JPS59112984A - １，４−ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

１，４−ベンゾジアゼピン誘導体

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JPS59112984A
JPS59112984A JP57225273A JP22527382A JPS59112984A JP S59112984 A JPS59112984 A JP S59112984A JP 57225273 A JP57225273 A JP 57225273A JP 22527382 A JP22527382 A JP 22527382A JP S59112984 A JPS59112984 A JP S59112984A
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笹倉　和幸
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は゛一般式 ［式中 Ｒ′は水素、アルキル、フェニル−アルキル、アルカノ
イルまたはアルコキシカルボニル。
Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはアセトキシ。
Ｒ３はアルキル、フェニルアルキル、フェニルまたはモ
ノ−もしくはジ−ハロフェニル。
Ｘは水素、ハロゲン、アルキ゛ル、アルコキシ。
ニトロ、トリフルオロメチルまたはジアルキルアミノ。
ｍおよびｎは／または２の整数をそれぞれ表わす。］ で示される化合物またはその製薬上許容される塩に関す
る。
上記定義に用いた用語について具体例を挙げると。
アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル。
イソプロピル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル。
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルなどのＣ２−Ｃ，
アルキル； アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、８−ブト
キシ、も−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオ
キシなどのＣ，−Ｃ，アルコキシ； ジアルキルアミノとしては、ジメチルアミノ。
ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、
ジアルキルアミノなどのＣｆ−Ｃ７ｏジアルキルアｉノ
； フェニルアルキルとしては、ベンジル、ラエネチル、フ
ェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチルな
どのフェニル−Ｃ，−Ｃ，アルキＪし；モノハロフェニ
ルとしては、　ｏ　−、ｍ　　ｌ　シ＜はｐ−フルオロ
フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨウドフ
ェニルナト； ジハロフェニルとしては、ハロゲンが任意の位置に置換
シているジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、ジブ
ロモフェニル、フルオロクロロフェニル、クロロブロモ
フェニル、クロロヨウドフェニルなど纂 アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル・プロピオ
ニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピ
バロイル、バレリル、イソ７くし１」ルなどのＣ，−Ｃ
，アルカノイル； アルコキシカルボニルとしては、メトキ已Ｉ力ＪＬ７ボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニルなどのＣ，−Ｃ，アルコキシカルボニ
ル； アミノ保護基としてはベンジフレオキシ力ｊレボニル、
トリチル、ｔ−ブトキシカルボニルなど通常ペプチド化
学に使用されるアミノ保護基暮ハロゲンとしては、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など。
目的物質（Ｉ）の製薬上許容される塩としては。
硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸などの無機酸の
塩、酢酸、クエン酸、マレイン酸、リンコ゛酸、コハク
酸、酒石酸、ケイヒ酸、安息香酸、メタンスルホン酸な
どの有機酸の塩が例示される。
目的物質（１）は下記の反応式図に従って製造される： （以下余白） ｎはそれぞれ前記と同意義を有する。］Ｒ８ （Ｉｅ） ルートＡ 原料物質（■）にアンモニアまたは炭酸アンモニウムな
どのアンモニア系試剤を反応させると、目的物質（Ｉａ
）が得られる。本反応は適当な溶媒（例えば、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド。
ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、
アセトン、メタノールなど）中７５〜７３０°Ｃ９好ま
しくは弘θ〜９０°Ｃで実施される。反応速度を上昇さ
せるため、予め他の活性の高いハロゲンを含むハロゲン
化アルカリ（例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウ
ム、臭化ナトリウムなど）を原料物質（ｎ）に反応させ
て、他の反応性に富むハロアセチル化合物（Ｉｌａ）に
導いてもよい。
なお原料物質（Ｉｔ）は対応するアニリノ化合物（ＩＶ
）にハロアセチルハライド（■）（例えば、クロロアセ
チルクロリド、臭化アセチルプロミドなど）を反応させ
て得られる。必要なら、適当な脱酸剤として有機塩基ま
たは無機塩基を添加してもよ（）。
ｏ−ＪＬ （Ｌ ［式中、　Ｒ’、Ｒ３，Ｘ　、　ｍ　、　ｎおよびＨａ
ｌは前記と同意義を有する。］ ルートＢ 原料物質（ＩＩ）にヒドラジンを反応させると、目的物
ｔ（Ｉａ’）が得られる。本反応は、ガブリエル反応に
準じて、適当な溶媒（例えば、メタ２１−ル。
