HU229671B1 - Pyrrolo[2,3-d]pirimidine compounds - Google Patents

Pyrrolo[2,3-d]pirimidine compounds Download PDF

Info

Publication number
HU229671B1
HU229671B1 HU0203503A HUP0203503A HU229671B1 HU 229671 B1 HU229671 B1 HU 229671B1 HU 0203503 A HU0203503 A HU 0203503A HU P0203503 A HUP0203503 A HU P0203503A HU 229671 B1 HU229671 B1 HU 229671B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
methyl
carbon atoms
group
lrms
Prior art date
Application number
HU0203503A
Other languages
English (en)
Inventor
Todd Andrew Blumenkopf
Mark Edward Flanagan
Michael John Munchhof
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22618882&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229671(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HUP0203503A2 publication Critical patent/HUP0203503A2/hu
Publication of HUP0203503A3 publication Critical patent/HUP0203503A3/hu
Publication of HU229671B1 publication Critical patent/HU229671B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

(57) Kivonat
Az (I) képietű pirrolo[2,3-d]pirimidin vegyületek, amelyek a protein kinázok, mint a Janus Kináz 3 inhibitorai hasznosak mint immunszupresszív ágensek a szervátültetéseknél, a heterotranszplantációknál, a lupus, a multiplex sclerosis, a reumás ízületi gyulladás, a pszoriázis, az I. típusú diabetes és az azzal kapcsolatos komplikációk, a rák az asztma, az atópiás bőrgyulladás, az autoimmun tiroid rendellenességek, a fekélyes vastagbélgyulladás, a Chron-betegség, az Alzheimer-kór, a leukémia és további autóimmun betegségek kezelésében.
a to
v. \ s.
\ \Ί *\W ,-.Λ 's <\
7S6/SZE
:.' \·' : V .· Λ· ΐ x < * g ·< 'se>j 77 §st«<
ma '<
FIR RO L 0 [2,3 -d]F IR1ΜIDIN VE G ¥Ö L ET E K
A találmány háttere *| A találmány a pirroío|2,3--djp-irrmldín vegyületekre vonatko8 gj zik, amelyek a protein kinézek, mint a Janus Kinéz 3 (a továbbiJ8 akban 3ÁK3) Inhibitorai, amelyek hasznosak mint lmmunszupresszív ágensek a szervátültetéseknél, a heterotranszplantáeióknái, a lépés, a multlple sclerosis, a reumás ízületi gyulladás, a pszoríázis, az L típusú diabetes és az azzal kapcsolatos komplikációk, a rák az asztma, az atopíás börgyuliadás, az autoimmun tiroló rendellenességek, a fekélyes vastagbélgyulladás, a Chron betegség, az Alzheimer kór, a leukémia és további olyan indikációk kezelésénél, amelyeknél az immunszupresszió kívánatos lenne.
A találmány vonatkozik továbbá az ilyen vegyületek alkalmazására a fenti indikációk kezelésében emlősök, különösen emberek esetén, és a gyógyszerészeti készítmények ennek következtében hasznosak.
A JAK 3 a protein kinézek Janus családjának egyik tagja. Bár lényegileg valamennyi szövet kifejezi e család többi tagját, a JAK3 kifejezése limitált a vérképzésre ható sejtekre. Ez megegyezik annak alapvető szerepével, az IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 és IL-15 receptorokon keresztüli megjelölésében a JAK3 nem kovalens kapcsolódásában a gamma lánccal, amely közös e többcsatornás receptorok esetében. Az XSCID beteg populációkat azonosították a JAK3 protein komoly mértékben lecsökkent szintjeivel, vagy a közös gamma lánc genetikus defektjeivel azt sugallván, hogy az ímmunszupressziót a JAK3 mechanizmuson keresztüli jel blokkolásnak kellene okozni.
* « * * β * * y««« X * « «« » * « * «« Φ» « ♦ * * * « <t ♦ * ♦ »
Az állatkísérletek azt sugallják, hogy a JAK3-nak nemcsak a 8 és C limíoeifa matorációban van kritikus szerepe, hanem a 3AK3 alapvetően szükséges a T sejt funkciójának fenntartásában. Az immunaktíviíás modulációja ezen új mechanizmussal bizonyíthatja annak hasznosságát a T sejt szaporodására képes rendellenességek, mint a szervátültetés kilökése és az autoimmun betegségek kezelésében.
A találmány összefoglalása
A jelen találmány az (I) képletö vegyületre, vagy gyógyszerészetlleg elfogadható sójára vonatkozik, ahol
R' jelentése az (la) képletö csoport, ahol ¥ értéke 0, 1 vagy 2;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkií-szulfoml-csöport, 2-8 szénatomos alkenllcsoport, 2-8 szénatomos aikiniicsoport, ahol az alkii, alkenil és aíkinil csoportok adott esetben helyettesítettek deutériumatommal, hldroxilcsoporttal, amlnocsoporttal, frifíuor-mefír-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal., 1-8 szénatomos aciloxi-csoporttal, 1-8 szénatomos aíkíí-amíno-csoporttaL di-(1-8 szénatomos-alkílj-amino-csoporttal, c I an öcs o porttal, nitrocsoporttal, 2-8 szénatomos alkeniíesoporflal, 2-8 szénatomos alkl· nilcsoportfai, vagy 1-8 szénatomos aoilamino-csoporttal; vagy
R4 jelentése 3-1 ö szénatomos cikloalkílcsoport, ahol a cikloalkH-csoport adott esetben helyettesített deutériumatommal, hldroxilcsoporttal, amlnocsoporttal, trifluor-metií-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal., 1-8 szénatomos aciloxi-osoporftal, 1-8 szénatomos aikil-amino-csoporftai, di-<1-8 szén atomos-a I kü)-a mi no-csoportta i, cíanocsoporttaí, ciano-1-8 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-meiíl 1-8 szénatomos aíkiícsoporttal, nitrocsoporttal, 1-8 szénatomos alkil-nitro-csoporttal, vagy 1-8 szénatomos asiiamíno-csoporttal’ ·
* * «
Ra jelentése helyettesített 2-9 szénatomos heterocikloaíkíl-csoport, ahol a helyettesítők száma 1-5 és jelentése karboxilosoport, cíanocsoporh aminocsoport, deutéríumatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkiicsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, halogénatom, 1-6 szénatomos acilcsoport, 1-6 szénatomos alktl-amíno-csoport, ammo-1-6 szénatomos alkíícsoport, 1-6 szénatomos alkoxí-CO~NH-csoport, 1-6 szénatomos aikíí-amino-CO-csoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinílesoport, 1-6 szénatomos aíkíl-amino-csoport, amíno-(1-6 szénatomosj-alkílcsoport, hidroxí-(1-6 szénatomos}alkiicsoport, 1-6 szénatomos aíkoxí-csoportta! helyettesített 1-6 szénatomos alkiicsoport, 1-6 szénatomos aciloxl-cscporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkiicsoport, nítrocsoport, cíano-(1-6 széna to m o s) - a I k 11 c s ο p o r t, h al o g é n - (1 - 6 szén a t o m o s} - a I k i I o s o port. nitro-(1 -6 szénatomosj-alkilcsoport, trifluormetll-csoport, trifluor-metil-<1-6 szénatomosl-alkHcsoport, 1-6 szénatomos acil-amino-csoport, 1-6 szénatomos aciiamino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkiicsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos aoNamino-esoport, amino~(1~6 szénatomos)-acílcsoport, amino-{1~6 szénatomos)~aciicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkiicsoport, amíno(1-6 szénatomosj-acilcsoport, amíno-(1~6 szénatomos)-acil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkiicsoport, 1-6 szénatomos-alkílamino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos acilcsoport, ds-(1 -6 szénatomos-alkll}~amíno-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos acilcsoport, R1:SR.1'bN-CO-0-csoport, R1 °R i£sN-CO-1-6 szénatomos alkiicsoport, 1-6 szénatomos alkil-S(O)fT. csoport, R';sR'5N-S(0)rí: csoport, R15RieN~S(O)rn-esoporttal helyettesített (1-6 szénatomos)-alkilosoport, RUí~ S(O)fnR16N, R's-8(0)f«R 'δΝ-(1 -6 szénatomosj-alkücsoport, ahol m értéke 0,1 vagy 2 és R1S és R1fc jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkiicsoport; vagy Rö jelentése egy (li) képletü csoport, ahol a értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
»♦ » * * * * * * « »« «# ** b, o, e, f, és g értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1; d értéke 0, 1: 2 vagy 3;
X jelentése S(O)?s, ahol n értéke 0, 1 vagy 2; oxigénatom, karbon 1I c s ο p o r t vagy - C <=N - c I a η o} - c s ο p o r t;
Y jelentése S(ö},,, ahol n értéke 0, 1 vagy 2; vagy karbonil· csoport; és
Z jelentése karboniicsoport, C(O)O~, C(O)MR- vagy S(O)n-csoport ahol n értéke 0, 1 vagy 2:
R6, R* ,R8 ,R9 , R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben deutériummal, hidroxiicsoporttal, aminocsoporttai, tnítuor-metH-csoporttal· 1-6 szénatomos aciloxi-csoportfal, 1-6 szén atomos acH-ammo-csoporttal 1-6 szénatomos alkii-amino-csoportfal, 01-(1-6 szénatomos)~alkil· amino-csoporttal, cianocsoporttal, ciano~(1-6 szénatomos)~al· kiiesopofttal, trlfluor-metH-(1 -6 szénatomos j-alkllcsoporttal, nifrocsoporttal, nitro~{1~6 szénatomos}-alkd-csoporttal· vagy 1-6 szénatomos acilamino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkílesoport;
R12 jelentése karboxi lesöpört, cianocsoport, aminöosoporf, oxocsoport, deutériumatom, bldroxllosoport, frifluormetil-osoport, 1-6 szénatomos alkílesoport, trifluor~metU-(1 -6 szénatomosj-alkílcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom,
1-6 szénatomos achcsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-esoport, (dí-1-6 szénatomos aíkilj-amíno-csöport, amíno-(1-6 szénatomosj-alkilcsoport, 1-6 szénatomos aiköxi-CO-NH-cso-port, 16 szénatomos aikil-amíno-CO-csoporf, 2-6 szénatomos alkenll· csoport, 2-6 szénatomos aiklnílcsoport, 1-6 szénatomos alkilamtno-csoport, hídroxi-(1“6 szénatomos)-alkílcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos aciiod-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkílesoport, nitrocsoport, clano-(1~6 szenatomos}-aikitcsoporí, halogénül-6 szénatomos)-alkllcsoporf! η 1 tro-(1 -6 szénatomos)-alkílcsoportf trifluor-metil-csoport, trifluor-metil-jl-6 szénatomosj-alkíicsoport, 1-6 szénatomos acil-ammo-csoport, > * < Φ
1-8 szénatomos ach-amíno-csoporttai helyettesített 1-8 szénatomos aikiicsoport, 1-8 szénatomos alkoxi-csoportíai helyettesített 1-6 szénatomos acíi-amino-csoport,. amínO“<1-6 szénaiomos)acUcsoport, amino-1-8 szénatomos aeil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos aikiicsoport, 1-6 szénatomos alkd-amino-csoporttaí helyettesített 1-8 szénatomos acilcsoport, 1-6 szénatomos dialkií-amino-csoporttal helyettesített 1-8 szénatomos acilcsoport, R^R^rt-CÖ-Q-csoport, R1öR 'e'H-CÖ-(1 -8 szénatomos)alkií csoport, R 'öC(O)NH-csopört, R15OC{G)NH-csopört, R1öNRC(G)RH-csoport, 1-8 szénatomos alkH~S{O)ni csoport,. 1.-6 szénatomos aIkiI-S(0}m csoporttal helyettesített 1-8 szénatomos aikiicsoport, RtbR‘tíiN-S(O)ro csoport,
R'bR1oN~S(ö)ffi-csoporttaí helyettesített 1-8 szénatomos aíkíícsoport, R1:5-S(O)n^1§N» Ru-S(0)nRieN~<'1 -8 szénatomösj-alkilcsoport, ahol m értéke 0,1 vagy 2 és R15 és R-*6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, deutériumatom, amlnocsoport, halogénatom, hídroxilcsoport, nítrocsoport, karhoxilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinhosoport, trífluor-metii-csoporf, trífluor-metoxi-csoport, 3-10 szénatomos cikloalkil-csoport, ahol az alkil-, alkoxi- és cíkloalkíl-csoportok adott esetben helyettesítettek 1-3 halogénatommal, hídroxiicsoporttal, karboxiicsoporttal, amino-{1-6 szénatomos) alkil-tío-csoporttal, 1-8 szénatomos alkílamino-csoporttal, dí-(1 -8 szénatomos 8lkíl)-amino-csopörttaí, 5-9 szénatomos heterosní-esoporítaL 2-9 szénatomos heteroclkloaikil-cso porttal, 3-9 szén atomos cikloalkil-csoporttal, vagy 8-10 szénatomos árucsoporttal; vagy
