JP2002509920A - Ｈｉｖを阻害するピリミジン誘導体 - Google Patents

Ｈｉｖを阻害するピリミジン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染を患っている患者を処置するための薬剤の製造のための式（Ｉ） 【化１】 式中、ＡはＣＨ、ＣＲ4またはＮであり；ｎは０〜４であり；Ｑは水素または−ＮＲ1Ｒ 2であり；Ｒ1及びＲ2は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ 1-12アルキル）アミノカルボニルから選択され、ここで、各Ｃ1-12アルキルは場合により置換されていてもよく；あるいはＲ1及びＲ2は一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノＣ1-4アルキリデンを形成することができ；Ｒ3は水素、アリール、Ｃ1-6アルキルカルボニル、場合により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ 1-6アルキルオキシカルボニルであり；そしてＲ4はヒドロキシ、ハロ、場合より置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシであり；Ｒ 5は水素またはＣ1-4アルキルであり；Ｌは場合により置換されていてもよいＣ1- 10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであり；あるいはＬは−Ｘ1−Ｒ6または−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり、ここで、Ｒ6及びＲ7は場合により置換されていてもよいフェニルであり；Ｘ1及びＸ2は−ＮＲ3−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；ＡｌｋはＣ1-4アルカンジイルであり；アリールは場合により置換されていてもよいフェニルであり；Ｈｅｔは場合により置換されていてもよい脂肪族または芳香族複素環式残基である；の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩及び立体化学的異性体の使用に関する。それはさらに式（Ｉ）の化合物の亜群である新規な化合物、それらの製造及びそれらを含んでなる組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はＨＩＶ複製阻害特性を有するピリミジン誘導体に関する。本発明はさ
らにそれらの製造方法及びそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。また、
本発明はＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染を患っている患者の処置のために
有用な薬剤の製造における該化合物の使用にも関する。
【０００２】 本化合物に構造的に関連した化合物は先行類似技術において開示されている。
【０００３】 ＪＰ−２，０５２，３６０、ＪＰ−２，３０８，２４８、ＪＰ−９，０８０，
６７６及びＪＰ−９，０６８，７８４は、写真原料において有用な多数の三基置
換のピリミジンを開示している。ＪＰ−８，１９９，１６３は、有機エレクトロ
ルミネッセンス装置において有用な三基置換のピリミジンを開示している。ＪＰ
−２，３００，２６４及びＧＢ−１，４７７，３４９は、染料産業における使用
のためのピリミジントリアミンを開示している。
【０００４】 Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７５）、５２（８）、７７４−
７７５は、いくつかのビス（アリールアミノ）ピリミジンの合成を開示している
。Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７３）、１０（２）、１６７−
１７１は、ハロゲン化ピクリルと様々なアミノピリミジンとの縮合を開示してい
る。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６１）、２６、４４３３−４４４０は、トリ
アゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの合成における中間体としていくつかのトリア
ミノピリミジンを開示している。
【０００５】 ＷＯ ９１／１８８８７は、胃酸分泌インヒビターとしてジアミノピリミジン を開示している。
【０００６】 予期せず、今回、式（Ｉ）の化合物がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製
を効果的に阻害し、従って、ＨＩＶに感染した個体の処置のために有用な可能性
があることが見いだされた。
【０００７】 本発明はＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）を患っている患者を処置するための
薬剤の製造のための式
【０００８】
【化１０】
【０００９】 式中、 ＡはＣＨ、ＣＲ4またはＮであり； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｑは水素または−ＮＲ1Ｒ2であり； Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキル
オキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリー
ル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（
Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルから選択され、その場合、上記のＣ1-12アル
キル基の各々は場合によりそして各々別々にヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ 、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボ
ニル、シアノ、アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、
モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、アリール及びＨｅｔから各々独立 して選択される１または２置換基で置換されていてもよく；あるいは Ｒ1及びＲ2は一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジド
またはモノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノＣ1-4アルキリデンを形成し てもよく； Ｒ3は水素、アリール、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキ
ルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキ
ルであり；そして 各Ｒ4は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シ アノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオ
キシまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり ； Ｒ5は水素またはＣ1-4アルキルであり； ＬはＣ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアル キル、またはＣ3-7シクロアルキル、インダニル、インドリル及びフェニルから 独立して選択される１もしくは２置換基で置換されたＣ1-10アルキルであり、そ
の場合、該フェニル、インダニル及びインドリルはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキ
シカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオ
キシ及びＣ1-6アルキルカルボニルから各々独立して選択される１、２、３、４ または可能な場合５置換基で置換されていてもよく；あるいは Ｌは−Ｘ1−Ｒ6または−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり、ここで、 Ｒ6及びＲ7は各々独立してフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボ ニル、ホルミル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル
オキシ及びトリハロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４または５
置換基で置換されたフェニルであり；そして Ｘ1及びＸ2は各々独立して−ＮＲ3−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、 −Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−であり； ＡｌｋはＣ1-4アルカンジイルであり； アリールはフェニルまたはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ
、ニトロ及びトリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４ま
たは５置換基で置換されたフェニルであり； Ｈｅｔは脂肪族または芳香族複素環式残基であり；該脂肪族複素環式残基はピロ
リジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テ
トラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルから選択され、その場合、該脂肪
族複素環式残基の各々は場合によりオキソ基で置換されていてもよく；そして該
芳香族複素環式残基はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル
、ピラジニル及びピリダジニルから選択され、その場合、該芳香族複素環式残基
の各々は場合によりヒドロキシで置換されていてもよい； の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩及び立体化学的
異性体の使用に関する。
【００１０】 また、本発明はＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染を患っている温血動物を
処置する方法にも関する。該方法は、製薬学的担体と混合した式（Ｉ）の化合物
もしくはそのいずれかの亜群、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容しうる付加
塩または立体化学的異性体の治療的に有効な量の投与を含んでなる。
【００１１】 また、本発明は式
【００１２】
【化１１】
【００１３】 式中、 Ｌ、Ｑ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは式（Ｉ）で定義したとおりであり、そして Ｒ4’はハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、トリハロメ
チル、トリハロメチルオキシまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換され
たＣ1-6アルキルであり； ｎ’は０、１、２または３であり； ただし、Ｑ及びＬはアニリノ、２，４，６−トリニトロ−アニリノ、３−メトキ
シ−アニリノ、４−メトキシ−アニリノ、３，４−ジメトキシ−アニリノ、３−
クロロ−４−フルオロ−アニリノ、４−シアノ−アニリノ、２−（Ｃ1-6アルキ ル）−アニリノ、４−（Ｃ1-6アルキル）−アニリノ、３−クロロ−アニリノ、 ４−ブロモ−アニリノ、４−ニトロ−アニリノ及び４−クロロ−アニリノ以外で
ある、 の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩及び立体化学的
異性体にも関する。
【００１４】 前述の定義及び以下に用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及び
ヨードを定義し；基または基の一部としてのＣ1-4アルキルは、例えば、メチル 、エチル、プロピル、ブチル等のような１個から４個までの炭素原子を有する直
鎖状及び分枝鎖状の飽和した炭化水素残基を包含し；基または基の一部としての
Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキルにおいて定義したような直鎖状及び分枝鎖状の
飽和した炭化水素残基並びに例えばペンチルまたはヘキシルのような５または６
個の炭素原子を含有するそれらの高級同族体を包含し；基または基の一部として
のＣ1-10アルキルは、Ｃ1-6アルキルにおいて定義したような直鎖状及び分枝鎖 状の飽和した炭化水素残基並びに例えばヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシ
ルのような７〜１０個の炭素原子を含有するそれらの高級同族体を包含し；基ま
たは基の一部としてのＣ1-12アルキルは、Ｃ1-10アルキルにおいて定義したよう
な直鎖状及び分枝鎖状の飽和した炭化水素残基並びに例えばウンデシル、ドデシ
ル等のような１１または１２個の炭素原子を含有するそれらの高級同族体を包含
し；基または基の一部としてのＣ1-4アルキリデンは、例えば、メチレン、エチ リデン、プロピリデン、ブチリデン等のような１個から４個までの炭素原子を有
する二価の直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素を定義し；基または基の一部としての
Ｃ1-4アルカンジイルは、Ｃ1-4アルキリデンで定義した残基並びに例えば１，２
−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル等のような１
個から４個までの炭素原子を有する他の二価の直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素を
包含し；基または基の一部としてのＣ3-7シクロアルキルは、シクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルの総称であ
り；基または基の一部としてのＣ3-10アルケニルは、例えば、２−プロペニル、
２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、
３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、２−オクテニル、２−ノネニル、２−デセニ
ル等のような１個の二重結合を含有し且つ３個から１０個までの炭素原子を有す
る直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素残基を定義し、それによりピリミジン環に結合
した炭素原子は好ましくは脂肪族炭素原子であり；基または基の一部としてのＣ 3-10 アルキニルは、例えば、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、
３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、３−ヘプチニル
、２−オクチニル、２−ノニニル、２−デシニル等のような１個の三重結合を含
有し且つ３個から１０個までの炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素
残基を定義し、それによりピリミジン環に結合した炭素原子は好ましくは脂肪族
炭素原子である。
【００１５】 ピリミジン上の３置換基［Ｌ、Ｑ及びＮＲ3（場合により置換されていてもよ いフェニルまたはピリジル）］はピリミジン環のいかなる遊離部位上であっても
よいと理解される。従って、ピリミジン環の以下の番号づけを仮定すると、
【００１６】
【化１２】
【００１７】 それらの３置換基を３種の異なるようにピリミジン環に連結することができる：
２−Ｌ，４−Ｑ，６−ＮＲ3（場合により置換されていてもよいフェニルもしく はピリジル）；または ４−Ｌ，２−Ｑ，６−ＮＲ3（場合により置換されていてもよいフェニルもしく はピリジル）；または ６−Ｌ，４−Ｑ，２−ＮＲ3（場合により置換されていてもよいフェニルもしく はピリジル）。
【００１８】 ４及び６位は相互に同等である。例えば、好ましい置換型である置換型６−Ｌ
，４−Ｑ，２−ＮＲ3（場合により置換されていてもよいフェニルもしくはピリ ジル）は置換型４−Ｌ，６−Ｑ，２−ＮＲ3（場合により置換されていてもよい フェニルもしくはピリジル）と同等である。化合物の該亜群を式
【００１９】
【化１３】
【００２０】 により表す。
【００２１】 化合物の目的の群は式
【００２２】
【化１４】
【００２３】 の化合物である。
【００２４】 特に目的のものは、Ｌ及びＱがアニリノ、２，４，６−トリニトロ−アニリノ
、４−（Ｃ1-6アルキル）−アニリノ、４−ブロモ−アニリノ、４−ニトロ−ア ニリノ及び４−クロローアニリノ以外である式（Ｉ’−１）の化合物であり；そ
してより特に目的のものは、Ｒ4’がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノも しくはアミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ’−１）の化 合物である。
【００２５】 本明細書に記載する付加塩は、本発明の化合物が例えばハロゲン化水素酸、例
えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等のような無機酸；または例
えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモン酸等のような有機
酸のような適切な酸と形成することができる治療的に有効な付加塩形態を含んで
なることを意味する。
【００２６】 また、上記の製薬学的に許容しうる付加塩は、本発明の化合物が形成すること
ができる治療的に有効な無毒の塩基、特に、金属またはアミン付加塩形態を含ん
でなることも意味する。酸性の水素原子を含有する本発明の化合物を例えばアン
モニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、
カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザチン
、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ハイドラバミン塩並びに例えばアルギニン、リ
シン等のようなアミノ酸との塩のような適切な有機及び無機塩基で処理すること
により該塩を都合よく得ることができる。逆に、該塩形態を適切な塩基または酸
での処理により遊離酸または塩基形態に転化することができる。
【００２７】 また、付加塩という用語は、本発明の化合物が形成することができる水和物及
び溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は例えば水和物、アルコラー
ト等である。
【００２８】 先に用いたような、本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、本発明
の化合物が保有することができる、同じ順序の結合によりつながれた同じ原子か
らなるが互いに交換できない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を定
義する。他に記載されないかまたは示されないかぎり、化合物の化学名称は、該
化合物が保有することができる全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含す
る。該混合物は該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマー及び／または
鏡像異性体を含むことができる。純粋形態または相互に混合した両方の本発明の
化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【００２９】 また、本発明の化合物のいくつかはそれらの互変異性体形態でも存在すること
ができる。そのような形態は上記の式に明白に示されないが、本発明の範囲内に
含まれると考えられる。
【００３０】 以下に用いられる場合はいつも、「本発明の化合物」という用語は式（Ｉ）、
（Ｉ−１）、（Ｉ’）、（Ｉ’−１）の化合物またはそれらのあらゆる亜群、並
びにＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩及び全ての立体異性体を含むこ
とを意味する。
【００３１】 ＱがＮＲ1Ｒ2であり、各Ｒ4が独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ 1-6 アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメ チルまたはトリハロメチルオキシであり；ＬがＣ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニ
ル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シクロアルキル、イ
ンドリルもしくはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノ
カルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ及びＣ1- 6 アルキルカルボニルから各々独立して選択される１、２、３もしくは４置換基 で置換されたインドリル、フェニルもしくはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル 、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハ ロメチル、トリハロメチルオキシ及びＣ1-6アルキルカルボニルから各々独立し て選択される１、２、３、４もしくは５置換基で置換されたフェニルから独立し
て選択される１または２置換基で置換されたＣ1-10アルキルであるか；あるいは
Ｌが−Ｘ1−Ｒ6であり、ここで、Ｒ6がフェニルまたはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ 1-6 アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ及びトリフルオ
ロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５置換基で置換さ
れたフェニルである本発明の化合物を含有する群が重要なものである。
【００３２】 また、重要なものは、ＱがＮＲ1Ｒ2であり；各Ｒ4が独立してヒドロキシ、ハ ロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ
、アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメチルオキシであり；Ｌがフェニルま
たはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノ
カルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ及びＣ1- 6 アルキルカルボニルから各々独立して選択される１、２、３、４もしくは５置 換基で置換されたフェニルから独立して選択される１または２置換基で置換され
たＣ1-10アルキルであるか；あるいはＬが−Ｘ1−Ｒ6であり、ここで、Ｒ6がフ ェニルまたはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカル ボニル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから各々独立して選択される１
、２、３、４もしくは５置換基で置換されたフェニルであり；ただし、化合物 （ａ）Ｎ２−ヒドロキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ４，Ｎ６−ジフェニル−２，４，６
−ピリミジントリアミン； （ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ヘキサキス（３−メチルフェニル）−
２，４，６−ピリミジントリアミン； （ｃ）Ｎ４−メチル−Ｎ２−（２−メチルフェニル）−Ｎ４−フェニル−２，４
，６−ピリミジントリアミン； （ｄ）Ｎ４−メチル−Ｎ２−（２−メチルフェニル）−Ｎ４−フェニル−６−（
フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン； （ｅ）Ｎ４−（２−メチルフェニル）−６−（フェニルメチル）−２，４−ピリ
ミジンジアミン； （ｆ）Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリス（４−メトキシフェニル）−２，４，６−ピリミ
ジントリアミン； （ｇ）Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ヘキシルフェニル）−６−（４−メトキシフェノキ
シ）−２，４−ピリミジンジアミン； （ｈ）Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−ヘキシルフェニル）−Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−２
，４，６−ピリミジントリアミン； （ｉ）Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリス（４−ヘキシルフェニル）−２，４，６−ピリミ
ジントリアミン； （ｊ）Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ４，Ｎ６−ビス（４−メチルフェニル）−２，
４，６−ピリミジントリアミン； （ｋ）Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリス（４−メチルフェニル）−２，４，６−ピリミジ
ントリアミン； （ｌ）Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリフェニル−２，４，６−ピリミジントリアミン； （ｍ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ヘキサキス（４−エトキシフェニル）
−２，４，６−ピリミジントリアミン； （ｎ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（２−クロロフェニル）−２，４，６−ピリミジントリ
アミン； （ｏ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（３−クロロフェニル）−２，４，６−ピリミジントリ
アミン； （ｐ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（２−エトキシフェニル）−２，４，６−ピリミジント
リアミン； （ｑ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（４−エトキシフェニル）−２，４，６−ピリミジント
リアミン； （ｒ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（２−メチルフェニル）−２，４，６−ピリミジントリ
アミン； （ｓ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（４−ブロモフェニル）−２，４，６−ピリミジントリ
アミン； （ｔ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（４−メチルフェニル）−２，４，６−ピリミジントリ
アミン； （ｕ）Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４，６−ピリミジント
リアミン； （ｖ）Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−メチルフェニル）−２，４，６−ピリミジントリ
アミン； （ｗ）Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリス（２，４，６−トリニトロフェニル）−２，４，
６−ピリミジントリアミン； （ｘ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（４−クロロフェニル）−２，４，６−ピリミジントリ
アミン； （ｙ）Ｎ４，Ｎ６−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４，６−ピリミジント
リアミン； （ｚ）Ｎ２，Ｎ４，Ｎ６−トリメチル−Ｎ２，Ｎ４，Ｎ６−トリフェニルピリミ
ジン−２，４，６−トリイルトリアミン； （ａａ）Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−Ｎ２，Ｎ６−ジ−ｐ−トリル−ピリミジン−２
，４，６−トリイルトリアミン；及び （ｂｂ）Ｎ２，Ｎ４−ジフェニル−ピリミジン−２，４，６−トリイルトリアミ
ンは含まれない、 本発明の化合物を含有する群である。
【００３３】 好適には、重要な上記の２群においてＱが水素であってもよい。
【００３４】 化合物の特定の群は、ｎが少なくとも１であり、そして少なくとも１つのＲ4 がシアノであり；好ましくは、ｎが１であり、そしてＲ4がＮＲ3部分に対してパ
ラ位で置換されたシアノである、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物である。
【００３５】 化合物の別の特定の群は、 （ｃ）Ｎ４−メチル−Ｎ２−（２−メチルフェニル）−Ｎ４−フェニル−２，４
，６−ピリミジントリアミン； （ｄ）Ｎ４−メチル−Ｎ２−（２−メチルフェニル）−Ｎ４−フェニル−６−（
フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン； （ｅ）Ｎ４−（２−メチルフェニル）−６−（フェニルメチル）−２，４−ピリ
ミジンジアミン以外である式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物；それらのＮ−オキ
シド、製薬学的に許容しうる付加塩及び立体化学的異性体を含む。
【００３６】 化合物の重要な群は、ＮＲ3（置換されたフェニルまたはピリジル）部分がピ リミジン環の４または６位にある本発明の化合物である。
【００３７】 別の重要な群は、各Ｒ4が独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、
シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメ
チルオキシであり；Ｒ6がフェニルまたはハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6ア ルキルカルボニル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから各々独立して選
択される１、２または３、４または５個の置換基で置換されたフェニルであり；
そしてアリールがフェニルまたはハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ 及びトリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４または５個
の置換基で置換されたフェニルである本発明の化合物である。
【００３８】 好適には、ＱがＮＲ1Ｒ2であり、ここで、Ｒ1が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12ア ルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオ
キシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミ
ノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルであり；そしてＲ2 がヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボ
ニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ
（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノカルボ
ニルであり；その場合、上記のＣ1-12アルキル基の各々が場合によりそして各々
別々にヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カ
ルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、アミ ノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル） アミノ、アリール及びＨｅｔから各々独立して選択される１または２置換基で置
換されていてもよく；あるいはＲ1及びＲ2が一緒になってピロリジニル、ピペリ
ジニル、モルホリニル、アジドまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミ
ノＣ1-4アルキリデンを形成することができる。
【００３９】 好適には、ＬがＣ3-7シクロアルキル、インダニル、インドリル及びフェニル から独立して選択される１または２置換基で置換されたＣ1-10アルキルであり、
その場合、該フェニル、インダニル及びインドリルがハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオ
キシカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチル
オキシ及びＣ1-6アルキルカルボニルから各々独立して選択される１、２、３、 ４または可能な場合５置換基で置換されていてもよく；あるいはＬが−Ｘ1−Ｒ6 または−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり、そしてＸ1がＮＲ3である場合、Ｒ6がＣ1-6ア
ルキルオキシカルボニル、ホルミル、ニトロ及びトリハロメチルオキシから各々
独立して選択される１、２、３、４または５置換基で置換されたフェニルである
。 好適には、Ｒ4またはＲ4’がニトロ、トリハロメチルオキシまたはシアノも
しくはアミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである。
【００４０】 好適には、Ｒ6がフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア ルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、アミノカ ルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチルオキシ及びトリハロメチルから各々
独立して選択される１、２、３、４もしくは５置換基で置換されたフェニルであ
る。
【００４１】 好適には、Ｑ及びＲ5の両方が水素である。
【００４２】 好適には、ＬがＣ3-7シクロアルキル、インダニル、インドリル及びフェニル から独立して選択される１または２置換基で置換されたＣ1-10アルキルであり、
その場合、該フェニル、インダニル及びインドリルがハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオ
キシカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチル
オキシ及びＣ1-6アルキルカルボニルから各々独立して選択される１、２、３、 ４または可能な場合５置換基で置換されていてもよく；あるいはＬが−Ｘ1−Ｒ6 または−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり；そしてＲ5が水素である。
【００４３】 化合物の特定の群は、１つまたはそれ以上の以下の条件： （ｉ）ｎが０、１、２または３である； （ii）Ｑが水素である； （iii）ＱがＮＲ1Ｒ2であり、ここで、Ｒ1及びＲ2が各々独立して水素、ヒドロ キシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ 1-12 アルキルオキシカルボニル、シアノから選択され、その場合、上記のＣ1-12 アルキル基が場合によりそして各々別々にヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル オキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、アリール及びＨｅｔから各々独立し て選択される１または２置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ1及びＲ2が
一緒になってモノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノＣ1-4アルキリデンを 形成することができる； （iv）Ｒ3が水素またはＣ1-6アルキルである； （v）Ｒ4がシアノ、アミノカルボニル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ 1-6 アルキルまたはシアノＣ1-6アルキルである； （vi）Ｒ4がシアノ、アミノカルボニル、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはシアノＣ1- 6 アルキルである； （vii）Ｒ5が水素またはメチルである； （viii）Ｌが１または２個のハロゲンで置換されたフェニルで置換されたＣ1-10 アルキルであるか；あるいはＬが−Ｘ1−Ｒ6であり、ここで、Ｒ6がＣ1-6アルキ
ル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びハロゲンから選択
される１、２または３個の置換基で置換されたフェニルであり、そしてＸ1が− Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ3−であり；あるいはＬが−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり 、ここで、Ｒ7がＣ1-6アルキル、シアノ及びハロゲンから選択される１、２また
は３置換基で置換されたフェニルであり、そしてＸ2がＮＨである、 が満たされる群である。
【００４４】 他の特定の化合物は、Ｌがフェニル、２，６−二基置換の−フェニル、２，４
，６−三基置換の−フェニルまたは２，３，４，５−四基置換の−フェニルを含
み； 特に、Ｌがフェニル、２，４，６−トリハロ−フェニル、２，４，６−トリＣ1- 4 アルキル−フェニル、２，３，４，５−テトラハロ−フェニル、２，４−ジハ ロ−６−Ｃ1-4アルキル−フェニル、２，６−ジハロ−４−Ｃ1-4アルキル−フェ
ニル、２，６−ジハロ−４−シアノ−フェニル、２，６−ジハロ−４−トリフル
オロメトキシ−フェニル、２，６−ジハロ−４−トリフルオロメチル−フェニル
、２，６−ジＣ1-4アルキル−４−ハロ−フェニル、２，６−ジＣ1-4アルキル−
４−シアノ−フェニル、２，６−ジハロ−フェニルまたは２，６−ジＣ1-4アル キル−フェニルを含み； より特に、Ｌがフェニル、２，４，６−トリクロロ−フェニル、２，４，６−ト
リメチル−フェニル、２，４−ジブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル、２，４
−ジブロモ−６−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニ
ル、２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル、２，６−ジブロモ−４−
メチル−フェニル、２，６−ジブロモ−４−プロプ−１−イル−フェニル、２，
６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメ
トキシ−フェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２
，６−ジクロロ−フェニル、２，６−ジメチル−４−（１，１−ジメチルエチル
）−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、２−ブロモ−４−フルオロ−６−
メチル−フェニル、２−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−ブ
ロモ−２，６−ジメチル−フェニル、４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル
または４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニルを含む本発明の化合物である。
【００４５】 より特定の化合物は、Ｌが２，６−ジクロロベンジルであるか、またはＬが−
Ｘ1−Ｒ6であり、ここで、Ｘ1が−ＮＲ3−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、そして
Ｒ6が２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、 ２，４−ジブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル、２，４−ジブロモ−６−フル
オロ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル、２，６−ジブロモ
−４−イソプロピル−フェニル、２，６−ジブロモ−４−メチル−フェニル、２
，６−ジブロモ−４−プロプ−１−イル−フェニル、２，６−ジクロロ−４−シ
アノ−フェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２
，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，６−ジクロロ−フェ
ニル、２，６−ジメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル、２，６
−ジメチル−フェニル、２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−フェニル、２
