫酸(20mL)に、N−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド(1.82g、7.03mmol)を添加した。温度を90℃に上げ、3時間維持した。そこで、TLCは、出発物質の完全な消費を示す。その反応混合物を室温に冷却し、氷に注いで、黄色沈殿物を得た。その沈殿物を濾過し、乾燥させて、所望の生成物(1.41g、収率82%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 5.7, 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
6−ブロモ−7−フルオロインドリン−2,3−ジオン(1.41g、5.80mmol)の2N NaOH(15mL)中の溶液に、0℃のH2O2(30%、3mL)を添加し、その混合物を0℃で30分間撹拌した。室温で16時間撹拌した後、その混合物を氷水に注ぎ、その溶液を濃HClで酸性化し、沈殿物を濾過し、風乾させて、所望の生成物を白色固体として得た(1.2g、収率89%)。
2−アミノ−4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(234mg、1.00mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、室温においてNCS(134mg、1mmol)を添加し、その混合物を70℃で16時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た(209mg、収率78%)。ESI-MS m/z: 269.8 [M + H]+.
メチル2−アミノ−5−ブロモ−4−クロロ−3−フルオロ安息香酸(10.0g、39.9mmol)および尿素(12g、199.6mmol)の混合物を、200℃で3時間撹拌した。その混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルを用いてトリチュレートし(triturated)、乾燥させて、所望の生成物(13g、収率118%)を茶色固体として得た。
6−ブロモ−7−クロロ−8−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(13g、44.5mmol)のPOCl3(200mL)およびDIPEA(20mL)中の混合物を、16時間、撹拌しながら還流した。その混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮して、POCl3を除去した。残渣を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(5%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、HCl(1M)によって洗浄して、生成物(10.4g、収率74%)を黄色固体として得た。
7−ブロモ−2,4,6−トリクロロ−8−フルオロキナゾリン(1.7g、5.19mmol)のTHF(25mL)中の撹拌溶液およびEt3N(1.6g、15.57mmoL)に、室温で(2R,6S)−tert−ブチル2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.12g、5.19mmol)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。その混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をNaHCO3水溶液および1N HCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、10%(酢酸エチル/石油エーテル)での再結晶によって精製して、生成物(2.5g、収率95%)を得た。
室温の2−(ジエチルアミノ)エタノール(276mg、2.36mmol)のDMF(20mL)中の撹拌溶液に、NaH(94mg、2.36mmol)を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。その反応混合物に(2R,6S)−tert−ブチル4−(7−ブロモ−2,6−ジクロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(600mg、1.18mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(MeOH/ジクロロメタン=40:1)によって精製して、所望の生成物(140mg、収率20%)を固体として得た。
(2R,6S)−tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−2−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(140mg、0.238mmol)および1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4−(4,4,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(204mg、0.596mmol)のジオキサン(15mL)および水(4mL)中の撹拌溶液に、Na2CO3(136mg、1.285mmol)およびPd(PPh3)4(30mg、0.026mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で16時間、N2下で撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(MeOH/DCM=30:1)によって精製して、生成物(100mg、収率58%)を固体として得た。
2−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)−8−フルオロ−7−(5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(90mg、0.14mmol)のDCM(10mL)中の撹拌溶液に、TFA(2mL)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。
1−((3S)−4−(2−アミノ−6−クロロ−8−フルオロ−7−(3−ヒドロキシナフタレン−1−イル)キナゾリン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(12)の合成
7−ブロモ−2,4,6−トリクロロ−8−フルオロキナゾリン(1.0g、3.06mmol)、(S)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(611mg、3.06mmol)、Et3N(926mg、9.174mmol)のDCM(20mL)中の混合物を、アルゴン下、室温で2時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した(30mL×3)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(1.2g、収率79.9%)。
(S)−tert−ブチル4−(7−ブロモ−2,6−ジクロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(900mg、1.83mmol)、(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(612mg、3.67mmol)、DIPEA(1.182g、9.165mmol)のプロパン−2−オール(30mL)中の混合物を、16時間、撹拌しながら還流した。その混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(1.1g、収率96.3%)。ESI-MS m/z: 624.2 [M + H]+.
(S)−tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、0.803mmol)および(3−ヒドロキシナフタレン−1−イル)ボロン酸(453mg、2.409mmol)、Na2CO3(425mg、4.015mmol)およびPd(PPh3)4(93mg、0.0803mmol)のジオキサン(80mL)およびH2O(20mL)中の溶液をAr下、90℃で16時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ、1N HClで酸性化して、pHを7に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(350mg、収率63.5%)。 ESI-MS m/z: 688.5 [M + H]+.
