KR20220107213A

KR20220107213A - Alk2 억제제 및 jak2 억제제를 포함하는 병용 요법

Info

Publication number: KR20220107213A
Application number: KR1020227020597A
Authority: KR
Inventors: 야오유 첸; 매튜 씨. 스텁스; 잉-난 판 첸; 미셸 퓨지
Original assignee: 인사이트 코포레이션
Priority date: 2019-11-22
Filing date: 2020-11-20
Publication date: 2022-08-02
Also published as: JP2023502742A; CR20220280A; CA3160312A1; PE20230251A1; IL293085A; US20210154195A1; TW202131926A; BR112022009710A2; WO2021102258A1; CN115038443A; ECSP22044525A; EP4061367A1; AU2020388638A1; CL2022001325A1; US11738026B2; US20240041887A1; MX2022006176A

Abstract

화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 JAK2 및/또는 ALK2와 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

ALK2 억제제 및 JAK2 억제제를 포함하는 병용 요법

관련 출원

본 출원은 2019년 11월 22일에 출원된 미국 가출원 제62/939,241호, 2020년 2월 24일에 출원된 미국 가출원 제62/980,562호, 2020년 6월 5일에 출원된 미국 가출원 제63/035,194호 및 2020년 7월 27일에 출원된 미국 가출원 제63/056,768호에 대한 우선권을 주장하고, 이들 내용은 이로써 그 전체가 포함된다.

골수증식성 신생물(MPN)은 골수에서 혈액 세포(혈소판, 백혈구 및 적혈구)의 과잉 생산을 일으키는 장애의 그룹이다. MPN은 진성 다혈구증(polycythemia vera; PV), 원발성 또는 본태성 혈소판혈증(primary or essential thrombocythemia)(ET), 원발성 또는 특발성 골수섬유증(primary or idiopathic myelofibrosis), 만성 골수성(골수구성) 백혈병(chronic myelogenous (myelocytic) leukemia; CML), 만성 호중구성 백혈병(chronic neutrophilic leukemia; CNL), 청소년 골수단구성 백혈병(juvenile myelomonocytic leukemia; JML) 및 만성 호산구성 백혈병(chronic eosinophilic leukemia; CEL)/과다호산구 증후군(hyper eosinophilic syndrome; HES)을 포함한다. 이러한 장애는 다음 특징의 일부 또는 전부를 공유하기 때문에 함께 그룹화된다: 다능성 조혈 전구 세포의 참여, 비형질 전환 조혈 전구 세포에 대한 형질 전환 클론의 우세, 정의 가능한 자극의 부재하에 하나 이상의 조혈 계통의 과잉 생산, 시험관내 성장 인자 독립적 콜로니 형성, 골수 과세포성, 거핵구 과형성 및 이형성, 주로 염색체 1, 8, 9, 13 및 20을 포함한 이상, 혈전성 및 출혈성 당뇨병, 과도한 골수외 조혈, 및 급성 백혈병으로의 자발적 형질전환 또는, CML의 비율과 비교하여 낮은 비율로 골수섬유증의 발병. MPN 발생률은 크게 다르며, CML에서는 연간 60세 이상의 10만 명당 약 3명으로부터, JML에서는 연간 출생부터 14세까지의 어린이 10만명당 0.13명까지 다양하다(참조: Vardiman JW et al., Blood 100 (7): 2292-302, 2002).

다른 암 및 관련 징후뿐만 아니라 MPN의 새로운 치료법에 대한 필요성이 남아 있다.

ALK2 억제제 및 JAK2 억제제를 포함하는 병용 요법(combination therapy)이 본원에서 제공된다. 병용 요법은 MPN을 포함한 다양한 암 및 관련 징후, 예를 들어, 빈혈(anemia)을 치료하는 데 유용하다. 병용 요법은 또한 임의의 수의 JAK2 관련 및/또는 ALK2 관련 질환의 치료에도 유용하다.

한 측면에서, JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합이 본원에서 제공된다.

다른 측면에서, 하기를 포함하는 약제학적 조합이 본원에서 제공된다:

(i) 화학식 I의 JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;

[화학식 I]

(ii) 화학식 II의 ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;

[화학식 II]

.

또 다른 측면에서, ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다.

또 다른 측면에서, ALK2 억제제, 약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 I의 JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다:

화학식 I

.

약제학적 조성물의 한 구현예에서, ALK2 억제제는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

화학식 II

.

또 다른 측면에서, ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

또 다른 측면에서, ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 I의 JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다:

화학식 I

.

상기 방법의 한 구현예에서, ALK2 억제제는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

화학식 II

.

한 측면에서, ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

암을 치료하는 방법의 한 구현예에서, ALK2 억제제는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

화학식 II

.

암을 치료하는 방법의 또 다른 구현예에서, ALK2 억제제는 단일 요법(monotherapy)으로서 투여된다. 또 다른 구현예에서, ALK2 억제제는 임의의 다른 활성 약제학적 성분의 부재하에 투여된다. 또 다른 구현예에서, ALK2 억제제는 JAK2 억제제의 부재하에 투여된다.

도 1은 100mg/kg QD의 화학식 II의 화합물이 투르펜틴 단독으로 또는 화학식 I의 화합물과 조합하여 야기된 마우스의 빈혈을 교정하는 방법을 보여준다.
도 2는 30mg/kg BID의 화학식 II의 화합물이 투르펜틴 단독으로 또는 화학식 I의 화합물과 조합하여 야기된 마우스의 빈혈을 교정하는 방법을 보여준다.

ALK2 억제제와 JAK2 키나제 억제제의 조합을 투여하면 대상체에서 암(cancer), 예를 들어, 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하기 위한 놀라운 상승 효과(synergistic effect)를 제공한다. 이러한 접근법- 두 종류의 제제의 조합 또는 동시 투여-은, 예를 들어, 현재 이용 가능한 요법에 반응하지 않거나 내성이 있는 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 데 유용할 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 저용량의 ALK2 억제제 및 JAK2 억제제는 암을 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있고, 따라서 (임상의에 의해 사용된 현재 승인된 권장 투여량에 비해) 각 제제의 보다 낮은 투여를 허용하여 효과적인 치료를 받을 수 있게 하는 제제의 조합을 투여하는 데 상승 작용(synergy)이 있다는 적어도 하나의 기초를 제공한다. 이것은 다른 항암제에 비해 잠재적으로 극적인 내약성 및 효능 이점을 제공한다.

또한, 예를 들어, JAK2 억제제의 부재하에서, 단일 요법으로서 ALK2 억제제를 사용하여 암을 치료하는 방법이 본원에 기재된다.

본원에서 사용되는 특정 용어는 이하 기재된다. 본 개시내용의 화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

정의

본원에 사용된 다양한 용어의 정의가 이하 나열된다. 이러한 정의는 특정한 경우에 별도의 제한이 없는 한 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 이 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법, 및 세포 배양, 분자 유전학, 유기 화학, 및 펩티드화학에서의 실험 절차는 당업계에 익히 공지되어 있고, 당업계에서 일반적으로 사용된 것들이다.

본원에 사용된 관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다. 또한, "포함하는"이라는 용어 및 "포함하다", "포함한다", "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다.

본원에 사용된 바와 같이, "약제학적 조합" 또는 "조합"은 병용 사용 또는 조합 제품에 대한 지침서를 포함하거나 포함하지 않고 별개의 화합물의 제형을 지칭한다. 따라서, 조합 화합물은 완전히 별도의 약제학적 투여 형태이거나 또한 서로 독립적으로 판매되며, 이들의 병용 사용에 대한 지침만이 포장 장비, 예를 들어, 전단 등 또는, 예를 들어, 공동 활성을 위해 동시 또는 순차적 사용을 위해 의사 및 의료진(예: 구두 커뮤니케이션, 서면 커뮤니케이션 등)에게 제공된 기타 정보에 제공되는 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "단일 요법"은 치료가 단일 활성 약제학적 성분을 사용하여 질환 또는 상태를 치료함을 의미한다. 단일 요법은 여전히 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제에 의한 치료를 포함할 수 있다. 본원에 제공된 방법의 한 구현예에서, 단일 활성 약제학적 성분은 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 야누스 키나제 억제제와 조합되지 않고 단일 요법으로서 투여된다.

본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 예방하는, 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만, 질환의 병리 또는 증후학을 아직 경험하거나 나타내지 않은 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 예방하는 것; (2) 질환을 억제하는, 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 증후학을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 억제하는 것(즉, 병리 및/또는 증후학의 추가 발달을 정지시키는 것); 및 (3) 질환을 경감시키는, 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 증후학을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 경감시키는 것(즉, 병리 및/또는 증후학을 역전시키는 것), 예를 들어, 질환의 중증도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 지칭한다. 일부 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질환을 억제하거나 경감시키는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 아무 일도 일어나지 않으면 장애 또는 질환의 발병이 없거나, 장애 또는 질환의 발병이 이미 존재하는 경우 추가 장애 또는 질환의 발병이 없음을 의미한다. 또한 장애 또는 질환과 관련된 증상의 일부 또는 전부를 예방하는 능력도 고려된다.

본원에 사용된 용어 "환자", "개체" 또는 "대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물을 지칭한다. 비인간 포유동물은, 예를 들어, 가축 및 애완동물, 예를 들어, 양과, 소과, 돼지과, 개과, 고양이과 및 해양 포유동물을 포함한다. 바람직하게는, 환자, 대상체 또는 개체는 인간이다.

본원에 사용된 용어 "유효량", "약제학적 유효량" 및 "치료적 유효량"은 무독성이지만 목적하는 생물학적 결과를 제공하기에 충분한 제제의 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 목적하는 변화일 수 있다. 임의의 개별적 경우에 적합한 치료량은 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 무효화시키지 않고 비교적 무독성인 물질, 예를 들어, 담체 또는 희석제를 지칭하고, 즉 물질은 바람직하지 않는 생물학적 효과를 일으키지 않거나, 그것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에게 투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형되는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산성 염; 카르복실산과 같은 산성 잔류물의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염을 포함한다. 본원에서 논의되는 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중 또는 둘의 혼합물 중의 적절한 염기 또는 산의 화학량론적 양과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 사용된다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 단일 염 또는 1:1 염에 제한되지 않는다. 예를 들어, "약제학적으로 허용되는 염"은 비스-염산염과 같은 비스-염을 포함한다. 적절한 염의 목록은 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977)]에서 발견되고, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

본원에 사용된 용어 "조성물" 또는 "약제학적 조성물"은 적어도 하나의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 환자 또는 대상체에게 조성물의 투여를 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 및 국소 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재한다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 의도된 기능을 수행할 수 있도록 환자에게 유용한 화합물을 운반 또는 수송하는 데 포함되는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예를 들어, 액체 또는 고체 충전제, 안정제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 이러한 작제물은 한 기관 또는 신체의 일부로부터 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반되거나 수송된다. 각각의 담체는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 제형의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들어, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 표면활성제; 알긴산; 발열원 부재 물; 등장성(isotonic) 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충액; 및 약제학적 제형에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체"는 또한 본원에 개시된 화합물의 활성과 양립 가능하며, 환자에게 생리학적으로 허용되는 임의의 및 모든 코팅, 항균제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충 활성 화합물도 조성물에 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 본원에 개시된 화합물(들)의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA))에 기재되어 있고, 이는 본원에 참고로 포함된다.

본원에 사용된 용어 "ALK2" 또는 "ALK-2"는 ACVRLK2로도 공지된 액티빈 A 수용체, 유형 I(ACVRI); SKR1; ACVR1A; 액티빈 수용체 유형 I; 액티빈 수용체-유사 키나제 2; 세린/트레오닌-단백질 키나제 수용체 R1; TGF-B 슈퍼패밀리 수용체 유형 I; ACTRI; TSRI; 액티빈 A 수용체, 유형 II-유사 키나제 2; 액티빈 수용체 유헝-1; 하이드록시알킬-단백질 키나제; ACTR-I; TSR-I를 지칭한다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, "ALK2 억제제"는 ALK2의 활성을 조절하는 화합물을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "JAK2"는 JAK-STAT 경로를 통해 사이토카인 매개 신호를 전달하는 세포내 비수용체 티로신 키나제(JAK1, JAK2, JAK3, TYK2)의 야누스 패밀리의 구성원인 야누스 키나제-2를 지칭한다. 따라서, 본원에 사용된 "JAK2 억제제"는 JAK2의 활성을 조절하는 화합물을 지칭한다. JAK2 억제제는 JAK2를 특이적으로 조절하는 화합물, 및 JAK2 및 하나 이상의 다른 야누스 키나제를 조절하는 화합물, 예를 들어, JAK1/2 억제제 화합물을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "단일 제형(single formulation)"은 두 치료제의 유효량을 환자에게 전달하도록 제형화된 단일 담체 또는 비히클을 지칭한다. 단일 비히클은 임의의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제제 각각의 유효량을 전달하도록 설계된다. 일부 구현예에서, 비히클은 정제, 캡슐, 환제, 또는 패치이다. 다른 구현예에서, 비히클은 용액 또는 현탁액이다.