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 3-10 szénatomos cíkíoalkíl-csoport, 3-10 szénatomos clkloalkoxi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, di~( 1-8 szénafomos)~alkíl-amlnocsoport, 8-10 szénatomos anl-amine-csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 8-10 szénatomos aril-tio-csoport, 1-8 szénato« «φ ♦* * Λ Α # * * * mos alkil-szulflníl-csoport, 6-10 szénatomos ari1~szuífinn~cso~ port, 1-6 szénatomos alkil-szolfoníl-csoport, 6-10 szénatomos aril-szoífonll-csoport, 1-6 szénatomos acílcsoport, 1-6 szénatomos alköxi-CG-MH-csoport, 1-6 szénatomos alkii-amino-CO-csoport, 5-9 szénatomos heteroaril-csoport, 2-8 szénatomos heterocikloalklhcsoport, vagy 6-10 szénatomos arHcsopört, ahol a heteroaril-» hetero-cíkíoalkíl·, és aril-csoportok adott esetben helyettesítettek 1-3 halogénatommal, 1-6 szénatomos alkllcsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-CÖ-NH-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxI-CO-NH-csoporttai, 1-6 szénatomos alkll-CO-NH-(1-6 szénatomosj-aikilcsoporttal, 1-6 szénatomos aikoxi-CÖ-MH-csoporttal helyettesített (1-6 szénatomos)-aíkllcsoporttai, 1-6 szénatomos alkexí-CÖ-NH-csoporttal helyettesített (1-6 szénatomos)-alkoxicsoporttal, karboxl leső porttal, karboxí-(1 -6 szénatomosj-aikilcsoporttal, karboxl~(1 -6 szénatomos)~alkoxl· csoporttal, benzi loxí-karbon! 1-(1-6 szó ne tomos)-alkoxi-cso porttal, 1-6 szénatornos atkoxl-karbonil-csoporttal helyettesített (1-6 szén a to m os )-alkoxi~ csoporttal, 6-1Ö szén atomos a r II cső porttal, ammocsoporttal, amíno-(1~6 szénatomosj-alkilcsoporttaL 1-6 szénatomos alRoxí-karbonil-amíno-csoporttai, 6-10 szénatomos a r ί I - (1 - 6 széna to m o s) ~ a I ko χ I - k a r b ο η H«a mi η o - c s ο ρ o rí t a I, 1-6 szénatomos aikil-amino-csoporttaL di-(1-6 szénatomos aikll)ami no-csoporttal, 1-6 szénatomos aíkll-amíno-csoportta! helyettesített 1-6 szénatomos aikil-amino-csoporttaL dl-1-6 szénatomos alkíí-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos aíkílamino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxií-csoporttal, karboxí-(1-6 szénatomos)- alkdcsoporttaL 1-6 szénatomos aíkoxi-karbonli-esoporttal, 1-6 szénatomos alkoKi-karboníl-csoporttai helyettesített 1-6 szénatomos aikíl-osoporttal, 1-6 szénatomos alkoxí-CO-NH-csoporttal, oíanocsoporttaí, 5-9 szénatomos hetero-cikloalkiicsoporttal, amino-CO-NH csoporttal. 1-6 szénatomos alkilamino-CÖ-NH csoporttal, di-1-6 szénatomos alkh-amlno-CO-NH csoporttal, 6-10 szénatomos arii-amino-CO-NH csoporttal, 5-9 #:♦ ♦Ί»'·# » ·♦' « ** szénatomos heteroaril-amino-CO-NH csoporttal, 1-6 szénatomos alldlamíno-CG-NH csoporttal helyettesített 1-8 szénatomos aikiícsoporttal, 81-(1-8 szénatomos)-aikilamino-CO-NH csoporttal helyettesített 1-8 szénatomos aikiícsoporttal, 6-10 szénatomos arííamíno-CO-NH csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkücsoporltal, 5-9 szénatomos heteroarU-amíno-CG-NH csoporttal helyettesített 1-8 szénatomos aikiícsoporttal, 1-8 szénatomos aíkil-szotfonlí-esoporttal, 1-8 szénatomos alkil-szuifoníl-aminoosoporttal, 1-8 szénatomos alkil-szolfoníl-amlno-csoporf-íai helyettesített 1-8 szénatomos aminoesoporftaí, 8-10 szénatomos aní-szolfonii-csoportfaí, 8-10 szénatomos aríí-szolfonil-amínoesoporttaí, 6-10 szénatomos aríl-szolfonii-amíno-csoport-íal helyettesített 1-8 szénatomos aikiícsoporttal, 1-8 szénatomos alkllszüifonU-amino-csoporttal, 1-8 szénatomos alkíí-szulfonil-amlno-csoporttai helyettesített 1-8 szénatomos alkílcsoporttaí,
5-9 szénatomos heteroaril csoporttal vagy 2-9 szénatomos h e t e r ο - ο I k I o al kil o s ο p o r í t a L
A jelen találmány vonatkozik továbbá az (I) képletű vegyüietek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíeíós sóira is. A találmány a fentiekben említett bázis vegyületei gyogyszerészetíleg elfogadható savaddíeíós sói előállítására használt savak azok, amelyek nem-toxikus savaddíeíós sókat képeznek, azaz olyan sokat, amelyek olyan gyógyszerészetileg elfogadható anionokat tartalmaznak, mint a hidroklorid, hidrobromíd, hídrojodíd, nitrát, szulfát, biszulfát, foszfát, hidrogén-foszfát, acetát, lakfát, cifrát, tartarát, bitartaráb szűkeinél, mateát, fumarát, giukonáf, szacbarát, benzoát, metán-szuífonát, etán-szulfonát; benzolszulfonát, p-toíuoí-szoífonál, és pamoát (azaz 1,1’-meilén-hisz(2-hídroχI-3-naftoát)} sók.
A találmány vonatkozik továbbá az. (I) képletű vegyüietek bázis addieíós sóira ís. A kémiai bázisok, amelyeket reagensként használhatunk a savas karakterű (I) képletű vegyüietek gyógyszerészetileg elfogadható bázis sőí előállításánál azok, amelyek nem toxikus bázis· sókat képeznek ezekkei a vegyületek kel. Az ilyen nem toxikus bázis sók magukban foglalják a korlátozás szándéka nélkül azokat, amelyek gyógyszerészetiieg: elfogadható kationok, mint az alkáli fém kationok (például kálium és nátrium) és az alkáli földfém kationok (például kalcium és magnézium), az ammónium- vagy a vízben oldódó amin addícios sók mint az N-metii-glucamln- (meglumín), és a rövid szénláncú aikanoli-ammönium és a gyógyszerészetiieg elfogadható szerves amínok más bázikus sói.
Az itt használt „alkil·' kifejezés, hacsak másképpen nem definiáljuk, magában foglalja a telített egyértékű egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportot, vagy azok kombinációit.
Az itt használt „aikoxl·1 kifejezés magában foglalja az Ö~ -alkil csoportokat, ahol az alkil jelentése a fent megadott.
Az itt használt „halogén” kifejezés, hacsak másképpen nem· definiáljuk magában foglalja a fluor-, klór-órám- és jóöatomot
A találmány vegyületei tartalmazhatnak keftőskötésekst is. Amikor ilyen kötések vannak jelen, a találmány vegyületei cisz vagy transz konfigurácíójűak vagy azok keverékei.
Hacsak másképpen nem definiáljuk, az Itt alkalmazott alkil és alkenil csoportok, továbbá más csoportok alkil részei (például alkoxl) lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, és lehetnek továbbá ciklusosak is, (például eiklopropíl, ciklobutil, clklopentil, ciklohexíl vagy cíkloheptíl-csoportok), vagy lehetnek egyenes vagy elágazó láncűak és ciklusos egységeket tartalmaznak. Hacsak másképpen nem definiáljuk a halogén kifejezés jelentése fluor, klór, brom és jód.
Az itt használt 2-9 szénatomos hetero-oikíoalkíl kifejezés jelentése pírról id ί n il, tetrabídro-furanii, dihidro-furanil, ietrahidro-plrand, plranil, tio-píraniI, azíridinfl, oxíraníl, metííén-dl· oxíl, kromenil, izoxazolidínil, 1,3-oxazoíidm-3~il, izotiazolidinII, 1,3~tiazolidin~3-íí, 1,2-pirazolidiη~2-ί1, 1.3-pirazoUdín-l-ii, piperidínií, tio-morfolínil, 1,2-telrahidrötiazín-2-it, 1,3-ietfahidro~tia~ zin-3-ll, ieírahídfo-tiodíazmll, morfolinil, 1 ^-tetrahidro-diazín-^-φ^φ φφ *' φ β * · *· φ« X» «*'»' » » * «
ΧΦΦ* » ♦ φ φ-φ
Η, 1,3~tetrahidro~diazm-1 ~iL tetrahidro-azepínil, ptperazínil, kromand stb, A tudományban jártas szakemberek számára egyértelmű, hogy az említett 2-9 szénatomos hetero-cikloaikU gyűrűk egy szénatomon vegy egy sp3 hibridállapotü nltrogénatomön keres ztü I ka pcsolód nak,
Az itt használt 2-9 heteroarll kifejezés jelentése fúrd, tienil, tíazotil, plrszölii, izotiazolH, oxazolil, izoxazölil, plrroUI, trlazolil, tetrazolil, ImidazoUh 1,3,5-oxadfazoUI, 1,2,4-oxa-diazo I ii, 1,2,3-oxadiazoiil,1,3,5-t iád la zöld, 1,2,3~fladiazoH1. 1,2.,4-tiadiazoli 1, pindil, plrimidll, pirazinN, pirldazinli, 1,2,4-tríazinil,
1,2,3-triazinilx 1,3,5-tnazinii, plrazolo(3,4-bj-plridind, clnnollnih pteridinii, purinh, o,?-dihidro-5H~M jpiridinil, benzöfbjtiofenil, 5,6,7,8-tetrahídro-kínolin-3-H, benzoxazolih benzotiazoül, benzizotiazolíl, benzizoxazolU, benzlmldazolik tianaftalenil, izotianaftalenil, beozofuranil, izobenzofuranil, fzoindohl, indoiíi, índoHzlnli. indazolil, izokinoiil, klnolil, ítáíazlnil, kinoxalinil, kinazoHnil, benzoxazinh, stb. A tudományban jártas szakemberek számára egyértelmű, hogy az ami Heti 2-9 szénatomos heterooikloalkii gyűrök egy szénatomon vagy egy sp3 hIbridáliapotú nitrogénatomon keresztül kapcsolódnak.
Az itt használt 8-1 ö szénatomos árucsoport jelentése fenik vagy naftil.
Az (Ί) képletü vegyületeket adhatjuk gyógyszerészetileg elfogadható formában egyedül, vagy egy vagy több további olyan ágenssel kombinálva, amelyek modulálják az emlősök immun rendszerét, vagy gyulladásgátló anyagokkal együtt. Ezek az ágensek Lehetnek, nem korlátozó szándékkal, a cyclosporin A (például a Sandimmunne®, vagy Neoral®, a rapamycin, az FK-506, (taeroiímus}, leflunomid, deoxisperguahn, mikofenolát, (például a Celioept®, azafhloprine (például az Imuran©), a Zenapax®), 0KT3 (például az aszpirin, acetaminophem, ibuprofen, és gyű H adásgátló szteroidok (például dachzumab (például OrthocioneS), AtGam, naproxen, piroxioam, prednizolon vagy dexametszon). Ezen ugyanabban vagy külön dózis formában, ugyanazon vagy különböző adagolási móddal és ugyanazon vagy különböző adagolási tervvel a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően.
A találmány vegyüieteí magukban foglalják az összes konformációé Izomert (például cisz és transz izomerek). A találmány vegyüieteí aszimmetríacentrumokat tartalmaznak, és ezért különböző enantiomer és diasztereomer formában léteznek. A találmány vonatkozik a találmány vegyüíetet valamennyi optikai izomerének, sztereoizornerének, és azok keverékeinek használatára, továbbá vonatkozik valamennyi gyógyszerészeti összetételre és kezelési módszerre, amely tartalmazzák azokat, vagy alkalmazzzuk a használat során. Ebben az értelemben a találmány vonatkozik mind az E, mind a Z konfigurációjú vegyületekre. Az (I) képletű vegyületek tauíomereik formájában is előfordulhatnak. A találmány vonatkozik továbbá valamennyi taotomer forma és azok keverékeinek használatára is.
A találmány tárgya továbbá olyan gyógyszerészeti összetétel, amely az (1) képletű vegyület pro-drugját tartalmazza. A találmány tárgya továbbá kezelési módszer vagy olyan rendellenességek megelőzése, amelyek kezelhetők vagy megelőzhetők a protein kináz, mint a Janus Kinéz 3 gátlásával, amelynek során az (I) képletű vegyületek pro-dragjait adagoljuk. A pro-drugok magokban foglalják azokat a vegyületeket, ahol egy aminosav maradék, vagy egy vagy több (például kettő, három vagy négy) aminosav maradék polipeptid lánca kovalens típusú peptid kötéssel kapcsolódik az (I) képíetö vegyületek szabad amino-, hidroxii- vagy karboxil-csoporfjához, Az aminosav maradékok magukban foglalják az általában három betű szimbólummal jelzett 20 természetben előforduló aminosavat, és tartalmazzák a 4-hldroxi-proUnt, a hidroxi-lizint, a demozint, az izo-demozínt, a 3-metil-hísztidint, a nor-valint, a béta-alanint, a gamma-aminovajsavat, a citrulUnt, a homociszteint, a homoszerínt, az ornitint, és metionin-szulfonf. A pro-drugok közé soroljuk azokat a vegyületeket Is, ahol karbonátok, karbamátok, amidok és alkil· ’ π
-észterek kapcsolódnak kovalens kötéssel az (I) képietü vegyületek fenti szebsztliuenseihez a karbonií szén prodreg oldalláncon keresztül.
Az (I) képietü vegyületek előnyős formái azok, ahol a értéke Ö; b értéke 1; X jelentése karhonil-csopoít; c értéke Ö; d értéke ö; e értéke Ö; f értéke Ö; és g értéke 0.
Az (Ί) képleté vegyületek további előnyös formál azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése karbonil-osoport; c értéke 0; d értéke 1; e érteke 0:; f értéke 0; és g értéke Ö,
Az (!) képietü vegyületek további előnyös formál azok, ahol a értéke ö; b értéke 1; X jelentése karbonh-esoport; c értéke 1 d értéke 0; e értéke 0; f értéke Ö; és g értéke 0.
Az (I) képietü vegyületek további előnyös formái azok, ahol a értéke Ö: b értéke 1; X jelentése C{~N~cíano)-esoport; o értéke 1; d értéke 0; e értéke 0; f értéke 0; és g értéke 0,
Az (I) képietü vegyületek további előnyös formái azok, ahol a értéke Ö; b értéke Ö; c értéke 0; d értéke 0; e értéke 0; í értéke 0; és g értéke 1; és Z jelentése ™C(ö)~O-esoporf,
Az (I) képietü vegyületek további előnyős formái azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése S(O)n-csoport; n értéke 2; e értéke 0; d értéke Ü; e értéke 0: f értéke 0; és g értéke 0.
