JP7462985B2

JP7462985B2 - 芳香族化合物および抗腫瘍薬物の調製におけるその使用

Info

Publication number: JP7462985B2
Application number: JP2022550791A
Authority: JP
Inventors: 杜鋒田; 王海波; 張強
Original assignee: 上海▲テツ▼▲ギョウ▼生物科技有限公司
Priority date: 2020-02-24
Filing date: 2021-02-23
Publication date: 2024-04-08
Anticipated expiration: 2041-02-23
Also published as: CN114845997B; EP4112606A4; US20230143751A1; JP2023514782A; WO2021169963A1; CN114845997A; EP4112606A1

Description

発明の詳細な説明

〔技術分野〕
本発明は、芳香族基含有化合物およびその調製方法、ならびに疾患の治療におけるそのような化合物の使用に関する。

〔背景技術〕
医薬成分設計における一般的な構造単位として、芳香環は、薬物分子構築物において広く提示され、薬物特性を改善する際に重要な役割を果たす。薬物分子設計に関して、芳香環上に共役作用を生じることができる他の官能基の導入は、芳香環と薬物標的との間の相互作用に影響を与え、薬物分子の効力を改善し、標的タンパク質を撹拌または阻害するための薬物分子の能力を調節および制御することができる。

カルボニル化合物（アルデヒド、ケトン、スルホン、スルホキシド、カルボン酸、およびカルボン酸誘導体など）、不飽和アルカン（オレフィン、アルキンなど）を含む、芳香環上に共役作用を生じることができる他の官能基の導入は、一般的である。例えば、臨床段階における以下の市販されている薬物または薬物候補の分子構造において、芳香環上への他の官能基（例えば、カルボニル基、不飽和アルカン、オレフィン、アルキンなど）の導入は、薬物分子の薬物類似性を改善し、薬物有効性を増加し、有毒な副作用を減少するという望ましい結果を達成した。中でも、多くの薬物分子中に存在するスチレン構造断片は、広範囲の標的および経路に関与する。

ＲＡＳタンパク質は、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合タンパク質であり、活性型ＧＴＰ結合コンホメーションおよび不活性型ＧＤＰ結合コンホメーションを含む。これらの２つのコンホメーションは、特定の状況下で互いに変換され得、ＲＡＳ循環を構成し、複数の下流シグナル伝達経路の活性化を調節する。ＲＡＳは、細胞シグナルネットワーク伝達における「分子スイッチ」として知られている。臨床データは、ＲＡＳがヒト腫瘍に関して最も高い突然変異率を有する遺伝子であることを示す。全腫瘍のうち、約２０～３０％にＲＡＳ突然変異が関与し、膵がんの約９８％、結腸がんの約５２％、多発性骨髄腫の約４３％、および肺腺がんの約３２％にＲＡＳ突然変異が存在する。ＲＡＳの最も一般的な突然変異形態は、点突然変異であり、その中でコドン１２突然変異が最も一般的なものである。ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ突然変異は、ＫＲＡＳ突然変異の約１０～２０％および非小細胞肺がんの１４％を占める。

ＲＡＳを標的とする薬物を見出すことは、非常に困難である。近年、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃの創薬性が見出されて以来、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤は、薬物研究開発における昨今の注目領域の一つとなっている。現在、急速に進歩している研究下のＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤は、主にＡＭＧ５１０およびＭＲＴＸ８４９を含んでいる。

本発明は、一般式（Ａ）、（Ｉ）の構造を有する化合物を設計し、スチレン構造を含むそのような化合物が優れた効果を示すことを見出す。

〔発明の概要〕
本発明は、式（Ａ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する；

ここで、Ｊは、窒素原子またはＣＨであり；
環Ｂは、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｃは、以下の群であり：

ここで、「３」位の炭素原子は、環Ａに結合され、「７」位の炭素原子は、環Ｂに結合され；
Ｕは、窒素原子またはＣＲ^Ｕであり、ここで、Ｒ^Ｕは、水素または重水素であり；
Ｍは、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｘは、窒素原子またはＣＲ^１であり、Ｙは、窒素原子またはＣＲ^２であり、Ｚは、窒素原子またはＣＲ^３であり；
Ｒ^a、Ｒ^ｂは、独立して、水素、重水素、ハロゲンであり；
Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、アミド、アルケニル、アルキニルであり；
環Ａは、窒素含有ヘテロシクリルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃ、Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂ、Ｒ^１７ｃ、Ｒ^１７ｄ、Ｒ^１７ｅ、Ｒ^１７ｆ、Ｒ^１７ｇ、Ｒ^１７ｈは、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルからなる群から独立して選択され；
Ｑは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（^１８Ｏ）－であり；
Ｌは、アルキニル、アルケニル、ハロアルキルである。

本発明は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する；

ここで、環Ｂはアリール、ヘテロアリールであり；
Ｃは以下の群であり：

ここで、「３」位の炭素原子は、環Ａに結合され、「７」位の炭素原子は、環Ｂに結合され；
Ｕは、窒素原子またはＣＲ^Ｕであり、ここで、Ｒ^Ｕは、水素または重水素であり；
Ｍは、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｘは、窒素原子またはＣＲ^１であり、Ｙは、窒素原子またはＣＲ^２であり、Ｚは、窒素原子またはＣＲ^３であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂは、独立して、水素、重水素、ハロゲンであり；
Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、アミド、アルケニル、アルキニルであり；
環Ａは、５～７員の窒素含有ヘテロシクリルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃ、Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂ、Ｒ^１７ｃ、Ｒ^１７ｄ、Ｒ^１７ｅ、Ｒ^１７ｆ、Ｒ^１７ｇ、Ｒ^１７ｈは、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルからなる群から独立して選択され；
Ｑは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－であり；
Ｌは、アルキニル、アルケニル、ハロアルキルであり；
以下の構造断片：

は、以下の群から選択され：

以下の構造断片：

は、次の群から選択され：

以下の構造断片：

は、以下の群から選択され：

以下の構造断片：

は、以下の群から選択される。

ここで、環Ｂは、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｃは、以下の群であり：

は、以下の群から選択され：

以下の構造断片：

は、以下の群から選択され：

以下の構造断片：

は、以下の群から選択され：

以下の構造断片：

は、以下の群から選択される。

本発明は、以下の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明は、式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する；

ここで、Ｘは、窒素原子またはＣＲ^４であり、Ｙは、窒素原子またはＣＲ^５であり；
Ｕは、窒素原子またはＣＲ^Ｕであり、ここで、Ｒ^Ｕは、水素または重水素であり；
Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆ、Ｒ^２ｇ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃは、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^６ｆ、Ｒ^６ｇ、Ｒ^６ｈは、水素、重水素、メチル、メチル－ｄ_３からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７は、フッ素、塩素であり；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は、水素、重水素、フッ素からなる群から独立して選択され；
構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択される。

本発明は、式（ＩＩ－１）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する；

ここで、Ｘは、窒素原子またはＣＲ^４であり、Ｙは、窒素原子またはＣＲ^５であり；
Ｕは、窒素原子またはＣＲ^Ｕであり、ここで、Ｒ^Ｕは、水素または重水素であり；
Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆ、Ｒ^２ｇ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃは、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^６は、水素、重水素、メチル、メチル－ｄ_３からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７は、フッ素、塩素であり；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は、水素、重水素、フッ素からなる群から独立して選択され；
構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択される。

本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する；

ここで、Ｘは、窒素原子またはＣＲ^４であり、Ｙは、窒素原子またはＣＲ^５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆ、Ｒ^２ｇ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃは、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^６ｆ、Ｒ^６ｇ、Ｒ^６ｈは、水素、重水素、メチル、メチル－ｄ_３からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７は、フッ素、塩素であり；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は、水素、重水素、フッ素からなる群から独立して選択され；
構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択される。

本発明は、式（ＩＩＩ－１）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する；

ここで、Ｘは、窒素原子またはＣＲ^４であり、Ｙは、窒素原子またはＣＲ^５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆ、Ｒ^２ｇ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃは、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^６は、水素、重水素、メチル、メチル－ｄ_３からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７は、フッ素、塩素であり；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は、水素、重水素、フッ素からなる群から独立して選択され；
構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択される。

本発明は、式（ＩＶ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する；

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択される。

本発明は、式（ＩＶ－１）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する；

ここで、Ｘは、窒素原子またはＣＲ^４であり、Ｙは、窒素原子またはＣＲ^５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆ、Ｒ^２ｇ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃは、独立して、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^６は、水素、重水素、メチル、メチル－ｄ_３であり；
Ｒ^７は、フッ素、塩素であり；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は、水素、重水素、フッ素からなる群から独立して選択され；
構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択される。

本発明は、式（Ｖ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する；

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択される。

本発明は、式（Ｖ－１）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する；

ここで、Ｘは窒素原子またはＣＲ^４であり、Ｙは、窒素原子またはＣＲ^５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆ、Ｒ^２ｇ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃは、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^６は、水素、重水素、メチル、メチル－ｄ_３であり；
Ｒ^７は、フッ素、塩素であり；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は、水素、重水素、フッ素からなる群から独立して選択され；
構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択される。

本発明は、式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する；

ここで、環Ｅの１位の窒素原子と環Ｆの１’位の炭素原子との結合によって形成される軸方向キラル立体配置は、光学的に純粋であり；
Ｘは、窒素原子またはＣＲ^４であり、Ｙは、窒素原子またはＣＲ^５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆ、Ｒ^２ｇ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃは、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^６ｆ、Ｒ^６ｇ、Ｒ^６ｈは、水素、重水素、メチル、メチル－ｄ_３からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７は、フッ素、塩素であり；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は、水素、重水素、フッ素からなる群から独立して選択され；
Ｒ^１７は、水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化シクロプロピルである。

本発明は、Ｒ軸方向キラル立体配置を有する式（ＩＩＩＭ）の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する；

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆ、Ｒ^２ｇ、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ ^１５ｃは、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、重水素化アルケニルアルキル、重水素化アルキニルアルキル、ハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^６ｆ、Ｒ^６ｇ、Ｒ^６ｈは、水素、重水素、メチル、メチル－ｄ_３からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７は、水素、フッ素、塩素であり；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は、水素、重水素、フッ素からなる群から独立して選択され；
Ｒ^１７は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、重水素化メチル、重水素化エチルであり；
構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択され：

構造断片

は、以下の構造から選択される。

本発明は、Ｒ軸方向キラル立体配置を有する以下の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明は、Ｒ軸方向キラル立体配置を有する以下の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。

本発明は、以下の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明は、治療有効量の本発明のいずれか１つの化合物、もしくは、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。

さらに、ＫＲＡＳ突然変異媒介がんに関連する疾患の予防および／または治療用の薬剤を調製するための、本発明のいずれか１つの化合物またはその薬学的に利用される塩、もしくは、本発明の医薬組成物の使用が提供される。単独で使用されるか、またはＫＲＡＳ突然変異媒介がんに関連する疾患を予防および／または処置するための免疫療法を含む他の治療方法と組合せて使用される、本発明のいずれか１つの化合物またはその薬学的に利用される塩、もしくは、本発明の医薬組成物の使用が、含まれる。

さらに、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異媒介がんに関連する疾患を予防および／または治療するための薬剤を調製するための、本発明のいずれか１つの化合物またはその薬学的に利用される塩、もしくは、本発明の医薬組成物の使用が提供される。単独で使用されるか、またはＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異媒介がんに関連する疾患を予防および／または治療するための免疫療法を含む他の治療方法と組み合わせて使用される、本発明のいずれか１つの化合物またはその薬学的に利用される塩、もしくは本発明の医薬組成物の使用が、含まれる。

本発明における使用による、ＫＲＡＳ機能に関連する前記様々ながん疾患は、肝臓がん、食道がん、胃がん、腎細胞がん、肉腫、胆管がん、結腸がん、前立腺がん、卵巣がん、乳がん、血液がん、膵がん、ＭＹＨ関連ポリープ症、結腸直腸がん、肺がん、子宮がん、中皮腫、子宮頚がん、および膀胱がんである。

〔定義〕
本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解される意味を有する。

本明細書で使用される「水素」という用語は、－Ｈを指す。

本明細書で使用される「重水素」という用語は、－Ｄを指す。

本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉを指す。

本明細書で使用される「フッ素」という用語は、－Ｆを指す。

本明細書で使用される「塩素」という用語は、－Ｃｌを指す。

本明細書で使用される「臭素」という用語は、－Ｂｒを指す。

本明細書で使用される「ヨウ素」という用語は、－Ｉを指す。

本明細書で使用される「シアノ」という用語は、－ＣＮを指す。

本明細書で使用される「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２を指す。

本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを指す。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１～１０個の炭素原子を有する飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指し、この用語は、直鎖および分枝鎖炭化水素基の両方を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。本明細書中に記載されるアルキル基は、１つ以上の以下の置換基で任意に置換され得る：重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、オキソ、アミド、エステル、アミン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、またはヘテロアリール。

本明細書で使用される「アリール」という用語は、６～１０員の全炭素単環式または縮合多環式（すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環）基、および共役π電子系を有する多環式（すなわち、隣接する炭素原子対を有する環）基を指す。アリール基は、安定した構造をもたらす任意の炭素原子で、定義された化学構造に共有結合することができる。本明細書中に記載されるアリール基は、１つ以上の以下の置換基で任意に置換され得る：重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシル、アシル、アミド、エステル、アミン、スルホニル、スルフィニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルコキシル。

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５～１０個の原子からなり、且つ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族基を指す。この用語は、単環（非限定的な例としては、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、オキサゾール、チアゾールなどが挙げられる）または複数の縮合環（非限定的な例としては、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、イソインドールなどが挙げられる）を有していてもよく、結合点が芳香族ヘテロアリール基を介する原子であると仮定して、縮合環はヘテロ原子を含む芳香族基であってもなくてもよい。本明細書中に記載されるヘテロアリール基は、１つ以上の以下の置換基で任意に置換され得る：重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシル、アシル、アシルオキシ、アミド、エステル、アミン、スルホニル、スルフィニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルコキシル。

アルケニルは、炭素－炭素二重結合を含む不飽和ヒドロカルビル基である。本明細書中で使用される「アルケニル」という用語は、その分子中に炭素－炭素二重結合を含むアルキル基を指し、ここで、該アルキル基は、本明細書中で先に定義された通りである。本明細書に記載のアルケニル基は、１つ以上の以下の置換基で任意に置換され得る：重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシル、アシル、アミド、エステル、アミン、スルホニル、スルフィニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルコキシ、メルカプト、アルキルメルカプト、重水素化アルキルメルカプト、スルホニル、スルフィニル、アミノ、シリル、ホスホニル、重水素化アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、アルケニル、アリールアルキル、エステル。アルケニル基の非限定的な例としては、ビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどが挙げられる。

アルキニルは、炭素－炭素三重結合を含む不飽和ヒドロカルビル基である。本明細書中で使用される「アルキニル」という用語は、その分子中に炭素－炭素三重結合を含むアルキル基を指し、ここで、該アルキル基は、本明細書中で先に定義された通りである。アルキニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは以下からなる群から独立して選択される１つ以上の以下の基であり得る：重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシル、アシル、アミド、エステル、アミン、スルホニル、スルフィニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルコキシ、メルカプト、アルキルメルカプト、重水素化アルキルメルカプト、スルホニル、スルフィニル、アミノ、シリル、ホスホニル、重水素化アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、アルケニル、アリールアルキル、エステル。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－、２－、または３－ブチニルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１～５個のヘテロ原子を含む置換されているあるいは置換されていない、飽和または不飽和の芳香環および非芳香環を指す。芳香環および非芳香環は、３～１０員の単環、４～２０員のスピロ環、縮合環、または架橋環であり得る。ヘテロシクリル環中の任意に置換されているＮ、Ｓは、様々な酸化状態に酸化され得る。３～１２員の複素環が好ましい。非限定的な例としては、オキサシクロプロピル、オキサシクロブチル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、オキサシクロヘキシル、オキサシクロオクチル、アザシクロプロピル、アザシクロブチル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、アザシクロプロペニル、１，３－ジオキソシクロペンチル、１，４－ジオキソシクロペンチル、１，３－ジオキソシクロペンチル、１，３－ジオキサシクロヘキシル、１，３－ジチオシクロヘキシル、アザシクロヘプテニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラニル、Ｎ－アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、１，４－ジオキサシクロヘキサジエニルなどが挙げられる。

「ハロアルキル」という用語は、本明細書中で先に定義された「アルキル」をハロゲンで置換することによって得られるアルキル基を指し、ここで、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを含む。

「アルケニルアルキル」という用語は、本明細書中で先に定義した「アルキル」を本明細書中で先に定義した「アルケニル」で置換することによって得られるアルキル基を指す。

「アルキニルアルキル」という用語は、本明細書中で先に定義した「アルキル」を本明細書中で先に定義した「アルキニル」で置換することによって得られるアルキル基を指す。

「窒素含有ヘテロシクリル」という用語は、窒素原子を含む環系を指し、そのような環系は、芳香族および非芳香族環系を「組み合わせる」ことができ、あるいは「スピロ炭素原子」を介して他の環系を連結することができ、例えば、環系は以下の構造である。

「アミド」（又は「アミド基」）という用語は、Ｃ－アミド基及びＮ－アミド基、すなわち、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基および－ＮＲ^ＡＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ基をそれぞれ含む。Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、独立して、水素、または置換されているもしくは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは本明細書で定義されるヘテロシクリルである。このように、アミド基は、カルバモイル（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）およびホルムアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミド基が、「カルボニルアミノ」基と呼ばれる－ＮＲ^ＡＣ（Ｏ）－（Ｃ_１－５アルキル）であり、別の実施形態では、アミド基が、「アルキルアシルアミノ」基と呼ばれる－ＮＨＣ（Ｏ）－アルキルである。

