JP2020523360A

JP2020523360A - Ｎ２，ｎ４−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン誘導体、その製造方法、およびこれを有効成分として含む癌の予防または治療用の薬学的組成物

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Publication number: JP2020523360A
Application number: JP2019568682A
Authority: JP
Inventors: イ・ガンホ; シン・インジ; チェ・ギルドン; チェ・ジョンハク; チェ・ヒョンジョン; チョン・ミョンウン; チョン・ビョンウク; チョ・ビョンチョル; パク・チェウォン; キム・ファン; クリシュナ・バブ・ドゥギララ
Original assignee: コリアリサーチインスティテュートオブケミカルテクノロジー
Priority date: 2017-06-13
Filing date: 2018-06-12
Publication date: 2020-08-06
Anticipated expiration: 2038-06-12
Also published as: IL271291A; KR102023156B1; IL271291B; CL2019003589A1; US20200179384A1; CN110740999A; KR20180135781A; JP6945015B2; EP3640246C0; SA519410722B1; US11253516B2; AU2018286361A1; EP3640246A4; WO2018230934A1; AU2018286361B2; IL271291B2; CA3066083A1; EP3640246B1; BR112019026253A2; EP3640246A1

Abstract

本発明は、Ｎ２，Ｎ４−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン誘導体、その製造方法、およびこれを有効成分として含む癌の予防または治療用の薬学的組成物に関する。前記誘導体が野生型ＥＧＦＲに対して相対的に弱いＥＧＦＲ活性抑制効果を示し、且つ、ＥＧＦＲ突然変異に対して高い抑制能を示し、ＦＬＴ３およびＦＬＴ３の突然変異に対しても高い抑制能を示すため、ＥＧＦＲ突然変異が発生した癌やＦＬＴ３またはその突然変異が発生した癌の治療に有用に用いられることができ、併用投与時にシナジー効果を示すため、併用投与治療にも有用に用いられることができる。

Description

本発明は、Ｎ２，Ｎ４−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン誘導体、その製造方法、およびこれを有効成分として含む癌の予防または治療用の薬学的組成物に関する。

癌の発生は化学物質、放射線、ウイルスを含む様々な環境的な要因と腫瘍遺伝子、腫瘍抑制遺伝子、アポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）とＤＮＡ修復に関連した遺伝子の変化などに関連しており、最近、このような癌の分子的メカニズムを理解することによって新しい治療法である標的抗癌治療が可能となった。

標的治療剤は一般に癌細胞が特徴的に有している分子を標的にしてその効果を示すように作られ、分子的標的になるものは癌細胞のシグナル伝達経路（ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙ）、血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）、細胞間質（ｍａｔｒｉｘ）、細胞周期調節因子（ｃｅｌｌｃｙｃｌｅｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、アポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）などに関連した遺伝子である。現在、治療において重要な標的治療剤として用いられているものとしては、チロシンキナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ）阻害剤をはじめとする「シグナル伝達経路阻害剤」と「血管新生阻害剤」が挙げられる。

タンパク質チロシンキナーゼ（ｐｒｏｔｅｉｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ）は多くの悪性腫瘍において重要な役割をすることが明らかになっており、特にｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ）である上皮成長因子受容体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＥＧＦＲ）は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、神経膠腫、頭頸部の扁平上皮癌、大腸癌、直腸腺癌、頭頸部癌、胃癌および前立腺癌を含む多くの上皮細胞腫瘍において非正常的に活性化され、前記ＥＧＦＲ−チロシンキナーゼの活性化が持続的な細胞増殖、周辺組織に対する侵襲、遠隔転移、血管形成を引き起こして細胞生存を増加させることが知られている。

具体的には、前記ＥＧＦＲは、ＥｒｂＢチロシンキナーゼ受容体ファミリー（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｆａｍｉｌｙ；ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ＥｒｂＢ−３、ＥｒｂＢ−４）のうちの一つであって、細胞外リガンド結合領域（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕａｒｌｉｇａｎｄ−ｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎ）とチロシンキナーゼ領域（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎ）を含む細胞内領域（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｄｏｍａｉｎ）とを有している膜貫通チロシンキナーゼ（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ）である。ホモ二量体（ｈｏｍｏｄｉｍｅｒ）またはヘテロ二量体（ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ）をなした受容体にリガンドが結合すれば、細胞内のチロシンキナーゼが活性化され、このようにＥＧＦＲにより刺激されたシグナルはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３−ｋｉｎａｓｅ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＡＰＫ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ）シグナル伝達経路を活性化する（ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ２００７；７：１６９−８１）。

ＥＧＦＲは、特に、非小細胞肺癌（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ、ＮＳＣＬＣ）の半分以上において過発現され、治療の標的として多くの研究が行われた。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性を抑制するＥＧＦＲＴＫＩ（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）が開発されており、代表的な薬剤としてはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ^ＴＭ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ^ＴＭ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ^ＴＭ、ＴＹＶＥＲＢ^ＴＭ）が挙げられる。

一方、２００４年、ＥＧＦＲの活性化突然変異が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ：ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ）においてゲフィチニブ療法に対する反応と相関関係があることが報告された（Ｓｃｉｅｎｃｅ［２００４］Ｖｏｌ．３０４、１４９７−５００およびＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ［２００４］Ｖｏｌ．３５０、２１２９−３９）。

具体的には、前記ＥＧＦＲ突然変異は大きく感受性（ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）突然変異と耐性（ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）突然変異に区分され、エクソン１９の欠損（ｄｅｌｅｔｉｏｎ）とエクソン２１のＬ８５８Ｒ点突然変異（ｐｏｉｎｔｍｕｔａｔｉｏｎ）が最も重要な感受性突然変異として約８５〜９０％を占めており、エクソン１９ｄｅｌ突然変異がＴＫＩに対する感受性がより良いことが知られている。その反面、エクソン２０のＴ７９０Ｍ点突然変異は、最も重要な耐性突然変異であって、獲得耐性患者の５０％以上で発見されることが知られている（ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ２００６；１２：６４９４−６５０１）。

今まで同定された体細胞突然変異には、エクソン１９内のフレーム内欠損またはエクソン２０内挿入だけでなく、発現されたタンパク質内で単一の核酸残基が変形された点突然変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１Ｑ）が含まれる（Ｆｕｋｕｏｋａｅｔａｌ．ＪＣＯ２００３；ＫｒｉｓｅｔａｌＪＡＭＡ２００３ａｎｄＳｈｅｐｈｅｒｄｅｔａｌＮＥＪＭ２００４）。

ＥＧＦＲ突然変異を有するＮＳＣＬＣ患者におけるゲフィチニブ／エルロチニブの初期臨床効果にもかかわらず、大半の患者は、結局、これらの製剤に対する療法を受ける間に進行性癌が発病する。再発した標本の初期研究において、ゲフィチニブおよびエルロチニブをＥＧＦＲキナーゼ活性の非効果的な阻害剤になるようにする２次ＥＧＦＲ突然変異、Ｔ７９０Ｍが同定された（ＫｏｂａｙａｓｈｉｅｔａｌＮＥＪＭ２００５ａｎｄＰａｏｅｔａｌＰＬＯＳＭｅｄｉｃｉｎｅ２００５）。ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ突然変異がゲフィチニブまたはエルロチニブに対して耐性を獲得した患者由来腫瘍の約５０％（２４／４８）で発見されることが後続研究から立証された（ＫｏｓａｋａｅｔａｌＣＣＲ２００６；ＢａｌａｋｅｔａｌＣＣＲ２００６ａｎｄＥｎｇｅｌｍａｎｅｔａｌＳｃｉｅｎｃｅ２００７）。このような２次遺伝的変形は、キナーゼ阻害剤で治療された患者より「ゲートキーパー（ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ）」残基およびそれと関連した２次耐性対立遺伝子と類似した位置で生じる（例えば、イマチニブ耐性ＣＭＬにおけるＡＢＬ内Ｔ３１５Ｉ）。

ＥＧＦＲ突然変異であるＥＧＦＲ＿ｄｅｌ１９またはＥＧＦＲ＿Ｌ８５８Ｒが非小細胞肺癌と頭頸部癌の主な原因であることはかなり以前から知られており、これらの治療薬物であるイレッサ、タルセバが開発されて現在臨床で用いられている。しかし、このような薬物を患者に使用した時、薬物の構造に基盤をおくＥＧＦＲ２次突然変異が生じる獲得耐性（ａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）が観察され、これが実際に薬剤耐性の主な原因であることも明らかになった。ＥＧＦＲ第１世代の阻害剤を平均１０ヶ月程度使用すれば、ＥＧＦＲキナーゼのゲートキーパー（ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ）に位置したＴ７９０Ｍ突然変異という獲得耐性が発生してＥＧＦＲ第１世代の阻害剤が薬効を示さないのである。すなわち、ＥＧＦＲ＿ｄｅｌ１９＿Ｔ７９０ＭまたはＥＧＦＲ＿Ｌ８５８Ｒ＿Ｔ７９０Ｍ二重突然変異が発生して既存の治療剤が薬効を示さないことになる。

このような事実に基づき、薬効に優れ、且つ、新しい構造を有している第２世代、第３世代の薬物の開発に対する必要性が台頭している。

最近の５年間、ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ二重突然変異に効果を示す様々な第３世代の新薬候補物質が発掘されて臨床研究の進行中にあり、その中でも最も進んだものが多国籍製薬会社であるアストラゼネカのＡＺＤ９２９１である。しかし、ＡＺＤ９２９１も約１０ヶ月程度であれば、また他の耐性が発生してＡＺＤ９２９１の薬効が失われることが報告されており、特に、Ｃ７９７Ｓを含む三重突然変異が生じる耐性が発生することが報告されている（Ｔｈｒｅｓｓｅｔａｌ、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１５）。

そこで、相対的に低いＷＴＥＧＦＲの抑制を示すと同時に、特定の活性化または耐性突然変異体形態のＥＧＦＲに対してさらに高い抑制を示す阻害剤の開発が求められている。

そこで、ＥＧＦＲ多重突然変異を抑制する癌治療剤を開発するために努力している間、本発明に係るＮ２，Ｎ４−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン誘導体が野生型ＥＧＦＲに対して相対的に低い抑制を示し、且つ、ＥＧＦＲ突然変異に対して高い抑制能を示すことによって、癌の予防または治療に有用に使用できることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明の目的は、Ｎ２，Ｎ４−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン誘導体、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。

本発明の他の目的は、前記Ｎ２，Ｎ４−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン誘導体の製造方法を提供することにある。

本発明のまた他の目的は、前記Ｎ２，Ｎ４−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン誘導体、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する癌の予防または治療用の薬学的組成物を提供することにある。

本発明のまた他の目的は、前記Ｎ２，Ｎ４−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン誘導体、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する癌の予防または改善用の健康機能食品組成物を提供することにある。

前記目的を達成するために、
本発明は、下記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

（前記化学式１において、
Ｒ^１はＣＨ_３またはＮＨ_２であり、
Ｒ^２は水素、ハロゲン、メトキシまたは一つ以上のハロゲンが非置換もしくは置換されたメチルであり；
Ｒ^３は水素、ハロゲンまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−６アルキルであり；および

はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む非置換もしくは置換された５〜７原子のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記置換されたヘテロシクロアルキルは直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−３アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシＣ_１−３アルキル、アセチル、非置換もしくは一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−３アルキルで置換されたアミンおよび非置換もしくは置換されたピペリジニルまたはピペラジニルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されてもよく、前記置換されたピペリジニルまたはピペラジニルは直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−３アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシＣ_１−３アルキル、アセチルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−５アルコキシカルボニルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されてもよい）。

また、本発明は、下記反応式１に示すように、
化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物を反応させて化学式１で表される化合物を製造するステップを含む前記化学式１で表される化合物の製造方法を提供する：

（前記反応式１において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４および

は前記化学式１で定義したとおりであり；および
Ｘはハロゲンである）。

さらに、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する癌の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。

また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する癌の予防または改善用の健康機能食品を提供する。

また、本発明は、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する薬学的組成物または健康機能食品組成物を必要とする対象に投与するステップを含む癌の予防または治療方法を提供する。

また、本発明は、癌の予防または治療における、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物または健康機能食品組成物の用途を提供する。

本発明に係るＮ２，Ｎ４−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン誘導体が野生型ＥＧＦＲに対して相対的に弱いＥＧＦＲ活性抑制効果を示し、且つ、ＥＧＦＲ突然変異に対して高い抑制能を示し、ＦＬＴ３およびＦＬＴ３の突然変異に対しても高い抑制能を示すため、ＥＧＦＲ突然変異が発生した癌やＦＬＴ３またはその突然変異が発生した癌の治療に有用に用いられることができ、併用投与時にシナジー効果を示すため、併用投与治療にも有用に用いられることができる。

ブリガチニブ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）をセツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）と併用してＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に投与した時の相対的な細胞生存率（Ｒｅｌａｔｉｖｅｃｅｌｌｖｉａｌｂｉｌｉｔｙ）を示すグラフである（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｂｙｓｉｇｍａｐｌｏｔ’ｓｔ−ｔｅｓｔ（^＊＊Ｐ＜０．００１、^＊Ｐ＞０．０１））。

実施例１０の化合物をセツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）と併用してＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に投与した時の相対的な細胞生存率（Ｒｅｌａｔｉｖｅｃｅｌｌｖｉａｌｂｉｌｉｔｙ）を示すグラフである（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｂｙｓｉｇｍａｐｌｏｔ’ｓｔ−ｔｅｓｔ（^＊＊Ｐ＜０．００１、^＊Ｐ＞０．０１））。

