KR20070104641A - 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘 - Google Patents

단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘 Download PDF

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앨버트 씨 피어스
가이 더블유 베미스
루크 제이 파머
티안쉥 왕
데이빗 메써스미스
존 피 더피
지안 왕
프란세스코 지 살리투로
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 단백질 키나제의 억제제로 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 질환, 상태 또는 장애의 치료에 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112007063783659-PCT00064
단백질 키나제, 피롤로피리미딘, JAK 계열 키나제, 증식성 질환

Description

단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘{PYRROLOPYRIMIDINES USEFUL AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASE}
본 발명은 야누스 키나제(JAK)의 억제제로 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
야누스 키나제(JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나제 한 계열이다. JAK는 시토킨 시그널링에서 중요한 역할을 한다. JAK 계열 키나제의 하위 기질(down-stream substrates)에는 신호 변환기 및 전사(STAT) 단백질의 활성제가 포함된다. JAK/STAT 시그널링은 알러지, 천식, 및 이식 거부, 류마티스 관절염, 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 다발 경화증과 같은 자가 면역 질환 뿐 아니라, 백혈병 및 림프종과 같은 고형암(solid malignancies) 및 혈액암과 같은 이상 면역 반응의 매개에 관련되어 왔다. JAK2는 또한 골수 증식 장애에 관련되어 왔고, 이에는 진성 적혈구증가증(polycythemia vera), 본태성 고혈소판증(essential thrombocythemia), 만성 특발성 골수섬유증, 골수 섬유증을 동 반한 골수 화생증(myeloid metaplasia with myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병, 만성 골수 단핵구 백혈병, 만성 호산구성 백혈병(chronic eosinophilic leukemia), 과호산구성 증후군(hypereosinophilic syndrome) 및 전신성 비만세포 질환(systematic mast cell disease)이 포함된다.
Rho-연관 이중 코일 형성 단백질 세린/트레오닌 키나제(ROCK) 계열은 Ras-연관 작은 GTPase Rho의 작동체이다. ROCK 계열에는 p160ROCK(ROCK-1), ROKα/Rho-키나제/ROCK-II, 단백질 키나제 PKN, 및 시트론 및 시트론 키나제가 포함된다. ROCK은 고혈압, 만성 폐쇄성 폐질환, 뇌동맥 혈관경축(cerebral vasospasm), 심장동맥 혈관 경축, 기관지 천식, 발기부전, 녹내장, 맥관성 평활근 세포 증식, 심근비대증, 말리그노마(malignoma), 허혈/재관류 유발 손상, 내피 기능장애, 크론병 및 대장염, 신경돌기 생성, 레이노병(Raynaud's Disease), 협심증, 알츠하이머병, 죽상경화증, 및 심장 비대 및 혈관 주위 섬유증를 포함하는 다양한 질환 및 장애에 관련되어 왔다.
단백질 키나제 A(PKA; 또한 cAMP-의존성 단백질 키나제로 공지)는 사량체 완전 효소이고, 호모-2량체 조절 서브유닛(이는 촉매 서브유닛을 억제하도록 작용한다)에 결합한 2개의 촉매 서브유닛을 함유한다. cAMP(효소 활성화)가 결합하면, 촉매 서브유닛은 조절 서브유닛으로부터 분리되어 활성 세린/트레오닌 키나제를 생성한다. 촉매 서브유닛(C-α, C-β 및 C-γ)의 세 가지 이소폼이 지금까지 보고되어 왔고, 주로 1차 전이성 흑색종에서의 증가된 발현 때문에 C-α서브유닛이 가장 널리 연구되었다. PKA는 에너지 대사, 유전자 전사, 증식, 분화, 생식 기능, 분비, 신경 세포 활성, 기억, 수축성 및 운동성을 포함하는 많은 생명 기능을 조절하는 것으로 보여져왔다.
따라서, JAK 계열, ROCK 및 PKA 키나제를 포함하는 단백질 키나제의 억제제로 유용한 화합물을 개발할 필요성이 크다. 특히, JAK2 및 JAK3의 억제제로 유용한 화합물을 개발하는 것이 바람직하다.
발명의 요약
본원에 이르러 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이 단백질 키나제, 특히 JAK 계열 키나제의 억제제로 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 특정 양태에서, 이들 화합물은 JAK3 단백질 키나제의 억제제로 효과적이다. 이들 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 R1, R2, Z1, Z2 및 Z3는 하기에 정의된 바와 같다.