(3S)−tert−ブチル4−(6−クロロ−2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−8−フルオロ−7−(3−ヒドロキシナフタレン−1−イル)キナゾリン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(350mg、0.51mmol)のジクロロメタン(5mL)中の室温の溶液に、TFA(3mL)を添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。残渣を水に溶解し、NaHCO3水溶液で塩基性化して、pHを8〜9に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=30:1)によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(137mg、収率61.4%)。ESI-MS m/z: 438.2 [M+H]+.
4−(2−アミノ−6−クロロ−8−フルオロ−4−((S)−2−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−7−イル)ナフタレン−2−オール(137mg、0.313mmol)のジクロロメタン(10mL)中の混合物に、Et3N(95mg、0.939mmol)を添加し、得られた混合物を−30℃に冷却した。次いで、その反応混合物に塩化アクリロイル(62mg、0.688mmol)を滴下により添加した。その混合物を室温で30分間撹拌した。その混合物をNaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をTHF(5mL)および水(5mL)に溶解した。その溶液にLiOH.H2O(65mg、1.565mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ、1N HClで酸性化して、pHを7に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をPre−TLCによって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(31mg、収率20.3%)。ESI-MS m/z: 492.3 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.02 (bs, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45-7.42 (m,2 H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.93-6.81 (m, 3H), 6.22-6.16 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.41-4.38 (m, 0.5H), 4.23-4.09 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1.5H), 3.67-3.46 (m, 2H), 3.29-3.09 (m,1H), 1.25-1.23 (m, 3H).
1−((2S,6R)−4−(6−クロロ−2−((1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)−8−フルオロ−7−(6−メチル−1H−インダゾール−7−イル)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(19)の合成
7−ブロモ−2,4,6−トリクロロ−8−フルオロキナゾリン(500mg、1.52mmol)を、DIEA(588mg、4.56mmol)のTHF(15mL)中の混合物に添加した。その混合物を5分間撹拌し、次いで、(2S,6R)−tert−ブチル2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(385mg、1.82mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(2〜10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(800mg、収率100%)を固体として得た。
(2S,6R)−tert−ブチル4−(7−ブロモ−2,6−ジクロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(800mg、1.57mmol)を、DIEA(1.0g、7.87mmol)のプロパン−2−オール(20mL)中の混合物に添加し、次いで、1−シクロプロピルピペリジン−4−アミン(1.1g、7.87mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で15時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10〜50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(580mg、収率60%)を固体として得た。
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(252mg、0.74mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)および水(5mL)中の撹拌溶液に、(2S,6R)−tert−ブチル4−(2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イルアミノ)−7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(300mg、0.49mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(57mg、0.049mmol)およびNa2CO3(156mg、1.47mmol)を添加した。その混合物を脱気してN2で満たし直すことを数回行い、次いで、100℃で一晩撹拌した。その混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(400mg、粗)を得た。ESI-MS m/z: 747.3 [M+H]+.
(2S,6R)−tert−ブチル4−(2−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イルアミノ)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6−メチル−1H−インダゾール−7−イル)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(400mg、0.54mmol)のDCM(20mL)中の混合物に、TFA(5mL)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(200mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI-MS m/z: 564.3 [M+H]+.
6−クロロ−N−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−8−フルオロ−7−(6−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−4−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−2−アミン(200mg、0.36mmol)を、Et3N(109mg、1.08mmol)のDCM(15mL)中の混合物に添加した。その混合物を5分間撹拌し、次いで、塩化アクリロイル(64mg、0.71mmol)を添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をTHF/H2O(20mL/5mL)に溶解し、次いで、LiOH.H2O(76mg、1.8mmol)を添加した。その混合物を1時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5〜10%メタノール/ジクロロエタン)によって精製して、所望の生成物(78mg、収率35%)を固体として得た。ESI-MS m/z: 616.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 10.8, 16.8Hz, 1H ), 6.2 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 4.0-3.7 (m, 14H), 3.2-3.0 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.0-1.9 (m, 2H),1.7-1.4 (m, 2H), 1.2 (s, 1H), 0.6-0.5 (m, 2H).
1−((3S)−4−(6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(8)の合成
2−アミノ−4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(10g、43mmol)の1,4−ジオキサン(400mL)およびH2O(100mL)中の撹拌溶液に、2−フルオロ−6−メトキシフェニルボロン酸(36g、21 3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.5g、2.15mmol)およびNa2CO3(27g、258mmol)を添加した。得られた混合物を脱気してN2で満たし直すことを数サイクル行い、次いで、100℃で一晩撹拌した。その混合物を水(500mL)と酢酸エチル(200mL×2)との間で分配した。有機層を廃棄し、水相に1M HCl溶液を添加して、pH<3に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し(200mL×2)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(11g、収率92%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z: 280.1 [M+H]+.