実施例１１の化合物をセツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）と併用してＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に投与した時の相対的な細胞生存率（Ｒｅｌａｔｉｖｅｃｅｌｌｖｉａｌｂｉｌｉｔｙ）を示すグラフである（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｂｙｓｉｇｍａｐｌｏｔ’ｓｔ−ｔｅｓｔ（^＊＊Ｐ＜０．００１、^＊Ｐ＞０．０１））。

セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）のみを単独でＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に投与した時の相対的な細胞生存率（Ｒｅｌａｔｉｖｅｃｅｌｌｖｉａｌｂｉｌｉｔｙ）を示すグラフである（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｂｙｓｉｇｍａｐｌｏｔ’ｓｔ−ｔｅｓｔ（^＊＊Ｐ＜０．００１、^＊Ｐ＞０．０１））。

ブリガチニブ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）を単独でまたはセツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）と併用してＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に投与した時の下位シグナル活性を示すものである。

実施例１０の化合物を単独でまたはセツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）と併用してＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に投与した時の下位シグナル活性を示すものである。

実施例１１の化合物を単独でまたはセツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）と併用してＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に投与した時の下位シグナル活性を示すものである。

以下では、本発明について詳しく説明する。
本発明は、下記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

前記化学式１において、
Ｒ^１はＣＨ_３またはＮＨ_２であり、
Ｒ^２は水素、ハロゲン、メトキシまたは一つ以上のハロゲンが非置換もしくは置換されたメチルであり；
Ｒ^３は水素、ハロゲンまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−６アルキルであり；および

はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む非置換もしくは置換された５〜７原子のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記置換されたヘテロシクロアルキルは直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−３アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシＣ_１−３アルキル、アセチル、非置換もしくは一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−３アルキルで置換されたアミンおよび非置換もしくは置換されたピペリジニルまたはピペラジニルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されてもよく、前記置換されたピペリジニルまたはピペラジニルは直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−３アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシＣ_１−３アルキル、アセチルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−５アルコキシカルボニルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されてもよい。

前記Ｒ^１はＣＨ_３であってもよい。
前記Ｒ^１はＮＨ_２であってもよい。
前記Ｒ^２は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシまたは一つ以上のフルオロが非置換もしくは置換されたメチルであり；
Ｒ^３は水素、Ｆ、Ｃｌまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^４は直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−３アルキルであってもよい。

前記Ｒ^２は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ_３またはメトキシであり；
Ｒ^３は水素またはメチルであり；
Ｒ^４はメチルであってもよい。

前記

はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む非置換もしくは置換された５または６原子のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記置換されたヘテロシクロアルキルはメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アセチル、非置換もしくは一つ以上のメチルで置換されたアミンおよび非置換もしくは置換されたピペリジニルまたはピペラジニルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されてもよく、前記置換されたピペリジニルまたはピペラジニルはメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アセチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されてもよい。

前記

はＮおよびＯからなる群より選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む非置換もしくは置換された５または６原子のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記置換されたヘテロシクロアルキルはメチル、ヒドロキシエチル、アセチル、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２および非置換もしくは置換されたピペリジニルまたはピペラジニルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されてもよく、前記置換されたピペリジニルまたはピペラジニルはメチル、ヒドロキシエチル、アセチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されてもよい。

前記

は

であり、ここで、前記Ａ^１はＣＨまたはＮであり、Ａ^２はＮＨ、Ｏ、ＣＨ−Ｒ^５またはＮ−Ｒ^５であり、Ａ^１がＣＨである時にＡ^２はＣＨ−Ｒ^５ではなく、この時、Ｒ^５は独立して水素、メチル、ヒドロキシエチル、アセチル、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、

であり、前記Ｒ^６は独立して水素、メチル、ヒドロキシエチル、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであってもよい。

前記

は

であり、ここで、前記Ｒ^５は独立して水素、メチル、ヒドロキシエチル、アセチル、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、

前記

は

であり、ここで、前記Ｒ^５は水素、メチル、ヒドロキシエチル、アセチル、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、

であってもよい。

前記

は

であり、ここで、前記Ｒ^５は独立して−ＮＨ（ＣＨ_３）または

であり、前記Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して水素であり、Ｒ^６はメチルであってもよい。

本発明に係る前記化学式１で表される化合物の例としては下記の化合物が挙げられる：

＜１＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜３＞Ｎ−（２−（（５−ブロモ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜４＞Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜５＞Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；

＜６＞４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン；
＜７＞４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン；
＜８＞Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ））−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜９＞Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１０＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；

＜１１＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１２＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１３＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１４＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（１’−（２−ヒドロキシエチル）−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１５＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；

＜１６＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１７＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１８＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（１’−アセチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１９＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２０＞ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；

＜２１＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２２＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２３＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２４＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２５＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；

＜２６＞ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
＜２７＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２８＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２９＞４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン；
＜３０＞４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン；

＜３１＞Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜３２＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜３３＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜３４＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜３５＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；

＜３６＞（Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）カルバメート；
＜３７＞（Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）カルバメート；
＜３８＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜３９＞Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
＜４０＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；

＜４１＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜４２＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜４３＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド。

本発明の前記化学式１で表される化合物は薬学的に許容可能な塩の形態で用いることができ、塩としては薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅａｃｉｄ）により形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸などのような無機酸類、脂肪族モノおよびジカルボキシレート、フェニル−置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエートおよびアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族および芳香族スルホン酸類などのような無毒性有機酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸などのような有機酸から得る。このような薬学的に無毒の塩類としては、スルフェート、ピロスルフェート、ビスルフェート、スルファイト、ビスルファイト、ニトレート、ホスフェート、モノハイドロゲンホスフェート、ジハイドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロライド、ブロマイド、アイオダイド、フルオライド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキサン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β−ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタリン−１−スルホネート、ナフタリン−２−スルホネートまたはマンデレートなどを含む。

本発明に係る酸付加塩は、通常の方法により製造することができ、例えば、化学式１の誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、塩化メチレン、アセトニトリルなどのような有機溶媒に溶かし、有機酸または無機酸を加えて生成された沈殿物を濾過、乾燥させて製造するか、または溶媒と過量の酸を減圧蒸留した後に乾燥させて有機溶媒下で結晶化して製造することができる。

また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させて得る。この時、金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造することが製薬上好適である。また、これに対応する塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。

さらに、本発明は、前記化学式１で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩だけでなく、それより製造される溶媒和物、光学異性体、水和物などを全て含む。

また、本発明は、下記反応式１に示すように、
化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物を反応させて化学式１で表される化合物を製造するステップを含む前記化学式１で表される化合物の製造方法を提供する。

（前記反応式１において、

以下では、前記反応式１で表される製造方法について詳しく説明する。
本発明に係る前記反応式１で表される化合物の製造方法において、前記ステップ１は、化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物を反応させて化学式１で表される化合物を製造するステップである。具体的には、化学式２で表される化合物のハロゲンと化学式３で表される化合物の１級アミンが反応して化学式１で表される化合物が形成されるステップである。

前記反応式１の反応は、ハロゲンとアミンを結合させてアミン結合を形成できる条件であれば、特に限定されない。

本発明では酸条件を用い、前記酸としては塩酸を用いたが、これに限定されるものではない。

また、下記反応式２の製造方法のように、反応式１のハロゲンとアミン結合反応を行う前に、スルホンアミドを導入するか、またはスルホンアミドを導入せずに、ハロゲンとアミン結合を行った後に、スルホンアミドを導入してもよい。

前記反応式１において使用可能な溶媒は特に限定されるものではないが、イソプロパノール、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールを含む低級アルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；ジオキサン；エチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどを含むエーテル溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化メチレン、ジクロロエタン、水、アセトナゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、エチルアセテート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、マンデレート、アセトニトリルなどが挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。本発明では低級アルコール溶媒を用いたが、これに限定されるものではない。

また、本発明に係る化学式１で表される化合物において、Ｒ^１がＮＨ_２である時、下記反応式２に示すように、

化学式４で表される化合物と化学式３で表される化合物を反応させて化学式５で表される化合物を製造するステップ（ステップ１）；

前記ステップ１で得られた化学式５で表される化合物を還元反応により化学式６で表される化合物を製造するステップ（ステップ２）；

前記ステップ２で得られた化学式６で表される化合物を化学式７で表される化合物と反応させて化学式８で表される化合物を製造するステップ（ステップ３）；および

前記ステップ３で得られた化学式８で表される化合物を反応させて化学式１で表される化合物を製造するステップ（ステップ４）；を含む製造方法により製造することができる。

前記反応式１において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４および

は前記化学式１で定義したとおりであり；

Ｘはハロゲンであり；および

ＰＧはｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トシル（Ｔｓ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）およびアリールオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）からなる群より選択される１種のアミン保護基である。

以下では、前記反応式２で表される製造方法について詳しく説明する。

本発明に係る前記反応式２で表される製造方法において、前記ステップ１は、化学式４で表される化合物と化学式３で表される化合物を反応させて化学式５で表される化合物を製造するステップである。具体的には、化学式２で表される化合物のハロゲンと化学式３で表される化合物の１級アミンが反応して化学式５で表される化合物が形成されるステップである。

前記ステップ１の反応は、ハロゲンとアミンを結合させてアミン結合を形成できる条件であれば、特に限定されない。

前記ステップ１において使用可能な溶媒は特に限定されるものではないが、イソプロパノール、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールを含む低級アルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；ジオキサン；エチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどを含むエーテル溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化メチレン、ジクロロエタン、水、アセトナゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、エチルアセテート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、マンデレート、アセトニトリルなどが挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。本発明では低級アルコール溶媒を用いたが、これに限定されるものではない。

本発明に係る前記反応式２で表される製造方法において、前記ステップ２は、前記ステップ１で得られた化学式５で表される化合物を還元反応により化学式６で表される化合物を製造するステップである。具体的には、化学式５で表される化合物のニトロが還元反応により１級アミンに還元されることによって、化学式６で表される化合物が形成されるステップである。

前記還元反応は、公知の方法により行うことができる。

本発明に係る前記反応式２で表される製造方法において、前記ステップ３は、前記ステップ２で得られた化学式６で表される化合物を化学式７で表される化合物と反応させて化学式８で表される化合物を製造するステップである。具体的には、化学式６で表される化合物の１級アミンと化学式７で表されるｔｅｒｔ−ブチルクロロスルホニルカルバメートのクロロが反応してスルホニル基が導入された化学式８で表される化合物が形成されるステップである。

この時、前記化学式７で表される化合物は、商業的に販売中の製品を購入して用いるか、または公知の方法により製造して用いてもよい。

本発明においてはクロロスルホニルイソシアネートおよびｔ−ブタノールを用いて製造し、これに限定されるものではない。

前記ステップ３において使用可能な溶媒は特に限定されるのではないが、イソプロパノール、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールを含む低級アルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；ジオキサン；エチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどを含むエーテル溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化メチレン、ジクロロエタン、水、アセトナゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、エチルアセテート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、マンデレート、アセトニトリルなどが挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。

本発明に係る前記反応式２で表される製造方法において、前記ステップ４は、前記ステップ３で得られた化学式８で表される化合物を反応させて化学式１で表される化合物を製造するステップである。具体的には、化学式８で表される化合物において、スルホニルのアミンに結合されたアミン保護基を脱保護化して化学式１で表される化合物を得るステップである。

前記脱保護反応の反応条件は、通常の脱保護反応条件を用いて行うことができる。

本発明では酸条件を用い、前記酸としては塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などを用いることができる。

また、前記反応において使用可能な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒；メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水などが挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。

この時、前記癌は偽粘液腫、肝内胆管癌、肝芽腫、肝臓癌、甲状腺癌、結腸癌、睾丸癌、骨髄異形成症候群、膠芽細胞腫、口腔癌、***癌、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、男性乳癌、脳腫瘍、脳下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆管癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、Ｖａｔｅｒ膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、鼻副鼻腔癌、非小細胞肺癌、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳腫瘍、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟部組織腫瘍、悪性骨腫瘍、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰部癌、尿管癌、尿道癌、原発部位不明の癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド、消化管間質腫瘍、ウィルムス腫瘍、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨腫瘍、転移性脳腫瘍、縦隔癌、直膓癌、直腸カルチノイド、膣癌、脊髄癌、前庭神経鞘腫、膵臓癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺扁平上皮細胞癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、血液癌および胸腺癌からなる群より選択される１種以上であり、前記癌はＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＦＡＫ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ３、ＫＩＴおよびＰＬＫ４からなる群より選択される一つ以上に対して突然変異が発現された癌である。

この時、前記ＥＧＦＲ突然変異は、ＥＧＦＲｄｅｌ１９、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭＳおよびＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓからなる群より選択される一つ以上であってもよい。

この時、前記ＦＬＴ３突然変異は、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）およびＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）からなる群より選択される一つ以上であってもよい。

前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する癌の予防または治療用の薬学的組成物は、個別治療剤として投与するか、または他の使用中の抗癌剤と併用投与してもよい。

前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する癌の予防または治療用の薬学的組成物は、抗癌剤と併用投与することによって抗癌効果を増進させることができる。

