ES2380206T3 - 2,4-Pirimidindiaminas útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásicas, trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario - Google Patents

2,4-Pirimidindiaminas útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásicas, trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario Download PDF

Info

Publication number
ES2380206T3
ES2380206T3 ES04764093T ES04764093T ES2380206T3 ES 2380206 T3 ES2380206 T3 ES 2380206T3 ES 04764093 T ES04764093 T ES 04764093T ES 04764093 T ES04764093 T ES 04764093T ES 2380206 T3 ES2380206 T3 ES 2380206T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
cdcl3
amino
nmr
acoet
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES04764093T
Other languages
English (en)
Inventor
Carlos Garcia-Echeverria
Takanori;KAWAHARA Eiji KANAZAWA
Keiichi; MATSUURA Naoko MASUYA
Takahiro; OHMORI Osamu MIYAKE
Ichiro; STEENSMA Ruo UMEMURA
Greg; JIANG Jiqing CHOPIUK
Yongqin; DING Qiang WAN
Qiong; GRAY Nathanael Schiander ZHANG
Donald Karanewsky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IRM LLC
Novartis AG
Original Assignee
IRM LLC
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34196260&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2380206(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0319227A external-priority patent/GB0319227D0/en
Priority claimed from GB0322370A external-priority patent/GB0322370D0/en
Application filed by IRM LLC, Novartis AG filed Critical IRM LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2380206T3 publication Critical patent/ES2380206T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

Un compuesto de fórmula I' en la que: n' se selecciona de 1 y 2; R'2 se selecciona de hidrógeno y halo;R'3 se selecciona de -S (O) 0-2NR'5R'6, -S (O) 0-2R'6, -NR'5S (O) 0-2R'6 y -C (O) NR'5R'6; en las que R'5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; y R'6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-12, y R'1 se selecciona de fenilo, piridinilo, pirazolilo y pirimidinilo; en la que cualquier R'1 está sustituido con 3 radicales independientemente seleccionados de etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2, 2, 2- trifluoroetoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metil-amino-carbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilamino-propil-amino, metoxi-etoxi, -X'R'4, -C (O) R'4 y -OX'R'4; en la que X' es un enlace, metileno o etileno; R'4 se selecciona de piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo y 1, 4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo; en la que R'4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metilo, isopropilo, acetilo, acetilmetil-amino, 3-dimetilamino-2, 2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, amino-carbonilo, etilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino; con la condición de que no incluya el siguiente compuesto:

Description

2,4-pirimidindiaminas útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario.
5 [0001] La presente invención se refiere al uso de derivados de pirimidina novedosos, a ciertos derivados de pirimidina novedosos, a procedimientos para su producción, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.
10 [0002] Se conocen ciertos compuestos de pirimidina. El documento WO 01/60816 desvela compuestos de derivados de pirimidina sustituidos usados como inhibidores de la actividad de cinasas. El documento WO 00/39101 desvela compuestos de derivados de 2,4-diaminopirimidina sustituidos, sus usos como inhibidores de la actividad del ciclo celular. El documento WO 97/19065 desvela 2-anilinopirimidinas sustituidas como inhibidores de proteínas cinasas.
15 [0003] El documento WO 01/64656 desvela derivados de pirimidina sustituidos y su uso como inhibidores de la serina/treonina cinasa dependiente de ciclinas (CDK) y de la cinasa de adhesión focal (FAK). El documento WO 00/12485 desvela compuestos de derivados de 2,4-aminopirimidina sustituidos, sus usos como agentes anticancerígenos.
20 [0004] Las presentes invenciones generalmente desvelan compuestos de fórmula I
25 en la que
R se selecciona de arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-10;
cada uno de R0, R1, R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8,
30 cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C8, aril C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, aminoalquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, hidroxi, alcoxi C1-C8, hidroxialcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, aril C5-C10-alcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, o heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, amino sin sustituir o
35 sustituido, alquiltio C1-C8, alquil C1-C8-sulfinilo, alquil C1-C8-sulfonilo, aril C5-C10-sulfonilo, halógeno, carboxi, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo sin sustituir o sustituido, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, ciano, nitro, -S(O)02NR12R13, -S(O)0-2R13, -NR12S(O)0-2R13, -C(O)NR12R13, -C(O)R13 y -C(O)OR13; en las que R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-8; y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-12;
40 o R0 y R1, R1 y R2 y/o R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo carbocíclico
o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C8;
45 cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halógeno, carboxi, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo sin sustituir o sustituido, ciano o nitro;
R está sin sustituir o sustituido con R7, R8, R9, R10 y R'10;
50 R7, R8, R9, R10 o R'10 es un sustituyente independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C8, aril C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, aminoalquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, hidroxi, alcoxi C1-C8, hidroxialcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, aminoalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, aril C5-C10-alcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, o heterociclilalquilo C1-C8 sin sustituir o sustituido, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, amino sin sustituir o sustituido; alquiltio C1-C8, alquil C1-C8-sulfinilo, alquil C1-C8-sulfonilo, aril C5-C10-sulfonilo, heterociclosulfonilo, halógeno, carboxi, alquil C1-C8-carbonilo, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo sin sustituir o sustituido, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, ciano, nitro, -S(O)0-2NR12R13, -S(O)0-2R12, -C(O)R11, -OXR11, -NR12XR11, -NR12XNR12R13, -OXNR12R13, -OXOR12 y -XR11;
o dos sustituyentes adyacentes en R pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
X es un enlace o alquileno C1-6; y
R11 se selecciona independientemente de arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-10;
y cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R11 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C1-6, heterocicloalquil C3-10-alquilo C0-4 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, -C(O)R12, -C(O)NR12R13, -XNR12R13, -NR12XNR12R13 y -NR12C(O)R13; en las que X es un enlace o alquileno C1-6; R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6;
y sales de los mismos en el tratamiento de una enfermedad asociada a la actividad de tirosina cinasas de cinasa del linfoma anaplásico (ALK) o para la preparación de composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades, además del uso en el tratamiento de dichas enfermedades, a procedimientos de uso de tales derivados de pirimidina en el tratamiento de dichas enfermedades y a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados de pirimidina para el tratamiento de dichas enfermedades.
[0005] Los términos generales usados anteriormente en este documento y denominados en lo sucesivo tienen preferentemente dentro del contexto de esta divulgación los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:
Si la forma plural se usa para los compuestos, sales y similares, se toma que ésta también significa un único compuesto, sal o similares.
[0006] Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S) o (R,S), preferentemente en la configuración (R) o (S). Por tanto, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferentemente como diaestereómeros puros en enantiómeros.
[0007] La invención también se refiere a posibles tautómeros de los compuestos de fórmula I.
[0008] Alquilo C1-C8 denota un radical alquilo que tiene de 1 hasta 8, especialmente hasta 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión tanto lineales como ramificados con una única o múltiples ramificaciones; preferentemente, alquilo C1-C8 es butilo tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo tal como n-propilo o isopropilo, etilo o metilo; especialmente metilo, propilo o terc-butilo.
[0009] Alquenilo C2-C8 denota un radical alquenilo que tiene de 2 hasta 8, especialmente hasta 5 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión tanto lineales como ramificados con una única o múltiples ramificaciones; preferentemente, alquenilo C2-C8 es pentenilo tal como 3-metil-2-buten-2-ilo, butenilo tal como 1- o 2-butenilo o 2buten-2-ilo, propenilo tal como 1-propenilo o alilo, o vinilo.
[0010] Alquinilo C2-C8 denota a un radical alquinilo que tiene de 2 hasta 8, especialmente hasta 5 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión tanto lineales como ramificados; preferentemente, alquinilo C2-C8 es propinilo tal como 1-propinilo o propargilo, o acetilenilo.
[0011] Cicloalquilo C3-C8 denota un radical cicloalquilo que tiene de 3 hasta 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, preferentemente ciclopropilo, ciclopentilo o trifluorometilo o pentafluoroetilo.
ciclohexilo.
[0012]
Alcoxi C1-C8 es especialmente metoxi, etoxi, isopropiloxi o terc-butoxi.
[0013]
Hidroxialquilo C1-C8 es especialmente hidroximetilo, 2-hidroxietilo o 2-hidroxi-2-propilo.
[0014]
Hidroxialcoxi C1-C8 es especialmente 2-hidroxietoxi o 3-hidroxipropoxi.
[0015]
Alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8 es especialmente 2-metoxietoxi.
[0016]
Alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8 es especialmente metoximetilo, 2-metoxietilo o 2-etoxietilo.
[0017]
Halógeno es preferentemente flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.
[0018]
Haloalquilo C1-C8 es preferentemente cloroalquilo C1-C8 o fluoroalquilo C1-C8, especialmente
[0019] Haloalcoxi C1-C8 es preferentemente cloroalcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, especialmente trifluorometoxi.
[0020] Alcoxi C1-C8-carbonilo es especialmente terc-butoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, metoxicarbonilo
o etoxicarbonilo.
[0021] Carbamoílo sin sustituir o sustituido es carbamoílo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8alquilo C1-C8, aril C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido o aminoalquilo C1-C8, o carbamoílo en el que los sustituyentes y el átomo de nitrógeno del grupo carbamoílo representan un heterociclilo de 5 ó 6 miembros que comprende además 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y es preferentemente carbamoílo, metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, propilcarbamoílo, hidroxietil-metil-carbamoílo, di(hidroxietil)carbamoílo, dimetilaminoetilcarbamoílo o pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, especialmente carbamoílo o dimetilcarbamoílo.
[0022] Sulfamoílo sin sustituir o sustituido es sulfamoílo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8alquilo C1-C8, aril C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido o aminoalquilo C1-C8, o sulfamoílo en el que los sustituyentes y el átomo de nitrógeno del grupo sulfamoílo representan un heterociclilo de 5 ó 6 miembros que comprende además 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y es preferentemente sulfamoílo, metilsulfamoílo, propilsulfamoílo, ciclopropilmetilsulfamoílo, 2,2,2-tritluoroetilsulfamoílo, dimetilaminoetilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, hidroxietil-metilsulfamoílo, di(hidroxietil)sulfamoílo o pirrolidinosulfonilo, piperidinosulfonilo, N-metilpiperazinosulfonilo o morfolinosulfonilo, especialmente sulfamoílo o metilsulfamoílo. Amino sin sustituir o sustituido es amino sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo C1-C8, aril C5-C10-alquilo C1-C5, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, aminoalquilo C1-C8, acilo, por ejemplo formilo, alquil C1-C8-carbonilo, aril C5-C10-carbonilo, alquil C1-C8-sulfonilo o aril C5-C10-sulfonilo, y es preferentemente amino, metilamino, dimetilamino, propilamino, bencilamino, hidroxietil-metil-amino, di(hidroxietil)amino, dimetilaminoetilamino, acetilamino, acetil-metilamino, benzoilamino, metilsulfonilamino o fenilsulfonilamino, especialmente amino o dimetilamino. Aminoalquilo C1-C8 es especialmente aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo o dimetilaminopropilo.
[0023] Arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido es, por ejemplo, fenilo, indenilo, indanilo, naftilo o 1,2,3,4tetrahidronaftalenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, hidroxi, alcoxi C1-C8, metilendioxi, amino, amino sustituido, halógeno, carboxi, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo, sulfamoílo, ciano o nitro; preferentemente fenilo, tolilo, trifluorometilfenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, metilendioxifenilo, clorofenilo o bromofenilo, por lo que los sustituyentes pueden estar en posición orto, meta o para, preferentemente meta o para.
[0024] Ariloxi C5-C10 es especialmente fenoxi o metoxifenoxi, por ejemplo, p-metoxifenoxi.
[0025] Aril C5-C10-alquilo C1-C8 es especialmente bencilo o 2-feniletilo.
[0026] Aril C5-C10-alcoxi C1-C8 es especialmente benciloxi o 2-feniletoxi.
[0027] El heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S puede estar insaturado, parcialmente insaturado o saturado, y adicionalmente condensado con un grupo benzo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, y puede unirse mediante un heteroátomo o un átomo de carbono y es, por ejemplo, pirrolilo, indolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, piperidilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, purinilo, tetrazinilo, oxazolilo, isoxalilo, morfolinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxadiazolilo y benzoxadiazolilo. Sustituyentes considerados son alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, hidroxi, amino, amino sustituido, alcoxi C1-C8, halógeno, carboxi, alquil C1-C8-carbonilo, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo, alquil C1-C8-carbamoílo, ciano, oxo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido como se define en este párrafo. Heterociclilo de 5 ó 6 miembros comprende preferentemente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y es especialmente indolilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, imidazolilo, N-metilimidazolilo, bencimidazolilo, S,S-dioxoisotiazolidinilo, piperidilo, 4acetilaminopiperidilo, 4-metilcarbamoilpiperidilo, 4-piperidinopiperidilo, 4-cianopiperidilo, piperazinilo, Nmetilpiperazinilo, N-(2-hidroxietil)piperazinilo, morfolinilo, 1-aza-2,2-dioxo-2-tiaciclohexilo o sulfolanilo.
[0028] En heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, heterociclilo tiene el significado que se define anteriormente, y es especialmente N-metil-4-piperidiloxi. En heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, heterociclilo tiene el significado que se define anteriormente, y es especialmente 2-pirrolidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 1-metil-piperidin-3-ilmetoxi, 3-(N-metilpiperazino)propoxi o 2-(1-imidazolil)etoxi.
[0029] En un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y está formado por dos sustituyentes adyacentes junto con el anillo de benceno, el anillo puede estar adicionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, hidroxi, amino, amino sustituido, alcoxi C1-C8, halógeno, carboxi, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo, ciano u oxo. Los dos sustituyentes adyacentes que forman un anillo tal son preferentemente propileno, butileno, 1-aza-2-propilideno, 3aza-1-propilideno, 1,2-diaza-2-propilideno, 2,3-diaza-1-propilideno, 1-oxapropileno, 1-oxapropilideno, metilendioxi, difluorometilendioxi, 2-aza-1-oxopropileno, 2-aza-2-metil-1-oxopropileno, 1-aza-2-oxopropileno, 2-aza-1,1-dioxo-1tiapropileno o los derivados de butileno correspondientes que forman un anillo de 6 miembros.
[0030] Sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I'.
[0031] Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferentemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, especialmente lassales farmacéuticamente aceptables. �?cidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. �?cidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano o etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2-, 3-o 4-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido Nciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos tales como ácido ascórbico.
[0032] Para fines de aislamiento o purificación también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo, picratos o percloratos. Para uso terapéutico sólo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (si procede en forma de preparaciones farmacéuticas) y, por tanto, se prefieren éstos.
[0033] En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y aquellos en forma de sus sales, que incluyen aquellas sales que pueden usarse como productos intermedios, por ejemplo, en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente y posteriormente en este documento debe entenderse que también se refiere a las sales correspondientes, según convenga y sea oportuno.
[0034] Los compuestos de fórmula I tienen valiosas propiedades farmacológicas como se describe anteriormente y posteriormente en este documento.
[0035] En la fórmula I se prefieren los siguientes significados independientemente, conjuntamente o en cualquier combinación o subcombinación. R es arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 o heterocicloalquilo C310, preferentemente R es
en la que R7, R8, R9, R10 o R'10 son como se definen anteriormente;
[0036] En cada uno de los siguientes significados A, D o E es C o N pero A, D y E pueden no ser todos N, preferentemente A, D o E es C:
(a)
cada uno de R0 o R2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, hidroxialquilo C1-C8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, haloalcoxi C1-C8, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C10, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 1-metil-4piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2morfolinoetoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, alquil C1-C8sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, carbamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, ciclohexilcarbamoílo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo o dimetilsulfamoílo; preferentemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino o 1-metil-4-piperidiloxi, -S(O)0-2NR12R13, -S(O)0-2R13, NR12S(O)0-2R13, -C(O)NR12R13 y -C(O)OR13, en particular hidrógeno;
(b)
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, hidroxialquilo C1-C8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, haloalcoxi C1-C8, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C10, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 1-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, alquil C1-C8-sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, carbamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, ciclohexilcarbamoílo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo o dimetilsulfamoílo; preferentemente hidrógeno, piperazino, Nmetilpiperazino, morfolino, 1-metil-4-piperidiniloxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, en particular hidrógeno;
(c)
R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo o etilo, hidroxialquilo C1-C8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, 2-pirrolidonilo o S,Sdioxoisotiazolidinilo, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, amino sustituido, por ejemplo, acetilamino, acetil-metil-amino, benzoilamino, metilsulfonilamino o fenilsulfonilamino, alquil C1-C8-sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, propilsulfonilo, ciclohexil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, aril C5-C10-sulfonilo, por ejemplo, fenilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, carboxi, carbamoílo sustituido o sin sustituir, por ejemplo, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilamino-carbonilo o dimetilcarbamoílo, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo, propilsulfamoílo, isopropilsulfamoílo, isobutilsulfamoílo, ciclopropilmetil-sulfamoílo, 2,2,2-trifluoroetilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo o morfolinosulfonildimetil-sulfamoílo, etilsulfamoílo, 1-etil-propil-sulfamoílo, ciclopentil-sulfamoílo, ciclobutil-sulfamoílo; preferentemente sulfamoílo, metilsulfamoílo o propilsulfamoílo;
(d)
cada par de sustituyentes adyacentes R0 y R1, o R1 y R2, o R2 y R3 son -CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-NH-CO-, -CH2-CO-NH-, -CH2-CH2-CO-NH-, -CH2-NH-SO2-, -CH2-CH2-NH-SO2-, -CH2-SO2-NH-, -CH2-CH2-SO2-NH-, -CH2-CH2-SO2, -CH2-CH2-CH2-SO2-, -O-CH2-O- o -O-CF2-O-, y tales pares en los que el hidrógeno en NH está sustituido con alquilo C1-C8; preferentemente el par de sustituyentes adyacentes R0 y R1, o R1 y R2 que es -O-CH2-O-, y el par de sustituyentes adyacentes R2 y R3 que es -CH2-NH-CO- o -CH2-NH-SO2-.
(e)
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo; preferentemente hidrógeno;
(f)
R5 es hidrógeno; alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo o etilo, halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, ciano o nitro; preferentemente hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, trifluorometilo o nitro; en particular cloro o bromo;
(g)
R6 es hidrógeno;
(h)
cada uno de R7 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, hidroxialquilo C1-C8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, alquil C1-C8-carbonilo, por ejemplo, metilcarbonilo, aminoalcoxi, por ejemplo, dietilaminoetoxi, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, haloalcoxi C1-C8, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C10, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 1-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, alquil C1-C8-sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, heterociclosulfonilo, por ejemplo, piperazinilsulfonilo, heterociclocarbonilo, por ejemplo, metilpiperazinilcarbonilo, ciano, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, carbamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, ciclohexilcarbamoílo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo o dimetilsulfamoílo; preferentemente hidrógeno, metilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, metoxifenilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, dimetilamino, flúor, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo o ciclohexilcarbamoílo;
(i)
R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, hidroxialquilo C1-C8, por ejemplo, hidroxietilo
o hidroxibutilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C10, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, heterociclilalquilo, por ejemplo, metilpiperazinoetilo, heterociclilcarbonilo, por ejemplo, piperazinocarbonilo, heterociclilalquil C1-C8-amino, por ejemplo, piridiletil(metil)amino, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, haloalcoxi C1-C8, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C10, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 1-metil-4piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2morfolinoetoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino o dimetilamino, alquil C1-C8-amino-alquil C1C8-amino, por ejemplo, dimetilamino-propilamino, alquil C1-C8-sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, carbamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, ciclohexilcarbamoílo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo o dimetilsulfamoílo, ciano o nitro; preferentemente hidrógeno, metilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, 1-metil-4-piperidiloxi, 3morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-(N-metilpiperazino)-propoxi, metilamino, flúor, cloro, sulfamoílo o nitro;
(j)
R10 es hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o butilo, hidroxi, ciano, hidroxialquilo C1-C8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi o etoxi, cicloalquilalcoxi, ariloxi, haloalcoxi C1-C8, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1imidazolil)etoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino o dimetilamino, halógeno, por ejemplo, flúor
o cloro; carboxi, carbamoílo o sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo o dimetilsulfamoílo; preferentemente metilo, butilo, metoxi, etoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, metilamino, dimetilamino o flúor; y
(k)
cada par de sustituyentes adyacentes R7 y R8, o R8 y R9 o R9 y R10, son -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, -CH2C(CH3)2O-, -CH=C(CH3)O-, -OCH2CH2O-, (morfolinopropil)N-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH2-O- o -O-CF2-O-; preferentemente el par de sustituyentes adyacentes R7 y R8 o R8 y R9 que es -O-CH2-O- o el par de sustituyentes adyacentes R9 y R10 que es -NH-CH=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -O-CF2-O-.
(l)
o R7, R8, R9, R10 y R'10 son etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2,2,2trifluoroetoxi, metoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metil-amino-carbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilamino-propilamino, metoxi-etoxi, -XR11, -C(O)R11 y -OXR11; en las que X es un enlace, metileno o etileno; R11 se selecciona de piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo y 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo; en la que R11 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metilo, isopropilo, acetilo, acetilmetil-amino, 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, amino-carbonilo, etilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino.
[0037] Más preferidos son los siguientes significados, independientemente, conjuntamente o en cualquier combinación o subcombinación:
(a') cada uno de R0 o R2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o Nmetilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 1-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro; preferentemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino o 1-metil4-piperidiloxi, en particular hidrógeno;
(b') R1 es hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 1-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2morfolinoetoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro; preferentemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, 1-metil-4-piperidiniloxi, 3morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, en particular hidrógeno;
(c') R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo o etilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, 2-pirrolidonilo o S,S-dioxoisotiazolidinilo, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, amino sustituido, por ejemplo, acetilamino, acetil-metil-amino, benzoilamino, metilsulfonilamino o fenilsulfonilamino, alquil C1-C8-sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, aril C5-C10-sulfonilo, por ejemplo, fenilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, carboxi, carbamoílo sustituido o sin sustituir, por ejemplo, carbamoílo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamoílo, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo, propilsulfamoílo, isopropilsulfamoílo, isobutilsulfamoílo, ciclopropilmetil-sulfamoílo, 2,2,2-trifluoroetilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo o morfolinosulfonilo; preferentemente sulfamoílo, metilsulfamoílo o propilsulfamoílo;
(d') cada par de sustituyentes adyacentes R0 y R1, o R1 y R2, o R2 y R3 son -CH2-NH-CO-, -CH2-NH-SO2-, -CH2-CH2-SO2-, -O-CH2-O- o -O-CF2-O-, y tales pares en los que el hidrógeno en NH está sustituido con alquilo C1-C8; preferentemente el par de sustituyentes adyacentes R0 y R1, o R1 y R2 que es -O-CH2-O-, y el par de sustituyentes adyacentes R2 y R3 que es -CH2-NH-CO- o -CH2-NH-SO2-.
(e') R4 es hidrógeno;
(f') R5 es hidrógeno, halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, o nitro; preferentemente hidrógeno, cloro, bromo, trifluorometilo o nitro; en particular cloro o bromo;
(g') R6 es hidrógeno;
(h') cada uno de R7 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 1-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, carbamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, ciclohexilcarbamoílo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, Nmetilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo o dimetilsulfamoílo; preferentemente hidrógeno, metilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, o-, m-o pmetoxifenilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, 3morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, dimetilamino, flúor, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo o ciclohexilcarbamoílo;
(i') R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C10, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o Nmetilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, haloalcoxi C1-C8, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C10, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 1-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2morfolinoetoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino o dimetilamino, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo o dimetilsulfamoílo, o nitro; preferentemente hidrógeno, metilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, 1-metil-4-piperidiloxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-(N-metilpiperazino)-propoxi, metilamino, flúor,
5 cloro, sulfamoílo o nitro;
(j') R10 es alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o butilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi o etoxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino o dimetilamino, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro;
10 preferentemente metilo, butilo, metoxi, etoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, metilamino, dimetilamino o flúor; y
(k') cada par de sustituyentes adyacentes R7 y R8, o R8 y R9 o R9 y R10, son -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O- o -O-CF2-O-; preferentemente el par de sustituyentes adyacentes R7 y R8 o R8 y R9 que es -O-CH2-O- o el par de sustituyentes adyacentes R9 y R10 que es -NH-CH=CH-,
15 -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -O-CF2-O-.
[0038] Los más preferidos como compuestos de fórmula I son aquellos en los que los sustituyentes tienen el significado facilitado en los ejemplos.
20 [0039] La invención proporciona un compuesto de fórmula I'
n' se selecciona de 1 y 2;
25 R'2 se selecciona de hidrógeno y halo;
R'3 se selecciona de halógeno, -S(O)0-2NR'5R'6, -S(O)0-2R'6, -NR'5S(O)0-2R'6, -C(O)NR'5R'6 y -C(O)OR'6; en las que R'6 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; y R'6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-12; y
30 R'1 se selecciona de fenilo, piridinilo, pirazolilo y pirimidinilo; en la que cualquiera de R'1 está sustituido con 3 radicales independientemente seleccionados de etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, metoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metilamino-carbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilaminopropil-amino, metoxi-etoxi, -X'R'4, -C(O)R'4 y -OX'R'4; en las que X' es un enlace, metileno o etileno; R'4 se selecciona
35 de piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo y 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo; en las que R'4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metilo, isopropilo, acetilo, acetil-metil-amino, 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, amino-carbonilo, etilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino.
40 [0040] Incluso más preferentemente, un compuesto de fórmula I' en la que R'2 se selecciona de hidrógeno y halo; y R'3 se selecciona de halógeno, dimetil-sulfamoílo, isobutil-sulfamoílo, metil-sulfamoílo, etil-sulfamoílo, propilsulfonilo, etil-amino-carbonilo, 1-etil-propil-sulfamoílo, ciclopentil-sulfamoílo, isopropil-sulfamoílo, ciclohexil-sulfonilo, ciclopropil-metil-sulfamoílo, ciclobutil-sulfamoílo, isopropil-sulfonilo.
45 [0041] Lo más preferentemente, un compuesto del Ejemplo 53, compuesto número 344, 348, 351, 355, 359, 366, 371 ó 377.
[0042] Los compuestos de fórmula I' pueden prepararse usando un procedimiento para la producción de un 50 compuesto de fórmula I que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en la que R0, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen anteriormente, y Y es un grupo saliente, preferentemente halógeno tal como bromuro, yodo, o en particular cloruro;
5 con un compuesto de fórmula III
en la que R7, R8, R9 y R10 son como se definen anteriormente;
10 y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I, en la que los sustituyentes tienen el significado que se ha definido anteriormente, en otro compuesto de fórmula I como se ha definido;
y recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma libre o como una sal, y, si se requiere, convertir el 15 compuesto de fórmula I obtenido en forma libre en la sal deseada, o una sal obtenida en la forma libre.
[0043] La reacción puede llevarse a cabo de un modo por sí conocido, dependiendo las condiciones de reacción especialmente de la reactividad del grupo saliente Y y la reactividad del grupo amino en la anilina de fórmula III, normalmente en presencia de un disolvente adecuado o diluyente o de una mezcla de los mismos y, si 20 fuera necesario, en presencia de un ácido o una base, con enfriamiento o, preferentemente, con calentamiento, por ejemplo, en un intervalo de temperatura de aproximadamente -30ºC a aproximadamente +150ºC, especialmente aproximadamente de 0ºC a +100ºC, preferentemente de temperatura ambiente (aprox. +20ºC) a +80ºC, en un recipiente de reacción abierto o cerrado y/o en la atmósfera de un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno. Alternativamente, la reacción puede avanzar en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, di-bencil
25 acetona de paladio) en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio) y en presencia de un facilitador de la reacción adecuado (por ejemplo, xantphos).
[0044] Si uno o varios grupos funcionales, por ejemplo, carboxi, hidroxi o amino, van a o necesitan protegerse en un compuesto de fórmula II o III, debido a que no deben tomar parte en la reacción, éstos son grupos 30 tales como los normalmente usados en la síntesis de compuestos peptídicos, cefalosporinas y penicilinas, además de derivados de ácidos nucleicos y azúcares.
[0045] Los grupos protectores ya pueden estar presentes en precursores y deben proteger los grupos funcionales en cuestión de reacciones secundarias no deseadas tales como reacción de sustitución o solvólisis. Es
35 una característica de los grupos protectores que se presten fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias no deseadas, a la eliminación, normalmente por solvólisis, reducción, fotólisis, o también por actividad enzimática, por ejemplo, en condiciones análogas a condiciones fisiológicas, y que no estén presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente en este documento.
40 [0046] Pueden prepararse sales de un compuesto de fórmula I con un grupo formador de un modo por sí conocido. Por tanto, las sales de adición de ácido de compuestos de fórmula I pueden obtenerse mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado.
[0047] Las sales pueden convertirse normalmente en compuestos en forma libre, por ejemplo, tratando con agentes básicos adecuados, por ejemplo, con carbonatos de metales alcalinos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o hidróxidos de metales alcalinos, normalmente carbonato de potasio o hidróxido sódico.
5 [0048] Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo, mezclas de diaestereómeros, pueden separarse en sus isómeros correspondientes de un modo por sí conocido por medio de procedimientos de separación adecuados. Las mezclas diaestereoméricas pueden separarse, por ejemplo, en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución en disolventes y procedimientos similares. Esta separación
10 puede tener lugar tanto al nivel de un compuesto de partida como en el propio compuesto de fórmula I. Los enantiómeros pueden separarse mediante la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo, por formación de sales con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo, por HPLC, usando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.
15 [0049] Debe enfatizarse que las reacciones análogas a las conversiones mencionadas en este capítulo también pueden tener lugar al nivel de productos intermedios apropiados.
[0050] Los compuestos de fórmula I, que incluyen sus sales, también son obtenibles en forma de hidratos,
o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la cristalización (presente como solvatos).
20 [0051] El compuesto de fórmula II usado como materiales de partida puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV
con un compuesto de fórmula V
30 en las que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen anteriormente, y Y1 y Y2 son grupos salientes idénticos o diferentes como se definen anteriormente para Y. Las condiciones de reacción son aquellas mencionadas anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III.
[0052] Los compuestos de fórmula IV y V son conocidos o pueden producirse según procedimientos 35 conocidos.
[0053] Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables presentan valiosas propiedades farmacológicas cuando se prueban in vitro en ensayos de cinasas libres de células y en ensayos celulares y, por tanto, son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención son
40 inhibidores de la cinasa de adhesión focal y son útiles como productos farmacéuticos para tratar afecciones producidas por un mal funcionamiento de las cascadas de señales conectadas a la cinasa de adhesión focal, en particular tumores como se describen más adelante en este documento.
[0054] La cinasa de adhesión focal (FAK) es una enzima clave en la cascada de señales de fuera a dentro
45 mediada por integrinas (D. Schlaepfer y col., Prog Blophys Mol Biol 1999, 71, 435-478). La interacción entre células y las proteínas de la matriz extracelular (ECM) se transduce como señales intracelulares importantes para el crecimiento, la supervivencia y la migración a través de los receptores de la superficie celular, las integrinas. La FAK desempeña una función esencial en estas cascadas de señales de fuera a dentro mediadas por integrinas. El desencadenante en la cascada de transducción de señales es la autofosforilación de Y397. Y397 autofosforilado es un sitio de enlace SH2 para las tirosina cinasas de la familia Src. La cinasa c-Src unida fosforila otros residuos de tirosina en FAK. Entre ellos, Y925 fosforilado se convierte en un sitio de unión para el sitio SH2 de la proteína adaptadora pequeña Grb2. Esta unión directa de Grb2 a FAK es una de las etapas clave para la activación de dianas aguas abajo tal como la cascada de la cinasa Ras-ERK2/MAP.
[0055] La inhibición de resultados de la señalización de FAK endógena produce motilidad reducida y en algunos casos induce muerte celular. Por otra parte, la potenciación de la señalización de FAK por expresión exógena aumenta la motilidad celular y la transmisión de una señal de supervivencia celular de ECM. Además, FAK se expresa en exceso en cánceres epiteliales, mesenquimatosos, de tiroides y de próstata invasivos y metastásicos. Por consiguiente, es probable que un inhibidor de FAK sea un fármaco para el crecimiento antitumoral y metástasis. Por tanto, los compuestos de la invención están indicados, por ejemplo, para prevenir y/o tratar un vertebrado y más particularmente un mamífero afectado por un enfermedad neoplásica, en particular tumor de mama, cáncer del intestino (colon y recto), cáncer de estómago y cáncer de ovario y próstata, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de hígado, melanoma, tumor de vejiga y cáncer de cabeza y cuello.
[0056] La relación entre la inhibición de FAK y el sistema inmunitario se describe, por ejemplo, en G.A. van Seventer y col., Eur. J. Immunol. 2001, 31, 1417-1427. Por tanto, los compuestos de la invención son, por ejemplo, útiles para prevenir y/o tratar un vertebrado, y más particularmente un mamífero, afectado por trastornos del sistema inmunitario, enfermedades o trastornos mediados por linfocitos T, linfocitos B, mastocitos y/o eosinófilos, por ejemplo, rechazo agudo o crónico de órgano o aloinjertos o xenoinjertos de tejido, aterosclerosis, oclusión vascular debida a lesión vascular tal como angioplastia, reestenosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad del SNC tal como enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrófica, cáncer, enfermedad infecciosa tal como SIDA, choque séptico o síndrome disneico del adulto, lesión por isquemia/reperfusión, por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia del intestino, insuficiencia renal o choque por hemorragia, o choque traumático. El agente de la invención también es útil en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades inflamatorias agudas o crónicas o trastornos o enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes (tipo I y II) y los trastornos asociados a la misma, enfermedades respiratorias tales como asma o lesión hepática inflamatoria, lesión glomerular inflamatoria, manifestaciones cutáneas de trastornos o enfermedades inmunológicamente mediadas, enfermedades de la piel inflamatorias e hiperproliferativas (tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis de contacto irritante y adicionalmente dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica), enfermedades oculares inflamatorias, por ejemplo, síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o uveítis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
[0057] Los compuestos de la invención son activos en un sistema de ensayo de FAK como se describe en los ejemplos, y muestran una CI50 de inhibición en el intervalo de 1 nM a 100 nM. Particularmente activos son los compuestos de Ejemplo nº 3-12 y nº 3-17 descritos más adelante en este documento que muestran valores de CI50 en el intervalo de 1 a 5 nM.
