JP2016525509A - プロテインチロシンキナーゼモジュレーター及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
式I
としての一般構造を有し、
Xは、存在しないか、O、S、又はNR16であり、R16は、H又はC1−6アルキルであり、
Yは、ハロゲン、OH、NH2、CN、N3、NO2、又は置換された若しくは無置換のC1−6アルキルであり、
Zは、O、S、NR20、又はCR20R21であり、各R20又はR21は、独立して、H、ハロゲン、置換された若しくは無置換のC1−6アルキル、又は置換された若しくは無置換のC1−6アルコキシであり、
R1は、ヒドロキシ、N(R8)(R9)、N(R8)(CH2)N(R8)(R9)、N(R8)(R9)CO(R9)、N(R8)CO(R9)、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NH2、C(O)NH(R8)、C(O)N(R8)(R9)、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、各R8及びR9は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、シクロアルキル、又は炭素環であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、
R2は、H、F、又はC1−4アルキルであるか、あるいは
R2及びR1は、それらが結合している原子と一緒になって、P、N、O、又はSから独立して選択される1−3個のヘテロ原子を含む5−7員の複素環式環を形成し、その複素環式環は、無置換であるか又は置換されており、
R3は、H、ハロゲン、又は1若しくは2個のN原子を含む5若しくは6員の複素環式環であり、その複素環式環は、無置換であるか又は置換されているか、あるいは
R2及びR3は、一緒になって、N又はOから独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む5−12員の置換された又は無置換の複素環式環を形成し、
R4は、H、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−O−複素環、複素環、又は−NR24(CH2)PNR24R25であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、Pは、0、1、2、又は3であり、各R24又はR25は、独立して、H、ハロゲン、置換された若しくは無置換のC1−6アルキル、又は置換された若しくは無置換のC1−6アルコキシであり、
R5は、H、F、C1−6アルキル、ハロアルキル、C1−6アルコキシ、シクロアルキルオキシ、−NR15C(O)(CH2)nCR17=CR18R19、−NR15C(O)(CH2)nOCHR17R18、−NR15C(O)(CH2)nCR17(CH2)mCHR18R19、−NR15C(O)(CH2)nCR17=CH(CH2)mNR18R19、−NR15C(O)CR17(CH2)mNR18(CH2)nNR18R19、−NR15C(O)(CH2)nCHR17R18、−NR15C(O)(CH2)nCR17(CH2)mCHR18R19、又は
であり、これらはそれぞれ置換されていてもよいか、あるいはN又はOから独立して選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式環であり、その複素環式環は、無置換であるか又は置換されており、各R15、R17、R18、又はR19は、独立して、存在しないか、−H、−OH、−NH2、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環、結合、又はヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、各m又はnは、独立して、0、1、2、又は3であり、
R7は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6シクロアルキルオキシ、−OC(O)N(R10)(R11)、−NR10C(O)OR11、−NR22C(O)CR23=CR10R11、−NR22C(O)CR23(CH2)sCHR10R11、
−NR22C(O)CR23=CR10(CH2)sR11、−NR22C(O)CR23(CH2)sNR10(CH2)tNR10R11、又は−NR22C(O)(CH2)sCR23=CH(CH2)tNR10R11であり、これらはそれぞれ置換されていてもよいか、あるいはN又はOから独立して選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環式環であり、その複素環式環は、無置換であるか又は置換されており、各R10、R11、R22、又はR23は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキル、複素環、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル、又は結合であり、これらはそれぞれ置換されていてもよいか、あるいはR10及びR11は、それらが結合している原子と一緒になって、組み合わされて無置換であるか又は置換された3、4、5、又は6員の複素環式環を形成し、各s又はtは、独立して、0、1、2、又は3であり、
R6は、R7と組み合わされて6員の複素環式環を形成するか、あるいはH、ハロゲン、−CN、−NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、複素環−CO−アルキル、複素環−CO−アルケニル、ヘテロアリール、−R12、−OR13、−O−NR12R13、−NR12R13、−NR12−NR12R13、−NR12−OR13、−C(O)GR13、−OC(O)GR13、−NR12C(O)GR13、−SC(O)GR13、−NR12C(=S)GR13、−OC(=S)GR13、−C(=S)GR13、−YC(=NR12)GR13、−GC(=N−OR12)GR13、−GC(=N−NR12R13)GR13、−GP(=O)(GR12)(GR13)、−NR12SO2R13、−S(O)rR13、−SO2NR12R13、−NR1SO2NR12R13、−O(CH2)rR13、−O(CH2)rNR12R13、−NR12(CH2)rNR12R13、−NR12(CH2)rR13、−(CH2)rNR12R13、又は−CH2O(CH2)rNR12R13であり、これらはそれぞれ置換されていてもよいか、あるいは
であり、
各Gは、独立して、結合、−O−、−S−、又は−NR15であり、各R12、R13、又はR15は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環、又はヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、
rは、0、1、2、又は3であり、
各A1又はA2は、独立して、CH又はNであり、R14は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環、又はヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
−NR15C(O)(CH2)nCR17=CH(CH2)mNR18R19、−NR15C(O)CR17(CH2)mNR18(CH2)nNR18R19、又は−NR15C(O)(CH2)nCHR17R18であり、これらはそれぞれ、C1−6アルコキシ、−NH2、−NHCH3、−NCH3CH3、−NHOH、C1−6アルキル、ハロゲン、又は結合で置換されていてもよく、各R15、R17、R18、又はR19は、独立して、存在しないか、−H、C1−6アルキル、アルケニル、C1−6アルコキシ、−NHOH、−NH2、−NHCH3、−NCH3CH3、結合、又はC3−6複素環であり、各m又はnは、独立して、0、1、又は2である。
である。
である。
式II
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
1) 2−(2−(5−クロロ−2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−オキソ酢酸エチル、
2) 2−(2−(5−クロロ−2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−オキソ酢酸、
3) 2−(2−(5−クロロ−2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N−ヒドロキシ−2−オキソアセトアミド、
4) 2−(2−(5−クロロ−2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド、
5) 2−(2−(5−クロロ−2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリル酸エチル、
6) 2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
7) 2−(2−((2−((4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
8) 2−(2−((5−クロロ−2−((2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
9) 2−(2−((5−クロロ−2−((4−((1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
10) 2−(2−((2−((2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
11) 2−(2−((2−((4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
12) 2−(2−((2−((2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
13) 2−(2−((2−((4−((1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
14) 2−(2−((2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
15) 2−(2−((2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソ酢酸;
16) 2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−N−メチル−2−オキソアセトアミド;