「スルホンアミド」という用語は、Ｓ－スルホンアミド基およびＮ－スルホンアミド基、すなわち、－ＳＯ_２ＮＲ^ＣＲ^Ｄ基および－ＮＲ^ＣＳＯ_２Ｒ^Ｄ基をそれぞれ含む。Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは、独立して、水素、または、置換されているもしくは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、または本明細書で定義されるヘテロシクリルである。このように、スルホンアミド基は、スルホニル（－ＳＯ_２ＮＨ_２）を含むが、これらに限定されない。本明細書のいくつかの実施形態では、スルホンアミド基が、「アルキルスルホニルアミノ」基と呼ばれる－ＮＨＳＯ_２－アルキルである。

本発明はまた、同位体標識された本発明の化合物を含み、これは、構造において上記で開示されたものと同一であるが、１つ以上の原子が、同じ数の陽子を有するが、異なった数の中性子を有する原子によって置換される。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例としては、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、および^１３１Ｉなどといった水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体が挙げられる。本発明の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、および、上記の同位体および／または他の原子の同位体を含む上記の形式の化合物は、本発明の範囲内である。例えば^３Ｈまたは^１４Ｃで標識されたものといった本発明の特定の同位体標識化合物は、薬物組織分配試験において使用され得る。したがって、これらの^３Ｈまたは^１４Ｃ同位体は、容易に調製および検出することができるため、特に好ましい。

例えば^２Ｈ、^１８Ｏといった、より重い同位体によって置換される本発明の特定の化合物は、より良好な代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加およびより低い用量などのために、特定の治療的利点を有する。したがって、場合によっては、^２Ｈ、^１８Ｏも好ましい。

〔図面の説明〕
図１は、中間体３ＭのＸ線単結晶ディフラクトグラムを示す。

図２は、化合物３－１２ＭおよびＡＲＳ１６２０についてのインビボでのＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞異種移植片腫瘍モデルの腫瘍体積成長曲線を示す。

〔発明の詳細な説明〕
以下の例は、本発明をさらに説明するために使用されるが、本発明はそれらによって限定されない。本出願全体を通して、本発明の化合物および方法の様々な例が本明細書で言及される。本発明はこれらの例に限定されず、以下の例は単に、本発明を実施するための方法を提供することを意図したものであり、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定することを意図したものではない。

本発明によって提供される化合物は、当技術分野で周知の標準的な合成方法によって調製することができ、本記載は、本発明の化合物を調製するための一般的な方法を提供する。出発物質は、通常、商業的に入手可能であるか、あるいは当業者に周知の方法によって調製することができる。

工程１は以下の通りである：

まず、出発原料として用いたＳＭ－１をＳＭ２と反応させることにより求核置換反応を行って、Ｍ１を得、次いでＳＭ－３と反応させてＭ２を得る。保護基を除去した後、Ｍ３が得られ、次いで、さらなる反応を経て、化合物ＩＩ－１が得られる。

工程２は、以下の通りである：

まず、出発原料として用いたＳＭ－１をＳＭ２と反応させることにより求核置換反応を行って、Ｍ１を得、次いでＳＭ－３と反応させてＭ２’を得る。次いで、Ｍ２’をウィッティヒ（Wittig）反応および保護基の除去に供し、Ｍ３を得、次いで、さらなる反応を経て、化合物ＩＩ－１が得られる。

例および調製の方法によって、本発明の化合物および対応する調製方法を以下にさらに説明し、列挙する。典型的なまたは好ましい反応条件が具体的な例で与えられるが、他の反応条件が当業者によって使用され得ることが、理解されるべきである。最適な反応条件は、使用される特定の反応基質または溶媒によって変化し得るが、該条件は、当業者による一般的な最適化を通して決定され得る。

＜中間体の製造＞
中間体１：

（ステップ１）
２０００ｍｌの一口フラスコに、２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチン酸（６１．０ｇ）、ジクロロメタン（６００ｍｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を添加し、０℃に冷却し、塩化オキサリル（３６．９ｍｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）を滴下し、添加後、徐々に室温に温め、１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、０℃に冷却し、１，４－ジオキサン（６００ｍｌ）を添加した。次いで、アンモニア水（１２０ｍｌ）を滴下し、添加後０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。濃縮物を、酢酸エチルおよびｎ－ヘキサンと共に粉砕し、静置し、濾過した。濾過ケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、合計３８ｇの白色固体を得た。

（ステップ２）
０℃で、塩化オキサリル（１８．５ｍｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）を滴下し、添加後７５℃に加温し、１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を加え、２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（２８．７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）を滴下し、０℃でさらに１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、固体が沈殿するまで減圧下で濃縮した。得られた混合物を０℃に冷却し、１５分間保持し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、乾燥させた。次いで、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、合計５１ｇの白色固体を得た。

（ステップ３）
１０００ｍｌの一口フラスコに、２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アミノカルボニル）ニコチンアミド（５１．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）を添加し、０℃に冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２７８ｍｌ）を滴加し、添加後、徐々に室温に温め、１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、固体が沈殿するまで減圧下で濃縮した。得られた混合物を０℃に冷却し、３０分間保持し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、乾燥させた。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。合計３８ｇの淡黄色固体を得た。

（ステップ４）
５００ｍｌの一口フラスコに、前工程からの生成物（２４．０ｇ）、アセトニトリル（２４０ｍｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８．２ｍｌ）を添加し、０℃に冷却し、オキシ塩化リン（３８．５ｍｌ）を滴下し、添加後、８０℃に加温し、２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、トルエンとの共沸を２回行った。アセトニトリル（２４０ｍｌ）を残渣に添加し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８．２ｍｌ）を添加し、次いで、（Ｓ）－４－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－メチルピペラジン（２０．７ｇ）をバッチ処理にて添加し、添加後、１時間室温で撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくり注ぎ、反応をクエンチした。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、固体が沈殿するまで減圧下で濃縮した。得られた混合物を０℃に冷却し、１５分間保持し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、乾燥させた。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。合計１８ｇの黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ)，１．０４－０．９７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５３１．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体２：

５０ｍｌの一口フラスコに、７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．０ｇ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｍｌ）を添加し、０℃に冷却し、オキシ塩化リン（３．２ｍｌ）を滴下し、添加後、８０℃に加温し、２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、トルエンとの共沸を２回行った。アセトニトリル（２０ｍｌ）を残渣に添加し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｍｌ）を添加した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－１－ピペラジンカルボキシレート（１．３ｇ）をバッチ処理にて添加し、添加後、徐々に室温に温め、１時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくり注ぎ、反応をクエンチした。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。２ｇの黄色固体が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，６Ｈ），１．０８－１．０４（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５４５．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３：

（ステップ１）
２０００ｍｌの一口フラスコに、２，５，６－トリクロロニコチン酸（５０．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）を添加し、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（３９．４ｇ）をバッチ処理にて添加し、添加後、徐々に５０℃に温め、２時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、トルエン（１００ｍｌ）を添加し、溶媒の半分が除去されるまで減圧蒸留を行った。次いで、得られた混合物を０℃に冷却し、アンモニア水（６０ｍｌ）を滴下し、添加後、０℃でさらに１時間撹拌した。得られた混合物に水を添加した後、分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。３６ｇの白色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ s，１Ｈ），６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）。

（ステップ２）
５００ｍｌの一口フラスコに、２，５，６－トリクロロニコチンアミド（１５．４ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を添加し、０℃に冷却し、塩化オキサリル（７．０ｍｌ）のジクロロメタン溶液（７ｍｌ）を滴下し、添加後、７５℃に加温し、２時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を添加し、２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（１０．８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７０ｍｌ）を滴下し、添加後、０℃でさらに１時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１２ｇの白色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

（ステップ３）
５００ｍｌの一口フラスコに、前工程からの生成物（１２．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を添加し、０℃に冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７４．８ｍｌ、７４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、１時間室温で撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、９．６ｇの淡黄色固体を得た。

（ステップ４）
５００ｍｌの一口フラスコに、前工程からの生成物（２６．０ｇ）、アセトニトリル（２５０ｍｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．４ｇ）を添加し、０℃に冷却し、オキシ塩化リン（１１．９ｍｌ）を滴下し、添加後、８０℃に加温し、２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、トルエンとの共沸を２回行った。アセトニトリル（２５０ｍｌ）を残渣に添加し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．４ｇ）を添加し、次いで、（Ｓ）－４－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－メチルピペラジン（１５．０ｇ）をバッチ処理にて添加し、添加後、１時間室温で撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくり注いで、反応をクエンチした。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２３．５ｇの黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．５５－８．４３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２６－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３３－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５４７．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体４：

１００ｍｌの一口フラスコに、６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．０ｇ）、アセトニトリル（３０ｍｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．１ｍｌ）を添加し、０℃に冷却し、オキシ塩化リン（４．６ｍｌ）を滴下し、添加後、８０℃に加温し、２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、トルエンとの共沸を２回行った。アセトニトリル（３０ｍｌ）を残渣に添加し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｍｌ）を添加し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－１－ピペラジンカルボキシレート（１．８ｇ）をバッチ処理にて添加し、添加後、室温で１時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくり注いで、反応をクエンチした。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。２．２ｇの黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７１－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，６Ｈ），１．０８－０．９９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５６１．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体５：

（ステップ１）
２５０ｍｌの一口フラスコに、２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（１．２ｇ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を添加し、０℃に冷却し、塩化オキサリル（８６０ｍｇ）を滴下し、添加後、７０℃に加温し、１時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を添加し、２－イソプロピル－４－（メチル－ｄ_３）ピリジン－３－アミン（７８３ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を滴下し、５分後にトリエチルアミン（５８０ｍｇ）を滴下し、添加後、さらに３０分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．４５ｇのオフホワイトの固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．１９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３８８．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
２５０ｍｌの一口フラスコに、前工程からの生成物（１．４５ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を添加し、０℃に冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．３ｍｌ）を滴下し、徐々に室温に温め、添加後、１時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．１５ｇのオフホワイトの固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３５２．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
２５０ｍｌの一口フラスコに、前工程からの生成物（１．１ｇ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ）を添加し、０℃に冷却し、オキシ塩化リン（９７０ｍｇ）を滴下し、次いで、２滴のＮ－メチルモルホリンを滴下し、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、トルエンとの共沸を２回行った。アセトニトリル（２０ｍｌ）を残渣に添加し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ）を添加し、次いで、（Ｓ）－４－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－メチルピペラジン（６３２ｍｇ）を添加し、添加後、１時間室温で撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくり注いで、反応をクエンチした。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．２ｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５３４．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体６：

（ステップ１）
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および塩化オキサリル（３．０ｇ）を２５０ｍｌのフラスコに添加し、２，５，６－トリクロロニコチンアミド（４．６ｇ）を撹拌下でバッチ処理にて添加し、室温で１０分間撹拌し、次いで７５℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）および２，４－ジイソプロピル－３－アミノピリジン（３．０ｇ）を添加し、次いでトリエチルアミン（２．１ｇ）を滴下し、添加後、２０分間撹拌した。反応溶液に水を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６．８ｇの白色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４２９．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
前工程からの生成物（６．７ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を２５０ｍｌの一口フラスコに添加し、氷浴の状況下で１Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３９ｍｌ）をゆっくりと滴下し、添加後、室温で４０分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４．５８ｇのオフホワイトの固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３９３．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
１００ｍｌの一口フラスコに、前工程からの生成物（２．０ｇ）、アセトニトリル（３０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍｌ）、および（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ）を添加し、オキシ塩化リン（０．９４ｍｌ）を滴下し、添加後、さらに１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．７ｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５７５．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体７：

メチル－３－アミノ－２－クロロ－ピリジン－４－カルボキシレート（９．２ｇ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１１．９ｇ）、炭酸カリウム（７．６ｇ）、ｐｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５．５ｇ）、１，４－ジオキサン（８５ｍＬ）、および水（１７ｍＬ）を、順にフラスコに添加し、添加後、その中で十分な窒素ガス置換を行った。次いで、フラスコを１０５℃の油浴に入れ、撹拌し、３時間還流した。セライトパッドを通して、反応溶液を濾過した。濾液に水３００ｍｌを添加し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９．３ｇの橙黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ１９３．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチル－３－アミノ－２－イソプロペニル－ピリジン－４－カルボキシレート（９．３ｇ）、炭素上の５％パラジウム（１．８６ｇ）、およびテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）をフラスコに添加し、添加後、その中で十分な水素ガス置換を行った。フラスコ中の混合物を、水素バルーンの雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。反応溶液を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して９．５ｇの油を得、これを次の反応工程に直接使用した。

メチル－３－アミノ－２－イソプロピル－ピリジン－４－カルボキシレート（１９ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）をフラスコに加え、水素化アルミニウムリチウム（１７ｇ）をバッチ処理にて添加した。添加後、フラスコ内の雰囲気を窒素ガスで置換した。フラスコ中の混合物を８０℃で３時間還流した。塩化アンモニウムの飽和水溶液をゆっくり滴下して反応をクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して生成物を得、これを次の反応工程に直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ１６７．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

前工程からの生成物に、ジクロロメタン（３００ｍｌ）および活性化二酸化マンガン（８６ｇ）を添加し、添加後、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１２ｇの生成物を得た。

３－アミノ－２－イソプロピルイソニコチンアルデヒド（８．８ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）をフラスコに添加し、その中で窒素ガス置換を行った。フラスコ中の混合物を－５５℃に冷却し、臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１６２ｍｌ）を滴下し、添加後、－５５℃で１．５時間反応させた。塩化アンモニウム水溶液をゆっくり滴下して反応をクエンチした。次いで、水４００ｍｌを添加し、室温に温め、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。得られた生成物を次の反応工程に直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ１８１．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ジクロロメタン（２００ｍｌ）および活性化二酸化マンガン（４７ｇ）を、前工程からの生成物に添加し、添加後、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７．０ｇの黄色油を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ１７９．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１５．４ｇ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．８ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２００ｍｌ）を三つ口フラスコに添加し、窒素ガス置換後、６０℃で２時間撹拌した。反応溶液を４０℃に冷却し、前工程からの生成物（７．０ｇ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）を滴下し、添加後、さらに３０分間撹拌した。塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応をクエンチし、次いで水を添加し、トルエンで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４．７ｇの淡黄色液体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ)，６．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．１１－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１７７．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－イソプロピル－３－アミノ－４－イソプロペニルピリジン（３．０ｇ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）、および炭素上の５％パラジウム（０．６ｇ）をフラスコに添加した。添加後、フラスコ内の雰囲気を十分に水素ガスに置換した。フラスコ中の混合物を、水素バルーン圧下で、室温で一晩撹拌した。反応溶液を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３．０ｇの黄色油を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１３－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

中間体８：

（ステップ１）
ｏ－ブロモベンズアルデヒド（１０．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を三つ口フラスコに添加し、窒素ガス保護下で－４５℃に冷却し、重水素化ヨウ化メチルマグネシウム（エーテル溶液中１Ｍ、１０８．６ｍｌ）を滴下し、添加後、さらに１時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、少量の液体残渣とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７．５ｇの無色液体を得た。

（ステップ２）
５０ｍｌの一口フラスコに、前工程からの生成物（５００ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸（１０５ｍｇ）、およびトルエン（５ｍｌ）を添加し、窒素ガス置換後、９０℃に加温し、２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、シリカゲルを添加して室温で攪拌乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２００ｍｇの無色液体を生産した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）。

（ステップ３）
１００ｍｌの三つ口フラスコに、１－ブロモ－２－（ビニル－２，２－ｄ_２）ベンゼン（１．０ｇ）、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、およびトリイソプロピルホウ酸（３．０ｇ）を添加し、窒素ガス置換で保護し、－８０℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．３ｍｌ）をゆっくり滴下し、添加後、さらに３０分間反応させた。反応溶液を室温に温め、水を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体粗生成物を得た。次いで、固体をｎ－ヘキサン中で粉砕して、３００ｍｇの白色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．１７（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，１Ｈ）。

中間体１１：

（ステップ１）
２－クロロ－４－メチル－３－ニトロピリジン（１９ｇ）、炭酸カリウム（１４ｇ）、１，４－ジオキサン（１００ｍｌ）、および重水（６０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、添加後、１００℃で２４時間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。上記の手順を３回繰り返すことによって、生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１７６．０，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
５００ｍｌの一口フラスコに、前工程からの生成物（１５ｇ）、炭酸セシウム（８５．３ｇ）、１，２－ジメトキシエタン（２４０ｍｌ）、重水（６０ｍｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１７．６ｇ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－パラジウムジクロリド（６．２ｇ）を添加し、その中で窒素ガス置換を行った。フラスコ中の混合物を８０℃に加温し、３時間還流した。反応溶液を冷却し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム２００ｍｌを添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１４ｇの淡黄色油を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。

（ステップ３）
５００ｍｌの一口フラスコに、前工程からの生成物（１４ｇ）、無水エタノール（２００ｍｌ）、および炭素上の５％パラジウム（７ｇ）を添加し、その中で水素ガス置換を行った。フラスコ中の混合物を、水素袋の圧力下にて室温で一晩撹拌した。反応溶液を、セライトパッドを通して濾過し、炭素上のパラジウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８．０ｇの淡黄色油を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

中間体１２：

（ステップ１）
１００ｍｌの一口フラスコに、２－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（２０．０ｇ）、メタノール（４０ｍｌ）、および濃硫酸（０．５ｍｌ）を添加し、次いで、オルトギ酸トリメチル（１３．６ｇ）を滴下し、添加後、７０℃に加温し、２時間撹拌した。反応後、反応溶液を０℃に冷却し、ナトリウムメタノールをゆっくり添加し、ｐＨを８～９に調整した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２１ｇの白色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ）。