Figure 112007063783659-PCT00001
이들 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 조성물은 천식 및 아토피 피부염과 같은 알러지 장애, SLE 루푸스 및 건선과 같은 자가 면역 질환, 기관 이식과 관 련된 상태, 골수 증식성 장애, 고혈압, 만성 폐쇄성 폐질환 및 흑색종과 같은 증식성 질환을 포함하는, 다양한 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 데에 유용하다.
발명의 상세한 설명
화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 기술한 것을 포함하고, 추가로 본원에 기재된 부류, 하위 부류 및 종으로 설명된다. 본원에 사용된 바와 같이, 다른 언급이 없는 한 하기의 정의가 적용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해서, 화학 원소를 문헌[참조: Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]에 따라 식별한다. 추가로, 유기 화학의 일반 원리가 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 및 "March's Advanced Organic Chemistry" 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 전제가 참조로서 본원에 포함되어 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 설명된 바와 같이, 또는 본 발명의 특정 부류, 하위 부류 및 종에 의해 예시된 바와 같이 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 용어 "임의로 치환된"은 "치환되거나 비치환된"과 호환되어 사용될 수 있다. 통상적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임 의로"가 선행되는지 여부에 관계없이 주어진 구조에서 특정 치환체의 라디칼이 수소 라디칼을 대체한 것을 나타낸다. 다른 언급이 없는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서의 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"이 목록에 선행하는 경우, 상기 용어는 해당 목록 내의 후속적인 모든 치환가능한 그룹을 나타낸다. 예를 들어, X가 할로겐인 경우, '임의로 치환된 C1 - 3알킬 또는 페닐'에서 X는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 또한, 용어 "임의로 치환된"이 목록 뒤에 따르는 경우, 상기 용어는 또한 다른 언급이 없는 한 선행 목록 내의 모든 치환 가능한 그룹을 나타낸다. 예를 들어: X가 할로겐인 경우, 'X가 JX에 의해 임의로 치환된 C1 - 3알킬 또는 페닐'에서, C1 - 3알킬 및 페닐 모두가 JX에 의해 임의로 치환될 수 있다. 기술 분야의 당업자에게 명백한 바와 같이, H, 할로겐, NO2, CN, NH2, OH 또는 OCF3와 같은 그룹은 치환가능한 그룹이 아니므로 포함되지 않는다.
본 발명에 의해 의도된 치환체의 배합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 적합한 화합물을 생성시키는 것이다. 본원의 용어 "안정한"은 화합물의 생성, 탐지 및 바람직하게는 이의 발견, 정제를 허용하고, 본원에 기재된 하나 이상의 목적에 사용되는 조건이 가해진 경우 실질적으로 변화하지 않는 화합물을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 한정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 40 ℃ 이하의 온도에서, 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건 없이, 1주일 이상 유지될 때 실질적으로 변화하지 않는 화합물이다.
본원에 기재된 바와 같이, 치환체로부터 다중 환 시스템(하기에 나타난 바와 같다) 내의 하나의 환의 중심에 연결된 결합은 다중 환 시스템 내의 임의의 환의 임의의 치환가능한 위치에서의 치환체의 치환을 나타낸다. 예를 들어 그림 a는 그림 b에 나타난 임의의 위치에서의 가능한 치환을 나타낸다.
Figure 112007063783659-PCT00002
Figure 112007063783659-PCT00003
그림 a 그림 b
이는 또한 임의의 환 시스템에 융합된 다중 환 시스템에 적용된다(이는 점선으로 나타낸다). 예를 들어, 그림 c에서, X는 환 A 및 환 B 모두에 대한 임의의 치환체이다.
Figure 112007063783659-PCT00004
그림 c
그러나, 다중 환 시스템 내의 두 개의 환이 각각의 환의 중심으로부터 연결된 각각의 다른 치환체를 갖는 경우, 달리 명시되지 않은 경우, 각각의 치환체는 그것이 결합된 환의 치환만을 나타낸다. 예를 들어, 그림 d에서, Y는 환 A만에 대 한 임의의 치환체이고, X는 환 B만에 대한 임의의 치환체이다.
Figure 112007063783659-PCT00005
그림 d
본원의 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 직쇄(즉, 가지가 없는) 또는 측쇄의, 치환되거나 비치환된 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 명시되지 않으면, 지방족 그룹은 1-20개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 양태에서, 지방족 그룹은 1-10개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1-8개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1-6개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 또 다른 양태에서 지방족 그룹은 1-4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 적합한 지방족 그룹에는 이에 제한되지는 않지만, 선형 또는 측쇄의, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 포함된다. 지방족 그룹의 추가의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 비닐 및 2급-부틸이 포함된다.