용어 "단위 투여량"은 본원에서 치료될 환자에게 하나의 투여 형태로 두 제제의 함께 동시 투여를 의미하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 단위 투여량은 단일 제형이다. 특정 구현예에서, 단위 투여량은 각 비히클이 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 함께 적어도 하나의 제제의 유효량을 포함하도록 하나 이상의 비히클을 포함한다. 일부 구현예에서, 단위 투여량은 환자에게 동시에 투여되는 하나 이상의 정제, 캡슐, 환제 또는 패치이다.

용어 "병용 요법"은 본 개시내용에 기재된 치료 상태 또는 장애를 치료하기 위한 둘 이상의 치료 화합물의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는 이러한 치료 화합물의 실질적으로 동시적인 방식으로, 예를 들어, 활성 성분의 고정된 비율을 갖는 단일 캡슐, 또는 복수로 또는 각각의 활성 성분을 위한 개별 용기(예: 캡슐)에의 동시 투여를 포함한다. 또한, 이러한 투여는 또한 거의 동시에 또는 상이한 시간에 연속적인 방식으로 각 유형의 치료 화합물의 사용을 포함한다. 어느 경우든, 치료 섭생은 본원에 기재된 상태 또는 장애를 치료하는 데 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.

본원에 기재된 제제의 조합은 상승 효과를 나타낼 수 있다. 본원에 사용된 용어 "상승 효과"는 효과를 생성하는, 예를 들어, 암 또는 이의 증상의 증상적 진행을 지연시키는, 예를 들어, ALK2 억제제(예: 화학식 II의 ALK2 억제제) 및 JAK2 억제제(예: 화학식 I의 JAK2 억제제)와 같은 두 제제의 작용을 지칭하고, 이는 그 자체로 투여되는 각 약물의 효과의 단순한 첨가보다 더 크다. 상승 효과는, 예를 들어, 시그모이드-이맥스(Sigmoid-Emax) 방정식(참조: Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), 로에베 상가성(Loewe additivity) 방정식(참조: Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) 및 중앙값 효과 방정식(참조: Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))과 같은 적합한 방법을 사용하여 계산될 수 있다. 상기 언급된 각 방정식은 약물 조합의 효과를 평가하는 데 도움이 되는 상응하는 그래프를 생성하기 위해 실험 데이터에 적용될 수 있다. 상기 언급된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 아이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.

본원에 사용된 용어 "상승 작용"은 활성 성분, 즉 ALK2 억제제 및 JAK2 억제제가 함께 사용될 때 달성되는 효과가 화합물을 개별적으로 사용할 때 발생하는 효과의 합보다 큰 것을 의미한다.

한 구현예에서, 유효량의 JAK2 억제제 및 ALK2 억제제를 포함하는 병용 요법이 본원에서 제공된다. 제제(즉, ALK2 억제제(예: 화학식 II의 ALK2 억제제) 및 JAK2 억제제(예: 화학식 I의 JAK2 억제제))의 조합의 "유효량"은 조합으로 치료된 장애의 임상적으로 관찰 가능한 징후 및 증상을 기준선에 비해 관찰 가능한 개선을 제공하기에 충분한 양이다.

"경구 투여 형태"는 경구 투여를 위해 처방되거나 의도된 단위 투여 형태를 포함한다.

치료제의 조합 및 암 및 관련 징후를 치료하기 위한 제제의 조합의 투여가 본원에서 제공된다. 본원에 사용된 용어 "암"은 빈혈과 같은 관련 징후를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "제제의 조합" 및 유사한 용어는 두 가지 유형의 제제: ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합을 지칭한다. 개별 제제의 라세미 혼합물의 사용도 또한 제공된다. 약리학적 활성 대사물질은 불활성이지만, 투여 후에 신체에서 약리학적 활성 형태로 전환되는 것들을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 명시되지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고(즉, C₁-C₆-알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다), 직쇄 및 분지 쇄를 포함한다. 한 구현예에서, C₁-C₃, C₁-C₄, C₁-C₆ 알킬 그룹이 본원에서 제공된다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은 특정 구현예에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 4개, 2 내지 6개, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유래되는 1가 그룹을 지칭한다. 알케닐 그룹은 다른 그룹에 대한 부착점일 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 용어 "알케닐"은 에테닐, 1-프로페닐, 1-부테닐, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "알키닐"은 특정 구현예에서 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 2 내지 4개, 2 내지 6개, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유래되는 1가 그룹을 지칭한다. 알키닐 그룹은 다른 그룹에 대한 부착점일 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 용어 "알키닐"은 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는 그룹 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 알콕시는 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2급-부톡시, t-부톡시 등을 포함한다. 한 구현예에서, C₁-C₃, C₁-C₄, C₁-C₆ 알콕시 그룹이 본원에 제공된다.

본원에 사용된 용어 "할로(halo)" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 명시되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 환을 갖는 부분적으로 또는 완전히 포화되는 비방향족 카르보사이클릭 시스템을 의미하고, 여기서 이러한 환은 융합될 수 있다. 용어 "융합된"은 제1 환과 공통으로(즉, 공유된) 2개의 인접한 원자를 가짐으로써 제2 환이 존재함(즉, 부착되거나 형성됨)을 의미한다. 사이클로알킬은 또한 3 내지 10개, 3 내지 8개, 3 내지 7개, 3 내지 6개 및 5 내지 10개의 원자로 변하는 바이사이클 내의 각각의 개별 환과 본질적으로 가교되거나 스피로사이클릭(spirocyclic)일 수 있는 바이사이클릭 구조를 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[3.1.0]헥실, 스피로[3.3]헵타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐 및 바이사이클로[1.1.1]펜틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 한 구현예에서, 3 내지 10원 사이클로알킬 그룹이 본원에 제공된다. 또 다른 구현예에서, C₈ 사이클로알킬 그룹이 본원에 제공된다. 또 다른 구현예에서, 바이사이클로-C₈ 사이클로알킬 그룹이 본원에 제공된다.

본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며, 1, 2 또는 3개의 환을 갖는 비방향족 카르보사이클릭 시스템을 의미하며, 여기서 이러한 환은 융합될 수 있고, 융합된은 상기 정의된다. 헤테로사이클로알킬은 또한 3 내지 8개, 5 내지 10개, 4 내지 6개 또는 3 내지 10개의 원자로 변하고 0, 1 또는 2개의 N, O, 또는 S 원자를 함유하는 바이사이클 내의 각각의 개별 환과 본질적으로 가교되거나 스피로사이클릭일 수 있는 바이사이클릭 구조를 포함한다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 사이클릭 에스테르(즉, 락톤) 및 사이클릭 아미드(즉, 락탐)를 포함하며, 또한 구체적으로 에폭시딜, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐(즉, 옥사닐), 피라닐, 디옥사닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 1,3-옥사지나닐, 1,3-티아지나닐, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-아자바이사이클로[2.1.1]헥사닐, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-아자-바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3- 옥사-7-아자-바이사이클로[3.3.1]노나닐, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노나닐, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.5]노나닐, 3-옥사스피로[5.3]노나닐, 및 8-옥사바이사이클로-[3.2.1]옥타닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 한 구현예에서, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹이 본원에 제공된다. 또 다른 구현예에서, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹이 본원에 제공된다. 또 다른 구현예에서, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 그룹이 본원에 제공된다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하며, 1개, 2개 또는 3개의 환을 갖는 방향족 카르보사이클릭 시스템을 의미하고, 여기서 이러한 환은 융합될 수 있고, 융합된은 상기 정의된다. 용어 "헤테로아릴"은 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸릴, 2,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸릴, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸릴 및 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 한 구현예에서, 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹이 본원에 제공된다.

사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 모이어티가 상이한 환 원자를 통해 지정된 모이어티에 결합되거나 달리 부착될 수 있는 경우(즉, 특정 부착점의 표시 없이 도시되거나 기재됨), 탄소 원자 또는, 예를 들어, 3가 질소 원자를 통해서든 모든 가능한 지점이 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 용어 "피리디닐"은 2-, 3- 또는 4-피리디닐을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티오에닐 등을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 그룹이 다른 그룹에 부착된 치환체로서 수소를 대체하였음을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 참조된 그룹이 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 하나의 구현예에서, 참조된 그룹은 임의로 0개의 치환체로 치환된다, 즉, 참조된 그룹은 치환되지 않는다. 또 다른 구현예에서, 참조된 그룹은 본원에 기재된 그룹으로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가의 그룹(들)으로 임의로 치환된다.

약제학적 조합

한 측면에서, JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합이 본원에서 제공된다.

또 다른 측면에서, ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및

(i) 화학식 I의 JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합이 본원에서 제공된다:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹, R² 및 R³은 수소, 할로 및 C_1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴는 수소, 할로, 시아노(cyano), 니트로(nitro), 하이드록시, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Z는 3원 내지 6원 사이클로알킬이다.

약제학적 조합의 한 구현예에서, ALK2 억제제는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

화학식 II

상기 화학식 II에서,

R₁은 하이드록실 또는 C₁-C₃ 알콕시로 1, 2 또는 3회 임의로 치환된 브릿징된 5원 내지 10원 사이클로알킬이고;

R₂는 C₁-C₃ 알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₃ 알콕시, 3원 내지 6원 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이들 모두는 임의로 R³으로 치환되고;

R³은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, SO₂-C₁-C₃ 알킬 및 SO₃H로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

화학식 II의 한 구현예에서, R₁은 하이드록실로 치환된 브릿징된 C₈-사이클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₂는 테트라하이드로피란이다. 또 다른 구현예에서, R₁은 하이드록실로 치환된 브릿징된 C₈-사이클로알킬이고, R₂는 테트라하이드로피란이다.

또 다른 측면에서,

(i) 화학식 I의 JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 I]

여기서 R¹, R² 및 R³은 수소, 할로 및 C_1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴는 수소, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Z는 3원 내지 6원 사이클로알킬이고; 및

(ii) 화학식 IIa의 ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합이 본원에 제공된다:

[화학식 IIa]

여기서 L은 결합, (CH₂)_n, -CH(CH₃)-, -O-(CH₂)_n-, -C(O)-, 또는 -C(O)-NH-(CH₂)_n-이고;

n은 1, 2 또는 3이고;

R₁은 하이드록실, 할로겐, C₁-C₃ 알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1, 2 또는 3회 임의로 치환된 3원 내지 7원 사이클로알킬; 하이드록실 또는 C₁-C₃ 알콕시로 1, 2 또는 3회 임의로 치환된 브릿징된 5원 내지 10원 사이클로알킬로부터 선택되고;

R₄ 및 R₅는 각각 H, 할로겐, C₁-C₃ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R₆은 R₂로 1회, 2회 또는 3회 임의로 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고;

R₂는 각각의 경우에 C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 알콕시, C₁-C₃ 알콕시-C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 알킬, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₃ 알킬, (CH₂)_m-R₃으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 독립적으로 할로 또는 시아노로 1회, 2회 또는 3회 임의로 치환되고;

m은 0, 1, 2 또는 3이고;

R₃은 옥소, SO₂-C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 알킬 및 3원 내지 6원 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 1, 2 또는 3회 임의로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 할로로 1회, 2회 또는 3회 임의로 치환되고;

대안적으로, 2개의 R₃은 그들이 부착된 원자와 함께 3원 내지 6원 사이클로알킬을 형성한다.

화학식 IIa의 한 구현예에서, L-R₆은

이고, 여기서 y는 1, 2 또는 3이다.

약제학적의 조합의 한 구현예에서, 화학식 IIa의 ALK2 억제제는 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 IIb]

.

또 다른 측면에서, 본원에 제공되는 약제학적 조합은 다음을 포함한다.

[화학식 I]

Z는 3원 내지 6원 사이클로알킬이고; 및

(ii) 화학식 II의 ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 II]

여기서 R₁은 하이드록실 또는 C₁-C₃ 알콕시로 1, 2 또는 3회 임의로 치환된 브릿징된 5원 내지 10원 사이클로알킬이고;

화학식 I의 한 구현예에서, R¹은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R²는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R³은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R⁴는 시아노이다. 한 구현예에서, R¹, R² 및 R³은 모두 수소이고, R⁴는 시아노이다. 또 다른 구현예에서, Z는 사이클로펜틸이다.

화학식 II의 한 구현예에서, R₁은 하이드록실로 치환된 브릿징된 C₈-사이클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁은

이다.