Az (!) képietü vegyületek további előnyös formái azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése S(O)n-csoport; n értéke 2; c értéke Ö; d értéke 2; e értéke 0; f értéke 1; g értéke ; és Z jelentése ka r b ο η i I - c s ο p o r t.
Az (I) képietü vegyületek további előnyös formái azok, ahol a értéke ö; b értéke 1; X jelentése S<O)n-csoporf;. n értéke 2; c értéke Ö; d értéke 2; e értéke Ö; f értéke 1; és g értéke ü.
Az (I) képietü vegyületek további előnyös formái azok, ahol a értéke ö; b értéke Τ; X jelentése karbonil-osoport; c értéke í : d értéke ö; e értéke 1; Y jelentése S(O)n: n értéke 2; f értéke ö; és g értéke 0.
J» φφ φ.« Φ* χ Φ * *
Χ·»Φ »« * φ * * *
Φβ φφ φ φ'β 8 12
Az (I) képletű vegyületek további előnyős formál azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése S(ö)n~esoport; n értéke 2; c értéke 1; d értéke 0; e értéke Ö; f értéke 0; és g értéke ö.
Az (!) képletö vegyületek tevéből előnyös formál azok, ahol a értéke 1; b értéke 1; X jelentése karbonll-csoport; e értéke 1; d értéke Ö; e értéke ö; f értéke Ö; és g értéke 0.
Az (I) képletö vegyületek további előnyös formái azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése S(0)R-csoport; c értéke 0; d értéke 1; e értéke 1; Y jelentése S(0)n-csoport; n értéke 2; f értéke ő; és g értéke 0.
Az (I) képletö vegyületek további előnyös formái azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése oxigénatom; c értéke ö; d értéke 1; e értéke 1; Y jelentése S(O)n~csoporf; n értéke 2:; f értéke 1: és g értéke 0.
Az (I) képlete vegyületek további előnyös formái azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése oxigénatom; c értéke 0; d értéke 1; e értéke 1; Y jelentése S(O}n-osoport; n értéke 2; f értéke ö; és g értéke 0.
Az (!) képletű vegyületek további előnyös formái azok, ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése karbonií-csoport; c értéke 1; d értéke 1; e értéke 1; Y jelentése S(0)E5~csoport; f értéke 0: és g értéke 0.
Az (I) képletű vegyületek további előnyős formál azok, ahol a értéke 0; b értéke T; X jelentése karbinil-csoporf; c értéke í; d értéke 1; e értéke 1; Y jelentése S(0)0«csoport; n értéke 2; f értéke 1; és g értéke 0.
További előnyös (I) képletű vegyületek magokban foglalják azokat, ahol Rn: jelentése clanoesöport, frifluor-metll-esoport;
1-8 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metll-1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénafomos alkil-amino-csoporf, di-1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, ciano-1-6 szénafomos aikilcsoporf, 1-8 szénatomos aikil-S(O)rr5-o söpört, ahol m értéke Ö, 1 vagy 2.
A különösen előnyös (I) képletű vegyületek a
X * φ φ $ * <, -χ * ·φ
Φ Φ * *Φ * * *
ΦΦ φφ <* χ <
Φ Φ Φ ’ «X
XMeiiH4-metíl-1 -{propán-1 -szulfoníí)-piperfdln-3-ii]-{7H-pir~ r o l o [ 2,3 - d ] p i ή rr> í tí i n - 4 - I I) ~ a m I n;
4-Metn~3~fmetH-(7H-piFro)G{2,3~djpkímrdbi~4-n}--arniriö}-pí-p e r I d í n - í - k a r b ο n s a v - m e t i I - é s z te r;
3,3,3-T r ifi uor-1 -{4-πι«ΙΠ~3~[ίΓ5©Ιΐ1~(7Η-ρΐίΓθ1ο[2!3ί1)ρ!Γίη7ίάϊπ-4-íí)-amino}~:píperídin-1-íf}-pröpán-1 -on;
4-Meí et i 1-(7 H~pí rro , 3~d] pir im1<áí n-4~N )~a m í no]-plperídln-1 - karbonsav-dímetil-amid;
{{4-ΜβΙ,Η-3-[η2θ1Π-{7Η-ρίτΓθίο[2ί3-0]ρΪΓΪΓηΐάίΠ~4~Π)“8?ηΐπο]~ρΙ peridin-1-karbonil}~ami n o)-ecets a v-etíl-észter,
3-{4 -MeW-3-[metíí-(7H-pirrolo[2,3-d] pi rimád in~4-íl)-a minoj-piperidín-1 ~il}~3~oxo-propionítnl;
3,3,3-T rifluoiM ~{4-met'h“3-[fnetn-(5-metil-7H-pirrölo[2,3d]-psrimítíin-4-!l)~amíno]-piperidin-1 -il)-propán~1 -on;
-{4-Metí!~34metfH?H-pirrolo[2«3~dlpírínnidm-4-il)-aminöJ~ -piperidin~1 ~íl}-amino)-but~3-in~i ~on;
“{3-{{5-Kíór-7H-pirro!o[2í3-d]pksmídín-4-d)-^®^^s^íno]-4-metíl-plperidín-l -il}~amino)-propán-1 -on;
-{3-[{5-Fluor-7H>-pirro!o[2,3~d]pírimid!n-4-H)-met!l~amí noj-4-metii-piperidln-1 -d}-am ino }~pro pán-1 -on;
N-CísnO-4~metH~3“[rneín-{7H-pkrG!o[2!3-d]pínrnidin~4~d}~
- a m í η o ] - N ’ - p r ο p ϊ I - p i p e r 1 d i n -1 - k a r b ο x a m i d I n; é s
Ν~Οί3ηο-4ίΝ!Ν'-ΤΓΪιηβ1ΐΙ“3-{ΓηοΙΠ-(7Η-ρίΓΓθ1ο[2ϊ3-0]ρΪΓίίηίάίη~4 - i I )-a m í n o] - pi p e r id i η -1 - k a rbo xam ids n.
A jelen találmány tárgya továbbá egy gyógyszerészeti készítmény (a) a szervátültetéseknél előforduló kilökődések, a heteröíranszplaníáclők, a íupus, a muítlple sclerosís, a reumás arthritis, a pszoriázis, az I. típusú diabetes es az azzal kapcsolatos komplikációk, a rák az asztma, az atőpíás bőrgyuliadás, az autoimmun tirold rendellenességek, a fekélyes vastagbélgyulladás, a Cbron betegség, az Alzbefmer kór, a leukémia és további autoimmun betegségek okozta rendellenességek és állapotok « *. *
X * * * * * ♦ *x < Φ Φ A > * X fl> *
XX* *Φ * « X Φ Φ ♦ * ϊί *<·«<
kezelésére vagy megelőzésére, vagy (b) a fehérje kínázok vagy a János kinéz 3 (JAK3) gátláséra emlősökben, beleértve az embert, amely tartalmazza az (I) képletö vegyület vagy gyógyszerészetíleg elfogadható sója olyan mennyiségét, amelyek hatékonyak az ilyen rendellenességek vagy állapotok kezelésében, és a készítmény tartalmaz továbbá egy győgyszerészetíleg: elfogadható segédanyagot.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fehérje typrozin kínázok vagy a János kináz 3 (JAK3) gátlására emlősökben, beleértve az embert, amelynek során az (!) képletö vegyület vagy győgyszerészetíleg elfogadható sója hatékony mennyiségét adsok.
Á találmány tárgya továbbá eljárás a szervátültetéseknéi előforduló kilökődések, a heterotranszplantáciök, a lapos, a moltíple sclerosis, a reumás arthritis, a pszoriázis. az I. típusú diabetes és az azzal kapcsolatos komplikációk, a rák az asztma, az atópíás bőrgyulladás, az autóimmun tlroíd rendellenességek, a fekélyes vastagbélgyuhadás, a Chron betegség, az Álzheimer kér, a leukémia és további autóimmun betegségek okozta rendellenességek és állapotok kezelésére vagy megelőzésére emlősben, beleértve az embert, amelynek során az említett emlősnek az <!) képletö vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója olyan mennyiségét adjuk, amely hatékony az ilyen állapotok kezelésében.
A találmány részletes leírása
A következő reakclöváziatok bemutatják a találmány vegyüíeteinek előállítását. Hacsak másképpen nem jelöljük, az R2, R\ R4 és R55 helyettesítők jelentése a reakcióváziatokban és a leírásokban a fent definiált.
Az „A” eljárás 1, reakciójában a (XXI) képletö 4-klór-pirroíö{2,3~djpirimidínt, amely képletben R jelentése hidrogénatom, φφ *
♦ Φ: >
* 9
ΦΦ «·»· **
Φ Λ * *
ΦΦΦ ÍS φ φ * -*« ΦΦ »* « * Φ *
# ΧΦΦ vagy egy védőcsoport, mϊnt benzoi-szulfonií vagy benzíi, átalakítjuk a (XX) képletü 4-kiór-5-haIogén-pírroio(2,3-d]pirimídínné, amely képletben Y jelentése klór, érőm vagy jód, a (XXI) képletü vegyület H-klőr-szukcinimiddel, R-brőm-szukcinlmidel vagy Njód-szukcinimiddel történő reakciójával· A reakciók oldószere kloroform, a reakclóelegyeket forraljuk 1-3 órán át, előnyösen 1 óráig. Alternatív módén, az „A” eljárás 1, reakciójában a (XXI) képletü 4-kIőr~pirroiö[2(3~d]pinrnídint, amely képletben R jelentése hidrogénatom átalakítjuk a (XX) képletü 4-kIőr-5-nifro-pír~ roiö{2>3-d]lpínmidmnéf amely képletben Y jelentése nitrocsoport, a (XXI) képletü vegyület kénsavban salétromsavval történő reakciójával -10 - + 10 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 *€ hőmérsékleten mintegy 5-15 perc reakcióidővel· előnyösen 10 perc alatt. A (XXI) képletü vegyületet, ahol Y jelentése nítrocsoport átalakítjuk a megfelelő (XX) képletü 4-kIór-5~amino~pírrole[2,3-djpinmidinné, amely képletben Y jelentése aminücsoport, a (XXI) képletü vegyület redukciójával a szakemberek számára ismert reakciók bármelyikével· mint például palládium katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel, vagy ón(IV)-kiorid sósavas közegben végrehajtott reakciójával·
Az „A” eljárás 2. reakciójában a (XX) képletü 4-kiör-5-halogén-pirroío(2,3“djpirlmidint, ahol R jelentése hidrogénatom, átalakítjuk a megfelelő (XIX) képletü vegyüleité ahol R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, a (XX) képtető vegyület n-bufli~llflummal történő kezelésével· -78 ’C hőmérsékleten, a képződő diámon intermediert alkil-haíogenlddel vagy benzil-haiogeniddei reagáltatjuk - 78 - * 25 °C közötti hőmérsékleten előnyösen szobahőmérsékleten. Alternatív módon a képződő dián Iont molekuláris oxigénnel reagáltatva a megfelelő (XIX) képletü 4-klőr~5~hld roxi-pirroiop, 3~djpínm id int nyerjük, ahol Rz jelentése bidroxiicsoporf. A (XX) képletü vegyületet, ahol Y jelentése brórn vagy jód és R jelentése benzol-szulfonát, átalakítjuk a megfelelő (XIX) képletü vegyüleité, ahol R2 jelentése 6-12 szénatomos arílcsoport vagy víniicsoport, a
X.t ΧΦ * X « < * * *
Φ Φ X Φ Φ »·,' ΧΦ?Χ letö vegyüíet n-butil-lhiummal -78 °C hőmérsékleten történő kezelésével, majd ezen a hőmérsékleten cink(l l)-kiorld adagolásával· A képződött, megfelelő szerves cink vegyületet reagáltatjuk aril-jod idd a I vagy vinH-jodíddal katalitikus mennyiségű palládium jelenlétében. A reakcíóelogyet azután 50-80 aC hőmérsékleten, előnyösen 70 C-on, 1-3 órán át, előnyösen 1 órán át kevertetjök,
Az „A” eljárás 3. reakciójában a (XIX) képlete vegyületet átalakítjuk a megfelelő (XVI) képletű vegyületté a (XIX) képletü vegyölet n-hutil-lhiúmmal, Ihiürn-düzopropil-smíddal vagy nátríum-bidriddel történő kezelésével -78 eC hőmérsékleten poláris aprotikus oldószer, mint tetrahidrofurán jelenlétében. A képződő anion típusú intermediert reagálhatjuk (a) alkíl-halogeniddel vagy benzíl-halogeníddel -78 SC - * 25eC közötti hőmérsékleten, előnyösen -78 öC-on, amikor R3 jelentése alkil· vagy benzlicsoport; (b) aldehiddel vagy ketonnal -78 UC - * 25°C közötti hőmérsékleten, előnyösen -78 cC-on, amikor R3 jelentése alkoxi-csoport; és (c) cink(!í}-kioridda! -78 ;C - * 25ÖC közötti hőmérsékleten, előnyösen -78 GC-on, és a és a keletkező szerves cink Intermediert azután reagáltatjuk arll-jodíddal vagy viniljodiddat katalitikus mennyiségű palládium jelenlétében. A reakcíőelegyet azután 50-80 “C, előnyösen 70 ÖC hőmérsékleten, 1-3 órán át, előnyösen 1 órán át kevertetjök. Alternatív módon a képződött aniont reagáltafjuk molekuláris oxigénnel, ily módon a megfelelő (XVI) képletű 4-klór-6~hidroxi~pirrolo[2í3-d]pirlmfdmt nyerjük, amely képletben R3 jelentése hidroxilcsoport.
Á „B1! eljárás 1. reakciójában a (XXI) képletü 4-klór-pírrolo[2,3-d]pirimídint átalakítjuk a megfelelő (XXII) képletű vegyületté az „Á eljárás 3, reakciójában leírt módon.