エタノール、クロロホルム、ベンゼン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミドなト）中約３０〜／乙０
°Ｃ９好ましくはり５〜７００°Ｃで実施される。場合
により、副反応としてスマイル転位が一部生起する短所
もあるが１本反応は反応時間が比較的短い長所をもつ。
原料物質（ＩＩＩ）は９例えば、有機または無機塩基の
存在下アニリノ化合物（ＩＶ）にフタロイルグリシルハ
ライド（ＩＶ）を反応させて得られる。本反応は室温下
〜加熱下（例えば、／！；〜／θθ℃）に適当な溶媒中
実施される。
Ｒ’　　　　　＜ｍ） ［式中、　Ｒ’、　Ｒ３，Ｘ　、　ｍ　、　ｎおよびＨ
ａｌは前記と同意義を有する。］ ルートＣ ベンゾジアゼピン（Ｉ［Ｌ）（ｘｎ二Ｈ）をニトロ化す
ると、対応する７−ニトロ体（Ｉｂ）が得られる。
このニトロ化は、ニトロ化剤として濃硫酸−硝酸の混酸
、濃硫酸−硝酸カリウムなど通常のニトロ化剤を使用し
て、−３０〜Ｏ′Ｃなど冷時実施される。
ルートＤ ３−ヒドロキシベンゾジアゼピン類（Ｉｄ）は。
常法により９例えば、原料物質（ｌａ）　（Ｒ’＝アミ
ノ保護基）をＮ−オキシド化し、無水酢酸と加熱処理し
て転位反応により一旦Ｏ−アセテ−１−（Ｉｃ）を導き
９次いで、アセチルオキシ基の加水分解とＮ−アミノ保
護基の脱保護を同時に行う。そのｔコめには９例えば、
０−アセテート（ＩＣ）を塩化アルミニウムーアニソー
ル−ニトロメタン−塩化メチレンの系で室温程度に反応
させればよ０゜ルートＥ Ｎ−アミノ保護基を有するベンゾジアゼピン（Ｉａ）　
　（Ｒ’＝アミノ保護基）を常法番こより脱保護反応に
付すと、目的物質（Ｉｅ）が得られる。例えば、ベンジ
ルオキシカルボニルの場合、上記ル−１４）で採用した
塩化アルミニウムーアニ゛ノーＪレーニトロメタンー塩
化メチレンの系のほか、臭化水素−酢酸、トリフルオロ
酢酸などの強酸を使用する方法、接触還元などの方法が
使用され、トリチルの場合には希酢酸と処理する方法が
挙げられる。
次に原料物質（ＩＶ）は１例えば９ｍ＝２の場合下記の
合成経路で得られる。
［菅沢ら：　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１０
０．’ｌＩ’１２　（１９７ｇ）］ 目的物質（１）または製薬上許容される塩番よ抗うつ剤
、抗不安剤などの向精神薬として有用である。
薬理試験の結果を以下に示す。
（以下余日） ρ　　　　　ｏ　＋ｒｚ　ｍ　Ｗ　　　　　　Ｓ　＋ｈ
　Ｑ　Ｑこれら目的物質（１）またはその製薬上許容さ
れる酸付加塩は単独でまたは小麦でんぷん、とうもろこ
しでんぷん、じゃがいもでんぷん、ゼラチンなどの適当
な担体とともに投与される。担体の選定は好ましい投与
方法、有効成分である化合物の溶解性および製剤上の標
準実務によって決定される。製剤の態様としては錠剤、
カプセル、ピル。
懸濁剤、シロップ剤、粉剤、溶液、瘍剤などが挙げられ
る。これらの製剤は常法により調製される。
抗うつ剤または抗不安剤として使用する場合目的物質（
１）またはその塩のヒト（成人）に対する経口での投与
量は約／〜３θθダ／日である。
以下に本発明の実施例および参考例を示す。
（以下余白） 実施例／ Ｆ−（Ｑ−クロローコーペンゾイルアニリノ）−／−フ
ェネチルピペリジン塩酸塩２．ｆ！；　ｇ（Ｊ：９ミリ
モル）とクロロアセチルクロリド０９１１ｍ１Ｃｉ９Ｘ
、２Ｅリモル）をアセトニトリルスθｐｓｉ中／時間加
熱還流する。溶媒と過剰の試薬を減圧留去したのち、残
渣にヨウ化ナトリウム２．乙ｙｃｓ、ｒ×３ミリモル）
およびアセトニトリル３０　ｍｌを加え、浴温７θ°Ｃ
で２．．５時間加熱攪拌する。今後。
反応液に炭酸アンモニウム６ｇを加え、室温に／θ日間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、塩化
メチレンで抽出する。塩化メチレン層を水洗し、無水炭
酸カリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をアルミナによ
るカラムクロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル含
有ベンゼンで溶出し、溶出液を減圧濃縮し、油状物４２
ｆｆを得る。
これを再び同じクロマトグラフィーに付して精製し、油
状物として７−クロロ−４３−ジヒドロ−／−ＣＩ−フ
エネチルーグーピペリシニル）−ｊ−フェニル−，２Ｈ
−１１Ａ−ベンゾジアゼピン−２−オン７７３９　（６
７％）を得る。これを蓚酸と処理すると、融点２／７−
．２／９°Ｃ（分解）の結晶として蓚酸塩（エタノール
から結晶化）２／ｆｇを得る。
元素分析　ＣＪ、ＩＥ（２，ＮＪＯ（Ｊ、Ｃ，２Ｈ２０
，・０５Ｈ，２０として計算値：Ｃ１乙ｌＡ乙ざ；Ｈ９
よ乙／ｉＮ、７タｔ；ＣＩ１．６．３６Ｃ％） 実測値：Ｃ９乙ｌＡ２９：Ｈ，３Ｊ／、Ｎ、７３３；Ｃ
ｌ、６乙と（％） 中間体クロロアセトアミド塩酸塩：融点２３ｊ−２３ざ
°Ｃ（分解）。
実施例２−４ 以下実施例／と同様に反応処理し、下記の中間体（Ｈａ
）および目的物質（Ｉｆ）を得る。
弘−Ｃ２−Ｃ２，−クロロベンゾイル）−クークロロア
ニリノ］−／−メチルピペリジン１３ｆ（’Ａ／３ｊリ
モル）とフタロイルグリシルクロリド／ざｊ　Ｉ　（ｌ
Ａ／’３×２ミリモル）をアセトニトリル２Ｏｔｇｌ中
ｑざ時間加熱還流する。アセトニトリルを減圧留去し、
残渣に氷−２Ｎ水酸化ナトリウム混合液とベンゼンを加
え、室温で３θ分間攪拌する。ベンゼン層を分液し、水
層をさらにベンゼンで抽出する。ベンゼン層を合し、水
洗し、無水炭酸カリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残
渣をアルミナによるカラムクロマトグラフィーに付し。
ベンゼン溶出液の後半部および塩化メチレン溶出液を減
圧濃縮する。残渣を塩化メチレン−アセトンより結晶化
し、融点２／３−２／乙°Ｃの結晶としてＮ−［％−ク
ロロー２−（２−７０口ベンソイル）フエこル］−Ｎ−
［＃−（／−メチルピペリジニル）］−フフタロイルダ
グリシンアミド９２ｑ（収率６５％）を得る。
元素分析　０２りＨ，２ＪＮ３０ｔ０１２として計算値
：Ｃ９乙３２ざｉ　Ｈ、４４ｊざ；Ｎ、７乙ｔ；Ｃβ、