3−アミノ−2,2’−ジフルオロ−6’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(11g、39.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の室温の溶液に、N−クロロスクシンイミド(Chlorosuccinim de)(5.27g、39.6mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で1時間撹拌した。その混合物を室温まで放冷し、その反応混合物をH2O(300mL)にゆっくり添加した。その混合物を濾過し、ケークを乾燥させて、所望の生成物(11.5g、収率93.1%)を茶色固体として得た。
メチル3−アミノ−6−クロロ−2,2’−ジフルオロ−6’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(11.5g、37mmol)および尿素(22.5g、370mmol)の混合物を、210℃で3時間撹拌した。その混合物を室温まで放冷し、300mLのH2Oを添加した。その混合物を濾過し、ケークを乾燥させて、所望の生成物(10g、収率80%)を茶色固体として得た。
6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−2,4−ジオール(10g、29.7mmol)のPOCl3(200mL)およびDIPEA(20mL)中の混合物を、16時間、撹拌しながら還流した。その混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮して、POCl3を除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(30%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、生成物(6.8g、収率61.5%)を茶色固体として得た。
2,4,6−トリクロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン(5.0g、13.3mmol)を、Et3N(4.0g、39.9mmol)のジクロロメタン(50mL)中の混合物に添加した。その混合物を5分間撹拌し、次いで、(S)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(2.9g、14.6mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(2〜10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(7.2g、収率100%)を固体として得た。
(S)−tert−ブチル4−(2,6−ジクロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(7.2g、13.3mmol)を、DIEA(5.6g、39.9mmol)のプロパン−2−オール(100mL)中の混合物に添加し、次いで、N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン(4.3g、14.6mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で15時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10〜50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(3.5g、収率41%)を固体として得た。
(S)−tert−ブチル4−(6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(3.5g、5.80mmol)のDCM(50mL)中の混合物に、TFA(10mL)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(2.8g)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
1−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−4−((S)−2−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−2−イル)−N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン(2.8g、5.57mmol)のDCM(50mL)中の−78℃の溶液に、BBr3(4.0mL)を添加し、得られた混合物を、−78℃から室温で15時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ、次いで、NaHCO3溶液(50mL)を添加し、残渣をDCMで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5〜10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(1.5g、収率56%)を固体として得た。ESI-MS m/z: 489.2 [M+H]+.
2−(6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−4−((S)−2−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−7−イル)−3−フルオロフェノール(1.5g、3.07mmol)を、Et3N(931mg、9.22mmol)のDCM(30mL)中の混合物に添加した。その混合物を5分間撹拌し、次いで、塩化アクリロイル(830mg、9.22mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、水に注ぎ、次いで、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をTHF/水(40mL/10mL)に溶解し、LiOH.H2O(645mg、15.35mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5〜10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(1.4g、収率84%)を固体として得た。ESI-MS m/z: 543.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.91-6.77 (m, 3H), 6.18 (dd, J = 8.8, 16.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H),4.57 (s, 1H), 4.37-3.89 (m, 6H), 3.66-3.42 (m, 3H), 3.28-3.07 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.32-1.26 (m, 3H).
1−((2R,5S)−4−(6−クロロ−2−(2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エトキシ)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(38)の合成
表題化合物を、実施例4の工程1に記載されている手順にしたがって調製した。
12mLのDMSO中の300mgのtert−ブチル(2R,5S)−4−(2,6−ジクロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.0当量)に、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エタン−1−オール(4.5当量)、KF(7.1当量)および18−クラウン−6(1.1当量)を添加した。120℃で10時間撹拌した後、その反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜50%EtOAcの段階的なグラジエント)によって精製して、所望の生成物(101mg、収率19%)を得た。
−78℃において、ジクロロメタン中のBBr3(1M、6.4当量)を、tert−ブチル(2R,5S)−4−(6−クロロ−2−(2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エトキシ)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(102mg、1.0当量)のジクロロメタン中の溶液に滴下により添加した。添加が完了した後、その反応物を室温に加温し、その懸濁液を19時間撹拌した。その反応物を0℃に冷却し、氷/水混合物でクエンチした。さらなる水を添加し、層を分離した。水層を回収した。有機層を水で抽出した。合わせた水層を真空中で濃縮して、残渣に2−MeTHFおよび固体NaHCO3(25.6当量)を添加した。その反応混合物を5分間撹拌した。塩化アクリロイル(1.2当量)を室温で添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。1N NaOH(3mL)を添加し、その混合物を5分間撹拌した。2層を分離させた。有機層を回収した。水層を6N HClで中和した。次いで、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(0.01N NH3を含むジクロロメタン中0〜13%MeOHの段階的なグラジエント)によって精製して、所望の生成物(36mg、2工程で収率39%)を得た。ESI-MS m/z: 594.2 [M + H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 3H), 6.20-6.16 (dd, J = 17, 2.5 Hz, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 4.72 (broad s, 2H), 4.44-4.33 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.66 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.29-1.14 (m, 6H).