−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチ
ル−フェニル、４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル、４−シアノ−２，６
−ジメチル−フェニルであり；またはＬが−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり、ここで、
−Ｘ2−Ａｌｋが−ＮＨ−ＣＨ2−であり、そしてＲ7がフェニルである本発明の 化合物である。
【００４６】 さらに別の特定の化合物は、Ｒ3が水素であり、ＡがＣＨであり、ｎが１であ り、そしてＲ4がハロ、メチルまたはシアノであり且つフェニル環の４位に位置 する式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】 好ましい化合物は、Ｌが２，６−ジクロロベンジルであり、そしてＮＲ3（場 合により置換されていてもよいフェニルまたはピリジル）部分がｐ−シアノ−ア
ニリノを表し且つピリミジン環の２位にある本発明の化合物である。
【００４８】 他の好ましい化合物は、Ｑが水素であり、Ｌが−Ｘ1−Ｒ6であり、ここで、Ｘ 1 が−ＮＨ−であり、そしてＲ6が２，４，６−トリメチル−フェニルまたは４−
シアノ−２，６−ジメチルフェニルであり、ＮＲ3（場合により置換されていて もよいフェニルまたはピリジル）部分がｐ−シアノ−アニリノを表し且つピリミ
ジン環の２位にある本発明の化合物である。
【００４９】 さらに別の好ましい化合物は、Ｌが−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり、ここで、Ｘ2 が−ＮＨ−であり、Ａｌｋがメチレンであり、そしてＲ7がフェニル、２，６− ジクロロ−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニルまたは４−シアノ−２
，６−ジメチルフェニルである本発明の化合物である。
【００５０】 より好ましいものは、Ｒ4’がハロ、シアノ、アミノカルボニルまたはシアノ Ｃ1-6アルキルであり；ｎが０であり、ＡがＣＨであり、Ｒ3が水素であり；Ｒ5 が水素またはメチルであり；Ｑが水素またはＮＨＲ1であり；そしてＬがフェニ ル、２，４，６−トリクロロ−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、
２，４−ジブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル、２，４−ジブロモ−６−フル
オロ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル、２，６−ジブロモ
−４−イソプロピル−フェニル、２，６−ジブロモ−４−メチル−フェニル、２
，６−ジブロモ−４−プロプ−１−イル−フェニル、２，６−ジクロロ−４−シ
アノ−フェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２
，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，６−ジクロロ−フェ
ニル、２，６−ジメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル、２，６
−ジメチル−フェニル、２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−フェニル、２
−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチ
ル−フェニル、４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニルまたは４−シアノ−２
，６−ジメチル−フェニルを含む式（Ｉ’−１）の化合物である。
【００５１】 最も好ましいものは、 ４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−ピリ
ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ２−（４−フルオロフェニル
）−２，４−ピリミジンジアミン； ４−［［４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（４−ヒドロキ
シブチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（３−ヒドロキ
シプロピル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； Ｎ−［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，６−ジクロロフェ
ニル）メチル］−４−ピリミジニル］アセトアミド； Ｎ−［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，６−ジクロロフェ
ニル）メチル］−４−ピリミジニル］ブタンアミド； ４−［［２−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェノキシ）−４−ピリミジニル
］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（２−ヒドロキシ
−２−フェニルエチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル
； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［［３−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベ
ンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［［２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニト
リル１塩酸塩； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（２，３−ジヒ
ドロキシプロピル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−（ヒドロキシアミ
ノ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−（２−シアノエチル）アミノ］−６−［（２，６−ジクロロフェニ
ル）メチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［［２−（１−ピ
ロリジニル）エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチ
ル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］
−５−メチル−２，４−ピリミジンジアミン； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］ア
ミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミ
ノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］−２−ピリミジニル］アミ
ノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［［（２，６−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］ア
ミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ア
ミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリ
ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−３
，５−ジメチルベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニル）アミノ］−２−ピ
リミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチ
ル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゼンアセトニトリル； ４−［［４−［メチル（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリ
ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−２−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］−２−ピリミジニル
］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ−２−ピリミジニル
］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−アミノ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）］アミノ］−
２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−アミノ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４
−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−（２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルフェノキシ）−２−ピリミ
ジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリ
ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ３，５−ジクロロ−４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリ
ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］
アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４−ジブロモ−３，６−ジクロロフェニル）アミノ］−２
−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジブロモ−４−プロピルフェニル］アミノ］−２−ピ
リミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンズアミド； ４−［［４−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル）
アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］
−３，５−ジメチルベンゾニトリル； ４−［［４−［（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−メチ
ル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−メチル−４−ピリミジニ
ル］アミノ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル； ４−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル
）アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−メチ
ル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［５−メチル−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］−２−
ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジブロモ−４−プロピルフェニル］アミノ］−５−メ
チル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンズアミド、Ｎ３−オキシド； Ｎ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−
２，４−ピリミジンジアミン； ４−［［４−［［２，６−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］アミ
ノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（４−シアノフェニル］アミノ］−５−メチル−４−ピリミジニ
ル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル； ４−［［４−［（フェニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベン
ゾニトリル； それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩及び立体化学的異性体であ
る。
【００５２】 式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の方法に従って製造することが
できる。
【００５３】 特に、場合により例えば水、２−プロパノール、ジエチルエーテル、１−メチ
ル−２−ピロリジノン等のような溶媒中で、そして場合により例えばジエチルエ
ーテル中の１Ｎ塩酸のような酸の存在下で、Ｗ1が例えばハロゲンのような適当 な脱離基である式（II−Ａ）の中間体を式（III）のアミノ誘導体と反応させる ことにより式（Ｉ’）の化合物を一般に製造することができる。例えば無酸素ア
ルゴンまたは窒素のような反応不活性雰囲気下で反応を実施することが好都合で
ある可能性がある。
【００５４】
【化１５】
【００５５】 これ及び以下の製造において、反応生成物を反応媒質から単離することができ
、そして必要な場合、例えば、抽出、結晶化、蒸留、トリチュレート及びクロマ
トグラフィーのような当該技術分野において一般に知られている方法論に従って
さらに精製することができる。
【００５６】 上記の反応方法と同様に、Ｈ−ＮＲ1Ｒ2（VI）を式（II−Ｂ）の中間体と反応
させることもできる。
【００５７】
【化１６】
【００５８】 上の反応のために適当な溶媒は、例えば、２−プロパノールまたは１，４−ジ
オキサンを含む。
【００５９】 ＱがＮＲ1Ｒ2であり、そしてＲ2がヒドロキシ部分を含む場合、中間体（VI） の保護された形態で上記の反応を実施することが好都合である可能性があり、そ
れによりヒドロキシ部分は例えばベンジルである適当な保護基Ｐを保有し、続い
て、例えば窒素大気下でジクロロメタン中でＢＢｒ3と反応させるような当該技 術分野で既知の方法論に従って保護基を取り除く。
【００６０】 また、例えば１，４−ジオキサンのような適当な溶媒中でＨ−Ｘ1−Ｒ6を式（
II−Ｃ）の中間体と反応させることも可能であり；このようにしてＬが−Ｘ1− Ｒ6である式（Ｉ’）の化合物を得、該化合物を式（Ｉ’−ｃ）により表す。
【００６１】
【化１７】
【００６２】 Ｘ1の性質により、反応速度を向上するために適当な塩基または酸を用いるこ とができる。例えば、Ｘ1が−Ｏ−である場合、水素化ナトリウムを適当な塩基 として用いることができ；またはＸ1がＮＲ3である場合、ＨＣｌを適当な酸とし
て用いることができる。
【００６３】 さらに、当該技術分野で既知の基転化反応に従って式（Ｉ’）の化合物を相互
に転化することにより式（Ｉ’）の化合物を製造することができる。
【００６４】 例えば、Ｒ1及びＲ2が水素である式（Ｉ’）の化合物を式（IV）の中間体また
はその官能基誘導体と反応させることにより、ＱがＮＲ1Ｒ2であり、そしてＲ1 及びＲ2が一緒になってモノ−またはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノＣ1-4アルキリ
デンを形成する式（Ｉ’）の化合物を製造することができ、該化合物は式（Ｉ’
−ａ）により表される。
【００６５】
【化１８】
【００６６】 また、例えばピリジンのような適当な塩基の存在下で、例えばジクロロメタン
のような反応不活性溶媒中で、ＱがＮＲ1Ｒ2であり、そしてＲ1及びＲ2が水素で
ある式（Ｉ’）の化合物をハロゲン化アシルまたはクロロギ酸アルキルとさらに
反応させてそれぞれ対応するアミド、カルバミン酸誘導体を生成せしめることが
できる。
【００６７】 本発明の式（Ｉ’）の化合物のいくつか及び中間体のいくつかは不斉炭素原子
を含有する可能性がある。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体を当
該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えば、選択結
晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー
等のような物理的方法によりジアステレオ異性体を分離することができる。まず
、ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適当な分割剤でジアステレオマー塩ま
たは化合物の混合物に転化し；次に、例えば選択結晶化またはクロマトグラフィ
ー技術、例えば液体クロマトグラフィー等によりジアステレオマー塩または化合
物の該混合物を物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩ま
たは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより鏡像異性体を該ラセミ混
合物から得ることができる。また、間の反応が立体特異的に起こるならば、純粋
な立体化学的異性体を適切な中間体及び出発原料の純粋な立体化学的異性体から
得ることもできる。
【００６８】 式（Ｉ’）の化合物及び中間体の鏡像異性体を分離する別の方法は、液体クロ
マトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【００６９】 また、式（Ｉ’）の化合物またはその亜群の製造のために上に特定した反応方
法を式（Ｉ）の化合物の製造のために用いてもよい。
【００７０】 中間体及び出発原料のいくつかは既知の化合物であり、そして商業的に入手で
きるかまたは当該技術分離で既知の方法に従って調製することができる。
【００７１】 例えば、１，４−ジオキサン、２−プロパノール等のような反応不活性溶媒中
で、Ｗ2が例えばハロゲンのような適当な脱離基である式（Ｖ）のピリミジン誘 導体をＨＮＲ1Ｒ2（VI）と反応させることにより、ＱがＮＲ1Ｒ2である式（II−
Ａ）の中間体を製造することができ、該中間体は式（II−Ａ−１）により表され
る。異なる位置特異的異性体を形成することができ、例えばクロマトグラフィー
のような適当な分離技術を用いて相互から分離することができる。
【００７２】
【化１９】
【００７３】 式（II−Ｂ）の中間体を中間体（II−Ａ）及び（III）から出発して式（Ｉ’ ）の化合物の製造と同様に製造することができる。
【００７４】
【化２０】
【００７５】 式（II−Ｂ）の中間体の特定の亜群を式
【００７６】
【化２１】
【００７７】 により表す。
【００７８】 式（II’−Ｂ）の特定の中間体は、Ｗ1がハロゲン、より特にクロロ原子であ るものである。
【００７９】 例えばエタノールのような溶媒中で、例えばナトリウムの存在下で、式（VII ）の中間体を式（VIII）のプロパン二酸エステルと反応させ、続いて、そのよう
にして生成せしめた式（IX）の中間体を例えば塩化ホスホリルのような適当な試
薬と反応させることにより、ＱがＮＲ1Ｒ2であり、そしてＬがＬ’−ＣＨ2であ り且つピリミジン環の２位に結合しており、そしてＷ2がクロロである式（Ｖ） の中間体を製造することができ、該中間体は式（Ｖ−ａ）により表される。
【００８０】
【化２２】
【００８１】 例えばエタノールのような溶媒中で、例えばナトリウムの存在下で、式（Ｘ）
の中間体を尿素またはその機能性誘導体と反応させ、続いて、そのようにして生
成せしめた式（XI）の中間体を例えば塩化ホスホリルのような適当な試薬と反応
させることにより、ＱがＮＲ1Ｒ2であり、そしてＬがＬ’−ＣＨ2であり且つピ リミジン環の４または６位に結合しており、そしてＷ2がクロロである式（Ｖ） の中間体を製造することができ、該中間体は式（Ｖ−ｂ）により表される。
【００８２】
【化２３】
【００８３】 グリニャール反応の方法に従って、Ｗ2が例えばハロゲンのような適当な脱離 基であり、ＱがＮＲ1Ｒ2である式（XII−１）及びＱが水素である式（XII−２）
の中間体をＷ3が例えばハロゲンのような適当な脱離基である式（ＸIII）の中間
体と反応させることにより、ＱがＮＲ1Ｒ2であり、そしてＬがＬ’−ＣＨ2であ り且つピリミジン環上のどこかに結合している式（Ｖ）の中間体を製造すること
ができ、該中間体は式（Ｖ−ｃ）により表される。
【００８４】
【化２４】
【００８５】 例えばテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのような反応不活性溶媒