17) 2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
18) 1−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−モルホリノエタン−1,2−ジオン;
19) 2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−オキソアセトアミド;
20) 2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソアセトアミド;
21) 1−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−3−メチルブタン−1,2−ジオン;
22) 1−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)プロパン−1,2−ジオン;
23) 1−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロパン−1,2−ジオン;
24) N−(アゼチジン−3−イル)−2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
25) 2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−N−シクロプロピル−2−オキソアセトアミド;
26) 2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソ−N−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
27) 2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソ−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
28) 2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
29) 2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリル酸;
30) 2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
31) 2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリル酸;
32) 2−(2−((5−クロロ−2−((4−((1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
33) 2−(2−((5−クロロ−2−((4−((1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリル酸;
34) 2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
35) 2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリル酸;
36) 2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
37) 2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリル酸;
38) 2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
39) 2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(4−メトキシピペリジン−1−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
40) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド;
41) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−2−(モルホリノメチル)アクリルアミド;
42) 1−(2−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−モルホリノエタン−1,2−ジオン;
43) 1−(2−(2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−モルホリノエタン−1,2−ジオン;
44) 1−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−モルホリノエタン−1,2−ジオン;
45) 1−(2−(2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−モルホリノエタン−1,2−ジオン;
46) 2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
47) 2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N−メチル−2−オキソアセトアミド;
48) 2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
49) 2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N−シクロプロピル−2−オキソアセトアミド;
50) 2−(2−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N−シクロプロピル−2−オキソアセトアミド;
51) 2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N−シクロプロピル−2−オキソアセトアミド;
52) 2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
53) 2−(2−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
54) 2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N−メチル−2−オキソアセトアミド;
55) N−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
56) N−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
57) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(メチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド;
58) N−(3−(4−(2−(2−アミノ−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド;
59) N−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−2−(2−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
60) 2−(2−(5−クロロ−2−(3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N−メチル−2−オキソアセトアミド;
61) 2−(2−(5−クロロ−2−(3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
62) 2−(2−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
63) 2−(2−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N−メチル−2−オキソアセトアミド;
64) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(メチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
65) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
66) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
67) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
68) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(メチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
69) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
70) (E)−N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)ブタ−2−エンアミド;
71) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−3−メチルブタ−2−エンアミド;
72) (E)−N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エンアミド;
73) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)アクリルアミド;
74) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド;
75) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(メチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド;
76) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド;
77) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
78) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)アクリルアミド;
79) (E)−N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−4−モルホリノブタ−2−エンアミド;