또 다른 구현예에서, R₂는 테트라하이드로피란이다. 또 다른 구현예에서, R₁은 하이드록실로 치환된 브릿징된 C₈-사이클로알킬이고, R₂는 테트라하이드로피란이다.

화학식 II의 한 구현예에서, L-R₆은

이고, 여기서 y는 1, 2 또는 3이다.

약제학적 조합의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

약제학적 조합의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

약제학적 조합의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-프로판니트릴인산 염이다.

약제학적 조합의 또 다른 구현예에서, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

약제학적 조합의 한 구현예에서, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

약제학적 조합의 또 다른 구현예에서, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1S,5R)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

약제학적 조합의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

약제학적 조합의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 인산염이며, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

약제학적 조합의 한 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

약제학적 조합의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 인산염이고, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

한 구현예에서, ALK2 억제제는 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 및 50mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, ALK2 억제제는 5mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, ALK2 억제제는 10mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, ALK2 억제제는 15mg의 투여량으로 투여된다. 한 구현예에서, ALK2 억제제는 20mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, ALK2 억제제는 25mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, ALK2 억제제는 50mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, ALK2 억제제는 정제로서 경구 투여된다. 또 다른 구현예에서, ALK2 억제제는 1일 1회(QD) 투여된다.

한 구현예에서, JAK2 억제제는 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg 및 50mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, JAK2 억제제는 5mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, JAK2 억제제는 10mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, JAK2 억제제는 15mg의 투여량으로 투여된다. 한 구현예에서, JAK2 억제제는 20mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, JAK2 억제제는 25mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, JAK2 억제제는 50mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, JAK2 억제제는 정제로서 경구 투여된다. 또 다른 구현예에서, JAK2 억제제는 1일 2회(BID) 투여된다.

한 구현예에서, ALK2는 50mg QD의 투여량으로 투여되고, JAK2 억제제는 15mg BID의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, ALK2는 50mg QD의 투여량으로 투여되고, JAK2 억제제는 20mg BID의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, ALK2는 50mg QD의 투여량으로 투여되고, JAK2 억제제는 25mg BID의 투여량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, ALK2는 50mg QD의 투여량으로 투여되고, JAK2 억제제는 10mg BID의 투여량으로 투여된다.

본원에 제공된 약제학적 조합의 투여는, 예를 들어, 증상의 진행을 경감, 지연시키거나 증상을 억제하는 것과 관련하여, 유익한 효과, 예를 들어, 상승적 치료 효과를 초래할 수 있고, 본 발명의 조합에 사용되는 약제학적 활성 성분 중 하나만을 적용하는 단일 요법과 비교하여 더욱 놀라운 유익한 효과, 예를 들어, 더 적은 부작용, 개선된 삶의 질 또는 감소된 이환율을 초래할 수 있다.

본원에 제공된 JAK2 억제제, 그들의 합성 및 JAK2에 대한 그들의 생물학적 활성은 전체가 참고로 포함되는 PCT/US2006/047369(WO2007070514)에서 발견될 수 있다.

본원에 제공된 ALK2 억제제, 그들의 합성 및 ALK2에 대한 그들의 생물학적 활성은 전체가 참고로 포함되는 PCT/CN2017/093385(WO2018014829)에서 발견될 수 있다.

약제학적 조성물

한 측면에서, JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Z는 3원 내지 6원 사이클로알킬이다.

화학식 I의 구현예에서, R¹은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R²는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R³은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R⁴는 시아노이다. 한 구현예에서, R¹, R² 및 R³은 모두 수소이고, R⁴는 시아노이다. 또 다른 구현예에서, Z는 사이클로펜틸이다.

화학식 II

상기 화학식 II에서,

다른 측면에서, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 다음과 같이 본원에 제공된다.

[화학식 I]

Z는 3원 내지 6원 사이클로알킬이고;

및

(ii) 화학식 IIa의 ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

[화학식 IIa]

n은 1, 2 또는 3이고;

m은 0, 1, 2 또는 3이고;

화학식 IIa의 한 구현예에서, L-R₆은

이고, 여기서 y는 1, 2 또는 3이다.

약제학적의 조성물의 한 구현예에서, 화학식 IIa의 ALK2 억제제는 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

화학식 IIb

.

화학식 IIa 및 화학식 IIb의 한 구현예에서, R₁은 하이드록실로 치환된 브릿징된 C₈-사이클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₂는 테트라하이드로피란이다. 또 다른 구현예에서, R₁은 하이드록실로 치환된 브릿징된 C₈-사이클로알킬이고, R₂는 테트라하이드로피란이다.

또 다른 측면에서, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 다음과 같이 본원에 제공된다.

[화학식 I]

Z는 3원 내지 6원 사이클로알킬이고; 및

[화학식 II]

이다.

화학식 II의 또 다른 구현예에서, R₂는 테트라하이드로피란이다. 또 다른 구현예에서, R₁은 하이드록실로 치환된 브릿징된 C₈-사이클로알킬이고, R₂는 테트라하이드로피란이다.

약제학적 조성물의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

약제학적 조성물의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

약제학적 조성물의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-프로판니트릴 인산염이다.

약제학적 조성물의 또 다른 구현예에서, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

약제학적 조성물의 한 구현예에서, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

약제학적 조성물의 또 다른 구현예에서, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1S,5R)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

약제학적 조성물의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

약제학적 조성물의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 인산염이며, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로)-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

약제학적 조성물의 한 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

약제학적 조성물의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 인산염이고, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

하나의 구현예에서, 개시된 화합물은 호변이성체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성체는 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다.

본원에 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 일반적으로 자연에서 발견되는 원자량 또는 질량수와는 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 동위원소 표지 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물에 포함하기에 적합한 동위원소의 예는 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ³⁶Cl, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, 및 ³⁵S를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또 다른 구현예에서, 동위원소 표지 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 또 다른 구현예에서, 중수소와 같은 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성(예: 생체내 반감기의 증가 또는 용량 요건의 감소)을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 ²H(즉, 중수소) 동위원소를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 양전자 방출 동위원소, 예를 들어, ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N으로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 지형(PTET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지 화합물은 임의의 적합한 방법에 의해 또는 달리 사용된 비표지 시약 대신에 적합한 동위원소 표지 시약을 사용하는 공정에 의해 제조된다.

본원에 기재된 특정 화합물 및 상이한 치환체를 갖는 본원에 기재된 화학식 중 하나 이상에 포함되는 다른 화합물은 본원에 기재된 기술 및 물질을 사용하여, 예를 들어, 문헌[참조: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4^th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), and Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999) (이들 모두는 이러한 개시 내용을 위해 참고로 포함된다)]에 기재된 바와 같이 합성된다. 본원에 기재된 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법은 본원에 제공된 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위해 적절한 시약 및 조건을 사용함으로써 변경된다.

일부 구현예에서, JAK2 억제제는 룩소리티닙(JAK1/2 억제제)이다. 룩소리티닙((R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴)(때로 INCB018424로서 지칭됨), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 미국 특허 제7,598,257호에 이전에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 룩소리티닙 포스페이트는 미국 특허 제8,722,693호에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본 개시내용은 특히 룩소리티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 조합 방법을 기재한다. 일부 구현예에서, JAK2 억제제는 룩소리티닙이고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 대체된다. 일부 구현예에서, JAK2 억제제는 미국 특허 제9,249,149호(이는 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)의 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, JAK2 억제제는 CTP-543 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

일부 구현예에서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 III]

상기 화학식 III에서,

R¹은 H 및 D로부터 선택되고;

각각의 R²는 H 및 D로부터 독립적으로 선택되고, 단 공통 탄소에 부착된 각각의 R²는 동일하고;

각각의 R³은 H 및 D로부터 독립적으로 선택되고, 단 공통 탄소에 부착된 각각의 R³은 동일하고;

R⁴는 H 및 D로부터 선택되고;

각각의 R⁵는 동일하고, H 및 D로부터 선택되고;

R⁶, R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고; 단, R¹이 H이고, 각각의 R² 및 각각의 R³이 H이고, R⁴가 H이고, R⁶, R⁷ 및 R⁸이 각각 H인 경우, 각각의 R⁵는 D이다.

일부 구현예에서, JAK2 억제제는 하기 표의 하기 화합물 100-130으로부터 선택되는 화학식 III의 화합물(여기서, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 각각 H이다) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, JAK2 억제제는 하기 표의 하기 화합물 200-231로부터 선택되는 화학식 III의 화합물(여기서, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 각각 D이다) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

일부 구현예에서, JAK2 억제제는 바리시티닙이다.

일부 구현예에서, JAK2 억제제는 페드라티닙이다.

일부 구현예에서, JAK2 억제제는 모메로티닙이다.

일부 구현예에서, JAK2 억제제는 BMS-911543이다.

일부 구현예에서, JAK2 억제제는 파크리티닙이다.

일부 구현예에서, JAK2 억제제는 NS-018이다.

일부 구현예에서, JAK2 억제제는 NVP-BBT594이다.

일부 구현예에서, JAK2 억제제는 NVP-CHZ868이다.

본원에 기재된 화합물은 상업적 공급원으로부터 입수 가능한 화합물로부터 출발하는 임의의 적합한 절차를 사용하여 합성되거나, 또는 본원에 기재된 절차를 사용하여 제조된다.

치료 방법

ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 병용 요법이 또한 본원에 제공된다.

병용 요법의 한 구현예에서, JAK2 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Z는 3원 내지 6원 사이클로알킬이다.

병용 요법의 한 구현예에서, ALK2 억제제는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

화학식 II

상기 화학식 II에서,

이다.

병용 요법의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

병용 요법의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

병용 요법의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-프로판니트릴 인산염이다.

병용 요법의 또 다른 구현예에서, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

병용 요법의 한 구현예에서, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

병용 요법의 또 다른 구현예에서, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1S,5R)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

병용 요법의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

병용 요법의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-니트릴 인산염이며, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로)-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

병용 요법의 한 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

병용 요법의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 인산염이고, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본원에 제공된 병용 요법은 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용될 수 있으며, 상기 방법은 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

한 측면에서, ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

한 측면에서, ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 빈혈을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

다른 측면에서, ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 I의 JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Z는 3원 내지 6원 사이클로알킬이다.

방법의 한 구현예에서, ALK2 억제제는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

화학식 II

상기 화학식 II에서,

또 다른 측면에서, 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

[화학식 I]

Z는 3원 내지 6원 사이클로알킬이고;

및

[화학식 IIa]

n은 1, 2 또는 3이고;

m은 0, 1, 2 또는 3이고;

화학식 IIa의 한 구현예에서, L-R₆은

이고, 여기서 y는 1, 2 또는 3이다.

방법의 한 구현예에서, 화학식 IIa의 ALK2 억제제는 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

화학식 IIb

.

[화학식 I]

Z는 3원 내지 6원 사이클로알킬이고; 및

[화학식 II]

방법의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

방법의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

방법의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-프로판니트릴 인산염이다.

방법의 또 다른 구현예에서, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

방법의 한 구현예에서, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

방법의 또 다른 구현예에서, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1S,5R)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

방법의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

방법의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판-니트릴 인산염이며, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로)-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)-니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

방법의 한 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

방법의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 (3R)-3-사이클로-펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 인산염이고, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

방법의 한 구현예에서, ALK2 억제제 및 JAK2 억제제는 별도로 투여된다.

한 측면에서, ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

암을 치료하는 방법의 한 구현예에서, ALK2 억제제는 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

화학식 IIa

상기 화학식 IIa에서,

L은 결합, (CH₂)_n, -CH(CH₃)-, -O-(CH₂)_n-, -C(O)-, 또는 -C(O)-NH-(CH₂)_n-이고;

n은 1, 2 또는 3이고;

m은 0, 1, 2 또는 3이고;

암 치료의 한 구현예에서, 화학식 IIa, L-R₆은

이고, 여기서 y는 1, 2 또는 3이다.

암 치료의 한 구현예에서, 화학식 IIa의 ALK2 억제제는 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

화학식 IIb

.

암을 치료하는 방법의 또 다른 구현예에서, 화학식 IIa의 ALK2 억제제는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

화학식 II

상기 화학식 II에서,

암을 치료하는 방법의 또 다른 구현예에서, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시-바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

암을 치료하는 방법의 한 구현예에서, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

암을 치료하는 방법의 또 다른 구현예에서, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1S,5R)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

암을 치료하는 방법의 또 다른 구현예에서, 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)-니코틴아미드 푸마레이트 이수화물이다.

암을 치료하는 방법의 또 다른 구현예에서, ALK2 억제제는 단일 요법으로서 투여된다. 암을 치료하는 방법의 또 다른 구현예에서, ALK2 억제제는 임의의 다른 활성 약제학적 성분의 부재하에 투여된다. 암을 치료하는 방법의 또 다른 구현예에서, ALK2 억제제는 야누스 키나제 억제제의 부재하에 투여된다.