（ステップ２）
前工程からの生成物（１０．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を、５００ｍｌの三つ口フラスコに添加し、－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（２．５Ｍ、２４ｍｌ）を滴下し、添加後、さらに１時間撹拌した。次いで、トリイソプロピルホウ酸（９．８ｇ）を滴下し、添加後、さらに２時間撹拌した。反応後、反応溶液に３Ｎの希塩酸をゆっくり添加してｐＨを２～３に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５．３ｇの白色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ_６）：δ１０．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝８．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。

中間体１３：

メチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージド（１６９ｍｇ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４６ｍｇ）、および乾燥トルエン（１０ｍＬ）を反応フラスコに添加し、添加後、その中で窒素ガス置換を行った。反応を６０℃で１時間行った。１－（３－アミノ－２－イソプロピルピリジン－４－イル）エタン－１－オン－２，２，２－ｄ_３（５０ｍｇ）のトルエン溶液（４ｍＬ）をゆっくり添加し、さらに３０分間反応を続けた。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を滴下して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３２ｍｇの淡黄色液体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１１－２．９７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１８２．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１４：

（ステップ１）
２－ブロモベンズアルデヒド（３．２ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を１００ｍｌの反応フラスコに添加し、氷浴により０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム溶液（１９．１ｍｌ）を滴下し、添加後、さらに１時間反応させた。塩化アンモニウムの飽和水溶液をゆっくり添加して反応をクエンチし、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２．１ｇの無色油を得た。

（ステップ２）
前工程からの生成物（２．１ｇ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）を１００ｍｌの反応フラスコに添加し、室温で撹拌しながら、バッチ処理にてデスマーチン酸化剤（６．７ｇ）を添加し、添加後、室温で１時間撹拌した。反応後、水を添加して反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．８ｇの無色油を得た。

（ステップ３）
２５０ｍｌの一口フラスコに、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．５ｇ）、トルエン（１００ｍｌ）、およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．１ｇ）を添加し、６０℃に加温して１時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、前工程からの生成物（１．８ｇ）を添加し、室温で３０分間撹拌して反応させた。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加して反応をクエンチし、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．３４ｇの生成物を得た。

（ステップ４）
１００ｍｌの一口フラスコに、前工程からの生成物（１．３４ｇ）、ビボロン酸ピナコールエステル（３．４５ｇ）、酢酸カリウム（１．３３ｇ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－パラジウムジクロリド（５１２ｍｇ）を添加し、その中で、保護のために窒素ガス置換を行った。フラスコ中の混合物を８０℃に加温し、３６時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却した後、水を添加して分離した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．２ｇの淡黄色油を生産した。

上記の調製スキームを参照すると、以下の中間体が得られた：

中間体１５：

（ステップ１）
２０００ｍｌの三つ口フラスコに、２－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（５０ｇ）、トルエン（５００ｍｌ）、およびエーテル（１６５ｍｌ）を添加し、窒素ガス置換後、内部の温度を０℃に冷却し、メチル－ｄ_３－マグネシウムヨージド（３９４ｍｌ）を滴下した。添加後、１５～３０分間撹拌を続けた。氷浴を除去して、温度を自然に室温に戻し、ＴＬＣが原料の反応が完了したことを示すまで撹拌を１時間続けた。反応溶液を、内部の温度が５℃未満になるまで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１５０ｍｌ）を滴下した後、水（５０ｍｌ）を添加し、５分間撹拌し、２層に分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５６．７ｇの淡黄色液体を得、これを次の反応工程に直接使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ。）
（ステップ２）
２０００ｍｌの三つ口フラスコに、前工程からの原料（５６．７ｇ、前工程からの１００％収率に基づいて計算して２４６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５４７ｍｌ）を添加し、窒素ガス置換後、内部温度を５℃未満に冷却し、三臭化リン（１１．５ｍｌ）を滴下した。添加後、撹拌を１５分間続けた。次いで、氷浴を除去して、温度を自然に室温に戻し、ＴＬＣが、原料消費が完了したことを示すまで、２時間撹拌を続けた。反応溶液を、内部温度が５℃未満になるまで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約３００ｍｌ）を滴下して、ｐＨを８～９に調整し、静置し、二層に分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。５８．５ｇの黄色液体を得、これを精製せずに次の反応工程に直接使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ）。

（ステップ３）
２０００ｍｌの三つ口フラスコに、前工程からの原料（５８．５ｇ）およびテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）を添加し、窒素ガス置換後、内部温度を５℃未満に冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３７ｇ）をバッチ処理にて添加した。添加後、撹拌を１５分間続けた。次いで、氷浴を除去して、温度を自然に室温に戻し、撹拌を１．５時間続けた。過剰の原料をＴＬＣによって示した。次いで、フラスコ中の得られた混合物を、内部温度が５℃未満になるまで冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５ｇ）を補充した。添加後、氷浴を除去して、温度を自然に室温に戻し、撹拌を０．５時間続けた。ＴＬＣは、原料の変換が完了したことを示した。反応溶液を、内部温度が５℃未満になるまで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（約１００ｍｌ）を滴下した。次いで、水（５０ｍｌ）およびエーテル（２００ｍｌ）を添加し、５分間撹拌し、静置し、二層に分離した。水相をエーテルで２回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸留して、大部分のエーテルを除去し、１７７ｇの黄色液体を得、これを次の反応工程に直接使用した。

（ステップ４）
２０００ｍｌの三つ口フラスコに、前工程からの原料、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）、エーテル（６００ｍｌ）、およびトリエチルホウ酸（４４ｍｌ、２５７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス置換後、内部温度を－７０℃未満に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（１１９ｍｌ）を滴下し、添加後、自然に再加温し、３０分間撹拌した。大きく過剰の原料がＴＬＣによって示された。次いで、フラスコ中の得られた混合物を、内部温度が－７０℃未満になるまで再び冷却し、トリエチルホウ酸（４４ｍｌ）およびｎ－ブチルリチウム（１１９ｍｌ）を補充し、添加後、自然に再加温し、３０分間撹拌した。原料の完全な変換がＴＬＣによって示された。約４００ｍｌの塩化アンモニウム飽和水溶液中に、反応溶液をゆっくり添加して反応をクエンチし、６Ｎの塩酸でｐＨ３～４に調整し、静置し、二層に分離した。水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、石油エーテルを用いて希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１８ｇの淡黄色液体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ１９１．１，［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

（ステップ５）
５００ｍｌの一口フラスコに、前工程からの原料（１２．５ｇ）、無水ジクロロメタン（２５０ｍｌ）、およびピナコール（１０．５ｇ）を添加し、無水硫酸銅（３５．６ｇ）をバッチ処理にて添加し、添加後、室温で２時間撹拌し、次いで、無水硫酸銅（１１．８ｇ）を補充し、添加後、さらに１時間撹拌した。反応後、反応溶液を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、９．７ｇの黄色液体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ７．５０－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２７３．１，［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

中間体１６：

原料としてＰ１を用いて、重水素化置換を行ってＰ２を得、最終的に中間体１６を調製した（参考文献：Organic Process Research & Development (2017), 21(11), 1741-1744, CN103265498等）。

特許ＵＳ２０１３０７９５５４Ａ１等を参照して、対応するアルキニル化合物を、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒を使用することによって接触水素化に供し、次いで、アシル化塩素処理に供し、以下の中間体１７を得た：

中間体１８：

原料としてＸ１を用い、これを化学反応変換して中間体１８を得た（参考文献：ＵＳ２０１９０３７４５４２等）。

あるいは、別の調製方法を採用した。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
２－ブロモ－４－クロロ－ピリジン－３－アミン（９．２ｇ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１１．９ｇ）、炭酸カリウム（７．６ｇ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５．５ｇ）、１，４－ジオキサン（８５ｍｌ）、および水（１７ｍｌ）を２５０ｍｌのフラスコに添加し、窒素ガス置換に供し、１０５℃に加温し、３時間撹拌した。反応後、反応溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾液に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙黄色固体９．３ｇを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。

（ステップ２）
前工程からの生成物（１０．０ｇ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１３．８ｇ）、Ｐｃｙ_３（１．０ｇ）、酢酸パラジウム（０．５ｇ）、炭酸セシウム（３８．８ｇ）、およびトルエン（２００ｍＬ）を５００ｍＬのフラスコに添加し、窒素ガス置換に供し、１２０℃に加温し、１２時間撹拌した。反応後、反応溶液を室温に冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７．１ｇの茶色油を生産した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．４８（ｍ，２Ｈ），５．３０－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１６１．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
２５０ｍｌの一口フラスコに、前工程からの生成物（７．１ｇ）、エタノール（１５０ｍｌ）、および炭素上のパラジウム（０．７ｇ）を添加し、水素ガス置換に供し、室温で一晩撹拌した。反応後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５．５ｇの紫がかった赤色油を生産した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．１２－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１６５．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

次に、中間体１、中間体２、中間体３、および中間体４の調製スキームを参照して、以下の中間体を調製した：

具体的な調製方法は、以下の通りであった：

（ステップ１）
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を２５０ｍｌの三つ口フラスコに添加し、窒素ガス置換に供し、－５℃に冷却し、塩化オキサリル（２．９ｇ）をゆっくり滴下し、１０分間撹拌し、２，５，６－トリクロロニコチンアミド（４．４ｇ）をバッチ処理にて添加し、４５℃に加温し、１時間撹拌した。反応後、反応溶液を濃縮乾固し、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）を添加し、窒素ガス置換に供し、－５℃に冷却し、２－イソプロピル－４－エチルピリジン－３－アミン（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１８ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温で１時間撹拌した。反応後、得られた溶液を濃縮乾固し、水及び適正量の炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加してｐＨ７～８とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、ピンク色固体として粗生成物を得た。混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、１１０ｍｌ）に粗生成物を添加し、室温で１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを乾燥し、６．３ｇのオフホワイトの固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４１５．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
５００ｍｌの三つ口フラスコに、前工程からの生成物（６．３ｇ）およびテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）を添加し、窒素ガス置換に供し、１０～１５℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３３．５ｍｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応後、反応溶液に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を大量の固体が沈殿するまで濃縮し、ＭＴＢＥ（１０ｍｌ）を添加し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、３．８ｇの白色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３７９．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（３．８ｇ）、テトラヒドロフラン（９５ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．８ｇ）、および（Ｓ）－４－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル－２－メチルピペラジン（２．０ｇ）を２５０ｍｌの三つ口フラスコに添加し、窒素ガス置換に供し、氷浴により冷却しながら三塩化リン（３．１ｇ）をゆっくり滴下し、３０℃に加温し、１５分間撹拌し、（Ｓ）－４－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル－２－メチルピペラジン（１．０ｇ）を添加し、３０分間撹拌した。反応後、反応溶液に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、５．７ｇの茶色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５６１．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

特許ＷＯ２０１９０５１２９１に記載されている超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分離法を参照して、以下の中間体を調製し、分離した。

５．００ｇの化合物Ａ（ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０１９０５１２９１に従って調製）を秤量し、２５０ｍｌ丸底フラスコに添加し、５０ｍｌのメチルテトラヒドロフランを加え、溶解が完了し、透明な溶液が得られるまで、窒素保護下にて７５℃で３０分間撹拌した。２０ｍｌのメチルテトラヒドロフランに溶解した１０ｇの（＋）－ＤＢＴＡの溶液を透明な溶液に添加した。上記の２つのメチルテトラヒドロフラン溶液を混合した後、５０ｍｌのｎ－ヘプタンを７５℃でさらに滴下し、次いで、上記混合物を２５℃でさらに８時間撹拌した。固体を濾過し、５０℃で５時間強制風乾して、４ｇの標的化合物（＞９９％ｅｅ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．５２（ｍ，１Ｈ），７．９９－７－９６（ｍ，２Ｈ），７．７１－７－６７（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．１２（ｍ，３Ｈ），１．０９－１．０７（ｍ，３Ｈ），１．０２－１．００（ｍ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６８．０，１６５．２，１６４．６，１６０．５，１５１．７，１５０．１，１４９．９，１４９．７，１４６．３，１３９．７，１３４．１，１２９．８，１２９．６，１２９．３，１２８．７，１２４．４，１２４．１，１１２．８，７４．８，７２．０，６７．２，３３．２，３０．０，２５．９，２２．７，２２．３，２１．４，１７．５。

次に、中間体３の調製スキームを参照して、以下の中間体３Ｍを調製した（その単結晶構造については、明細書の図１を参照）：

中間体３Ｍの構造特性データ（^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３））

中間体１９の調製スキームを参照することにより、（－）－ＤＢＴＡを分解試薬として用いて、以下の中間体２０を調製した：

以下の中間体３Ｐを調製した：

中間体４の調製スキームを参照することにより、中間体１９および中間体２０を用いて以下の中間体を調製した：

中間体２２：

文献の方法を参照することにより、原料としてシアン化ビニルを、同位体源として重酸素水を用いて、中間体２２を調製した（参考文献：Journal of Biosciences (Bangalore, India) (2009), 34(1), 21-26, JP61282089, US20030148480等）。

具体的な調製方法は以下の通りであった：
２５ｍｌのｐＨ７．２のＨ_２ ^１８Ｏ、約２ｍｌのアクリロニトリル、および１０ｍｇのニトリラーゼを反応フラスコに添加し、添加後、２８℃で一晩反応させた。反応溶液に塩酸のジオキサン溶液をゆっくり加えてｐＨ２～３に調整した後、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、黄色油を得た。次いで、油をジクロロメタン溶液に溶解し、塩化チオニルを加え、２時間還流した。得られた溶液を減圧下で濃縮して塩化アシル生成物を得、これを反応に直接使用した。

中間体２３：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）、および炭酸カリウム（２３ｇ）を２５０ｍｌの三つ口フラスコに添加し、窒素ガス置換に供し、氷浴により冷却しながら臭化ベンジル（１４．２ｇ）をゆっくり滴下し、０℃で２時間撹拌した。反応後、得られた溶液を吸引濾過した。濾液に飽和塩溶液を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣に適正量のｎ－ヘキサンを加えて結晶化し、室温で撹拌し、濾過し、乾燥させ、１３．８ｇの白色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３７－７．２６（ｍ，５Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８６－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３０７．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
前工程からの生成物（６．２ｇ）およびジクロロメタン（１５０ｍｌ）を２５０ｍｌの三つ口フラスコに添加し、窒素ガス置換に供し、－２０℃に冷却し、デオキソ－Ｆ（９．０ｇ）のジクロロメタン溶液（８１ｍｌ）をゆっくりと滴下し、－２０℃に保ち、２時間撹拌し、次いで室温に再加温し、２時間撹拌した。反応後、得られた溶液に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて水相のｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．９ｇの無色油性液体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３０９．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（２．８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、メタノール（４０ｍｌ）、ギ酸（３ｇ）、および５％Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）を１００ｍｌの一口フラスコに加え、水素ガス置換に供し、室温で１０時間撹拌して反応を完了させた。反応溶液を、セライトパッドを通して濾過した。濾液に重炭酸ナトリウム水溶液を加えて水相のｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１ｇの無色油性液体を生産した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．５２－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２１９．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

＜化合物の調製＞
実施例１：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ）、２－ビニルフェニルボロン酸（４２９ｍｇ）、酢酸カリウム（５６０ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）、水（４ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１３９ｍｇ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後９５℃に加温し、一晩撹拌した。反応後、反応溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、０．９８ｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５９９．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
前工程からの生成物（９８０ｍｇ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、１０℃～１５℃でトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）を滴下し、滴下後さらに１．５時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、残渣にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ）を加え、次いでアクリロイルクロリド（１７９ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）をゆっくり滴下し、滴下後３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり注いで反応をクエンチし、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６２７ｍｇの淡黄色固体を得た。Ｒ_ｆ：０．５８（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５５３．２７３９，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ）、２－ホルミルフェニルボロン酸（７６９ｍｇ）、酢酸カリウム（１．０ｇ）、１，４－ジオキサン（４０ｍｌ）、水（８ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２６３ｍｇ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後１０５℃に加温し、２時間撹拌した。反応後、得られた溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．８ｇの黄色固体を得た。

（ステップ２）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．４ｇ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（４５４ｍｇ）およびトルエン（２０ｍｌ）を１００ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換後６５℃に加温し、１時間撹拌した。前工程からの生成物（１．０ｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）をフラスコに滴下し、滴下後、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７５０ｍｇの淡黄色固体を得た。

（ステップ３）
前工程からの生成物（７５０ｍｇ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を１０℃～１５℃で滴下し、滴下後さらに１時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、残渣にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ）を加え、次いでアクリロイルクロリド（１６６ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）をゆっくり滴下し、滴下後３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり注いで反応をクエンチし、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４００ｍｇの白色固体を得た。Ｒ_ｆ：０．５７（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．４４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．１３（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５６９．２４７７，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２－１：

実施例２の方法を参考にして、中間体３Ｍおよび中間体２２を原料として用いて、化合物３－１ＭＩＳを調製した。Ｒ_ｆ：０．５６（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体３Ｍ）、炭酸セシウム、トルエン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドおよび２－（６－ビニルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナンを一口フラスコに添加し、添加後に内部を窒素ガス置換した。フラスコ内の混合物を８０℃に加温し、反応させた。反応溶液を水に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得て、これを次の反応工程に直接使用した。

（ステップ２）
前工程からの生成物およびジクロロメタンを５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸を室温で滴下し、滴下後室温で反応させた。反応後、反応溶液を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えてｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣にジクロロメタンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加え、氷浴で冷却し、Ｏ－１８標識アクリロイルクロリドのジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、滴下後も反応させ続けた。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり注いで反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで濾液を濃縮および精製し、オフホワイトの固体を得た。

実施例２－２：

実施例２の方法を参考にして、中間体４Ｍおよび中間体２２を原料として用いて、化合物３－３ＭＩＳを調製した。Ｒ_ｆ：０．５５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４Ｍ）、炭酸セシウム、トルエン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドおよび２－（６－ビニルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナンを一口フラスコに添加し、添加後に内部を窒素ガス置換した。フラスコ内の混合物を加温し、反応させた。反応溶液を水に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得て、これを次の反応工程に直接使用した。