中で、例えば水酸化カリウムまたはジイソプロピルエタンアミンまたは水素化ナ
トリウムのような適当な塩基の存在下で、式（ＸIV）の中間体をＷ2が例えばハ ロゲンのような適当な脱離基である式（XII）の中間体と反応させることにより 、ＱがＮＲ1Ｒ2であり、そしてＬが−Ｏ−Ｒ6または−ＮＨ−Ｒ6であり且つピリ
ミジン環の４または６位に結合している式（Ｖ）の中間体を製造することができ
、該中間体は式（Ｖ−ｄ）により表される。
【００８６】
【化２５】
【００８７】 Ｑが水素である式（Ｉ’）の化合物のために式（Ｖ−ａ）〜（Ｖ−ｄ）の中間
体を同様に製造することができる。この目的のために、それぞれの出発原料のピ
リミジン環上の脱離基Ｗ2は１個少ない。
【００８８】 式（Ｉ’）の化合物及び中間体のいくつかは、それらの構造中にＲまたはＳ立
体配置で存在する１個またはそれ以上のステレオジェン中心を有する可能性があ
る。
【００８９】 上記の方法で製造した式（Ｉ’）の化合物を立体異性体の混合物として、特に
鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができ、それらを当該技術分野
で既知の分割方法に従って相互から分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化
合物を適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化す
ることができる。続いて、例えば、選択または分別結晶化により、該ジアステレ
オマー塩形態を分離し、アルカリによりそれから鏡像異性体を遊離させる。式（
Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体ク
ロマトグラフィーを含む。また、反応が立体特異的に起こるならば、該純粋な立
体化学的異性体を適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体から得るこ
ともできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物を立体
特異的製造方法により合成する。これらの方法は鏡像異性体的に純粋な出発原料
を都合よく用いる。
【００９０】 本発明の化合物及び式（II’−Ｂ）の中間体は、特に、ヒトにおける後天性免
疫不全症候群（エイズ）の病原体であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対し
て、抗レトロウイルス特性を示す。ＨＩＶウイルスはヒトＴ−４細胞に優先的に
感染し、それらを破壊するかまたはそれらの正常な機能、特に免疫系の協調を変
える。結果として、感染した患者は絶えず減少する数のＴ−４細胞を有し、それ
らはさらに異常に機能する。従って、免疫学的防御系は感染及び新生物と闘うこ
とができず、ＨＩＶ感染患者は通常肺炎のような日和見感染によりまたは癌によ
り死亡する。ＨＩＶ感染と関連する他の疾患は、血小板減少症、カポジ肉腫及び
進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感染を含み、痴呆並びに進行性構音障害、
運動失調及び失見当識のような症状をもたらす。また、ＨＩＶ感染はさらに末梢
ニューロパシー、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）及びエイズ関連症候群（Ａ
ＲＣ）とも関連している。
【００９１】 また、本化合物は、当該技術分野で既知の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビ
ターに抵抗性を獲得しているＨＩＶ−１株に対しても活性を示す。また、それら
はヒトα−１酸性糖タンパク質にほとんどまたは全く結合親和性がない。
【００９２】 本発明の化合物は、それらの抗レトロウイルス特性、特にそれらの抗−ＨＩＶ
特性、特にそれらの抗−ＨＩＶ−１活性のために、ＨＩＶに感染した個体の処置
において、そしてこれらの個体の予防のために有用である。一般に、本発明の化
合物は、存在が酵素逆転写酵素によりもたらされるかまたはそれに依存するウイ
ルスに感染した温血動物の処理に有用な可能性がある。本発明の化合物で予防す
るかまたは処置することができる疾患、特にＨＩＶ及び他の病原性レトロウイル
スと関連する疾患は、エイズ、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リン
パ節症（ＰＧＬ）並びに例えばＨＩＶによりもたらされる痴呆のようなレトロウ
イルスにより引き起こされる慢性ＣＮＳ疾患及び多発性硬化症を含む。
【００９３】 従って、本発明の化合物またはそれらのいずれかの亜群を上記の疾患に対する
薬剤として用いることができる。薬剤としての該使用または処置の方法は、ＨＩ
Ｖ及び他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１と関連した疾患と闘うために
有効な量をＨＩＶに感染した患者に全身投与することを含んでなる。
【００９４】 本発明の化合物またはそれらのいずれかの亜群を投与目的のための様々な製薬
学的形態に調合することができる。適切な組成物として、全身的に投与する薬剤
のために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的
組成物を調製するために、有効成分として、場合により付加塩形態の特定の化合
物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、その担体は投与
のために所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これ
らの製薬学的組成物は、望ましくは、特に、経口的、直腸、経皮的または非経口
注入による投与のために適当な単位剤形である。例えば、経口剤形の組成物を調
製する際に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液のような経口液状製剤
の場合には例えば水、グリコール、油、アルコール等のような通常の製薬学的媒
質のいずれを用いてもよく；または散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には
澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体を用いることが
できる。錠剤及びカプセル剤は、投与が容易であるので最も都合のよい経口単位
剤形であり、その場合、明らかに固形の製薬学的担体を用いる。非経口組成物の
ためには、例えば、可溶性を促進するために他の成分を含むことができるが、通
常、担体は少なくとも大部分に滅菌水を含んでなる。例えば、担体が生理的食塩
水溶液、グルコース溶液または生理的食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで
なる注入可能な溶液を調製することができる。また、注入可能な懸濁剤も調製す
ることができ、その場合、適切な液状担体、沈殿防止剤等を用いることができる
。また、使用直前に液状形態の製剤に転化することが意図される個体形態の製剤
も含まれる。経皮投与のために適当な組成物において、担体は、場合によりわず
かな割合のあらゆる性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透増大剤
及び／または適当な湿潤剤を含んでなり、それらの添加剤は皮膚に対して著しい
有毒作用をもたらさない。
【００９５】 投与の容易さ及び投与量の均一さのために単位剤形の上記の製薬学的組成物を
調合することが特に有益である。本明細書に用いられる単位剤形は、単位投与量
として適当な物理的に分離した単位をさし、各単位は必要とされる製薬学的担体
と共同して所望される治療効果をもたらすように計算された有効成分の前以て決
定された量を含有する。そのような単位剤形の例は、（刻み目をつけたまたは被
覆錠剤を含む）錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤一包み、ウエファー、注入可能な
溶液または懸濁剤等及びそれらの分けられた倍量である。
【００９６】 ＨＩＶ感染の処置における当業者は、本明細書に示した試験結果から有効な日
量を決定することができるはずである。一般に、有効日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ
から５０ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／
ｋｇ体重までであると考えられる。必要とされる投与量を２、３、４またはそれ
以上のサブ投与量として１日の間にわたって適切な間隔で投与することが適切な
場合ある。該サブ投与量を例えば単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に５〜２
００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として調合することができる。
【００９７】 正確な投与量及び投与の頻度は、当業者に周知であるように、用いる式（Ｉ）
の特定の化合物、処置する特定の疾患、処置する疾患の重さ、特定の患者の年齢
、体重及び一般的な身体状態並びに個体が飲んでいる可能性がある他の薬剤によ
り決まる。さらに、処置した患者の反応により、そして／または本発明の化合物
を処方する医師の評価により、該有効日量を減らすかまたは増やすことができる
ことが明らかである。従って、上に挙げた有効日量範囲はガイドラインだけであ
り、本発明の範囲または使用をいかなる程度にも限定しないと考えられる。
【００９８】 また、抗レトロウイルス化合物及び本発明の化合物の組み合わせも薬剤として
用いることができる。従って、本発明は、抗−ＨＩＶ処置における同時、別個ま
たは逐次使用のための組み合わされた製剤として、（ａ）本発明の化合物及び（
ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品にも関する。それらの異なる薬
剤を製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一製剤に組み合わせることができる。
該別の抗レトロウイルス化合物は、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、例え
ばジドブジン（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ジダノシン
（ジデオキシイノシン；ｄｄＩ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ
）もしくはラミブジン（３’−チア−２’−３’−ジデオキシシチジン、３ＴＣ
）等；スラミン、フォスカルネット−ナトリウム（foscarnet-sodium）（ホスホ
ノギ酸三ナトリウム(trisodium phosphono formate)）、ネビラピン（１１−シ クロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ
：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン）、サスチバ(sustiva)（ エファビレンズ（efavirenz））、タクリン（テトラヒドロアミノアクリジン） 等のような非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；ＴＩＢＯ（テトラヒドロ−
イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オ
ン及びチオン）型の化合物、例えば（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５
，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン；α−ＡＰＡ（
α−アニリノフェニルアセトアミド）型の化合物、例えばα−［（２−ニトロ−
フェニル）アミノ］−２，６−ジクロロ−ベンゼン−アセトアミド等；ＴＡＴ−
インヒビター、例えばＲＯ−５−３３３５等；プロテアーゼインヒビター、例え
ばインジナビル、リタノビル、サキノビル等；ＮＭＤＡ受容体インヒビター、例
えばペンタミジン；α−グリコシダーゼインヒビター、例えばカスタノスペルミ
ン等；ＲＮアーゼＨインヒビター、例えばデキストラン（デキストラン硫酸）等
；または免疫調節剤、例えばレバミゾール、チモペンチン等のような既知の抗レ
トロウイルス化合物であってもよい。
【００９９】 以下の実施例は本発明を例示することを意図する。実験部分 Ａ．中間体化合物 実施例Ａ１ ａ）１，１−ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の２，６−ジクロロベンジルク
ロリド（０．１０２ｍｏｌ）の溶液を１，１−ジエチルエーテル（６０ｍｌ）中
のマグネシウム（０．１０２ｍｏｌ）に滴下して添加した。２滴の１，２−ジブ
ロモエタンを添加することにより反応を開始した。大部分のマグネシウムが存在
しなくなった後、１，１−ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の２，４，６−トリ
クロロピリミジン（０．０５１ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン １／２）。所望する画分を 集め、溶媒を蒸発させ、３．３ｇ（２１％）の２，４−ジクロロ−６−［（２，
６−ジクロロ−フェニル）メチル］ピリミジン（中間体１；ｍ．ｐ．：１０６−
１０７℃）を生ぜしめた。
【０１００】 ｂ）２−プロパノール（１００ｍｌ）中の中間体（１）（０．００８１ｍｏｌ
）を完全に溶解するまで加熱した。次に、溶液を圧力管中に移し、ＮＨ3気体を その中に２０分間泡立てた。次に、混合物を８０℃に１６時間加熱した。溶媒を
蒸発させ、２つの化合物：２−クロロ−６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）
メチル］−４−ピリミジンアミン（中間体２）及び４−クロロ−６−［（２，６
−ジクロロ−フェニル）メチル］−２−ピリミジンアミン（中間体３）の残留物
を生ぜしめた。実施例Ａ２ ａ）エタノール中のＮａＯＣ2Ｈ5（１Ｍ；０．０４０ｍｏｌ；４０ｍｌ）中の
（±）−エチル ２，６−ジクロロ−フェニル−α−メチル−β−オキソブタノ エート（０．０２ｍｏｌ）の混合物に尿素（０．０３ｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を撹拌し、一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、水を添加し、混合物を０．
３Ｎ ＨＯＡｃで中和した。沈殿物を濾過して分離し、エーテルそして次にＨ2Ｏ
でさらにトリチュレートし、次に濾過して分離し、乾燥させ、２．２ｇ（３９％
）の６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−５−メチル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（中間体４）を生ぜしめた。
【０１０１】 ｂ）塩化ホスホリル（５０ｍｌ）中の中間体（４）（０．００９５ｍｏｌ）の
混合物を撹拌し、一晩還流させた。次に、過剰の塩化ホスホリルを蒸発させた。
残留物に氷水を添加した。白色沈殿物が形成され、それを濾過して分離し、乾燥
させた。残留物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2）。所望する画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．０６
ｇ（６７％）の２，４−ジクロロ−６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチ
ル］−５−メチル−ピリミジン（中間体５）を生ぜしめた。
【０１０２】 ｃ）４−クロロ−６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−５−メチ
ル−２−ピリミジンアミン（中間体６）及び ２−クロロ−６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−５−メチル−４
−ピリミジンアミン（中間体７）を実施例Ａ１ｂにおいて記述したような方法に
従って中間体５から製造した。実施例Ａ３ ａ）エタノール（２０ｍｌ）中の２，６−ジクロロベンゼンエタンイミドアミ
ドＨＣｌ（１：１）（０．００４２ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、エタノール（１
０ｍｌ）中のナトリウム（０．０１３ｍｏｌ）の溶液をまず滴下して添加し、次
に、プロパン二酸、ジエチルエステル（０．０１０９ｍｏｌ）を添加した。反応
混合物を撹拌し、４時間還流させ、次に、室温で一晩撹拌した。別の等量のプロ
パン二酸、ジエチルエステル（撹拌し、それを一晩還流させる）を添加した後、
溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過 して分離し、水で洗浄し、乾燥させ、０．８７ｇ（７６．４％）の２−［（２，
６−ジクロロ−フェニル）メチル］−４，６−ピリミジンジオール（中間体８）
を生ぜしめた。
【０１０３】 ｂ）６−クロロ−２−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−４−ピリ
ミジンアミン（中間体９）を実施例Ａ．１．ｂ、Ａ２．ｂ及びＡ２．ｃにおいて
記述した方法に従って中間体８から出発して製造した。実施例Ａ４ アルゴン下で１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の中間体（１）（０．００８
ｍｏｌ）の溶液に４−アミノ−１−ブタノール（１．５７ｍｌ）を添加した。反
応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤勾配：ＣＨ2Ｃｌ2／
ＣＨ3ＯＨ：１００／０から９８／２まで）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発さ せ、２．０５ｇの４−［［２−クロロ−６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）
メチル］−４−ピリミジニル］アミノ］−１−ブタノール（中間体１０）及び４
−［［４−クロロ−６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−２−ピリ
ミジニル］アミノ］−１−ブタノール（中間体１１）の混合物を生ぜしめた。実施例Ａ５ ａ）テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２，６−ジクロロフェノール（０
．０３５ｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム／エタノール（１０％；０．０３５ｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、２，４，６−トリクロロピリミジン（０．
０４４ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応をＮａＯＨ １Ｎ溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出し、次に、有機層を合わ
せ、ＮａＯＨ ３Ｎ及び飽和したＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留 物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから再結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、乾燥
させ、５．９８ｇの２，４−ジクロロ−６−（２，６−ジクロロフェノキシ）ピ
リミジン（５５％）（中間体１２）を生ぜしめた。
【０１０４】 ｂ）アルゴン大気下での反応。１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の２，４
−ジクロロピリミジン（０．０６６４ｍｏｌ）に２，４，６−トリメチルアニリ
ン（０．０６７８ｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジ（１−メチルエチル）エタン
アミン（０．０８３０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、４日間還流さ
せ、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で 洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させて１７．１ｇの
固体残留物を生ぜしめた。この固体をＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（１：１；１５０ｍ
ｌ）に溶解し、得られた溶液を１００ｍｌまで濃縮し、次に濾過した。残留物を
ＫＰ−Ｓｉｌでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2 ）。所望する画分を集め、溶媒を蒸発させた。極性がより低い画分をＣＨ2Ｃｌ2 中で３時間撹拌し、濾過し、０．４４ｇの４−クロロ−Ｎ−（２，４，６−トリ