80) (E)−N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド;
81) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(メチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
82) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
83) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(3−モルホリノプロポキシ)フェニル)アクリルアミド;
84) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(メチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(3−モルホリノプロポキシ)フェニル)アクリルアミド;
85) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−モルホリノ−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
86) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
87) 2−(2−(2−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
88) 2−(2−(2−(4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
89) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
90) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−モルホリノ−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド;
91) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド;
92) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−モルホリノ−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
93) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
94) 2−(2−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−メトキシフェニルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
95) 2−(アジリジン−1−イルメチル)−N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
96) 2−(アゼチジン−1−イルメチル)−N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
97) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)アクリルアミド;
98) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)アクリルアミド;
99) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
100) N−(3−(4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)アクリルアミド;
101) N−(5−(4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
102) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
103) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−3−メトキシプロパンアミド;
104) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロポキシフェニル)アクリルアミド;
105) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(シクロペンチルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
106) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1−メチルピロリジン−3−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
107) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
108) N−(2−(アゼチジン−3−イルオキシ)−5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド;
109) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
110) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド;
111) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド;
112) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−(モルホリノメチル)アクリルアミド;
113) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)アクリルアミド;
114) (E)−N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド;
115) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
116) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド;
117) 2−(2−(5−クロロ−2−(3−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
118) 2−(2−(5−クロロ−2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
119) 2−(2−(5−クロロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
120) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)プロピオンアミド;
121) (E)−N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリルアミド;
122) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−プロポキシフェニル)アクリルアミド;
123) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロフェニル)−3−モルホリノプロパンアミド;
124) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
125) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)アクリルアミド;
126) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−2−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)アクリルアミド;
127) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
128) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)アクリルアミド;
129) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−モルホリノフェニル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)アクリルアミド;
130) 2−(2−(5−クロロ−2−(3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジエチル−2−オキソアセトアミド;
131) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジエチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
132) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジエチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
133) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド;
134) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
135) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド;
136) N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
137) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エトキシ)メチル)フェニル)アクリルアミド;
138) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エトキシ)メチル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
139) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド;
140) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
141) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド;
142) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド;
143) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド;
144) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド;
145) 2−(2−(5−クロロ−2−(3−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
146) 2−(2−(2−(4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−3−メトキシフェニルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
147) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)アクリルアミド;
148) N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)フェニル)アクリルアミド;
149) 2−(2−(5−クロロ−2−(4−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
150) 2−(2−(5−クロロ−2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド
である。
ATP:アデノシン三リン酸、
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン、
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド、
DMAP:4−N,N−ジメチルアミノピリジン、
DMSO:ジメチルスルホキシド、
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル、
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン、
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、
TBAB:臭化テトラブチルアンモニウム、
TEA:トリエチルアミン、
EtOAc:酢酸エチル、
GSR:グルタチオン−S−トランスフェラーゼ、
Crk:CT10(ニワトリ腫瘍レトロウイルス10)、
min:分、
h又はhr:時間、
rt又はRT:室温、
SDS、ドデシル硫酸ナトリウム、
SDS−PAGE、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド電気泳動ゲル、
TLC、薄層クロマトグラフィー。
DMF(200ml)中の化合物1a(25g、0.11mol)、化合物1b(20g、0.11mol)、及びK2CO3(37.5g、0.22mol)の混合物を、70℃で3時間撹拌した。次いで、H2O(300ml)を混合物に添加し、EA(200ml×3)で抽出し、水層をHCl(1mol/L)でpH3−4に酸性化した。沈殿物を濾取し、メタノール(5ml)で洗浄した。大気下で5時間乾燥した後、23gの化合物1cが得られた。
MeOH中の化合物1及びNaOH(0.5ml、2mol/L)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、溶液をHClで約pH5に酸性化した。濾過の後、固体を乾燥して、化合物2(37mg)を得た。MS:524.2(M+H)+。
10mLのDMF中の化合物2(140mg)及びNH2OH(72mg)、PyBOP(180mg)の混合物を、45℃で3時間撹拌した。次いで、反応溶液を分取HPLCによって精製して、30mgの化合物3を固体として得た。MS:539.2(M+H)+。
(COCl)2(10mlのDCM中7.2ml)を、50MlのDCM中の化合物1c(5.0g)及び2滴のDMFの溶液に、N2下氷浴で撹拌しながら添加した。3.5時間後、溶媒を除去した。残留物をDCMに溶解し、NH3(水溶液)を溶液中に添加した。1時間撹拌した後、沈殿物を濾取して、6.0gの化合物1fを白色固体として得た。
機械式撹拌機、滴下漏斗、及び温度計を備えた三口丸底フラスコに、化合物40a(10.0g)、TEA(12.0ml)、及びDCM(30.0ml)を充填した。次いで、反応混合物を−10℃に冷却した後、DCM(20.0ml)中の塩化アクリロイル(5.9g)の溶液を(滴下漏斗を介して)滴下した。反応混合物を、反応が完了したとTLC(PE:EA=3:1)によって検出されるまで、−10℃で撹拌した。次いで、反応を水(30.0ml)でクエンチし、濾過して、化合物40bの粗生成物(8.5g)を得、これを次の反応に直接使用した。
方法1
4−メトキシ−3−ニトロアニリン(1.52g、9.04mmol)、トリエチルアミン(1.37g、13.54mmol)、及びDCM(60ml)の混合物を0℃に冷却し、DCM(20mL)中の塩化アクリロイル(0.90g、9.94mmol)溶液を滴下し、得られた混合物を0−5℃で20分間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニタリングした。反応を水(50ml)でクエンチし、水溶液をDCM(30ml×2)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、1.52gの化合物41bを黄色固体として得た。
DCM(25ml)中の化合物41a(2.0g)の溶液に、DCM(5ml)中のモルホリン(0.6g)を、撹拌しながら0℃で滴下した。その後、反応混合物を0−5℃でさらに3時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、1.5gの化合物41bを白色固体として得、これを次の反応に直接使用した。
DCM(80mL)中のクロトン酸(5.05g、58.65mmol)及び1滴のDMFの溶液に、二塩化オキサリル(11.12g、87.98mmol)を滴下し、混合物を15℃で30分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物A(化合物72a)を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
H2下のMeOH(100ml)中の化合物74a(50g)及びPd/C(10g)の溶液を、室温で4時間撹拌した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、41gの化合物74bを得た。
化合物72d(0.5g)及びDCM(50ml)の混合物に、モルホリン(1ml)を添加し、得られた混合物を常温で5分間撹拌し、エバポレートして乾固し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、350mgの化合物79bを明黄色固体として得た。
0℃のDMF(80ml)中のN,N−ジメチルエタノールアミン(8.58g、96mmol)の撹拌された溶液に、NaH(1.54g、64mmol)をゆっくり添加した。混合物を0−5℃で30分間撹拌した後、DMF中の化合物115a(5.01g、32mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を、室温に自然に昇温させながら4時間撹拌した。反応が完了したとTLC(PE:EA=1:1)によって検出された。次いで、水(80ml)を溶液に添加して、過量のNaHをクエンチした。その後、混合物を酢酸エチル(80ml×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(80ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、6.49gの化合物115bを得た。
0℃のDMF(10ml)中の3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(203mg)の撹拌された溶液に、NaH(92mg)をゆっくり添加した。混合物を0−5℃で30分間撹拌した後、DMF中の化合物124a(300mg)を滴下した。次いで、反応混合物を、室温に自然に昇温させながら撹拌した。4時間後、反応が完了したとTLC(PE:EA=1:1)によって検出された。次いで、15mlのH2Oを溶液に添加した。その後、混合物をEA(15ml×2)で抽出した。合わせた有機相を混合し、NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗化合物124bを得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、226mgの化合物124bを得た。
DMF(200ml)中の化合物143a(5.12g、23.59mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−yl)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(7.30g、23.59mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.36g、1.18mmol)、及びK2CO3(8.15g、58.98mmol)の混合物を、5回の減圧/窒素サイクルで脱気した。混合物を、窒素下で撹拌しながら80℃に16.5時間加熱した。10℃に冷却した後、水(300ml)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(300ml、150ml×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(200ml×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで、減圧下でエバポレートした。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、4.82gの化合物143bを黄色固体として得た。
実施例A. キナーゼアッセイ(単回用量阻害)
EGFR WT、L858R、T790M、L858R/T790M、及びALKを有するインビトロキナーゼパネルに対してアッセイを実行した。アッセイ条件は、10μM ATP及び100nM試験化合物を含んでいた。