A »δ“ eljárás 2. reakciójában a (XXII) képletü 4-klór-pírroíö[2,3-djpirimidlnl átalakítjuk a megfelelő (XVI) képletű vegyületté az „A” eljárás 1. és 2. reakciójában leírt módon,
Az 1. Reakcióvázlat 1. reakciójában a (XVII) képletű 4Φ *&
» χ * ¥ Ο * *
JSÍ* « χ •ί *¥» s
* * «·;< * * ft » ív 4 $ <
-klör~pírrolo[253~djpirimidíntt amely képletben R jelentése benzoí-szulfonil- vagy benzö-esoport , átalakítjuk a megfelelő (XVI) képletű vegyületté a (XVH) képletű vegyület benzol-szulfonlíkioriddal, benzlí-klonddaí vagy benzil-bromiddaS történő reakciójával bázis, mint nátrium-hldroxid vagy kálium-karbonát jelenlétében poláris aprotikus oldószerben mint dlmetil-formamid vagy tetrahldrefurán.. A reakcióelegyet keverjük 0-70 °G közötti hőmérsékleteken, előnyösen 30 űC-on, 1-3 órán át, előnyösen 2 órán át.
Az 1. Reakcióváziat 2. reakciójában a (XVi) képletű 4-kiőr-pírrolö(2,3-d]plrlmídint átalakítjuk a megfelelő (XV) képletű 4~amíno-pirrolo[2,3-djpirímídin vegyületté a (XVI) képletű vegyület HNR4Rö képletű amínnai történő kapcsolási reakciójával· A reakciót alkoholban, mint terc-butanol, metanol vagy etanol, vagy más magas forráspontú szerves oldószerben, mint dimetilformamid, tríetil-amio, 1,4-dioxán, vagy 1,2-diklőr-etán, hajtjuk végre 60-120 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen SO ::'C-on. Az általánosan alkalmazott reakcióidő 2-48 óra, előnyösen 16 óra. Amikor R° jelentése egy nitrogént tartalmazó heteroclkloaikil-csoport, mindegyik nitrogénatomot védenünk kell egy védöcsoporttal· előnyösen benzslcsoportfal· Az R5 helyettesítő védőcsoportját olyan megfelelő módszerrel távolitjuk el, amely körülmények között a p lrrolo[2,3-d] pirlm Id In gyűrű R védőcsoportja változatlan marad. Amikor az Rö védőcsoport benzllcsöport, a védőcsoport eltávolítását alkoholban, előnyösen etanolban végezzük katalitikus hidrogénezéssei csontszenes palládium katalizátor jelenlétében. Az igy képződött nitrogén tartalmú hetero-cikloalkil-csoportot tovább reagáltathatjuk különböző (II) képletű eíektröfikiel· A karbamíd képzéshez a (II) képletű etektrofileket, mint az Izocíanátokat, karbamátokat, és karbamoil-kloridOkat reagáltatjuk az R& nitrogén tartalmú heteroaíkií-esoportokkai oldószerben, mint acetonítrif vagy ν* $
$ X ν * Λ ν « * * * #·> Φ»«» * *' * «· «... Λ'* ♦:«ν» dimetil-fermamid, bázis, mint nátriam-hidroxid vagy káliumkarbonát jelenlétében 20-100 aC közötti hőmérsékleteken, 24-72 órán át. Amid és szulfonamld képzéshez a (II) képletű elektrofíleket, mint az acli-kiorldokat és szalfoníl-kiondükat reagáltatjuk az R'*5 nitrogén tartalmú heteroaíkil-csoportokkai oldószerben, mint diklőr-metán, bázis, mint piridin Jelenlétében szobahőmérsékleten 12-24 órán át. Az amidokat előállíthatjuk egy karbonsav nitrogén tartalmú hetéroalkil-csoporttaí történő reakciójával karbodiimid, mint 1 ~(3-dimetílamino-propii)-3-etil~karbodiimid jelenlétében oldószerben, előnyösen diklör-metánöan szobahőmérsékleten 12-24 órás reakcióidővel. Az aikii-cseport képzéshez a (II) képletű alektroíiiekei, mint az e,^-telítetlen amidokat, savakat, nltrileket észtereket és o-halogén-amidokat reagáltaíjuk az Rs nitrogén tartalmú heteroaikil-csoportokkal oldószerben, előnyösen metanolban szobahőmérsékleten, 12-18 órás reakcióidőt alkalmazva, Az alkil-csoport képzést elvégezhetjük az aldehidek heteroalkil-csoporttal történő reakciójával redukálószer, előnyösen nátrium-ciano-bőrhidrid jelenlétében oldószerben, előnyösen metanolban, szobahőmérsékleten, 12-18 órás reakcióidőt alkalmazva.
Az 1. Reakcíővázlat 3. reakciójában a (XV) képletű vegyület, amely képletben R jelentése benzoi-szutfonil-csoport, védőcsoportjának eltávolítását egy alkáli-hldroxiddai, előnyösen nátrium-hidroxiddal vagy káííum-hidroxlddal alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanoiban, vagy keverék oldószerekben, előnyösen alkohol-tetrahidrofurán vagy alkohol-víz ©legyekben végezzük, Ily módon a megfelelő (I) képletű vegyületeket nyerjük, A reakciókat szobahőmérsékleten, 15-80 perc közötti reakcióidővel, előnyösen 30 perc alatt végezzük. A (XV) képletű vegyület, amely képletben R jelentése benzílcsoport, védöcsoportjának eltávolítását cseppfolyós ammóniában fém nátriummal végezzük -73 “C hőmérsékleten 15-80 perc közötti reakcióidővel.
A 2, Reakcíővázlat 1. reakciójában a (XX) képletű 4-klórφ φ φ # β * « « « ♦ φ χ * * * » » X Φ ** * χ * * * » .♦
V« :φ Φ Φ Φ ί * * Φ *»
-pirrolo[2,3-d}pirimídtnt átalakítjuk a megfelelő (XXIV) képletü
4-am!no-pírröio{2(3-d]pírímídinné az 1. Reakciővázlat 2. reakciójóban leírt módon,
A 2. Reakciővázlat 2, reakciójában a (XXIV) képletü 4-amino-pírrolop.S-djpirimídint, amely képletben R jelentése benzol· -szuííonát és Z jelentése bróm vagy jód átalakítjuk a megfelelő (XXIII) képletü vegyületté a (XXIV) képletü vegyüietet (a) aril· -bórsavval reagáltatva, amikor R jelentése ariiesoport, aprotíkus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban vagy dioxánban katalitikus mennyiségű palládium fém jelenlétében 50-100 5C közötti hőmérsékleteken előnyösen 70 °C-on, 2-48 órás reakcióidővel, előnyösen 12 óráig reagáltatva.;
(b) alkinekkel reagáltatva, amikor R2 jelentése alkiníl-csoport, poláris oldószerben, előnyösen őlm^tli-formamidban katalitikus mennyiségű réz(i)~jodíd vagy palládium fém jelenlétében szobahőmérsékleten 1-5 órás reakcióidővel, előnyösen 3 őréig reagáltatva; és fc) alkénekkel vagy sztírénekkel reagáltatva, amikor R2 jelentése viniícsoport vagy sztirenil-csoport, dimetil-formamídban tetrahídrofuránban vagy dioxánban katalitikus mennyiségű palládium fém jelenlétében 80-100 CC közötti hőmérsékleteken előnyösen 100 °C-on, 2-48 órás reakcióidővel, előnyösen 48 óráig reagáltatva.
A 2. Reakcióvázlat 3. reakciójában a (XXIII) képletü vegyületet átalakítjuk a megfelelő (XXV) képletü vegyületté az „A eljárás 3, reakciójában leírt módon.
A 3. Reakciővázlat 1. reakciójában a (XVII) képletü vegyüietet átalakítjuk a megfelelő (I) képletü vegyületté az 1. Reakciővázlat 2. reakciójában leírt módon.
A találmány bázikus karakterű vegyüíetei alkalmasak többféle különböző só képzésére különböző szervetlen és szerves savakkal. Bár az ilyen sóknak győgyszerészetileg elfogadható
0 0f ί * * >
«ί X 00 X » * ♦
0 0 ♦ 0 « X ♦* *
X00A 0 0 X 0 * * »« ίν «« XX 00 sóknak kell lenniük az állatokba történő adagoláshoz, a gyakorlatban gyakran kívánatos azokat először a reakcióelegyboí gyógyszerészetileg nem alkalmazható sóik formájában izolálni, majd azokat egyszerűen visszaalakítani szabad bázisokká alkáli fém hidroxldokkal vagy karbonátokkal, majd ezt követően gyógyszerészetileg elfogadható savaddícíós sókká alakítani. A találmány bázikus karakterű vegyüieteinek savaddícíós sóit könnyen előállíthatjuk a bázikos vegyület ekvivalens mennyiségű választott szervetlen vagy szerves savval történő reakciójával vizes oldöszerelegyben vagy egy megfelelő szerves oldószerben, előnyösen metanolban vagy etanoiban. Az oldószer vákuumban alacsony hőmérsékleten történő ledesztillálása után a kívánt sót könnyen izolálhatjuk. A szabad bázisok oldataiból a kívánt sókat az oldatból történő kicsapással is izolálhatjuk, a megfelelő szervetlen vagy szerves savak oldatainak hozzáadása után.
A találmány savas karakterű vegyüieteí alkalmasak bázikus sók képzésére különféle gyógyszerészetileg elfogadható kationnal. Áz ilyen sók közül említjük példaként az alkáli fém és alkáli földfém sókat, és különösen a nátrium- és kálium-sokat. E sókat a hagyományos, a szerves kémiai preparafív gyakorlatban elterjedt módszerekkel állítjuk elő, A találmány gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóit a jelen találmány savas karakterű vegyületelnek olyan kémiai bázisokkal, mint reagensekkel történő reakciójával állítjuk elő, amelyek nem-toxikus bázikus sókat képeznek. Az ilyen nem-toxikus bázlsos sók a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnézium-sók stb., amelyek gyógyszerészetileg elfogadható sók. E sókat könnyen előállíthatjuk a megfelelő savas karakterű vegyüíeteknek a kívánt gyógyszerészetileg elfogadható kationok vizes oldataival történő reakciójával, a só oldatokat szárazra pároljuk, előnyösen vákuumot alkalmazva. Alternatív módon, a sókat előállíthatjuk a savas karakterű vegyüíetek. rövid szénláncú alkoholos oldatainak és a kívánt alkáli fémek alkoxidjainak Összekeverésével, és a keletkező oldat szárazra párlásával az előbbiekben megadott módon. Mindegyik esetben előnyösen a reagensek sztöchiometríkus mennyiségét adjuk a reakció teljes végbemenetéi© és a kívánt végtermék maximális termelése céljából.
A találmány készítményeit formulázhatjuk hagyományos módon, egy vagy több gyógyszerészeti elfogadható segédanyagot használva. így a találmány aktív hatóanyagait formulázhatjuk orális, szájüregen át történő, intranazális, parenteráiis (például intravénás, intramuszkuíárís, vagy szubkután) vagy rektális adagolásra, vagy ínhalációra vagy inszufflácíóra alkalmas adagolási formában. A találmány aktív vegyületeit formulázhatjuk hossza tartó, elnyújtott hatásra adagolás formájában.
Az orális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti készítmények lehetnek például tabletták, vagy kapszulák, mindkettőt készíthetjük hagyományos módszerekkel, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal, mint például a kötőanyagok (például előzselatlnozott kukorica keményítő, pHivíníl-pirroíídon, vagy bídroxi-propil-metíl-cellulőz); töltőanyagok (például laktőz,. mikrokristályos cellulóz, vagy kalcium-foszfát); luhríkánsok (például magnézium-sztearát, falkum vagy sziíiciurn-díoxld); szétesést elősegítő anyagok (például burgonya keményítő vagy sodíum starch glycolate); nedvesítő anyagok (például náírium-laurilszulfát), A tablettákat bevonhatjuk az irodalomban ismert módszerek b á r m e I y 1 k é v e 1 „
Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítményeket kiszerelhetjük oldatok, szirupok vagy szuszpenziók formájában vagy alkalmazhatjuk azokat száraz anyag formájában, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt kezelünk vízzel vagy más alkalmas anyaggal. Az ilyen folyékony készítményeket készíthetjük a hagyományos módszerekkel, gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagok hozzáadásával, mint például a szuszpendáló ágensek, (például szerbitől szirup, metil-oellulőz, hidrogénezett étkezési zsírok); emulziíikálo ágensek (például a lecitin vagy akácra), nem vizes adalékanyagok (például almond olaj, olajsav észterek vagy etí í-aí kohol); és konzerváló szerek (pél* * χ Φ Φ Φ * * * « * *'* ♦ φ * φ: ♦ * *
Φ.Φ ΦΦ ΦΦΧ dául a mefii- vagy propll-p-hldroxi-benzoátok vagy a szorbinsav).
Szájüregen át történő alkalmazásra használatos készítmények a tabletták vagy cukorkák, amelyeket a hagyományos módszerekkel készíthetünk,
A találmány aktív vegyületeít formulázhatjuk Injekció általi parenterális adagolásra, beleértve a hagyományos ksíéterezésí technika vagy Infúzió használatát Is. Az Injekciós készítményeket előállíthatjuk egység dózis formában például ampullák vagy több dózisú konténerek formájában egy tartósítószer hozzáadásával. A készítményeket előállíthatjuk szuszpenzíó, oldat vagy emulzió formában vizes vagy olajos oldószerben, és azok tartalmazhatnak olyan adalékanyagokat, mint a szuszpendáíó, stabilizáló, és/vagy dlszpergálö anyagok. Alternatív módon az aktív anyagot kiszerelhetjük por formában (például porampülla) a feloldására alkalmas oldószerrel· (például steril, plrogén-mentes víz) és az injekciót közvetlenül felhasználás előtt készítjük el.