용어 "사이클로지방족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족은 아니고, 나머지 분자에 결합한 단일 지점을 갖고 여기서 상기 바이사이클릭 환 시스템의 임의의 개별 환이 3-7개의 원자를 갖는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 나타낸다. 적합한 사이클로지방족 그룹에는 이에 제한되지는 않지만, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐이 포함된다. 지방족 그룹의 추가 의 예에는 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로헵테닐이 포함된다.
본원의 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족" 또는 "헤테로사이클릭"은 비방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고 여기서 하나 이상의 환 원자가 이종원자로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 환 원자를 갖고 여기서 하나 이상의 환 원자가 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택되고, 시스템 내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원자를 포함한다.
헤테로사이클릭 환의 추가의 예에는 이에 제한되지는 않지만, 다음의 모노사이클: 2-테트라하이드로퓨라닐, 3-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 및 다음의 바이사이클: 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온이 포함된다.
용어 "이종원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘(질소, 황, 인 또는 실리콘의 임의의 산화 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화 형태 또는; 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은), NH(피롤리디닐에서와 같은) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같다)를 포함한다)를 의미한다.
본원의 용어 "비치환된"은 잔기가 하나 이상의 비치환 단위를 갖는 것을 의미한다.
본원의 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 상기 정의된 바와 같이, 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 탄소 주쇄에 결합된 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 나타내고, 경우에 따라서 이는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같은 큰 잔기의 일부로 사용되는 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서 시스템 내의 하나 이상의 환이 방향족이고 시스템 내의 각각의 환이 3 내지 7개의 환 원자를 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 교환되어 사용될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 하기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 환 시스템을 나타낸다. 아릴 환의 예 에는 하기 열거된 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴 그룹이 포함된다.
단독으로 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같은 큰 잔기의 일부로 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서 시스템 내의 하나 이상의 환이 방향족이고, 시스템 내의 하나 이상의 환이 하나 이상의 이종원자를 포함하고, 시스템 내의 각각의 환이 3 내지 7개의 환 원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 호환되어 사용될 수 있다.
헤테로아릴 환의 추가의 예에는 다음의 모노사이클: 2-퓨라닐, 3-퓨라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들어, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들어, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들어, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸리닐(예를 들어, 2-피라졸리닐), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 및 다음의 바이사이클: 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들어, 2-인돌릴), 퓨리닐, 퀴놀리닐(예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예를 들어, 1-이소퀴놀 리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)이 포함된다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 비치환된 탄소 원자의 적합한 치환체는 상기 JX, JQ, JR 의 정의에 열거된 것; 할로겐; -Ro; -ORo; -SRo; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; Ro로 임의로 치환된 페닐(Ph); Ro로 임의로 치환된 -O(Ph); Ro로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); Ro로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(Ro)2; -NRoC(O)Ro; -NRoC(S)Ro; -NRoC(O)N(Ro)2; -NRoC(S)N(Ro)2; -NRoCO2Ro; -NRoNRoC(O)Ro; -NRoNRoC(O)N(Ro)2; -NRoNRoCO2Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -CO2Ro; -C(O)Ro; -C(S)Ro; -C(O)N(Ro)2; -C(S)N(Ro)2; -OC(O)N(Ro)2; -OC(O)Ro; -C(O)N(ORo)Ro; -C(NORo)Ro; -S(O)2Ro; -S(O)3Ro; -SO2N(Ro)2; -S(O)Ro; -NRoSO2N(Ro)2; -NRoSO2Ro; -N(ORo)Ro; -C(=NH)-N(Ro)2; 또는 -(CH2)0-2NHC(O)Ro으로부터 선택되고, 여기서 각각의 독립적인 Ro는 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 비치환된 5-6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되고, 또는 상기 정의에도 불구하고, 동일하거나 상이한 치환체의 2개의 독립적인 Ro는 Ro그룹이 결합한 원자(들)와 함께 5-8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 이종원자를 갖는 3-8원 사이클로알킬 환을 형성한다. Ro의 지방족 그룹의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1 - 4지방족), N(C1 -4지방족)2, 할로겐, C1 - 4지방족, OH, O(C1 - 4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 - 4지방족), O(할로C1 -4 지방족) 또는 할로C1 - 4지방족로부터 선택되고 여기서 각각의 상술한 Ro의 C1 - 4지방족 그룹은 비치환된다.
지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 상기 열거된 것 =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*을 추가로 포함하고, 여기서 각각의 R*는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 독립적으로 선택된다. R*의 지방족 그룹의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, O(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 -4 지방족), O(할로 C1 -4 지방족) 또는 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서 상술한 R*의 각각의 C1 - 4지방족 그룹은 비치환된다.