MgATPミックスの添加によって全ての反応を開始させる。室温で40分間インキュベートした後、3%リン酸溶液の添加によって反応を停止させる。次いで、10μLの反応物をP30フィルターマット上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄した後、乾燥してシンチレーション計数する。このアッセイは、Milliporeによって実施される。実験は2連で行う。対照試料(DMSO)の値を100%に設定し、化合物で処理した試料の値を、対照試料に対する活性として表した。
Alk(h)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10mM酢酸Mg、[γ−33P−ATP](比活性およそ500cpm/pmol、必要に応じた濃度)、及び0.1μM試験化合物とともにインキュベートする。
EGFR WT、L858R、T790M、L858R/T790M、及びALKを有するインビトロキナーゼパネルに対してアッセイを実行した。アッセイ条件は、1μM(EGFR L858R、T790M、L858R/T790M、及びALK)又は10μM(EGFR WT)の最高濃度(2連)並びにKm ATPでの10点曲線を含んでいた。
バーコード付きCorning、低容積NBS、黒色384ウェルプレート(Corningカタログ番号4514)
1. 2.5μL−4×試験化合物又は100nL 100×プラス2.4μLキナーゼバッファー、
2. 5μL−2×ペプチド/キナーゼ混合物、
3. 2.5μL−4×ATP溶液、
4. 30秒のプレート振盪、
5. 室温で60分のキナーゼ反応物インキュベート、
6. 5μL−発色試薬溶液、
7. 30秒のプレート振盪、
8. 室温で60分の発色反応物インキュベート、
9. 蛍光プレートリーダーで読み取り、データを分析する。
ALK
2×ALK/Tyr01混合物を、50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ−35、10mM MgCl2、1mM EGTA中で調製する。最終の10μLのキナーゼ反応物は、50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ−35、10mM MgCl2、1mM EGTA中の4.25−96ngのALK及び2μM Tyr01からなる。キナーゼ反応物を1時間インキュベートした後、発色試薬Bの1:256希釈物5μLを添加する。
2×EGFR(ErbB1)/Tyr04混合物を、50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ−35、10mM MgCl2、4mM MnCl2、1mM EGTA、2mM DTT中で調製する。最終の10μLのキナーゼ反応物は、50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ−35、10mM MgCl2、2mM MnCl2、1mM EGTA、1mM DTT中の1.1−8ngのEGFR(ErbB1)及び2μM Tyr04からなる。キナーゼ反応物を1時間インキュベートした後、発色試薬Bの1:64希釈物5μLを添加する。
2×EGFR(ErbB1)L858R/Tyr04混合物を、50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ−35、10mM MgCl2、4mM MnCl2、1mM EGTA、2mM DTT中で調製する。最終の10μLのキナーゼ反応物は、50mM HEPES pH7.5、0.01%BRIJ−35、10mM MgCl2、2mM MnCl2、1mM EGTA、1mM DTT中の0.2−3.36ngのEGFR(ErbB1)L858R及び2μM Tyr04からなる。キナーゼ反応物を1時間インキュベートした後、発色試薬Bの1:64希釈物5μLを添加する。
2×EGFR(ErbB1)T790M/Tyr04混合物を、50mM HEPES pH6.5、0.01%BRIJ−35、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%NaN3中で調製する。最終の10μLのキナーゼ反応物は、50mM HEPES pH7.0、0.01%BRIJ−35、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01%NaN3中の3.9−34.8ngのEGFR(ErbB1)T790M及び2μM Tyr04からなる。キナーゼ反応物を1時間インキュベートした後、発色試薬Bの1:64希釈物5μLを添加する。
2×EGFR(ErbB1)T790M L858R/Tyr04混合物を、50mM HEPES pH6.5、0.01%BRIJ−35、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%NaN3中で調製する。最終の10μLのキナーゼ反応物は、50mM HEPES pH7.0、0.01%BRIJ−35、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01%NaN3中の0.36−2.96ngのEGFR(ErbB1)T790M L858R及び2μM Tyr04からなる。キナーゼ反応物を1時間インキュベートした後、発色試薬Bの1:64希釈物5μLを添加する。
NSCLC細胞株を使用して、3つの一般的形態のEGFR:野生型EGFR(天然に存在する形態、WT)、活性化変異を有するEGFR(delE746_A750[Del]、この形態は第1世代EGFR阻害剤に対して感受性である)、並びに活性化変異及びT790M耐性変異の両方を有するEGFR(L858R/T790M、T790M変異の付加により、この形態は第1世代EGFR阻害剤に対して耐性となる)に対する式(I)の化合物の活性を調べた。
H1975(EGFR L858R/T790M)、HCC827(EGFR Del)、A549(EGFR WT)、及びA431(EGFR WT)NSCLC細胞を、全てATCCから入手した。
1. 96ウェルプレートの1ウェルあたり細胞2×103個の密度で細胞を播種し、24時間成長させる。
2. 試験化合物を各ウェルにおいて最終培地容量200μlで調製する。
3. 曝露後3日間インキュベートする。
4. Cell Proliferation Assayキット(Promega)中の説明書に従って、試薬を調製する。
5. 最終容量100μl/ウェルの無血清培地に交換する。バックグラウンド除去のための培地のみを含むウェルセットを調製する。
6. PMSを含有するMTS溶液20μlを各ウェルに添加する(MTSの最終濃度は0.33mg/mlとなる)。
7. 加湿した5%CO2雰囲気中37℃で1から4時間インキュベートする。
8. VICTOR(商標)X5プレートリーダー(PerkinElmer)を使用して、490nmの吸光度を記録する。
Claims (67)
- 式Iの化合物又は薬学的に許容される塩:
I
(式中、
Xは、存在しないか、O、S、又はNR16であり、R16は、H又はC1−6アルキルであり、
Yは、ハロゲン、OH、NH2、CN、N3、NO2、又は置換された若しくは無置換のC1−6アルキルであり、
Zは、O、S、NR20、又はCR20R21であり、各R20又はR21は、独立して、H、ハロゲン、置換された若しくは無置換のC1−6アルキル、又は置換された若しくは無置換のC1−6アルコキシであり、
R1は、ヒドロキシ、N(R8)(R9)、N(R8)(CH2)N(R8)(R9)、N(R8)(R9)CO(R9)、N(R8)CO(R9)、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NH2、C(O)NH(R8)、C(O)N(R8)(R9)、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、又は炭素環であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、各R8及びR9は、独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ビニル、複素環、シクロアルキル、又は炭素環であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、
R2は、H、F、又はC1−4アルキルであるか、あるいは
R2及びR1は、それらが結合している原子と一緒になって、P、N、O、又はSから独立して選択される1−3個のヘテロ原子を含む5−7員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、無置換であるか又は置換されており、
R3は、H、ハロゲン、又は1若しくは2個のN原子を含む5若しくは6員の複素環式環であり、前記複素環式環は、無置換であるか又は置換されているか、あるいは
R2及びR3は、一緒になって、N又はOから独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む5−12員の置換された又は無置換の複素環式環を形成し、
R4は、H、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6シクロアルキルオキシ、ハロゲン、−O−複素環、複素環、又は−NR24(CH2)PNR24R25であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、Pは、0、1、2、又は3であり、各R24又はR25は、独立して、H、ハロゲン、置換された若しくは無置換のC1−6アルキル、又は置換された若しくは無置換のC1−6アルコキシであり、
R5は、H、F、C1−6アルキル、ハロアルキル、C1−6アルコキシ、シクロアルキルオキシ、−NR15C(O)(CH2)nCR17=CR18R19、−NR15C(O)(CH2)nOCHR17R18、−NR15C(O)(CH2)nCR17(CH2)mCHR18R19、−NR15C(O)(CH2)nCR17=CH(CH2)mNR18R19、−NR15C(O)CR17(CH2)mNR18(CH2)nNR18R19、−NR15C(O)(CH2)nCHR17R18、−NR15C(O)(CH2)nCR17(CH2)mCHR18R19、又は
であり、これらはそれぞれ置換されていてもよいか、あるいはN又はOから独立して選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式環であり、前記複素環式環は、無置換であるか又は置換されており、各R15、R17、R18、又はR19は、独立して、存在しないか、−H、−OH、−NH2、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環、結合、又はヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、各m又はnは、独立して、0、1、2、又は3であり、