本発明の化学式１で表される化合物は、野生型ＥＧＦＲに対して相対的に弱いＥＧＦＲ活性抑制効果を示し、且つ、ＥＧＦＲ突然変異に対して選択的に高い抑制能を示し、特に、三重突然変異であるＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳまたはＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓに対して高い抑制能を示す（実験例１および表４を参照）。

本発明の化学式１で表される化合物は、Ｂａ／Ｆ３細胞株においてＥＧＦＲ突然変異に対して選択的に高い抑制能を示し、特に、単一突然変異であるＥＧＦＲｄｅｌ１９に対して高い抑制能を示す（実験例２および表５を参照）。

本発明の化学式１で表される化合物は、癌と関連したキナーゼ、特に、血液癌と関連したキナーゼであるＦＬＴ３キナーゼに対して選択的に優れた抑制能を示し、ＦＬＴ３野生型だけでなく、突然変異形態であるＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）に対しても高い抑制能を示す（実験例３および表６を参照）。

本発明の化学式１で表される化合物は、単独で投与した時、既存の薬物よりＥＧＦＲ三重突然変異が発生したＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に対する細胞生存率が低いことが分かり、既存の薬物と併用投与した時、単独投与時より顕著に減少した細胞生存率を示すことによって、単独で投与してもＥＧＦＲ三重突然変異が発生した細胞株に対する癌細胞死滅能に優れるだけでなく、既存の薬物と併用投与する場合に顕著に上昇した抗癌効果を示すことが分かる。特に、従来使用中の薬物であるブリガチニブを既存の薬物と併用投与する場合よりも２０％以上細胞生存率が減少することにより、ブリガチニブより優れた抗癌効果を示すことが分かる（実験例４および図１〜４を参照）。

本発明の化学式１で表される化合物は、単独投与時にも濃度依存的にＥＧＦＲ下位シグナルであるｐＥＲＫ、ｐＡＫＴ、ｐＳ６において活性を示しただけでなく、既存の薬物と併用投与した時にも優れた活性を示すことが分かる。特に、従来使用中の薬物であるブリガチニブを既存の薬物と併用投与する場合よりも優れた活性を示すことによって、ブリガチニブより優れた抗癌効果を示すことが分かる（実験例４および図５〜７を参照）。

したがって、本発明に係る化学式１で表される化合物は、ＥＧＦＲ突然変異に対して高い抑制能を示すため、ＥＧＦＲｄｅｌ１９、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭＳ、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳなどのＥＧＦＲ突然変異が発現された癌の治療に有用に用いられることができ、特に、三重突然変異であるＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳまたはＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓに対する抑制能が顕著に優れたところ、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７ＳまたはＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓが発現された癌の治療にも有用に用いられることができる。

また、ＦＬＴ３およびその突然変異であるＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）またはＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）に対して高い抑制能を示すため、ＦＬＴ３またはその突然変異形態のＦＬＴ３の活性と関連した癌、特に血液癌の治療に有用に用いられることができる。

また、既存の薬物と併用投与した時、シナジー効果を示すことによって、既存の薬物との併用投与にも有用に用いられることができる。

前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、臨床投与時に経口および非経口の様々な剤形で投与することができる。製剤化する場合には、通常用いられる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調製される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、一つ以上の化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混ぜて調製される。また、単純な賦形剤の他にステアリン酸マグネシウム、タルクなどのような潤滑剤も用いられる。経口投与のための液状製剤としては懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当し、多く用いられる単純希釈剤である水、リキッドパラフィンの他に様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれる。非経口投与のための製剤には、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが用いられることができる。

前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分とする薬学的組成物は非経口投与してもよく、非経口投与は皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射を注入する方法による。

この時、非経口投与用の剤形に製剤化するために、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を安定剤または緩衝剤と共に水に混合して溶液または懸濁液に製造し、それをアンプルまたはバイアル単位投与型に製造することができる。前記組成物は滅菌され／されるか、防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤などの補助剤、およびその他の治療的に有用な物質を含有することができ、通常の方法である混合、顆粒化またはコーティング方法により製剤化することができる。

経口投与用の剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、硬質／軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤、トローチ剤などが挙げられ、これらの剤形は、有効成分の他に希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）、潤沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール）を含有している。錠剤は、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリジンなどのような結合剤を含有することができ、場合により、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩などのような崩壊剤または沸騰混合物および／または吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含有することができる。

前記癌は偽粘液腫、肝内胆管癌、肝芽腫、肝臓癌、甲状腺癌、結腸癌、睾丸癌、骨髄異形成症候群、膠芽細胞腫、口腔癌、***癌、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、男性乳癌、脳腫瘍、脳下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆管癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、Ｖａｔｅｒ膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、鼻副鼻腔癌、非小細胞肺癌、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳腫瘍、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟部組織腫瘍、悪性骨腫瘍、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰部癌、尿管癌、尿道癌、原発部位不明の癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド、消化管間質腫瘍、ウィルムス腫瘍、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨腫瘍、転移性脳腫瘍、縦隔癌、直膓癌、直腸カルチノイド、膣癌、脊髄癌、前庭神経鞘腫、膵臓癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺扁平上皮細胞癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、および胸腺癌からなる群より選択される１種以上であり、より好ましくは、前記癌はＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＦＡＫ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ３、ＫＩＴおよびＰＬＫ４からなる群より選択される一つ以上に対して突然変異が発現された癌である。

本発明に係る化学式１で表される化合物は、ＥＧＦＲ突然変異に対して高い抑制能を示すことによって、癌、特にＥＧＦＲ突然変異が発現された癌の予防または改善用の健康機能食品組成物として食品、飲料などの健康機能補助食品に添加することができる。

本発明に係る前記化学式１で表される化合物は、食品にそのまま添加するかまたは他の食品または食品成分と共に用いられてもよく、通常の方法により適切に用いられてもよい。有効成分の混合量は、その使用目的（予防または改善用）に応じて適切に決定できる。一般に、健康食品中の前記化合物の量は、全体食品重量の０．１〜９０重量部で加えることができる。しかし、健康および衛生を目的とするかまたは健康調節を目的とする長期間の摂取の場合、前記量は前記範囲以下であってもよく、安全性の面で何の問題もないため、有効成分は前記範囲以上の量で用いられてもよい。

また、本発明の健康機能性の飲料組成物は、指示された比率で必須成分として前記化合物を含有する以外には、他の成分に特に制限はなく、通常の飲料のように様々な香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。前記天然炭水化物の例としては、単糖類、例えば、ブドウ糖、果糖など；二糖類、例えば、マルトース、スクローススなど；および多糖類、例えば、デキストリン、シクロデキストリンなどのような通常の糖、およびキシリトール、ソルビトール、エリトリトールなどの糖アルコールが挙げられる。上述したもの以外の香味剤として天然香味剤（タウマチン、ステビア抽出物（例えば、レバウジオシドＡ、グリシルリジンなど）および合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）を有利に用いることができる。前記天然炭水化物の比率は、本発明の組成物１００ｇ当たりに、一般に約１〜２０ｇ、好ましくは約５〜１２ｇである。

さらに、上記したもの以外に、本発明に係る化学式１で表される化合物は、様々な栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤および天然風味剤などの風味剤、着色剤および充填剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤などを含有することができる。その他に、本発明の化学式１で表される化合物は、天然果汁および果汁飲料および野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。

以下では、本発明を実施例および実験例によって詳しく説明する。
但し、下記の実施例および実験例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の内容が下記の実施例および実験例に限定されるものではない。

下記反応例１によって実施例１および２の化合物を製造した。
［反応例１］

前記反応例１において、Ｒ^３＝Ｈは実施例１の化合物であり、Ｒ^３＝ＣＨ_３は実施例２の化合物である。

＜実施例１＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

ステップ１：Ｎ−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

Ｎ−（２−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（１８．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロピリミジン（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１ｍＬ）に混合させた。前記反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。前記混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ、５：１）で精製して、Ｎ−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１５ｍｇ、白色固体）を４２％の収率で得た。

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 8.38(br s, 1 H), 8.24(s, 1 H), 8.05(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.46-7.37(m, 2 H), 7.31-7.29(m, 1 H), 6.56(s, 1 H), 3.08(s, 3 H); LC-MS calcd for C₁₁H₁₀Cl₂N₄O₂S 332.0, found 333.0 (M + H⁺)

ステップ２：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

Ｎ−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（５．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１ｍＬ）に０．０８ＮＨＣｌのジオキサン溶液（０．１５ｍＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を９５℃下で一晩攪拌した。前記混合物を減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（２．２ｍｇ、白色固体）を３０％の収率で得た。

¹H NMR(500 MHz, CD₃OD) δ 8.12(s, 1 H), 7.81(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.63-7.60(m, 1 H), 7.54-7.52(m, 1 H), 7.41-7.36(m, 2 H), 6.93(s, 1 H), 6.70(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.90(s, 3 H), 3.53(d, J = 12.6 Hz, 2 H), 3.18-3.13(m, 2 H), 2.96(s, 3 H), 2.93-2.88(m, 1 H), 2.11-2.08(m, 2 H), 1.95-1.88 (m, 2 H); LC-MS calcd for C₂₃H₂₇ClN₆O₃S 502.2, found 503.2 (M + H⁺)

＜実施例２＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

前記実施例１と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（２８ｍｇ、３０％）を得た。

¹H NMR(300 MHz, CD₃OD) δ 8.16(s, 1 H), 7.74(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.57(dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.43(td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.36(td, J = 7.8,1.5 Hz, 1 H), 7.32(s, 1 H), 6.91(s, 1 H), 3.89(s, 3 H), 3.55(d, J = 12.6 Hz, 2 H), 3.27-3.14(m, 3 H), 2.97(s, 3 H), 2.16(s, 3 H), 2.00-1.97(m, 4 H); LC-MS calcd for C₂₄H₂₉ClN₆O₃S 516.2, found 516.8 (M + H⁺)

下記反応例２によって実施例３の化合物を製造した。

［反応例２］

＜実施例３＞Ｎ−（２−（（５−ブロモ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

ステップ１：Ｎ−（２−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

前記実施例１のステップ１と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（２５ｍｇ、３０％）を得た。

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 8.35(s, 1 H), 8.03(dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.46-7.38(m, 2 H), 7.31-7.26(m, 1 H), 6.57(s, 1 H), 3.08(s, 3 H); LC-MS calcd for C₁₁H₁₀BrClN₄O₂S 375.9, found 376.9 (M + H⁺)

ステップ２：Ｎ−（２−（（５−ブロモ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

前記実施例１のステップ２と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−ブロモ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１３ｍｇ、３７％）を得た。

¹H NMR(300 MHz, CD₃OD) δ 8.11(s, 1 H), 7.65(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.42(dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.33-7.21(m, 3 H), 6.85(s, 1 H), 6.61(d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.77(s, 3 H), 3.43(d, J = 12.7 Hz, 2 H), 3.08-3.01(m, 2 H), 2.86(s, 3 H), 2.83-2.77(m, 1 H), 1.99-1.80(m, 4 H); LC-MS calcd for C₂₃H₂₇BrN₆O₃S 546.1, found 546.7 (M + H⁺)

下記反応例３によって実施例４の化合物を製造した。

［反応例３］

＜実施例４＞Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

ステップ１：Ｎ−（２−（（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

前記実施例１のステップ１と同様の方法により、Ｎ−（２−（（２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（６ｍｇ、８％）を得た。

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.98-7.95(m, 2 H), 7.79(s, 1 H), 7.45(dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1 H), 7.38(td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1 H), 6.67(s, 1 H), 4.02(s, 3 H), 3.08(s, 3 H); LC-MS calcd for C₁₂H₁₃ClN₄O₃S 328.0, found 328.9 (M + H⁺)

ステップ２：Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

前記実施例１のステップ２と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（５．５ｍｇ、５８％）を得た。

¹H NMR(300 MHz, CD₃OD) δ 7.87-7.84(m, 1 H), 7.53(s, 1 H), 7.51-7.45(m, 2 H), 7.39-7.34(m, 2 H), 6.98(d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.78(dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 3.99(s, 3 H), 3.89(s, 3 H), 3.55-3.51(m, 2 H), 3.20-3.11(m, 2 H), 2.97(s, 3 H), 2.94-2.90(m, 1 H), 2.21-1.90(m, 4 H); LC-MS calcd for C₂₄H₃₀N₆O₄S 498.2, found 498.8 (M + H⁺)

下記反応例４によって実施例５の化合物を製造した。
［反応例４］

＜実施例５＞Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

ステップ１：Ｎ−（２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

前記実施例１のステップ１と同様の方法により、Ｎ−（２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１９９ｍｇ、１８％）を得た。

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 8.47(s, 1 H), 8.23(br s, 1 H), 7.92(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.46-7.28(m, 3 H), 6.27(br s, 1 H), 3.05(s, 3 H); LC-MS calcd for C₁₂H₁₀ClF₃N₄O₂S 366.0, found 366.8 (M + H⁺)

ステップ２：Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

前記実施例１のステップ２と同様の方法により、Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１５ｍｇ、３１％）を得た。

¹H NMR(300 MHz, CD₃OD) δ 8.38(s, 1 H), 7.60(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.48(dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.42-7.29(m, 3 H), 6.89(s, 1 H), 6.60(br s, 1 H), 3.83(s, 3 H), 3.49(dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 2 H), 3.11(td, J = 12.9, 3.3 Hz, 2 H), 2.89-2.85(m, 4 H), 2.04-1.81(m, 4 H); LC-MS calcd for C₂₄H₂₇F₃N₆O₃S 536.2, found 536.8 (M + H⁺)