비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소의 임의의 치환체에는 본원의 JQ 및 R7의 정의에 열거된 것 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 또는 -NR+SO2R+를 포함하고, 여기서 R+는 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 상기 정의에도 불구하고, 동일하거나 상이한 치환체의 2개의 독립적인 R+는, 각각의 R+ 그룹이 결합한 원자(들)와 함께 5-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 환 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 이종원자를 갖는 3-8원 사이클로알킬 환을 형성한다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, O(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 -4 지방족), O(할로 C1 -4 지방족) 또는 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여 기서 각각의 상술한 R+의 C1 - 4지방족 그룹은 비치환된다.
상술한 바와 같이, 몇몇 양태에서, 2개의 독립적인 Ro(또는 R+, 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)는, 각각의 변수가 결합한 원자(들)와 함께 5-8원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 이종원자를 갖는 헤테로아릴 환 또는 3-8원 사이클로알킬 환을 형성한다. 2개의 독립적인 Ro(또는 R+, 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가 각각의 변수가 결합된 원자(들)과 함께 형성한 전형적인 환에는, 이에 제한되지는 않지만, 다음이 포함된다: a) 동일한 원자에 결합되어 있고 상기 원자와 함께 환을 형성하는 2개의 독립적인 Ro(또는 R+, 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수), 예를 들어, N(Ro)2, 여기서 Ro 모두는 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성하고; b) 상이한 원자에 결합되어 있고 상기 2개 원자 모두와 함께 환을 형성하는 2개의 독립적인 Ro (또는 R+, 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수), 예를 들어 여기서 페닐 그룹이 2개의 ORo
Figure 112007063783659-PCT00006
에 의해 치환되고, 이들 2개의 Ro가 이들이 결합된 산소 원자와 함께 융합된 6원 산소 포함 환
Figure 112007063783659-PCT00007
을 형성한다. 2개의 독립적인 Ro(또는 R+, 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가 각각의 변수가 결합된 원자(들)과 함께 결합될 때 다양한 다른 환이 형성되고 상술한 예시는 이를 제한하지 않는다고 이해될 것이다.
알킬 또는 지방족 쇄는 다른 원자 또는 그룹에 의해 임의로 차단(interrupted)될 수 있다. 이는 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위가 상기 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 대체될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 원자 또는 그룹의 예에는, 이에 제한되지는 않지만, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-이 포함되고, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같다. 달리 명시되지 않으면, 임의의 대체는 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 차단이 쇄 내부 및 쇄의 양 끝 각각 모두; 결합 지점 및 또한 말단 끝 모두에서 일어날 수 있다. 두 번의 임의의 대체가 또한 쇄 내에서 각각에 인접할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 대체 또는 차단이 말단 끝에서 일어나지 않은 경우, 대체 원자가 말단 끝의 H에 결합된다. 예를 들어, -CH2CH2CH3가 임의로 -O-에 의해 차단되는 경우, 생성 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있다.
달리 언급되지 않으면, 본원에 설명된 구조는 또한 구조의 모든 이성체(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하(또는 배위) 이성질체) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 배위 이성질체이다. 따라서, 본 발명 화합물의 단일 입체이성질체(stereochemical isomer) 뿐 아니라 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하(또는 배위 이성질체) 혼합물이 본 발명의 범주 내이다.
