BRPI0016263B1 - compostos pirrolo[2,3-d]pirimidina, composição farmacêutica que os compreende e uso dos referidos compostos - Google Patents

compostos pirrolo[2,3-d]pirimidina, composição farmacêutica que os compreende e uso dos referidos compostos Download PDF

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Abstract

"compostos pirrolo[2,3-d]pirimidina". um composto da fórmula onde r^ 1^, r^ 2^ e r^ 3^ são como atrás definido, que são inibidores das cinases de enzima protéica como janus kinase 3 e, como tal, são uma terapia útil como agentes imunossupressores em transplantes de órgãos, xeno-transplantação, lupus, esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase, diabetes de tipo i e complicações a partir de diabetes, câncer, asma, dermatite atópica, distúrbios da tiróide auto-imune, colite ulcerativa, doença de crohn, doença de alzheimer, leucemia e outras doenças auto-imunes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE E USO DOS REFERIDOS COMPOSTOS".
Fundamento da Invenção A presente invenção refere-se a compostos pirrolo[2,3-d]-pirimi-dina que são inibidores das proteína cinases, como a enzima Janus Kinase 3 (adiante também designada por JAK3) e como tal são uma terapia útil como agentes imunossupressores para o transplante de órgãos, xeno-transplan-tação, lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase, diabetes do Tipo I e complicações devidas à diabetes, câncer, asma, dermatites atópi-cas, distúrbios de tiróide auto-imune, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença de Alzheimer, Leucemia e outras indicações onde a imunossupressão seria desejável.
Esta invenção também refere-se a um método de usar esses compostos no tratamento das indicações acima referidas em mamíferos, especialmente nos seres humanos, e a composições farmacêuticas úteis para esse fim. JAK3 é um membro da família Janus das proteína cinases. Embora os outros membros desta família sejam expressos por essencialmente todos os tecidos, a expressão JAK3 é limitada às células hematopoéticas. Isto é consistente com o seu papel essencial de emitir sinais através dos receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15 por associação não-covalente de JAK3 com a cadeia gama comum a estes receptores de multicanais. As populações de pacientes XSCID foram identificadas com níveis gravemente reduzidos de proteína JAK3 ou com defeitos genéticos na cadeia gama comum, sugerindo que a imunossupressão deveria resultar do bloqueamento de sinais através da via JAK3. Estudos em animais sugeriram que a JAK3 não só desempenha um papel crítico na maturação dos linfócitos B e T mas que a JAK3 é constitutivamente necessária para manter a função das células T. A modulação da atividade imunitária através deste novo mecanismo pode provar ser útil no tratamento dos distúrbios proliferativos das células T como a rejeição de transplantes e as doenças auto-imunes.
Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a um composto da fórmula I ou o seu sal farmaceuticamente aceitável; onde R1 é um grupo da fórmula onde y é 0, 1 ou 2; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquil(Ci-Ce), alquil(Ci-C6)-sulfonil, alquenil(C2-C6), alquinil(C2-C6) onde os grupos alquila, alquenila e alquinila são opcionalmente substituídos por deutério, hidróxi, amino, trifluorometila, alcóxi(Ci-C4), acilóxi(Ci-C6), al-quil(Ci-C6)-amino, (alquil(Ci-C6))2amino, ciano, nitro, alquenil(C2-C6), alqui-nil(C2-C6) ou acil(CrC6)-amino; ou R4 é cicloalquil(C3-Cio) onde o grupo ci-cloalquila é opcionalmente substituído por deutério, hidróxi, amino, trifluorometila, acilóxi(Ci-C6), acil(Ci-C6)-amino, alquil(Ci-C6)-amino, (alquil(Ci-C6))2 amino, ciano, ciano-alquil(CrC6), trifluorometil-alquil(Ci-C6), nitro, nitro-alquil(Ci-C6) ou acil(Ci-C6)-amino; R5 é heterocicloalquil(C2-C9) onde os grupos heterocicloalquila devem ser substituídos por um a cinco carbóxi, ciano, amino, deutério, hidróxi, alquil(Ci-C6), alcóxi(Ci-C6), halo, acil(CrC6), alquil(Ci-C6)-amino, amino- alquil(Ci-C6), alcóxi(CrC6)-CO-NH, alquil(CrC6)-amino-CO-, alque-nil(C2-C6), alquinil(C2-C6), alquil(Ci-C6)-amino, amino-alquil(Ci-C6), hidróxi-alquil(CrCe), alcóxi(Ci-C6)-alquil(Ci-C6), acilóxi(Ci-C6)-alquil(Ci-C6), nitro, ciano-alquil(Ci-C6), halo-alquil(Ci-C6), nitro-alquil(Ci-C6), trifluorometila, tri-fluorometil-alquil(Ci-C6), acil(CrC6)-amino, acil(Ci-C6)-amino-alquil(Ci-C6), alcóxi(CrC6)-acil(Ci-C6)-amino, amino-acil(Ci-C6), amino-acil(Ci-C6)-alquil (Ci-C6), alquil(Ci-C6)-amino-acil(Ci-C6), (alquil(Ci-C6))2amino-acil(CrC6), R15 R16N-C0-0-, R15R18N-CO-alquil(Ci-C6), alquil(Ci-C6)-S(0)m, R15R16NS(0)m, R15R16NS(0)m-alquil(Ci-C6), R15S(0)m R16N, R^OJmR^N-alquiKCrCe) onde m é 0, 1 ou 2 e R15 e R16 são, cada, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou alquil(CrC6); ou um grupo da fórmula II onde a é 0, 1,2, 3 ou 4; b, c, e, f e g são, cada, independentemente, 0 ou 1; d é 0, 1,2, ou 3; X é S(0)n onde n é 0, 1 ou 2; oxigênio, carbonila ou -C(=N- ciano)-; Y é S(0)n onde n é 0, 1 ou 2; ou carbonila; e Z é carbonila, C(0)0-, C(0)NR- ou S(0)n onde n é 0,1 ou 2; R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são, cada, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio ou alquil(Ci-C6) opcionalmente substituído por deutério, hidróxi, amino, trifluorometila, acilóxi(Ci-C6), acil(Ci-C6)-amino, alquil(Ci-C6)-amino, (alquil(Ci-C6))2amino, ciano, ciano-alquil(CrCe), trifluorometil-alquil(Ci-C6), nitro, nitro-alquil(CrC6), ou acil(CrC6)-amino; R12 é carbóxi, ciano, amino, oxo, deutério, hidróxi, trifluorometila, alquil(Ci-C6), trifluorometil-alquil(Ci-C6), alcóxi(CrC6), halo, acil(Ci-C6), al-quil(Ci-C6)-amino, (alquil(CrC6))2amino, amino-alquil(Ci-C6), alcóxi(CrC6)-CO-NH, alquil(Ci-C6)-amino-CO-, alquenil(C2-C6), alquinil(C2-C6), alquil-(Ci-C6) amino, hidróxi-alquil-(Ci-C6), alcóxi(Ci-C6)-alquil(CrC6), acilóxi(Ci-C6)-alquil (Ci-C6), nitro, ciano-alquil(Ci-C6), halo-alquil(CrC6), nitro-alquil(CrC6), trifluorometila, trifluorometil-alquil(Ci-C6), acil(Ci-C6)-amino, acil(Ci-C6)-amino- alquil(Ci-C6), alcóxi(Ci-C6)-acil(CrC6)-amino, amino-acil(Ci-C6), amino-acil (Ci-C6)-alquil(Ci-C6), alquil(Ci-Ce)-amino-acil(Ci-C6), (alquil(CrC6))2amino-acil(Ci-C6), R15R16N-C0-0-, R^R^N-CO-alquiKCrCe), R15C(0)NH, R15OC (O)NH, R15NHC(0)NH, alquil(Ci-C6)-S(0)m, alquil(Ci-C6)-S(0)m-alquilo(CrC6), R15R16NS(0)m, R15R16NS(0)m-alquil(CrC6), R15S(0)m R16N, R15S(0)mR16N-alquil(CrC6) onde m é 0, 1 ou 2 e R15 e R16 são, cada, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou alquil(CrC6); R2 e R3 