下記反応例５によって実施例６の化合物を製造した。
［反応例５］

＜実施例６＞４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジンの製造

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１０ｍＬ）に４ＮＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。前記反応物を減圧濃縮した。減圧濃縮した残留溶液にＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）を添加し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．９８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を０℃下で添加して常温で一晩攪拌した。前記混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、水（１００ｍＬ）で洗浄した。前記有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ）を５７％の収率で得た。

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 10.61(s, 1 H), 8.95(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.29(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.23(s, 1 H), 8.15(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.67-7.61(m, 1 H), 7.50(s, 1 H), 7.22-7.17(m, 1 H), 6.81-6.77(m, 2 H), 4.31-4.25(m, 2 H), 3.92(s, 3 H), 2.83(t, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.65(dt, J = 12.1, 3.4 Hz, 1 H), 1.88-1.84(m, 2 H), 1.72-7.62(m, 2 H), 1.51(s, 9 H); LC-MS calcd for C₂₇H₃₁ClN₆O₅ 554.2, found 555.0 (M + H⁺)

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−アミノフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

前記ステップ１で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、鉄パウダー（ｉｒｏｎｐｏｗｄｅｒ、０．６８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（０．６５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１、２４ｍＬ）に添加した。前記反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応終結後、前記反応混合物をセライトフィルタし、真空下で濃縮した。前記残留物を水洗浄でフィルタして別途の精製無しにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−アミノフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ）を５３％の収率で得た。
LC-MS calcd for C₂₇H₃₃ClN₆O₃ 524.2, found 525.0 (M + H⁺)

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

クロロスルホニルイソシアネート（８．７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に０℃下でｔ−ブタノール（９．５ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１ｍＬ）を滴下添加した。前記混合物を０℃で３０分間攪拌し、Ｅｔ_３Ｎ（１６ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加して０℃で３０分間攪拌した。前記反応溶液を前記ステップ２で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−アミノフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に０℃で徐々に添加した。前記混合物を常温で３時間攪拌した。前記反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。前記有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ、５：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７ｍｇ、白色固体）を４９％の収率で得た。

¹H NMR(300 MHz, (CD₃)₂SO) δ 8.13(s, 1 H), 7.97-7.92(m, 1 H), 7.89-7.85(m, 1 H), 7.71(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26-7.13(m, 3 H), 6.88(s, 1 H), 6.67(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.08(d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.80(s, 3 H), 2.86-2.72(m, 2 H), 2.68-2.58(m, 1 H), 1.74(d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.57-1.46(m, 2 H), 1.42(s, 9 H), 1.39(s, 9 H); LC-MS calcd for C₃₂H₄₂ClN₇O₇S 703.3, found 704.8 (M + H⁺)

ステップ４：４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジンの製造

前記ステップ３で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２／トリフルオロ酢酸（１：１、１ｍＬ）を常温で２時間攪拌した。前記反応混合物に４ＮＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０μＬ）を添加した。前記反応混合物を真空下で濃縮して、４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン（４．２ｍｇ、白色固体）を定量的収率で得た。

¹H NMR(300 MHz, CD₃OD) δ 8.13(s, 1 H), 7.83(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.53(d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.39-7.27(m, 2 H), 6.98(s, 1 H), 6.78(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.89(s, 3 H), 3.53(d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.16(t, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.94(m, 1 H), 2.12(m, 2 H), 2.02-1.91(m, 2 H); LC-MS calcd for C₂₂H₂₆ClN₇O₃S 503.2, found 503.8 (M + H⁺)

下記反応例６によって実施例７の化合物を製造した。

＜実施例７＞４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジンの製造

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

前記実施例６のステップ１と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６８ｍｇ、５８％）を得た。

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 10.52(s, 1 H), 8.90(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.29(s, 1 H), 8.26(dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1 H), 8.12(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.62(t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.52(s, 1 H), 7.18(t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.78-6.76(m, 2 H), 4.27(d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.91(s, 3 H), 2.82(t, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.68-2.60(m, 1 H), 1.85(d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.71-1.57(m, 2 H), 1.50(s, 9 H); LC-MS calcd for C₂₇H₃₁BrN₆O₅ 598.2, found 599.7 (M + H⁺)

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−アミノフェニル）アミノ）−５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

前記実施例６のステップ２と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−アミノフェニル）アミノ）−５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、９４％）を得た。
LC-MS calcd for C₂₇H₃₃BrN₆O₃ 568.2, found 569.8 (M + H⁺)

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

前記実施例６のステップ３と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、７０％）を得た。

¹H NMR(500 MHz, CD₃OD) δ 8.12(s, 1 H), 7.93(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.27(t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.83(s, 1 H), 6.61(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.22(d, J = 13.0 Hz, 2 H), 3.87(s, 3 H), 2.89-2.86(m, 2 H), 2.70-2.65(m, 1 H), 1.81(d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.63-1.57(m, 2 H), 1.50(s, 9 H), 1.49(s, 9 H); LC-MS calcd for C₃₂H₄₂BrN₇O₇S 747.2, found 749.6 (M + H⁺)

ステップ４：４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジンの製造

前記実施例６のステップ４と同様の方法により、４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン（２４ｍｇ、定量的収率）を得た。

¹H NMR(300 MHz, CD₃OD) δ 8.21(s, 1 H), 7.85-7.83(m, 1 H), 7.53-7.27(m, 5 H), 6.99(s, 1 H), 6.80-6.78(m, 1 H), 3.89(s, 3 H), 3.54(d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.21-3.12(m, 2 H), 2.99-2.90(m, 1 H), 2.10(d, J =13.4 Hz, 2 H), 2.02-1.87(m, 2 H); LC-MS calcd for C₂₂H₂₆BrN₇O₃S 547.1, found 547.7 (M + H⁺)

下記反応例７によって実施例８の化合物を製造した。
［反応例７］

＜実施例８＞Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ））−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

ステップ１：Ｎ−（２−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

前記実施例１のステップ１と同様の方法により、Ｎ−（２−（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを２６％の収率で得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.21 (sd, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.64-7.60 (m, 1 H), 7.49- 7.45 (m, 1 H), 7.32-7.24 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.17 (sd, J = 0.9 Hz, 1 H); LC-MS calcd for C₁₂H₁₃ClN₄O₂S 312.0, found 312.9 (M + H⁺)

ステップ２：Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ））−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

前記実施例１のステップ２と同様の方法により、Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ））−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを６５％の収率で得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.54 (br s, 1 H), 9.49 (br s, 1 H), 9.26 (sd, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.75 (br s, 1 H), 8.58 (br s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1 H), 7.41-7.35 (m, 1 H), 7.32-7.23 (m, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.52 (sd, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.38 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 3.05-2.76 (m, 6 H), 2.18 (s, 3 H), 1.92-1.75 (m, 4 H); LC-MS calcd for C₂₄H₃₀N₆O₃S 482.2, found 483.0 (M + H⁺)

下記反応例８によって実施例９の化合物を製造した。
［反応例８］

＜実施例９＞Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

ステップ１：Ｎ−（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

前記実施例１のステップ１と同様の方法により、Ｎ−（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（白色固体）を４７％の収率で得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.28 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.56-7.44 (m, 2 H), 7.29-7.23 (m, 2 H), 6.67 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.97 (s, 3 H); LC-MS calcd for C₁₁H₁₁ClN₄O₂S 298.0, found 298.9 (M + H⁺)

ステップ２：Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

前記実施例１のステップ２と同様の方法により、Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドを６５％の収率で得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 10.27 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 10.8 Hz,1 H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.54-7.46 (m, 3 H), 7.36-7.21 (m, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.47 (br s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.39 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 3.06-2.95 (m, 5 H), 2.87-2.79 (m, 1 H), 1.95-1.78 (m, 4 H); LC-MS calcd for C₂₃H₂₈N₆O₃S 468.2, found 469.0 (M + H⁺)

下記反応例９によって実施例１０の化合物を製造した。
［反応例９］

＜実施例１０＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

前記実施例１のステップ２と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（５１．３ｍｇ、５７％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.10 (s, 1 H), 7.74 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.53 (dd, , J = 7.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.48 (d, , J = 8.7 Hz, 1 H), 7.43 (td, , J = 7.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.36 (td, , J = 7.5, 1.9 Hz, 1 H), 6.92 (sd, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.67 (dd, , J = 8.9, 2.5 Hz , 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.82 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.43 (br s, 4 H), 3.24-3.04 (m, 7 H), 2.96 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.19 (d, J = 12.7, 2 H), 1.99-1.86 (m, 2 H); LC-MS calcd C₂₈H₃₇ClN₈O₃S 600.2, found 601.0 (M + H⁺)

下記反応例１０によって実施例１１の化合物を製造した。
［反応例１０］

＜実施例１１＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

ステップ１：１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの製造
４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（５．００ｇ、２９．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（６．５３ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６．０６ｇ、４３．８３ｍｍｏｌ）混合物のＤＭＦ（３０ｍＬ）を入れた反応チューブをＴｅｆｌｏｎ−ｌｉｎｅｄｃａｐで封じ、前記反応混合物を９０℃で２時間攪拌した。前記混合物を減圧濃縮した。前記反応混合物をエチルアセテート（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した後、塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（９．７３ｇ、薄い黄色固体）を９９％の収率で得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.31 (sd, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.92 (d, J = 13.0 Hz, 2 H), 2.97 (td, J = 12.3, 2.8 Hz, 2 H), 2.43-2.33 9 (m, 1 H), 2.30 (s, 6 H), 1.95 (d, J = 13.0 Hz, 2 H), 1.58 (qd, J = 11.9, 4.0 Hz, 2 H); LC-MS calcd for C₁₄H₂₁N₃O₃ 279.2, found 280.0 (M + H⁺)

ステップ２：１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの製造

前記実施例６のステップ２と同様の方法により、１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（８．５０ｍｇ、９６％）を得た。
LC-MS calcd for C₁₄H₂₄N₃O 249.2, found 250.0 (M + H⁺)

ステップ３：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

前記実施例１のステップ２と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（４６．７ｍｇ、５７％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.04 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.42-7.32 (m, 2 H), 7.25 (d, J = 8.7, 1 H), 6.70 (sd, , J = 2.5 Hz 1 H), 6.50 (d, , J = 8.7 Hz , 1 H), 3.90 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.44-3.34 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 2.92-2.82 (m, 8 H), 2.25 (d, J = 12.1 Hz , 1 H), 1.93-1.79 (m, 2 H); LC-MS calcd for C₂₅H₃₂ClN₇O₃S 545.2, found 546.0 (M + H⁺)

下記反応例１１によって実施例１２の化合物を製造した。
［反応例１１］

＜実施例１２＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

ステップ１：２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンの製造
リチウムテトラヒドロアルミネート（６１９．３ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）懸濁液に０℃下でｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）を添加した。前記反応チューブをＴｅｆｌｏｎ−ｌｉｎｅｄｃａｐで封じ、前記反応混合物を９０℃で６時間攪拌した。前記反応混合物を冷却させ、Ｎａ_２ＳＯ_４１０Ｈ_２Ｏ（３ｇ）を徐々に添加して常温で３０分間攪拌した。前記混合物をフィルタし、ジクロロメタンで洗浄した。前記有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し真空下で濃縮して、２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン（３１９．４ｍｇ、褐色固体）を８９％の収率で得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 6.68-6.64 (m, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 2.98-2.92 (m, 2 H), 2.43-2.34 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.07-1.98 (m, 2 H), 1.82-1.77 (m, 4 H); LC-MS calcd for C₁₃H₂₀N₂O 220.2, found 221.1 (M + H⁺)

ステップ２：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

前記実施例１のステップ２と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（５５．１ｍｇ、７１％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.12 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.41-7.31 (m, 2 H), 6.92 (sd, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.69 (d, , J = 8.6 Hz , 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.63 (d, J = 12.2 Hz 1 H), 3.15 (td, J = 12.1, 3.1 Hz, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.89-2.82 (m, 1 H), 2.11 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 2.03-1.89 (m, 2 H); LC-MS calcd for C₂₄H₂₉ClN₆O₃S 516.2, found 516.9 (M + H⁺)

下記反応例１２によって実施例１３の化合物を製造した。
［反応例１２］

＜実施例１３＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

ステップ１：２−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）エチルアセテートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート３０（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２／トリフルオロ酢酸（１：１、１ｍＬ）を常温で２時間攪拌した。前記反応物を減圧濃縮した。前記残留物のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に２−ブロモエチルアセテート（１４０μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．００ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を９５℃で４時間にかけて添加した。前記混合物を減圧濃縮した。前記反応混合物をエチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、２−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）エチルアセテート（１２５．８ｍｇ、薄い黄色オイル）を４４％の収率で得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.66 (m, 3 H), 4.23 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.68 (br s, 2 H), 3.04 (dt, J = 11.3, 2.8 Hz, 2 H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.40 (tt, J = 10.3, 5.1 Hz, 1 H), 2.20-2.10 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.84-1.75 (m, 4 H); LC-MS calcd C₁₆H₂₄N₂O₃ 292.2, found 293.0 (M + H⁺)

ステップ２：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記実施例１のステップ２と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（７４ｍｇ、６１％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.12 (s, 1 H), 7.74 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.54-7.49 (m, 2 H), 7.42-7.31 (m, 2 H), 6.93 (sd, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.70 (d, , J = 8.3 Hz , 1 H), 3.94-3.91 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.74 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.30-3.28 (m, 2 H), 3.16 (td, J = 12.6, 3.6 Hz, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.92-2.86 (m, 1 H), 2.14-1.97 (m, 4 H); LC-MS calcd C₂₅H₃₁ClN₆O₄S 546.2, found 547.4 (M + H⁺)