달리 언급되지 않으면, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태는 본 발명의 범주 내이다. 추가로, 달리 언급되지 않으면, 본원에 설명된 구조는 또한 하나 이상의 동위 원소가 풍부한(enriched) 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함하도록 의도되었다. 예를 들어, 수소 대신 중수소 또는 3중수소로 대체되거나, 또는 탄소 대신 13C- 또는 14C-농축 탄소로 대체된 것을 제외하고는 본원의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내이다. 이러한 화합물은 예를 들어, 생물학적 분석에서 분석 도구 또는 탐침으로 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007063783659-PCT00008
상기 화학식 I에서
R1은 H, -NO2, -CN, -OCF3, 할로겐 또는 아미노; 또는 0-10개의 JR 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 - 6지방족, C3 - 7사이클로지방족, C1 - 6알콕시 또는 C1 - 4할로알킬이고;
R2는 H, -NO2, -CN, -OCF3, 할로겐 또는 아미노; 또는 0-10개의 JR 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 - 6지방족, C3 - 7사이클로지방족, C1 - 6알콕시 또는 C1 - 4할로알킬이고;
Z1은 0-10개의 JZ 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 - 6지방족 또는 C3 - 10사이클로지방족이고; Z1 및 C 사이의 결합이 이중 결합인 경우, Z1는 또한 =O, =NR 또는 =C(R)2일 수 있고;
Z2 는 H 또는 할로겐; 또는 0-10개의 JZ 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 - 10할로알킬, C1 - 4할로알콕시, Y, -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2, -(Vn)-OH, -(Vn)-(C1 - 6지방족), -(Vn)-(C3-12헤테로사이클릴), -(Vn)-(C6 - 10아릴), -(Vn)-(5-10원 헤테로아릴) 또는 -(Vn)-(C3-10사이클로지방족)이고; 또는
Z1 및 Z2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 환 Q를 형성하고;
Z3는 H 또는 0-3개의 JZ 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; 또는
Z1, Z2 및 Z3는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 0-3개의 이종 원자를 갖는 6-14원 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 바이사이클릭 환을 형성하고; 여기서
Z1 및 C 사이의 결합이 삼중 결합인 경우, Z2가 존재하지 않고;
Z1 및 C 사이의 결합이 이중 결합 또는 삼중 결합인 경우, Z3가 존재하지 않고;
Q는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0-3개의 이종 원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 포화된 3-8원 모노사이클릭 환이고, 여기서 상기 Q는 임의로 또한 독립적으로 Q1 또는 Q2; 또는 Q1 및 Q2 모두에 융합되어 있고; 여기서 상기 Q는 0-4개의 JQ 그룹에 의해 임의로 치환되고;
Q1은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0-3개의 이종 원자를 갖는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 3-8원 모노사이클릭 환이고, 여기서 상기 Q1 그룹은 0-4개의 JQ 그룹에 의해 임의로 치환되고;
Q2는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0-3개의 이종 원자를 갖는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 3-8원 모노사이클릭 환이고, 여기서 상기 Q2 그룹은 0-4개의 JQ 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R은 H, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, C3 -10 사이클로지방족, C6 -10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴; 또는 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 의 2개의 R 그룹은 각각의 R 그룹이 결합된 원자(들)과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 이종 원자를 갖는 포화, 부분적으로 불포화 또는 완전히 불포화된 임의 치환된 3-14원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 형성하고, 여기서 상기 R은 0-10개의 JR 그룹에 의해 임의로 치환되고;
불포화 탄소 원자의 각각의 JQ 및 JZ 치환체는 수소, -OCF3, C1 - 6할로알킬, N(R)2, OR, 할로겐, Y, -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2, -(Vn)-OH, -(Vn)-(C1 - 6지방족), -(C3 - 10사이클로지방족)-C(O)R, -(C3 - 10사이클로지방족)-(C3 - 12헤테로사이클릴); -(Vn)-(C3-12헤테로사이클릴), -(Vn)-(C6 - 10아릴), -(Vn)-(5-10원 헤테로아릴), -(Vn)-(C3 - 10사이클로지방족)으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 JQ 및 JZ는 10개까지의 JR 그룹에 의해 임의로 치환되고;
포화 탄소의 각각의 JQ 및 JZ 치환체는 불포화 탄소에 대해 열거된 상술한 것들 및 또한 =O, =NN(Ra)2, =NNHC(O)Ra, =NNHCO2(C1 - 4알킬), =NNHSO2(C1 - 4알킬) 및 =NRa로부터 선택되고, 여기서 각각의 JQ 및 JZ는 10개까지의 JR 그룹에 의해 임의로 치환되고;