1−((2R)−4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−2−((メチル(ピリミジン−2−イルメチル)アミノ)メチル)キナゾリン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(91)の合成
メチル3−アミノ−6−クロロ−2,2’−ジフルオロ−6’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(5.3g、16.2mmol)および2−クロロアセトニトリル(6.12g、81.0mmol)のジオキサン(50mL)中の混合物を、室温において12時間、HCl(g)でバブリングし、得られた混合物を85℃で16時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、濾過し、固体を回収し、乾燥させて、生成物を白色固体として得た(5.3g、収率93%)。
6−クロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−オール(3.6g、12.7mmol)のPOCl3(100mL)およびDIPEA(10mL)中の混合物を16時間、撹拌しながら還流した。その混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮して、POCl3を除去した。残渣を氷/水でクエンチし、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(5%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、生成物(1.2g、収率30%)を固体として得た。
4,6−ジクロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン(1.3g、3.35mmol)を、(R)−tert−ブチル−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.07g、5.03mmol)のプロパン−2−オール(25mL)中の混合物に添加した。その混合物を85℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(680mg、収率38%)を固体として得た。ESI-MS m/z: 553.3 [M+H]+.
(R)−tert−ブチル4−(6−クロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、0.90mmol)および(ピリミジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(264mg、1.81mmol)のプロパン−2−オール中の混合物に、DIEA(948mg、2.71mmol)を添加し、得られた混合物を120℃で16時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5%〜10%MeOH/DCM)によって精製して、所望の生成物(230mg、収率41%)を固体として得た。ESI-MS m/z: 626.5 [M+H]+.
(R)−tert−ブチル4−(2−(((ピリミジン−2−イル)メチルアミノ)メチル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(320mg、0.512mmol)およびホルムアルデヒド(30.7mg、1.01mmol)のDCM中の混合物に、AcOH(0.01mL)を添加し、次いで、室温で30分間撹拌した。この混合物に、NaBH3CN(250mg、1.52mmol)を添加した。その混合物を40℃で4時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5%〜10%MeOH/DCM)によって精製して、所望の生成物(120mg、収率37%)を固体として得た。ESI-MS m/z: 640.5 [M+H]+.
(2R)−tert−ブチル4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−((メチル(ピリミジン−2−イルメチル)アミノ)メチル)キナゾリン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(120mg、0.188mmol)のDCM(5mL)中の混合物に、TFA(2.5mL)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(100mg、粗)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
N−((6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−4−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−2−イル)メチル)−N−メチル(ピリミジン−2−イル)メタンアミン(100mg、0.185mmol)のDCM(10mL)中の−78℃の溶液に、BBr3(463.8mg、1.85mmol)を添加し、得られた混合物を−78℃から室温で2時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ、次いで、NaHCO3溶液(50mL)を添加し、その混合物をDCMで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5〜10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(9 6mg、粗)を得た。
2−(6−クロロ−8−フルオロ−2−((メチル(ピリミジン−2−イルメチル)アミノ)メチル)−4−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−7−イル)−3−フルオロフェノール(96mg、0.13mmol)を、Et3N(58.0mg、0.57mmol)のDCM(30mL)中の混合物に添加した。その混合物を5分間撹拌し、次いで、塩化アクリロイル(34.4mg、0.38mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、水に注ぎ、次いで、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をTHF/水(10mL/5mL)に溶解し、LiOH.H2O(60mg、1.54mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5〜10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(32mg、収率43%)を固体として得た。ESI-MS m/z: 580.3[M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.37 (s, 1H), 8.83 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 6.88-6.77 (m, 3H), 6.18-6.15 (dd, J = 2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.77-5.72 (dd, J = 2.1, 10.0 Hz, 1H), 4.83-4.56 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.23-3.97 (m, 6H), 3.76 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.24 (m, 3H).