下記反応例１３によって実施例１４の化合物を製造した。
［反応例１３］

＜実施例１４＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（１’−（２−ヒドロキシエチル）−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．２９ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−４−ピペリドン（２．１９ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）、酢酸のジクロロメタン１Ｍｓｏｌｕｔｉｏｎ（１７０μＬ、１７．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３０μＬ、５．２３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を常温で１時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．７５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を常温で一晩攪拌した。前記混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、水（１００ｍＬ）で洗浄した。前記有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１１ｇ、薄い褐色固体）を５０％の収率で得た。
LC-MS calcd C₂₂H₃₁N₃O₅ 417.2, found 418.0 (M + H⁺)

ステップ２：２−（４−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エチルアセテートの製造
前記実施例１３のステップ２と同様の方法により、２−（４−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エチルアセテート（５３６．６ｍｇ、５０％）を得た。
LC-MS calcd C₂₁H₂₉N₃O₅, 403.2, found 404.1 (M + H⁺)

ステップ３：２−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）エチルアセテートの製造
２−（４−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エチルアセテート（５３６．６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｐａｌｌａｄｉｕｍｏｎａｃｔｉｖａｔｅｄｃｈａｒｃｏａｌ、１４１．５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。セライトフィルタした濾液を減圧濃縮して別途の精製無しに２−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）エチルアセテート（３９９．９ｍｇ、ｂｒｏｗｎｇｕｍ）を８０％の収率で得た。
LC-MS calcd C₂₁H₃₃N₃O₃ 375.3, found 376.2 (M + H⁺)

ステップ４：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（１’−（２−ヒドロキシエチル）−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記実施例１のステップ２と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（１’−（２−ヒドロキシエチル）−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（３．４ｍｇ、４％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.13 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.43-7.32 (m, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 6.70 (d, , J = 8.4 Hz , 1 H), 3.93-3.84 (m, 7 H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.62-3.54 (m, 1 H), 3.24-3.13 (m, 4 H), 2.94-2.86 (m, 4 H), 2.48 (d, J = 13.0 Hz, 2 H), 2.22-2.06 (m, 7 H); LC-MS calcd C₃₀H₄₀ClN₇O₄S 629.3, found 630.0 (M + H⁺)

下記反応例１４によって実施例１５の化合物を製造した。
［反応例１４］

＜実施例１５＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を常温で２時間攪拌した。前記混合物を減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（２−（（２−（（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１２．７ｍｇ、白色固体）を３４％の収率で得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.09 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.43-7.32 (m, 3 H), 6.94 (s, 1 H), 6.70 (d, , J = 8.2 Hz , 1 H), 4.68 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.24 (t, J = 12.1 Hz 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.87-2.66 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.88 (t, J = 13.7 Hz , 2 H), 1.76-1.51 (m, 2 H); LC-MS calcd for C₂₅H₂₉ClN₆O₄S 544.2, found 545.0 (M + H⁺)

下記反応例１５によって実施例１６〜１８の化合物を製造した。
［反応例１５］

前記反応例１５において、Ｒ^６＝Ｈは実施例１６の化合物であり、Ｒ^６＝ＣＨ_３は実施例１７の化合物であり、Ｒ^６＝Ａｃは実施例１８の化合物である。

＜実施例１６＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（２４．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−４−ピペリドン（１６．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、酢酸のジクロロメタン１Ｍｓｏｌｕｔｉｏｎ（１２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）を常温で１時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を常温で一晩攪拌した。前記混合物を減圧濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／トリフルオロ酢酸（１：１、１ｍＬ）を添加して常温で２時間攪拌した。前記反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（２−（（２−（（４−（［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（９．４ｍｇ、赤色固体）を５１％の収率で得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.10 (s, 1 H), 7.78-7.74 (m, 1 H), 7.53-7.47 (m, 1 H), 7.42-7.36 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz , 1 H), 7.12 (sd, , J = 1.6 Hz , 1 H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz , 1 H), 4.39 (d, J = 13.4 Hz , 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.89-3.78 (m, 1 H), 3.74-3.58 (m, 1 H), 3.52 (d, J = 13.0 Hz , 2 H), 3.21 (t, J = 13.0 Hz , 2 H), 3.10 (t, J = 13.6 Hz , 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.23 (d, J = 13.5 Hz , 2 H), 2.08-1.97 (m, 4 H), 1.84-1.71 (m, 2 H); LC-MS calcd C₂₈H₃₆ClN₇O₃S 585.2, found 586.0 (M + H⁺)

＜実施例１７＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記実施例１６のステップ１と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（７３．３ｍｇ、８８％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.13 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.40 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.34 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 6.94 (sd, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.69 (d, , J = 8.2 Hz , 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.72 (d, J = 11.9 Hz, 4 H), 3.66-3.53 (m, 1 H), 3.27-3.09 (m, 4 H), 2.94 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.91-2.84 (m, 1 H), 2.47 (d, J = 13.4 Hz, 2 H), 2.24-2.06 (m, 6 H); LC-MS calcd C₂₉H₃₈ClN₇O₃S 599.2, found 600.0 (M + H⁺)

＜実施例１８＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（１’−アセチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記実施例１６のステップ１と同様の方法により、Ｎ−（２−（（２−（（４−（１’−アセチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（４０．２ｍｇ、４６％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.11 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.55-7.50 (m, 2 H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 9.5 Hz , 1 H), 4.74 (d, J = 13.6 Hz , 1 H), 4.13 (d, J = 13.9 Hz , 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.67 (d, J = 12.1 Hz , 2 H), 3.57-3.49 (m, 1 H), 3.21 (t, J = 12.9 Hz , 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.92-2.85 (m, 1 H), 2.68 (t, J = 12.7 Hz , 1 H), 2.24-2.17 (m, 7 H), 2.08-1.92 (m, 2 H), 1.85-1.61 (m, 2 H); LC-MS calcd C₃₀H₃₈ClN₇O₄S 627.2, found 628.0 (M + H⁺)

下記反応例１６によって実施例１９〜２２の化合物を製造した。
［反応例１６］

前記反応例１６において、ステップ５の実行後に生成される化合物における、Ｒ^６＝Ａｃは実施例１９の化合物であり、Ｒ^６＝Ｂｏｃは実施例２０の化合物であり、ステップ６の実行後に生成される化合物は実施例２１の化合物であり、ステップ７の実行後に生成される化合物は実施例２２の化合物である。

＜実施例１９＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

ステップ１：８−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンの製造
４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（５ｇ、２９．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）を常温で攪拌しながら、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を常温で一晩攪拌した。前記反応混合物を冷たい水でクエンチングし、１５分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し乾燥して、８−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８．０ｇ、９４％）を黄色固体として得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.02 (s, 4 H), 3.96 (s, 3 H), 3.72-3.46 (m, 4 H), 2.24-1.72 (m, 4 H).

ステップ２：２−メトキシ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）アニリンの製造
８−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）攪拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｐａｌｌａｄｉｕｍｏｎａｃｔｉｖａｔｅｄｃｈａｒｃｏａｌ、３６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。前記反応混合物を１ａｔｍ水素ガス圧力下で常温で３時間攪拌した。前記反応混合物をセライトフィルタし減圧濃縮して、２−メトキシ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）アニリン（８００ｍｇ、９０％）を褐色固体として得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.67-6.50 (m, 3 H), 4.02 (s, 4 H), 3.87 (br s, 3 H), 3.22 (br s, 4 H), 1.95 (br s, 4 H)

ステップ３：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
Ｎ−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）アニリン（１５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）混合物に０．０８ＮＨＣｌまたはＴＦＡ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）のｎ−ブタノールｓｏｌｕｔｉｏｎ（３．７５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応チューブをＴｅｆｌｏｎ−ｌｉｎｅｄｃａｐで封じ、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。前記混合物を減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。

ステップ４：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）を攪拌しながら、常温で６ＮＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。前記反応混合物を３時間６０℃で加熱した。前記反応混合物を常温で冷却させ、揮発物質を減圧下で除去した。得られた未精製物を水で希釈し、５ＮＮａＯＨ水溶液でアルカリ化（ｐＨ〜８）した後、ジクロロメタンで抽出した。前記有機層を分離し、水、塩水で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し減圧蒸発して、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (s, 1 H), 7.88-7.65 (m, 3 H), 7.64-7.45 (m, 1 H), 7.43-7.31 (m, 2 H), 6.56 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.54 (t, J = 6.2 Hz, 4 H), 2.96 (s, 3 H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 4 H)

ステップ５：Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、酢酸のジクロロメタンの１Ｍｓｏｌｕｔｉｏｎ（２２０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）を常温で１時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を常温で一晩攪拌した。前記混合物を減圧濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（３５ｍｇ、白色固体）を４８％の収率で得た。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 1 H), 7.79-7.75 (m, 1 H), 7.72 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.56-7.52 (m, 2 H), 7.38-7.32 (m, 3 H), 6.51 (br s, 1 H), 6.33 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.69-3.61 (m, 4 H), 2.93 (s, 3 H), 2.71 (t, J = 11.7 Hz, 4 H), 2.13 (br s, 3 H), 2.03 (s, 4 H), 1.80 (bs, 4 H); LC-MS calcd for C₂₉H₃₇ClN₈O₄S 628.23, found 627.0 (M - H⁺)

＜実施例２０＞ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
前記実施例１９のステップ５と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５２ｍｇ、６３％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.72-7.66 (m, 1 H), 7.57-7.52 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.38-7.31 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 6.50 (br s, 1 H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.69-3.54 (m, 6 H), 2.92 (s, 3 H), 2.77-2.62 (m, 6 H), 2.07-1.99 (m, 3 H), 1.83-1.74 (m, 2 H), 1.49 (s, 9H); LC-MS calcd for C₃₂H₄₃ClN₈O₅S 686.28, found 685.0 (M - H⁺)

＜実施例２１＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）混合物に４ＮＨＣｌのジオキサン（０．０１４ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。前記反応混合物を常温まで昇温させ、２時間攪拌した。前記反応混合物を減圧濃縮して、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（２０ｍｇ、白色固体）を８８％の収率で得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.19 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.60-7.56 (m, 1 H), 7.52-7.44 (m, 2 H), 7.45-7.40 (m, 1 H), 7.16 (br s, 1 H), 6.85 (br s, 1 H), 3.94-3.88 (m, 5 H), 3.70-3.66 (m, 8 H), 3.50-3.38 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.51-2.40 (m, 2 H), 2.34-2.18 (m, 2 H); LC-MS calcd for C₂₇H₃₅ClN₈O₃S 586.22, found 585.1 (M - H⁺)

＜実施例２２＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）を攪拌しながら、ＤＩＰＥＡ（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．０１７ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）ａｌｃ２−ヨードエタノール（１０．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を常温で添加した。前記反応混合物をＭＷ（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）において８０℃下で３０分間加熱した。前記反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（２０．１ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。

¹NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.11 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.58-7.53 (m, 1 H), 7.49-7.37 (m, 3 H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 3.92-3.80 (m, 7 H), 3.50 (br s, 4 H), 3.31-3.25 (m, 4 H), 3.12-3.16 (m, 4 H), 2.99 (s, 3 H), 2.23 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.99-1.87 (m, 2 H); LC-MS calcd for C₂₉H₃₉ClN₈O₄S 630.25, found 629.1 (M - H⁺)

下記反応例１７によって実施例２３および２７の化合物を製造した。
［反応例１７］

前記反応例１７において、ステップ１の実行後に生成される化合物は実施例２３の化合物であり、ステップ２の実行後に生成される化合物のうち、Ｒ^６＝Ａｃは実施例２４の化合物であり、Ｒ^６＝Ｍｅは実施例２５の化合物であり、Ｒ^６＝Ｂｏｃは実施例２６の化合物であり、ステップ３の実行後に生成される化合物は実施例２７の化合物である。

＜実施例２３＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
Ｎ−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド２（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９２．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１ｍＬ）混合物に０．０８ＮＨＣｌまたはＴＦＡ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）のｎ−ブタノールｓｏｌｕｔｉｏｎ（３．７５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応チューブをＴｅｆｌｏｎ−ｌｉｎｅｄｃａｐで封じ、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。前記混合物を減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.09 (s, 1 H), 7.82-7.77 (m, 1 H), 7.54 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.44-7.31 (m, 3 H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.45 (m, 4 H), 3.41 (m, 4 H), 2.98 (s, 3 H)

＜実施例２４＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記実施例１９のステップ４と同様の方法により、Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（６０ｍｇ、６４％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.75-7.68 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.57-7.50 (m, 1 H), 7.37-7.31 (m, 2 H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.29-3.18 (br s, 4 H), 3.16-3.40 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.90-2.81 (br s, 4 H), 2.66-2.52 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.99-1.95 (m, 2 H), 1.59-1.47 (s, 2 H); LC-MS calcd for C₂₉H₃₇ClN₈O₄S 628.23, found 627.0 (M - H⁺)

＜実施例２５＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記実施例１９のステップ４と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（２９．６ｍｇ、３３％）を得た。

