WO2010099698A1 - 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐，其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐，其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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孙飘扬
杨方龙
梁金栋
沈光远
王阳
范江
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上海恒瑞医药有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to (/?)-7-[3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)-butanoyl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetra
  • a form of a pharmaceutically acceptable salt of hydrogen imidazo[1,5-a]pyrazine-1-carboxylic acid a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salt, and a therapeutic agent thereof, particularly as a dipeptide group
  • DPP IV peptidase IV
  • Diabetes is a very old metabolic disease, characterized by chronic hyperglycemia, which is caused by an increase in the concentration of glucose in the blood caused by absolute or relative deficiency of insulin in the human body, and then a large amount of sugar is excreted from the urine, thereby causing sugar, fat and protein.
  • Metabolic disorders physiological manifestations of polydipsia, polyuria, polyphagia, sputum, dizziness, fatigue and other symptoms.
  • Type I diabetics ie, insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) patients produce little or no insulin.
  • Insulin is a hormone used in the body to regulate glucose utilization.
  • People with type 2 diabetes ie, insulin-independent diabetes mellitus (NIDDM) have similar or higher plasma levels of insulin in their non-diabetic patients.
  • NIDDM insulin-independent diabetes mellitus
  • Glucose and lipid metabolism in tissue cells such as muscle, liver, and 25 adipose tissue, are stimulating. Even if plasma insulin levels increase, it is impossible to overcome the patient's significant resistance to insulin.
  • Insulin resistance is mainly caused by a decrease in the number of insulin receptors, or due to defects in insulin receptor function, which has not been understood so far.
  • the resistance to insulin responsiveness causes insulin to fail to activate glucose uptake, oxidation, and storage in muscle tissue, while not effectively inhibiting lipolysis of fatty tissue and regulating glucose production and secretion in the liver.
  • Dipeptidyl peptidase-IV is a serine protease that cleaves N-terminal dipeptides in a peptide chain containing a proline residue at the terminus, despite the physiological role of DPP IV in mammals. It has not been fully confirmed, but its metabolism in the nervous enzymes, T-cell activation, adhesion of cancer cells to endothelial tissues Infiltration and HIV virus play an important role in the process of entering lymphoid cells (W098/19998). Recently, studies have shown that DPP IV can block the secretion of glucagon-like peptide (GLP)-1, specifically, it can cleave the N-terminal group-propylene dipeptide in GLP-1 from the active form.
  • GLP glucagon-like peptide
  • GLP-1(7-36)NH 2 degrades to inactive GLP-1 (9-36) NH 2 (Endocrinology, 1999, 140: 5356 ⁇ 5363). Due to physiological conditions, the half-life of intact GLP-1 in circulating blood is very short, and the inactive metabolites after DPP IV degrades GLP-1 can bind to GLP-1 receptor antagonistic activity GLP-1 and thus shorten the GLP-1. Physiological response.
  • DPP IV inhibitors can completely protect endogenous and even exogenous GLP-1 from being inactivated by DPP IV, thereby greatly increasing the physiological activity of GLP-1 (5 to 10 times), due to GLP-1 on the pancreas Insulin secretion is an important stimulator and directly affects glucose utilization, so DPP IV inhibitors are ideal for the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) (US6110949).
  • NIDDM non-insulin dependent diabetes mellitus
  • Example 10 of the present invention is (i?)-7-[3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)-butanoyl]-3-trifluoromethyl-5 , 6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-1-formate form, the test proved that its inhibition effect on DPP IV is obvious, so the disclosure thereof is entirely as the present invention. References.
  • Another object of the present invention is to provide pharmaceutically acceptable salt forms and compositions of the compounds of formula (I), thereby improving their solubility, bioavailability, hypoglycemic activity and pharmacokinetic properties.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide novel (-7-[3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoyl]-3-trifluoromethyl-5,6,
  • a pharmaceutically acceptable salt of 7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-1-carboxylic acid a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salt, and as a therapeutic agent, particularly as Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitor.
  • the salt forming form has excellent activity for treating diabetes, has obvious solubility improvement, and has good activity and bioavailability in animals, low toxicity, and is suitable for preparing a preparation for treating diabetes. .
  • the invention provides a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I).
  • the "medicinal” “Salt” means a pharmaceutically non-toxic acid addition salt and a base addition salt.
  • the acid addition salt is a salt of the compound of the formula (I) with a suitable inorganic or organic acid, including a salt.
  • Acid salt diacid salt, hydrogen phosphate, sulfate, hydrogen sulfate, sulfite, acetate, oxalate, malonate, valerate, glutamate, oleate, palmitic acid Salt, stearate, laurate, borate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, malate, tartrate, benzoate, pamoate, salicylate, vanilla Salts, mandelates, succinates, gluconates, lactobions and lauryl sulfonates, especially phosphates.
  • the base addition salts are compounds of formula (I) with a suitable inorganic base or a salt formed by an organic base, such as a salt formed with an alkali metal, an amine or a quaternary ammonium compound, such as a sodium salt, a lithium salt, a potassium salt, a calcium salt, a magnesium salt, an amine salt, a tetramethyl quaternary ammonium salt, or a salt Ethyl quaternary ammonium salt, choline salt, especially choline salt.
  • a suitable inorganic base or a salt formed by an organic base such as a salt formed with an alkali metal, an amine or a quaternary ammonium compound, such as a sodium salt, a lithium salt, a potassium salt, a calcium salt, a magnesium salt, an amine salt, a tetramethyl quaternary ammonium salt, or a salt Ethyl quaternary ammonium salt, choline salt, especially choline
  • Amine salt including with ammonia (NH 3 ), primary amine, secondary A salt formed by an amine or a tertiary amine, such as a methylamine salt, a dimethylamine salt, a trimethylamine salt, a triethylamine salt, an ethylamine salt, an ethanolamine salt, a lysine salt, and an arginine salt, particularly an ethanolamine salt.
  • Typical pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) of the invention include, but are not limited to:
  • the above preparation process can be carried out under cooling, normal temperature or heating conditions. It is noted that the selection of the reaction temperature has a certain influence on different salt formation reactions, which is also well known to those skilled in the art, and the salt formation reaction of the present invention
  • the temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent used, preferably: 0 to 40 ° C ; the most preferable reaction temperature of the specific salt forming reaction can be easily determined by those skilled in the art by means of techniques conventional in the art.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I), which comprises an acid addition salt process and a base addition salt process.
  • the method for preparing an acid addition salt comprises (i?)-7-[3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)-butanoyl]-3-trifluoromethyl-5,6 , 7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyrazine-1-carboxylic acid hydrochloride is reacted with an alkaline solution to obtain (?)-7-[3-amino-4-(2, 4,5-trifluorophenyl)-butyryl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-1-carboxylic acid with a mineral acid or
  • the organic acid is subjected to a reaction, wherein the inorganic or organic acid is selected from the group consisting of hydrochloric
  • the base addition salt preparation method comprises (/?)-7-[3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)-butanoyl]-3-trifluoromethyl-5,6, 7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-1-carboxylic acid is reacted with an alkali metal hydroxide, a substituted amine or a quaternary ammonium compound, wherein the alkali metal hydroxide is selected from the group consisting of Sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, the amine or quaternary ammonium compound is selected from the group consisting of tetramethyl quaternary ammonium, tetraethyl quaternary phosphonium, ethanolamine, choline, lysine Amino acid, arginine, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine or ethylamine.
  • the present invention relates to the use of a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes, hyperglycemia, obesity or insulin resistance.
  • the invention relates to the use of a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) for the preparation of a DPP IV inhibitor.
  • the present invention relates to a method of treating type II diabetes, hyperglycemia, obesity or insulin resistance, which comprises administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I).
  • the present invention relates to a method for inhibiting the catalytic activity of dipeptidyl peptidase IV, which comprises contacting said dipeptidyl peptidase IV with a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I).
  • the present invention relates to a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I) for the treatment of type II diabetes, hyperglycemia, and A drug for fat or insulin resistance.
  • the present invention relates to a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) as a medicament for inhibiting dipeptidyl peptidase IV.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I), and a pharmaceutically acceptable carrier, and to a pharmaceutical composition for the treatment of type II diabetes Use in drugs for hyperglycemia, obesity or insulin resistance.