질소 원자의 각각의 JQ 및 JZ 치환체는 수소, Y, -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2, -(Vn)-OH, -(Vn)-(C1 - 6지방족), -(C3 - 10사이클로지방족)-C(O)R, -(C3 -10사이클로지방족)-(C3 -12헤테로사이클릴), -(Vn)-(C3 - 12헤테로사이클릴), -(Vn)-(C6 - 10아릴), -(Vn)-(5-10원 헤테로아릴), -(Vn)-(C3 - 10사이클로지방족)으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 동일하거나 상이한 치환체의 2개의 JZ 그룹은, 각각의 JZ 그룹이 결합된 원자(들)과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 이종 원자를 갖는 포화, 부분적으로 불포화 또는 완전히 불포화된 임의로 치환된 3-14원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 임의로 형성할 수 있고; 여기서 각각의 JQ 및 JZ는 10개까지의 JR 그룹에 의해 임의로 치환되고;
JR는 할로겐, -N(Rb)2, SRb, ORb, 옥소, C1 - 4할로알콕시, C1 - 4할로알킬, L, -(Ln)-(C1-6알킬), -(Ln)-(C3 - 12헤테로사이클릴), -(Ln)-(C6 - 10아릴), -(Ln)-(5-10원 헤테로아릴), -(Ln)-(C3 - 10사이클로지방족), -(Ln)-NO2, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -CO2Rb, -CORb, -OC(O)Rb, -NC(O)Rb로부터 선택되고;
L은 C1 - 10알킬이고, 여기서 3개까지의 메틸렌 단위가 -NRb-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NRb-, -C(=N-CN), -NRbCO-, -NRbC(O)O-, -SO2NRb-, -NRbSO2-, -NRbC(O)NR-, -OC(O)NRb-, -NRbSO2NRb-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 치환되고;
V는 C1 - 10지방족이고, 여기서 3개까지의 메틸렌 단위가 GV에 의해 대체되고, 여기서 GV가 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택되고;
Y는 C1 - 10지방족이고, 여기서 3개까지의 메틸렌 단위가 GY에 의해 대체되고 GY 가 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택되고;
Ra는 수소 또는 0-3개의 JR 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이고;
Rb는 수소 또는 비치환된 C1 -6 지방족 그룹이고;
n은 0 또는 1이고;
R1 및 R2가 H이고, Z2 및 Z3가 H인 경우, Z1은 메틸이 아니고;
R1이 CH3이고 R2가 H인 경우, Z1, Z2 및 Z3은 모두 H가 아니고;
R1 및 R2가 H이고, Z2 및 Z3가 H인 경우, Z1은 비치환된 페닐, 4-피리딜 또는 하기에 나타난 구조
Figure 112007063783659-PCT00009
중 하나가 아니고;
여기서 R1 및 R2는 H이고, 함께 결합한 Z1 및 Z2는 -C≡C-CH2CH2COOH가 아니다.
본 발명의 한 양태에 따라, Z1, Z2 및 Z3은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께, 화학식 (I)에 나타난 바이사이클릭 환을 형성하고:
화학식 (I)
Figure 112007063783659-PCT00010
상기 화학식 (I)에서
Q3는 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 3-8원 모노사이클릭 환이고;
Q 및 Q3는 각각 0-4개의 JQ 그룹에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된다.
한 양태에서, Q3는 화학식 II에 나타난 바와 같이 0-2개의 JQ 그룹에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필 그룹이다:
Figure 112007063783659-PCT00011
본 발명의 다른 양태에 따라, Z1 및 Z2는 이들이 결합한 탄소 원자와 함께, 화학식 III에 나타난 바와 같은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 형성한다.
Figure 112007063783659-PCT00012
상기 화학식 III에서
Z11은 C, N, O 또는 S로부터 선택되고;
Z12는 C, N, O 또는 S로부터 선택되고;
Q는 임의로 Q1 또는 Q2에 융합된 포화 또는 부분적으로 포화된 3-8원 모노사이클릭 환이고;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 3-8원 모 노사이클릭 환이고;
Q, Q1 및 Q2는 각각 O, N 또는 S로부터 선택된 3개까지의 이종 원자를 독립적으로 포함하고;
m은 0-4이고; Q, Q1 및 Q2로부터 독립적으로 선택되고;
Z3는 H이고; 또는 C 및 Z11 사이의 결합이 이중 결합인 경우, Z3은 존재하지 않는다.
몇몇 양태에서, Z11 및 Z12는 각각 독립적으로 탄소이다.
한 양태에서, Q는 C3 -7 모노사이클이고 Q1 및 Q2는 존재하지 않는다.
다른 양태에서, Q 및 Q1는 함께 융합된 6-14원 바이사이클릭 환을 형성하고 Q2는 존재하지 않는다.
또 다른 양태에서, Q, Q1 및 Q2는 함께 융합된 8-20원 트리사이클릭 환을 형성한다.
본원의 한 양태에서, Z12는 탄소이고 Q, Q1 및 임의로 Q2의 융합 환이 화학식 IV에 나타나 있다:
Figure 112007063783659-PCT00013
여기서 Q, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 또한 임의로
a) O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 이종 원자; 및
b) 0-4개의 JQ 치환체를 포함한다.
한 양태에서, 환 Q 및 환 Q1 사이의 융합 지점의 수소 원자는 화학식 V에 나타난 바와 같이 시스 배위이다.
Figure 112007063783659-PCT00014
다른 양태에서, 환 Q 및 환 Q1 사이의 융합 지점의 수소 원자는 트랜스 배위이다.
한 양태에서, C-Z11는 단일 결합이다.
다른 양태에서, C=Z11는 이중 결합이다.
특정 양태에서, 환 Q는 2개까지의 이종 원자를 포함한다. 다른 양태에서, 환 Q는 1개의 이종 원자를 포함하고; 또 다른 양태에서, 환 Q는 이종 원자를 포함하지 않는다.