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.08 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.40-7.33 (m, 3 H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.75 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 3.62-3.45 (m, 8 H), 3.20-3.12 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.56-2.47 (d, J = 13.4 Hz, 2 H), 2.20-2.10 (m, 2 H); LC-MS calcd for C₂₈H₃₇ClN₈O₃S 600.24, found 599.0 (M - H⁺)

＜実施例２６＞ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記実施例１９のステップ４と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６．０ｍｇ、１７％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.74-7.68 (m, 1 H), 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.38-7.31 (m, 2 H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.23 (br s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.29 (br s, 4 H), 2.94 (br s, 7 H), 2.83-2.67 (m, 4 H), 2.08-2.98 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H); LC-MS calcd for C₃₂H₄₃ClN₈O₅S 686.28, found 684.9 (M - H⁺)

＜実施例２７＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

前記実施例２１と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１６ｍｇ、９５％）を得た。

¹NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.09 (s, 1 H), 7.75 (br s, 1 H), 7.55 (br s, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.48-7.35 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.54 (br s, 1 H), 4.04-3.90 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.84-3.69 (m, 4 H), 3.66-3.58 (m, 2 H), 3.44-3.34 (m, 2 H), 3.27-3.11 (m, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 2.55 (d, J = 13.3 Hz, 2 H), 2.29-2.00 (m, 2 H); LC-MS calcd for C₂₇H₃₅ClN₈O₃S 586.22, found 585.0 (M - H⁺)

下記反応例１８によって実施例２８の化合物を製造した。
［反応例１８］

＜実施例２８＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

前記実施例１のステップ２と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１５．０ｍｇ、１９％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.74-7.68 (m, 1 H), 7.59-7.51 (m, 2 H), 7.38-7.32 (m, 2 H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.35-6.28 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.34-3.26 (m, 4 H), 3.02-2.86 (m, 7 H), 2.59 (s, 3 H); LC-MS calcd for C₂₃H₂₈ClN₇O₃S 517.17, found 515.9 (M - H⁺)

下記反応例１９によって実施例２９の化合物を製造した。
［反応例１９］

＜実施例２９＞４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジンの製造

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
前記実施例６のステップ１と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３５ｇ、６９％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.61 (s, 1 H), 8.95 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.60 (td, J = 8.6, 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.16 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.71-3.50 (m, 4 H), 3.12-3.08 (m, 4 H), 1.49 (s, 9H); LC-MS calcd for C₂₆H₃₀ClN₇O₅ 555.2, found 555.9 (M + H⁺)

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−アミノフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
前記実施例６のステップ２と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−アミノフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、７０％）を得た。
LC-MS calcd for C₂₆H₃₂BrN₇O₃ 525.2, found 526.0 (M + H⁺)

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
前記実施例６のステップ３と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３．５ｍｇ、３９％）を得た。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.03-7.90 (m, 3H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.28 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.48 (s, 18H)

ステップ４：４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジンの製造
前記実施例６のステップ４と同様の方法により、４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン（３．６ｍｇ、定量的収率）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.05 (s, 1 H), 7.93-7.81 (m, 1 H), 7.50 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.43-7.24 (m, 3 H), 6.73 (s, 1 H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.43-3.40 (m, 8 H); LC-MS calcd for C₂₁H₂₅ClN₈O₃S 504.2, found 504.8 (M + H⁺)

下記反応例２０によって実施例３０の化合物を製造した。
［反応例２０］

＜実施例３０＞４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジンの製造

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
前記実施例６のステップ１と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、１２％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.58 (s, 1 H), 8.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.30-8.25 (m, 2H), 8.04 (s, 1 H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1H), 3.90 (s, 3 H), 3.69 (br s, 4 H), 3.16 (br s, 4 H), 1.52-1.44 (s, 9 H); LC-MS calcd for C₂₆H₃₀BrN₇O₅ 599.2, found 600.7 (M + H⁺)

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−アミノフェニル）アミノ）−５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
前記実施例６のステップ２と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−アミノフェニル）アミノ）−５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、７４％）を得た。
LC-MS calcd for C₂₆H₃₃BrN₇O₃ 569.2, found 569.8 (M + H⁺)

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
前記実施例６のステップ３と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、３３％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.07 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.31 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.27-7.19 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.62-3.52 (m, 4 H), 3.09 (br s, 4H), 1.49 (s, 9 H), 1.48 (s, 9 H); LC-MS calcd for C₃₁H₄₁BrN₆O₇S 748.2, found 748.6 (M + H⁺)

ステップ４：４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジンの製造
前記実施例６のステップ４と同様の方法により、４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン（１６．９ｍｇ、定量的収率）を得た。

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.13 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.50 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.41-7.25 (m, 3 H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.45 (q, J = 4.1, 3.6 Hz, 4H), 3.39 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 4H); LC-MS calcd for C₂₁H₂₅BrN₈O₃S 548.1, found 548.7 (M + H⁺)

下記反応例２１によって実施例３１の化合物を製造した。
［反応例２１］

＜実施例３１＞Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

ステップ１：Ｎ−（２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記実施例１のステップ１と同様の方法により、Ｎ−（２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１９９ｍｇ、１８％）を得た。

ステップ２：Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記実施例１のステップ２と同様の方法により、Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（５４．２ｍｇ、６５％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.32 (br s, 1 H), 7.68 (br s, 1 H), 7.49 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.43-7.29 (m, 3 H), 6.69 (br s, 1 H), 6.39 (br s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.39 (br s, 8 H), 2.93 (s, 3 H); LC-MS calcd for C₂₃H₂₆F₃N₇O₃S 537.2, found 537.8 (M + H⁺)

下記反応例２２によって実施例３２の化合物を製造した。
［反応例２２］

＜実施例３２＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

ステップ１：５−クロロ−Ｎ^２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ^４−（２−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
前記実施例６のステップ１と同様の方法により、５−クロロ−Ｎ^２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ^４−（２−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１２５．２ｍｇ、３９％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.08 (s, 1 H), 10.31 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.57-7.47 (m, 1 H), 7.33-7.30 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.12 (br s, 4 H), 3.87 (s, 3 H), 3.44 (br s, 4 H); LC-MS calcd for C₂₁H₂₂ClN₆O₄ 457.1, found 456.9(M + H⁺)

ステップ２：Ｎ^４−（２−アミノフェニル）−５−クロロ−Ｎ^２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
前記実施例６のステップ２と同様の方法により、Ｎ^４−（２−アミノフェニル）−５−クロロ−Ｎ^２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（４３．２ｍｇ、９２％）を得た。
LC-MS calcd for C21H24ClN6O2 427.2, found 426.9(M + H⁺)

ステップ３：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
Ｎ^４−（２−アミノフェニル）−５−クロロ−Ｎ^２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（４３．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）に０℃でトリエチルアミン（５０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（３０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を常温で一晩攪拌した。前記混合物を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ、５：１）で精製して、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１６．１ｍｇ、薄い黄色固体）を３２％の収率で得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.70-7.67 (m, 1 H), 7.53-7.50 (m, 1 H), 7.45 (br s, 1 H), 7.34-7.30 (m, 2 H), 7.27 (br s, 1 H), 6.47 (sd, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1 H), 3.88-3.85 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 3.10-3.07 (m, 4 H), 2.90 (s, 3 H); LC-MS calcd for C₂₂H₂₆ClN₆O₄S 505.1, found 504.9 (M + H⁺)

＜実施例３３＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記実施例１９と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１０．７ｍｇ、１８％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.65 (s, 1 H), 9.31 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1 H), 9.14-9.04 (m, 2 H), 9.06-8.95 (m, 1 H), 9.00-8.86 (m, 2 H), 8.44 (sd, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1 H), 5.54 (s, 3 H), 5.41 (d, J = 14.7 Hz, 2 H), 5.22-5.02 (m, 3 H), 4.82-4.60 (m, 3 H), 4.52 (s, 3 H), 4.32 (t, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.76 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 3.62-3.40 (m, 2 H), 2.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LC-MS (M + H⁺) calcd for C₂₉H₄₀ClN₈O₃S 615.3, found 615.1.

＜実施例３４＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記実施例１９と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１５．３ｍｇ、２７％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.56-7.48 (m, 1 H), 7.38 (qd, J = 7.3, 1.8 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.70 (sd, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J = 19.2, 8.3 Hz, 2 H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.81-3.68 (m, 2 H), 3.65-3.48 (m, 2 H), 3.48-3.34 (m, 1 H), 3.29-3.15 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.93-2.79 (m, 2 H), 2.28 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 1.87 (qd, J = 12.3, 4.2 Hz, 2 H); LC-MS (M + H+) calcd for C₂₇H₃₅ClN₇O₄S 588.2, found 588.0

＜実施例３５＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記実施例１９と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（７．８ｍｇ、１４％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.56-7.48 (m, 1 H), 7.38 (qd, J = 7.3, 1.8 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.70 (sd, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J = 19.2, 8.3 Hz, 2 H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.81-3.68 (m, 2 H), 3.65-3.48 (m, 2 H), 3.48-3.34 (m, 1 H), 3.29-3.15 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.93-2.79 (m, 2 H), 2.28 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 1.87 (qd, J = 12.3, 4.2 Hz, 2 H); LC-MS (M + H+) calcd for C₂₇H₃₅ClN₇O₃S 572.2, found 572.0

下記反応例２３によって実施例３６の化合物を製造した。
［反応例２３］

＜実施例３６＞（Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）カルバメートの製造

ステップ１：５−クロロ−Ｎ２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ４−（２−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
前記実施例６のステップ１と同様の方法により、５−クロロ−Ｎ２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ４−（２−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１２０ｍｇ、４５％）を得た。

¹H NMR (500 MHz, クロロform-d) 10.65 (s, 1 H), 9.00 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.68 - 7.58 (m, 1 H), 7.23-7.26 (m, 2 H), 7.23-7.14 (m, 1 H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.70 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 2.75 (td, J = 12.2, 2.4 Hz, 2 H), 2.41 (bs, 7 H), 2.02 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.80-1.68 (m, 2 H).

ステップ２：Ｎ４−（２−アミノフェニル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
前記実施例６のステップ２と同様の方法により、Ｎ４−（２−アミノフェニル）−５−クロロ−Ｎ２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（９０ｍｇ、８５％）を得た。

¹H NMR (500 MHz, クロロform-d) 8.04 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38 - 7.36 (m, 2 H), 7.19 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1 H), 6.92-6.86 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.52 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.33 - 6.29 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.84-3.77 (m, 2 H), 3.66 - 3.57 (m, 3 H), 2.68 (td, J = 12.2, 2.3 Hz, 3 H), 2.47-2.38 (bs, 8 H), 2.00 (dd, J = 11.9, 3.2 Hz, 2 H), 1.72-1.68 (m, 2 H).

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）カルバメートの製造
前記実施例６のステップ３と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）カルバメート（６２ｍｇ、４８％）を得た。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 8.06 (s, 1 H), 7.9 - 7.88 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.27 - 7.21 (m, 1 H), 7.12 - 7.04 (m, 2 H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.72 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.66 - 2.54 (m, 9 H), 1.92 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.65 - 1.54 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H).

ステップ４：（Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）カルバメートの製造
前記実施例６のステップ４と同様の方法により、（Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）カルバメート（３０ｍｇ、６０％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, Methanol-d₄) 8.04 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.33 - 7.21 (m, 2 H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.69 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 2.75 - 2.65 (m, 2 H), 2.36 (bs, 7 H), 2.02 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.66 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 2 H).

下記反応例２４によって実施例３７の化合物を製造した。
［反応例２４］

＜実施例３７＞（Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）カルバメートの製造

ステップ１：５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
前記実施例６のステップ１と同様の方法により、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１３０ｍｇ、４４％）を得た。

¹H NMR (500 MHz, クロロform-d) 10.65 (s, 1 H), 9.00 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.21 - 7.13 (m, 1 H), 6.59 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.71 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 2.80 - 2.69 (m, 6 H), 2.64 - 2.42 (m, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.00 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.81 - 1.70 (m, 2 H).

ステップ２：Ｎ４−（２−アミノフェニル）−５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
前記実施例６のステップ２と同様の方法により、Ｎ４−（２−アミノフェニル）−５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１１０ｍｇ、８９％）を得た。

¹H NMR (500 MHz, クロロform-d) 8.04 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.34 (m, 2 H), 7.18 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.92 - 6.86 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.81 (bs, 2 H), 3.62 (d, J = 11.9 Hz, 3 H), 2.72 - 2.36 (m, 12 H), 2.34 (s, 3 H), 1.96 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.77 - 1.67 (m, 3 H).

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）カルバメートの製造
前記実施例６のステップ３と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）カルバメート（６５ｍｇ、４４％）を得た。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 8.83 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.14 - 7.03 (m, 2 H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (d, J = 12.1 Hz, 3 H), 2.80 - 2.58 (m, 10 H), 2.43 (bs, 4 H), 1.85 (d, J = 12.0 Hz, 3 H), 1.56 - 1.47 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H).

ステップ４：（Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）カルバメートの製造
前記実施例６のステップ４と同様の方法により、（Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）カルバメート（５０ｍｇ、６６％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, Methanol-d₄) δ 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.23 - 7.17 (m, 2 H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.66 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 279 - 2.38 (m, 11 H), 2.30 (s, 3 H), 2.00 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.736 - 1.58 (m, 1 H).