são, cada, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, amino, halo, hidróxi, nitro, carbó-xi, alquenil(C2-C6), alquinil(C2-C6), trifluorometila, trifluorometóxi, alquil(Ci-Ce), alcóxi(CrC6), cicloalquil(C3-Cio) onde os grupos alquil, alcóxi ou cicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três grupos selecionados a partir de halo, hidróxi, carbóxi, amino alquil(Ci-C6)-tio, alquil(Ci-C6)-amino, (al-quil(Ci-C6))2amino, heteroaril(C5-Cg), heterocicloalquil(C2-C9), cicloalquil(C3-C9) ou aril(C6-Cio); ou R2 ou R3 são, cada, independentemente, cicloalquil(C3-Ci0), cicloalcóxi(C3-Ci0), alquil(Ci-C6)-amino, (alquil(Ci-C6))2amino, aril(C6-Ci0)-amino, alquil(Ci-C6)-tio, aril(C6-Cio)-tio, alquil(Ci-C6)-sulfinila, aril(C6-Ci0)-sulfinila, alquil(CrC6)-sulfonila, aril(C6-Ci0)-sulfonila, acil(CrC6), alcóxi(CrC6)-CO-NH-, alquil(Ci-C6)amino-CO-, heteroaril(C5-C9), heterocicloalquil(C2-C9) ou aril(C6-Cio) onde os grupos heteroarila, heterocicloalquila e arila são opcionalmente substituídos por um a três halo, alquil(CrC6), alquil(Ci-C6)-CO-NH-, alcóxi(Ci-C6)-CO-NH-, alquil(Ci-C6)-CO-NH-alquil(Ci-C6), alcóxi(Ci-C6)-CO-NH-alquil(CrC6), alcóxi(Ci-C6)-CO-NH-alcóxi(CrC6), carbóxi, carbóxi-alquiKCi-Ce), carbóxi-alcóxi(Ci-C6), benziloxicarbonil-alcóxi(Ci-C6), alcó-xi(Ci-C6)-carbonil-alcóxi(Ci-C6), aril(C6-Ci0), amino, amino-alquil(CrC6), al-cóxi(Ci-C6)-carbonilamino, aril(C6-Cio)-alcóxi(CrC6)-carbonilamino, alquil (Ci-Ceí-amino, (alquil(Ci-C6))2amino, alquil(Ci-C6)-amino-alquil(Ci-C6), (al-quil(CrC6))2amino-alquil(Ci-C6), hidróxi, alcóxi(Ci-C6), carbóxi, carbóxi-alquil (Ci-Cô), alcóxi(Ci-C6)-carbonila, alcóxi(Ci-C6)-carbonil-alquil(Ci-C6), alcóxi (Ci-C6)-CO-NH-, alquil(Ci-C6)-CO-NH-, ciano, heterocicloalquil(C5-C9), ami-no-CO-NH-, alquil(Ci-C6)-amino-CO-NH-, (alquil(Ci-C6))2amino-CO-NH-, aril (C6-Cio)amino-CO-NH-, heteroaril(C5-C9)-amino-CO-NH-, alquil(CrC6)-amino- CO-NH-alquil(CrC6), (alquil(Ci-C6))2amino-CO-NH-alquil(CrC6), aril(C6-Cio)-amino-CO-NH-alquil(Ci-Ce), heteroaril(C5-C9)-amino-CO-NH-alquil(Ci-C6), alquil(CrC6)-sulfonila, alquil(Ci-C6)-sulfonilamino, alquil(Ci-C6)sulfonil-amino-alquil(Ci-Ce), aril(C6-Cio)-sulfonila, aril(C6-Ci0)-sulfonilamino, aril(C6-Cio)-sul-fonilamino-alquil(Ci-C6), alquil(Ci-C6)-sulfonilamino, alquil(Ci-C6)-sulfonila-mino-alquiKCi-Ce), heteroaril(C5-C9) ou heterocicloalquil(C2-C9). A presente invenção também refere-se aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I. Os ácidos que foram usados para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de base desta invenção anteriormente referidos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis como os de cloridrato, bromidrato, iodrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato de ácido, acetato, lactato, citrato, citrato de ácido, tartarato, bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato, eta-nossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato, isto é, sais de [1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)]. A invenção também refere-se a sais de adição de base de fórmula I. As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para preparar sais de base farmaceuticamente aceitáveis daqueles compostos de fórmula I que são acídicos por natureza são os que formam sais de base não tóxicos com esses compostos. Esses sais de base não tóxicos incluem, mas não limitam-se a, todos os que derivam de cátions farmacologicamente aceitáveis como cátions de metal alcalino (por exemplo, potássio e sódio) e cátions de metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio e magnésio), amônio ou sais de adição de amina solúveis em água como N-metilglucamina-(meglumina), e o alcanolamônio inferior e outros sais de base de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. O termo "alquila" tal como é aqui usado, salvo indicação em contrário inclui radicais de hidrocarboneto monovalente saturados tendo porções lineares ou ramificadas ou combinações das mesmas. O termo "alcóxi", tal como é aqui usado, inclui grupos O-alquila onde "alquila" é atrás definido. O termo "halo", tal como é aqui usado, salvo indicação em contrário, inclui fluoro, cloro, bromo ou iodo.
Os compostos desta invenção podem conter ligações duplas. Quando essas ligações estão presentes, os compostos da invenção existem como configurações cis e trans e como misturas das mesmas.
Salvo indicação em contrário, os grupos alquila e alquenila aqui referidos, bem como as porções alquila de outros grupos aqui referidos (por exemplo, alcóxi), podem ser lineares ou ramificados, e podem também ser cíclicos (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila) ou ser lineares ou ramificados e conter porções cíclicas. Salvo indicação em contrário, halogénio inclui fluoro, cloro, bromo e iodo.
Heterocicloalquil(C2-C9), quando aqui usado, refere-se a pirroli-dinil, tetrahidrofuranila, dihidrofuranila, tetrahidropiranila, piranila, tiopiranila, aziridinila, oxiranila, metilenodioxila, cromonila, isoxazolidinila, 1,3-oxazoli-din-3-ila, isotiazolidinila, 1,3-tiazolidin-3-ila, 1,2-pirazolidin-2-ila, 1,3-pirazoli-din-1-ila, piperidinila, tiomorfolinila, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ila, 1,3-tetrahidro-tiazin-3-ila, tetrahidrotiadiazinila, morfolinila, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ila, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ila, tetrahidroazopinila, piperazinila, cromanila, etc. O versado na técnica compreenderá que a ligação dos referidos anéis de hetero-cicloalquil(C2-C9) se faz através de um carbono ou de um heteroátomo de nitrogênio com hibridação sp3.
Heteroaril(C2-C9), quando aqui usado, refere-se a furila, tienila, tiazolila, pirazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, triazolila, tetra-zolila, imidazolila, 1,3,5-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,3, 5-tiadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, 1,2,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, 1,3,5-triazinila, pirazolo[3, 4-b]pi-ridinila, cinolinila, pteridinila, purinila, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinila, benzo[b] tiofenila, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ila, benzoxazolila, benzotiazolila, ben-zisotiazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, tianaftenila, isotianaftenila, benzofuranila, isobenzofuranila, isoindolila, indolila, indolizinila, indazoliia, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila, benzoxazinila; etc. Um versado na técnica compreenderá que a ligação dos referidos anéis de heterocicloalquil(C2-C9) se faz através de um átomo de carbono ou de um heteroátomo de nitrogênio com hibridização sp3.