한 양태에서, Q는 2개의 이종 원자를 포함하고 상기 이종 원자 각각은 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 질소 및 황; 더욱 바람직하게는 질소이다. 몇몇 양태에서, 이종 원자 2개 모두가 질소이다. 다른 양태에서, 하나는 질소이고 다른 하나는 황이다. 몇몇 양태에서, 하나의 이종 원자는 질소이고 다른 것은 산소이다. 또 다른 양태에서, 하나의 이종 원자는 질소이고 다른 것은 황이다.
다른 양태에서, Q는 O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 이종 원자를 포함한다. 몇몇 양태에서, 이종 원자는 산소이고; 다른 양태에서, 이종 원자는 질소이고; 또 다른 양태에서, 이종 원자는 황이다. 몇몇 양태에서, 황은 0, 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 임의로 치환된다.
헤테로사이클릭 그룹의 예에는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 및 피롤리딘이 포함된다.
몇몇 양태에서, 환 Q는 5-7원 사이클로지방족이다. 사이클로지방족 그룹의 예에는 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 사이클로헥센 및 사이클로펜텐이 포함된다.
다른 양태에서, Q1은 6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴 환이다. 아릴 또는 헤테로아릴 환의 예에는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 티오핀, 티아졸, 테트라졸, 트리아졸, 피롤, 퓨란 및 피라졸이 포함된다.
몇몇 양태에서, Q1는 3-7원 사이클로지방족 환이다. 사이클로지방족 환의 예에는 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 사이클로헥센, 사이클로펜텐, 사이클로헵텐, 사이클로헵탄, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로프로펜 및 사이클로부텐이 포함된다.
다른 양태에서, Q1은 3-7원 헤테로사이클릭 환이다. 헤테로사이클릭 그룹의 예에는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 호모피페리딘 및 호모피페라진이 포함된다.
한 양태에서, Q 또는 Q-Q1는 다음의 구조에 의해 나타내고:
Figure 112007063783659-PCT00015
Figure 112007063783659-PCT00016
여기서 R7 및 JQ 모두는 각각 수소, Y, -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2, -(Vn)-OH, -(Vn)-(C1-6지방족), -(Vn)-(C3 - 12헤테로사이클릴), -(Vn)-(C6 - 10아릴), -(Vn)-(5-10원 헤테로아릴), -(Vn)-(C3 - 10사이클로지방족) 및 -(C3 - 10사이클로지방족)-(C3 - 12헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 각각의 Q 및 Q1에 대해, m은 독립적으로 0-3이고;
각각의 R7 및 JQ는 0-10개의 JR 그룹에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된다.
한 양태에서 m은 0, 1 또는 2이다. 다른 양태에서, m은 1 또는 2이다. 몇몇 양태에서, m은 0이고; 다른 양태에서, m은 1이고; 또 다른 양태에서, m은 2이다.
몇몇 양태에서, JQ는 Y, -(V1 n)-CN, -(V1 n)-NO2, -(V1 n)-OH, -(V1 n)-(C1 - 6지방족), -(V1 n)-(C3 - 12헤테로사이클릴), -(V1 n)-(C6 - 10아릴), -(V1 n)-(5-10원 헤테로아릴), -(V1 n)-(C3 - 10사이클로지방족) 또는 -(C3 - 10사이클로지방족)-(C3 - 12헤테로사이클릴)이고; 여기서
V1은 -GV-(X)p이고, 여기서 X는 C1 - 9지방족이고 여기서 2개까지의 메틸렌 단위가 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또 는 -SO2-에 의해 대체되고;
p는 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
GV는 C=O, C(=O)NR, S(O)2 또는 S(O)로부터 선택되고;
상기 JQ는 0-10개의 JR 그룹에 의해 임의로 치환된다.
한 양태에서, X는 임의로 치환된 C1 - 4지방족이다. 몇몇 양태에서, X는 임의로 치환된 C1 - 4알킬이다. 몇몇 양태에서, X는 임의로 치환된 C1 - 2알킬이다.
몇몇 양태에서, n은 0이다. 다른 양태에서, n은 1이다. 특정 양태에서, p는 0이다. 다른 양태에서, p는 1이다.
몇몇 양태에서, JQ는 0-10개의 JR 그룹에 의해 임의로 치환된다. 몇몇 양태에서, 0-5개의 JR 그룹; 다른 양태에서, 0-3개의 JR 그룹; 및 또 다른 양태에서, 0-2개의 JR 그룹; 몇몇 양태에서, 1개의 JR 그룹, 및 특정 양태에서, 0개의 JR 그룹에 의해 치환된다.