メチルフェニル）−２−ピリミジンアミン（中間体４８）を生ぜしめた。もう一
つの画分をアセトニトリルから再結晶化させ、濾過して分離し、乾燥させ、２−
クロロ−Ｎ−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４−ピリミジンアミン（
中間体４９）を生ぜしめた。実施例Ａ６ ＣＨ2Ｃｌ2（１９ｍｌ）中の４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロ
−フェニル）−メチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（０．０
０１３５ｍｏｌ）の混合物にピリジン（１ｍｌ）を添加した。ＣＨ2Ｃｌ2（０．
５ｍｌ）中の塩化クロロエタノイル（０．００１３７５ｍｏｌ）の溶液を氷浴上
で滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍｌ
）中のさらに多くの塩化クロロエタノイル（０．００６２５ｍｏｌ）を添加した
。混合物を冷蔵庫中で一晩静置した。溶媒を蒸発させた。残留物をＮａ2ＣＯ3飽
和溶液で処理し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離した有機層を乾燥させ、
濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９９／１／０． １）。所望する画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．２２ｇ（３６．５％）の２−
クロロ−Ｎ−［６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−２−［（４−
シアノ−フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アセトアミド（中間体１３）
を生ぜしめた。実施例Ａ７ アセトニトリル（５ｍｌ）中の４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミ
ノ］ベンゾニトリル（０．００５ｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸ニトリル（
０．００２５ｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。砕いた氷上で飽和した
重炭酸塩（５０ｍｌ）で物質をクエンチした。混合物を室温に到達させ、黄色固
体を濾過して分離した。固体をシリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー
により精製した（溶離剤：ヘキサン中３０％、５０％、６０％、７０％のＣＨ2 Ｃｌ2）。所望する画分の溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥させ、０．８９ｇ（６ ４％）の３−ニトロ−４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾ
ニトリル（中間体５１）を生ぜしめた。実施例Ａ８ ２−プロパノール中のＮＨ3の２．０Ｍ溶液（２５ｍｌ）及びジオキサン中の ＮＨ3の０．５Ｍ溶液（２５ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，４，６− トリメチルフェニル）−４−ピリミジンアミン（０．００３７６ｍｏｌ）の混合
物を圧力サンプル中で１１０−１１５℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、
残留物をＢｉｏｔａｇｅでクロマトグラフィーにより分離した（溶離剤：１：１
ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン）。所望する画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．５２３ ｇの２−クロロ−Ｎ４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，６−ピリミ
ジンジアミン（中間体５３）及び０．１０１ｇの６−クロロ−Ｎ４−（２，４，
６−トリメチルフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（中間体５０）の混合
物を生ぜしめた。
【０１０５】 表１及び２は、上記の実施例のいずれかと同様に製造した中間体を挙げる。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
【表２】
【０１０８】
【表３】
【０１０９】 Ｂ．式（Ｉ’）の化合物 実施例Ｂ１ 中間体（４２）及び中間体（１９）の混合物（０．００４ｍｏｌ）並びに４−
アミノベンゾニトリル（０．００８４ｍｏｌ）を封管中に合わせ、アルゴン下で
１６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ
Ｈ3ＯＨ ９０／１０（２０ｍｌ）に溶解し、５ｇのシリカゲルを添加した。溶媒
を蒸発させた後、残留物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製した（溶離剤勾配：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ：１００／０から９７／３ まで）。所望する画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．３１ｇ（１８．１％）の４
−［［４−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−６−［（３−ヒドロキ
シプロピル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（化合物３
）を生ぜしめた。実施例Ｂ２ １−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）中の中間体（４７）及び（２２）（
０．００３９９ｍｏｌ）並びに４−アミノベンゾニトリル（０．００１２ｍｏｌ
）をアルゴン下で１３０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷
却させ、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）でクエンチした。沈殿物が形成し、それを１６時 間撹拌し、セライトで濾過により分離した。残留物をＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（ １０％、２００ｍｌ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。こ
の得られた物質をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさら
に精製した（勾配溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ：１００／０から９５／５ま で）。所望する画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．４３ｇ（２１．７％）の４−
［［６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−２−［［３−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］ベン
ゾニトリル（化合物３９；１０４−１１４℃）を生ぜしめた。実施例Ｂ３ Ｎ2大気下で１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍｌ）中の中間体（３３）（ ０．００２７７ｍｏｌ）の溶液中にＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｎ；２．７７
ｍｌ）を撹拌した。反応混合物を５分間加熱した。次に、４−アミノベンゾニト
リル（０．００６１ｍｏｌ）を添加し、反応を１００℃で１６時間加熱した。次
に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。有機層
をＮａＯＨ（１Ｎ；２ｘ１００ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）、ブライン（ ５０ｍｌ）でそれぞれ洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾過液を蒸発させた。粗物質
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2中１０％
のＮＨ4ＯＨを含有する２．５−７．５％のＣＨ3ＯＨ）。所望する画分を集め、
溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ、０．１６０ｇ（１２．０％）の４−［［
４−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−６−［［２−（１−ピロリジ
ニル）エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（化合物
１３；ｍｐ．８０−８５℃）を生ぜしめた。実施例Ｂ４ ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中の中間体（１４）（０．００５ｍｏｌ）のスラリ
ーを速く撹拌し、窒素下で０℃に冷却した。ＢＢｒ3（０．０１５ｍｏｌ）を注 射器により導入した。反応混合物を速く２時間撹拌した。反応混合物を０℃に再
冷却し、ＮａＯＨ（１Ｎ水、２５ｍｌ）でクエンチした。二相の部分クエンチ混
合物は沈殿物を生じ、それを濾過して分離し、乾燥させ、２．５ｇ（９１％）の
４−［［４−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−６−（ヒドロキシア
ミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル二臭化水素酸塩．五水和物
（化合物１５；ｍｐ．２４０−２４４℃）を生ぜしめた。実施例Ｂ５ ４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−ピ
リミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（０．０００８ｍｏｌ）に１，１−ジメト
キシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．１５２ｍｏｌ）を添加した。混合物
を室温で２日間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９９／１）。
所望する画分を集め、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をヘキサンで研和し、
０．１５ｇ（４２％）のＮ’−［２−［（４−シアノ−フェニル）アミノ］−６
−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピリミジニル］−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−メタンイミドアミド（化合物２６；ｍｐ．１７５−１８０℃）を生ぜし
めた。実施例Ｂ６ テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の中間体（１３）（０．０００４７ｍｏｌ
）の混合物にピペリジン（０．１２ｍｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹
拌した。さらに多くのピペリジン（０．１４ｍｌ）を添加した。混合物をもう２
時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製した（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９９／１ ／０．１）。所望する画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０５ｇ（２１．５％）
のＮ−［６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−２−［（４−シアノ
−フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−１−ピペリジン−アセトアミド（
化合物２５；ｍｐ．１７５−１８０℃）を生ぜしめた。実施例Ｂ７ ＣＨ2Ｃｌ2中の４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メ
チル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（０．００１３ｍｏｌ）の
混合物にピリジン（０．０１４ｍｏｌ）を添加した。ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍｌ）
中の塩化オクタノイル（１．５当量）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温
で２時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2中のさらに多くの塩化オクタノイル（３．５当量
）を滴下して添加した。混合物を撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。残留物を
ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で処理し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離した有 機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を生ぜしめた。残留物をＣ
ＨＣｌ3及びヘキサンから再結晶化させ、０．４４３ｇ（６８．６％）のＮ−［ ６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メチル］−２−［（４−シアノ−フェニ
ル）アミノ］−４−ピリミジニル］オクタンアミド（化合物１７；ｍｐ．１３５
−１３７℃）を生ぜしめた。実施例Ｂ８ ａ）水（３００ｍｌ）中の中間体４９（０．０８２ｍｏｌ）及び２−プロパノ
ール中の５．４Ｎ ＨＣｌ（０．０８６ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、４０−４５ ℃まで３０分にわたって温めた。４−アミノ−ベンゾニトリル（０．２４２ｍｏ
ｌ）を４０−４５℃で添加した。反応混合物を撹拌し、４．５時間還流させ、次
に室温まで冷却した。ＮａＨＣＯ3を少しずつ添加することにより混合物をアル カリ性にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗
浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。この画分をエタノールｐ．ａ．（
１００ｍｌ）中で撹拌し、濾過して分離し、エタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、
次に乾燥させ、２３．１ｇ（８６％）の４−［［４−［（２，４，６−トリメチ
ルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（化合物５
２）を生ぜしめた。
【０１１０】 ｂ）水（３０ｍｌ）中の４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベ
ンゾニトリル（０．０２１ｍｏｌ）及び２−プロパノール中のＨＣｌ（０．００
９５ｍｏｌ）の混合物を４５℃で１時間撹拌した。４−アミノ−３，５−ジメチ
ル−ベンゾニトリル（０．０２５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌し、一晩
還流させた。混合物を室温まで冷却し、次に、ＮａＨＣＯ3で中和した。この混 合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、
濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化させ、濾過して分離 し、乾燥させた。残留物を沸騰ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中で撹拌し、次に濾過し
て分離し、乾燥させた。残留物をメチルイソブチルケトンから結晶化させ、濾過
して分離し、乾燥させ、０．３ｇの４−［［２−［（シアノフェニル）アミノ］
−４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル（化合物６９
）を生ぜしめた。実施例Ｂ９ ａ）１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の４−［（４−クロロ−２−ピリミジ
ニル）アミノ］ベンゾニトリル（０．００３ｍｏｌ）、２，６−ジブロモ−４−
メチル−ベンゼンアミン（０．００６ｍｏｌ）及びジエチルエーテル（４．５ｍ
ｌ）中１ＭのＨＣｌを管中に合わせ、全てのジエチルエーテルが蒸発するまでＡ
ｒ下で加熱した。管を密封し、１７０℃で２．５日間加熱した。シリカゲルを添
加し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製した（溶離剤勾配：ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ4ＯＨ １０ ０：０：０〜９９：０．９：０．１）。所望する画分を集め、溶媒を蒸発させた
。残留物をアセトニトリルから再結晶化させ、濾過して分離し、乾燥させ、０．
２２ｇ（１５．９％）の４−［［４−［（２，６−ジブロモ−４−メチルフェニ
ル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（化合物６１）を生
ぜしめた。
【０１１１】 ｂ）４−［［４−［（４−クロロ−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］
ベンゾニトリル（０．００１５４１ｍｏｌ）、４−アミノ−３，５−ジメチル−
ベンゾニトリル（０．００２１９ｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（４
ｍｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．
０１５４ｍｏｌ）をアルゴンの流れ下でフラスコ中に合わせ、１６０−２３０℃
で１６時間加熱した。ＣＨ2Ｃｌ2及び１Ｎ ＮａＯＨを添加し、混合物を１時間 撹拌し、濾過して褐色固体（＊）を生ぜしめた。ＣＨ2Ｃｌ2濾過液を分離し、蒸
発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：２％ ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）。所望する画分を合わせ、蒸発させ、残留物をＣＨ2Ｃ
ｌ2中で撹拌した。固体沈殿物を濾過して分離し、褐色固体（＊）と合わせ、Ｃ Ｈ3ＣＮから再結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、１．５７ｇ （２９％）の４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−メチル−４
−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル（化合物８９）を
生ぜしめた。
【０１１２】 ｃ）トリフルオロメタンスルホン酸２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−
４−ピリミジニル（０．００２２ｍｏｌ）及び２，６−ジクロロ−４−（トリフ
ルオロメチル）−ベンゼンアミン（０．００４４ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン
（２．５ｍｌ）中に合わせ、１７０℃でＡｒ下で封管中で４０時間加熱した。反
応混合物を室温まで冷却させた。シリカゲルを添加し、溶媒を蒸発させた。残留
物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤
勾配：ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ4ＯＨ１００：０：０〜９７：２．７：０．
３）。所望する画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＣＮから再結晶 化させ、濾過して分離し、乾燥させ、０．０８６ｇ（９．２％）の４−［［４−
［［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ］−２
−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（化合物６６）を生ぜしめた。実施例Ｂ１０ １，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中のＮａＨ（０．００６ｍｏｌ）の懸濁液に