[0058] Algunos de los compuestos de la invención también presentan actividad inhibidora de la proteína tirosina cinasa ZAP-70 (proteína asociada a la cadena zeta de 70 kD). La interacción de la proteína tirosina cinasa ZAP-70 de los agentes de la invención puede demostrarse por su capacidad para prevenir la fosforilación de, por ejemplo, LAT-11 (ligador para la activación de linfocito T) por la proteína tirosina cinasa ZAP-70 humana en disolución acuosa como se describe en los ejemplos. Por tanto, los compuestos de la invención están indicados para la prevención o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que la inhibición de ZAP-70 desempeña una función.
[0059] Los compuestos de la invención son activos en un sistema de ensayo de ZAP-70 como se describe en los ejemplos, y muestran una CI50 de inhibición en el intervalo de 1 μM a 10μM, como los compuestos Ejemplo nº 2 y nº 3-2 descritos más adelante en este documento.
[0060] Los compuestos de la presente invención también son buenos inhibidores del IGF-1R (receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina) y, por tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por IGF-1R, por ejemplo, tales enfermedades incluyen enfermedades proliferativas tales como tumores como, por ejemplo, de mama, renales, de próstata, colorrectales, de tiroides, de ovario, de páncreas, neuronales, de pulmón, uterinos y tumores gastrointestinales, además de osteosarcomas y melanomas. La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de tirosina cinasas de IGF-1R puede demostrarse usando un “ELISA de captura” celular. En este ensayo se determina la actividad de los compuestos de la invención contra la autofosforilación del IGF-1R inducida por el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1).
[0061] Los compuestos de fórmula I' y sus sales farmacéuticamente aceptables presentan valiosas propiedades farmacológicas cuando se prueban in vitro en ensayos de cinasas libres de células y en ensayos celulares y, por tanto, son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención son inhibidores de la cinasa de adhesión focal (ALK) y son útiles como productos farmacéuticos para tratar afecciones producidas por un mal funcionamiento de las cascadas de señales conectadas a la cinasa de adhesión focal, en particular tumores como se describen más adelante en este documento.
[0062] La señalización mediada por ALK podría desempeñar una función en el desarrollo y/o la progresión de varios tumores sólidos comunes (Pulford, K., y col., J. Cell. Physiol. 2004 Jun;199(3):330-58). Los compuestos de la presente invención también presentan una poderosa inhibición de la actividad de tirosina cinasas de cinasa del linfoma anaplásico (ALK) y sus proteínas de fusión, particularmente la proteína de fusión NPM-ALK. Esta proteína tirosina cinasa resulta de una fusión de genes de nucleofosmina (NPM) y la cinasa del linfoma anaplásico (ALK), haciendo que la actividad de las proteínas tirosina cinasas sea independiente del ligando de ALK. NPM-ALK desempeña una función clave en la transmisión de señales en varias células hematopoyéticas y otras humanas conduciendo a enfermedades hematológicas y neoplásicas, por ejemplo, en linfoma de células grandes anaplásicas (ALCL) y linfomas no Hodgkin (NHL), específicamente en ALK+ NHL o alcomas, en tumores miofibroblásticos inflamatorios (IMT) y neuroblastomas (Duyster J y col. 2001 Oncogene 20, 5623-5637). Se ha mostrado que NPM-ALK es un potente oncogén in vitro, pudiendo transformar diversas líneas celulares y células hematopoyéticas primarias. Además, las células de la médula ósea transducidas por NPM-ALK puede inducir una enfermedad similar a linfoma después del trasplante en ratones receptores irradiados. Las rutas de señalización activadas por NPM-ALK incluyen las rutas ras, PLC y PI3K y, además, se ha mostrado que STAT5 se fosforila por NPM-ALK. Además de NPM-ALK se han identificado otras fusiones de genes en enfermedades hematológicas y neoplásicas humanas; principalmente TPM3-ALK (una fusión de tropomiosina 3 de no músculo con ALK). Además, la proteína de fusión de ALK CLTC-ALK está asociada a enfermedades que incluyen ALCL de linfocitos T o nulo clásico, ALK+ DLBCL y tumores miofibroblásticos inflamatorios. También se cree que CLTCL-ALK desempeña una función en la patogénesis de linfomas de linfocitos B grandes.
[0063] Además, la proteína de fusión de ALK CLTC-ALK está asociada a enfermedades que incluyen ALCL de linfocitos T o nulo clásico, ALK+ DLBCL y tumores miofibroblásticos inflamatorios. También se cree que CLTCL-ALK desempeña una función en la patogénesis de linfomas de linfocitos B grandes.
[0064] La actividad anómala de ALK participa en el desarrollo de tumores cerebrales y se ha informado de la expresión en exceso de ALK en neuroblastomas y varias líneas celulares derivadas de tejido neural. La señalización mediada por ALK podría desempeñar una función en el desarrollo y/o la progresión de varios tumores sólidos comunes (Pulford, K., y col., J. Cell. Physiol. 2004 Jun;199(3):330-58).
[0065] La inhibición de la actividad de tirosina cinasas ALK puede demostrarse usando procedimientos conocidos, por ejemplo, usando el dominio de cinasas recombinante de ALK en analogía al ensayo de cinasas VEGF-R descrito en J. Wood y col. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000). Los ensayos enzimáticos in vitro usando la proteína tirosina cinasa GST-ALK se realizan en placas de 96 pocillos como un ensayo de unión a filtro en Tris·HCl 20 mM, pH = 7,5, MgCl2 3 mM, MnCl2 10 mM, DTT 1 mM, 0,1 μCl/ensayo (= 30 μl) de [y-33P]-ATP, ATP 2 μM, 3 μg/ml de poli (Glu, Tyr 4:1) Poly-EY (Sigma P-0275), 1% de DMSO, 25 ng de enzima ALK. Los ensayos se incuban durante 10 min a temperatura ambiente. Las reacciones se terminan añadiendo 50 μl de EDTA 125 mM y la mezcla de reacción se transfiere a una placa MAIP Multiscreen (Millipore, Bedford, MA, EE.UU.) previamente humedecida con metanol, y se rehidrata durante 5 min con H2O. Tras el lavado (0,5% de H3PO4), las placas se cuentan en un contador de centelleo líquido. Los valores de CI50 se calculan por análisis de regresión lineal de la inhibición en porcentaje. En comparación con el control sin inhibidor, los compuestos de fórmula I inhiben la actividad enzimática el 50% (CI50), por ejemplo, en una concentración de 0,001 a 0,5 μM, especialmente de 0,01 a 0,1 μM.
[0066] Los compuestos de fórmula I' inhiben potentemente el crecimiento de células BaF3 murinas que expresan en exceso NPM-ALK humana (DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania). La expresión de NPM-ALK se logra transfectando la línea celular BaF3 con un vector de expresión pCIneo™ (Promega Corp., Madison WI, USA) que codifica NPM-ALK y posterior selección de células resistentes a G418. Las células BaF3 no transfectadas dependen de IL-3 para la supervivencia celular. A diferencia, las células BaF3 que expresan NPM-ALK (llamadas BaF3-NPM-ALK en lo sucesivo) pueden proliferar en ausencia de IL-3 debido a que obtienen la señal proliferativa por la cinasa NPM-ALK. Por tanto, los inhibidores putativos de la cinasa NPM-ALK abolen la señal de crecimiento y producen actividad antiproliferativa. Sin embargo, la actividad antiproliferativa de inhibidores putativos de la cinasa NPM-ALK puede vencerse mediante la adición de IL-3 que proporciona señales de crecimiento por un mecanismo independiente de NPM-ALK [para un sistema de células análogo usando FLT3 cinasa véase E Weisberg y col. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)]. La actividad inhibitoria de los compuestos de fórmula I se determina, brevemente, del siguiente modo: células BaF3-NPM-ALK (15.000/pocillo de placa de microtitulación) se transfieren a placas de microtitulación de 96 pocillos. Los compuestos de prueba [disueltos en sulfóxido de dimetilo (DMSO)] se añaden en una serie de concentraciones (series de dilución) de tal forma que la concentración final de DMSO no sea superior al 1% (v/v). Después de la adición, las placas se incuban durante dos días durante los cuales los cultivos de control sin compuesto de prueba pueden experimentar dos ciclos de división celular. El crecimiento de las células BaF3-NPM-ALK se mide por medio de tinción Yopro™ [T Idziorek y col. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]: 25 μl de tampón de lisis que consisten en citrato de sodio 20 mM, pH 4,0, cloruro sódico 26,8 mM, 0,4% de NP40, EDTA 20 mM y 20 mM se añaden a cada pocillo. La lisis de células se completa en el plazo de 60 min a temperatura ambiente y la cantidad total de ADN unido a Yopro se determina por medición usando el lector de 98 pocillos Cytofluor II (PerSeptive Biosystems) con los siguientes parámetros: excitación (nm) 485/20 y emisión (nm) 530/25.
[0067] Los valores de CI50 se determinan por un sistema asistido por ordenador usando la fórmula:
CI50 = [(ABSprueba – ABSinicial) / (ABScontrol – ABSinicial)] x 100 (ABS = absorción)
[0068] El valor de CI50 en aquellos experimentos se facilita como la concentración del compuesto de prueba en cuestión que produce una cifra de células que es el 50% inferior a la obtenida usando el control sin inhibidor. Los compuestos de fórmula l' presentan una actividad inhibitoria con una CI50 en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 1 μM.
[0069] La acción antiproliferativa de los compuestos de fórmula I' también puede determinarse en la línea celular de linfoma KARPAS-299 humano (DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania) [descrita en WG Dirks y col. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)] usando la misma metodología descrita anteriormente para la línea celular BaF3-NPM-ALK. Los compuestos de fórmula I presentan actividad inhibitoria con una CI50 en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 1 μM.
[0070] La acción de los compuestos de fórmula I' sobre la autofosforilación de ALK puede determinarse en la línea celular de linfoma KARPAS-299 humano por medio de una inmunotransferencia como se describe en WG Dirks y col. Int J. Cancer 100, 49-56 (2002). En esa prueba, los compuestos de fórmula I presentan una CI50 de aproximadamente de 0,001 a 1 μM.
[0071] Entre los compuestos de fórmula I, la 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4ilamino]-N-metil-benzamida es un inhibidor de ALK especialmente potente debido a que este compuesto inhibe el crecimiento de las células BaF3-NPM-ALK con una CI50 de 97 nM. Compuestos más específicamente preferidos que inhiben la actividad de tirosina cinasas de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) son los compuestos descritos en lo sucesivo en los Ejemplos 7A y 7B, además de 7-2, 7-15, 19-5, 21-1, 26-3 y 28-5, respectivamente, todos los cuales tiene una CI50 dentro del intervalo de <0,5 a 200 nM.
[0072] Para los usos anteriores en el tratamiento de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmunitario, la dosificación requerida variará por supuesto dependiendo del modo de administración, la afección particular que va a tratarse y el efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente a dosificaciones diarias de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo, seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2000 mg, convenientemente administrada, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada.
[0073] Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía convencional, en particular parenteralmente, por ejemplo, en forma de disoluciones o suspensiones inyectables, enteralmente, preferentemente por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, tópicamente, por ejemplo, en forma de lociones, geles, pomadas o cremas, o en una forma nasal o un supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéutico aceptable pueden prepararse de manera convencional mezclando con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Formas de dosificación unitaria para administración por vía oral contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg de sustancia activa. La administración tópica es, por ejemplo, a la piel. Otra forma de administración tópica es al ojo.
[0074] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de un modo por sí conocido, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización.
[0075] Se da preferencia al uso de disoluciones del principio activo, y también a suspensiones o dispersiones, especialmente disoluciones, dispersiones o suspensiones acuosas isotónicas que, por ejemplo, en el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el principio activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo, manitol, pueden prepararse hasta antes de uso. Las composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o tampones y se preparan de un modo por sí conocido, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de disolución y liofilización. Dichas disoluciones o suspensiones pueden comprender agentes que aumentan la viscosidad, normalmente carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona o gelatinas, o también solubilizantes, por ejemplo, Tween 80® (mono-oleato de polioxietileno(20)-sorbitano).
[0076] Las suspensiones en aceite comprenden como componente de aceite los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos tradicionales para fines de inyección. Respecto a esto puede hacerse mención especial de ésteres de ácidos grasos líquidos que contienen como componente de aceite un ácido graso de cadenas largas que tiene de 8 a 22, especialmente de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo, ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, -caroteno o 3,5-di-terc-butil-4
f hidroxitolueno. El componente de alcohol de estos ésteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono y es un alcohol monovalente o polivalente, por ejemplo, uno mono-, di- o trivalente, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o los isómeros de los mismos, pero especialmente glicol y glicerol. Por tanto, como ésteres de ácidos grasos se mencionan los siguientes: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, “Labrafil M 2375” (polioxietilenglicerol), “Labrafil M 1944 CS” (glicéridos poliglicolizados insaturados preparados por alcohólisis de aceite de huesos de albaricoque y que consisten en glicéridos y éster de polietilenglicol), “Labrasol” (glicéridos poliglicolizados saturados preparados por alcohólisis de TCM y que consisten en glicéridos y éster de polietilenglicol; todos disponibles de Gattefossé, Francia) y/o “Miglyol 812” (triglicérido de ácidos grasos saturados de longitud de cadena C8 a C12 de Hüls AG, Alemania), pero especialmente aceites vegetales tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soja y más especialmente aceite de cacahuete.
[0077] La preparación de preparaciones inyectables se lleva a cabo normalmente bajo condiciones estériles como es el envasado, por ejemplo, en ampollas o viales, y el sellado de los recipientes.
[0078] Las composiciones farmacéuticas para administración por vía oral pueden obtenerse, por ejemplo, combinando el principio activo con uno o más vehículos sólidos, si se desea granulando una mezcla resultante, y procesando la mezcla o los gránulos, si se desea o es necesario, por la inclusión de excipientes adicionales para formar comprimidos o núcleos de comprimido.
[0079] Vehículos adecuados son especialmente cargas tales como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, trifosfato de calcio o hidrogenofosfato de calcio, y también aglutinantes tales como almidones, por ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz
o de patata, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona y/o, si se desea, disgregantes tales como los almidones anteriormente mencionados, es decir, carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Excipientes adicionales son especialmente acondicionadores del flujo y lubricantes, por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo tal como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol, o derivados del mismo.
[0080] Los núcleos de comprimido pueden proporcionarse con recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, mediante el uso de, entre otros, disoluciones de azúcar concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o disoluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes o, para la preparación de recubrimientos entéricos, disoluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de comprimido, por ejemplo, para fines de identificación o para indicar diferentes dosis de principio activo.
[0081] Las composiciones farmacéuticas para administración por vía oral también incluyen cápsulas duras que consisten en gelatina, y también cápsulas selladas blandas que consisten en gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el principio activo en forma de gránulos, por ejemplo, en mezcla con cargas tales como almidón de maíz, aglutinantes y/o deslizantes tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizadores. En las cápsulas blandas, el principio activo está preferentemente disuelto o suspendido en excipientes líquidos adecuados tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de etileno de ácidos grasos o propilenglicol, a los que también pueden añadírsele estabilizadores y detergentes, por ejemplo, del tipo de ésteres de ácidos grasos de polioxietileno-sorbitano.
[0082] Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal son, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinación del principio activo y una base de supositorio. Bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles superiores.
[0083] Para administración parenteral son especialmente adecuadas disoluciones acuosas de un principio activo en forma soluble en agua, por ejemplo, de una sal soluble en agua, o suspensiones para inyección acuosa que contienen sustancias que aumentan la viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano y, si se desea, estabilizadores. El principio activo, opcionalmente junto con excipientes, también puede estar en forma de un liofilizado y puede prepararse en una disolución antes de la administración parenteral mediante la adición de disolventes adecuados.
[0084] Disoluciones como tales se usan, por ejemplo, para administración parenteral, también pueden emplearse como disoluciones para infusión.
[0085] Conservantes preferidos son, por ejemplo, antioxidantes tales como ácido ascórbico, o microbicidas tales como ácido sórbico o ácido benzoico.
[0086] Los compuestos de la invención pueden administrarse como el único principio activo o junto con otros fármacos útiles contra enfermedades neoplásicas o útiles en pautas de inmunomodulación. Por ejemplo, los agentes de la invención pueden usarse según la invención en combinación con composiciones farmacéuticas eficaces en diversas enfermedades como se han descrito anteriormente, por ejemplo, con ciclofosfamida, 5fluorouracilo, fludarabina, gemcitabina, cisplatino, carboplatino, vincristina, vinblastina, etopósido, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, rituxan, doxorubicina, gefitinib o imatinib; o también con ciclosporinas, rapamicinas, ascomicinas o sus análogos inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, sirolimus o everolimus, corticosteroide, por ejemplo, prednisona, ciclofosfamida, azatiopreno, metrotrexato, sales de oro, sulfasalazina, antipalúdicos, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato, mofetilo, 15desoxispergualina, anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 o sus ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, CTLA4Ig.
[0087] Según lo anterior, la presente invención también proporciona:
(1)
Un compuesto de la invención para su uso como producto farmacéutico;
(2)
una composición farmacéutica, por ejemplo, para su uso en cualquiera de las indicaciones expuestas anteriormente en este documento que comprende un compuesto de la invención como principio activo junto con uno
o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables;
(3)
un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un procedimiento para el tratamiento de cualquier indicación particular expuesta anteriormente en este documento en un sujeto en necesidad del mismo;
(4)
el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección en la que la activación de FAK y/o ALK y/o ZAP-70 y/o IGF-I desempeña una función o participa, preferentemente ALK;
(5)
el procedimiento como se ha definido anteriormente en (3) que comprende co-administración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y uno
o más principios activos adicionales, siendo dicho principio activo adicional útil en cualquiera de las indicaciones particulares expuestas anteriormente en este documento;
(6)
una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y uno o más principios activos adicionales, siendo dicho principio activo adicional útil en cualquiera de las indicaciones particulares expuestas anteriormente en este documento;
(7)
uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad que responde a inhibición de la cinasa del linfoma anaplásico;
(8)
el uso según (8), en el que la enfermedad que va a tratarse se selecciona de linfoma, linfoma de células grandes anaplásico, linfomas no Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatorios y neuroblastomas;
(9)
el uso según (8) o (7), en el que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de los compuestos descritos en lo sucesivo en los ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de uno
cualquiera de estos;
(10)
compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad que responde a inhibición de la cinasa del linfoma anaplásico, especialmente una enfermedad seleccionada de linfoma de células grandes anaplásico, linfomas no Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatorios y neuroblastomas,
[0088] Un compuesto adicionalmente preferido según la presente invención que es útil como se ha descrito anteriormente en este documento es un compuesto específicamente mencionado en los ejemplos.
[0089] Compuestos específicamente preferidos adicionales según la presente invención que son útiles tanto como inhibidor de FAK, como inhibidor de ALK como para la inhibición de ambos y que pueden prepararse esencialmente según los procedimientos descritos anteriormente en este documento son los siguientes:
2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida, N2-(4-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-2-metoxi-fenil)-5-cloro-N4-[2-(propano-1-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, 2-{5-Cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil)-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-isopropil-bencenosulfonamida, 2-[5-Bromo-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida 2-{2-[5-(1-Acetil-piperidin-4-iloxi)-2-metoxi-fenilamino]-5-bromo-pirimidin-4-ilamino}-N-metil-bencenosulfonamida, N-[5-Bromo-2-(2,5-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-metanosulfonamida, 5-Bromo-N-4-(4-fluoro-fenil)-N*2*-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidin-2,4-diamina, 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-piperazin-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilaminol-N-metil-bencenosulfonamida, 2-[5-Bromo-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida, 2-[5-Cloro-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-isobutil-bencenosulfonamida, y 2-{5-Cloro-2-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-metil-bencenosulfonamida, 5-Cloro-N*2*-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-N*4*-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4diamina.
[0090] La divulgación también proporciona un compuesto de fórmula 2-{5-cloro-2-[4-(3-metilamino-pirrolidin1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-isopropil-bencenosulfonamida. La divulgación también proporciona un compuesto de fórmula 5-cloro-N*2*-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil-4-N*4*-[2-(propano-2sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina
[0091]
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención.
Ejemplos
Abreviaturas
[0092]
AcOH = ácido acético, ALK = cinasa del linfoma anaplásico, ATP = adenosin 5'-trifosfato, salmuera =
disolución saturada de cloruro sódico, BSA = albúmina de suero bovino, DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo, DIPCDI = N,N'-diisopropilcarbodiimida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = N,N-dimetilformamida, DTT = 1,4ditio-D,L-treitol, EDTA = ácido etilendiaminatetraacético, Et = etilo, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Eu-PT66 = anticuerpo antifosfotirosina marcado con europio W1024 LANCE™ (Perkin Elmer), FAK = cinasa de adhesión focal, FRET = transferencia de energía por resonancia de fluorescencia, HEPES = ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2etanosulfónico, HOAt = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, Me = metilo, RT-PCR = reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa, SA-(SL)APC = estreptavidina conjugada con aloficocianina SuperLight™ (Perkin Elmer), sust. = sustituido, TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilamonio, THF = tetrahidrofurano.
Ejemplo 53:
[0093]
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 621,20 / 623,20 (M + 1)
EM m/z 635,20 / 637,20 (M + 1)
EM m/z 585,20 / 587,20 (M + 1)
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,54 (s, a, 1H), 8,76 (s, a, 1H), 8,31 (s, 1), 8,28 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 5,64 Hz, 7,85 (dd, J = 7,95, 1,48 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,05 (q, J = 6,92, 2H), 3,98 (m, 4H),
3,71 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,82 (D, J = 5,77 EM m/z 563,20 / 565,20 (M + 1)
EM m/z 541,20 / 543,20 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 649,20 / 651,20 (M + 1)
EM m/z 577,20 / 579,20 (M + 1)
EM m/z 605,30 / 607,20 (M + 1)
EM m/z 607,1 (M + 1)
EM m/z 563,2 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,00 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,83 9m, 4H), 3,76 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 547,2 (M + 1)
[0094] Los siguientes ejemplos proporcionan una divulgación de compuestos de fórmula I que no se encuentran dentro del alcance de la reivindicación 1. 5 Ejemplo 1: 2-[2-(2,5-Dimetoxi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida [0095]
10 [0096] A una disolución de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida (100 mg, 0,29 mmoles) en EtOH (3 ml) se añade 2,5-dimetoxianilina (49 mg, 0,32 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 78ºC durante 5 h. El disolvente se evapora, y la mezcla se purifica por HPLC de fase inversa dando el producto del título. Rf = 0,47 (n-hexano : acetato de etilo = 1:1). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 2,36 (d, 3H),
15 3,57 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,4-7,6 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,0-8,2 (m, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,41 (s a, 1H), 11,0 (s, 1H).
Preparación de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida:
20 [0097] Se disuelven 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (1,94 g, 10 mmoles) y 2-amino-N-metilbencenosulfonamida (1,86 g, 10 mmoles) en CHCl3 (30 ml). La mezcla de reacción se calienta a 61ºC durante 2 h. El disolvente se evapora y el residuo se lava con éter dando el producto del título.
Rf = 0,5 (n-hexano : acetato de etilo = 1:1). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,6-4,7 (m, 2H), 7,41 25 (dd, 1H), 7,7 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).
Ejemplo 2: 2-[5-Bromo-2-(2-4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida
[0098]
30 [0099] A una disolución de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida (300 mg, 0,79 mmoles) se añade 2,4-dimetoxianilina (181,5 mg, 1,18 mmoles) en etanol (3 ml), ácido clorhídrico 1 N (0,03 ml) y se agita a condición de reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se
5 vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1 a 1:1) proporcionando el compuesto del título. RMN 1H (CDCl3), 8 (ppm): 8,95 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,58 (ddd, 1H), 7,22-7,32 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,56-4,48 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,64 (d, 3H). Rf (n-hexano : acetato de etilo =
10 1:1): 0,31.
Preparación de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida
[0100] Una disolución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (684 mg, 3,0 mmoles) y 2-amino-N-metil
15 bencenosulfonamida (559 mg, 3,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) que contiene carbonato de potasio (830 mg, 6,0 mmoles) se agita a temperatura ambiente durante 23 horas. Se añade cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de n-hexano - acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título como un sólido ligeramente
20 amarillo.
RMN 1H (CDCl3), 8 (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,79 (q, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,52 (s, 1H). Rf (n-hexano : acetato de etilo = 10:3): 0,33.
25 Ejemplo 3:
[0101] Las siguientes 2-[5-bromo-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benceno-sulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2:
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)
3-1
0,48 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,64 (d, 3H), 4,48-4,40 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,87 (s a, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,54 (ddd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,32 (dd, 1H), 9,07 (s, 1H)
3-2
0,58 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 4,53-4,45 (m, 1H), 6,61 (s a, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,18 (ddd, 1H), 7,43 (ddd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)
3-3
0,36 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,23 (s, 3H), 2,62 (d, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,53-4,44 (m, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,69 (s a, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,44 (dd, 1H), 9,09 (s1, 1H)
3-4
0,41 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,32 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 4,45-4,44 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,00 (s a, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 9,00 (s a, 1H)
3-5
0,39 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,33 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,46-4,44 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,48 (s a, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,92 (s a, 1H)
3-6
0,27 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,45-4,40 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 7,237,17 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,97 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,94 (s a, 1H)
3-7
0,34 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,30 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 4,44-4,43 (m, 1H), 6,68 (s a, 1H), 7,00-6,68 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,01 (s a, 1H)
3-8
0,12 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,62 (d, 3H), 2,81 (s, 3H), 4,07-3,98 (m, 1H), 4,52-4,45 (m, 1H), 6,37 (s a, 1H), 6,77-6,73 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,307,27 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,19 (s a, 1H)
3-9
0,28 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,62 (d, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,49-4,43 (m, 1H), 6,99-6,90 (m, 3H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,317,24 (m, 3H), 7,63 (s a, 1H), 7,93-7,86 (m, 1H), 8,28-8,23 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,45 (s a, 1H), 8,89 (s a, 1H)
310
0,23 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 0,91 (t, 3H), 1,37 (dd, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H), 2,64-2,60 (m, 2H), 4,45-4,40 (m, 1H), 6,69 (s a, 1H), 7,23-7,10 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,73 (d 1H), 7,92 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,38-8,46 (m, 1H), 9,09 (s a, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)
311
0,12 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 4,15-4,10 (m, 1H), 6,58 (s a, 1H), 7,31-7,10 (m, 4H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,71(d 1H), 7,95 (d, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,03 (s a, 1H)
312
0,4 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,09 (dd, 2H), 2,63 (d, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 4,46-4,43 (m, 2H), 6,73 (s a, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,74 (d 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,02 (s a, 1H)
313
0,33 (AcOEt) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 4,63-4,64 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,42-7,34 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,19-8,10 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,6-11,4 (m, 1H)
314
0,28 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,47-4,41 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,95 (s, 1H)
315
0,30 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,45-4,44 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,97 (dd, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,96 (s, 1H)
316
0,22 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,17 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 4,46-4,44 (m, 1H), 6,57 (s a, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,06 (s, 1H)
317
0,46 (AcOEt) CDCl3: 2,22 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,52-4,47 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,12 (s, 1H)
318
0,35 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 1,16 (d, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,62 (d, 3H), 2,77 (t, 1H), 4,49-4,48 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,02 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)
319
0,23 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,13-3,10 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,89-3,86 (m, 4H), 4,97-4,93 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,98 (s, 1H)
320
0,36 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,22 (s, 3H), 2,64 (d, 3H), 3,00-3,2,97 (m, 4H), 3,76-3,74 (m, 4H), 4,54-4,50 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,09 (s, 1H)
321
322
0,27 (AcOEt) CDCl3: 2,33 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 3,60-3,45 (m, 8H), 4,53-4,49 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,58-7,54 (m 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,13 (s, 1H)
323
0,38 (AcOEt) CDCl3: 1,24-1,08 (m, 2H), 1,46-1,32 (m, 2H), 1,761,67 (m, 2H), 1,98-1,90 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,64 (d, 3H), 3,95-3,90 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 1H), 5,89-5,80 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,48-7,31 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,18 (s, 1H)
324
0,11 (AcOEt) CDCl3: 2,35 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,07-2,73 (m, 2H), 3,86-3,31 (m, 6H), 6,85 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,27-8,21 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,11 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)
325
0,5 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,52 (d, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,36-4,32 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,00-6,91 (m, 2H), 7,00-6,97 (m, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,04 (s, 1H)
326
0,45 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 1,62-1,34 (m, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,56 (d, 3H), 3,01-2,87 (m, 4H), 4,54-4,38 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,69-6,59 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 9,01 (s, 1H)
327
0,45 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,32 (s, 3H), 2,58 (d, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,37-4,44 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,89-6,82 (m 1H), 6,97-6,91 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,25-7,24 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H)
328
0,35 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,34 (s, 3H), 2,64 (d, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,57-4,50 (m, 1H), 6,76 (s a, 1H), 6,91-6,84 (m, 41H), 7,04 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,00 (s, 1H)
329
0,45 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 1,50 (t, 3H), 2,62 (d, 3H), 4,17 (dd, 2H), 4,51-4,44 (m, 1H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,31-7,23 (m, 5H), 7,67 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,28-8,23 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,89 (s, 1H)
330
0,45 (n-hexano : AcOEt = CDCl3: 1,49 (t, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,16 (dd, 2H), 4,55-4,48 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,956,91 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 8,28-8,26 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,90 (s, 1H)
331
0,29 (n-hexano : AcOEt = 1:1) RMN 1H : (CDCl3) 1,83-1,72 (4H, m), 2,63 (3H, d), 2,66-2,62 (2H, m), 2,80 (2H, t), 4,41-4,44 (1H, m), 6,64 (1H, s a), 6,92 (1H, d), 7,09 (1H, dd), 7,18 (1H, dd), 7,45 (1H, dd), 7,59 (1H, dd), 7,92 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,42 (1H, d), 9,08 (1H, s a).
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)
332
0,3 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 2,43 (s, 3H), 2,80-2,82 (m, 4H), 3,613,64 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,62 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,77 (dd, 2H), 8,14 (s a, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,38-8,30 (m, 1H), 9,14 (s a, 1H)
333
0,61 (MeOH : CH2Cl2 = 1:1) DMSO-d6: 1,59-1,68 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,13-2,25 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,602,70 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,32-4,40 (m, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,70-7,78 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,38-8,41 (m, 1H), 9,22 (s, 1H)
334
0,17 (AcOEt) CDCl3: 2,11 (s, 3H), 2,68 (d, 3H), 2,76-2,83 (m, 2H), 2,89-2,97 (m, 2H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,583,66 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,70-4,78 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,97 (dd, 1H), 8,02-8,03 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,99 (s a, 1H)
335
0,22 (AcOEt solo) DMSO-d6: 2,40-2,48 (m, 7H), 2,63 (t, 2H), 3,503,58 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,21 (s, 1H)
336
0,4 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 2,43 (s, 3H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,217,23 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,74-7,77 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,24 (s, 1H)
337
0,4 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,64 (d, 3H), 4,53-4,54 (m, 1H), 6,88-6,93 (m, 1H), 7,14-7,28 (m, 3H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,16-8,21 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,33-8,36 (m, 1H), 9,05 (s, 1H)
338
0,42 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,64 (d, 3H), 4,46-4,47 (m, 1H), 6,63-6,68 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,64-7,68 (m, 1H), 7,97-7,99 (m, 1H), 8,20-8,39 (m, 3H), 9,03 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)
339
562, 564 [M + 1]+ CDCl3: 2,37 (s, 3H), 2,58-2,64 (m, 7H), 3,15-3,18 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,60-4,65 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,44-6,54 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,94-7,99 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,95 (s, 1H)
340
572, 574 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,79-1,88 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,02-3,08 (m, 3H), 3,28-3,39 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,74-7,77 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,41-8,44 (m, 1H), 9,21 (s a, 1H)
341
565, 567 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,44 (d, 3H), 2,69-2,71 (m, 4H), 3,493,52 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,23 (ddd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,72-7,77 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,42-8,45 (m, 1H), 9,22 (s, 1H)
342
595, 597 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,44 (s, 3H), 3,31 (s, 6H), 3,48-3,53 (m, 8H), 3,72 (s, 3H), 6,24 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,187,21 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 1H), 7,72-7,76 (m, 2H), 8,17-8,19 (m, 2H), 8,40-8,50 (m, 1H), 9,23 (s, 1H)
343
590, 592 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,64-1,71 (m, 2H), 1,75-1,82 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,43 (d, 3H), 2,62-2,67 (m, 2H), 3,68-3,74 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,75-6,81 (m, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,408,47 (m, 1H), 9,22 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)
344
597, 599 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,44 (s, 3H), 3,12-3,17 (m, 4H), 3,683,85 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,55 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,46-7,53 (m, 1H), 7,73-7,78 (m, 2H), 8,19-8,22 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,38-8,45 (m, 1H), 9,20 (s a, 1H)
345
600, 602 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,85-1,95 (m, 2H), 2,19 (t, 2H), 2,252,35 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,52-3,64 (m, 4H), 4,19 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,23 (ddd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,23 (s, 1H)
346
590, 592 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,05 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,08-3,17 (m, 4H), 3,55-3,63 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,72-7,78 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,40-8,47 (m, 1H), 9,22 (s a, 1H)
347
548, 550 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,43 (s, 3H), 2,82-2,87 (m, 4H), 2,993,15 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,43 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,388,45 (m, 1H), 9,12-9,28 (m, 1H)
348
EM 530, 532 CDCl3: 2,65 (d, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,40-4,48 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,56-7,65 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H), 9,00 (s, 1H).
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)
349
Rf (AcOEt : MeOH = 9:1) 0,20 CDCl3: 2,18-2,50 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 3,10-3,75 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,50-4,61 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,37-8,43 (m, 2H), 9,02 (s, 1H).
350
Rf 0,4 (hexano/AcOEt=1/1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,39-4,47 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,227,25 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,96 (s, 1H)
351
EM 535, 537 CDCl3: 1,17 (t, 3H), 1,71-1,79 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,62 (d, 3H), 3,41 (q, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,79 (q, 2H), 4,41-4,48 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,10-6,18 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,07 (s, 1H).
352
Rf CDCl3: 2,66 (d, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,41-4,47 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,26-7,35 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,27-8,32 (m, 2H), 8,38 (dd, 1H), 8,97 (s, 1H).
353
EM 491, 493 CDCl3: 2,26 (s, 3H), 2,62 (d, 3H), 2,68 (s, 6H), 4,72 (q, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H).
354
EM 525, 527 CDCl3: 2,04 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 4,42-4,48 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,96-7,00 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 4H), 7,87-7,91 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,23-8,26 (m, 2H), 8,53 (d, 2H), 9,07 (s, 1H).
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)
355
Rf (hexano : AcOEt = 3:1) 0,19 CDCl3:1,34 (t, 3H), 1,44 (t, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,81 (q, 2H), 4,06 (q, 2H), 4,46 (q, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,93 (s, 1H).