７２ｇｇ（％） 実測値：Ｃ９乙３．４１４ｔ：Ｈ，弘弘９；Ｎ、７乙６
；Ｃｌ　、　／　３．θ／（％） 闇、δ０Ｄ”　′１３：　２．２Ｃ８、ＮＣＨ，）　、
　３３　、釘（ｑ　、　Ｊ＝ｐｍ ／乙Ｈｚ　、ＣＯＣす） 上記生成物１’１７９（２，、ロアミリモル）とｔＯ％
ヒドラジン水和物０３９　ｍｌ　（２，６７Ｘ　３　’
ｉ、　リモル）を９１％エタノール中３０分間加熱還流
する。
今後１反応液にベンゼンを加え、析出する結晶を枦去す
る。Ｐ液を減圧濃縮し、残渣をアルミナによるカラムク
ロマトグラフィーに付し、ベンゼン溶出液および５０％
酢酸エチル含有ベンゼン溶出液を減圧濃縮し、残渣をエ
ーテルから再結晶し。
融点／ゲ乙−７’１７°Ｃの結晶として７〜クロロ−！
−（２−クロロフェニル）−４３−ジヒドロ−／−（／
−メチル−グーピペリジニル）−スＨ−Ｘ４ｔ−ベン゛
ブジアゼピン−２−オン乙９弘■（収率乙ｊ％）を得る
。
元素分析　Ｃ，、Ｈ２，ＮＪＱＣらとして計算値：Ｃ９
６ユ４９ｉＨ，左２乙、Ｎ、１０弘ダ；Ｃ１，／７６３
（％） 実測値：Ｃ９６２，ざ７−、Ｈ，１２／；Ｎ、１０ＩＩ
９；Ｃ１，／７Ｊ２（％） なお５％メタノール含有ベンゼン溶出液からスマイル転
位生成物として融点／ＩＩ−／１２°Ｃの結晶／　５　
／　ｆｆ１ｆ　（収率／１％）を得る（塩化メチレン−
エーテルから結晶化）。
Ｎ−（／−メチル−弘−ピペリジニル）−２−［ｔ−ク
ロロ−２−Ｃ２−クロロベンゾイル）アニリノ］アセタ
ミド 元素分析　ＣユｌＨ２３Ｎ３０ユＣらとして計算値：Ｃ
１乙θθθ；Ｈ９よ！／ｉＮ、１０θＯ；Ｃ１，／乙、
ｆ７Ｃ％） 実測値：Ｃ１６θ０２テＨ１ま’１２；Ｎ、９ハ仙Ｃ１
，／乙ＺＯＣ％） 実施例６−２２ 以下実施例！と同様に反応処理し、下記の中間体（ＩＩ
Ｉ）および目的物質（１）を得る。
（ＩＶ）　　　　　　　　　　　　　　（１）０ Ｃ以下余白） ａ）弘−［ｔ−クロロ−２−（２−フルオロベンゾイル
）アニリノ］−／−メチルピペリジン左コ／ｆｃ／Ａ；
ｊ’Ｊモル）とクロロ炭酸エチル’Ａ３θ１！１１（／
夕×３ミリモル）をジイソプロピルアミンユ乙／ｍｌ（
’／３ｊリモル）の存在下ベンゼンｊＯｍｌ中／時間加
熱還流する。今後９反応液に氷水を加え、ベンゼン層を
分液し、水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧濃縮し、結晶性残渣乙３５ｇを得る。氷晶をエーテル
−石油エーテルから再結晶し、融点／／２−／／４ｔ′
ｃの結晶としてグー［グークロロ−２−（２−フルオロ
ベンゾイル）アニリノ］−／−エトキシカルボニルピペ
リジンを得る。
元素分析　Ｃ２７Ｈ，２２ＮユＯ，ＣＩＦとして計算値
：Ｃ１６ユ２９ｉＨ，，５：４ｔざ；Ｎ、乙タコ；Ｃ７
！、と７乙ｉ’Ｆ　＋久６９（％）実測値：Ｃ，４２，
，２Ｑ、Ｈ，ム３３；Ｎ、ｌ、、９弘；ＣＪ、ざ３９；
Ｆ、’Ａ９ざ（％） ＩＲ，シＣＨＣｌ３：３３θｊ（ＮＨ）、’／乙９３．
／４Ｊｊ（Ｃ＝ａｘ Ｏ）α−′ ｂ）上記（ａ）の生成物１３．！；ｆを濃塩酸２　！；
　ｍｌと水２３ｍ１の混合液中２θ時間加熱還流する。
反応液を減圧濃縮し、１ＩＬ−［＋−クロロ−２−（２
−フルオロベンゾイル）アニリノコピペリジン塩酸塩３
．３／Ｉを得る。融点２２３；−２２１”Ｃ。
Ｃ）この塩酸塩！；、！；／ｆをジオキサンｊθｔｔｔ
ｌと２Ｎ水酸化ナトリウム溶液／９ゴの混合液に懸濁さ
せ、水冷攪拌下クロロ炭酸ベンジル’Ａｍ１（７２，７
×２２ミリモル）のジオキサン１０ｔｇｌ溶液を滴下し
、室温に３θ分間攪拌する。反応液に水を加え。
ベンゼンで抽出する。ベンゼン層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残ｆ１．７７’
ｔｆをロバール力うムＢＦ精製し、酢酸エチル−塩化メ
チレン（／：１０）にて溶出させる。
溶出液を減圧濃縮し、油状物としてｇ−［ｇ−クロロ−
２−（２−フルオロベンゾイル）アニリノ］　−／−ベ
ンジルオキシ力ルポニルビペリジン３．９３ｆを得る。
ＩＲ，ν０Ｈ”３：３３３０ＣＮＨ’）、／Ａ９０．／
乙２５（Ｃ，＝Ｏ）ｃＩｌｌ ｄ）上記（、）の生成物！；、９３ｆ（／Ｑ７ｊリモル
）とクロロアセチルクロリドユθｔｓｌ（／２．７×２
ｊリモル）との混合物をベンゼンｊＯｍｌ中２θ時間加
熱還流する。反応液を減圧濃縮すると、白色粉末として
ｐ−［Ｎ−クロロアセチル−グークロロ−２−（２−フ
ルオロベンゾイル）アニリノ］−／−ヘンジ＼ルオキシ
カルポニＪレピペ＋Ｊ　シン乙９ｆを得る。
’ＨＮＭＲ，δＣＤ”　：　３．７３　、４４θθ（Ａ
Ｂｑ　、　Ｊ＝／２Ｈｚ　。
Ｐｍ ｃｏＣＨｉｃｚ　）　、　！；、０　（２Ｈ、ｓ　。
ＯＣらｐｈ） ｅ）この生成物Ａ、９ｆ／（／２．！；ｊリモル）とヨ
ウ化ナトリウムとの混合物をアセトニトリル３；０ｔｔ
ｒｌ中７０　’Ｃで７時間加熱する。反応液を減圧濃縮
し。
残渣をベンゼンで抽出する。ベンゼン層を水洗し。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮してグー［
Ｎ−ヨードアセチル−グークロロ−２−（２−フルオロ
ベンゾイル）アニリノ］−／−ペンジルオキシ力ルポニ
ルビペリジン１１９を得る。
’ＨＮＭＲ，δ０””：３．３３．３ｆθ（ＡＢｑ　、
　Ｊ＝７θＨｚ。
２２ｍ ＣＯＣＨ，Ｉ） 上記の生成物に／ｆ、炭酸アンモニウム／４ｔｆ。
アセトニトリル２θｍｌからなる混合物を封管中浴温ｊ
θ°Ｃにて６θ時間加熱する。今後９反応液に水を加え
、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を水洗し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し。
減圧濃縮する。残渣をロバールカラムＢを用いて精製し
、／θ−２０％酢酸エチル含有塩化メチレンで溶出し、
白色粉末として／−（／−ベンジルオキシカルボニル−
グーピペリジニル）　−７−＃ｏｏ−１３−ジヒドロー
！−Ｃ２−フルオロフェニル＞−２Ｈ−１’／−−ベン
ゾジアゼピン−２−オン２．１９ＦＩを得る。全収率弘
ｊ％。
ｆ）上記の生成物ユ、ざ９Ｑ（！ｙ７／’＜リモル）。
アニソール３．７２ｔｔｒｔ（ま７／×６ミリモル）、
塩化アンモニウムＩＡ！；７ｆ　（ｊ７Ｘ乙ミリモル）
。
塩化メチレンｊθｍｌおよびニトロメタン！；Ｏｍｌか