Aril(C6-Cio) quando aqui usado refere-se a fenila ou naftila.
Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados em uma forma farmaceuticamente aceitável quer por si mesmo ou em combinação com um ou mais agentes adicionais que modulam o sistema imunitário de um mamífero ou com agentes antiinflamatórios. Estes agentes podem incluir, mas não limitam-se a, ciclosporina A (por exemplo, Sandimmune® ou Neoral®, rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desóxiespergualina, Micofenolato (por exemplo, Cellcept®), azatioprina (por exemplo, Imuran®), daclizumab (por exemplo Zenapax®). OKT3 (por exemplo Orthoclone®), AtGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam e este-róides antiinflamatórios (por exemplo, prednisolona ou dexametasona). Estes agentes podem ser administrados como parte das mesmas formas de doseamento ou em separado, pelas mesmas vias de administração, ou outras, e nos mesmos programas de administração, ou outros, de acordo com a prática farmacêutica padrão.
Os compostos desta invenção incluem todos os isômeros con-formacionais (por exemplo, isômeros cis e trans. Os compostos da presente invenção têm centros assimétricos e, portanto, existem em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas. Esta invenção refere-se ao uso de todos os isômeros e estereo-isômeros ópticos dos compostos da presente invenção e suas misturas e a todas as composições farmacêuticas e métodos de tratamento que podem utilizá-los ou contê-los. A este respeito, a invenção inclui ambas as configurações E e Z. Os compostos de fórmula I podem também existir como tautômeros. Esta invenção refere-se ao uso de todos esses tautômeros e suas misturas.
Esta invenção também abrange as composições farmacêuticas contendo pró-drogas de compostos da fórmula I. Esta invenção também abrange métodos de tratar ou prevenir distúrbios que podem ser tratados ou evitados pela inibição das proteína cinases, como a enzima Janus Kinase 3 compreendendo a administração de pró-drogas de compostos da fórmula I. Os compostos de fórmula I tendo os grupos livres amino, amido, hidróxi ou carboxílicos, podem ser convertidos em pró-drogas. As pró-drogas incluem compostos onde um resíduo de aminoácido ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido que são covalentemente ligados através de ligações de peptídeo até grupos livres amino, hidróxi ou de ácido carboxílico de compostos de fórmula I. Os resíduos de amino-ácido incluem os 20 aminoácidos que existem na natureza, comumente designados por símbolos de três letras e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metiltistidina, norvli-na, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homo-serina, ornitina e metioína-sulfona. As pró-drogas também incluem compostos onde os carbonatos, carbamatos, amidas e ésteres alquílicos que estejam covalentemente ligados aos atrás referidos substituintes de fórmula I através da cadeia lateral de pró-droga no carbono do carbonila.
Os compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde a é 0; b é 1; X é carbonila; c é 0; d é 0; e é 0; f é 0; e g é 0.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde aé0;bé1;Xé carbonila; cé0;dé1;eé0;fé0, egéO.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde aé0;bé1;Xé carbonila; cé1;dé0;eé0;fé0;egé0.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde aé0;bé1;Xé -C(=N=ciano)-; cé1;dé0;eé0;fé0;egé0.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde aé0;bé0;cé0;dé0;eé0;fé0;gé1;eZé -0(0)-0-.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde a é 0; b é 1; X é S(0)n; n é 2; c é 0; d é 0; e é 0; f é 0; e g é 0.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde aéO;bé1;Xé S(0)n; né2;céO;dé2;eéO;fé1;gé1;eZé carbonila.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde a é 0; b é 1; X é S(0)n; n é 2; c é 0; d é 2; e é 0; f é 1; e g é 0.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde a é 0; b é 1; X é carbonila; cé1;dé0;eé1;Yé S(0)n; n é 2; f é 0; e g é 0.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde a é 0; b é 1; X é S(0)n; né2;cé1;dé0;eé0;fé0;egé0.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde a é 1; b é 1; X é carbonila; c é 1; d é 0; e é 0; f é 0; e g é 0.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde a é 0; b é 1; X é S(0)n; cé0;dé1;eé1;Yé S(0)n; n é 2; f é 0; e g é 0.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde a é 0; b é 1; X é S(0)n; cé0;dé1;eé1;Yé S(0)n; n é 2; f é 1; e g é 0.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde a é 0; b é 1; X é oxigênio; cé0;dé1;eé1;Yé S(0)n; né2;fé1;egé0.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde a é 0; b é 1; X é oxigênio; cé0;dé1;eé1;Yé S(0)n; n é 2; f é 0; e g é 0.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde a é 0; b é 1; X é carbonila; cé1;dé1;eé1;Yé S(0)n; f é 0; e g é 0.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde a é 0; b é 1; X é carbonila; cé1;dé1;eé1;Yé S(0)n; n é 2; f é 1; e g é 0.
Outros compostos preferidos de fórmula I incluem aqueles onde R12 é ciano, trifluorometila, alquila(CrC6), trifluorometil-alquil(Ci-C6), alquil (Ci-C6)-amino, (alquil(Ci-C6))2amino, alquinil(C2-C6), ciano-alquil(Ci-C6), al-quil(Ci-C6)-S(0)m onde m é 0, 1 ou 2;
Os compostos preferidos específicos de fórmula I incluem aqueles onde o referido composto é selecionado a partir do grupo consistindo em: Metil-[4-metil-1-(propano-1-sulfonil)piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-amina; Éster metílico do ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimi-din-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico; 3,3,3-Trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) -amino]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona;
Dimetilamida do ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin -4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico; Éster etílico do ácido ({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimi-din-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-acético; 3-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperi- din-1-il}-3-oxo-propionitrila; 3,3,3-Trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]piri- midin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona; 1-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-pipe-ridin-1 -il}-but-3-in-1 -ona; 1-{3-[(5-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1-{3-[(5-Fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4- metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona; N-ciano-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-N'-propilpiperidina-1 -carboxamidina; e N-ciano-4,N’)N,-Trimetil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- amino]-piperidina-1-carboxamidina. A presente invenção também refere-se a uma composição farmacêutica para (a) tratar ou evitar um distúrbio ou condição selecionado a partir da rejeição de um transplante de órgão, xeno-transplantação, lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase, diabetes de Tipo I e complicações a partir de diabetes, câncer, asma, dermatite atópica, distúrbios auto-imunes da tiróide, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença de Alzheimer, Leucemia, e outras doenças auto-imunes ou (b) inibir as proteínas cinases ou Janus Kinase 3 (JAK3) em um mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula I ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, eficaz nesse tipo de distúrbios ou condições e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também refere-se a um método para a inibição das cinases da tiprosina protéica ou Janus Kinase 3 (JAK3) em um mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção também refere-se a um método para tratar ou evitar um distúrbio ou condição selecionados a partir da rejeição de um transplante de órgão, xeno-transplantação, lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase, diabetes de Tipo I e complicações a partir de diabetes, câncer, asma, dermatite atópica, distúrbios auto-imunes da tiróide, co-lite ulcerativa, doença de Crohn, doença de Alzheimer, Leucemia, e outras doenças auto-imunes em um mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, eficaz no tratamento dessa condição.
Descrição Detalhada da Invenção Os seguintes Esquemas de reação ilustram a preparação dos compostos da presente invenção. Salvo indicação em contrário, R2, R3, R4 e R5 nos Esquemas de reação e a subseqüente argumentação são como acima definidos.