356
EM 570, 572 CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,52 (q, 1H), 6,78-6,83 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 6390-7,02 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,87-7,92 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20-8,30 (m, 1H), 8,38-8,41 (m, 1H), 8,92 (s, 1H).
357
Rf (hexano : AcOEt = 3:1) 0,16 CDCl3: 1,44 (t, 3H), 2,65 (d, 3H), 2,79-2,89 (m, 4H), 3,65-3,74 (m, 4H), 4,07 (q, 2H), 4,52 (q, 4H), 6,48 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,55-7,67 (m, 2H), 7,92-7,98 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,95 (s, 1H).
358
Rf 0,17 (hexano/AcOEt=1/1) CDCl3: 1,46 (t, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,83-3,90 (m, 4H), 4,09 (q, 2H), 4,46 (q, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,94 (s, 1H).
359
EM 538, 540 CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,69-3,73 (m, 2H), 4,10-4,15 (m, 2H), 4,40 (q, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,93-7,97 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,95 (s, 1H).
360
Rf (AcOEt) 0,54 CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 4,38-4,49 (m, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,00 (s, 1H).
361
Rf (hexano : AcOEt = 2:1) 0,46 CDCl3: 1,44 (t, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,07 (q, 2H), 4,47 (q, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,93-7,99 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,96 (s, 1H).
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)
362
Rf (hexano : AcOEt = 3:1) 0,31 CDCl3: 1,36 (d, 6H), 2,63 (d, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,41-4,52 (m, 2H), 6,45 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,59-7,68 (m, 2H), 7,91-7,98 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,96 (s, 1H).
363
Rf (hexano : AcOEt = 3:1) 0,40 CDCl3: 1,07 (t, 3H), 1,84 (m, 2H), 6,63 (d, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 4,40-4,49 (m, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,587,66 (m, 2H), 7,94-7,97 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,97 (s, 1H).
364
Rf (hexano : AcOEt = 3:1) 0,19 CDCl3: 2,62 (d, 3H), 6,68 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,41-4,48 (m, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,51-7,62 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,3*9-8,45 (m, 1H), 8,91 (s, 1H).
365
Rf (hexano : AcOEt = 1:1) 0,12 CDCl3: 2,66 (d, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,47-4,55 (m, 1H), 6,96-7,10 (m, 3H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,47 (d, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,96 (s, 1H).
366
EM 541, 543 CDCl3: 2,65 (d, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,61-4,71 (m, 1H), 6,89-7,05 (m, 3H), 7,16 (dd, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,51 (a, s, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).
367
EM 541, 543 CDCl3: 2,65 (d, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,51 (q, 1H), 6,90-7,06 (m, 3H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,50-7,61 (m, 2H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,79 (s a, 1H), 8,94 (s, 1H).
368
EM-CL 590 CDCl3: 1,45-1,59 (m, 2H), 1,70-1,78 (m, 1H), 1,821,90 (m, 1H), 2,38-2,50 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,62-2,77 (m, 2H), 3,56-3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,82-6,88 (a, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,50-7,80 (m, 2H), 8,14-8,20 (a, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,39-8,48 (m, 1H), 9,16-9,26 (a, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)
369
0,34 (CH2Cl2 : MeOH = 9:1) CDCl3: 1,58-1,82 (a, 7H), 1,88-2,03 (a, 3H), 2,442,45 (m, 5H), 3,42-3,52 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,44 (a, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,79-7,81 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,35-8,37 (m, 1H), 9,17 (s, 1H)
370
EM: 607, 609 DMSO-d6: 1,84-1,92 (m, 2H), 2,34-2,41 (m, 4H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,44 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,02 (t, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,727,78 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,22 (s, 1H)
371
EM: 591, 593 DMSO-d6: 1,84-1,92 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,352,4 (m, 4H), 2,43 (t, 2H), 2,44 (d, 3H), 3,58 (t, 4H), 4,01 (t, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,3-7,39 (m, 1H, 7,71-7,77 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,35-8,44 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,27 (s, 1H)
372
EM: 620, 622 DMSO-d6: 1,82-1,9 (m, 2H), 2,13-2,17 (m, 3H), 2,25-2,47 (m, 13H), 3,75 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,5 (m, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,25 (s a, 1H), 8,37-8,44 (m, 1H), 9,22 (s, 1H)
373
EM: 607, 609 DMSO-d6: 1,78 (t, 2H), 2,32-2,36 (m, 4H9, 2,352,38 (m, 3H), 3,54-3,59 (m, 4H), 3,74 (t, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,38-6,42 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,86-6,95 (m, 1H), 7,33-7,43 (m, 2H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,85-8,15 (m, 3H), 8,64-8,8 (m, 1H).
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)
374
EM: 605, 607 DMSO-d6: 1,47-1,67 (m, 2H), 1,84-2,01 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,41-2,46 (m, 3H), 3,23-3,39 (m, 2H), 3,65-3,73 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,8-3,88 (m, 1H), 4,58-4,65 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,27,26 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,42-7,51 (m, 1H), 7,77,8 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,26 (s a, 1H), 8,37-8,44 (m, 1H), 9,22 (s a, 1H)
375
EM: 605, 607 DMSO-d6: 1,38-1,6 (m, 2H), 1,74-1,9 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,42-2,47 (m, 3H), 3,12-3,3 (m, 2H), 3,553,65 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,274,34 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,24-7,3 (m, 1H), 7,53-7,63 (m, 2H), 7,74-7,83 (m, 2H), 8,09 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,19 (s a, 1H)
376
EM: 577, 579 DMSO-d6: 1,51-1,61 (m, 2H), 1,79-1,87 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,42-2,47 (m, 3H), 2,52-2,6 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,02-4,09 (m, 1H), 6,6 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,24-7,3 (m, 1H), 7,527,6 (m, 2H), 7,74-7,82 (m, 2H), 8,08 (s a, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,2 (s a, 1H)
377
Rf : 0,4 (n-hexano : AcOEt = 7:3) DMSO-d6: 2,41-2,45 (m, 3H), 6,89-6,96 (m, 1H), 6,69 (s a, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,63-7,7 (m, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,21 (s a, 1H), 9,24 (s a, 1H)
378
EM: 563, 565 DMSO-d6: 1,33-1,43 (m, 2H), 1,79-1,86 (m, 2H), 2,43-2,46 (m, 3H), 2,46-2,53 (m, 2H), 2,87-2,94 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,07-4,14 (m, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 8,03 (s a, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,7-9,5 (s a, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)
379
EM: 563, 565 DMSO-d6: 1,41-1,51 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,92-3,0 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,35-4,43 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,427,48 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,228,25 (m, 1H), 8,37-8,42 (m, 1H), 8,9-9,5 (s a, 1H)
380
EM: 482, 484 DMSO-d6: 2,4-2,46 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,72 (ddd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,477,53 (m, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,29-8,37 (m, 2H), 8,8-9,6 (m, 1H)
381
EM: 482, 484 DMSO-d6: 2,41-2,49 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,80 (ddd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,567,63 (m, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H), 9,18 (s a, 1H)
382
EM: 563, 565 DMSO-d6: 1,73-1,82 (m, 1H), 2,23-2,34 (m, 4H), 2,34-2,42 (m, 3H), 2,42-2,46 (m, 3H), 2,59 (dd, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,75 (s, 1H), 4,85-4,91 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,68-7,79 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,378,43 (m, 1H), 9,21 (s a, 1H).
383
EM 544, 546 2,36 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,46-4,51 (m, 1H), 6,75-6,80 (m, 2H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,36-8,44 (m, 2H), 9,01 (s, 1H).
384
EM 562, 564 CDCl3: 2,32 (s, 3H), 2,39-2,47 (m, 4H), 2,64 (d, 3H), 2,89-2,97 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,54-4,52 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,52-7,64 (m, 2H), 7,94-7,99 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,93 (s, 1H).
Ejemplo 4: 2-[5-Bromo-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-propil-bencenosulfonamidas [0102] Estos compuestos se preparan en analogía al Ejemplo 2 usando 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4
5 ilamino)-N-propil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente dando los compuestos nº 4-1 a 4-31 que tienen el sustituyente Rx como se enumera en el Ejemplo 3 para los compuestos nº 3-1 a 3-31. Preparación de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-propil-bencenosulfonamida 10 [0103] A una disolución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (90 μl, 0,70 mmoles) y 2-amino-N
propilbencenosulfonamida (100 mg, 0,47 mmoles) se añade hidruro de sodio (54,2 mg, 0,56 mmoles) en DMSO (1,0 ml) y la disolución resultante se agita a 80ºC durante 3,0 h. La mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1)
5 proporcionando el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo.
RMN 1H (8, ppm): 0,89 (t, 3H), 1,41 (q, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,92 (s a, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 8,79 (s, 1H)
10 Rf (hexano : acetato de etilo = 1:1): 0,64.
Ejemplo 5: 2-[5-Trifluorometil-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-metilbencenosulfonamidas
[0104] Estos compuestos se preparan en analogía al Ejemplo 2 usando 2-(2-cloro-5-trifluorometilpirimidin-4
15 ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente dando los compuestos nº 5-1 a 5-31 que tienen el sustituyente Rx como se enumera en el Ejemplo 3 para los compuestos nº 3-1 a 3-31.
Preparación de 2-(2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida
20 [0105] A una disolución de 2,4-dicloro-5-trifluorometil-pirimidina (386 mg, 1,79 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se añaden sucesivamente 2-amino-N-metil-bencenosulfonamida (333 mg, 1,79 mmoles) y 1,8-diaza[5.4.0]biciclo-7-undeceno (280 μl, 1,88 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 h a temperatura ambiente se añade diclorometano (30 ml) a la mezcla y la disolución se lava con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro sódico saturado acuoso, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. El
25 sólido resultante se purifica por cromatografía ultrarrápida.
RMN 1H (CDCl3) 8: 3,73 (s, 3H), 6,67-6,69 (m, 1H), 6,72-6,73 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,60 (s, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo = 1:1): 0,28.
30 Ejemplo 6: 2-[5-Bromo-2-(2,3-[difluorometilendioxi]fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida
[0106]
35 [0107] Este compuesto se obtiene como producto secundario formado por N-desmetilación de la reacción de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida con 2,3-(difluorometilendioxi)anilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. También puede prepararse haciendo reaccionar 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4ilamino)bencenosulfonamida con 2,3-(difluorometilendioxi)-anilina.
40 Rf (n-hexano : acetato de etilo = 1:1): 0,46.
RMN 1H : (CDCl3) 4,83 (s a, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
45 [0108] Preparación de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)bencenosulfonamida: A una disolución de 5bromo-2,4-dicloropirimidina (300 mg, 1,32 mmoles) y 2-amino-bencenosulfonamida (340 mg, 1,97 mmoles) en 2propanol (3 ml) se añade ácido clorhídrico concentrado (0,06 ml) y la mezcla se agita a 90ºC durante 4,5 horas. La mezcla se vierte en hidrogenocarbonato de sodio acuoso y se extrae con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío. El residuo se purifica por
50 cromatografía en columna (hexano : acetato de etilo = 2:1) proporcionando el compuesto del título.
Rf (hexano : acetato de etilo = 1:1): 0,55. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 : 4,78 (s a, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,61 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,18 (s, 1H).
Ejemplo 7A: 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida [0109]
[0110] A una suspensión de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N-metil-benzamida (5,05 g, 17,0 mmoles) en
10 90 ml de 2-metoxietanol se añaden diclorhidrato de 2-metoxi-4-morfolinoanilina (4,56 g, 16,2 mmoles) y 17,0 ml de disolución etanólica 1 N de cloruro de hidrógeno (17,0 mmoles). Después de agitarse la mezcla de reacción a 110ºC durante 4 horas y enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se neutraliza con disolución acuosa de NaOH 1 N y se extrae con EtOAc (100 ml x 3). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida. El sólido negro resultante se lava con EtOH (90 ml), luego se purifica con cromatografía en
15 columna de gel de sílice (CH2Cl2 a CH2Cl2 : AcOEt = 1:2) dando 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 2,80 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 3,10-3,20 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 4H), 6,49 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,04, 8,04 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,04, 1,48 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 8,04 Hz) 8,68-8,75 (m, 1H), 11,59 (s, 1H). EM m/z 469, 471 (M + 1)+.
20 [0111] La siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamidas se prepara a partir de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A.
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
7-1
EM: m/z 550, 552 (M + 1) DMSO-d6: 1,44-1,33 (m, 2H), 1,64-1,45 (m, 6H), 1,73-1,89 (m, 2H), 2,34-2,44 (m, 1H), 2,43-2,55 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,80 (d, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,72-3,75 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 11,58 (s, 1H)
7-2
0,3 (MeOH : AcOEt = 5:95) CDCl3: 1,70-1,97 (m, 4H), 2,62-2,79 (m, 1H), 3,04 (d, 3H), 3,02-3,18 (m, 2H), 3,23-3,33 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,39-5,47 (m, 1H), 6,15-6,24 (m, 1H), 6,55-6,62 (m, 2H), 6,74-6,82 (m, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,23-7,32 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,68 (d, 1H) 11,0 (s a, 1H)
7-3
EM (ESI) m/z 482, 484 (M + 1)+ DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,80 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 3,12-3,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,69-7,72 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55-8,65 (m, 1H), 8,67-8,75 (m, 1H), 11,59 (s, 1H)
7-4
0,46 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 2,48-2,55 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,80 (d, 3H), 3,58-3,61 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,54-8,60 (m, 1H), 8,608,75 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
7-5
m/z 497, 499 (M + 1)+ DMSO-d6: 1,60-1,70 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,13-2,25 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,60-2,67 (m, 2H), 2,80 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,30-4,40 (m, 1H), 6,54 (dd, 1H, J = 8,56, 2,0 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,68-7,73 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,18 (s, 1H) 8,52-8,59 (m, 1H), 8,68-8,75 (m, 1H), 11,57 (s, 1H)
7-6
0,25 (n-hexano : AcOEt = 1:2) CDCl3 : 2,95 (m, 4H), 3,03 (d, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,21-6,19 (a, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 11,07 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
7-7
EM m/z 510, 512 (M + 1) DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 3,11 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,60 (dd, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,51 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H), 8,70-8,71 (m, 1H), 11,59 (s, 1H)
7-8
0,48 (MeOH : AcOEt = 5:95) CDCl3: 1,46 (d, 1H), 1,68-1,82 (m, 2H), 2,022,09 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,03 (d, 3H), 3,44-3,53 (m, 2H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,15-6,23 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,56 (s a, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,48 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,08-8,10 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 11,0 (s a, 1H)
7-9
0,4 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 1,22 (t, 3H), 1,73-1,85 (m, 2H), 2,002,09 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,03 (d, 3H), 3,41-3,56 (m, 3H), 3,56 (dd, 2H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,15-6,24 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,06-8,08 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 11,0 (s a, 1H)
7-10
0,4 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 1,73-1,85 (m, 2H), 2,01-2,10 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,03 (d, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,45-3,51 (m, 2H), 3,56-3,58 (m, 2H), 3,653,68 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,14-6,22 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,237,30 (m, 1H), 7,44-7,52 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,06-8,08 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 11,0 (s a, 1H)
7-11
0,54 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 1,78-1,89 (m, 1H), 2,13-2,22 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,79 (d, 3H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,23-3,50 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,21-7,32 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,57-8,66 (m, 1H), 8,66-8,73 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
7-12
0,27 (MeOH : CH2Cl2 = 1:1) DMSO-d6: 1,77-1,87 (m, 1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,79 (d, 1H), 3,02-3,07 (m, 1H), 3,23-3,50 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,09 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,04 (dd, H), 7,22-7,32 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,57-8,67 (m, 1H), 8,67-8,73 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
7-13
0,23 (MeOH : AcOEt = 5:95) CDCl3: 1,62-1,74 (m, 3H), 1,76-1,85 (m, 2H), 2,00-2,09 (m, 2H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,642,69 (m, 2H), 2,79 (d, 3H), 3,56-4,04 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,78 (s a, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,09-8,11 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 11,6 (s a, 1H)
7-14
0,30 (MeOH : CH2Cl2 = 4:1) DMSO-d6: 1,61-1,46 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,41-2,23 (m, 5H, 2,60-2,45 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,79 (d, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,71-3,75 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,437,35 (m, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,11 (s a, 1H), 8,65-8,56 (m, 1H), 8,75-8,67 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
7-15
EM (ESI) m/z 524, 526 (M + 1)+ DMSO-d6: 2,19-2,37 (m, 4H), 2,65-2,85 (m, 3H), 2,80 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,61-3,67 (m, 1H), 3,72-3,81 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,047,10 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,69-7,74 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55-8,63 (m, 1H), 8,68-8,73 (m, 1H), 11,60 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
7-16
EM (ESI) m/z 524, 526 (M + 1)+ DMSO-d6: 2,19-2,37 (m, 4H), 2,65-2,85 (m, 3H), 2,80 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,61-3,67 (m, 1H), 3,72-3,81 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,047,10 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,69-7,74 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55-8,63 (m, 1H), 8,68-8,73 (m, 1H), 11,60 (s, 1H)
7-17
EM 510 DMSO-d6: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,80 (d, 3H), 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,50 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,86 (s a, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,46-7,19 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 8,66-8,58 (m, 1H), 8,77-8,70 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
7-18
EM 510 DMSO-d6: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,80 (d, 3H), 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,50 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,86 (s a, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,46-7,19 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 8,66-8,58 (m, 1H), 8,77-8,70 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
7-19
0,16 (CH2Cl2 : MeOH = 9:1) 1,40-1,53 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,19-2,44 (m, 5H), 2,80 (d, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,457,49 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,72-8,77 (m, 1H), 11,68 (s, 1H)
7-20
EM: 511 1,25-1,37 (m, 2H), 1,62-1,79 (m, 3H), 1,81-1,9 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,75-2,85 (m, 5H), 3,76 (s, 3H), 3,8-3,88 (m, 2H), 6,45-6,55 (m, 1H), 6,6-6,67 (m, 1H), 7,02-7,12 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,67-7,78 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,19 (s a, 1H) 8,5-8,62 (m, 1H), 8,66-8,8 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
7-21
EM: 526 2,17 (s, 3H), 2,29-2,39 (m, 3H), 2,45-2,56 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,67-8,75 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
7-22
EM: 482 2,24 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 4H), 2,8 (d, 3H), 2,94-3,0 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 7,34-7,4 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,7-8,77 (m, 1H), 11,7 (s, 1H)
7-23
EM: 482 1,67-1,76 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,25-2,31 (m, 3H), 2,8 (d, 3H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,043,12 (m, 1H), 3,14-3,3 (m, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,26 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,7-8,78 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
7-24
EM: 550 1,35-1,57 (m, 8H), 1,7-1,78 (m, 2H), 2,81 (d, 3H), 3,46-3,52 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,34-7,42 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,71-8,78 (m, 1H), 11,7 (s, 1H)
7-25
536 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,48-1,58 (m, 2H), 1,65-1,72 (m, 4H), 1,90-1,97 (m, 2H), 2,07-2,14 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 4H), 2,70-2,77 (m, 2H), 2,79 (d, 3H), 3,60-3,65 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,03-7,09 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,55-8,65 (m, 1H), 8,69-8,73 (m, 1H), 11,59 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
7-26
468 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 2,84-2,89 (m, 4H), 3,04-3,08 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,69 -7,73 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55-8,63 (m, 1H), 8,68-8,73 (m, 1H), 11,59 (s, 1H) (un NH alifático está escondido)
7-27
393 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 6,64-6,67 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,65-8,73 (m, 2H), 9,15 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 11,63 (s, 1H)
7-28
407 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,81 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,67 (d, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,70-8,75 (m, 1H), 9,17 (s, 1H), 11,64 (s, 1H)
7-29
492 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 2,91-2,99 (m, 4H), 3,65-3,81 (m, 2H), 3,82-3,95 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 6,58 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,63-8,67 (m, 1H), 8,6,8-8,72 (m, 1H), 9,06 (s, 1H), 11,64 (s, 1H)
7-30
EM m/z 510 DMSO-d6: 2,02 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 2,82-2,92 (m, 2H), 2,92-3,01 (m, 2H), 3,44-3,53 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,69-8,76 (m, 1H), 11,66 (s, 1H).
[0112] Las siguientes 2-[5-bromo-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-N-etil-benzamidas se preparan a partir de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-etil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN
8-1
0,27 (n-hexano : AcOEt = 1:2) DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 2,88 (t, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,387,34 (m, 1H), 7,47-7,46 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,51-8,49 (m, 1H), 8,72-8,71 (m, 1H), 11,41 (s, 1H)
8-2
m/z 513, 515 (M + 1) DMSO-d6: 2,79 (d, 3H, J = 4,04 Hz), 3,10-3,20 (m, 4H), 3,77 (s, 3H); 3,70-3,80 (m, 4H), 6,45-6,55 (m, 1H), 6,636,69 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,407,45 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,50-8,56 (m, 1H) 8,65-8,72 (m, 1H), 11,40 (s, 1H)
8-3
0,48 (n-hexano : AcOEt = 4:1) DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 6,82 (ddd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,70-8,77 (m, 1H), 11,3 (s, 1H).
8-4
EM 446,448 2,79 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,75 (ddd, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,3-7,36 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,66-8,73 (m, 1H), 11,4 (s a, 1H).
[0113] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-N-etil-benzamidas se preparan a partir de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-etil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento 5 del Ejemplo 7A
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
9-1
0,35 (n-hexano : AcOEt = 1:2) CDCl3: 1,27 (t, 3H), 3,10-3,15 (m, 4H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,85-3,93 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,08-6,17 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,42-7,53 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 10,94 (s a, 1H).
9-2
EM (ESI) m/z 497, 499 (M + 1)+ CDCl3: 1,26 (t, 3H, J = 7,56 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,572,62 (m, 4H), 3,15-3,20 (m, 4H), 3,49 (dq, 2H, J = 7,56, 1,52 Hz), 3,87 (s, 3H), 6,11-6,16 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,41-7,50 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 8,658,69 (m, 1H), 10,93 (s, 1H)
9-3
m/z 564, 566 (M + 1)+ DMSO-d6: 1,26 (t, 3H, J = 7,56 Hz), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 4H), 1,67-1,82 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,33-2,44 (m, 1H), 2,52-2,57 (m, 4H), 2,632,73 (m, 2H), 3,51 (dq, 2H, J = 7,56, 1,52 Hz), 3,623,69 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,10-6,15 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,43-7,50 (m, 2H) 8,05-8,11 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,65-8,69 (m, 1H), 10,91 (s, 1H)
9-4
0,39 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 1,19 (t, 3H), 1,52-1,68 (m, 2H), 1,71-1,79 (m, 4H), 1,92-2,05 (m, 2H), 2,12-2,23 (m, 1H), 2,762,85 (m, 2H), 3,65-3,73 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,54 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,15-8,18 (m, 1H), 8,608,68 (m, 1H), 8,74-8,83 (m, 1H).
9-5
Rf (hexano : AcOEt = 1:2): 0,30 CDCl3: 1,27 (t, 3H), 3,08-3,14 (m, 4H), 3,52 (q, 2H), 3,71-3,90 (m, 7H), 6,05-6,18 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,41-7,53 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 10,94 (s, 1H).
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
9-6
Rf (AcOEt : MeOH = 4:1) 0,050 DMSO: 1,11 (t, 3H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,88-1,96 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,55-2,68 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,33-4,43 (m, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,54 (d a, 1H), 8,75 (dd, 1H), 11,49 (s, 1H).
9-7
0,44 (CH2Cl2 : MeOH = 8:2) CDCl3: 1,34 (t, 3H), 1,62-1,68 (m, 2H), 1,93-2,18 (m, 8H), 2,37-2,40 (a, 2H), 2,74-2,86 (a, 3H), 3,203,23 (m, 2H), 3,34 (a, 2H), 3,53 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,13-8,17 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,42-8,53 (a, 1H), 10,91 (s, 1H), 11,59-11,75 (a, 1H)
[0114] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-6,N-dimetilbenzamidas se preparan a partir de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-6,N-dimetil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A
5 [0115] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-5-fluoro-N-metil-benzamidas se preparan a partir de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A
Ej. nº
Rx Identificación
10-1
RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 1,58-1,68 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 2H), 2,13-2,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,76 (d, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,29-4,37 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,37-8,43 (m, 1H), 8,49 (s, 1H). Rf: 0,39 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4).
10-2
RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 1,35-1,42 (m, 2H), 1,45-1,60 (m, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,30-2,35 (m, 1H), 2,43-2,50 (m, 4H), 2,57-2,66 (m, 2H), 2,76 (d, 3H, J = 5,0 Hz), 3,65-3,74 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,40 (dd, 1H, J = 9,0, 2,0 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,91-7,94 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,36-8,42 (m, 1H) 8,47 (s, 1H). EM (ESI) m/z 564, 566 (M + 1)+
Ej. nº
Rx Identificación
10-3
DMSO-d6: 2,29 (s, 3H), 2,77 (d, 3H), 3,07-3,11 (m, 4H), 3,73-3,76 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,37-8,42 (m, 1H), 8,49 (s, 1H). EM m/z 483 [M + 1]+
5 12-1 Preparación de 7-(5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-2,3-dihidro-isoindol1-ona
Ej. nº
Rx Identificación
111
RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 2,79 (d, 3H), 3,10-3,15 (m, 4H), 3,74-3,78 (m, 7H), 6,50 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,55-8,65 (m, 1H), 8,75-8,82 (m, 1H), 11,39 (s, 1H). EM (ESI): m/z 487, 489 (M + 1).
112
RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 1,68-1,33 (m, 8H), 1,93-1,73 (m, 2H), 2,35-2,60 (m, 1H), 2,62-2,74 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,74 (d, 3H), 3,25-3,38 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,83-3,71 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,65-8,55 (m, 1H), 8,78 (d, 1H), 11,39 (s, 1H) EM (ESI): m/z 568, 570 (M + 1)
113
DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,64 (d, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,42-7,49 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,62-8,69 (m, 1H), 8,75-8,82 (m, 1H), 9,17 (s, 1H), 11,43 (s, 1H). EM m/z 425 [M + 1]+
Ej. nº
Rx Identificación
114
DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,79 (d, 3H), 3,10-3,14 (m, 2H), 3,15-3,19 (m, 2H), 3,553,62 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,52 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,56-8,65 (m, 1H), 8,75-8,81 (m, 1H), 11,39 (s, 1H). EM m/z 528 [M + 1]+
5 Procedimiento de síntesis para 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
[0116] N-Metil-7-nitro-2,3-dihidroisoindol-1-ona. A temperatura ambiente, una disolución de 2-bromometil-6nitrobenzoato de metilo (1,26 g, 4,63 mmoles) en THF (13 ml) se trata con solución 2 M de metilamina en THF (14 ml), se agita durante 5 h, se diluye con EtOAc (100 ml), se lava con disolución acuosa sat. de NaHCO3 (15 ml) y
10 salmuera (15 ml), se seca (MgSO4) y se evapora. Una cromatografía ultrarrápida (30 g de gel de sílice; CH2Cl2/EtOAc 1:1) da N-metil-7-nitro-2,3-dihidroisoindol-1-ona (0,561 g, 2,92 mmoles) al 63%. Sólido amarillo. Rf (CH2Cl2/EtOAc 1:1) 0,46. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 3,21 (s), 4,44 (s), 7,63 - 7,69 (m, 2 H), 7,70 - 7,75 (m, 1H).
[0117] 7-Amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona. A temperatura ambiente, una disolución de N-metil-7
15 nitro-2,3-dihidroisoindol-1-ona (561,0 mg, 2,92 mmoles) en EtOAc (8,4 ml) se trata con SnCl2°2H2O (2,68 g), se agita a 80ºC a reflujo durante 5 h y se trata con 30 ml de NaOH 5 N a 0ºC. Después de separarse ambas fases, la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 8 ml), los extractos combinados se lavan con salmuera (5 ml), se secan (MgSO4) y se evaporan dando 7-amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona (455,9 g, 2,81 mmoles) en 96%. Sólido amarillo. Rf (CH2Cl2/EtOAc 1:1) 0,53. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 3,12 (s), 4,28 (s), 5,20 (s a), 6,56 (d, J = 8,0), 6,68 (d, J = 8,0),
20 7,21 (dd, J = 8,0, 8,0).
[0118] 7-(4-Amino-2,5-dicloropirimidin-4-il)amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona. A 0ºC, una disolución de 7-amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona (232,6 mg, 1,43 mmoles) en DMF (2,0 ml) se trata con 60% de NaH (89,8 mg), se agita a la misma temperatura durante 1,5 h, se trata con una disolución de 2,4,5-tricloropirimidina (0,557 g) 25 en DMF (3,5 ml), se agita durante 1 h y se calienta hasta temperatura ambiente. Después de agitarse adicionalmente durante 13 h, la mezcla se trata con NH4Cl acuoso sat. (6 ml) y los precipitados marrones resultantes se recogen por filtración, seguido de lavado con H2O, hexano y CH3CN dando 7-(4-amino-2,5-dicloropirimidin-4il)amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona (130,2 g, 0,416 mmoles) al 26%. Sólido marrón. Rf (CH2Cl2/EtOAc 1:1) 0,50. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,22 (s), 4,43 (s), 7,15 (d, J = 8,0), 7,59 (dd, J = 8,0, 8,0), 8,24 (s), 8,71 (d, J = 8,0),
30 11,05 (s a).
[0119] Las siguientes 7-(5-cloro-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1
onas se preparan a partir de 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A.
7-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
[0120]
10 [0121] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 3,07 (s, 3H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,34-3,78 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 6,54 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25-7,34 (m, 1H) 7,36 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,37-8,50 (m, 1H) 10,57 (s, 1H). EM (ESI) m/z 481. 483 (M + 1)+ [0122] Las siguientes 7-(5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3- dihidro-isoindol-1-onas se preparan a partir de 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y la anilina
15 correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2:
Ej. nº
Rx Masa (m/z) RMN (400 MHz), 8 (ppm)
12-2
494 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,45-2,50 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,15-3,19 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 1H), 10,57 (s, 1H)
12-3
495 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,48-1,57 (m, 2H), 1,83-1,88 (m, 2H), 2,832,90 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,51-3,60 (m, 2H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,69 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 1H), 10,57 (s, 1H)
12-4
577 [M + 1]+ DMSO-d6:1,48-1,59 (m, 2H), 1,83-1,88 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,25-2,39 (m, 4H), 2,42-2,60 (m, 5H), 2,66-2,73 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,73-3,77 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 1H), 10,57 (s, 1H)
12-5
562 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,35-1,65 (m, 8H), 1,73-1,85 (m, 2H), 2,402,59 (m, 7H), 3,08 (s, 3H), 3,52-3,61 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,458,53 (m, 1H), 10,64 (s, 1H)
12-6
EM m/z 536 DMSO-d6: 2,19-2,42 (m, 4H), 2,65-2,89 (m, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,11-3,30 (m, 1H), 3,48-3,61 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,75-3,83 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,486,52 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,26-7,37 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,42 (s a, 1H), 10,57 (s, 1H).
[0123] Las siguientes 7-(5-cloro-2-( fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino)-2-etil-2,3-dihidroisoindol-1-onas se preparan a partir de 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y la anilina correspondiente 5 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2:
Ej. nº
Rx Masa (m/z) RMN (400 MHz), 8 (ppm)
13-1
508 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,19 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,47-2,51 (m, 4H), 3,15-3,21 (m, 4H), 3,54 (q, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,37-8,48 (m, 1H), 10,58 (s, 1H)
5 Ejemplo 7B: 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-N-ilaminol-N-metil-benzamida (síntesis alternativa a los Ejemplos 7A)
[0124] A una suspensión de ácido 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]benzoico (5,5 g, 12,1 mmoles) en 100 ml de THF se añaden Et3N (2,06 ml, 14,8 mmoles) y cloroformiato de isobutilo
10 (1,7 ml, 12,8 mmoles) a -5ºC. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 min, la mezcla de reacción se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añade H2O a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con H2O y se seca a presión reducida dando un producto intermedio (4,80 g) (10,96 mmoles, 91%) como un sólido amarillo.
15 RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 3,10-3,20 (m, 4H), 3,70-3,80 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 6,53 (dd, 1H, J = 9,08, 2,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 9,08 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 12,60 (s, 1H).
[0125] A una disolución 1 M de metilamina en THF (560 μl, 0,56 mmoles) se añaden 82 mg del producto
20 intermedio obtenido (0,187 mmoles) seguido de disolución 1 M de NaHMDS en THF (560 μl, 0,56 mmoles) gota a gota. Después agitarse la mezcla de reacción durante 10 minutos se añaden 5 ml de H2O y la extracción se realiza con AcOEt. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : AcOEt = 1:1 a AcOEt) dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Los datos se facilitan en el Ejemplo 7A.
25 [0126] Repitiendo los procedimientos descritos anteriormente usando materiales de partida y condiciones apropiadas se obtienen los siguientes compuestos como se identifican a continuación.
Ej. nº
Ry Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
14-1
0,10 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 3,02-3,19 (m, 10H), 3,83-3,91 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,52 (d. 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,97 (s, 1H).
14-2
0,36 (n-hexano : AcOEt = 1:2) CDCl3: 1,27 (d, 6H), 3,09,3,16 (m, 4H), 3,81-3,92 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,26-4,37 (m, 1H), 5,93-5,98 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 10,88 (s a, 1H).
14-3
505 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,79 (d, 3H), 3,09-3,14 (m, 4H), 3,743,77 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,65-8,79 (m, 2H), 11,39 (s, 1H)
14-4
466 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,70-2,75 (m, 2H), 3,04-3,09 (m, 2H), 3,12-3,18 (m, 4H), 3,74-3,80 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,54 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,37-7,44 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,35-8,50 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 10,59 (s, 1H)
14-5
Rf (hexano : AcOEt = 1:2): 0,31 DMSO: 1,18 (t, 3H), 3,11-3,21 (4, 4H), 3,30-3,60 (m, 2H), 3,71-3,85 (m, 7H), 6,50-6,58 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,17-7,26 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,57-8,68 (m, 1H), 8,808,87 (m, 1H), 11,36 (s, 1H).
14-6
Rf (hexano : AcOEt = 1:1): 0,051 DMSO: 1,71-1,92 (m, 2H), 1,92-2,06 (m, 2H), 3,083,14 (m, 4H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,63-3,75 (m, 2H), 3,84-3,90 (m, 7H), 6,47 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,09 (ddd, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 9,60 (s, 1H).
14-7
(d, RMN 1H (400 MHz, 8 ppm, CDCl3): 3,04-3,10 (m, 4H), 3,10-3,16 (m, 4H), 3,63-3,68 (m, 4H), 3,85-3,90 (m, 7H), 6,46 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,33 (s a, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,57-8,61 (m, 1H), 9,30 (s, 1H).
