CN101472912A - 作为mnk激酶抑制剂的吡啶和吡嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中X，Y，Z，A，Ar，R1，R2，R3，和R4如本文定义，所述化合物是MNK2和MNK1的抑制剂。本发明还涉及将所述化合物用于治疗的应用，包含所述化合物的药物组合物，和将所述化合物用于制备药物的应用，所述药物用于预防和治疗与MNK1和/或MNK2激酶的不合乎需要的活性相关的疾病。

Description

作为MNK激酶抑制剂的吡啶和吡嗪衍生物
技术领域
本发明涉及某些吡嗪和吡啶化合物，其作为MAP激酶相互作用激酶MNK2a，MNK2b和MNK1的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及所述化合物用于制备药物的应用，所述药物用于预防和治疗2型糖尿病，肥胖症和炎性病症，以及治疗这些疾病的方法。
背景技术
影响代谢的主要激素之一是胰岛素，其在胰腺的胰岛的β细胞中合成。胰岛素主要调节代谢的方向，将许多过程转移到底物的储存和远离它们的降解的方向(综述见例如Shepherd，P.R.等.(1998)Biochem.J.(生物化学杂志)333：471-490；Alessi，D.R.和Downes，C.P.(1998)Biochim.Biophys.Acta(生物化学和生物物理学报)1436：151-164)。认为胰岛素涉及将葡萄糖和氨基酸以及关键矿物质如钾，镁和磷酸盐从血液运输到细胞中去。还认为胰岛素在所述细胞中调节许多酶促反应，其包括从更小的结构单元单位合成大分子。在胰岛素作用中的缺陷(糖尿病)可以导致在下列各项中的严重损害：(i)将葡萄糖以糖原的形式贮存，和氧化葡萄糖得到能量；(ii)从脂肪酸和它们的前体中合成并贮存脂肪并且实现脂肪酸氧化；和(iii)从氨基酸合成蛋白质。
存在两种糖尿病。I型是胰岛素依赖型糖尿病(IDDM；以前称为青少年发作型糖尿病)，对于所述糖尿病需要施用胰岛素。在该类型中，胰腺不分泌胰岛素并且因此必需施用胰岛素。II型糖尿病，即非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，其临床特征为高血糖症和胰岛素耐受性并且其通常与肥胖症相关。II型糖尿病是不同种类的疾病组，其中高血糖典型地由下列两者导致：受损的针对葡萄糖的胰岛素分泌反应和在刺激骨骼肌吸收葡萄糖和抑制肝葡萄糖产生(胰岛素耐受)上的减少的胰岛素有效性。在糖尿病发展之前，患者通常失去针对葡萄糖的早期胰岛素分泌反应并且可以分泌相对大量的胰岛素原。在确定的糖尿病中，尽管在II型糖尿病患者中，禁食血浆胰岛素水平可以是正常的或甚至是增加的，葡萄糖刺激的胰岛素分泌也明显减少。减少的胰岛素水平典型地减少胰岛素介导的葡萄糖吸收并且不能抑制肝葡萄糖产生。
葡萄糖体内平衡依赖于由肝产生葡萄糖和由胰岛素依赖的组织如脂肪和肌肉，和不依赖胰岛素的组织，如脑和肾利用葡萄糖之间的平衡。在II型糖尿病中，由于组织中的胰岛素耐受，减少了葡萄糖进入脂肪和肌肉并且增加了肝中葡萄糖产生。
受体酪氨酸激酶(RTKs)是一类细胞表面受体。RTKs的配体包括肽/蛋白质激素，其包括神经生长因子(NGF)，血小板衍生的生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)和胰岛素。据认为配体与RTK的结合刺激受体的固有蛋白质-酪氨酸激酶活性，其随后可以刺激信号转导级联，导致在细胞生理和基因表达模式中的改变。RTK信号传导途径具有广谱的功能，包括调节细胞增生和分化，促进细胞存活和调节细胞代谢。
Ras是GTP结合转换蛋白质，其以类似于由RTK活化引发的途径中的关键信号传导分子的方式作用。通常，在哺乳动物细胞中Ras相关的RTK似乎利用高度保守的信号转导途径，其中激活的Ras诱导激酶级联，其在激活MAP激酶(有丝***原-激活的蛋白质激酶)中达到顶点。这种丝氨酸/苏氨酸激酶，其可以易位到细胞核中，使许多不同的蛋白质磷酸化，所述蛋白质包括转录因子，其调节被认为是重要的细胞周期和分化特异性蛋白的表达。
鼠MNK1和MNK2基因产物(＂MAP激酶相互作用激酶＂或＂MAP激酶信号整合激酶＂1和2)是单结构域丝氨酸/苏氨酸激酶，其享有72％的序列相同性(Waskiewicz A.J.等.(1997)EMBO J.16：1909-1920；GenBank登记号Y11091和Y11092)。还描述了人MNK1(Fukunaga，R.等.(1999)EMBO J.16：1921-1933；GenBank登记号AB000409)。部分根据它们与MAP激酶紧密结合的能力，鉴定了所有这三种蛋白质。MNK1和MNK2都结合于细胞外信号调节的激酶ERK1和ERK2，并且MNK1还结合胁迫激活的激酶，p38。已经将真核生物起始因子4E(eIF4E)鉴定为MNK1和MNK2的生理底物之一(Scheper，G.C.等(2001)Mol.Cell.Biol.(分子细胞生物学)21：743-754)。
根据Harris等(Blood(血液)(2004)，卷104：5，1314-1323页)的发现，一些eIFs如eIF4E选择性地增加生长促进(例如细胞周期蛋白D)的表达和转移相关的mRNAs(例如血管内皮生长因子)，因此显示通过调节eiFs的翻译控制可以在肿瘤生长控制中具有作用。
已经鉴定了人mnk2基因，并且通过酵母双杂交筛选进行表征，其中MNK2蛋白与***受体的配体结合结构域(ERβ)相互作用(Slentz-Kesler，K.等(2000)Genomics(基因组学)69：63-71)。已经显示人mnk2基因具有2个C端剪接变体，被称为mnk2a(mnk2a和MNK2a各自的核苷酸和氨基酸序列分别被称为SEQ ID NOS：1和2，GenBank登记号AF237775)和mnk2b(mnk2b和MNK2b各自的核苷酸和氨基酸序列分别被称为SEQID NOS：3和4；GenBank登记号AF237776)。已经显示两种同种型在编码序列的前面385个氨基酸是相同的，而仅在最后的外显子不同，所述外显子编码mnk2a的另外的80个残基，和mnk2b的另外的29个残基。进一步显示MNK2相互作用对于***受体(ER)是选择性的，与ERI相反，并且该相互作用对MNK2b是特异性的，与MNK2a或MNK1相反。
WO02/103361公开了MNK2涉及胰岛素信号传导途径并且特征在于鉴定葡萄糖摄取的调节剂的方法。
WO03/037362提示MNK激酶，特别是MNK2(MNK2a和MNK2b)，涉及调节体重和生热作用，并且因此可以与代谢疾病如肥胖症，以及相关的疾病如进食障碍，恶病质，糖尿病，高血压，冠心病，高胆固醇血症，血脂异常，骨关节炎，胆石，和睡眠性呼吸暂停，和与ROS防御相关的疾病，如糖尿病，神经变性疾病和癌症例如生殖器官的癌症相关。
根据WO2005/003785，认为MNK激酶是对于抗炎治疗的有潜力的靶标。
还见例如Buxadé等(免疫(2005)；卷23：177-189)，根据其异源核核糖核蛋白A1，hnRNP A1显示是MNK1的另一个底物。hnRNP A1涉及TNFα的合成。
MNK1蛋白还由Worch等.(Oncogene(癌基因)(2004)；23：9162-9172)显示由急性骨髓性白血病(AML)在细胞系中的易位产物，PML-RARα，PLZF-RARα和AML1-ETO，通过MNK1蛋白的稳定而诱导。MNK1的抑制增加了造血细胞分化。在AML患者中，99份骨髓样品中有25份显示MNK1表达伴随细胞质定位，并且在这些患者中，MNK1表达与癌基因，c-Myc，蛋白质表达相关。
为了获得RTK信号传导的精细调节，细胞使用多种负反馈机制，其在不同的水平上截取RTK途径。一种这样的机制包括一些RTKs的保守的拮抗剂，Sprouty(Spry)。最近，DaSilva等(Mol.Cell.Biology(分子细胞生物学)(2006)；卷26：1898-1907)鉴定了MNK1磷酸化人的Spry2。RTK信号传导的失调涉及发展的疾病的确立，和许多癌症类型的进展。
发明概述
本发明一般涉及某些吡嗪和吡啶化合物，其可以作为MAP激酶相互作用激酶MNK2a，MNK2b和MNK1(例如MNK2a和MNK2b)的抑制剂并涉及相关的药物组合物和方法。
在一个方面中，本发明涉及通式(I)的化合物：
Figure A200780022963D00181
或其药用盐，水合物，几何异构体，外消旋物，互变异构体，光学异构体，N-氧化物和前药形式，其中：
X是N或CH；
Y和Z分别选自N或CH；当Y和/或Z是CH时，CH部分的氢可以被R2，R3，或R4的任一个取代；
A是键，-NH-或-N-C1-6烷基-；
R1是H或NH2；
Ar是苯并呋喃基，吲哚基，羟基苯基，噻吩基，苯并噻吩基，吡咯基，氨基羰基苯基，或氮杂吲哚基，它们每一个是未取代的或被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自羟基，卤素，-CN，-NO2，C1-6烷基，C1-6烷氧基，酰基，C1-6烷基磺酰基，-C(O)NH2，-NH-C(O)-R7，和芳基磺酰基；
R2和R3，分别独立地位于对于A是邻位或间位的位置；并且分别独立地是H，卤素，羟基，C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，或二-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基；
R4位于关于A是对位或间位的位置并且是-C(O)NR5R6或-S(O)2NR5R6；
R5是H，C1-6烷基，或芳基-C1-6烷基；
R6是H，C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，单-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，二(羟基-C1-6烷基)氨基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，二羟基-C3-6烷基，环烷基，杂环基，杂环基-C1-6烷基，或杂芳基-C1-6烷基，其中所述杂环基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基，C1-6烷基-OC(O)-或芳基-C1-6烷基，所述C1-6烷基-OC(O)-与环N原子连接；或
R5和R6与它们所连接的N一起形成4-7元杂环基，其中所述4-7元杂环基任选地包括选自N，S和O的第二杂原子环成员(在这些实施方案中，杂环基的环成员中的两个是杂原子：两个杂原子之一是连接R5和R6的氮原子，而另一个是N，S或O)，并且其中所述4-7元杂环基任选地被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-2-烷氧基-C2-4-烷基，二-C1-6烷基氨基，单-C1-6烷基氨基，氨基，二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，单-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，C3-7环烷基，氧代，杂环基-C1-4烷基，C1-6烷基-OC(O)NH-，和杂芳基-羰基；或其中在所述4-7元杂环基上的两个偕位取代基在一起形成给出螺基团的第二5-6元杂环基，其任选地被取代；和
R7是H或C1-6烷基；
条件是：
当R1是NH2时，那么A是键；并且
当A是-NH-或-N-C1-6-烷基时，那么R1是H。
在一个实施方案中，本发明涉及通式(II)的化合物：
Figure A200780022963D00201
或其药用盐，水合物，几何异构体，外消旋物，互变异构体，光学异构体，N-氧化物和前药，其中：
X是N或CH(或X可以是被任何本文所述的取代基取代的碳原子)；
A是键，-NH-；
R1是H或NH2；
Ar是苯并呋喃基，吲哚基，羟基苯基，噻吩基，苯并噻吩基，吡咯基，它们每个是未取代的或被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自羟基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，酰基，C1-6烷基磺酰基和芳基磺酰基；
R2和R3每个独立地位于对于A是邻位或间位的位置；并且分别独立地是H，卤素，C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
R4位于对于A是对位或间位的位置；并且是-C(O)NR5R6或-S(O)2NR5R6；
R5是H，C1-6烷基，或芳基-C1-6烷基；
R6是H，C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，单-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，二(羟基-C1-6烷基)氨基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，二羟基-C3-6烷基，环烷基，杂环基，杂环基-C1-6烷基，或杂芳基-C1-6烷基，其中所述杂环基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基，C1-6烷基-OC(O)-或芳基-C1-6烷基，所述C1-6烷基-OC(O)-与环N原子连接；或
R5和R6与它们所连接的N一起形成4-7元杂环基，其中所述4-7元杂环基任选地包括选自N，S和O的第二杂原子环成员(在这些实施方案中，杂环基的环成员的两个是杂原子：两个杂原子的一个是连接R5和R6的氮原子并且另一个是N或O)，并且其中所述4-7元杂环基任选地被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，二-C1-6烷基氨基，单-C1-6烷基氨基，氨基，二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，单-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷基-OC(O)NH-和杂芳基-羰基和C1-6烷基-OC(O)NH-；
条件是：
当R1是NH2时，那么A是键；并且
当A是-NH-时，那么R1是H。
在另一个方面，本发明涉及用本文所述的化合物抑制MAP激酶相互作用激酶MNK2a，MNK2b和MNK1(例如，MNK2a和/或MNK2b)。在一些实施方案中，所述方法可以包括例如使在样品中的一种或多种MAP激酶相互作用激酶MNK2a，MNK2b或MNK1与具有本文所述的任一式的化合物接触。在其它实施方案中，所述方法可以包括向受试者(例如，需要其的受试者；例如哺乳动物；例如人；例如这样的人，其患有本文所述的一种或多种疾病或病症，被鉴定为患有本文所述的一种或多种疾病或病症；处于患有本文所述一种或多种疾病或病症的危险中，或被鉴定为正处于患有本文所述一种或多种疾病或病症的危险中)给药具有本文所述的任一式的化合物。
在一些实施方案中，如在下文所述的在常规MNK2a体外HTRF测试中所测试的，上述式中的化合物可以显示相应于约1纳摩尔(nM)到约3微摩尔(μM)，或更低浓度IC50的MNK2抑制活性。
在一些实施方案中，上述式中的化合物可以显示相应于从约1nM到约3μM(例如从约1nM到约2μM，从约1nM到约1μM，从约1nM到约500nM，从约1nM到约100nM，从约1nM到约25nM，从约1nM到约10nM)的IC50的MNK2抑制活性。
不希望受限于理论，认为本文所述的化合物可以用于例如，治疗或预防2型糖尿病；和/或作为抗炎剂，和/或治疗与能量体内平衡相关的疾病，调节体重和生热作用，和代谢疾病和相关疾病，和与ROS防御相关的疾病，神经变性疾病和癌症。
在另一个方面中，本发明涉及治疗或预防(例如治疗)疾病，病症或与MNK1和/或MNK2激酶的不合乎需要的活性相关的病症(例如，肥胖症，进食障碍，恶病质，糖尿病，高血压，冠心病，高胆固醇血症，血脂异常，高脂血症，高血糖症，骨关节炎，胆石，睡眠性呼吸暂停，神经变性疾病，癌症，炎性疾病和2型糖尿病)的方法。所述方法包括向受试者施用(例如，需要其的受试者；例如哺乳动物；例如人；例如这样的人，其患有本文所述的一种或多种疾病或病症，被鉴定为患有本文所述的一种或多种疾病或病症；处于患有本文所述一种或多种疾病或病症的危险中，或被鉴定为正处于患有本文所述一种或多种疾病或病症的危险中)施用有效量的式I的化合物或其药用盐或前药。
在一个方面中，本发明涉及治疗或预防(例如治疗)2型糖尿病的方法，所述方法包括向受试者(例如，需要本文所述的这种治疗的受试者)施用有效量的式I的化合物或其药用盐或前药。
在另一个方面中，本发明涉及治疗或预防(例如，治疗)炎性病症的方法，所述方法包括向受试者(例如，需要本文所述的这种治疗的受试者)施用有效量的式I的化合物或其药用盐或前药。
在另一个方面中，本发明涉及治疗或预防(例如治疗)癌症的方法，所述方法包括向受试者(例如需要本文所述的这种治疗的受试者)施用有效量的式I的化合物或其药用盐或前药。
在一个方面中，本发明涉及治疗或预防(例如治疗)肥胖症的方法，所述方法包括向受试者(例如需要本文所述的这种治疗的受试者)施用有效量的式I的化合物或其药用盐或前药。
在另一个方面中，本发明涉及用于减少受试者的体重的方法，所述方法包括向受试者(例如，需要本文所述的这种治疗的受试者)施用有效量的式I的化合物或其药用盐或前药。
在一些实施方案中，所述受试者可以是需要其的受试者(例如，被鉴定为需要本文所述的这种治疗的受试者)。鉴定需要这种治疗的受试者可以是由受试者或卫生保健职业者判断，并可以是主观(例如评断)或客观(例如可通过测试或诊断方法测量)。在一些实施方案中，所述受试者可以是哺乳动物。在某些实施方案中，所述受试者是人。
在另一个方面中，本发明涉及式I的化合物的应用(例如作为药物)或在制备包含式I的化合物的药物中的应用，所述药物用于治疗或预防(例如治疗)疾病，病症或与本文所述的MNK1和/或MNK2激酶的不合乎需要的活性相关的病症。
在一个方面中，本发明涉及本文所述的任一种式的(例如具有式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)的化合物)(或其亚类)，包括本文所述的具体化合物)的化合物(包括其药用盐)；或包含本文所述的式的任一种(例如具有式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)的化合物)(或其亚类)，包括本文所述的具体化合物)的化合物(包括其药用盐)的组合物或制剂(例如药物组合物或制剂)。在一些实施方案中，所述组合物或制剂还可以包括药用佐剂，载体或稀释剂。可以将任何这样的化合物用在本文所述的方法中。
在一些实施方案中，式I的化合物可以是式III的吡嗪衍生物：
或其药用盐，水合物，几何异构体，外消旋物，互变异构体，光学异构体，N-氧化物和前药，其中：Y，Z，A，Ar，R1，R2，R3，R4，R5和R6可以是在本文任意处定义的。条件是当R1是NH2时，那么A是键；和当A是-NH-或-N-C1-6-烷基时，那么R1是H。
在一些实施方案中，式I的化合物可以是式IV的吡啶衍生物。
Figure A200780022963D00232
或其药用盐，水合物，几何异构体，外消旋物，互变异构体，光学异构体，N-氧化物和前药，其中：Y，Z，A，Ar，R1，R2，R3，R4，R5和R6可以是在本文任意处定义的。条件是当R1是NH2时，那么A是键；并且当A是-NH-或-N-C1-6-烷基时，那么R1是H。
本发明的一个或多个实施方案的详情记载于下面的描述中。本发明的其它特征和优势通过说明书和权利要求变得显而易见。
发明详述
本发明一般涉及可以充当MAP激酶相互作用激酶MNK2a，MNK2b和MNK1(例如MNK2a和MNK2b)的抑制剂的某些吡嗪和吡啶化合物，并涉及相关药物组合物和方法。
在一些实施方案中，某些吡嗪衍生物抑制MAP激酶相互作用激酶MNK2a和MNK2b。令人惊奇的是还发现，当用吡嗪环取代吡啶环时，所测试的化合物仍旧保持活性。本发明人因此认为相应的吡啶衍生物也抑制类似的活性。本发明的化合物一般由上述通式I表示。
此外，由本发明人还意外发现本发明的化合物也具有MNK1活性。基于所测试的化合物，认为本发明化合物的MNK1和MNK2(测试为MNK2a)活性是类似大小，如通常在1:20-20:1的MNK1:MNK2的活性比率中。
根据WO2005/003785，认为MNKs(包括MNK1和MNK2)是对于抗炎治疗的有潜力的靶标。虽然不希望受限于理论，因为已经发现本发明的化合物在抑制MNK2具有高度活性，并对于MNK1也是如此，这如上所述，也认为本发明的化合物在抗炎治疗中是有用的。
还认为本发明的化合物在抗癌治疗中是有用的，如在治疗AML中。
在一个实施方案中，本发明涉及由下面的通式(III)所表示的吡嗪衍生物：
Figure A200780022963D00251
在另一个实施方案中，本发明涉及由下面的通式(IV)表示的吡啶衍生物：
Figure A200780022963D00252
在一个实施方案中，本发明涉及由下面的通式(V]表示的吡嗪衍生物：
Figure A200780022963D00253
在一个实施方案中，本发明涉及由下面的通式(VI)代表的吡啶衍生物：
Figure A200780022963D00261
定义
下面的定义将在整个说明书和后附的权利要求中适用。
除非另外指出，术语＂MNK2＂用于本文时都指MAP激酶相互作用激酶MNK2a和MNK2b。
术语＂MNK2相关疾病＂，＂与MNK2活性相关的疾病或病症＂和＂与MNK2的不合乎需要的活性相关的疾病＂在本文交互使用以指任何疾病或症状，其中所述MNK2涉及疾病或症状的过程或表现。MNK2相关的疾病因此例如包括，但不限于，2型糖尿病和炎性病症。
类似地，术语＂MNK1相关病症＂，＂与MNK1活性相关的疾病或病症”和“与MNK1的不合乎需要的活性相关的疾病”，在本文交替使用以指任何疾病或症状，其中所述MNK1涉及所述疾病或症状的过程或表现。所述MNK1相关的疾病因此例如包括，但不限于，炎性病症和2型糖尿病。
除非另外指出或指定，术语＂C1-6-烷基＂指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。对于范围＂C1-6-烷基＂的部分，意欲其所有的亚群如C1-5-烷基，C1-4-烷基，C1-3-烷基，C1-2-烷基，C2-6-烷基，C2-5-烷基，C2-4-烷基，C2-3-烷基，C3-6-烷基，C4-5-烷基，等。所述低级烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基和直链和支链戊基和已基。＂卤代-C1-6-烷基＂指被一个或多个卤素原子取代的C1-6-烷基。相应地解释衍生表示方式如＂C1-6烷氧基＂和＂C1-6烷基氨基＂，其中分别将氧基，硫基或氨基与C1-6烷基桥接在其中取代基被取代的节点。对于范围＂C1-6-烷氧基＂的部分，意欲其所有的亚群如C1-5-烷氧基，C1-4-烷氧基，C1-3-烷氧基，C1-2-烷氧基，C2-6-烷氧基，C2-5-烷氧基，C2-4-烷氧基，C2-3-烷氧基，C3-6-烷氧基，C4-5-烷氧基，等。所述＂C1-6烷氧基＂的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基和直链和支链戊氧基和已氧基。相应地解释＂C1-6烷基氨基＂的亚群。
除非另外指出或指定，术语＂环烷基＂指具有3-7个碳原子的环大小的环烷基，其任选地另外由C1-3烷基取代。对于范围＂C3-7-环烷基＂的部分，意欲其所有的亚群如C3-6-环烷基，C3-5-环烷基，C3-4-环烷基，C4-7-环烷基等。所述环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环已基，甲基环已基和环庚基。
使用术语＂酰基＂指在Ar上的任选取代基，其可以是直链，支链，环状或芳香族，指具有1-6个碳原子和羰基的烃。对于范围＂C1-6-酰基＂的部分，意欲其所有的亚群如C1-5-酰基，C1-4-酰基，C1-3-酰基，C1-2-酰基，C2-6-酰基，C2-5-酰基，C2-4-酰基，C2-3-酰基，C3-6-酰基，C4-5-酰基，等。示范性的酰基包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，已酰基，苯甲酰基并且优选苯甲酰基。
除非另外指定或指出，术语＂C1-6烷基磺酰基＂，其可以是直链，支链或环状，指具有磺酰基的1-6个碳原子的烃。对于范围＂C1-6烷基磺酰基＂的部分，意欲其所有的亚群如C1-5烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰基，C1-3烷基磺酰基，C1-2烷基磺酰基，C2-6烷基磺酰基，C2-5烷基磺酰基，C2-4烷基磺酰基，C2-3烷基磺酰基，C3-6烷基磺酰基，C4-5烷基磺酰基，等。示例性的烷基磺酰基包括甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，正丁基磺酰基，仲丁基磺酰基，叔丁基磺酰基，戊基磺酰基和已基磺酰基。
除非另外指出或指定，术语＂卤素＂指氟，氯，溴或碘。
除非另外指出或指定，术语＂芳基＂指选自苯基，并环戊二烯基，茚基，二氢茚基，萘基和芴基的烃环***，或其脱氢的衍生物。所述芳基环可以任选地被C1-6-烷基取代。取代的芳基的实例是苄基和2-甲基苯基。应该相应地解释衍生的表示方式如＂芳氧基＂和＂芳基羰基＂，其中氧基，或羰基分别与芳基桥接在其中取代基被取代的节点。芳氧基的实例是苯氧基和萘氧基，并且芳基羰基的实例是苯甲酰基。
术语＂杂芳基＂指选自由下列各项组成的组中的烃环***：呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，氮杂吲哚基，喹唑啉基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氢-异吲哚基，吡唑基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，喹喔啉基，噻二唑基，吲唑基，苯并二氢吡喃基(chromanyl)，嘌呤基，苯并呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并二噁英基，2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，和苯并***基。
应该相应地解释衍生的表示方式如＂杂芳氧基＂和＂杂芳基羰基＂，其中氧基或羰基分别与杂芳基桥接在其中取代基被取代的节点。示例性杂芳基羰基包括糠酰和异烟酰。
除非另外指出，术语＂杂环基＂指包含4-8个环成员的烃环***，所述环成员具有至少一个杂原子(例如，S，N，或O)作为环的部分。它包括饱和的，部分饱和的和不饱和的非芳香族杂环。适合的杂环基包括氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，氮杂
Figure A200780022963D0028141454QIETU
基，哌嗪基，二氮杂
Figure A200780022963D0028141454QIETU
基，全氢化二氮杂
Figure A200780022963D0028141454QIETU
基，吗啉基，硫代吗啉基，吡喃基，和二噁烷基。当在杂环基上的两个偕位取代基在一起形成给出螺基团的第二5-6元杂环基环时，这样的示例性螺基团是2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基。
术语＂偶联剂＂指能够催化偶联反应如酰胺化或酯化的物质。偶联剂的实例包括，但不限于，羰基二咪唑，二环已基碳二亚胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶和三苯膦。偶联剂的另一个实例是1-[3-(二甲基氨基丙基)]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，其在存在羟基苯并***和碱如三乙胺的情况下使用。
术语＂还原剂＂指能够还原另一种物质并且其本身被氧化的物质。还原剂的实例包括，但不限于，氢，钠，钾，硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氢化铝锂，和二异丁基氢化铝。
“药用的”意为用于制备药物组合物，其通常是安全的，无毒的并且既不是生物学的也不是不合乎需要的，包括用于兽医应用以及人的药物应用。
＂治疗＂用于本文时包括预防所谓的疾病或病症，或当疾病一旦形成时来改善或消除它。
术语“哺乳动物”包括生物，其包括小鼠，大鼠，牛，绵羊，猪，兔，山羊，和马，猴，狗，猫，并且优选地是人。
“有效量”指这样的化合物的量，其对于被治疗的受试者赋予治疗效果(例如，治疗，控制，改善，预防，延缓疾病，紊乱或病症或其症状的发作或减少形成所述疾病，紊乱或病症或其症状的危险)。所述治疗效果可以是客观的(即，可通过一些测试或标记物来测量)或主观的(即，受试者给出效果的适应证或感觉)。
术语＂前药形式＂意指药用衍生物，如酯或酰胺，所述衍生物在体内被生物转化以形成活性药物。参考Goodman和Gilman′s，The Pharmacologicalbasis of Therapeutics(治疗剂的药理学基础)，8th ed(第8版).，Mc-Graw-Hill，Int.Ed.1992，＂Biotransformation of Drugs(药物的生物转化)＂，13-15页。
当上述术语中的两个在一起使用时，其倾向于指后者的基团被前者取代。例如，卤代-C1-6-烷基指被一个或多个卤素原子取代的C1-6-烷基。
在卤代-C1-6-烷基的情况中，如卤代-C1-3烷基，卤代优选的含义是氟代。
在上述式(I)，(III)，和(IV)的化合物的优选的组中，
对于各个式，X如上所定义；
Y，Z，Ar，R1，R2，R3，R4，R5和R6如关于式(I)所定义；
A是键或-NH-，
条件是当R1是NH2时，那么A是键；并且当A是-NH-时，那么R1是H。
在上述式(I)，(III)和(IV)的化合物的优选的组中，
对于各个式，X如上所定义；
Y和Z如关于式(I)所定义；
A是键或-NH-，
Ar是苯并呋喃基，吲哚基，羟基苯基，噻吩基，苯并噻吩基，吡咯基，氨基羰基苯基，或氮杂吲哚基，其每个是未取代的或被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自羟基，卤素，-CN，-NO2，C1-6烷基，C1-6烷氧基，酰基，C1-6烷基磺酰基，-C(O)NH2，和芳基磺酰基；
R1，和R4如关于式(I)所定义；
R2和R3，分别独立地位于关于A是邻位或间位的位置并且分别独立地是H，卤素，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，或二-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基；
R5是H，C1-3烷基，或芳基-C1-3烷基；
R6是H，C1-3烷基，卤代-C1-3烷基，二-C1-4烷基氨基-C1-6烷基，单-C1-4烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，羟基-C1-3烷基氨基-C1-5烷基，二(羟基-C1-3烷基)氨基-C1-5烷基，羟基-C1-5烷基，二羟基丙基，环烷基，杂环基，杂环基-C1-4烷基，或杂芳基-C1-3烷基，其中所述杂环基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基所取代，优选地被一个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基，C1-5烷基-OC(O)-，或芳基-C1-3烷基，所述C1-5烷基-OC(O)-连接于环N原子，更优选地R6是二-C1-3烷基氨基-C1-4烷基，单-C1-3烷基氨基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，杂环基，或杂环基-C1-3烷基，其中所述杂环基优选地是包含1或2个选自O和N的杂原子的4，5或6元杂环基，其中所述杂环基是未取代的或被1-2个取代基所取代，优选地被一个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基，C1-5烷基-OC(O)-，或芳基-C1-3烷基，优选地是C1-3烷基，所述C1-5烷基-OC(O)-连接于环N原子；或
R5和R6与它们所连接的氮一起形成4到7元杂环基，其中所述4-7元杂环基，任选地包括选自N和O的第二杂原子(在这些实施方案中，杂环基的环成员的两个是杂原子：两个杂原子的一个是连接R5和R6的氮原子，而另一个是N或O)，并且其中所述4-7元杂环基是未取代的或被1-2个取代基所取代，优选地被一个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基，羟基-C1-3烷基，C1-2-烷氧基-C2-4-烷基，二-C1-3烷基氨基，单-C1-3烷基氨基，氨基，二-C1-3烷基氨基-C1-4烷基，单-C1-3烷基氨基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，C5-6环烷基，C1-6烷基-OC(O)NH-，杂环基甲基，或杂芳基-羰基；或其中在所述4-7-元杂环基，优选地5-元杂环基上的两个偕位取代基在一起形成给出螺基团的第二5到6元杂环基，条件是：
当R1是NH2时，那么A是键；并且
当A是-NH-时，那么R1是H。
在化合物的优选的组中，Y和Z的其中之一是N。
在化合物的另一个优选的组中，Y和Z都是CH。
在本发明的化合物中，优选的是当R2和R3都不是H时，那么R2和R3都不是位于A的邻位位置。
在一些实施方案中，当R2和R3都不是H时，那么R2和R3都不是位于A的邻位的位置。例如，R2和R3可以分别独立地是卤素，羟基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基，C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，或二-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基；并且R2和R3都可以位于A的间位位置。当R2和R3都位于A的间位位置时，那么R4位于A的对位的位置。
在化合物的优选组中，R2位于A的邻位的位置，R3位于A的间位的位置，并且R4位于A对位或间位的位置；当Ar是杂芳基时，R4最优选地位于A对位的位置；即，上述式I，III和IV的取代基R2，R3和R4位于分别与A邻位，间位和对位的位置，如在下面所显示
Figure A200780022963D00311
其中Y和Z可以限定为CH或N。
在化合物的另一个优选的组中，上述式I，II，V，和VI的取代基R2，R3和R4分别位于A的邻位，间位和对位的位置，如在下面所述：
Figure A200780022963D00312
在本发明的化合物中的取代基R2和R3的特别优选的实例包括H，卤素，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，或二-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基，并且更优选地H，氟，氯，羟基，甲基，甲氧基，2-乙氧基乙氧基，2-(二甲基氨基)乙氧基，和二甲基氨基羰基甲氧基。
在化合物的特别优选的组中，R4是-C(O)NR5R6。
R5的优选的实例是H，甲基，乙基和苄基。
在化合物的优选的组中，R6选自二-C1-3烷基氨基-C1-3烷基，单-C1-3烷基氨基-C1-3烷基，氨基-C1-3烷基，杂环基和杂环基-C1-3烷基，其中所述杂环基是包含1或2个选自O和N的杂原子的4-，5-或6-元的，优选地5元的杂环基，并且优选地包含一个是N原子的杂原子；其中所述杂环基是未取代的或被1-2个取代基所取代，优选地被一个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基，C1-5烷基-OC(O)-，或芳基-C1-3烷基，并优选地是C1-3烷基，所述C1-5烷基-OC(O)-与杂环基的环N原子连接；或R5和R6与它们所连接的氮一起形成4-，5-，6-，或7-元杂环基，所述杂环基在6元杂环基的情况中优选地包括选自N和O，优选为N的第二杂原子，所述4-，5-，6-，或7元杂环基是未取代的或被1-2个取代基所取代，优选地被一个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基，羟基-C1-3烷基，C1-2-烷氧基-C2-4-烷基，二-C1-3烷基氨基，单-C1-3烷基氨基，氨基，二-C1-3烷基氨基-C1-3烷基，单-C1-3烷基氨基-C1-3烷基，氨基-C1-3烷基，C5-6环烷基，C1-6烷基-OC(O)NH-，杂环基甲基，或杂芳基-羰基；或其中在所述4-到7元杂环基上的两个偕位取代基在一起形成给出螺基团的第二5到6元杂环基。
R6的实例包括氢，甲基，异丙基，环戊基，三氟乙基，羟基乙基，羟基戊基，二羟基丙基，二甲基氨基乙基，二乙基氨基乙基，二甲基氨基丙基，3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基，羟基丙基氨基乙基，[双(2-羟基乙基)氨基]丙基，吗啉基乙基，吗啉基丙基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯烷基乙基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，哌啶基，哌啶基甲基，四氢呋喃基甲基，咪唑基乙基，吡唑烷基，其中任一杂环基或杂芳基被1-2个取代基所取代，优选被一个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基，C1-6烷基-OC(O)-或芳基-C1-6烷基，所述C1-6烷基-OC(O)-连接于环N原子，更优选地甲基，C4烷基-OC(O)-或苄基，尤其是甲基，所述C4烷基-OC(O)-连接于环N原子。
R6的具体实例包括氢，甲基，异丙基，环戊基，2，2，2-三氟乙基，2-羟基乙基，1-羟基甲基-2-甲基丙基(1-hydroxymetyl-2-metylpropyl)，2，3-二羟基丙基，2-二甲基氨基乙基，2-二乙基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基，3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基，2-(2-羟基丙基氨基)乙基，3-[双(2-羟基乙基)氨基]丙基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，N-甲基(metyl)-吡咯烷-3-基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，哌啶-3-基，N-(叔丁基氧基羰基-哌啶)-3-基甲基，2-呋喃基甲基，吡啶-2-基甲基，四氢呋喃-2-基-甲基，1-苄基哌啶-4-基，2-(1H-咪唑-4-基)乙基，1，2-二乙基吡唑烷-4-基氮杂环丁烷-3-基和N-(叔丁基氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基。优选地，R6是N-甲基(metyl)-吡咯烷-3-基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，N-(叔丁基氧基羰基-哌啶)-3-基甲基，吡啶-2-基甲基，或1-苄基哌啶-4-基。
由R5和R6与它们所连接的氮在一起形成的4-7元杂环基的实例包括氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基(tiomorpholinyl)，哌嗪基，和全氢化二氮杂
Figure A200780022963D0028141454QIETU
基，其可以是未取代的或在一个或两个位置，优选地在一个位置独立地被下列取代基所取代：C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，二-C1-6烷基氨基，单-C1-6烷基氨基，氨基，二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，单-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，C3-7环烷基，杂芳基-羰基和C1-6烷基-OC(O)NH-，优选地被下列取代基取代：C1-3烷基，羟基-C1-3烷基，C1-2-烷氧基-C2-4-烷基，二-C1-3烷基氨基，单-C1-3烷基氨基，氨基，二-C1-3烷基氨基-C1-4烷基，单-C1-3烷基氨基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，C5-7环烷基，C1-6烷基-OC(O)NH-，如C4-烷基-OC(O)NH-，杂环基甲基，和杂芳基-羰基，如呋喃基-羰基；或其中在所述4-7元杂环基，优选地5元杂环基上的两个偕位取代基一起形成第二5-6元杂环基，其给出螺基团。
由R5和R6与它们所连接的氮在一起形成的4-7元杂环基的具体实例包括3-氨基氮杂环丁烷-1-基，3-氨基吡咯烷-1-基，3，5-二甲基哌嗪-1-基，3-甲基哌嗪-1-基，4-异丙基哌嗪-1-基，4-乙基哌嗪-1-基，4-(2-甲氧基乙氧基)哌嗪-1-基，4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基，2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基，3-(叔丁基氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-基，吗啉-4-基，哌啶-1-基，2-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基，4-(2-糠酰)哌嗪-1-基，4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基，3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基，4-(羟基甲基)哌啶-1-基，硫代吗啉-4-基，4-环已基哌嗪-1-基，4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基，3-(叔丁基氧基羰基氨基)-吡咯烷-1-基，2-甲氧基乙基哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基和2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基。
在上述式(I)，(III)，和(IV)的化合物的优选的组中：
X如上述对于各个式所限定；
Y，Z，A，R1，R2，R3，R4，R5和R6如关于式(I)所限定；
Ar是苯并呋喃基，吲哚基，羟基苯基，噻吩基，苯并噻吩基，吡咯基，氨基羰基苯基，或氮杂吲哚基，其中苯并呋喃基，吲哚基，噻吩基，苯并噻吩基，吡咯基，和氮杂吲哚基是未取代的或被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自羟基，卤素，-CN，-NO2，C1-6烷基，C1-6烷氧基，酰基，C1-6烷基磺酰基，-C(O)NH2，和芳基磺酰基。
上述式I，III，和IV的尤其优选的化合物是其中Ar是羟基苯基，甲氧基羟基苯基，氟羟基苯基，(苯甲酰基)羟基苯基，苯并呋喃基，氨基羰基苯基或吲哚基，更优选地，苯并呋喃基或吲哚基，并且最优选吲哚基的那些。所述苯并呋喃基或吲哚基优选地是2-苯并呋喃基和2-或5-吲哚基，更优选地是2-苯并呋喃基和2-吲哚基。
上述式II，V，和VI的尤其优选的化合物是其中Ar是羟基苯基，苯并呋喃基，氨基羰基苯基或吲哚基，更优选地是苯并呋喃基或吲哚基，和最优选地吲哚基的那些。所述苯并呋喃基或吲哚基优选地是2-苯并呋喃基和2-或5-吲哚基，更优选地是2-苯并呋喃基和2-吲哚基。
上述式I，III，IV，V，和VI的还特别优选的化合物是其中Ar是氮杂吲哚基，更优选地是5-，或6-氮杂吲哚-2-基的那些。
在化合物的优选的组中，当Ar是苯并呋喃基，吲哚基，噻吩基，苯并噻吩基，吡咯基，氨基羰基苯基或氮杂吲哚基时，Ar是未取代的或被羟基，卤素，-CN，-NO2，C1-3烷基，C1-2烷氧基，苯甲酰基，C1-3烷基磺酰基，-C(O)NH2，和苯基磺酰基取代；优选地被羟基，卤素，氰基，C1-3烷基，C1-2烷氧基，甲基磺酰基，异丙基磺酰基和-C(O)NH2取代；并且更优选地被羟基，氟，氯，氰基，甲基，甲氧基和-C(O)NH2取代。
在上述式(I)，(III)，和(IV)的化合物的优选的组中，
X如上关于各个式所定义；
Y和Z之一是N，即给出吡啶环；
A是-NH-；并且
Ar，R1，R2，R3，R4，R5和R6如关于式(I)定义；
贯穿整个说明书和后附的权利要求，如果所述异构体存在，给出的化学式或名称将包括其所有的立体异构体和光学异构体和外消旋物。所有可能的非对映异构体形式(纯的对映异构体，互变异构体，两种对映异构体的外消旋混合物和不均匀的混合物)在本发明的范围内。
式(I)的化合物可以原样使用，或如果适合时作为其药用盐(酸或碱加成盐)使用。上述提及的药用加成盐意为包括化合物能够形成的治疗活性的非毒性酸和碱加成盐形式。可以通过用适合的酸处理碱形式而将具有碱性性质的化合物转化为它们的药用酸加成盐。示例性的酸包括无机酸，如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸；和有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，乙醇酸，马来酸，丙二酸，草酸，苯磺酸，甲苯磺酸，甲磺酸，三氟乙酸，富马酸，琥珀酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，水杨酸，对氨基水杨酸，双羟萘酸，苯甲酸，抗坏血酸等。示例性的碱加成盐形式是钠盐，钾盐，钙盐和具有药用胺的盐，所述药用胺如例如氨，烷基胺，苄星和氨基酸如例如精氨酸和赖氨酸。术语加成盐用于本文时还包括化合物和其盐能够形成的溶剂合物，如例如水合物，醇化物等。
本文所述的化合物可以用于治疗或预防与MNK1，MNK2a和/或MNK2b的活性相关的任何疾病或病症如代谢疾病，例如肥胖症，以及相关的疾病如进食障碍，恶病质，糖尿病，高血压，冠心病，高胆固醇血症，血脂异常，高脂血症，高血糖症，骨关节炎，胆石和睡眠性呼吸暂停，和与ROS防御相关的疾病，如糖尿病，神经变性疾病，和癌症例如生殖器官癌症，白血病，例如急性髓性白血病(AML)和炎症病症。其还可以用于治疗或预防与胰岛素信号传导途径相关的疾病。所述疾病的实例是2型糖尿病。优选地，所述化合物用于治疗或预防2型糖尿病，癌症，炎性病症和肥胖症，更优选地2型糖尿病，炎症病症和肥胖症。
本发明的另一个方面是用于治疗或预防任一种上述疾病或病症，尤其是2型糖尿病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者(例如，哺乳动物，人或动物)施用有效量的如上所述的化合物。
本发明的另一个方面涉及用于治疗或预防与胰岛素信号传导途径相关的疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者(例如，哺乳动物，人或动物)施用有效量的如上所述的化合物。
本发明的另一个方面涉及用于治疗或预防抗炎症病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者(例如，哺乳动物，人或动物)施用有效量的如上所述的化合物。炎症病症可以包括关节炎，类风湿性关节炎，脊椎关节病，痛风性关节炎，骨关节炎，***性红斑狼疮，青少年关节炎，哮喘，支气管炎，经期痉挛，腱炎，滑囊炎，***损伤或疾病，皮肤相关的病症，银屑病，湿疹，烧伤，皮炎，胃肠疾病，炎性肠病，胃溃疡，胃静脉曲张，局限性回肠炎，胃炎，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，癌症，结肠直肠癌，单纯疱疹感染，HIV，肺水肿，肾结石，小的损伤，伤口愈合，***炎，念珠菌病，腰椎关节炎，腰椎关节病，血管疾病，偏头痛，窦性头痛，紧张性头痛，牙痛，结节性动脉外膜炎，甲状腺炎，再生障碍性贫血(plastic anemia)，霍奇金病，硬皮病，风湿热，I型糖尿病，重症肌无力，多发性硬化，结节病，肾病综合征，贝赫切特综合征，多发性肌炎，龈炎，超敏反应，在损伤后发生的肿胀，心肌局部缺血，眼病，视网膜炎，视网膜病，结膜炎，葡萄膜炎，眼畏光，眼组织急性损伤，肺炎，病毒感染，囊性纤维变性，中枢神经***疾病，皮质性痴呆和阿尔茨海默病。
本发明的另一个方面涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者(例如，哺乳动物，人或动物)施用有效量的如上所述的化合物。“癌症”指细胞增生性疾病状态，包括但不限于心脏：肉瘤(血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管源性癌(鳞状细胞，未分化的小细胞，未分化的大细胞，腺癌)，肺泡(细支气管的)癌，支气管的腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨瘤的hanlartoma(chondromatous hanlartoma)，间皮瘤；胃肠的：食管(鳞状细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤，淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌，胰岛素瘤，胰升糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤，舒血管肠肽瘤)，小肠(腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，卡波西肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤，纤维瘤)，大肠(腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤，平滑肌瘤)；生殖泌尿道：肾(腺癌，维尔姆斯瘤[肾胚细胞瘤]，淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌，过渡细胞癌，腺癌)，***(腺癌，肉瘤)，睾丸(***瘤，畸胎瘤，胚胎性癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，***癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样瘤，脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)，胆管癌，肝胚细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤；骨：骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞肿瘤脊索瘤，osteochronfroma(骨软骨外生骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液纤维瘤，骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经***：颅骨(骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黄瘤，畸形骨炎)，脑脊膜(脑脊膜瘤，脑膜肉瘤，神经胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤[松果体瘤]，多形性成胶质细胞瘤，少突神经胶质瘤，神经鞘瘤，成视网膜细胞瘤，先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑脊膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)，宫颈(***，肿瘤前宫颈发育异常)，卵巢(卵巢癌)，[血清囊腺癌，粘蛋白囊腺癌，未分类的癌]，粒膜-鞘细胞肿瘤，SertoliLeydig细胞肿瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(鳞状细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑素瘤)，***(透明细胞癌，鳞状细胞癌，葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤]，输卵管(癌)；血液学：血液(髓细胞性白血病[急性和慢性]，急性成淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤，脊髓发育不良综合征)，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑素瘤，基底细胞癌，鳞状细胞癌，卡波西肉瘤，痣，发育不良的痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕疙瘩，银屑病；和肾上腺：成神经细胞瘤。因此本文提供的术语“癌细胞”包括受上述任一种病症侵袭的细胞。
本发明的特征还在于减轻体重(例如治疗体重疾病)的方法。所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式(I)的化合物。用于本文时，术语＂体重疾病＂指由能量摄取和能量消耗之间的不平衡引起的疾病，导致异常的身体(例如过量)的体重。所述体重疾病包括肥胖症。
本文所述的方法还可以包括鉴定所述受试者需要治疗MNK1或MNK2相关的疾病如2型糖尿病的步骤。
本发明的另一个方面是调节MNK1或MNK2活性(例如拮抗MNK2)的方法，所述方法包括向需要其的受试者(例如，哺乳动物，人或动物)施用有效量的如上所述的化合物或包括如上所述的化合物的组合物。
本发明的另一个方面是将如上所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防与MNK1，MNK2a和/或MNK2b的活性相关的任一种疾病或病症，如上述指出的疾病，包括代谢疾病，例如肥胖症，以及相关的疾病如进食障碍，恶病质，糖尿病，高血压，冠心病，高胆固醇血症，血脂异常，高脂血症，高血糖症，骨关节炎，胆石和睡眠性呼吸暂停，和与ROS防御相关的疾病，如糖尿病，神经变性疾病，和癌症例如生殖器官癌症，白血病，例如急性髓性白血病(AML)和炎症病症，尤其是2型糖尿病，癌症，炎症病症和肥胖症。
因此，本发明的另一个方面是包含如上所述的化合物作为活性成分，并包含药用稀释剂或载体的药物制剂。所述药物制剂可以用于治疗或预防上述任一种疾病，其中所述活性成分是如上所述的化合物。通常活性化合物的量在制剂的0.1-95重量％之间，优选地在用于肠胃外的制剂的0.2-20重量％之间和优选地在用于口服应用的制剂的1和50重量％之间。
对于临床应用，将本发明的化合物配制为用于口服，直肠，肠胃外或其它施用方式的药物制剂。药物制剂通常通过将活性物质或其药用盐与常规药物赋形剂混合而制备。赋形剂的实例是水，凝胶，***树胶，乳糖，微晶纤维素，淀粉，淀粉羟基乙酸钠，磷酸氢钙，硬脂酸镁，滑石，胶质二氧化硅等。所述制剂还可以包含其它药用活性剂和常规添加剂，如稳定剂，湿润剂，乳化剂，调味剂，缓冲剂等。