実施例２－３：

実施例２の方法を参考にして、中間体５Ｍおよび中間体２２を原料として用いて、化合物３－４ＭＩＳを調製した。Ｒ_ｆ：０．５７（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－エチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５Ｍ）、炭酸セシウム、トルエン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドおよび２－（６－ビニルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナンを一口フラスコに添加し、添加後に内部を窒素ガス置換した。フラスコ内の混合物を加温し、反応させた。反応溶液を水に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得て、これを次の反応工程に直接使用した。

実施例３：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ）、２－フルオロ－６－ホルミルフェニルボロン酸（９４９ｍｇ）、酢酸カリウム（１．１ｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）、水（４ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２７０ｍｇ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後１０５℃に加温し、２時間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．５ｇの黄色固体を得た。

（ステップ２）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．２ｇ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（６７８ｍｇ）およびトルエン（２０ｍｌ）を１００ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換後６５℃に加温し、１時間撹拌した。前工程からの生成物（１．５ｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）をフラスコに滴下し、滴下後、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．２ｇの淡黄色固体を得た。

（ステップ３）
前工程からの生成物（６３０ｍｇ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を１０℃～１５℃で滴下し、滴下後室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、残渣にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）を加え、次いでアクリロイルクロリド（１３８ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）をゆっくり滴下し、滴下後３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり注いで反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３１３ｍｇの白色固体を得た。Ｒ_ｆ：０．５４（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１７．２，Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－４．２０（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１３－０．９６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５７１．２６５６，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ）、２－フルオロ－６－ホルミルフェニルボロン酸（９２０ｍｇ）、酢酸カリウム（１．１ｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）、水（４ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２７０ｍｇ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後１０５℃に加温し、２時間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．７ｇの黄色固体を得た。

（ステップ２）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．４ｇ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（７５１ｍｇ）およびトルエン（２０ｍｌ）を１００ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換後６５℃に加温し、１時間撹拌した。前工程からの生成物（１．７ｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）をフラスコに滴下し、滴下後、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．３ｇの淡黄色固体を得た。

（ステップ３）
前工程からの生成物（６００ｍｇ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を１０℃～１５℃で滴下し、滴下後室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、残渣にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍｌ）を加え、次いでアクリロイルクロリド（１２９ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）をゆっくり滴下し、滴下後３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり注いで反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３５５ｍｇの白色固体を得た。Ｒ_ｆ：０．５５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４－６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．３０－４．２２（ｍ，４Ｈ），４．１０－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５８７．２３６４，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４－１：

実施例２の方法を参考にして、中間体３Ｍおよび中間体２２を原料として用いて、化合物３－５ＭＩＳを調製した。Ｒ_ｆ：０．５５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体３Ｍ）、炭酸セシウム、トルエン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドおよび２－（２－フルオロ－６－ビニルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナンを一口フラスコに添加し、添加後に内部を窒素ガス置換した。フラスコ内の混合物を８０℃に加温し、反応させた。反応溶液を水に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得て、これを次の反応工程に直接使用した。

実施例４－２：

実施例２の方法を参考にして、中間体４Ｍおよび中間体２２を原料として用いて、化合物３－７ＭＩＳを調製した。Ｒ_ｆ：０．５６（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４Ｍ）、炭酸セシウム、トルエン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドおよび２－（２－フルオロ－６－ビニルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナンを一口フラスコに添加し、添加後に内部を窒素ガス置換した。フラスコ内の混合物を８０℃に加温し、反応させた。反応溶液を水に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得て、これを次の反応工程に直接使用した。

実施例４－３：

実施例２の方法を参考にして、中間体５Ｍおよび中間体２２を原料として用いて、化合物３－８ＭＩＳを調製した。Ｒ_ｆ：０．５５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－エチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５Ｍ）、炭酸セシウム、トルエン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドおよび２－（２－フルオロ－６－ビニルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナンを一口フラスコに添加し、添加後に内部を窒素ガス置換した。フラスコ内の混合物を８０℃に加温し、反応させた。反応溶液を水に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得て、これを次の反応工程に直接使用した。

実施例５：

実施例３の調製方法を参考にして、中間体１を原料として用いて、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドをメチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージドに置き換えて化合物３－１９を調製した。Ｒ_ｆ：０．５５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ）、２－フルオロ－６－ホルミルフェニルボロン酸（７１２ｍｇ）、酢酸カリウム（８２９ｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）、水（４ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２０５ｍｇ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後１０５℃に加温し、２時間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．２ｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６１９．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
メチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージド（１．９７ｇ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（５４３ｍｇ）およびトルエン（４０ｍｌ）を１００ｍｌの反応フラスコに加え、窒素ガス保護下で６５℃に加温し、１時間撹拌した。前工程からの生成物（１．２ｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）を反応フラスコに滴下し、滴下後、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７００ｍｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６１９．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（６００ｍｇ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を１０℃～１５℃で滴下し、滴下後室温で１時間撹拌した。反応後、反応溶液を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えてｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５０３ｍｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５１９．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

前工程からの生成物（１２０ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｇ）を５０ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス保護下で０℃に冷却し、次いでアクリロイルクロリド（３２ｍｇ）をゆっくり滴下し、滴下後３０分間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７８ｍｇのオフホワイトの固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１２－０．９７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５７３．２８２１、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６：

実施例４の調製方法を参考にして、中間体３を原料として用いて、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドをメチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージドに置き換えて化合物３－２０を調製した。Ｒ_ｆ：０．５６（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ）、２－フルオロ－６－ホルミルフェニルボロン酸（９２０ｍｇ）、酢酸カリウム（１．１ｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）、水（４ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２７０ｍｇ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後１０５℃に加温し、２時間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．７ｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６３５．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
メチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージド（７３０ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（２００ｍｇ）およびトルエン（２０ｍｌ）を５０ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換後６５℃に加温し、１時間撹拌した。前工程からの生成物（４５０ｍｇ）のトルエン溶液（１０ｍｌ）をフラスコに滴下し、滴下後、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２１０ｍｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６３５．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（２１０ｍｇ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を１０℃～１５℃で滴下し、滴下後室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、残渣にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１３ｍｇ）を加え、次いでアクリロイルクロリド（３６ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）をゆっくり滴下し、滴下後１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり注いで反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１１０ｍｇのオフホワイトの固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．５５－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２８－６．０７（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－０．８３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５８９．２４５７，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ）、２－ホルミルフェニルボロン酸（８４８ｍｇ）、酢酸カリウム（１．１ｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）、水（４ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２７１ｍｇ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後１０５℃に加温し、２時間撹拌した。反応後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．４ｇの黄色固体を得た。

（ステップ２）
メチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージド（２．４ｇ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（６５２ｍｇ）およびトルエン（２０ｍｌ）を１００ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換後６５℃に加温し、１時間撹拌した。前工程からの生成物（１．４ｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）をフラスコに滴下し、滴下後、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７５０ｍｇの淡黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：８．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．５３－６．４０（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．６Ｈｚ，３Ｈ）。

（ステップ３）
前工程からの生成物（２００ｍｇ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を０℃で滴下し、滴下後、ゆっくり１０～１５℃に加温し、１時間撹拌した。反応後、反応溶液を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えてｐＨを８～９に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１２０ｍｇの黄色油を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．５３－６．４１（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．６４（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

（ステップ４）
前工程からの生成物（１２０ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７ｍｇ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、０℃に冷却し、アクリロイルクロリド（２６ｍｇ）をゆっくり滴下し、滴下後さらに３０分間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３８ｍｇの淡黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．４７（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５５５．２８７３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８：

実施例２の調製方法を参考にして、中間体３を原料として用いて、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドをメチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージドに置き換えて化合物３－２４を調製した。Ｒ_ｆ：０．５２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ）、２－ホルミルフェニルボロン酸（７６９ｍｇ）、酢酸カリウム（１．０ｇ）、１，４－ジオキサン（４０ｍｌ）、水（８ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２６３ｍｇ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後１０５℃に加温し、２時間撹拌した。反応後、得られた溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．８ｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６１７．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
メチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージド（８００ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（２２０ｍｇ）およびトルエン（２０ｍｌ）を５０ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換後６５℃に加温し、１時間撹拌した。前工程からの生成物（４８０ｍｇ）のトルエン溶液（１０ｍｌ）をフラスコに滴下し、滴下後、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３２０ｍｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６１７．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（３２０ｍｇ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を１０℃～１５℃で滴下し、滴下後室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、残渣にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３６ｍｇ）を加え、次いでアクリロイルクロリド（５６ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）をゆっくり滴下し、滴下後１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり注いで反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１２０ｍｇのオフホワイトの固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．４９－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．１４（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５７１．２５７０，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８－１Ｍ：

実施例２８の調製スキームを参考にして、中間体３Ｍを原料として用いて、化合物３－１６Ｍを調製した。Ｒ_ｆ：０．５２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５７－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．３０（ｍ，１Ｈ），５．８５－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．８１－２．７６（ｍ，８Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．０７－１．０６（ｍ，３Ｈ）。

実施例８－１Ｐ：

実施例２８の調製スキームを参考にして、中間体３Ｐを原料として用いて、化合物３－１６Ｐを調製した。Ｒ_ｆ：０．５２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。

実施例９：

実施例３の調製方法を参考にして、中間体２を原料として用いて、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドをメチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージドに置き換えて、フッ化アクリル酸を最終的なアミド結合構築のために使用して、化合物３－２５を調製した。Ｒ_ｆ：０．５４（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５４５ｍｇ）、２－フルオロ－６－ホルミルフェニルボロン酸（２５２ｍｇ）、酢酸カリウム（４４１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１５ｍｌ）、水（３ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７３ｍｇ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後９５℃に加温し、３時間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６００ｍｇの黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．５１－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ６３３．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
メチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージド（８６９ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（２４０ｍｇ）およびトルエン（２０ｍｌ）を１００ｍｌの反応フラスコに加え、窒素ガス保護下で６５℃に加温し、１時間撹拌した。前工程からの生成物（５４０ｍｇ）のトルエン溶液（１０ｍｌ）を反応フラスコに滴下し、滴下後、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４００ｍｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６３３．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（１２０ｍｇ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を０℃で滴下し、滴下後室温で１時間撹拌した。反応後、反応溶液を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えてｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１０１ｍｇの淡黄色固体を得た。２－フルオロアクリル酸（２５ｍｇ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を別のフラスコに加え、スルホキシドクロリド（３６ｍｇ）をゆっくり滴下し、滴下後３０分間室温で撹拌した。

Ｂｏｃを除去した後の生成物（１０１ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３９ｍｇ）を加え、窒素ガス保護下で０℃に冷却し、次いで上記で調製した２－フルオロアクリロイルクロリドをゆっくり滴下し、滴下後３０分間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４５ｍｇの黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．２１（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝４７．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．３５（ｍ，６Ｈ），１．２５－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１１－０．９６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ６０５．２８２３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０：

実施例３の調製方法を参考にして、中間体１を原料として用いて、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドをメチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージドに置き換えて、フッ化アクリル酸を最終的なアミド結合構築のために使用して、化合物３－２７を調製した。Ｒ_ｆ：０．５４（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

２－フルオロアクリル酸（６５ｍｇ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を２５ｍｌの一口フラスコに加え、スルホキシドクロリド（９５ｍｇ）をゆっくり滴下し、滴下後３０分間室温で撹拌した。６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（ビニル－２，２－ｄ_２）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２５０ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１０ｍｇ）を別の５０ｍｌの反応フラスコに加え、窒素ガス保護下で０℃に冷却し、次いで上記で調製した２－フルオロアクリロイルクロリドをゆっくり滴下し、添加後３０分間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１１５ｍｇのオフホワイトの固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝４７．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１２－０．９６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５９１．２７３０，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１：

（ステップ１）
前工程からの生成物（１．１５ｇ）、２－ビニルフェニルボロン酸（４８２ｍｇ）、酢酸カリウム（１．１ｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）、水（１ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１５９ｍｇ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後９０℃に加温し、４時間撹拌した。反応後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．１５ｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６０２．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
前工程からの生成物（１．１ｇ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を１０℃～１５℃で滴下し、滴下後室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、残渣にジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）を加え、次いでアクリロイルクロリド（１５１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）をゆっくり滴下し、滴下後３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり注いで反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５１５ｍｇのオフホワイトの固体を得た。Ｒ_ｆ：０．５７（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．３５（ｍ，３Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－４．２３（ｍ，３Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５５６．２９３６，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２：

実施例３の調製方法を参考にして、中間体５を原料として用いて、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドをメチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージドに置き換えて化合物４－３を調製した。Ｒ_ｆ：０．５３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチル－ｄ_３）ピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ）、２－フルオロ－６－ホルミルフェニルボロン酸（５７０ｍｇ）、酢酸カリウム（６６８ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２５ｍｌ）、水（１．２ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２２０ｍｇ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後９０℃に加温し、４時間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．０ｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６２２．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
前工程からの生成物（１．０ｇ）、メチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージド（７８８ｍｇ）、炭酸カリウム（３３４ｍｇ）および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を５０ｍｌの反応フラスコに加え、窒素ガス保護下で１００℃に加温し、３時間撹拌した。反応後、得られた溶液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７８０ｍｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６２２．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（７８０ｍｇ）およびジクロロメタン（４０ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を０℃で滴下し、滴下後室温で１時間撹拌した。反応後、反応溶液を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えてｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。６５０ｍｇのオフホワイトの固体を得た。

Ｂｏｃを除去した後の生成物（３２５ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４３ｍｇ）を加え、窒素ガス保護下で０℃に冷却し、アクリロイルクロリド（６３ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）を滴下し、滴下後さらに３０分間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２６０ｍｇのオフホワイトの固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｂｒｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５７６．２９３８，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３：

実施例２の調製方法を参考にして、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドをメチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージドに置き換えて、化合物４－８を調製した。Ｒ_ｆ：０．５５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
２，５，６－トリクロロニコチンアミド（１．９ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を１００ｍｌの反応フラスコに加え、０℃に冷却し、塩化オキサリル（１．３ｇ）を滴下し、滴下後７０℃に加温し、１時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加え、２－イソプロピル－４－（メチル－ｄ_３）ピリジン－３－アミン（１．２ｇ）を滴下し、次いでトリエチルアミン（０．８７ｇ）を加え、１５℃～２０℃でさらに０．５時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．５６ｇの白色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．１、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
前工程からの生成物（１．５ｇ）およびテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）を１００ｍｌ反応フラスコに加え、０℃に冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．２ｍｌ）を滴下し、滴下後室温で１時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．２ｇの白色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３６８．１、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（１．２ｇ）、アセトニトリル（３０ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｇ）を１００ｍｌの一口フラスコに加え、１０℃未満に冷却し、ホスホリルトリクロリド（０．７６ｇ）を滴下し、次いで２滴のＮ－メチルモルホリンを加え、滴下後１０℃～２０℃で１時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、アセトニトリル（３０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｇ）およびｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．６６ｇ）を順番に加え、添加後室温で１時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．１ｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５５０．２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ４）
前工程からの生成物（５２０ｍｇ）、２－ホルミルフェニルボロン酸（２２０ｍｇ）、酢酸カリウム（２８０ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）、水（４ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１３９ｍｇ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後９５℃に加温し、５時間撹拌した。反応後、得られた溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４８０ｍｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６２０．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ５）
メチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージド（８００ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（２２０ｍｇ）およびトルエン（２０ｍｌ）を１００ｍＬの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換後６５℃に加温し、１時間撹拌した。前工程からの生成物（４８０ｍｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）をフラスコに滴下し、滴下後、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３２０ｍｇの淡黄色固体を得た。

（ステップ６）
前工程からの生成物（３２０ｍｇ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を０℃で滴下し、滴下後１０℃～１５℃で１時間撹拌した。反応後、反応溶液を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えてｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。淡黄色の固体を得た。濃縮物にジクロロメタン（１０ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３４ｍｇ）を加え、窒素ガス保護下で０℃に冷却し、次いでアクリロイルクロリド（７１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）をゆっくり滴下し、滴下後３０分間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１５０ｍｇの白色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．２９（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５７４．２７７６，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４：

実施例３の調製方法を参考にして、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりにメチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージドを使用し、フッ化アクリル酸を最終的なアミド結合構築のために使用して、化合物４－９を調製した。Ｒ_ｆ：０．５３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチル－ｄ_３）ピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ）、２－フルオロ－６－ホルミルフェニルボロン酸（１８４ｍｇ）、酢酸カリウム（２１５ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５３ｍｇ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後９０℃に加温し、４時間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３５０ｍｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６３６．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
前工程からの生成物（３５０ｍｇ）、メチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージド（２６９ｍｇ）、炭酸カリウム（１１４ｍｇ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を５０ｍｌの反応フラスコに加え、窒素ガス保護下で１００℃に加温し、３時間撹拌した。反応後、得られた溶液を直接減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３０８ｍｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６３６．４、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（１５０ｍｇ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を０℃で滴下し、滴下後室温で１時間撹拌した。反応後、反応溶液を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えてｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１３０ｍｇの黄色固体を得た。２－フルオロアクリル酸（４４ｍｇ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を別のフラスコに加え、塩化オキサリル（６４ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２滴をゆっくり滴下し、滴下後室温で３０分間撹拌した。

Ｂｏｃを除去した後の生成物（１３０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９３ｍｇ）を加え、窒素ガス保護下で０℃に冷却し、次いで上記で調製した２－フルオロアクリロイルクロリドをゆっくり滴下し、滴下後３０分間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、９１ｍｇの白色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．２１（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄｔ，Ｊ＝４７．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１３－０．９７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ６０８．２９８１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５：