R7は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6シクロアルキルオキシ、−OC(O)N(R10)(R11)、−NR10C(O)OR11、−NR22C(O)CR23=CR10R11、−NR22C(O)CR23(CH2)sCHR10R11、
−NR22C(O)CR23=CR10(CH2)sR11、−NR22C(O)CR23(CH2)sNR10(CH2)tNR10R11、又は−NR22C(O)(CH2)sCR23=CH(CH2)tNR10R11であり、これらはそれぞれ置換されていてもよいか、あるいはN又はOから独立して選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環式環であり、前記複素環式環は、無置換であるか又は置換されており、各R10、R11、R22、又はR23は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキル、複素環、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル、又は結合であり、これらはそれぞれ置換されていてもよいか、あるいはR10及びR11は、それらが結合している原子と一緒になって、組み合わされて無置換であるか又は置換された3、4、5、又は6員の複素環式環を形成し、各s又はtは、独立して、0、1、2、又は3であり、
R6は、R7と組み合わされて6員の複素環式環を形成するか、あるいはH、ハロゲン、−CN、−NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、複素環−CO−アルキル、複素環−CO−アルケニル、ヘテロアリール、−R12、−OR13、−O−NR12R13、−NR12R13、−NR12−NR12R13、−NR12−OR13、−C(O)GR13、−OC(O)GR13、−NR12C(O)GR13、−SC(O)GR13、−NR12C(=S)GR13、−OC(=S)GR13、−C(=S)GR13、−YC(=NR12)GR13、−GC(=N−OR12)GR13、−GC(=N−NR12R13)GR13、−GP(=O)(GR12)(GR13)、−NR12SO2R13、−S(O)rR13、−SO2NR12R13、−NR1SO2NR12R13、−O(CH2)rR13、−O(CH2)rNR12R13、−NR12(CH2)rNR12R13、−NR12(CH2)rR13、−(CH2)rNR12R13、又は−CH2O(CH2)rNR12R13であり、これらはそれぞれ置換されていてもよいか、あるいは
であり、
各Gは、独立して、結合、−O−、−S−、又は−NR15であり、各R12、R13、又はR15は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環、又はヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、
rは、0、1、2、又は3であり、
各A1又はA2は、独立して、CH又はNであり、R14は、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環、又はヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい)。 - Yが、ハロゲン、又は置換された若しくは無置換のC1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Yが、ハロゲン、メチル、又はハロゲンで置換されたメチルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- Yが、Cl又はCF3である、請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- Yが、CH3である、請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- Xが、NR16である、請求項1から5の何れか一項に記載の化合物。
- R16が、Hである、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
- Zが、O又はCH2である、請求項1から7の何れか一項に記載の化合物。
- Zが、Oである、請求項1から8の何れか一項に記載の化合物。
- rが、0、1、又は2である、請求項1から9の何れか一項に記載の化合物。
- rが、3である、請求項1から9の何れか一項に記載の化合物。
- 各R6が、独立して、H、ハロ、−R12、−OR13、又は−NR12R13であり、これらはそれぞれ置換されていてもよい、請求項1から11の何れか一項に記載の化合物。
- 各R6が、R7と組み合わされて、H、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、複素環、シクロアルキル、−OR13、−C(O)R12、−NR12R13、又は炭素環で置換されていてもよい6員の複素環式環を形成するか、あるいはR6が、−O(CH2)rR13、−O(CH2)rNR12R13、−NR12(CH2)rNR12R13、−NR12(CH2)rR13、−(CH2)rNR12R13、又は−CH2O(CH2)rNR12R13であり、これらはそれぞれ、置換された若しくは無置換のC1−6アルキル、置換された若しくは無置換のC2−6アルケニル、置換された若しくは無置換のC2−6アルキニル、ハロアルキル、ハロゲン、置換された若しくは無置換のアルコキシ、−NH2、−NCH3CH3、又は−NHCH3で置換されていてもよい、請求項1から11の何れか一項に記載の化合物。
- 各R12、R13、又はR15が、独立して、H、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C3−6)シクロアルキル、又は(C3−6)複素環であり、これらはそれぞれ置換されていてもよい、請求項1から13の何れか一項に記載の化合物。
- 各R6が、独立して、−OH、−OEt、−NH2、−NHCH3、−NCH3CH3、
である、請求項1から14の何れか一項に記載の化合物。 - 各R6が、独立して、−H、−F、
である、請求項1から14の何れか一項に記載の化合物。 - 各R2及びR3が、独立して、水素又はハロゲンである、請求項1から16の何れか一項に記載の化合物。
- R2及びR3が、両方とも水素である、請求項1から17の何れか一項に記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシ、N(R8)(R9)、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい、請求項1から18の何れか一項に記載の化合物。
- 各R8及びR9が、独立して、H、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニルである、請求項1から19の何れか一項に記載の化合物。
- 各R8又はR9が、独立して、メチル又はビニルである、請求項1から20の何れか一項に記載の化合物。
- 各R8及びR9が、独立して、複素環、シクロアルキル、又は炭素環であり、これらはそれぞれ置換されていてもよい、請求項1から19の何れか一項に記載の化合物。
- 各R1が、独立して、−OH、−OEt、−NHOH、−NH2、−NHCH3、−NCH3CH3、−NHCH2CH2NCH3CH3、−NHCH2CH2OH、
である、請求項1から22の何れか一項に記載の化合物。 - 各R1が、独立して、−CH2CH3、
である、請求項1から22の何れか一項に記載の化合物。 - R2、R3、及びR5が、全てHである、請求項1から24の何れか一項に記載の化合物。
- R4が、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、又はC3−6シクロアルキルオキシである、請求項1から25の何れか一項に記載の化合物。
- R4が、水素、−OCH3、−OEt、
である、請求項1から26の何れか一項に記載の化合物。 - R4が、ハロゲン、−O−複素環、複素環、又は−NR24(CH2)PNR24R25であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、Pが、1又は2であり、各R24又はR25が、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NHOH、−NH2、NHCH3、NCH3CH3、又はハロゲンである、請求項1から25の何れか一項に記載の化合物。
- R4が、水素、F、−OCH3、
である、請求項1から28の何れか一項に記載の化合物。 - R5が、H、ハロアルキル、C1−6アルコキシ、−NR15C(O)(CH2)nCR17=CR18R19、−NR15C(O)(CH2)nOCHR17R18、
−NR15C(O)(CH2)nCR17=CH(CH2)mNR18R19、−NR15C(O)CR17(CH2)mNR18(CH2)nNR18R19、又は−NR15C(O)(CH2)nCHR17R18であり、これらはそれぞれ、C1−6アルコキシ、−NH2、−NHCH3、−NCH3CH3、−NHOH、C1−6アルキル、ハロゲン、又は結合で置換されていてもよく、各R15、R17、R18、又はR19が、独立して、存在しないか、−H、C1−6アルキル、アルケニル、C1−6アルコキシ、−NHOH、−NH2、−NHCH3、−NCH3CH3、結合、又はC3−6複素環であり、各m又はnが、独立して、0、1、又は2である、請求項1から29の何れか一項に記載の化合物。 - R5が、H、メチル、ハロゲンで置換されたメチル、メトキシ、
である、請求項1から30の何れか一項に記載の化合物。 - R7が、H、C1−6アルキル、−NR22C(O)CR23=CR10R11、−NR22C(O)CR23(CH2)sCHR10R11、−NR22C(O)CR23=CR10(CH2)sR11、−NR22C(O)CR23(CH2)sNR10(CH2)tNR10R11、又は−NR22C(O)(CH2)sCR23=CH(CH2)tNR10R11であり、これらはそれぞれ置換されていてもよく、各R10、R11、R22、又はR23が、独立して、H、アルキル、アルケニル、複素環、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル、又は結合であり、これらはそれぞれ、C1−6アルキル、アルコキシ、複素環、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル、又は結合で置換されていてもよく、各s又はtが、独立して、0、1、又は2である、請求項1から31の何れか一項に記載の化合物。