所述制剂还可以通过已知方法如成粒，压缩，微囊化，喷涂等进行制备。所述制剂可以通过常规方法以片剂，胶囊，颗粒，粉末，糖浆，混悬液，栓剂或注射剂等的剂型进行制备。液体制剂可以通过将活性物质溶解或悬浮在水或其它适合的赋形剂中进行制备。片剂和颗粒可以以常规方式进行包被。
在另一个方面中，本发明涉及制备本文任一式的化合物的方法，所述方法包括使本文所述的式的任何一种或多种化合物反应，包括本文所述的任一方法。上述式(I)的化合物可以通过常规方法或以类似于常规方法的方式进行制备。
可以进行上述方法以得到本发明的化合物，其以游离碱的形式或作为酸加成盐的形式存在。可以根据从碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在适合的有机溶剂中并用酸处理溶液获得药用酸加成盐。形成加成盐的酸的实例在上面提及。
式(I)的化合物可以具有一个或多个手性碳原子，并且它们可以因此以光学异构体的形式获得，例如作为纯的对映异构体，或作为对映异构体的混合物(外消旋物)或作为包含非对映异构体的混合物获得，这如上提及。分离光学异构体的混合物以获得纯的对映异构体是本领域已知的并且可以例如通过具有光学活性(手性)酸的盐的分步结晶或通过在手性柱上的色谱分离获得。
在本文所述的合成途径中所用的化学品可以包括例如溶剂，试剂，催化剂和保护基和去保护基试剂。上述方法还可以在本文特别描述的步骤之前或之后另外包括步骤以加入或去除适合的保护基从而最终容许合成所述化合物。此外，可以以交替的序列或顺序进行各种合成步骤以获得需要的化合物。用于合成可应用的化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和去保护)是本领域已知的并且包括，例如在R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations(有机转化大全)，VCH出版商(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(在有机合成中的保护基)，第3版John Wiley和Sons编辑(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieserand Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(用于有机合成的Fieser和Fieser’s试剂)，John Wiley和Sons(1994)；和L.Paquette，编辑.，Encyclopediaof Reagents for Organic Synthesis(有机合成的试剂的百科全书)，John Wiley和Sons(1995)和其再版中描述的那些。制备式(I)的化合物的必要的原材料是本领域已知的或可以以类似制备已知化合物的方式进行制备。具体化合物的剂量水平和给药频率将根据各种因素而变化，所述因素包括所用的具体化合物的效力，代谢稳定性和所述化合物的作用时间长度，患者的年龄，体重，一般健康，性别，饮食，施用的方式和时间，***速率，药物组合，待治疗的疾病的严重性，和患者正在进行的治疗。每日剂量可以例如在约约0.001mg到约100mg/kg体重的范围内，以单次或多次剂量给药，例如每次约0.01mg到约25mg。一般情况下，所述剂量口服给药，但是也可以选择肠胃外给药。
现在，本发明将通过下面的本发明化合物和它们的制备方法的非限制性实施例进一步举例说明。实施例中的化合物显示相应于0.6μM到约1nM的IC50的MNK2抑制活性，如根据体外MNK2a HTRF测试对于MNK2a的活性所测试的，这将在下面进一步详细描述。
制备方法
使用下面的缩写：
DCM意为二氯甲烷；
DMF意为二甲基甲酰胺；
HPLC意为高效液相色谱；
R.T.(rt.)意为室温；
TFA意为三氟乙酸；
THF意为四氢呋喃；
NBS意为N-溴琥珀酰亚胺；
HOBT意为1-羟基苯并***水合物；
EDC意为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
TEA意为三乙胺；
TBTU意为O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；
ACN意为乙腈。
下面的具体实施例被解释为仅是举例说明，并且不以任何方式限制公开内容的其余部分。在未经进一步阐释的情况下，认为本领域技术人员可以基于本文的说明在最充分的程度上使用本发明。特此将本文引用的所有出版物全部内容引入本文作为参考。
一般描述
1H核磁共振(NMR)和13C NMR分别以500.1MHz和125.1MHz记录在Bruker PMR 500波谱仪上，分别以400.1和100.6MHz记录在BrukerAdvance DPX 400波谱仪上，或分别以270.0MHz和67.5MHz记录在JEOLeclipse 270波谱仪上。所有的光谱使用残余溶剂或四甲基硅烷(TMS)作为内标进行记录。使用安捷伦(Agilent)MSD质谱仪获得电喷雾质谱(MS)。在Micromass LCT双重探测器上进行精确质量测量。在Vario El仪器上进行元素分析或将其发送到在Uppsala中的Mikro Kemi。
用Personal Chemistry Smith产生器(Creator)或合成仪(Synthesizer)，使用0.5-2mL或2-5mL的Smith处理瓶(Smith Process Vial)进行微波反应，所述瓶配有铝帽和隔片。
在安捷伦(Agilent)1100***上进行分析HPLC，其装备有***A：ACE3(C8，50 x 3.0mm)或***B：YMC ODS-AQ，(33 x 3.0mm)，使用这样的洗脱剂***：水/0.1％TFA和CH3CN，1mL/分钟，梯度时间为3分钟。
在Gilson***上进行制备HPLC，所述Gilson***装备有***A：ACE5C8柱(50 x 20mm)梯度时间5分钟，***B：YMC ODS-AQ(150 x 30mm)梯度时间8.5分钟，***C：YMC ODS-AQ(50 x 20mm)梯度时间5分钟，或***D：ACE 5 C8柱(150 x 30mm)梯度时间8.5分钟，使用这样的洗脱剂***：水/0.1％TFA和CH3CN，除非另外指出。***E：XterraMS C18，5μm柱(19 x 50mm)梯度时间5分钟，使用这样的洗脱剂：水/10mM NH4HCO3/NH3缓冲液pH10/MeCN。所述化合物使用ACD6.0或10.0自动命名。
一般方案1：
Figure A200780022963D00411
中间体1
3，5-二溴吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D00412
在1小时的时期内，将NBS(100g，561.8mmol)以小份加入2-氨基吡嗪(25g，263mmol)在二氯甲烷(600ml)中的搅拌溶液中。将所述反应在室温搅拌1小时并用水洗涤。干燥有机相(MgSO4)并蒸发。通过硅石塞，使用2.5％的在二氯甲烷中的MeOH作为洗脱剂来过滤粗制产物。
收率25g(38％)。HPLC 99％(***A)。MS(电喷雾)M+H+m/z 254.4。1H NMR(400MHz，氯仿(CHLOROFORM)-D)δ ppm 5.04(s，2H)8.03(s，1H)。
中间体2
4-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚
Figure A200780022963D00421
向管中加入2，6-二氯吡嗪(149mg，1.0mmol)，4-羟基苯基硼酸(152mg，1.1mmol)，四合钯(palladium tetrakis)(58mg，0.05mmol)，碳酸钾(345mg，2.5mmol)，1，4-二噁烷(4ml)和水(1ml)。在100℃在Stemblock中加热1.5小时后，蒸发所述混合物并将所述残余物在水(10ml)和乙酸乙酯(2x15ml)之间分配。合并有机层并蒸发。通过快速色谱法纯化(梯度DCM-DCM/EtOAc(9:1))产生白色固体。
54％，HPLC纯度＝100％，m/z＝207(M+H)+，1H NMR(270MHz，DMSO-D6)d ppm 6.86-6.97(m，2H)7.94-8.03(m，2H)8.60(s，1H)9.15(s，1H)10.14(s，1H)。
中间体3
4-(2-氨基-5-溴吡嗪-3-基)苯酚
Figure A200780022963D00422
将在20mL的二噁烷/水4:1中的3，5二溴吡嗪-2-胺(486mg，0.054mmol)，4-羟基苯基硼酸(13mg，0.060mmol)，四(三苯基膦)钯(Pd(tetrakis))(111mg，0.10mmol)和Na2CO3(509mg，4.80mmol)加热到100度达1小时。将所述反应用二噁烷稀释并通过C盐过滤。通过快速色谱法(DCM/MeOH/庚烷4:1:5)进行纯化以得到370mg(72％)。HPLC纯度＝92％，m/z＝267(M+H)+。
方法A：将酰胺(1当量)，PdCl2(dppf)(0.05当量)，KOAc(4当量)和双邻二叔醇合硼烷(Bispinacolatoborane)(1.5当量)溶解于2mL无水DMF中，并将所述混合物在80℃加热1小时。接着将反应冷却到室温并加入水(0.5mL)，NaHCO3(6当量)，PdCl2(dppf)(0.05当量)和4-(2-氨基-5-溴吡嗪-3-基)苯酚(中间体3)(1.2当量)，并将得到的混合物在100℃加热过夜。过滤粗制反应物，浓缩并使用制备HPLC***D进行纯化。
方法B：将酰胺(1当量)，PdCl2(dppf)(0.05当量)，KOAc(4当量)和双邻二叔醇合硼烷(Bispinacolatoborane)(1.5当量)溶解于2mL无水DMF中，并将所述混合物在80℃加热1小时。接着将反应冷却到室温并加入水(0.5mL)，NaHCO3(6当量)，PdCl2(dppf)(0.05当量)和4-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚(中间体2)(1.2当量)，并将得到的混合物在100℃加热过夜。过滤粗制反应物，浓缩并使用制备HPLC***D进行纯化。
方法C：将磺胺(1当量)，PdCl2(dppf)(0.05当量)，KOAc(4当量)和双邻二叔醇合硼烷(Bispinacolatoborane)(1.5当量)溶解于2mL无水DMF，并将所述混合物在80℃加热1小时。接着将反应物冷却到室温，并加入水(0.5mL)，NaHCO3(6当量)，PdCl2(dppf)(0.05当量)，和4-(2-氨基-5-溴吡嗪-3-基)苯酚(中间体3)(1.2当量)，将得到的混合物在100℃加热过夜。接着过滤粗制反应物，浓缩并使用制备HPLC***D进行纯化。
方法D：将磺胺(1当量)，PdCl2(dppf)(0.05当量)，KOAc(4当量)和双邻二叔醇合硼烷(Bispinacolatoborane)(1.5当量)溶解于2mL无水DMF中，并将所述混合物在80℃加热1小时。接着将反应物冷却到室温，并加入水(0.5mL)，NaHCO3(6当量)，PdCl2(dppf)(0.05当量)和4-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚(中间体2)(1.2当量)，将得到的混合物在100℃加热过夜。过滤粗制反应物，浓缩并使用制备HPLC***D进行纯化。
通过在苯基羧酸/苯基磺酰氯和脂族胺之间的常规酰胺偶联制备在方 法A-D中的酰胺/磺胺。
方法E：将硼酸(1.3当量)，Pd(tetrakis)(0.05当量)，NaHCO3(3当量)与3-溴-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺(中间体8)(1当量)在1mLDME和0.5mL H2O中混合并接着在微波中在120℃加热900秒。过滤粗制反应物并浓缩，接着使用制备HPLC***A，C或D进行纯化。
方法F：将硼酸(1.3当量)，Pd(tetrakis)(0.05当量)，NaHCO3(3当量)与3-氯-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪(1当量)在1mL DME和0.5mL H2O中混合，并接着在微波中在120℃加热900秒。过滤粗制反应物并浓缩，接着使用制备HPLC***A，C或D进行纯化。
通过在3-氨基-2，6-二溴吡嗪/2，6-二氯吡嗪和[4-(吗啉-4-羰基)苯基]硼酸之间的偶联制备在方法E-F中的中心吡嗪骨架(scaffold)。
方法G：将硼酸(1.3当量)，Pd(tetrakis)(0.05当量)，NaHCO3(3当量)与5-溴-3-[1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-胺(1当量)在1mL DME和0.5mL H2O中混合并接着在微波中在120℃加热900秒。过滤粗制反应物并浓缩，接着使用制备HPLC***A，C或D进行纯化。
方法H：将硼酸(1.3当量)，Pd(tetrakis)(0.05当量)，NaHCO3(3当量)与2-(6-氯吡嗪-2-基)-1H-吲哚(1当量)在1mL DME和0.5mL H2O中混合，并接着在微波中在120℃加热900秒。过滤粗制反应物并浓缩，接着使用制备HPLC***A，C或D进行纯化。
方法J：将硼酸(1.3当量)，Pd(tetrakis)(0.05当量)，NaHCO3(3当量)与3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-溴吡嗪-2-胺(在实施例54中制备)(1当量)在1mLDME和0.5mL H2O中混合，并接着在微波中在120℃加热900秒。过滤粗制反应物并浓缩，接着使用制备HPLC***A，C或D进行纯化。
方法K：将酰胺(1当量)，PdCl2(dppf)(0.05当量)，KOAc(4.5当量)和联硼酸新戊二醇酯(bis(neopentyl glycolato)diboron)(1.5当量)溶解于2mL无水DME中，并将所述混合物在微波中在125℃加热1200秒。接着将反应冷却到室温，并加入水(0.5mL)，NaHCO3(2当量)，Pd(tetrakis)(0.05当量)和2-(6-氯吡嗪-2-基)-1H-吲哚(0.95当量)，并将得到的混合物在微波中在120℃加热700秒。过滤粗制反应物并浓缩，接着使用制备HPLC***A，C或D进行纯化。
方法L：将酰胺(1当量)，PdCl2(dppf)(0.05当量)，KOAc(4.5当量)和联硼酸新戊二醇酯(bis(neopentyl glycolato)diboron)(1.5当量)溶解于2mL无水DME中，并将所述混合物在微波中在125℃加热1200秒。接着将反应物冷却到室温并加入水(0.5mL)，NaHCO3(2当量)，Pd(tetrakis)(0.05当量)和5-溴-3-[1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-胺(0.95当量)，并将得到的混合物在微波中在120℃加热700秒。过滤粗制反应物并浓缩，接着使用制备HPLC***A，C或D进行纯化。
方法M：将酰胺(1当量)，PdCl2(dppf)(0.05当量)，KOAc(4.5当量)和联硼酸新戊二醇酯(bis(neopentyl glycolato)diboron)(1.5当量)溶解于2mL无水DME中，并将所述混合物在微波中在125℃加热1200秒。接着将反应冷却到室温并加入水(0.5mL)，NaHCO3(2当量)，Pd(tetrakis)(0.05当量)和3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-溴吡嗪-2-胺(0.95当量)，并将得到的混合物在微波中在120℃加热700秒。过滤粗制反应物并浓缩，接着使用制备HPLC***A，C或D进行纯化。
通过在苯并呋喃-2-硼酸/1-Boc-吲哚-2-硼酸和3-氨基-2，6-二溴吡嗪/2，6-二氯吡嗪之间的一般铃木(Suzuki)偶联制备在方法G-M中的中心吡嗪骨架。通过在苯基羧酸和脂族胺之间的常规酰胺偶联制备在方法K-M中的酰胺。
方法N：将4-[5-氨基-6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酸(1当量)，胺(1.5当量)，HOBT(1.3当量)，EDC(1.3当量)和TEA(1.3当量)溶解于3mL THF中并在室温搅拌过夜。浓缩溶液并接着使用制备HPLC***A，C或D进行纯化。
方法O：将4-[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酸(1当量)，胺(1.5当量)，HOBT(1.3当量)，EDC(1.3当量)和TEA(1.3当量)溶解于3mL THF中并在室温搅拌过夜。浓缩溶液并接着使用制备HPLC***A，C或D进行纯化。
通过两个一般铃木(Suzuki)偶联制备在方法N和O中的中心吡嗪骨架，第一个在苯并呋喃-2-硼酸/1-Boc-吲哚-2-硼酸和3-氨基-2，6-二溴吡嗪/2，6-二氯吡嗪之间进行，第二个在来自第一个的相应的中间体和4-羧基苯基硼酸之间进行。
其制备在本文中没有进行描述的在实施例中使用的任何原材料是可商购的和/或可以由本领域技术人员仅使用制备有机化学领域中已知的标准合成步骤和途径进行制备。
实施例1
4-{3-氨基-6-[3-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
将4-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)吗啉(22mg，0.08mmol))根据方法A进行处理，得到作为浅棕色固体的产物，其产量为4.2mg(收率13％)。
HPLC(***A)99％，室温1.527分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)99％，室温1.391分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C22H22N4O3 m/z 391(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 2.19(s，3H)；3.61-3.81(m，4H)；3.90-4.06(m，4H)；6.72(d，J＝9.12，2H)；7.35(s，1H)；7.55(d，J＝7.98，1H)；8.12(d，J＝8.84，2H)；8.23(s，1H)；8.59(d，J＝8.18，1H)
实施例2
4-(3-氨基-6-{2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-基)苯酚
Figure A200780022963D00462
将1-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(19mg，0.06mmol)根据方法A进行处理，得到作为棕色固体的产物，其产量为4.1mg(收率17％)。
HPLC(***A)97％，室温1.099分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)99％，室温0.956分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C23H25N5O2m/z 404(M+H+)
实施例3
4-(6-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-基)苯酚
Figure A200780022963D00471
将4-(4-溴-3-氟苯甲酰基)甲基哌嗪(32mg，0.11mmol)根据方法B进行处理，以得到作为黄色固体的产物，其产量为2.8mg(收率7％)。
HPLC(***A)95％，室温1.441分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)98％，室温1.285分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C22H21FN4O2 m/z 393(M+H+)
实施例4
4-{6-[3-氟-4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
Figure A200780022963D00472
将4-[(4-溴-2-氟苯基)磺酰基]吗啉(30mg，0.09mmol)根据方法D进行处理，以得到作为米色固体的产物，其产量为7.1mg(收率19％)。
HPLC(***A)100％，室温2.083分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温2.067分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C20H18FN3O4S m/z 416(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 2.77-2.92(m，4H)；3.59-3.70(m，4H)；6.83(d，J＝8.97，2H)；7.73(s，2H)；7.81-7.90(m，1H)；8.11(d，J＝9.56，1H)；8.23(d，J＝9.04，1H)；8.71(d，J＝8.77，2H)
实施例5
4-{3-氨基-6-[2-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
Figure A200780022963D00481
将4-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)吗啉(18mg，0.06mmol)根据方法A进行处理，以提供作为浅黄色胶质的产物，其产量为1.9mg(收率8％)。
HPLC(***A)96％，室温1.466分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)96％，室温1.304分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C22H22N4O3 m/z 391(M+H+)
实施例6
4-{3-氨基-6-[2-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
Figure A200780022963D00482
将4-(4-溴-3-氟苯甲酰基)吗啉(17mg，0.05mmol)根据方法A进行处理，以得到作为浅棕色固体的产物，其产量为2.7mg(收率14％)。
HPLC(***A)100％，室温1.507分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.389分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C21H19FN4O3 m/z 395(M+H+)
实施例7
4-(6-{2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-基)苯酚
Figure A200780022963D00491
将1-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(19mg，0.06mmol)根据方法 B进行处理，以得到作为浅黄色固体的产物，其产量为0.8mg(收率4％)。
HPLC(***A)97％，室温1.397分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)97％，室温1.255分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C23H24N4O2 m/z 389(M+H+)
实施例8
4-(3-氨基-6-{3-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}吡嗪-2-基)苯酚
Figure A200780022963D00492
将1-[(4-溴-2-氟苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(30mg，0.09mmol)根据方 法C进行处理以提供作为浅棕色固体的产物，其产量为3.2mg(收率8％)。
HPLC(***A)100％，室温1.487分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.355分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C21H22FN5O3S m/z 444(M+H+)
实施例9
4-{3-氨基-6-[3-甲基-4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
Figure A200780022963D00501
将4-[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]吗啉(30mg，0.09mmol)根据方法C进行处理以提供作为棕色固体的产物，其产量为4.7mg(收率12％)。
HPLC(***A)95％，室温1.851分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)95％，室温1.760分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C21H22N4O4S m/z 427(M+H+)
实施例10
4-[5-氨基-6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]-2-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯 磺胺
Figure A200780022963D00502
将4-溴-2-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺胺(30mg，0.09mmol)根据方法C进行处理以得到作为棕色胶质的产物，其产量为1.9mg(收率5％)。
HPLC(***A)96％，室温1.434分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)97％，室温1.292分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C23H27N5O3S m/z 454(M+H+)
实施例11
2-氟-4-[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺胺
Figure A200780022963D00511
将4-溴-2-氟-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺胺(30mg，0.09mmol)根据方 法D进行处理以得到作为黄色胶质的产物，其产量为0.5mg(收率1％)。
HPLC(***A)100％，室温1.614分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.473分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C22H23FN4O3S m/z 443(M+H+)
实施例12
4-{6-[3-甲基-4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
Figure A200780022963D00512
将4-[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]吗啉(30mg，0.09mmol)根据方法D进行处理以得到作为棕色胶质的产物，其产量为6.2mg(收率17％)。
HPLC(***A)98％，室温2.100分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温2.082分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C21H21N3O4S m/z 412(M+H+)
实施例13
4-[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]-2-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺胺
将4-溴-2-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺胺(30mg，0.09mmol)根据方法D进行处理以得到作为浅黄色固体的产物，其产量为0.2mg(收率0.5％)。
HPLC(***A)93％，室温1.655分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)92％，室温1.509分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C23H26N4O3S m/z 439(M+H+)
实施例14
4-{3-氨基-6-[3-氟-4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
将4-[(4-溴-2-氟苯基)磺酰基]吗啉(30mg，0.09mmol)根据方法C进行处理以得到作为米色固体的产物，其产量为1.3mg(收率4％)。
HPLC(***A)96％，室温1.863分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)96％，室温1.795分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C20H19FN4O4S m/z 431(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 2.72-2.87(m，4H)；3.55-3.69(m，4H)；6.71(d，J＝8.77，2H)；7.77(d，J＝10.14，1H)；7.96(d，J＝9.06，1H)；8.12(d，J＝8.70，2H)；8.19-8.27(m.1H)；8.30(s，1H)
实施例15
4-[5-氨基-6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]-2-氟-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺 胺
Figure A200780022963D00531
将4-溴-2-氟-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺胺(30mg，0.09mmol)根据方 法C进行处理以得到作为黄色固体的产物，其产量为4.3mg(收率10％)。
HPLC(***A)100％，室温1.418分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.283分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C22H24FN5O3S m/z 458(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 1.67-1.75(m，4H)；2.37-2.50(m，6H)；2.95-3.04(m，2H)；6.73(d，J＝7.80，2H)；7.74(d，J＝8.12，1H)；8.00(d，J＝7.97，1H)；8.09(d，J＝8.36，2H)；8.15-8.24(m，1H)；8.30(s，1H)
实施例16
4-(3-氨基-6-{3-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}吡嗪-2-基)苯酚
Figure A200780022963D00532
将1-[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(30mg，0.09mmol)根据方 法C进行处理以得到作为米色固体的产物，其产量为1.1mg(收率3％)。
HPLC(***A)100％，室温1.467分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.335分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C22H25N5O3S m/z 440(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 2.39-2.52(m，7H)；2.71(s，3H)；3.08-3.14(m，4H)；6.72(d，J＝8.73，2H)；7.57(d，J＝8.58，2H)；7.94(s，1H)；8.10(d，J＝8.64，2H)；8.27(s，1H)
实施例17
4-(6-{3-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}吡嗪-2-基)苯酚
Figure A200780022963D00541
将1-[(4-溴-2-氟苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(29mg，0.09mmol)根据方 法D进行处理以得到作为棕色固体的产物，其产量为3.8mg(收率10％)。
HPLC(***A)100％，室温1.641分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.510分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C21H21FN4O3S m/z 429(M+H+)
1HNMR(500MHz，MeOD)ppm 2.40-2.52(m，7H)；3.00-3.14(m，4H)；6.84(d，J＝8.77，2H)；7.68(s，1H)；7.76(d，J＝8.69，2H)；7.96(s，1H)；8.13(d，J＝8.70，1H)；8.38(d，J＝8.82，2H)
实施例18
4-(3-氨基-6-{3-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-基)苯酚三 氟乙酸盐(盐)
将1-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(19mg，0.06mmol)根据方法A进行处理，但是使用***C进行纯化，以得到作为黄色胶质的产物，其产量为2.8mg(收率12％)。
HPLC(***A)100％，室温1.121分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.005分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C23H25N5O2 m/z 404(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 2.11(s，3H)；2.25(s，3H)；2.73-2.81(m，4H)；3.78-3.86(m，4H)；6.75(d，J＝8.50，2H)；7.35(d，J＝8.61，1H)；7.47(s，1H)；8.13(d，J＝8.59，2H)；8.23(s，1H)；8.49(d，J＝8.40，1H)
实施例19
4-(3-氨基-6-{3-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-基)苯酚
Figure A200780022963D00552
将1-(4-溴-2-氟苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(19mg，0.06mmol)根据方法A进行处理，以得到作为米色固体的产物，其产量为2.5mg(收率10％)。
HPLC(***A)100％，室温1.223分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.116分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C22H22FN5O2 m/z 408(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 2.25(s，3H)；2.67-2.81(m，4H)；3.77-3.88(m，4H)；6.73(d，J＝8.68，2H)；7.70-7.78(m，2H)；8.12(d，J＝8.70，2H)；8.26(s，1H)；8.57(s，1H)
实施例20
4-(3-氨基-6-{3-氯-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-基)苯酚
Figure A200780022963D00561
将1-(4-溴-2-氯苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(9mg，0.03mmol)根据方法A进行处理，以得到作为米色固体的产物，其产量为0.6mg(收率5％)。
HPLC(***A)100％，室温1.278分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.164分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C22H22ClN5O2 m/z 424(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 2.25(s，3H)；2.67-2.81(m.4H)；3.78-3.89(m，4H)；6.71(d，J＝8.78，2H)；7.58(d，J＝8.18，1H)；7.70(d，J＝8.71，1H)；8.13(d，J＝8.71，2H)；8.36(s，1H)；8.47(s，1H)
实施例21
4-[5-氨基-6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]-2-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲 酰胺
Figure A200780022963D00571
将4-溴-2-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(17mg，0.05mmol)根据方法A进行处理，以得到作为黄色固体的产物，其产量为0.5mg(收率2％)。
HPLC(***A)100％，室温1.355分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.233分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C23H24ClN5O2 m/z 438(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 1.70-1.81(m，4H)；2.46-2.61(m，6H)；3.37(d，J＝5.71，2H)；6.73(d，J＝8.70，2H)；7.62(d，J＝8.21，1H)；7.73(d，J＝8.67，1H)；8.14(d，J＝8.71，2H)；8.36(s，1H)；8.62(s，1H)
实施例22
4-{6-[3，5-二氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
Figure A200780022963D00572
将4-(4-溴-2，6-二氟苯甲酰基)吗啉(15mg，0.05mmol)根据方法B进行处理，以得到作为米色固体的产物，其产量为4.0mg(收率20％)。
HPLC(***A)100％，室温1.882分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)98％，室温1.812分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C21H17F2N3O3 m/z 398(M+H+)
实施例23
5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3-(3-噻吩基)吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D00581
将3-噻吩硼酸(3-Thiopenic boronic acid)(9mg，0.0715mmol)根据方法 E进行处理，得到作为浅棕色固体的产物，其产量为3.1mg(收率15％)。
HPLC(***A)96％，室温1.772分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)98％，室温1.652分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C19H18N4O2S m/z 367(M+H+)
实施例24
5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D00582
将1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基硼酸(22mg，0.0715mmol)根据方法E进行处理以得到作为浅绿色固体的产物，其产量为0.1mg(收率0.4％)。
HPLC(***A)96％，室温2.259分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)95％，室温2.028分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C29H25N5O4S m/z 540(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 3.39-3.77(m，8H)；6.92(s，1H)；7.19-7.35(m，4H)；7.42-7.54(m，3H)；7.71(d，J＝9.13，2H)；7.85-8.00(m，3H)；8.06-8.13(m，2H)
实施例25
4-{4-[6-(1-苯并噻吩-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰基}吗啉
Figure A200780022963D00591
将苯并噻吩-2-硼酸(15mg，0.0858mmol)根据方法F进行处理以得到作为浅黄色固体的产物，其产量为2.2mg(收率9％)。
HPLC(***A)99％，室温2.401分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)98％，室温2.247分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C23H19N3O2S m/z 402(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 3.37-3.81(m，8H)；7.31-7.35(m，2H)；7.56(d，J＝8.71，2H)；7.80-7.88(m，2H)；8.14(s，1H)；8.24(d，J＝9.21，2H)；8.98(s，1H)；9.10(s，1H)
实施例26
4-{4-[6-(5-氯-2-噻吩基)吡嗪-2-基]苯甲酰基}吗啉
Figure A200780022963D00592
将5-氯-2-噻吩硼酸(15mg，0.0858mmol)根据方法F进行处理以得到作为黄色固体的产物，其产量为6.5mg(收率25％)。
HPLC(***A)99％，室温2.351分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)98％，室温2.160分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C19H16ClN3O2S m/z 386(M+H+)
实施例27
4-{4-[6-(1H-吡咯-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰基}吗啉
将1-Boc-吡咯-2-硼酸(18mg，0.0858mmol)根据方法F进行处理以得到作为黄色胶质的产物(将其在合成过程中进行去保护)，其产量为2.1mg(收率9％)。
HPLC(***A)98％，室温1.892分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)98％，室温1.661分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C19H18N4O2m/z 335(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 3.38-3.74(m，8H)；6.19-6.22(m，1H)；6.86-6.91(m，1H)；6.94-6.98(m，1H)；7.52(d，J＝9.16，2H)；8.27(d，J＝9.21，2H)；8.73(d，J＝8.47，2H)；
实施例28
5-甲氧基-2-{6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}-1H-吲哚盐酸盐
Figure A200780022963D00602
将1-Boc-5-甲氧基吲哚-2-硼酸(24mg，0.0858mmol)根据方法F进行处理以得到作为橙色固体的产物(使用浓HCl和轻微的加热将其进行去保护)，其产量为1.2mg(收率4％)。
HPLC(***A)100％，室温2.160分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温2.155分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C24H22N4O3 m/z 415(M+H+)，
实施例29
2-{6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}-1H-吲哚盐酸盐
将1-Boc-吲哚-2-硼酸(22mg，0.0858mmol)根据方法F进行处理以得到作为黄色胶质的产物(使用浓HCl和轻微的加热将其进行去保护)，其产量为0.1mg(收率0.4％)。
HPLC(***A)100％，室温2.272分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温2.245分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C23H20N4O2 m/z 385(M+H+)
实施例30
3-(1H-吲哚-2-基)-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D00621
将4-(吗啉-4-基羰基)苯基硼酸(193mg0.82mmol)根据方法G进行处理(但是用包含Boc基团的吲哚骨架，其在反应过程中部分脱落)，以得到作为棕色胶质的产物，其产量为18.1mg(收率6％)。
HPLC(***A)98％，室温2.094分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温2.037分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C23H21N5O2 m/z 400(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 3.50-3.78(m，8H)；6.43-6.49(m，1H)；7.04-7.08(m，2H)；7.42(s，1H)；7.66(d，J＝8.28，2H)；8.46(d，J＝8.29，2H)；8.99(s，1H)；9.12(s，1H)
实施例31
5-{6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}-1H-吲哚
Figure A200780022963D00622
将1H-吲哚-5硼酸(15mg，0.09mmol)根据方法F进行处理以得到作为黄色胶质的产物，其产量为21.2mg(收率7％)。
HPLC(***A)100％，室温1.851分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)97％，室温1.692分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C23H20N4O2 m/z 385(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 3.50-3.78(m，8H)；6.43-6.49(m，1H)；7.04-7.08(m，2H)；7.42(s，1H)；7.66(d，J＝8.28，2H)；8.46(d，J＝8.29，2H)；8.99(s，1H)；9.12(s，1H)
实施例32
2-(6-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-基)-1H-吲哚
Figure A200780022963D00631
将4-(4-溴-3-氟苯甲酰基)甲基哌嗪(100mg0.33mmol)根据方法K进行处理以得到作为浅绿色胶质的产物，其产量为8.2mg(收率7％)。
HPLC(***A)100％，室温1.937分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.768分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C24H22FN5O m/z 416(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 3.50-3.78(m，8H)；6.43-6.49(m，1H)；7.04-7.08(m，2H)；7.42(s，1H)；7.66(d，J＝8.28，2H)；8.46(d，J＝8.29，2H)；8.99(s，1H)；9.12(s，1H)
实施例33
5-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D00632
将4-(4-溴-3-氟苯甲酰基)甲基哌嗪(100mg0.33mmol)根据方法L进行处理以得到作为浅黄色胶质的产物，其产量为10.7mg(收率8％)。
HPLC(***A)100％，室温1.790分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.632分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C24H22FN6O m/z 431(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 3.50-3.78(m，8H)；6.43-6.49(m，1H)；7.04-7.08(m，2H)；7.42(s，1H)；7.66(d，J＝8.28，2H)；8.46(d，J＝8.29，2H)；8.99(s，1H)；9.12(s，1H)
实施例34
2-{6-[2-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}-1H-吲哚
Figure A200780022963D00641
将4-(4-溴-3-氟苯甲酰基)吗啉(100mg0.33mmol)根据方法K进行处理以得到作为浅黄色胶质的产物，其产量为1mg(收率0.8％)。
HPLC(***A)100％，室温2.342分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温2.350分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C23H19FN4O2 m/z 403(M+H+)
实施例35
5-[2-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D00642
将4-(4-溴-3-氟苯甲酰基)吗啉(100mg0.33mmol)根据方法L进行处理以得到作为黄色胶质的产物，其产量为1.2mg(收率0.9％)。
HPLC(***A)95％，室温2.098分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)95％，室温2.057分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C23H20FN5O2 m/z 418(M+H+)
实施例36
6-甲基-2-{6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}-1H-吲哚
将[4-(吗啉-4-羰基)苯基]硼酸(3.1mg0.013mmol)根据方法H进行处理(但是用2-(6-氯吡嗪-2-基)-6-甲基-1H-吲哚作为中心骨架)以得到产物，其为黄色胶质，其产量为2.2mg(收率45％)。
HPLC(***A)99％，室温2.346分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)99％，室温2.329分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C24H22N4O2 m/z 399(M+H+)
实施例37
5-氟-2-{6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}-1H-吲哚
Figure A200780022963D00652
将[4-(吗啉-4-羰基)苯基]硼酸(3.6mg0.0154mmol)根据方法H进行处理(但是用2-(6-氯吡嗪-2-基)-5-氟-1H-吲哚作为中心骨架)以得到产物，其为黄色胶质，其产量为1.5mg(收率24％)。
HPLC(***A)99％，室温2.257分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)99％，室温2.223min(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C23H19FN4O2 m/z 403(M+H+)
实施例38
1-(甲基磺酰基)-2-{6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}-1H-吲哚
Figure A200780022963D00661
将2-{6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}-1H-吲哚(其盐酸盐已经在实施例29中进行了描述)(25mg，0.065mmol)溶解于2mL DCM，加入NaOH(3mg，0.09mmol)并将混合物搅拌10分钟。接着加入甲基磺酰氯(11mg，0.095mmol)并将所述混合物搅拌过夜，接着使用制备HPLC***C或D纯化，以得到作为浅棕色胶质的产物，2.2mg(收率7％)。
HPLC(***A)100％，室温2.198分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温2.102分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C24H22N4O4S m/z 463(M+H+)