らなる混合物を室温下に２θ時間攪拌する。反応液に氷
水を加え、エーテルで抽出する。エーテル層を希塩酸で
抽出し、水層を２Ｎ水酸化すｌ−’Ｊウムで中和し、さ
らにエーテルで抽出する゛。エーテル層を水洗し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し。
減圧濃縮する。残渣２θｔｔｙをメタノール−酢酸エチ
ルから再結晶し、融点／９７−／９９℃（分解）の結晶
として７−クロロ−４３−ジヒドロ−ｊ−（２−フルオ
ロフェニル）−＃−（＋−ピペリジニル）−２Ｈ−４グ
ーペンゾジアセピン−２−オンｌ乙／ｆを得る。
元素分析　Ｃ，ｏＨ，、Ｎ３０ＣＪＦとして計算値：Ｃ
９乙弘乙θ；Ｈ９よ／！；；Ｎ、／１３θ；ＣＡ　、　
９Ｊグ；Ｆ、Ｊ：／／（％）実測値：Ｃ９乙１Ａ３９；
Ｈ，３，／７；Ｎ、／ｌθ７；Ｃ１，９グ、７．Ｆ、４
４９／（％） 実施例２’Ａ−２５ 以下、実施例２３と同様に反応を行い、下記の生成物を
得る： ｃ以下余白） 実施例２乙−２ざ 以下実施例２３および一部実施例ｊ（カブリエル反応の
部分）に準じて反応を実施し、下記の生成物を得る。
（以下余白） ａ）３−（４ｔ−クロロアニリノ）ピロリジン−／−カ
ルボン酸エチルＺ２θｇを濃塩酸７２１Ｒ１トコ０時間
加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残渣をメタノール
−イソプロパツールから結晶化して融点／２０−７’１
３°Ｃの結晶として３−（≠−クロロアニリノ）ピロリ
ジン・２塩酸塩１．．９９ｆを得る。収率９６％。
ｂ）上記生成物ユ、７０１（１０ミリモル）、スークロ
ロベンゾニトリルＱ７ｊｆ（２θミリモル）およびトル
エンスθｍｌからなる懸濁液に７２３Ｍ三塩化ホウ素の
トルエン溶液２０　ｍｌを加えて、７時間加熱還流する
。反応液から溶媒を常圧留去し。
残渣を７５０°Ｃで２θ時間加熱する。今後、２Ｎ塩酸
ユθｍｌおよび水λθｙｇｌを加え、浴温／θ０°Ｃで
３０分間加熱攪拌する。反応液を塩化メチレンで抽出し
、有機層を２Ｎ塩酸および希アンモニア水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して油状物として
粗製の３−［１１１−−クロロ−２−（２−クロロベン
ゾイル）アニリノ］ヒロリジンを得る。
Ｃ）上ｉ生成物を実施例／９ｃ）に準じて、クロロ炭酸
ベンジルｉ’１ｍｌ、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液１０ｍ
１．テトラヒドロフラン３０ｍ１で処理し。
得られる粗製物をロバールヵラムＢを用いて精製する。
ベンゼン−酢酸エチル（９：／）で溶出させ、油状物と
して３−［ｌ−クロローコ−（２−クロロベンゾイル）
アニリノ」−／−ベンジルオキシカルボニルピロリジン
１７ｆｆを得る。収率３ｇ％。
ＩＲ，シ０ＨＣ′！３：３１１００（ＮＨ）、　／１．
９０．　／６２！；（Ｃ０ａｘ ）α−１ ’ＨＮＭＲ，δＣＤＣ”　：　１７−’Ａ２　（ｍ、　
ａｌｉｐｈａｔｉｃ　Ｈ）　。
ｐｍ ま／　−２（−２Ｈ、ｓ−、０ＣＨｉＰｈ　）　、６名
”７ｊ；　（ｍ、　ａｒｏｍａｔｉｃ　Ｒ１９，／　（
／　Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝ｌｓＨｚ　、　ＮＨ）ｄ）〜ｆ
）以下の反応は実施例２３に準じて行い、下記の生成物
を得る。
（以下余白） 実施例３０ ／−（／−メチル−ｔ〜ルビペリジニル−４３−ジヒド
ロ−３−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−４ｇ−ベン
ズジアゼピン−λ−オンλθ９ｇＩ（ｊ　９３　ｉリモ
ル）を−ざ０Ｃに冷却下濃硫酸／θｍｌに加えたのち、
硝酸カリウム、！；７／Ｗ（ｉ９３×０９Ｓミリモル）
の濃硫酸３ｓｌ溶液を同温にて滴下し、−ｔｏｃで乙時
間、さらに室温で７５時間放置する。反応液を氷２θθ
ｆにあけ、濃アンモニアで中和し、塩化メチレンで抽出
する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮スる。残渣をアルミナにてカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する。溶出液を減圧
濃縮し、残渣を塩化メチレン−エーテルから結晶化して
融点／９９−２０／°Ｃ（分解）の結晶として７−ニト
ロ−／−（／−メチル−ｌ−ピペリジニル）−４３−ジ
ヒドロ＝５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−４グー
ベンズジアゼピン−２−オン３ｇ’ｌ’ｌｌｆを得る。
収率２３％。
ＤＣＪ ’ＨＮＭＲ，δ　　３：λコア（８、ＮＣＨ，）、、Ｒ
７９，婦渾ｐｍ （ｑ　、　Ｊ＝／θＨｚ　、　Ｃ０ＣＨ，ｚＮ　）（以
下余白） 実施例　３／ ａ）／−（／−ベンジルオキシカルボニル−＜２−ピペ
リジニル）−１３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェ
ニル）−２に一４グーペンズジアセヒン−２−オンｌＡ
２θｇ（ざ９／ミリモル）を酢酸！θｌｌｌ１に溶かし
、３０％過酸化水素３３ｍ１（と９１×ｌＡ！ミリモル
）を加え、浴温６！０Ｃで７６時間加温する。今後９反
応液に亜硫酸水素ナトリウム３３ｆ／を加え、約％量ま
で減圧濃縮する。濃縮液を氷−アンモニア水で中和し、
塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルにてカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ベンゼン（／：／）で溶出する。溶出液を減圧濃縮し、
油状物としてＮ−オキシドｌＡ３／ｆを得る。収率タタ
％。
’ＨＮＭＲ，δＣＤＣ′！３；ｌＡ６　（２Ｈ、８，Ｃ
０Ｃ４Ｎ→Ｏ）　。
２９ｍ ｉ／（２Ｈ，ａ、ＱＣジ♂ｈ） ｂ）上記のＮ−オキシドｌＡ３／ｇと無水酢酸２ｊｔｇ
ｌとからなる混合物を浴温／　４’　０　’Ｃで７時間
加熱する。反応液から無水酢酸を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルにてカラムクロマトグラフィーに付し。
塩化メチレン：酢酸エチル（ｊ：　／）で溶出する。