[0127] Las siguientes 2-(5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-5-pirrolidin-1-il-benzamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-metil-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-5-pirrolidin-1-il-benzamida y la anilina 5 correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2:
Ej. nº
Rx Masa (m/z) RMN (400 MHz), 8 (ppm)
151
551 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,94-1,99 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,43-2,48 (m, 4H), 2,78 (d, 3H), 3,11-3,17 (m, 4H), 3,22-3,29 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,48-6,53 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 10,88 (s, 1H)
152
566 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,60-1,70 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 6H), 2,12-2,20 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,78 (d, 3H), 3,22-3,28 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,25-4,37 (m, 1H), 6,49-6,55 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,58-8,63 (m, 1H), 10,88 (s, 1H)
153
538 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,94-1,99 (m, 4H), 2,78 (d, 3H), 3,09-3,15 (m, 4H), 3,22-3,27 (m, 4H), 3,73-3,77 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,47-6,53 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 10,88 (s, 1H)
[0128] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-5-sust.-N-metil5 benzamidas se preparan a partir de la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2:
Ej. nº
Ry Masa (m/z) RMN (400 MHz), 8 (ppm)
16-1
487 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,79 (d, 3H), 3,11-3,15 (m, 4H), 3,74-3,81 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 6,76 (ddd, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,63-8,73 (m, 1H), 11,17 (s, 1H)
16-2
500 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,45-2,52 (m, 4H), 2,79 (d, 3H), 3,13-3,18 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 6,75 (ddd, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,03-8,11 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,60-8,70 (m, 1H), 11,14 (s, 1H)
16-3
432 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,79 (d, 3H), 3,80-3,81 (m, 6H), 6,75 (ddd, 1H), 6,90-7,02 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,70-8,76 (m, 1H), 11,20 (s, 1H)
16-4
568 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,35-1,62 (m, 8H), 1,78-1,85 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,41-2,52 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,78 (d, 3H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,75 (ddd, 1H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,05-8,08 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,63-8,69 (m, 1H), 11,12 (s, 1H)
Ejemplo 16B 5 [0129]
[0130] CDCl3: 3,01-3,10 (m, 4H), 3,63-3,68 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,59 (ddd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,20-7,26 10 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,09-8,14 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,30 (s, 1H).
Ejemplo 16C [0131]
[0132] CDCl3: 3,56-3,65 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,11-5,19 (m, 1H), 6,50-6,56 (m, 1H), 6,61-6,66 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,38 (s a, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,02-8,10 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,81 (s, 1H).
5 [0133] Las siguientes 2-(5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-benzamidas se preparan a partir de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2:
Ej. nº
Rx Masa (m/z) RMN (400 MHz) 8 (ppm)
18-1
595 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,78 (d, 3H), 3,05-3,18 (m, 8H), 3,53-3,64 (m, 4H), 3,68-3,77 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,51 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,88 (d a, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,99-8,03 (m, 2H), 8,34 (d a, 1H), 8,63-8,71 (m, 1H), 11,15 (s, 1H).
[0134] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-isopropil-bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-isopropil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A.
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
19-1
0,39 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 1,75-1,84 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,98-3,04 (m, 1H), 3,22-3,36 (m, 5H), 3,42-3,47 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,05 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 1H), 7,70-8,10 (m, 1H), 8,09-8,17 (m, 2H), 8,45-8,63 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
19-2
0,40 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 1,00 (d, 6H), 1,13 (t, 3H), 1,83-1,92 (m, 1H), 2,23-2,30 (m, 1H), 2,70-2,78 (m, 2H), 3,08-3,13 (m, 1H), 3,27-3,54 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 4,33 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,13 (s a, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,83-7,86 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,47-8,49 (m, 1H), 8,89 (s, 1H)
19-3
0,30 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 0,93 (d, 6H), 1,05-1,09 (m, 1H), 1,48-1,99 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,61-2,67 (m, 1H), 2,80-2,83 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,80-3,89 (m, 2H), 6,44-6,47 (m, 1H), 6,62-6,63 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,80-7,89 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H), 8,89 (s, 1H)
19-4
0,69 (MeOH : CH2Cl2 = 1:3) DMSO-d6 : 0,94 (d, 6H), 1,45-1,57 (m, 2H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,62-2,70 (m, 2H), 3,28-3,37 (m, 1H), 3,68-3,74 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,44 (dd, 1H, J = 8,82, 2,0 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,21 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H, J = 1,82, 1,52 Hz), 7,847,92 (m, 1H), 8,12-8,20 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,438,51 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-5
0,35 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 0,93 (d, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,45-2,48 (m, 4H), 3,12-3,15 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,42-6,45 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 2H), 7,80-7,89 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,46-8,48 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)
19-6
0,45 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 0,99 (d, 6H), 3,40-3,49 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,29-4,31 (d, 1H), 6,51-6,56 (m, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,98-8,15 (m, 3H), 8,34-8,37 (m, 1H), 8,89 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
19-7
0,28 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,59-1,67 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,10-2,24 (m, 5H), 2,60-2,67 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,33-4,37 (m, 1H), 6,47-6,50 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 2H), 7,79-7,87 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,41-8,43 (m, 1H), 9,29 (s, 1H)
19-8
0,25 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 3,09-3,12 (m, 4H), 3,74-3,76 (m, 7H), 6,43-6,46 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,46-8,48 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-9
0,56 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,89-1,90 (m, 1H), 2,30 (s a, 6H), 3,13-3,50 (m, 6H), 3,74 (s, 3H), 6,10 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,40 (s a, 1H), 7,79-7,81 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,34 (s, 1H)
19-10
0,45 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) CDCl3: 0,99 (d, 12H), 2,27 (s, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,96 (s, 2H), 3,39-3,48 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,30 (d, 1H), 6,09-6,12 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,197,23 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,46-8,49 (m, 1H), 8,88 (s, 1H)
19-11
0,30 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 2,96-2,99 (m, 4H), 3,74-3,76 (m, 7H), 6,67-6,72 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,317,34 (m, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,30 (s, 1H)
19-12
0,42 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 1,68-1,76 (m, 1H), 1,99-2,07 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 3,05-3,49 (m, 6H), 3,75 (s, 3H), 6,36-6,40 (m, 1H), 7,10-7,37 (m, 3H), 7,70-7,80 (m, 1H), 8,08-8,39 (m, 3H), 9,24 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
19-13
0,50 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) CDCl3: 1,01 (d, 6H), 1,94-1,96 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,29-2,37 (m, 1H), 3,19-3,58 (m, 5H), 3,86 (s, 3H), 4,42 (d, 1H), 4,59-4,63 (m, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,056,08 (m, 1H), 6,15-6,16 (m, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,91-7,98 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,91 (s, 1H)
19-14
0,53 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) CDCl3: 1,00 (d, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,05-2,29 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,19-3,54 (m, 5H), 3,86 (s, 3H), 4,57-4,63 (m, 1H), 5,39-5,46 (m, 1H), 6,07-6,09 (m, 1H), 6,16 (d, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,89-7,98 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,94 (d, 1H)
19-15
CH2Cl2=1:4) 0,56 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 4H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,452,55 (m, 5H), 2,69-2,75 (m, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,74 (s, 1H), 6,42-6,51 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,81-7,89 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,46-8,48 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-16
0,56 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,92 (d, 6H), 1,65-1,75 (m, 4H), 1,88-2,00 (m, 4H), 2,39-2,43 (m, 2H), 2,60-2,65 (m, 2H), 3,033,07 (m, 1H), 3,03-3,40 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,773,78 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,30-7,42 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,40-8,50 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-17
0,23 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,24-1,57 (m, 4H), 1,69-1,78 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 1H), 2,15-2,33 (m, 5H), 2,702,80 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,91-3,94 (m, 1H), 4,054,09 (m, 1H), 6,46-6,49 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,187,22 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,42 -8,44 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
19-18
0,48 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,03 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,421,81 (m, 4H), 2,57-2,83 (m, 4H), 3,17-3,41 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,21 (s a, 1H), 6,426,47 (m, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,47 -8,49 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-19
0,44 (CH2Cl2 : MeOH = 9:1) CDCl3: 1,45-1,62 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 1H), 1,821,90 (m, 1H), 2,40-2,46 (m, 1H), 2,61-2,75 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,36-7,48 (m, 3H), 7,80-7,82 (m, 1H), 7,85-7,93 (a, 1H), 8,16 (s, 2H), 8,43-8,52 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-20
EM: 547 DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 1,73-1,82 (m, 1H), 2,23-2,33 (m, 4H), 2,34-2,41 (m, 1H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,622,69 (m, 1H), 2,77-2,82 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,85-4,92 (m, 1H), 6,4 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,16-7,24 (m, 1H), 7,38-7,51 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,82-7,94 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,22 (s a, 1H), 8,38-8,48 (m, 1H), 9,3 (s a, 1H)
19-21
EM: 579 DMSO-d6: 0,92 (d, 6H), 1,61-1,71 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,12-2,22 (m, 5H), 2,57-2,64 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,27-4,35 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,19-7,27 (m, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,84-7,92 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,36-8,42 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,28 (s, 1H)
19-22
EM: 549 DMSO-d6: 0,90 (s, 6H), 0,94 (d, 6H), 2,9 (d, 2H), 3,24 (d, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,27-3,36 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,58 (t, 1H), 5,3 (t, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,83-7,92 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,45-8,57 (m, 1H), 9,33 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
19-23
Rf : 0,51 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 1,22 (s, 6H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,36 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,73-4,79 (s a, 1H), 4,81 (t, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,38-7,46 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,85-7,9 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,45-8,55 (m, 1H), 9,32 (s, 1H)
19-24
EM: 577 DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 0,96 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,85-7,9 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,38-8,48 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-25
EM: 521 DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 3,12 (t, 4H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,75 (t, 4H), 6,73 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,167,24 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,42-8,52 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,36 (s, 1H)
19-26
EM: 565 DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 2,4-2,56 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,25-3,38 (m, 1H), 3,59 (t, 4H), 4,11 (t, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,4-7,38 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,36-8,5 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,34 (s, 1H)
19-27
EM: 614 DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,3-1,62 (m, 8H), 1,75-1,85 (m, sH), 2,26-2,4 (m, 1H), 2,4-2,58 (m, 4H), 3,28-3,38 (m, 1H), 3,68-3,78 (m, 5H), 6,42 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,42-7,5 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 9,36 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
19-28
Rf : 0,5 (MeOH : CH2Cl2 = 3: 7) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,17-2,35 (m, 5H), 2,6-2,73 (m, 2H), 3,25-3,4 (m, 1H), 4,34-4,44 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,37-7,47 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,36-8,46 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-29
EM: 577 DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,59 (t, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,1 (t, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,4-8,48 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-30
EM: 590 DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,187,24 (m, 1H), 7,41-7,49 (m, 2H), 7,81 (dd, 1H), 7,867,91 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,39-8,46 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-31
EM: 588 DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 2,19-2,36 (m, 4H), 2,66-2,85 (m, 3H), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,73-3,8 (m, 5H), 6,43 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,437,5 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,42-8,52 (m, 1H), 9,32 (s, 1H)
19-32
EM: 560 CDCl3: 1,01 (s, 6H), 1,45-1,56 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,11-2,2 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,78-2,87 (m, 2H), 3,22-3,31 (m, 1H), 3,39-3,5 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,54,6 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,5-7,57 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,92 (s, 1H)
Las siguientes 2[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo A.
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
20-1
0,50 (AcOEt) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,14 (t, 4H), 3,87-3,90 (m,7H), 4,64 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,26 (s, 1H)
20-2
m/z 546, 548 (M + 1) DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,59-3,62 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,21-7,25 (m. 1H), 7,42 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,35 (s, 1H)
20-3
0,27 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,65 (d, 3H), 4,45-4,49 (m, 1H), 6,997,04 (m, 1H), 7,17-7,28 (m, 4H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,31-8,34 (m, 1H), 8,41-8,44 (m, 1H), 9,14 (s, 1H)
20-4
0,27 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,65 (d, 3H), 4,54-4,58 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,35 (s a, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,29-8,32 (m, 1H), 8,42-8,46 (m, 1H), 9,14 (s, 1H)
20-5
0,46 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) CDCl3: 1,95-2,00 (m, 5H), 2,29-2,37 (m, 1H), 2,62 (d, 3H), 3,20-3,78 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,60-4,64 (m, 2H), 5,68-5,69 (m, 1H), 6,09-6,16 (m, 2H), 7,15 (s a, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,547,58 (m, 1H), 7,88-7,95 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,55-8,57 (m, 1H), 9,08 (s, 1H)
20-6
518 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,23 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,45-2,50 (m, 4H), 3,12-3,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,46-8,53 (m, 1H), 9,35 (s a, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
20-7
504 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,43 (s, 3H), 2,80-2,89 (m, 4H), 2,993,07 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,44 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,447,50 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,45-8,55 (m, 1H), 9,20-9,45 (m, 1H)
20-8
586 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,35-1,43 (m, 2H), 1,45-1,61 (m, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,43 (d, 3H), 2,42-2,55 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 2H), 3,683,77 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,73-7,81 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,45-8,52 (m, 1H), 9,34 (s a, 1H)
20-9
569 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,85-1,95 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,18 (t, 2H), 2,22-2,40 (m, 8H), 2,43 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,22 (ddd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,72-7,82 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,36 (s, 1H)
20-10
556 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,85-1,95 (m, 2H), 2,19 (t, 2H), 2,252,35 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,55-3,60 (m, 4H), 4,19 (t, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,177,24 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,397,45 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,36 (s, 1H)
20-11
Rf (hexano : AcOEt = 1:1) 0,29 DMSO-d6: 2,64 (d, 3H), 2,87-2,96 (m, 4H), 3,653,74 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,41-4,51 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,55-7,64 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,07 (s, 1H).
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
20-12
EM 535 DMSO-d6: 2,64 (d, 3H), 3,05 (s a, 4H), 3,59 (s a, 3H), 3,87 (s a, 3H), 3,89 (s a, 4H), 4,52-4,48 (m, 1H), 6,57 (s a, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 7,94 (s a, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,06 (s a, 1H)
20-13
EM 548 DMSO-d6: 2,17 (s a, 3H), 2,63 (d, 3H), 2,68 (s a, 4H), 3,10 (s a, 4H), 3,57 (s, 3H), 4,54-4,46 (m, 1H), 6,59 (s a, 1H), 7,27-7,18 (m, 1H), 7,37 (s a, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,04 (s a, 1H)
20-14
EM 546 DMSO-d6: 1,06 (t, 3H), 1,86 (dd, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,62-2,59 (m, 4H), 2,64 (d, 3H), 4,00-3,97 (m, 4H), 4,62-4,54 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,587,54 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,07 (s a, 1H)
20-15
EM-CL 545 DMSO-d6: 1,46-1,62 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,62-2,76 (m, 2H), 3,59-3,69 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,82-6,89 (a, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,44-7,52 (m, 1H), 7,71-7,82 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,158,20 (a, 1H), 8,44-8,53 (m, 1H), 9,28-9,38 (m, 1H)
20-16
0,24 (CH2Cl2:MeOH=8:2) DMSO-d6: 1,47-1,55 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,25-2,41 (m, 5H), 2,42-2,48 (m, 3H), 2,61-2,73 (m, 2H), 3,68-3,79 (m, 5H), 6,45 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,45-8,54 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
20-17
EM-CL 518 DMSO-d6: 1,76-1,84 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,00-3,03 (m, 1H), 3,23-3,27 (m, 3H), 3,42-3,46 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,06 (dd, 1H), 6,18- 6,20 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,38-7,48 (a, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,17-8,21 (a, 1H), 8,46-8,58 (a, 1H), 9,30-9,40 (a, 1H)
20-18
EM-CL 601 DMSO-d6: 1,36-1,49 (m, 2H), 1,69-1,76 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,24-2,36 (a, 4H), 2,39-2,48 (m, 5H), 2,43 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,62 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,497,53 (m, 1H), 7,55-7,86 (a, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,28 (s, 1H)
20-19
EM-CL 519 DMSO-d6: 1,37-1,46 (m, 2H), 1,69-1,75 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,53-2,61 (m, 2H), 3,18-3,26 (m, 2H), 3,40-3,74 (m, 2H), 4,62 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,42-7,46 (a, 1H), 7,48-7,55 (m, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 8,13-8,18 (a, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,40-8,45 (m, 1H), 9,25-9:30 (m, 1H)
20-20
EM-CL 532 DMSO-d6: 1,66-1,76 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H), 2,14 (s, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,68-2,76 (m, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 2,99-3,10 (m, 2H), 3,24-3,28 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 6,25 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,00-7,03 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,407,45 (m, 1H), 7,78-7,83 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,27-9,36 (a, 1H)
20-21
EM: 549 DMSO-d6: 2,37-2,47 (m, 4H), 2,48-2,53 (m, 3H), 2,64 (t, 2H), 3,57 (t, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 2H), 7,74-7,84 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,29 (s, 1H) 8,46 (d, 1H), 9,33 (s, 1H)
20-22
EM: 562 DMSO-d6: 2,20 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 11H), 2,64 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,74-7,84 (m, 2H), 8,12 (s a, 1H), 8,28 (s, 1H) 8,46 (d, 1H), 9,33 (s a, 1H)
20-23
EM: 438 DMSO-d6: 2,42-2,45 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 6,8 (ddd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,3-7,36 (m, 1H), 7,587,64 (m, 1H), 7,74-7,8 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,18 (s a, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,3 (s a, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
20-24
EM: 438 DMSO-d6: 2,41-2,45 (m, 3H), 3,79 (s, 2H), 6,74 (ddd, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,497,55 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,75-7,8 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,37 (s a, 1H), 8,39-8,45 (m, 1H), 9,34 (s a, 1H)
20-25
EM: 547 DMSO-d6: 1,24-1,38 (m, 2H), 1,64-1,8 (m, 3H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,76-2,83 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,84 (d, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,5 (m, 1H), 7,74-7,8 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (s a, 1H) 8,44-8,5 (m, 1H), 9,34 (s a, 1H)
20-26
EM: 547 DMSO-d6: 1,18-1,3 (m, 2H), 1,56-1,7 (m, 3H), 1,8-1,88 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,73-2,8 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,57 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,51-7,6 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 2H), 8,09 (s a, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,31 (s a, 1H)
20-27
EM: 533 DMSO-d6: 1,62-1,72 (m, 2H), 1,9-1,99 (m, 2H), 2,3-2,35 (m, 5H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,64-2,74 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,35-4,43 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,74-7,8 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,27 (s a, 1H), 8,42-8,5 (m, 1H), 9,34 (s a, 1H)
20-28
EM: 547 DMSO-d6: 0,96-1,2 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,41-2,45 (m, 2H), 2,43 (d, 3H), 2,6-3,0 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,85-5,0 (m, 1H), 6,43-6,49 (m, 1H), 6,576,64 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,39-7,52 (m, 2H), 7,73-7,83 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,27 (s a, 1H), 8,44-8,51 (m, 1H), 9,35 (s a, 1H)
20-29
EM: 519 DMSO-d6: 1,74-1,83 (m, 1H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,35-2,4 (m, 1H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,58-2,63 (m, 1H), 2,63-2,7 (m, 1H), 2,782,83 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,86-4,92 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,73-7,83 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (s a, 1H), 8,43-8,52 (m, 1H), 9,34 (s a, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
20-30
EM: 533 DMSO-d6: 1,04 (t, 3H), 1,74-1,82 (m, 1H), 2,232,33 (m, 1H), 2,47-2,5 (m, 6H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,8-2,87 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,86-4,92 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,737,8 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (s a, 1H), 8,448,51 (m, 1H), 9,34 (s a, 1H)
20-31
EM: 518 DMSO-d6: 2,23 (s, 3H), 2,38-2,47 (m, 7H), 2,872,93 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,487,54 (m, 1H), 7,76-7,84 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H) 9,29 (s, 1H)
20-32
EM: 586 DMSO-d6: 1,35-1,55 (m, 8H), 1,66-1,75 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,41-2,45 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,76-7,87 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H) 9,29 (s, 1H)
20-33
EM: 518 DMSO-d6: 1,62-1,71 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 1H), 2,23-2,27 (m, 3H), 2,39-2,43 (m, 3H), 2,93-3,1 (m, 2H), 3,13-3,26 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,19 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,137,2 (m, 1H), 7,4-7,48 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,06 (s a, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,4 (d, 1H)
20-34
EM: 546 DMSO-d6: 2,02 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 3H), 2,71-2,91 (m, 4H), 3,44-3,51 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,75-7,85 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,28 (s a, 1H).
20-35
EM (ESI) 464 (M+H) Tiempo de retención de HPLC (min) 2,68
[0135] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-sec-butil-bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-sec-butilbencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
21-1
0,35 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 0,62 (t, 3H), 0,88 (d, 3H), 1,22-1,29 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,45-2,47 (m, 4H), 3,05-3,14 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 6,40-6,43 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,187,22 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 1H), 8,15-8,16 (m, 2H), 8,44-8,46 (m, 1H), 9,32 (s, 1H)
21-2
0,30 (n-hexano : AcOEt = 3:1) DMSO-d6 : 0,62 (t, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,17-1,26 (m, 2H), 3,03-3,10 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,66-6,71 (m, 1H), 6,96-7,00 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,79-7,83 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,35-8,37 (m, 1H), 9,29 (s, 1H)
21-3
0,30 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,61 (t, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,21-1,29 (m, 2H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,86-1,93 (m, 2H), 2,14-2,20 (m, 5H), 2,59-2,67 (m, 2H), 3,06-3,08 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,32-4,36 (m, 1H), 6,46-6,48 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,79-7,81 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,21 (s a, 1H), 8,35-8,42 (m, 1H), 9,29 (s, 1H)
21-4
0,30 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,61 (t, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,22-1,29 (m, 2H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,61-2,63 (m, 1H), 2,68-2,70 (m, 2H), 3,04-3,11 (m, 1H), 3,56-3,60 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 3,93-3,96 (m, 1H), 4,08-4,11 (m, 2H), 6,45-6,47 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 2H), 8,17 (s, H), 8,21 (s, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
[0136] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-iso-butil-bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-sec-butilbencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A
Ej. nº.
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
22-1
0,30 (n-hexano : AcOEt = 3:1) DMSO-d6: 0,69 (d, 6H), 1,52-1,59 (m, 1H), 2,57-2,58 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,75-6,80 (m, 1H), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,82-7,93 (m, 3H), 8,14 (s a, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H)
22-2
0,30 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 0,74 (d, 6H), 1,57-1,64 (m, 1H), 2,72-2,76 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,55-4,56 (m, 1H), 6,52-6,57 (m, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,36 (s a, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,95-8,08 (m, 1H), 8,10-8,14 (m, 2H), 8,36-8,39 (m, 1H), 8,98 (s a, 1H)
22-3
0,54 (AcOEt) DMSO-d6: 0,73 (d, 6H), 1,55-1,62 (m, 1H), 2,56-2,59 (m, 2H), 3,10-3,12 (m, 4H), 3,74-3,76 (m, 7H), 6,43-6,46 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,43-8,45 (m, 1H), 9,32 (s, 1H)
[0137] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-(1-etil-propil)bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-(1-etil-propil)5 bencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
23-1
0,46 (MeOH : CH2Cl2 = 3:7) DMSO-d6: 0,58 (t, 6H), 1,14-1,34 (m, 4H), 1,58-1,68 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 2H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,86-2,96 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,30-4,39 (m, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,39-7,48 (m, 2H), 7,75-7,84 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 9,33 (s a, 1H)
23-2
0,35 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 0,59 (t, 6H), 1,14-1,34 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,45-2,47 (m, 4H), 2,90-2,95 (m, 1H), 3,11-3,14 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,39-6,42 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,76-7,82 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,43-8,44 (m, 1H), 9,35 (s, 1H)
23-3
0,41 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,59 (t, 6H), 1,16-1,35 (m, 4H), 1,75-1,89 (m, 1H), 2,08-2,15 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,21-3,45 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 6,02 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,357,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,10 (s, 1H) 8,12 (s, 1H), 8,45-8,55 (m, 1H), 9,38 (s, 1H)
23-4
0,41 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,60 (t, 6H), 1,04 (t, 3H), 1,17-1,35 (m, 4H), 1,76-1,83 (m, 1H), 2,10-2,15 (m, 1H), 2,56-2,64 (m, 2H), 2,91-3,01 (m, 2H), 3,21-3,47 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,02 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 7,14-7,17 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,11 (s, 1H) 8,12 (s, 1H), 8,45-8,55 (m, 1H), 9,38 (s, 1H)
23-5
0,25 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,58 (t, 6H), 1,06-2,16 (m, 11H), 2,16 (s, 3H), 2,62-2,67 (m, 1H), 2,81-2,94 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,80-3,89 (m, 2H), 6,41-6,44 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,35 -8,42 (m, 1H), 9,35 (s, 1H)
23-6
EM: 561 DMSO-d6: 0,59 (t, 6H), 1,14-1,38 (m, 4H), 2,87-2,98 (m, 1H), 3,1 (t, 4H), 3,72-3,79 (m, 7H), 6,42 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,42-7,5 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 9,36 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
23-7
EM: 575 DMSO-d6: 0,58 (t, 6H), 1,13-1,37 (m, 4H), 1,72-1,82 (m, 1H), 2,21-2,31 (m, 4H), 2,32-2,4 (m, 1H), 2,542,61 (m, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 2,75-2,82 (m, 1H), 2,87-2,97 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,84-4,91 (m, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,14-7,24 (m, 1H), 7,387,52 (m, 2H), 7,72-7,86 (m, 1H), 8,12-8,25 (m, 2H), 8,34-8,45 (m, 1H), 9,33 (s a, 1H)
23-8
EM: 605 DMSO-d6: 0,58 (t, 6H), 1,14-1,36 (m, 4H), 2,43-2,53 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,59 (t, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,09 (t, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,41-7,52 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,36-8,46 (m, 1H), 9,35 (s, 1H)
23-9
EM: 618 DMSO-d6: 0,58 (t, 6H), 1,14-1,37 (m, 4H), 2,15 (s, 1H), 2,25-2,4 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,88-2,97 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,07 (t, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,417,51 (m, 2H), 7,7-7,84 (m, 2H), 8,12-8,22 (m, 1H), 8,34-8,44 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)
[0138] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-iso-butil-bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-ciclobutilbencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
24-1
0,35 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 1,37-1,48 (m, 2H), 1,69-1,91 (m, 4H), 3,093,12 (m, 4H), 3,63-3,74 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,43-6,45 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 1H), 8,17-8,24 (m, 3H), 8,46 (d, 1H), 9,33 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
24-2
0,46 (MeOH : CH2Cl2 = 3:7) DMSO-d6:1,37-1,93 (m, 10H), 2,18 (s, 3H), 2,59-2,62 (m, 1H), 3,60-3,74 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,32-4,36 (m, 1H), 6,46-6,49 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,75-7,77 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,22 (s a, 1H), 8,40-8,42 (m, 1H), 9,30 (s a, 1H)
24-3
0,46 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) CDCl3: 1,45-1,75 (m, 5H), 1,94-2,06 (m, 6H), 2,29-2,37 (m, 1H), 3,21-3,56 (m, 4H), 3,72-3,81 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,55-4,65 (m, 1H), 4,90 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,07 (s a, 1H), 6,15 (s a, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,89-7,94 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,00 (s, 1H)
Ej. nº
Rx EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
25-1
EM: 559 DMSO-d6: 1,2-1,38 (m, 4H), 1,4-1,65 (m, 4H), 3,11 (t, 4H), 3,42-3,5 (m, 1H), 3,73,8 (m, 7H), 6,44 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,18-7,26 (m, 1H), 7,38-7,5 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)
25-2
EM: 587 DMSO-d6: 1,2-1,38 (m, 4H), 1,42-1,6 (m, 6H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 5H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,3-4,4 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 1H), 7,887,96 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,36-8,46 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
[0139] Las siguientes 5-cloro-N2-(sustituido fenil)-N4-[2-(propano-1-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diaminas se preparan a partir de (2,5-dicloro-pirimidin-il)-[2-(propano-1-sulfonil)-fenil]-amina y la anilina correspondiente siguiendo 5 el procedimiento del Ejemplo 7A
Ej. nº
Rx Rf (disolvente), EM o pf RMN (400 MHz), 8 (ppm)
26-1
0,58 (AcOEt) CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,72-1,82 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 6H), 3,87-3,89 (m, 7H), 6,46 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,40 (s, 1H)
26-2
0,57 (MeOH : AcOEt = 1:4) CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,85-1,68 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,16-3,07 (m, 6H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,81-3,78 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,47 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-3
0,13 (MeOH : AcOEt = 1:4) CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,43-1,52 (m, 2H), 1,52-1,67 (m, 4H), 1,69-1,72 (m, 4H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,34-2,46 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 4H), 2,64-2,74 (m, 2H), 3,11 (dd, 2H), 3,64-3,73 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,24-7,33 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,39 (s a, 1H).
26-4
0,22 (AcOEt) CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,45 (d, 1H), 1,681,82 (m, 4H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,91 (ddd, 2H), 3,10 (ddd, 2H), 3,46-3,51 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 1H), 3,88 (s, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,23-7,32 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,39 (s a, 1H)
26-5
0,1 (AcOEt) CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,86-1,98 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,25-2,37 (m, 1H), 2,75 (ddd, 2H), 3,10 (ddd, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,25-5,40 (m, 1H), 5,40-5,58 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,22-7,34 (m, 1H), 7,62 (ddd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,40 (m, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente), EM o pf RMN (400 MHz), 8 (ppm)
26-6
EM 587 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,77 (ddd, 2H), 2,001,85 (m, 4H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,72 (ddd, 2H) 3,12-3,08 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,58-3,46 (m, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,56-5,46 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,30 (s a, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,40 (s, 1H)
26-7
EM 587 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,46 (s a, 6H) 1,821,73 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,58-3,46 (m, 1H), 2,95-2,84 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,31 (s a, 1H), 7,667,60 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,43 (s, 1H)
26-8
EM 573 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,77 (ddd, 2H), 2,41 (m, 2H), 3,18-3,09 (m, 6H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,85-3,78 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,647,60 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-9
EM 587 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,17 (d, 3H) 1,76 (ddd, 2H), 2,88-2,81 (m, 2H), 3,18-3,05 (m, 6H), 3,74-3,67 (m, 2H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,29-7,20 (m, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente), EM o pf RMN (400 MHz), 8 (ppm)
26-10
EM 517 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,76 (ddd, 2H), 2,86 (d, 3H), 3,14-3,08 (m, 2H), 3,13 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,48-4,39 (m, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-11
EM 587 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,51 (s, 6H), 1,821,72 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,56-5,46 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,00 (s a, 1H), 7,627,58 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,42 (s, 1H)
26-12
EM 559 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,45-5,38 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,71-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,35 (s a, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-13
EM 559 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,45-5,38 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,71-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,35 (s a, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-14
EM 559 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,85-1,74 (m, 3H), 2,00-1,86 (m, 3H), 2,70-2,51 (m, 1H), 3,13-3,08 (m, 4H), 3,29-3,27 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,46-5,37 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,69-6,56 (m, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente), EM o pf RMN (400 MHz), 8 (ppm)
26-15
EM 559 CDCl3: 0,99 (t, 3H), 1,79-1,72 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,54 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,59 (dd, 1H), 9,46 (s, 1H)
26-16
EM 561 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,74 (t, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,53 (dd, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 7,13 (s a, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,627,57 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,40 (s, 1H)
26-17
EM 518 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,78-1,73 (m, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,94-2,92 (m, 4H), 3,15-3,11 (m, 2H), 3,76-3,73 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,52 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,257,21 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-18
EM 559 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-19
EM 587 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,82-1,73 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,66-3,56 (m, 4H), 3,79-3,68 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,95 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,46 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente), EM o pf RMN (400 MHz), 8 (ppm)
26-20
EM 546 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,82-1,73 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,80-3,58 (m, 8H), 3,94 (s, 3H), 6,94 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,327,28 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,45 (s, 1H)
26-21
EM 615 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,82-1,72 (m, 2H), 2,71 (t, 3H), 3,05 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,17-4,08 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,99-6,89 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,31 (s a, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-22
EM 530 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,80-1,74 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,55-3,53 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,98-5,89 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,35-7,19 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,43 (s, 1H)
26-23
EM 558 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,80-1,74 (m, 2H), 2,80-2,63 (m, 5H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,19-3,17 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,307,23 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,40 (s, 1H)
26-24
EM 544 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 2,03-1,91 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,92-2,84 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,17 (t, 1H), 3,35 (ddd, 1H), 3,513,42 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente), EM o pf RMN (400 MHz), 8 (ppm)
26-25
EM 530 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 1H), 2,33-2,20 (m, 1H), 2,51 (s, 1H), 3,17-3,08 (m, 3H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,54-3,30 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,12 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,327,21 (m, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,40 (s, 1H)
26-26
EM 546 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,98-1,81 (m, 2H), 2,16-2,02 (m, 2H), 2,53-2,28 (m, 5H), 2,87-2,72 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (s a, 3H), 6,44 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,94 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,42 (s, 1H)
26-27
26-27
EM 545 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,38-1,30 (m, 1H), 1,49-1,40 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 2,74-2,10 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,57 (d, 2H), 3,63 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,40 (s, 1H)
26-28
EM 517 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,88-1,65 (m, 3H), 2,05-1,97 (m, 2H), 2,21-2,08 (m, 1H), 2,67-2,55 (m, 4H), 2,78-2,71 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,39 (s, 1H)
26-29
EM 585 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,89-1,65 (m, 8H), 2,03 (d, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 4H), 2,78-2,72 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,647,60 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,39 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente), EM o pf RMN (400 MHz), 8 (ppm)
26-30
EM 451, 453 0,97 (t, 3H), 1,71-1,82 (m, 2H), 3,06-3,14 (m, 2H), 3,89 (s, 1H), 6,60 (ddd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,35 (s a, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,098,18 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H), 9,42 (s, 1H).
26-31
EM 647, 649 0,98 (t, 3H), 1,71-1,83 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,47-2,64 (m, 4H), 2,72-2,84 (m, 2H), 3,08-3,15 (m, 2H), 3,42-3,54 (m, 2H), 3,58-3,69 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,94-4,03 (m, 2H), 6,45-6,51 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,67-7,74 (m, 1H), 7,93-7,97 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,33 (s, 1H).