방법의 또 다른 구현예에서, 암은 골수증식성 신생물이다.

방법의 또 다른 구현예에서, 암은 골수이형성 증후군이다. 골수이형성 증후군(MDS)은 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 조혈 줄기 세포 장애를 포함한다: 비효율적인 혈구 생산, 진행성 혈구 감소증(progressive cytopenias), 급성 백혈병으로 진행 위험 또는 형태 및 성숙 장애를 수반하는 세포 골수(골수이형성증(dysmyelopoiesis)). 골수이형성 증후군은 또한 난치성 빈혈(refractory anemia), 환상 철아구(ringed sideroblasts)를 수반하는 난치성 빈혈, 과도한 모세포를 수반하는 난치성 빈혈, 형질전환에서 과도한 모세포를 수반하는 난치성 빈혈 및 만성 골수단구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia)을 포함된다.

방법의 또 다른 구현예에서, 암은 만성 골수성 백혈병(CML), 진성 다혈구증(PV), 본태성 혈소판혈증(ET), 골수섬유증(MF), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 청소년 골수단구성 백혈병, 과다호산구 증후군, 전신성 비만 세포증(systemic mastocytosis), 비정형 만성 골수성 백혈병(atypical chronic myelogenous leukemia), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 암은 골수섬유증(MF)이다.

방법의 한 구현예에서, 암은 원발성 골수섬유증(primary myelofibrosis), 진성 다혈구증 후 골수섬유증(post-polycythemia vera myelofibrosis), 또는 본태성 혈소판혈증 후 골수섬유증(post-essential thrombocythemia myelofibrosis)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

한 측면에서, 화학식 I의 JAK2 억제제 및 화학식 II의 ALK2 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 빈혈을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

방법의 또 다른 구현예에서, 빈혈은 암-유발 빈혈이다.

방법의 또 다른 구현예에서, 빈혈은 골수증식성 또는 골수이형성 혈액학적 악성 종양으로 인한 것이다.

방법의 또 다른 구현예에서, 빈혈은 골수섬유증-유발 빈혈이다.

빈혈을 치료하는 방법의 한 구현예에서, 화학식 I의 JAK2 억제제는 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고; 화학식 II의 ALK2 억제제는 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]-헥산-1-일)페닐)니코틴아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다.

방법의 또 다른 구현예에서, 대상체는 인간이다.

방법의 또 다른 구현예에서, 치료는 ALK2 억제제 및 JAK2 억제제를 실질적으로 동시에 투여하는 단계를 포함한다.

방법의 또 다른 구현예에서, 치료는 ALK2 억제제 및 JAK2 억제제를 상이한 시간에 투여하는 단계를 포함한다.

방법의 한 구현예에서, ALK2 억제제가 대상체에게 투여된 후, JAK2 억제제가 투여된다. 또 다른 구현예에서, JAK2 억제제가 대상체에게 투여된 후, ALK2 억제제가 투여된다.

방법의 또 다른 구현예에서, ALK2 억제제 및/또는 JAK2 억제제는 ALK2 억제제 및 JAK2 억제제 중 하나 또는 둘 모두가 단독으로 투여되는 경우에는 효과적이지 않지만, 그 양이 조합으로 효과적인 용량으로 투여된다.

또 다른 측면에서, 2-아미노-N-(4-하이드록시-바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]-헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

또 다른 측면에서, 2-아미노-N-(4-하이드록시-바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]-헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 인산염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

한 측면에서, 2-아미노-N-(4-하이드록시-바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]-헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수섬유증(MF)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

다른 측면에서, 2-아미노-N-(4-하이드록시-바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]-헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 인산염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수섬유증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

또 다른 구현예에서, 2-아미노-N-(4-하이드록시-바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]-헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 진성 다혈구증(PV)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

다른 측면에서, 2-아미노-N-(4-하이드록시-바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]-헥산-1-일)페닐)니코틴아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 인산염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 진성 다혈구증(PV)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

또 다른 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 II의 화합물인 ALK2 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 골수섬유증(MF)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:

화학식 II

상기 화학식 II에서,

R³은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로 및 SO₂-C₁-C₃ 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

여기서, 화학식 II의 화합물은 단일요법으로서 투여된다.

골수섬유증(MF)을 치료하는 방법의 한 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 2-아미노-N-(4-하이드록시-바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]-헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

골수섬유증(MF)을 치료하는 방법의 한 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

골수섬유증(MF)을 치료하는 방법의 또 다른 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1S,5R)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

골수섬유증(MF)을 치료하는 방법의 한 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 2-아미노-N-(4-하이드록시-바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]-헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 푸마레이트 이수화물이다.

또 다른 측면에서, JAK2 억제제 및 ALK2 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, JAK2-관련 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

방법의 한 구현예에서, JAK2-관련 장애는 진성 다혈구증, 이식편 대 숙주 질환(graft versus host disease), 동종이식편 거부(allograft rejection), 이소성 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 피부 감작, 피부 자극, 피부 발진, 접촉 피부염(contact dermatitis), 알레르기성 접촉 감작, 심상성 천포창(pemphigus vulgaris; PV), 및 수포성 천포창(bullous pemphigoid; BP)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

방법의 한 구현예에서, 본 방법은 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합 또는 조성물의 치료적 유효량을, 치료(필요한 것으로 동정된 대상체 포함)를 필요로 하는 대상체(인간 또는 동물을 포함하지만 이에 제한되지 않음)에게의 투여를 포함한다.

방법의 또 다른 구현예에서, 치료는 ALK2 억제제의 양 및 JAK2 억제제의 양을 동시 투여하는 단계를 포함한다. 한 구현예에서, ALK2 억제제의 양 및 JAK2 억제제의 양은 단일 제형 또는 단위 투여 형태로 존재한다. 또 다른 구현예에서, ALK2 억제제의 양 및 JAK2 억제제의 양은 별도의 제형 또는 단위 투여 형태로 존재한다.

전술한 방법에서, 치료는 ALK2 억제제의 양과 JAK2 억제제의 양을 실질적으로 동시에 투여하거나, 또는 ALK2 억제제의 양과 JAK2 억제제의 양을 상이한 시간에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 전술한 방법의 일부 구현예에서, ALK2 억제제의 양 및/또는 JAK2 억제제의 양은 ALK2 억제제 및 JAK2 억제제 중 하나 또는 둘 모두가 단독으로 투여되는 경우에는 효과적이지 않지만, 그 양이 조합으로 효과적인 용량으로 투여된다.

일부 구현예에서, 방법 또는 치료는 환자의 정상 수준과 비교하여 또는 JAK2 억제제로만 치료된 환자의 수준과 비교하여 기준선에 비해 환자의 헵시딘 혈청 수준을 감소시킨다. 헵시딘 혈청 수준은 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 약 100% 이상 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 헵시딘 혈청 수준은 기준선에 비해 약 50% 이상 감소된다. 일부 구현예에서, 헵시딘 혈청 수준은 약 150ng/mL, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60 또는 약 50ng/mL 미만으로 감소된다. 헵시딘 수준은 방사성 면역 검정, ELISA, 리간드 결합 검정 또는 질량 분석법을 포함하는 표준 기술로 시험될 수 있다.

일부 구현예에서, 방법 또는 치료는 환자의 정상 수준과 비교하여 또는 JAK2 억제제로만 치료된 환자의 수준과 비교하여 기준선에 비해 환자의 혈청 철 농도를 증가시킨다. 혈청 철 농도는 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 약 100% 이상 증가될 수 있다. 혈청 철 농도는 표준 기술로 시험될 수 있다.

일부 구현예에서, 방법 또는 치료는 환자의 정상 수준과 비교하여 또는 JAK2 억제제로만 치료된 환자의 수준과 비교하여 기준선에 비해 환자의 헤모글로빈 혈청 수준을 증가시킨다. 헤모글로빈 혈청 수준은 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 약 30% 이상 증가될 수 있다. 헤모글로빈 수준은 표준 기술로 시험될 수 있다.

일부 구현예에서, 방법 또는 치료는 환자의 정상 수준과 비교하여 또는 JAK2 억제제로만 치료된 환자의 수준과 비교하여 기준선에 비해 환자의 트랜스페린 포화도(TSAT)를 증가시킨다. TSAT는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 약 30% 이상 증가될 수 있다. TSAT는 표준 기술로 시험될 수 있다.

일부 구현예에서, 방법 또는 치료는 환자의 정상 수준과 비교하여 또는 JAK2 억제제로만 치료된 환자의 수준과 비교하여 기준선과 비해 환자의 페리틴 혈중 수준을 감소시킨다. 페리틴 혈중 수준은 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 약 100% 이상 감소될 수 있다. 페리틴의 혈중 수준은 표준 기술로 시험될 수 있다.

패키지 제형

패키징된 약제학적 제형 또는 약제학적 생성물이 본원에 포함된다. 이러한 패키징된 제형은 ALK2 억제제와 JAK2 억제제의 조합을 포함하는 하나 이상의 약제학적 제형을 포함한다. 제형화된 형태의 화합물의 조합은 용기에 함유된다. 패키지는 전형적으로 암 또는 JAK2 관련 장애로 고통받는 동물(전형적으로 인간 환자)을 치료하기 위한 제형을 사용하기 위한 지침서를 함유한다.

특정 구현예에서, 패키징된 약제학적 제형 또는 약제학적 생성물은 용기에 고정된 일정으로 투여 형태를 투여하기 위한 지침서와 함께 본원에 기재된 화합물의 조합을 포함한다. 이들 구체예들 중 일부에서, 화합물의 조합은 별도의 단위 투여 형태로 제공된다.

특정 구현예에서, 조합의 화합물은 조합의 모든 화합물을 함유하는 단일 제형 또는 단위 투여 형태를 투여함으로써, 또는 조합의 화합물의 별도의 제형 또는 단위 투여 형태를 투여함으로써 동일한 일정으로 투여될 수 있다. 그러나, 조합으로 사용되는 화합물의 일부는 1일 1회보다 더 빈번하게, 또는 조합의 다른 화합물과는 상이한 빈도로 투여될 수 있다. 따라서, 한 구현예에서, 패키징된 약제학적 제형은 화합물의 조합으로 모든 화합물을 포함하는 제형 또는 단위 투여 형태, 및 추가의 활성 화합물 없이, 용기에 고정된 일정에 따라 투여 형태를 투여하기 위한 지침서와 함께 제제의 조합으로 화합물 중 하나를 포함하는 추가의 제형 또는 단위 투여 형태를 함유한다.

본원에 제공된 패키지 제형은, 예를 들어, 환자 또는 건강 관리 제공자에게 또는 패키징된 약제학적 제형에 라벨로서 처방 정보를 포함한다. 처방 정보는, 예를 들어, 약제학적 제형과 관련된 효능, 용량 및 투여, 금기 및 부작용 정보를 포함할 수 있다.

전술한 모든 것에서, 본 발명의 화합물의 조합은 단독으로, 혼합물로서 또는 추가의 활성제와 함께 투여될 수 있다.

투여/용량/제형

또 다른 측면에서, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제학적 조합이 본원에 제공된다.

조합의 투여는 단일 제형 또는 단위 투여 형태로의 조합의 투여, 조합의 개별 제제의 동시에 그러나 개별적인 투여, 또는 임의의 적절한 경로에 의한 조합의 개별 제제의 순차적 투여를 포함한다. 조합의 개별 제제의 용량은 조합의 다른 제제(들)와 비교하여 제제(들) 중 하나의 보다 빈번한 투여를 필요로 할 수 있다. 따라서, 적절한 투약을 가능하게 하기 위해, 패키징된 약제학적 생성물은 제제의 조합을 함유하는 하나 이상의 투여 형태 및 조합의 다른 제제(들)가 아니라 제제의 조합 중 하나를 함유하는 하나 이상의 투여 형태를 함유할 수 있다.

약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제 용량 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 환자에 대해 독성 없이 목적하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 다양할 수 있다.

특히, 선택된 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 투여 시간, 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 화합물과 조합하여 사용된 다른 약물, 화합물 또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 상태 및 이전 병력, 및 의료 분야에서 익히 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.

당업계에 통상적인 기술을 갖는 의사, 예를 들어, 의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 개시된 화합물을 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 수준보다 낮은 수준으로 투여하기 위해 약제학적 조성물의 투여를 개시하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.

특정 구현예에서, 투여의 용이함 및 용량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 화합물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 환자의 단일 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고; 각 단위는 필요한 약제학적 비히클과 관련하여 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 개시된 화합물을 함유한다. 투여 단위의 형태는 (a) 개시된 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 환자의 통증(pain), 우울 장애(depressive disorder) 또는 약물 중독(drug addiction)의 치료를 위해 이러한 개시된 화합물을 배합/제형화하는 기술 분야에서 고유한 제한에 의해 지시되고, 이에 직접적으로 의존한다.