溶出液を減圧濃縮すると、油状物として３−ア士トキシ
体４４０弘ｆを得る。収率：ざ名％。
’ＨＮＭＲ９δ０””　３：Ｑ−２６（ｓ　、　０ＣＯ
ＣＨＪ　）　山Ｑ　（２９ｍ ２Ｈ、８，０ＣＨｉＰｈ　）　、Ｊ：　９θ（／Ｈ１Ｃ
）上記の３−アセトキシ体久θ４Ｌｇを、実施例２３（
ｆ’）と同様に、塩化アルミ、アニソール、ニトロメタ
ン、塩化メチレンの系で反応を行い、抽出物を塩化メチ
レン−酢酸エチルから結晶化して融点／９θ−７９２°
Ｃの結晶として／−（ｌｌｔ−ピペリジニル）−３−ヒ
ドロキシ−１３−ジヒドロ−ｊ−（２−フルオロフェニ
ル）−２Ｈ−１弘−ペンゾジアゼピンーユーオン２／≠
ｇを得ろ。収率７９％。
元素分析　Ｃユ。Ｈユ。Ｎ３０．Ｆとして計算値：Ｃ１
乙７り７；Ｈｏよ７θ；Ｎ、＃ざ９；Ｆ　、　’ｓ３♂
（％） 実測値−〇、乙よ／ｌＨ，！、ｇざ；Ｎ、／ｉ♂３；Ｆ
、、ｉ／θ（％） ｇ−Ｃ２−ベンゾイルアニリノ）ピペリジン−７−カル
ボン酸エチル２．、ｓ６ｙを使用して、実施、例２３　
（ｃ）　、　（ｄ）と同様に、クロロアセチルクロリド
、ヨウ化ナトリウム、炭酸アンモニウムとそれぞれ反応
させ、粉末としてに３−ジヒドロ−／−（／−エトキシ
ヵルボニルーダーピペリジニル）−Ｓ−フェニル−ＪＨ
−／：！−ベンゾジアセヒンー２−オン２２７ｇを得る
。
元素分析　Ｃ２５Ｈ２，ＮＪＯＪとして計算値：　Ｃ，
６９ｆ１−、Ｈ，６，夕’ｌ；Ｎ、１０！；ＩＣ％）実
測値：　Ｃ，７０３７ｒＨ，６，’ｌｌｌ；Ｎ、１０７
１１Ｃ％）３ｇ／　、’１．７９（ｑ　、Ｊ＝７ＱＨ１
゜ｃｏｃ邑Ｐ） 下記の中間生成物を得る： ａ）　りｏ　ｏ　ｙ−ｗ−ｆ−ル体：　油状物、　ＩＲ
，νＣＨＣ’　：／乙６ｊ、／乙？θＧ ｂ）ヨードア童チル体：単離せずに（Ｃ）に使用。
（以下余白） 実施例３３ 実施例２３　（ｃ）　、　（ｄ）と同様に反応を行い。
下記の生成物を得る： （以下余白） 実施例３グ ａ）弘−Ｃ２−ベンゾイルアニリノ）ピペリジン２、、
にｇを無水酢酸ｊＭｔに溶かし、室温にて３０分間放置
する。反応液に氷と炭酸カリｂム水溶液を加えて、３０
分間攪拌して中和し、エーテルで抽出する。エーテル層
を水洗し、減圧濃縮する。残渣ヲローバカラムＢを用い
て精製し、酢酸エチルで溶出する。溶出液を減圧濃縮し
、油状物としてＮ−アセチル体３．０９を得る。
ｉ１ｍ ＩＲ，ν　　　　　：　３３００〜３弘０θ、／乙ざθ
ｍ−′ａｘ ｂ）〜ｄ）Ｎ−アセチル体を、実施例２３（ｃ）〜（ｄ
）と同様に反応を行い、生成物を塩化メチレンーイソグ
ロパノールから結晶化し、融点２θｇ〜２θ２°Ｃの結
晶として１３−ジヒドロ−／−（／アセチルーｔ−ピペ
リジニル）−５−フェニル−２Ｈ−１’ｌ−−ベンゾジ
アゼピンーユーオン２．７ｇを得る。
元素分析　ＣユニＨユ３Ｎ、０ユとして計算値：　Ｃ，
７３，１０；Ｈ，６，１１／ｒＮ、／／、乙３（％）実
測値：Ｃ，７３，０６ｉ　Ｈｒ乙３’ｌ−；Ｎ、／ｉ！
；７（％）ＩＲ，ν０””：　／６７．５．　／６３２
．ａｔｔ　’’ＨＮＭＲ，ａｃ””ｌ　：、２、ＯＪ’
（ａ　、ＮＣ０ＣＲ３）　、３．７０　、’Ａ乙９ｐｐ
ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　−（ｑ　、　Ｊ
＝／θＨｚ　、　Ｃ０ＣＨＪＮ　）なお下記の中間生成
物を得る： ｂ）クロロアセチル体：融点／ｇ２−／♂＋°ＣＣ）ヨ
ードアセチル体：単離せずに（ｄ）に使用。
実施例３ｊ 実施例ス乙（ｅ）で得られた／−（／−ペンジルオキシ
力ルポニルーグーピペリシニル）−７，３−ジヒドロ−
ｊ−フェニル−２Ｈ−４グーベンゾジアゼピン−／−オ
ン／Ｚ乙ｇにトリフルオロ酢酸ｊ３耐を加え、２時間加
熱還流する。反応液を減圧濃縮する。残渣にエーテル／
θθｍｌと水／！θｍｌを加え、エーテル可溶部を分液
除去する。水層をアンモニアアルカリ性とし、塩化メチ
レンで抽出する。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、活性炭で脱色し、減圧濃縮する
。残渣を２ｇ％エタノール乙θｍｌに溶かし。
濃臭化水素酸ＩＡ、　１１ｔｙｓｌを加え、放置する。
析出する結晶をメタノールから再結晶し、融点２ざ２−
２ｇ３°Ｃ（分解）の結晶として／−（クーピペリジニ
ル）−４３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−４≠−ベ
ンゾジアゼピン−７−オン臭化水素酸塩／２．’ｌ−ｆ
を得る。
元素分析　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ３０’ＨＢｒとして計算値：
Ｃ１６θ００−、Ｈ，よ５件Ｎ、１０．．！；０：Ｂｒ
、／９．９乙（％） 実測値：Ｃ，！；９９ｇ、Ｈ，ｌθ；Ｎ、／θｊワ；Ｂ
ｒ、ユ０１２（％） 製剤例 実施例２３の化合物　　　　　　　　　　３０ｆ小麦で
んぷん　　　　　　　　　　　　２≠θｇ乳糖　　　　
　　　２ｔθｇ 成分／θ■を含有す乞重量／ざθＩＮの錠剤３０００錠
とする。
弘−クロロアニリンｌＡ、！；９ｆＣ３θ×１２ミリモ
ル）トン−メチル−弘−オキソピペリジン３，３９ｆｌ
（３０ミリモル）をベンゼン７２ｍ１に溶かし。
モレキュラーシーブｇＡ６ｇを加え、２ｇ時間加熱還流
する。冷浸１反応液にエーテルを加え、モレキュラーシ
ーブを枦去する。炉液を減圧濃縮し。
残渣を９≠％エタノール！；０ｔｎｌに溶かし、水冷下
に水素化ホウ素ナトリウム０乙ｆｃ／！；’ｅリモル）
を加え、室温下に夕時間攪拌する。反応液に水釡加え、
エタノールを減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出す
る。塩化メチレン層を水洗し、無水炭酸カリウム上で乾
燥し、減圧濃縮する。残渣を蒸留し、沸点／３０−／３
０°Ｃ／ｌｆＩＩＭＨｇの粗生成物左ざ９ｇを得る。こ
れをエーテル−石油エーテルから再結晶し、融点９／−
９２°Ｃの結晶としてグー（ｇ−クロロアニリノ）−ｌ
−メチルピペリジン！ｔ２３ｆを得る。収率７ｆ％。
元素分析　Ｃ，ユＨ，７ＮユＣ１として計算値：　Ｃ，
ｇｌＡ／Ｊ、Ｈ，７乙３暮Ｎ、／２．、＃７゜Ｃ＃　、
　／！；、７１Ｃ％） 実測値：Ｃ５乙ｌＡ／３；Ｌ７ｇ店Ｎ、／２．’ｌ−乙
；Ｃｌ、／左９θ（％） ＩＲ，νＣＨＣＪ　３．３３．２３；　（ＮＨ）α−１