  • the present invention relates to a method of treating type II diabetes, hyperglycemia, obesity or insulin resistance, comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a pharmaceutical combination of a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) Things.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) as a medicament for the treatment of type II diabetes, hyperglycemia, obesity or insulin resistance.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture of one or more pharmaceutically acceptable salts or prodrugs of the compounds described herein with other chemical components, such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration of the compound to the organism.
  • Methods for acid addition salts include:
  • Methods for base addition salts include:
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of TLC is 0.15mm ⁇ 0.2mm.
  • the specification for thin layer chromatography separation and purification is 0.4 mn! ⁇ 0.5 mm.
  • the starting materials of the present invention are known and commercially available from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Dari Chemicals, etc.
  • the company may alternatively be synthesized or synthesized according to methods known in the art.
  • the nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a nitrogen balloon of a volume of about 1 L;
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • the optimum temperature for the reaction at room temperature is from 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the systems used for the reaction were: dichloromethane and methanol systems, n-hexane and ethyl acetate systems, petroleum ether and ethyl acetate systems, The volume ratio of acetone to solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • the system of the eluent for column chromatography includes: A: dichloromethane and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount may be added. Ammonia water and acetic acid are adjusted.
  • HPLC refers to high performance liquid chromatography
  • HPLC HPLC was determined using an Agilent 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18)
  • Acetic acid la (7.15 g, 37.6 mmol) and p-dimethylaminopyridine (7.35 g, 60.2 mmol), 250 mL of 1-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethyl-carbodiimide Hydrochloride (8.28 g, 43.2 mmol) in methylene chloride suspension was stirred for 36 hours.
  • reaction solution was washed with 5% aqueous potassium hydrogen sulfate (250 mL ⁇ 7) and brine (250 mL) ⁇ 2> (2), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2,2-dimethyl-5 -[2-(2,4,5-trifluorophenyl)-acetyl]-[1,3]dioxane-4,6-dione lb (11.4 g, white solid), yield: 96% .
  • Step 13 (?)-7-[3-tert-Butoxycarbonyl-4-(2,4,5-trifluorophenyl)-butanoyl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro Imidazolium
  • Example 2 Example 4 and Example 5 The solubility was significantly improved. Biological evaluation
  • the following method can be used to determine the ability of the compounds of the invention to inhibit the activity of DPP IV, DPP VIII and DPP IX enzymes.
  • the half-inhibitory concentration IC 5Q value of the compound (the concentration of the compound required to inhibit the enzymatic activity to 50%) was determined by mixing a certain amount of the enzyme with a substrate and a different concentration of the test compound.
  • the following assays used the Promega DPPIV-GloTM Protease Assay (Cat No. G8350/G8351) kit to determine the inhibitory effect of the compounds of the invention on DPP IV, DPP VIII and DPP IX enzyme activities. among them: a. DPP IV enzyme purchased from Calbiochem, Catalog no.317630
  • the brief test method is as follows: The test compound is dissolved in DMSO and formulated into an experiment. The concentration required. The DPP IV-Glo buffer and the lyophilized luciferin detection reagent were first equilibrated to room temperature, and then the fluorescein detection reagent powder was dissolved in a brown bottle to prepare a solution.
  • the DPPIV-Glo substrate is then dissolved in ultrapure water to prepare the concentration required for the test, and then the substrate solution and the fluorescein detection reagent solution (the ratio used in this test is 1:49) are thoroughly mixed in an appropriate ratio, and Allow to stand at room temperature for 30-60 minutes.
  • a certain amount of Tris buffer (2 mM, pH 8.0), test compound and DPPIV (DPPVIII or DPPIX) enzyme were mixed uniformly and transferred to a 96-well reaction plate. Each test was set up with a duplicate well or a 3-well control, blank wells and A negative volume of DMSO in the same volume as the test compound was added to the negative control well.
  • the prepared substrate-fluorescein detection reagent mixture was then added to each well to initiate the reaction, and the 96-well plate was sealed and incubated on a plate shaker for 40 minutes at room temperature. Then, the fluorescence signal intensity of each well was read by a microplate reader, and the inhibition rate of the compound to the enzyme at the concentration was calculated.
  • the calculation formula is as follows:
  • the IC 5Q value of the test compound can be calculated from the inhibition rates at different concentrations.
  • Rats were used as test animals, and the rats were administered with gavage and tail vein by LC/MS/MS method.
  • Example 3 and gavage were given to Examples 1 to 4, and Example 9 and Examples 11 to 12 were different.
  • the pharmacokinetic behavior of the compounds of the present invention in rats was evaluated, their pharmacokinetic characteristics were evaluated, and their oral bioavailability was examined.
  • Intravenous group Weighed the appropriate amount of the drug, dissolved in DMSO 0.5 mL, and diluted with physiological saline to 15 mL to make a 0.3 mg/mL solution.
  • Oral administration group Weigh the appropriate amount of the drug and add 0.5% CMC-Na to make a 0.3 mg/mL suspension. 2.5, administration
  • Example 3 was administered by tail vein injection and Example 3 and its salt were administered by gavage at a dose of 3.0 mg/kg (in terms of alkali form) at a dose of 10 mL/kg.
  • the gavage administration group was subjected to blood collection before administration and after administration 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 24.0 hours, and the sample treatment method was the same as the intravenous administration group.
  • the pharmacokinetic behavior of the test compound was fitted to the atrioventricular model, and the main pharmacokinetic parameters were calculated and calculated using DAS 2.0 software, in which C max and t max were measured. Oral absolute bioavailability was calculated based on AUQ after intragastric and tail vein administration.
  • Example 2 Compared with other compounds, Example 2 has significantly improved pharmacokinetic properties and bioavailability, and has obvious pharmacokinetic advantages.
  • test compound Examples 1 to 4 The effects of the test compound Examples 1 to 4, Examples 8 to 12 on the oral glucose tolerance of normal ICR mice (Shanghai Slack Laboratory Animal Co., Ltd.) were observed, and the glucose was administered to the sugar at different times within 2 hours. The sugar content in the tail of the rat was measured and analyzed to evaluate its hypoglycemic effect in the body. Second, the test method
  • the dose was 10 mg/kg, and the blank group was given water (both containing 5% of 1)] ⁇ 180).
  • the dose was administered by dose (Blank group containing 5% DMSO water), and blood glucose level (-15 minutes) was measured.
  • the blood glucose level of each mouse was measured at 120 minutes using a Roche Rocco whole blood glucose meter.
  • Example 2 has a significant hypoglycemic effect relative to other compounds.