1−((2R,5S)−4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−2−(((3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)メチル)キナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(141)の合成
実施例6の工程3に記載されている手順にしたがって、tert−ブチル(R)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル(2R,5S)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラートを使用して、表題化合物を4,6−ジクロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリンから調製した。
tert−ブチル(2R,5S)−4−(7−ブロモ−6−クロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、0.96mmol)、(3−フルオロピリジン−2−イル)メタノール(381mg、3mmol)およびBu4NBr(322mg、1mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、20%NaOH水溶液(5mL)を添加し、得られた混合物を密封バイアルにおいて48時間、50℃で撹拌した。その混合物を室温まで放冷し、DCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をIsolera One(MeOH/DCM=0〜10%)によって精製して、所望の生成物(300mg、収率51%)を得た。
実施例6に記載されている手順にしたがって、表題化合物をtert−ブチル(2R,5S)−4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−(((3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)メチル)キナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラートから3工程で調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.17 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.67-6.87 (m, 3H), 6.21 (d, J = 2.5, 14.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.42-4.55 (m, 6H), 1.15-1.40 (m, 6H). ESI-MS m/z: 598.6 [M+H]+.
4−(4−((2S,5R)−4−アクリロイル−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロキナゾリン−7−イル)−5−メチル−1H−インダゾール−3−カルボニトリルの合成
(2R,5S)−tert−ブチル4−(6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(3.0g、4.82mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(1.1g、5.06mmol)のアセトニトリル(30mL)中の混合物を、室温で15時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメタン=1:20で溶出)によって精製して、所望の生成物(2.0g、収率55.6%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z: 749.2 [M+H]+
(2R,5S)−tert−ブチル4−(6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(3−ヨード−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(50mg、0.07mmol)、亜鉛(0.9mg、0.014mmol)、Zn(CN)2(25mg、0.21mmol)、Pd2(dba)3(6.6mg、0.007mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(7.8mg、0.014mmol)のNMP(10mL)中の混合物をアルゴン下、110℃で16時間撹拌した。その反応混合物を室温まで放冷し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=25:1)によって精製して、所望の生成物(35mg、収率81.4%)を得た。ESI-MS m/z: 648.3 [M+H]+
(2R,5S)−tert−ブチル4−(6−クロロ−7−(3−シアノ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(35mg、0.05mmol)のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(3mL/12mL)中の混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(30mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI-MS m/z: 547.9 [M+H]+
4−(6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−4−((2S,5R)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−7−イル)−5−メチル−1H−インダゾール−3−カルボニトリル(30mg、0.05mmol)およびNaOH(2N、2mL)のテトラヒドロフラン(8mL)中の混合物を、室温で10分間撹拌した。塩化アクリロイル(6.8mg、0.075mmol)を添加し、その混合物を室温で20分間撹拌した。この混合物に、水酸化リチウム(50mg)を添加し、30分間撹拌した。その混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメタン=1:20で溶出)によって精製して、所望の生成物(10mg、収率30.3%)を得た。ESI-MS m/z: 602.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.49 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.87-6.78 (m, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 5.74-5.72 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 2H), 4.14-3.84 (m, 7H), 6.53-3.46 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.24-2.20 (m,3H), 2.14 (s, 6H), 1.32-1.23 (m, 6H).
4−(4−((2S,5R)−4−アクリロイル−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロキナゾリン−7−イル)−5−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミドの合成
(2R,5S)−tert−ブチル4−(6−クロロ−7−(3−シアノ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(200mg、0.31mmol)のH2SO4/酢酸(5mL/5mL)中の混合物を、90℃で1時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ、次いで、水酸化ナトリウムを添加して、pHを9に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(100mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI-MS m/z: 566.4 [M+H]+
4−(6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−4−((2S,5R)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−7−イル)−5−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.18mmol)およびNaOH(2N、5mL)のTHF(20mL)中の混合物を、室温で10分間撹拌した。この混合物に塩化アクリロイル(24mg、0.27mmol)を添加し、その撹拌を室温で20分間続けた。水酸化リチウム(200mg)を添加し、次に、30分間撹拌した。その混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメタン=1:20で溶出)によって精製して、所望の生成物(30mg、収率27.2%)を得た。ESI-MS m/z: 620.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.56 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 6.83-6.82 (m, 2H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.75-5.72 (m, 1H), 4.78-4.46 (m, 2H), 4.12-3.75 (m, 9H), 6.53-3.46 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.13-2.11 (m, 3H), 1.40-1.15 (m, 6H).