26-32
pf 139,4 400 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 0,98 (t; 3H), 1,55-1,90 (m; 6H), 2,38 (s; 3H), 2,45-2,80 (m; 6H), 3,13 (m; 2H), 3,47 (m; 2H), 3,84 (s; 3H), 6,54 (dd; 1H), 6,79 (d; 1H), 7,23 (dd; 1H); 7,51 (s; 1H), 7,64 (dd: 1H), 7,92 (d; 1H), 8,00 (s; 1H), 8,19 (s; 1H), 8,57 (d; 1H), 9,41 (s; 1H).
26-33
pf 163,4 400 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 0,98 (t; 3H), 1,50-1,90 (m; 6H), 2,24 (s a; 1H), 2,452,65 (m; 6H), 3,12 (m; 2H), 3,45 (m; 2H), 3,77 (m; 4H9, 3,85 (s; 3H), 6,55 (dd; 1H); 6,79 (d; 1H), 7,24 (dd; 1H). 7,52 (s; 1H), 7,64 (dd; 1H), 7,93 (d; 1H), 8,01 (s; 1H), 8,20 (s; 1H9, 9,42 (s; 1H).
26-34
pf 232,9 400 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 1,00 (s; 3H), 1,78 (m; 2H), 2,83 (s; 3H), 3,03 (m; 2H), 3,12 (m; 2H), 3,38-3,60 (m; 8H), 3,88 (s; 3H), 6,56 (m; 1H), 6,82 (d; 1H), 7,29 (m; 1H), 7,60 (s; 1H), 7,64 (m; 1H), 7,95 (d; 1H), 8,12 (s; 1H), 8,20 (s; 1H), 8,59 (d; 1H), 9,50 (s; 1H).
26-35
pf 197,3 400 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 0,99 (t; 3H), 1,43 (m; 1H), 1,63 (m; 2H), 1,77 (m; 2H), 1,90 (m; 2H), 2,70 (m; 2H), 3,13 (m; 2H), 3,28 (m; 2H), 3,75 (s; 1H), 3,84 (s; 3H), 6,55 (m; 1H), 6,80 (d; 1H), 7,24 (m; 1H), 7,53 (s; 1H), 7,64 (s; 1H), 7,93 (d; 1H), 8,02 (s; 1H), 8,20 (s; 1H), 8,58 (d; 1H), 9,41 (s; 1H).
Ej. nº
Rx Rf (disolvente), EM o pf RMN (400 MHz), 8 (ppm)
26-36
pf 147,6 400 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 1,00 (t; 3H), 1,78 (m; 2H), 3,12 (m; 2H), 3,56 (m; 1H), 3,87 (s; 3H), 6,53 (dd; 1H), 6,80 (d; 1H), 7,30 (dd; 1H), 7,52 (s; 1H), 7,64 (m; 1H), 7,95 (dd; 1H), 8,08 (s; 1H), 8,20 (s; 1H), 8,60 (d; 1H), 9,48 (s; 1H).
26-37
pf 143,2 500 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 0,96 (t; 3H), 1,70 (m; 2H), 2,11 (m; 1H), 2,39 (m; 1H), 2,75 (s; 3H), 3,02 (m; 1H), 3,22 (m; 2H), 3,43 (d; 2H), 3,82 (s; 3H), 3,86 (m; 1H), 6,40 (dd; 1H), 6,94 (d; 1H), 7,34 (ddd; 1H), 7,47 (s; 1H), 7,63 (ddd; 1H), 7,93 (dd; 1H), 8,18 (s; 1H), 8,51 (d; 1H).
26-38
pf 133,5 400 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 1,00 (t; 3H), 1,70-1,95 (m; 6H), 2,63 (s; 1H), 2,92 (s; 1H), 3,00-3,25 (m; 5H), 3,89 (s; 3H), 5,42 (s; 1H), 6,70 (s; 1H), 6,83 (m; 2H), 7,25 (m; 1H), 7,55 (s; 1H), 7,63 (m; 1H9, 8,95 (m; 1H), 8,15 (s; 1H), 8,23 (s; 1H), 8,54 (d; 1H), 9,45 (s; 1H).
26-39
pf 188,8 400 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 0,99 (t; 3H), 1,70-1,90 (m; 3H), 2,08 (m; 1H), 2,28 (s; 6H9, 2,83 (s; 1H), 3,00-3,23 (m; 4H9, 3,37 (m; 1H), 3,83 (s; 3H), 6,19 (dd; 1H), 6,83 (d; 1H), 7,23 (dd; 1H), 7,50 (s; 1H), 7,59 (m; 2H), 7,93 (d; 1H), 8,19 (s; 1H), 8,60 (d; 1H), 9,42 (s; 1H).
[0140] Las siguientes 5-cloro-N2-(fenil sustituido)-N4-[2-etanosulfonil-fenil]-pirimidin-2,4-diaminas se preparan a partir de (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2-etanosulfonil-fenil]-amina y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm) o tiempo de retención en min (HPLC)
27-1
0,53 (AcOEt) CDCl3: 1,28 (t, 3H), 3,12-3,19 (m, 6H), 3,87-3,89 (m, 7H), 6,45 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,39 (s, 1H)
27-2
585 (M+H) 2,38
27-3
486 (M+H) 3,07
27-4
587 (M+H) 2,29
27-5
545 (M+H) 2,59
27-6
545 (M+H) 2,45
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm) o tiempo de retención en min (HPLC)
27-7
531 (M+H) 2,25
27-8
545 (M+H) 2,45
27-9
600 (M+H) 2,17
Condición de HPLC Columna: YMC CombiScreen ODS-A (5 um, 12 nm), 50 x 4,6 mm de D.I. Velocidad de flujo: 2,0 ml/min Eluyente: A) TFA/agua (0,1/100), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100) Gradiente: 5-100% de B (0-5 min) Detección: UV a 215 nm
[0141] Las siguientes 5-cloro-N2-(sustituido fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil)-pirimidin-2,4-diaminas se preparan a partir de (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-amina y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm) o tiempo de retención en min (HPLC)
28-1
0,2 (AcOEt) CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 3H), 2,62-2,70 (m, 1H), 3,11-3,13 (m, 2H), 3,21-8,28 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,88 8s, 3H), 5,41 (s a, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,64 (s a, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,55 (s, 1H).
28-2
EM m/z 561, 563 (M + 1) CDCl3: 1,31 (d, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,68-2,77 (m, 4H), 3,19 (t, 4H), 3,17-3,28 (m, 1H), 3,68 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,237,32 (m, 1H), 7,62 (ddd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,54 (s a, 1H)
28-3
0,55 (AcOEt) CDCl3: 1,31 (d, 6H), 3,12-3,14 (m, 4H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,87-3,89 (m, 7H), 6,46 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,597,64 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,55 (s, 1H)
28-4
0,37 (AcOEt) CDCl3: 1,32 (d, 6H), 3,21-3,27 (m, 1H), 4,00 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,59 (s, 1H)
28-5
0,03 (AcOEt) CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,67-1,77 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,48-2,61 (m, 2H), 2,63-2,78 (m, 8H), 3,24 (sept, 1H), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,61 (ddd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,53 (s a, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm) o tiempo de retención en min (HPLC)
28-6
502 (M+H) 2,84
28-7
478 (M+H) 4,53
28-8
EM 599 CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,67-1,53 (m, 4H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,57-2,54 (m, 4H), 2,69 (dd, 2H)3,24 (sept, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,87 (s, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,55 (s, 1H)
28-9
EM 585 CDCl3: 1,26 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 4H), 2,08-1,98 (m, 2H), 2,192,10 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 4H), 2,79-2,72 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H) 3,61 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,53 (s, 1H)
28-10
EM 559 CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,59-1,37 (m, 2H), 1,81-1,69 (m, 1H), 1,87 (d, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H), 3,283,21 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,61 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,60 (d, 1H) 9,53 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm) o tiempo de retención en min (HPLC)
28-11
EM 558 CDCl3: 1,31 (d, 6H), 2,15 (s, 3H), 3,12 (ddd, 4H), 3,24 (sept, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,33 (s a, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (d, 1H) 9,55 (s, 1H)
28-12
EM 544 CDCl3: 1,16, (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 2,56-2,44 (b, 2H), 2,71-2,60 (m, 4H), 3,28-3,17 (m, 5H), 3,88 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H) 9,54 (s, 1H)
28-13
EM 601 CDCl3: 1,31 (d, 6H, J = 6,55), 1,75-1,63 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 2H), 2,37-2,27 (m, 1H), 2,60 (t, 4H, J = 4,79), 2,74-2,59 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,66 (d, 2H, J = 12,1), 3,75 (t, 4H, J = 4,53), 3,88 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H, J = 2,52, 8,56), 6,56 (d, 1H, J = 2,52), 7,33-7,22 (m, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 8,05, 1,51), 8,01 (d, 1H, J = 8,56), 8,12 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 7,55) 9,54 (s, 1H)
28-14
EM 559 CDCl3: 1,11 (d, 6H, J = 6,55), 1,31 (d, 6H, J = 7,05), 2,82-2,68 (m, 5H), 3,20-3,17 (m, 4H), 3,28-3,17 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H, J = 2,52, 8,56), 6,56 (d, 1H, J = 2,52), 7,33-7,24 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H, J=), 8,01 (d, 1H, J = 8,56), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 8,56) 9,54 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm) o tiempo de retención en min (HPLC)
28-15
EM 559 CDCl3: 1,31 (d, 6H, J = 7,05), 1,97-1,85 (m, 2H), 2,17-1,98 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,65 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,30 (s a, 1H), 5,48 (s a, 1H), 6,48 (dd, 1H, J = 2,51, 8,56), 6,56 (d, 1H, J = 2,52), 7,33-7,21 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 1,51, 8,06), 8,03 (dd, 1H, J = 3,02, 8,56), 8,13 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 8,57), 9,54 (s, 1H)
28-16
EM 532 CDCl3: 1,31 (d, 6H, J = 7,06), 1,46-1,43 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 2,99-2,88 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,913,80 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H, J = 2,52, 8,56), 6,57 (d, 1H, J = 2,52), 7,34-7,23 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 1,51, 8,06), 8,02 (dd, 1H, J = 3,02, 9,06), 8,13 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 8,06) 9,53 (s, 1H)
28-17
EM 532 CDCl3: 1,31 (d, 6H, J = 6,96), 2,18-2,12 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,43 (d, 1H, J = 8,56), 3,51 (dd, 1H, J = 5,04, 10,6), 3,87 (s, 3H), 4,17-4,09 (m, 1H) 6,13 (dd, 1H, J = 2,51, 8,56), 6,16 (d, 1H, J = 2,52), 7,09 (s a, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 8,56), 7,89 (dd, 1H, J = 1,51, 8,06), 8,10 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 9,06) 9,54 (s, 1H)
28-18
EM 546 CDCl3: 1,31 (d, 6H, J = 7,05), 1,82-1,70 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H, J = 2,52, 9,07), 6,57 (d, 1H, J = 2,52), 7,32-7,22 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H,), 8,00 (dd, 1H, J = 3,02, 9,06), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 8,56) 9,53 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm) o tiempo de retención en min (HPLC)
28-19
0,33 (AcOEt) CDCl3: 1,31 (d, 6H, J = 7,05), 1,82-1,70 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H, J = 2,52, 9,07), 6,57 (d, 1H, J = 2,52), 7,32-7,22 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H,), 8,00 (dd, 1H, J = 3,02, 9,06), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 8,56) 9,53 (s, 1H)
28-20
EM 544 CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,66-1,53 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,70-2,13 (m, 1H), 2,832,74 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,34-4,25 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,34-7,24 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,53 (s, 1H)
28-21
EM 531 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 3,37-3,20 (m, 3H), 3,57-3,44 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,12 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,93-7,87 (m, 1H,), 8,10 (s, 1H), 8,64 (d, 1H) 9,54 (s, 1H)
28-22
EM 545 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,03-1,89 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 2,96-2,83 (m, 1H), 3,29-3,16 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 1H), 3,53-3,43 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H,) 6,13 (dd, 1H), 7,08 (s a, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,66 (d, 1H) 9,54 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm) o tiempo de retención en min (HPLC)
28-23
EM 545 CDCl3: 1,31 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,24 (sept, 1H), 3,50-3,43 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H,) 6,43 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,58 (d, 1H) 9,55 (s, 1H)
28-24
0,05 (AcOEt/MeOH=4/1) CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,92-1,83 (m, 1H), 2,17-1,95 (m, 1H), 2,43-2,27 (m, 2H), 2,792,71 (m, 4H), 3,15-2,97 (m, 4H), 3,23-3,16 (m, 4H), 3,24 (sept, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H,) 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,33-7,23 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H) 9,54 (s, 1H)
28-25
EM 600 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, 2H), 2,49-2,28 (m, 12H), 2,762,62 (m, 4H), 3,04-2,96 (m, 4H), 3,16-3,05 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,66-7,589 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H) 9,53 (s, 1H)
28-26
EM 573 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,59-2,43 (m, 4H), 2,78-2,73 (m, 1H), 3,00-2,86 (m, 2H), 3,383,20 (m, 3H), 3,54-2,45 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,94-3,87 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,31 (s a, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,60 (d, 1H) 9,54 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm) o tiempo de retención en min (HPLC)
28-27
EM 559 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 3H), 2,73-2,51 (m, 1H), 3,12 (t, 2H), 3,31-3,20 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,46-5,37 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,68-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,33 (s a, 1H), 7,657,61 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,55 (s, 1H)
28-28
EM 559 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 3H), 2,73-2,51 (m, 1H), 3,12 (t, 2H), 3,31-3,20 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,46-5,37 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,68-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,33 (s a, 1H), 7,657,61 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,55 (s, 1H)
28-29
EM 413 CDCl3: 1,31 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 2,92 (t, 4H), 3,28 (sept, 1H) 3,73 (t, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,51 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,01 (s a, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,53 (s, 1H)
28-30
EM 493 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 3,25 (sept, 1H) 3,60 (s a, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,59 (s, 1H), 7,277,18 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,83 (s a, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,55 (s, 1H)
28-31
EM 445 CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,59-1,37 (m, 2H), 1,81-1,69 (m, 1H), 1,87 (d, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H), 3,283,21 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,61 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H), 7,025 (s a, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,57 (dd, 1H) 9,56 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Tiempo de retención de HPLC (min) Masa (ESI) m/z
29-1
3,30 546 (M+H)
29-2
2,82 627 (M+H)
29-3
3,07 587 (M+H)
Ej. nº
Rx Tiempo de retención de HPLC (min) Masa (ESI) m/z
30-1
2,82 516 (M+H)
30-2
2,65 557 (M+H)
30-3
2,50 557 (M+H)
30-4
3,10 498 (M+H)
30-5
2,30 543 (M+H)
30-6
2,52 557 (M+H)
Ej. nº
Rx Tiempo de retención de HPLC (min) Masa (ESI) m/z
30-7
2,23 612 (M+H)
Ej. nº
Rx Tiempo de retención de HPLC (min) Masa (ESI) m/z
31-1
3,15 423 (M+H)
31-2
2,62 490 (M+H)
Ej. nº
Rx EM RMN (400 MHz) en CDCl3, 8 (ppm)
32-1
585,3 1,03 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,32 (sept, 1H) 3,00 (d, 2H) 3,10 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,52 (s a, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,32 (s, 1H)
32-2
532 (M+H) 3,17
Ej. nº
Rx EM RMN (400 MHz) en CDCl3, 8 (ppm)
33-1
585,3 1,66-1,52 (m, 2H), 1,92-1,73 (m, 4H), 2,12-2,03 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,00 (d, 2H) 3,11 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,58-3,46 (m, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,307,24 (m, 1H), 7,52 (s a, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,54 (s, 1H)
33-2
544 (M+H) 3,15
Ej. nº
Rx Tiempo de retención de HPLC (min) Masa (ESI) m/z
34-1
3,15 532 (M+H)
34-2
3,34 558 (M+H)
34-3
3,35 546 (M+H)
34-4
3,32 546 (M+H)
34-5
3,09 566 (M+H)
34-6
2,87 552 (M+H)
Ej. nº
EM RMN (400 MHz), CDCl3, 8 ppm
34-7
EM 435, 436 1,05 (t, 3H), 1,69-1,78 (m, 2H), 2,86-2,95 (m, 1H), 3,16-3,25 (m, 1H), 6,57-6,68 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,168,21 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,14 (s, 1H)
34-8
EM 549, 551 0,94 (t, 3H), 1,69-1,80 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,552,64 (m, 4H), 3,02-3,08 (m, 2H), 3,22-3,29 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,55 (ddd, 1H), 6,60-6,66 (m, 1H), 7,137,18 (m, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,10-8,23 (m, 2H), 8,88 (s, 1H).
35-1
567 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,45-2,50 (m, 4H), 2,78 (d, 3H), 3,10-3,17 (m, 8H), 3,74-3,79 (m, 7H), 6,49 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,85-6,89 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,98-8,02 (m, 2H), 8,29 (d a, 1H), 8,60-8,66 (m, 1H), 11,17 (s, 1H).
35-2
505 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,46-2,50 (m, 4H), 2,79 (d, 3H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 6,69 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,07-7,17 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,65-8,75 (m, 1H), 9,04 (s, 1H), 11,19 (s, 1H)

Ejemplo 36 (Productos intermedios para las anilinas restantes)
36-1 Preparación de 2-amino-N-metil-benzamida
[0142]
[0143] A una suspensión de 16,3 g (100 mmoles) de anhídrido isatoico en 100 ml de H2O se añade en porciones 100 ml de disolución de metilamina 2 N - tetrahidrofurano (200 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y luego se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con H2O y
15 salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida dando 13,79 g del producto deseado, 2-aminoN-metil-benzamida (92 mmoles, 92%) como un sólido incoloro.
[0144] RMN (400 MHz, CDCl3, 8): 2,97 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 5,49 (s a, 1H), 6,07 (s a, 1H), 6,64 (ddd, 1H, J = 8,04, 7,56, 1,0 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 8,32, 1,0 Hz), 7,20 (ddd, 1H, J = 8,32, 7,56, 1,52 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 8,04, 20 1,52 Hz).
36-2 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida
5 [0146] A una disolución de 15,0 g (99,8 mmoles) de 2-amino-N-metil-benzamida en DMF (300 ml) se añaden 2,4,5-tricloropirimidina (23,8 g, 130 mmoles) y carbonato de potasio (17,9 g, 130 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 75ºC durante 5 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y luego se vierte en H2O (600 ml). El precipitado resultante se recoge por filtración seguido de lavado con 50% de CH3CN acuoso (200 ml) y se seca a
10 presión reducida (40ºC, 10 horas) dando la 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N-metil-benzamida deseada como un sólido de color marfil (26,4 g, 88,9 mmoles, 89%).
RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 2,81 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 8,56, 8,04 Hz), 7,60 (ddd, 1H, J = 8,56, 8,56, 1,0 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8,04, 1,0 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 8,56 Hz) 8,80-8,90 (m, 1H), 12,18 (s, 1H). 15 [0147] Los siguientes compuestos se preparan según el modo descrito anteriormente.
36-3 2-(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida
20 [0148]
RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 2,81 (d, 3H), 7,23 (ddd, 1H, J = 7,54, 7,54, 1,0 Hz), 7,59 (ddd, 1H, J = 7,93, 8,06, 1,52 25 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 7,8, 1,52 Hz), 8,47 (dd, 1H, J = 8,06, 1,0 Hz), 8,55 (s, 1H), 8,81-8,87 (m, 1H), 12,0 (s a, 1H). Rf: 0,46 (n-hexano : AcOEt = 7:3).
36-4 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilaminol-N-etil-benzamida
30 [0149]
[0150] RMN (400 MHz, CDCl3, 8): 1,28 (t, d=7,04, 3H), 3,48-3,57 (m, 2H), 6,22 (s a, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 1,0, 8,04, 1H), 7,53-7,61 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,69-8,74 (m, 1H), 11,66 (s a, 1H). Rf: 0,60 (hexano :
AcOEt = 1:1).
36-5 Preparación de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida 5 [0151]
[0152] Una suspensión de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (684 mg, 3,0 mmoles) y 2-amino-N-metilbencenosulfonamida (559 mg, 3,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) que contiene carbonato de potasio (830
10 mg, 6,0 mmoles) se agita a temperatura ambiente durante 23 horas. Se añade cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de n-hexano - acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo.
15 RMN 1H (CDCl3), 8 (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,79 (q, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,52 (s, 1H). Rf (n-hexano : acetato de etilo = 10:3): 0,33.
[0153] El siguiente compuesto se prepara según el modo descrito anteriormente. 20 36-6 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida
[0154]
[0155] RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8);2,67 (d, 3H), 4,97-5,04 (m, 1H), 7,29 (ddd, 1H, J = 7,54, 7,54, 1,0 Hz), 7,66 (ddd, 1H, J = 7,93, 8,08, 1,48 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 8,04, 1,52 Hz), 8,24 (s, 1H), 8,51 (dd, 1H J = 8,06, 1,0 Hz), 9,64 (s a, 1H). Rf: 0,45 (n-hexano : AcOEt = 4:1).
30 36-7 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-isopropil-bencenosulfonamida
[0156]
[0157] A una disolución de 2-amino-N-isopropil-bencenosulfonamida (16,1 g, 75,1 mmoles) en DMI (150 ml) se añade hidruro de sodio (6,6 g, 165,3 mmoles) en porciones a 0ºC. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una hora se añade 2,4,5-tricloropirimidina (20,7 g, 112,7 mmoles) a 0ºC. Después de agitarse más
10 a temperatura ambiente durante 5 h se añade agua y la mezcla se extrae tres veces con AcOEt. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano : AcOEt = 4:1) proporcionando el compuesto del título como un sólido marrón pálido (10,2 g, 38%).
15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8): 1,06 (d, 6H), 3,43-3,53 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,51 (s a, 1H). Rf: 0,45 (n-hexano : AcOEt = 4:1)
[0158] Los siguientes compuestos se preparan del mismo modo descrito anteriormente.
Ej. nº
Rz Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)
36-8
0,45 (n-hexano : AcOEt = 4:1) DMSO-d6: 0,63 (t, 6H), 0,86 (d, 3H), 1,21-1,31 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,51 (s a, 1H)
36-9
0,46 (n-hexano : AcOEt = 7:3) CDCl3: 0,70 (t, 6H), 1,23-1,45 (m, 4H), 3,03-3,13 (m, 1), 4,27 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,59 (s a, 1H)
36-10 Preparación de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida:
[0159]
[0160] Se disuelven 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (1,94 g, 10 mmoles) y 2-amino-N-metilbencenosulfonamida (1,86 g, 10 mmoles) en CHCl3 (30 ml). La mezcla de reacción se calienta a 61ºC durante 2 h. El disolvente se evapora y el residuo se lava con éter dando el producto del título.
10 Rf = 0,5 (n-hexano : acetato de etilo = 1:1). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,6-4,7 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).
36-11 Preparación de (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-1-sulfonil)-fenil]-amina 15
[0161]
20 [0162] A una disolución de 2-(propano-1-sulfonil)-fenilamina (3,69 g, 18,5 mmoles) de N,N-dimetilformamida (40 ml) se añade hidruro de sodio (1,48 g, 37 mmoles) en porciones a 0ºC. Después de agitar se añade 2,4,5tricloropirimidina (2,1 ml, 18,5 mmoles). La mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos y se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 7 h. Después de añadir cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de
25 sodio y se evapora a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de nhexano - acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título como sólidos incoloros.
RMN 1H (CDCl3), 8 (ppm): 0,99 (t, 3H), 1,77 (d, 2H), 3,07-3,11 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,32 (ddd, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H), 9,94 (s a, 1H). Rf (n-hexano : acetato de etilo = 3:1): 0,63
30 [0163] Los siguientes compuestos se preparan según el modo descrito anteriormente.
Ej. nº
Rx Identificación
36-12
RMN 1H (CDCl3), 8 (ppm): 1,35 (d, 6H), 3,18-3,24 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 10,06 (s, 1H). Rf 0,70: (AcOEt)
36-13
RMN (400 MHz) en CDCl3, 8 (ppm): 1,29 (t, 3H), 3,15 (q, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,92 (s, 1H). Rf: 0,67 (AcOEt).
36-14
1,01-1,06 (m, 2H), 1,32-1,37 (m, 2H), 2,49-2,55 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,90 (s, 1H). Rf 0,69 (AcOEt)
36-15
0,99 (t, 6H), 1,72-1,90 (m, 4H), 2,76-2,82 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 10,02 (s, 1H). Rf: 0,73 (AcOEt)
Ejemplo 36-16
Síntesis de aminas sustituidas que no están comercialmente disponibles: 5 Preparación de 3-amino-4'-metoxi-4-metilbifenilo
[0164] A una disolución de ácido 4-metoxifenil-borónico (500 mg, 3,29 mmoles) en tolueno (5,2 ml) y etanol (1,3 ml) se añaden carbonato de potasio (910 mg, 6,58 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (228,1 mg, 0,099
10 mmoles) y 4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno (711 mg, 3,29 mmoles) y se agita a 100ºC durante 7 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1) proporcionando 4'-metoxi-4-metil-3-nitrobifenilo como un sólido amarillo.
15 RMN 1H (8, ppm): 2,62 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,02-6,98 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,68 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo = 3:1): 0,40.
[0165] Una suspensión de 4'-metoxi-4-metil-3-nitrobifenilo (630 mg, 2,95 mmoles) y 10% de paladio sobre carbón vegetal (63 mg, 0,059 mmoles) en metanol (6 ml) se agita bajo atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. El 20 catalizador de paladio se elimina por filtración y la disolución resultante se evapora a vacío proporcionando el compuesto del título.
RMN 1H (8, ppm): 2,20 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,48 (d, 2H). Rf (nhexano : acetato de etilo = 1:1): 0,50. 25 Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(3-amino-4-metilbenzoil)-piperazin-1-carboxílico
[0166] A una disolución de ácido 4-metil-3-nitro-benzoico (300 mg, 2,76 mmoles), Nbutoxicarbonilpiperazina (340 mg, 1,83 mmoles) en DMF (3,0 ml) se añaden trietilamina (300 μl, 3,59 mmoles),
30 TBTU (800 mg, 2,49 mmoles) y HOAt (270,5 mg,1,99 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1) proporcionando éster terc-butílico de ácido 4-(4-metil-3nitrobenzoil)-piperazin-1-carboxílico como un sólido incoloro.
35 RMN 1H (8, ppm): 1,47 (s, 9H), 2,64 (s, 3H), 3,28-3,88 (m, 8H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo = 10:1): 0,13.
[0167] El compuesto del título se obtiene mediante reducción con hidrógeno sobre 10% de paladio sobre 40 carbón vegetal en disolución de metanol.
Preparación de 4-(3-amino-4-metilfenil)-morfolina
[0168] A una disolución de 4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno (225 mg, 1,04 mmoles), morfolina (125 μl, 1,25 mmoles) y carbonato de cesio (474,4 mg, 1,46 mmoles) en tolueno se añaden diacetato de paladio (31,2 mg, 0,139 mmoles) y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (125 mg, 0,403 mmoles) y se agita a 100ºC durante 5 horas. Después de enfriarse, la mezcla se filtra para eliminar el material insoluble. El filtrado se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se
5 evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1) proporcionando 4-(4-metil-3-nitrofenil)-morfolina como un sólido amarillo.
RMN 1H (8, ppm): 2,50 (s, 3H), 3,17-3,19 (m, 4H), 3,86-3,88 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,47 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo = 5:1): 0,20.
10 [0169] El compuesto del título se obtiene mediante reducción con hidrógeno sobre 10% de paladio sobre carbón vegetal en disolución de metanol.
Ejemplo 37: Síntesis de aminas sustituidas que no están comercialmente disponibles: 15 37-1 Preparación de 1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol
[0170]
[0171] A una suspensión de piperidin-4-ol (2,79 g, 28 mmoles) y carbonato de potasio (3,88 g, 28 mmoles) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se añade 4-fluoro-2-metoxi-1-nitro-benceno (4,0 g, 23 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se vierte en agua y el precipitado se recoge por filtración. El
25 sólido resultante se seca a vacío a 50ºC proporcionando 1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol (5,23 g) como sólidos amarillos con un rendimiento del 89%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,54 (d, 1H), 1,62-1,71 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 3,22 (ddd, 4H), 3,73-3,80 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98-4,02 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H).
30 [0172] Los siguientes compuestos se obtienen repitiendo los procedimientos descritos anteriormente usando materiales de partida y condiciones apropiados.
Ej. nº
Rx Identificación
37-2
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,53-1,72 (m, 2H), 1,80-1,83 (m, 4H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,24-2,31 (m, 1H), 2,54-2,67 (m, 4H), 3,03 (dt, 2H), 3,84-3,89 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,54 (AcOEt)
37-3
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,81-1,91 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 1H), 3,03 (ddd, 2H), 3,91-3,96 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,22-5,41 (m, 1H), 5,40-5,53 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,15 (AcOEt)
37-4
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,15 (t, 3H), 1,88-1,96 (m, 1H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 2H), 3,15-3-18 (m, 1H), 3,38-3,44 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,92 (d, 1H), 6,07-6,10 (m, 1H), 8,00-8,02 (m, 1H). Rf 0,65 (n-hexano : AcOEt = 1:1).
37-5
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,36 (s, 3H), 2,52-2,57 (m, 4H), 3,40-3,43 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,32 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 9,56, 2,52 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 9,08 Hz). Rf 0,60 (MeOH : CH2Cl2 = 4:1).
Ej. nº
Rx Identificación
37-6
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,10-1,19 (m, 1H), 1,59-2,18 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,71-2,74 (m, 1H), 2,88-2,91 (m, 1H), 3,86-3,95 (m, 5H), 6,47-6,52 (m, 2H), 7,97-8,00 (m, 1H). Rf 0,65 (n-hexano : AcOEt = 1:1)
37-7
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 4,08 (s, 3H), 7,30 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). Rf: 0,42 (AcOEt)
37-8
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,40 - 1,50 (m, 2H), 1,55 -1,69 (m, 6H), 1,90 - 1,96 (m, 2H), 2,45 - 2,53 (m, 5H), 2,90 - 2,99 (m, 2H), 3,90 - 4,00 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,30 (d, 1H, J =, 2,5 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 9,0, 2,5 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 9,0 Hz)
37-9
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8, ppm): 1,95-1,82 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,17 (dd, 1H), 3,32-3,23 (m, 1H), 3,56-3,34 (m, 3H), 3,96 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,21 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H)
Ej. nº
Rx Identificación
37-10
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,30 - 2,48 (m, 3H), 2,59 - 2,66 (m, 1H), 2,70 - 2,76 (m, 1H), 2,85 - 2,92 (m, 1H), 3,09 - 3,17 (m, 1H), 3,30 - 3,34 (m, 1H), 3,52 - 3,58 (m, 1H), 3,68 - 3,84 (m, 3H), 3,87 3,91 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 6,32 (d, 1H, J = 2,5 Hz ), 6,42 (dd, 1H, J = 9,6, 2,5 Hz ), 8,00 (d, 1H, J = 9,6 Hz)
37-11
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, CDCl3, 8, ppm): 1,90-1,79 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,87-2,77 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,42-3,32 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 6,13 (d, 1H), 6,24 (dd, 1H) ), 7,91 (dd, 1H)
37-12
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,43-1,00 (m, 2H), 1,95-1,81 (m, 2H), 2,94-2,17 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,27 (d, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,30 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H) 8,00 (d, 1H). Rf: 0,25 (AcOEt)
37-13
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,14 (t, 3H), 2,48 (dd, 2H), 2,59 (t, 4H), 3,42 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,32 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H) 8,01 (d, 1H). Rf 0,15 (AcOEt)
Ej. nº
Rx Identificación
37-14
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,02-0,89 (m, 2H), 2,01-1,94 (m, 2H), 2,52-2,38 (m, 1H), 2,65-2,53 (m, 4H), 3,04-2,94 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 4H), 3,97-3,88 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,32 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H) 8,00 (d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt)
37-15
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,08 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 2,66 (t, 4H), 2,74 (sept, 1H), 3,41 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,32 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H) 8,00 (d, 1H). Rf 0,15 (AcOEt)
37-16
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,91-1,81 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 1H), 3,07-2,98 (m, 2H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,37-5,30 (m, 1H), 5,55-5,43 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H) 8,00 (d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt)
37-17
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,18-2,07 (m, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,56-3,44 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,13 (ddd, 1H), 5,96 (d, 1H), 6,12 (dd, 1H) 8,03 (d, 1H). Rf 0,30 (AcOEt)
Ej. nº
Rx Identificación
37-18
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,46 (s, 9H), 1,81-1,68 (m, 4H), 2,73 (s a, 3H), 3,07-2,97 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,03-3,94 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H) 8,00 (d, 1H). Rf 0,55 (hexano : AcOEt)
37-19
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,60-3,57 (m, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 6,17 (s a, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H) 8,04 (d, 1H). Rf 0,85 (AcOEt)
37-20
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,08 (s, 3H), 3,54 (dd, 2H), 3,67 (dd, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H) 8,03 (d, 1H). Rf 0,30 (AcOEt)
37-21
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,73-1,55 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,61-2,49 (m, 5H), 3,47 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,99-3,89 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,32 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H) 8,01 (d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt : MeOH = 4:1)
Ej. nº
Rx Identificación
37-22
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 7,59 (s, 1H). Rf 0,605 (AcOEt)
37-23
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,25-3,22 (m, 4H), 3,90-3,87 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 7,57 (s, 1H). Rf 0,060 (hexano : AcOEt = 5:1)
37-24
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,37 (s, 3H), 2,61 (s a, 4H), 3,27 (s a, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 7,56 (s, 1H). Rf 0,10 (AcOEt : MeOH = 5:1)
37-25
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,09 (t, 3H), 1,89 (dd, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,55 (t, 4H), 3,39 (t, 4H), 4,03 (t, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H). Rf 0,12 (AcOEt : MeOH = 9:1)
37-26
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,36 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,10 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,27-2,96 (m, 2H), 3,71 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt)
Ej. nº
Rx Identificación
37-27
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,16 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 2,50 (dd, 2H), 3,02-2,47 (m, 2H), 3,69 (dd, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,070 (AcOEt)
37-28
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,16 (d, 3H), 2,57 (dd, 1H), 3,00-2,89 (m, 4H), 3,18-3,11 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,070 (AcOEt)
37-29
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,18 (t, 3H), 2,40 (dd, 2H), 3,47-3,38 (m, 4H), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,32 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,20 (AcOEt)
37-30
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,16 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 2,82 (sept, 1H), 3,50-3,37 (m, 4H), 3,77-3,65 (m, 2H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,48 (AcOEt)
Ej. nº
Rx Identificación
37-31
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,86 (d, 3H), 3,48-3,45 (m, 4H), 3,61-3,58 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,48-4,37 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,20 (AcOEt)
37-32
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,72-1,60 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 2H), 3,25-3,17 (d, 3H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,04-3,99 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,20 (AcOEt)
37-33
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,53 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,61-3,58 (m, 2H), 3,97-3,81 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 6,10 (d, 1H), 6,26 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H). Rf 0,030 (AcOEt)
37-34
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,54-2,23 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,74 (t, 4H), 3,94 (s, 3H), 6,07 (d, 1H), 6,16 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,15 (AcOEt)
Ej. nº
Rx Identificación
37-35
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,10-2,02 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 3,56 (dd, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 6,49 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,99 (d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt)
37-36
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,14 (s, 3H), 3,87-3,34 (m, 8H), 3,99 (s, 3H), 7,01 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,88 (d, 1H). Rf 0,25 (AcOEt)
37-37
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,49-3,37 (m, 2H), 3,88-3,55 (m, 6H), 3,99 (s, 3H), 7,00 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,87 (d, 1H). Rf 0,50 (AcOEt)
37-38
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 2,69 (t, 4H), 3,06 (s, 2H), 3,42 (t, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,13 (sept, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,90-6,79 (m, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,20 (AcOEt)
Ej. nº
Rx Identificación
37-39
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,44-1,34 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 2H), 3,04-2,94 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,96-3,57 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,30 (AcOEt)
37-40
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,44-1,34 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 2H), 3,04-2,94 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,96-3,57 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H). Rf 0,45 (AcOEt)
37-41
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 4,05 (s, 3H), 7,07 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,27-7,26 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,04 (d, 1H). Rf: 0,20 (AcOEt)
37-42
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,34 (s, 3H), 2,55-2,37 (m, 4H), 3,86-3,38 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 7,13 (d, 1H). 7,66 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H). Rf: 0,30 (AcOEt : MeOH = 4:1)
Ej. nº
Rx Identificación
37-43
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,43 (s, 3H), 2,74 (s, 6H), 7,91 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H). Rf: 0,70 (hexano : AcOEt = 5:1)
37-44
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,15 (s, 3H), 3,80-3,48 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 8,54 (dd, 2H).