- R7が、H、C1−6アルキル、
である、請求項1から32の何れか一項に記載の化合物。 - 式IIの化合物:
式II
である、請求項1から33の何れか一項に記載の化合物。 - Xが、NHである、請求項34に記載の化合物。
- Yが、ハロゲン又はハロアルキルである、請求項34又は35に記載の化合物。
- Yが、Cl又はCF3である、請求項34から36の何れか一項に記載の化合物。
- Yが、C1−6アルキルである、請求項34又は35に記載の化合物。
- Yが、CH3である、請求項34、35、又は38に記載の化合物。
- R1が、−OH、−OEt、−NHOH、−NH2、−NHCH3、−NCH3CH3、−NHCH2CH2NCH3CH3、−NHCH2CH2OH、
である、請求項34から39の何れか一項に記載の化合物。 - 各R1が、独立して、−CH2CH3、
である、請求項34から39の何れか一項に記載の化合物。 - R2、R3、R5、及びR7が、全てHである、請求項34から41の何れか一項に記載の化合物。
- R2、R3、及びR5が、全てHである、請求項34から41の何れか一項に記載の化合物。
- R5が、H、ハロゲンで置換されたメチル、メトキシ、
である、請求項34から41の何れか一項に記載の化合物。 - R4が、水素、F、−OCH3、
である、請求項34から44の何れか一項に記載の化合物。 - 各R6が、独立して、−OH、−OEt、−NHOH、−NH2、−NHCH3、又は−NCH3CH3、
である、請求項34から45の何れか一項に記載の化合物。 - 各R6が、独立して、−H、−F、
である、請求項34から45の何れか一項に記載の化合物。 - 2−(2−(5−クロロ−2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−オキソ酢酸エチル、
2−(2−(5−クロロ−2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−オキソ酢酸、
2−(2−(5−クロロ−2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N−ヒドロキシ−2−オキソアセトアミド、
2−(2−(5−クロロ−2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド、
2−(2−(5−クロロ−2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリル酸エチル、
2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
2−(2−((2−((4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
2−(2−((5−クロロ−2−((2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
2−(2−((5−クロロ−2−((4−((1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
2−(2−((2−((2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
2−(2−((2−((4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
2−(2−((2−((2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
2−(2−((2−((4−((1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
2−(2−((2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
2−(2−((2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソ酢酸;
2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−N−メチル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
1−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−モルホリノエタン−1,2−ジオン;
2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−オキソアセトアミド;
2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソアセトアミド;
1−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−3−メチルブタン−1,2−ジオン;
1−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)プロパン−1,2−ジオン;
1−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロパン−1,2−ジオン;
N−(アゼチジン−3−イル)−2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−N−シクロプロピル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソ−N−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソ−N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリル酸;
2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリル酸;
2−(2−((5−クロロ−2−((4−((1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
2−(2−((5−クロロ−2−((4−((1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリル酸;
2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリル酸;
2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリル酸;
2−(2−((5−クロロ−2−((4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
2−(2−((5−クロロ−2−((2−メトキシ−4−(4−メトキシピペリジン−1−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−2−(モルホリノメチル)アクリルアミド;
1−(2−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−モルホリノエタン−1,2−ジオン;
1−(2−(2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−モルホリノエタン−1,2−ジオン;
1−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−モルホリノエタン−1,2−ジオン;
1−(2−(2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−モルホリノエタン−1,2−ジオン;
2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N−メチル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N−シクロプロピル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N−シクロプロピル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N−シクロプロピル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N−メチル−2−オキソアセトアミド;
N−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
N−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−2−(2−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(メチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(4−(2−(2−アミノ−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−2−(2−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N−メチル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N−メチル−2−オキソアセトアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(メチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(メチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
(E)−N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)ブタ−2−エンアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−3−メチルブタ−2−エンアミド;
(E)−N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エンアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(メチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)アクリルアミド;