A találmány aktív anyagait formulázhatjuk rektális adagolásra alkalmas formában mint a kúpok vagy az irrigációs készítmények, például a hagyományos kúp forma kakaóvaj vagy más giiceridekböl készítve, intranazáiis adagolás, vagy belélegzéssel történő adagolás esetén a találmány aktív vegyületeít kényelmesen adagolhatjuk oldatok vagy szuszpenziók formájában egy pumpálható spray tartályból, amely a beteg által összenyomható vagy pumpálható, vagy egy aeroszol spray kiszerelésből egy nyomás alatti tartályhói vagy egy porlasztókészülékből· egy megfelelően alkalmas hajtógáz, például diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, széndioxid vagy más alkalmas gáz használatával. A nyomás alatti aeroszolok esetében az egységdőzist a tartályon lévő szelep megfelelő állásba történő állításával szabályozhatjuk, Ili. biztosíthatjuk. A nyomás alatti tartály vagy porlasztókészülék az aktív vegyüiet oldatát vagy szuszpenzióját tartalmazhatja. Az inhalálásra vagy ínszufflálásra alkalmas kapΦ χ * Φ * Φ > » * « φ χ * ΦΧΧ «* »
X ΦΦΧ # * Φ * * * .
Φ: XX ΦΦ Φ Φ *♦·♦ szüléket és betéteket (amelyek készülhetnek például zselatinból) készíthetjük a találmány vegyülete por formájának és egy megfelelő poranyag, mint a laktóz és keményítő keverékeként.
A találmány aktív vegyületeinek javasolt dózisa orális, parenterális vagy szájüregen ét történő alkalmazásra átlagos tömegű felnőtt embernek a fent felsorolt állapotok, betegségek (például reumás arthritisz) kezelésére 0,1-1000 mg aktív hatóanyag egységdózisonként, amelyet adagolhatunk például 1-4 alkalommal naponta,
A fenti felsorolt állapotok és betegségek (például az asztma) kezelésére alkalmas aeroszol készítmények átlagos tömegű felnőtt embernek a szelep állításával beállíthatók egy olyan Jöketre”, amely adagonként 20-1000 pg találmány szerinti aktív vegyületet tartalmaz, A teljes napi dózis egy aeroszol készítmény esetében 0,1-1000 mg lesz, A kezelést elvégezhetjük napi többszöri adagolással, például 2, 3, 4 vagy 8 alkalommal naponta, 1, 2 vagy 3 dózist adagolva.
Az (!) képietü vegyület gyégyszerészetileg elfogadható formáját adagolhatjuk magában, vagy egy vagy több olyan ágenssel kombinálva, amelyek stimulálják az emlősök immunrendszeréi, vagy kombinálhatjuk gyuiladásgátié szerekkel, amelyek közé sorolható a korlátozás szándéka nélkül a cyclösporln A (például a Sandimmuné®, vagy Neoraí©), a rapamyein, az FK-506 (Tacrollmus), a leflunomide, a deoxyspergualin, a mycopbenoíate (például Cellcept®), az ezathíoprine (például imuran®), a daclizumab (például Zenepax®), az OKT3 (például Orthocoione®), az Atöam, az aszpirin, azacctamlnophem, az ihuprofen, a naproxen, a piroxicam, és a gyulladáscsökkentő szteroidok (például a prednizoion vagy dexametazon); és olyan ágensek, amelyek együtt adagolhatok a találmány vegyületeiveL vagy külön dózis formájában adjuk, ugyanazon típusú vagy más adagolási móddal, és azonos vagy különböző adagolási rend szerint adva a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően.
Az FK5Ö8 jelzésű vegyületet (Tacrolimus) orálisan adagoljuk ö, 10-0,15 mg/testtömeg kg mennyiségben. 12 óránként, közvetlenül az operációk után 48 órán belül, A monitorozás a Tacrolimus szérum szintje mérésével történik.
A CyeÍGsponn A (a Sandimmune® orális vagy intravénás formája, vagy a NeoraKs) orálisan alkalmazandó oldat vagy kapszula formája) készítményeket oráhsan 5 mg /testtömeg kg dózisban 12 óránként adjuk az operációk után első 48 órában, A monitorozás a Cyclosporin A vérszintje mérésével történik.
Az aktív anyagokat íermalázhatjuk hosszan tartó hatás kifejtésére alkalmas készítmény formájában, az irodalomban jártas szakemberek számára ismert módszerekkel. Az ilyen készítmények példáit megtalálhatjuk a 3,538,214; a 4,060,598; a 4,173,826; a 3,119,742 és a 3,492,397 számú amerikai egyesült á 11 a m o k b e I í szabadalma k b a n,
Az (I) képletű vegyületek. vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik azon képességét, hogy gátolják a Janus Kínáz 3 működését, következésképpen annak demonstrálását, hogy azok hatékonyak a Janus Kínáz 3 által jellemzett rendellenességek vagy állapotok kezelésére, a következőkben bemutatott in vitro tesztek segítségével mutatjuk be.
A JAK3 kinéz meghatározás egy olyan fehérjét használ, amelyet bacuíovírus fertőzőit SF9 sejtekben (a GST egv fúziós fehérjéje és a humán JAK3 katalitikus területe) expresszáltak amelyet affinitás kromatográfía segítségével tisztítottunk glutation-Sepharose oszlopon. A reakció szubsztrátja a políGlufaminsav - Tirozln (PGT (4:1) arányú elegy, SIGMA katalógus # P0275), amelyet egy Nunc Maxi Sorp lemezre öntöttünk, löö gg/ml koncentrációban 37 ’C-on egy éjszakán át, A bevonást követő reggel a lemezeket háromszor mostuk, és a 100 μί kinéz puffért (50 mM HEPES, pH-7,3, 125 mM NaCi, 24 mM * φ * X « X *«# « β 6# ♦♦ » « * * * χχ« ** * « X * * « « Λ V 449 9
MgCk) + 8,2 ρΜ ΑΤΡ * 1 mM ortovanadát) tartalmazó lukakba JAK3-at adtunk, A reakció 30 percig tartott szobahőmérsékleten, és a lemezeket még háromszor mostuk, A íoszíorHéít tirozin szintjét egy adott lukban standard ELISA módszerrel határoztuk meg, οηϋ-ρόοδρίιοίγΓΟδίηο antitestet (!GN PY20, eat # 69-151-1} használva,
A humán IL-2 dependens T-sejt szaporodás gátlása
Ez a módszer a humán IL-2 függő T-sejt szaporodás gátlás! effektusát méri in vitro. Mivel az IL-2 receptoron keresztüli jel igényli a JAKS-at, a JAK3 sejt aktív inhibitorai kell hogy gátolják a humán ÍL-2 függő T-sejt szaporodását,.
Ehhez a meghatározáshoz használt sejteket friss emberi vérből Izoláljuk. A mononukleáris sejtek Accuspin SystemHislopaque-1 077-en (Sigma # A7Ö54) történt elválasztása után a primer T-sejteket negatív szelekcióval izoláltuk Lympho-Kwik T-t (One Lambda Inc,, katalógusszám LK-50T) használva. A T sejteket 1-2 x 10° / mi koncentrációjú táptalajon (PPM! * 10 % hővel inaktivált totális borjú szérum (Hyclone Gat # A-1111-L) + 1 % Penicillin/Streptornycín (Giboo) tenyésztettük, és a szaporodás indukálásáf TO /vg/mi PHA (Murex Dlagnostics, Gat. # HA 16) hozzáadásával értük el A tenyésztést 3 napig, 37 ’C-on 5 % szén-dioxíd tartalmú környezetben folytattuk, Ezután a sejteket háromszor mostuk, szuszpendálva azokat 1-2 χ 106 í ml koncentrációjú táptalajban (RPM! + 10 % hővel inakfiválf főtális borjú szérum (Hyoione Gat # A-1111-L) + 1 % Penicillin/Streptomyoin (Gíbco), amely 100 egység/'ml humán rekombináns IL-2-1 (R&D Systems, Gat # 202-IL) tartalmazott, 1 hét után a sejtek IL-2 dependensek lettek, és ezt az állapotot fenn tudtuk tartan! 3 hétig, mosva azokat hetente kétszer 100 egység/m! !L-2-f tartalmazó fenti táptalajjal.
Az IL-2 dependens T-sejt szaporodás gátlására képes teszt vegyüietek meghatározására az IL-2 dependens sejteket háromszor mossuk a táptalajban újra szuszpendálva, azután QO-iyukú ««
Φ ΦΦ ΦΦ $Φ * « Φ Φ X Φ * » χ Φ Φ χ **:♦ ** ♦ Οί Φ X- ·♦ * * * χ φφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ » 26 mikrotiter lemezre (Falcon # 353075) öntjük (50,000 sejt/lyuk/0,1 ml). A teszt vegyületet 10 mM koncentrációban DMSO (dimetíl-szulíoxíd) oldatban tartjuk, és egymást követő kétszeres hígítás után minden hígítást 3 lyukba öntjük 10 tuM koncentrációnál kezdve. 1 éra után 10 egység/mí IL-2-t adunk minden lyukba, A lemezeket azután inkubálluk 3? ::C-cn 5 % széndioxidot tartalmazó környezetben 72 érán át. A lemezeket azután °H-tymidínnel kezeljük (0,5 pCí/lyuk), (NEN Cat # NEJ-Ö27A), és azután további 13 órán át inkubáljuk. A lemezeket azután feldolgozzuk egy 96 lyukú lemez feldolgozó berendezéssel, és azokat a sejteket, amelyekben a 'H-tymídin megkötődött megmérjük egy Packard Top Count szcintillációs számláló berendezéssel. Az adatokat analizáljuk a növekedés %-os gátlását ábrázolva a teszt vegyület koncentrációjának függvényében. E diagramból az ΙΟ5δ. értéket (pM) meghatározzuk.
A következő példák a jelen találmány vegyüíeteinek előállítását illusztrálják, a találmány korlátozásának szándéka nélkül. Az olvadáspontok nem korrigáltak. Az NMR adatokat ppm (Ó) egységekben adjuk meg, oldószerként deutero-kíoroformot használva. A kereskedelemben beszerezhető reagenseket használtuk további tisztítás nélkül. A THF rövidítés jelentése tetrahidrofurán. A DMF rövidítés jelentése N^-dimetil-formamíd. Az alacsony felbontású tömegspektrumokat [Low Resolutíon Mass Spectra (LRMS)] vagy egy Hewlett Packard 5989® készüléken kémiai Ionizációt (ammónia) használva, vagy egy Físons (vagy Micro Mess) készüléken atmoszféra nyomású kémiai ionizációt [Atmospheric Pressure Chemical íonízatíon (ÁPCI)] alkalmazva, amely 60/50 arányú acetonitril-víz elegyet basznál 0,1 % hangyasavval, mint ionizáló ágenssel. A szobahőmérséklet jelentése 20-25 X,
1. Példa «« « « χ·
Φ««φ ♦ φ * ♦
X Φ Φ Φ * * φ «X
X Λ
Φ Φ
{1 - Β e η ζ 11-4 - m e t i 1 -ρ ί per» din -3 «IΠ -me ti I -a m i n 2,3 g (11,5 mmól) 1 -BenzH“4~meíH-pípendin~3-ont feloldunk ml 2M meth-amin tetrahídrofurános oldatában, majd az oldathoz adunk keverés közben 1,4 ml (23 mmol) ecetsavat és a reakcióelegyet egy leforrasztott csőben keverjük szobahőmérsékleten, 18 órán át. Az 1 “benzii~4~metii~píperidln-3-ont lorfo M.Á. és Damía G, (Tetrahedron, 26, 5519 (1970} és Grieco és mt.-í (Journal of fhe American Chemical Sociefy, 107, 1768 (1985) eljárásaival állítottuk elő, (az utóbbi eljárást módosítottuk 5 % metanol mint koszoivens alkalmazásával} mindkét idézett irodalom referenciaként teljes terjedelmében beépül e találmányba, A reakcióeiegyhez ezután 4,9 g(23 mmol) triacetoxí-nátríum-bórbídrídet adunk és ezen új reakciőeíegyet egy leforrasztott csőben keverjük szobahőmérsékleten, 16 órán át. Ebben az időpontban a reakciót leállítjuk 50 mi 1 N nátrium-hídroxld hozzáadásával, Az eiegyet ezután extraháljuk 3 x 80 ml éterrel, az egyesített szerves fázist nátrium szulfáttal (NagSCu) szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk.. így 1,7 g (69 %) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér szilárd anyag formájában, LRMS: 219,1 (M* 1}.
nm1dín»4»il}~amin
2,4 g (15,9 mmol) 4~Klór-pírrolo{2,3-d]pírlmidínt [amelyet DavoU d. Ám. Chem, Soc., 82, 131 (1960) módszerével állítottunk elő, és amely teljes terjedelmében beépül e találmányba], és 1,7 g (7,95 mmöl) A módszer cím szerinti vegyületét feloldjuk 2 ekvivalens tnetíl-aminban, és a reakciőeíegyet egy bombacsőben hevítjük 100 nC hőmérsékleten 3 napon át. Szobabőmérsékíetre hűtjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot flash kroma4« fográfiával tisztítjuk, (szlllkagéi oszlop, eluens: 3 % metanolt tartalmazó diktőr-metán). Igy 1,3 g (50 %) cím szerinti vegyülőtel nyerünk színtelen olaj formájában. LRfdS: 336,1 (M + 1).
* * me * í* X# X* « « x >4 *
44« ** *
4 * ♦ «« 4* Χ»«Φ amm
0,7 g (2,19 mmól) B módszer cím szerinti vegyületét feloldjuk 15 ml etanoiban és az oldathoz adunk 1,5 ml 2 N sósav oldatot. A reakcíőeíegyen keresztül folyamatosan nitrogén gázt buboréköílafunk. Azután az oldathoz adunk 0,5 g 50 % vizet tartalmazó 20 %-os pailádíum/szén katalizátort (Aldrích), és hidrogénezzük 50 psi hidrogén nyomással szobahőmérsékleten 2 napon át. A szuszpenzíót Cellfen szűrjük, az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk. (szííikagél oszlop, eluens: 5 % metanolt tartalmazó diklórmetán). Igy 0,48 g (90 %) cím szerinti vegyületet nyerünk. LRMS: 246,1 (M-M ).