Abstract

本发明涉及(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸可药用的盐、其制备方法以及含有该可药用盐的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂的用途。

Description

四氢咪唑并 [l,5-a】吡嗪衍生物的盐， 其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及 (/?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四 氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸可药用的盐的形式、 其制备方法、 包含该可药用的盐 的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶 IV(DPP IV)抑制剂的用 途。 背景技术
糖尿病是一种非常古老的代谢疾病， 表现为慢性高血糖， 是由于人体内胰岛 素绝对或相对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高， 进而糖大量从尿中排出， 从而 引起糖、脂肪和蛋白质的代谢紊乱， 生理上表现多饮、 多尿、 多食、消痩、 头晕、 乏力等症状。
永久性的或不受控制的高血糖症导致发病率与死亡率的增加。通常糖稳态异 常直接或间接地与脂质、脂蛋白质、脱辅基脂蛋白新陈代谢的变更或其他的代谢 和血液动力疾病有关。 II型糖尿病患者患有大多孔脂质体及微血管综合症， 如冠 状心脏病、 中风、 外周血管性疾病、 高血压、 肾病、 神经病和视网膜病等疾病 的发病率显著增加。 因此， 对糖稳态、 脂类代谢、 高血压等疾病进行治疗控制， 对于临床上治疗糖尿病是极其重要的。
通常来说， 有两种类型的糖尿病。 I型糖尿病人， 即胰岛素依赖型糖尿病 (IDDM)患者自身产生的胰岛素很少或几乎没有。 胰岛素是体内用来调节葡萄糖 利用的一种荷尔蒙。 Π型糖尿病人， 即胰岛素非依赖型糖尿病 (NIDDM)患者与非 糖尿病患者的血浆内胰岛素水平是相似的或者更高， 然而， 此类患者却对胰岛素 产生抵抗力， 这些胰岛素对于主要的胰岛素敏感的组织细胞， 如肌肉、 肝脏、 25 个脂肪组织等的葡萄糖和脂类代谢起着剌激作用。即使血浆胰岛素水平提高， 也 无法克服患者对于胰岛素显著的抵抗力。
胰岛素抵抗力主要是因为胰岛素受体数量的减少而产生的，或因胰岛素受体 功能缺陷造成， 到目前为止此机制还未能理解。胰岛素应答性的抵抗力导致胰岛 素无法在肌肉组织中对葡萄糖摄取、氧化、存储进行激活， 同时无法有效抑制脂 肪组织脂解作用， 以及调节肝脏中葡萄糖的产生和分泌。
二肽基肽酶 -IV(DPP IV)是一种丝氨酸蛋白酶， 它可以在次末端含有一个脯 氨酸残基的肽链里裂解 N-末端二肽，尽管 DPP IV在哺乳动物体内的生理作用还 没有得到完全的证实， 但其在神经酶代谢， T-细胞激活， 癌细胞对内皮组织的粘 附浸润及 HIV病毒进入淋巴样细胞过程中都起到重要的作用 （W098/19998)。 最近， 有研究表明 DPP IV可以阻止胰升糖素样肽 (GLP)-l的分泌， 具体而 言，它可以裂解 GLP-1中 N-末端的组-丙二肽，使其从活性形式的 GLP-1(7-36)NH2 降解为无活性的 GLP-l(9-36)NH2(Endocrinology， 1999， 140： 5356〜5363)。 由 于生理情况下， 循环血中完整 GLP-1的半衰期很短， DPP IV降解 GLP-1后的无 活性代谢物能与 GLP-1受体结合拮抗活性 GLP-1从而缩短了对 GLP-1的生理反 应。而 DPP IV抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的 GLP-1不被 DPP IV灭活， 从而极大的提高 GLP-1的生理活性 (5〜10倍)， 由于 GLP-1对胰腺胰岛素的分泌 是一个重要的刺激物并能直接影响葡萄糖的利用， 因此 DPP IV抑制剂是治疗非 胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM)的理想方法 (US6110949)。
然而， 尽管已有若干 DPP IV抑制剂被公开， 但是目前还未有长效的药物， 仍然需要性质得到改善的 DPP IV抑制剂。
本发明的目的是提供一种具有抑制 DPP IV活性并且可用于糖尿病或类似疾 病的治疗或缓解性药物的化合物。
本申请的申请人于 2008年 11月 27日提交的申请 PCT/CN2008/001936描述 了一类新型的四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪类衍生物， 以及其作为 DPP IV抑制剂的应 用，其中公幵的实施例 10为 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸盐酸盐形式，试验证明其对于 DPP IV的抑 制作用明显， 因此将其公开内容整个作为本发明的参考文献。
本发明的另一目的是提供式（I )化合物的可药用的盐形式和组合物形式， 从 而改善其溶解度、 生物利用度、 降糖活性和药代动力学性质。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供新颖的 ( -7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) - 丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸可药用的盐、其制备方 法、 包含该可药用的盐的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶 IV抑制剂的用途。 该成盐形式具有优异的治疗糖尿病的活性， 溶解度明显改善， 且在动物体内的活性及其生物利用度良好， 毒性低， 适用于制备治疗糖尿病的制 剂。
Figure imgf000003_0001
本发明提供了一种式（ I )化合物的可药用的盐。本发明中， 所述的 "可药用的 盐"是指在药学上无毒的酸加成盐和碱加成盐。 所述的酸加成盐为所述的式（ I ) 化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐， 包括盐酸盐、 憐酸盐、 磷酸氢盐、 硫酸盐、硫酸氢盐、 亚硫酸盐、 乙酸盐、 草酸盐、 丙二酸盐、 戊酸盐、 谷氨酸盐、 油酸盐、 棕榈酸盐、 硬脂酸盐、 月桂酸盐、 硼酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、 琥珀酸盐、 葡萄糖酸盐、 乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等， 特别是磷酸盐。 所述的碱 加成盐为式（ I )化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的盐， 包括如与碱金属、 胺类或季铵类化合物形成的盐， 如钠盐、 锂盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 胺盐、 四甲 基季铵盐、 四乙基季铵盐、 胆碱盐， 特别是胆碱盐。 胺盐， 包括与氨 (NH3)、 伯 胺、仲胺或叔胺形成的盐， 如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、 乙胺盐、 乙醇胺盐、 赖氨酸盐和精氨酸盐， 特别是乙醇胺盐。 本发明式（I )化合物的典型的可药用的盐包括， 但不限于:
Figure imgf000004_0001
( ?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟 苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]
Figure imgf000005_0001
吡嗪 -1-甲酸锂
F C??)-7-[3-氨基 -4-(2,4，5-三氟 2 ?\ x 苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基
κ -5,6，7,8-四氢咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1-甲酸钾
F (/?)-7-[3-氨基 -4-(2,4，5-三氟 苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]
2 吡嗪 -1-甲酸钙
F ( ?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟
F y 1 \ 苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基
T NO N -5，6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]
F F 吡嗪 -1-甲酸三乙胺盐
F (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4，5-三氟
FYS 2 N 苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基
-5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a] F F 吡嗪 -1-甲酸乙醇胺盐
F (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟 苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1-甲酸胆碱盐
(7?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟 苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]
Figure imgf000005_0002
吡嗪 -1-甲酸苹果酸盐
Figure imgf000006_0001
通常上述制备过程可以在冷却、 常温或者加热条件下进行， 值得注意的是反 应温度的选择对不同的成盐反应有一定的影响，这也是本领域技术人员技术所熟 知的， 本发明成盐反应温度为常温至所用溶剂的沸点， 优选： 0〜40°C ; 本领域 技术人员通过本领域常规的技术手段就能容易地确定具体成盐反应的最优选反 应温度。
本发明涉及式（ I )化合物可药用的盐的制备方法， 该方法包括酸加成盐制法 和碱加成盐制法。其中酸加成盐制法包括将 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰 基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [l，5-a]吡嗪 -1-甲酸盐酸盐与碱性溶液反应， 得 到的 ( ?)-7-[3-氨基 -4-(2，4,5-三氟苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸与无机酸或有机酸进行反应，其中所述的无机酸或有机酸选自 盐酸、 磷酸、 硫酸、 亚硫酸、 乙酸、 草酸、 丙二酸、 戊酸、 谷氨酸、 油酸、 棕榈 酸、 硬脂酸、 月桂酸、 硼酸、 对甲苯磺酸、 甲磺酸、 苹果酸、 酒石酸、 苯甲酸、 双羟萘酸、水杨酸、 香草酸、扁桃酸、琥珀酸、 葡萄糖酸、乳糖酸或月桂基磺酸。 碱加成盐制法包括将 (/?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸与碱金属氢氧化物、 取代胺类或季铵类化 合物进行反应，其中所述的碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、 氢氧化钙、氢氧化镁，所述的胺类或季铵类化合物选自四甲基季铵、四乙基季钹、 乙醇胺、 胆碱、 赖氨酸、 精氨酸、 甲胺、 二甲胺、 三甲胺、 三乙胺或乙胺。