実施例３の調製方法を参考にして、中間体５を原料として用いて、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドをメチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージドに置き換え、フッ化アクリル酸を最終的なアミド結合構築のために使用して、化合物４－１１を調製した。Ｒ_ｆ：０．５２（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（ビニル－２，２－ｄ_２）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチル－ｄ_３）ピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３２５ｍｇ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４３ｍｇ）、２－フルオロアクリル酸（８５ｍｇ）および２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２５６ｍｇ）を反応フラスコに添加し、添加後室温で３０分間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２４０ｍｇの黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．４０－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．５１－４．８０（ｍ，３Ｈ），４．７４－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６７－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｂｒｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５９４．２８４３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６：

実施例２の調製方法を参考にして、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりにメチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージドを使用し、フッ化アクリル酸を最終的なアミド結合構築のために使用して、化合物４－１６を調製した。Ｒ_ｆ：０．５３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。

実施例１７：

（ステップ１）
前工程からの生成物（１．６５ｇ）、２－ホルミルフェニルボロン酸（６５０ｍｇ）、酢酸カリウム（８４３ｍｇ）、１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）、水（５ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２１２ｍｇ）を１００ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後１０５℃に加温し、２．５時間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．６６ｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６４５．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７１４ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（２２４ｍｇ）および乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を１００ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換後５５℃に加温し、１時間撹拌した。前工程からの生成物（６４４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）をフラスコに滴下し、滴下後得られた混合物をさらに２０分間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６４０ｍｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６４３．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（６４０ｍｇ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を１０℃～１５℃で滴下し、滴下後室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、残渣にジクロロメタン（１５ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６４６ｍｇ）を加え、次いでアクリロイルクロリド（１０９ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）をゆっくり滴下し、滴下後１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり注いで反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３００ｍｇのオフホワイトの固体を得た。Ｒ_ｆ：０．５５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１１－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４７－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．１５（ｍ，６Ｈ），１．０９－０．９３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５９７．２７６０，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８：

実施例３の調製方法を参考にして、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりにメチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージドを使用して、化合物５－３を調製した。Ｒ_ｆ：０．５４（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（７－クロロ－１－（２，４－ジイソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ）、２－フルオロ－６－ホルミルフェニルボロン酸（４５４ｍｇ）、酢酸カリウム（５２７ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）、水（４ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１２４ｍｇ）を１００ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後９５℃に加温し、４時間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６９２ｍｇの黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．７９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４８－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，１２Ｈ），１．２５－１．１８（ｍ，６Ｈ），１．０１－０．９１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ６４７．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
メチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージド（１．３５ｇ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（３６０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を５０ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換後６０℃に加温し、２時間撹拌した。前工程からの生成物（６９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）をフラスコに滴下し、滴下後、得られた混合物を６５℃に加温し、３０分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６００ｍｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６４７．４、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（４６０ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに添加し、添加後室温で１時間撹拌した。反応後、反応溶液を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えてｐＨを弱アルカリ性に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。濃縮物（１５０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０ｍｇ）を加え、窒素ガス保護下で０℃に冷却し、アクリロイルクロリド（３７ｍｇ）をゆっくり滴下し、滴下後３０分間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１１０ｍｇの白色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．１４（ｍ，６Ｈ），１．１２－０．９０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ６０１．２７７１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９：

実施例１７の調製方法を参考にして、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりにメチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージドを使用して、化合物５－８を調製した。Ｒ_ｆ：０．５６（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２，４－ジイソプロピルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．６５ｇ）、２－ホルミルフェニルボロン酸（６５０ｍｇ）、酢酸カリウム（８４３ｍｇ）、１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）、水（５ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２１２ｍｇ）を１００ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後１０５℃に加温し、２．５時間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．６６ｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６４５．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
メチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージド（５６８ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（１４６ｍｇ）およびトルエン（２０ｍｌ）を５０ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換後６０℃に加温し、１．５時間撹拌した。前工程からの生成物（３００ｍｇ）のトルエン溶液（５ｍｌ）をフラスコに滴下し、滴下後、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２５６ｍｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６４５．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（２５６ｍｇ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を１０℃～１５℃で滴下し、滴下後室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、残渣にジクロロメタン（１５ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ）を加え、次いでアクリロイルクロリド（３８ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）をゆっくり滴下し、滴下後１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり注いで反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２００ｍｇのオフホワイトの固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２９－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．０９－０．９４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５９９．２９３１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０：

実施例３の調製方法を参考にして、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりにメチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージドを使用し、フッ化アクリル酸を最終的なアミド結合構築のために使用して、化合物５－９を調製した。Ｒ_ｆ：０．５４（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（４．３ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を２５０ｍｌの反応フラスコに加え、０℃に冷却し、塩化オキサリル（３．０ｇ）を滴下し、滴下後７０℃に加温し、１時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加え、２，４－ジイソプロピル－３－アミノピリジン（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を滴下し、次いでトリエチルアミン（２．１ｇ）を添加し、添加後室温でさらに０．５時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６．８ｇの白色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４１３．１、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
前工程からの生成物（６．８ｇ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を２５０ｍｌ反応フラスコに加え、０℃に冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３３ｍｌ）を滴下し、滴下後室温で１時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３．１ｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３７７．１、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（７００ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４１８ｍｇ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｇ）を、１００ｍｌの一口フラスコに加え、室温でホスホリルトリクロリド（５７０ｍｇ）を滴下し、滴下後さらに３０分間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５４０ｍｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５７３．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ４）
前工程からの生成物（２００ｍｇ）、２－フルオロ－６－ホルミルフェニルボロン酸（８８ｍｇ）、酢酸カリウム（１０３ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）、水（１ｍｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５１ｍｇ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後１０５℃に加温し、２．５時間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１９３ｍｇの黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６６１．３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ５）
メチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージド（３５７ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（９９ｍｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）を５０ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換後６０℃に加温し、１時間撹拌した。前工程からの生成物（１９３ｍｇ）のトルエン溶液（５ｍｌ）をフラスコに滴下し、滴下後、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１３４ｍｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６６１．４、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ６）
前工程からの生成物（１３４ｍｇ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を室温で滴下し、滴下後室温で１．５時間撹拌した。反応後、反応溶液を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えてｐＨを弱アルカリ性に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。淡黄色の固体を得た。２－フルオロアクリル酸（２８ｍｇ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を別のフラスコに加え、スルホキシドクロリド（４４ｍｇ）をゆっくり滴下し、滴下後室温で３０分間撹拌した。

濃縮物にジクロロメタン（１０ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ）を加え、窒素ガス保護下で０℃に冷却し、次いで上記で調製した２－フルオロアクリロイルクロリドをゆっくり滴下し、滴下後３０分間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４４ｍｇのオフホワイトの固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．３３－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝４７．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３８（ｍ，６Ｈ），１．２５－１．１４（ｍ，６Ｈ），１．０８－０．９２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ６３３．３１３２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１：

実施例３の調製方法を参考にして、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりにメチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージドを使用し、フッ化アクリル酸を最終的なアミド結合構築のために使用して、化合物５－１１を調製した。Ｒ_ｆ：０．５３（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

１－（２，４－ジイソプロピルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（ビニル－２，２－ｄ_２）フェニル）－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）、２－フルオロアクリル酸（５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ）を５０ｍｌの三つ口フラスコに加え、室温で１０分間撹拌し、次いで２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５６ｍｇ）をゆっくり添加し、添加後、室温で１時間反応させた。反応溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１５４ｍｇの白色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝４７．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９－１．１３（ｍ，６Ｈ），１．１０－０．９０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ６１９．３００６，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２：

実施例１の調製方法を参考にして、フッ化アクリル酸を最終的なアミド結合構築のために使用して、化合物５－１５を調製した。Ｒ_ｆ：０．５４（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。

実施例２３：

実施例１の調製方法を参考にして、アクリロイルクロリドを最終的なアミド結合構築のために使用して、化合物３－２１を調製した。Ｒ_ｆ：０．５６（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：
（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６－フルオロ－７－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１）、炭酸セシウム、トルエン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドおよび２－（６－ビニル－ｄ_２－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナンを一口フラスコに添加し、添加後に内部を窒素ガス置換した。フラスコ内の混合物を８０℃に加温し、反応させた。反応溶液を水に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得て、これを次の反応工程に直接使用した。

（ステップ２）
前工程からの生成物およびジクロロメタンを、５０ｍｌの一口フラスコに加え、トリフルオロ酢酸を室温で滴下し、滴下後室温で反応させた。反応後、反応溶液を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えてｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣にジクロロメタンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加え、氷浴で冷却し、アクリロイルクロリドのジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、滴下後も反応させ続けた。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり注いで反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで濾液を濃縮および精製し、オフホワイトの固体を得た。

実施例２４：

実施例１の調製方法を参考にして、アクリロイルクロリドを最終的なアミド結合構築のために使用して、化合物４－７を調製した。Ｒ_ｆ：０．５７（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：
（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６－フルオロ－７－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチル－ｄ_３－ピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５）、炭酸セシウム、トルエン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドおよび２－（６－ビニル－ｄ_２－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナンを一口フラスコに添加し、添加後に内部を窒素ガス置換した。フラスコ内の混合物を８０℃に加温し、反応させた。反応溶液を水に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得て、これを次の反応工程に直接使用した。

実施例２５：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ，５Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ）、２－フルオロ－６－ホルミルフェニルボロン酸（４０５ｍｇ）、酢酸カリウム（４７３ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２５ｍｌ）、水（４ｍｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１１７ｍｇ）を、１００ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後８０℃に加温し、３時間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８００ｍｇの黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．７７（ｔｄ、Ｊ＝１０．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．７８－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．０４－０．９２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ６４９．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．１ｇ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３４４ｍｇ）、およびトルエン（３０ｍｌ）を５０ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換後６５℃に加温し、１時間撹拌した。前工程からの生成物（８００ｍｇ）のトルエン溶液（１０ｍｌ）をフラスコに滴下し、得られた混合物を添加後さらに３０分間撹拌した。反応液を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６００ｍｇの淡黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．２６－６．０９（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝２７．２，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ６４７．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（６００ｍｇ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を滴下し、添加後１時間室温で撹拌した。反応後、反応液を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくりと加え、ｐＨを弱アルカリ性に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾固するまで濃縮した。濃縮物にジクロロメタン（３０ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍｌ）を加え、窒素ガス保護下で０℃に冷却し、アクリロイルクロリド（１６８ｍｇ）をゆっくりと滴下し、添加後３０分間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４３０ｍｇの黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１１－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７０－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．３４（ｍ，１Ｈ），６．２５－６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．５４（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．３４（ｍ，６Ｈ），１．２６－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．０７－０．９７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ６０１．２５５６，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．２３ｇ）、２－イソプロペニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．２ｇ）、酢酸カリウム（２．３ｇ）、１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３０７ｍｇ）を１００ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後９０℃に加温し、３時間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８３０ｍｇの淡色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６１３．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
前の工程からの生成物（８３０ｍｇ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、添加後１時間室温で撹拌した。反応後、反応液を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくりと加えてｐＨを弱アルカリ性に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾固するまで濃縮した。濃縮物にジクロロメタン（３０ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７６ｍｇ）を加え、窒素ガス保護下で０℃に冷却し、アクリロイルクロリド（１２１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）をゆっくりと滴下し、添加後３０分間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５２０ｍｇの淡黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７３－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．３５（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．０１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５６７．２９２９，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７：

（ステップ１）
４－ブロモ－２，５－ジフルオロ安息香酸（５０．０ｇ）、塩化チオニル（１５０ｍｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を１０００ｍｌの反応フラスコに加え、添加後７０℃に加温し、１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと２回共沸させた。残渣に１，４－ジオキサン（５００ｍｌ）を加え、０～５℃に冷却し、アンモニア水（２００ｍｌ）を滴下し、温度を０℃に保ったまま、さらに１時間撹拌した。反応後、反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍｌ）を加え、１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４８．５ｇのオフホワイトの固体を得て、これを次の反応工程に直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ２３６．０，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
前工程からの生成物（４８．５ｇ）および１，２－ジクロロエタン（８００ｍｌ）を２０００ｍｌの反応フラスコに加え、０℃に冷却し、塩化オキサリル（３１．３ｇ）のジクロロメタン溶液（２００ｍｌ）を滴下し、添加後４５℃に加温し、１時間撹拌した。反応液を乾固するまで濃縮し、トルエンと２回共沸させた。残渣にテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（３２．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）を滴下し、添加後さらに１６時間撹拌した。反応後、反応液を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体を得て、これに酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加えて再結晶化させ、白色固体３８．０ｇを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．１９（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４１２．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（３３．３ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）を２０００ｍｌの一口フラスコに加え、０℃に冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２０２．０ｍｌ）を滴下し、添加後に１０℃～１５℃に再加温し、２時間撹拌した。反応後、反応液を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、３０分間加熱して還流し、室温まで自然冷却し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、１６．０ｇの白色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．０，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ４）
前工程からの生成物（１０．０ｇ）、アセトニトリル（３００ｍｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９．８ｇ）を１０００ｍｌの一口フラスコに加え、０℃に冷却し、オキシ塩化リン（２３．５ｇ）を滴下し、添加後８０℃に加温し、１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣にアセトニトリル（３００ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０．０ｇ）を加え、次いで（Ｓ）－４－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－メチルピペラジン（５．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍｌ）を滴下し、添加後撹拌した。反応後、反応液を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１３．０ｇのオフホワイトの固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．１８－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３８－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５７４．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ５）
前の工程からの生成物（２．６ｇ）、２－フルオロ－６－ホルミルベンゼンボロン酸（９０７ｍｇ）、炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（３０ｍｌ）、水（６ｍｌ）、ＳＰｈｏｓＰｄＧ３（３９０ｍｇ）、およびＳ－Ｐｈｏｓ（１８５ｍｇ）を１００ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後８５℃に加温し、１６時間撹拌した。反応後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．９ｇの黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．８４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４６－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．０３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ６１８．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ６）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．０ｇ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６２０ｍｇ）、およびトルエン（６０ｍｌ）を１００ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス保護下で６５℃に加温し、撹拌し、次いで前工程からの生成物（１．９ｇ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）を滴下し、添加後さらに３０分間撹拌した。反応後、反応液を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．６ｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６１６．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ７）
前工程の生成物（１．６ｇ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、０℃～５℃でトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を滴下し、添加後、撹拌のために１５℃～２０℃に再加温した。反応後、反応液を濃縮乾固した。残渣にジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍｌ）を加え、次いでアクリロイルクロリド（３５３ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）をゆっくりと滴下し、添加後３０分間撹拌した。反応後、塩化アンモニウムの飽和水溶液をゆっくりと注ぐことによって反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２８０ｍｇの白色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７－６．２１（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４１－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．０４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５７０．２６６９，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体３Ｍ）（８２４ｍｇ）、炭酸セシウム（１．５ｇ）、トルエン（３０ｍｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１１０ｍｇ）、および２－（２－フルオロ－６－（ビニル－２，２－ｄ_２）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（４５ｍｇ）を１００ｍｌの一口フラスコに加え、添加後に窒素ガス置換を行った。得られた混合物を８０℃に加温して８時間反応させた。反応液を水５０ｍｌに注ぎ、得られた溶液を５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３４０ｍｇの黄色固体３４０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６３５．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
前工程からの生成物（３４０ｍｇ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、室温でトリフルオロ酢酸（３．７５ｍｌ）を滴下し、添加後２時間室温で反応させた。反応後、反応液を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくりと加えてｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣にジクロロメタン（１０ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３８ｍｇ）を加え、氷浴で冷却し、アクリロイルクロリド（５０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）をゆっくりと滴下し、添加後３０分間反応させ続けた。反応後、塩化アンモニウムの飽和水溶液をゆっくりと注ぐことによって反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１７０ｍｇの黄色固体を得て、次いでこれを調製し、精製して、１００ｍｇのオフホワイトの固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．１２－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１０－０．９７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５８９．２５１１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。比旋光度は＋９４．２０°（中国薬局方、２０２０年版、第ＩＶ巻、一般章０６２１にしたがって測定）であった。ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ）は１３．６分であった（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）、移動相：エタノールｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（７０：３０）、カラム温度：３５℃、流速：０．５ｍｌ／分）。

実施例２８－２：

実施例２８の方法を参照して、中間体３Ｍおよび中間体２２を原料として用いることによって、化合物３－９ＭＩＳを調製した。Ｒ_ｆ：０．５６（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体３Ｍ）（５００ｍｇ）、炭酸セシウム（１．０ｇ）、トルエン（３０ｍＬ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１００ｍｇ）および２－（２－フルオロ－６－（ビニル－２，２－ｄ_２）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（５０ｍｇ）を一口フラスコに加え、添加後に内部の窒素ガス置換を行った。得られた混合物を８０℃に加温して反応させた。反応液を水５０ｍｌに注ぎ、得られた溶液を５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２４０ｍｇの黄色固体を得て、これを次の反応工程に直接使用した。

（ステップ２）
前工程からの生成物（２４０ｍｇ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、室温でトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を滴下し、添加後室温で反応させた。反応後、反応液を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくりと加えてｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣にジクロロメタン（１０ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ）を加え、氷浴で冷却し、Ｏ－１８標識アクリロイルクロリド（６０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）をゆっくりと滴下し、添加後も反応を続けた。反応後、塩化アンモニウムの飽和水溶液をゆっくりと注いで反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８７ｍｇのオフホワイトの固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５９１．２５１５，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８－３：

実施例２８の方法を参照して、中間体４Ｍおよび中間体２２を原料として用いることによって、化合物３－１１ＭＩＳを調製した。Ｒ_ｆ：０．５７（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４Ｍ）、炭酸セシウム、トルエン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、および２－（２－フルオロ－６－（ビニル－２，２－ｄ_２）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナンを一口フラスコに加え、添加後に内部の窒素ガス置換を行った。フラスコ内の混合物を８０℃に加温して反応させた。反応液を水に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得て、これを次の反応工程に直接使用した。