1−((2R,5S)−4−(6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンの合成
(2R,5S)−tert−ブチル4−(6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(3−ヨード−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(2.0g、2.67mmol)、Na2CO3(850mg、8.02mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.2g、8.02mmol)、Pd(PPh3)4(308mg、0.267mmol)のジオキサン/H2O(5mL/20mL)中の混合物を、アルゴン下、110℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで放冷し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=25:1)によって精製して、所望の生成物(670mg、収率38.7%)を得た。ESI-MS m/z: 649.1 [M+H]+
(2R,5S)−tert−ブチル4−(6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(5−メチル−3−ビニル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(670mg、1.03mmol)のテトラヒドロフラン/H2O(8mL/8mL)中の0℃の撹拌混合物に、OsO4(2.6mg、0.0103mmol)を添加し、その混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物に、NaIO4(443mg、2.06mmol)を添加し、撹拌を室温において16時間続けた。その混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(500mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI-MS m/z: 651.3 [M+H]+
(2R,5S)−tert−ブチル4−(6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(3−ホルミル−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、0.77mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中の0℃の撹拌混合物に、LiAlH4(88mg、2.31mmol)を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメタン=1:20で溶出)によって精製して、所望の生成物(200mg、収率39.9%)を得た。ESI-MS m/z: 653.0 [M+H]+
(2R,5S)−tert−ブチル4−(6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(3−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(200mg、0.31mmol)の混合物を、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(3mL/12mL)に溶解し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(169mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI−MS m/z:553.4[M+H]+
(4−(6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−4−((2S,5R)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−7−イル)−5−メチル−1H−インダゾール−3−イル)メタノール(169mg、0.31mmol)およびNaOH(2N、5mL)のテトラヒドロフラン(20mL)中の混合物を、室温で10分間撹拌し、対偽に、塩化アクリロイル(42mg、0.465mmol)を添加し、得られた混合物を室温で20分間撹拌した。この混合物に、水酸化リチウム(200mg)を添加し、撹拌を30分間続けた。その混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメタン=1:20で溶出)によって精製して、所望の生成物(30mg、収率16.2%)を得た。ESI-MS m/z: 607.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.89 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.21-6.16 (m, 1H), 5.79-5.73 (m, 1H), 4.42-4.41 (m, 3H), 4.20-3.77 (m, 8H), 3.52-3.43 (m, 2H),3.16 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 6H), 1.33-1.23 (m, 6H).
1−((2R,5S)−4−(7−(3−アミノ−5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンの合成
tert−ブチル(2R,5S)−4−(6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(293.6mg、0.471mmol))のH2SO4中の0℃の混合物に、HNO3(42.8μL、0.95mmol)を滴下により添加し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。NaHCO3を慎重に添加することによって、その反応混合物を中和した。その混合物を、ジクロロメタン中20%のイソプロパノールで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣をIsolera One(ジクロロメタン中20%メタノールおよび0.035 NH3)によって精製して、所望の生成物(245mg 収率92%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 14.04 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75-6.88 ( m, 1H), 6.18 (dd, J = 2.0, 16.5 Hz, 1H), 5.67-5.78 (m, 1H), 4.39-4.78 (m, 2H), 3.75- 4.15 (m, 7H), 3.08-3.17 (m, 1H), 2.28 (d, J = 8.5Hz, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.15-1.35 (m, 7H). ESI-MS m/z: 568.2 [M+H]+
1−((2R,5S)−4−(6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(5−メチル−3−ニトロ−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(223mg、0.4mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中の溶液に、1mLの1M Na2CO3水溶液を添加した。塩化アクリロイル(Acrylic chloride)(72.8μL、0.9mmol)を滴下により添加した。その混合物を1時間撹拌し、水で希釈し、次に、ジクロロメタン中20%のイソプロパノールで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣をIsolera One(ジクロロメタン中10%メタノールおよび0.0175 NH3)によって精製して、所望の生成物(191mg 収率78%)を得た。ESI-MS m/z: 622.2 [M+H]+
1−((2R,5S)−4−(6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(5−メチル−3−ニトロ−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(262.5mg、0.42mmol)の、2mLの酢酸中の室温の溶液に、SnCl2(240mg,1.3mmol)の、1mLの濃HCl中の溶液を滴下により添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その反応物を、氷浴を用いて冷却し、4N KOHを添加して、pHを中性に調整した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加して、pHを8に調整した。その混合物を、ジクロロメタン中30%のイソプロパノールで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣をIsolera One(ジクロロメタン中10%メタノールおよび0.0175 NH3)によって精製して、所望の生成物(181mg 収率72%)を得た。ESI-MS m/z: 592.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.63 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.75-6.9 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.18 (dd, J = 2.5, 17.0 Hz, 1H), 5.70-5.78 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.43-4.78 (m, 2H), 3.70- 4.15 (m, 9H), 3.08-3.17 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 2.03 (d, J = 7.5Hz, 3H), 1.18-1.35 (m, 7H).