하나의 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화된다. 하나의 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

본원에 제공된 약물 화합물(예: ALK2 억제제 및 JAK2 억제제)은 100:1 내지 1:100 범위의 비율로 본원에 개시된 조합, 투여 형태, 약제학적 조성물 및 약제학적 제형으로 존재한다. 예를 들어, JAK2 억제제:ALK2 억제제의 비율은 1:100 내지 1:1의 범위, 예를 들어, 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:5, 1:2 또는 1:1의 JAK2 억제제:ALK2 억제제일 수 있다. 다른 예에서, ALK2 억제제:JAK2 억제제의 비율은 1:100 내지 1:1의 범위, 예를 들어, 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:5, 1:2 또는 1:1의 ALK2 억제제:JAK2 억제제일 수 있다.

독성 없이 효능을 제공하는 약물 화합물의 최적 비율, 개별 및 조합된 용량, 및 농도는 표적 부위에 활성 성분의 이용 가능성의 동역학에 기초하며, 당업자에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 결정된다.

본원에서 논의된 임의의 조성물의 투여 경로는 경구, 비강, 직장, 질내, 비경구, 구강, 설하 또는 국소를 포함한다. 화합물은 경구 또는 비경구, 예를 들어, 경피, 경점막(예: 설하, 설측, (경)구강, (경)요도, 질(예: 경질 및 질주위), 비강(내) 및 직장(경유)), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척추강내, 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소 투여와 같은 임의의 적합한 경로에 의한 투여용으로 제형화될 수 있다. 하나의 구현예에서, 바람직한 투여 경로는 경구이다.

적합한 조성물 및 투여 형태는, 예를 들어, 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 겔 캡, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 겔, 분말, 펠릿, 마그마, 로젠지, 크림, 페이스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌제, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입용 건조 분말 또는 에어로졸 제형, 방광내 투여용 조성물 및 제형 등을 포함한다. 제형 및 조성물은 본원에 기재된 특정 제형 및 조성물로 제한되지 않음을 이해해야 한다.

경구 적용을 위해, 정제, 당의정, 액체, 점적제, 좌제, 또는 캡슐, 캐플릿 및 겔 캡이 특히 적합하다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 정제의 제조에 적합한 불활성의 무독성 약제학적 부형제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어, 락토스; 과립화 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분; 결합제, 예를 들어, 전분; 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 정제는 코팅되지 않았거나 우아함을 위해 또는 활성 성분의 방출을 지연시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 희석제와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.

비경구 투여를 위해, 개시된 화합물은 주사 또는 주입, 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 주입, 또는 볼루스 투여량 또는 연속 주입으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 임의로 현탁제, 안정제 또는 분산제와 같은 다른 제형화 제제를 함유하는 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼이 사용될 수 있다.

당업자는 일상적인 실험만을 사용하여 본원에 기재된 특정 절차, 구현예, 청구범위 및 실시예에 대한 다수의 등가물을 인식할 것이거나 확인할 수 있다. 이러한 등가물은 본 개시 내용의 범위 내에 있는 것으로 간주되었으며, 여기에 첨부된 청구범위에 의해 포함된다. 예를 들어, 당업계 인정된 대안으로 일상적인 실험만 사용하여 반응 시간, 반응 크기/용적, 및 실험 시약, 예를 들어, 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예를 들어, 질소 대기, 및 환원제/산화제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 반응 조건의 변화는 본 출원의 범위 내에 있음을 이해해야 한다.

값 및 범위가 본원에서 제공되는 경우, 이들 값 및 범위에 포함되는 모든 값 및 범위는 본 개시 내용의 범위 내에 포함되는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 이들 범위 내에 속하는 모든 값, 및 값의 범위의 상한치 또는 하한치도 본 출원에 의해 고려된다.

하기 실시예는 본 개시 내용의 측면을 추가로 예시한다. 그러나, 그들은 제시된 본 개시 내용의 교시를 결코 제한하지 않는다.

실시예

본원에 개시된 화합물 및 방법은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 추가의 제한으로서 해석되어서는 안된다. 본 개시 내용의 실시는 달리 나타내지 않는 한, 당해 기술 분야의 기술 내에 있는 유기 합성, 세포 생물학, 세포 배양 및 분자 생물학의 종래 기술을 사용할 것이다.

본원에 개시된 화합물을 제조하기 위한 공정은 적어도 WO2018/014829 및 WO2010/083283에서 발견될 수 있으며, 이들의 내용은 전체가 포함된다.

실시예 1: 투르펜틴 -유도 빈혈

C57Bl/6 마우스(7 내지 8주령, 암컷)는 매사추세츠주 윌밍턴 소재 찰스 리버 실험실에서 구입하여 연구를 시작하기 2주 전에 저철 사료(low iron chow)(테스트 다이어트 #AIN-76A 5TJK)에 넣었다. 연구 과정 동안 마우스는 이 식이를 계속했다. 마우스는 멸균 여과된 투르펜틴(Aldrich, 카탈로그 번호 24245) 또는 멸균 식염수를 수용체 마우스의 등의 견갑골내 영역에 3주 동안 매주 100ul 용적으로 피하 주사하였다. 치료제는 총 용적 10mL/kg 체중으로 경구 투여되었다. 첫 번째 투르펜틴 주입 직후(0일째)에 시작하고, 연구가 종료될 때까지 매일 계속하여 마우스에 비히클(0.5% DMAC: 95% 메틸셀룰로스) 또는 화합물(투여 그룹당 n=10)을 투여하였다. 혈액은 일주일에 한번 안와동(orbital sinus)을 통해 수집되었고, 전혈구 계산(CBC)은 혈액학 장비(Abaxis, 모델 HM5)에 의해 결정되었다. 통계 분석은 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. IncyteIACUC 프로토콜에 따라 마우스를 취급했다.

수행된 각 실험에서, ALK2 억제제(화합물 A, 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]-헥산-1-일)페닐)니코틴아미드)(100mg/kg QD)는 투르펜틴에 의해 유발된 빈혈을 교정하였다. 도 1에서, 화합물 A는 첫 번째 투르펜틴 주입 후 28일째에 적혈구 계수, 헤모글로빈 및 헤마토크릿을 식염수(비-투르펜틴 유발 빈혈) 대조군과 유사한 수준으로 개선시켰다. 도 2에서, 화합물 A를 30mg/kg BID로 투여된 화합물 A로, 첫 번째 투르펜틴 주사 후 21일째까지 동일한 경향이 나타났으며, 변화는 통계적으로 유의하였다(비쌍화 t-테스트에 의해 결정된 바와 같이 *p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001; ****p < 0.0001). 또한, JAK2 억제제(룩소리티닙, 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴)(90mg/kg BID)는 각 실험에서 아마도 마우스에서 JAK2 억제의 범혈구감소증 효과에 기인하여 투르펜틴 주사로 인한 빈혈을 악화시켰다. 화합물 A는 도 2에서 RBC, 헤모글로빈 및 헤마토크릿 수준의 상당한 증가와 함께 룩소리티닙이 또한 투여된 마우스의 혈액 매개변수를 개선시켰다. 이러한 실험은 함께 ALK2 억제가 생성된 투르펜틴, 염증 유발성 빈혈에 의해 유발되는 RBC 계수, 헤모글로빈 및 헤마토크릿의 감소를 역전시킬 수 있으며, ALK2 억제로 인한 항-빈혈 효능이 룩소리티닙의 존재하에서 가능함을 나타낸다.

실시예 2: 임상 프로토콜

단일 요법으로서 또는 JAK2 억제제와 조합하여 투여된 ALK2 억제제에 대한 연구는 골수증식성 또는 골수이형성 혈액학적 악성 종양으로 인한 빈혈을 갖는 성인 참가자에서 수행된다.

전반적인 연구 설계. 골수증식성 또는 골수이형성 혈액학적 악성 종양으로 인한 빈혈(Hgb < 10g/dL로 정의됨)이 있는 대상체에서 단일 요법으로 또는 룩소리티닙과 함께 투여된 화합물 A의 단계 I/II 연구 개방-표지, 다기관, 투여량 증량 및 확장, 안전성 및 예비 효능 연구. 단일 요법 및 조합 부분 모두에 대해, 각 참가자는 적어도 한 번의 치료 주기(28일) 동안 관찰될 것이다.

파트 1: 저위험 골수이형성 증후군(MDS)으로 인한 빈혈이 있는 대상체에게 화합물 A가 단독으로 투여되는 투여량 증량 및 확장 단계를 모두 포함하는 단일 요법 부분. 화합물 A가 총체적으로 "MF" 대상체로서 지칭되는 원발성 골수섬유증(PMF), 진성 다혈구증(PV) 후 또는 본태성 혈소판혈증(ET) 후 골수섬유증을 갖고 빈혈을 나타내는 대상체에서 룩소리티닙과 조합하여 투여되는 투여량 증량 단계를 포함하는 조합 부분.

파트 2: 화합물 A가 MF 대상체에서 룩소리티닙과 조합하여 투여되는 확장 단계만을 포함하는 조합 부분.

단일 요법과 조합 부분은 모두 2단계로 나뉜다. 투여량 증량 단계는 최대 허용 투여량(MTD), 상응하는 확장 부분에서 전방으로 취해진 권장된 확장 단계 투여량(REPD) 및 탐구된 투여량(들)/섭생(들)의 생물학적 효과에 대한 증거를 생성하는 허용 투여량(들)으로 정의되는 생물학적 활성 용량(BAD)을 결정할 것이다. 확장 단계는 상응하는 치료 그룹으로부터 투여량 증량 단계(단일 요법 및 조합 부분)에서 선택된 REPD의 안전성, 효능, PK 및 PD를 평가할 것이다.

세 가지(3) 다른 치료군이 제공된다. 단독 요법 부분의 경우, 하나의 치료군만 제공된다: 저위험 골수이형성 증후군(MDS)으로 인한 빈혈이 있는 대상체를 포함하는 치료군 A(TGA). 조합 부분의 경우, MF로 인한 빈혈이 있는 대상체 중에서 2개의 상이한 치료군이 정의된다: 적어도 8주 동안의 치료에서 안정한 투여량의 룩소리티닙을 투여받은 빈혈이 있는 MF 대상체를 포함하는 치료군 B(TGB)(허용되는 개시 투여량은 10mg 하루 2회[BID], 15mg BID, 20mg BID 및 25mg BID); 및 빈혈이 있는 JAK-치료 없는(

) MF 대상체를 포함하는 치료군 C(TGC). 대상체가 연구 치료(들)로부터 혜택을 받고 있고, 영구적인 치료 중단을 위한 임의의 기준을 충족하지 않는 한 치료는 계속될 수 있다.

연구의 각 부분의 주요 목적은 파트 1(단일 요법의 투여량 증량 단계 및 조합 부분(모든 치료군) 및 단일 요법 부분의 확장 단계)의 경우, 단독으로 또는 룩소리티닙과 조합하여 투여된 화합물 A의 안전성 및 내약성의 평가를 포함한다. 파트 2(조합 부분의 확장 단계 - TGB 및 TGC만)의 경우, 룩소리티닙과 조합하여 투여된 화합물 A의 효능 평가. 모든 치료군에 적용 가능한 2차 목적은 PD 매개변수(헵시딘 혈중 수준 포함), 화합물 A 및 적용 가능한 경우 룩소리티닙의 PK 매개변수의 평가, 단일 요법 및 조합 부분의 확장 단계의 경우, MDS 환자에게 적용 가능한 반응 기준에 기초하는 효능을 포함한다.

연구의 전반적인 설계에는 대상체의 적격성을 확인하기 위해 최대 28일 동안의 스크리닝 부분, 대상체가 연구 약물(들) 요법으로부터 혜택을 받고 임의의 연구 약물(들) 치료 중단 기준을 제시하지 않는 한 치료 부분, 및 연구 약물(들)의 영구 중단 후 연구 종료까지 생존/장기 결과를 위한 추적 부분을 포함한다.

화합물 A는 정제/캡슐로서 경구 투여된다. 개시 투여량은 약 25mg QD 또는 약 30mg QD의 개시 투여량을 포함하여 약 10 내지 약 50mg의 약 1일 양으로 다양할 수 있다. 투여량 증량은 독성의 유형 및 중증도 및 관찰된 PK/PD 결과를 기반으로 한다. 투여는 약 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125 및 약 150mg을 포함하여 약 10 내지 약 150mg의 1일 양의 범위일 수 있다.