（ステップ２）
前工程からの生成物およびジクロロメタンを５０ｍｌの一口フラスコに加え、室温でトリフルオロ酢酸を滴下し、添加後室温で反応させた。反応後、反応液を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくりと加えてｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣にジクロロメタンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加え、氷浴で冷却し、Ｏ－１８標識アクリロイルクロリドのジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下し、添加後も反応を続けた。反応後、塩化アンモニウムの飽和水溶液をゆっくりと注いで反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体を得た。

実施例２８－４：

実施例２８の方法を参照して、中間体５Ｍおよび中間体２２を原料として用いることによって、化合物３－１２ＭＩＳを調製した。Ｒ_ｆ：０．５５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－エチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５Ｍ）、炭酸セシウム、トルエン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、および２－（２－フルオロ－６－（ビニル－２，２－ｄ_２）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナン）を一口フラスコに加え、添加後に内部の窒素ガス置換を行った。フラスコ内の混合物を８０℃に加温して反応させた。反応液を水に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体を得て、これを次の反応工程に直接使用した。

（ステップ２）
前工程からの生成物およびジクロロメタンを一口フラスコに加え、室温でトリフルオロ酢酸を滴下し、添加後室温で反応させた。反応後、反応液を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくりと加えてｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣にジクロロメタンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加え、氷浴で冷却し、Ｏ－１８標識アクリロイルクロリドのジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下し、添加後も反応を続けた。反応後、塩化アンモニウムの飽和水溶液をゆっくりと注いで反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体を得た。

実施例２８－１Ｐ：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．１ｇ）、トリフルオロ－（２－フルオロ－６－（ビニル－２，２－ｄ_２）フェニル）ホウ酸カリウム（３．８４ｇ）、トルエン（３００ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を５００ｍｌの反応フラスコに加え、窒素ガス置換後、水酸化バリウム八水和物（１４．１ｇ）および１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン複合体（９０６ｍｇ）を加え、次いで３回の窒素ガス置換後５０℃に加温して反応させた。反応後、反応液を亜飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで１回再抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて４．３ｇの生成物を得た。

（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－（ビニル－２，２－ｄ_２）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ）、およびジクロロメタン（５６ｍｌ）を１００ｍｌの反応フラスコに加え、窒素ガス保護下で０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を滴下し、添加後、室温に戻して反応させた。反応液に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えてｐＨを約９に調整し、撹拌してジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。

残渣にジクロロメタン（４０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍｌ）を加え、窒素ガス保護下で０℃に冷却し、アクリロイルクロリド（８７１ｍｇ）を滴下し、添加後、熱保存反応に供した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（３０ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、得られた溶液を室温で撹拌し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーションを行って、溶媒を除去し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、２．４６ｇの生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔｔ，Ｊ＝６．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７１－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝８０．４，１７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５４－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，５．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５８９．２５１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９：

実施例２８の調製スキームを参照して、化合物２－２を調製した。Ｒ_ｆ：０．５３（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－エチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート、炭酸セシウム、トルエン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、および２－（２－フルオロ－６－（ビニル－２，２－ｄ_２）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナン）を一口フラスコに加え、添加後に内部の窒素ガス置換を行った。フラスコ内の混合物を８０℃に加温して反応させた。反応液を水に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体を得て、これを次の反応工程に直接使用した。

（ステップ２）
前工程からの生成物およびジクロロメタンを５０ｍｌの一口フラスコに加え、室温でトリフルオロ酢酸を滴下し、添加後室温で反応させた。反応後、反応液を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくりと加えてｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣にジクロロメタンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加え、氷浴で冷却し、アクリロイルクロリドのジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下し、添加後も反応を続けた。反応後、塩化アンモニウムの飽和水溶液をゆっくりと注ぐことによって反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体を得た。

実施例３０：

実施例２８の調製スキームを参照して、化合物２－８を調製した。Ｒ_ｆ：０．５４（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－エチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート、炭酸セシウム、トルエン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、および２－（２－フルオロ－６－（ビニル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナンを一口フラスコに加え、添加後に内部の窒素ガス置換を行った。フラスコ内の混合物を８０℃に加温して反応させた。反応液を水に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体を得て、これを次の反応工程に直接使用した。

（ステップ２）
前工程からの生成物およびジクロロメタンを５０ｍｌの一口フラスコに加え、室温でトリフルオロ酢酸を滴下し、添加後室温で反応させた。反応後、反応液を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくりと加えてｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣にジクロロメタンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加え、氷浴で冷却し、重水素標識されたアクリロイルクロリドのジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下し、添加後も反応を続けた。反応後、塩化アンモニウムの飽和水溶液をゆっくりと注いで反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体を得た。

実施例３１：

実施例２８の調製スキームを参照して、化合物３－４９を調製した。Ｒ_ｆ：０．５３（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１０：１）。

実施例３２：

実施例２８の調製スキームを参照して、化合物３－５１を調製した。Ｒ_ｆ：０．５５（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１０：１）。具体的な調製方法は以下の通りであった：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート、炭酸セシウム、トルエン、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、および２－（２－フルオロ－６－（ビニル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナンを一口フラスコに加え、添加後に内部の窒素ガス置換を行った。フラスコ中の混合物を８０℃に加温して反応させた。反応液を水に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体を得て、これを次の反応工程に直接使用した。

（ステップ２）
前工程からの生成物およびジクロロメタンを５０ｍｌの一口フラスコに加え、室温でトリフルオロ酢酸を滴下し、添加後室温で反応させた。反応後、反応液を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくりと加えてｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣にジクロロメタンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加え、氷浴で冷却し、重水素標識されたアクリロイルクロリドのジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下し、添加後も反応を続けた。反応後、塩化アンモニウムの飽和水溶液をゆっくりと注いで反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体を得た。

実施例３３：

（ステップ１）
（Ｒ）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３ｇ）、２－ホルミルフェニルボロン酸（１．９ｇ）、酢酸カリウム（２．４ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０９ｍｇ）、およびジオキサン（３０ｍｌ）を１００ｍｌの一口フラスコに加え、添加後に内部の窒素ガス置換を行った。得られた混合物を８５℃に加温し、４時間撹拌した。反応後、反応液を濾過し、濾液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３．６ｇの白色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．８１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
前工程からの生成物（１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｒ）－３－（フルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７５３ｍｇ）、およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を１００ｍｌの三つ口フラスコに加え、その中で窒素ガス置換を行った。得られた混合物に、氷浴の条件下でホスホリルトリクロリド（７０５ｍｇ）をゆっくりと滴下し、次いで室温に戻し、撹拌した。反応後、塩化アンモニウムの飽和水溶液をゆっくりと加えることによって反応をクエンチさせ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３４０ｍｇの白色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．４５－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ６３５．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
メチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージド（１．９７ｇ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５４３ｍｇ）、およびトルエン（４０ｍｌ）を１００ｍｌの反応フラスコに加え、窒素ガス保護下で６５℃に加温し、１時間撹拌した。前工程からの生成物（１．２ｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）を反応フラスコに滴下し、得られた混合物を添加後さらに３０分間撹拌した。反応液を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７００ｍｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６３７．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ４）
前工程からの生成物（３００ｍｇ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換し、氷浴の条件下でトリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温で撹拌した。反応後、反応液を濃縮乾固した。濃縮物にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、窒素ガス置換し、氷浴条件下、適正量のＤＩＰＥＡをゆっくりと滴下し、得られた溶液のｐＨを７～８に調整しおよびアクリロイルクロリド（５４ｍｇ）、０℃で撹拌した。反応後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えることによって反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２０３ｍｇの白色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５９１．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３４：

（ステップ１）
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を５０ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換し、－５℃に冷却し、塩化オキサリル（１．３ｇ）をゆっくりと滴下し、１０分間撹拌し、２，５，６－トリクロロニコチンアミド（２．０ｇ）をバッチで加え、４５℃に加温し、１時間撹拌した。反応後、反応液を乾固するまで濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を加え、窒素ガス置換し、－５℃に冷却し、４，６－ジイソプロピルピリジン－５－アミン（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温で１時間撹拌した。反応後、反応液に水を加えて反応をクエンチし、濃縮してテトラヒドロフランを除去し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて、水相のｐＨを７～８に調整し、室温で１０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、２．６ｇのオフホワイトの固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
前工程からの生成物（２．６ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を２５０ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換し、１０～１５℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．６ｍｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えることによって反応をクエンチし、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を大量の固体が沈殿するまで濃縮し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル（３ｍｌ）を加え、室温で１０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、１．７ｇの白色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３９４．１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（１．７ｇ）、テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．３ｇ）、および（Ｓ）－４－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－メチルピペラジン（８６１ｍｇ）を１００ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換し、氷浴の条件下でオキシ塩化リン（１．３ｇ）をゆっくりと滴下し、室温で３０分間撹拌し、次いで（Ｓ）－４－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－メチルピペラジン（４３０ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えることによって反応をクエンチし、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、２．５ｇの茶色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５７６．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ４）
前工程からの生成物（１．５ｇ）、２－ホルミルベンゼンボロン酸（４３５ｍｇ）、炭酸カリウム（７６５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（２４５ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１５ｍｌ）、および水（１．５ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換し、８０℃に加温し、撹拌した。反応後、反応液を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１．３ｇの茶色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６６４．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ５）
メチル－ｄ_３－トリフェニルホスホニウムヨージド（１．３４ｇ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５１３ｍｇ）、およびトルエン（４０ｍｌ）を１００ｍｌの反応フラスコに加え、窒素ガス保護下で６５℃に加温し、１時間撹拌した。前工程からの生成物（１．０ｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）を反応フラスコに滴下し、得られた混合物を添加後さらに３０分間撹拌した。反応液を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４５３ｍｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６６４．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ６）
前工程からの生成物（８００ｍｇ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換し、氷浴の条件下でトリフルオロ酢酸（４．１ｇ）をゆっくりと滴下し、３０℃に加温し、３０分間撹拌した。反応後、反応液を濃縮乾固した。濃縮物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、水相のｐＨを７～８に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を大量の固体が沈殿するまで濃縮し、次いでＭＴＢＥ（５ｍｌ）を加え、室温で撹拌し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させた。乾燥させた濾過ケーキおよびジクロロメタン（１０ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、氷浴の条件下でＤＩＰＥＡ（９３０ｍｇ）およびアクリロイルクロリド（１６３ｍｇ）をゆっくりと滴下し、３０℃に加温し、撹拌した。反応後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えることによって反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４２０ｍｇの茶色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６１８．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

本発明の化合物の一部について、合成および調製における利点を以下のように要約する：
ＷＯ２０１８２１７６５１Ａ１は、スズキ反応によって「炭素－炭素結合」を構築するための２つの策略を開示しており、これらは以下のように要約される：

一方、策略１で行われたスズキ反応では「炭素－炭素結合の構築」の原料として「遊離ホウ酸」が用いられている。策略２では「炭素－炭素結合の構築」の中間体として「ホウフッ化カリウム」が用いられている。参照のＷＯ２０１８２１７６５１Ａ１に記載されている方法を単に本発明の化合物に適用した場合、「塩素置換」が親核分子構造の６位に存在する場合、スズキ反応中に以下の副反応が起こる：

上記の副反応を回避するために、「親核分子構造中の６位に存在する塩素置換」を有する分子の構築のための以下の２つの合成スキームが本発明に適用される：
スキーム１：本発明のアルケン置換を有する分子は、「スズキ反応」の策略を「ウィッティヒ」反応と組み合わせて用いることによって構築される。例えば、実施例２の化合物３－６の調製について、第１工程では、まずウィッティヒ反応のための前駆体化合物、すなわち、「アルデヒド官能基」を有するホウ酸中間体を用いることによってスズキ反応を行い、次いで第２工程では、副反応の発生を回避するために、「ウィッティヒ反応」を用いることによって、「アルケン官能基」を構築した。

スキーム２：アルケンの末端水素に対して「水素と重水素との間の置換」が用いられ、「重水素と水素との一次同位体効果」を用いることによって副反応の発生が回避される。例えば、実施例２８の化合物３－２０の合成について、重水素化されたアルケン端末を有する中間体を用いた。スズキ反応を行う場合、副反応生成物の量は、重水素化されていないアルケンと比較して有意に減少する。

以上の分析に基づいて、アルケンを有する標的分子は、本発明において、現存する公開文献とは異なる合成策略を適用することによって調製されるため、副反応の発生が回避される。それは、製品品質の管理および工業生産に有益である。

比較化合物ＴＭ－１の調製：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ）、２－フルオロ－３－ホルミルフェニルボロン酸（８６１ｍｇ）、酢酸カリウム（１．０ｇ）、１，４－ジオキサン（４０ｍｌ）、水（８ｍｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２４９ｍｇ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換後１０５℃に加温し、２時間撹拌した。反応後、得られた溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１．２ｇの黄色固体を得た。

（ステップ２）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．７ｇ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５３１ｍｇ）、およびトルエン（２０ｍｌ）を１００ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換後６５℃に加温し、１時間撹拌した。前工程からの生成物（１．２ｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）をフラスコに滴下し、得られた混合物を添加後さらに３０分間撹拌した。反応液を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．０ｇの淡黄色固体を得た。

（ステップ３）
前工程からの生成物（１．０ｇ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、１０℃～１５℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を滴下し、添加後さらに１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した。残渣にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｌ）を加え、次いでアクリロイルクロリド（２１４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）をゆっくりと滴下し、添加後３０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液をゆっくりと注いで反応をクエンチし、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８００ｍｇの淡黄色固体（すなわち、化合物ＴＭ－１）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．５６－８．４５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１６５．４，１６３．０，１６２．８，１６２．５，１６１．８，１５８．９，１５８．５，１５８．２，１５７．８，１５５．３，１５５．１，１５３．９，１５２．０，１５１．９，１４７．３，１３７．５，１３１．６，１３０．２，１２９．３，１２８．６，１２８．５，１２８．３３，１２８．２９，１２８．２，１２５．７，１２５．５８，１２５．５６，１２５．４，１２５．２，１２５．１，１２４．６，１２３．９，１１９．１，１１９．０，１０６．８，５１．５，５１．３，４９．２，４５．７，４５．２，４２．１，３０．０，２２．１０，２２．０８，２１．９１，２１．８８，１７．９５，１７．９０，１６．２，１５．５。ＭＳ：ｍ／ｚ５８７．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

比較化合物ＴＭ－２の調製：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ）、２－ホルミルフェニルボロン酸（１．１ｇ）、酢酸カリウム（１．１ｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）、水（２ｍｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン複合体（１３２ｍｇ）を三つ口フラスコに加え、その中で窒素ガス置換を行った。フラスコ中の混合物を８０℃に加温し、２時間撹拌した。反応後、得られた溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．６ｇの黄色固体を得た。

（ステップ２）
前工程からの生成物（１．６ｇ）および炭酸セシウム（１．７ｇ）を５００ｍｌの乾燥した一口フラスコに加え、溶解のためにメタノール（２５ｍｌ）を加え、窒素ガス置換後、室温でジメチル－（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（１．０ｇ）を滴下し、添加後、室温で２時間反応させた。反応液に食塩水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．３ｇの発光性の黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５３－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，１２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ６１３．３，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ３）
前工程からの生成物（１．３ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）、およびトリフルオロ酢酸（１．８ｇ）を５００ｍｌの乾燥した一口フラスコに加え、添加後室温で２時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。濃縮物にＤＩＰＥＡ（４１５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）を加え、１０分間撹拌し、次いで氷浴の条件下でアクリロイルクロリド（２２６ｍｇ）をゆっくりと滴下し、撹拌し、３０分間反応させた。反応液に水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、９１０ｍｇの淡黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．１４－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．８４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５６７．２，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

比較化合物ＴＭ－３の調製：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｒ）－（Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７．１ｇ）、（３，５－ジホルミルフェニル）ボロン酸（２．８ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．９５ｇ）、酢酸カリウム（３．８ｇ）、１，４－ジオキサン（８０ｍｌ）、および水（２０ｍｌ）を２５０ｍｌの一口フラスコに加え、内部の窒素ガス交換を行った。得られた混合物を９０℃に加温し、２．５時間反応させた。反応後、反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４．０ｇの淡黄白色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．０５（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５７－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

（ステップ２）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．９ｇ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．５ｇ）、およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を２５０ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換し、室温で１時間撹拌した。得られた混合物に、前工程からの生成物（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温で１時間撹拌した。反応後、反応液に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．９ｇの淡黄色固体を得た。

（ステップ３）
前工程からの生成物（１．９ｇ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）を１００ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換し、氷浴の条件下でトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温で１時間撹拌した。反応後、反応液を濃縮乾固した。濃縮物にジクロロメタン（２０ｍｌ）を加えて溶解し、窒素ガス置換し、氷浴の条件下でＤＩＰＥＡ（２．３ｇ）およびアクリロイルクロリド（４０２ｍｇ）をゆっくりと滴下し、室温で０．５時間撹拌した。反応後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えることによって反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５００ｍｇの淡黄色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．３２－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．８５－５．７３（ｍ，３Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５１－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５９５．２６７６，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

比較化合物ＴＭ－４の調製：

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ）、酢酸カリウム（８．８ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．３ｇ）、３－ホルミルフェニルボロン酸（４．１ｇ）、１，４－ジオキサン（１８０ｍｌ）、および水（２０ｍｌ）を５００ｍｌの一口フラスコに加え、内部の窒素ガス置換を行った。得られた混合物を９０℃に加温し、２時間撹拌した。反応後、反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、９．０ｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６１７．２６７１，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（ステップ２）
エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．３ｇ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６８５ｍｇ）、およびトルエン（３０ｍｌ）を２５０ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換し、６５℃に加温し、２時間撹拌した。得られた混合物に、前工程からの生成物（１．５ｇ）のトルエン溶液（１０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、１００℃に加温し、２時間反応させた。反応後、反応液を室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６００ｍｇの淡黄色固体を得た。