化合物の生化学アッセイ
試験化合物を、10mMのDMSO原液(Fisherカタログ番号BP−231−100)として調製した。KRAS G12C 1−169(hisタグ化タンパク質、GDP負荷)を、緩衝液(20mM Hepes、150mM NaCl、1mM MgCl2)で2mMに希釈した。化合物を、以下のように活性について試験した。
・最終化合物濃度を100μMにするために、化合物を5000μM(5μlの10mM化合物原液+5μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を30μMにするために、化合物を1500μM(3μlの10mM化合物原液+17μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を10μMにするために、化合物を500μM(2μlの10mM化合物原液+38μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
上記アッセイを、以下の2つの手順のうちの1つにしたがった質量分析によって分析した。
MS装置を、正極性、分解能2GHz、および低質量(1700)モードに設定し、30分間平衡化する。次いで、装置を較正し、収集モードに切り替え、適切な方法をロードする。
KRAS G12Cタンパク質種の質量およびピーク強度を、Q Exactive Plus質量分析計(Thermo Scientific)に接続されたDionex RSLCナノシステム(Thermo Scientific)を使用して測定した。
他のin vitro分析を以下に示す。
本発明の化合物がRAS媒介細胞成長を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型RASまたは変異体RASを発現する細胞を、白色透明底96ウェルプレート中に5,000細胞/ウェルの密度でプレートする。細胞を、プレート後約2時間付着させ、本明細書中に開示の化合物を添加する。一定時間後(例えば、24時間、48時間、または72時間の細胞成長後)、細胞増殖を、製造者の指示にしたがってCell Titer Glo試薬(Promega)を使用して総ATP含有量を測定することによって決定する。増殖EC50を、100μMからハーフログ間隔で減少する8点の化合物用量応答の分析によって決定する。
本明細書中に開示の化合物がRAS媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型RASまたは変異体RAS(G12C、G12V、もしくはG12Aなど)を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに(コントロール細胞)処置する。1つまたはそれを超える本発明の化合物によるRASシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の1つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるリン酸化MEK、リン酸化ERK、リン酸化RSKの定常状態レベルおよび/またはRaf結合の減少によって実証する。
全血安定性
本発明の代表的な化合物を、以下の通り、全血安定性について試験した:
試験化合物をDMSO中の500μM原液として調製した(10μlの10mM DMSO原液を190μlの100%DMSOに加える)。全血を氷上で解凍した。460μlの全血(必要に応じて異なる種)を1ml深ウェルの96ウェルプレートに添加することによって、全血プレートを調製した。その全血プレートを37℃で10分間プレインキュベートした。4μlの化合物溶液および396μlの全血をそのプレートに添加し、十分に混合した。各サンプルをインキュベーションプレート(クラスターチューブ)にアリコートとして取り(30μl)、時間0において氷冷100%ACNでクエンチし、インキュベーションプレートを37℃の恒温器に移した(200μl)。
Claims (86)
- 以下の構造(I):
Aは、N、CHまたはC−CNであり;
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2a、R2bおよびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル(heterocycylalkyl)、C1〜C6アルキニル、C1〜C6アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが結合して、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと結合して、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが結合して、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと結合して、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5aおよびR5bは、各出現において独立して、H、ヒドロキシル、ハロ、またはC1〜C6アルキルであるか、またはR5aとR5bとが結合して、オキソを形成し;
R6は、Xが、結合、−NR7−、または−S−であるとき、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アミニルアルキル、C1〜C6アルキルホスホリル、C1〜C6アルキルホスホリルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはヘテロアリールアルキルアミニルであるか;あるいはR6は、Xが、−O−であるとき、アミノ、シアノ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、−NRaRb、C1〜C6アルキルホスホリル、C1〜C6アルキルホスホリルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、またはヘテロアリールアルキルアミニルであり、Raは、HまたはC1〜C6アルキルであり、Rbは、C1〜C6アルキルであるが、但し、nが、2であり、かつR3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの1つが、メチルであるとき、Raは、HまたはC2〜C6アルキルであり、Rbは、C1〜C6アルキルであり;
R7は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2または3であり;
nは、0〜6の整数であり;
Xは、結合、−O−、−NR7−または−S−であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル(hereocyclylalkyl)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルキル、アルキルホスホリル、アルキルホスホリルアミニル、ならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換されるが;
但し、R3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの少なくとも1つの出現は、Hではない]
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。 - 前記化合物が、以下の構造(I’a):
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ならびに炭素環式環、複素環式環、およびヘテロアリール環の各出現は、別段特定されない限り、1つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される]
を有する、請求項1に記載の化合物。 - R1が、アリールである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、フェニルである、請求項4に記載の化合物。
- R1が、ナフチルである、請求項4に記載の化合物。
- R1が、1つまたはそれを超える置換基で置換される、請求項4〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ホスフェート、ホスホアルコキシ、ボロン酸、ボロン酸エステル、−OC(=O)R、もしくはC1〜C6アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、Rは、C1〜C6アルキルである、請求項7に記載の化合物。
- R1が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項8に記載の化合物。
- R1が、ヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、窒素を含む、請求項11に記載の化合物。
- R1が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジル、またはキノリニルである、請求項11または12のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1つまたはそれを超える置換基で置換される、請求項11〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、シアノ、ニトロ、−NH2、−(C=O)NH2、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、ハロ、もしくはC1〜C6アルキル、またはそれらの組み合わせで置換される、請求項14に記載の化合物。
- R2cが、Hである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aおよびR2bが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアルコキシである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aが、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R2bが、クロロ、フルオロ、またはCF3である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、0であり、Xが、結合であり、R6が、ヘテロシクリルである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルである、請求項21に記載の化合物。