Preparação A
Preparação B
Esquema 1 Esquema 2 Esquema 3 Na reação 1 da Preparação A, o composto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXI, onde R é hidrogênio ou um grupo protetor como benzenossulfonila ou benzila é convertido no composto de 4-cloro-5-halo-pirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX, onde Y é cloro, bromo ou iodo, fazendo reagir XXI com N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida ou N-iodosuccinimida. A mistura de reação é aquecida até refluxo, em clorofórmio, durante um período entre cerca de 1 hora e cerca de 3 horas, preferivelmente cerca de 1 hora. Alternativamente, na reação 1 da Preparação A, a 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXI, onde R é hidrogênio, é convertida na correspondente 4-cloro-5-nitropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX, onde Y é nitro, fazendo reagir XXI com ácido nítrico em ácido sulfúrico a uma temperatura entre cerca de -10°C até cerca de 10°C, preferivelmente cerca de 0°C, durante um período entre cerca de 5 minutos e cerca de 15 minutos, preferivelmente cerca de 10 minutos. O composto de fórmula XXI, onde Y é nitro é convertido na correspondente 4-cloro-5-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina da fórmula XX, onde Y é amino, fazendo reagir XXI sob uma variedade de condições do conhecimento do versado na técnica como a hidrogenólise por paládio ou cloreto de estanho(IV) e ácido clorídrico.
Na reação 2 de Preparação A, o composto de 4-cloro-5-halopir-rolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX, onde R é hidrogênio, é convertido no correspondente composto de fórmula XIX, onde R2 é alquil(Ci-C6) ou benzi-la, fazendo tratar XX com N-butil-lítio, a uma temperatura de cerca de -78°C, e reagir o intermediário do diânion assim formado com um haleto de alquila ou haleto de benzila a uma temperatura entre cerca de -78°C e temperatura ambiente, preferivelmente temperatura ambiente. Alternativamente, o diânion assim formado é feito reagir com oxigênio molecular para formar o correspondente composto de 4-cloro-5-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XIX, onde R2 é hidróxi. O composto de fórmula XX, onde Y é bromo ou iodo e R é benzenossulfonato, é convertido no composto de fórmula XIX, onde R2 é aril(C6-Ci2) ou vinila, fazendo tratar XX com N-butil-lítio, a uma temperatura de cerca de -78°C, seguida pela adição de cloreto de zinco, a uma temperatura de cerca de -78°C. O correspondente intermediário de or-gano-zinco assim formado é então feito reagir com iodeto de arila ou iodeto de vinila na presença de uma quantidade catalítica de paládio. A mistura de reação é agitada a uma temperatura entre cerca de 50°C e cerca de 80°C, preferivelmente cerca de 70°C, durante um período entre cerca de 1 hora e cerca de 3 horas, preferivelmente cerca de 1 hora.
Na reação 3 da Preparação A, o composto de fórmula XIX é convertido no correspondente composto de fórmula XVI fazendo tratar XIX com N-butil-lítio, diisopropilamina de lítio ou hidreto de sódio, a uma temperatura de cerca de -78°C, na presença de um solvente aprótico polar, como tetrahidrofurano. O intermediário aniônico assim formado é ainda feito reagir com (a) haleto de alquila ou haleto de benzila, a uma temperatura entre cerca de -78°C e temperatura ambiente, preferivelmente -78°C, onde R3 é alquila ou benzila; (b) um aldeído ou cetona, a uma temperatura entre cerca de -78°C e temperatura ambiente, preferivelmente -78°C, onde R3 é alcóxi; e (c) cloreto de zinco, a uma temperatura entre cerca de -78°C e temperatura ambiente, preferivelmente -78°C, e o correspondente intermediário de orga- no-zinco assim formado é então feito reagir com iodeto de arila ou iodeto de vinila na presença de uma quantidade catalítica de paládio. A resultante mistura de reação é agitada a uma temperatura entre cerca de 50°C e cerca de 80°C, preferivelmente cerca de 70°C, durante um período entre cerca de 1 hora e cerca de 3 horas, preferivelmente cerca de 1 hora. Alternativamente, o ânion assim formado é feito reagir com oxigênio molecular para formar o correspondente composto de 4-cloro-6-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XVI, onde R3 é hidróxi.
Na reação 1 da Preparação B, o composto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXI é convertido no correspondente composto de fórmula XXII, de acordo com o processo atrás descrito na reação 3 da Preparação A.
Na reação 2 da Preparação B, o composto de fórmula XXII é convertido no correspondente composto de fórmula XVI, de acordo com os processos atrás descritos nas reações 1 e 2 da Preparação A.
Na reação 1 do Esquema 1, o composto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XVII é convertido no correspondente composto de fórmula XVI, onde R é benzenossulfonila ou benzila, fazendo tratar XVII com cloreto de benzenossulfonila, cloreto de benzila ou brometo de benzila na presença de uma base, como hidreto de sódio ou carbonato de potássio, e um solvente aprótico polar, como dimetilformamida ou tetrahidrofurano. A mistura de reação é agitada a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 70°C, preferivelmente cerca de 30°C, durante um período entre cerca de 1 hora e cerca de 3 horas, preferivelmente cerca de 2 horas.
Na reação 2 do Esquema 1, o composto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XVI é convertido no correspondente composto de 4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XV fazendo acoplar XVI com uma amina da fórmula HNR4R5. A reação é efetuada em um solvente alcoólico, como terc-butanol, metanol ou etanol, ou outros solventes orgânicos de elevado ponto de ebulição, como dimetilformamida, trietilamina, 1,4-dioxano ou 1,2-dicloro-etano, a uma temperatura entre cerca de 60°C e cerca de 120°C, preferivelmente cerca de 80°C. Os tempos de reação típicos situam-se entre cerca de 2 horas e cerca de 48 horas, preferivelmente cerca de 16 horas. Quando R5 é um nitrogênio contendo o grupo heterocicloalquila, cada nitrogênio deve ser protegido por um grupo de proteção como benzila. A remoção do grupo de proteção R5 é efetuada sob condições apropriadas para esse particular grupo de proteção em uso que não afetará o grupo de proteção R no anel de pirrolo[2,3-d]pirimidina. A remoção do grupo de proteção R5, quando benzila, é efetuada em um solvente alcóolico, como etanol, na presença de hidrogênio e de um catalisador, como hidróxido de paládio sobre carbono. O nitrogênio R5 contendo o grupo heterocicloalquílico assim formado pode ainda ser feito reagir com uma variedade de diferentes eletró-filos de fórmula II. Para a formação de uréia, os eletrófilos de fórmula II como isocianatos, carbamatos e cloretos de carbamoíla são feitos reagir com o nitrogênio R5 do grupo heteroalquílica em um solvente, como aceto-nitrila ou dimetilformamida, na presença de uma base, como carbonato de sódio ou potássio, a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 100°C durante um período entre cerca de 24 horas e cerca de 72 horas. Para a formação de amida e de sulfonamida, os eletrófilos de fórmula II, como cloretos de acila e cloretos de sulfonila, são feitos reagir com o nitrogênio R5 do grupo heteroalquílica em um solvente como cloreto de metileno na presença de uma base como piridina a temperaturas ambiente durante um período entre cerca de 12 horas e cerca de 24 horas. A formação da amida pode também ser efetuada fazendo reagir um ácido carboxílico com o grupo heteroalquila na presença de uma carbodi-imida como 1-(3-dimetilaminopro-pil)-3-etilcarbodiimida em um solvente como cloreto de metileno a temperatura ambiente durante 12-24 horas. Para a formação de alquila, os eletrófilos de fórmula II, como amidas insaturadas α,β, ácidos, nitrilas, ésteres, e amidas α-halo, são feitas reagir com o nitrogênio R5 do grupo heteroalquila em um solvente como metanol a temperatura ambiente durante um período entre cerca de 12 horas e cerca de 18 horas. A formação de alquila também pode ser efetuada pela reação de aldeídos com o grupo heteroalquila na presença de um agente de redução, como cianoboro-hidreto de sódio, em um solvente, como metanol, a temperatura ambiente durante um período entre cerca de 12 horas e cerca de 18 horas.