37-45
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,86 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 6,99 (dd, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,71 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf: 0,30 (hexano : AcOEt = 3:1)
37-46
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,44 (t, 3H), 3,10 (t, 4H), 3,86 (t, 4H), 4,13 (q, 2H), 7,01 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H). Rf: 0,25 (hexano : AcOEt = 3:1)
37-47
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,26 (t, 3H), 3,32 (t, 4H), 3,85 (t, 4H), 4,15 (q, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H). Rf: 0,45 (hexano : AcOEt = 5:1)
37-48
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,45 (s, 3H), 3,77 (dd, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 7,08-7,08 (m, 2H), 7,37 (t, 1H). Rf: 0,45 (hexano : AcOEt = 3:1)
Ej. nº
Rx Identificación
37-49
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,44 (t, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,96 (ddd, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H). Rf: 0,10 (hexano : AcOEt = 3:1)
37-50
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,45 (t, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,13 (q, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H). Rf: 0,20 (hexano : AcOEt = 3:1)
37-51
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,35 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,52 (sept, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 7,31 (d, 1H). Rf: 0,30 (hexano : AcOEt = 3:1)
37-52
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,05 (t, 3H), 1,83 (ddd, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H). Rf: 0,35 (hexano : AcOEt = 3:1)
37-53
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,86 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 6,91 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,18 (d, 1H). Rf: 0,5 (hexano : AcOEt = 9:1)
37-54
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 4,04 (s, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,83 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,69 (dd, 2H). Rf: 0,12 (hexano : AcOEt = 1:1)
Ej. nº
Rx Identificación
37-55
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 4,02 (s, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,39 (ddd, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,85 (ddd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H). Rf: 0,55 (hexano : AcOEt = 2:1)
37-56
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 4,03 (s, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,69 (ddd, 1H). Rf: 0,55 (hexano : AcOEt = 2:1)
37-57
pf 90,7ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 1,68 (m; 2H), 2,00 (m; 2H), 2,36 (s; 1H), 2,62 (s a; 4H), 2,72 (m; 2H), 3,62 (m; 2H), 3,78 (s a; 4H), 3,90 (s; 3H), 6,99 (d; 1H); 7,13 (dd; 1H), 7,26 (s; 1H); 7,40 (s; 1H).
38 Preparación de 1-[4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona
[0173]
[0174] A una disolución de 5-bromo-1-metoxi-2-nitrobenceno (300 mg, 1,29 mmoles) en dioxano se añaden
1-acetilpiperazina (400 mg, 3,12 mmoles), carbonato de cesio (1,0 g, 3,07 mmoles), diacetato de paladio (29,0 mg, 10 0,129 mmoles) y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (77 mg, 0,258 mmoles) y se agita a 100ºC durante 8 horas. Después de
enfriarse, la mezcla se filtra para eliminar el material insoluble. El filtrado se vierte en agua y se extrae dos veces con
acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se
evapora a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de n-hexano :
acetato de etilo) proporcionando 1-[4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (319 mg, 44%) como sólidos 15 amarillos. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,14 (s, 3H), 3,63 (ddd, 4H), 3,63 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,92 (s, 3H),
7,03 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,41 (d, 1H). Rf (acetato de etilo): 0,18
39 Preparación de 1-(3-metoxi-nitro-fenil)-piperidin-4-ona
[0175]
[0176] A una disolución de clorhidrato de 4-piperidona monohidratado (10,0 g, 0,065 moles) en DMF (80 ml) se añaden 4-fluoro-2-metoxi-1-nitro-benceno (10,0 g, 0,058 moles) y carbonato de potasio (20,2 g) y la mezcla se agita a 70ºC durante 20 h. Después de una filtración, el filtrado se vierte en H2O (aprox. 300 ml) y los precipitados
10 resultantes se recogen por filtración seguido de lavado con H2O durante varias veces dando el compuesto del título (8,98 g) con un rendimiento del 61%. Sólido naranja. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8): 2,65-2,62 (4H, m), 3,81-3,78 (4H, m), 3,98 (3H, s), 6,34 (1H, d), 6,45 (1H, dd), 8,05 (1H, d).
40 Preparación de 1-[1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-piperazina 15
[0177]
20 [0178] A una disolución de 1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ona (4,96 g, 0,020 moles) en dicloroetano (50 ml) se añade N-metilpiperazina (2,7 ml, 0,024 moles) a 0ºC y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de 4 h se añade triacetoxi-borohidruro de sodio (5,04 g, 0,024 moles) y la mezcla se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 24 h. Después de la adición de hidróxido sódico 1 N a 0ºC, la mezcla se vierte en agua y se extrae tres veces con diclorometano. La fase orgánica se combina y se extrae tres veces con clorhidrato 1
25 N. La base acuosa se basifica con hidróxido sódico 2 N y se extrae tres veces con diclorometano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío dando el compuesto del título como sólidos amarillos (6,04 g) con un rendimiento del 91%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8): 1,70-1,57 (2H, m), 2,03-1,93 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,55-2,38 (5H, m), 2,70-2,56 (4H, 30 m), 2,97 (2H, ddd), 3,97-3,92 (2H, m), 3,95 (3H, s), 6,31 (1H, d), 6,42 (1H, dd), 8,00 (1H, d).
41 Preparación de 4'-metoxi-4-metil-3-nitro-bifenilo
[0179]
35 [0180] A una disolución de ácido 4-metoxifenil-borónico (500 mg, 3,29 mmoles) en tolueno (5,2 ml) y etanol (1,3 ml) se añaden carbonato de potasio (910 mg, 6,58 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (228,1 mg, 0,099
5 mmoles) y 4-bromo-1-metil- 2-nitrobenceno (711 mg, 3,29 mmoles) y se agita a 100ºC durante 7 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1) proporcionando 4'-metoxi-4-metil-3-nitro-bifenilo (630 mg, 79%) como un sólido amarillo.
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,62 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,02-6,98 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,68 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo = 3:1): 0,40.
42 Preparación de 4-(2-etoxi-etoxi)-1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidina 15
[0181]
20 [0182] A una disolución de 1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol (300 mg, 1,2 mmoles) en N,Ndimetilformamida (3,0 ml) se añade hidruro de sodio (1,52 g, 3,8 mmoles). Después de agitar se añade éter 2bromoetilmetílico de (150 μl, 1,6 mmoles) y la mezcla se agita adicionalmente a 70ºC durante 15 horas. Después de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío. El residuo se
25 purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de n-hexano - acetato de etilo) proporcionando 4(2-metoxi-etoxi)-1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidina (111 mg, 29%) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,52 (t, 3H), 1,95-2,00 (m, 2H), 1,70-1,79 (m, 2H), 3,23 (ddd, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,65-3,68 (m, 2H), 3,64-3,72 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,53 (n-hexano :
30 AcOEt = 1:1).
[0183] Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento descrito anteriormente usando haluros de alquilo apropiados.
Ej. nº
Rx Identificación
42-1
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,04-2,21 (m, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,42 (t, 4H), 3,87 (t, 4H), 3,96 (s, 3H), 6,33 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H). Rf 0,09 (AcOEt).
42-2
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,71-1,79 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 3,22 (ddd, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,55-3,57 (m, 2H), 3,59-3,73 (m, 3H), 3,65-3,67 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,35 (nhexano : AcOEt = 1:1)
Ejemplo : 43
5 2-Metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina 4-(3-Metoxi-4-nitro-fenoxi)-1-metilpiperidina
[0184]
[0185] A una disolución de 4-fluoro-2-metoxi-1-nitro-benceno (10,3 g, 60 mmoles) en tolueno (50 ml) y 25% de KOH ac. (50 ml) se añaden 4-hidroxi-1-metilpiperidina (13,8 g, 120 mmoles) y bromuro de tetra-n-butilamonio
15 (3,87 g, 12 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 60ºC durante 1 día. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte en agua con hielo y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con HCl dil. y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío proporcionando el compuesto bruto con rendimiento cuantitativo (13,4 g).
Rf = 0,22 (metanol : diclorometano = 1:4). RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,84-1,92 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,65-2,75 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,39-4,46 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,99 (d, 1H).
5 Ejemplo : 44
2-Metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamina
3-Metoxi-4-nitro-fenol 10
[0186]
15 [0187] A una disolución de 3-fluoro-4-nitro-fenol (15,7 g, 100 mmoles) en THF (300 ml) se añade 30% de KOMe en metanol (49 ml, 210 mmoles) a 0ºC. La mezcla se calienta a reflujo suavemente durante 18 horas. 4-[2-(3-Metoxi-4-nitro-fenoxi)-etil]-morfolina
20 [0188]
[0189] A una disolución de 3-metoxi-4-nitro-fenol (1,69 g, 10 mmoles) en DMF (25 ml) se añaden clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (2,05 g, 11 mmoles), K2CO3 (1,52 g, 11 mmoles), KI (332 mg, 2 mmoles) a temperatura
25 ambiente. La mezcla se calienta a reflujo suavemente durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se extingue con agua. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo y luego la fase orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a vacío proporcionando el compuesto bruto con un rendimiento del 90% (2,55 g).
30 Rf = 0,11 (AcOEt solo). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 2,56-2,61 (m, 4H), 2,83 (t, La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se extingue lentamente con HCl ac 1 N a 0ºC. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo y luego la fase orgánica se lava sucesivamente con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a vacío proporcionando el compuesto bruto con un rendimiento del 94% (15,9 g).
35 Rf = 0,22 (metanol : diclorometano = 1:4). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 3,95 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 6,44 (dd, 1H, J = 8,8, 2,52 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,96 (d, 1H J = 8,6 Hz), 3,72-3,76 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,51 (dd, 1H, J = 9,08, 2,52 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 2,48 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9,08 Hz). 2H),
Ejemplo: 45
2-Metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamina 5 Éster 4-metoxi-3-nitro-fenílico de ácido acético
[0190]
10 [0191] A una disolución de 4-metoxifenol (12,4 g, 100 mmoles) en AcOH (50 ml) se añade Ac2O (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a reflujo suavemente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se añade lentamente HNO3 conc. (d=1,38, 10 ml) a 0ºC. La mezcla se calienta a 55ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se extingue con agua a 0ºC. El
15 sólido resultante se filtra en un embudo Buchner proporcionando el compuesto bruto con un rendimiento de 76% (16,0 g).
Rf = 0,59 (AcOEt : n-hexano = 3:7). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 2,31 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,08 (d, 1H, J = 9,04 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 9,04, 3,04 Hz), 7,96 (d, 1H J = 3,04 Hz). 20 4-Metoxi-3-nitro-fenol
[0192]
[0193] A una disolución de éster 4-metoxi-3-nitro-fenílico de ácido acético (1,06 g, 5 mmoles) en EtOH (20 ml) se añade NaOH 1 N ac. (5,5 ml) a 0ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactiva con AcOH y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava
30 sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a vacío proporcionando el compuesto bruto con rendimiento cuantitativo (840 mg).
Rf = 0,59 (AcOEt : n-hexano = 3:7). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 3,91 (s, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 9,04 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 9,04, 3,00 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 3,04 Hz).
4-[2-(4-Metoxi-3-nitro-fenoxi)-etil]-morfolina
[0194]
[0195] A una disolución de 4-metoxi-3-nitro-fenol (1,01 g, 6 mmoles) en DMF (15 ml) se añaden clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (1,34 g, 7,2 mmoles), K2CO3 (2,49 g, 18 mmoles), KI (2,99 g, 18 mmoles) a temperatura 5 ambiente. La mezcla se calienta a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se extingue con disolución saturada de NH4CI en agua. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo y luego la fase orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a vacío proporcionando el compuesto bruto con rendimiento cuantitativo (1,70 g). Rf = 0,14 (AcOEt solo). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 8, ppm): 2,36-2,51 (m, 4H), 2,67 (t, J = 5,5, 2H), 3,52-3,60 (m, 4H), 3,86 (s,
10 3H), 4,11 (t, J = 6,0, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,46-7,49 (m, 1H).
Preparación de 2-metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina
[0196]
[0197] A una disolución de 4-(3-metoxi-4-nitro-fenoxi)-1-metil-piperidina (3,0 g, 11,3 mmoles) en etanol (50 ml) se añade 5% de paladio sobre carbono (300 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno. El recipiente de reacción se
20 ajusta con un adaptador de balón y se carga con hidrógeno y se evacúa tres veces hasta que la reacción está bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se deja con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite y se lava con metanol. El filtrado se concentra a vacío proporcionando 2-metoxi4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina con rendimiento cuantitativo (2,7 g).
25 Rf = 0,41 (metanol : diclorometano = 1:1). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 1,75-1,86 (m, 2H), 1,92-2,05 (m, 2H), 2,2-2,32 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,4-3,7 (s a, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,61 (d, 1H).
[0198] Los siguientes compuestos se obtienen repitiendo los procedimientos descritos anteriormente 30 usando materiales de partida y condiciones apropiadas.
Ej. nº
Rx Identificación
46-1
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 3,92 (s, 3H), 3,97 (a, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,41 (s, 1H). Rf 0,32 (AcOEt)
46-2
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,13 (t, 3H), 1,77-1,86 (m, 1H), 2,19-2,27 (m, 1H), 2,67-2,75 (m, 2H), 3,01-3,06 (m, 1H), 3,20-3,26 (m, 1H), 3,33-3,38 (m, 1H), 3,42-3,49 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,046,07 (m, 1H), 6,14-6,15 (m, 1H), 6,64-6,66 (m, 1H). Rf 0,2 (AcOEt solo)
46-3
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,44 (s, 3H), 2,70-2,73 (m, 4H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,48 (s a, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H, J = 8,5, 2,52 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,5 Hz). Rf 0,2 (AcOEt solo).
46-4
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,01-1,12 (m, 1H), 1,57-2,13 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,74-2,77 (m, 1H), 2,93-2,96 (m, 1H), 3,47 (s a, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,31-6,34 (m, 1H), 6,446,45 (m, 1H), 6,60-6,62 (m, 1H). Rf 0,2 (AcOEt solo)
Ej. nº
Rx Identificación
46-5
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,80-1,67 (2H, m), 1,99-1,90 (2H, m), 2,42-2,27 (1H, m), 2,56-2,43 (4H, m), 2,68-2,58 (2H, m), 2,76-2,58 (4H, m), 3,57-3,48 (2H, m), 3,83 (3H. s), 6,41 (1H, dd), 6,52 (1H, d), 6,63 (1H, d). Rf (hexano : acetona = 1:1) 0,44.
46-6
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,83-1,95 (m, 2H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,60-2,72 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,42-5,60 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,64 (d, 1H).
46-7
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,13 (s, 3H), 3,01-3,05 (m, 4H), 3,59 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,30 (dd, 1H), 6,39 (s a, 1H), 6,71 (d, 1H).
46-8
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,84-1,97 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,61-2,72 (m, 2H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,20-5,38 (m, 1H), 5,40-5,56 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,53 (s a, 1H), 6,64 (d, 1H).
46-9
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,59-2,67 (m, 2H), 2,77-2,68 (m, 4H), 3,08-3,15 (m, 4H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,67-3,77 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,41-6,43 (m, 1H), 6,52 (s a, 1H), 6,65 (d, 1H).
Ej. nº
Rx Identificación
46-10
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,72-1,96 (m, 2H), 1,98-2,10 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,73-2,84 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,44-3,49 (m, 1H), 3,55-3,57 (m, 2H), 3,64-3,66 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,41-6,43 (m, 1H), 6,53 (s a, 1H), 6,63 (d, 1H).
46-11
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,22 (t, 3H), 1,72-1,84 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,72-2,82 (m, 2H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,55 (q, 2H), 3,58-3,61 (m, 2H), 3,64-3,66 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,41-6,43 (m, 1H), 6,53 (s a, 1H), 6,63 (d, 1H).
46-12
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,20 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,48 (d, 2H). Rf (n-hexano : acetato de etilo = 1:1): 0,50.
46-13
1H- RMN (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,49 - 1,59 (m, 3H), 1,70 1,95 (m, 6H), 2,00 - 2,20 (m, 2H), 2,60 - 2,90 (m, 7H), 3,50 - 3,60 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 - 3,91 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H, J = 8,0, 2,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz)
Ej. nº
Rx Identificación
46-14
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8, ppm): 1,87-1,79 (m, 1H), 2,22 (ddd, 1H), 2,48 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,06 (dd, 1H), 6,15 (d, 1H)), 6,66 (d, 1H)
46-15
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,35 - 2,73 (m, 4H), 2,68 - 2,75 (m, 1H), 2,82 - 2,93 (m, 2H), 3,14 - 3,19 (m, 1H), 3,29 - 3,40 (m, 2H), 3,50 - 3,60 (s a, 2H), 3,69- 3,78 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,85 3,91 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H, J = 8,0, 2,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz)
46-16
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8, ppm): 1,95-1,85 (m, 1H), 2,222,14 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,89-2,79 (m, 1H), 3,10 (t, 1H), 3,393,25 (m, 3H), 3,42 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,05 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,67 (d, 1H)
46-17
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,68-1,81 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 2H), 2,74-2,87 (m, 2H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3,77-3,88 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,40-6,48 (m, 1H), 6,65 (s a, 1H), 6,64 (d, 1H).
46-18
RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 2,55-2,61 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,72-3,77 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 6,24 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 6,68 (d, 1H J = 8,56 Hz). Rf = 0,31 (metanol : diclorometano = 1:9).
Ej. nº
Rx Identificación
46-19
RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 2,55-2,61 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,72-3,77 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 6,35 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 6,63 (d, 1H J = 8,56 Hz). Rf = 0,61 (metanol : diclorometano = 1:4).
46-20
RMN 1H (DMSO), 8 (ppm): 3,84 (s, 3H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,087,12 (m, 2H).
46-21
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,47-1,34 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,86-1,79 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 3,28 (d, 2H), 3,61 (d, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,36 (s, 1H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,43 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H) 6,64 (d, 1H)
46-22
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,13 (t, 3H), 2,49 (dd, 2H), 2,68-2,59 (m, 4H), 3,10 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,43 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H) 6,65 (d, 1H)
46-23
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,78-1,68 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H), 2,36-2,20 (m, 1H), 2,67-2,50 (m, 6H), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,42 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H) 6,64 (d, 1H)
Ej. nº
Rx Identificación
46-24
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,08 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 2,69 (t, 4H), 2,72-2,68 (m, 1H), 3,08 (t, 4H), 3,83 (s, 3H), 6,42 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H) 6,64 (d, 1H)
46-25
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,96-1,84 (m, 2H), 2,07-1,99 (m, 2H), 2,32-2,28 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,35-5,24 (m, 1H), 5,50-5,45 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H) 6,64 (d, 1H)
46-26
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,18-2,03 (m, 2H), 3,28-3,19 (m, 2H), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,07 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,66 (d, 1H)
46-27
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,48 (s, 9H), 1,88-1,71 (m, 2H), 1,971,82 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,84-2,64 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,43 (d, 1H), 6,52 (s a, 1H), 6,64 (d, 1H)
46-28
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,02 (s, 3H), 3,33 (dd, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,38 (dd, 1H), 6,47 (d 1H), 6,66 (d, 1H)
Ej. nº
Rx Identificación
46-29
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,78-1,38 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,55-2,42 (m, 4H), 2,71-2,56 (m, 6H), 3,35-3,49 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H) 6,63 (d, 1H)
46-30
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 6,54 (s, 1H)
46-31
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,20 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,55 (dd, 1H), 6,70-6,65 (m, 1H), 6,68 (d, 1H). Rf 040 (AcOEt)
46-32
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,98 (t, 4H), 3,62 (s a, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (t, 4H), 6,36 (s, 1H), 6,53 (s, 1H)
46-33
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,37 (s, 3H), 2,61 (t, 4H), 3,27 (t, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 7,56 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Identificación
46-34
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,05 (t, 3H), 1,83 (ddd, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,58 (t, 4H), 3,07 (t, 4H), 3,94 (t, 2H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,65 (d, 1H)
46-35
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,28 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,04 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,84-2,72 (m, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,41 (d, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H)
46-36
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,18 (t, 3H), 2,39 (dd, 2H), 3,07-2,98 (m, 4H), 3,61 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,65 (d, 1H)
46-37
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,15 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 2,83 (sept, 1H), 3,07-2,98 (m, 4H), 3,73-3,64 (m, 2H), 3,83-3,76 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,65 (d, 1H)
Ej. nº
Rx Identificación
46-38
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,84 (d, 3H), 3,02 (t, 4H), 3,51 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,48-4,38 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,65 (d, 1H)
46-39
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,99-1,81 (m, 2H), 2,23-2,12 (m, 2H), 2,69-2,58 (m, 2H), 2,84 (d, 3H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,55-5,45 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,64 (d, 1H)
46-40
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,53 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 3,05 (s, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,26 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,67 (d, 1H)
46-41
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,55-2,41 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,77-3,68 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 6,15 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,62 (d, 1H)
Ej. nº
Rx Identificación
46-42
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,05-2,00 (m, 2H), 2,39 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,04 (t, 2H), 6,32 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,63 (d, 1H)
46-43
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,13 (s, 3H), 3,53-3,46 (m, 2H), 3,653,55 (m, 4H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H)
46-44
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,73-3,61 (m,8H), 3,87 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H)
46-46
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 2,69 (t, 4H), 3,04 (s, 2H), 3,08 (t, 4H), 4,15-4,07 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,01-6,94 (m, 1H)
Ej. nº
Rx Identificación
46-47
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,35-3,28 (m, 2H), 3,53-3,46 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,92-5,83 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,67 (d, 1H)
46-48
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,09-2,00 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 2H), 3,29-3,20 (m, 2H), 3,51-3,40 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,62-4,55 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,67 (d, 1H)
46-49
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,52-1,40 (m, 2H), 1,90-1,84 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,44 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,64 (d, 1H)
46-50
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,14 (s, 3H), 2,66 (s, 6H), 6,44 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,98 (t, 1H).
46-51
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,63 (s, 3H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,747,62 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,77-8,64 (m, 2H).
Ej. nº
Rx Identificación
46-52
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 7,45 (d, 1H).
46-53
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,40 (t, 3H), 3,03 (t, 4H), 3,84 (t, 4H), 4,00 (q, 2H), 6,27 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H).
46-54
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,26 (t, 3H), 3,02 (t, 4H), 3,85 (t, 4H), 4,05 (q, 2H), 6,40 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,66 (d, 1H).
46-55
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,44 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,74-3,68 (m, 2H), 3,95-3,85 (m, 2H), 4,10-4,05 (m, 2H), 6,21 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,75 (d, 1H).
46-56
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,35-2,26 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,933,86 (m, 2H), 4,09-4,07 (m, 2H), 6,25 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,76 (d, 1H).
46-57
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,40 (t, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,00 (q, 2H), 6,22 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,69 (d, 1H).
Ej. nº
Rx Identificación
46-58
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,32 (d, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,85-3,71 (m, 2H), 4,37 (sept, 1H), 6,22 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,72 (d, 1H).
46-59
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,04 (t, 3H), 1,80 (ddd, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 6,22 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,69 (d, 1H).
46-60
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,94 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 6,16 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,72 (d, 1H).
46-61
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,91 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,44 (dd, 2H), 8,59 (dd, 2H).
46-62
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,91 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,83-7,80 (m, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H).
46-63
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,91 (s, 3H), 6,87 (dd, 1H), 7,16 (ddd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 8,63-8,61 (m, 1H).
Ej. nº
Rx Identificación
46-64
pf 148,6ºC; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 1,63 (m; 2H), 1,99 (m; 2H), 2,27 (m; 1H), 2,60 (m; 6H), 3,52 (m; 2H), 3,71 (m; 4H), 3,78 (s; 3H), 6,36 (dd; 1H); 6,52 (d; 1H), 6,73 (d; 1H).
46-65
47 Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(3-amino-4-metilbenzoil)-piperazin-1-carboxílico
[0199]
[0200] A una disolución de ácido 4-metil-3-nitro-benzoico (300 mg, 2,76 mmoles) se añaden Nbutoxicarbonilpiperazina (340 mg, 1,83 mmoles) en DMF (3,0 ml), trietilamina (300 μl, 3,59 mmoles), TBTU (800 mg,
10 2,49 mmoles) y HOAt (270,5 mg, 1,99 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1) proporcionando éster terc-butílico de ácido 4-(4-metil-3-nitrobenzoil)piperazin-1-carboxílico como un sólido incoloro.
15 RMN 1H (8, ppm): 1,47 (s,9H), 2,64 (s, 3H), 3,88-3,28 (m, 8H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo = 10:1): 0,13.
[0201] El compuesto del título se obtiene mediante reducción con hidrógeno sobre 10% de paladio sobre 20 carbón vegetal en disolución de metanol.
48 Preparación de 4-(3-amino-4-metilfenil)-morfolina
[0202]
[0203] A una suspensión de 4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno (225 mg, 1,04 mmoles), morfolina (125 μl, 1,25 mmoles) y carbonato de cesio (474,4 mg, 1,46 mmoles) en tolueno se añaden diacetato de paladio (31,2 mg, 0,139
30 mmoles) y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (125 mg, 0,403 mmoles) y se agita a 100ºC durante 5 horas. Después de enfriarse, la mezcla se filtra para eliminar el material insoluble. El filtrado se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1) proporcionando 4-(4-metil-3-nitrofenil)-morfolina como un sólido amarillo.
RMN 1H (8, ppm): 2,50 (s, 3H), 3,19-3,17 (m, 4H), 3,88-3,86 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,47 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo = 5:1): 0,20.
[0204] El compuesto del título se obtiene mediante reducción con hidrógeno sobre 10% de paladio sobre 5 carbón vegetal en disolución de metanol.
49 Preparación de ácido 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzoico
[0205]
[0206] A una disolución de 1,0 g (3,37 mmoles) de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida en 15 ml de ácido acético se añaden diclorhidrato de 2-metoxi-4-morfolinoanilina (1,9 g, 6,73 mmoles) y 6,0 ml de
15 disolución etanólica 1 N de cloruro de hidrógeno (6,0 mmoles). Después agitarse la mezcla de reacción a 120ºC durante 16 horas y enfriarse hasta temperatura ambiente se añade disolución acuosa de NaHCO3 para ajustar la acidez entre pH 5 y pH 6. El precipitado resultante se recoge por filtración y se seca a presión reducida dando ácido 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-benzoico (970 mg, 2,12 mmoles, 63%) como sólido de color marfil.
20 RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 3,10-3,20 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 4H), 6,52 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,04, 8,04 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 8,04, 1,52 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) 8,70-8,80 (m, 1H).
25 Ejemplo 50: Se preparan restos de sulfonamida del siguiente modo:
Preparación de cloruro de 2-amino-4-cloro-5-metil-bencenosulfonilo
[0207] A una disolución de ácido 2-amino-5-cloro-4-metil-bencenosulfónico (3,0 g, 1,35 mmoles) en
30 dicloroetano (10 ml) se añade cloruro de sulfurilo (4,4 ml, 3,83 mmoles) y se agita a 60ºC. Después de una hora se añade cloruro de tionilo (1,3 ml) y la mezcla se agita adicionalmente a 100ºC durante 7,0 horas. La mezcla se vierte en agua con hielo y se extrae tres veces con éter. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío. RMN 1H (8, ppm): 2,35 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
35 [0208] Este cloruro de sulfonilo sustituido se hace reaccionar con una amina adecuada. En la reacción, por ejemplo, con metilamina se forma 2-amino-5-cloro-4,N-dimetilbencenosulfonamida.
Ejemplo 51
40 Preparación de 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N,N-dimetilbencenosulfonamida
[0209]
[0210] A una disolución de 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metilbencenosulfonamida (Ej. 3-19) (1,0 g, 1,82 mmoles) en DMF (10 ml) se añade carbonato de potasio (300 mg, 2,17
5 mmoles) y yodometano (116 μl, 1,86 mmoles). La suspensión resultante se agita a 50ºC durante 1 h. A la mezcla de reacción se añade agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de óxido de aluminio (AcOEt) proporcionando el compuesto del título (728 mg, rendimiento del 71%).
10 RMN (400 MHz, CDCl3, 8): 2,74 (s, 6H), 3,05-3,18 (m, 4H), 3,84-3,93 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,43 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,27 (s, 1H). Rf: 0,23 (AcOEt : hexano = 1:1).
Ejemplo 52
15 Preparación de 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida
[0211]
Preparación de 7-fluoro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-2H-1I6-benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona
25 [0212] A una disolución de isocianato de clorosulfonilo (1,2 ml, 13,5 mmoles) en nitroetano (10 ml) se añade gota a gota 4-fluoroanilina (1,0 g, 8,97 mmoles) a 0ºC y la mezcla de reacción se agita durante 30 min. A la disolución se añade cloruro de aluminio (1,3 g, 9,87 mmoles) a 0ºC y la mezcla se agita a 100ºC durante 1 hora. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente se añade agua y la mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Los
30 sólidos resultantes se recogen por filtración y se lavan con éter dando sólidos ligeramente grises (803,9 mg, 41%).
RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 7,22-7,28 (m, 1H), 7,45-7,57 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 11,15-11,30 (m, 1H). Rf: 0,43 (MeOH : AcOEt = 1:5).
35 Preparación de 7-fluoro-2-metil-1,1-dioxo-1,4-dihidro-2H-1I6-benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona
[0213] A una disolución de 7-fluoro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-2H-1-I6-benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona (5,19 g, 24,0 mmoles) en DMF (50 ml) se añaden sucesivamente hidruro de sodio (1,04 g, 26,0 mmoles) y yodometano (1,5 ml, 24,0 mmoles) y la mezcla se agita durante 1 hora a 70ºC. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se vierte en agua y el precipitado se recoge por filtración y se lava con agua y hexano, sucesivamente, dando sólidos ligeramente grises (5,38 g, 94%).
RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 3,32 (s, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,75 (ddd, 1H), 7,94 (dd, 1H). Rf (MeOH : AcOEt = 1:5): 0,21. Rf: 0,39 (hexano : AcOEt = 1:1).
Preparación de 2-amino-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida
[0214] Se disuelven 6,79 g de 7-fluoro-2-metil-1,1-dioxo-1,4-dihidro-2H-1I6-benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona (29,5 mmoles) en 20% de hidróxido sódico ac. y la disolución resultante se agita a 100ºC durante 13,5 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en agua. Se añaden 78 ml de HCl ac. 5 M y el precipitado se recoge por filtración y se lava con agua proporcionando sólidos de color ligeramente púrpura (3,96 g, 65%).
RMN (400 MHz, CDCl3, 8): 2,60 (d, 3H), 4,55-4,82 (m, 3H), 6,74 (dd, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H). Rf: 0,41 (hexano : AcOEt = 1:1).
2-(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida
[0215] La reacción de pirimidina con 2-amino-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida se realiza del mismo modo descrito en el ejemplo B.
RMN (400 MHz, CDCl3, 8): 2,67 (d, 3H), 4,56 (m, 1H), 7,36-7,45 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H), 9,26 (s, 1H). Rf 0,59 (hexano : AcOEt = 1:1).
2-[5-Bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida
[0216] La introducción de anilina sustituida se realiza según el modo descrito en el ejemplo A. RMN (400 MHz, CDCl3, 8): 2,65 (d, 3H), 3,09-3,16 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,50 (q, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,70 (s, 1H). Rf 0,30 (hexano : AcOEt = 1:1)
Ejemplo 53: [0217]
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
5 RMN 1H 400 MHz (CDCl3) 8 12,5 (s, a, 1H), 10,3 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,38 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H, J = 1,63, 7,55 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,69 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 2,49 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 2,51, 8,73 Hz), 4,70 (s, 1H), 4,04 (q, 2H, J = 6,98 Hz), 3,51 (m, 2H), 3,29 (d, 1H, J = 19,2 Hz), 3,18 (m, 2H), 2,89 (d, 3H, J = 3,26 Hz), 2,77 (s, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,40 (t, 3H, J = 6,97 Hz). EM m/z 561,4 (M + 1)
EM m/z 589,4 (M + 1) 6
EM m/z 633,4 / 635,4 (M + 1).
EM m/z 591,3 / 593,3 (M + 1).
EM m/z 547,4 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
10 RMN 1H 400 MHz (acetona-d6) 8 9,45 (a, 1H), 8,88 (a, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H, J = 1,25, 7,96 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,79 (a, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 3,97 (t, 2H, J = 6,98 Hz), 3,63 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,99 (m, 4H), 1,17 (t, 3H, J = 6,98 Hz). EM m/z 560,4 (M + 1). EM m/z 561,4 (M + 1).
EM m/z 591,3 / 593,3 (M + 1).
EM m/z 547,4 (M + 1).
EM m/z 559,4 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 564,5 (M + 1).