TGB 및 TGC 그룹의 경우, 룩소리티닙은 경구 경로당 1일 2회(BID) 정제로서 지속적으로 투여된다. TGC의 경우, 대상체의 혈소판 값이 100 내지 200 x 10⁹/L인 경우, 개시 투여량은 약 15mg BID이다. 대상체의 혈소판 값이 200 x 10⁹/L를 초과하는 경우, 개시 투여량은 약 20mg BID이다. 룩소리티닙에 의한 치료 동안, 및 대상체가 경험한 질환 반응 및 혈액학 독성에 따라, 추가 투여량은 5mg, 10mg, 15mg, 20mg 및 25mg BID를 포함한다. 투여량 증량은 독성의 유형 및 중증도 및 관찰된 PK/PD 결과를 기반으로 한다.

다음 실험실 테스트는 대상체 샘플에 대해 수행된다. 철 대사(중앙에서 수행되는 측정)는 혈청 헵시딘, 혈청 철, 혈청 페리틴 및 페리틴 지수[FTI], 페리틴 포화, 혈청 트랜스페린, 트랜스페린 포화, 총 철 결합 용량(TIBC), 불포화된 철 결합능(UIBC), 혈청 비트랜스페린 결합 철(NTBI), 가용성 혈청 트랜스페린 수용체(sTFR), 및 성장 분화 인자 15(GDF-15)=뼈 형태 형성 단백질(BMP) 수용체를 포함하는 화학 패널에서 시험된다. 혈액학적 매개변수는 망상적혈구, 뉴클레오티드 적혈구, 적혈구 헤모글로빈, 에리트로포이에틴(EPO), 평균 미립자 용적(MCV), 평균 미립자 헤모글로빈(MCH), 말초 혈액 중의 골수모세포를 포함한 혈액학 패널의 일부로서 시험된다. 염증의 추가 마커는 C-반응성 단백질(CRP)을 포함하는 생화학 패널, 및 인터류킨(IL)-1, IL-2 및 IL-2 수용체(IL-2R), IL-6, IL-8 및 IL-22를 포함하는 사이토카인 패널의 일부로서 시험된다.

포함 기준: 치료군 A, B, C의 포함 기준은 다음을 포함한다:

연구를 위한 서면 동의서(ICF)를 이해하는 능력 및 기꺼이 서명하는 의지,

서면 동의서에 서명한 시점에 18세 이상의 연령,

조직학적으로 확인된 질환,

다음과 같이 정의된 MDS 또는 MF로 인한 빈혈을 갖는 참가자:

a. 적혈구(RBC) 수혈의 영향으로부터 헤모글로빈[Hgb] 값 < 10g/dL; 2주 워 시아웃 기간이 측정 사이에 적어도 7일을 두고 3개의 개별 경우에 기록된 스크리닝 동안 입증되어야 함을 고려하고, 또는

b. 주기 1의 1일 직전 28일 동안 적어도 4개 단위의 RBC 수혈을 받았거나 출 혈 또는 치료 유도 빈혈의 부재하에 헤모글로빈 수준 8.5g/dL 미만의 경 우, 주기 1의 1일 직전 8주 동안 평균 적어도 4개 단위의 RBC 수혈을 받 은 참가자. 또한, 최신 수혈 에피소드는 주기 1의 1일 전 28일에 발생해 야 한다. 참고: 후자 옵션은 기준선에서 수혈 의존 참가자의 정의에

상응한다.

다음과 같은 동부 공동 종양학 그룹(ECOG) 성능 상태 점수:

a. 투여량 증량 부분(단일 요법 및 조합 부분)의 경우 0 또는 1,

b. 확장 부분(단일 요법 및 병용 부분)의 경우 0, 1 또는 2,

6개월 초과의 기대 수명,

전처리 및 정기적 연구 중 골수 생검 및/또는 흡인(질환에 따라 적절한 경우)을 기꺼이 경험하고자 하는 의지. 생검 및 흡인이 가능하지 않거나 금기인 경우, 또는 조직 요건이 충족될 수 없는 경우, 이 요건은 후원자의 의료 모니터의 승인을 받아 면제될 수 있다.

다음 기준에 따라 임신 또는 자녀 양육을 기꺼이 피하려는 의지:

(i) 폐경 후 여성(즉, 자궁 절제술 및/또는 양측 난소 절제술로 외과적 불임 또는 12개월 이상의 무월경 및 적어도 50세);

(ii) 스크리닝시 및 1일째 첫 번째 투여 전에 혈청 임신 검사가 음성이며, 스크리닝으로부터 안전성 추적을 통해 임신을 회피하기 위한 적절한 예방 조치(적어도 99% 확실성)를 취하는 것에 동의하는 가임기 여성. 임신을 예방하는 데 적어도 99% 효과적인 허용된 방법이 대상체에게 전달되고, 그들의 이해가 확인되어야 한다.

(iii) 안전성 추적을 통해 스크리닝으로부터 자녀 양육을 피하기 위한 적절한 예방 조치(적어도 99% 확실성으로)를 취하는 것에 동의하는 남성. 임신을 예방하는 데 적어도 99% 효과적인 허용된 방법이 대상체에게 전달되고, 그들의 이해가 확인되어야 한다.

질환 특성을 정의하는 포함 기준:

말초 혈액 골수모세포 계수가 10% 미만인 대상체.

세포감소 요법이나 치료적 개입이 필요하지 않은 대상체.

치료군 A( TGA )의 경우

치료군 A에 대한 추가 포함 기준은 2016년 세계 보건 기구(WHO) 기준에 따른 골수이형성 증후군(MDS)의 확인된 진단을 포함한다(참조: Swerdlow et al, 2017 and Arber et al, Blood, 2016).

골수이형성 증후군(MDS) 대상체의 경우:

환상 철모세포를 동반한 골수이형성 증후군(MDS-RS)을 나타내는 대상체를 제외하고 IPSS-R 기준(Greenberg et al, Blood, 2012)에 의해 정의된 매우 낮은, 낮은 또는 중간 MDS, 또는

MDS/MPN 중첩 증후군 대상체의 경우:

i. 문헌(참조: Patnaik et al, 2013)에 따른 저 또는 중간 만성 골수단구성 백혈병(CMML) 또는

ii. 문헌(참조: Liu et al, 2012) 기준에 따라 유리한 또는 중간 분류 불가능한 MDS/MPN 중첩 증후군(MDS/MPN, 분류 불가능),

iii. 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML), 청소년 골수단구성 백혈병(JMML) 또는 환상 철모세포 및 혈소판 증가증을 동반한 MDS/MPN(MDS/MPN-RS-T)을 나타내는 참가자 제외.

치료군 B 및 C( TGB 및 TGC )의 경우:

치료군 B 및 C(TGB 및 TGC)에 대한 추가 포함 기준은 2016년 세계 보건 기구의 기준(Swerdlow et al, 2017 and Passamonti et al, ASH publications, 2016 for PMF and Barosi et al, Leukemia, 2008 for post-ET and post-PV myelofibrosis)에 따라 및 치료 전 원발성 골수섬유증(PMF), 진성 다혈구증(PV) 후 또는 본태성 혈소판혈증(ET) 후 골수섬유증의 조직학적으로 확인된 진단을 포함한다.

TGB의 경우, 각 대상체는 연구의 첫 번째 치료 투여량 직전에 적어도 8주 동안 연속 룩소리티닙(10mg, 15mg, 20mg, 또는 25mg BID)의 치료적이고 안정한 섭생을 받아야 하고, MF를 치료하기 위한 룩소리티닙의 투여량 및 투여량 섭생을 받은 각 대상체는 연구의 첫 번째 치료 투여량 직전 8주 동안 아무때도 변경되지 않았다.

TGC의 경우, 각 대상체는 임의의 JAK 억제제에 의한 임의의 치료를 받지 않아야(

) 한다.

배제 기준: 치료군 A, B 및 C의 배제 기준은 다음을 포함한다:

스크리닝시 표 1에 정의된 바와 같은 실험실 값을 갖는 대상체.

[표 1]

첫 번째 연구 치료 전 28일 이내에 임의의 대수술을 받은 대상체,

첫 번째 연구 치료 전 5반감기 또는 28일(둘 중 더 짧은 것) 이내에 TGB만을 위한 룩소리티닙을 제외하고 대상체의 질환을 치료하기 위한 임의의 이전 화학요법, 면역조절 약물 요법, 면역억제 요법, 생물학적 요법, 내분비 요법, 표적화 요법, 항체, 에리트로포이에틴 자극제(ESA), 저메틸화제 또는 과립구 콜로니 자극 인자[G-CSF], 과립구/대식세포 콜로니 자극 인자[GM-CSF], 로미플로스틴, 엘트롬보파그, 엽산(폴레이트), 또는 비타민 B12(코발라민). 스크리닝전 28일 이내에 다른 연구용 약물로 치료를 받고 있거나 연구용 약물로 치료를 받은 대상체,

CYP3A4/5의 강력한/강한 억제제 또는 유도제에 의한 첫 번째 연구 치료의 28일 또는 5반감기(둘 중 더 긴 것) 이내에 치료를 받고 있거나, 또는 연구 동안 이러한 치료를 받을 것으로 예상된 대상체.

첫 번째 연구 치료의 28일 또는 5반감기(둘 중 더 긴 것) 이내의 임의의 이전 방사선 요법. 단일 부위 또는 작은 영역에 대한 완화적 방사선 요법은 첫 번째 연구 치료 전에 최소한 1주 워시아웃이 허용된다.

임의의 이전 동종이식 또는 자가이식, 또는 대상체가 동종이식 또는 자가이식 후보인 경우,

백혈구증(leukocytosis)의 병력(WBC > 25 x 10⁹/L의 병력),

MDS 또는 MF 이외의 임의의 혈액학적 악성 종양의 존재,

연구자의 재량에 따라 참여할 수 있는 초기 단계의 기저 세포 또는 편평 세포 피부암, 또는 완전히 절제된 자궁경부의 상피내 암종, 또는 완전히 절제된 유두 갑상선 및 여포성 갑상선암이 있는 대상체를 제외하고 이전 5년 동안의 활성 침습성 악성 종양. 방사선 또는 수술로 치료된 전립선암과 같이 나태한(indolent) 거동을 보이는 악성 종양이 있는 대상체는 받은 치료 방식으로 치유되었다는 합리적인 기대가 있는 한 등록될 수 있다.

중추신경계(CNS)가 관여하는 공지된 활성 질환, 예를 들어, 원발성 CNS 림프종을 제외한 뇌전이 또는 척수 압박,

최근(과거 12개월 이내) 불안정 협심증 또는 급성 심근경색, 또는 뉴욕 심장 협회 부류 III 또는 IV 울혈성 심부전, 또는 약물로 조절되지 않는 임상적으로 유의한 부정맥을 포함하여 임상적으로 유의하거나 조절되지 않은 심장 질환의 병력. 연구 약물의 첫 번째 투여가 허용되기 전 적어도 1개월 동안 심박조율기 및 잘 조절된 리듬을 갖는 대상체,

연구자의 의견에서, 임상적으로 의미가 있는 비정상적 ECG의 병력 또는 존재. 450ms 초과의 스크리닝 QTc 간격은 제외된다. 심실내 전도 지연(QRS 간격 120ms)을 갖는 대상체의 경우, 후원자의 승인을 받아 QTc 대신 JTc 간격이 사용될 수 있다. 왼쪽 번들 분지 블록(left bundle branch block)이 있는 대상체는 제외된다. 심박조율기로 인한 QTc 연장이 있는 대상체는 후원자의 의료 모니터로부터 사전 승인을 받아 등록할 수 있다,

전신성 항생제, 항진균제 또는 항바이러스제 치료를 필요로 하는 만성 또는 현재의 활성 감염성 질환의 존재. 항생제 사용을 필요로 하는 급성 박테리아 감염 환자는 항생제 요법 과정이 완료되고 감염이 더 이상 활성이지 않을 때까지 스크리닝/등록을 지연시켜야 한다,

만성 간 질환(chronic liver disease)(예: 만성 알코올성 간 질환(chronic alcoholic liver disease), 자가면역성 간염(autoimmune hepatitis), 경화성 담관염(sclerosing cholangitis), 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 혈색소 침착증(hemochromatosis), 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis))으로 진단받은 대상체,

공지된 활성 A형 간염(hepatitis A), B형 간염 바이러스(hepatitis B virus; HBV) 또는 C형 간염 바이러스(hepatitis C virus; HCV) 감염되었거나 HIV-양성인 대상체,

적혈구 팩 또는 혈소판 수혈을 포함한 혈액 성분의 수혈을 꺼림,

조사자의 의견으로, 투여 일정 및 연구 평가를 준수할 수 없거나 준수할 가능성이 없는 대상체,

연구 약물의 투여 및 필요한 연구 방문 참석을 포함하여 연구에의 완전한 참여를 방해하고; 대상체에게 중대한 위험을 부과하고; 또는 연구 데이터의 해석을 방해하는 연구자의 판단에 따른 임의의 상태,

연구 요건을 준수하는 능력을 방해할 수 있는 활성 알코올 또는 약물 중독,

첫 번째 연구 약물(들) 투여 전 28일 이내에 약물로 조절되지 않는 위식도 역류 질환(Gastroesophageal reflux disease)(즉, 현재 식도염(esophagitis)의 증상적 또는 내시경적 증거),

안정한 등급 2의 말초 신경병증(peripheral neuropathy)과 같은 해결될 것으로 예상되지 않는 안정한 만성 독성(≤ 등급 2)을 제외하고는 이전 요법으로부터 등급 2 이상의 해결되지 않은 독성을 갖는 경우,

공지된 과민증(hypersensitivity) 또는 심각한 반응, 또는 화합물 A 또는 룩소리티닙 또는 관련 치료군에 적절한 유사한 화합물의 임의의 활성 물질 또는 부형제에 대한 사용에 대해 임의의 공지된 금기 사항을 갖는 대상체,

임신 중이거나 현재 모유 수유 중인 여성,

경구 약물을 삼키고 유지할 수 없음,

사전 동의 양식(ICF)을 이해할 수 없거나 서명할 의사가 없음.