Na reação 3 do Esquema 1, a remoção do grupo de proteção do composto de fórmula XV, onde R é benzenossulfonila, para produzir o correspondente composto de fórmula I, é efetuada fazendo tratar XV com uma base alcalina, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, em um solvente alcóolico, como metanol ou etanol, ou solventes mistos, como álco-ol/tetrahidrofurano ou álcool/água. A reação é efectuada a temperatura ambiente durante um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 1 hora, preferivelmente 30 minutos. A remoção do grupo protetor a partir do composto de fórmula XV, onde R é benzila, é conduzida fazendo tratar XV com sódio em amônia a uma temperatura de cerca de -78°C durante um período entre cerca de 15 minutos e cerca de 1 hora.
Na reação 1 do Esquema 2, o composto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX é convertido no correspondente composto de 4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXIV, de acordo com o procedimento acima descrito na reação 2 do Esquema 1.
Na reação 2 do Esquema 2, o composto de 4-amino-5-halopir-rolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXIV, onde R é benzenossulfonato e Z é bromo ou iodo, é convertido no correspondente composto de fórmula XXIII fazendo reagir XXIV com (a) ácido arilborônico, quando R2 é arila, em um solvente aprótico, como tetrahidrofurano ou dioxano, na presença de uma quantidade catalítica de paládio (0) a uma temperatura entre cerca de 50°C e cerca de 100°C, preferivelmente cerca de 70°C, durante um período entre cerca de 2 horas e cerca de 48 horas, preferivelmente cerca de 12 horas; (b) alquinas, quando R2 é alquinila, na presença de uma quantidade catalítica de iodeto de cobre (I) e paládio (0), e um solvente polar, como dime-tilformamida, a temperatura ambiente, durante um período entre cerca de 1 hora e cerca de 5 horas, preferivelmente cerca de 3 horas; e (c) alquenos ou estirenos, quando R2 é vinila ou estirenila, na presença de uma quantidade catalítica de paládio em dimetilformamida, dioxano ou tetrahidrofurano, a uma temperatura entre cerca de 80°C e cerca de 100°C, preferivelmente cerca de 100°C, durante um período entre cerca de 2 horas e cerca de 48 horas, preferivelmente cerca de 48 horas.
Na reação 3 do Esquema 2, o composto de fórmula XXIII é convertido no correspondente composto de fórmula XV, de acordo com o processo atrás descrito na reação 3 da Preparação A.
Na reação 1 do Esquema 3, o composto de fórmula XVII é convertido no correspondente composto de fórmula I, de acordo com o processo atrás descrito na reação 2 do Esquema 1.
Os compostos da presente invenção que são básicos por natureza são capazes de formar uma grande variedade de sais diferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora esses sais devam ser farma-ceuticamente aceitáveis para administração a animais, na prática é muitas vezes desejável que a princípio se isole o composto da presente invenção a partir da mistura de reação como um sal farmaceuticamente inaceitável e, então, voltar a converter este no composto de base livre por tratamento com um reagente alcalino e, subsequentemente, converter esta base livre em um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos de base desta invenção preparam-se rapidamente fazendo tratar o composto de base com uma quantidade substancialmente equivalente do mineral ou ácido orgânico escolhido em um meio solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado, como metanol ou etanol. Depois da cuidadosa evaporação do solvente, o desejado sal sólido é rapidamente obtido. O sal de ácido desejado pode também ser precipitado a partir de uma solução da base livre em um solvente orgânico fazendo adicionar à solução um ácido mineral ou orgânico apropriado.
Os compostos da presente invenção que são acídicos por natureza, são capazes de formar sais de base com vários cátions farmacologi-camente aceitáveis. Exemplos desses sais incluem os sais de metal alcalino ou metal alcalino-terroso e, particularmente, os sais de sódio e de potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são os que formam sais de base não tóxicos com os compostos acídicos da presente invenção. Esses sais de base não tóxicos incluem os que derivam desses cátions farmacologica-mente aceitáveis como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Estes sais podem ser facilmente preparados fazendo tratar os compostos acídicos correspondentes com uma solução aquosa contendo os desejados cátions far-macologicamente aceitáveis e, então, evaporar a solução resultante até à secura, preferivelmente sob pressão reduzida. Alternativamente, podem também ser preparados misturando solutos alcanólicos inferiores dos compostos acídicos com o desejado alcóxido de metal alcalino e evaporando então a solução resultante até à secura, da mesma maneira como anteriormente. Em qualquer dos casos, empregam-se preferivelmente quantidades estequiométricas de reagentes para assegurar que a reação se completa e que se obtém o máximo rendimento do produto final desejado.
As composições da presente invenção podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Assim, os compostos ativos da invenção podem ser formulados para administração oral, bucal, intranasal, parentérica (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou retal ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. Os compostos ativos da invenção também podem ser formulados para liberação sustentada.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem assumira forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes ligantes (por exemplo, amido de milho pré-gelatinado, polivi-nilpirrolidona ou metilcelulose hidroxipropílica); enchimentos (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por e-xemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou amido-glicolato de sódio); ou agentes de umidifica-ção (por exemplo, lauril-sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. Preparações liquidas para administração oral podem adquirir a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou pode apresentar-se como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Essas pre- parações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metil-celulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis); agentes de emulsão (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoas doces, ésteres oleosos ou álcool etílico); e conservantes (por exemplo, p-hidrobenzoatos de metila ou propila ou ácido sórbico).
Para administração bucal, a composição pode assumir a forma de comprimidos ou drágeas formulados de maneira convencional.
Os compostos ativos da invenção podem ser formulados para administração parentérica por injeção, incluindo o uso de técnicas convencionais de cateterização ou infusão. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou recipientes multidose, com um conservante adicionado. As composições podem assumir essas formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, antes do uso.
Os compostos ativos da invenção podem também ser formulados em composições retais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencional como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
Para administração intranasal ou administração por inalação, os compostos ativos da invenção são convenientemente liberados na forma de uma solução ou suspensão a partir de um recipiente de bomba vaporizadora que é apertado ou bombeado pelo paciente ou como uma apresentação de vaporizador em aerossol a partir de um recipiente pressurizado ou um ne-bulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodiflu-orometano, tricloro-fluorometano, diclorotetrafluoro-etano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada por meio de uma válvula para liberar uma quantidade medida. O recipiente pressurizado ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto ativo. Cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, a partir de gelatina) para uso em um inalador ou insu-flador podem ser formulados contendo uma mistura em pó de um composto da invenção e uma base de pó adequado como lactose ou amido.
Uma dose proposta dos compostos ativos da invenção para administração oral, parentérica ou bucal ao ser humano adulto médio para o tratamento das condições atrás referidas (por exemplo, artrite reumatóide) é de 0,1 a 1000 mg do ingrediente ativo por dose unitária que poderia ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia.
As formulações de aerossol para tratamento das condições atrás referidas (por exemplo, asma) no ser humano adulto médio são preferivelmente concebidas de maneira a que cada dose medida ou "puff" de aerossol contenha 20 μρ a 1000 pg do composto da invenção. A dose diária global com um aerossol situar-se-á na gama dos 0,1 mg aos 1000 mg. A administração poderá ser de várias vezes ao dia, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando, por exemplo, 1,2 ou 3 doses de cada vez.