实施例39
1-(异丙基磺酰基)-2-{6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}-1H-吲哚
Figure A200780022963D00671
将2-{6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}-1H-吲哚(其盐酸盐在实施例29中进行了描述)(25mg，0.065mmol)溶解于2mL DCM，加入NaOH(3mg，0.09mmol)，并将所述混合物搅拌10分钟。随后加入异丙基磺酰氯(13mg，0.095mmol)，并将所述混合物搅拌过夜，接着使用制备HPLC***C或D纯化，以得到产物，其为浅黄色胶质，1.0mg(收率3％)。
HPLC(***A)100％，室温2.372分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温2.290分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C26H26N4O4S m/z 491(M+H+)
实施例40
4-[5-氨基-6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]-N-(2，3-二羟基丙基)苯甲酰 胺
Figure A200780022963D00672
将3-氨基-1，2-二丙二醇(8.2mg，0.09mmol)根据方法N进行处理，以得到作为黄色固体的产物，产量为0.6mg(收率2.5％)。
HPLC(***A)100％，室温1.805分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.701分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C22H20N4O4 m/z 405(M+H+)
实施例41
4-[5-氨基-6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基] 苯甲酰胺
Figure A200780022963D00681
将2-氨基-3-甲基-1-丁醇(9.3mg，0.09mmol)根据方法N进行处理以得到作为黄色固体的产物，其产量为1.3mg(收率5％)。
HPLC(***A)100％，室温2.181分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温2.136分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C24H24N4O3 m/z 417(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 0.92-0.97(m，6H)；1.94-1.99(m，1H)；3.64-3.68(m，2H)；3.85-3.89(m，1H)；7.22-7.33(m，2H)；7.52-7.65(m，4H)；7.88(d，J＝8.53，1H)；8.08(d，J＝8.78，1H)；8.27(s，1H)；8.52(s，1H)
实施例42
4-[5-氨基-6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]-N-[(2S)-2，3-二羟基丙基]苯 甲酰胺
Figure A200780022963D00682
将(S)-(-)-3-氨基-1，2-丙二醇(8.2mg，0.09mmol)根据方法N进行处理以得到作为黄色固体的产物，其产量为1.6mg(收率7％)。
HPLC(***A)100％，室温1.805分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.701分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C22H20N4O4 m/z 405(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 3.44-3.51(m，2H)；3.56-3.64(m，2H)；3.86-3-91(m，1H)；7.32-7.43(m，2H)；7.67-7.76(m，4H)；7.98(d，J＝8.53，1H)；8.18(d，J＝8.79，1H)；8.62(s，2H)
实施例43
(1-{4-[5-氨基-6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰基}吡咯烷-3-基)氨 基甲酸叔丁酯
Figure A200780022963D00691
将3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(16.7mg，0.09mmol)根据方法N进行处理以得到产物，其为黄色胶质，产量为3.2mg(收率11％)。
HPLC(***A)97％，室温2.407分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)93％，室温2.383分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C28H29N5O4 m/z 500(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 1.42(s，9H)；2.05-2.20(m，2H)；3.49-3.89(m，4H)；4.05-4.11(m，1H)；7.32-7.46(m，2H)；7.61-7.70(m，4H)；7.74(d，J＝7.78，1H)；8.16(d，J＝8.54，1H)；8.59(s，2H)
实施例44
4-[5-氨基-6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]-N-{3-[双(2-羟基乙基)氨基] 丙基}苯甲酰胺
Figure A200780022963D00701
将N-(3-氨基丙基)二乙醇胺(14.6mg，0.09mmol)根据方法N进行处理，以得到作为黄色固体的产物，其产量为5.3mg(收率19％)。
HPLC(***A)94％，室温1.739分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)94％，室温1.582分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C26H29N5O4 m/z 476(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 1.98-2.05(m，2H)；3.04-3.10(m，4H)；3.50-3.58(m，4H)；3.76-3.81(m，4H)；7.32-7.43(m，2H)；7.66-7.75(m，4H)；7.97(d，J＝8.53，1H)；8.18(d，J＝8.79，1H)；8.61(s，2H)
实施例45
N-(2，3-二羟基丙基)-4-[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺
Figure A200780022963D00702
将3-氨基-1，2-二丙二醇(8.6mg，0.095mmol)根据方法O进行处理以得到作为黄色胶质的产物，其产量为2.5mg(收率10％)。
HPLC(***A)100％，室温1.972分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.897分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C22H20N4O3 m/z 389(M+H+)
实施例46
N-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-4-[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺
Figure A200780022963D00711
将(S)-(-)-3-氨基-1，2-丙二醇(8.6mg，0.095mmol)根据方法O进行处理以得到作为黄色胶质的产物，其产量为1.0mg(收率4％)。
HPLC(***A)100％，室温1.975分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.900分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C22H20N4O3 m/z 389(M+H+)
实施例47
(1-{4-[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔 丁酯
将3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(17.7mg，0.095mmol)根据方法O进行处理以得到作为黄色胶质的产物，其产量为4.2mg(收率14％)。
HPLC(***A)100％，室温2.507分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温2.461分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C28H29N5O3 m/z 484(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 1.82(s，9H)；2.06-2.18(m，2H)；3.34-3.80(m，4H)；3.99-4.04(m，1H)；6.98(t，J＝14.30，1H)；7.12(t，J＝15.31，1H)；7.22(s，1H)；7.44(d，J＝7.53，2H)；7.55(d，J＝8.03，2H)；7.64(t，J＝17.82，1H)；8.32-8.35(m，1H)；8.89(s，1H)；9.01(s，1H)
实施例48
3-[({4-[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰基}氨基)甲基]哌啶-1-羧酸 叔丁酯
Figure A200780022963D00721
将3-(氨基甲基)-1-N-Boc-哌啶(20.3mg，0.095mmol)根据方法O进行处理，以得到作为黄色胶质的产物，其产量为3.9mg(收率14％)。
HPLC(***A)91％，室温2.683分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)90％，室温2.749分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C30H33N5O3 m/z 412(M-Boc+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 1.32-1.38(m，3H)；1.53-1.59(m，2H)；1.76-1.85(m，4H)；1.90(s，9H)；1.95(s，2H)；7.00(t，J＝15.06，1H)；7.15(t，J＝15.31，1H)；7.21(s，1H)；7.43(d，J＝8.28，2H)；7.56(d，J＝8.03，2H)；7.94(d，J＝6.78，1H)；8.36(d，J＝8.54，1H)；8.85(s，2H)
实施例49
4-[5-氨基-6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]-N-乙基-N-(2-羟基乙基)苯甲 酰胺
2-(乙基氨基)乙醇(8.0mg，0.09mmol)根据方法N进行处理以得到作为浅黄色固体的产物，其产量为0.7mg(收率3％)。
HPLC(***A)100％，室温2.061分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.982分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C23H22N4O3 m/z 403(M+H+)
实施例50
N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺
Figure A200780022963D00732
将2-(乙基氨基)乙醇(8.5mg，0.095mmol)根据方法O进行处理以得到作为浅黄色胶质的产物，其产量为0.6mg(收率2％)。
HPLC(***A)97％，室温2.143分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)98％，室温2.073分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C23H22N4O2 m/z 387(M+H+)
实施例51
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]-N-甲基苯甲 酰胺
Figure A200780022963D00741
N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺(11.2mg，0.095mmol)根据方法O进行处理以得到作为黄色胶质的产物，其产量为1.3mg(收率5％)。
HPLC(***A)100％，室温1.915分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.733分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C25H27N5O m/z 414(M+H+)
实施例52
3-(4-{4-[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰基}哌嗪-1-基)-N，N-二甲基 丙-1-胺
Figure A200780022963D00742
将1-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪(16.2mg，0.095mmol)根据方法O进行处理以得到作为黄色胶质的产物，其产量为6.0mg(收率20％)。
HPLC(***A)100％，室温1.723分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.528分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C28H32N6O m/z 469(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 2.24-2.32(m，2H)；2.72-2.80(m，2H)；2.95(s，8H)；3.24-3.30(m，4H)；3.40-3.54(m，4H)；7.09(t，J＝15.06，1H)；7.23(t，J＝15.06，1H)；7.34(s，1H)；7.54(d，J＝8.28，1H)；7.66(d，J＝7.78，1H)；7.73(d，J＝8.28，2H)；8.49(d，J＝8.28，2H)；9.01(s，1H)；9.13(s，1H)
实施例53
5-氟-2-(6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-基)-1H-吲哚
Figure A200780022963D00751
将200mg(1.35mmol)的2，6-二氯吡嗪与232mg(1.4mmol)4-羧基苯基硼酸，146mg(4.7mmol)的NaHCO3和7mg Pd(tetrakis)在3.5mL DME和1mL H2O中混合。将所述混合物在120℃在微波中加热900秒。向相同的微波管中加入360mg(1.2mmol)的1-Boc-5-氟吲哚-2-硼酸和7mg的Pd(tetrakis)。在微波中将所述混合物在120℃加热900秒。浓缩溶液，在MeOH中稀释，并通过C盐过滤。随后浓缩到黄色固体，由未保护的和保护的4-[6-(5-氟-1(H/Boc)-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酸两者组成，其产量为250mg。
将250mg(0.75mmol)的4-[6-(5-氟-1(H/Boc)-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酸溶解于25mL DMF中，并加入TBTU481mg(1.5mmol)和TEA 114mg(1.1mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌3小时，接着浓缩形成红棕色胶质。用制备HPLC进行纯化得到作为黄色胶质的产物，其产量为27.3mg(收率9％)。
HPLC(***A)100％，室温1.950分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)100％，室温1.765分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C24H22FN5O m/z 416(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 2.27(s，3H)；2.35-3.44(m，4H)；2.45-2.51(m，4H)；6.88-6.93(m，1H)；7.20-7.23(m，1H)；7.39-7.44(m，1H)；7.54(d，J＝8.53，2H)；7.60(d，J＝8.28，2H)；8.36(t，J＝16.56，1H)；8.91-8.94(m，1H)；9.00-9.04(m，1H)
实施例54
3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2- 胺
将1g(3.9mmol)的3-氨基-2，6-二溴吡嗪与704mg(4.3mmol)的苯并呋喃-2-硼酸，363mg(11.7mmol)的NaHCO3和22mg的Pd(tetrakis)在25mL DME和5mL H2O中混合。将所述混合物在100℃加热过夜。将反应冷却到室温，接着在水和DCM之间分配。通过C盐过滤有机相并浓缩以得到作为橙棕色固体的3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-溴吡嗪-2-胺，其产量为960mg。
将14mg(0.045mmol)的1-(4-溴-3-氟苯甲酰基)-4-甲基哌嗪与联硼酸新戊二醇酯，20mg(0.2mmol)的KOAc，3mg的PdCl2(dppf)混合，接着将其溶解于1.5mL无水DME并在微波中在125℃加热750秒。接着，向相同的微波管中加入12mg(0.04mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-溴吡嗪-2-胺，37mg(0.09mmol)的NaHCO3，7mg的Pd(tetrakis)和0.5mL H2O。将所述混合物在微波中在120℃加热600秒。过滤反应混合物，浓缩，并通过制备HPLC纯化以得到作为棕色胶质的产物，其产量为4.1mg(收率21％)。
HPLC(***A)94％，室温1.770分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)95％，室温1.618分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C24H22FN5O2 m/z 432(M+H+)
1HNMR(400MHz，CDCl3)ppm 2.29(s，3H)；3.40-3.53(m，4H)；3.71-3.82(m，4H)；5.95(s，1H)；7.22-7.33(m，2H)；7.47-7.55(m，2H)；7.62(d，J＝7.03，2H)；8.07-8.11(m，1H)；8.52(s，1H)
中间体4
2-(6-氯吡嗪-2-基)-5-氟-1H-吲哚
Figure A200780022963D00771
将530mg(3.6mmol)的2，6-二氯吡嗪与1g(3.6mmol)的1-Boc-5-氟吲哚-2-硼酸，390mg(12.6mmol)的NaHCO3和20mg的Pd(tetrakis)在10mLDME和2mL H2O中混合。将所述混合物在100℃加热过夜，接着将其通过C盐过滤并浓缩以得到作为黄色固体的2-(6-氯吡嗪-2-基)-5-氟-1H-吲哚，其产量为850mg。
实施例55
3-氟-4-[6-(6-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3- 基)苯甲酰胺
Figure A200780022963D00772
将40mg(0.18mmol)的4-溴-3-氟苯甲酸溶解于2mL DMF中并加入21mg(0.22mmol)的N，N′-二甲基-3-氨基吡咯烷，88mg(0.27mmol)TBTU和22mg(0.22mmol)的TEA。将所述混合物在室温搅拌过夜，接着浓缩并用制备HPLC纯化，得到4-溴-3-氟-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，其为黄色胶质，产量为81mg。
将20mg(0.063mmol)的4-溴-3-氟-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，22mg(0.1mmol)的联硼酸新戊二醇酯，30mg(0.30mmol)的KOAc和4mg的PdCl2在微波中在125℃加热900秒。接着向相同的微波管中加入15mg(0.06mmol)的2-(6-氯吡嗪-2-基)-5-氟-1H-吲哚，4mg(0.12mmol)的NaHCO3和4mg的Pd(tetrakis)。将所述混合物在120℃加热700秒，接着通过C盐过滤。最终使用制备HPLC进行纯化以得到产物，其为棕色胶质，产量为1mg(收率3.5％)。
HPLC(***A)90％，室温1.983分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)94％，室温1.862分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C25H23F2N5O m/z 448(M+H+)
实施例56
2-(4-{3-氟-5-[6-(6-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰基}哌嗪-1- 基)-N，N-二甲基乙胺
Figure A200780022963D00781
将40mg(0.18mmol)的3-溴-5-氟苯甲酸溶解于2mL DMF并加入29mg(0.22mmol)的1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪，88mg(0.27mmol)TBTU和22mg(0.22mmol)的TEA。将所述混合物在室温搅拌过夜，接着浓缩并用制备HPLC进行纯化，得到2-[4-(3-溴-5-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙胺，其为黄色胶质，产量为85mg。
将21mg(0.062mmol)的2-[4-(3-溴-5-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙胺，22mg(0.1mmol)的联硼酸新戊二醇酯，30mg(0.30mmol)的KOAc和4mg的PdCl2在微波中，在125℃加热900秒。接着，向相同的微波管中加入15mg(0.06mmol)的2-(6-氯吡嗪-2-基)-5-氟-1H-吲哚，4mg(0.12mmol)的NaHCO3和4mg的Pd(tetrakis)。将所述混合物在120℃加热700秒，接着通过C盐过滤。最终使用制备HPLC纯化，以得到产物，其为浅棕色胶质，产量为0.9mg(收率3％)。
HPLC(***A)94％，室温1.874分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)98％，室温1.748分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C27H28F2N6O m/z 491(M+H+)
实施例57
3-氟-5-[6-(6-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3- 基)苯甲酰胺
Figure A200780022963D00791
将40mg(0.18mmol)的3-溴-5-氟苯甲酸溶解于2mL DMF并加入21mg(0.22mmol)的N，N′-二甲基-3-氨基吡咯烷，88mg(0.27mmol)TBTU和22mg(0.22mmol)的TEA。将所述混合物在室温搅拌过夜，接着浓缩并用制备HPLC进行纯化，得到3-溴-5-氟-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，其为黄色胶质，产量为81mg。
将20mg(0.063mmol)的4-溴-3-氟-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，22mg(0.1mmol)的联硼酸新戊二醇酯，30mg(0.30mmol)的KOAc和4mg的PdCl2在微波中在125℃加热900秒。接着向相同的微波管中加入15mg(0.06mmol)的2-(6-氯吡嗪-2-基)-5-氟-1H-吲哚，4mg(0.12mmol)的NaHCO3和4mg的Pd(tetrakis)。将所述混合物在120℃加热700秒，接着通过C盐过滤。最终使用制备HPLC进行纯化，以得到产物，其为棕色胶质，产量为2.2mg(收率8％)。
HPLC(***A)95％，室温1.997分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
HPLC(***B)97％，室温1.885分钟(10-97％ MeCN在3分钟期间)
MS(ESI+)对于C25H23F2N5O m/z 448(M+H+)
实施例58
3-[5-氨基-6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺
Figure A200780022963D00801
将4-(2-氨基-5-溴吡嗪-3-基)苯酚(15mg，0.06mmol)，(3-氨基羰基苯基)硼酸(15mg，0.086mmol)，四(三苯膦)钯(4mg，0.0034mmol)和Na2CO3(水性)(0.2ml，0.2mmol)悬浮在DME(1ml)中并在微波中加热到120℃达15分钟。将所述混合物蒸发并溶解于MeOH(1ml)并通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10 NH4HCO3/ACN，基于UV信号(254nm)收集级分。收率：10.6mg(62％)。浅黄色固体。MS(电喷雾)M+H+m/z 307.1。
实施例59
4-[5-氨基-6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]-N-(2-呋喃基甲基)苯甲酰胺
将4-(2-氨基-5-溴吡嗪-3-基)苯酚(15mg，0.06mmol)，([4-(糠基氨基羰基)苯基]硼酸(21mg，0.086mmol)，四(三苯膦)钯(4mg，0.0034mmol)和Na2CO3(水性)(0.2ml，0.2mmol)悬浮在DME(1ml)中并在120℃在微波中加热15分钟。将所述混合物蒸发并溶解于MeOH(1ml)，并通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10 NH4HCO3/ACN，基于UV信号(254nm)收集级分。收率：6.9mg(33％)。浅黄色固体。MS(电喷雾)M+H+m/z 387.0。
实施例60
4-{3-氨基-6-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
Figure A200780022963D00811
将4-(2-氨基-5-溴吡嗪-3-基)苯酚(15mg，0.06mmol)，[3-(吗啉-4-羰基)苯基]硼酸(20mg，0.086mmol)，四(三苯膦)钯(4mg，0.0034mmol)和Na2CO3(水性)(0.2ml，0.2mmol)悬浮于DME(1ml)中并在微波中加热到120℃达15分钟。将所述混合物蒸发，溶解于MeOH(1ml)，并通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10 NH4HCO3/ACN，基于UV信号(254nm)收集级分。收率：12.0mg(57％)。浅黄色固体。MS(电喷雾)M+H+m/z 377.1
实施例61
3-[5-氨基-6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]-N-(2-呋喃基甲基)苯甲酰胺
Figure A200780022963D00812
将4-(2-氨基-5-溴吡嗪-3-基)苯酚(15mg，0.06mmol)，[3-(糠基氨基羰基)苯基]硼酸(21mg，0.086mmol)，四(三苯膦)钯(4mg，0.0034mmol)和Na2CO3(水性)(0.2ml，0.2mmol)悬浮于DME(1ml)并在微波中加热到120℃达15分钟。将所述混合物蒸发并溶解于MeOH(1ml)，并通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10 NH4HCO3/ACN，基于UV信号(254nm)收集级分。收率：13.2mg(61％)。浅黄色固体。MS(电喷雾)M+H+m/z 387.0。
实施例62
4-{3-氨基-6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
Figure A200780022963D00821
将4-(2-氨基-5-溴吡嗪-3-基)苯酚(15mg，0.06mmol)，[4-(吗啉-4-羰基)苯基]硼酸(20.2mg，0.086mmol)，四(三苯膦)钯(4mg，0.0034mmol)和Na2CO3(水性)(0.2ml，0.2mmol)悬浮于DME(1ml)中并在微波中加热到120℃达15分钟。将所述混合物蒸发并溶解于MeOH(1ml)，并通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10 NH4HCO3/ACN，基于UV信号(254nm)收集级分。收率：3.2mg(15％)。浅黄色固体。MS(电喷雾)M+H+m/z 377.1。
中间体5
4-[5-氨基-6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]苯甲酸
Figure A200780022963D00822
将4-(2-氨基-5-溴吡嗪-3-基)苯酚(15mg，0.06mmol)，(4-羧基苯硼酸(21mg，0.086mmol)，四(三苯膦)钯(4mg，0.0034mmol)和Na2CO3(水性)(0.2ml，0.2mmol)悬浮于DME(1ml)中，并在微波中加热到120℃达15分钟。将所述混合物蒸发并溶解于MeOH(1ml)，通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10 NH4HCO3/ACN，基于UV信号(254nm)收集级分。收率：8.8mg(51％)。浅黄色固体。MS(电喷雾)M+H+m/z 308.1。
制备实施例63-76的一般方法：
将4-[5-氨基-6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]苯甲酸(中间体5)溶解于THF(15.5ml)中，并将(1ml，0.033mmol)移取到15个单独的小瓶中。向每个瓶中加入需要的胺(0.066mmol)，三乙胺(10mg，0.1mmol)，羟基苯并***(6.76mg，0.050mmol)和EDC(9.59mg，0.050mmol)。将所述反应在室温搅拌过夜。将所述混合物蒸发并溶解于MeOH水(9:1)(1.5ml)，过滤并如下所述进行纯化。
实施例63
4-{3-氨基-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
Figure A200780022963D00831
胺：哌啶(5.6mg)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10NH4HCO3/ACN，基于UV信号(254nm)收集级分。收率：5.6mg(45％)。黄色固体。
HPLC 100％(***A.10-97％ MeCN，在3分钟期间。MS(电喷雾)M+H+m/z 375.4。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.39-1.71(m，J＝3.65Hz，8H)2.73-3.10(m，2H)6.22(s，2H)6.90(d，J＝8.53Hz，2H)7.42(d，J＝7.92Hz，2H)7.65(d，J＝8.53Hz，2H)8.03(d，J＝8.53Hz，2H)8.52(s，1H)9.69(s，1H)
实施例64
4-[5-氨基-6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
Figure A200780022963D00841
胺：N-(2-氨基乙基)吗啉(8.6mg)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mMpH10 NH4HCO3/ACN，基于UV信号(254nm)收集级分。收率：9.2mg(66％)。黄色固体。HPLC 100％(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN。MS(电喷雾)M+H+m/z 420.4
实施例65
4-[5-氨基-6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰胺
Figure A200780022963D00842
胺：N-(3-氨基丙基)吗啉(9.5mg)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10 NH4HCO3/ACN，基于UV信号(254nm)收集级分。收率：2.3mg(16％)。黄色固体。HPLC 100％(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN.MS(电喷雾)M+H+m/z 434.4。
实施例66
4-[5-氨基-6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]-N-环戊基苯甲酰胺
Figure A200780022963D00843
胺：环戊胺(5.6mg)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10NH4HCO3/ACN，基于UV信号(254nm)收集级分。收率：6.7mg(54％)。浅黄色固体。HPLC 100％(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN。MS(电喷雾)M+H+m/z375.4。
实施例67
4-[5-氨基-6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]-N-异丙基苯甲酰胺
Figure A200780022963D00851
胺：异丙胺(3.9mg)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10NH4HCO3/ACN，基于UV信号(254nm)收集级分。收率：6.7mg(58％)。黄色固体。HPLC 100％(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN。MS(电喷雾)M+H+m/z 349.4。1H NMR(500MHz，DMSO-D6) δppm 1.18(d，J＝6.70Hz，6H)4.07-4.16(m，1H)6.25(s，2H)6.90(d，J＝8.53Hz，2H)7.64(d，J＝8.53Hz，2H)7.90(d，J＝8.53Hz，2H)8.04(d，J＝7.92Hz，2H)8.17(d，J＝7.92Hz，1H)8.55(s，1H)9.70(s，1H)。
实施例68
4-(3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-基)苯酚
Figure A200780022963D00852
胺：1-甲基哌嗪(6.6mg)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10NH4HCO3/ACN，基于UV信号(254nm)收集级分。收率：8.1mg(63％)。黄色固体。HPLC 100％(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN.MS(电喷雾)M+H+m/z 390.4。
实施例69
4-[5-氨基-6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]-N-乙基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
胺：2-(乙基氨基)乙醇(5.9mg)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mMpH10 NH4HCO3/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率：0.9mg(7％)。浅黄色固体。HPLC 95％(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN。MS(电喷雾)M+H+m/z 379.4。
实施例70
4-[3-氨基-6-(4-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)吡嗪-2-基]苯酚
胺：4-哌啶甲醇(7.6mg)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10NH4HCO3/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率：5.6mg(45％)。浅黄色固体。HPLC 95％(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN.MS(电喷雾)M+H+m/z 375.4
实施例71
R-4-[5-氨基-6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基] 苯甲酰胺
Figure A200780022963D00871
胺：R-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(6.8mg)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10 NH4HCO3/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率：7.1mg(55％)。黄色固体。HPLC 99％(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN。MS(电喷雾)M+H+m/z 393.4。
实施例72
4-{3-氨基-6-[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]吡嗪-2- 基}苯酚
胺：1-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪(11.3mg)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10 NH4HCO3/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率：6.2mg(41％)。黄色固体。HPLC 100％(***A.在3分钟期间10-97％MeCN。MS(电喷雾)M+H+m/z 461.4。
实施例73
4-[3-氨基-6-(4-{[4-(2-糠酰)哌嗪-1-基]羰基}苯基)吡嗪-2-基]苯酚
胺：1-(2-糠酰)-哌嗪(11.9mg)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mMpH10 NH4HCO3/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率：8.2mg(53％)。灰白色固体。HPLC 99％(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN。MS(电喷雾)M+H+m/z 470.4。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.42-3.87(m，8H)6.25(s，2H)6.63(s，1H)6.90(d，J＝7.92Hz，2H)7.02(d，J＝3.05Hz，1H)7.51(d，J＝8.53Hz，2H)7.63-7.69(m，J＝8.53Hz，2H)7.81-7.87(m，1H)8.06(d，J＝7.92Hz，2H)8.54(s，1H)9.70(s，1H)。
实施例74
4-(3-氨基-6-{4-[(4-环已基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-基)苯酚
Figure A200780022963D00881
胺：1-环已基哌嗪(11.1mg)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10NH4HCO3/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率：7.6mg(50％)。黄色固体。HPLC 99％(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN。MS(电喷雾)M+H+m/z 458.4。
实施例75
4-[5-氨基-6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]-N-苄基-N-[2-(二甲基氨基)乙基] 苯甲酰胺
Figure A200780022963D00882
胺：N-苄基-N，N-二甲基乙二胺(11.8mg)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10 NH4HCO3/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率：7.6mg(51％)。黄色固体。HPLC 94％(***A.在3分钟期间10-97％MeCN。MS(电喷雾)M+H+m/z 468.4。
实施例76
4-[5-氨基-6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺
Figure A200780022963D00891
胺：二甲基胺盐酸盐(5.4mg)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mMpH10 NH4HCO3/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率：9.5mg(86％)。浅黄色固体。HPLC 100％(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN。MS(电喷雾)M+H+m/z 335.4。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.97(s，6H)6.22(s，2H)6.90(d，J＝8.53Hz，2H)7.46(d，J＝8.53Hz，2H)7.65(d，J＝8.53Hz，2H)8.03(d，J＝7.92Hz，2H)8.52(s，1H)9.69(s，1H)。
实施例77
4-{6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
Figure A200780022963D00892
将4-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚(200mg，0.97mmol)，4-(吗啉-4-羰基)苯基]硼酸，(300mg，1.27mmol)，四(三苯膦)钯(20mg，0.017)，NaHCO3(200mg，2.38mmol)和水(1ml)悬浮于DME(3ml)并在微波中加热到130℃达10分钟。将所述混合物用二氯甲烷稀释，过滤并转移到分离漏斗中。将有机相用水(1x)，盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗制产物通过用二氯甲烷(微溶)悬浮并过滤来纯化。灰色粉末用二氯甲烷(2x)进行洗涤并在真空中干燥。收率118mg(33％)。灰色固体。HPLC 96％ Rt＝1.74(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN)。HPLC 95％ Rt＝1.62(***B.在3分钟期间10-97％MeCN)。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 362.4。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.49-3.75(m，6H)6.93(d，J＝8.78Hz，2H)7.58(d，J＝8.28Hz，2H)8.13(d，J＝8.78Hz，2H)8.30(d，J＝8.53Hz，2H)9.13(s，2H)9.95(s，1H)。
中间体6
5-溴吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D00901
在2小时的时期期间，将NBS(45g，253mmol)以多个部分加入2-氨基吡嗪(25g，263mmol)在二氯甲烷(500ml)的混悬液中。将所述混合物过滤并蒸发。将残余物悬浮在二氯甲烷(60ml)中并搅拌达10分钟，之后加入已烷(60ml)。将所述混合物剧烈搅拌达15分钟并过滤。将黄色粉末用CH2Cl2/已烷1:1(3x)进行洗涤。将所述固体溶解于二***并用水(3x)洗涤，干燥(mgso4)并蒸发。收率：15.0g(33％)。浅黄色固体。HPLC 95％ Rt＝1.04(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN)。HPLC 95％ Rt＝0.78(***B.在3分钟期间10-97％ MeCN)。MS(电喷雾；[M+H}+174.4。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 4.60(s，2H)7.76(d，J＝1.51Hz，1H)8.08(d，J＝1.51Hz，1H)。
中间体7
5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D00902
将5-溴-2-氨基吡嗪(100mg，0.57mmol)，4-(吗啉-4-羰基)苯基]硼酸-频哪醇酯，(220mg，0.69mmol)，四(三苯膦)钯(10mg，0.0086)，NaHCO3(70mg，0.833mmol)和水(2ml)悬浮于DME(1ml)并在微波中加热到140℃达10分钟。将所述混合物蒸发并将所述残余物在水和二氯甲烷之间分配，用二氯甲烷(2x)提取。用盐水洗涤合并的有机物并蒸发。将粗制产物通过快速色谱法纯化，使用2.5％-5％的在二氯甲烷中的MeOH作为洗脱剂。
收率90mg(55％)。浅黄色固体。HPLC 100％(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN)。HPLC 100％(***B.在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 285.1
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 3.49-3.87(m，8H)4.66(s，2H)7.46-7.51(m，2H)7.90-7.95(m，2H)8.06(d，J＝1.51Hz，1H)8.46(d，J＝1.51Hz，1H)
中间体8
3-溴-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D00911
在室温，将NBS(0.95g，5.3mmol)在DMF(30ml)中的溶液逐滴加入5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺(1.4g，4.9mmol)在DMF(55ml)中的溶液。将所述混合物用110ml的水稀释，并搅拌1小时(沉淀)。过滤红色的固体，用二***(2x)洗涤并重新溶解在二氯甲烷(300ml)中。用盐水和1NNa2CO3 1:1的混合物提取有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗制产物悬浮在二氯甲烷(20ml)中，并加入100ml二***。过滤粉末，用二***(2x)洗涤，并在真空中干燥。
收率0.95g(53％)。黄色固体。HPLC 98％(***A.在3分钟期间10-97％MeCN)。HPLC 98％(***B.在3分钟期间10-97％ MeCN)。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 363.4。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.38-3.79(m，8H)6.97(s，2H)7.47(d，J＝8.53Hz，2H)7.95(d，J＝8.53Hz，2H)8.64(s，1H)。
合成实施例78和79的一般方法：
将3-溴-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺(15mg，0.041mmol)，需要的硼酸，(0.050mmol)，四(三苯膦)钯(3mg，0.0026mmol)，NaHCO3(10mg，0.12mmol)和水(0.5ml)悬浮于DME(1ml)并在微波中加热到120℃达10分钟。
实施例78
4-{3-氨基-6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}-2-甲氧基苯酚
硼酸：2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)苯酚(2-methoxy-4-(4，4，5，5-tetramethyl-1，3，2-dioxaborolan-2-yl)phenol)(12.5mg)。粗制产物通过XTerra Prep MS C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10 NH4HCO3/ACN纯化，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率1.7mg(10％)。棕色固体。HPLC纯度95％。MS(电喷雾)M+H+m/z 407.4。
实施例79
3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D00922
硼酸：苯并[b]呋喃-2-硼酸(8.1mg)。粗制产物通过XTerra Prep MS C185μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH10 NH4HCO3/ACN纯化，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率3.2mg(19％)。黄色固体。HPLC纯度100％。MS(电喷雾)M+H+m/z 401.4。
合成实施例80，81和82的一般方法：
将4-(2-氨基-5-溴吡嗪-3-基)苯酚(10mg，0.038mmol)，需要的硼酸，(0.050mmol)，四(三苯膦)钯(2mg，0.0026mmol)，NaHCO3(10mg，0.12mmol)和水(0.5ml)悬浮于DME(1ml)并在微波中加热到120℃达15分钟。将所述混合物蒸发并溶解于MeOH水(9:1)(1.5ml)，过滤并如下述纯化。
实施例80
4-{3-氨基-6-[3-氯-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
Figure A200780022963D00931
硼酸：3-氯-4-(吗啉-4-羰基)苯基]硼酸(13.47mg，0.05mmol)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用ACE Prep 5 C8 5μm 50 x 21.2mm，流速25ml/分钟，pH7，1％ NH4OAc/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率：2.0mg(13％)。浅黄色固体。HPLC 99％(***A.在3分钟期间10-97％MeCN)。HPLC 99％(***B.在3分钟期间10-97％ MeCN)。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 411.4。
实施例81
4-{3-氨基-6-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
硼酸：4-(N-吗啉基磺酰胺基苯基)硼酸(13.6mg，0.05mmol)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用ACE Prep 5 C8 5μm 50 x 21.2mm，流速25ml/分钟，pH7，1％ NH4OAc/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分收率：2.3mg(15％)。浅黄色固体。HPLC 98％(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN)。HPLC 98％(***B.在3分钟期间10-97％ MeCN)。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 413.4。
实施例82
4-{3-氨基-6-[4-(硫代吗啉-4-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
Figure A200780022963D00941