本发明涉及式（I )化合物可药用的盐在制备治疗 II型糖尿病、 高血糖症、 肥 胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
本发明涉及式（ I )化合物可药用的盐在制备 DPP IV抑制剂中的用途。
本发明涉及一种治疗 II型糖尿病、 高血糖症、 肥胖症或胰岛素抵抗症的方 法， 所述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的式（I )化合物可药用的盐。
本发明涉及一种抑制二肽基肽酶 IV催化活性的方法，所述方法包括将所述 的二肽基肽酶 IV与式（ I )化合物可药用的盐相接触。
本发明涉及式（ I )化合物可药用的盐作为治疗 II型糖尿病、 高血糖症、 月巴 胖症或胰岛素抵抗症的药物。
本发明涉及式（ I )化合物可药用的盐作为抑制二肽基肽酶 IV的药物。
本发明涉及一种药用组合物， 其含有治疗有效剂量的式（ I )化合物可药用的 盐， 及药学上可以接受的载体， 且本发明还涉及该药物组合物在制备治疗 II型 糖尿病、 高血糖症、 肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
本发明涉及一种治疗 II型糖尿病、 高血糖症、 肥胖症或胰岛素抵抗症的方 法，所述方法包括给予需要治疗的患者含有治疗有效剂量的式（ I )化合物可药用 的盐的药物组合物。
本发明涉及含有治疗有效剂量的式（ I )化合物可药用的盐的药物组合物作 为治疗 II型糖尿病、 高血糖症、 肥胖症或胰岛素抵抗症的药物。
发明的详细说明
除非有相反陈述， 下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。 "药物组合物 "表示一种或多种本文所述化合物可药用的盐或前体药物与其 他化学组分的混合物， 其他组分例如生理学 /可药用的载体。 药物组合物的目的 是促进化合物对生物体的给药。 本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
式（I )化合物的合成方法按照本申请的申请人于 2008年 11月 27日提交的申 请 PCT/CN2008/001936实施例 10所述的方法制备， 因此将该公开内容作为参考 文献。
(/?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸酸加成盐和碱加成盐采用如下方法：
酸加成盐的方法包括：
将 (/?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸盐酸盐与碱性溶液反应， 得到的 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯 基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸与无机酸或有机酸 进行反应。
碱加成盐的方法包括：
将 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸在与水混溶的有机溶剂中与碱金属氢氧化物、胺类或季钹盐类 等无机碱或有机碱进行反应。 具体实施方式 以下实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围 和精神实质。
实施例 化合物的结构是通过核磁共振 (1H NMR)或质谱 (MS)来确定的。 1H NMR位移
(δ)以百万分之一 (ppm)的单位给出。 1H NMR的测定是用 Bruker AVANCE-400核 磁仪， 测定溶剂为氘代甲醇 （CD3OD)， 化学位移是以 l(T6 (ppm)作为单位给出； MS 的测定用 FINNIGAN LCQAd (ESI) 质谱仪 (生产商： Thermo, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX);
薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， TLC采用 的规格是 0.15mm〜0.2 mm, 薄层层析分离纯化产品采用的规格是 0.4 mn！〜 0.5 mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200~300目硅胶为载体。
本发明的起始原料是已知的， 并且可以在市场上购买到， 购买自 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, 韶远化学科技 (Accela ChemBio Inc) 、达瑞化学品等公司，或者可以采用或者按照本领域已知 的方法来合成。
实施例中无特殊说明， 反应均在氮气氛下进行；
氮气氛是指反应瓶连接一个约 1 L容积的氮气气球；
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1 L容积的氢气气球。
实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度， 为 20°C〜30°C。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC)， 反应所使用的展开剂的 体系有： 二氯甲烷和甲醇体系， 正己烷和乙酸乙酯体系， 石油醚和乙酸乙酯体 系， 丙酮， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括： A: 二氯甲垸和甲醇体系， B: 正己垸和乙酸 乙酯体系， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节， 也可以加入少量 的氨水和醋酸等进行调节。
HPLC是指高效液相色谱；
HPLC的测定使用安捷伦 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18
150x4.6mm色谱柱）；
HPLC测试条件： 运行时间： 30 min 柱温： 30°C PDA: 230 nm 流动相： 甲醇： 水 （0.1 %氨水 )二25： 75 流速： 1.0 mL/分 实施例 1 (R)-7-「3-氨基 -4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰基 1-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 n,5-al
Figure imgf000009_0001
第一步
2,2-二甲基 -5-[2-(2,4，5-三氟苯基)-乙酰基 ]-[1,3]二噁垸 -4,6-二酮 将 2,2-二甲基 -[1,3]二噁烷 -4,6-二酮 (5.69 g， 39.5 mmol)溶解于 400 mL二氯 甲垸中， 冰浴下， 加入 2,4,5-三氟苯乙酸 la (7.15 g， 37.6 mmol)和对二甲氨基吡 啶 (7.35 g, 60.2 mmol), 滴加 250 mL 1-(3-二甲基氨基-丙基) -3-乙基 -碳二亚胺盐 酸盐 (8.28 g， 43.2 mmol)的二氯甲垸悬浊液， 搅拌反应 36小时。 反应液依次用 5 %硫酸氢钾溶液 (250 mLx7)、 饱和食盐水洗涤 (250 mL><2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 2,2-二甲基 -5-[2-(2,4,5-三氟苯基)-乙酰基 ]-[1,3]二噁 烷 -4,6-二酮 lb (11.4 g， 白色固体)， 收率： 96%。
MS m/z (ESI): 315.5 [M-l]
第二步
3-氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酸乙酯
将 2,2-二甲基 -5-[2-(2,4,5-三氟苯基)-乙酰基 ]-[1,3]二噁烷 -4,6-二酮 lb (15.72 g， 49.6 mmol)溶解于 280 mL乙醇中， 70°C下，搅拌反应 12小时。冷却至室温， 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到 3-氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酸乙酯 lc (12 g， 黄色液体)， 收率： 88%。 MS m/z (ESI): 259 [M-l]
第三步
3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁 -2-烯酸乙酯 将.3-氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酸乙酯 lc (24.6 g, 94.5 mmol)溶解于 240 mL 甲醇中， 加入醋酸铵 (36.4 g， 473 mmol), 回流反应 3小时。 反应液减压浓缩， 加入 100 mL水， 用乙酸乙酯 (200 mLx3)萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤 (200 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓缩。 得到的淡黄色固体中加入 50 mL乙酸乙酯， 在 80Ό下溶解， 加入 50 mL正己垸， 晶种， 冷却至室温， 0.5 小时后，加入 100 mL正己垸，在冰箱中静置 12小时，过滤，得到 3-氨基 -4-(2,4,5- 三氟苯基) -丁 -2-烯酸乙酯 Id (19.5 g， 白色固体)， 收率： 80 %。
MS m/z (ESI): 260.1 [M+1]
第四步
( -3-叔丁氧羰基氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酸乙酯 将 3-氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酸乙酯 Id (4.1 g， 15.8 mmol)加入高压釜中， 加入 70 mL甲醇， 二碳酸二叔丁酯 (3.8 g, 17.4 mmol), 氯 (1 ,5-环辛二烯)铑 (I)二 聚体 (32 mg， 0.063 mmol)和 (J?)-l-[(5)-2- (二苯基膦基)二茂铁基] -乙基-叔丁基膦 (68 mg, 0.13 mmol) 在 30°C下， 6.67个大气压的氢气中反应 24小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 在 50°C下加入 34 mL甲醇， 完全溶解后加入 12 mL水， 冷却至 室温后， 在冰箱中静置 12小时， 过滤， 用甲醇和水 (V/V=l : l)混合溶剂洗涤固 体产品， 真空干燥， 得到 (i?)-3-叔丁氧羰基氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酸乙酯 le (4 g， 淡黄色固体)， 收率： 70 %。
MS m/z (ESI): 362.4 [M+1]
第五步
(i?)-3-叔丁氧羰基氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酸 采用公知的方法 retraAei/r(m
Figure imgf000010_0001