Um composto de fórmula (I) administrado em uma forma farma-ceuticamente aceitável, quer por si só quer em combinação com um ou mais agentes adicionais que modulem um sistema imunitário de um mamífero ou com agentes antiinflamatórios, agentes que podem incluir mas não se limitam a ciclosporina A (por exemplo, Sandimmune® ou Neoral®, rapamicina, FK-506 (tacrolimo), leflunomida, desóxi-espergualina, micofenolato (por exemplo, Cellcept®, azatioprina (por exemplo, Imuran®), daclizumab (por exemplo Zenapax®), OKT3 (por exemplo, Orthocolone®), AtGam, aspirina, actaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam e esteróides antiinflamatórios (por exemplo, prednisolona ou dexametasona); e esses agentes podem ser administrados como parte das mesmas ou de formas de dosagem separadas, por meio das mesmas ou diferentes vias de administração, e nos mesmos ou em diferentes programas de administração de acordo com a prática farmacêutica padrão. O FK-506 (Tacrolimus) é administrado oralmente a 0,10-0,15 mg/kg por peso corporal, de 12 em 12 horas, dentro das primeiras 48 horas do pós-operatório. A dose é monitorizada em função dos níveis inferiores de Tacrolimus no soro. A ciclosporina A (formulação oral ou intravenosa de Sandimmu-ne, ou Neoral®, solução oral ou cápsulas) é administrada oralmente a 5 mg/kg de peso corporal, de 12 em 12 horas, nas 48 horas do pós-operatório. A dose é monitorizada em função dos níveis inferiores de Ciclosporina A no sangue.
Os agentes ativos podem ser formulados para liberação sustentada de acordo com os métodos bem conhecidos dos versados na técnica. Exemplos dessas formulações podem ser encontrados nas Patentes U.S. 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 e 3.492.397. A capacidade dos compostos de fórmula I ou seus sais farma-ceuticamente aceitáveis para inibirem a Janus Kinase 3 e, conseqüente-mente, demonstrar a sua eficácia no tratamento de distúrbios ou condições caracterizadas pela Janus Kinase 3 está demonstrada nos testes de ensaio in vitro que se seguem.
Ensaio Biológico Ensaio Enzimático JAK3 (JH1 :GST1 O ensaio de cinase JAK3 utiliza uma proteína expressa em células SF9 infectadas com baculovirus (uma proteína de fusão de GST e domínio catalítico da JAK3 humana) purificada por cromatografia de afinidade sobre glutationa-Sepaharose. O substrato para a reação é poli-Ácido glutâ-mico- Tirosina (PGT (4:1), catálogo Sigma # P0275), revestido em placas Nunc Maxi Sorp a 100 pg/ml durante a noite a 37°C. Na manhã após revestimento, as placas são lavadas três vezes e adiciona-se JAK3 às cavidades contendo 100 μΙ de tampão de cinase (50 mM HEPES), pH 7,3, 125 mM NaCI, 24 mM MgCI2)+ 0,2 uM ATP + 1 mM Na ortovanadato.) A reação prossegue durante 30 minutos a temperatura ambiente e as placas são lavadas mais três vezes. O nível de tirosina fosforilada em uma determinada cavidade é quantificada por ensaio ELISA padrão utilizando um anticorpo antifosfotirosina (ICN PY20, cat. #69-151-1).
Inibição da Proliferação por Explosão das Células T Dependentes do IL-2 Humano Este rastreio mede o efeito inibidor de compostos sobre a proliferação por explosão das Células T dependentes do IL-2 in vitro. Visto a sinalização através do receptor de IL-2 exigir JAK-3, os inibidores celulares ativos de JAK-3 deveríam inibir a proliferação por explosão das Células T dependentes do IL-2.
As células para este ensaio são isoladas a partir de sangue humano fresco. Depois da separação das células mononucleares usando Ac-cuspin System-Histopaque-1077 (Sigma # A7054), são isoladas Células T humanas primárias por seleção negativa usando Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., Cat. # LK-50T). As Células T são cultivadas a 1-2 x 106/ml em Media (RPMI + 10% de soro fetal de vitelo inativado por calor (Hyclone Cat # A-1111-L) + 1% de Penicilina/Estreptomicina (Gibco)) e induzem a proliferação pela adição de 10 pg/ml de PHA (Murex Diagnostics, Cat # HA 16). Após 3 dias a 37°C em 5% de C02, as células são lavadas 3 vezes em Media, re-suspensas até uma densidade de 1 -2 x 106 células/ml em Media mais 100 Unidades/ml de recombinante humano IL-2 (R&D Systems, Cat #202-IL). Passada 1 semana, as células estão dependentes de IL-2 e podem ser mantidas até 3 semanas alimentando duas vezes por semana com iguais volumes de Media + 100 Unidades/ml de IL-2.
Para ensaiar a capacidade dos compostos de teste em inibir a proliferação das Células T dependentes do IL-2, as células dependentes de IL-2 são lavadas 3 vezes, re-suspensas em Media e, então, colocadas (50.000 células/cavidade/0,1 ml) em uma placa de microtitulação de 96 cavidades e fundo plano (Falcon # 353075). A partir de um estoque de 10 mM do composto de teste em DMSO, adicionam-se diluições sucessivas do composto, por duas vezes, em cavidades triplas, começando com 10 uM. Passada uma hora, adicionam-se 10 Unidades/ml de IL-2 a cada cavidade de teste. As placas são então incubadas a 37°C, 5% de C02 durante 72 horas. As placas são, em seguida, pulsadas com 3H-timidina (0,5 uCi/cavidade) (NEN Cat # NET-027A), e são incubadas por mais 18 horas. As placas de cultura são então colhidas com uma placa de colheita de 96 cavidades e a quantidade de 3H-timidina incorporada em células de proliferação é determinada pela contagem em um contador de cintilação Packard Top Count. Os dados são analisados pelo gráfico da % de inibição de proliferação contra a concentração do composto de teste. Um valor IC5o (uM) é determinado a nartir deste gráfico.
Os Exemplos que se seguem ilustram a preparação dos com-nostos da presente invenção mas não é limitada aos seus pormenores. Os contos de fusão não estão corrigidos. Os dados de RMN estão indicados 3m partes por milhão (δ) e estão referenciados ao sinal de bloqueio de deutério a partir do solvente de amostra (deuterioclorofórmio, salvo indicação em contrário). Os reagentes comerciais foram utilizados sem mais puri-icação. THF refere-se a tetra-hidrofurano. DMF refere-se a N,N-dimetilfor-namida. Espectros de Massa de Baixa Resolução (LRMS) foram registrados quer em uma Hewlett Packard 5989®, utilizando ionização química (amô-íio), quer em uma plataforma Fisons (ou Micro Mass) de Ionização Química de Pressão Atmosférica (APCI) que usa uma mistura a 50/50 de acetonitri-a/água com 0,1% de ácido fórmico como agente de ionização. Temperatura imbiente refere-se a 20-25°C.