硼酸：4-(N-硫代吗啉基磺酰胺基苯基)硼酸(14.4mg，0.05mmol)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用ACE Prep 5 C8 5μm 50 x 21.2mm，流速25ml/分钟，pH7，1％ NH4OAc/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率：0.8mg(5％)。浅黄色固体。HPLC 90％(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN)。HPLC 90％(***B.在3分钟期间10-97％ MeCN)。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 429.4。
合成实施例83，84和85的一般方法：
通过在14ml DME中溶解210mg的4-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚制备4-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚的贮存溶液并将1ml加入每个瓶中(15mg，0.073mmol)。通过在6.76ml H2O中溶解260mg NaHCO3来制备贮存溶液，并将0.5ml(0.24mmol)加入每个小瓶中，随后加入需要的硼酸(0.1mmol)和四(三苯膦)钯(3mg，0.0026mmol)。将所述混合物在130℃加热600秒，蒸发并溶解于MeOH水(9:1)(1.5ml)中，过滤并如下所述纯化。
实施例83
4-{6-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
硼酸：4-(N-吗啉基磺酰胺基苯基)硼酸(27mg，0.1mmol)。
通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用ACE Prep UV C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH7 NH4OAc/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率4.0mg(14％).白色固体。MS(电喷雾)M+H+m/z 398.4。
实施例84
4-{6-[3-氯-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
Figure A200780022963D00951
硼酸：N-吗啉基2-氯-4-二羟硼基苯甲酰胺(26.9mg，0.1mmol)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用ACE Prep UV C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH7 NH4OAc/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率7.1mg(25％)。白色固体。MS(电喷雾)M+H+m/z 396.6。
实施例85
4-[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺
Figure A200780022963D00952
硼酸：4-氨基羰基苯基硼酸(16.5mg，0.1mmol)。
通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用ACE Prep UV C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH7 NH4OAc/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率0.7mg(3％)。白色固体。MS(电喷雾)M+H+m/z 292.4。
实施例86
4-{3-氨基-6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}-2-氟苯酚
Figure A200780022963D00961
将3-溴-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺(中间体8)(10mg，0.028mmol)，3-氟-4-羟基硼酸(7.8mg，0.050mmol)，四(三苯膦)钯(3mg，0.0026mmol)，NaHCO3(10mg，0.12mmol)和水(0.5ml)悬浮于DME(1ml)并在微波中加热到120℃达10分钟。蒸发所述混合物并溶解于MeOH水(9:1)(1.5ml)，过滤，通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用ACE Prep UVC18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，50mM pH7 NH4OAc/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率3.2mg(29％)。黄色固体。MS(电喷雾)M+H+m/z 395.4。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 2.09(s，1H)3.38-3.91(m，8H)5.14(s，2H)7.12(t，J＝8.53Hz，1H)7.47-7.54(m，3H)7.58(dd，J＝11.29，2.01Hz，1H)7.97-8.01(m，2H)8.39(s，1H)。
合成实施例87和88的一般方法：
将4-[4-(6-氯吡嗪-2-基)苯甲酰基]吗啉(10mg，0.033mmol)，需要的硼酸，(0.050mmol)，四(三苯膦)钯(3mg，0.0026mmol)，NaHCO3(10mg，0.12mmol)和水(0.2ml)悬浮于DME(1ml)并在微波中加热到120℃达10分钟。蒸发所述混合物并溶解于MeOH水(9:1)(1.5ml)，过滤并如下所述进行纯化。
实施例87
3-{6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}苯酚
Figure A200780022963D00962
硼酸：3-羟基苯基硼酸(6.9mg，0.050mmol)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用ACE Prep UV C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，25mM pH10 NH4CO3/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率3.6mg(30％)。白色固体。HPLC 95％ Rt＝1.79(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN)。HPLC 95％ Rt＝1.67(***B.在3分钟期间10-97％MeCN)。MS(电喷雾)M+H+m/z 362.4。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.41-3.77(m，9H)6.93(d，J＝7.31Hz，1H)7.34-7.40(m，1H)7.61(d，J＝7.92Hz，2H)7.65-7.70(m，2H)8.32(d，J＝8.53Hz，2H)9.16(s，1H)9.23(s，1H)。
实施例88
(2-羟基-5-{6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}苯基)(苯基)甲酮
硼酸：[2-羟基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)苯基](苯基)甲酮(16.2mg，0.05mmol)。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用ACE Prep UV C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，25mM pH10NH4CO3/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率5.4mg(35％)。白色固体。HPLC 95％ Rt＝2.36(***A.在3分钟期间10-97％MeCN)。HPLC 95％ Rt＝2.39(***B.在3分钟期间10-97％ MeCN)。MS(电喷雾)M+H+m/z 466.4。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.42-3.77(m，9H)7.15(d，J＝8.53Hz，1H)7.53-7.60(m，4H)7.68(t，J＝7.31Hz，1H)7.81(d，J＝7.31Hz，2H)8.25-8.31(m，J＝7.92Hz，3H)8.35(d，J＝9.14Hz，1H)9.18(d，J＝6.70Hz，2H)。
中间体9
3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-溴吡嗪-2-胺
将3，5-二溴-2-氨基吡嗪(100mg，0.395mmol)，苯并[b]呋喃-2-硼酸，(72.9mg，0.45mmol)，四(三苯膦)钯(5mg，0.0043mmol)，NaHCO3(126mg，1.5mmol)和水(1ml)悬浮于DME(1ml)中并在微波中加热到120℃达10分钟。将所述粗制产物蒸发，溶解在MeOH中并通过制备HPLC纯化。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用ACE Prep UV C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，25mM pH10 NH4CO3/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率7.2mg(15％)。浅黄色固体。HPLC 95％ Rt＝1.5(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN)。HPLC 95％ Rt＝2.31(***B.在3分钟期间10-97％ MeCN)。MS(电喷雾)M+H+m/z 291.4。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 5.74(s，2H)7.27-7.40(m，2H)7.51-7.56(m，2H)7.65(d，J＝7.53Hz，1H)8.06(s，1H)。
实施例89
3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D00982
将3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-溴吡嗪-2-胺(7.2mg，0.025mmol)，1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]哌嗪，(16.5mg，0.05mmol)，四(三苯膦)钯(2mg，0.0017mmol)，NaHCO3(8.4mg，0.1mmol)和水(0.1ml)悬浮于DME(1ml)中并在微波中加热到120℃达10分钟。加入另外的Pd(1mg)并将所述混合物在120℃加热5分钟。将所述混合物蒸发，溶解在MeOH中并过滤。通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用ACE Prep UV C18 5μm 19 x 50mm，流速25ml/分钟，25mM pH10NH4CO3/ACN，基于UV-信号(254nm)收集级分。收率2.2mg(21％)。浅黄色固体。HPLC 99％ Rt＝1.80(***A.在3分钟期间10-97％ MeCN)。HPLC 99％ Rt＝1.61(***B.在3分钟期间10-97％ MeCN)。MS(电喷雾)M+H+m/z 413.4。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 2.33(s，3H)2.36-2.55(m，J＝39.15Hz，4H)3.44-3.57(m，2H)3.76-3.90(m，2H)5.85(s，2H)7.28-7.40(m，2H)7.49-7.59(m，3H)7.63-7.70(m，2H)8.04(d，J＝8.53Hz，2H)8.50(s，1H)。
中间体10
4-[5-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]苯甲酸钠
Figure A200780022963D00991
步骤i)将3，5-二溴吡啶(250mg，1.05mmol 300mg)N-Boc-吲哚-2-基硼酸(300mg，1.15mmol)，四(三苯膦)钯(6mg)，碳酸氢钠(113mg，3.6mmol)在DME(3.5ml)和水(1ml)中的混合物在微波反应器中在120℃加热900秒以进行铃木(Suzuki)偶联。将所述物质进一步在微波中加热到150℃达300秒并随后再加热到180℃达300秒以将BOC基团去除。将有机相从两相反应混合物中移去并在真空中减少，之后通过制备HPLC纯化粗制物质以得到2-(5-溴吡啶-3-基)-1H-吲哚三氟乙酸盐210mg，52％。
步骤ii)将2-(5-溴吡啶-3-基)-1H-吲哚三氟乙酸盐(100mg，0.26mmol)，4-羧基-苯基硼酸(47mg，0.28mmol)，NaHCO3(84mg，1mmol)和四(三苯膦)钯(6mg.0.005mmol)在DME(3.5mL)和水(1mL)中的混合物在微波中加热到120℃达600秒。将反应混合物用甲醇稀释并通过C盐过滤以去除不溶性的盐，之后在真空中浓缩。在不经过进一步纯化的情况下使用所述物质，其因此以Na+盐的形式存在。
实施例90
2-{5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡啶-3-基}-1H-吲哚三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01001
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的粗制4-[5-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]苯甲酸钠(中间体10)(10mg 0.03mmol)，吗啉(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(3.7mg，25％)。
HPLC98％RT＝1.95(***A在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z(M+H+)384。
实施例91
2-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡啶-3-基)-1H-吲哚三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01002
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的4-[5-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]苯甲酸钠(中间体10)(10mg0.03mmol)，1-甲基哌嗪(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(4.4mg，29％)。
HPLC 99％ RT＝1.96(***A在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)199(100％)，(M+H+)397(80％)。
实施例92
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-[5-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]苯甲酰胺三氟 乙酸盐
Figure A200780022963D01011
从在0.5ml THF中的4-[5-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]苯甲酸钠(中间体10)(10mg 0.03mmol)，N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(4.5mg，29％)。
HPLC 97％ RT＝2.09(***A在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)207，(M+H+)413。
一般方案2
Figure A200780022963D01012
实施例93
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酰胺
向测试管中加入4-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚(19mg，0.0920mmol)，4-氨基-N-[2-(二乙基氨基)乙基]苯甲酰胺(23mg，0.101mmol)，Pd2(dba)3(3mg，0.00368mmol)，Xantphos(4mg，0.00736mmol)，NatBuO(12mg，0.129mmol)和1，4-二噁烷(3ml)。将所述反应在Stemblock中，在100℃加热过周末，接着通过制备HPLC纯化。收率5％，HPLC纯度＝98％，m/z＝312(M+H)+。
收率17％，HPLC纯度＝100％，m/z＝406(M+H)+。
中间体11
4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸
Figure A200780022963D01021
根据与实施例93所述的相同方法制备标题化合物。收率84％，HPLC纯度＝75％，m/z＝308(M+H)+。
实施例94
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酰胺
Figure A200780022963D01022
向包含4-氨基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺(28mg，0.137mmol)的管中加入4-[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]苯甲酸(20mg，0.0684mmol在2ml无水THF中)和三乙胺(38ml，0.274mmol)。在数分钟后，将HOBT(19mg，0.137mmol)和EDC(26mg，0.137mmol)加入溶液中并在室温搅拌过夜。通过制备HPLC纯化。收率13％，HPLC纯度＝100％，m/z＝378(M+H)+。
实施例95
4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
Figure A200780022963D01031
根据与实施例94所述的相同方法制备标题化合物。收率36％，HPLC纯度＝100％，m/z＝404(M+H)+。
实施例96
4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺
Figure A200780022963D01032
根据与实施例94所述的相同方法制备标题化合物。收率37％，HPLC纯度＝96％，m/z＝398(M+H)+。
实施例97
4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯甲酰 胺
Figure A200780022963D01033
根据与实施例94所述的相同方法制备标题化合物。收率3％，HPLC纯度＝98％，m/z＝401(M+H)+。
一般方法1：合成中间体4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-苯甲酸和3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-苯甲酸
Figure A200780022963D01041
典型的实验方法：将4-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚(100mg，0.84mmol)，氨基苯甲酸(1mmol)，Pd2(dba)3(10mg)，Xantphos(15mg)，NaOtBu(200mg，2.03mmol)和二噁烷(10ml)的混合物在封闭的管中，在氮气氛下，在130℃加热。使反应混合物冷却，接着用二噁烷(5ml)和水(5ml)稀释。将所述溶液调节到pH＝7以产生沉淀物，将其通过在Whatman滤瓶中离心混悬液，随后用甲醇洗涤残余物，并干燥来进行分离以得到产物，其纯度>90％。随后不经过进一步纯化即使用物质。
中间体12
4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸
Figure A200780022963D01042
使用一般方法1，从4-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚(300mg，1.45mmol)，4-氨基2-甲氧基苯甲酸(267mg，1.60mmol)，Pd2(dba)3(30mg，0.0363mmol)，Xantphos(40mg，0.0725mmol)，NatBuO(200mg，2.03mmol)和二噁烷(20ml)开始合成标题化合物。随后不经过进一步纯化即使用粗制物质。
中间体13
5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸
使用一般方法1，从4-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚(300mg，1.45mmol)，4-氨基2-甲氧基5-氯苯甲酸(322mg，1.60mmol)，Pd2(dba)3(30mg，0.0363mmol)，Xantphos(40mg，0.0725mmol)，NatBuO(200mg，2.03mmol)和二噁烷(20ml)开始合成标题化合物。随后不经过进一步纯化即使用粗制物质。。
中间体14
4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸
使用一般方法1，从4-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚(300mg，1.45mmol)，4-氨基3-甲氧基苯甲酸(267mg，1.60mmol)，Pd2(dba)3(30mg，0.0363mmol)，Xantphos(40mg，0.0725mmol)，NatBuO(200mg，2.03mmol)和二噁烷(20ml)开始合成标题化合物。随后不经过进一步纯化即使用粗制物质。
中间体15
3-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸
Figure A200780022963D01053
使用一般方法1，从4-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚(300mg，1.45mmol)，4-氨基3-氯苯甲酸(274mg，1.60mmol)，Pd2(dba)3(30mg，0.0363mmol)，Xantphos(40mg，0.0725mmol)，NatBuO(200mg，2.03mmol)和二噁烷(20ml)开始合成标题化合物。随后不经过进一步纯化即使用粗制物质。
中间体16
3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸
Figure A200780022963D01061
使用一般方法1，从4-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚(300mg，1.45mmol)，3-氨基苯甲酸(220mg，1.60mmol)，Pd2(dba)3(30mg，0.0363mmol)，Xantphos(40mg，0.0725mmol)，NatBuO(200mg，2.03mmol)和二噁烷(20ml)开始合成标题化合物。随后不经过进一步纯化即使用粗制物质。
中间体17
4-氯-3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸
Figure A200780022963D01062
使用一般方法1，从4-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚(100mg，0.84mmol)，3-氨基4-氯苯甲酸(171mg，1mmol)，Pd2(dba)3(10mg)，Xantphos(15mg)，NatBuO(200mg，2.03mmol)和二噁烷(10ml)开始合成标题化合物。随后不经过进一步纯化即使用粗制物质。
中间体18
3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸
Figure A200780022963D01071
使用一般方法1，从4-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚(100mg，0.84mmol)，3-氨基4-甲氧基苯甲酸(168mg，1mmol)，Pd2(dba)3(10mg)，Xantphos(15mg)，NatBuO(200mg，2.03mmol)和二噁烷(10ml)开始合成标题化合物。随后不经过进一步纯化即使用粗制物质。
中间体19
3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲基苯甲酸
使用一般方法1，从4-(6-氯吡嗪-2-基)苯酚(100mg，0.84mmol)，3-氨基4-甲基苯甲酸(151mg，1mmol)，Pd2(dba)3(10mg)，Xantphos(15mg)，NatBuO(200mg，2.03mmol)和二噁烷(10ml)开始合成标题化合物。随后不经过进一步纯化即使用粗制物质。
一般方法2：使用4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-苯甲酸和3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-苯甲酸的并行酰胺偶联
将需要的苯甲酸(1当量)用三乙胺(3.0当量)和O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(1.2当量)处理，溶解于DMF(约5ml/mmol的原材料)，并用需要的胺(1.25当量)处理。使所述混合物在室温保持过夜。将另外等量的试剂加入不完全的反应并且将所述混合物在60℃加热过夜以使转化完成。随后，使用制备HPLC(高通量)纯化所述产物。
实施例98
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基 苯甲酰胺
Figure A200780022963D01081
使用一般方法2从4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体12)(20mg，0.059mmol)，N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(10μl)，三乙胺(25μl，0.177mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到灰白色固体，(10.5mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.60-1.71(m，2H)2.11-2.18(m，6H)2.28(t，J＝6.70Hz，2H)3.97(s，3H)6.91(d，J＝8.53Hz，2H)7.23(d，J＝8.53Hz，1H)7.85(d，J＝8.53Hz，1H)7.92-8.02(m，3H)8.09-8.18(m，2H)8.49(s，1H)9.77-9.84(m，2H)(1xCH2由于溶剂峰的干扰显得模糊)
HPLC 99％ RT＝1.92(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 421。
实施例99
4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯 烷-3-基)苯甲酰胺
Figure A200780022963D01082
使用一般方法2从4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体12)(20mg，0.059mmol)，N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(10μl)，三乙胺(25μl，0.177mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到黄色固体(12.3mg)。
HPLC 96％ RT＝1.87(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 433。
实施例100
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基 苯甲酰胺
Figure A200780022963D01091
使用一般方法2从4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体12)(20mg，0.059mmol)，N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺(10μl)，三乙胺(25μl，0.177mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到黄色固体(12.2mg)。
HPLC 99％ RT＝1.99(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 435。
实施例101
4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲 酰胺
Figure A200780022963D01101
使用一般方法2，从4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体12)(20mg，0.059mmol)，1-吡啶-2-基甲胺(10μl)，三乙胺(25μl，0.177mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到米色固体(1.6mg)。
HPLC 94％ RT＝2.11(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 427。
实施例102
4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基) 苯甲酰胺
Figure A200780022963D01102
使用一般方法2，从4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体12)(20mg，0.059mmol)，2-吡咯烷-1-基乙胺(10μl)，三乙胺(25μl，0.177mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到黄色固体(10.3mg)。
HPLC 99％ RT＝1.96(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 433。
实施例103
5-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲 氧基苯甲酰胺
Figure A200780022963D01111
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(10μl)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到黄色固体(2.6mg)。
HPLC 100％ RT＝2.09(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 441。
实施例104
5-氯-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲 氧基苯甲酰胺
Figure A200780022963D01112
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(10μl)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到黄色固体(3.1mg)。
HPLC 100％ RT＝2.09(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 455。
实施例105
5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基 吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
Figure A200780022963D01121
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(10μl)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到浅棕色固体(4.2mg)。
HPLC 97％ RT＝2.04(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 467。
实施例106
5-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲 氧基苯甲酰胺
Figure A200780022963D01122
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺(10μl)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到浅棕色固体(3.4mg)。
HPLC 97％ RT＝2.16(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 469。
实施例107
5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基 乙基)苯甲酰胺
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，2-吡咯烷-1-基乙胺(10μl)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到灰白色固体，(3.8mg)。
HPLC 99％ RT＝2.16(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 467。
实施例108
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基 苯甲酰胺
Figure A200780022963D01132
使用一般方法2，从4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(中间体14)(20mg，0.059mmol)，N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(10μl)，三乙胺(25μl，0.177mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到黄色固体，(5.8mg)。
HPLC 95％ RT＝1.92(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 407。
实施例109
4-[6-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]苯酚
Figure A200780022963D01141
使用一般方法2，从4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(中间体14)(20mg，0.059mmol)，1-甲基哌嗪(10μl)，三乙胺(25μl，0.177mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到白色固体，(7.3mg)。
HPLC 99％ RT＝1.97(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 419。
实施例110
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基 苯甲酰胺
Figure A200780022963D01142
使用一般方法2，从4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(中间体14)(20mg，0.059mmol)，N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(10μl)，三乙胺(25μl，0.177mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到黄色固体，(6.4mg)。
HPLC 97％ RT＝1.93(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 421。
实施例111
4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯 烷-3-基)苯甲酰胺
Figure A200780022963D01151
使用一般方法2，从4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(中间体14)(20mg，0.059mmol)，N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(10μl)，三乙胺(25μl，0.177mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到黄色固体，(8.9mg)。
HPLC 95％ RT＝1.96(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 433。
实施例112
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基 苯甲酰胺
Figure A200780022963D01152
使用一般方法2，从4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(中间体14)(20mg，0.059mmol)，N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺(10μl)，三乙胺(25μl，0.177mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到黄色固体，(7.4mg)。
HPLC 99％ RT＝1.99(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 435。
实施例113
4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲 酰胺
Figure A200780022963D01161
使用一般方法2，从4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(中间体14)(20mg，0.059mmol)，1-吡啶-2-基甲胺(10μl)，三乙胺(25μl，0.177mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到黄色固体，(5.0mg)。
HPLC 96％ RT＝2.10(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 427。
实施例114
4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基) 苯甲酰胺
Figure A200780022963D01162
使用一般方法2，从4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(中间体14)(20mg，0.059mmol)，2-吡咯烷-1-基乙胺(10μl)，三乙胺(25μl，0.177mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色固体，(7.0mg)。
HPLC 91％ RT＝1.95(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 433。
实施例115
4-[6-({2-氯-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]苯酚
Figure A200780022963D01171
使用一般方法2，从3-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(中间体15)(20mg，0.59mmol)，1-甲基哌嗪(10μl)，三乙胺(24μl，0.18mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物，使用制备HPLC纯化粗制材料以得到灰白色固体，(8.1mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.21(s，3H)3.43-3.63(m，4H)6.87(d，J＝8.53Hz，2H)7.41(d，J＝8.53Hz，1H)7.53(s，1H)7.88(d，J＝8.53Hz，2H)8.28(d，J＝7.92Hz，1H)8.35(s，1H)8.53(s，1H)8.95(s，1H)9.80(s，1H)(2xCH2由于溶剂峰干扰而显得模糊)。
HPLC 99％ RT＝2.04(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 423。
实施例116
3-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3- 基)苯甲酰胺
Figure A200780022963D01181
使用一般方法2，从3-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(中间体15)(20mg，0.59mmol)，N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(10μl)，三乙胺(24μl，0.18mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到浅黄色固体，(8.9mg)。
HPLC 91％ RT＝2.01(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 437。
实施例117
3-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲 酰胺
Figure A200780022963D01182
使用一般方法2，从3-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(中间体15)(20mg，0.59mmol)，2-吡咯烷-1-基乙胺(10μl)，三乙胺(24μl，0.18mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色固体，(4.4mg)。
HPLC 90％ RT＝2.00(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 437。
实施例118
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酰胺
Figure A200780022963D01191
使用一般方法2，从3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(中间体16)(20mg，0.065mmol)，N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(10μl)，三乙胺(27μl，0.20mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色固体，(4.4mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.18(s，6H)6.89(d，J＝8.53Hz，2H)7.34-7.46(m，2H)7.90(d，J＝6.70Hz，1H)7.99(d，J＝8.53Hz，2H)8.09(s，1H)8.26(t，J＝5.18Hz，1H)8.33(s，1H)8.45(s，1H)9.61(s，1H)(2xCH2由于溶剂峰干扰而显得模糊)。
HPLC 98％ RT＝1.86(在3.2分钟期间5-100％MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 377。
实施例119
4-[6-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]苯酚
使用一般方法2，从3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(中间体16)(20mg，0.065mmol)，1-甲基哌嗪(10μl)，三乙胺(27μl，0.20mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制材料以得到灰白色固体，(6.4mg)。
HPLC 95％ RT＝1.92(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 389。
实施例120
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酰胺
Figure A200780022963D01201
使用一般方法2，从3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(中间体16)(20mg，0.065mmol)，N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(10μl)，三乙胺(27μl，0.20mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到浅黄色固体，(5.2mg)。
HPLC 97％ RT＝1.87(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 391。
实施例121
3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯 甲酰胺
Figure A200780022963D01202
使用一般方法2，从3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(中间体16)(20mg，0.065mmol)，N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(10μl)，三乙胺(27μl，0.20mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到白色固体，(5.9mg)。
HPLC 92％ RT＝1.94(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 403。
实施例122
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酰胺
Figure A200780022963D01211
使用一般方法2，从3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(中间体16)(20mg，0.065mmol)，N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺(10μl)，三乙胺(27μl，0.20mmol)和TBTU(23mg，0.071mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到浅黄色固体，(6.2mg)。
HPLC 90％ RT＝1.93(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 405。
实施例123
5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基-N-(2-吗啉-4-基乙 基)苯甲酰胺
Figure A200780022963D01212
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，2-吗啉-4-基乙胺(15mg)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(21mg，0.065mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到浅黄色固体(4.5mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.43(m，2H)3.62(m，4H)3.96(s，3H)6.89(d，J＝8.53Hz，2H)7.93(s，1H)7.96(d，J＝8.53Hz，2H)8.30(t，J＝5.18Hz，1H)8.38(s，1H)8.48(s，1H)8.48(s，1H)8.59(s，1H)8.96(s，1H)9.83(s，1H)(3 x CH2由于溶剂峰干扰而显得模糊)。
HPLC 99％ RT＝2.17(在3分钟期间，10-90％MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 483。
实施例124
5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-N-{2-[(2-羟基丙基)氨基]乙 基}-2-甲氧基苯甲酰胺
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，1-[(2-氨基乙基)氨基]丙-2-醇(15mg)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(21mg，0.065mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到浅黄色固体(4.1mg)。
HPLC 100％ RT＝2.07(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 471。
实施例125
4-[6-({2-氯-5-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苯基}氨 基)吡嗪-2-基]苯酚
Figure A200780022963D01222
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(15mg)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(21mg，0.065mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到浅黄色固体(11.8mg)。
HPLC 100％ RT＝2.07(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 467。
实施例126
5-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲 氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure A200780022963D01231
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，N，N，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺(15mg)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(21mg，0.065mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到白色固体(13.5mg)。
HPLC 74％ RT＝2.08(在3分钟期间，10-90％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 455。
实施例127
4-(6-{[2-氯-4-({2-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-5-甲氧基苯基] 氨基}吡嗪-2-基)苯酚
Figure A200780022963D01232
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，N，N-二甲基-1-哌啶-2-基甲胺(15mg)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(21mg，0.065mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到浅棕色固体(12.6mg)。
HPLC 100％ RT＝2.22(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 495。
实施例128
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧 基苯甲酰胺
Figure A200780022963D01241