（ステップ３）
前工程からの生成物（６００ｍｇ）およびジクロロメタン（６ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換し、氷浴の条件下でトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温で１時間撹拌した。反応後、反応液を濃縮乾固した。濃縮物にジクロロメタン（６ｍｌ）を加え、窒素ガス置換し、氷浴の条件下でＤＩＰＥＡ（７４０ｍｇ）およびアクリロイルクロリド（１７３ｍｇ）をゆっくりと滴下し、室温で０．５時間撹拌した。反応後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えることによって反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２５０ｍｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５８３．２６８６，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

比較化合物ＴＭ－５の調製：

（ステップ１）
ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．６ｇ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６８２ｍｇ）、およびトルエン（１５ｍｌ）を２５０ｍｌの三つ口フラスコに加え、窒素ガス置換し、６５℃に加温し、２時間撹拌した。得られた混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（３－ホルミルフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ）のトルエン溶液をゆっくりと滴下し、１００℃に加温し、２時間反応させた。反応後、反応液を室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８００ｍｇの淡黄色固体を得た。

（ステップ２）
前工程からの生成物（８００ｍｇ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を５０ｍｌの一口フラスコに加え、窒素ガス置換し、氷浴の条件下でトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温で１時間撹拌した。反応後、反応液を濃縮乾固した。濃縮物にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、窒素ガス置換し、氷浴の条件下でＤＩＰＥＡ（８９７ｍｇ）およびアクリロイルクロリド（２０９ｍｇ）をゆっくりと滴下し、室温で０．５時間撹拌した。反応後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えることによって反応をクエンチし、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２７８ｍｇの淡黄色固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６４５．２８５６，［Ｍ＋Ｈ］^＋。

「アルケンメタセシス反応」を用いることによるＰＲＯＴＡＣ（タンパク質分解標的キメラ）分子の調製における化合物３－２の適用：

ＴＭ－Ｐ－１は参考文献（Targeted Degradation of Oncogenic KRASG12C by VHL-Recruiting PROTACs；ACS Cent. Sci. 2020, 6, 1367-1375）を参照することによって調製し、次いでこれを化合物３－２とのアルケンメタセシス反応に供し（参考文献：J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 17160-17161；Org. Lett., 2007, 9, 1203-1206；J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 1276-1279；J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 6791-6796；J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 13652-13653；Org. Lett., 2007, 9, 769-771；J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 4079-4089）、続いて精製して化合物ＴＭ－Ｐを得た。

〔生物学的試験〕
（１．ＮＣＩ－Ｈ３５８における細胞増殖阻害活性のＩＣ_５０値［３Ｄモデル試験］）
１００μｌの高濃度のアガロースゲルを、底部アガロースゲル層として９６ウェルプレートに広げた。低濃度のアガロースと細胞を含む増殖培地とを混合し、次いで底部アガー層に広げ、冷却し、固化させ、次いで３７℃で一晩インキュベートした。ＤＭＳＯを用いることによって試験化合物から母液を調製し、次いでＲＰＭＩ１６４０増殖培地での勾配溶出に供した。勾配溶出後の異なる濃度を有する試験化合物の溶液を、アガーゲル－細胞の上層を含む９６ウェルプレートに加えた。溶媒コントロールウェルを設定し、ＣＯ_２インキュベータ中でプレートをインキュベートした。インキュベーション期間中に薬剤含有培地を交換し、細胞増殖状況を観察した。インキュベーション後、細胞をＮＢＴで染色し、細胞コロニ－形成の数を計数し、細胞増殖を阻害する化合物のＩＣ_５０値を求めた。

本発明の代表的な化合物の一部の活性データは以下の通りである：
ここで、「Ａ」は＜５０のＩＣ_５０値（ｎＭ）を表す；
「Ｂ」は５０～１５０（１５０は含まない）のＩＣ_５０値（ｎＭ）を表す；
「Ｃ」は１５０～３００のＩＣ_５０値（ｎＭ）を表す；
「Ｄ」は＞３００のＩＣ_５０値（ｎＭ）を表す。

化合物３－１、化合物３－２、化合物３－５、化合物３－６、化合物３－１９、および化合物３－２０などの化合物は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体型細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８に対して有意な抗細胞増殖活性を示す。

（２．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬によるＭＩＡＰａＣａ－２の細胞増殖活性の試験）
指数増殖期のＭＩＡＰａＣａ－２細胞をトリプシン－ＥＤＴＡで消化し、ウェル当たり２０００～３０００細胞を有する９６ウェルプレートにプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。ＤＭＳＯを用いることによって試験化合物から母液を調製し、ＤＭＥＭ増殖培地で勾配溶出に供し、次いで９６ウェルプレートに加え、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベータ中で７２時間インキュベートした。インキュベーション後、等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試験試薬を各ウェルに加え、得られた９６ウェルプレートを振盪後インキュベートした。化学ルミネセンス値をマイクロプレートリーダによって測定し、ＭＩＡＰａＣａ－２細胞の増殖を阻害する試験化合物のＩＣ_５０値をフィッティングし、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアによって計算した。

ここで、「Ａ」は＜５０のＩＣ_５０値（ｎＭ）を表し、「Ｂ」は５０～１５０（１５０は含まない）のＩＣ_５０値（ｎＭ）を表し、「Ｃ」は１５０～３００のＩＣ_５０値（ｎＭ）を表し、「Ｄ」は＞３００のＩＣ_５０値（ｎＭ）を表す。

化合物３－１、化合物３－２、化合物３－５、化合物３－６、化合物３－１９、および化合物３－２０などの化合物は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体型細胞ＭＩＡＰａＣａ－２に対して有意な抗細胞増殖活性を示す。

（３．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬によるＮＣＩ－Ｈ３５８の細胞増殖活性の試験）
指数増殖期のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞をトリプシン－ＥＤＴＡで消化し、ウェル当たり２０００～３０００細胞を有する９６ウェルプレートにプレートし、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。試験化合物から、ＤＭＳＯを用いることによって母液を調製し、ＲＰＭＩ１６４０増殖培地で勾配溶出に供し、次いで９６ウェルプレートに加え、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベータ中で７２時間インキュベートした。インキュベーション後、等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試験試薬を各ウェルに加え、得られた９６ウェルプレートを振盪後インキュベートした。化学ルミネセンス値をマイクロプレートリーダにより測定し、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞の増殖を阻害する試験化合物のＩＣ_５０値をフィッティングし、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアにより計算した。

ここで、「Ａ」は５０以下のＩＣ_５０値（ｎＭ）を表し、「Ｂ」は５０超のＩＣ_５０値（ｎＭ）を表す。

試験結果は、化合物２－３、化合物２－８、化合物３－４９、化合物３－５１、化合物３－１２Ｍ、および化合物３－１６Ｍが、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体型細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８に対して有意な抗細胞増殖活性を示すことを実証している。

軸不斉Ｒ配置を有する化合物３－１２Ｍは、軸不斉Ｓ配置を有する対応する化合物３－１２Ｐよりも、ＮＣＩ－Ｈ３５８における有意に良好な細胞増殖阻害活性を示す。Ｒ配置を有する化合物３－１２Ｍの細胞増殖阻害活性は、軸不斉Ｓ配置を有する対応する化合物３－１２Ｐの細胞増殖阻害活性の５倍以上である。

軸不斉Ｒ配置を有する化合物３－１６Ｍは、軸不斉Ｓ配置を有する対応する化合物３－１６Ｐよりも、ＮＣＩ－Ｈ３５８における有意に良好な細胞増殖阻害活性を示す。

（４．ＮＣＩ－Ｈ３５８の細胞増殖活性における化合物の阻害試験）
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞の増殖活性における化合物の阻害効果を、バイオアッセイ試験３の方法を参照して試験した。試験結果は以下の通りである。

試験結果は、化合物３－１ＭＩＳ、化合物３－３ＭＩＳ、化合物３－４ＭＩＳ、化合物３－５ＭＩＳ、化合物３－７ＭＩＳ、化合物３－８ＭＩＳ、化合物３－９ＭＩＳ、化合物３－１１ＭＩＳ、および化合物３－１２ＭＩＳがＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体型細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８に対して有意な抗細胞増殖活性を示すことを実証している。

（５．化合物の予備安全性試験）
試験試料：化合物３－２、化合物３－６、化合物３－１２Ｍ、化合物３－２０、および化合物４－８。

動物種および動物数：Ｂａｌｂ／ｃ；１群当たり６匹（雄半数および雌半数）。

投与様式：強制経口投与。

動物のグループ分けおよび投与用量：ビヒクルブランク群、化合物３－２群（２００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ）、化合物３－６群（２００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ）、化合物３－１２Ｍ群（２００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ）、化合物３－２０群（２００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ）、化合物４－８群（２００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ）。

投与頻度：１日１回、５日間。

試験手順：
投与後、ケージ側で４時間急性毒性反応を観察し、明らかな異常を示した動物について詳細な臨床観察を行った。全体的な臨床観察は、試験期間中１日２回（朝１回および午後１回）行った。死亡、病的状態、呼吸、分泌物、糞、および飼料、飲水状況などを観察し、投与期間中のマウスの体重変化を記録した。各群の動物は投与後に安楽死させ、全動物を解剖して総括的観察に供した。

試験結果：投与期間中、化合物３－２、化合物３－６、化合物３－１２Ｍ、化合物３－２０、および化合物４－８について、投与群の全ての動物は水および食物摂取量、活動および体重が正常であり、有意な異常は示されなかった。化合物３－２、化合物３－６、化合物３－１２Ｍ、化合物３－２０、および化合物４－８の最大耐量は、最初は８００ｍｇ／ｋｇを超えることが示唆される。

（６．ヌードマウスを用いた腫瘍細胞ＭＩＡＰａＣａ－２由来の異種移植腫瘍モデルの薬力学試験）
モデルの確立および投与レジメン：
動物種および動物数：Ｂａｌｂ／ｃヌード；１群当たり６匹。

試験試料：化合物３－２、化合物３－６、化合物３－２０、化合物３－１２Ｍ。

試験群：ブランク溶媒コントロール群；化合物３－２（１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×１５日）、化合物３－６（１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×１５日）、化合物３－２０（１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×１５日）、化合物３－１２Ｍ（１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×１５日）。

動物モデル確立：対数増殖期のＭＩＡｐａｃａ－２腫瘍細胞をインビトロで培養し、回収し、ヌードマウスの右背に５×１０^６細胞／各の量で皮下接種した。腫瘍体積が１５０～３００ｍｍ^３に達した時点で、腫瘍保有ヌードマウスを無作為にグループ分けした。その後、各群の動物に投与し、初回投与の日を試験１日目とした。

投与経路および頻度：強制経口投与；１日１回。

全体的な状態観察：観察時間および頻度：１日１回；観察の指標または内容：投与部位、外観および徴候、全体的な行動の活動、精神状態、死亡およびその他の動物の異常動作を含むが、これらに限定されない。試験終了時に動物を安楽死させた。

腫瘍体積計算：Ｖ＝１／２×長径×短径^２（ｍｍ^３）。腫瘍増殖阻害率ＴＧＩ（％）を用いて、化合物の腫瘍阻害の有効性を評価する。ＴＧＩ（％）＝［１－（投与終了時の治療群の平均腫瘍体積－投与開始時の治療群の平均腫瘍体積）／（投与終了時のコントロール群の平均腫瘍体積－投与開始時のコントロール群の平均腫瘍体積）］×１００％。

「＋」は＜６０％の腫瘍阻害率を表し、「＋＋」は６０％～８０％の腫瘍阻害率を表し、「＋＋＋」は＞８０％の腫瘍阻害率を表す。

試験結果：
（１）化合物３－２、化合物３－６、化合物３－１２Ｍ、および化合物３－２０は、ヌードマウスにおける膵癌ＭＩＡｐａｃａ－２細胞由来の皮下移植腫瘍の増殖に対する有意な阻害効果を示し、化合物３－１２Ｍの腫瘍阻害率は化合物３－２０の腫瘍阻害率よりも高い。

（２）投与期間中、全ての試験動物は水および食物摂取量、活動および体重において正常であり、毒性は示されなかった。

（７．ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）酵素活性に対する化合物の効果）
試験原則：ＥｕタグＧＳＴ抗体は、ＧＳＴタグを有するＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃタンパク質に結合する。ｄ２タグ６ＨＩＳ抗体は、６ＨＩＳタグでｃ－Ｒａｆタンパク質に結合する。ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃタンパク質がＧＴＰに結合することによって活性化されると、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃタンパク質はｃ－Ｒａｆタンパク質に結合し、次いでＥｕとｄ２とを引き寄せる。ドナーであるＥｕが光源（３２０ｎｍ）によって励起された後、共鳴伝達により、エネルギーは隣接するアクセプターｄ２に移動し、６６５ｎｍの発光を発する。６６５ｎｍの波長でのシグナル強度は、ｃ－Ｒａｆタンパク質に結合するＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃタンパク質の量に正比例する。阻害剤を加えると、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃとｃ－Ｒａｆとの結合が阻害される。このようにして、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ酵素活性を阻害する化合物のレベルを評価する。

ここで、化合物ＡＭＧ５１０は、文献の方法（Jouranl. Medicinal. Chemistry. 2020, 63, 52-65）にしたがって調製した。

化合物希釈：
化合物のストック溶液を採取し、試験化合物をＤＭＳＯ中で勾配溶出に供した。上記希釈化合物を定量的な量の酵素反応緩衝液に加え、マイクロプレートオシレータ上で２０分間振動させた。

化合物試験：
４μＬの酵素を３８４ウェルの反応プレートに移し、１μＬの試験化合物を３８４ウェルの反応プレートに加えた。プレートをシーリングフィルムでシールし、化合物との反応プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、６０分間インキュベートした。基質と抗体との５μＬの混合物を３８４ウェルの反応プレートに移した。プレートをシーリングフィルムでシールし、次いで１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で１２０分間インキュベートした。励起光を３２０ｎｍに設定し、発光光を６１５ｎｍおよび６６５ｎｍに設定した多機能マイクロプレートリーダを用いることによって、６１５ｎｍ（Ｅｕ）および６６５ｎｍ（ｄ２）での蛍光シグナルを読み取った。

データ解析：

試験結果：

試験結果は、化合物３－１２Ｍおよび化合物３－２０の両方がＡＭＧ５１０よりもＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ酵素に対して著しく良好な阻害活性を有することを示す。

（８．腫瘍細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８に対する化合物の増殖阻害の試験）
試験試料：化合物３－２、化合物３－６、化合物３－２０、および化合物３－１２Ｍ。

阻害活性の試験方法は、「生物学的試験」の項の試験３と同じであった。

試験結果：

試験結果は、化合物３－１２Ｍおよび化合物３－２０の両方がＮＣＩ－Ｈ３５８の細胞増殖阻害活性においてＡＭＧ５１０よりも良好であることを示す。

（９．腫瘍細胞Ｈ３５８由来の異種移植腫瘍モデルの薬力学的検討）
モデルの確立および投与レジメン：
動物種および動物数：Ｂａｌｂ／ｃヌード；１群当たり１０匹。

試験試料：化合物ＡＲＳ１６２０（ＫＲＡＳＧ１２Ｃ腫瘍標的を標的とする代表的な阻害剤、購入により取得）および化合物３－１２Ｍ。

試験群：ブランク溶媒コントロール群；
化合物ＡＲＳ１６２０（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．、ＱＤ×２８日）；
化合物３－１２Ｍ（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．、ＱＤ×２８日）；
化合物３－１２Ｍ（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．、ＱＤ×２８日）。

動物モデル確立：
対数増殖期のＮＣＩ－Ｈ３５８の腫瘍細胞をインビトロで培養し、回収し、ヌードマウスの右背に５×１０^６細胞／各の量で皮下接種した。腫瘍体積が１５０～３００ｍｍ^３に達した時点で、腫瘍保有ヌードマウスを無作為にグループ分けした。その後、各群の動物に投与し、初回投与の日を試験１日目とした。

投与経路および頻度：強制経口投与；１日１回。

腫瘍体積計算：Ｖ＝１／２×長径×短径^２（ｍｍ^３）。

試験結果：
化合物は、ヌードマウスの肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞に由来する皮下移植腫瘍に対し、有意な増殖阻害効果を示した（図２を参照のこと）。化合物３－１２Ｍのインビボにおける腫瘍増殖の阻害作用は、ＡＲＳ１６２０の阻害作用よりも有意に優れている。

（１０．腫瘍細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８由来の異種移植腫瘍モデルの薬力学的研究）
モデルの確立および投与レジメン：
動物種および動物数：Ｂａｌｂ／ｃヌード；１群当たり６匹。

試験試料：化合物３－２、アファチニブ（購入により取得）、トラメチニブ（購入により取得）。

試験群：ブランク溶媒コントロール群；
化合物３－２（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．、ＱＤ×２１日）；
アファチニブ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．、ＱＤ×２１日）；
トラメチニブ（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．、ＱＤ×２１日）；
化合物３－２（１０ｍｇ／ｋｇ）とアファチニブ（１０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ、１日１回、２１日間連続；
化合物３－２（１０ｍｇ／ｋｇ）とトラメチニブ（０．１ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ、１日１回、２１日間連続。

動物モデル確立：
対数増殖期のＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞をインビトロで培養し、回収し、ヌードマウスの右背に５×１０^６細胞／各の量で皮下接種した。腫瘍体積が１５０～３００ｍｍ^３に達した時点で、腫瘍保有ヌードマウスを無作為にグループ分けした。その後、各群の動物に投与し、初回投与の日を試験１日目とした。