Exemolo 1 I -í 4-Metil-3-rmetil-(7H-Pirrolor2.3-dlPirimidin-4-ir)-aminol-PÍperidin-1 -\\\- stanona ι/létodo A 1-Benzil-4-metil-PÍperidin-3-ih-metil-amina A uma solução agitada de 1-benzil-4-metil-piperidin-3-ona (2,3 jramas, 11,5 mmoles), preparada pelos métodos de lorio, M.A. e Damia, G., Tetrahedron", 26, 5519 (1970) e Grieco et al.. "Journal of the American Chemical Society", 107. 1768 (1985), (modificado usando metanol a 5% :omo um co-solvente), ambas as referências estão incorporadas por refe-ência na sua totalidade, dissolvidas em 23 mL de 2M metilamina em tetra-lidrofurano foi adicionado 1,4 mL (23 mmoles) de ácido acético e a mistura esultante foi agitada em um tubo selado durante 16 horas a temperatura ambiente. Adicionou-se triacetóxi-boro-hidreto de sódio (4,9 gramas, 23 mmoles) e a nova mistura foi agitada a temperatura ambiente em um tubo selado durante 24 h, nessa altura, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de 1 N de hidróxido de sódio (50 ml_). A mistura de reação foi então extraída 3 x 80 mL com éter, as camadas de éter combinadas foram secas sobre sulfato de sódio (Na2S04) e concentradas até à secura in vacuo produzindo 1,7 gramas (69%) do composto titulado como um sólido branco. LRMS: 219,1 (M+1).
Método B í1-Benzil-4-metil-PÍperidin-3-in-metil-(7H-Pirrolor2.3-dlPÍrimidin-4-ih-amina Uma solução de4-cloropirrolo[2,3-c(]pirimidina (2,4 gramas, 15,9 mmoles), preparada pelo método de Davoll, "J. Am. Chem. Soc.", 82, 131 (1960), que é incorporado como referência na sua totalidade, e o produto a partir do Método A (1,7 gramas, 7,95 mmoles) dissolvido em 2 equivalentes de trietilamina foi aquecido em um tubo selado a 100°C durante 3 dias. A seguir ao arrefecimento até temperatura ambiente e concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de "flash" (sílica; metanol a 3% em diclorometano) produzindo 1,3 gramas (50%) do composto titulado como um óleo incolor. LRMS: 336,1 (M+1).
Método C
Metil-(4-metil-PÍperidin-3-ilH7H-pirrolor2.3-dlPirimidin-4-il)-amina Ao produto obtido no Método B (0,7 gramas, 2,19 mmoles) dissolvido em 15 mL de etanol adicionou-se 1,5 mL de ácido clorídrico 2 N e a mistura de reação foi desgaseificada por purga de nitrogênio. Juntou-se, então, à mistura de reação 0,5 gramas de hidróxido de paládio a 20% sobre carbono (50% de água) (Aldrich) e a mistura resultante foi batida (Parr-Shaker) sob uma atmosfera de 344,7 KPa (50 psi) de hidrogênio à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação filtrada em Celite foi concentrada até à secura in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de "flash" (sílica; metanol a 5% em diclorometano) produzindo 0,48 gramas (90%) do composto titulado. LRMS: 246,1 (M+1).
Método D 1 -f 4-Metil-3-rmetil-(7H-DÍrrolor2.3-dlDÍrimidin-4-in-annino1-DÍDeridin-1 -ill-etanona A uma solução agitada do produto obtido no Método C (0,03 gramas, 0,114 mmol) dissolvido em 5 mL de diclorometano/piridina a 10:1 adicionou-se (0,018 gramas, 0,228 mmol) de cloreto de acetila e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi então dividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio saturado (NaHC03). A camada orgânica foi lavada outra vez com NaHC03 saturado, seca sobre sulfato de sódio e concentrada até à secura in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa de camada fina (PTLC) (sílica; metanol a 4% em diclorometano) produzindo 0,005 mg (15%) do composto titulado como um óleo incolor. LRMS: 288,1 (M+1).
Os compostos titulados para os exemplos 2-26 foram preparados por um método análogo ao que se descreveu no Exemplo 1.
Exemplo 2 ri-(2-Amino-etanossulfonin-4-metil-piperidin-3-il1-metil-f7H-pirrolor2.3-dlPiri- midin-4-in-amina [1-(2-Amino-etanossulfonill)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-amina. LRMS: 353.
Exemplo 3 í1-Etanossulfonil-4-metil-piperidin-3-in-metil-(7H-Pirrolor2.3-dlPirimidin-4-in- amina [1-Etanossulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-amina. LRMS: 338.
Exemplo 4 ri-ÍButano-1-sulfonin-4-metil-piperidin-3-ill-metil-í7H-pirrolor2.3-dlPirimidin- 4-in-amina [1 -(Butano-1 -sulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-amina. LRMS: 366.
Exemplo 5 Éster isobutílico do ácido 4-Metil-3-rmetil-(7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-4-il)-aminol-piperidina-1-carboxílico Éster isobutílico do ácido 4-metil-3-metilamino-piperidina-1-carboxílico. LRMS: 346.
Exemplo 6 N-í2-í4-Metil-3-rmetil-í7H-PÍrrolor2.3-dlPÍrimidin-4-in-aminol-PÍperidina-1- sulfonill-etin-propionamida N-[2-(4-Metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]-propionamida. LRMS: 409.
Exemplo 7 Éster metílico do ácido (2-f4-Metil-3-rmetil-í7H-Pirrolof2.3-dlPirimidin-4-ilV aminol-piperidina-1-sulfonilT-etin-carbâmico Éster metílico do ácido [2-(4-Metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]-carbâmico. LRMS: 411.
Exemplo 8 N-(2-l4-Metil-3-rmetil-(7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-ih-amino1-piperidina-1- sulfonilT-etih-isobutiramida N-[2-(4-Metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]-isobutiramida. LRMS: 423.
Exemplo 9 (1-Metanossulfonil-PÍperidin-3-ih-metil-í7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-4-ih-amina (1-Metanossulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 310.
Exemplo 10 1-Etanossulfonil-PÍperidin-3-ih-metil-í7H-Pirroloí2.3-dlPirimidin-4-in-amina (1-Etanossulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 324.
Exemolo 11 Metil-Γ 1 -(propano-1 -sulfonih-piperidin-3-il1-í7H-pirrolor2.3-dlPirimidin-4-ih-amina (1-Propilsulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 338.
Exemplo 12 Γ1 -(Butano-1 -sulfonih-piperidin-3-il1-metil-(7H-pirrolor2.3-dlPÍrimidin-4-il)-amina (1-Butilsulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 352.
Exemplo 13 2.2-Dimetil-N-f2-^4-metil-3-rmetil-(7H-pirrolor2.3-dlPÍrimidin-4-ih-amino1- piperidin-1-sulfonill-etih-propionamida 2,2-Dimetil-N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]-propionamida. LRMS: 437.
Exemplo 14 3- l4-Metíl-3-rmetil-(7H-PÍrrolor2.3-dlPÍrimidin-4-in-aminol-PÍperidin-1-ill-3-oxo-propionitrila 3-(4-Metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-3-oxo-propionitrila. LRMS: 313.
Exemplo 15 Éster terc-butílico do ácido (3-f4-Metil-3-rmetil-(7H-PÍrrolor2.3-dlPÍrimidin-4-in-amino1-piperidin-1-il}-3-oxo-propil-carbâmico Éster terc-butílico do ácido [3-(4-Metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbâmico. LRMS: 417.
Exemplo 16 Metil-r4-metil-1-fpropano-1-sulfonih-piperidin-3-il-(7H-pirrolor2.3-d1pirimidin- 4- ih-amina Metil-[4-metil-1 -(propano-1 -sulfonil)-piperidin-3-il]-amina. LRMS: 352.
Exemplo 17 3-Amíno-1-i4-metil-3-rmetil-(7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-iD-amino1-piperidín- 1-ill-propan-1-ona 3-Amino-1 -(4-metil-3-metilamino-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona. LRMS: 317.
Exemplo 18 2-Metóxi-1-í4-metil-3-rmetil-(7H-pirrolor2.3-dlPÍrimidin-4-ilVamino1-PÍperidin- 1- ill-etanona 2-Metóxi-1 -(4-metil-3-metilamino-piperidin-1 -il)-etanona. LRMS: 318.