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，1-苄基哌啶-4-胺(15mg)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(21mg，0.065mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到浅黄色固体(13.5mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 1.49-1.65(m，J＝10.36，10.36，10.36Hz，2H)1.76-1.89(m，J＝10.36Hz，2H)2.07-2.19(m，J＝10.66，10.66Hz，2H)2.71-2.78(m，2H)3.48(s，2H)3.78-3.88(m，1H)3.91(s，3H)6.89(d，J＝8.53Hz，2H)7.21-7.36(m，5H)7.83(s，1H)7.93(d，J＝7.92Hz，1H)7.96(d，J＝8.53Hz，2H)8.33(s，1H)8.47(s，1H)8.59(s，1H)8.95(s，1H)9.84(s，1H)(一些峰可能由于溶剂干扰显得模糊)。
HPLC 98％ RT＝2.49(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 543。
实施例129
5-氯-N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基] 氨基}-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure A200780022963D01242
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，N，N，2，2-四甲基丙烷-1，3-二胺(15mg)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(21mg，0.065mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到浅黄色固体(10.8mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.17(s，2H)2.27(s，6H)3.95(s，3H)6.89(d，J＝7.92Hz，2H)7.90(s，1H)7.96(d，J＝8.53Hz，2H)8.28-8.35(m，J＝5.18，5.18Hz，1H)8.37(s，1H)8.48(s，1H)8.59(s，1H)8.96(s，1H)9.82(s，1H)(1xCH2由于溶剂峰干扰而显得模糊)。
HPLC 93％ RT＝2.26(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 483。
实施例130
5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基-N-(3-吗啉-4-基丙 基)苯甲酰胺
Figure A200780022963D01251
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，3-吗啉-4-基丙烷-1-胺(15mg)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(21mg，0.065mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到白色固体(10.7mg)。
HPLC 52％ RT＝2.16(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。包含48％二甲基酰胺
MS(电喷雾)M+H+m/z 497。
实施例131
5-氯-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲 氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure A200780022963D01261
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，N，N，N′-三甲基丙烷-1，3-二胺(15mg)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(21mg，0.065mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到白色固体(12.7mg)。
HPLC 72％ RT＝2.10(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。包含28％二甲基酰胺。
MS(电喷雾)M+H+m/z 469。
实施例132
5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基-N-(2，2，2-三氟乙基) 苯甲酰胺
Figure A200780022963D01262
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，2，2，2-三氟乙胺(15mg)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(21mg，0.065mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到白色固体(13.0mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.94(s，3H)4.15(m，2H)6.89(d，J＝8.53Hz，2H)7.88(s，1H)7.97(d，J＝8.53Hz，2H)8.40(s，1H)8.50(s，1H)8.52-8.59(m，J＝6.40，6.40Hz，1H)8.61(s，1H)9.00(s，1H)9.84(s，1H)。
HPLC 98％ RT＝2.47(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 452。
实施例133
4-(6-{[2-氯-4-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)-5-甲氧基苯基] 氨基}吡嗪-2-基)苯酚
Figure A200780022963D01271
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基乙胺(15mg)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(21mg，0.065mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到浅黄色固体(11.9mg)。
HPLC 96％ RT＝2.05(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 510。
实施例134
5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基-N-(四氢呋喃-2-基 甲基)苯甲酰胺
Figure A200780022963D01272
使用一般方法2，从5-氯-4-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(中间体13)(20mg，0.54mmol)，1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(15mg)，三乙胺(22μl，0.16mmol)和TBTU(21mg，0.065mmol)开始制备标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到白色固体(7.4mg)。
HPLC 98％ RT＝2.30(在3.2分钟期间5-100％ MeCN)。
MS(电喷雾)M+H+m/z 454。
一般方法3：使用3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-2-苯甲酸的并行酰胺偶联(EDC/HOBt方法)
将起始氨基苯甲酸(10mg，约0.03mmol)称取到1.5ml的瓶中并加入HOBt(6mg，0.044mmol)和EDC(8.6mg，0.44mmol)。将所述混合物用0.5ml THF稀释并用三乙胺(14μl，0.1mmol)处理，之后用需要的胺(10μl)处理。将所述混合物在室温振摇过夜。将另外的等量的试剂加入不完全的反应中，并将所述混合物在60℃加热过夜以使转化完成。随后，使用制备HPLC纯化产物，分离作为TFA盐的产物。
实施例135
4-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲 酰胺三氟乙酸盐(盐)
Figure A200780022963D01281
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的4-氯-3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(中间体17)(10mg0.029mmol)，N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(6.7mg)。
HPLC 100％ RT＝1.48(在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)207(70％)，M+H+412(100％)。
实施例136
4-[6-({2-氯-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]苯酚三氟 乙酸盐(盐)
Figure A200780022963D01291
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的4-氯-3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(中间体17)(10mg0.029mmol)，1-甲基哌嗪(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(8.3mg)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δ ppm 2.81(s，3H)2.90-3.16(m，4H)3.18-3.48(m，4H)6.82-7.00(m，2H)7.20(dd，J＝8.30，1.95Hz，1H)7.50-7.68(m，J＝8.06Hz，1H)7.77-7.95(m，2H)8.18-8.27(m，1H)8.39-8.44(m，1H)8.47(d，J＝1.95Hz，1H)。
HPLC 100％ RT＝1.54(在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)213(100％)，M+H+424(90％)。
实施例137
4-氯-3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3- 基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(盐)
Figure A200780022963D01292
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的4-氯-3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(中间体17)(10mg0.029mmol)，N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(4.9mg)。
HPLC 100％ RT＝1.63(在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)220(100％)，M+H+438(95％)。
实施例138
4-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲 酰胺三氟乙酸盐(盐)
Figure A200780022963D01301
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的4-氯-3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(中间体17)(10mg0.029mmol)，N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(7.2mg)。
HPLC 97％ RT＝1.67(在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)221(60％)，M+H+440(100％)。
实施例139
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲氧基 苯甲酰胺三氟乙酸盐(盐)
Figure A200780022963D01302
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸(中间体18)(10mg0.029mmol)，N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(5.1mg)。
HPLC 100％ RT＝1.48(在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)205(40％)，M+H+408(100％)。
实施例140
4-[6-({2-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]苯酚 三氟乙酸盐(盐)
Figure A200780022963D01311
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸(中间体18)(10mg 0.029mmol)，1-甲基哌嗪(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(6.8mg)。
HPLC 100％ RT＝1.43(在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)211(100％)，M+H+420(90％)。
实施例141
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲氧基 苯甲酰胺三氟乙酸盐(盐)
Figure A200780022963D01321
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸(中间体18)(10mg 0.029mmol)，N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(8.2mg)。
HPLC 100％ RT＝1.49(在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)212(40％)，M+H+422(100％)。
实施例142
3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯 烷-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(盐)
Figure A200780022963D01322
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸(中间体18)(10mg 0.029mmol)，N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(4.9mg)。
HPLC 98％ RT＝1.53(在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)218(90％)，M+H+434(100％)。
实施例143
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲氧基 苯甲酰胺三氟乙酸盐(盐)
Figure A200780022963D01331
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸(中间体18)(10mg 0.029mmol)，N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(4.3mg)。
HPLC 98％ RT＝1.58(在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)219(45％)，M+H+436(100％)。
实施例144
4-[6-({2-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]苯酚三 氟乙酸盐(盐)
Figure A200780022963D01332
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲基苯甲酸(中间体19)(10mg0.031mmol)，1-甲基哌嗪(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(6.3mg)。
HPLC 100％ RT＝1.44(在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)203(100％)，M+H+404(80％)，2M+H+807(90％)，2M+Na+829(25％)。
实施例145
{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-N，4-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基) 苯甲酰胺三氟乙酸盐(盐)
Figure A200780022963D01341
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的3-{[6-(4-羟基苯基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲基苯甲酸(中间体19)(10mg0.031mmol)，N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(5.3mg)。
HPLC 96％ RT＝1.52(在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)210(80％)，M+H+418(100％)。
中间体20
3-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-4-甲氧基苯甲酸
Figure A200780022963D01342
将2，6-二氯吡嗪(200mg，1.35mmol)，3-氨基4-甲氧基苯甲酸(251mg，1.5mmol)，Pd2(dba)3(10mg)，Xantphos(20mg)和NaOtBu(288mg，3mmol)的混合物悬浮于二噁烷(10ml)中并在封闭的管中在135℃在氮气下搅拌3小时。将得到的混悬液在乙酸乙酯和水之间分配。用数滴浓盐酸中和水相以产生沉淀物。用乙酸乙酯反萃取混合物随后干燥并浓缩有机相，得到棕色固体的标题产物，不经过进一步纯化即使用所述产物。
中间体21
4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸
Figure A200780022963D01351
将2，6-二氯吡嗪(200mg，1.35mmol)，4-氨基3-甲氧基苯甲酸(251mg，1.5mmol)，Pd2(dba)3(10mg)，Xantphos(20mg)和NaOtBu(288mg，3mmol)的混合物悬浮于二噁烷(10ml)，并在封闭的管中在135℃在氮气下搅拌3小时。将得到的混悬液在乙酸乙酯和水之间分配。用数滴浓盐酸中和水相以产生沉淀物。用乙酸乙酯反萃取混合物随后干燥，并浓缩有机相，得到棕色固体的标题产物(289mg，77％，>90％纯度)。
中间体22
4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸
Figure A200780022963D01352
将在DME(3.5ml)和水(1ml)中的粗制4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸(中间体21)(125mg，0.45mmol)，N-Boc-吲哚-2-基硼酸(155mg，0.6mmol)，四(三苯膦)钯(10mg)，碳酸氢钠(150mg)的混合物在微波反应器中，在120℃加热900秒以进行Suzuki偶联。随后，再将反应混合物加热到150℃达300秒从而进行去保护步骤。将反应混合物在乙酸乙酯和K2CO3(2 x 20ml)之间分配，并将合并的水相的pH调节到pH7。将水相用乙酸乙酯(2 x 25ml)进行提取，干燥合并的有机相(MgSO4)并过滤。在真空中浓缩溶液，并且在不经过进一步纯化的情况下即使用粗制产物(55mg，90％+纯)。
中间体23
3-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸
Figure A200780022963D01361
将粗制3-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-4-甲氧基苯甲酸(中间体20)(125mg，0.45mmol)，1-苯并呋喃2-基硼酸(97mg，0.6mmol)，四(三苯膦)钯(10mg)，碳酸氢钠(150mg)在DME(3.5ml)和水(1ml)中的混合物在120℃在微波反应器中加热900秒。将反应混合物在乙酸乙酯和K2CO3(2 x 20ml)之间分配，并将所述合并的水相的pH调节到pH7。将所述水相用乙酸乙酯(2 x 25ml)提取并干燥合并的有机相(MgSO4)并过滤。在真空中浓缩溶液，并且在不经过进一步纯化的情况下即使用粗制产物(44mg，90％+纯)。
中间体24
4-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸
将粗制4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸(中间体21)(125mg，0.45mmol)，1-苯并呋喃2-基硼酸(97mg，0.6mmol)，四(三苯膦)钯(10mg)，碳酸氢钠(150mg)在DME(3.5ml)和水(1ml)中的混合物在120℃在微波反应器中加热900秒。将反应混合物在乙酸乙酯和K2CO3(2 x 20ml)之间分配，并将所述合并的水相的pH调节到pH7。将所述水相用乙酸乙酯(2 x 25ml)提取并干燥合并的有机相(MgSO4)并过滤。在真空中浓缩溶液，并且在不经过进一步纯化的情况下即使用粗制产物(36mg，90％+纯)。
实施例146
6-(1H-吲哚-2-基)-N-{2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪 -2-胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01371
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(中间体22)(10mg 0.03mmol)，1-甲基哌嗪(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(8.6mg，56％)。
HPLC 97％ RT＝1.79(***A在3分钟期间10-97％ MeCN)；98％RT＝1.61(***B在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)222，(M+H+)443，(2M+H+)885。
实施例147
4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡 咯烷-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01381
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸，(中间体22)(10mg 0.03mmol)，N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(6.6mg，41％)。
HPLC 95％ RT＝1.87(***A在3分钟期间10-97％ MeCN)；96％RT＝1.69(***B在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)229，M+H+457(100％)。
实施例148
4-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基 吡咯烷-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01382
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的4-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(中间体24)(10mg0.03mmol)，N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(4.2mg，27％)。
HPLC 90％ RT＝1.99(***A在3分钟期间10-97％ MeCN)；90％RT＝1.80(***B在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)230(70％)，(M+H+)458(100％)。
实施例149
3-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基 吡咯烷-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01391
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的粗制3-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸(中间体23)(10mg0.03mmol)，N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(3.7mg，23％)。
HPLC 96％ RT＝1.88(***A在3分钟期间10-97％ MeCN)；97％RT＝1.70(***B在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)230，(M+H+)458。
实施例150
6-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺三氟 乙酸盐
Figure A200780022963D01392
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸，(中间体22)(10mg 0.03mmol)，吗啉(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(4.0mg，27％)。
HPLC 96％ RT＝2.19(***A在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z(M+H+)430。
实施例151
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧 基苯甲酰胺三氟乙酸盐
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸，(中间体22)(10mg 0.03mmol)，N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(7.6mg，48％)。
HPLC 99％ RT＝1.95(***A在3分钟期间10-97％ MeCN。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)230(40％)，(M+H+)459。
实施例152
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧 基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01411
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸，(中间体22)(10mg0.03mmol)，N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(6.7mg，43％)。
HPLC 99％ RT＝1.97(***A在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)223(35％)，(M+H+)445。
实施例153
N-(4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(1H-吲哚 -2-基)吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D01412
将1.6g(11.0mmol)的2，6-二氯吡嗪溶解于150mL二噁烷，并向所述溶液加入2.0g(12.0mmol)的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸，2.1g(22.0mmol)的NaOtBu，160mg Xantphos和80mg Pd2dba3。将所述混合物在135℃加热过夜，接着在水和EtOAc之间分配，并将水相用数滴浓盐酸处理，接着用EtOAc提取几次。合并酸化后收集的有机相，过滤并浓缩以得到4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸，其为黄色固体，量为2.5g。
将2.5g(9.0mmol)的4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸溶解于150mL DME，并加入2.6g(10.0mmol)1-Boc-吲哚-2-硼酸，960mg(31.0mmol)NaHCO3和125mg的Pd(tetrakis)以及25mL水。在100℃搅拌5小时。将所述混合物在水和EtOAC之间分配，并收集有机相，接着浓缩。最终重新溶解在50:50 MeOH/ACN中以得到棕色沉淀物，4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸，量4.0g。
将1.91g(4.2mmol)的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸溶解于100mL DMF并加入568mg(5.0mmol)的3-(二甲基氨基)吡咯烷，2.0mg(6.3mmol)TBTU和505mg(5.0mmol)TEA。将所述混合物在室温搅拌过夜。向所述溶液中加入水和DCM并收集有机相，浓缩到棕色胶质，其接着通过在MeOH中的10体积％的浓盐酸，在75℃加热30分钟进行去保护。最终通过制备HPLC纯化以得到产物，其为棕色胶质，量为1.01g(收率52％)。
HPLC(***A)99％，RT 1.851分钟(在3分钟期间10-97％ MeCN)
HPLC(***B)97％，RT 1.643分钟(在3分钟期间10-97％ MeCN)
MS(ESI+)对于C26H28N6O2 m/z 457(M+H+)
1HNMR(400MHz，MeOD)ppm 1.89-1.95(m，2H)；2.06(s，6H)；2.25-2.29(m，2H)；2.33-2.38(m，2H)；3.30-3.35(m，4H)；7.05-7.10(m，1H)；7.16-7.21(m，2H)；7.23-7.27(m，1H)；7.29-7.33(m，1H)；7.49-7.53(m，1H)；7.62(d，J＝8.03，1H)；8.18(s，1H)；8.48(s，1H)；8.59-8.64(m，1H)
中间体25
4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸
Figure A200780022963D01421
将粗制4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸(中间体21)(125mg，0.45mmol)，N-Boc-5-氟-吲哚-2-基硼酸(155mg，0.6mmol)，四(三苯膦)钯(10mg)，碳酸氢钠(150mg)在DME(3.5ml)和水(1ml)中的混合物在微波反应器中在120℃加热900秒以进行Suzuki偶联。随后再将反应混合物再加热到160℃达600秒从而进行去保护步骤。将反应混合物在乙酸乙酯和K2CO3(2 x 20ml)之间分配，并将合并的水相的pH调节到pH7。将水相用乙酸乙酯(2 x 25ml)提取，干燥合并的有机相并过滤。在真空中浓缩溶液，并在不经过进一步纯化的情况下使用粗制产物。
实施例154
6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-{2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基} 吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01431
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(中间体25)(10mg0.03mmol)，1-甲基哌嗪(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(5.0mg，33％)。
HPLC 98％ RT＝1.97(***A在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)231(100％)，(M+H+)461(90％)。
实施例155
4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲 基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01441
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(中间体25)(10mg 0.03mmol)，N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(3.5mg，23％)。
HPLC 99％ RT＝2.06(***A在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)238(80％)，(M+H+)475。
实施例156
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3- 甲氧基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01442
使用一般方法3，从在0.5ml THF中的4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(中间体25)(10mg 0.03mmol)，N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺(10μl)，HOBt(6mg，0.044mmol)，EDC(8.6mg，0.44mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)开始合成标题化合物。使用制备HPLC纯化粗制物质以得到黄色胶质(4.4mg，28％)。
HPLC 97％ RT＝2.17(***A在3分钟期间10-97％ MeCN)。
MS(电喷雾)m/z 1/2(M+2H+)239(40％)，(M+H+)477。
中间体26
4-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向N-Boc-哌嗪(7.8mmol)加入10mL 5M NaOH，并将所述混合物搅拌5分钟。加入溶解于1mL无水THF中的6-氯烟酰氯(9.1mmol)并将所述反应搅拌5分钟。通过过滤收集沉淀物。将固体溶解于25mL DCM并通过MgSO4干燥。在真空中去除溶剂以得到标题化合物(1.78g，70％)1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.46(s，9H)3.30-3.82(m，8H)7.40(dd，J＝8.16，0.63Hz，1H)7.72(dd，J＝8.16，2.38Hz，1H)8.43(dd，J＝2.38，0.63Hz，1H)。
中间体27
4-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向5-溴-2-吡啶羧酸(6.1mmol)中加入SOCl2(5ml)并将所述反应回流1小时。将SOCl2在真空下去除。将残余的酰基氯悬浮于3mL无水THF并在搅拌下加入N-Boc-哌嗪(5.4mmol)和10mL 5M NaOH的混合物。在5分钟后，加入40mL H2O并在另外5分钟后，通过过滤收集沉淀物。将固体溶解于25mL DCM并通过MgSO4干燥。将所述溶剂在真空中去除以得到标题化合物(1.18g，67％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)ppm 1.46(s，9H)3.42-3.79(m，8H)7.60(d，J＝8.28Hz，1H)7.93(dd，J＝8.28，2.26Hz，1H)8.62(d，J＝2.01Hz，1H)。
中间体28
4-[(4-溴苯基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780022963D01461
向N-Boc-哌嗪(7.8mmol)中加入10mL 5M NaOH(水性)并搅拌混合物达5分钟。加入溶解于1mL无水THF中的4-溴苯甲酰氯(9.1mmol)，并将所述反应物搅拌5分钟，通过过滤收集沉淀物。将固体溶解于25mLDCM并通过MgSO4干燥。将溶剂在真空中去除以得到化合物(0.93g，32％)。
中间体29
2-(6-氨基吡嗪-2-基)-5-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780022963D01462
向2-氨基-6-氯吡嗪(3.1mmol)，1-Boc-5-氟吲哚-2-硼酸(3.1mmol)，Pd(PPh3)4，(100mg，0.0865mmol)和K2CO3(7.2mmol)中加入7mL MeCN和3mL H2O，并将所述混合物在封闭的管中在80℃加热1小时。分离水层并通过MgSO4干燥有机相。过滤和去除溶剂得到1.05g的标题化合物。
中间体30
2-(5-氨基吡啶-3-基)-5-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向3-氨基-5-溴-吡啶(2.9mmol)，1-Boc-5-氟吲哚-2-硼酸(2.9mmol)，Pd(PPh3)4(100mg，0.0865mmol)和K2CO3(7.2mmol)中加入7mL MeCN和3mL H2O，并将所述混合物在封闭的管中在80℃加热1小时。分离水层并通过MgSO4干燥有机相。过滤和去除溶剂得到1.11g的标题化合物。
中间体31
2-(5-氨基吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780022963D01471
向3-氨基-5-溴-吡啶(2.2mmol)，1-Boc-吲哚-2-硼酸(2.2mmol)，Pd(PPh3)4(70mg，0.061mmol)和K2CO3(7.2mmol)中加入7mL MeCN和3mL H2O并将所述混合物在封闭的管中在80℃加热1小时。分离水层并通过MgSO4干燥有机相。过滤和去除溶剂得到0.80g的标题化合物。
实施例157
6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-[6-(哌嗪-1-基羰基)吡啶-3-基]吡嗪-2-胺双(三 氟乙酸盐)
Figure A200780022963D01472
将Pd(OAc)2(3mg，0.01mmol)和(±)-BINAP(8mg，0.01mmol)溶解于5mL无水甲苯。将所述溶液加入中间体29(50mg，0.15mmol)，中间体27(60mg，0.16mmol)和K2CO3(700mg，5.06mmol)在10mL无水甲苯中的混合物。将所述反应在120℃在封闭的管中加热。在3小时后，过滤混合物，并将所述溶剂在真空中去除。将粗制物质溶解于0.5mL DCM和0.5mLTFA的混合物。1小时后，将溶剂在真空中去除，并使用制备HPLC***A纯化约一半的残余物。
收率7mg(14％)1H NMR(400MHz，MeOD)d ppm 3.36-3.42(m，4H)4.02-4.10(m，4H)6.94-7.04(m，1H)7.20(s，1H)7.29(dd，J＝9.54，2.51Hz，1H)7.47(dd，J＝8.91，4.39Hz，1H)7.87(s，1H)8.14(s，1H)8.58(s，1H)8.62(dd，J＝8.53，2.01Hz，1H)9.03(s，1H)。HPLC 100％，tR＝1.75分钟(***A)，100％，tR＝1.36分钟(***B)。MS(电喷雾)M+H+m/z 418
合成实施例158-160的一般方法4.
将Pd(OAc)2(5mg，0.02mmol)和(±)-BINAP(15mg，0.024mmol)溶解于2mL无水甲苯。向所述溶液加入中间体30(50mg，0.15mmol)，需要的芳基-或杂芳基卤化物(0.15mmol)和K2CO3(500mg，3.6mmol)和另外的5mL的无水甲苯的混合物。将所述混合物在封闭的管中，在120℃加热1小时。过滤反应混合物，并将溶剂在真空下去除。将所述残余物溶解于0.5mL DCM和0.5mL TFA的混合物。1小时后，在真空中去除溶剂，并使用制备HPLC***E纯化约一半的粗制物质。
实施例158
N-[5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]-5-(哌嗪-1-基羰基)吡啶-2-胺
Figure A200780022963D01481
根据一般方法4，从中间体30和中间体26制备标题化合物。收率5mg。1H NMR(400MHz，MeOD)□ppm 2.87(s，4H)3.58-3.70(m，4H)6.87-6.95(m，3H)7.23(dd，J＝9.54，2.51Hz，1H)7.38(dd，J＝9.03，4.52Hz，1H)7.70(dd，J＝8.53，2.51Hz，1H)8.37(d，J＝2.26Hz，1H)8.55(s，1H)8.69(s，1H)8.74(t，J＝2.13Hz，1H)HPLC100％，tR＝1.48分钟(***A)，96％，tR＝1.27分钟(***B)。MS(电喷雾)(M+H)+m/z 417
实施例159
5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-[6-(哌嗪-1-基羰基)吡啶-3-基]吡啶-3-胺
Figure A200780022963D01491
根据一般方法4，从中间体30和中间体27制备标题化合物。收率11mg。1H NMR(400MHz，MeOD)□ppm 2.78-2.95(m，4H)3.57-3.79(m，4H)6.87-6.94(m，2H)7.21(dd，J＝9.66，2.38Hz，1H)7.35(dd，J＝8.91，4.39Hz，1H)7.58(d，J＝8.53Hz，1H)7.67-7.72(m，J＝8.53，2.76Hz，1H)7.97-8.00(m，1H)8.28(d，J＝2.26Hz，1H)8.38(d，J＝2.51Hz，1H)8.57(d，J＝1.51Hz，1H)。HPLC 100％，tR＝1.43分钟(***A)，100％，tR＝1.23分钟(***B)。MS(电喷雾)(M+H)+ m/z 417
实施例160
5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡啶-3-胺
Figure A200780022963D01492
根据一般方法A，从中间体30和中间体28制备标题化合物。收率8mg(25％)。1H NMR(400MHz，MeOD)d ppm 2.79-2.90(m，4H)3.54-3.71(m，4H)6.86-6.93(m，2H)7.18-7.25(m，3H)7.35(dd，J＝8.78，4.52Hz，1H)7.37-7.43(m，2H)7.94-7.98(m，1H)8.25(d，J＝2.26Hz，1H)8.50(d，J＝1.76Hz，1H)。HPLC100％，tR＝1.48分钟(***A)，96％，tR＝1.27分钟(***B)。MS(电喷雾)(M+H)+m/z 416
中间体32
6-氯-N-[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D01501
将6-氯-N-(4-{4-(boc-哌嗪基)羰基}-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(其使用与中间体45相同的一般方法合成)(100mg，0.223mmol)溶解于1mL DCM。加入1mL TFA，并将反应混合物在封闭的管中搅拌90分钟。在真空中去除溶剂，将产物溶解于20mL DCM并用NaHCO3(水性)洗涤。干燥溶液(MgSO4)并将溶剂在真空中去除以得到30mg(39％)的标题化合物。
实施例161
6-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-N-[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡嗪 -2-胺
向中间体34(15mg，0.052mmol)，中间体32(15mg，0.043mmol)，Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)加入0.5mLMeCN和0.2mL H2O。将反应在微波炉(micro oven)中在120℃加热5分钟。将水层用吸液管移去，并在160℃加热剩余的混合物达5分钟。过滤粗制反应混合物并使用制备HPLC***E纯化残余物以得到标题化合物(7mg，29％)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ ppm 2.82-2.91(m，4H)3.58-3.72(m，4H)3.85(s，3H)3.98(s，3H)6.72(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.01(d，J＝2.26Hz，1H)7.09(d，J＝1.00Hz，1H)7.11(d，J＝2.01Hz，1H)7.15(dd，J＝8.28，1.76Hz，1H)7.46(d，J＝8.78Hz，1H)8.13(s，1H)8.41(s，1H)8.63(d，J＝8.03Hz，1H)。HPLC 100％，tR＝1.79分钟(***A)，100％，tR＝1.60分钟(***B)。MS(电喷雾)(M+H)+ m/z 459。
实施例162
N-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-6-(1H-吲哚-2-基) 吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01511
将2，6-二氯吡嗪(0.40g，2.7mmol)，4-氨基苯甲酸(0.41g，3.0mmol)，NaOtBu(0.52g，5.3mmol)，Xantphos(45mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)在无水二噁烷(10mL)中搅拌。将所述反应混合物在135℃回流4小时，接着使其达到室温。在减压下浓缩混合物以得到粗制4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]苯甲酸。将一半获得的粗制4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]苯甲酸(理论上包含335mg，1.34mmol)溶解于DME/水。加入[1-(叔丁氧基羰基)-H-吲哚-2-基]硼酸(350mg，1.34mmol)，NaHCO3(394mg，4.69mmol)和Pd(PPh3)4(31mg，0.03mmol)。将反应混合物在100℃搅拌7小时，在室温搅拌8小时。加入MeOH(5mL)，随后过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(15mL)和1M NaOH水溶液(20mL)。分离所述相，并用EtOAc(15mL)提取水层。将水相用1M HCl(水性)酸化并用EtOAc(10mL)提取。浓缩合并的有机相，并将剩余的物质溶解于DCM/TFA(4:1，10mL)，并在室温搅拌5小时。蒸发溶剂，并通过制备HPLC(YMC ODS-AQ，0.1％ TFA-MeCN)纯化残余物以得到4-{[6-(H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(30mg)。C19H14N4O2 m/z 331(M+H)+。
向在无水DMF(1.5mL)中的4-{[6-(H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(10mg，0.03mmol)中加入NEt3(13μL，0.09mmol)，2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三噁三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(50％在EtOAc中，54μL，0.09mmol)和(3R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(10mg，0.09mmol)。将所述混合物在室温搅拌过夜。加入1滴水，并将混合物在真空中浓缩。通过制备HPLC进行纯化(ACE C8，0.1％TFA，MeCN)以得到标题化合物，其为棕色胶质(4mg)。
HPLC 99％(***A)，99％(***B)。1H NMR(400MHz，MeOD.).□ ppm 2.13-2.27(m，1H)2.42-2.57(m，1H)3.16-3.24(m，1H)3.73-3.93(m，3H)4.05-4.13(m，1H)7.02-7.08(m，1H)7.14-7.21(m，2H)7.46-7.51(m，1H)7.58-7.62(m，1H)7.62-7.67(m，2H)7.92-7.99(m，2H)8.05(s，1H)8.48(s，1H)。
MS(ESI+)对于C25H26N6O计算值426.2168，实测值426.2160。
实施例163
N-(4-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-6-(1H-吲哚-2-基) 吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01521
将2，6-二氯吡嗪(0.40g，2.7mmol)，4-氨基苯甲酸(0.41g，3.0mmol)，NaOtBu(0.52g，5.3mmol)，Xantphos(45mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)在无水二噁烷(10mL)中搅拌XX分钟？。将反应混合物在135℃回流4小时，接着使其达到室温。将混合物在减压下浓缩以得到粗制4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]苯甲酸。将一半获得的粗制4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]苯甲酸(理论上包含335mg，1.34mmol)溶解于DME/水。加入[1-(叔丁氧基羰基)-H-吲哚-2-基]硼酸(350mg，1.34mmol)，NaHCO3(394mg，4.69mmol)和Pd(PPh3)4(31mg，0.03mmol)。将反应混合物在100℃搅拌7小时，在室温搅拌8小时。加入MeOH(5mL)随后进行过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(15mL)和1M NaOH水溶液(20mL)。分离相，并用EtOAc(15mL)提取水层。将水相用1M HCl(水性)酸化并用EtOAc(10mL)提取。浓缩合并的有机相，将剩余物质溶解于DCM/TFA(4:1，10mL)并在室温搅拌5小时。蒸发溶剂，并将残余物通过制备HPLC纯化(YMCODS-AQ，0.1％TFA-MeCN)以得到4-{[6-(H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(30mg)。C19H14N4O2 m/z 331(M+H)+。向在无水DMF(1.5mL)中的4-{[6-(H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(10mg，0.03mmol)，加入NEt3(13μL，0.09mmol)，2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三噁三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(50％在EtOAc中，54μL，0.09mmol)和(3S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(10mg，0.09mmol)。将所述混合物在室温搅拌过夜。加入1滴水并将所述混合物在真空中浓缩。通过制备HPLC进行纯化(ACE C8，0.1％TFA，MeCN)以得到标题化合物其为棕色胶质(4mg)。
HPLC 99％(***A)，99％(***B)。1H NMR(400MHz，MeOD)..ppm 2.14-2.26(m，1H)2.45-2.54(m，1H)3.16-3.26(m，1H)3.71-3.97(m，3H)4.04-4.16(m，1H)7.02-7.08(m，1H)7.15-7.21(m，2H)7.46-7.51(m，1H)7.58-7.62(m，1H)7.62-7.70(m，2H)7.96(d，J＝8.53Hz，2H)8.03-8.07(m，1H)8.48(s，1H)。
MS(ESI+)对于C25H26N6O计算值426.2168，实测值426.2160。
实施例164
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-氟-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯 甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01531