- R6が、置換されている、請求項21または22のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、ヘテロシクリル、もしくはスピロ−ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項23に記載の化合物。
- nが、1〜6の整数であり、Xが、−O−であり、R6が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、アゼチジニル、トリアゾリル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、チオモルホリニル、ピロロピリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、もしくはそれらの酸化アナログ、ジオキソラニル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項26に記載の化合物。
- R6が、置換されている、請求項26または27のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、オキソ、シアノ、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項28に記載の化合物。
- nが、1〜6の整数であり、Xが、−NR7−であり、R6が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、またはアゼチジニルである、請求項31に記載の化合物。
- R6が、置換されている、請求項31または32のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル C3〜C8シクロアルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項33に記載の化合物。
- nが、0であり、Xが、−O−であり、R6が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピラゾリル、アゼチジニル、またはピペリジニルである、請求項36に記載の化合物。
- R6が、置換されている、請求項36または37のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項38に記載の化合物。
- nが、0であり、Xが、−NR7−であり、R6が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、もしくはそれらの酸化アナログ、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項41に記載の化合物。
- R6が、置換されている、請求項41または42のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、C1〜C6アルキルカルボニル、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項43に記載の化合物。
- Xが、−O−であり、nが、1〜6の整数であり、R6が、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキルアミニル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、または−NRaRbである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、2である、請求項46または47のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、結合であり、nが、0であり、R6が、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、アミノである、請求項49に記載の化合物。
- Xが、結合であり、nが、1〜3の整数であり、R6が、ヘテロアリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルアミニルである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、1である、請求項51に記載の化合物。
- R6が、ピリジニルアルキルオキシ、ピリジニルアルキルアミニル、ピリミジニルアルキルオキシ、またはピリミジニルアルキルアミニルである、請求項51または52のいずれか1項に記載の化合物。
- R3a、R3b、R4a、およびR4bのうちの少なくとも2つが、Hではない、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物。
- R3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの1つが、C1〜C6アルキルである、請求項1〜56のいずれか1項に記載の化合物。
- R3a、R3b、R4a、およびR4bのうちの2つが、C1〜C6アルキルである、請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- C1〜C6アルキルが、メチルである、請求項57または58に記載の化合物。
- Qが、−C(=O)−である、請求項2〜59のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、−S(=O)2−である、請求項2〜59のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、−NR8C(=O)−である、請求項2〜59のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、−NR8S(=O)2−である、請求項2〜59のいずれか1項に記載の化合物。
- R9およびR10が、それぞれHである、請求項2〜59のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が、結合である、請求項1〜66のいずれか1項に記載の化合物。
- L2が、結合である、請求項1〜67のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、Nである、請求項1〜68のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、C−CNである、請求項1〜69のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、表1の中の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜71のいずれか1項に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体。
- 請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、請求項73に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、請求項73に記載の薬学的組成物。
- がんの処置方法であって、有効量の請求項73に記載の薬学的組成物を該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
- 前記がんが、KRAS G12C変異、HRAS G12C変異、またはNRAS G12C変異によって媒介される、請求項76に記載の方法。
- 前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項76に記載の方法。
- KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、該KRAS G12C変異体タンパク質を請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物と反応させる工程を含む、方法。
- 細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該細胞集団を請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
- 増殖の阻害を前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定する、請求項80に記載の方法。
- KRAS G12C変異、HRAS G12C変異、またはNRAS G12C変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
該被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有するかどうかを決定する工程;および
該被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の請求項73に記載の薬学的組成物を投与する工程
を含む、方法。 - 前記障害ががんである、請求項82に記載の方法。
- 前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項83に記載の方法。
- 標識されたKRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質を調製する方法であって、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体を請求項1〜72のいずれか1項に記載の化合物と反応させて標識されたKRAS、HRAS、またはNRAS G12Cタンパク質を得る工程を含む、方法。
- 腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の請求項73に記載の薬学的組成物を該阻害を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
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