0,03 g (0,114 mmól) C módszer cím szerinti vegyületét feloldjuk 5 ml diktór-metán - pirídín 10:1 arányú elegyében, majd az oldathoz adunk keverés közben 0,018 g (0,228 mmól) acstií-klorldot és a reakoióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután díklór-metánt és telített vizes nátrium-hídrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldattak nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg kromatográfíávai tisztítjuk. (szUíkagél lap, futtatóelegy; 4 % metanolt tar-

Claims (9)

  1. * ** * * * * *
    ΦΧ«Φ * « φφ φ·* **φ φ
    *·*
    4« ΦΦ
    Φ Φ Φ ¥ «« «
    X « Φ » Φ φφΦφ * 29 talmazö diklór-metán). így 1,3 g (50 %) cím szerinti vegyüietet nyerőnk színtelen olaj formájában. LRMS: 288,1 (M + 1).
    A 2-26. példák cím szerinti vegyöleteit az 1. példában leírtak analógiájára állítjuk elő,
  2. 2. Példa
    -<7HPirrefeí2,3-dlpi rimfdin-4-iil-amin [1 (2-AmHÍno-etánszjulfonU)-4-metíi-pipendfn-3-fl]-m;eW-amin.
    LRMS:353.
    (1 - E t á n sz u I f ο η 11 ~ 4 - m a t II - ρ I p e r 1 d I n - 3 -11} - m e t i I - a m In. L R MS: 3 3 3.
    [1 (Betán~1 -szol fonlí)-4-metil-pl perlő in-3~il]~metií-amín.
    ^ΜβΙίΙ-θ-ίηβΙΐΙ’δητί no-piperidin-l-karbonsav-ízobutil-észter. LRMS:346.
    N-[2-(4“k'tetll-3 -jmet 11-amino]-pl peridin-1 -s za Ifonil }~et ii] - p ropionamid. LRMS-.4GS.
    jt* *·* » β * « X * *
    Jf «X» *«í « * » X * 4 « βχ ·*« «9 944*
  3. 3ö
    7, Példa
    N~|2~(4-Met il-34metn~ami no J-píperidín-1-szültem I )-et i l]~ karbaminsav-meW-észter LRMS:411.
    N-[2-(4-M etil ~3>[metí í-am jno]-pí per idín-1 -szulfo n ? I)-e ti I j ί z o b u ti r amid. L R M S: 4 0 9.
    (1 'Metán-szulfoní1-piperídm~3~il)~met8l-amm. LRMS: 310.
    (1 - Etan-szutf on Π -p í per »d i n ~3 -H}- m et Π ~a m ί n. L RMS: 324,
    11. Példa (1 -Propil-szuifonl!piperldín-3-ilj-metíl-amin. LRMS: 338.
    12. Példa (1 -ButíRszutfoníl-piperídin-S-iil-metil-amín. LRMS: 352.
    Φ Φ Φ S · ♦
    Φ Φ Φ ί Φ Φ
    Φ » φφφ * * * Φ * *
    Φ ΦΦ *Φ Φφ φ φ φ*
    13. Példa
    2,2-DbT)etn-N~(2-(4~meHI3--[rneíU~amlnö]“pípend)n-1 -szuifonii)-etHJ-propionamid, LRMS: 437.
    3-(4-Μ éti i-3-m éti l-amino-pi parid in -1 -fl)-3-oxo~pröpionitnl LRMS: 437.
    (3~(4-Metd-3“[metil-afnmo-píperidín-1 -ii )-3-oxo- propil] -karbaminsav-terc-butn-észter. LRMS: 417.
    M etP-[4-meti 1-1 -(propán-1-szu lton íl-piperídin-3-iij-ami n LRMS: 352.
    «?n«amino1-p8peridin>1 -ill-propán-1 »on
    ........:Γτττιππιιιι ~ι ι Γ . i ú-π-rr-.-.-. ..-0-.-.-.—.—.•.•..•.•jfjjrrjTj-j.n· -rr - - - ~~~~' rt ι~ί··ι ι ····ίμιin»nn ~ ί : ... ι u j l . . . /7////////
    3-Amíno~1 -(4-metí l-S-metíl-amino-plperídin-l -ll)-propán-1 -on LRMS: 317.
    *00 0*0« 0 «< * » 0100 * 0 '1-0 .V0 «V .
    « « X x .» 0·.·0
    2~Metoxí-1 -{4~me1U-3~metn>amÍno-pipendm>1 -d)-etano,n LRMS: 318,
    2-DimetHamíno~1 -(4-metd-3-metn~amíno-piperÍdín“1 ~H)~etanon LRMS: 331, »gipendin~1 >í81>3~oxo»grgpiÍ)-r.k,a,rfoamin:SÍav~terC“bytíI-észíer [S-CA-metd-S-metU-amino-piparídln-l -H)-etanon
    3,3,3-TnfluöM -(4“Γη@ίΠ-3-ίηθΙΗ~3ΠΐΙπο-ρίρ©π€ίίη“1 ~H)~propán-1 -
    N - [2~(4-metH ~3~met il-a m í no-pipa ridin-1 -H)-2~oxo-etH]~a cetamid LRMS: 345
    3~Etoxí-1 -(4~metil~3-metiha minoj~pí parid in-Ί ~i Ij-propán-1 -on LRMS: 346
    X « W Ά· » Λί ·Φ <. < * Φ » * « *** * «>«¥«> » Φ Φ Φ Φ Φ
    X νν χ·α ♦>: ♦»· φ ·*
    Péfidhi-1 -karbonsav4-Μ0ΐ!ΐ“3-ηι©1Π-3ΓηίΓ!θ~ρφθΓϊ0ίη-1 -karbonsav-metiíamid LRMS: 303
    25, Példa
  4. 4~Mets l-S-me ti I-a ml no-pípe ríd i n~ 1 -karbonsav-dietilami'd
    LRMS: 345
    MetH~[4-metiM -(2-metMammo~etánszulfonil)~piperídin-3~,d-amln LRMS; 337 sseic
    m.MBMMU6É«YP0NTSK (I) képlető vegyölet, vegy gyogyszerészetileg et ő sója, amely képletben etö csoport, a hol
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomon alkheneport, 1-8 szénatomon alklI-szoRenil-cséport, 2-6 szénatomon eikenhcsopori, 2-6 szénatomon aíklnlioseport, ahol aa alkil, alkarul én aíkirul csapattak adott esetben helyettesítettek deutériumatommal· hldroxllcsoporftel· amínocaoporítal· trlfluor-mafilesoporttsl· 1-4 szénatomon alkoxicsoporttal·, 1-8 szénatomon aelloxi-csepoítfsl· 1-6 szénatomén elkií-emlno-oseporttai, di--(l-6 szénatomes-elköj-amine-osoporttal· cianoesoperííal· oitrocnoporttal· 2-6 szénatemos alkemlcsopottíal· 2-6 szénatomon slkúniícsopertfel· vagy szénatomon aodamíno-cnoportíal· vagy
    R4 jelentése 3-10 szénatomos cíkíoalkííosoporí, ahol a clkloelkll-osaporf adott esetben helyettesített deutéríomatommel· hldroxllosoporttal, aminocsoporttal· trífioer-metll-oseporttal· 1-8 szénatomon aollozí-csaporttai, 1-8 szénatomon alkile m I ο o - c η ο ρ o r 11 a I, 81-(1-6 s z é n a t o m o s - e I k ί I) - a m I η e - ο e ο ρ o r 11 a I, cianeoeoporttal· eiano-1-6 szénatomon alkiícsoporííal· tnííuormetil 1-6 szénatomon alkhosoporttal· rutrocsoporttel, 1-6 szénatomon olkii-nitro-eseporttal· vagy 1-6 szénatomon acllamínocso porttal·
    Rs jelentése plperldirulcsoporí, amely 1-
  5. 5 helyettesítései helyettesített, ahol a haíyetteslték jelentése karboxííasopori, olanecsoport, ammaosoport, deutérlumetam, hlProMilesoporf, 1-8 szénatomon alkHeseporf, 1-6 szénatomes síkozíosoporí, halogénalom, 1-6 szénatomon acílesoport, 1-6 szénatomes altdíamino-csoport, amlno-1-8 szénatomén alkll-psoport, 1-6 szénatomon alkoxi-CO-RH-cseparf, 1-6 szénatomon aíklí-amíne-CO csoport,. 2-6 szénatomes elkenilesoport, 2-6 széoaíomos alkinilcsoport, hidroxi-(1-6 szénatomos)-alkilcsoport, 1-6 szénatomos aUtoxi-esopöritaí helyettesített 1-6 szénatomos alkilosoport, 1-6 szénatomos οοΙ!οχί»ο$ορο?1ίο! helyettesített 1-6 szénatomos alkilosoport, nítrocsoport, ciano~(1~8 szénatomos}» iiesooort halosén»{1»8 szénatomos)-aikllcsoport, nltro»(1»8 rt, trifluormetil-osoport, tníluor-meth-CI-B os acn-amino-csopoFf, /ettesített 1-6 szó mos alkilosoport, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos sdlamino-csoport, amieo»<1~8 szénatomos)» aoilcsoport, amlno*(1»8 szénatomos)»eoilosoporttel helyettesített 1-6 szénatomos alkilosoport, 1-6 szénatomos» csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos adócsoport, dó(l-6 szénatomes-alkíö-amine-cseperttal helyettesített 1-6 szénatowh»€O»O»osoport, R^R^'M-CÖ-1-6 szén1-6 szénatomos alkióS(O}s« csoport,
    ÍS16 o Oh mos aencs atomos )m~osoporttas helyettes alcsoport, (1-6 szénatemos)~aikiícseport, ahol m értéke 0,1 vagy 2 és R.
    esetlenül hidrogénatom, vagy 1-6 (1 aolloxl-csoporttal, 1-6 szénatomos alkH-amíno-csoporítaí, 61-(1-6 szénatomosj-alkll-amlno-csoporttal, cmnopsoporttaU ciano-<t-6 szénatemosj-atkiícsoporttal, trífíueF-metlKI-e szénatcmos)alkilcsoporttal, nltrocsoporttal, nltro-(1-6 szénatomos)-alkllcsoporttal, vagy 1-6 szénatomos acllamlno-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    Ru jelentése karboxllcsoport, clanocsoport, amínocsoport, oxocsoport, deutériumatom, hldroxllosoport, trlfluormeth-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trlfluor-metH-(1-6 szénatomos)-alkíícsoport, 1-6 szénatomos alkoxlcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos aeilcsoport, 1-6 szénatomos alkll-amlnocsoport, (dl-1-6 szénatomos alkllj-amlno-csoport, amlno-(1-6 szénatomosj-alkllcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-C0-HHcsoport, 1-6 szénatomos alkíl-amlno-CO-csoport, 2-6 szénatomos alkony-csoport, 2-6 szénatomos alklnllcsoport, hldroxl-(1-6 szénatomosj-alkllcsoport, 1-6 szénatomos alkoxl-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkll-csoport, 1-6 szénatomos aolloxl-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, clano-(1-6 szénatomosj-alkllcsoport, halogén-(1-6 szénatomosj-alkllcsoport, nitro-(1-S szénatomosj-alkilcsoport, 16 szénatomos aoll-amlno-csoport, 1-6 szénatomos acll-amlnocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxl-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos aollamlno-csoport, emlno-(1 -6 szénatomos)-acllcsoport, amlno-1 -6 szénatomos ecll-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos dlalkll-amlno-osoporttal helyettesített 1-6 szénatomos acll-osoport, lWeH-C0-O-csoport, fW*H«CÖ-(1«8 szénatomosj-alkllcsoport, RíSC(0)HH-osoport, RwOC<O)HH-csoport, R°HHC<0)RH-cseport, 1-6 szénatomos alkh-S(O)m csoport, 1-6 szénatomos alkll-S(Ö)m csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, RnR°R-S(O)m escport,RuRnH-S(O)m-csoporttal helyettesített 1 -6 szénatomos alkll-csoport, fVRn-S(0)mR^H-(1-6 szénafomos}alkll-csoport, ahol m értéke 6,1 vagy 2 és és Rw jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomom alkil· cső pert;
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-6 szérn atomos alkílosoport; ás
    R3 jelentése hidn jelentése 1-6 szénatomos alkil >z 1. vaav 2. § szerinti ihol £T
    1-3. igénypontok bármelyike szerinti ahol a értéke 0; b értéke 1; X jelentése karbonil-osoport; c áriáké 0; d értéke 1; e értéke 6; f értéke 0; és g értéke CL
  6. 6, Az 1-4. igénypontok bármelyike szerini ahol R’2 jelentése cíanoosoport, trifluor-metíl-osoport; 1-6 szénatomos alkílosoport, frifioor-metii-<t-6 szénatomos)-alkíl· osoport, 1-6 szénatornos aikil-emine-csoport, 41-(1-6 szénatomos alkíiy-amíao-caoport, 2-6 szénatomos alkínilosoport, oíano-(1-6 szénatomos)~aikiiosoport, vagy 1-6 szénatomos elkil-S(O)m-csaport ahol m értéke 6, 1 vagy 2.,
    6. Az 1, igénypont szerinti vegyölet, azzal az (I) képletö vegyülef a MeW-[4-metil -1-(propán-1 -szálló nii)-píperidin~3-il]-(?R-piffoiof2,3-4]piriml4in-4-il)~amin;
    á'-yatlI'-S-lmefrl-CTH-p^rrrale^^'-djpirimidín-á-ilJ-emínaj-pipendin~1~karbensav~meth-észten
    3,3,3»Tnflüor~1 ~{4-metí1-3«[metií~<?R~pírrole[2,3d]pirimí6in»
    -4-íí)-amino]-piperi4in-1~ii}-prepén-1-on;
    4-Metil-3-(metii-(7H-pirroío[2i3-djplrimi4ln«4«il>-amlno]«píp e rí d I a -1 - k a r b ο n sav- d í m e t ί I - a m I d;
    3-{4-MetÍI-3-imet.ll~(7R-plrroío(2,3-4|pirimi4ln~4-il>-aminojmetil·? H~p i r rolo[2,3 d]»
    Von;
    ki m I d ί n»4 ~ 11} ~ a m i η o j 'Plperidin-1 -ill-S-oxo-pröplonifril;
    SAS-THfluor-í ~{4~meW~3-[metU~(S' 'pirirnidln~4~li}~'amlno}~plperldln-1~ii}
    Í44~MefH~3~[meíH~C?H~ph'íölöt2s3
    143.-[{5-XIŐF--7H-piFrolo|2>3-dlpinmldln~4~H}~metii''ammQ]-4-metll-piperidín-l-lll-aminoj-propán-l-on; és l-CS-HS-Fiuor-TH-pírroiötS^-dlpífsmidin-é-íij-metii-emíno]-4-metHpiperidin-1 “H>-amino)-propén-1-on, ?, A 6. igénypont szerinti 3-{4-Metll-'3-(metíl-(?H''pirrO io[2s3~djpkimidín-4~il)~armno]-piperidin~1~ll}»3-oxo~propionlfn!
    szerinti hordozóval az emlős u szerrel együtt, az 1-7. igénypontok t vagy gyógyászatílag elfogadható egy vagy több gyégyásxatllag eb t exelpienssel és adott esetben az emlős Immunrendszert modulálé ezerrel vagy gyű
    0, Az 1-7, igénypontok zennti vég vagy gyógyászatílag elfogadható sóik gyógyszerként történő alkalmazásra.