、２，４，６−トリメチル−フェノール（０．００６ｍｏｌ）を添加した。混合
物を室温で１５分間撹拌し、澄んだ溶液を生ぜしめた。４−［（４−クロロ−２
−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（０．００４ｍｏｌ）を添加し、反応
混合物を加熱してアルゴン下で１５分間還流させた。反応混合物を室温まで冷却
させ、０．５ｍｌの水、続いて４ｇのシリカゲルを添加し、溶媒を蒸発させた。
残留物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶
離剤勾配：ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ １００：０〜９７：３）。純粋な画分を集め
、溶媒を蒸発させ、１．１８ｇ（８９．４％）の４−［［４−（２，４，６−ト
リメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（化合物５
８）を生ぜしめた。実施例Ｂ１１ 化合物（５２）（０．００１５ｍｏｌ）を沸騰エタノール（８ｍｌ）中で撹拌
した。２−プロパノール（０．００１５ｍｏｌ）中の６Ｍ ＨＣｌを添加し、塩 を室温で一晩結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、２−プロパノールで洗浄
し、乾燥させ、０．４７ｇ（８６％）の４−［［４−［（２，４，６−トリメチ
ル−フェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル塩酸塩（
１：１）（化合物５３）を生ぜしめた。実施例Ｂ１２ ＣＨ3ＯＨ（３０ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中の化合物（５２）（０．００
３０３ｍｏｌ）及びＮａＢＯ3．４Ｈ2Ｏ（０．００９１１ｍｏｌ）の混合物を撹
拌し、４時間還流させた。反応混合物を冷却した。沈殿物を濾過して分離し、沈
殿物（＊）をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した
（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ勾配 １００／０から９５／５まで）。所望す
る画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．５８６ｇ（５６％）の４−［［４−［（２
，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズ
アミド（化合物１００）を生ぜしめた。濾過液（＊）を逆相ＨＰＬＣにより精製
した（溶離剤勾配：（（Ｈ2Ｏ中０．５％の酢酸アンモニウム）／ＣＨ3ＣＮ ９ ０／１０）／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ（０分）７５／２５／０、（４４分）０／５
０／５０、（５７分）０／０／１００、（６１．１−７０分）７５／２５／０）
。３つの所望する画分群を集め、それらの溶媒を蒸発させ、０．１８ｇの４−［
［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］ア
ミノ］ベンズアミド、Ｎ３−オキシド（化合物１０６）及び０．０３０ｇの４−
［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］
アミノ］ベンズアミド、Ｎ１−オキシド（化合物１０７）を生ぜしめた。
【０１１３】 表３、４、５及び６に上記の実施例のいずれかに従って調製した式（Ｉ）の化
合物を挙げる。
【０１１４】
【表４】
【０１１５】
【表５】
【０１１６】
【表６】
【０１１７】
【表７】
【０１１８】
【表８】
【０１１９】Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１ 抗−ＨＩＶ剤のインビトロ評価のために迅速で高感度の自動アッセイ方法を用
いた。ＨＩＶ感染を非常に受けやすく、それを許容することが以前に示された（
Ｋｏｙａｎａｇｉ等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、３６、４４５−４５１、１９
８５）ＨＩＶ−１でトランスフォームされたＴ４細胞系、ＭＴ−４を標的細胞系
として用いた。ＨＩＶにより誘導される細胞変性効果の阻害を終点として用いた
。ＨＩＶ−及びモック−感染細胞の両方の生存度を臭化３−（４，５−ジメチル
チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）のイン
サイチュー還元により分光測光的に評価した。モック感染したコントロールサン
プルの吸光度を５０％減少する化合物の濃度として５０％細胞毒性濃度（μＭ単
位のＣＣ50）を定義した。ＨＩＶ感染細胞において化合物により得られた防御％
を以下の式：
【０１２０】
【数１】
【０１２１】 により計算し、ここで、（ＯＤT）HIVはＨＩＶ感染細胞において試験化合物の与
えられた濃度で測定された光学密度であり；（ＯＤC）HIVはコントロールの未処
置のＨＩＶ感染細胞で測定された光学密度であり；（ＯＤC）MOCKはコントロー ルの未処置のモック感染細胞で測定された光学密度であり；全ての光学密度値を
５４０ｎｍで測定した。上の式により５０％の防御を達成する投与量を５０％阻
害濃度として定義した（μＭ単位のＩＣ50）。ＩＣ50に対するＣＣ50の比率を選
択性指標（ＳＩ）として定義した。式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ−１を効果的に阻
害することが示された。特定のＩＣ50、ＣＣ50及びＳＩ値を以下の表７に挙げる
。
【０１２２】
【表９】
【０１２３】
【表１０】
【０１２４】Ｄ．組成物実施例 以下の製剤は、本発明に従って動物及びヒト患者に全身投与するために適当な
典型的な製薬学的組成物を例示する。
【０１２５】 これらの実施例にわたって用いられる「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）
の化合物またはその製薬学的に許容しうる付加塩に関する。実施例Ｄ．１：フィルム被覆錠剤 錠剤コアの調製 １００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物をよ
く混合し、その後、約２００ｍｌの水中５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０
ｇのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ
、乾燥させ、再びふるいにかけた。次に、１００ｇの微晶質セルロース及び１５
ｇの水素化した植物油を添加した。全部をよく混合し、錠剤に圧縮して１０，０
００錠剤を生ぜしめ、各々１０ｍｇの有効成分を含んでなる。
【０１２６】 被覆 ７５ｍｌの変性したエタノール中１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０
ｍｌのジクロロメタン中５ｇのエチルセルロースの溶液を添加した。次に、７５
ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加
した。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍｌのジクロロメタン中
に溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次に、２．５ｇのオクタデカン酸マグ
ネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃縮した着色剤懸濁液を
添加し、全部を均質化した。このようにして得た混合物で錠剤コアを被覆装置で
被覆した。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１２月２２日（２０００．１２．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中、 ＡはＣＨ、ＣＲ4またはＮであり； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｑは水素または−ＮＲ1Ｒ2であり； Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキル
オキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリー
ル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（
Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルから選択され、その場合、上記のＣ1-12アル
キル基の各々は場合によりそして各々別々にヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ 、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボ
ニル、シアノ、アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、
モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、アリール及びＨｅｔから各々独立 して選択される１または２置換基で置換されていてもよく；あるいは Ｒ1及びＲ2は一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジド
またはモノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノＣ1-4アルキリデンを形成し てもよく； Ｒ3は水素、アリール、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキ
ルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキ
ルであり；そして 各Ｒ4は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シ アノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオ
キシまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり ； Ｒ5は水素またはＣ1-4アルキルであり； ＬはＣ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアル キル、またはＣ3-7シクロアルキル、インダニル、インドリル及びフェニルから 独立して選択される１もしくは２置換基で置換されたＣ1-10アルキルであり、そ
の場合、該フェニル、インダニル及びインドリルはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキ
シカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオ
キシ及びＣ1-6アルキルカルボニルから各々独立して選択される１、２、３、４ または可能な場合５置換基で置換されていてもよく；あるいは Ｌは−Ｘ1−Ｒ6または−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり、ここで、 Ｒ6及びＲ7は各々独立してフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、、Ｃ1-6アルキルオキシカル ボニル、ホルミル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチ
ルオキシ及びトリハロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４もしく
は５置換基で置換されたフェニルであり；そして Ｘ1及びＸ2は各々独立して−ＮＲ3−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、 −Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−であり； ＡｌｋはＣ1-4アルカンジイルであり； アリールはフェニルまたはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ
、ニトロ及びトリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４ま
たは５置換基で置換されたフェニルであり； Ｈｅｔは脂肪族または芳香族複素環式残基であり；該脂肪族複素環式残基はピロ
リジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テ
トラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルから選択され、その場合、該脂肪
族複素環式残基の各々は場合によりオキソ基で置換されていてもよく；そして該
芳香族複素環式残基はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル
、ピラジニル及びピリダジニルから選択され、その場合、該芳香族複素環式残基
の各々は場合によりヒドロキシで置換されていてもよい。
【化２】 を有する請求項１または２に記載された抗ＨＩＶ剤。
【化３】 を有する請求項１〜３のいずれかに記載された抗ＨＩＶ剤。
【請求項９】 式
【化４】 式中、 Ｌ、Ｑ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは式（Ｉ）で定義したとおりであり、そして Ｒ4’はハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、トリハロメ
チル、トリハロメチルオキシまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換され
たＣ1-6アルキルであり； ｎ’は０、１、２または３であり； ただし、Ｑ及びＬはアニリノ、２，４，６−トリニトロ−アニリノ、３−メトキ
シ−アニリノ、４−メトキシ−アニリノ、３，４−ジメトキシ−アニリノ、３−
クロロ−４−フルオロ−アニリノ、４−シアノ−アニリノ、２−（Ｃ1-6アルキ ル）−アニリノ、４−（Ｃ1-6アルキル）−アニリノ、３−クロロ−アニリノ、 ４−ブロモ−アニリノ、４−ニトロ−アニリノ及び４−クロロ−アニリノ以外で
あり、そしてＬはＣ1-10アルキル以外である、 の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩または立体化学的異
性体。
【請求項１０】 化合物が式
【化５】 を有する請求項９に記載された化合物。
【請求項１１】 Ｌ及びＱがアニリノ、２，４，６−トリニトロ−アニリノ
、４−（Ｃ1-6アルキル）−アニリノ、４−ブロモ−アニリノ、４−ニトロ−ア ニリノ及び４−クロロ−アニリノ以外である請求項１０に記載された化合物。
【請求項１２】 Ｒ4’がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくは アミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである請求項１０または１１に記 載された 化合物。
【請求項１３】 Ｌが２，６−ジクロロベンジルであるか、またはＬが− Ｘ1−Ｒ6であり、ここで、Ｘ1が−ＮＲ3−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、そして
Ｒ6が２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、 ２，４−ジブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル、２，４−ジブロモ−６−フル
オロ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル、２，６−ジブロモ
−４−イソプロピル−フェニル、２，６−ジブロモ−４−メチルフェニル、２，
６−ジブロモ−４−プロプ−１−イル−フェニル、２，６−ジクロロ−４−シア
ノ−フェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，
６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニ
ル、２，６−ジメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル、２，６−
ジメチル−フェニル、２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−フェニル、２−
ブロモ−６−クロロー４−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチル
−フェニル、４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル、４−シアノ−２，６−
ジメチル−フェニルであり；またはＬが−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり、ここで、−
Ｘ2−Ａｌｋ−が−ＮＨ−ＣＨ2−であり、そしてＲ7がフェニルである請求項９ 〜１２ のいずれかに記載された化合物。
【請求項１４】 Ｑが水素であり、Ｌが−Ｘ1−Ｒ6であり、ここで、Ｘ1が −ＮＨ−であり、そしてＲ6が２，４，６−トリメチル−フェニルまたは４−シ アノ−２，６−ジメチルフェニルであり、ＮＲ3（場合により置換されていても よいフェニルまたはピリジル）部分がｐ−シアノ−アニリノを表し且つピリミジ
ン環の２位にある請求項９〜１３のいずれかに記載された化合物。
【請求項１５】 Ｒ4’がハロ、シアノ、アミノカルボニルまたはシアノＣ1 -6 アルキルであり；ｎが０であり、ＡがＣＨであり、Ｒ3が水素であり；Ｒ5が水
素またはメチルであり；Ｑが水素またはＮＨＲ1であり；そしてＬがフェニル、 ２，４，６−トリクロロ−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、２，
４−ジブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル、２，４−ジブロモ−６−フルオロ
−フェニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル、２，６−ジブロモ−４
−イソプロピル−フェニル、２，６−ジブロモ−４−メチル−フェニル、２，６
−ジブロモ−４−プロプ−１−イル−フェニル、２，６−ジクロロ−４−シアノ
−フェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，６
−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル
、２，６−ジメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル、２，６−ジ
メチル−フェニル、２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−フェニル、２−ブ
ロモ−６−クロロー４−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチル−
フェニル、４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニルまたは４−シアノ−２，６
−ジメチル−フェニルを含む請求項９〜１４のいずれかに記載された化合物。
【請求項１６】 化合物が ４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−ピリ
ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ２−（４−フルオロフェニル
）−２，４−ピリミジンジアミン； ４−［［４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（４−ヒドロキ
シブチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（３−ヒドロキ
シプロピル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； Ｎ−［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，６−ジクロロフェ
ニル）メチル］−４−ピリミジニル］アセトアミド； Ｎ−［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，６−ジクロロフェ
ニル）メチル］−４−ピリミジニル］ブタンアミド； ４−［［２−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェノキシ）−４−ピリミジニル
］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（２−ヒドロキ
シ−２−フェニルエチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリ
ル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［［３−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベ
ンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［［２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニト
リル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（２，３−ジヒ
ドロキシプロピル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−（ヒドロキシアミ
ノ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２−シアノエチル）アミノ］−６−［（２，６−ジクロロフェ
ニル）メチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［［２−（１−ピ
ロリジニル）エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチ
ル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］
−５−メチル−２，４−ピリミジンジアミン； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］ア
ミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミ
ノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］−２−ピリミジニル］アミ
ノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［［（２，６−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）］
アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ア
ミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリ
ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−３
，５−ジメチルベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニル）アミノ］−２−ピ
リミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチ
ル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゼンアセトニトリル； ４−［［４−［メチル（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリ
ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−２−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］−２−ピリミジニル
］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ−２−ピリミジニル
］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−アミノ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２
−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−アミノ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４
−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−（２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルフェノキシ）−２−ピリミ
ジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリ
ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ３，５−ジクロロ−４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリ
ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］
アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４−ジブロモ−３，６−ジクロロフェニル）アミノ］−２
−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジブロモ−４−プロピルフェニル］アミノ］−２−ピ
リミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンズアミド； ４−［［４−［（４−（１，１−ジメチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル
）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］
−３，５−ジメチルベンゾニトリル； ４−［［４−［（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−メチ
ル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−メチル−４−ピリミジニ
ル］アミノ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル； ４−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル
］アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−メチ
ル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［５−メチル−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］−２−
ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジブロモ−４−プロピルフェニル）アミノ］−５−メ
チル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニ
ル］アミノ］ベンズアミド、Ｎ３−オキシド； Ｎ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−
２，４−ピリミジンジアミン； ４−［［４−［［２，６−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］アミ
ノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−メチル−４−ピリミジニ
ル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル； ４−［［４−［（フェニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベン
ゾニトリル； そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩または立体化学的異性体である
請求項９に記載された化合物。
【請求項１９】 製薬学的に許容しうる担体及び請求項９〜１８のいずれか
に記載された化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２０】 請求項９〜１８のいずれかに記載された化合物の治療的に
有効な量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合することを特徴とする請求項１ ９ に記載された製薬学的組成物の製造方法。
【請求項２１】 ａ）場合により反応不活性雰囲気下の溶媒中で、そして場
合により酸の存在下で、Ｗ1が適当な脱離基である式（II−Ａ）の中間体を式（ III）のアミノ誘導体と反応させること、
【化６】 式中、Ｑ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ａ、ｎ’及びＬは請求項９において定義した
とおりである； ｂ）場合により反応不活性雰囲気下の溶媒中で、そして場合により酸の存在下で
、Ｗ1が適当な脱離基である式（II−Ｂ）の中間体を式（VI）のアミノ誘導体と 反応させること、
【化７】 ｃ）場合により適当な酸または塩基の存在下の、適当な溶媒中で、中間体Ｈ−Ｘ 1 −Ｒ6を式（II−Ｃ）の中間体と反応させ；そのようにしてＬが−Ｘ1−Ｒ6であ
り、該化合物が式（Ｉ’−ｃ）により表される式（Ｉ’）の化合物を得、
【化８】 または必要な場合、当該技術分野で既知の転化方法に従って式（Ｉ’）の化合物
を相互に転化すること、そしてさらに、必要な場合、式（Ｉ’）の化合物を酸で
の処理により治療的に有効な無毒の酸付加塩に、または塩基での処理により治療
的に有効な無毒の塩基付加塩に転化すること、あるいは逆に、アルカリでの処理
により酸付加塩形態を遊離塩基に転化すること、または酸での処理により塩基付
加塩を遊離酸に転化すること；そして必要な場合、その立体化学的異性体または
Ｎ−オキシドを調製すること を特徴とする、請求項９に記載された化合物の製造方法。
【請求項２２】 請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物と別の抗レトロウ
イルス化合物との組み合わせ物。
【請求項２３】 請求項９に記載された式（Ｉ’）の化合物と別の抗レトロ
ウイルス化合物との組み合わせ物。
【請求項２４】 薬剤としての使用のための請求項２２または２３に記載さ れた 組み合わせ物。
【請求項２５】 抗−ＨＩＶ処置における同時、別個または逐次使用のため
の組み合わされた製剤としての、（ａ）請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物
及び（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品。
【請求項２６】 抗−ＨＩＶ処置における同時、別個または逐次使用のため
の組み合わされた製剤としての、（ａ）請求項９に記載された式（Ｉ’）の化合
物及び（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品。
【請求項２７】 製薬学的に許容しうる担体並びに有効成分として（ａ）請
求項１に記載された式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を
含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２８】 製薬学的に許容しうる担体並びに有効成分として（ａ）請
求項９に記載された式（Ｉ’）の化合物及び（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物
を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２９】 式（II’−Ｂ）
【化９】 式中、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4’、ｎ’、Ａ及びＬは請求項９において定義したとおりであり、 そしてＷ1はハロゲンである、 の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｚ 239/48 239/48 401/12 401/12 409/12 409/12 (31)優先権主張番号 ９８２０３９４８．９ (32)優先日 平成10年11月25日(1998．11．25) (33)優先権主張国 欧州特許庁（ＥＰ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 デ・コルテ，バルト アメリカ合衆国ペンシルベニア州18966サ ウサンプトン・ウインデイングロード1590 (72)発明者 デ・ジヨング，マルク・ルネ オランダ・エヌエル−5045シーエイ テイ ルブルク・ホンテニツセストラート３ (72)発明者 ヘーレス，ジヤン ベルギー・ビー−2350フオセラール・レー ムスクイレン18 (72)発明者 ホ，チー・ヤング アメリカ合衆国ペンシルベニア州19446ラ ンスデイル・ドリノンウエイ600 (72)発明者 ジヤンセン，マルセル・アウグスト・コン スタント ベルギー・ビー−2350フオセラール・カレ ルドルイツラーン15 (72)発明者 ジヤンセン，ポール・アドリアーン・ジヤ ン ベルギー・ビー−2350フオセラール・アン トワープセステーンベーク20 (72)発明者 コイマンス，ルシエン・マリア・ヘンリク ス ベルギー・ビー−2300トウルンホウト・ス タテイオンストラート68ブス４ (72)発明者 ククラ，マイケル・ジヨセフ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19002メ イプルグレン・オークホロードライブ1551 (72)発明者 ルドビシ，ドナルド・ウイリアム アメリカ合衆国ペンシルベニア州18951ク エーカータウン・マジロード1390 (72)発明者 バン・アケン，コーン・ジヤンヌ・アルフ オンス ベルギー・ビー−2300トウルンホウト・ト ウインボウストラート22ブス２ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC29 CC92 DD03 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BB02 BC04 BC17 BC42 GA08 MA01 MA04 NA14 ZB33 ZC55 【要約の続き】 場合により置換されていてもよいフェニルであり；Ｘ1 及びＸ2は−ＮＲ3−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、− Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2− であり；ＡｌｋはＣ1-4アルカンジイルであり；アリー ルは場合により置換されていてもよいフェニルであり； Ｈｅｔは場合により置換されていてもよい脂肪族または 芳香族複素環式残基である；の化合物、それらのＮ−オ キシド、製薬学的に許容しうる付加塩及び立体化学的異 性体の使用に関する。それはさらに式（Ｉ）の化合物の 亜群である新規な化合物、それらの製造及びそれらを含 んでなる組成物に関する。

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染を患っている患者を処
    置するための薬剤の製造のための式 【化１】 式中、 ＡはＣＨ、ＣＲ4またはＮであり； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｑは水素または−ＮＲ1Ｒ2であり； Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキル
    オキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリー
    ル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（
    Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルから選択され、その場合、上記のＣ1-12アル
    キル基の各々は場合によりそして各々別々にヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ 、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボ
    ニル、シアノ、アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、
    モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、アリール及びＨｅｔから各々独立 して選択される１または２置換基で置換されていてもよく；あるいは Ｒ1及びＲ2は一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジド
    またはモノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノＣ1-4アルキリデンを形成し てもよく； Ｒ3は水素、アリール、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキ
    ルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキ
    ルであり；そして 各Ｒ4は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シ アノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオ
    キシまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり ； Ｒ5は水素またはＣ1-4アルキルであり； ＬはＣ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアル キル、またはＣ3-7シクロアルキル、インダニル、インドリル及びフェニルから 独立して選択される１もしくは２置換基で置換されたＣ1-10アルキルであり、そ
    の場合、該フェニル、インダニル及びインドリルはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキ
    シカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオ
    キシ及びＣ1-6アルキルカルボニルから各々独立して選択される１、２、３、４ または可能な場合５置換基で置換されていてもよく；あるいは Ｌは−Ｘ1−Ｒ6または−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり、ここで、 Ｒ6及びＲ7は各々独立してフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、、Ｃ1-6アルキルオキシカル ボニル、ホルミル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチ
    ルオキシ及びトリハロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４もしく
    は５置換基で置換されたフェニルであり；そして Ｘ1及びＸ2は各々独立して−ＮＲ3−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、 −Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−であり； ＡｌｋはＣ1-4アルカンジイルであり； アリールはフェニルまたはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ
    、ニトロ及びトリフルオロメチルから各々独立して選択される１、２、３、４ま
    たは５置換基で置換されたフェニルであり； Ｈｅｔは脂肪族または芳香族複素環式残基であり；該脂肪族複素環式残基はピロ
    リジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テ
    トラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルから選択され、その場合、該脂肪
    族複素環式残基の各々は場合によりオキソ基で置換されていてもよく；そして該
    芳香族複素環式残基はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル
    、ピラジニル及びピリダジニルから選択され、その場合、該芳香族複素環式残基
    の各々は場合によりヒドロキシで置換されていてもよい； の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩または立体化学的異
    性体の使用。
  2. 【請求項２】 ｎが少なくとも１であり、そして少なくとも１個のＲ4がシ アノである請求項１において請求された化合物の使用。
  3. 【請求項３】 化合物が式 【化２】 を有する請求項１または２において請求された化合物の使用。
  4. 【請求項４】 化合物が式 【化３】 を有する請求項１〜３のいずれかにおいて請求された化合物の使用。