ｍ１Ｌ！ 参考例ニー７３ 以下、参考例／と同様に反応を行い、下記の生成物を得
る。
（以下余白） 「 参考例／１ グーアミノ−／−メチルピペリジンｌＡ？２１（３Ｑ３
ミリモル）とグーフルオロニトロベンゼンｌＡ！乙ｆ（
，３Ｑ３２リモル）とからなる混合物を油浴上／　００
　’Ｃで７時間加熱する。冷浸９反応液に２Ｎ塩酸２０
−と水２０　ｌｌｌを加え、エーテルで洗浄する。塩酸
層を濃アンモニアで中和し、塩化メチレンで抽出する。
塩化メチレン層を水洗し。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。
残渣をエーテル−石油エーテルがら結晶化し、融点／３
３−／、！；ｊ″ｃの結晶としてグー（ｔ−ニトロアニ
リノ）−ｔ−メチルピペリジン’Ａ２７９を得る。収率
！６％。
元素分析　Ｃｌ２Ｈ／７ＮＪ０２として計算値：Ｃ１６
１，２！；−、Ｈ，７，２１：Ｎ、１７群６（％）実測
値：Ｃ，ｌ、ｉグ３　ｉ　Ｈ、７２乙；Ｎ、／７．ｆｌ
、、Ｃ％）参考例／ｊ ａ）３−オキソ−／−ピペリジン−／−カルボン酸エチ
ル１．ｆ（３６ｉリモル）のメタノール溶液６０耐に水
素化ホウ素ナトリウム１３４１９（３！；ミリモル）を
加え、室温下に７時間加熱攪拌する。
反応液に氷水を加え、塩化メチレンで抽出する。
有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、油
状物として３−ヒドロキシピペリジン−／−カルボン酸
エチル＆０３ｆ／を得る。
ｂ）上記の生成物をピリジンｔθｍｌに溶かし、水冷下
にメシルクロリド３ユｙｓｌｃ３３Ｘｉ２ミリモル）を
加え、室温下に２θ時間放置する。反応液に氷水を加え
、エーテルで抽出する。有機層を水洗し、芒硝で乾燥し
、減圧濃縮し、油状物として３−メシルオキシピペリジ
ン−ｌ−カルボン酸エチルと７ｇを得ろ。
ｉ１ｍ ＩＲ，ｖ　　　：／１ｓ９０ｃＮ−ＣｏＯＥｔ　’）　
、　／３！；０．　／／１０（０８０，） ’ＨＮＭＲ，δＣＤ（Ｊ３：、、θ！；（３Ｈ、ｓ　−
０８Ｏ２ｃＨＬ）Ｐｍ Ｃ）上記の生成物１７ｆ　（３！；ｊリモル）とｇ−ク
ロロアニリン／３．３Ｑ（３３；×３ミリモル）とから
なる混合物を７６０°Ｃにて３θ分間加熱する。
冷浸９反応液に氷水を加え、エーテルで抽出する。
エーテル層を水洗し、芒硝で乾燥し、減圧濃縮し。
さらに減圧蒸留して過剰のダークロロアニリンを除去す
る。残渣をロバール力ラムＢを用いて精製し、クロロホ
ルム：酢酸エチル（／θ：／）で溶出する。溶出液を濃
縮し、油状物として３−（’Ｉ。
クロロアニリノピペリジン）−／−カルボン酸エチル４
４ざ７ｇを得る。
ｄ）水素化リチウムアルミニウム１９１．ｆ（／７．２
×３ミリモル）のエーテル懸濁液ＳＯ耐に水冷上上記の
生成物’１．　ｆ　７　Ｑのエーテル溶液コθｔｇｌを
滴下し、攪拌下に３θ分間還流する。冷浸１反応液に含
水エーテル、次いで６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液’ｌｓ
ｌを加え、不溶物を炉去する。エーテル層を減圧濃縮し
、油状物として３−（ｌｌｔ−クロロアニリノ）−／−
メチルピペリジン３．９　／　Ｑを得る。
収率１００％。
ＩＲ，ｖ””：３２７０（Ｎｕ）Ｃｍ　’’ＨＮＭＲ，
δＣＤＣ′１３：１２聾θ（ｍ　、　ａｌｉｐｈａｔｉ
ｃ　Ｈ）　。
２９ｍ Ｑ３　（ｓ　　、ＮＣＨＪ　）　、６．４ｔ〜７３（ｍ
。
ａｒｏｃｍｔｉｃ　　Ｈ） 参考例１乙 ３−ピロリドン−ｌ−カルボン酸エチルを使用して、参
考例／３と同様に反応を行い、下記の生成物を得る。
ｔ−アニリノ−ｌ−メチルピペリジン’Ａ７９ｆ（２ｆ
ｉリモル）のトルエン溶液グθｍｌを水冷攪拌下２，０
３Ｍ三塩化ホウ素・トルエン溶液／弘ｇｍｌ　（２！；
　Ｘ　ｉ　２　ｉリモル）ニ滴下し、１時間攪拌下に加
熱還流する。反応液からトルエンを常圧留去し、残渣に
２−クロロベンゾニトリル６、♂♂ｆ（，２ｊＸ、２ｊ
リモル）を加え、浴温／！Ｏ”Ｃで７！ｉ時間加熱攪拌
する。冷浸９反応液に２Ｎ塩酸ｌＳｔｇｌと水３θｍｌ
を加え、７００°Ｃで２θ分間加熱攪拌する。冷浸１反
応液をエーテルで洗浄し、水層を濃アンモニア水で中和
し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を無水炭
酸カリウム上で乾燥シ、減圧濃縮する。残渣をアルミナ
にてカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで
溶出する。溶出液を濃縮し、残渣をエーテル−石油エー
テルから結晶化し、融点／２♂−７２９°Ｃの結晶とし
てグー・［２−Ｃ２−クロロベンゾイル）アニリノ］−
／−メチルピペリジンｉ／！；ｆを得る。
収率９９％。
元素分析　Ｃ／　ＰＨ２７ＮユＯＣＩとして計算値：　
Ｃ，１ｓ９３９：Ｈ，乙ｌｉｔダ；Ｎ、ざ！２；ＣＪ　
、　１０７１ｒ（％） 実測値：　Ｃ、ｔ９’１３：Ｈ，６，３１＋−、Ｎ、ざ
ｐｌｃ　ｐ　、ｔ０９２ｃ％） 参考例／ざ−３６ 以下、参考例１７と同様に反応を行い、下記の生成物を
得る。
（以下余白） 参考例３３ Ｍｅ ２０３Ｍ三塩化ホウ素−ジクロロエタン溶液／１１ｍ１
（２θ×／２ミリモル）に水冷攪拌下グーアニリノー／
−メチルピペリジン３．♂／　ｆ　（２θミリモル）の
ジクロロエタン溶液３１　ｍｌを滴下した゛のち、アセ
トニトリル２．７ｍ１（，２θ×ｌユミリモル）を加え
、２０時間加熱還流する。雨後１反５液に２Ｎ−塩酸ｌ
ｊ肩ｌと水３θｍｌを加え、１００°Ｃで２θ分間攪拌
する。雨後９反応液に濃アンモニア水を加え９分液する
。有機層を水洗し、炭酸カリウム上で乾燥し、減圧濃縮
すると、油状物としてＩＩ−（２−アセチルアニリノ）
−／−メチルピペリジンｌＡｇ　／　Ｑを得る。収率９
ｊ％。
ユ３（ａ　、ＮＣＲ３）、２．３３　（ｓ　。
Ｃ０ＣＨ，）　、　ｌｘ、’ｌ〜７１　（ｍ　、　ａｒ
ｏｍａｔ　１ｃＨ）、９θ（／Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ　、
ＮＨ）参考例３６ 以下参考例３Ｓと同様に反応処理を行い、下記生成物を
得る。
融点／／７−／＃”Ｃ；収率Ｓ乙％。
特許出願人　　塩野義製薬株式会社 第１頁の続き ２１１１００　　　　　　　　　７１３８−４Ｃ２４３
１００）　　　　　　　　　６９７０−４Ｃ０発　明　