2006, 17(2), 205-209, 将 (i?)-3-叔丁 氧羰基氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酸乙酯 le (10 g， 27.7 mmol)和氢氧化钠 (3.32 g， 83.1 mmol)溶解于 150 mL甲醇和水 (V/V=l : l)混合溶剂中。 在 40〜45 °C下， 搅拌反应 1〜1.5小时， 减压浓缩除去部分溶剂。 加入少量水， 在冰浴下， 滴加 1M盐酸至反应液 pH为 2〜3， 用乙酸乙酯 (200 mIX3)萃取， 合并有机相， 用饱 和食盐水洗涤 (200 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用乙酸乙酯 / 正己垸重结晶，得到 (i?)-3-叔丁氧羰基氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酸 lf (9.2 g， 白 色固体)， 直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 332.3 [M-l]
第六步
. C-吡嗪 -2-基 -甲胺 将 2-氰基吡嗪 lg (10.5 g， 100 mmol)溶解于 150 mL 1,4-二氧六环中， 加入 1.0 g兰尼镍于 250 mL高压反应釜中， 在 60°C下， 40个大气压的氢气中搅拌 反应 8小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 C-吡嗪 -2-基 -甲胺 lh (10.7 g， 棕色油 状物)， 收率： 98%。
MS m/z (ESI): 110 [M+1]
第七步
2,2,2-三氟 -N-吡嗪 -2-甲基-甲酰胺
将 C-吡嗪 -2-基 -甲胺 lh (10.9 g， 100 mmol)加入到反应瓶中， 冰浴下， 在 1 小时内滴加 20 mL三氟乙酸酐， 室温下搅拌反应 2小时， 反应液减压浓缩， 用 硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残留物， 得到标题产物 2,2,2-三氟 -N-吡 嗪 _2_甲基-甲酰胺 li (;2l.0 g， 棕色油状物；)。
MS m/z (ESI): 206.1 [M+1]
第八步
3-三氟甲基-咪唑并 [1,5-a]吡嗪
将 2，2,2-三氟 -N-吡嗪 -2-甲基-甲酰胺 li (21.0 g， 100 mmol)加入反应瓶中， 加入 100 mL三氯氧磷， 搅拌 30分钟后， 加入五氧化二磷 (17.8 g， 125 mmol)。 回流反应 5小时， 减压浓缩。 用去离子水淬灭反应， 在冰浴下， 滴加 20%氢氧 化钠溶液至反应液 pH为 5〜6， 用乙酸乙酯 (250 mLx4)萃取， 合并有机相， 用 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化 所得残留物，得到标题产物 3-三氟甲基-咪唑并 [1,5-a]吡嗪 lj (12.0 g，黄色固体)， 收率： 65 %。
MS m/z (ESI): 188.0 [M+1]
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): 5 9.15 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, 1H)
第九步
3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 将 3-三氟甲基-咪唑并 [1,5-a]吡嗪 lj (12.0 g， 64.2 mmol)溶解于 150 mL无水 乙醇中， 加入 500 mg 10%钯 /碳。 氢气氛下， 搅拌反应 12小时。 用粗硅胶过滤 反应液， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡 嗪 lk (12.2 g， 棕色固体)， 收率： 99%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 6.84 (s, 1Η), 4.10 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 1.81 (s, 1H)
第十步
(i?)-[3-氧代小(2,4,5-三氟苄基) -3-(3-三氟甲基 -5,6-二氢 -8H-咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -7- 基) -丙基] -氨基甲酸叔丁酯 将 (i?)-3-叔丁氧羰基氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酸 If (8.6 g， 45 mmol)和 9.4 mL三乙胺溶解于 300 mL二氯甲烷中， 搅拌 5分钟后， 依次加入 3-三氟甲基 -5，6，7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 lk (15.0 g， 45 mmol)和双 (2-氧代 -3-噁唑垸基)次 膦酰氯 (17.1 g， 67.3 mmol)。 搅拌反应 2小时， 反应液减压浓缩， 用硅胶柱色谱 法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到 (i?)-[3-氧代 -1-(2,4,5-三氟苄基) -3-(3- 三氟甲基 -5,6-二氢 -8H-咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -7-基) -丙基] -氨基甲酸叔丁酯 lm (20.0 g， 白色固体)， 收率： 88 %。
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.25 (m, 1Η), 7.11 (m, 1H)， 7.032 (s, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.35 (m, 3H)， 4.05 (m, 2H), 2.99 (m, 2H)， 2.73 (m, 2H), 1.34 (s, 9H) 第十一步
(i?)-[3-氧代 -l-(2,4,5-三氟苄基) -3-(l -溴 -3-三氟甲基 -5,6-二氢 -8H-咪唑并 [1,5-a]吡 嗪 -7-基) -丙基] -氨基甲酸叔丁酯
将 ( -[3-氧代 -1-(2,4,5-三氟苄基) -3-(3-三氟甲基 -5,6-二氢 -8H-咪唑并 [1 ,5-a] 吡嗪 -7-基) -丙基] -氨基甲酸叔丁酯 lm (20.0 g， 39.6 mmol)溶解于 300 mL无水乙 醇中， 加入 N-溴化琥珀酰亚胺 (14.1 g， 79.2 mmol), 搅拌 1小时后， 加入碳酸 (10.9 g, 79.2 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (8.6 g， 39.6 mmol), 继续搅拌反应 1小 时。 用粗硅胶过滤反应液， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯 化所得残余物，得到 ( ?)-[3-氧代 -1-(2,4,5-三氟苄基) -3-(1-溴 -3-三氟甲基 -5,6-二氢 -8H-咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -7-基) -丙基] -氨基甲酸叔丁酯 In (20.0 g， 白色固体)， 收 率： 86 %。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.06 (m, 1Η), 6.88 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.88 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.36 (s， 9H)
第十二步
(i?)-7-[3-叔丁氧羰基氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑 并 [1 ,5-a]吡嗪小甲酸甲酯
采用公知的方法 Journal of Organometallic Chemistry, 1985, 285(1-3), 293-303， 将八羰基二钴 (4.02 g， 11.76 mmol) > 氯乙酸乙酯 (0.71 g， 5.88 mmol)、 碳酸钾 (1.62 g， 11.76 mmol)以及 50 mL甲醇加入反应瓶中， 搅拌 5分钟后， 加 入 (i?)-[3-氧代 -1-(2,4,5-三氟苄基) -3-(1-溴 -3-三氟甲基 -5,6-二氢 -8H-咪唑并 [1 ,5-a] 吡嗪 -7-基) -丙基] -氨基甲酸叔丁酯 In (2.3 g, 3.92 mmol) . 60Ό下， 搅拌反应 2 小时， 反应液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得 到 ( ?)-7-[3-叔丁氧羰基氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7，8-四氢 咪唑并 [1 ,5-a]吡嗪 -1-甲酸甲酯 lp (1.1 g， 白色固体)， 收率： 50%。
MS m/z (ESI): 565.0[M+1]
第十三步 ( ?)-7-[3-叔丁氧羰基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并
[1,5-a]吡嗪 -1-甲酸
将 (7?)-7-[3-叔丁氧羰基氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8- 四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸甲酯 lp (1.8 g， 3.2 mmol)溶解于 50 mL甲醇中， 加入 10 mL 4 M氢氧化钠溶液。 搅拌反应 1小时， 冰浴下， 滴加 2 M盐酸至反 应液 pH为 3〜5， 用乙酸乙酯 (100 mLx3)萃取反应液， 合并有机相， 用无水硫 酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 (i?)-7-[3-叔丁氧羰基 -4-(2,4，5-三氟苯基) - 丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸 lq (1.76 g， 淡黄色固 体)， 收率： 100%。
MS m/z (ESI): 550.9[M+1]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.29-7.23(m, 1H), 7.121-7.08(m, 1H), 5.15-5.03 (m, 2H), 4.41-4.06 (m, 5H), 2.98-2.77(m, 4H), 1.42-1.26(m, 9H)
第十四步
(/?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1-甲酸盐酸盐
将 (i?)-7-[3-叔丁氧羰基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢 咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸 lq (1.76 g， 3.2 mmol)加入反应瓶中，加入 10 mL氯化 氢乙酸乙酯溶液， 搅拌反应 1 小时， 反应液减压浓缩， 得到标题产物 ( -7-[3- 氨基 -4-(2,4，5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7，8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1- 甲酸盐酸盐 1 (1.56 g， 白色固体)， 收率： 100%。