将2，6-二氯吡嗪(0.40g，2.7mmol)，4-氨基-2-氟苯甲酸(0.46g，3.0mmol)，NaOtBu(0.52g，5.3mmol)，Xantphos(45mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)在无水二噁烷(10mL)中搅拌。将反应混合物在135℃回流4小时，接着使其达到室温。将混合物在减压下浓缩以得到粗制4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氟苯甲酸。将一半获得的粗制4-[(6-氯吡嗪-2- 基)氨基]-2-氟苯甲酸(理论上包含342mg，1.28mmol)溶解于DME/水。加入[1-(叔丁氧基羰基)-H-吲哚-2-基]硼酸(350mg，1.34mmol)，NaHCO3(394mg，4.69mmol)和Pd(PPh3)4(31mg，0.03mmol)。将反应混合物在100℃搅拌7小时，在室温搅拌8小时。加入MeOH(5mL)随后进行过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(15mL)和1M NaOH水溶液(20mL)。分离相，并用EtOAc(15mL)提取水层。将水相用1M HCl(水性)酸化并用EtOAc(10mL)提取。浓缩合并的有机相并将剩余物质溶解于DCM/TFA(4:1，10mL)并在室温搅拌5小时。蒸发溶剂，并将残余物通过制备HPLC纯化(YMC ODS-AQ，0.1％ TFA-MeCN)以得到2-氟-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(36mg)。MS(ESI+)对于C19H13FN4O2m/z 349(M+H)+。
向在无水DMF(1.5mL)中的2-氟-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(13mg，0.04mmol)中加入NEt3(16μL，0.11mmol)，2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三噁三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(50％在EtOAc中，89μL，0.15mmol)和N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺(16mg，0.11mmol)。将所述混合物在室温搅拌过夜。加入TBTU(2当量)并将所述反应混合物搅拌过夜。加入1滴水并将所述混合物在真空中浓缩。通过制备HPLC进行纯化(ACE C8，0.1％ TFA，MeCN)以得到标题化合物，其为棕色胶质(4mg)。
HPLC 95％(***A)，95％(***B)。
MS(ESI+)计算值对于C25H27FN6O 446.223，实测值446.2224。
实施例165
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺三氟乙酸 盐
Figure A200780022963D01541
将2，6-二氯吡嗪(0.40g，2.7mmol)，4-氨基-2-氯苯甲酸(0.51g，3.0mmol)，NaOtBu(0.52g，5.3mmol)，Xantphos(45mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)在无水二噁烷(10mL)中搅拌。将反应混合物在135℃回流4小时，接着使其达到室温。将混合物在减压下浓缩以得到粗制2-氯-4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]苯甲酸。将一半获得的粗制2-氯-4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]苯甲酸(理论上包含381mg，1.34mmol)溶解于DME/水。加入[1-(叔丁氧基羰基)-H-吲哚-2-基]硼酸(350mg，1.34mmol)，NaHCO3(394mg，4.69mmol)和Pd(PPh3)4(31mg，0.03mmol)。将反应混合物在100℃搅拌7小时，在室温搅拌8小时。加入MeOH(5mL)随后进行过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(15mL)和1M NaOH水溶液(20mL)。分离相，并用EtOAc(15mL)提取水层。将水相用1M HCl(水性)酸化并用EtOAc(10mL)提取。浓缩合并的有机相并将剩余物质溶解于DCM/TFA(4:1，10mL)并在室温搅拌5小时。蒸发溶剂，并将残余物通过制备HPLC纯化(YMC ODS-AQ，0.1％ TFA-MeCN)以得到2-氯-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(22mg)。MS(ESI+)对于C19H13ClN4O2 m/z 365(M+H)+。
向在无水DMF(1.5mL)中的2-氯-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(11mg，0.03mmol)加入NEt3(16μL，0.11mmol)，2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三噁三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(50％在EtOAc中，89μL，0.15mmol)和哌嗪(78mg，0.91mmol)。将所述混合物在室温搅拌过夜。加入TBTU(2当量)，并将所述反应混合物搅拌过夜。加入1滴水并将所述混合物在真空中浓缩。通过制备HPLC进行纯化(ACE C8，0.1％ TFA，MeCN)以得到标题化合物(1mg)。
HPLC 95％(***A)，98％(***B)。
MS(ESI+)对于C23H21ClN6O计算值432.1465，实测值432.1456。
实施例166
N-[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}羰基)-2-甲基苯基]-6-(5-氟 -1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01551
将2，6-二氯吡嗪(0.40g，2.7mmol)，4-氨基-3-甲基苯甲酸(0.45g，3.0mmol)，NaOtBu(0.52g，5.3mmol)，Xantphos(45mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)在无水二噁烷(10mL)中搅拌。将反应混合物在135℃回流4小时，接着使其达到室温。将混合物在减压下浓缩以得到粗制4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基苯甲酸。将一半获得的粗制4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲基苯甲酸(理论上包含335mg，1.34mmol)溶解于DME/水。加入[1-(叔丁氧基羰基)-H-吲哚-2-基]硼酸(355mg，1.34mmol)，NaHCO3(394mg，4.69mmol)和Pd(PPh3)4(31mg，0.03mmol)。将反应混合物在100℃搅拌7小时，在室温搅拌8小时。加入MeOH(5mL)随后进行过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(15mL)和1M NaOH水溶液(20mL)。分离相，并用EtOAc(15mL)提取水层。将水相用1M HCl(水性)酸化并用EtOAc(10mL)提取。浓缩合并的有机相并将剩余物质溶解于DCM/TFA(4:1，10mL)并在室温搅拌5小时。蒸发溶剂，并将残余物通过制备HPLC纯化(YMC ODS-AQ，0.1％TFA-MeCN)以得到4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲基苯甲酸(45mg)。MS(ESI+)对于C20H15FN4O2 m/z 363(M+H)+。
向在无水DMF(1.5mL)中的4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲基苯甲酸(15mg，0.04mmol)加入NEt3(17μL，0.12mmol)，2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三噁三磷杂环已烷-2，4，6-三氧化物(50％在EtOAc中，99μL，0.17mmol)和N，N-二甲基-3-哌嗪-1-基丙烷-1-胺(21mg，0.12mmol)。将所述混合物在室温搅拌过夜。加入TBTU(2当量)，并将所述反应混合物搅拌过夜。加入1滴水并将所述混合物在真空中浓缩。通过制备HPLC进行纯化(ACE C8，0.1％ TFA，MeCN)以得到标题化合物(12mg)。HPLC99％(***A)，99％(***B)。
MS(ESI+)对于C29H34FN7O计算值515.2809，实测值515.2800。
实施例167
N-[2-氯-5-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]-6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪 -2-胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01561
将2，6-二氯吡嗪(0.40g，2.7mmol)，4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.60g，3.0mmol)，NaOtBu(0.52g，5.3mmol)，Xantphos(45mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)在无水二噁烷(10mL)中搅拌。将反应混合物在135℃回流4小时，接着使其达到室温。将混合物在减压下浓缩以得到粗制5-氯-4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-甲氧基苯甲酸。将一半获得的粗制5-氯-4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-甲氧基苯甲酸(理论上包含421mg，1.34mmol)溶解于DME/水。加入[1-(叔丁氧基羰基)-H-吲哚-2-基]硼酸(350mg，1.34mmol)，NaHCO3(394mg，4.69mmol)和Pd(PPh3)4(31mg，0.03mmol)。将反应混合物在100℃搅拌7小时，在室温搅拌8小时。加入MeOH(5mL)随后进行过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(15mL)和1M NaOH水溶液(20mL)。分离相，并用EtOAc(15mL)提取水层。将水相用1M HCl(水性)酸化并用EtOAc(10mL)提取。浓缩合并的有机相并将剩余物质溶解于DCM/TFA(4:1，10mL)并在室温搅拌5小时。蒸发溶剂，并将残余物通过制备HPLC纯化(YMC ODS-AQ，0.1％ TFA-MeCN)以得到5-氯-4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(26mg)。
向在无水DMF(1.5mL)中的5-氯-4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(13mg，0.03mmol)中加入NEt3(14μL，0.09mmol)，2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三噁三磷杂环已烷-2，4，6-三氧化物(50％在EtOAc中，75μL，0.13mmol)和哌嗪(81mg，0.95mmol)。将所述混合物在室温搅拌过夜。加入TBTU(2当量)，并将所述反应混合物搅拌过夜。加入1滴水并将所述混合物在真空中浓缩。通过制备HPLC进行纯化(ACE C8，0.1％TFA，MeCN)以得到标题化合物(2mg)。MS(ESI+)对于C24H22ClFN6O2m/z 481(M+H)+。
HPLC 97％(***A)，98％(***B)。
MS(ESI+)对于C24H22ClFN6O2计算值480.1477，实测值480.1469。
实施例168
3-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨 基}苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01571
将2，6-二氯吡嗪(0.35g，2.3mmol)，4-氨基-3-氯苯甲酸(0.35g，2.0mmol)，NaOtBu(0.44g，4.6mmol)，Xantphos(45mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)在无水二噁烷(10mL)中搅拌。将反应混合物在135℃回流4小时，接着使其达到室温。将混合物在减压下浓缩以得到粗制3-氯-4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]苯甲酸。将一半获得的粗制3-氯-4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]苯甲酸(理论上包含335mg，1.34mmol)溶解于DME/水。加入[1-(叔丁氧基羰基)-H-吲哚-2-基]硼酸(381mg，1.34mmol)，NaHCO3(394mg，4.69mmol)和Pd(PPh3)4(31mg，0.03mmol)。将反应混合物在100℃搅拌7小时，在室温搅拌8小时。加入MeOH(5mL)，随后进行过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(15mL)和1M NaOH水溶液(20mL)。分离相，并用EtOAc(15mL)提取水层。将水相用1M HCl(水性)酸化并用EtOAc(10mL)提取。浓缩合并的有机相，将剩余物质溶解于DCM/TFA(4:1，10mL)并在室温搅拌5小时。蒸发溶剂，并将残余物通过制备HPLC纯化(YMC ODS-AQ，0.1％ TFA-MeCN)以得到3-氯-4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(30mg)。
向在无水DMF(1.5mL)中的3-氯-4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(15mg，0.04mmol)中加入NEt3(14μL，0.09mmol)，2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三噁三磷杂环已烷-2，4，6-三氧化物(50％在EtOAc中，75μL，0.13mmol)和N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺(14mg，0.83mmol)。将所述混合物在室温搅拌过夜。加入TBTU(2当量)，并将所述反应混合物搅拌过夜。加入1滴水并将所述混合物在真空中浓缩。通过制备HPLC进行纯化(ACEC8，0.1％ TFA，MeCN)以得到标题化合物(1mg)。
HPLC 95％(***A)，95％(***B)。
MS(ESI+)对于C25H26ClFN6O计算值480.1841，实测值480.1838。
实施例169
N-[2-氯-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]-6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺三氟 乙酸盐
将2，6-二氯吡嗪(0.35g，2.3mmol)，4-氨基-3-氯苯甲酸(0.35g，2.0mmol)，NaOtBu(0.44g，4.6mmol)，Xantphos(45mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)在无水二噁烷(10mL)中搅拌。将反应混合物在135℃回流4小时，接着使其达到室温。将混合物在减压下浓缩以得到粗制3-氯-4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]苯甲酸。将一半获得的粗制3-氯-4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]苯甲酸(理论上包含335mg，1.34mmol)溶解于DME/水。加入[1-(叔丁氧基羰基)-H-吲哚-2-基]硼酸(381mg，1.34mmol)，NaHCO3(394mg，4.69mmol)和Pd(PPh3)4(31mg，0.03mmol)。将反应混合物在100℃搅拌7小时，在室温搅拌8小时。加入MeOH(5mL)，随后进行过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(15mL)和1M NaOH水溶液(20mL)。分离相，并用EtOAc(15mL)提取水层。将水相用1M HCl(水性)酸化并用EtOAc(10mL)提取。浓缩合并的有机相，将剩余物质溶解于DCM/TFA(4:1，10mL)并在室温搅拌5小时。蒸发溶剂，并将残余物通过制备HPLC纯化(YMC ODS-AQ，0.1％ TFA-MeCN)以得到3-氯-4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(30mg)。
向在无水DMF(1.5mL)中的3-氯-4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(15mg，0.04mmol)加入NEt3(14μL，0.09mmol)，2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三噁三磷杂环已烷-2，4，6-三氧化物(50％在EtOAc中，75μL，0.13mmol)和哌嗪(101mg，1.2mmol)。将所述混合物在室温搅拌过夜。加入TBTU(2当量)，并将所述反应混合物搅拌过夜。加入1滴水并将所述混合物在真空中浓缩。通过制备HPLC进行纯化(ACE C8，0.1％ TFA，MeCN)以得到标题化合物(1mg)。
HPLC 99％(***A)，99％(***B)。
MS(ESI+)对于C23H20ClFN6O计算值450.1371，实测值450.1373。
实施例170
N-[2-氯-4-({4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]-6-(1H-吲哚 -2-基)吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01601
将2，6-二氯吡嗪(0.35g，2.3mmol)，4-氨基-3-氯苯甲酸(0.35g，2.0mmol)，NaOtBu(0.44g，4.6mmol)，Xantphos(45mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)在无水二噁烷(10mL)中搅拌。将反应混合物在135℃回流4小时，接着使其达到室温。将混合物在减压下浓缩以得到粗制3-氯-4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]苯甲酸。将一半获得的粗制3-氯-4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]苯甲酸(理论上包含335mg，1.34mmol)溶解于DME/水。加入[1-(叔丁氧基羰基)-H-吲哚-2-基]硼酸(381mg，1.34mmol)，NaHCO3(394mg，4.69mmol)和Pd(PPh3)4(31mg，0.03mmol)。将反应混合物在100℃搅拌7小时，在室温搅拌8小时。加入MeOH(5mL)，随后进行过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(15mL)和1M NaOH水溶液(20mL)。分离相，并用EtOAc(15mL)提取水层。将水相用1M HCl(水性)酸化并用EtOAc(10mL)提取。浓缩合并的有机相并将剩余物质溶解于DCM/TFA(4:1，10mL)并在室温搅拌5小时。蒸发溶剂，并将残余物通过制备HPLC纯化(YMC ODS-AQ，0.1％ TFA-MeCN)以得到3-氯-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(45mg)。
向在无水DMF(1.5mL)中的3-氯-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(15mg，0.04mmol)加入NEt3(17μL，0.12mmol)，2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三噁三磷杂环已烷-2，4，6-三氧化物(50％在EtOAc中，97μL，0.16mmol)和N，N-二甲基-3-哌嗪-1-基丙烷-1-胺(21mg，0.12mmol)。将所述混合物在室温搅拌过夜。加入TBTU(2当量)伴随持续搅拌过夜。加入1滴水并将所述混合物在真空中浓缩。通过制备HPLC进行纯化(ACE C8，0.1％ TFA，MeCN)以得到标题化合物(9mg)。HPLC 99％(***A)，(***B)。MS(ESI+)对于C28H32ClN7O计算值517.2357，实测值517.2353。
实施例171
N-[2-氯-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺三氟乙酸 盐
Figure A200780022963D01611
将2，6-二氯吡嗪(0.35g，2.3mmol)，4-氨基-3-氯苯甲酸(0.35g，2.0mmol)，NaOtBu(0.44g，4.6mmol)，Xantphos(45mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)在无水二噁烷(10mL)中搅拌。将反应混合物在135℃回流4小时，接着使其达到室温。将混合物在减压下浓缩以得到粗制3-氯-4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]苯甲酸。将一半获得的粗制3-氯-4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]苯甲酸(理论上包含335mg，1.34mmol)溶解于DME/水。加入[1-(叔丁氧基羰基)-H-吲哚-2-基]硼酸(381mg，1.34mmol)，NaHCO3(394mg，4.69mmol)和Pd(PPh3)4(31mg，0.03mmol)。将反应混合物在100℃搅拌7小时，在室温搅拌8小时。加入MeOH(5mL)随后进行过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(15mL)和1M NaOH水溶液(20mL)。分离相，并用EtOAc(15mL)提取水层。将水相用1M HCl(水性)酸化并用EtOAc(10mL)提取。浓缩合并的有机相，将剩余物质溶解于DCM/TFA(4:1，10mL)并在室温搅拌5小时。蒸发溶剂，并将残余物通过制备HPLC纯化(YMC ODS-AQ，0.1％ TFA-MeCN)以得到3-氯-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(45mg)。
向在无水DMF(1.5mL)中的3-氯-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酸(15mg，0.04mmol)加入NEt3(17μL，0.12mmol)，2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三噁三磷杂环已烷-2，4，6-三氧化物(50％在EtOAc中，97μL，0.16mmol)和哌嗪(106mg，1.23mmol)。将所述混合物在室温搅拌过夜。加入TBTU(2当量)伴随持续搅拌过夜。加入1滴水并将所述混合物在真空中浓缩。通过制备HPLC进行纯化(ACE C8，0.1％ TFA，MeCN)以得到标题化合物(5mg)。HPLC 98％(***A)，98％(***B)。
MS(ESI+)对于C23H21ClN6O计算值432.1465，实测值432.1458。
实施例172
5-(1H-吲哚-2-基)-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡啶-3-胺
Figure A200780022963D01621
将在DME/水(3.5:1，4.5mL)中的3，5-二溴吡啶(249mg，1.05mmol)，[1-(叔丁氧基羰基)-H-吲哚-2-基]硼酸(302mg，1.16mmol)，Pd(PPh3)4(61mg，0.05mmol)和NaHCO3(309mg，3.68mmol)用微波在120℃照射5分钟，随后在180℃照射12分钟。将反应混合物用DCM(2 x 10mL)和水(10mL)提取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化(YMC ODS-AQ，0.1％ TFA-MeCN)以得到2-(5-溴吡啶-3-基)-1H-吲哚。将在甲苯/tBuOH(5:1，1mL)中的2-(5-溴吡啶-3-基)-1H-吲哚(10mg，0.04mmol)，{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}胺(12mg，0.06mmol)，Pd(OAc)2(2mg，0.01mmol)，NaOtBu(12mg，0.13mmol)和Xantphos(9mg，0.018mmol)用微波在160℃照射20分钟。加入另外的Pd(OAc)2(5mg，0.02mmol)并将得到的混合物用微波在160℃再照射20分钟。用EtOAc和1M NaOH水溶液提取粗制混合物，沉淀产物，并滤去。将所述粗制产物通过制备HPLC(ACE C8，0.1％ TFA，MeCN)，随后(XTerra C18，50mM NH4HCO3 pH10，MeCN)纯化。得到作为白色固体(0.7mg)的标题化合物。MS(ESI+)对于C25H25N5O m/z 412(M+H)+。
HPLC 100％(***A)，96％(***B)。
合成中间体33-42的一般方法。
将吲哚(1当量，～1.5-6mmol)溶解于2mL无水DCM并加入1M在DCM中的二-叔丁基二碳酸酯(1.2当量)和1M在DCM中的DMAP(1.2当量)，将所述反应混合物搅拌20分钟。将所述混合物用1M HCl洗涤，干燥(MgSO4)并将所述溶剂在真空中去除，以得到需要的N-t-BOC吲哚衍生物。
将N-t-BOC吲哚(1当量)溶解于THF(～5-10mL)并加入硼酸三异丙酯(1.5当量)。将反应混合物保持在N2下，在冰浴中冷却，并加入2M LDA(1.2当量)(在10分钟的时期内)。在60分钟后，加入0.2mL 2M LDA并将所述反应混合物在室温保持10分钟，随后加入20mL 2M HCl，并将所述反应再搅拌2分钟。将所述混合物用15mL Et2O提取并通过MgSO4干燥。将所述溶剂在真空中去除，直到余下少量。通过加入水沉淀产物。或者，直接将粗制***溶液用在下一个步骤中。
中间体33
[1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-H-吲哚-2-基]硼酸
Figure A200780022963D01631
根据上述一般方法，从4-甲氧基吲哚(821mg，5.60mmol)制备标题化合物。收率751mg(46％)。
中间体34
[1-(叔丁氧基羰基)-6-甲氧基-H-吲哚-2-基]硼酸
根据上述一般方法，从6-甲氧基吲哚(233mg，1.60mmol)制备标题化合物。收率51mg(11％)。
中间体35
[1-(叔丁氧基羰基)-7-氟-H-吲哚-2-基]硼酸
Figure A200780022963D01633
根据上述一般方法，从7-氟吲哚(122mg，0.90mmol)制备标题化合物。
中间体36
[1-(叔丁氧基羰基)-5-氯-H-吲哚-2-基]硼酸
Figure A200780022963D01641
根据上述一般方法，从5-氯吲哚(1.02g，6.70mmol)制备标题化合物。收率731mg(37％)。
中间体37
[1-(叔丁氧基羰基)-6-氯-H-吲哚-2-基]硼酸
Figure A200780022963D01642
根据上述一般方法，从6-氯吲哚(921mg，6.10mmol)制备标题化合物。收率489mg(27％)。
中间体38
[1-(叔丁氧基羰基)-7-氯-H-吲哚-2-基]硼酸
Figure A200780022963D01643
根据上述一般方法，从7-氯吲哚(909mg，6.00mmol)制备标题化合物。收率265mg(15％)。
中间体39
[1-(叔丁氧基羰基)-7-甲基-H-吲哚-2-基]硼酸
Figure A200780022963D01651
根据上述一般方法，从7-甲基吲哚(816mg，6.20mmol)制备标题化合物。
中间体40
[1-(叔丁氧基羰基)-7-甲氧基-H-吲哚-2-基]硼酸
Figure A200780022963D01652
根据上述一般方法，从7-甲氧基吲哚(740mg，5.00mmol)制备标题化合物。
中间体41
[1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-H-吲哚-2-基]硼酸
根据上述一般方法，从4-氟吲哚(784mg，5.80mmol)制备标题化合物。收率325mg(20％)。
中间体42
[1-(叔丁氧基羰基)-6-氟-H-吲哚-2-基]硼酸
Figure A200780022963D01654
根据上述一般方法，从6-氟吲哚(1.04g，7.70mmol)制备标题化合物。收率575mg(27％)。
实施例173
6-(4-氟-1H-吲哚-2-基)-N-[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺 三氟乙酸盐
向中间体41(30mg，0.11mmol)，中间体32(30mg，0.086mmol)，Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)中加入0.5mLMeCN和0.2mL H2O。将所述反应用微波在120℃加热5分钟。将水相用移液管移去，并将反应混合物在160℃加热5分钟。过滤粗制物质并使用制备HPLC***A进行纯化。收率12mg(20％)1H NMR(400MHz，MeOD)
□ ppm 3.31-3.35(m，4H)3.89-3.97(m，4H)4.00(s，3H)6.73(dd，J＝10.54，7.78Hz，1H)7.09-7.16(m，1H)7.18-7.24(m，3H)7.29(d，J＝8.03Hz，1H)8.26(s，1H)8.51(s，1H)8.68(d，J＝8.28Hz，1H)。HPLC100％，tR＝1.86分钟(***A)，100％，tR＝1.67分钟(***B)。MS(电喷雾)M+H+m/z 447。
实施例174
4-{[6-(5-氯-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲 基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01662
将2，6-二氯吡嗪(3.30g，22.2mmol)，4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(4.07g，24.4mmol)，NaOtBu(4.47g，46.5mmol)，Xantphos(390mg，0.7mmol)和Pd2(dba)3(203mg，0.2mmol)的混合物在无水二噁烷(200mL)中搅拌。将反应混合物在135℃回流4小时，接着使其达到室温并贮存过夜。将得到的混合物在减压下浓缩并将残余物溶解于125mL EtOAc和150mL 1MHCl水溶液。分离相，并将水层用EtOAc(2 x 125mL)提取。将合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸的棕红色固体(5.24g)。将所述物质不经过进一步纯化即使用。MS(ESI+)对于C12H10ClN3O3m/z 280(M+H)+。向4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸(1.40g，5.00mmol)在无水MeCN(50mL)中的溶液加入NEt3(1.39mL，10.0mmol)，2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三噁三磷杂环已烷-2，4，6-三氧化物(50％在EtOAc中，5.96mL，10.0mmol)和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(857mg，7.51mmol)。将混合物在60℃加热100分钟。在真空中浓缩混合物并将残余物溶解于EtOAc(100mL)和1M NaOH水溶液(150mL)。分离相，并将水层用EtOAc(2 x 100mL)提取。将合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到1.8g的深棕色胶质。通过快速色谱法进行纯化(DCM/NEt3/MeOH，98:1:1)。得到4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，其为浅棕色固体(930mg)。MS(ESI+)对于C18H22ClN5O2m/z 376(M+H)+。将在DME/水(3.5:1，1mL)中的4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(20mg，0.05mmol)，[1-(叔丁氧基羰基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]硼酸(17mg，0.06mmol)，NaHCO3(16mg，0.19mmol)和Pd(PPh3)4(3mg，0.003mmol)的混合物在微波炉中在120℃照射10分钟。加入另外的[1-(叔丁氧基羰基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]硼酸(1当量)，NaHCO3(3当量)和Pd(PPh3)4(5mg)并在120℃反应10分钟。将反应混合物用EtOAc(2 x 3mL)提取并用1M水性NaOH(3mL)洗涤。合并有机层并在真空中浓缩。将粗制物质通过制备HPLC纯化(ACE C8，0.1％ TFA，MeCN)以得到标题化合物，其为棕色胶质(2mg)。HPLC 99％(***A)，99％(***B)。
MS(ESI+)对于C26H27ClN6O2计算值490.1884，实测值490.1880。
实施例175
4-{[6-(6-氯-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲 基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
根据与实施例174中所述相同的一般方法合成标题化合物。将4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(20mg，0.05mmol)，[1-(叔丁氧基羰基)-6-氯-1H-吲哚-2-基]硼酸(17mg，0.06mmol)，NaHCO3(16mg，0.19mmol)和Pd(PPh3)4(3mg，0.003mmol)在DME/水(3.5:1；1mL)中的混合物在微波炉中在120℃照射10分钟。将反应混合物用EtOAc(2 x 3mL)提取并用1M NaOH水溶液(3mL)洗涤。合并有机层并在真空中浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化(ACE C8，0.1％TFA，MeCN)以得到标题化合物，其为棕色胶质(5mg)。HPLC 98％(***A)，97％(***B)。
MS(ESI+)对于C26H27ClN6O2计算值490.1884，实测值490.1880。
实施例176
3-甲氧基-4-{[6-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-N-甲基 -N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01682
根据与实施例174中所述相同的一般方法合成标题化合物。将4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(20mg，0.05mmol)，[1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-基]硼酸(17mg，0.06mmol)，NaHCO3(16mg，0.19mmol)和Pd(PPh3)4(3mg，0.003mmol)在DME/水(3.5:1；1mL)中的混合物在微波炉中在120℃照射10分钟。将反应混合物用EtOAc(2 x 3mL)提取并用1M NaOH水溶液(3mL)洗涤。合并有机层并在真空中浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化(ACE C8，0.1％TFA，MeCN)以得到标题化合物，其为棕色胶质(8mg)。
HPLC 100％(***A)，100％(***B)。
MS(ESI+)对于C27H30N6O3计算值486.2379，实测值486.2374。
实施例177
3-甲氧基-N-甲基-4-{[6-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(1- 甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01691
根据与实施例174中所述相同的一般方法合成标题化合物。将4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(20mg，0.05mmol)，[1-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-1H-吲哚-2-基]硼酸(16mg，0.06mmol)，NaHCO3(16mg，0.19mmol)和Pd(PPh3)4(3mg，0.003mmol)在DME/水(3.5:1；1mL)中的混合物在微波炉中在120℃照射10分钟。将反应混合物用EtOAc(2 x 3mL)提取，并用1M NaOH水溶液(3mL)洗涤。合并有机层并在真空中浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化(ACE C8，0.1％TFA，MeCN)以得到标题化合物，其为棕色胶质(9mg)。
HPLC98％(***A)，96％(***B)。
MS(ESI+)对于C27H30N6O2计算值470.2430，实测值470.2427。
实施例178
3-甲氧基-N-甲基-4-{[6-(6-甲基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(1- 甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01692
根据与实施例174中所述相同的一般方法合成标题化合物。将4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(20mg，0.05mmol)，[1-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-1H-吲哚-2-基]硼酸(16mg，0.06mmol)，NaHCO3(16mg，0.19mmol)和Pd(PPh3)4(3mg，0.003mmol)在DME/水(3.5:1；1mL)中的混合物在微波炉中在120℃照射10分钟。将反应混合物用EtOAc(2 x 3mL)提取，并用1M NaOH水溶液(3mL)洗涤。合并有机层并在真空中浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化(ACE C8，0.1％TFA，MeCN)以得到标题化合物，其为棕色胶质(9mg)。
HPLC 97％(***A)，99％(***B)。
MS(ESI+)对于C27H30N6O2计算值470.2430，实测值470.2426。
实施例179
4-{[6-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1- 甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
根据与实施例174中所述相同的一般方法合成标题化合物。将4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(20mg，0.05mmol)，[1-(叔丁氧基羰基)-5-氰基-1H-吲哚-2-基]硼酸(17mg，0.06mmol)，NaHCO3(16mg，0.19mmol)和Pd(PPh3)4(3mg，0.003mmol)在DME/水(3.5:1；1mL)中的混合物在微波炉中在120℃照射10分钟。将反应混合物用EtOAc(2 x 3mL)提取并用1MNaOH水溶液(3mL)洗涤。合并有机层并在真空中浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化(ACE C8，0.1％TFA，MeCN)以得到标题化合物，其为棕色胶质(3mg)。
HPLC 96％(***A)，96％(***B)。
MS(ESI+)对于C27H27N7O2计算值481.2226，实测值481.2219。
实施例180
4-{[6-(7-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲 基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01711
根据与实施例174中所述相同的一般方法合成标题化合物。将4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(20mg，0.05mmol)，[1-(叔丁氧基羰基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]硼酸(16mg，0.06mmol)，NaHCO3(16mg，0.19mmol)和Pd(PPh3)4(3mg，0.003mmol)在DME/水(3.5:1；1mL)中的混合物在微波炉中在120℃照射10分钟。将反应混合物用EtOAc(2 x 3mL)提取并用1M NaOH水溶液(3mL)洗涤。合并有机层并在真空中浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化(ACE C8，0.1％TFA，MeCN)以得到标题化合物，其为棕色胶质(6mg)。
HPLC 94％(***A)，92％(***B)。
MS(ESI+)对于C26H27FN6O2计算值474.2180，实测值474.2174。
实施例181
4-{[6-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲 基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01712
根据与实施例174中所述相同的一般方法合成标题化合物。将4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(20mg，0.05mmol)，[1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-1H-吲哚-2-基]硼酸(16mg，0.06mmol)，Na2CO3(17mg，0.18mmol)和Pd(PPh3)4(3mg，0.003mmol)在MeCN/水(3:1；1.3mL)中的混合物在微波炉中在120℃照射10分钟。将反应混合物用EtOAc(2 x 3mL)和1M NaOH水溶液(3mL)提取。合并有机层并在真空中浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化(ACE C8，0.1％ TFA，MeCN)以得到标题化合物，其为棕色胶质(5mg)。
HPLC 97％(***A)，95％(***B)。
MS(ESI+)对于C26H27FN6O2计算值474.2180，实测值474.2174。
实施例182
4-{[6-(6-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲 基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
根据与实施例174中所述相同的一般方法合成标题化合物。将4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(20mg，0.05mmol)，[1-(叔丁氧基羰基)-6-氟-1H-吲哚-2-基]硼酸(16mg，0.06mmol)，Na2CO3(17mg，0.18mmol)和Pd(PPh3)4(3mg，0.003mmol)在MeCN/水(3:1；1.3mL)中的混合物在120℃在微波炉中加热10分钟。将反应混合物用EtOAc(2 x 3mL)和1M NaOH水溶液(3mL)提取。合并有机层并在真空中浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化(ACE C8，0.1％ TFA，MeCN)以得到标题化合物，其为棕色胶质(5mg)。
HPLC 98％(***A)，90％(***B)。
MS(ESI+)对于C26H27FN6O2计算值474.2180，实测值474.2174。
实施例183
3-甲氧基-4-{[6-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-N-甲基 -N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01731
根据与实施例174中所述相同的一般方法合成标题化合物。将4-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(15mg，0.04mmol)，[1-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]硼酸(13mg，0.04mmol)，NaHCO3(12mg，0.14mmol)和Pd(PPh3)4(2mg，0.002mmol)在DME/水(3.5:1；1mL)中的混合物在微波炉中在120℃照射10分钟。将反应混合物用EtOAc(2 x 10mL)提取并用1M NaOH水溶液(10mL)洗涤。合并有机层并在真空中浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化(ACE C8，0.1％TFA，MeCN)以得到标题化合物，其为棕色胶质(2mg)。
HPLC 98％(***A)，98％(***B)。
MS(ESI+)对于C27H30N6O3计算值486.2379，实测值486.2375。
中间体43
5-硝基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780022963D01732
将4-DMAP(414.4mg，3.4mmol)和二-叔丁基二碳酸酯(740.3mg，3.4mmol)加入在DCM(5mL)中的5-硝基-1H-吲哚(500.0mg，3.1mmol)，在环境温度搅拌1小时，加入2M HCL随后用DCM提取，收集有机相并在减压下去除溶剂。收率724.0mg(89％)。HPLC 100％。LC-MS 263(M+H)+。
实施例184
N-(4-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(5-硝 基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺
在0℃，在氮气气氛下，将LDA(0.8μL，3.3mmol)逐滴加入5-硝基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(724.0mg，2.8mmol)和硼酸三异丙酯(0.8μL，3.3mmol)在无水THF(15mL)中的混悬液。将反应在0℃搅拌2小时。加入另外份的LDA(0.8μL，3.3mmol)和硼酸三异丙酯(0.8μL，3.3mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1小时。加入更多的LDA 2 x(0.8μL，3.3mmol)。将反应用2M HCl猝灭，用饱和的NaHCO3碱化，用DCM提取，通过MgSO4干燥并去除溶剂以得到[1-(叔丁氧基羰基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]硼酸。将在DME(3mL)和水(1mL)中的6-氯-N-(4-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(56.0mg，0.15mmol)，[1-(叔丁氧基羰基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]硼酸(43.5mg，0.14mmol)，NaHCO3(60.4mg，0.52mmol)和Pd(PPh3)4(1.7mg，0.0002mmol)在微波炉中在120℃加热10分钟。加入更多的[1-(叔丁氧基羰基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]硼酸(724.0mg，2.8mmol)和Pd(PPh3)4(1.7mg，0.0002mmol)，随后在微波炉中在120℃再加热10分钟。过滤反应混合物，在减压下去除溶剂。使用制备HPLC***B随后是***C纯化少量的获得的物质以得到1.4mg的标题化合物。HPLC99％。MS(ESI+)对于C26H27N7O4计算值501.2125，实测值501.2118。
中间体44
6-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}烟酸
Figure A200780022963D01751
将[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]硼酸(2.22g，8.49mmol)，6-氯吡嗪-2-胺(1.00g，7.72mmol)，K2CO3(2.67g，19.3mmol)和Pd(PPh3)4(180mg，0.15mmol)在MeCN/水(3.5:1)中混合并在85℃搅拌20小时。将反应混合物浓缩并将残余物用EtOAc(2 x 40mL)和水(50mL)提取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到2.5g的2-(6-氨基吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的棕色固体。不经过进一步纯化将所述物质用在下一个步骤中。向在无水甲苯(10mL)中的2-(6-氨基吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.1g，3.5mmol)加入6-氯烟酸甲酯(0.67g，3.90mmol)，K2CO3(7.35g，53.2mmol)，(±)-BINAP(0.11g，0.18mmol)和Pd(OAc)2(40mg，0.18mmol)。将所述混合物回流50分钟。蒸发溶剂并将残余物用EtOAc(2 x 100mL)提取，并用水/盐水(1:1；100mL)洗涤。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到2g的粗制产物。通过快速色谱法进行纯化(1％ NEt3在DCM->1％ NEt3中，1％M eOH在DCM中)。得到2-(6-{[5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(620mg)。将所述物质分到四个微波管(每个155mg，0.35mmol)中并溶解于MeOH。加入2M NaOH水溶液(0.35mL，0.70mmol)并将反应混合物在微波炉中在110℃加热达15分钟。加入6M HCl水溶液(0.12mL，0.70mmol)。合并反应物并在真空中浓缩以得到粗制标题化合物，其为棕色固体(720mg)。MS(ESI+)对于C18H13N5O2 m/z 332(M+H)+。
实施例185
6-(1H-吲哚-2-基)-N-{5-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]吡啶-2- 基}吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D01752
向在MeCN(1.5mL)中的粗制6-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}烟酸(中间体44)(30mg)中加入无水NEt3(29μL，0.21mmol)和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三噁三磷杂环已烷-2，4，6-三氧化物(50％在EtOAc中，0.12mL，0.21mmol)。将所述混合物搅拌3分钟，随后加入1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(16mg，0.14mmol)，并将反应混合物在60℃加热1小时。将所述物质通过制备HPLC纯化(XTerra C18，50mM NH4HCO3 pH10，MeCN)。获得标题化合物，其为棕色固体(8mg)。
HPLC 100％(***A)，100％(***B)。
1H NMR(400MHz，MeOD).ppm 1.86-2.05(m，2H)2.32-2.46(m，3H)2.60-2.74(m，3H)2.77-2.87(m，1H)3.59-3.71(m，2H)3.71-3.86(m，2H)7.01-7.08(m，1H)7.14-7.22(m，2H)7.47(d，J＝8.28Hz，1H)7.60(d，J＝7.78Hz，1H)7.74-7.80(m，1H)7.81-7.87(m，1H)8.36-8.44(m，1H)8.61(s，1H)8.91(s，1H)
.MS(ESI+)对于C24H25N7O计算值427.2121，实测值427.2122。
实施例186
N-{5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D01761