Exemplo 19 2- Dimetilamino-1-M-metil-3-rmetil-(7H-Pirrolor2.3-dlPirimidin-4-ih-amino1-piperidin-1 -ill-etanona 2- Dimetilamino-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-etanona. LRMS: 331.
Exemolo 20 Éster terc-butílico do ácido í3-i4-Metil-3-rmetil-(7H-pirrolor2.3-dlPÍrimidin-4-in-amino1-piperidin-1-ilT-3-oxo-propincarbâmico Éster terc-butílico do ácido [3-(4-Metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbâmico. LRMS: 417.
Exemplo 21 3.3.3-Trifluoro-1-í4-metil-3-rmetil-(7H-pirrolor2.3-dlPirimidin-4-ih-amino1-piperidin-1 -ill-propan-1 -ona 3,3,3-T rifluoro-1 -(4-metil-3-metilamino-piperidin-1 -il)-propan-1 - ona.
Exemplo 22 N-f2-í4-Metil-3-rmetil-(7H-Pirrolor2.3-dlPirimidin-4-ih-amino1-piperidin-1-il>- 2- oxo-etil)-acetamida N-[2-(4-Metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-acetamida. LRMS: 345.
Exemplo 23 3- Etóxi-1-r4-metil-3-rmetil-(7H-pirrolor2.3-dlPirimidin-4-ih-amino1-PÍperidin-1-ill-propan-1-ona 3- Etóxi-1 -(4-metil-3-metilamino-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona. LRMS: 346.
Exemplo 24 Metilamida do ácido 4-metil-3-rmetil-(7H-pirrolor2.3-dlPirimidin-4-in-amino1-piperidina-1 -carboxílico Metilamida do ácido 4-metil-3-metilamino-piperidina-1-carboxílico. LRMS: 303.
Exemplo 25 Dietilamida do ácido 4-Metil-3-rmetil-(7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-4-ih-amino1-piperidina-1 -carboxílico Dietilamida do ácido 4-metil-3-metilamino-piperidina-1-carboxílico. LRMS: 345.
Exemplo 26 Metil-r4-metil-1-(2-metilamino-etanossulfonih-piperidin-3-il1-(7H-pirrolor2.3- dlpirimidin-4-iO-amina Metil-[4-metil-1-(2-metilamino-etanossulfonil)-piperidin-3-il]-amina. LRMS: 367.
REIVINDICAÇÕES

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: I ou o seu sal farmaceuticamente aceitável; na qual R1 é um grupo da fórmula no qual y é 0, 1 ou 2; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila(Ci-C6), alquil(Ci-C6)-sulfonila, alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6) onde os grupos al-quila, alquenila e alquinila são opcionalmente substituídos por deutério, hi-dróxi, amino, trifluorometila, alcóxi(C-i-C4), acilóxi(CrC6), alquil (CrCe)-amino, (alquil(Ci-C6))2amino, ciano, nitro, alquenil(C2-C6), alquinil(C2-C6) ou acil(Ci-C6)-amino; ou R4 é cicloalquil(C3-Ci0) onde o grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por deutério, hidróxi, amino, trifluorometila, acilóxi(Cr Cq), alquil(C-i-C6)-amino, (alquil(Ci-C6))2amino, ciano, ciano-alquila (Ci-Ce), tri-fluorometil-alquila(CrC6), nitro, nitro-alquila(Ci-C6) ou acil(Ci-C6)-amino; R5 é piperidinila substituída por um a cinco carbóxi, ciano, amino, deutério, hidróxi, alquila(Ci-C6), alcóxi(Ci-C6), halo, acila(Ci-C6), al-qui^CrCeJ-amino, amino-alquila^rCe), alcóxiíCrCeJ-CO-NH, alquil(C-i-C6)-amino-CO-, alquenila(C2-C6), alquinila(C2-C6), hidróxi-alquil-(CrC6), alcó-xi(Ci-C6)-alquila(Ci-C6), acilóxKC-rCeJ-alquilaíC-i-Ce), nitro, ciano-alquila(Ci-C6), halo-alquila(Ci-C6), nitro-alquila(Ci-C6), trifluorometila, trifluorometil-alquila(CrC6), acil(Ci-C6)-amino, aci^CrCeJ-amino-alquilaíCi-Ce), alcóxi(Cr C6)acil(Ci-C6)-amino, amino-acila(Ci-C6), amino-acil(Ci-C6)-alquila(Ci-C6), alquil(Ci-C6)-amino-acila(Ci-C6), (alquil(Ci-C6))2amino-acila(Ci-C6), R15R16N-CO-alquila(CrC6), alquil(Ci-C6)-S(0)m, R15R16NS(0)m, R15R16NS(0)malquila (CrCe), R15S(0)m R16N, R15S(0)mR16N-alquila(Ci-C6) em que m é 0, 1 ou 2 e R15 e R16 são, cada, independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou alquil(Ci-C6); R2 e R3 são hidrogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que y é 0.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R4 é alquila(Ci-C6).
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R12 é ciano, trifluorometila, alquil(Ci-C6), trifluorometil-alquil(Ci-C6), alquil(CrC6)amino, (alquil(Ci-C6))2 amino, alqui-nil(C2-C6), ciano-alquil(Ci-C6) ou alquil(Ci-C6)-S(0)m onde m é 0, 1 ou 2.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: Metil-[4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-iI]-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-amina; Éster metílico do ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimi-din-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico; 3.3.3- Trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; Dimetilamida do ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico; 3-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperid in-1 -il} -3-oxo-propion itrila; 3.3.3- T rifluoro-1 -{4-metil-3-[metil-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona; 1-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]- piperidin-1-il}-but-3-in-1-ona; 1-{3-[(5-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)metil-amino]-4-metil- piperidin-1 -il}-propan-1-ona; e 1-{3-[(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ser o 3-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propionitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um ou mais agentes adicionais que modulam um sistema imune de um mamífero ou agentes anti-inflamatórios.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com um ou mais agentes adicionais que modulam um sistema imune de um mamífero ou com agentes anti-inflamatórios, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada com a inibição de proteínas cinases ou Janus Kinase (JAK3).
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento curativo, paliativo ou profilático de uma um distúrbio ou condição selecionado a partir de rejeição de um transplante de órgão, xeno-transplantação, lúpus, esclero-se múltipla, artrite reumatóide, psoríase, diabetes de Tipo I e complicações a partir de diabetes, asma, dermatite atópica, distúrbios auto-imunes da tiróide, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença de Alzheimer, leucemia, e outras doenças auto-imunes em um mamífero, incluindo um ser humano.
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Free format text: INPI NO 52402.004302/2021-61 ORIGEM: 25O VF DO RIO DE JANEIRO PROCESSO NO: 5031309-47.2021.4.02.5101 NULIDADE DE ATO ADMINISTRATIVO AUTOR: LIBBS FARMACEUTICA LTDA. REU(S): PFIZER PRODUCTS INC. E INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL ? INPI

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 23/11/2000 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21A Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette]

Free format text: PATENTE EXTINTA EM 23/11/2020

B22O Other matters related to patents and certificates of addition of invention: legal action concerning patent

Free format text: INPI NO 52402.012511/2021-88 ORIGEM: 16A VARA FEDERAL CIVEL DA SJDF (TRF1) PROCESSO NO: 1086968-98.2021.4.01.3400 ACAO PELO PROCEDIMENTO COMUM COM PEDIDO DE ANTECIPACAO DE TUTELA AUTOR: PFIZER PRODUCTS INC REU(S): INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL ? INPI