下記反応例２５によって実施例３８および３９の化合物を製造した。
［反応例２５］

前記反応例２５において、
ステップ３の実行後に製造される化合物は実施例３８の化合物であり、ステップ４の実行後に製造される化合物は実施例３９の化合物である。

＜実施例３８＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの製造
前記実施例１９のステップ１と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（４００ｍｇ、７８％）を得た。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 7.88 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.01 - 3.95 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.59 - 3.51 (m, 1 H), 3.09 - 3.00 (m, 2 H), 1.86 - 1.77 (m, 2 H), 1.44 - 1.35 (m, 11 H).

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの製造
前記実施例１９のステップ２と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（３２０ｍｇ、８７％）を得た。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.57 - 6.51 (m, 2 H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.87 (bs, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.41 - 3.34 (m, 2 H), 2.59 (t, J = 11.8 Hz, 2 H), 1.79 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 1.56 - 1.45 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H).

ステップ３：Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記実施例１９のステップ３と同様の方法により、Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（８０ｍｇ、４９％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 9.31 (s, 1 H), 8.97 (bs, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.95 - 7.88 (bs, 2 H), 7.83 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.47 - 7.40 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.73 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 3.22 (bs, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 2.80 (t, J = 12.6 Hz, 2 H), 1.97 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 1.69 - 1.54 (m, 1 H).

＜実施例３９＞Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造
前記実施例１５と同様の方法により、Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（２５ｍｇ、７８％）を得た。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 9.28 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.19 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.38 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.70 (bs, 1 H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 2.75 (t, J = 10.7 Hz, 1 H), 1.86 - 1.79 (m, 5 H), 1.55 - 1.44 (m, 2 H).

下記反応例２６によって実施例４０の化合物を製造した。
［反応例２６］

＜実施例４０＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメートの製造
前記実施例１９のステップ１と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート（４５０ｍｇ、８４％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, クロロform-d) 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.07 - 3.98 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.10 - 2.96 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.85 - 1.76 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H).

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメートの製造
前記実施例１９のステップ２と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、９６％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, クロロform-d) δ 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.56 (bs, 1 H), 6.50 - 6.40 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.53 (d, J = 12.2 Hz, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 2.71 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 1.99 - 1.83 (m, 2 H), 1.80 - 1.69 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H).

ステップ３：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記実施例１９のステップ３と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、３３％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 8.96 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.29 - 7.19 (m, 1 H), 6.94 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 6.81 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.71 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 2.90 - 2.81 (m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.71 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 1.99 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.59 - 1.50 (m, 2 H).

下記反応例２７によって実施例４１、４２および４３の化合物を製造した。
［反応例２７］

前記反応例２７において、
Ｒは出発物質と反応する物質を示すものであり、
Ｒ^６が−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨである化合物は実施例４１の化合物であり、
Ｒ^６が−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３である化合物は実施例４２の化合物であり、
Ｒ^６が−ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である化合物は実施例４３の化合物である。

＜実施例４１＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記実施例１９と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（２５ｍｇ、４６％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, Methanol-d₄) 8.06 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.56 - 7.50 (m, 1 H), 7.44 - 7.35 (m, 2 H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.93 - 3.81 (m, 7 H), 3.23 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.87 (dd, J = 13.4, 11.2 Hz, 2 H), 2.25 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.90 - 1.73 (m, 2 H).

＜実施例４２＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記実施例１９と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（２２ｍｇ、４０％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, Methanol-d₄) 8.06 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.50 (m, 1 H), 7.42 - 7.35 (m, 2 H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.91 - 3.80 (m, 5 H), 3.73 - 3.65 (m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.32 - 3.27 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.85 (t, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.28 - 2.19 (m, 2 H), 1.87 - 1.72 (m, 2 H).

＜実施例４３＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
前記実施例１９と同様の方法により、Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド（１０ｍｇ、１８％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, Methanol-d₄) δ 8.07 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.45 - 7.41 (m, 1 H), 7.38 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.61 - 6.50 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.64 - 3.54 (m, 4 H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.02 (s, 6 H), 3.00 (s, 4 H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.28 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 194-1.78 (m, 2 H).

下記表１〜３に実施例１−４３で製造された化合物の化学構造式を整理して示す。
［表１］

［表２］

［表３］

＜実験例１＞本発明に係る化学式１で表される化合物（Ｎ２，Ｎ４−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン誘導体）の野生型ＥＧＦＲおよびＥＧＦＲ突然変異に対する抑制能の測定

本発明に係る化学式１で表される化合物の野生型ＥＧＦＲおよびＥＧＦＲ突然変異に対する抑制能を確認するために下記のような実験を行った。その結果を下記表４に示す。

本発明の化合物に対する野生型およびＥＧＦＲ突然変異酵素に対する活性の測定は、Ｃｉｓｂｉｏ社が販売するＨＴＲＦシステムを活用して次のように実験した。ＥＧＦＲ野生型およびＥＧＦＲｄｅｌ１９、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ突然変異酵素はＣａｒｎａＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓが提供する組換えタンパク質を購入して用い、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ突然変異酵素はＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社が提供するタンパク質を購入して酵素源として用いた。

活性の測定に用いられたａｓｓａｙｂｕｆｆｅｒの組成は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．５、１００ｍＭＮａＣｌ、７．５ｍＭＭｇＣｌ_２，３ｍＭＫＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭＤＴＴであった。これに５０ｍＭ濃度のＡＴＰと０．５ｍＭ濃度のｂｉｏｔｉｎで標識されたペプチド基質を用いて酵素反応を進行した。化合物のＥＧＦＲ活性抑制効果の分析は下記の分析反応レシピに従って行われた。
Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ１：４ｍＬのＥＧＦＲ野生型または突然変異酵素
Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ２：２ｍＬの化合物溶液
Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ３：４ｍＬのＡＴＰとｂｉｏｔｉｎ標識ペプチド

酵素反応は、ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ１とｃｏｍｐｏｎｅｎｔ２を先に混合した後にｃｏｍｐｏｎｅｎｔ３を添加して始まる。３７℃で２時間反応した後、Ｃｉｓｂｉｏ社が提供するｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＸＬ６６５とｅｕｒｏｐｉｕｍ標識されたａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅａｎｔｉｂｏｄｙからなる測定溶液１０ｍＬを酵素反応溶液に追加し、１時間常温で反応する。最終的にＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社のＥｎｖｉｓｉｏｎ装置を利用して６１５ｎｍと６６５ｎｍにおける蛍光値の比率を求めて酵素活性を定量的に測定し、化合物の抑制能を確認する。７つの化合物濃度で測定された測定値をＰｒｉｓｍプログラム（バージョン５．０１、ＧｒａｐｈｐａｄＳｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．）を用いて分析し、化合物の抑制能の指標であるＩＣ_５０値を算出した。

［表４］

前記表４において、ｎｄはｎｏｄａｔａを示す。

前記表４に示すように、本発明の全ての実施例の化合物が野生型ＥＧＦＲに対して相対的に弱いＥＧＦＲ活性抑制効果を示し、且つ、ＥＧＦＲ突然変異に対して選択的に高い抑制能を示し、特に、三重突然変異であるＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓに対して高い抑制能を示すことが分かる。

＜実験例２＞本発明に係る化学式１で表される化合物（Ｎ２，Ｎ４−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン誘導体）のＢａ／Ｆ３細胞株における野生型Ｂａ／Ｆ３ＥＧＦＲおよびＢａ／Ｆ３ＥＧＦＲ突然変異に対する抑制能の測定

本発明に係る化学式１で表される化合物のＢａ／Ｆ３細胞株における野生型Ｂａ／Ｆ３ＥＧＦＲおよびＢａ／Ｆ３ＥＧＦＲ突然変異に対する抑制能を確認するために、下記のような実験を行った。その結果を下記表５に示す。

本発明の化合物に対する野生型および突然変異Ｂａ／Ｆ３ＥＧＦＲ細胞株に対する活性の測定は、Ｐｒｏｍｅｇａ社が販売するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏシステムを活用して次のように実験した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏａｓｓａｙは、細胞培養状態で細胞に存在するＡＴＰを測定して細胞ｖｉａｂｉｌｉｔｙを確認する方法である。Ｂａ／Ｆ３ＥＧＦＲ野生型およびＢａ／Ｆ３ＥＧＦＲｄｅｌ１９、Ｂａ／Ｆ３ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、Ｂａ／Ｆ３ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ突然変異細胞株は、クラウンバイオサイエンス社が提供する細胞株を購入して用いた。Ｂａ／Ｆ３ＥＧＦＲ野生型およびＢａ／Ｆ３ＥＧＦＲｄｅｌ１９、Ｂａ／Ｆ３ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、Ｂａ／Ｆ３ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ突然変異細胞株は、１０％ＦＢＳ、１％ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎが入っているＲＰＭＩにｐｕｒｏｍｙｃｉｎｅ１ｕｇを入れて３７℃、５％ＣＯ_２インキュベータで培養した。

化合物のＥＧＦＲ抑制能の効果の分析は、下記の分析反応レシピに従って行われた。

２５００ｃｅｌｌｓ／９０ｕｌを９６ｗｅｌｌ細胞培養ｐｌａｔｅに継代して培養し、２４時間後に化学式１で表される化合物を０、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０（μＭ）で処理した。７２時間の反応後、化合物を処理したｐｌａｔｅを３０分間常温に放置した後、ｒｅａｇｅｎｔを１００μｌさらに処理し、１０分間常温でｓｈａｋｉｎｇした。最終的に装置を利用して５７０ｎｍにおける蛍光値の比率を求めて定量的に測定し、化合物の抑制能を確認する。８つの化合物濃度で測定された測定値をＰｒｉｓｍプログラム（バージョン５．０１、ＧｒａｐｈｐａｄＳｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．）を用いて分析し、化合物の抑制能の指標であるＩＣ_５０値を算出した。

［表５］

前記表５において、ｎｄはｎｏｄａｔａを示す。

前記表５に示すように、
本発明に係る実施例の化合物は、三重突然変異であるＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓを含むＥＧＦＲ突然変異に対して高い抑制能を示すことを確認した。

また、本発明に係る実施例の化合物は、Ｂａ／Ｆ３細胞株において、野生型ＥＧＦＲに対して相対的に弱い活性抑制能を示し、且つ、三重突然変異であるＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓを含むＥＧＦＲ突然変異に対して選択的に高い抑制能を示すことが分かる。

＜実験例３＞本発明に係る化学式１で表される化合物（Ｎ２，Ｎ４−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン誘導体）のＦＬＴキナーゼに対する抑制能の測定

本発明に係る化学式１で表される化合物の血液癌と関連したキナーゼとしてよく知られたＦＬＴキナーゼに対する抑制能を確認するために、下記のような実験を行った。その結果を下記表５に示す。

ＦＬＴキナーゼは、野生型ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４およびＦＬＴ３の突然変異形態であるＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）に対して抑制能を測定した。

具体的な実験方法は下記のとおりである。
ＦＬＴ３キナーゼ阻害は、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ方法（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸＩｎｃ．）によってなされた。ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ方法は次のような過程からなる。ＦＬＴキナーゼで標識されたＴ７バクテリオファージ（Ｔ７ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅ）をＢＬ２１に由来した大腸菌に感染させて培養する。大腸菌をＭＯＩ（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙｏｆｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）０．４条件で感染させた後、３２℃で９０〜１５０分間培養して大腸菌を溶解させる。遠心分離と濾過によって細胞残屑を除去し、上層液に存在するキナーゼタンパク質を確保する。さらにキナーゼタンパク質をｑＰＣＲ測定のためにＤＮＡで標識する。ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）で標識された磁気ビーズ（ｍａｇｎｅｔｉｃｂｅａｄ）をビオチン（ｂｉｏｔｉｎ）で標識された標準化合物で処理して３０分間反応する。ここで生成されたビーズは、キナーゼ活性を測定するためのアフィニティビーズ（ａｆｆｉｎｉｔｙｂｅａｄ）として用いる。結合反応は、キナーゼタンパク質、リガンドを結合させたアフィニティビーズ、そして化合物を混ぜて始まる。この時に用いられる緩衝溶液は、２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭＤＴＴである。全ての反応は、３８４ウェルプレート（３８４ｗｅｌｌｐｌａｔｅ）において２０ｕｌ体積で進行する。常温で１時間反応した後、１ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０から構成された溶液を用いてビーズを洗浄する。最終的に１ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ｕＭビオチン標識がない標準化合物を用いてビーズと結合したキナーゼを溶出する。溶出されたキナーゼをｑＰＣＲで定量して、テストしようとする化合物のアフィニティを間接的に測定する。

前記表６に示すように、
本発明の実施例１０および１１の化合物は、ＦＬＴ１およびＦＬＴ４に比べてＦＬＴ３キナーゼに対して選択的に優れた抑制能を示し、ＦＬＴ３野生型だけでなく、突然変異形態であるＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）、ＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）に対しても高い抑制能を示すことを確認した。

＜実験例４＞併用投与に応じたＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に対する細胞活性の評価

本発明に係る化合物を既存の薬物と併用投与した時のＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に対する細胞活性を評価するために、転移性大腸癌、転移性扁平上皮頭頸部癌などにおいて、抗癌化学療法と併用または単独療法として用いられているセツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）を用いて併用投与に応じた細胞活性を評価した。

具体的には、対照薬物としてブリガチニブ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）を用い、ブリガチニブ３０ｎＭ、本発明に係る実施例１０の化合物３０ｎＭ、実施例１１の化合物１５ｎＭを各々モノクロナール抗体であるセツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）１０μｇと共に併用してＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に投与した。相対的な細胞生存能を測定して図１〜４に示す。