向在MeCN(1.5mL)中的粗制6-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}烟酸(中间体44)(30mg)中，加入无水NEt3(29μL，0.21mmol)和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三噁三磷杂环已烷-2，4，6-三氧化物(50％在EtOAc中，0.12mL，0.21mmol)。将所述混合物搅拌3分钟，随后加入1-乙基哌嗪(16mg，0.14mmol)，并将反应混合物在60℃加热1小时。将所述物质通过制备HPLC纯化(XTerra C18，50mM NH4HCO3 pH10，MeCN)。获得标题化合物，其为棕色固体(10mg)。
HPLC 97％(***A)，99％(***B)。
MS(ESI+)对于C24H25N7O计算值427.2121，实测值427.2123。
实施例187
6-(1H-吲哚-2-基)-N-[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D01771
向在MeCN(1.5mL)中的粗制6-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}烟酸(中间体44)(30mg)中加入无水NEt3(29μL，0.21mmol)和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三噁三磷杂环已烷-2，4，6-三氧化物(50％在EtOAc中，0.12mL，0.21mmol)。将所述混合物搅拌3分钟，随后加入吗啉(12mg，0.14mmol)并将反应混合物在60℃加热1小时。将所述物质通过制备HPLC纯化(XTerra C18，50mM NH4HCO3 pH10，MeCN)。获得标题化合物，其为棕色固体(3mg)。
HPLC 99％(***A)，99％(***B)。
MS(ESI+)对于C22H20N6O2计算值400.1648，实测值400.1657。
实施例188
N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-6-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)吡 嗪-2-胺
Figure A200780022963D01772
向在无水DCM(2mL)中的1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(500mg，4.2mmol)中，加入DMAP(569mg，4.7mmol，在2mL无水DCM中)和二-叔丁基碳酸酯(1.02g，4.7mmol，在2mL无水DCM中)。将所述混合物搅拌1小时15分钟，并随后用1M HCl水溶液(20mL)和DCM(3 x 20mL)提取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到675mg的白色固体，1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI+)对于C12H14N2O2 m/z 219(M+H)+。将所述物质悬浮于无水THF(10mL)，加入硼酸三异丙酯(0.85mL，3.71mmol)，并将所述混合物在冰上冷却。在40分钟期间，逐滴加入LDA(1.86mL，3.71mmol，1.8M)。在6小时期间，分部分加入另外的LDA(总的2.9mL，5.2mmol)和硼酸三异丙酯(0.5mL，2.2mmol)以完成反应。将0.9mL的等分试样加入6-氯-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-胺(根据对于中间体45所述的方法合成)(40mg，0.12mmol)，K2CO3(25mg，0.30mmol)和Pd(PPh3)4(7mg，0.06mmol)在MeCN/水(7:3，4mL)中的混合物。将所述混合物在微波炉中在120℃照射10分钟。蒸发溶剂并将残余物用DCM(2 x 10mL)和饱和Na2CO3水溶液(10mL)提取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将所述物质通过制备HPLC纯化(XTerraC18，50mM NH4HCO3pH10，MeCN)。获得标题化合物，其为浅黄色固体(6mg)。
HPLC 98％(***A)，99％(***B)。
MS(ESI+)对于C23H23N7O计算值413.1964，实测值413.1966。
实施例189
2-[6-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]-1H-吲哚-4-醇 三氟乙酸盐(盐)
Figure A200780022963D01781
将[4-(苄氧基)-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]硼酸(121mg，0.33mmol)加入6-氯-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-胺(按照对于中间体45所述的方法合成)(100mg，0.30mmol)，K2CO3(104mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(17mg，0.015mmol)在MeCN/水(7:3，4mL)中的混合物。将所述混合物在85℃搅拌2小时，随后过滤并浓缩。将残余物用EtOAc(2 x 20mL)和饱和的Na2CO3水溶液(20mL)提取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到棕色固体。将75％的粗制物质溶解于MeOH(7mL)并加入Pd/C(5％，200mg)。将所述混合物在氢气(球)下搅拌过夜。将反应混合物过滤和浓缩。将残余物溶解于DCM/TFA(7:1，8mL)中并在50℃搅拌3小时，随后用饱和的Na2CO3水溶液和DCM(x2)提取。合并有机层并浓缩。通过制备HPLC(ACE C8，0.1％ TFA，MeCN)纯化得到标题化合物(24mg)，其为黄色胶质。
HPLC 98％(***A)，98％(***B)。
.MS(ESI+)对于C24H24N6O2计算值428.1961，实测值428.1962。
中间体45
6-氯-N-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D01791
将2，6-二氯吡嗪(2.00g，13.4mmol)，4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(2.47g，14.8mmol)，NaOtBu(2.71g，28.2mmol)，Xantphos(233mg，0.40mmol)和Pd2(dba)3(123mg，0.13mmol)在无水二噁烷(100mL)中搅拌。将反应混合物在135℃回流过夜。将混合物用EtOAc(3 x 100mL)和1M HCl水溶液(125mL)提取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以得到3.22g的棕色固体。不经过进一步纯化将所述物质用在下一个步骤中。将一半所述物质悬浮在无水MeCN(50mL)中并加入NEt3(1.58mL，11.4mmol)，2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三噁三磷杂环已烷-2，4，6-三氧化物(50％在EtOAc中，6.81mL，11.4mmol)和(3R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.98g，8.58mmol)。将所述混合物在60℃搅拌过夜。加入水(2mL)并将所述混合物在真空中浓缩。将所述物质用EtOAc(3 x 100mL)和饱和的Na2CO3/水(1:1，150mL)提取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到1.6g的棕色固体。通过快速柱色谱法进行纯化(2％ NEt3，1.5％ MeOH在DCM中)。得到标题化合物，其为米色固体(582mg)。MS(ESI+)对于C18H22C1N5O2 m/z 376(M+H)+。
HPLC 88％(***A)。
实施例190
N-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(1H- 吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D01801
向在无水DCM(2mL)中的1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(500mg，4.2mmol)中加入DMAP(569mg，4.7mmol，在2mL无水DCM中)和二-叔丁基碳酸酯(1.02g，4.7mmol，在2mL无水DCM中)。将所述混合物搅拌过夜并用1M HCl水溶液(20mL)和DCM(3 x 20mL)提取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到333mg的白色固体，1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI+)对于C12H14N2O2 m/z 219(M+H)+.将所述物质的部分(163mg，0.75mmol)悬浮在无水THF(5mL)中，加入硼酸三异丙酯(0.21mL，0.90mmol)，并将所述混合物在冰上冷却。在20分钟期间，逐滴加入1.8M LDA(0.50mL，0.90mmol)。在45分钟期间加入另外的LDA(0.85mL，1.52mmol，加入2次)以完成反应。将0.9mL的等分试样加入6-氯-N-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺(20mg，0.05mmol)，K2CO3(11mg，0.13mmol)和Pd(PPh3)4(6mg，0.05mmol)在MeCN/水(7:3，4mL)中的混合物。将所述混合物在微波炉中，在120℃照射10分钟。这进行两次，使用总量40mg的6-氯-N-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)吡嗪-2-胺。合并反应物，蒸发溶剂并将残余物用DCM(2 x 10mL)和饱和的Na2CO3水溶液(10mL)提取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将所述物质通过制备HPLC纯化两次(XTerra C18，50mM NH4HCO3 pH10，MeCN)。获得标题化合物，其为浅黄色固体(7mg)。
HPLC 99％(***A)，100％(***B)。
1H NMR(400MHz，MeOD)..□ ppm 1.75-1.95(m，1H)2.12-2.24(m，1H)2.25(s，3H)2.34(s，3H)2.75-2.96(m，1H)3.41-3.54(m，1H)3.57-3.91(m，3H)3.98(s，3H)7.22(d，J＝1.76Hz，1H)7.25-7.31(m，1H)7.33(s，1H)7.48-7.52(m，1H)8.17(d，J＝5.77Hz，1H)8.27(s，1H)8.51(s，1H)8.58-8.68(m，1H)8.84(d，J＝1.00Hz，1H)。
MS(ESI+)对于C25H27N7O2计算值457.2226，实测值457.2222。
中间体46
6-氯-N-{5-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]吡啶-2-基}吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D01811
将在无水DCM(4mL)中的6-氯烟酰氯(1.00g，5.68mmol)逐滴加入1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(648mg，5.68mmol)和NEt3(1.18mL，8.52mmol)在无水DCM(16mL)中的冰***液。使所述混合物达到室温并搅拌2小时。加入饱和的Na2CO3/水(1:1，40mL)，并将所述混合物用DCM(2 x 30mL)提取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩到1.33g的浅黄色油。MS(ESI+)对于C12H16ClN3O m/z 254(M+H)+。将所述物质(294mg，1.16mmol)的部分加入在无水甲苯(12mL)中的6-氯吡嗪-2-胺(150mg，1.16mmol)，乙酸钯(13mg，0.06mmol)，(±)-BINAP(36mg，0.06)和K2CO3(2.40g，17.4mmol)，并在120℃搅拌1.5小时。蒸发溶剂并将所述粗制物质用水/盐水(1:1；50mL)和EtOAc(2 x 50mL)进行提取。合并有机层并浓缩。在通过制备HPLC(XTerra C18，50mM NH4HCO3 pH10，MeCN)纯化后获得标题化合物，其为浅棕色固体(55mg)。MS(ESI+)对于C16H19ClN6O m/z347(M+H)+。
HPLC 92％(***A)，85％(***B)。
实施例191
N-{5-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]吡啶-2-基}-6-(1H-吡咯并 [3，2-c]吡啶-2-基)吡嗪-2-胺双(三氟乙酸盐)
Figure A200780022963D01812
在20分钟期间，向1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(165mg，0.76mmol)和硼酸三异丙酯(0.21mL，0.90mmol)在无水THF(4mL)中的冰冷混悬液中逐滴加入LDA(0.50mL，0.90mmol，1.8M)。将所述混合物搅拌30分钟。在4小时内，分部分加入另外的LDA(总的0.70mL，1.42mmol)和硼酸三异丙酯(0.10mL，0.60mmol)以完成反应。将0.6mL的等分试样加入在MeCN/水(7:3；4mL)中的6-氯-N-{5-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]吡啶-2-基}吡嗪-2-胺(20mg，0.06mmol)，K2CO3(12mg，0.14mmol)和Pd(PPh3)4(7mg，0.06mmol)的混合物。将所述混合物在微波炉中在120℃加热15分钟。这进行三次，使用总量50mg的6-氯-N-{5-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]吡啶-2-基}吡嗪-2-胺。合并反应物，蒸发溶剂并将残余物用DCM(2 x 20mL)和饱和的Na2CO3水溶液(20mL)提取。合并有机层并浓缩。将所述物质通过制备HPLC纯化(XTerra C18，50mMNH4HCO3 pH10，MeCN)。获得作为浅黄色固体的标题化合物(2mg)。
HPLC 96％(***B)，98％(***A)。
MS(ESI+)对于C23H24N8O计算值428.2073，实测值428.2062。
实施例192
4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酰胺乙酸盐
将在二噁烷(8mL)中的2-(6-氯吡嗪-2-基)-1H-吲哚(16.7mg，0.07mmol)，4-氨基苯甲酰胺(24.5mg，0.18mmol)，叔丁醇钠(16.7mg，0.17mmol)，xantphos(1.0mg，0.002mol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0.5mg，0.001mol)，在135℃加热16小时，使其达到环境温度，过滤并去除溶剂。将粗制产物溶解于甲醇(1mL)和DMSO(0.5mL)并使用制备HPLC***E进行纯化。收率5.4mg(22％)。HPLC 100％，RT：1.96(在3分钟期间10-97％MeCN).1H NMR(400MHz，MeOD)□ppm 6.92-7.00(m，1H)7.04-7.13(m，2H)7.36-7.43(m，1H)7.51(d，J＝8.03Hz，1H)7.81-7.84(m，4H)7.95(s，1H)8.39(s，1H)。MS330(M+H)+。
实施例193
6-(1H-吲哚-2-基)-N-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺乙酸盐
Figure A200780022963D01831
将2-(6-氯吡嗪-2-基)-1H-吲哚(16.7mg，0.07mmol)，4-(吗啉-4-基羰基)苯胺(37.1mg，0.18mmol)，叔丁醇钠(16.7mg，0.17mmol)，xantphos(1.0mg，0.002mol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0.5mg，0.001mol)在二噁烷(8mL)中，在135℃加热16小时，使其达到环境温度，过滤并去除溶剂。将粗制产物溶解于甲醇(1mL)和DMSO(0.5mL)并使用制备HPLC***E进行纯化。收率2.0mg(7％)。HPLC 90％，RT：2.38(在3分钟期间5-100％MeCN)。MS 399.2(M+H)+。
实施例194
4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基] 苯甲酰胺二盐酸盐
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(20.0mg，0.04mmol)，(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(13.5mg，0.07mmol)，TBTU(18.1mg，0.06mmol)和TEA(7.5μL，0.06mmol)在环境温度下振荡48小时，接着使温度升高到140℃达6小时，使其达到环境温度并使用制备HPLC***A进行纯化。将甲醇(2mL)和在***中的2M HCl(0.08mol)加入粗制产物中，在环境温度振荡混合物达3小时，并在减压下去除溶剂。收率1.9mg(11％)。HPLC 97％，RT：1.862(在3分钟期间10-97％MeCN)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ ppm 2.17(d，J＝7.03Hz，1H)2.26-2.42(m，1H)3.27-3.44(m，2H)3.46-3.65(m，2H)3.95(s，3H)4.50-4.66(m，1H)6.87-7.07(m，1H)7.08-7.23(m，1H)7.25(s，1H)7.42(d，J＝8.28Hz，1H)7.47-7.72(m，3H)8.12(s，1H)8.39-8.53(m，2H)。MS429(M+H)+。
实施例195
4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基] 苯甲酰胺二盐酸盐
Figure A200780022963D01841
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(20.0mg，0.04mmol)，(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(13.5mg，0.07mmol)，TBTU(18.1mg，0.06mmol)和TEA(7.5μL，0.06mmol)在环境温度下振摇48小时，并接着将所述温度升高到140℃达6小时，使其到环境温度并使用制备HPLC***A进行纯化。将甲醇(2mL)和在***中的2M HCl(0.08mol)加入残余物并在环境温度将混合物振摇3小时，将溶剂在减压下去除。收率9.5mg(52％)。HPLC 97％，RT：1.855(在3分钟期间10-97％ MeCN)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ ppm 2.24-2.37(m，1H)2.39-2.53(m，1H)3.42-3.55(m，2H)3.60-3.71(m，2H)4.06(s，3H)4.69-4.78(m，1H)7.11(t，J＝7.53Hz，1H)7.24-7.32(m，1H)7.39(s，1H)7.54(d，J＝8.28Hz，1H)7.61-7.67(m，1H)7.68(d，J＝1.76Hz，1H)7.76(dd，J＝8.41，1.88Hz，1H)8.20(s，1H)8.49(d，J＝8.28Hz，1H)8.54(s，1H)。MS429(M+H)+。
实施例196
N-(4-{[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(1H-吲哚-2-基) 吡嗪-2-胺二盐酸盐
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(20.0mg，0.04mmol)，(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(13.5mg，0.07mmol)，TBTU(18.1mg，0.06mmol)和TEA(7.5μL，0.06mmol)在环境温度振摇48小时，并接着将温度升高140℃达6小时，使其到环境温度并使用制备HPLC***A进行纯化。将甲醇(2mL)和在***中的2M HCl(0.08mol)加入粗制产物，并将混合物在环境温度振摇3小时，将溶剂在减压下去除。收率5.4mg(29％)。HPLC 90％，RT：1.781(在3分钟期间10-97％ MeCN)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ ppm 2.08(s，1H)2.27-2.46(m，1H)3.61-4.03(m，8H)7.00(t，J＝7.53Hz，1H)7.13-7.20(m，1H)7.28(d，J＝8.53Hz，3H)7.43(d，J＝8.28Hz，1H)7.54(d，J＝8.03Hz，1H)8.08(s，1H)8.37(d，J＝7.53Hz，1H)8.43(s，1H)。MS 429(M+H)+。
实施例197
N-(4-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(1H-吲哚-2-基) 吡嗪-2-胺二盐酸盐
Figure A200780022963D01852
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(20.0mg，0.04mmol)，(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(13.5mg，0.07mmol)，TBTU(18.1mg，0.06mmol)和TEA(7.5μL，0.06mmol)在环境温度振摇48小时，并接着将温度升高140℃达6小时，使其到环境温度并使用制备HPLC***A进行纯化。加入甲醇(2mL)和在***中的2M HCl(0.08mol)并将所述粗制混合物在环境温度振摇达3小时，随后在减压下去除溶剂。收率4.2mg(23％)。HPLC 90％，RT：1.776(10-97％ MeCN在3分钟期间)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ ppm 2.19(s，1H)2.47(s，1H)3.71-4.15(m，8H)7.12(t，J＝7.53Hz，1H)7.25-7.32(m，1H)7.41(s，3H)7.55(d，J＝8.28Hz，1H)7.67(d，J＝8.03Hz，1H)8.21(s，1H)8.48(s，1H)8.56(s，1H)。MS 429(M+H)+。
实施例198
N-(2-羟基乙基)-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰 胺
Figure A200780022963D01861
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(20.0mg，0.04mmol)，2-氨基乙醇(4.3μL，0.07mmol)，TBTU(18.1mg，0.06mmol)和TEA(7.5μL，0.06mmol)在环境温度振摇48小时，并接着将温度升高140℃达6小时，使其到环境温度并使用制备HPLC***A随后使用***E进行纯化。收率0.4mg(2％)。HPLC100％，RT：1.906(在3分钟期间10-97％ MeCN)。MS404(M+H)+。
实施例199
6-(1H-吲哚-2-基)-N-(2-甲氧基-4-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1- 基]羰基}苯基)吡嗪-2-胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01871
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(20.0mg，0.04mmol)，1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]吡咯烷(11.1mg，0.07mmol)，TBTU(18.1mg，0.06mmol)和TEA(7.5μL，0.06mmol)在环境温度振摇48小时，随后将温度升高140℃达6小时。使用制备HPLC***A进行纯化，得到4.6mg的标题化合物(22％)。HPLC 90％，RT：2.063(10-97％ MeCN在3分钟期间)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ ppm 1.65-1.84(m，2H)1.85-2.16(m，6H)2.19-2.33(m，1H)3.05-3.18(m，2H)3.53(dd，J＝13.30，8.28Hz，1H)3.60-3.70(m，3H)3.86-4.03(m，5H)4.49(dd，J＝7.65，3.14Hz，1H)6.96(t，J＝7.53Hz，1H)7.06-7.15(m，2H)7.21(d，J＝1.76Hz，1H)7.28(dd，J＝8.28，1.76Hz，1H)7.38(d，J＝8.03Hz，1H)7.51(d，J＝8.03Hz，1H)8.10-8.16(m，1H)8.40(s，1H)8.58(d，J＝8.28Hz，1H)。MS497(M+H)+。
实施例200
N-[4-(2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基羰基)-2-甲氧基苯基]-6-(1H-吲哚-2-基) 吡嗪-2-胺二盐酸盐
Figure A200780022963D01872
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(20.0mg，0.04mmol)，2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯(11.1mg，0.07mmol)，TBTU(18.1mg，0.06mmol)和TEA(7.5μL，0.06mmol)在环境温度振摇48小时，并接着将温度升高到140℃达6小时，使其到环境温度并使用制备HPLC***A进行纯化。将甲醇(2mL)和在***中的2M HCl(0.08mol)加入到粗制混合物中，并在环境温度振摇3小时，随后在减压下去除溶剂。收率4.2mg(20％)。HPLC 90％，RT：1.883(10-97％ MeCN在3分钟期间)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ ppm 1.63-2.18(m，8H)3.06-3.26(m，2H)3.45-3.85(m，4H)4.04(s，3H)7.04-7.80(m，7H)8.22(s，1H)8.46(s，1H)8.58(s，1H)。MS 483(M+H)+。
实施例201
4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-哌啶-3-基苯甲酰胺 三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01881
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(20.0mg，0.04mmol)，3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(14.5mg，0.07mmol)，TBTU(18.1mg，0.06mmol)和TEA(7.5μL，0.06mmol)在环境温度振摇48小时，随后将温度升高到140℃达6小时，使其到环境温度并使用制备HPLC***A进行纯化。将甲醇(2mL)和在***中的2M HCl(0.08mol)加入到粗制混合物中并在环境温度振摇3小时，随后在减压下去除溶剂。收率3.6mg(19％)。HPLC 98％，RT：1.946(10-97％MeCN在3分钟期间)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ ppm 2.60(s，1H)2.76(s，1H)2.85-2.92(m，1H)3.03(q，J＝2.01Hz，1H)3.30-3.37(m，1H)3.78(s，2H)3.91(s，3H)4.20(s，2H)6.91-7.02(m，1H)7.06-7.22(m，4H)7.40(d，J＝8.28Hz，1H)7.53(d，J＝8.03Hz，1H)8.09(s，1H)8.37-8.45(m，1H)8.50(d，J＝8.28Hz，1H)。MS 443(M+H)+。
实施例202
2-[4-(4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1- 基]乙醇
Figure A200780022963D01891
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(20.0mg，0.04mmol)，2-哌嗪-1-基乙醇(8.9μL，0.07mmol)，TBTU(18.1mg，0.06mmol)和TEA(7.5μL，0.06mmol)在环境温度振摇48小时，并接着将温度升高140℃达6小时，使其到环境温度并使用制备HPLC***A随后使用***E进行纯化。收率0.5mg(2％)。HPLC 100％，RT：1.753(10-97％MeCN在3分钟期间)。MS 473(M+H)+。
实施例203
6-(1H-吲哚-2-基)-N-(2-甲氧基-4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]羰基} 苯基)吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D01892
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(20.0mg，0.04mmol)，1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(10.4mg，0.07mmol)，TBTU(18.1mg，0.06mmol)和TEA(7.5μL，0.06mmol)在环境温度振摇48小时，随后将温度升高到140℃达6小时，使其到环境温度并使用制备HPLC***A随后使用***E进行纯化。收率0.4mg(2％)。HPLC 100％，RT：1.854(10-97％ MeCN在3分钟期间)。MS 487(M+H)+。
实施例204
N-(4-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(5-氟-1H-吲哚 -2-基)吡嗪-2-胺二盐酸盐
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(20.8mg，0.04mmol)，和(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(13.5mg，0.07mmol)，TBTU(18.1mg，0.06mmol)和TEA(7.5μL，0.06mmol)在环境温振摇48小时，随后将温度升高到140℃达6小时，使其到环境温度并使用制备HPLC***A随后使用***E进行纯化。将甲醇(2mL)和在***中的2M HCl(0.08mol)加入到粗制产物中，将混合物在环境温度振摇达3小时，并将所述溶剂在减压下去除。收率1.1mg(6％)。HPLC 100％，RT：1.832(10-97％ MeCN在3分钟期间)。MS 447(M+H)+。
实施例205
6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-(2-甲氧基-4-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基} 苯基)吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D01902
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(20.8mg，0.04mmol)，(2R)-2-甲基哌嗪(5.7mg，0.06mmol)，TBTU(18.1mg，0.06mmol)和TEA(7.5μL，0.06mmol)在环境温度振摇16小时，随后将温度升高到140℃达5小时，使其到环境温度并通过使用制备HPLC***E进行纯化。收率2.0mg(10％)。HPLC91％，RT：1.889(在3分钟期间10-97％ MeCN)。1H NMR(400MHz，MeOD)
□ ppm 1.08(s3H)2.82(s，3H)3.09(s，2H)3.72-3.97(m，1H)4.01(s，3H)4.49(s，1H)6.91-7.06(m，1H)7.09-7.23(m，3H)7.29(dd，J＝9.54，2.51Hz，1H)7.47(dd，J＝8.78，4.52Hz，1H)8.23(s，1H)8.45-8.53(m，1H)8.67(d，J＝8.28Hz，1H)。MS 461(M+H)+。
实施例206
6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-(2-甲氧基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}苯 基)吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D01911
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(20.8mg，0.04mmol)，(2S)-2-甲基哌嗪(5.7mg，0.06mmol)，TBTU(18.1mg，0.06mmol)和TEA(7.5μL，0.06mmol)在环境温度振摇16小时。随后将温度升高到140℃达5小时，使其到环境温度并使用制备HPLC***E进行纯化。收率1.5mg(8％)。HPLC 92％，RT：1.888(10-97％ MeCN在3分钟期间)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ppm 0.99(s，3H)2.71(d，J＝4.52Hz，2H)2.81-3.10(m，2H)3.78(s，1H)3.85-3.95(m，3H)4.39(s，1H)6.78-6.92(m，1H)6.97-7.11(m，3H)7.17(dd，J＝9.54，2.51Hz，1H)7.35(dd，J＝8.78，4.52Hz，1H)8.12(s，1H)8.37(s，1H)8.55(d，J＝8.03Hz，1H)。MS 461(M+H)+。
实施例207
N-(4-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(1H-吲哚 -2-基)吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D01921
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(20.0mg，0.04mmol)，(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(24.8mg，0.22mmol)，TBTU(69.7mg，0.22mmol)和TEA(29.0μL，0.22mmol)在环境温度振摇达6小时，在140℃加热达16小时并使用制备HPLC***E进行纯化。收率6.7mg(34％)。HPLC 100％，RT：1.871(10-97％MeCN在3分钟期间)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ ppm 1.11(s，6H)2.50(s，1H)2.73-3.02(m，3H)3.72-3.92(m，1H)3.99(s，3H)4.55(s，1H)7.00-7.32(m，5H)7.50(d，J＝8.28Hz，1H)7.62(d，J＝7.78Hz，1H)8.14-8.24(m，1H)8.43-8.54(m，1H)8.61-8.72(m，1H)。MS 457(M+H)+。
实施例208
N-(1，2-二乙基吡唑烷-4-基)-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲 氧基苯甲酰胺
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(20.0mg，0.04mmol)，1，2-二乙基吡唑烷-4-胺(30.8mg，0.22mmol)，TBTU(69.7mg，0.22mmol)和TEA(29.0μL，0.22mmol)在环境温度振摇达6小时，在140℃加热达16小时并使用制备HPLC***E进行纯化。收率10.3mg(49％)。HPLC 100％，RT：2.025(10-97％MeCN在3分钟期间)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ ppm 1.14(t，J＝7.28Hz，6H)2.76(q，J＝7.11Hz，4H)2.92(dd，J＝11.04，6.53Hz，2H)3.34-3.40(m，2H)4.02(s，3H)4.74-4.82(m，1H)7.03-7.11(m，1H)7.14-7.25(m，2H)7.49(d，J＝8.28Hz，1H)7.51-7.55(m，J＝2.01Hz，1H)7.57-7.66(m，2H)8.20(s，1H)8.47(s，1H)8.66(d，J＝8.53Hz，1H)。MS 486(M+H)+。
实施例209
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧 基-N-甲基苯甲酰胺
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(20.0mg，0.04mmol)，N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(23.9mg，0.22mmol)，TBTU(69.7mg，0.22mmol)和TEA(29.0μL，0.22mmol)在环境温度振摇达6小时，在140℃加热达16小时并使用制备HPLC***E进行纯化。收率6.8mg(36％)。HPLC 100％，RT：1.886(10-97％ MeCN在3分钟期间)。
1H NMR(400MHz，MeOD)□ ppm 2.08-2.51(m，6H)2.67(d，J＝3.76Hz，2H)3.14(s，3H)3.52-3.80(m，2H)4.00(s，3H)7.03-7.12(m，1H)7.12-7.26(m，4H)7.50(d，J＝8.28Hz，1H)7.62(d，J＝8.03Hz，1H)8.19(s，1H)8.48(s，1H)8.64(d，J＝8.28Hz，1H)。
LC-MS 445(M+H)+。
实施例210
[1-(4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰基)氮 杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A200780022963D01941
将在DMF(2mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(100.0mg，0.21mmol)，氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(47.0mg，0.27mmol)，TBTU(87.0mg，0.27mmol)和TEA(38.0μL，0.27mmol)在环境温度搅拌3小时，在140℃加热达16小时并使用制备HPLC***E进行纯化。收率23.5mg(21％)。HPLC 97％，RT：2.452(10-97％ MeCN在3分钟期间)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ ppm 1.36(s，9H)3.88(s，3H)3.91-3.99(m，J＝3.01Hz，1H)4.22(s，1H)4.35(s，2H)4.59(s，1H)6.80-6.91(m，1H)7.02(s，1H)7.15(dd，J＝9.66，2.38Hz，1H)7.19-7.29(m，2H)7.34(dd，J＝8.91，4.39Hz，1H)8.09(s，1H)8.34(s，1H)8.55(d，J＝8.28Hz，1H)。MS 533(M+H)+。
实施例211
3-[(4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰基)氨 基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780022963D01942
将在DMF(2mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(100.0mg，0.21mmol)，3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(47.0mg，0.27mmol)，TBTU(87.0mg，0.27mmol)和TEA(38.0μL，0.27mmol)在环境温度搅拌3小时，在140℃加热达3小时，使其到环境温度，并使用制备HPLC***E纯化产物。收率45.5mg(41％)。HPLC 99％，RT：2.004(10-97％ MeCN在3分钟期间)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ ppm 1.48(s，9H)3.99(t，5H)4.29(t，J＝8.41Hz，2H)4.72-4.81(m，1H)6.91-7.00(m，1H)7.09(s，1H)7.24(dd，J＝9.66，2.38Hz，1H)7.42(dd，J＝9.03，4.52Hz，1H)7.51(d，J＝2.01Hz，1H)7.59(dd，J＝8.41，1.88Hz，1H)8.17(s，1H)8.42(s，1H)8.62(d，J＝8.53Hz，1H)。MS 533(M+H)+。
实施例212
N-{4-[(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}-6-(5-氟-1H-吲哚 -2-基)吡嗪-2-胺盐酸盐
Figure A200780022963D01951
将甲醇(4mL)和2M HCl(1mL)加入[1-(4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯，并将所述混合物在60℃加热2小时，使其到环境温度并在减压下去除溶剂。收率3.8mg。HPLC 100％，RT：1.890(在3分钟期间10-97％ MeCN)。1HNMR(400MHz，MeOD)□ ppm 3.96-4.12(m，4H)4.25(s，2H)4.55(s，2H)7.04(s，1H)7.21-7.80(m，7H)8.26(s，1H)8.53(s，2H)。MS 433(M+H)+。
实施例213
N-氮杂环丁烷-3-基-4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧 基苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01961
将甲醇(4mL)和2M HCl(1mL)加入3-[(4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，随后将所述混合物在60℃加热2小时，使其到环境温度并在减压下去除溶剂。通过制备HPLC***A进行纯化得到3.9mg的标题化合物。HPLC 88％，RT：1.714(在3分钟10-97％ MeCN内)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ ppm3.88(s，1H)3.90-3.97(m，4H)4.24-4.31(m，3H)6.81-6.92(m，1H)7.04-7.10(m，1H)7.17(dd，J＝9.66，2.38Hz，1H)7.34(dd，J＝8.91，4.39Hz，1H)7.47(d，J＝2.01Hz，1H)7.51-7.57(m，1H)8.18(s，1H)8.42(s，1H)8.58-8.62(m，1H)。MS 433(M+H)+。
实施例214
6-(1H-吲哚-2-基)-N-{4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}吡嗪 -2-胺
将在DMF(1mL)中的4-({1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(15.1mg，0.04mmol)，1-异丙基哌嗪(16.1mg，0.13mmol)，TBTU(40.3mg，0.13mmol)和TEA(17.0μL，0.13mmol)在环境温度振摇5小时，并使用制备HPLC***E进行纯化。收率4.5mg(24％)。HPLC 100％，RT：1.902(在3分钟期间10-97％ MeCN)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ ppm 1.12(d，J＝6.53Hz，6H)2.63(s，4H)2.72-2.82(m，1H)3.57-3.86(m，4H)4.00(s，3H)7.03-7.10(m，1H)7.13(d，J＝1.76Hz，1H)7.15-7.24(m，3H)7.51(d，J＝8.28Hz，1H)7.62(d，J＝8.03Hz，1H)8.20(s，1H)8.48(s，1H)8.67(d，J＝8.28Hz，1H)。MS 471(M+H)+。
实施例215
N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪 -2-胺
将在DMF(1mL)中的4-({1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(15.1mg，0.04mmol)，1-乙基哌嗪(14.3mg，0.13mmol)，TBTU(40.3mg，0.13mmol)和TEA(17.0μL，0.13mmol)在环境温度振摇5小时并将所述产物使用制备HPLC***E进行纯化。收率5.2mg(28％)。HPLC 100％，RT：1.865(在3分钟期间10-97％ MeCN)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ppm 1.15(t，J＝7.28Hz，3H)2.39-2.71(m，6H)3.74(s，4H)4.00(s，3H)7.07(t，J＝7.40Hz，1H)7.13(s，1H)7.15-7.26(m，2H)7.50(d，J＝8.28Hz，1H)7.62(d，J＝7.78Hz，1H)8.20(s，1H)8.48(s，1H)8.67(d，J＝8.28Hz，1H)。MS 457(M+H)+。
实施例216
6-(1H-吲哚-2-基)-N-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰 基]苯基}吡嗪-2-胺
将在DMF(1mL)中的4-({1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(15.1mg，0.04mmol)，1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(14.3mg，0.13mmol)，TBTU(40.3mg，0.13mmol)和TEA(17.0μL，0.13mmol)在环境温度振摇5小时并使用制备HPLC***E进行纯化。收率6.2mg(34％)。HPLC100％，RT：1.845(在3分钟期间10-97％ MeCN)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ppm 2.05(s，2H)2.40-2.69(m，3H)2.88(s，3H)3.06(s，1H)3.63-3.91(m，4H)4.00(s，3H)7.07(t，J＝7.40Hz，1H)7.13-7.28(m，4H)7.50(d，J＝8.03Hz，1H)7.62(d，J＝7.28Hz，1H)8.20(s，1H)8.48(s，1H)8.66(d，J＝8.28Hz，1H)。MS 457(M+H)+。
中间体47
甲基4-{[5-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸酯-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780022963D01982
将在二噁烷(50mL)中的2-(5-氨基吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(350.0mg，1.13mmol)，3-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯(528.0mg，1.68mol)，Xanthpos(26.5mg，0.05mol)，叔丁醇钾(342.8mg，3.05mmol)和Pd2dba3(14.0mg，0.02mmol)回流16小时，使其到环境温度，通过C盐垫过滤并在减压下去除溶剂。通过制备HPLC***D纯化产物。收率85.7mg(12％)。HPLC 96％，RT：2.380(在3分钟期间，10-97％ MeCN)。MS 474(M+H)+。
中间体48
4-{[5-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸
Figure A200780022963D01991
将THF(8mL)和2M HCl(8mL)加入甲基4-{[5-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸酯-1-羧酸叔丁酯(85.7mg，0.18mmol)并将反应回流1小时。分离有机相并在减压下去除溶剂。将乙醇(8mL)和5MNaOH(8mL)加入粗制混合物，将其回流1小时。向所述反应加入乙酸乙酯(etylacetate)和2M HCl并将所述混合物提取三次。合并有机相，用MgSO4干燥并在减压下去除溶剂。收率43.2mg(67％).HPLC 70％，RT：1.748(在3分钟期间10-97％ MeCN)。MS 360(M+H)+。
实施例217
5-(1H-吲哚-2-基)-N-{2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡啶 -3-胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D01992
将在DMF(1mL)中的4-{[5-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(10.0mg，0.03mol)，TBTU(44.7mg，0.14mmol)，TEA(19.0μL，0.14mmol)和1-甲基哌嗪(14.0mg，0.14mmol)在环境温度振摇3小时，并使用制备HPLC***A进行纯化。收率4.9mg(40％)。HPLC 100％，RT：1.512(在3分钟期间10-97％ MeCN)。MS(电喷雾)M+H+m/z计算值441.2165实测值441.2162。
实施例218
N-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-5-(1H- 吲哚-2-基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐
将在DMF(1mL)中的4-{[5-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(10.0mg，0.03mol)，TBTU(44.7mg，0.14mmol)，TEA(19.0μL，0.14mmol)和(3R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(15.9mg，0.14mmol)在环境温度振摇3小时，并使用制备HPLC***A进行纯化。收率4.4mg(48％)。HPLC100％，RT：1.523(在3分钟期间10-97％ MeCN)。MS 456(M+H)+。MS(电喷雾)M+H+m/z计算值455.2321实测值455.2316。
实施例219
N-(4-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-5-(1H- 吲哚-2-基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D02002
将在DMF(1mL)中的4-{[5-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(10.0mg，0.03mol)，TBTU(44.7mg，0.14mmol)，TEA(19.0μL，0.14mmol)和(3S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(15.9mg，0.14mmol)在环境温度振摇3小时，并使用制备HPLC***A进行纯化。收率5.0mg(39％)。HPLC100％，RT：1.513(在3分钟期间10-97％ MeCN)。MS 456(M+H)+。MS(电喷雾)M+H+m/z计算值455.2321实测值455.2310。
中间体49
4-{[5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]氨基}苯甲酸甲酯
将在二噁烷(50mL)中的5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-胺(500.0mg，2.20mmol)，3-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯(520.5mg，2.42mol)，xanthpos(38.2mg，0.07mol)，叔丁醇钾(493.8mg，4.40mmol)和Pd2dba3(20.2mg，0.02mmol)回流3小时，通过C盐垫过滤并在减压下去除溶剂。使用制备HPLC***D纯化产物。收率89.7mg(11％)。HPLC 100％，RT：2.025(10-97％ MeCN在3分钟期间)。MS 362(M+H)+。