(E)−N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−4−モルホリノブタ−2−エンアミド;
(E)−N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(メチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(3−モルホリノプロポキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(メチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(3−モルホリノプロポキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−モルホリノ−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−(2−(2−(4−アクリロイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(2−(4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−モルホリノ−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−モルホリノ−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−(2−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−メトキシフェニルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
2−(アジリジン−1−イルメチル)−N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
2−(アゼチジン−1−イルメチル)−N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−2−((ジメチルアミノ)メチル)アクリルアミド;
N−(5−(4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−3−メトキシプロパンアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−シクロプロポキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(シクロペンチルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1−メチルピロリジン−3−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(2−(アゼチジン−3−イルオキシ)−5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−(モルホリノメチル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)アクリルアミド;
(E)−N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(3−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)プロピオンアミド;
(E)−N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3−(ジメチルアミノ)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−プロポキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロフェニル)−3−モルホリノプロパンアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−2−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)−2−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−モルホリノフェニル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)アクリルアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジエチル−2−オキソアセトアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジエチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジエチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド;
N−(3−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エトキシ)メチル)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エトキシ)メチル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(3−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(2−(4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−3−メトキシフェニルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)フェニル)アクリルアミド;
N−(5−(5−クロロ−4−(2−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソアセチル)フェニルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)フェニル)アクリルアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(4−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド;
2−(2−(5−クロロ−2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド
である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から48の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 前記賦形剤に対する前記化合物の重量比が、約0.0001から約10の範囲内である、請求項49に記載の薬学的組成物。
- 対象において疾患を治療するための医薬を調製するための、請求項49若しくは50に記載の薬学的組成物又は請求項1から48の何れか一項に記載の化合物の使用。
- 医薬が、がん、がん転移、心血管疾患、免疫障害、若しくは眼障害の治療若しくは予防のために、又はがん、がん転移、心血管疾患、免疫障害、若しくは眼障害の発症若しくは進行の遅延若しくは予防のために使用される、請求項51に記載の使用。
- 医薬が、キナーゼを阻害するために使用される、請求項51又は52に記載の使用。
- キナーゼが、EGFR、ALK、ALK融合タンパク質、Flt3、Jak3、Blk、Bmx、Btk、HER2(ErbB2)、HER4(ErbB4)、Itk、Tec、又はTxkを含む、請求項53に記載の使用。
- EGFRが、変異EGFRであり、がんが、EGFR誘導性のがんであり、EGFR誘導性のがんが、(i)L858R、(ii)T790M、(iii)L858R及びT790Mの両方、(iv)delE746_A750、又は(v)delE746_A750及びT790Mの両方から選択される1つ又は複数の変異の存在を特徴とする、請求項54に記載の使用。
- EGFR誘導性のがんが、非小細胞肺がん(NSCLS)、膠芽細胞腫、膵臓がん、頭頸部がん(例えば扁平上皮癌)、乳がん、結腸直腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、又は腺癌である、請求項55に記載の使用。
- ALK融合タンパク質が、MEL4−ALK又はNPM−ALKキナーゼである、請求項54に記載の使用。
- 対象が、ヒトである、請求項51から57の何れか一項に記載の使用。
- 請求項1から48の何れか一項に記載の化合物又は請求項49若しくは50に記載の薬学的組成物を投与することを含む、対象においてキナーゼを阻害する方法。
- キナーゼが、EGFR、ALK、ALK融合タンパク質、Flt3、Jak3、Blk、Bmx、Btk、HER2(ErbB2)、HER4(ErbB4)、Itk、Tec、又はTxkを含む、請求項59に記載の方法。
- EGFRが、変異EGFRであり、ALK融合タンパク質が、MEL4−ALK又はNPM−ALKキナーゼである、請求項60に記載の方法。
- 対象に請求項1から48の何れか一項に記載の化合物又は請求項49若しくは50に記載の薬学的組成物を投与することを含む、対象において疾患を治療する方法。
- 疾患が、キナーゼ調節障害によって引き起こされ、キナーゼが、EGFR、ALK、ALK融合タンパク質、Flt3、Jak3、Blk、Bmx、Btk、HER2(ErbB2)、HER4(ErbB4)、Itk、Tec、又はTxkを含む、請求項62に記載の方法。
- 疾患が、EGFR誘導性のがんであり、EGFR誘導性のがんが、(i)L858R、(ii)T790M、(iii)L858R及びT790Mの両方、(iv)delE746_A750、又は(v)delE746_A750及びT790Mの両方から選択される1つ又は複数の変異の存在を特徴とする、請求項62又は63に記載の方法。
- EGFR誘導性のがんが、非小細胞肺がん(NSCLS)、膠芽細胞腫、膵臓がん、頭頸部がん(例えば扁平上皮癌)、乳がん、結腸直腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、又は腺癌である、請求項64に記載の方法。
- ALK融合タンパク質が、MEL4−ALK又はNPM−ALKキナーゼである、請求項63に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項59から66の何れか一項に記載の方法。
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