치료군 B 및 C(TGB 및 TGC)에 대한 추가의 베제 기준은 골수증식성 장애의 치료 또는 임의의 다른 이유로 세포독성 요법에 의한 치료 동안을 제외하고, 혈소판 계수 < 50 x 10⁹/L 또는 ANC < 0.5 x 10⁹/L의 임의의 병력이 있는 대상체, 및 스크리닝 전 4주 이내 언제든지 조혈 성장 인자 수용체 작용제(즉, 에리트로포이에틴[EPO]), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 로미플로스틴, 엘트롬보팩으로 치료받는 임의의 대상체 및 첫 번째 연구 약물(들) 투여의 14일 또는 5반감기(둘 중 더 긴 것) 이내에 CYP3A4의 강력한/강한 억제제 또는 유도제로 치료받고 있거나 연구 과정 동안 이러한 치료를 받을 것으로 예상된 대상체, 및 연구 프로토콜 요건에 따라 MRI 또는 CT 스캔을 원하지 않거나 받을 수 없는 임의의 대상체를 포함한다.

1차 분석:

파트 1: TGA -투여량 증량 및 확장, TGB -투여량 증량, TGC -투여량 증량의 안전성 분석:

단독으로 또는 룩소리티닙과 조합하여 투여된 화합물 A의 안전성은 안전성 집단의 부분, 치료군 및 투여량 수준에 따라 기술적으로 하기 매개변수를 사용하여 분석될 것이다:

- 부작용(AE), 심각한 부작용(SAE) 및 투여량 제한 독성(DLT)의 빈도, 지속 기간 및 중증도,

- 활력 징후의 변화 및 심전도(ECG)를 포함한 임상 평가,

- 임상 실험실 혈액 및 소변 샘플의 평가,

- DLT의 비율은 투여량 증량 부분의 각 코호트에 대해 요약될 것이다.

파트 2: TGB -투여량 확장, TGC -투여량 확장의 효능 분석:

수혈 독립적인 경우, 치료 동안 12주 이상 동안 Hgb 증가가 1.5g/dL 이상으로 정의되거나 적용 가능한 경우 기준선에서 수혈 의존적인 경우 12주 이상 동안 수혈 독립성을 달성한 것으로 정의된 빈혈 반응을 갖는 참가자의 비율은 95% 신뢰 구간(CI)으로 추정될 것이다.

비율은 5%의 단측 알파에서 전체 분석 세트(FAS) 집단의 한 샘플 비율 테스트를 사용하여 20%에 대해 시험될 것이다.

주요 종점의 평가를 방해하는 평가가 누락된 참가자는 그 치료 암에 대한 무반응자로 간주될 것이다. 데이터 귀속은 적용되지 않을 것이다.

2차 분석: 단일 요법 및 조합 부분(모든 치료군)의 투여량 증량 단계 및 단일 요법 부분의 확장 단계의 분석은 정의된 환자 집단에서 단독으로 또는 룩소리티닙과 조합하여 투여된 화합물 A의 효능, 약동학(PK) 및 약력학(PD)을 포함한다. 조합 부분의 확장 단계(TGB 및 TGC만)는 빈혈 MF 대상체에게 룩소리티닙과 조합하여 투여된 화합물 A의 안전성을 포함한다. 안전성 평가는 다음을 포함할 것이다:

혈장 화합물 A의 PK: C_max, t_max, AUC₀ _-t, AUC₀ _-Δ. t_½, Cl/F, Vz/F, 및 λz,

소변 화합물 A의 PK: Ae96h 및 CLr,

타액 화합물 A의 PK: C_max, t_max, AUC₀ _-t, AUC₀ _-∞ 및 CL, 및

화합물 A의 대사산물의 PK

혈장 중(C_max, t_max, AUC₀ _-t, AUC₀ _-∞) 및

소변 중(Ae, CLr, Fe(배출된 %)),

다음 PD 매개변수는 각 방문시 PD 평가 가능한 집단의 부분, 단계, 치료군 및 투여량 수준에 의해 기술적으로 요약될 것이다.

- 혈장 헵시딘 수준,

- 철 항상성을 평가하기 위한 PD 매개변수: 총 혈청 철(TSI), 페리틴, 트랜스페린, 트랜스페린 포화(TSAT), 총 철 결합 능력(TIBC), 불포화 철 결합 능력(UIBC), 비트랜스페린 결합 혈청 철(NTBI),

- 적혈구 생성을 평가하기 위한 PD 매개변수: 망상 적혈구 계수(RC), 유핵 적혈구(NRBC), 평균 미립자 용적(MCV), 평균 미립자 헤모글로빈(MCH), 헤모글로빈, 헤마토크릿, 적혈구(RBC) 계수, 평균 미립자 헤모글로빈 농도(MCHC), 적혈구 분포 폭(RDW),

- 기타 PD 매개변수: 에리트로포이에틴(EPO),

TGA 투여량 확장을 위한 파트 1 효능 분석:

- 문헌(참조: Cheson et al, 2006) 정의에 따라 적혈구계(HI-E), 혈소판(HI-P) 및 호중구(HI-N)의 혈액학적 개선을 보인 참가자의 백분율은 95% CI로 추정될 것이다.

- 4주 치료 기간 동안 Hgb 값의 기준선으로부터의 평균 변화는 기술적으로 요약될 것이다.

- 치료 기간 동안 임의의 8주 창에서 기준선과 비교하여 수혈 부담이 50% 이상 감소한 참가자의 백분율이 추정될 것이다.

- 골수이형성 증후군의 경우 문헌(참조: Cheson et al, 2006) 정의에 따라 또는 적용 가능한 경우, MDS/MPN 중첩 증후군의 경우 문헌(참조: Savona et al, 2015) 정의에 따라 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)이 있는 참가자의 백분율은 95% CI로 추정될 것이다.

- 화합물 A의 첫 번째 투여량으로부터 최종 질환 진행(골수이형성 증후군의 경우 문헌(참조: Cheson et al, 2006) 정의에 따라 또는 MDS/MPN 중첩 증후군의 경우 문헌(참조: Savona et al, 2015) 정의에 따라) 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 첫 번째 문서화까지의 간격으로 정의된 무진행 생존(PFS)은 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 추정될 것이다.

- 화합물 A의 첫 번째 투여량으로부터 첫 번째 문서화된 백혈병 형질 전환(연구 동안 임의의 시점에서 골수 또는 말초 혈액의 20% 이상의 모세포 백분율) 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 간격으로 정의된 백혈병 부재 생존(LFS)은 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정될 것이다.

- 스크리닝시 수혈 의존(TD) 참가자의 경우:

○ 문헌(참조: Cheson et al, 2006)에 따라 적용 가능한 경우, 이전 8주 동안의 치료전 수혈 횟수와 비교하여 ≥ 4RBC 수혈/8주의 절대 횟수만큼 RBC 수혈 단위가 감소한 참가자의 백분율이 추정될 것이다.

○ 치료 기간 동안 적어도 연속 8주 동안 임의의 RBC-수혈 부재로서 정의되는 적혈구 수혈 독립성(RBC-TI)이 있는 참가자의 백분율이 추정될 것이다.

TGB 및 TGC의 투여량 확장에 대한 파트 2 안전성 분석

룩소리티닙과 함께 투여된 화합물 A의 안전성은 치료군 및 안전성 집단의 투여량 수준에 의해 기술적으로 하기 매개변수를 사용하여 분석될 것이다:

- AE 및 SAE의 빈도, 지속 기간 및 중증도,

- 활력 징후, ECG 및 신체 검사의 변화,

- 임상 혈액 및 소변 실험실 매개변수의 변화.

TGB 및 TGC의 투여량 확장에 대한 파트 2 효능 분석:

- 빈혈 반응

○ 다음과 같이 정의된, 빈혈 반응의 지속 기간이 95% CI로 카플란-마이어 방법을 사용하여 기준선에서 수혈 의존적(TD) 및 수혈 독립적(TI) 참가자에 대해 별도로 추정될 것이다:

■ 12주 이상 동안 1.5g/dL 이상의 Hgb 증가의 첫 번째 발병으로부터 적어도 4주 동안 지속되는 빈혈 반응 상실의 최초 날짜 또는 기준 선에서 TI 참가자에 대해 임의의 원인으로 인한 사망까지의 간격, 또는

■ 수혈 독립성 지속 기간은 수혈 독립성의 첫 번째 발병 발짜로부터 수혈 의존성의 최초 발병일 또는 기준선에서 TD 참가자에 대한 임의 의 원인으로 인한 사망까지의 간격으로서 정의된다.

- 12주 치료 기간 동안 Hgb 값의 기준선으로부터의 평균 변화는 기술적으로 요약될 것이다.

- 24주 및 48주 동안의 RBC 수혈 비율은 치료 동안 참가자-월당 RBC 단위의 평균 수로서 정의된다. 기준선 기간 이후의 각 월에 걸쳐 RBC 수혈을 받은 참가자의 비율이 추정되고, 기준선 기간 이후의 각 월에 걸쳐 참가자당 받은 RBC 단위의 총 수가 계산될 것이다.

- MRI 또는 CT 스캔으로 측정된 바와 같이 기준선에 비해 24주째 비장 용적의 35% 이상 감소를 달성한 참가자의 비율로 정의되는 24주째 비장 반응률(SSR24)은 95% CI로 추정될 것이다.

- 촉진으로 측정된 바와 같이 기준선에 비해 임의의 시찰(visit)에서 비장 길이의 50% 이상 감소를 달성한 참가자의 비율로 정의된 비장 길이 반응이 추정될 것이다.

- 골수섬유증 증상 평가 양식(MFSAF) v4.0 형식(Gwaltney et al, 2017)으로 측정된 바와 같이 기준선에 비해 24주째 총 증상 점수(TSS)의 50% 이상 감소를 달성한 참가자의 비율로 정의된 24주째 증상 반응률이 추정될 것이다.

- 문헌(참조: Tefferi et al, 2013) 정의에 따라 CR 또는 PR이 있는 참가자의 백분율은 95% CI로 추정될 것이다.

- 골수에 대한 화합물 A와 룩소리티닙의 조합의 형태학적 효과는 기술적으로 요약될 것이다.

- 문헌(참조: Tefferi et al, 2013) 정의에 따라 연구 치료의 첫 번째 투여량으로부터 최종 질환 진행 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 첫 번째 문서화까지의 간격으로 정의된 무진행 생존(PFS)은 카플란-마이어 방법으로 추정될 것이다.

- 화합물 A의 첫 번째 투여량으로부터 첫 번째 문서화된 백혈병 형질 전환 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 간격으로 정의된 백혈병 부재 생존(LFS)은 카플란-마이어 방법으로 추정될 것이다.

PFS의 경우, 임의의 이벤트가 다음과 같이 관찰되는 가장 빠른 시간:

- 비장 용적 증가의 경우, 진행 날짜는 연구 중 최하점과 비교하여 비장 용적의 25% 이상 증가를 나타내는 첫 번째 MRI 날짜일 것이고(연구 중 기간은 기준선 평가를 포함한다),

- 비장 조사, 비장 절제술 또는 사망의 경우, 진행 날짜는 이벤트의 실제 날짜일 것이고,

- 백혈병 형질 전환의 경우:

○ 20% 이상의 골수 모세포 계수에 의해 결정되고, 진행 날짜는 적용 가능 한 경우 골수 흡인 또는 생검 날짜일 것이고,

○ 말초 모세포 계수에 의해 결정되고, 진행 날짜는 후속적으로 8주 동안 지속된 높은 모세포 계수[즉, 20% 미만의 개입 계수 없음]에 의해 또 는 골수 흡인/생검에 의해 확인되는 20% 이상의 첫 번째 말초 모세포 계수 날짜일 것이다.