EM m/z 575,4 (M + 1).
EM m/z 605,3 / 607,3 (M + 1).
EM m/z 561,4 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
19 EM m/z 532,4 (M + 1).
20 RMN 1H 400 MHz (acetona-d6) 8 8,60 (d, 1H, J = 8,27 Hz), 8,40 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 1,55, 7,95 Hz), 7,76 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 3,00, 8,91 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 4,99 Hz, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,44 Hz, 3H). EM m/z 562,4 (M + 1).
EM m/z 560,4 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
22 RMN 1H 600 MHz (acetona-d6) 8 11,20 (a, 1H), 9,75 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 1,12, 7,93 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,13 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,26 (m, 3H), 2,08 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,65 Hz, 6H). EM m/z 672,4 / 674,4 (M + 1).
23 EM m/z 600,4 (M + 1).
24 EM m/z 586,4 (M + 1).
EM m/z 642,5 (M + 1).
EM m/z 640,5 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
27 EM m/z 630,3 / 632,3 (M + 1).
28 EM m/z 633,4 / 635,3 (M + 1).
EM m/z 603,4 (M + 1).
EM m/z 601,4 (M + 1).
EM m/z 603,4 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
32 EM m/z 601,4 (M + 1).
33 EM m/z 575,4 (M + 1).
EM m/z 561,4 (M + 1).
35 RMN 1H 600 MHz (acetona-d6) 8 8,47 (d, J = 7,13, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,73 (t, J = 7,67 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,46 (d, J = 31,2 Hz, 1H), 4,22 (m, 3H), 3,55 (m, 5H), 2,51 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,50 (m, 6H), 1,10 (d, J = 6,56 Hz, 6H). EM m/z 575,4 (M + 1).
36 EM m/z 574,4 (M + 1).
37 EM m/z 562,4 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
38 EM m/z 560,4 (M + 1).
39 EM m/z 546,4 (M + 1).
EM m/z 560,4 (M + 1).
EM m/z 559,4 (M + 1).
EM m/z 547,4 (M + 1).
EM m/z 559,4 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
44 EM m/z 600,4 (M + 1).
EM m/z 586,4 (M + 1).
EM m/z 600,4 (M + 1).
47 EM m/z 599,4 (M + 1).
48 EM m/z 587,4 (M + 1).
RMN 1H 600 MHz (acetona-d6) 8 10,35 (m, 1H), 8,72 (s, a, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,77 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,22 (q, J = 6,93 Hz, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,80 (t, J = 8,45 Hz, 1H), 3,58 (q, J = 8,38 Hz, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,73 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,43 (m, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,25 (m, 1H). EM m/z 599,4 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 562,4 (M + 1).
EM m/z 614,5 (M + 1).
EM m/z 640,5 (M + 1).
EM m/z 640,5 (M + 1).
EM m/z 628,5 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
55 EM m/z 600,4 (M + 1).
56 EM m/z 644,4 / 646,4 (M + 1).
EM m/z 613,5 (M + 1).
EM m/z 578,5 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 560,4 (M + 1).
EM m/z 586,4 (M + 1).
EM m/z 586,4 (M + 1).
EM m/z 574,4 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 546,4 (M + 1).
64 EM m/z 590,4 / 592,4 (M + 1).
EM m/z 559,4 (M + 1).
66 RMN 1H 600 MHz (CD3OD) 8 8,65 (a, 1H), 8,03 (a, 1H), 7,78 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,49 (a, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,33 (dd, J = 1,69, 8,64 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 6,96 Hz, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,71 (dd, J = 6,68, 10,74 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 4,71, 10,76 Hz, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,22 (q, J = 7,28 Hz, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,28 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 6,96 Hz, 3H). EM m/z 524,4 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
67 EM m/z 574,4 (M + 1).
68 RMN 1H 600 MHz (CD3OD) 8 8,23 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2,29 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,30, 8,81 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,75 (d, J = 7,03 Hz, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,18 (m, 4H), 1,47 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 0,75 (m, 1H), 0,30 (m, 2H), 0,00 (m, 2H). EM m/z 600,4 (M + 1).
69 EM m/z 600,4 (M + 1).
EM m/z 588,4 (M + 1).
EM m/z 560,4 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
72 EM m/z 604,3/606,3 (M + 1).
73 EM m/z 573,4 (M + 1).
EM m/z 538,4 (M + 1).
EM m/z 573,4 (M + 1).
EM m/z 578,5 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 613,5 (M + 1).
EM m/z 511,4 (M + 1).
EM m/z 525,5 (M + 1).
EM m/z 524,5 (M + 1).
EM m/z 510,5 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 525,4 (M + 1).
83 EM m/z 627,5 (M + 1).
84 RMN 1H 600 MHz (CD3OD) 8 9,18 (m, 2H), 8,05 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,64 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,54 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,07 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,34 (a, 4H), 2,96 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,87 (s, 6H), m, 2H), 2,28 (s, 1H), 2,00 (a, 7H), 1,81 (a, 2H). EM m/z 627,5 (M + 1).
85 EM m/z 591,5 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 601,5 (M + 1).
EM m/z 602,4 (M + 1).
EM m/z 566,5 (M + 1).
EM m/z 656,5 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
90 RMN 1H 600 MHz (CD3OD) 8 8,16 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 1,42, 7,98 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,58, 8,91 Hz, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,82 (d, J = 12,63 Hz, 2H), 3,50 (s, a, 4H), 3,29 (m, 5H), 3,19 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,73 (s, 6H), 2,25 (d, J = 12,40 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). EM m/z 657,5 (M + 1).
91 EM m/z 621,6 (M + 1).
92 RMN 1H 600 MHz (CD3OD) 8 8,31 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 1,33, 7,96 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,68 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,37 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,11 (a, 2H), 3,91 (d, J = 12,68 Hz, 2H), 3,83 (a, 2H), 3,58 (a, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,23 (a, 2H), 3,00 (t, J = 12,19 Hz, 2H), 2,73 (s, 6H), 2,33 (d, J = 12,14 Hz, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,04 Hz, 6H). EM m/z 630,5 (M + 1).
93 EM m/z 629,5 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 594,5 (M + 1).
EM m/z 471,1 (M + 1).
RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 11,7 (s a, 1H), 11,14 (s a, 1H), 9,50 (b, 2H), 7,89 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,06 (q, 2H, J = 6,6 Hz), 3,73 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,11 (m, 4H), 2,40 (m, 3H), 1,24 (m, 3H); EM m/z 485,1 (M + 1). EM m/z 577,1 (M + 1).
RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 9,97 (s a, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,48 (s a, 1H), 8,34 (s a, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,80 (q, 1H, J = 4,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48 (m, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,4 Hz,), 7,25 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,71 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,54 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,18 (q, 2H, J = 9,0 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 11 Hz), 2,88 (s, 3H), 2,42 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 1,64 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 590,1 (M + 1). EM m/z 578,1 (M + 1).
EM m/z 593,1 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos
compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z) RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 10,0 (s a, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,47 (s a, 1H), 8,33 (s a, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,27 (t, 1H, J = 7,8 Hz,), 6,75 (s, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,84 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,59 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,53 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,23 (s, 3H), 3,17 (q, 2H, J = 9,0 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 11 Hz), 2,88 (s, 3H), 2,43 (d, 3H, J = 4,8 Hz); EM m/z 606,1 (M + 1). EM m/z 594,1 (M + 1).
EM m/z 547,1 (M + 1).
EM m/z 533,1 (M + 1).
EM m/z 496,4 (M + 1).
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,35 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,45 (s a, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,02 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,76 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,14 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,41 (d, 3H, J = 4,0 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 510,4 (M + 1).
107 EM m/z 524,5 (M + 1).
RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 9,61 (s, 1H), 9,10 (s a, 1H), 8,35 (s a, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,41 (s a, 1H), 7,26 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,77 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,15 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,52 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,41 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 503,2 (M + 1). EM m/z 547,2 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
110 EM m/z 494,2 (M + 1).
111 EM m/z 557,3 (M + 1).
EM m/z 559,3 (M + 1).
EM m/z 561,2 (M + 1).
114 EM m/z 508,2 (M + 1).
EM m/z 529,2 (M + 1).
116 RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,91 (s a, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,49 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (s a, 1H), 7,23 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (m, 2H), 3,84 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 3,54 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 3,18 (q, 2H, J = 8,0 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 11,4 Hz), 2,88 (s, 3H), 2,64 (s, 6H), 2,53 (m, 2H), 1,06 (t, 3H, J = 8,0 Hz); EM m/z 530,2 (M + 1). EM m/z 556,2 (M + 1).
EM m/z 556,2 (M + 1).
EM m/z 548,2 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,24 (s a, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,50 (s a, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,21 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,50 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,17 (dd, 1H, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 4,61 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,25 (q, 1H, J = 8,8 Hz), 2,88 (s, 6H), 2,42 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,19 (m, 1H), 1,20 (d, 6H, J = 4,8 Hz); EM m/z 560,2 (M + 1).
121 EM m/z 600,2 (M + 1).
EM m/z 562,2 (M + 1).
EM m/z 574,2 (M + 1).
EM m/z 575,2 (M + 1).
EM m/z 600,2 (M + 1).
EM m/z 574,2 (M + 1).
EM m/z 573,2 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
128 EM m/z 604,1 (M + 1).
EM m/z 576,2 (M + 1).
EM m/z 588,2 (M + 1).
EM m/z 561,2 (M + 1).
EM m/z 561,1 (M + 1).
EM m/z 589,2 (M + 1).
EM m/z 575,2 (M + 1).
EM m/z 574,2 (M + 1).
EM m/z 601,2 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 560,2 (M + 1).
EM m/z 575,2 (M + 1).
RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 10,35 (s a, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,33 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,68 (s, 0,4H), 6,64 (s, 0,6H), 6,50 (s, 0,6H), 6,49 (s, 0,4H), 5,19 (s, 0,6H), 5,15 (s, 0,4H), 4,58 (m, 1H), 3,99 (m, 0,4H), 3,73 (m, 1,6H), 3,36 (m, 0,6H), 3,26 (m, 0,8H), 3,15 (m, 0,6H), 2,96 (s, 1,2H), 2,89 (s, 1,8H), 2,64 (s, 6H), 2,60 (m, 1H), 2,24 (m, 0,6H), 2,07 (m, 0,4H), 1,20 (d, 6H, J = 6,0 Hz); EM m/z 561,2 (M + 1).
140 EM m/z 587,2 (M + 1).
EM m/z 587,2 (M + 1).
EM m/z 560,2 (M + 1).
EM m/z 575,2 (M + 1).
EM m/z 561,2 (M + 1).
EM m/z 587,2 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 587,2 (M + 1).
RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 3 9,81 (s a, 0,4H), 9,74 (s a, 0,6H), 9,59 (s a, 1H), 8,48 (s a, 1H), 8,34 (s, 0,4H), 8,33 (s, 0,6H), 8,232 (s, 0,6H), 8,228 (s, 0,4H), 7,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,49 (d, 0,6H, J = 8,4 Hz), 7,47 (d, 0,4H, J = 8,4 Hz), 7,34 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,57 (dd, 0,6H, J, = 2,4 Hz, J2 8,4 Hz), 6,54 (dd, 0,4H, J, = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 4,73 (m, 0,6H), 4,58 (m, 1H), 4,52 (m, 0,4H), 3,52 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,35 (m, 0,4H), 3,33 (m, 0,6H), 3,21 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,85 (d, 1,8H, J = 4,8 Hz), 2,82 (d, 1,2H, J = 3,0 Hz), 2,25 (m, 1H), 2,07 (m, 0,4H), 2,05 (m, 0,6H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,20 (d, 3,6H, J = 6,0 Hz), 1,18 (d, 2,4H, J = 6,0 Hz), 1,15 (d, 6H, J = 7,2 Hz); EM m/z 574,2 (M + 1).
148 EM m/z 589,3 (M + 1).
EM m/z 575,2 (M + 1).
EM m/z 601,3 (M + 1).
151 EM m/z 601,3 (M + 1).
152 EM m/z 559,1 (M + 1).
153 RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,07 (s a, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,52 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,10 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,66 (s, 6H); EM m/z 560,1 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
154 EM m/z 586,1 (M + 1).
EM m/z 586,1 (M + 1).
155 EM m/z 587,2 (M + 1).
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,05 (s a, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,35 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,15 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,65 (s, 6H), 1,27 (d, 6H, J = 6,0 Hz); EM m/z 588,2 (M + 1). EM m/z 614,2 (M + 1).
EM m/z 573,2 (M + 1).
RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 9,45 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,97 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,06 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,59 (m, 6H), 3,29 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,64 (s, 6H), 1,31 (t, 3H, J = 6,6 Hz); EM m/z 574,2 (M + 1). EM m/z 600,2 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
162 EM m/z 600,2 (M + 1).
163 EM m/z 627,5 (M + 1).
EM m/z 628,5 (M + 1).
EM m/z 654,5 (M + 1).
EM m/z 654,5 (M + 1).
EM m/z 592,3 (M + 1).
EM m/z 588,2 (M + 1).
EM m/z 614,2 (M + 1).
EM m/z 574,2 (M + 1).
Número de
Estructura Datos físicos
compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z) RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 9,66 (s, 1H),
8,48 (s a, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,30
(s, 1H), 7,66 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, J2 = 7,6 Hz),
7,71 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,41 (t,
1H, J = 8,0 Hz), 7,17 (s a, 1H), 6,96 (s, 1H),
6,93 (s a, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,02 (q, 1H, J =
7,2 Hz), 3,65 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,34 (m,
1H), 2,54 (m, 1H), 1,94 (m, 4H), 1,26 (d, 6H,
J = 6,0 Hz), 1,15 (d, 6H, J = 6,0 Hz); EM m/z
587,2 (M + 1). RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 9,63 (s a,
1H), 8,50 (s a, 1H), 8,46 (s a, 1H), 8,29 (s,
1H), 7,82 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,61 (t, 1H, J =
7,2 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34 (t, 1H,
J = 7,2 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,58 (d, 1H, J = 6,6
Hz), 4,04 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,82 (m, 2H),
3,76 (m, 5H), 3,44 (m, 1H), 3,22 (m, 4H),
2,85 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,71
(m, 2H), 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,16 (d, 6H,
J = 7,2 Hz); EM m/z 628,2 (M + 1).
EM m/z 615,2 (M + 1).
EM m/z 659,1 (M + 1).
RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 9,43 (s, 1H),
8,45 (s a, 1H), 8,38 (s a, 1H), 8,24 (s, 1H),
7,91 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,48 (d, 1H, J =
8,4 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,76 (s, 1H),
6,55 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,05 (q, 2H, J = 6,6
Hz), 3,82 (m, 2H), 3,59 (m, 5H), 3,30 (m, 1H),
3,25 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,09
(m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 6,6
Hz), 0,92 (d, 6H, J = 7,2 Hz); EM m/z 643,2
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
179 EM m/z 633,3 (M + 1).
180 EM m/z 629,2 (M + 1).
181 EM m/z 669,2 (M + 1).
182 EM m/z 642,2 (M + 1).
183 EM m/z 615,3 (M + 1).
184 RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,94 (s a, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,51 (dd, 1H, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,4 Hz), 421 (m, 2H), 4,04 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,86 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,68 (t, 2H, J = 12 Hz), 3,51 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 3,38 (t, 1H, J = 12 Hz), 3,13 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J = 11,2 Hz); 2,64 (s, 6H), 2,16 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 1,73 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 616,3 (M + 1). EM m/z 642,3 (M + 1).
EM m/z 606,7 (M + 1).
EM m/z 599,3 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
188 EM m/z 600,3 (M + 1).
189 EM m/z 626,3 (M + 1).
190 EM m/z 590,3 (M + 1).
191 EM m/z 599,3 (M + 1).
192 RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,86 (s a, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,59 (s a, 1H), 8,47 (s a, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,51 (dd, 1H, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 4,03 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,81 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 3,58 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J = 12 Hz), 2,64 (s, 6H), 2,15 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,03 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 6,8 Hz); EM m/z 600,2 (M + 1). EM m/z 626,2 (M + 1).
RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,29 (s, a, 1H), 8,07 (s, a, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,22 (s, a, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,22 (s, a, 1H), 4,08 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,95 (p, 1H, J = 6,0 Hz), 3,61 (m, 2H), 3,53 (dd, 1H, J = 4,2, 11,4 Hz), 3,36 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,31 (t, 3H, J = 6,6 Hz), 0,98 (d, 6H, J = 6,6 Hz); EM m/z 560,40 (M + 1).
Número de
Estructura Datos físicos
compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z) RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,30 (s, a, 1H),
8,05 (s, a, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60
(m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,17 (s, a, 1H), 6,28
(s, 1H), 6,19 (s, a, 1H), 4,04 (q, 2H, J = 6,6
Hz), 3,91 (p, 1H, J = 5,4 Hz), 3,60 (m, 2H),
3,50 (dd, 1H, J = 3,6, 10,8 Hz), 3,33 (m, 1H),
2,75 (s, 3H), 2,66 (s, 6H), 2,48 (m, 1H), 2,20
(m, 1H), 1,27 (t, 3H, J = 6,6 Hz); EM m/z
546,40 (M + 1).
EM m/z 572,40 (M + 1).
EM m/z 545,40 (M + 1).
EM m/z 545,40 (M + 1).
RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,37 (s, a, 1H),
8,11 (s, a, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz,), 7,65
(s, a, 1H), 7,43 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,25 (s, a,
1H), 6,34 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,11(q, 2H, J
= 7,2 Hz), 3,99 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,57
(dd, 1H, J = 3,6, 10,8 Hz), 3,41 (m, 2H), 2,82
(s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,35 (t,
3H, J = 6,6 Hz), 1,01 (d, 6H, J = 6,6 Hz); EM
m/z 560,40 (M + 1). RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,30 (s, a, 1H),
8,10 (s, a, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57
(s, a, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,21 (s,
1H), 6,30 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,08 (q, 2H, J
= 7,2 Hz), 3,95 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,62
(m, 2H), 3,53 (dd, 1H, J = 4,2, 10,8 Hz), 3,36
(m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,25 (m,
1H), 1,94 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m,
2H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 572,40
(M + 1).
Número de
Estructura Datos físicos
compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z) EM m/z 532,40 (M + 1).
EM m/z 546,40 (M + 1).
EM m/z 545,40 (M + 1).
EM m/z 532,40 (M + 1).
RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,27 (s, a, 1H),
8,07 (m, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,61
(s, a, 1H), 7,40 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (s,
1H), 6,30 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,08 (q, 2H, J
= 7,2 Hz), 3,95 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,53
(dd, 1H, J = 4,2, 10,8 Hz), 3,35 (m, 1H), 2,78
(s, 3H), 2,73 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 2,51 (m,
1H), 2,23 (m, 1H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz),
0,742 (s, a, 1H), 0,32 (s, 2H), 0,00 (s, 2H);
EM m/z 572,40 (M + 1). RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,24 (s, a, 1H),
8,07 (s, a, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,57
(s, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (s, 1H),
6,29 (s, 1H), 6,19 (s, a, 1H), 4,06 (q, 2H, J =
7,2 Hz), 3,93 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (dd,
1H, J = 6,0, 10,8 Hz), 3,35 (m, 1H), 2,76 (s,
3H), 2,72 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 2,50 (m, 1H),
2,22 (m, 1H), 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,73
(m, 1H), 0,31 (m, 2H), 0,01 (m, 2H); EM m/z
572,40 (M + 1).
Número de
Estructura Datos físicos
compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z) EM m/z 545,40 (M + 1).
EM m/z 549,10 (M + 1).
EM m/z 532,40 (M + 1).
RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,22 (d, 1H, J =
7,8 Hz), 8,20 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H, J = 1,2,
7,8 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,48 (d, 1H, J
= 9,1 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,65 (s,
1H), 6,46 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,20 (s, 1H),
4,06 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,86 (m, 1H), 3,38
(m, 1H), 3,05 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,50 (s,
3H), 2,30 (m, 1H), 1,34 (t, 3H, J = 7,2 Hz);
EM m/z 577,30 (M + 1).
EM m/z 533,30 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
212 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,30 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58 )t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,20 (s, 1H), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,87 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 533,30 (M + 1).
EM m/z 533,30 (M + 1).
EM m/z 519,30 (M + 1).
EM m/z 563,30 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
216 EM m/z 505,10 (M + 1).
EM m/z 563,30 (M + 1).
EM m/z 563,10 (M + 1).
EM m/z 561,40 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
220 EM m/z 577,30 (M + 1).
EM m/z 524,45 (M + 1).
EM m/z 511,20 (M + 1).
EM m/z 573,40 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
224 EM m/z 547,40 (M + 1).
225 EM m/z 547,40 (M + 1).
226 EM m/z 546,40 (M + 1).
EM m/z 546,40 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 559,40 (M + 1).
EM m/z 559,40 (M + 1).
EM m/z 559,40 (M + 1).
EM m/z 519,35 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
232 EM m/z 532,35 (M + 1).
233 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,06 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,38 (dd, 1H, J = 2,0, 8,8 Hz), 3,67 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,69 (m, 7H), 1,27 (m, 1H), 0,95 (m, 1H), 0,33 (m, 2H), 0,05 (m, 2H); EM m/z 626,5 (M
+ 1).
234 EM m/z 561,4 (M + 1).
EM m/z 547,25 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
236 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,23 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,51 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,83 (m, 6H), 3,34 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,14 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,23 (m, 2H); EM m/z 672,4 (M + 1).
EM m/z 532,4 (M + 1).
EM m/z 546,4 (M + 1).
EM m/z 576,3 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 590,4 (M + 1).
EM m/z 533,3 (M + 1).
RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,26 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 1,2, 8,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62 (m, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 1,6, 8,4 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,72 (m, 6H), 1,45 (m, 2H); EM m/z 658,4 (M + 1).
EM m/z 546,3 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
244 EM m/z 591,2 (M + 1).
EM m/z 547,3 (M + 1).
246 EM m/z 591,2 (M + 1).
EM m/z 546,1 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
248 EM m/z 560,2 (M + 1).
EM m/z 604,3 (M + 1).
EM m/z 559,4 (M + 1).
EM m/z 573,4 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
252 EM m/z 573,4 (M + 1).
EM m/z 573,4 (M + 1).
EM m/z 519,1 (M + 1).
EM m/z 563,1 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
256 EM m/z 577,1 (M + 1).
257 EM m/z 530,4 (M + 1).
EM m/z 590,4 (M + 1).
EM m/z 588,2 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
260 EM m/z 546,4 (M + 1).
261 EM m/z 520,4 (M + 1).
EM m/z 534,4 (M + 1).
EM m/z 544,2 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
264 EM m/z 516,4 (M + 1).
EM m/z 574,2 (M + 1).
EM m/z 577,1 (M + 1).
EM m/z 579,3 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 614,5 (M + 1)
EM m/z 658,4 (M + 1)
EM m/z 590,3 (M + 1)
EM m/z 546,4 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 524,4 (M + 1)
EM m/z 614,5 (M + 1)
RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,17 9s, 1H0, 8,15 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,89 9dd, 1H, J = 1,2, 8,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 4,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,45 (m, 3H), 2,94 9m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,75 (m, 6H), 1,49 (m, 1H), 1,37 (t,
3H, J = 6,8 Hz); EM m/z 628,5 (M + 1) RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,13 (d, 1H, 8,8 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,37 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 3,66 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,98 (d, 2H, J = 12 Hz), 1,68 (m, 7H), 1,30 (m, 1H), 1,02 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 0,99 (m, 1H), 0,32 (m, 2H), 0,04 (m, 2H); EM m/z 639,5 (M + 1)
Número de
Estructura Datos físicos
compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z) RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,32 (d, 1H, J =
8,0 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H, J = 1,6,
8,0 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,43 (t, 1H, J
= 7,6 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,67 (d,
1H, J = 2,4 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8
Hz), 4,03 (m, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,73 (m, 2H),
3,36 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,23 (m, 2H),
2,85 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,83 (m, 2H),
1,19 (d, 6H), 1,13 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,21
(m, 2H); EM m/z 641,5 (M + 1)
RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,06 (d, 1H, J =
7,6 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), J = 1,6,
8,0 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,20 (m,
1H), 7,10 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,48 (d, 1H, 2,4
Hz), 6,36 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 3,85 (m,
2H), 3,66 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 3,18 (m,
2H), 3,16 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,65 (t, 2H, J
= 12 Hz), 2,29 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,64 (m,
2H), 0,95 (m, 1H), 0,32 (m, 2H), 0,03 (m,
2H); EM m/z 628,5 (M + 1)
RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,18 (d, 1H, J =
8,0 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H, J = 1,6,
8,0 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,38 (m,
1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,65 (d, 1H, J =
2,4 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 3,82
(m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,95 (m,
2H), 2,83 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,17 (m, 2H),
1,86 (m, 7H), 1,52 (m, 1H), 1,15 (m, 1H),
0,49 (m, 2H), 0,21 (m, 2H); EM m/z 670,4 (M
+ 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 641,5 (M + 1)
RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,13 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 7,83 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 1,6, 8,4 Hz), 4,05 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,36 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 6,8 Hz); EM m/z 560,4 (M + 1)
EM m/z 600,5 (M + 1)
RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,30 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,21 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 1,63, 8,0 Hz), 7,71 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,08 (d, 1H. J = 2,0 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 1,6, 8,4 Hz), 4,30 (m, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,60 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 1,41 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,90 9d, 6H, J = 6,8 Hz); EM m/z. 573,40 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 681,5 (M + 1)
EM m/z 559,4 (M + 1)
EM m/z 577,3 (M + 1)
RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,28 (s, a, 1H), 8.,11 (s, a, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,53 (s, a, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,29 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,20 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,02 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,95 (s, 6H), 2,57 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 590,3 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
287 EM m/z 533,3 (M + 1)
EM m/z 565,3 (M + 1)
EM m/z 546,4 (M + 1)
290 RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,24 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 1,2, 7,8 Hz), 7,57 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,17 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,3 (s, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,79 (m, 3H), 1,53 (m, 1H); EM m/z 591,3 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
291 EM m/z 521,4 (M + 1)
292 RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H, J = 2,4, 7,8 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 3,6, 9,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,51 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,29 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM m/z 535,4 (M + 1)
293 RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,14 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J = 1,2, 7,8 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 3,0, 8,4 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 4,2 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,46 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 12,0 Hz), 2,50 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,77 (m, 3H), 1,52 (m, 1H); EM m/z 547,4 (M + 1)
EM m/z 605,3 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
295 RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,14)s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J = 1,2, 7,8 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,74 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 Hz), 4,17 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,85 (m, 4H0, 1,70 (m, 4H); m/z 561,4 (M + 1)
296 EM m/z 587,4 (M + 1)
EM m/z 589,4 (M + 1)
EM m/z 590,4 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
299 EM m/z 589,4 (M + 1)
EM m/z 591,4 (M + 1)
EM m/z 606,4 (M + 1)
EM m/z 574,4 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
304 EM m/z 618,2 (M + 1)
EM m/z 588,2 (M + 1)
EM m/z 562,4 (M + 1)
EM m/z 530,4 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
308 EM m/z 562,4 (M + 1)
309 EM m/z 576,2 (M + 1)
EM m/z 546,5 (M + 1)
EM m/z 558,2 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
313 EM m/z 616,5 (M + 1)
314 RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,88 (m, 2H), 7,56 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,37 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,47 9dd, 1H, J = 2,4, 8,4 Hz), 3,75 (m, 7H), 3,12 (m, 4H), 2,42 (s, 3H); EM m/z 489,1 (M + 1)
315 EM m/z 546,4 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
316 RMN 400 MHz (CD3OD) 5 8,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,6, 8,8 H), 4,00 (q. 2H, J = 6,8 Hz), 3,75 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,10 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,94 (m, 6H), 1,25 (t, 3H, J = 6,8 Hz); EM m/z 503,2 (M + 1)
317 EM m/z 575,4 (M + 1)
318 RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,24 9d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,17 9s, 1H), 7,94 9dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 7,23 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,84 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,83 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,37 (m, 6H), 0,75 (t, 3H, J = 7,6 Hz); EM m/z 591,1 (M + 1)
319 EM m/z 573,4 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
320 EM m/z 586,1 (M + 1)
321 EM m/z 575,4 (M + 1)
EM m/z 572,4 (M + 1) 322
323 EM m/z 573,4 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
324 EM m/z 572,4 (M + 1)
325 EM m/z 589,4 (M + 1)
EM m/z 589,4 (M + 1)
EM m/z 587,4 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
328 EM m/z 587,4 (M + 1)
EM m/z 586,4 (M + 1) 329
330 EM m/z 587,1 (M + 1)
331 EM m/z 586,4 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
332 EM m/z 600,2 (M + 1)
EM m/z 434,2 (M + 1)
EM m/z 520,0 (M + 1)
EM m/z 478,0 (M + 1)
336 EM m/z 543,2 (M + 1)
338 RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,18 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); EM m/z 418,1 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
340 EM m/z 588,4 (M + 1)
EM m/z 600,4 (M + 1)
EM m/z 602,4 (M + 1)
EM m/z 593,00 / 595,00 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 8,95 (s, a, 1H), 8,49 (s, a, 2H), 7,80 (dd, J = 7,54, 2,13 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,36, 2H), 7,14 (m, 3 H), 6,93 (m, 3 H); EM m/z 540,10 / 542,10 (M + 1)
EM m/z 508,10 / 508,10 (M + 1)
EM m/z 522,10/524,10 (M + 1)
EM m/z 458,10/458,10 (M + 1)
EM m/z 472,10 / 474,10 (M + 1)
EM m/z 571,20 /573,10 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
353 EM m/z 448,10/450,10 (M + 1)
EM m/z 464,10 / 466,10 (M + 1)
EM m/z 563,20 / 565,20 (M + 1)
EM m/z 412,10 / 414,10 (M + 1)
EM m/z 428,10 / 430,10 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 527,20 / 529,20 (M + 1)
EM m/z 492,10 / 494,10 (M + 1)
EM m/z 508,00 / 510,05 (M + 1)
EM m/z 607,10 / 609,10 (M + 1)
EM m/z 563,10 / 565,10 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
365 EM m/z 487,10 / 489,10 (M + 1)
367 EM m/z 591,20 / 593,20 (M + 1)
EM m/z 605,20 / 607,20 (M + 1) 368
EM m/z 448,10 / 450,10 (M + 1)
370 RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 9,46 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 8,25 s, (1H), 7,75 (dd, 7,87, 1,40 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (dt, J = 8,05, 0,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,88, 3,04 Hz, 3,70 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,58 (s,
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
372 EM m/z 563,20 / 565,20 (M + 1)
EM m/z 519,20 / 521,20 (M + 1)
EM m/z 533,20 / 535,20 (M + 1)
375 EM m/z 476,20 / 478,20 (M + 1)
376 RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 9,39 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (t, J = 6,02 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,94, 1,35 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8,24, 1,89 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (t, J = 7,39 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,92 Hz, 1H) 5,65 (dd, J = 8,87, 3,03 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (s,
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 591,20 / 593,20 (M + 1)
EM m/z 547,20 / 549,20 (M + 1)
EM m/z 561,20 / 563,20 (M + 1)
EM m/z 548,20 / 550,20 / 552,20 (M + 1)
EM m/z 548,20 / 550,20 / 552,20 (M + 1)
EM m/z 563,30 / 565,30 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 577,30 / 579,30 (M + 1)
EM m/z 591,40 / 593,30 (M + 1)
EM m/z 605,40 / 607,40 (M + 1)
EM m/z 617,40 / 619,40 (M + 1)
EM m/z 619,40 / 621,40 (M + 1)
EM m/z 576,30 / 578,30 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
390 EM m/z 563,30 / 565,30 (M + 1)
391 EM m/z 560,40 / 562,40 (M + 1)
EM m/z 574,40 / 576,50 (M + 1) 392
393 RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,47 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,37 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,07 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,54 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 12,67, 2,42 Hz, 1H), 6,49 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,013,68 (m, 3H). 3,48-EM m/z 587,40 / 589,40 (M + 1)
EM m/z 573,40 / 575,40 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
396 EM m/z 587,40 / 589,40 (M + 1)
EM m/z 586,40 / 588,40 (M + 1)
EM m/z 586,40 / 588,40 (M + 1)
399 EM m/z 560,40 / 562,40 (M + 1)
400 RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,30 (s, a, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,90 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 7,91,1,25 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 13,68, 2,49 Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,04 (m, EM m/z 573,20 / 575,20 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
EM m/z 573,20 / 575,20 (M + 1)
EM m/z 587,40 / 589,40 (M + 1)
EM m/z 573,401575,40 (M + 1)
EM m/z 587,40 / 589,40 (M + 1)
EM m/z 586,40 / 588,40 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
407 EM m/z 586,40 / 588,40 (M + 1)
408 RMN 1H 600 MHz (CD3OD) 8 8,18 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 7,96, 1,21 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,82 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,40 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,30
(m. 2H), 0,89 (d. J =EM m/z 547,40 / 549,40 (M + 1)
EM m/z 547,40 / 549,40 (M + 1) 411
EM m/z 587,50 / 589,40 (M + 1)
412 EM m/z 588,50 / 590,40 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
413 EM m/z 637,50 / 639,50 (M + 1)
EM m/z 638,50 / 640,50 (M + 1)
EM m/z 602,50 / 604,50 (M + 1)
EM m/z 583,40 / 585,40 (M + 1)
EM m/z 584,40 / 586,40 (M + 1)
EM m/z 548,40 / 550,40 (M + 1)
EM m/z 540,40 / 542,40 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
420 EM m/z 541,40 / 543,40 (M + 1)
421 EM m/z 505,40 / 507,40 (M + 1)
EM m/z 667,30 / 669,30 (M + 1)
EM m/z 632,30 / 634,30 (M + 1)
EM m/z 573,40 / 575,40 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
425 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 1,2, 7,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,02 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 11,8, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,54, (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 1,56 (m, 4H), 1,36 (d, J = 7,2 Hz, 6H). EM m/z 574,20 (M + 1).
EM m/z 603,20 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
427 EM m/z 504,20 (M + 1).
EM m/z 585,30 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
429 EM m/z 627,20 (M + 1).
EM m/z 616,20 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
431 EM m/z 602,20 (M + 1).
EM m/z 562,10 (M + 1).
EM m/z 408,1 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
434 EM m/z 421,1 (M + 1).
EM m/z 421,1 (M + 1).
436 EM m/z 480,10 (M + 1).
437 EM m/z 394,10 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
438 EM m/z 408,10 (M + 1).
439 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,58 (s, 6H), 2,54 (s, 3H). EM m/z 574,20 (M + 1).