投与頻度：１日１回。

腫瘍体積計算：Ｖ＝１／２×長径×短径^２（ｍｍ^３）。

試験結果：
「＋」は＜１３０％の腫瘍阻害率を表し；「＋＋」は１３０％～２００％の腫瘍阻害率を表し；「＋＋＋」は＞２００％の腫瘍阻害率を表す。

ＮＣＩ－Ｈ３５８由来の異種移植腫瘍モデルに関しては、市販薬であるアファチニブおよびトラメチニブをそれぞれ組み合わせた化合物３－２が用いられ、腫瘍増殖に対する有意な相乗的阻害効果が達成される。

（１１．腫瘍細胞ＭＩＡＰａＣａ－２由来の異種移植腫瘍モデルの薬力学的効果研究）
モデルの確立および投与レジメン：
動物種および動物数：Ｂａｌｂ／ｃヌード；１群当たり６匹。

試験試料：化合物３－２および化合物ＴＭ－１。

試験群：ブランク溶媒コントロール群；
化合物３－２（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．、ＱＤ×２１日）；
化合物ＴＭ－１（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．、ＱＤ×２１日）。

投与頻度：１日１回。

腫瘍体積計算：Ｖ＝１／２×長径×短径^２（ｍｍ^３）。

試験結果：
以下の表において、「＋」は＜１００％の腫瘍阻害率を表し；「＋＋」は１００％～１４０％の腫瘍阻害率を表し；「＋＋＋」は＞１４０％の腫瘍阻害率を表す。

（１２．ＭＩＡＰａｃａ－２細胞に対する化合物の増殖阻害活性の試験）
試験試料：化合物３－２および化合物ＴＭ－２。

阻害活性の試験方法は、「生物学的試験」の項の試験２と同じであった。

試験結果：
以下の表において、「Ａ」は≦１５のＩＣ_５０値（ｎＭ）を表し；「Ｂ」は１５～４５のＩＣ_５０値（ｎＭ）を表し；「Ｃ」は≧４５のＩＣ_５０値（ｎＭ）を表している。

化合物３－２は、化合物ＴＭ－２よりもＭＩＡＰａｃａ－２細胞株に対して著しく良好な増殖阻害活性を有する。

（１３．治療安全域に関する分析）
連続投与安全性試験では、化合物３－２、化合物３－６、化合物３－１２Ｍ、化合物３－２０、および化合物４－８について、投与量が５日間の連続投与試験で２００ｍｇ／ｋｇから８００ｍｇ／ｋｇに漸進的に増量され、投与群の全ての動物で水および食物摂取量、活動および体重が正常であり、有意な異常は示されなかったことを明らかにしている。

一方、インビボでの薬力学的試験では、腫瘍阻害のための化合物３－２、化合物３－６、および化合物３－１２Ｍの有効用量が１０ｍｇ／ｋｇ未満であり、これらの化合物が広い治療安全域（有効用量に対する毒性用量の比率が８０より大きい）を有するため、適用の大きな可能性を有することを明らかにしている。

（１４．遺伝毒性研究－チャイニーズハムスター肺線維芽細胞における染色体異常の効果の試験）
試験目的：本発明の化合物３－１２Ｍの潜在的な遺伝毒性を評価すること、および試験試料がラット肝Ｓ９代謝活性化系の存在下または非存在下でチャイニーズハムスター肺線維芽細胞における染色体異常を誘発することができるかどうかを評価することを目的とした。

細胞株：ＡＴＣＣから得られたチャイニーズハムスター肺線維芽細胞（ＣＨＬ細胞）。

試験レジメン：試験化合物群に加えて、ビヒクルコントロール群（ＤＭＳＯ）およびポジティブコントロール群（０．１μｇ／ｍＬの直接作用型変異原マイトマイシンＣ、１０μｇ／ｍＬの間接作用型変異原シクロホスファミド）もこの試験に設定した。３－１２Ｍまたはコントロール物質の添加後、細胞を、非代謝活性化の条件下（化合物３－１２Ｍの濃度は０．７５～１０μｇ／ｍｌであった）で２４時間、または非代謝活性化もしくは代謝活性化の条件下（化合物３－１２Ｍの濃度は３～４０μｇ／ｍｌであった）で４時間インキュベートし、次いで新鮮な正常培養溶液の交換後、さらに２０時間インキュベートした。細胞の回収の４時間前に、コルヒチン（０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍＬ）を各バイアルの細胞に加えてインキュベーションした。インキュベーション後、各バイアルの細胞を回収して計数し、低張液（０．０７５ｍｏｌ／ＬのＫＣｌ）で処理した。細胞を固定し、次いでギムザ染色で染色体スプレッドに調製した。代謝活性化の条件下でマイトマイシン群およびシクロホスファミド群において１００個の細胞が観察され、残りの各試験部位において３００個の細胞が観察され、各試験部位の染色体異常率を算出した。

試験結果：化合物３－１２Ｍはチャイニーズハムスター肺線維芽細胞において染色体に催奇性作用を有しておらず、化合物３－１２Ｍは潜在的な遺伝毒性リスクを有していないことを示している。

しかしながら、参考文献（The New England Journal of Medicine, 2020; 383:1207-1217；DOI: 10.1056/NEJMoa1917239）の付録（２３頁）におけるサポート情報では、ＡＭＧ５１０の染色体異常効果試験は陽性結果を示しており、ＡＭＧ５１０は潜在的な遺伝毒性を有していることを示していることを明らかにしている。

（１５．化合物に対するトランスポーターＭＤＲ１の輸送効果の研究）
化合物がＰ－ｇｐの基質であるかどうかは、ヒト由来のＭＤＲ１（Ｐ－ｇｐをコードするＭＤＲ１）トランスポータータンパク質を発現する小胞における化合物の取り込み比を試験することによって評価した。この試験のために、フルオレセインおよびＮ－メチルキニジンをポジティブコントロール群のプローブ基質として用いた。ＡＴＰ含有試験試料またはポジティブコントロール試料を調製し、３７℃でＭＤＲ１小胞とプレインキュベートした。プレインキュベーション後、２種類の試料を混合し、３７℃で共インキュベートした。次いでサンプルを９６ウェルのフィルタープレートに移し、吸引濾過によって洗浄した。フィルタープレート上の小胞を、８０％のメタノールを用いることによって溶解し、次いで遠心分離して、濾液を回収した。濾液に、内部標準を含む予め冷却したメタノールを加えた。遠心分離後、得られた上清を採取し、試験試料またはポジティブコントロール試料を検出した。試験結果は、化合物３－１２ＭがＰ－ｇｐの基質ではないことを示している。レポート（参考文献：The New England Journal of Medicine, 2020; 383:1207-1217; DOI: 10.1056/NEJMoa1917239の付録におけるサポート情報）によると、ＡＭＧ５１０は耐性メカニズム輸送タンパク質Ｐ－ｇｐの基質であり、ＡＭＧ５１０は多剤耐性タンパク質Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）による薬剤排出によって引き起こされる腫瘍細胞に対する薬剤耐性を有し得る。対照的に、化合物３～１２Ｍは、そのような排出効果を有さない。

（１６．化合物３－２および化合物３－６の急性毒性試験）
試験試料：化合物３－２、および化合物３－６。

動物種および動物数：ＳＤラット；１群当たり６匹（雄半数および雌半数）。

投与様式：強制経口投与。

動物のグループ分けおよび投与用量：ビヒクルブランク群、化合物３－２群（５００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、２０００ｍｇ／ｋｇ）、化合物３－６群（５００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、２０００ｍｇ／ｋｇ）。

投与頻度：１回。

試験手順：
投与日（Ｄ１）における投与後のケージ側による観察：観察の頻度および時間：各群の動物について、投与後４時間にわたりケージ側により急性毒性反応を観察し、明らかな異常を示した動物について詳細な臨床観察を行った。死亡、病的状態、呼吸、分泌物、糞、および飼料、飲水状況などを観察し、投与期間中のラットの体重変化を記録した。詳細な臨床観察の内容は、行動の活動、皮膚、毛、眼、耳、鼻、腹部、外性器、肛門、四肢、足、呼吸を含んでいたが、これらに限定されたものではなかった。各群の動物は観察期間終了時に安楽死させ、全動物を解剖して総括的観察に供した。

試験結果：化合物３－２および化合物３－６を、５００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、および２０００ｍｇ／ｋｇの用量で１回強制経口投与によりＳＤラットに投与した。各群とも死亡または死亡に近い動物はいなかった。各用量群の動物の総括的観察において、試験試料に関連した変化は見られなかった。本試験条件下で、化合物３－２および化合物３－６の最大耐量（ＭＴＤ）は、それぞれ２０００ｍｇ／ｋｇ以上である。

（１７．化合物３－２および化合物３－６の１４日間の反復投与についての安全性試験）
試験試料：化合物３－２、および化合物３－６。

投与様式：強制経口投与。

動物のグループ分けおよび投与用量：ビヒクルブランク群、化合物３－２群（５０ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ）、化合物３－６群（５０ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ）。

投与頻度：１日１回１４日間。

試験手順：
投与後、ケージ側で４時間急性毒性反応を観察し、明らかな異常を示した動物について詳細な臨床観察を行った。全体的な臨床観察は、試験期間中１日２回（朝１回および午後１回）行った。死亡、病的状態、呼吸、分泌物、糞、および飼料、飲水状況などを観察し、投与期間中のラットの体重変化を記録した。詳細な臨床観察の内容は、行動の活動、皮膚、毛、眼、耳、鼻、腹部、外性器、肛門、四肢、足、呼吸を含んでいたが、これらに限定されたものではなかった。各群の動物は投与期間終了時に安楽死させ、全動物を解剖して総括的観察に供した。

試験結果：投与期間（１４日間）中、化合物３－２および化合物３－６について、投与群の全ての動物は水および食物摂取、活動および体重が正常であり、有意な異常は示されなかった。

（１８．化合物３－６のカプセル製品の予備研究）
配合：

カプセルの調製方法：
混合：秤量した化合物３－６、デンプンおよびカルボキシメチルデンプンナトリウムを湿式混合造粒機に加えて混合した。

接着剤溶液調製：精製水を秤量し、撹拌条件下で適正量のデンプンをゆっくりと加え、撹拌して均一に分散させ、接着剤－デンプンスラリーを調製した。

軟質材料調製：湿式混合造粒機を用い、撹拌速度および剪断速度を制御することによって、デンプンスラリーをゆっくりと加え、撹拌し、剪断して軟質材料を調製した。

造粒：調製した軟質材料を、２４メッシュの篩を有する振動造粒機を用いることによって造粒し、湿潤顆粒を得た。

乾燥：湿潤顆粒を流動層造粒機に加え、乾燥顆粒を得た。

篩い分け：乾燥した顆粒を振動造粒機の篩により篩い分けし、篩い分けした顆粒を得て、次いでこれを秤量した。

混合：篩い分けした顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合した後、３次元多方向運動ミキサーに加え、次いで最終混合に供して、最終混合顆粒を得た。

充填：充填機を用いることによって、最終混合顆粒を１＃ゼラチン中空カプセルに充填し、適格なカプセルをスクリーニングして、充填されたカプセルを得た。次いで、整った外観を有するカプセル試料を得た。

中間体３ＭのＸ線単結晶ディフラクトグラムを示す。化合物３－１２ＭおよびＡＲＳ１６２０についてのインビボでのＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞異種移植片腫瘍モデルの腫瘍体積成長曲線を示す。

Claims

式（Ａ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩；

ここで、Ｊは、窒素原子またはＣＨであり；
環Ｂは、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｃは、以下の群であり：

ここで、「３」位の炭素原子は、環Ａに結合され、「７」位の炭素原子は、環Ｂに結合され；
Ｕは、窒素原子またはＣＲ^Ｕであり、ここで、Ｒ^Ｕは、水素または重水素であり；
Ｍは、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｘは、窒素原子またはＣＲ^１であり、Ｙは、窒素原子またはＣＲ^２であり、Ｚは、窒素原子またはＣＲ^３であり；
Ｒ^a、Ｒ^ｂは、独立して、水素、重水素、またはハロゲンであり；
Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、スルホンアミド、アミド、アルケニル、またはアルキニルであり；
環Ａは、窒素含有ヘテロシクリルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃ、Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂ、Ｒ^１７ｃ、Ｒ^１７ｄ、Ｒ^１７ｅ、Ｒ^１７ｆ、Ｒ^１７ｇ、Ｒ^１７ｈは、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から独立して選択され；
Ｑは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（^１８Ｏ）－であり；および、
Ｌは、アルキニル、アルケニル、またはハロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩；

ここで、Ｃは以下の群であり：

ここで、「３」位の炭素原子は、環Ａに結合され、「７」位の炭素原子は、環Ｂに結合され；
Ｕは、窒素原子またはＣＲ^Ｕであり、ここで、Ｒ^Ｕは、水素または重水素であり；
Ｍは、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ ^ａ、Ｒ^ｂは、独立して、水素、重水素、またはハロゲンであり；
以下の構造断片：

は、以下からなる群から選択され：

以下の構造断片：

は、以下からなる群から選択され：

以下の構造断片：

は、以下からなる群から選択され：および、

以下の構造断片：

は、以下からなる群から選択される。
以下からなる群から選択される化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
以下からなる群から選択される化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩；

ここで、Ｕは、窒素原子またはＣＲ^Ｕであり、ここで、Ｒ^Ｕは、水素または重水素であり；
Ｒ ^７は、フッ素、または塩素であり；
構造断片

は、以下からなる群から選択され：

構造断片

は、以下からなる群から選択され：

構造断片

は、以下からなる群から選択され：および、

構造断片

は、以下からなる群から選択される。
以下からなる群から選択される化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
以下からなる群から選択される化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
式（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩；

ここで、Ｘは、窒素原子またはＣＲ^４であり、Ｙは、窒素原子またはＣＲ^５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆ、Ｒ^２ｇ、Ｒ^４、Ｒ^５は、水素、重水素、アルキル、および重水素化アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ ^７は、フッ素、または塩素であり；
構造断片

は、以下からなる群から選択され：

構造断片

は、以下からなる群から選択され：および、

構造断片

は、以下からなる群から選択される。
以下からなる群から選択される化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
以下からなる群から選択される化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
以下からなる群から選択される化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
式（ＩＶ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩；

ここで、Ｘは、窒素原子またはＣＲ^４であり、Ｙは、窒素原子またはＣＲ^５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆ、Ｒ^２ｇ、Ｒ^４、Ｒ^５は、水素、重水素、アルキル、および重水素化アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ ^７は、フッ素、または塩素であり；
構造断片

は、以下からなる群から選択され：

構造断片

は、以下からなる群から選択され：および、

構造断片

は、以下からなる群から選択される。
以下からなる群から選択される化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
以下からなる群から選択される化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｖ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩；

ここで、Ｘは、窒素原子またはＣＲ^４であり、Ｙは、窒素原子またはＣＲ^５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆ、Ｒ^２ｇ、Ｒ^４、Ｒ^５は、水素、重水素、アルキル、および重水素化アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ ^７は、フッ素、または塩素であり；
構造断片

は、以下からなる群から選択され：

構造断片

は、以下からなる群から選択され：および、

構造断片

は、以下からなる群から選択される。
以下からなる群から選択される化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
以下からなる群から選択される化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
式（ＶＩ）の化合物、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩；

ここで、環Ｅの１位の窒素原子と環Ｆの１’位の炭素原子との結合によって形成される軸方向キラル立体配置は、光学的に純粋であり；
Ｘは、窒素原子またはＣＲ^４であり、Ｙは、窒素原子またはＣＲ^５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆ、Ｒ^２ｇ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃは、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、およびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^６ｆ、Ｒ^６ｇ、Ｒ^６ｈは、水素、重水素、メチル、およびメチル－ｄ_３からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７は、フッ素、または塩素であり；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は、水素、重水素、およびフッ素からなる群から独立して選択され；および、
Ｒ^１７は、水素、ハロアルキル、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、または重水素化シクロプロピルである。
Ｒ軸方向キラル立体配置を有する式（ＩＩＩＭ）の化合物、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩；

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆ、Ｒ^２ｇは、水素、重水素、アルキル、重水素化アルキル、およびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｒ ^７は、水素、フッ素、または塩素であり；
Ｒ ^１７は、水素、メチル、エチル、重水素化メチル、または重水素化エチルであり；
構造断片

は、以下からなる群から選択され：

構造断片

は、以下からなる群から選択され：および、

構造断片

は、以下からなる群から選択される。
Ｒ軸方向キラル立体配置を有する、以下からなる群から選択される化合物、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ軸方向キラル立体配置を有する、以下からなる群から選択される化合物、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ軸方向キラル立体配置を有する、以下からなる群から選択される化合物、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ軸方向キラル立体配置を有する、以下からなる群から選択される化合物、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
以下からなる群から選択される化合物、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
治療有効量の請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、もしくは、その立体異性体、その互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に利用される担体を含む、医薬組成物。
単独で使用されるか、またはＫＲＡＳ突然変異媒介がんに関連する疾患を予防および／または治療するための免疫療法を含む他の治療方法と組み合わせて使用される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に利用される塩、または、請求項２５に記載の医薬組成物の、使用を含む、
ＫＲＡＳ突然変異媒介がんに関連する疾患の予防および／または治療用の薬剤を調製するための、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に利用される塩、または、請求項２５に記載の医薬組成物の、使用。
単独で使用されるか、またはＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異媒介がんに関連する疾患を予防および／または治療するための免疫療法を含む他の治療方法と組み合わせて使用される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に利用される塩、または、請求項２５に記載の医薬組成物の、使用を含む、
ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異媒介がんに関連する疾患の予防および／または治療用の薬剤を調製するための、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に利用される塩、または、請求項２５に記載の医薬組成物の、使用。
ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異媒介がんに関連する前記疾患が、肝臓がん、食道がん、胃がん、腎細胞がん、肉腫、胆管がん、結腸がん、前立腺がん、卵巣がん、乳がん、血液がん、膵がん、ＭＹＨ関連ポリープ症、結腸直腸がん、肺がん、子宮がん、中皮腫、子宮頚がん、および膀胱がんである、請求項２７に記載の使用。