  7. 10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászatílag az emlős immunrendszert moduláló szerrel nos kinéz (4AK3) gátlásával összefüggő betegsé szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  8. 11. Az 1-7, igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet vegy gyógyászatilag elfogadható sójának adott esetben egy vagy több az emlős immunrendszert moduláló szerrel vagy gyulladás-gátló szerrel együtt történő alkalmazása emlősöknél, beleértve ez embert is, a szervátültetéseknél előforduló kilökődések, a xenotranszplantációk, a lupus, a szklerózis multiplex, a reumás ízű» let! gyulladás, a pszoriázis, ez i. típusú diabétesz és a diabétesszel kapcsolatos komplikációk, a rák az asztma, az atőpiás börgyulladás, az autóimmun tiroid rendellenességek, a fekélyes vastagbélgyulledás, a Crohn betegség, az Alzheimer kór, a leukémia ás további autóimmun betegségek okozta rendellenességek ás állapotok gyógyító, enyhítő vegy megelőző kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  9. 12. Kombináció, amely az 1-7. Igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és egy vagy több az emlős Immunrendszert moduláló szert vagy gyulladásgátló szert tartalmaz.
    A meghatalmazott
    H) s
    X* *ο «Μ * « Φ Φ · .·Λ *·-α
    Λ Β ί:
    >ν.<Λ ί eljárás
    Β eljárás « φ φ *
HU0203503A 1999-12-10 2000-11-23 Pyrrolo[2,3-d]pirimidine compounds HU229671B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17017999P 1999-12-10 1999-12-10
PCT/IB2000/001742 WO2001042246A2 (en) 1999-12-10 2000-11-23 PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0203503A2 HUP0203503A2 (hu) 2003-02-28
HUP0203503A3 HUP0203503A3 (en) 2004-12-28
HU229671B1 true HU229671B1 (en) 2014-04-28

Family

ID=22618882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0203503A HU229671B1 (en) 1999-12-10 2000-11-23 Pyrrolo[2,3-d]pirimidine compounds

Country Status (54)

Country Link
US (7) US6627754B2 (hu)
EP (2) EP1235830B1 (hu)
JP (1) JP4078074B2 (hu)
KR (1) KR100477818B1 (hu)
CN (1) CN1195755C (hu)
AP (1) AP1905A (hu)
AR (1) AR026534A1 (hu)
AT (2) ATE257157T1 (hu)
AU (1) AU777911B2 (hu)
BG (1) BG65821B1 (hu)
BR (1) BRPI0016263B8 (hu)
CA (1) CA2393640C (hu)
CO (1) CO5271665A1 (hu)
CR (1) CR6655A (hu)
CU (1) CU23220A3 (hu)
CY (1) CY1108850T1 (hu)
CZ (1) CZ303875B6 (hu)
DE (2) DE60037345T2 (hu)
DK (2) DK1235830T3 (hu)
DZ (1) DZ3248A1 (hu)
EA (1) EA006227B1 (hu)
EC (1) ECSP003819A (hu)
EE (1) EE05351B1 (hu)
EG (1) EG24399A (hu)
ES (2) ES2295495T3 (hu)
GE (1) GEP20053479B (hu)
GT (1) GT200000208A (hu)
HK (1) HK1051195A1 (hu)
HN (1) HN2000000265A (hu)
HR (1) HRP20020509B1 (hu)
HU (1) HU229671B1 (hu)
IL (2) IL149616A0 (hu)
IS (1) IS2173B (hu)
MA (1) MA26851A1 (hu)
MX (1) MXPA02005675A (hu)
MY (1) MY130760A (hu)
NO (1) NO323378B1 (hu)
NZ (2) NZ528905A (hu)
OA (1) OA12118A (hu)
PA (1) PA8507301A1 (hu)
PE (1) PE20011096A1 (hu)
PL (1) PL218519B1 (hu)
PT (2) PT1382339E (hu)
RS (1) RS51574B (hu)
SI (1) SI1235830T1 (hu)
SK (1) SK287188B6 (hu)
SV (1) SV2002000236A (hu)
TN (1) TNSN00239A1 (hu)
TR (2) TR200201498T2 (hu)
TW (2) TWI248935B (hu)
UA (1) UA72290C2 (hu)
UY (1) UY26477A1 (hu)
WO (1) WO2001042246A2 (hu)
ZA (1) ZA200204535B (hu)

Families Citing this family (253)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID26698A (id) * 1998-06-19 2001-02-01 Pfizer Prod Inc SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
DK1235830T3 (da) 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
ITMI992711A1 (it) * 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
EE200200711A (et) * 2000-06-26 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115393D0 (en) * 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
MXPA03011998A (es) 2001-06-23 2005-07-01 Aventis Pharma Inc Pirrolopirimidinas como inhibidores de protein cinasa.
GB0121033D0 (en) * 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
GT200200234A (es) * 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
KR100742012B1 (ko) * 2002-11-21 2007-07-23 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
EP1572213A1 (en) 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
AP2501A (en) 2003-05-30 2012-10-22 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
BRPI0416909A (pt) * 2003-11-25 2007-01-16 Pfizer Prod Inc método de tratamento de aterosclerose
US20050137679A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-23 Pfizer Inc Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
WO2005063251A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
CA2549485A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US20050165029A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
HUP0400891A2 (en) * 2004-04-29 2006-04-28 Janos Szolcsanyi 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds
JP2007536310A (ja) * 2004-05-03 2007-12-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストおよびｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤
MXPA06015237A (es) * 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
AU2005309019A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
KR20070104641A (ko) * 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
WO2006091450A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 Lexicon Genetics Incorporated 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
EP1891066B1 (en) 2005-05-13 2010-12-22 Irm, Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
EP1913000B1 (en) 2005-07-29 2012-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
EP1926735A1 (en) 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2642229C (en) 2006-02-24 2015-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
MX2008012860A (es) * 2006-04-05 2009-01-07 Vertex Pharma Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas.
WO2008029237A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
US20080161320A1 (en) * 2006-09-11 2008-07-03 Xiong Cai Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
KR20090077914A (ko) * 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
EP1900729A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
MX2009007426A (es) 2007-01-12 2009-07-17 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridina condensado.
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR20120115413A (ko) 2007-07-11 2012-10-17 화이자 인코포레이티드 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법
WO2009055674A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same
CA2704599C (en) 2007-11-16 2015-05-12 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
CA2714177A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Novartis Ag Pyrrolo [2,3-d] pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
NZ587589A (en) 2008-02-15 2012-10-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
SI2288610T1 (sl) 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
EP2271631B1 (en) 2008-04-22 2018-07-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2722326A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
KR20110050654A (ko) * 2008-08-01 2011-05-16 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 Ｊａｋ3 억제제로서의 피페리딘 유도체
JP4884570B2 (ja) 2008-08-20 2012-02-29 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
AU2009308675A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
DE102008063597A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Schaeffler Technologies Gmbh & Co. Kg Dichtungsanordnung mit Dichtlippenschutz
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2010093808A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
EP2419423A1 (en) 2009-04-14 2012-02-22 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
CA2759026C (en) 2009-04-20 2019-01-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Piperidine inhibitors of janus kinase 3
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CA2767079A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2771675A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
PT2486041E (pt) 2009-10-09 2013-11-14 Incyte Corp Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo
IN2012DN02577A (hu) 2009-10-15 2015-08-28 Pfizer
MX2012004020A (es) 2009-10-20 2012-05-08 Cellzome Ltd Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak.
JP5739446B2 (ja) 2009-12-18 2015-06-24 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
CN102712640A (zh) * 2010-01-12 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
JP2013518882A (ja) 2010-02-05 2013-05-23 ファイザー・インク ＪＡＫ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン尿素化合物
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
SG184989A1 (en) 2010-04-30 2012-11-29 Cellzome Ltd Pyrazole compounds as jak inhibitors
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
WO2011149827A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CN101851241B (zh) * 2010-07-02 2012-05-23 西安交通大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和其用途
WO2012022681A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
EP2635557A2 (en) 2010-11-01 2013-09-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
CN103298817A (zh) * 2011-01-07 2013-09-11 利奥制药有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
AU2012232658B2 (en) 2011-03-22 2016-06-09 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
EP2691395B1 (en) 2011-03-28 2017-08-30 ratiopharm GmbH Processes for preparing tofacitinib salts
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
CA2830463A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Pfizer Inc. Pharmaceutical composition comprising tofacitinib and a penetration enhancer
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
KR20140047092A (ko) 2011-07-28 2014-04-21 셀좀 리미티드 Jak 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
RU2632870C2 (ru) 2011-08-12 2017-10-11 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Трициклические гетероциклические соединения и ингибиторы jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
GB2494173A (en) * 2011-09-01 2013-03-06 Vectair Systems Ltd Dispensing apparatus
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013041605A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
IN2014CN04065A (hu) 2011-11-23 2015-09-04 Portola Pharm Inc
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US8993756B2 (en) * 2011-12-06 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3170827A1 (en) 2011-12-15 2017-05-24 ratiopharm GmbH Tofacitinib mono-oxalate salt
PL2796460T3 (pl) 2011-12-21 2018-12-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. Sześcioczłonowa pirolowa heteroarylowa pochodna pierścieniowa, sposób jej otrzymywania i zastosowania medyczne
AU2012357038B2 (en) 2011-12-23 2016-05-12 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
US20130310340A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EP2935216B1 (en) 2012-12-17 2018-06-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
CN103896826B (zh) * 2012-12-26 2016-08-03 上海朴颐化学科技有限公司 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
EP2955181B1 (en) 2013-02-08 2019-10-30 Nissan Chemical Corporation Tricyclic pyrrolopyridine compound, and jak inhibitor
EP2958921B1 (en) 2013-02-22 2017-09-20 Pfizer Inc Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus kinases (jak)
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
JP6041823B2 (ja) 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
WO2014195978A2 (en) * 2013-06-05 2014-12-11 Msn Laboratories Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
CN103819474A (zh) * 2013-11-04 2014-05-28 湖南华腾制药有限公司 一种托法替尼的制备方法
WO2015078417A1 (zh) * 2013-11-29 2015-06-04 四川好医生药业集团有限公司 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途
SI3318565T1 (sl) 2013-12-05 2021-07-30 Pfizer Inc. Pirolo(2,3-D)pirimidinil, pirolo(2,3-B)pirazinil in pirolo(2,3-D)piridinil akrilamidi
PT3539965T (pt) 2013-12-09 2021-04-07 Unichem Lab Ltd Processo melhorado para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina
CA2881262A1 (en) 2014-02-06 2015-08-06 Prabhudas Bodhuri Solid forms of tofacitinib salts
CA2940666C (en) 2014-02-28 2022-08-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US9890165B2 (en) 2014-05-14 2018-02-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compound and JAK inhibitor
WO2015177326A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US11311512B2 (en) 2014-08-12 2022-04-26 Monash University Lymph directing prodrugs
WO2016024185A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
KR101710127B1 (ko) 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
CN104761556B (zh) * 2015-03-21 2017-06-23 河北国龙制药有限公司 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法，以及托法替布的质量监控方法
EP3078665A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 OLON S.p.A. Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
EP3288943B1 (en) 2015-05-01 2022-09-28 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase
DK3305788T3 (da) * 2015-05-29 2020-09-28 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Janus-kinase-hæmmer
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
KR101771219B1 (ko) 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
US10023571B2 (en) 2015-09-02 2018-07-17 Nimbus Lakshimi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
AU2016318229A1 (en) 2015-09-08 2018-03-29 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
JP6800968B2 (ja) 2015-10-23 2020-12-16 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド セストリン−ｇａｔｏｒ２相互作用のモジュレーターおよびその使用
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
LT3380486T (lt) 2015-11-24 2020-05-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Jak inhibitoriaus junginio provaistai, skirti virškinimo trakto uždegiminės ligos gydymui
CN106831779B (zh) * 2015-11-28 2019-07-19 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
CN105348287A (zh) * 2015-11-30 2016-02-24 宁波立华制药有限公司 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺
US20190083609A1 (en) 2016-01-18 2019-03-21 Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) Tofacitinib as vaccination immune modulator
PT3426243T (pt) 2016-03-09 2021-08-19 Raze Therapeutics Inc Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos
US11014882B2 (en) 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CN107513067A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
US10759796B2 (en) 2016-06-21 2020-09-01 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
EP3526222B1 (en) 2016-10-14 2022-08-17 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