者　足立誠 奈良県生駒郡平群町櫟原２２８５− ０発　明　者　笹倉和幸 大和郡山市満願寺町５３０−３７ ０発　明　者　松下享 神戸市東灘区深江南町２−３− ２ ０発　明　者　永業正美 生駒市鹿ノ台西２−１０−７

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ［式中 Ｒ′は水素、アルキル、フェニル−アルキル、アルカノ
    イルまたはアルコキシカルボニル。 Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはアセトキシ。 Ｒ３はアルキル、フェニルアルキル、フェニルまたはモ
    ノ−もしくはジ−ハロフェニル。 Ｘは水素、ハロゲン、−アルキル、アルコキシ。 ニトロ、トリフルオロメチルまたはジアルキルアミハ ｍおよびｎは／またはコの整数をそれぞれ表わす。］ で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
  2. （２）一般式 ［式中 Ｒ′は水素、アルキル、フェニルアルキル、アルカノイ
    ルまたはアルコキシカルボニル。 Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはアセトキシ。 Ｒ３はアルキル、フェニルアルキル、フェニルまたはモ
    ノ−モジくはジ−ハロフェニル。 Ｘは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ。 ニトロ、トリフルオロメチルまたはジアルキルアミハ ｍおよびｎは／または２の整数を葛れぞれ表わす。］ で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有
    してなる向精神薬。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008029924A1 (fr) * 2006-09-08 2008-03-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Dérivé d'aminoalkylcarboxamide cyclique

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019753A (ja) * 1983-07-13 1985-01-31 Shionogi & Co Ltd オルト−（モノ置換アミノ）フエニルイミン類およびその製造法
JPS6038380A (ja) * 1983-08-11 1985-02-27 Shionogi & Co Ltd １−ピペリジニル−１，４−ベンゾジアゼピン類の改良合成法
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
AU671141B2 (en) * 1992-07-29 1996-08-15 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives
EP2062583B1 (en) 1999-04-30 2012-12-26 The Regents of the University of Michigan Therapeutic applications of pro-apoptotic benzodiazepines
US7144880B2 (en) * 1999-04-30 2006-12-05 Regents Of The University Of Michigan Compositions relating to novel compounds and targets thereof
DK1235830T3 (da) 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
ES2319879T3 (es) * 2001-10-09 2009-05-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(2-furoil)aminopiperidinas novedosas, productos intermedios en la sintesis de las mismas, procedimiento para producir las mismas y uso medico de las mismas.
KR100742012B1 (ko) * 2002-11-21 2007-07-23 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
US20050272723A1 (en) * 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US20060052369A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-09 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
WO2007053193A2 (en) 2005-06-01 2007-05-10 The Regents Of The University Of Michigan Unsolvated benzodiazepine compositions and methods
JP2009528976A (ja) 2005-09-23 2009-08-13 株式会社エムズサイエンス ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体
US20070105844A1 (en) * 2005-10-26 2007-05-10 Regents Of The University Of Michigan Therapeutic compositions and methods
CA2628193C (en) 2005-11-01 2012-08-14 The Regents Of The University Of Michigan Novel 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties
CA2633568A1 (en) 2006-01-27 2007-08-09 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
US7759338B2 (en) * 2006-04-27 2010-07-20 The Regents Of The University Of Michigan Soluble 1,4 benzodiazepine compounds and stable salts thereof
MX2008015488A (es) 2006-06-09 2009-02-12 Univ Michigan Composiciones y metodos relacionados con compuestos novedosos y objetivos de los mismos.
MX2009002893A (es) 2006-09-18 2009-07-10 Raptor Pharmaceutical Inc Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap).
CA2698248C (en) 2007-09-14 2017-08-29 The Regents Of The University Of Michigan Phenyl acyl guanidine derivatives as f1f0-atpase inhibitors and the use thereof
AU2008323945B2 (en) 2007-11-06 2013-11-28 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepinone compounds useful in the treatment of skin conditions
AU2009291632B2 (en) 2008-09-11 2013-04-04 The Regents Of The University Of Michigan Aryl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and related methods
TR201908314T4 (tr) 2009-02-20 2019-06-21 2 Bbb Medicines B V Glutatyon bazlı ilaç dağıtım sistemi.
US8604023B2 (en) 2009-04-17 2013-12-10 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepinone compounds and their use in treating cancer
IL295075A (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them
WO2011035124A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepinone compounds and methods of treatment using same
CA2780333C (en) 2009-11-17 2016-05-24 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
WO2011062766A2 (en) 2009-11-17 2011-05-26 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4828437A (ja) * 1971-08-14 1973-04-14
JPS4913798A (ja) * 1972-05-18 1974-02-06
JPS54157585A (en) * 1978-05-30 1979-12-12 Yasumitsu Tamura Manufacture of 1*44benzodiazepin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH420187A (de) * 1961-07-14 1966-09-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung eines bisher unbekannten Polypeptides
US3641002A (en) * 1968-06-13 1972-02-08 Sumitomo Chemical Co Benzodiazepine derivatives and salts thereof
FR2341316A1 (fr) * 1976-02-19 1977-09-16 Bottu Nouvelles benzodiazepines et compositions pharmaceutiques les contenant

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4828437A (ja) * 1971-08-14 1973-04-14
JPS4913798A (ja) * 1972-05-18 1974-02-06
JPS54157585A (en) * 1978-05-30 1979-12-12 Yasumitsu Tamura Manufacture of 1*44benzodiazepin

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008029924A1 (fr) * 2006-09-08 2008-03-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Dérivé d'aminoalkylcarboxamide cyclique

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Publication number Publication date
KR900001202B1 (ko) 1990-02-28
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