MS m/z (ESI): 451.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.42-7.37 (m, 1H)， 7.28-7.23 (m, 1H), 5.19-5.05 (m， 2H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.94-3.93 (m, 2H), 3.21-2.88 (m， 2H), 2.86-2.81 (m, 2H) 实施例 2
(/?)-7-「3-氨基 -4-(Z4，5-三氟苯基) -丁酰基 1-3-三氟甲基 -5，6，7,8-四氢咪唑并 ri，5-al 吡嗪 -1-甲酸磷酸盐
Figure imgf000013_0001
将 ( ?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6，7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸盐酸盐 1 (1.45 g， 2.97 mmol)溶解于 14 mL二氯甲垸中， 加入 6 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 水层用 5.6 mL二氯甲烷提取， 合并的有机相用饱 和食盐水洗涤 (6 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到的油状残留 物 (1.38 g)用 40 mL异丙醇溶解， 搅拌下迅速加入 85%磷酸 (343 mg， 2.97 mmol) 的 2 mL异丙醇溶液， 有固体析出， 搅拌 2小时后过滤， 滤饼用冷异丙醇洗涤， 在 40°C减压干燥得粗品 1.44 g， 收率 88.6%。 将粗品 (1.44 g, 2.63 mmol)溶解于 26 mL异丙醇搅拌 1小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，固体用去离子水溶解， 40°C 下减压浓缩， 并在 40Ό下真空干燥得到标题产物 (/?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯 基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸磷酸盐 2 (1.33g,白 色粉末)， 收率： 92.6%。
MS m/z (ESI): 451.2[M+1]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.36-7.42 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H),
5.01-5.15 (m, 2H), 4.24-4.34 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H),
3.07-3.12 (m, 2H), 2.8-3.09 (m, 2H) 实施例 3
(i?)-7-「3-氨基 -4-(2，4，5-三氟苯基) -丁酰基 1-3-三氟甲基 -5，6，7,8-四氢咪唑并「l，5-al 吡嗪 -1-甲酸
Figure imgf000014_0001
将 ( -7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸盐酸盐 1 (1.02 g， 2.1 mmol)溶解于 30 mL甲醇中， 加入氢氧化 钠溶液 (2.1 mL， 2.1 mmol), 搅拌反应 15分钟。 反应液减压浓缩， 得到的固体用 15 mL二氯甲垸和甲醇的混合溶剂 (V ^TO： V ¥i?=l :3)溶解，过滤，滤液减压浓缩， 得到标题产物 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢 咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸 3 (943 mg， 白色固体， HPLC: 99.89%)， 产率： 100%。 MS m/z (ESI): 451.2[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.32-7.41 (m, 1H), 7.11-7.21(m, 1H), 5.00-5.07 (m, 2H), 4.16-4.24 (m, 2H), 4.05-4.08 (m, 1H), 3.85-3.97 (m, 2H), 3.05-3.17 (m, 2H), 2.91-2.93 (m, 2H) 实施例 4
(i?)-7-r3-氨基 -4-(2,4，5-三氟苯基)-丁酰基 1-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并「l,5-al 吡嗪 -1-甲酸钠
Figure imgf000015_0001
将 (R)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸 3 (100 mg， 0.22 mmol)溶解于 5 mL甲醇中， 加入氢氧化钠溶 液 (0.44 mL, 0.22 mmol), 搅拌反应 15分钟。 反应液减压浓缩， 得到标题产物 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1-甲酸钠 4 (104 mg， 白色固体， HPLC: 99.65%), 收率： 99.7%。
MS m/z (ESI): 451.2[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.26-7.30 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H),
5.00-5.20 (m, 2H), 4.26-4.27 (m, 2H), 4.00-4.11 (m, 2H), 3.44-3.48 (m, 1H),
2.72-2.83 (m, 2H), 2.59-2.60 (m, 2H) 实施例 5
氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基卜 3-三氟甲基 -5，6，7,8-四氢咪唑并「l,5-al 吡嗪 -1-甲酸锂
Figure imgf000015_0002
将 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪小甲酸 3 (100 mg， 0.22 mmol)溶解于 5 mL甲醇中， 加入氢氧化锂溶 液 (0.44 mL, 0.22 mmol), 搅拌反应 15分钟。 反应液减压浓缩， 得到标题产物 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1-甲酸锂 5 (48 mg， 白色固体， HPLC: 99.66%)， 收率： 98.6%。
MS m/z (ESI): 451.2[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.31-7.38 (m, 1H), 7.13-7.22 (m, 1H),
5.07-5.27 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 2H), 4.01-4.15 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 1H)，
2.80-2.91 (m, 2H), 2.59-2.72 (m, 2H) 实施例 6
(i?)-7-「3-氨基 -4-(Z4，5-三氟苯基) -丁酰基卜 3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并「l,5-a— 吡嗪 -1-甲酸钾
Figure imgf000016_0001
将 (/?)-7-[3-氨基 -4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸 3 (100 mg, 0.22 mmol)溶解于 5 mL甲醇中， 加入氢氧化钾溶 液 (0.44 mL, 0.22 mmol), 搅拌反应 15分钟。 反应液减压浓缩， 得到标题产物 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1-甲酸钾 6 (108 mg， 白色固体， HPLC: 92.78%)， 收率： 100%。
MS m/z (ESI): 451.2[M+1]
'H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.31-7.38(m, 1H), 7.14-7.23(m, 1H), 5.07-5.27 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 2H), 4.01-4.15(m, 2H), 3.52-3.60(m, 1H), 2.80-2.92 (m, 2H), 2.59-2.74 (m, 2H) 实施例 7
(i?)-7-「3-氨基 -4-(2，4,5-三氟苯基) -丁酰基卜 3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并「l，5-al 吡嗪 -1-甲酸钙
Figure imgf000016_0002
将 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸 3 (100 mg， 0.22 mmol)溶解于 10 mL甲醇中，加入氢氧化钙 (8.1 mg, 0.11 mmol), 搅拌反应 20小时。 反应液减压浓缩， 得到标题产物 (/?)-7-[3- 氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲 酸钙 7 (103 mg， 白色固体， HPLC: 99.60%)， 收率： 100%。
MS m/z (ESI): 451.2[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): 6 7.28-7.34 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 1H),
5.10-5.21 (m, 2H), 4.22-4.36 (m, 2H), 4.03-4.09 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 1H),
2.76-2.85 (m, 2H), 2.60-2.71 (m, 2H) 实施例 8
(i?)-7-「3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基卜 3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并「l,5-al 吡嗪 -1-甲酸三乙胺盐
Figure imgf000017_0001
将 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸 3 (100 mg， 0.22 mmol)溶解于 5 mL甲醇中， 加入三乙胺的甲 醇溶液 (0.767 mL， 0.22 mmol，配置方法为将 l mL三乙胺加入甲醇中，配成 25 mL 三乙胺的甲醇溶液)，搅拌反应 40小时。反应液减压浓缩，得到标题产物 ( -7-[3- 氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲 酸三乙胺盐 8 (112 mg， 白色固体， HPLC: 99.34%)， 收率： 99.8%。
MS m/z (ESI): 451.2[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.28-7.35 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H),