KR102136958B1 (ko) * 2016-11-23 2020-08-26 우시 포춘 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 결정형, 염형 및 그 제조방법
EP3543241B8 (en) * 2016-11-23 2022-10-12 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation method for and intermediate of pyrrolo six-membered heteroaromatic ring derivative
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
JP2020502238A (ja) 2016-12-23 2020-01-23 バイスクルアールディー・リミテッド 新規連結構造を有するペプチド誘導体
EP3565638B8 (en) 2017-01-06 2024-04-10 BicycleRD Limited Bicycle conjugate for treating cancer
TWI783978B (zh) 2017-03-08 2022-11-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑、其用途及生產方法
US10472366B2 (en) 2017-03-08 2019-11-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of tofacitinib
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
CN110650959B (zh) 2017-05-22 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗化合物和组合物及其使用方法
WO2018217699A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Thiocarbamate prodrugs of tofacitinib
CA3063963A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors
WO2019002842A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF
JP7216705B2 (ja) 2017-07-28 2023-02-02 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP4306524A2 (en) 2017-08-29 2024-01-17 PureTech LYT, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
IL307995A (en) 2017-09-22 2023-12-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
CN107793418B (zh) * 2017-10-24 2020-08-04 扬子江药业集团有限公司 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
MX2020006812A (es) 2017-12-26 2020-11-06 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3746075A4 (en) 2018-01-29 2021-09-08 Merck Patent GmbH GCN2 INHIBITORS AND THEIR USES
KR20200115620A (ko) 2018-01-29 2020-10-07 메르크 파텐트 게엠베하 Gcn2 억제제 및 이의 용도
PL3746429T3 (pl) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corporation Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu)
WO2019169001A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
ES2919572T3 (es) 2018-04-24 2022-07-27 Merck Patent Gmbh Compuestos antiproliferación y usos de los mismos
US20220016250A1 (en) 2018-05-03 2022-01-20 Joel Schneider Peptide hydrogels for delivery of immunosuppressive drugs and uses thereof
EP3810096A1 (en) 2018-05-24 2021-04-28 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
JP7382353B2 (ja) 2018-06-15 2023-11-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ラパマイシン類似体およびその使用
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
CN108822112B (zh) * 2018-08-13 2019-12-20 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种托法替尼化合物的制备方法
WO2020081508A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN112955459A (zh) 2018-10-23 2021-06-11 拜斯科技术开发有限公司 双环肽配体和其用途
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
AU2019389025A1 (en) 2018-11-30 2021-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
KR102131107B1 (ko) 2019-01-15 2020-07-07 주식회사 다산제약 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법
CN113348021A (zh) 2019-01-23 2021-09-03 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
US20220153743A1 (en) 2019-03-13 2022-05-19 Intas Pharmaceuticals Ltd. Process for preparation of tofacitinib and pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3946606A1 (en) 2019-03-27 2022-02-09 Insilico Medicine IP Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
JP2022528887A (ja) 2019-04-02 2022-06-16 バイスクルテクス・リミテッド バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用
KR20220006139A (ko) 2019-04-05 2022-01-14 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Stat 분해제 및 이의 용도
KR102503349B1 (ko) 2019-05-14 2023-02-23 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
JP2022534425A (ja) 2019-05-31 2022-07-29 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用
CN113939514B (zh) * 2019-06-05 2022-12-27 广州嘉越医药科技有限公司 吡咯并嘧啶类化合物及其应用
WO2021038014A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
AU2020345962A1 (en) 2019-09-11 2022-03-31 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
JP2022547719A (ja) 2019-09-13 2022-11-15 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニストおよびその使用
IL292925A (en) 2019-11-14 2022-07-01 Pfizer 1-(((4s,3s,2s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
KR20220107213A (ko) * 2019-11-22 2022-08-02 인사이트 코포레이션 Alk2 억제제 및 jak2 억제제를 포함하는 병용 요법
CN115209897A (zh) 2019-12-05 2022-10-18 安纳库利亚治疗公司 雷帕霉素类似物及其用途
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
IL293917A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Iraq joints and their uses
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
EP4121043A1 (en) 2020-03-19 2023-01-25 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
CA3177852A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
US11766438B2 (en) 2020-04-24 2023-09-26 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
WO2022092523A1 (ko) 2020-10-30 2022-05-05 주식회사 디네이쳐 중대가리풀 유래의 추출물을 포함하는 항염, 자가면역 질환 및 비알코올성 지방간 질환 예방 및 치료용 조성물
EP4255895A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US20230113202A1 (en) 2021-02-02 2023-04-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
TW202245789A (zh) 2021-02-15 2022-12-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak4降解劑及其用途
EP4301756A1 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
AU2022258968A1 (en) 2021-04-16 2023-10-19 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
EP4347028A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions
WO2023028235A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
US20230134932A1 (en) 2021-08-25 2023-05-04 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
EP4180042A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising micronized tofacitinib
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024042218A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions without functional coating

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) * 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
GB915303A (en) 1958-03-13 1963-01-09 Wellcome Found Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof
BE640616A (hu) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
JPS59112984A (ja) 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US4725599A (en) 1986-09-08 1988-02-16 Pfizer Inc. Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents
FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
NO169490C (no) 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
JP2983254B2 (ja) 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5461156A (en) 1993-03-31 1995-10-24 Eli Lilly And Company Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds
JPH0710877A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
EP0682027B1 (de) 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
JPH07330732A (ja) 1994-06-10 1995-12-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体
US5559128A (en) 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CN1105113C (zh) 1995-07-05 2003-04-09 纳幕尔杜邦公司 杀真菌嘧啶酮
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
ES2159760T3 (es) 1995-11-14 2001-10-16 Pharmacia & Upjohn Spa Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina.
AU1441497A (en) 1996-01-23 1997-08-20 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
TR199900048T2 (xx) 1996-07-13 1999-04-21 Glaxo Group Limited Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler
JP4242928B2 (ja) 1996-08-23 2009-03-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 置換ピロロピリミジンおよびその製造方法
BR9713552A (pt) 1996-11-27 2000-01-25 Pfizer Derivados de pirimidina bicìclicos condensados
JP2001507678A (ja) 1996-12-02 2001-06-12 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 運動障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
EP0964864B1 (en) 1997-02-05 2008-04-09 Warner-Lambert Company LLC Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
AU6568398A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Pharmacia & Upjohn Company Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding
JP2002506459A (ja) 1997-06-27 2002-02-26 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 置換された３−（ベンジルアミノ）ピペリジン誘導体およびその治療薬としての使用
JP2002510687A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
AU4317399A (en) 1998-05-28 1999-12-13 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
ID26698A (id) 1998-06-19 2001-02-01 Pfizer Prod Inc SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA
AU4851599A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
WO2000010981A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
EP1114053A1 (en) 1998-09-18 2001-07-11 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DK1235830T3 (da) * 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
AU2001250849A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
MY137020A (en) 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
EE200200711A (et) 2000-06-26 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid
US6992082B2 (en) 2001-01-19 2006-01-31 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
DE10143568C2 (de) * 2001-09-05 2003-07-03 Degussa Verfahren zur Behandlung von Aminosilanverfärbungen
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
KR20040006555A (ko) * 2002-07-12 2004-01-24 삼성전자주식회사 액정 표시 장치
JP2006503826A (ja) 2002-09-06 2006-02-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルおよびプリン−６−イル尿素化合物
KR100742012B1 (ko) 2002-11-21 2007-07-23 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
EP1572213A1 (en) 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
CA2549485A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
MXPA06015237A (es) 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
TWM358618U (en) 2008-12-26 2009-06-11 Rock Tone Entpr Co Ltd Combination structure of mop holder and cleaning body

Also Published As

Publication number Publication date
ATE257157T1 (de) 2004-01-15
AR026534A1 (es) 2003-02-12
CN1195755C (zh) 2005-04-06
PA8507301A1 (es) 2002-02-21
DK1382339T3 (da) 2008-01-28
NZ518884A (en) 2004-02-27
NZ528905A (en) 2005-03-24
CN1409712A (zh) 2003-04-09
UA72290C2 (uk) 2005-02-15
CY1108850T1 (el) 2014-07-02
ES2295495T3 (es) 2008-04-16
BR0016263A (pt) 2002-08-13
GT200000208A (es) 2002-06-01
OA12118A (en) 2006-05-04
US20040053947A1 (en) 2004-03-18
EA006227B1 (ru) 2005-10-27
EE05351B1 (et) 2010-10-15
TR200400105T4 (tr) 2004-02-23
SK7562002A3 (en) 2003-08-05
EA200200506A1 (ru) 2002-12-26
DE60007552T2 (de) 2004-09-23
WO2001042246A2 (en) 2001-06-14
US20050288313A1 (en) 2005-12-29
ES2208433T3 (es) 2004-06-16
HK1051195A1 (en) 2003-07-25
AP2002002543A0 (en) 2002-06-30
PT1235830E (pt) 2004-04-30
EP1235830B1 (en) 2004-01-02
EP1382339A1 (en) 2004-01-21
US20070292430A1 (en) 2007-12-20
PE20011096A1 (es) 2001-10-25
TR200201498T2 (tr) 2003-01-21
US20060241131A1 (en) 2006-10-26
JP4078074B2 (ja) 2008-04-23
US7842699B2 (en) 2010-11-30
IL149616A (en) 2010-02-17
MXPA02005675A (es) 2002-09-02
PL218519B1 (pl) 2014-12-31
KR20020061637A (ko) 2002-07-24
DK1235830T3 (da) 2004-03-29
HUP0203503A2 (hu) 2003-02-28
AU1295001A (en) 2001-06-18
BRPI0016263B1 (pt) 2016-07-26
TNSN00239A1 (fr) 2005-11-10
US6956041B2 (en) 2005-10-18
EG24399A (en) 2009-04-29
DZ3248A1 (fr) 2001-06-14
AP1905A (en) 2008-10-20
NO323378B1 (no) 2007-04-16
EP1235830A2 (en) 2002-09-04
TW200427453A (en) 2004-12-16
US7265221B2 (en) 2007-09-04
BG106855A (bg) 2002-12-29
US20010053782A1 (en) 2001-12-20
TWI248935B (en) 2006-02-11
MY130760A (en) 2007-07-31
KR100477818B1 (ko) 2005-03-22
HUP0203503A3 (en) 2004-12-28
HRP20020509A2 (en) 2004-08-31
IS2173B (is) 2006-11-15
US7601727B2 (en) 2009-10-13
US7091208B2 (en) 2006-08-15
GEP20053479B (en) 2005-03-25
PT1382339E (pt) 2008-02-06
PL355907A1 (en) 2004-05-31
YU41302A (sh) 2005-03-15
TWI264305B (en) 2006-10-21
ECSP003819A (es) 2001-06-11
RS51574B (sr) 2011-08-31
IS6383A (is) 2002-05-14
CZ20021846A3 (cs) 2003-06-18
CU23220A3 (es) 2007-07-20
DE60007552D1 (de) 2004-02-05
BRPI0016263B8 (pt) 2021-05-25
HRP20020509B1 (en) 2005-06-30
USRE41783E1 (en) 2010-09-28
JP2003516405A (ja) 2003-05-13
ATE380031T1 (de) 2007-12-15
DE60037345T2 (de) 2008-11-13
SK287188B6 (sk) 2010-02-08
CO5271665A1 (es) 2003-04-30
SV2002000236A (es) 2002-06-07
US20100035903A1 (en) 2010-02-11
ZA200204535B (en) 2003-09-29
CA2393640A1 (en) 2001-06-14
NO20022738D0 (no) 2002-06-07
EE200200304A (et) 2003-06-16
CA2393640C (en) 2006-09-05
HN2000000265A (es) 2001-04-11
NO20022738L (no) 2002-06-07
MA26851A1 (fr) 2004-12-20
UY26477A1 (es) 2001-06-29
BG65821B1 (bg) 2010-01-29
SI1235830T1 (en) 2004-06-30
DE60037345D1 (de) 2008-01-17
CR6655A (es) 2003-11-07
AU777911B2 (en) 2004-11-04
US6627754B2 (en) 2003-09-30
CZ303875B6 (cs) 2013-06-05
IL149616A0 (en) 2002-11-10
WO2001042246A3 (en) 2001-11-22
EP1382339B1 (en) 2007-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229671B1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pirimidine compounds
TWI310384B (en) Methods for effecting chiral salt resolution from racemic mixtures of enantiomers used in making pyrrolo pyrimidine compounds and use of such compounds as inhibitors of protein kinases
JP7398391B2 (ja) Ｎ－［４－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，５－ベンズオキサゼピン－３－イル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミド誘導体及び例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を処置するためのＲＩＰ１キナーゼ阻害剤としての関連化合物
JP2022071072A (ja) （ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラ－ヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドの結晶形、その調製、及びその使用
JP6521631B2 (ja) 抗菌性ホモピペリジニル置換３，４−ジヒドロ−１ｈ−［１，８］−ナフチリジノン類
EP3920931A1 (en) Tyk2 pseudokinase ligands
WO2010099698A1 (zh) 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐，其制备方法及其在医药上的应用
JP7009504B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としての新規アミノイミダゾピリジン誘導体及びそれらの医薬としての使用
RU2761626C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 5-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-5-АЗАСПИРО[2.5]ОКТАН-8-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ НОВЫХ ИНГИБИТОРОВ JAK-КИНАЗЫ
TWI822666B (zh) Ｊａｎｕｓ激酶抑制劑之結晶型
CN116528864A (zh) 杂芳基甲酰胺化合物
CA2467555A1 (en) Preparation of pharmaceutical salts of 4 ( (z) - (4-bromophenyl) (ethoxyimino) methyl)-1&#39;-( (2,4-dimethyl-1-oxido-3-pyridinyl) carbonyl) -4&#39;-me thyl-1,4&#39; bipiperidine as ccr5-antagonists for the treatment of aids and related hiv infections
EP3818060A1 (en) Novel amino-imidazopyrimidine derivatives as janus kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
CN102666563A (zh) 作为a2a受体激动剂的烷氧基羰基氨基炔基腺苷化合物及其衍生物
EA043045B1 (ru) Гетероароматические соединения в качестве ингибиторов ванина