440 EM m/z 468,20 (M + 1).
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
441 EM m/z 552,30 (M + 1).
EM m/z 592,30 (M + 1)
EM m/z 504,20 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
444 EM m/z 588,30 (M + 1)
445 EM m/z 628,30 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
446 EM m/z 617,20 (M + 1)
EM m/z 503,20 (M + 1)
EM m/z 587,20 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
449 EM m/z 627,30 (M + 1)
450 EM m/z 616,30 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
451 EM m/z 549,30 (M + 1)
EM m/z 509,30 (M + 1)
EM m/z 495,20 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
454 EM m/z 495,20 (M + 1)
EM m/z 585,20 (M + 1) 455
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
456 EM m/z 545,20 (M + 1)
EM m/z 531,20 (M + 1)
EM m/z 531,20 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
459 EM m/z 584,30 (M + 1)
EM m/z 544,20 (M + 1) 460
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
461 EM m/z 530,20 (M + 1)
462 EM m/z 530,20 (M + 1)
Número de Estructura Datos físicos compuesto
RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)
463 EM m/z 601,30 (M + 1)
464 EM m/z 626,30 (M + 1)
[0218] El ensayo de cinasas ZAP-70 se basa en la transferencia de energía por resonancia de
5 fluorescencia resuelta en el tiempo (FRET). Se incuba ZAP-70 80 nM con Lck 80 nM (proteína tirosina cinasa de linfocitos T linfoides) y ATP 4 μM en tampón cinasa ZAP-70 (Tris 20 mM, pH 7,5, Na3VO4 10 μM, DTT 1 mM, MnCl2 1 mM, 0,01% de BSA, 0,05% de Tween-20) durante 1 hora a temperatura ambiente en un tubo de polipropileno siliconizado. Entonces se añade el inhibidor de Lck selectivo PP2 (1-terc-butil-3-(4-cloro-fenil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ilamina; Alexis Biochemicals) (concentración final 1,2 μM) y se incuba durante otros 10 min. 10 μl de
10 esta disolución se mezclan con 10 μl del péptido biotinilado LAT-11 (1 μM) como sustrato y 20 μl de diluciones seriadas de inhibidores y se incuban durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción de la cinasa se termina con 10 μl de una disolución de EDTA 10 mM en tampón de detección (Tris 20 mM, pH 7,5, 0,01% de BSA, 0,05% de Tween-20). Se añaden 50 μl de anticuerpo antifosfotirosina marcado con europio (Eu-PT66; concentración final 0,125 nM); y 50 μl de estreptavidina-aloficocianina (SA-APC; concentración final 40 nM) en tampón de detección.
15 Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente la fluorescencia se mide en el contador Victor2 Multilabel (Wallac) a 665 nm. Los valores de referencia (control bajo) se obtienen en ausencia de muestras de prueba y ATP y se restan de todos los valores. Las señales obtenidas en ausencia de muestras de prueba se toman como el 100% (control alto). La inhibición obtenida en presencia de compuestos de prueba se calcula como inhibición en porcentaje de control alto. La concentración de compuestos de prueba resultante con una inhibición del 50% (CI50) se determina a partir de las curvas de dosis-respuesta. En este ensayo, los agentes de la invención tienen valores de CI50 en el intervalo de 10 nM a 2 μM, preferentemente de 10 nM a 100 nM.
[0219] Se obtiene cinasa ZAP-70 recombinante del siguiente modo: un ácido nucleico que codifica ZAP-70 humano de longitud completa (GenBank nº L05148) se amplifica a partir de una biblioteca de ADNc de Jurkat por RT-PCR y se clona en el vector pBluescript KS (Stratagene, California, EE.UU.). La autenticidad del inserto de ADNc de ZAP-70 se valida por análisis de secuencias completo. Este plásmido donante se usa luego para la construcción de un vector de transferencia de baculovirus recombinante basado en el plásmido pVL1392 (Pharmingen, California, EE.UU.) que además caracteriza una marca de hexahistidina en el extremo N. Tras la co-transfección con ADN vírico de AcNPV, 10 cepas aisladas víricas independientes se derivan mediante purificación en placa, se amplifican a pequeña escala y posteriormente se analizan para la expresión de ZAP-70 recombinante por transferencia Western usando un anticuerpo anti-ZAP-70 comercialmente disponible (clon 2F3.1, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY, EE.UU.). Tras la amplificación adicional de una placa recombinante positiva se preparan cepas de virus valoradas y se usan para la infección de células Sf9 cultivadas en medio SF900 II libre de suero (Life Technologies, Basilea, Suiza) bajo condiciones optimizadas definidas. La proteína ZAP-70 se aísla del lisado de células Sf9 infectadas por cromatografía de afinidad sobre una columna Ni-NTA (Qiagen, Basilea, Suiza). [0220] También está disponible ZAP-70 marcada con His recombinante de PanVera LLC, Madison, Wisconsin, EE.UU.
[0221] LAT-11 (ligador para la activación de linfocito T): el péptido biotinilado LAT-11 (biotina-EEGAPDYENLQELN) usado como sustrato en el ensayo de cinasas ZAP-70 se prepara en analogía a los procedimientos conocidos de la síntesis de péptidos. El grupo N-a Fmoc de Fmoc-Asn(Trt)-oximetil-4-fenoximetilco(poliestireno-1%-divinil-benceno), contenido de Asn aprox. 0,5 mmol/g, se escinde usando piperidina, 20% en DMF. Cuatro equivalentes por grupo amino de Fmoc-aminoácido protegido en sus cadenas laterales [Asp(OtBu), Glu(OtBu), Asn(Trt), Gln(Trt) y Tyr(tBu)] se acoplan usando DIPCDI y HOBt en DMF. Después de completarse el ensamblaje de la cadena de péptidos el grupo protector Fmoc terminal se elimina con piperidina en DMF como antes. Luego se acopla ácido L(+)-biotinil-aminohexanoico al grupo amino terminal usando DIPCDI y HOBt en DMF usando cuatro equivalentes de los reactivos durante cuatro días a TA. El péptido se escinde del soporte de resina y todos los grupos protectores de la cadena lateral se eliminan simultáneamente usando un reactivo que consiste en 5% de sulfuro de dodecilmetilo y 5% de agua en TFA durante dos horas a TA. Las partículas de resina se separan por filtración, se lavan con TFA y el producto se precipita en los filtrados combinados mediante la adición de 10 a 20 volúmenes de éter dietílico, se lava con éter y se seca. El producto se purifica por cromatografía sobre una columna de silicona de poro ancho C-18 usando un gradiente de acetonitrilo en 2% de ácido fosfórico acuoso. Las fracciones que contienen el compuesto puro se recogen, se filtran a través de una resina de intercambio aniónico (Biorad, forma de acetato AG4-X4) y se liofilizan dando el compuesto del título. EM: 1958,0 (M-H)-1
Ejemplo 56: Ensayo celular de crecimiento tumoral independiente del anclaje
[0222] Células 4T1 de carcinoma mamario de ratón (5 x 103) se siembran en placas Ultra low Attachment de 96 pocillos (nº 3474, Corning Inc.) en 100 μl de medio Eagle modificado por Dulbecco que contiene 10% de SBF. Las células se cultivan durante 2 h y se añaden inhibidores a diversas concentraciones en una concentración final de 0,1% de DMSO. Después de 48 h, el crecimiento celular se ensaya con kit de recuento de células 8 (Wako Pure Chemical) que usa una sal de tetrazolio soluble en agua WST8. Se añaden veinte μl de reactivo a cada pocillo y las células se cultivan adicionalmente durante 2 h. La densidad óptica se mide a 450 nm. Se determina la concentración de compuesto que provoca el 50% de inhibición del crecimiento.
Ejemplo 59 Actividad in vivo en el modelo de xenoinjerto de ratón sin pelo:
[0223] Ratones sin pelo BALB/c macho o hembra (5-8 semanas de edad, Charles River Japan, Inc., Yokohama, Japón) se mantienen bajo condiciones estériles con agua y alimento a voluntad. Los tumores se inducen por inyección subcutánea de células tumorales (línea celular epitelial humana MIA PaCa-2; Colección europea de cultivos celulares (ECACC), Salisbury, Wiltshire, RU, número de catálogo 85062806; línea celular de un varón caucásico de 65 años de edad; línea celular de carcinoma pancreático humano sin diferenciar) en el flanco derecho
o izquierdo de ratones bajo anestesia Forene® (Abbott Japan Co., Ltd., Tokio, Japón). El tratamiento con el compuesto de prueba se empieza cuando los volúmenes de tumor medios alcanzaron aproximadamente 100 mm3. El crecimiento del tumor se mide dos veces por semana y 1 día después del último tratamiento determinando la longitud de dos ejes perpendiculares. Los volúmenes del tumor se calculan según procedimientos publicados (véase Evans y col., Brit. J. Cancer 45, 466-8, 1982). La eficacia antitumoral se determina como el aumento medio en el volumen de tumor de los animales tratados dividido entre el aumento medio en el volumen de tumor de los animales sin tratar (controles) y, después de la multiplicación por 100, se expresa como delta T/C [%]. La regresión del tumor se informa como los cambios medios del volumen de tumor de los animales tratados divididos entre el volumen de tumor medio al principio del tratamiento y, después de la multiplicación por 100, se expresa como regresión [%]. El compuesto de prueba se administra diariamente por vía oral con o sin descanso de fármaco. Como alternativa a la línea celular MIA PaCa-2 también puede usarse otra línea celular del mismo modo, por ejemplo:
-
la línea celular de carcinoma de mama 4T1 (número ATCC CRL-2539; véase también Cancer. 88(12 Supple), 2979-2988, 2000) con ratones BALB/c hembra (inyección en el panículo adiposo mamario).
[0224] Basándose en estos estudios, un compuesto de fórmula I según la invención muestra eficacia 10 terapéutica especialmente contra enfermedades proliferativas sensibles a una inhibición de una tirosina cinasa.
Ejemplo 60: Comprimidos
[0225] Comprimidos que comprenden 50 mg de principio activo, por ejemplo, uno de los compuestos de 15 fórmula I descritos en los Ejemplos 1 a 131, y que tienen la siguiente composición, se preparan de forma tradicional.
Composición:
[0226]
principio activo almidón de trigo lactosaácido silícico coloidal talcoestearato de magnesio Total:
50 mg 150 mg 125 mg 12,5 mg 22,5 mg 2,5 mg 362,5 mg
20 [0227] Preparación: El principio activo se mezcla con una parte del almidón de trigo, con la lactosa y el ácido silícico coloidal y la mezcla se obliga a pasar por un tamiz. Otra porción del almidón de trigo se prepara en una pasta, en un baño de agua, con cinco veces la cantidad de agua y la mezcla en polvo se amasa con la pasta hasta que se obtiene una masa ligeramente plástica.
25 [0228] La masa plástica se comprime a través de un tamiz de aproximadamente 3 mm de tamaño de malla y se seca, y los gránulos secos resultantes se obligan de nuevo a pasar por un tamiz. Entonces, el resto del almidón de trigo, el talco y el estearato de magnesio se mezclan y la mezcla se comprime para formar comprimidos que pesan 145 mg y que tienen una muesca de rotura.
30 Ejemplo 61: Cápsulas blandas
[0229] Se preparan de forma tradicional 5000 cápsulas de gelatina blanda que comprende cada una 50 mg de principio activo, por ejemplo, uno de los compuestos de fórmula I descritos en los Ejemplos 1 a 131: 35 Composición:
[0230]
principio activo 250 g Lauroglykol 2 litros
40 [0231] Preparación: el principio activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador en húmedo a un tamaño de partícula de aprox. 1 a 3 μm. Entonces, porciones de 0,419 g de la mezcla se dispensan a cápsulas de gelatina blanda usando una máquina envasadora de cápsulas.
45 Resultados biológicos:
[0232]

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I'
    5 en la que:
    n' se selecciona de 1 y 2; R'2 se selecciona de hidrógeno y halo; 10 R'3 se selecciona de -S(O)0-2NR'5R'6, -S(O)0-2R'6, -NR'5S(O)0-2R'6 y -C(O)NR'5R'6; en las que R'5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; y R'6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-12, y
    R'1 se selecciona de fenilo, piridinilo, pirazolilo y pirimidinilo; en la que cualquier R'1 está sustituido con 3 radicales independientemente seleccionados de etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2,2,215 trifluoroetoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metil-amino-carbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilamino-propil-amino, metoxi-etoxi, -X'R'4, -C(O)R'4 y -OX'R'4; en la que X' es un enlace, metileno o etileno; R'4 se selecciona de piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo y 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo; en la que R'4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metilo, isopropilo, acetilo, acetilmetil-amino, 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, amino-carbonilo, etilo,
    20 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino;
    con la condición de que no incluya el siguiente compuesto:
  2. 2. Un compuesto de fórmula I' según la reivindicación 1 en el que R'2 se selecciona de hidrógeno y halo; y R'3 se selecciona de dimetil-sulfamoílo, isobutil-sulfamoílo, metil-sulfamoílo, etil-sulfamoílo, propil-sulfonilo, etilamino-carbonilo, 1-etil-propil-sulfamoílo, ciclopentil-sulfamoílo, isopropil-sulfamoílo, ciclohexil-sulfonilo, ciclopropil
    30 metil-sulfamoílo, ciclobutil-sulfamoílo, isopropil-sulfonilo.
  3. 3.
    Un compuesto de fórmula I' según la reivindicación 1 seleccionado de
  4. 4.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como principio activo junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
  5. 5.
    El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmunitario.
  6. 6.
    Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más principios activos adicionales, siendo dicho principio activo adicional útil en el tratamiento de enfermedades neoplásicas o trastornos del sistema inmunitario.
  7. 7.
    Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que responde a inhibición de FAK y/o ALK y/o ZAP-70 y/o IGF-IR, en el que la enfermedad que va a tratarse se selecciona de enfermedades proliferativas.
  8. 8.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades proliferativas.
  9. 9.
    El uso según la reivindicación 8, en el que la enfermedad proliferativa que va a tratarse se selecciona de un tumor de mama, renal, de próstata, colorrectal, de tiroides, de ovario, de páncreas, neuronal, de pulmón, uterino y tumores gastrointestinales, además de osteosarcomas y melanomas.
  10. 10.
    El uso según la reivindicación 7, en el que la enfermedad que va a tratarse es una enfermedad inmunitaria.
  11. 11.
    Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastorno inflamatorio y/o inmunitario.
  12. 12.
    Uso según la reivindicación 11, en el que el trastorno inflamatorio y/o inmunitario se selecciona de rechazo de trasplante, alergia y trastornos autoinmunitarios mediados por células inmunitarias que incluyen linfocitos T, linfocitos B, macrófagos, células dendríticas, mastocitos y eosinófilos.
ES04764093T 2003-08-15 2004-08-13 2,4-Pirimidindiaminas útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásicas, trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario Active ES2380206T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0319227 2003-08-15
GB0319227A GB0319227D0 (en) 2003-08-15 2003-08-15 Organic compounds
GB0322370A GB0322370D0 (en) 2003-09-24 2003-09-24 Organic compounds
GB0322370 2003-09-24
PCT/EP2004/009099 WO2005016894A1 (en) 2003-08-15 2004-08-13 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2380206T3 true ES2380206T3 (es) 2012-05-09

Family

ID=34196260

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10010291T Active ES2424881T3 (es) 2003-08-15 2004-08-13 2,4-Di(fenilamino)-pirimidinas útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario
ES04764093T Active ES2380206T3 (es) 2003-08-15 2004-08-13 2,4-Pirimidindiaminas útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásicas, trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10010291T Active ES2424881T3 (es) 2003-08-15 2004-08-13 2,4-Di(fenilamino)-pirimidinas útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7893074B2 (es)
EP (2) EP1660458B1 (es)
JP (2) JP4607879B2 (es)
KR (1) KR100904570B1 (es)
AR (1) AR045458A1 (es)
AT (1) ATE542801T1 (es)
AU (2) AU2004264382A1 (es)
BR (2) BRPI0413616B8 (es)
CA (1) CA2533320A1 (es)
CO (1) CO5680434A2 (es)
CY (2) CY1112571T1 (es)
DK (2) DK1660458T3 (es)
EC (1) ECSP066371A (es)
ES (2) ES2424881T3 (es)
HK (1) HK1091813A1 (es)
HR (2) HRP20120335T1 (es)
IL (1) IL173129A0 (es)
IS (1) IS2873B (es)
MA (1) MA27994A1 (es)
MX (1) MXPA06001759A (es)
MY (1) MY147449A (es)
NO (1) NO333306B1 (es)
NZ (1) NZ585188A (es)
PL (2) PL1660458T3 (es)
PT (2) PT1660458E (es)
RU (1) RU2395500C2 (es)
SG (1) SG145749A1 (es)
SI (2) SI1660458T1 (es)
TN (1) TNSN06052A1 (es)
TW (1) TWI378923B (es)
WO (1) WO2005016894A1 (es)
ZA (1) ZA200600464B (es)

Families Citing this family (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
DK1534286T3 (da) 2002-07-29 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
ATE374766T1 (de) 2003-01-14 2007-10-15 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2004313181A (ja) * 2003-04-02 2004-11-11 Canon Inc 感染症起炎菌検出用プローブ及びプローブセット、ならびに担体及び遺伝子検査方法
CN1849318B (zh) 2003-07-30 2011-10-12 里格尔药品股份有限公司 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法
SG145749A1 (en) * 2003-08-15 2008-09-29 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
US8131475B2 (en) 2003-09-03 2012-03-06 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for identifying, diagnosing, and predicting survival of lymphomas
CA2567574C (en) 2004-04-08 2013-01-08 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
EP2532653A1 (en) 2004-08-25 2012-12-12 Targegen, Inc. Benzo[1,2,4]triazines as protein kinase modulators
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101115761B (zh) 2005-01-19 2012-07-18 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用
US7491732B2 (en) 2005-06-08 2009-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2007028445A1 (en) * 2005-07-15 2007-03-15 Glaxo Group Limited 6-indolyl-4-yl-amino-5-halogeno-2-pyrimidinyl-amino derivatives
PE20070362A1 (es) * 2005-07-15 2007-04-23 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE INDAZOL-4-IL-2,4-PIRIMIDINDIAMINA COMO INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (QUINASA Syk)
GB0517329D0 (en) * 2005-08-25 2005-10-05 Merck Sharp & Dohme Stimulation of neurogenesis
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
NZ592990A (en) * 2005-11-01 2013-01-25 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200736232A (en) * 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2007085540A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
PL1984357T3 (pl) 2006-02-17 2014-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc Związki 2,4-pirymidynodiaminy do leczenia lub zapobiegania chorób autoimmunologicznych
WO2007098507A2 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP2447360A1 (en) 2006-04-14 2012-05-02 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
US8168383B2 (en) 2006-04-14 2012-05-01 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
CA2598893C (en) 2006-10-11 2012-04-10 Astellas Pharma Inc. Eml4-alk fusion gene
EP1914240B1 (en) 2006-10-11 2009-12-02 Astellas Pharma Inc. EML4-ALK fusion gene
TWI432427B (zh) 2006-10-23 2014-04-01 Cephalon Inc 作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物
BRPI0720264B1 (pt) * 2006-12-08 2022-03-03 Novartis Ag Compostos e composições como inibidores de proteína cinase
US8039479B2 (en) * 2006-12-08 2011-10-18 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN101563327A (zh) * 2006-12-19 2009-10-21 健泰科生物技术公司 嘧啶类激酶抑制剂
AR065015A1 (es) 2007-01-26 2009-05-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer
WO2008129380A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI389893B (zh) 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
BRPI0814821A2 (pt) * 2007-07-16 2015-02-03 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US7981903B2 (en) 2007-08-08 2011-07-19 Glaxosmithkline Llc 2-[2-{phenylamino}-1H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-4-yl)amino] benzamide derivatives as IGF-1R inhibitors for the treatment of cancer
WO2009032694A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
AU2008296545B2 (en) 2007-08-28 2011-09-29 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US20110028405A1 (en) 2007-12-20 2011-02-03 Richard John Harrison Sulfamides as zap-70 inhibitors
WO2009105498A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Smithkline Beecham Corporation Anilinopyridines as inhibitors of fak
JP5298187B2 (ja) * 2008-04-07 2013-09-25 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
BRPI0910921B1 (pt) 2008-04-16 2022-06-21 Portola Pharmaceuticals, Inc Inibidores de proteína syk quinase, composição farmacêutica, kit e usos dos referidos inibidores
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
SG165655A1 (en) 2008-04-16 2010-11-29 Portola Pharm Inc 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
CA2723185A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
ES2645689T3 (es) 2008-05-21 2017-12-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Derivados de fósforo como inhibidores de quinasas
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
EP2303861B1 (en) * 2008-06-17 2014-04-23 AstraZeneca AB Pyridine compounds
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) * 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
RU2536584C2 (ru) 2008-06-27 2014-12-27 Авила Терапьютикс, Инк. Гетероарильные соединения и их применение
JO3067B1 (ar) * 2008-10-27 2017-03-15 Glaxosmithkline Llc بيرميدينات بيرازولو امينو كمثبطات ل fak
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
TWI491605B (zh) 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
TW201035100A (en) 2008-12-19 2010-10-01 Cephalon Inc Pyrrolotriazines as ALK and JAK2 inhibitors
PL2389372T3 (pl) 2009-01-23 2016-02-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Kompozycje i sposoby hamowania szlaku JAK
CA2757671A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Cellzome Ag Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
WO2010118986A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
KR101705158B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
CA2763717A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Cellzome Limited Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors
CA2764983A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Abbott Laboratories 2- ( lh-pyrazol-4 -ylamino ) -pyrimidine as kinase inhibitors
EP2440058A4 (en) 2009-06-12 2012-11-21 Dana Farber Cancer Inst Inc FOUNDED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2010146132A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
WO2010146133A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
EP2475648A1 (en) * 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
WO2011140338A1 (en) * 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
JP5607241B2 (ja) 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
US20120101108A1 (en) 2010-08-06 2012-04-26 Cell Signaling Technology, Inc. Anaplastic Lymphoma Kinase In Kidney Cancer
US8563568B2 (en) 2010-08-10 2013-10-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a BTK inhibitor
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US8846928B2 (en) 2010-11-01 2014-09-30 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
CN103269704B (zh) 2010-11-01 2018-07-06 西建卡尔有限责任公司 杂环化合物和其用途
US9102625B2 (en) 2010-11-01 2015-08-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as JAK kinase modulators
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
ES2665013T3 (es) 2010-11-10 2018-04-24 Celgene Car Llc Inhibidores de EGFR selectivos de mutante y usos de los mismos
JP6000273B2 (ja) 2010-11-29 2016-09-28 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 大環状キナーゼ阻害剤
CN104262324A (zh) * 2010-12-17 2015-01-07 诺华股份有限公司 5-氯-n2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-n4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式
US8546443B2 (en) 2010-12-21 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylic oxindole pyrimidines
JP2012153674A (ja) 2011-01-28 2012-08-16 Astellas Pharma Inc ジ（アリールアミノ）アリール化合物の製造方法及びその合成中間体
DK2670401T3 (en) * 2011-02-02 2015-09-07 Novartis Ag Methods for using the ALK-inhibitors
WO2012110773A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
MX2013010898A (es) 2011-03-24 2013-12-06 Chemilia Ab Novedoso derivados de la pirimidina.
WO2012135641A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
EP2699553B1 (en) 2011-04-22 2023-11-08 Signal Pharmaceuticals, LLC Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
KR101884010B1 (ko) 2011-05-04 2018-07-31 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물
EP2770830A4 (en) 2011-10-28 2015-05-27 Celgene Avilomics Res Inc METHODS OF TREATING A DISEASE OR DISEASE ASSOCIATED WITH TYROSINE KINASE BTK (BRUTON'S TYROSINE KINASE)
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
US8877760B2 (en) 2011-11-23 2014-11-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazine-2-carboxamide kinase inhibitors
CN106166155B (zh) 2012-03-06 2019-01-18 赛福伦公司 作为alk和fak双重抑制剂的稠合双环2,4-二氨基嘧啶衍生物
MX356753B (es) 2012-03-15 2018-06-12 Celgene Avilomics Res Inc Formas solidas de un inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico.
RS57901B1 (sr) 2012-03-15 2019-01-31 Celgene Car Llc Soli inhibitora kinaze receptora epidermalnog faktora rasta
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
KR101582852B1 (ko) 2012-05-24 2016-01-07 서울대학교 산학협력단 타우 단백질 매개 신경 퇴행성 질환 치료제
KR101446742B1 (ko) * 2012-08-10 2014-10-01 한국화학연구원 Ｎ2,ｎ4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP2903970A4 (en) 2012-10-08 2016-11-30 Portola Pharm Inc SUBSTITUTED PYRIMIDINYL KINASE INHIBITORS
US10112927B2 (en) 2012-10-18 2018-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
AU2013337264B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
WO2014071832A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Alk kinase inhibitors
CN103804299A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 韩冰 一类具有神经保护作用的化合物及其用途
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2898326C (en) 2013-01-18 2022-05-17 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
EA201591051A1 (ru) 2013-02-08 2016-06-30 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Ингибиторы erk и варианты их применения
CN104994879A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 治疗癌症和预防药物抗性的方法
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
WO2014193932A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk inhibitors
CN105338980A (zh) 2013-06-18 2016-02-17 诺华股份有限公司 药物组合
CA2917735C (en) * 2013-07-11 2017-04-18 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Protein tyrosine kinase modulators and methods of use
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
WO2015038868A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Cephalon, Inc. Fused bicyclic 2,4-diaminopyrimidine derivatives
RU2550346C2 (ru) 2013-09-26 2015-05-10 Общество с ограниченной ответственностью "Отечественные Фармацевтические Технологии" ООО"ФармТех" Новые химические соединения (варианты) и их применение для лечения онкологических заболеваний
JP6491202B2 (ja) 2013-10-18 2019-03-27 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤
ES2676734T3 (es) 2013-10-18 2018-07-24 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compuestos heteroatómicos útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
EP3594359B1 (en) 2013-11-06 2022-05-18 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Method for subtyping lymphoma types by means of expression profiling
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164604A1 (en) * 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
WO2016029002A2 (en) * 2014-08-22 2016-02-25 Clovis Oncology, Inc. Growth factor receptor inhibitors
EP3209647B1 (en) 2014-10-21 2020-06-03 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 5-chloro-n4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl]pyrimidine-2,4-diamine
US9513297B2 (en) 2014-12-16 2016-12-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-Jun N-terminal kinase in skin
WO2016100310A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
WO2016105528A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
EP3250557A4 (en) 2015-01-29 2018-06-20 Signal Pharmaceuticals, LLC Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
CN107427521B (zh) 2015-03-27 2021-08-03 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂
WO2016167511A2 (ko) * 2015-04-14 2016-10-20 한국화학연구원 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
NZ738862A (en) 2015-06-22 2023-12-22 Arena Pharm Inc Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders
EP3325432B1 (en) 2015-07-24 2020-09-02 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
CA2996978A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CN106699743B (zh) 2015-11-05 2020-06-12 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
CN106883213B (zh) * 2015-12-15 2021-04-20 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂
WO2018001251A1 (zh) * 2016-06-27 2018-01-04 杭州雷索药业有限公司 苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂
BR112019003897A2 (pt) 2016-08-29 2019-05-21 The Regents Of The University Of Michigan aminopirimidinas como inibidores de alk
KR101876514B1 (ko) 2016-11-08 2018-07-10 한국화학연구원 신규한 피리미딘화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 및 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CA3053418A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
WO2018155947A1 (ko) 2017-02-24 2018-08-30 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 혈액 뇌관문을 통과할 수 있는 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JOP20190281A1 (ar) * 2017-06-13 2019-12-02 Korea Res Inst Chemical Tech مشتق n2، n4 ثنائي فينيل بيريميدين -2، 4- ثنائي أمين، وطريقة لتحضيره، وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان أو علاجه
WO2019051084A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Revolution Medicines, Inc. SHP2 INHIBITOR COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING CANCER
KR101992621B1 (ko) 2017-12-07 2019-09-27 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2019117813A1 (en) * 2017-12-15 2019-06-20 National University Of Singapore Focal adhesion kinase targeted therapeutics for the treatment of glaucoma and fibrosis
JP7085242B2 (ja) * 2017-12-21 2022-06-16 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 キナーゼ活性を阻害するためのアリールホスフィンオキシド
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
EP3863636A1 (en) 2018-10-08 2021-08-18 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions for use in treating cancer
WO2020088390A1 (zh) * 2018-10-29 2020-05-07 江苏先声药业有限公司 作为***egfr抑制剂的嘧啶吡唑类化合物
WO2020147702A1 (en) * 2019-01-17 2020-07-23 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Egfr inhibitors, compositions and methods thereof
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132315A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras 抑制劑
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021111311A2 (ko) * 2019-12-03 2021-06-10 삼진제약주식회사 국소 부착 키나아제 저해제로서 신규한 아다만탄 유도체
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CA3169286A1 (en) * 2020-02-25 2021-09-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Potent and selective degraders of alk
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2022214681A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of anaplastic large cell lymphoma
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129020C (es) 1964-12-15
US3432493A (en) * 1966-06-27 1969-03-11 Abbott Lab Substituted sulfanilamides
US3367149A (en) * 1966-12-15 1968-02-06 Minnesota Mining & Mfg Radiant white light source
JPS5490121A (en) * 1977-11-28 1979-07-17 Boettcher Barry Neutral copper bonded body and antiinflaming agent
JPS5964558A (ja) * 1982-09-30 1984-04-12 三菱電機株式会社 耐熱軟質複合体の製造法
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6432963B1 (en) * 1997-12-15 2002-08-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine-5-carboxamide derivatives
CN1214014C (zh) 1998-03-27 2005-08-10 詹森药业有限公司 抑制hiv的嘧啶衍生物
EP1107957B1 (en) * 1998-08-29 2006-10-18 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP4622047B2 (ja) * 1999-06-09 2011-02-02 アステラス製薬株式会社 新規なヘテロ環カルボキサミド誘導体
DE60017898T2 (de) 1999-06-09 2006-01-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Neuartige heterocyclische carboxamidderivate
DE60039059D1 (de) 1999-10-07 2008-07-10 Amgen Inc Triazin-kinase-hemmer
AU3704101A (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
US6376770B1 (en) * 2000-02-28 2002-04-23 Douglas Hyde Quick connecting universal electrical box and wiring system
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US20020132823A1 (en) 2001-01-17 2002-09-19 Jiahuai Han Assay method
JP4510442B2 (ja) * 2001-06-26 2010-07-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ＴＮＦ−α発現のＮ−ヘテロ環インヒビター
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
MXPA04004176A (es) * 2001-11-01 2004-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de aminobenzamida como inhibidores de cinasa 3beta de glicogeno sintasa.
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7459455B2 (en) * 2002-02-08 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003231231A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
ES2373226T3 (es) * 2002-06-28 2012-02-01 Astellas Pharma Inc. Derivado de diaminopirimidincarboxamida.
DK1534286T3 (da) * 2002-07-29 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
PL227577B1 (pl) * 2003-02-07 2017-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna
WO2004074244A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2007526894A (ja) * 2003-07-16 2007-09-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ グリコーゲンシンターゼキナーゼ３インヒビターとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
BRPI0412596A (pt) * 2003-07-16 2006-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de triazolopirimidina como inibores de glicogênio sintase cinase 3
ES2365223T3 (es) * 2003-08-07 2011-09-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos 2,4-pirimidindiamínicos y usos como agentes antiproliferativos.
SG145749A1 (en) 2003-08-15 2008-09-29 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0321710D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
US20070105839A1 (en) 2003-09-18 2007-05-10 Patricia Imbach 2, 4-Di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007502260A (ja) 2007-02-08
ECSP066371A (es) 2006-08-30
BR122019017579B1 (pt) 2020-08-11
BRPI0413616B1 (pt) 2020-04-28
MXPA06001759A (es) 2006-05-12
PL1660458T3 (pl) 2012-07-31
TNSN06052A1 (en) 2007-10-03
US20080132504A1 (en) 2008-06-05
EP1660458B1 (en) 2012-01-25
DK1660458T3 (da) 2012-05-07
TWI378923B (en) 2012-12-11
SG145749A1 (en) 2008-09-29
BRPI0413616B8 (pt) 2021-05-25
AR045458A1 (es) 2005-10-26
NZ585188A (en) 2011-09-30
EP1660458A1 (en) 2006-05-31
ZA200600464B (en) 2006-12-27
PT2287156E (pt) 2013-08-26
KR100904570B1 (ko) 2009-06-25
ATE542801T1 (de) 2012-02-15
AU2004264382A1 (en) 2005-02-24
IL173129A0 (en) 2006-06-11
RU2006107785A (ru) 2007-09-20
PT1660458E (pt) 2012-04-27
US7893074B2 (en) 2011-02-22
EP2287156B1 (en) 2013-05-29
CO5680434A2 (es) 2006-09-29
RU2395500C2 (ru) 2010-07-27
AU2008229685B2 (en) 2011-07-28
IS2873B (is) 2014-03-15
CY1117015T1 (el) 2017-04-05
BRPI0413616A (pt) 2006-10-17
US20110098280A1 (en) 2011-04-28
TW200526598A (en) 2005-08-16
SI1660458T1 (sl) 2012-05-31
KR20060039938A (ko) 2006-05-09
IS8349A (is) 2006-03-13
ES2424881T3 (es) 2013-10-09
AU2008229685A1 (en) 2008-10-30
SI2287156T1 (sl) 2013-09-30
WO2005016894A1 (en) 2005-02-24
DK2287156T3 (da) 2013-08-26
PL2287156T3 (pl) 2013-11-29
CY1112571T1 (el) 2016-02-10
JP2010241830A (ja) 2010-10-28
NO333306B1 (no) 2013-04-29
JP4607879B2 (ja) 2011-01-05
EP2287156A1 (en) 2011-02-23
MA27994A1 (fr) 2006-07-03
NO20061214L (no) 2006-05-15
BR122019017579B8 (pt) 2021-07-27
CA2533320A1 (en) 2006-02-24
MY147449A (en) 2012-12-14
HK1091813A1 (en) 2007-01-26
HRP20120335T1 (hr) 2012-05-31
HRP20130724T1 (hr) 2013-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2380206T3 (es) 2,4-Pirimidindiaminas útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásicas, trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario
ES2409885T3 (es) 2,4-Di(fenilamino)pirimidinas útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y de trastornos inflamatorios y del sistema inmune
ES2366038T3 (es) Derivados de pirimidina.
AU2005276582B2 (en) Pyrimidine derivatives
ES2360502T3 (es) 2,4-di(fenilamino)pirimidinas útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásticas y de transtornos inflamatorios y del sistema inmune.