また、ブリガチニブ、本発明の実施例１０および１１の化合物を各々３０、１００、３００、１０００ｎＭを単独でまたはセツキシマブ１０μｇと併用投与した時のＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に対する下位シグナル活性を評価し、その結果を図５〜７に示す。

図１は、ブリガチニブ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）をセツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）と併用してＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に投与した時の相対的な細胞生存率（Ｒｅｌａｔｉｖｅｃｅｌｌｖｉａｌｂｉｌｉｔｙ）を示すグラフである（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｂｙｓｉｇｍａｐｌｏｔ’ｓｔ−ｔｅｓｔ（^＊＊Ｐ＜０．００１、^＊Ｐ＞０．０１））。

図２は、実施例１０の化合物をセツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）と併用してＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に投与した時の相対的な細胞生存率（Ｒｅｌａｔｉｖｅｃｅｌｌｖｉａｌｂｉｌｉｔｙ）を示すグラフである（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｂｙｓｉｇｍａｐｌｏｔ’ｓｔ−ｔｅｓｔ（^＊＊Ｐ＜０．００１、^＊Ｐ＞０．０１））。

図３は、実施例１１の化合物をセツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）と併用してＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に投与した時の相対的な細胞生存率（Ｒｅｌａｔｉｖｅｃｅｌｌｖｉａｌｂｉｌｉｔｙ）を示すグラフである（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｂｙｓｉｇｍａｐｌｏｔ’ｓｔ−ｔｅｓｔ（^＊＊Ｐ＜０．００１、^＊Ｐ＞０．０１））。

図４は、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）のみを単独でＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に投与した時の相対的な細胞生存率（Ｒｅｌａｔｉｖｅｃｅｌｌｖｉａｌｂｉｌｉｔｙ）を示すグラフである（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄｂｙｓｉｇｍａｐｌｏｔ’ｓｔ−ｔｅｓｔ（^＊＊Ｐ＜０．００１、^＊Ｐ＞０．０１））。

図５は、ブリガチニブ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）を単独でまたはセツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）と併用してＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に投与した時の下位シグナル活性を示すものである。

図６は、実施例１０の化合物を単独でまたはセツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）と併用してＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に投与した時の下位シグナル活性を示すものである。

図７は、実施例１１の化合物を単独でまたはセツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）と併用してＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に投与した時の下位シグナル活性を示すものである。

図１〜４に示すように、
本発明の実施例１０および１１の化合物は、単独で投与した時、セツキシマブよりＢａ／Ｆ３Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ細胞株に対する細胞生存率が３０％以上低いことが分かり、セツキシマブと併用投与した時、単独投与時より５０％以上減少した細胞生存率を示すことによって、単独で投与してもＥＧＦＲ三重突然変異が発生した細胞株に対する癌細胞死滅能に優れるだけでなく、既存の薬物と併用投与する場合に顕著に上昇した抗癌効果を示すことが分かる。

特に、従来使用中の薬物であるブリガチニブをセツキシマブと併用投与する場合よりも２０％以上細胞生存率が減少することにより、ブリガチニブより優れた抗癌効果を示すことが分かる。

図５〜６に示すように、
本発明の実施例１０および１１の化合物は、単独投与時にも濃度依存的にＥＧＦＲ下位シグナルであるｐＥＲＫ、ｐＡＫＴ、ｐＳ６において活性を示しただけでなく、セツキシマブと併用投与した時にも優れた活性を示すことが分かる。

特に、従来使用中の薬物であるブリガチニブをセツキシマブと併用投与する場合よりも優れた活性を示すことによって、ブリガチニブより優れた抗癌効果を示すことが分かる。

＜製剤例１＞散剤の製造

前記成分を混合し、気密布に充填して散剤を製造した。

＜製剤例２＞錠剤の製造

前記成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法に従って打錠して錠剤を製造した。

＜製剤例３＞カプセル剤の製造

前記成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法に従ってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。

＜製剤例４＞注射剤の製造

通常の注射剤の製造方法に従い、前記成分を提示された含量で含有させて注射剤を製造した。

＜製剤例５＞健康食品の製造

前記ビタミンおよびミネラル混合物の組成比は、比較的に健康食品に好適な成分を好ましい実施例に混合組成したが、その配合比を任意に変形して実施してもよく、通常の健康食品の製造方法により前記成分を混合した後に顆粒を製造し、通常の方法により健康食品組成物の製造に用いてもよい。

＜製剤例６＞健康飲料の製造

通常の健康飲料の製造方法により前記成分を混合した後、約１時間８５℃で攪拌加熱した後、作られた溶液を濾過して滅菌された容器に取得して密封滅菌した後、冷蔵保管した後に健康飲料組成物の製造に用いた。

前記組成比は、比較的に嗜好飲料に好適な成分を好ましい実施例に混合組成したが、需要層や、需要国、使用用途など、地域的、民族的な嗜好に応じてその配合比を任意に変形して実施してもよい。

本発明に係るＮ２，Ｎ４−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン誘導体は、癌、特にＥＧＦＲ突然変異またはＦＬＴ３およびその突然変異が発現された癌の治療に有用に用いられることができる。

（前記反応式１において、Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^４および

は請求項１の化学式１で定義したとおりであり；および
Ｘはハロゲンである）。

前記反応式２において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４および

は前記化学式１で定義したとおりであり；

本発明に係る前記反応式２で表される製造方法において、前記ステップ１は、化学式４で表される化合物と化学式３で表される化合物を反応させて化学式５で表される化合物を製造するステップである。具体的には、化学式４で表される化合物のハロゲンと化学式３で表される化合物の１級アミンが反応して化学式５で表される化合物が形成されるステップである。

さらに、上記したもの以外に、本発明に係る健康機能飲料組成物は、様々な栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤および天然風味剤などの風味剤、着色剤および充填剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤などを含有することができる。その他に、本発明の健康機能飲料組成物は、天然果汁および果汁飲料および野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。

¹H NMR (300 MHz, Methanol-d₄) δ 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.23 - 7.17 (m, 2 H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.66 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.79 - 2.38 (m, 11 H), 2.30 (s, 3 H), 2.00 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.736 - 1.58 (m, 1 H).

¹H NMR (300 MHz, Methanol-d₄) δ 8.07 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.45 - 7.41 (m, 1 H), 7.38 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.61 - 6.50 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.64 - 3.54 (m, 4 H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.02 (s, 6 H), 3.00 (s, 4 H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.28 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.94-1.78 (m, 2 H).

本発明に係る化学式１で表される化合物の血液癌と関連したキナーゼとしてよく知られたＦＬＴキナーゼに対する抑制能を確認するために、下記のような実験を行った。その結果を下記表６に示す。

Claims

下記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩：

（前記化学式１において、
Ｒ^１はＣＨ_３またはＮＨ_２であり、
Ｒ^２は水素、ハロゲン、メトキシまたは一つ以上のハロゲンが非置換もしくは置換されたメチルであり；
Ｒ^３は水素、ハロゲンまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−６アルキルであり；および

はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む非置換もしくは置換された５〜７原子のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記置換されたヘテロシクロアルキルは直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−３アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシＣ_１−３アルキル、アセチル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、モルホリニル、ピロリジニルおよび非置換もしくは置換されたピペリジニルまたはピペラジニルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されてもよく、前記Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−３アルキル、アセチル、直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシＣ_１−３アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−３アルコキシＣ_１−２アルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖のジＣ_１−３アルキルアミノＣ_１−２アルキルであり、前記置換されたピペリジニルまたはピペラジニルは直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−３アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシＣ_１−３アルキル、アセチルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−５アルコキシカルボニルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されてもよい）。
前記Ｒ^１はＣＨ_３であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
前記Ｒ^１はＮＨ_２であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
前記Ｒ^２は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシまたは一つ以上のフルオロが非置換もしくは置換されたメチルであり；
Ｒ^３は水素、Ｆ、Ｃｌまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^４は直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−３アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
前記Ｒ^２は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ_３またはメトキシであり；
Ｒ^３は水素またはメチルであり；
Ｒ^４はメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
前記

はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む非置換もしくは置換された５または６原子のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記置換されたヘテロシクロアルキルはメチル、ヒドロキシエチル、アセチル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、モルホリニル、ピロリジニルおよび非置換もしくは置換されたピペリジニルまたはピペラジニルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されてもよく、前記Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−３アルキル、アセチル、直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシＣ_１−３アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１−３アルコキシＣ_１−２アルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖のジＣ_１−３アルキルアミノＣ_１−２アルキルであり、前記置換されたピペリジニルまたはピペラジニルはメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アセチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されもよいことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
前記

はＮおよびＯからなる群より選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む非置換もしくは置換された５または６原子のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記置換されたヘテロシクロアルキルはメチル、ヒドロキシエチル、アセチル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、モルホリニル、ピロリジニルおよび非置換もしくは置換されたピペリジニルまたはピペラジニルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されてもよく、前記Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して水素、メチル、アセチル、ヒドロキシエチル、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３または−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、前記置換されたピペリジニルまたはピペラジニルはメチル、ヒドロキシエチル、アセチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されてもよいことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
前記

は、

であり、ここで、前記Ａ^１はＣＨまたはＮであり、Ａ^２はＮＨ、Ｏ、ＣＨ−Ｒ^５またはＮ−Ｒ^５であり、Ａ^１がＣＨである時にＡ^２はＣＨ−Ｒ^５ではなく、この時、Ｒ^５は独立して水素、メチル、ヒドロキシエチル、アセチル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、モルホリニル、ピロリジニル、

であり、前記Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して水素、メチル、アセチル、ヒドロキシエチル、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３または−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ^６は独立して水素、メチル、ヒドロキシエチル、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
前記

は

であり、ここで、前記Ｒ^５は独立して水素、メチル、ヒドロキシエチル、アセチル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリニル、ピロリジニル、

であり、前記Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して水素またはメチルであり、Ｒ^６は独立して水素、メチル、ヒドロキシエチル、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
前記

は

であり、ここで、前記Ｒ^５は独立して−ＮＨ（ＣＨ_３）または

であり、前記Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して水素であり、Ｒ^６はメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
前記化学式１で表される化合物は、下記化合物群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩：
＜１＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜３＞Ｎ−（２−（（５−ブロモ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜４＞Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜５＞Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜６＞４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン；
＜７＞４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン；
＜８＞Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ））−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜９＞Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１０＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１１＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１２＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１３＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１４＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（１’−（２−ヒドロキシエチル）−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１５＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１６＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１７＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１８＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（１’−アセチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜１９＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２０＞ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
＜２１＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２２＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２３＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２４＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２５＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２６＞ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
＜２７＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２８＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜２９＞４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン；
＜３０＞４−（４−（（５−ブロモ−４−（（２−（スルファモイルアミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン；
＜３１＞Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜３２＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜３３＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜３４＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜３５＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜３６＞（Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）カルバメート；
＜３７＞（Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）スルファモイル）カルバメート；
＜３８＞Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜３９＞Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
＜４０＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜４１＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
＜４２＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；および
＜４３＞Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド。
下記反応式１に示すように、
化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物を反応させて化学式１で表される化合物を製造するステップを含む請求項１に記載の化学式１で表される化合物の製造方法：

（前記反応式１において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４および

は請求項１に記載の化学式１で定義したとおりであり；および
Ｘはハロゲンである）。
請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する癌の予防または治療用の薬学的組成物。
前記化合物は、ＥＧＦＲ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ）突然変異、ＦＬＴ３およびＦＬＴ３突然変異からなる群より選択される一つ以上を抑制することを特徴とする、請求項１３に記載の薬学的組成物。
前記ＥＧＦＲ突然変異は、ＥＧＦＲｄｅｌ１９、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ、ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０ＭＳおよびＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓからなる群より選択される一つ以上であることを特徴とする、請求項１４に記載の薬学的組成物。
前記ＦＬＴ３突然変異は、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｈ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｄ８３５Ｖ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ、Ｆ６９１Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｋ６６３Ｑ）、ＦＬＴ３（Ｎ８４１Ｉ）およびＦＬＴ３（Ｒ８３４Ｑ）からなる群より選択される一つ以上であることを特徴とする、請求項１４に記載の薬学的組成物。
前記癌は、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＦＡＫ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ３、ＫＩＴおよびＰＬＫ４からなる群より選択される一つ以上に対して突然変異が発現されることを特徴とする、請求項１３に記載の薬学的組成物。
前記癌は、偽粘液腫、肝内胆管癌、肝芽腫、肝臓癌、甲状腺癌、結腸癌、睾丸癌、骨髄異形成症候群、膠芽細胞腫、口腔癌、***癌、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、男性乳癌、脳腫瘍、脳下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆管癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、Ｖａｔｅｒ膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、鼻副鼻腔癌、非小細胞肺癌、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳腫瘍、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟部組織腫瘍、悪性骨腫瘍、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰部癌、尿管癌、尿道癌、原発部位不明の癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド、消化管間質腫瘍、ウィルムス腫瘍、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨腫瘍、転移性脳腫瘍、縦隔癌、直膓癌、直腸カルチノイド、膣癌、脊髄癌、前庭神経鞘腫、膵臓癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺扁平上皮細胞癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、血液癌および胸腺癌からなる群より選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１３に記載の薬学的組成物。
前記薬学的組成物は、抗癌剤と併用投与することによって抗癌効果を増進させることを特徴とする、請求項１３に記載の薬学的組成物。
請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する癌の予防または改善用の健康機能食品。