5.03-5.13 (m, 2H), 4.17-4.25 (m, 2H), 3.88-4.08 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 1H),
3.12-3.17 (m, 6H), 2.93-2.95 (m, 2H), 2.71-2.80 (m, 2H), 1.27-1.30 (m, 9H) 实施例 9
( ?)-7-Γ3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基 1-3-三氟甲基 -5，6，7，8-四氢咪唑并「l,5-al 吡嗪小甲酸乙醇胺盐
Figure imgf000017_0002
将 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸 3 (100 mg， 0.22 mmol)溶解于 5 mL甲醇中， 加入乙醇胺的甲 醇溶液 (0.33 mL, 0.22 mmol,配置方法为将 1 mL乙醇胺加入甲醇中，配成 25 mL 乙醇胺的甲醇溶液)，搅拌反应 40小时。反应液减压浓缩，得到标题产物 (/?)-7-[3- 氨基 -4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪小甲 酸乙醇胺盐 9 (114 mg， 白色固体， HPLC: 99.62%)， 收率： 100%。
MS m/z (ESI): 451.2[M+1]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.27-7.32(m, 1H), 7.07-7.16(m, 1H), 4.96-5.17 (m, 2H), 4.12-4.26 (m, 2H), 3.91-4.09(m, 2H), 3.70-3.72(t, 2H), 3.56-3.57(m, 1H), 2.95-2.98 (t, 2H), 2.80-2.89 (m, 2H), 2.58-2.70(m, 2H) 实施例 10 (7?)-7-Γ3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基卜 3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并「1.5-al 吡嗪 -1-甲酸胆碱盐
Figure imgf000018_0001
将 (/?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸 3 (100 mg， 0.22 mmol)溶解于 5 mL甲醇中， 加入胆碱的甲醇 溶液 （1.55 mL, 0.22 mmol,配置方法为将 1 mL 45%胆碱加入甲醇中，配成 25 mL 胆碱的甲醇溶液)， 搅拌反应 3 小时。 反应液减压浓缩， 得到标题产物 (i?)-7-[3- 氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲 酸胆碱盐 10 (120 mg， 白色固体， HPLC: 99.41%), 收率： 98.5%。
MS m/z (ESI): 451.2[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.23-7.30(m, 1H), 7.06-7.15(m, 1H), 4.99-5.19 (m, 2H), 4.19-4.26 (m, 2H), 3.89-4.07(m, 4H), 3.60-3.71(m, 1H), 3.50-3.55(m, 2H), 3.21 (s, 9H), 2.72-2.84 (m, 2H), 2.55-2.66(m, 2H) 实施例 11
(i?)-7-「3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 1-3-三氟甲基 -5，6,7，8-四氢咪唑并「l,5-al 吡嗪 -1-甲酸苹果酸盐
Figure imgf000018_0002
将 L-苹果酸 (368 mg, 2.74 mmol)溶解于 25 mL甲醇和水 (V V=4:l)混合溶剂 中， 配成 0.11 M 的溶液， 备用。 将 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3- 三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸 3 (100 mg, 0.22 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 加入 2 mL上述备用溶液， 搅拌反应 30分钟。 反应液减压浓缩， 得 到标题产物 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪 唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸苹果酸盐 11 (129 mg， 白色固体， HPLC: 98.92%)， 收率： 100%。
MS m/z (ESI): 451.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.32-7.41 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H),
4.96-5.13 (m, 2H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.04-4.13(m, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 2H), 2.77-2.97 (m, 3H), 2.56-2.62 (m, 1H) 实施例 12
(7?)-7-Γ3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基卜 3-三氟甲基 -5,6,7，8-四氢咪唑并 ,5-al 吡嗪 -1-甲酸酒石酸盐
Figure imgf000019_0001
将 D-酒石酸 (413 mg， 2.75 mmol)溶解于 25 mL甲醇和水 (V/V=4:l)混合溶剂 中， 配成 0.11 M 的溶液， 备用。 将 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基] -3- 三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸 3 (100 mg， 0.22 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 加入 2 mL上述备用溶液， 搅拌反应 30分钟。 反应液减压浓缩， 得 到标题产物 ( ?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪 唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸酒石酸盐 12 (131 mg， 白色固体， HPLC: 99.35%)， 收率： 99%。
MS m/z (ESI): 451.1[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.32-7.41 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 1H),
5.01-5.14 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.00-4.13 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 2H), 3.04-3.13 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H) 实施例 13
(/ -7-Γ3-氨基 -4-(Z4，5-三氟苯基) -丁酰基卜 3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并「l，5-al 吡嗪 -1-甲酸精氨酸盐
Figure imgf000019_0002
将 L-精氨酸 (239 mg， 1.37 mmol)溶解于 25 mL甲醇和水 (V/V=4:l)混合溶剂 中， 配成 0.055 M的溶液， 备用。 将 ( ?)-7-[3-氨基 -4-(2,4，5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3- 三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸 3 (100 mg, 0.22 mmol)溶解于 15 mL甲醇中， 加入 4 mL上述备用溶液， 搅拌反应 4小时。 反应液减压浓缩， 得 到标题产物 W-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪 唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸精氨酸盐 13 (139 mg， 白色固体， HPLC: 98.89%)， 收率: 100%。
MS m/z (ESI): 451.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.24-7.32 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H),
4.98-5.18 (m, 2H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.18-4.19 (m, 1H), 3.93-4.04 (m, 2H),
3.50-3.54 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 2.76-2.87 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 2H),
1.77-1.90 (m, 2H), 1.67- 1.75 (m, 2H) 测试例:
溶解度实验
按照常规溶解度测定方法， 测试本发明化合物在四种不同***中的 磷酸盐缓冲液 PBS (pH7.4)， 甲醇， 0.1% HC1及水中， 结果如表 1所示:
表 1 ：
Figure imgf000020_0001
结论： 实施例 2、 实施例 4和实施例 5溶解度明显改善。 生物学评价
下面的方法可用来测定本发明化合物对 DPP IV、 DPP VIII和 DPP IX酶活性 的抑制能力。 化合物的半数抑制浓度 IC5Q值 （将酶活性抑制至 50%时所需的化 合物浓度） 是通过将一定量的酶与底物及不同浓度的待测化合物混合后反应测 定并计算出的。 以下试验通过使用 Promega DPPIV-Glo™ Protease Assay ( Cat No. G8350/G8351 )试剂盒来测定本发明实施列化合物对 DPP IV， DPP VIII和 DPP IX 酶活性的抑制作用。 其中： a. DPP IV酶购于 Calbiochem, Catalog no.317630
b. DPP VIII酶购于 Bioscience, Catalog no.80080
c. DPP IX酶购于 Bioscience, Catalog no.80090