파트 2TGB 및 TGC의 용량 확장에 대한 파트 2 안전성 분석:

안전성 평가는 투여량 증량 부분의 평가와 동일할 것이다.

실시예 3: MF-유도 빈혈의 추가 임상 프로토콜

이 연구는 수혈 의존적이거나 증상성 빈혈이 나타난 MF 환자에서 화합물 A를 단독으로(치료군 A[TGA]) 또는 룩소리티닙과 조합하여(치료군 B[TGB]) 평가하는 단계 1/2, 개방 라벨, 다기관 투여량 증량 및 확장 연구이다. TGA의 경우, 환자는 야누스 키나제 억제제에 의한 이전 요법(12주 이상)에 대해 불내성, 내성, 불응성 또는 손실된 반응이어야 하고, 동적 국제 예후 점수 시스템(DIPSS)에 따라 중간-2 또는 높은 위험 범주를 가져야 하고; TGB의 경우, 환자는 연구 치료의 첫 번째 투여량 이전에 연속 12주 이상 동안 룩소리티닙의 치료적이고 안정한 섭생을 받아야 했고, 중간-1 또는 -2 또는 높은 DIPSS 위험 범주를 가져야했다. 적격이기 위해, 환자는 18세 이상이어야 하고, 투여량 증량 단계의 경우 동부 협력 종양학회(ECOG) 성능 상태 0-1, 또는 투여량 확장 단계의 경우 0-2를 가져야 하고, 기대 수명은 6개월 초과여야 하고, 조직학적으로 원발성 또는 속발성(진성 다혈구증 후, 본태성 혈소판혈증 후) MF가 확인되어야 했다.

환자는 임의의 다른 혈액학적 악성 종양을 갖고; 이전에 임의의 동종 또는 자가 줄기 세포 이식을 받은 적이 있고; 연구 약물의 첫 번째 투여 28일 이내에 대수술을 받고; 또는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 5반감기 또는 28일 이내에 이전 화학요법, 면역조절 약물, 면역억제, 생물학적, 내분비 또는 표적화 요법, 또는 항체/저메틸화제를 받은 경우, 자격이 없다.

연구의 파트 1(투여량 증량)에서, 환자는 TGA 또는 TGB에 등록될 것이다. 화합물 A 단일 요법은 TGA(28일 주기)에서 50mg/일의 개시 투여량으로 경구 투여될 것이다. 투여량 증량 단계는 베이지안 최적 간격 설계를 사용하여 최대 허용 투여량(MTD)을 결정하고, 치료 관련 독성 등급 2 이상이 관찰될 때까지 투여량 증가는 100%(2배)를 초과하지 않는다. TGB에서의 투여량 증량은 TGA에서 안전하고 허용가능하다고 결정된 최대 평가 투여량 미만의 2 투여량 수준에서 시작하고(권장된 투여량 확장[RDE]); TGB 환자는 룩소리티닙과 조합하여 화합물 A를 투여받을 것이다. 파트 1의 각 치료군에서, 24명 이하의 환자는 투여량 증량 단계에서 치료될 것이다. 파트 2(투여량 확장)에서, TGB의 RDE는 약 25명의 환자에서 룩소리티닙과 조합하여 평가될 것이다. 환자는 최대 12개월 동안 치료를 받고, 환자가 임상적 이익을 얻고 진행성 질환의 증거가 없는 경우 치료는 계속할 수 있다.

1차 연구 목적은 단일 요법 또는 룩소리티닙과 조합하여 화합물 A의 안전성 및 내약성(부작용[AE]의 빈도 및 중증도, 신체 검사, 활력 징후 및 실험실 값의 모니터링, 및 TGB의 경우 투여량 제한 독성, MTD 및 RDE의 확인에 의해 평가됨)을 결정하는 것이다. 2차 목적은 단일 요법 또는 룩소리티닙과 조합하여 화합물 A의 효능(빈혈 반응, 빈혈 반응의 지속 기간, 헤모글로빈의 기준선으로부터의 평균 변화, 및 24주 내지 48주까지의 RBC 수혈 비율로 평가됨)을 결정하고, 화합물 A의 약동학을 평가하고, 헵시딘 수준, 철 항상성 및 적혈구생성에 대한 단일 요법으로 또는 룩소리티닙과의 조합으로서의 화합물 A의 효과를 평가하는 것이다.

개시된 주제는 본원에 기재된 특정 구현예 및 실시예에 의해 범위가 제한되지 않아야 한다. 실제로, 기재된 것들 이외에, 본 개시 내용의 다양한 변형이 전술한 설명 및 동반되는 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

본원에 인용된 모든 참고문헌(예: 간행물들 또는 특허들 또는 특허 출원들)은 각각의 개별 참고문헌(예: 간행물 또는 특허 또는 특허 출원)이 구체적이고 개별적으로 모든 목적을 위해 전체가 참고로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 다른 구현예는 다음 청구범위 내에 있다.

Claims

이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한, ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 I의 JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 병용 요법(combination therapy):
화학식 I

상기 화학식 I에서,
R¹, R² 및 R³은 수소, 할로 및 C_1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R⁴는 수소, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z는 3원 내지 6원 사이클로알킬이다.
제1항에 있어서, R¹, R² 및 R³이 모두 수소이고, R⁴가 시아노인, 병용 요법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 I의 JAK2 억제제가 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[3,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 병용 요법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 JAK2 억제제가 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 병용 요법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ALK2 억제제가 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 병용 요법:
화학식 II

상기 화학식 II에서,
R₁은 하이드록실 또는 C₁-C₃ 알콕시로 1, 2 또는 3회 임의로 치환된 브릿징된(bridged) 5원 내지 10원 사이클로알킬이고;
R₂는 C₁-C₃ 알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₃ 알콕시, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이들 모두는 R³으로 임의로 치환되고;
R³은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, SO₂-C₁-C₃ 알킬 및 SO₃H로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제5항에 있어서, R₁이 하이드록시로 치환된 브릿징된 C₈-사이클로알킬인, 병용 요법.
제5항 또는 제6항에 있어서, R₂가 테트라하이드로피란인, 병용 요법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II의 ALK2 억제제가 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 병용 요법.
제8항에 있어서, 상기 화학식 II의 ALK2 억제제가 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 병용 요법.
제8항에 있어서, 상기 화학식 II의 ALK2 억제제가 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1S,5R)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 병용 요법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ALK2 억제제 및 JAK2 억제제가 단일 제형(single formulation)으로 투여되는, 병용 요법.
제11항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 병용 요법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ALK2 억제제 및 JAK2 억제제가 별도로 투여되는, 병용 요법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암(cancer)이 골수증식성 신생물(myeloproliferative neoplasm) 또는 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome)인, 병용 요법.
제14항에 있어서, 상기 암이 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia; CML), 진성다혈구증(polycythemia vera; PV), 본태성 혈소판혈증(essential thrombocythemia; ET), 골수섬유증(myelofibrosis; MF), 만성 호중구성 백혈병(chronic neutrophilic leukemia), 만성 호산구성 백혈병(chronic eosinophilic leukemia), 만성 골수단구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 청소년 골수단구성 백혈병(juvenile myelomonocytic leukemia), 과다호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome), 전신성 비만 세포증(systemic mastocytosis), 비정형 만성 골수성 백혈병(atypical chronic myelogenous leukemia), 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia; ALL), 및 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia; AML)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 병용 용법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 암이 골수섬유증(MF)인, 병용 요법.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 원발성 골수섬유증(primary myelofibrosis), 진성 다혈구증 후 골수섬유증(post-polycythemia vera myelofibrosis), 또는 본태성 혈소판혈증 후 골수섬유증(post-essential thrombocythemia myelofibrosis)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는. 병용 요법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 병용 요법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 ALK2 억제제 및 JAK2 억제제를 실질적으로 동시에 투여하는 단계를 포함하는, 병용 요법.
제1항 내지 제10항 및 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 ALK2 억제제 및 JAK2 억제제를 상이한 시간에 투여하는 단계를 포함하는, 병용 요법.
제20항에 있어서, 상기 ALK2 억제제가 대상체에게 투여된 후, JAK2 억제제가 투여되는, 병용 요법.
제20항에 있어서, 상기 JAK2 억제제가 대상체에게 투여된 후, ALK2 억제제가 투여되는, 병용 요법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ALK2 억제제 및/또는 상기 JAK2 억제제가 ALK2 억제제 및 JAK2 억제제 중 하나 또는 모두가 단독으로 투여되는 경우에 효과적이지 않을 수 있지만 그 양이 조합으로 효과적인 용량으로 투여되는, 병용 요법.
이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 및 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 병용 요법.
(i) 화학식 I의 JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염: 및
(ii) 화학식 II의 ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조합:
화학식 I

화학식 II

상기 화학식 I 및 II에서,
R¹, R² 및 R³은 수소, 할로 및 C_1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R⁴는 수소, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z는 3원 내지 6원 사이클로알킬이고;
R₁은 하이드록실 또는 C₁-C₃ 알콕시로 1, 2 또는 3회 임의로 치환된 브릿징된 5원 내지 10원 사이클로알킬이고;
R₂는 C₁-C₃ 알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₃ 알콕시, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이들 모두는 R³으로 임의로 치환되고;
R³은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, SO₂-C₁-C₃ 알킬 및 SO₃H로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제25항에 있어서, 상기 JAK2 억제제가 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조합.
제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 JAK2 억제제가 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조합;
제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ALK2 억제제가 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조합.
제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ALK2 억제제가 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조합.
제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ALK2 억제제가 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1S,5R)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조합.
ALK2 억제제, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 화학식 I의 JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:
화학식 I

상기 화학식 I에서,
R¹, R² 및 R³은 수소, 할로 및 C_1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R⁴는 수소, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z는 3원 내지 6원 사이클로알킬이다.
제31항에 있어서, R¹, R² 및 R³이 모두 수소이고, R⁴가 시아노인, 약제학적 조성물.
제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 JAK2 억제제가 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK2 억제제가 (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ALK2 억제제가 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물:
화학식 II

상기 화학식 II에서,
R₁은 하이드록실 또는 C₁-C₃ 알콕시로 1, 2 또는 3회 임의로 치환된 브릿징된 5원 내지 10원 사이클로알킬이고;
R₂는 C₁-C₃ 알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₃ 알콕시, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이들 모두는 R³으로 임의로 치환되고;
R³은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, SO₂-C₁-C₃ 알킬 및 SO₃H로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제35항에 있어서, R₁이 하이드록실로 치환된 브릿징된 C₈-사이클로알킬인, 약제학적 조성물
제35항 또는 제36항에 있어서, R₂가 테트라하이드로피란인, 약제학적 조성물.
제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ALK2 억제제가 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ALK2 억제제가 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1R,5S)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ALK2 억제제가 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-((1S,5R)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
화학식 II의 화합물인 ALK2 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수섬유증(MF)의 치료 방법으로서, 상기 화학식 II의 화합물이 단일 요법(monotherapy)으로서 투여되는, 치료 방법:
화학식 II

상기 화학식 II에서,
R₁은 하이드록실 또는 C₁-C₃ 알콕시로 1, 2 또는 3회 임의로 치환된 브릿징된 5원 내지 10원 사이클로알킬이고;
R₂는 C₁-C₃ 알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₃ 알콕시, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이들 모두는 R³으로 임의로 치환되고;
R³은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, SO₂-C₁-C₃ 알킬 및 SO₃H로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제41항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 2-아미노-N-(4-하이드록시-바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]-헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 상기 화학식 II의 화합물이 단일 요법으로서 투여되는, 방법.
화학식 I의 JAK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 화학식 II의 화합물인 ALK2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수섬유증(MF)-유발 빈혈을 치료하는 방법:
화학식 I

화학식 II

상기 화학식 I 및 II에서,
R¹, R² 및 R³은 수소, 할로 및 C_1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R⁴는 수소, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C_1-4 알킬 및 C_1-4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z는 3원 내지 6원 사이클로알킬이고;
R₁은 하이드록실 또는 C₁-C₃ 알콕시로 1, 2 또는 3회 임의로 치환된 브릿징된 5원 내지 10원 사이클로알킬이고;
R₂는 C₁-C₃ 알킬, C₂-C₄ 알케닐, C₂-C₄ 알키닐, C₁-C₃ 알콕시, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이들 모두는 R³으로 임의로 치환되고;
R³은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, SO₂-C₁-C₃ 알킬 및 SO₃H로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제43항에 있어서,
상기 화학식 I의 JAK2 억제제가 3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고;
상기 화학식 II의 ALK2 억제제가 2-아미노-N-(4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)페닐)니코틴아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물인, 방법.