  5. 【請求項５】 式 【化４】 式中、 Ｌ、Ｑ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは式（Ｉ）で定義したとおりであり、そして Ｒ4’はハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、トリハロメ
    チル、トリハロメチルオキシまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換され
    たＣ1-6アルキルであり； ｎ’は０、１、２または３であり； ただし、Ｑ及びＬはアニリノ、２，４，６−トリニトロ−アニリノ、３−メトキ
    シ−アニリノ、４−メトキシ−アニリノ、３，４−ジメトキシ−アニリノ、３−
    クロロ−４−フルオロ−アニリノ、４−シアノ−アニリノ、２−（Ｃ1-6アルキ ル）−アニリノ、４−（Ｃ1-6アルキル）−アニリノ、３−クロロ−アニリノ、 ４−ブロモ−アニリノ、４−ニトロ−アニリノ及び４−クロロ−アニリノ以外で
    ある、 の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩または立体化学的異
    性体。
  6. 【請求項６】 化合物が式 【化５】 を有する請求項５において請求された化合物。
  7. 【請求項７】 Ｌ及びＱがアニリノ、２，４，６−トリニトロ−アニリノ、
    ４−（Ｃ1-6アルキル）−アニリノ、４−ブロモ−アニリノ、４−ニトロ−アニ リノ及び４−クロロ−アニリノ以外である請求項６において請求された化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ4’がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはア ミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである請求項６または７において請 求された化合物。
  9. 【請求項９】 Ｌが２，６−ジクロロベンジルであるか、またはＬが−Ｘ1 −Ｒ6であり、ここで、Ｘ1が−ＮＲ3−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、そしてＲ6 が２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、２，
    ４−ジブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル、２，４−ジブロモ−６−フルオロ
    −フェニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル、２，６−ジブロモ−４
    −イソプロピル−フェニル、２，６−ジブロモ−４−メチルフェニル、２，６−
    ジブロモ−４−プロプ−１−イル−フェニル、２，６−ジクロロ−４−シアノ−
    フェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，６−
    ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、
    ２，６−ジメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル、２，６−ジメ
    チル−フェニル、２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−フェニル、２−ブロ
    モ−６−クロロー４−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチル−フ
    ェニル、４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル、４−シアノ−２，６−ジメ
    チル−フェニルであり；またはＬが−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり、ここで、−Ｘ2 −Ａｌｋ−が−ＮＨ−ＣＨ2−であり、そしてＲ7がフェニルである請求項５〜８
    のいずれかにおいて請求された化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｑが水素であり、Ｌが−Ｘ1−Ｒ6であり、ここで、Ｘ1が −ＮＨ−であり、そしてＲ6が２，４，６−トリメチル−フェニルまたは４−シ アノ−２，６−ジメチルフェニルであり、ＮＲ3（場合により置換されていても よいフェニルまたはピリジル）部分がｐ−シアノ−アニリノを表し且つピリミジ
    ン環の２位にある請求項５〜９のいずれかにおいて請求された化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ4’がハロ、シアノ、アミノカルボニルまたはシアノＣ1 -6 アルキルであり；ｎが０であり、ＡがＣＨであり、Ｒ3が水素であり；Ｒ5が水
    素またはメチルであり；Ｑが水素またはＮＨＲ1であり；そしてＬがフェニル、 ２，４，６−トリクロロ−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、２，
    ４−ジブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル、２，４−ジブロモ−６−フルオロ
    −フェニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル、２，６−ジブロモ−４
    −イソプロピル−フェニル、２，６−ジブロモ−４−メチル−フェニル、２，６
    −ジブロモ−４−プロプ−１−イル−フェニル、２，６−ジクロロ−４−シアノ
    −フェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，６
    −ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル
    、２，６−ジメチル−４−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル、２，６−ジ
    メチル−フェニル、２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−フェニル、２−ブ
    ロモ−６−クロロー４−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチル−
    フェニル、４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニルまたは４−シアノ−２，６
    −ジメチル−フェニルを含む請求項５〜１０のいずれかにおいて請求された化合
    物。
  12. 【請求項１２】 化合物が ４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−ピリ
    ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ２−（４−フルオロフェニル
    ）−２，４−ピリミジンジアミン； ４−［［４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（４−ヒドロキ
    シブチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（３−ヒドロキ
    シプロピル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； Ｎ−［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，６−ジクロロフェ
    ニル）メチル］−４−ピリミジニル］アセトアミド； Ｎ−［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，６−ジクロロフェ
    ニル）メチル］−４−ピリミジニル］ブタンアミド； ４−［［２−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェノキシ）−４−ピリミジニル
    ］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（２−ヒドロキ
    シ−２−フェニルエチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリ
    ル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［［３−（２−オ
    キソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベ
    ンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［［２−（２−ヒ
    ドロキシエトキシ）エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニト
    リル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（２，３−ジヒ
    ドロキシプロピル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−（ヒドロキシアミ
    ノ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２−シアノエチル）アミノ］−６−［（２，６−ジクロロフェ
    ニル）メチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［［２−（１−ピ
    ロリジニル）エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチ
    ル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］
    −５−メチル−２，４−ピリミジンジアミン； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニ
    ル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニ
    ル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］ア
    ミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミ
    ノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］−２−ピリミジニル］アミ
    ノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［［（２，６−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）］
    アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ア
    ミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリ
    ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−３
    ，５−ジメチルベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニル）アミノ］−２−ピ
    リミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチ
    ル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゼンアセトニトリル； ４−［［４−［メチル（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリ
    ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−２−ピリミジニ
    ル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］−２−ピリミジニル
    ］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ−２−ピリミジニル
    ］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−アミノ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２
    −ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−アミノ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４
    −ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−（２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルフェノキシ）−２−ピリミ
    ジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリ
    ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ３，５−ジクロロ−４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリ
    ミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］
    アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４−ジブロモ−３，６−ジクロロフェニル）アミノ］−２
    −ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジブロモ−４−プロピルフェニル］アミノ］−２−ピ
    リミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニ
    ル］アミノ］ベンズアミド； ４−［［４−［（４−（１，１−ジメチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル
    ）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］
    −３，５−ジメチルベンゾニトリル； ４−［［４−［（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−メチ
    ル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−メチル−４−ピリミジニ
    ル］アミノ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル； ４−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル
    ］アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−メチ
    ル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［５−メチル−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］−２−
    ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，６−ジブロモ−４−プロピルフェニル）アミノ］−５−メ
    チル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニ
    ル］アミノ］ベンズアミド、Ｎ３−オキシド； Ｎ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−
    ２，４−ピリミジンジアミン； ４−［［４−［［２，６−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］アミ
    ノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル； ４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−メチル−４−ピリミジニ
    ル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル； ４−［［４−［（フェニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベン
    ゾニトリル； そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩または立体化学的異性体である
    請求項５において請求された化合物。
  13. 【請求項１３】 製薬学的に許容しうる担体及び請求項５〜１２のいずれか
    において定義した化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
  14. 【請求項１４】 請求項５〜１２のいずれかにおいて定義した化合物の治療
    的に有効な量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合することを特徴とする請求
    項１３において定義した製薬学的組成物の製造方法。
  15. 【請求項１５】 ａ）場合により反応不活性雰囲気下で溶媒中で、そして場
    合により酸の存在下で、Ｗ1が適当な脱離基である式（II−Ａ）の中間体を式（I
    II）のアミノ誘導体と反応させること、 【化６】 式中、Ｑ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ａ、ｎ’及びＬは請求項５において定義した
    とおりである； ｂ）場合により反応不活性雰囲気下で溶媒中で、そして場合により酸の存在下で
    、Ｗ1が適当な脱離基である式（II−Ｂ）の中間体を式（VI）のアミノ誘導体と 反応させること、 【化７】 ｃ）場合により適当な酸または塩基の存在下で、適当な溶媒中で、中間体Ｈ−Ｘ 1 −Ｒ6を式（II−Ｃ）の中間体と反応させ；そのようにしてＬが−Ｘ1−Ｒ6であ
    り、該化合物が式（Ｉ’−ｃ）により表される式（Ｉ’）の化合物を得、 【化８】 または必要な場合、当該技術分野で既知の転化に従って式（Ｉ’）の化合物を相
    互に転化すること、そしてさらに、必要な場合、式（Ｉ’）の化合物を酸での処
    理により治療的に有効な無毒の酸付加塩に、または塩基での処理により治療的に
    有効な無毒の塩基付加塩に転化すること、あるいは逆に、アルカリでの処理によ
    り酸付加塩形態を遊離塩基に転化すること、または酸での処理により塩基付加塩
    を遊離酸に転化すること；そして必要な場合、その立体化学的異性体またはＮ−
    オキシドを調製すること を特徴とする、請求項５において定義した化合物の製造方法。
  16. 【請求項１６】 薬剤としての使用のための請求項５において請求した化合
    物。
  17. 【請求項１７】 請求項１において定義した式（Ｉ）の化合物と別の抗レト
    ロウイルス化合物との組み合わせ。
  18. 【請求項１８】 請求項５において定義した式（Ｉ’）の化合物と別の抗レ
    トロウイルス化合物との組み合わせ。
  19. 【請求項１９】 薬剤としての使用のための請求項１７または１８において
    請求した組み合わせ。
  20. 【請求項２０】 抗−ＨＩＶ処置における同時、別個または逐次使用のため
    の組み合わされた製剤としての、（ａ）請求項１において定義した式（Ｉ）の化
    合物及び（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品。
  21. 【請求項２１】 抗−ＨＩＶ処置における同時、別個または逐次使用のため
    の組み合わされた製剤としての、（ａ）請求項５において定義した式（Ｉ’）の
    化合物及び（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品。。
  22. 【請求項２２】 製薬学的に許容しうる担体並びに有効成分として（ａ）請
    求項１において定義した式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）別の抗レトロウイルス化合
    物を含んでなる製薬学的組成物。
  23. 【請求項２３】 製薬学的に許容しうる担体並びに有効成分として（ａ）請
    求項５において定義した式（Ｉ’）の化合物及び（ｂ）別の抗レトロウイルス化
    合物を含んでなる製薬学的組成物。
  24. 【請求項２４】 式（II’−Ｂ） 【化９】 式中、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4’、ｎ’、Ａ及びＬは請求項５において定義したとおりであり、 そしてＷ1はハロゲンである、 の化合物。
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