测定试验所需的通用试剂（DPPIV-Glo缓冲液， luciferin reagents等）的具体配制 过程及试验的详细操作可参照上述试剂盒的说明书， 简要的试验方法如下： 测试化合物用 DMSO溶解后配制成实验所需的浓度。 先将 DPP IV-Glo缓冲 液和冻干的荧光素检测试剂粉末 （luciferin detection reagent)平衡到室温， 随后 于棕色瓶中用适量缓冲液溶解荧光素检测试剂粉末制成溶液。随后将 DPPIV-Glo 底物用超纯水溶解配制为试验所需的浓度，之后以适当的比例将底物溶液和荧光 素检测试剂溶液 （本测试所用比例为 1 : 49) 充分混匀， 并于室温下静置 30-60 分钟。将一定量的 Tris buffer (2mM， pH8.0),测试化合物以及 DPPIV (DPPVIII 或 DPPIX) 酶混合均匀后， 转移至 96孔反应板上， 每个测试设立复孔或 3孔对 照， 空白孔和阴性对照孔中加入与测试化合物同等体积的 DMSO做替代。 随后 向各孔中加入配制好的底物-荧光素检测试剂混合液以启动反应，将 96孔板密封 后在平板振荡器上于在室温下温育 40分钟。 之后用酶标仪读取各孔的荧光信号 强度， 计算出该浓度下化合物对酶的抑制率， 计算公式如下：
抑制率 IR=[1-(S-B)/(N-B)]*100%
S: 样品孔信号读数
B: 空白对照信号读数
N: 阴性对照信号读数
测试化合物的 IC5Q值可通过不同浓度下的抑制率计算得出。
表 2 ：
Figure imgf000021_0001
结论： 游离态及各种盐化合物， 对 DPPPIV均具有良好的抑制活性， 实施例 2具有更好选择性。 药代动力学测试 测试例 1 本发明的化合物药代动力学测试
1、 试验目的
以大鼠为受试动物，应用 LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃及尾静脉注射给予实 施例 3及灌胃给予实施例 1〜4， 实施例 9、 实施例 11〜12后不同时刻血浆中的药 物浓度。 研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为， 评价其药动学特 征， 并考察其口服绝对生物利用度。
2、 试验方案
2.1、 试验药品
实施例 1〜4化合物， 实施例 9化合物， 实施例 11〜12化合物
2.2、 试验动物
健康成年 SD大鼠 28只，雌雄各半，购自上海西普尔 -必凯实验动物有限公司， 动物生产许可证号： SCXK (沪) 2008-0016。
2.3、 仪器设备
API 4000 Q-trap线性离子阱质谱仪， 美国 Applied Biosystems公司；
Agilent 1200高效液相色谱***， 美国 Agilent公司。
2.4、 药物配制
静脉注射组： 称取适量药物， 加 DMSO 0.5 mL超声溶解， 后加生理盐水稀 释至 15 mL， 制成 0.3 mg/mL溶液。
灌胃给药组： 称取适量药物， 加 0.5% CMC-Na超声制成 0.3 mg/mL混悬液。 2.5、 给药
健康成年 SD大鼠 32只， 雌雄各半， 平均分成 8组， 每组 4只。 禁食过夜后分 别尾静脉注射给予实施例 3及灌胃给予实施例 3及其盐， 给药剂量均为 3.0 mg/kg (以碱原形计)， 给药体积 10 mL/kg。
2.6、 样品采集
静脉注射给药组于给药前及给药后 2分钟， 15分钟, 30分钟， 1.0, 2.0, 4.0, 6.0,
8.0, 12.0, 24.0小时由眼眶采血 0.2 mL, 置于肝素化试管中， 3500转离心 10分 钟分离血浆， 于 -20°C保存， 给药后 2小时进食。
灌胃给药组于给药前及给药后 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 24.0小时采 血， 样品处理方法同静脉注射给药组。
2.7、 分析方法
取给药后各时刻的大鼠血浆 50 μί, 加入内标溶液 50 μί, 甲醇 150 .涡 旋混合 3分钟，离心 10分钟 (13500转 /分钟)，取上清液 10 L进行 LC-MS/MS 分析。
2.8、 药代动力学参数计算
对受试化合物的药代动力学行为进行房室模型拟合， 并计算主要药代动力 学参数， 采用 DAS 2.0软件计算， 其中 Cmax、 tmax采用实测值。 根据灌胃及尾静 脉注射给药后 AUQ 计算口服绝对生物利用度。
3、 药代动力学参数结果
本发明的化合物的药代动力学参数如表 2所示。
结论：实施例 2与其它化合物相比，药代动力学性质和生物利用度明显改善， 具有明显的药动学优势。
表 3：
Figure imgf000024_0001
本发明化合物降血糖作用的初步评价
一、 试验目的
观察受试化合物实施例 1〜4， 实施例 8〜12， 对正常 ICR小鼠 (上海斯莱克实 验动物有限公司）口服糖耐量的影响， 使用血糖仪对给药给糖 2小时内不同时刻 小鼠尾部采血中含糖量进行测定并加以分析，初步评价其在体内的降血糖作用。 二、 试验方法
2.1 剂量设置
给药剂量为 10 mg/kg， 空白 (Blank)组给与水 (均含有 5 %的1)]\180)。
2.2 给药方法
灌胃给药， 给药 15分钟后按 4 g/kg给与 10%葡萄糖溶液 (每只小鼠给与 0.8 mL)。
2.3 血糖值的测定
按剂量给药 (Blank组给与含有 5%DMSO水)， 测定血糖值 (-15分钟)。
给药 15分钟后按 4 g/kg给与 20%葡萄糖溶液， 并在 0、 15、 30、 45、 60、
120分钟时使用罗氏罗康全血糖测定仪测定各小鼠的血糖值。
2.4试验结果如表 3所示:
表 3:
Figure imgf000025_0001
结论： 实施例 2相对其它化合物具有明显降血糖作用。

Claims

权利要求书:
1、一种 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪 唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸可药用的盐。
2、 根据权利要求 1所述的盐， 其中所述的盐为 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟 苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7，8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸与无机酸或有 机酸形成的酸加成盐或 (7?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸与无机碱或有机碱形成的碱加成盐。
3、根据权利要求 2所述的盐，其中所述的酸加成盐选自磷酸盐、磷酸氢盐、 硫酸盐、 硫酸氢盐、 亚硫酸盐、 乙酸盐、 草酸盐、 丙二酸盐、 戊酸盐、 谷氨酸 盐、 油酸盐、 棕榈酸盐、 硬脂酸盐、 月桂酸盐、 硼酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲磺 酸盐、 苹果酸盐、 酒石酸盐、 苯甲酸盐、 双羟萘酸盐、 水杨酸盐、 香草酸盐、 扁桃酸盐、 琥珀酸盐、 葡萄糖酸盐、 乳糖酸盐或月桂基磺酸盐， 优选为磷酸盐。
4、根据权利要求 2所述的盐，其中所述的碱加成盐选自钠盐、锂盐、钾盐、 钙盐、 镁盐、 四甲基季铵盐、 四乙基季铵盐、 乙醇胺盐、 胆碱盐、 赖氨酸盐、 精氨酸盐、 甲胺盐、 二甲胺盐、 三甲胺盐、 三乙胺盐或乙胺盐， 优选为乙醇胺 盐和胆碱盐。
5、 根据权利要求 1〜4任何一项所述的盐， 其中所述的盐选自:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
6、根据权利要求 1〜5任一项所述的盐在制备治疗 II型糖尿病、高血糖症、 肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
7、根据权利要求 1〜5任一项所述的盐在制备二肽基肽酶 IV抑制剂中的用 途。
8、 一种治疗 II 型糖尿病、 高血糖症、 肥胖症或胰岛素抵抗症的方法， 所 述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的根据权利要求 1〜5 任一项所述 的盐。
9、 一种抑制二肽基肽酶 IV催化活性的方法， 所述方法包括将所述的二肽 基肽酶 IV与权利要求 1〜5中任何一项所述的盐相接触。
10、 根据权利要求 1〜5任一项所述的盐作为治疗 II型糖尿病、 高血糖症、 肥胖症或胰岛素抵抗症的药物。
11、 根据权利要求 1〜5任一项所述的盐作为抑制二肽基肽酶 IV的药物。
12、 一种制备如权利要求 1〜5 任一项所述的盐的方法， 该方法包括： 将 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1-甲酸与无机酸或有机酸进行反应。
13、 根据权利要求 12所述的方法， 其中所述的无机酸或有机酸选自磷酸、 硫酸、 亚硫酸、 乙酸、 草酸、 丙二酸、 戊酸、 谷氨酸、 油酸、 棕榈酸、 硬脂酸、 月桂酸、 硼酸、 对甲苯磺酸、 甲磺酸、 苹果酸、 酒石酸、 苯甲酸、 双羟萘酸、 水杨酸、 香草酸、 扁桃酸、 琥珀酸、 葡萄糖酸、 乳糖酸或月桂基磺酸。
14、 一种制备如权利要求 1〜5 任一项所述的盐的方法， 该方法包括： 将 (i?)-7-[3-氨基 -4-(2,4，5-三氟苯基) -丁酰基] -3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1-甲酸与碱金属氢氧化物、 胺类或季钹类化合物进行反应。
15、根据权利要求 14所述的方法，其中所述的碱金属氢氧化物选自氢氧化 钠、 氢氧化锂、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 氢氧化镁， 所述的胺类或季铵类化合物 选自四甲基季铵、 四乙基季铵、 乙醇胺、 胆碱、 赖氨酸、 精氨酸、 甲胺、 二甲 胺、 三甲胺、 三乙胺或乙胺。
16、一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的根据权利要求 1〜5任一项所 述的盐及药学上可以接受的载体。
17、 根据权利要求 16所述的药物组合物在制备治疗 II型糖尿病、 高血糖 症、 肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
18、 一种治疗 II型糖尿病、 高血糖症、 肥胖症或胰岛素抵抗症的方法， 所 述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的根据权利要求 16 所述的药物组 合物。
19、 根据权利要求 16所述的药物组合物作为治疗 II型糖尿病、 高血糖症、 肥胖症或胰岛素抵抗症的药物。
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Free format text: IDENTIFICAR, EM ATE 60 (SESSENTA) DIAS, E COMPROVAR QUE O SIGNATARIO DO FORMULARIO 1.03 DA PETICAO NO 020110092820 DE 02/09/2011 E O SIGNATARIO DO FORMULARIO 1.02 DA PETICAO NO 020110111424 DE 28/10/2011 TEM PODERES PARA ATUAR EM NOME DO DEPOSITANTE, UMA VEZ QUE NAO FOI POSSIVEL IDENTIFICAR O NOME DO RESPONSAVEL PELA ASSINATURA DO FORMULARIO, NAO SENDO, ENTAO, POSSIVEL DETERMINAR SE ELE FAZ PARTE DOS PROCURADORES ELENCADOS NA PROCURACAO E O ARTIGO 216 DA LEI 9.279/1996 DE 14/05/1996 (LPI) DETERMINA QUE OS ATOS PREVISTOS NESTA LEI SERAO PRATICADOS PELAS PARTES OU POR SEUS PROCURADORES, DEVIDAMENTE QUALIFICADOS.

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