中间体50
4-{[5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]氨基}苯甲酸
Figure A200780022963D02012
将THF(8mL)和2M HCl(8mL)加入4-{[5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]氨基}苯甲酸甲酯(85.7mg，0.24mmol)并将混合物回流1小时。加入HCl(2M)10mL并将所述混合物用乙酸乙酯提取(三次)。合并有机相，用MgSO4干燥，并在减压下去除溶剂。收率：60mg(72％)。HPLC 100％，RT：1.806(在3分钟期间10-97％ MeCN)。
实施例220
5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-{4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苯 基}吡啶-3-胺三氟乙酸盐
Figure A200780022963D02021
将在DMF(1mL)中的4-{[5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]氨基}苯甲酸10.0mg(0.03mmol)，TBTU(46.2mg，0.14mmol)，TEA(19.0μL，0.14mmol)和1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(16.4mg，0.14mmol)在环境温度振摇3小时，并使用制备HPLC***A进行纯化。收率2.7mg(21％)。HPLC 100％，RT：1.54(在3分钟期间10-97％ MeCN)。MS 444(M+H)+。MS(电喷雾)M+H+m/z计算值 443.2121 实测值443.2120。
实施例221
N-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D02022
将在DMF(1mL)中的4-({6-[1-(叔丁氧基羰基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基]吡嗪-2-基}氨基)-3-甲氧基苯甲酸(8.0mg，0.02mmol)，TBTU(26.2mg，0.08mmol)，TEA(11μL，0.08mmol)和(3R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(9.3mg，0.08mmol)在140℃搅拌16小时。在减压下去除溶剂。通过制备HPLC***E进行纯化，得到1.3mg的标题化合物(16％)。HPLC 100％，RT：1.77(在3分钟期间10-97％ MeCN)。1H NMR(400MHz，MeOD)□ ppm 1.82-1.93(m，1H)2.14-2.24(m，1H)2.28(s，3H)2.37(s，3H)2.80-2.99(m，2H)3.48-3.52(m，1H)3.60-3.84(m，2H)3.87(s，3H)4.01(s，3H)7.02-7.07(m，1H)7.12(s，1H)7.16-7.21(m，1H)7.23-7.27(m，1H)7.32(d，J＝8.03Hz，1H)7.50(t，J＝8.78Hz，1H)8.19(d，J＝22.84Hz，1H)8.47(d，J＝25.60Hz，1H)8.67(d，J＝7.78Hz，1H)。MS 487(M+H)+。
合成实施例222-224的一般方法。
在0℃，向在DCM中的4-溴-3-羟基苯甲酸(1g，4.6mmol)加入DMF和草酰氯(409μL，4.6mmol)。10分钟后，加入N-甲基哌嗪(1.02mL，9.2mmol)并将所述反应物在环境温度搅拌30分钟。滤去得到的1-甲基哌嗪基羰基-4-溴-3-羟基苯。收率586mg(42％)。白色固体。
用数滴MeCN，用DMF中适合的烷基卤(0.18mmol)，K2CO3(47mg，0.34mmol)进行0.17mmol规模的烷基化。将反应物在微波炉中在150℃加热30分钟。加入水，并将所述粗制混合物用EtOAc提取三次。浓缩合并的有机相并将其用在下一个步骤中，而不经过进一步纯化，以提供标题化合物，收率在31-70％之间。
根据下列进行Buchwald偶联：
将芳基溴(20mg，0.05mmol)，(6-(5-氟-叔丁基吲哚-1-羧酸酯-2-基)吡嗪-2-基)胺(17mg，0.05mmol)，三(亚苄基丙酮)二钯(0)(3mg，0.003mmol)，xantphos(6mg，0.009mmol)，KOtBu(18mg，0.17mmol)在无水二噁烷中的混合物在120℃加热1.5小时。在50℃，使用在DCM中的TFA1:4(10mL)进行完全的Boc-去保护达1小时。去除溶剂并将粗制产物使用***E进行纯化。
实施例222
2-{2-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰 基]苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺
Figure A200780022963D02041
烷基卤：氯-N，N二甲基乙酰胺(19uL，0.18mmol)。收率4mg(8％)。黄色固体。MS(电喷雾)M+H+m/z 531.2。
实施例223
N-{2-(2-乙氧基乙氧基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-6-(5-氟-1H- 吲哚-2-基)吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D02042
烷基卤：溴乙基***(21uL，0.18mmol)。收率7mg(19％)。黄色固体。MS(电喷雾)M+H+m/z 518.2。
实施例224
N-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-6-(5-氟 -IH-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺
Figure A200780022963D02043
烷基卤：氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(104mg，0.72mmol)。将粗制产物使用***D进一步纯化以得到产物，其为三氟乙酸盐。收率16mg(16％)。黄色固体。MS(电喷雾)M+H+m/z 518.2。
实施例225
2-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-5-(哌嗪-1-基羰基)苯酚
Figure A200780022963D02051
向6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺盐酸盐(其使用与实施例206相同的方法进行合成)(25mg，0.052mmol)在1，2-二氯已烷(4mL)中的溶液中加入BBr3(930uL，在DCM中的1M，0.93mmol)并将所述反应在40℃搅拌8小时，在环境温度搅拌5天。在浓缩溶剂后，使用***E进行纯化。收率3mg(13％)。黄色固体。MS(电喷雾)M+H+m/z 432.2。
实施例226
2-[6-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]-1H-吲哚-5-甲 酰胺
Figure A200780022963D02052
在0°，向在DCM(200mL)中的2-(6-氯吡嗪基)-4-氨基苯甲酸(AF0951001)(1g，4mmol)，和数滴DMF中逐滴加入草酰氯(710uL，0.8mmol)。10分钟后，加入甲基哌嗪(1.6mL，14.4mmol)并使混合物搅拌过夜。滤去产物并将所述物质使用***E进行纯化以获得269mg的米色固体。
将1-boc-5-氰基吲哚-2-硼酸(233mg，0.81mmol)，来自上述的2-[6-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)吡嗪(269mg，0.81mmol)，Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol，5mol％)和K2CO3(280mg，2mmol)的混合物在MeCN/H2O 7:3(10mL)中在微波中在120℃加温10分钟。去除溶剂并使用***E纯化粗制混合物以提供105mg的黄色固体。
向来自上述的N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-苯基}-6-(1H-吲哚-5-氰基-2-基)吡嗪-2-胺(30mg，0.069mmol)加入浓HCl(2mL)，并将所述混合物在50℃加温过夜。向有机混合物加入水，用饱和的NaHCO3使其成为碱性。使用***E纯化产物来提供3mg(10％)的浅黄色固体。HPLC 100％，MS(电喷雾)M+H+m/z 456.1。MS(ESI+)对于C25H25N7O2计算值455.2070实测值455.2081。
实施例227
4-[6-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺三氟 乙酸盐
将在DME(3mL)和水(1mL)中的6-氯-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-胺(10.0mg，0.03mmol)，NaHCO3(12.2mg，0.11mmol)，四合钯(palladium tetrakis)(0.4mg，0.0003mmol)和[4-(氨基羰基)苯基]硼酸(4.9mg，0.03mmol)在微波炉中在110℃加热10分钟，过滤，将所述溶剂在减压下去除，并使用制备HPLC***E进行纯化。收率10.6mg(85％)。HPLC98％。MS(ESI+)对于C23H24N6O2计算值416.1961，实测值416.1955。
生物学方法
本发明的化合物结合或作用于MNK2或MNK1的能力可以使用本领域已知的体外和体内测定来确定。
体外MNK2a激酶测定(HTRF)
使用具有N端GST标记(谷胱甘肽-S-转移酶；GST-MNK2a)的重组全长人MNK2a确定MNK2a抑制剂活性。在Sf9细胞中表达蛋白质构建体，并使用谷胱甘肽Sepharose4FF柱随后使用凝胶过滤柱进行纯化。
用于MNK2a活性的体外激酶测定是均相时间分辨荧光(HTRF)测定。所述测定使用来自转录因子CREB的生物素化的18个氨基酸肽序列(购自NeoMPS的生物素-AGAGKRREILSRRPSYRK)。通过HTRF量化磷酸化的CREB-肽的量，所述HTRF使用铕(Eu3+)穴状化合物缀合的磷酸特异性的抗体(来自Cisbio国际的CREB Ser 133)作为供体和用XL665(交联的别藻蓝蛋白；来自Cisbio国际的StrepXLent)标记的链霉抗生物素蛋白(streptavidin)作为受体。所述激酶反应混合物由在缓冲液中的0.25nMGST-MNK2a，160nM CREB肽，0.5μM ATP和0.05％牛血清白蛋白(BSA)组成，所述缓冲液包含50mM HEPES pH7.6，0.25mM MnCl2，1mM二硫苏糖醇(DTT)和0.001％吐温20。将所述激酶反应混合物在室温温育10分钟。通过加入包含0.6M氟化钾的Eu3+穴状化合物缀合的磷酸特异性抗体(CREB Ser 133)终止激酶反应。最终浓度0.3M的氟化钾终止反应。
通过加入链霉抗生物素蛋白标记的XL665进行检测步骤。供体和受体的最终浓度分别是0.2nM和42nM。检测试剂所用的缓冲液是50mMHepes pH7.0，0.6M氟化钾和0.1％ BSA。将检测混合物在室温温育1小时，之后用板阅读器(Wallac Victor2 V)对于HTRF读数进行分析。所用的激发波长是340nm，同时分别在615nm和665nm检测Eu3+穴状化合物和受体XL665的发射。HTRF读数是在665nm的发射与在615nm的发射的比率，这是因为该比率不依赖在激发波长的介质的光学特征。
对于IC50测定，将测试化合物以10mM溶解于100％ DMSO。将所述化合物以1:100的稀释度加入激酶反应混合物中，并典型地在11个点的稀释范围进行测试，其中每个点进行三次重复。
MNK2a的细胞测定
MNK抑制剂对下游底物eIF4E的磷酸化作用的分析
根据文献，elF4E是对于MNK1和MNK2的唯一底物。分析目的是将MNK2a与eIF4E一起过表达，并随后与本发明的物质一起温育。这将抑制MNK2a活性，由此抑制eIF4E的磷酸化。
实验概况：
第1天 将HEK293细胞接种在T162cm2-烧瓶中。
第2天 用p-elF4E和p-MNK2a进行瞬时转染
瞬时分批转染：
将FuGene6(Roche cat.no.11668-027)与Opti-MEM
(Invitrogen cat.no.31985-047)的混合
在室温温育5分钟；
加入DNA；
在室温混合并温育，30分钟；
将所述混合物加入细胞中(而不去除培养基)。在37℃温育直到次日。
第3天 早晨：将细胞用胰蛋白酶消化并且重新悬浮在培养基中。将细胞接种在2 x 12-孔板中(胶原蛋白-I涂布的)午后：注意到所述细胞已经附着。去除培养基，并加入2ml/孔的饥饿培养基(即，仅含有0.5％血清的培养基)
第4天 在饥饿20小时后：去除饥饿培养基并加入1ml Opti-MEM和物质。所测试的浓度是30，10，3，1，0.3，0.1，0.03，0.001和0.003μM。温育60分钟后，收集细胞。
收集细胞：
将培养基小心去除；
用冰冷的1xPBS洗涤细胞一次；
加入200μl裂解缓冲液/孔；立即在-70℃冷冻所述板直到进一步分析。
蛋白质测定：
通过将所述板置于冰上来解冻细胞裂解物，将其转移到Eppendorf管中，并在+4℃，在1300g离心10分钟。
将12.5μl的上清液直接转移到用于蛋白测定的板上(->dil 1:2)并将剩余的上清液转移到新的预冷的管中，在-70℃贮存直到测定。
第5-6 天根据标准方法，使用特异性磷-elF4E抗体进行细胞裂解物的蛋白质印迹分析。
为了量化所述物质对eIF4E的磷酸化的影响，使用光密度计和ImageGauge 4.0软件扫描来自蛋白质印迹分析的显影的X-射线薄膜。将关于0μM物质在28kDa的检测的带设定为100％。接着分析关于不同浓度的物质在28kDa条带的密度。将物质浓度针对量化值进行作图，并且确定IC50。实施例77和实施例6分别给出0.9和1.9μM的IC50。
体内MNK2a激酶测定
体内生物作用可以例如如下确定。
MNK-抑制剂对葡萄糖体内平衡的作用
动物
将雄性饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠(C57B1/6JB；Scanbur，Sweden)，3-8月龄用于该研究中。在23±1℃，40-60％的湿度，12/12h-光照/黑暗周期将动物单独容纳在笼中，并使其自由取用水和高脂肪(60％)实验室饮食。在研究开始前使动物适应至少一周。
将动物随机分为5组(阴性对照，三种不同浓度的化合物和阳性对照)。分别在第一天和最后一天测量体重和食物摄取。一天两次给药小鼠(口服，皮下或腹膜内)，给药5-14天。
进行第5天或第7天口服葡糖耐量测试(oGTT)或胰岛素耐受测试(ITT)。
口服葡糖耐量测试
使动物禁食12小时(19-07)。通常在早晨给药动物并在给药后约30分钟进行oGTT。在葡萄糖负载(2g/kg)后0，30，60和120分钟的时间点，通过穿刺尾巴取血用于葡萄糖和胰岛素测量。
胰岛素耐受测试
使动物禁食4小时(8-12)。在腹膜内胰岛素注射后0，30，60和120分钟的时间点，通过穿刺尾巴取血用于葡萄糖测量。
终点
在最后一天，使动物禁食4小时。用异氟烷麻醉动物并通过眼眶采血或从腔静脉取血取最终的血液样品用于临床化学。随后通过颈脱位法来处死动物并切下器官(脂肪，肝和肌肉)，冷冻在液氮中并贮存在-70℃，之后进行分析，即糖原，甘油三酯，胆固醇的分析。将血液保持在冰上，之后离心，并在分析之前贮存在-70℃。临床化学可能包括葡萄糖，胰岛素，甘油三酯，游离脂肪酸，胆固醇，脂连蛋白，瘦蛋白，β羟丁酸酯，瘦蛋白和细胞因子。
统计学评价
将结果表示为平均值±SD和±SEM。通过单向ANOVA随后Dunett′s测试或Kruskal-Walli′s单向ANOVA随后Dunn′s测试来分析数据。接受p值小于0.05的显著性。
体外MNK1激酶测定(HTRF)
如下测试实施例的13种化合物的MNK1活性
使用具有N端GST标记(谷胱甘肽-S-转移酶；GST-MNK2A)的重组全长人MNK1确定MNK1抑制剂活性。在Sf9细胞中表达蛋白质构建体，并使用谷胱甘肽Sepharose4FF柱进行纯化。用于MNK1活性的体外激酶测定是均相时间分辨荧光(HTRF)测定。所述测定使用来自转录因子CREB的生物素化的18个氨基酸肽序列(购自NeoMPS的生物素-AGAGKRREILSRRPSYRK)。通过HTRF量化磷酸化的CREB-肽的量，所述HTRF使用铕(Eu3+)穴状化合物缀合的磷特异性的抗体(来自Cisbio国际的CREB Ser 133)作为供体和用XL665(交联的别藻蓝蛋白；来自Cisbio国际的StrepXLent)标记的链霉抗生物素蛋白作为受体。所述激酶反应混合物由在缓冲液中的0.63nM GST-MNK1，100nM CREB肽，7.2μM ATP和0.05％牛血清白蛋白(BSA)组成，所述缓冲液包含50mM HEPES pH7.6，0.25mM MnCl2，1mM二硫苏糖醇(DTT)和0.001％吐温20。将所述激酶反应混合物在室温温育30分钟。通过加入包含0.6M氟化钾的Eu3+穴状化合物缀合的磷酸特异性抗体(CREB Ser 133)终止激酶反应。最终浓度0.3M的氟化钾终止反应。通过加入链霉抗生物素蛋白标记的XL665进行检测步骤。供体和受体的最终浓度分别是0.2nM和42nM。检测试剂所用的缓冲液是50mM Hepes pH7.0，0.6M氟化钾和0.1％BSA。将检测混合物在室温温育1小时，之后用板阅读器(Wallac Victor2V)对于HTRF读数进行分析。所用的激发波长是340nm，同时分别在615nm和665nm检测Eu3+穴状化合物和受体XL665的发射。HTRF读数是在665nm的发射与在615nm的发射的比率，这是因为该比率不依赖在激发波长的介质的光学特征。对于IC50测定，将测试化合物以10mM溶解于100％ DMSO。将所述化合物以1：100的稀释度加入激酶反应混合物中，并典型地在11个点的稀释范围进行测试，其中每个点进行三次重复。
所述结果显示对于所述化合物MNK1与MNK2a的活性比率的范围从11到0.1，即约10:1-1:10。因此，认为本发明的化合物通常显示这样的MNK1活性，即其是MNK2a活性的1:20-20:1。
体外MNK2a和MNK2b激酶测定(放射分析)
还可以通过放射分析测量化合物对于MNK2a和MNK2b的剂量反应，如下面所述。
MNK测定和剂量反应测定的方法
底物：来自Neosystem的ACC2肽，产品号SPO21928
生物素基-Arg-Val-Pro-Thr-Met-Arg-Pro-Ser-Met-Ser-Gly-Leu-His-NH2
溶解于无菌水到4mM。等分试样并且贮存在-20℃。
底物：来自Perkin Elmer(铂尔金爱尔默)的33P-ATP，产品号NEG3302H001MC
1mCi(＝37MBq)/100μl(半衰期25.4天)
来自Perkin Elmer(铂尔金爱尔默)的
Figure A200780022963D0211162946QIETU
 PLUS链霉抗生物素蛋白包被的微量培养板SMP103A001PK.
测定
1.测定缓冲液：
60mM HEPES-KOH，pH7.4-7.5，150mM KCl，15mM MgCl2，15％甘油，0.03％ NP-40
在使用前加入：
DTT到终浓度3mM(300μl，1M DTT/100ml测定缓冲液)。加入完全微型(罗氏蛋白酶抑制剂混合物片剂)-每100ml缓冲液1.5个片剂(或在10ml缓冲液中1个片剂，接着加入15ml到85ml测定缓冲液)。
2.对于剂量反应测定的化合物：
将60μl化合物/孔10mM(一般地)以1/3系列稀释在100％ DMSO中。在将10μl转移到新板中后，加入190μl缓冲液。最终测试浓度：200μM(对于10mM化合物)和2％ DMSO。
3.反应溶液：
MNK2a测定：酶贮存液，MNK2a BB337，50μg/ml(0.6μM)→稀释1/20→在温育中的12nM。
酶贮存液，MNK2a BB304，50μg/ml(0.6μM)→稀释1/20→在温育中的12nM。
MNK2b测定：酶贮存液，MNK2b，BB170，8μM，稀释1/30在测定缓冲液中→在温育中的107nM。
4.底物溶液：
0.20μCi 33P-ATP/μl，12μM ATP和20μM ACC2肽
γ33P-ATP(3000Ci/mmol)0.20μCi/μl在底物溶液中
ATP(1mM ATP稀释到12μM→2.4μM在测定中)
ACC2(4mM→稀释到20μM→最终4μM在测定中)
5.对于反应进行温育：
将10μl的化合物溶液(转移到具有Quadra的V底Costar 96板)与10μl反应混合物混合。离心后，加入5μl底物溶液。轻微摇动2小时。加入200μl H2O(多滴(Multidrop))来终止反应并持续摇动数分钟。
6.在闪光板(FlashPlate)中的温育
将130μl水加入FlashPlate板的每个孔中。转移70μl的稀释的反应混合物并伴随温和的搅拌在室温温育45分钟。
7.洗涤和计数：
去除溶液(倾入池中)并用包含0.02％吐温20的250μl 1xPBS洗涤3次。去除所有的洗涤缓冲液并用薄膜封闭板孔，之后在TopCount中读数。
剂量反应测定的方法
-从化合物收集
60μl在100％ DMSO中的化合物，在来自Nunc的500μl的96孔板中。
10mM(在测定中最终200μM)，5mM(在测定中100μM)或2mM(在测定中40μM)和在最终测定中2％ DMSO。
-在100％ DMSO中1/3的系列稀释物，在Nunc化合物板(Tecan或用手)中
-转移10μl(Quadra)到Costar U-底聚丙烯板中(VWR 136410-3365)。
-将对照加到第12排(根据测试方法10μl)：
A-B，G-H TOTB         10μl，100％DMSO
C-D      QC50         10μl，在DMSO中的10μM星形孢菌素
E-F      NSB(QC100)   10μl，在DMSO中的1mM星形孢菌素。
-加入190μl测定缓冲液(多滴(Multidrop)或用手)-混合
-转移10μl(Quadra)到两个Costar V底聚丙烯板中(VWR136410-3363)。
-手动加入10μl酶(MNK)。
-离心(700rpm，2分钟，去除气泡).
-加入5μlMastermix(ATP，33P-ATP，ACC2)，用薄膜覆盖
-离心(700rpm，2分钟，以去除气泡).
-在室温温育2小时，伴随搅拌(≈400rpm)
-加入200μl H2O(多滴(Multidrop))到测定混合物中(＝终止反应)-混合
-加入130μlH2O(多滴(Multidrop))到空的闪光板(FlashPlate)中。
-转移70μl的“终止”反应混合物到每个闪光板(FlashPlate)中。
-在室温温育45分钟，伴随搅拌(≈400rpm)。
-倒空板(倒入池中).
-用230μl PBS，0.02％吐温-20洗涤3次(多滴(Multidrop)或用手)
-最终-倒空板并用薄膜覆盖(闪光板盖(FlashPlate Cover)).
-在Topcount中读数(程序19)。

Claims (28)

1.式I的化合物：
Figure A200780022963C00021
或其药用盐，水合物，几何异构体，外消旋物，互变异构体，光学异构体，N-氧化物和前药形式，其中：
X是N或CH；
Y和Z分别选自N或CH；
A是键，-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R1是H或NH2；
Ar是苯并呋喃基，吲哚基，羟基苯基，噻吩基，苯并噻吩基，吡咯基，氨基羰基苯基，或氮杂吲哚基，它们每一个是未取代的或被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自羟基，卤素，-CN，-NO2，C1-6烷基，C1-6烷氧基，酰基，C1-6烷基磺酰基，-C(O)NH2，-NH-C(O)-R7，和芳基磺酰基；
R2和R3，分别独立地位于对于A是邻位或间位的位置；并且分别独立地是H，卤素，羟基，C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，或二-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基；
R4位于关于A是对位或间位的位置并且是-C(O)NR5R6或-S(O)2NR5R6；
R5是H，C1-6烷基，或芳基-C1-6烷基；
R6是H，C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，单-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，二(羟基-C1-6烷基)氨基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，二羟基-C3-6烷基，环烷基，杂环基，杂环基-C1-6烷基，或杂芳基-C1-6烷基，其中所述杂环基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基，C1-6烷基-OC(O)-或芳基-C1-6烷基，所述C1-6烷基-OC(O)-与环N原子连接；或
R5和R6与它们所连接的N一起形成4-7元杂环基，其中所述4-7元杂环基任选地包括选自N，S和O的第二杂原子环成员，并且其中所述4-7元杂环基任选地被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-2-烷氧基-C2-4-烷基，氧代，二-C1-6烷基氨基，单-C1-6烷基氨基，氨基，二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，单-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷基-OC(O)NH-，杂环基-C1-4烷基，和杂芳基-羰基；或其中在所述4-7元杂环基上的两个偕位取代基在一起形成给出螺基团的第二5-6元杂环基，其任选地被取代；
R7是H或C1-6烷基；
条件是：
当R1是NH2时，那么A是键；并且
当A是-NH-或-N-C1-6-烷基时，那么R1是H。
2.根据权利要求1的化合物，所述化合物具有式II
Figure A200780022963C00031
或其药用盐，水合物，几何异构体，外消旋物，互变异构体，光学异构体，N-氧化物和前药，其中：
X是N或CH；
A是键或-NH-；
R1是H或NH2；
Ar是苯并呋喃基，吲哚基，羟基苯基，噻吩基，苯并噻吩基，或吡咯基，它们每个是未取代的或被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自羟基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，酰基，C1-6烷基磺酰基和芳基磺酰基；
R2和R3每个独立地位于对于A是邻位或间位的位置；并且分别独立地是H，卤素，C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
R4位于对于A是对位或间位的位置；并且是-C(O)NR5R6或-S(O)2NR5R6；
R5是H，C1-6烷基，或芳基-C1-6烷基；
R6是H，C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，单-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，二(羟基-C1-6烷基)氨基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，二羟基-C3-6烷基，环烷基，杂环基，杂环基-C1-6烷基，或杂芳基-C1-6烷基，其中所述杂环基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基，C1-6烷基-OC(O)-或芳基-C1-6烷基，所述C1-6烷基-OC(O)-与环N原子连接；或
R5和R6与它们所连接的N一起形成4-7元杂环基，其中所述4-7元杂环基任选地包括选自N，S和O的第二杂原子环成员，并且其中所述4-7元杂环基任选地被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，二-C1-6烷基氨基，单-C1-6烷基氨基，氨基，二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，单-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷基-OC(O)NH-和杂芳基-羰基；
条件是：
当R1是NH2时，那么A是键；并且
当A是-NH-时，那么R1是H。
3.根据权利要求1的化合物，所述化合物具有式III，
Figure A200780022963C00051
或其药用盐，水合物，几何异构体，外消旋物，互变异构体，光学异构体，N-氧化物和前药，其中：
Y，Z，A，Ar，R1，R2，R3，R4，R5和R6如权利要求1中所限定，
条件是：
当R1是NH2时，那么A是键；并且
当A是-NH-或-N-(C1-6-烷基)时，那么R1是H。
4.根据权利要求1的化合物，所述化合物具有式IV
Figure A200780022963C00052
或其药用盐，水合物，几何异构体，外消旋物，互变异构体，光学异构体，N-氧化物和前药形式，其中：
Y，Z，A，Ar，R1，R2，R3，R4，R5和R6如权利要求1中所限定，
条件是：
当R1是NH2时，那么A是键；并且
当A是-NH-或-N-(C1-6-烷基)时，那么R1是H。
5.根据权利要求1的化合物，其中Y是N并且Z是CH。
6.根据权利要求1的化合物，其中Z是N并且Y是CH。
7.根据权利要求1的化合物，其中Y和Z都是CH。
8.根据权利要求1的化合物，其中
R2和R3分别独立地位于对于A是邻位或间位的位置；并且分别独立地是H，卤素，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基，或二-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基；
R5是H，C1-3烷基，或芳基-C1-3烷基；
R6是H，C1-3烷基，卤代-C1-3烷基，二-C1-4烷基氨基-C1-6烷基，单-C1-4烷基氨基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，羟基-C1-3烷基氨基-C1-5烷基，二(羟基-C1-3烷基)氨基-C1-5烷基，羟基-C1-5烷基，二羟基丙基，环烷基，杂环基，杂环基-C1-4烷基，或杂芳基-C1-3烷基，其中所述杂环基或杂芳基是未取代的，或被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基，C1-5烷基-OC(O)-，或芳基-C1-3烷基，所述C1-5烷基-OC(O)-与环N原子连接，
或
R5和R6与它们所连接的氮一起形成4-7元杂环基，其中所述4-7元杂环基任选地包括选自N和O的第二杂原子环成员；并且其中所述4-7元杂环基是未取代的或被1-2个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基，羟基-C1-3烷基，C1-2-烷氧基-C2-4-烷基，二-C1-3烷基氨基，单-C1-3烷基氨基，氨基，二-C1-3烷基氨基-C1-4烷基，单-C1-3烷基氨基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，C5-6环烷基，C1-6烷基-OC(O)NH-，杂环基甲基，或杂芳基-羰基，或其中在所述4-到7-元杂环基上的两个偕位取代基在一起形成给出螺基团的第二5-6元杂环基；
条件是：
当R1是NH2时，那么A是键；
当A是-NH-或-N-C1-6-烷基时，那么R1是H；并且
当R2和R3都不是H时，那么R2和R3可以都不在对于A是邻位的位置。
9.权利要求8的化合物，其中R6是二-C1-3烷基氨基-C1-4烷基，单-C1-3烷基氨基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，杂环基，或杂环基-C1-3烷基，其中所述杂环基优选地是包含1或2个选自O和N的杂原子的4，5或6元杂环基，其中所述杂环基可以是未取代的或在一个或两个位置独立地被C1-3烷基，C1-5烷基-OC(O)-，或芳基-C1-3烷基取代，所述C1-5烷基-OC(O)-与环N原子连接。
10.根据权利要求1的化合物，其中R2位于对于A是邻位的位置，R3位于对于A是间位的位置，并且R4位于对于A是对位的位置。
11.根据权利要求1的化合物，其中Ar是羟基苯基，苯并呋喃基，氨基羰基苯基或吲哚基。
12.根据权利要求11的化合物，其中A是-NH-，并且Ar是2-苯并呋喃基或2-吲哚基。
13.根据权利要求1的化合物，其中Ar是氮杂吲哚基。
14.根据权利要求13的化合物，其中Ar是5-，或6-氮杂吲哚-2-基。
15.权利要求1的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：
4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
4-[5-氨基-6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]-N-[(2S)-2，3-二羟基丙基]苯甲酰胺；
5-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺；
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-[5-(1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]苯甲酰胺；
3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-胺；
2-(5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡啶-3-基)-1H-吲哚；
5-氟-2-{6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}-1H-吲哚；
2-{5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；
N-乙基-N-(2-羟基乙基)-4-[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺；
4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
3-氟-4-[6-(6-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
6-甲基-2-{6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}-1H-吲哚；
2-{6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}-1H-吲哚；
4-[5-氨基-6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]-N-(2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺；
6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-{2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-胺；
3-(1H-吲哚-2-基)-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
2-(6-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-基)-1H-吲哚；
3-[({4-[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰基}氨基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
2-{6-[2-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-基}-1H-吲哚；
3-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-4-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
5-[2-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺；
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
(1-{4-[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
6-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺；
5-氟-2-(6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-基)-1H-吲哚；
4-[5-氨基-6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；
6-(1H-吲哚-2-基)-N-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺；
(1-{4-[5-氨基-6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺；
3-(4-{4-[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰基}哌嗪-1-基)-N，N-二甲基丙-1-胺；
4-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
N-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-4-[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]-N-甲基苯甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺；
3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-胺；
3-氟-5-[6-(6-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
6-(1H-吲哚-2-基)-N-{2-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-胺；
4-[5-氨基-6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]-N-{3-[双(2-羟基乙基)氨基]丙基}苯甲酰胺；
N-(2，3-二羟基丙基)-4-[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺；
2-(4-{3-氟-5-[6-(6-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]苯甲酰基}哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙胺；
4-[5-氨基-6-(1-苯并呋喃-2-基)吡嗪-2-基]-N-乙基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
3-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酰胺，
N-[2-氯-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]-6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
N-[2-氯-5-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]-6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
4-{[6-(5-氯-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-氯-4-({4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
N-[2-氯-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
N-[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}羰基)-2-甲基苯基]-6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
4-{[6-(6-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，
3-甲氧基-4-{[6-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，
4-{[6-(7-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，
4-{[6-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，
2-[6-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]-1H-吲哚-4-醇，
4-[[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基](甲基)氨基]-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，
3-甲氧基-4-{[6-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，
4-{[6-(6-氯-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，
4-{[6-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，
3-甲氧基-N-甲基-4-{[6-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，
3-甲氧基-N-甲基-4-{[6-(6-甲基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-氟-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酰胺，
N-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
N-(4-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
N-[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}羰基)-3-甲氧基苯基]-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
6-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-N-[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺，
6-(4-氟-1H-吲哚-2-基)-N-[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺，
N-(4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
[1-(4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
N-氮杂环丁烷-3-基-4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-{4-[(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}-6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
3-[(4-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，
N-(1，2-二乙基吡唑烷-4-基)-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-(2-甲氧基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}苯基)吡嗪-2-胺，
6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-(2-甲氧基-4-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}苯基)吡嗪-2-胺，
N-(4-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
N-(4-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
6-(1H-吲哚-2-基)-N-{4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}吡嗪-2-胺，
N-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
6-(1H-吲哚-2-基)-N-{2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-胺，
N-[4-(2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基羰基)-2-甲氧基苯基]-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
6-(1H-吲哚-2-基)-N-(2-甲氧基-4-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)吡嗪-2-胺，
N-(2-羟基乙基)-4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
6-(1H-吲哚-2-基)-N-(2-甲氧基-4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)吡嗪-2-胺，
2-[4-(4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙醇，
4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-哌啶-3-基苯甲酰胺，
N-(4-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯甲酰胺乙酸盐，
6-(1H-吲哚-2-基)-N-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]吡嗪-2-胺乙酸盐，
N-(4-{[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺，
4-{[6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺，
N-(4-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
2-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-5-(哌嗪-1-基羰基)苯酚，
2-[6-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]-1H-吲哚-5-甲酰胺，
N-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
2-{2-{[6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺，
N-{2-(2-乙氧基乙氧基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-6-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)吡嗪-2-胺，
N-(4-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲氧基苯基)-6-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)吡嗪-2-胺，
N-{5-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-6-(1H-吲哚-2-基)吡嗪-2-胺，
6-(1H-吲哚-2-基)-N-{5-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]吡啶-2-基}吡嗪-2-胺，
6-(1H-吲哚-2-基)-N-[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]吡嗪-2-胺，
6-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-[6-(哌嗪-1-基羰基)吡啶-3-基]吡嗪-2-胺，
N-{5-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]吡啶-2-基}-6-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)吡嗪-2-胺，
N-[5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基]-5-(哌嗪-1-基羰基)吡啶-2-胺，
5-(1H-吲哚-2-基)-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}吡啶-3-胺，
5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡啶-3-胺，
5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-{4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苯基}吡啶-3-胺，
5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-[6-(哌嗪-1-基羰基)吡啶-3-基]吡啶-3-胺，和
4-[6-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰胺。
16.根据权利要求1-15任一项的化合物，所述化合物用于治疗。
17.根据权利要求1-15任一项的化合物，所述化合物用于治疗或预防与MNK1和/或MNK2激酶的不合乎需要的活性相关的疾病。
18.根据权利要求1-15任一项的化合物，其用于治疗或预防肥胖症，进食障碍，恶病质，糖尿病，高血压，冠心病，高胆固醇血症，血脂异常，高脂血症，高血糖症，骨关节炎，胆石，睡眠性呼吸暂停，神经变性疾病，癌症，炎症病症和2型糖尿病。
19.根据权利要求1-15任一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防与MNK1和/或MNK2激酶的不合乎需要的活性相关的疾病，如肥胖症，进食障碍，恶病质，糖尿病，高血压，冠心病，高胆固醇血症，血脂异常，高脂血症，高血糖症，骨关节炎，胆石，睡眠性呼吸暂停，神经变性疾病，癌症，炎症病症和2型糖尿病。
20.一种药物制剂，所述药物制剂包括权利要求1-15任一项的化合物作为活性成分。
21.权利要求20的药物制剂，所述药物制剂还包括药用稀释剂或载体。
22.一种治疗或预防与MNK1和/或MNK2激酶的不合乎需要的活性相关的疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-15任一项的化合物或其药用盐，N-氧化物或前药。
23.一种治疗或预防疾病的方法，所述疾病选自肥胖症，进食障碍，恶病质，糖尿病，高血压，冠心病，高胆固醇血症，血脂异常，高脂血症，高血糖症，骨关节炎，胆石，睡眠性呼吸暂停，神经变性疾病，癌症，炎症病症和2型糖尿病，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-15任一项的化合物或其药用盐，N-氧化物或前药。
24.一种治疗或预防2型糖尿病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1-15任一项的化合物或其药用盐，N-氧化物或前药。
25.一种治疗或预防炎性病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1-15任一项的化合物或其药用盐，N-氧化物或前药。
26.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1-15任一项的化合物或其药用盐，N-氧化物或前药。
27.一种治疗或预防肥胖症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1-15任一项的化合物或其药用盐，N-氧化物或前药。
28.一种减轻体重的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的根据权利要求1-15任一项的化合物或其药用盐，N-氧化物或前药。
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