한 양태에서, GV는 C=O이다.
본 발명의 다른 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이다. 한 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H이다.
몇몇 양태에서, R7은 Y, -(V1 n)-CN, -(V1 n)-NO2, -(V1 n)-OH, -(V1 n)-(C1 - 6지방족), -(V1 n)-(C3 - 12헤테로사이클릴), -(V1 n)-(C6 - 10아릴), -(V1 n)-(5-10원 헤테로아릴), -(V1 n)-(C3 - 10사이클로지방족) 또는 -(C3 - 10사이클로지방족)-(C3 - 12헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고; 여기서
V1은 -GV-(X)p이고 여기서 X는 C1 - 9지방족이고 여기서 2개까지의 메틸렌 단위가 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체되고;
p는 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
GV는 C=O, C(=O)NR, S(O)2 또는 S(O)로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 전형적인 예가 표 1에 나열되어 있다.
[표 1]
Figure 112007063783659-PCT00017
상기 화학식 VI에서 A는 다음으로부터 선택된다:
Figure 112007063783659-PCT00018
Figure 112007063783659-PCT00019
.
본 발명의 다른 양태에서, Z1 및 Z2는 결합하여 환을 형성하지 않고 Z3은 H이거나 존재하지 않는다.
한 양태에서, Z1은 H 또는 0-3개의 JZ 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 - 6지방족이다. 몇몇 양태에서, Z1은 H이다.
특정 양태에서, C≡Z1은 삼중 결합이고, Z2 및 Z3는 존재하지 않는다.
다른 양태에서, C=Z1는 이중 결합이고 Z3은 존재하지 않는다.
특정 양태에서, Z1은 O이고; 다른 양태에서, Z1은 CH2이다.
특정 양태에서, Z2는 임의로 치환된 Y, -(Vn)-(C1 - 6지방족), -(Vn)-(C3 - 12헤테로사이클릴), -(Vn)-(C6 - 10아릴), -(Vn)-(5-10원 헤테로아릴) 또는 -(Vn)-(C3 - 10사이클로지방족)이다. 몇몇 양태에서, n은 0이고; 다른 양태에서, n은 1이다.
다른 양태에서, Z2는 헤테로사이클릴, 사이클로지방족, 아릴 또는 헤테로아 릴로부터 선택된 임의로 치환된 5-7원 모노사이클이고; 바람직하게는 헤테로사이클릴 또는 사이클로지방족으로부터 선택된 완전히 또는 부분적으로 포화된 5-7원 모노사이클이고; 더욱 바람직하게는, 0-2개의 질소 원자가 있는 6원 모노사이클이다. 본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, Z2는 0-3개의 JZ 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리딘이다.
몇몇 양태에서, Z2는 임의로 치환된-(Vn)-(C3 - 10사이클로지방족)이고 여기서 n은 0이다. 한 양태에서, Z2는 바이사이클로-옥탄 환이다. 다른 양태에서, Z2는 C5 - 7사이클로지방족이다. 또 다른 양태에서, Z2는 C5 - 7사이클로알킬이다.
한 양태에서, JZ는 할로겐, CF3, 임의로 치환된 C1 - 4할로알킬, -(V1 n)-CN, -(V1 n)-NO2, -(V1 n)-OH, Y, -(V1 n)-(C3 - 12헤테로사이클릴), -(V1 n)-(C6 - 10아릴), -(V1 n)-(5-10원 헤테로아릴), -(V1 n)-(C3 - 10사이클로지방족) 또는 -(C3 - 10사이클로지방족)-(C3 -12헤테로사이클릴)이고; 여기서
V1은 -GV-(X)p이고 여기서 X는 C1 - 9지방족이고 여기서 2개까지의 메틸렌 단위가 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2에 의해 대체되고;
p는 0 또는 1이고;
GV는 C=O, C(=O)NR, S(O)2 또는 S(O)로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, X는 C1 - 5지방족이다. 특정 바람직한 양태에서, X는 C1 - 5알킬이다. 다른 바람직한 양태에서, X는 C1 - 2알킬이다.
몇몇 양태에서, GV는 C=O, C(=O)NR, S(O)2 또는 S(O)로부터 선택된다. 특정 양태에서, GV는 C=O이다. 다른 양태에서, GV는 C(=O)NR이다. 또 다른 양태에서, GV는 S(O)2 또는 S(O)이다.
몇몇 양태에서, JZ는 할로겐, CF3, CN, 임의로 치환된 C1 - 6지방족, C1 - 4할로알킬, -(C1 - 6알킬)n-RJ, -(C1 - 6알킬)n-C(=O)RJ, -(C1 - 6알킬)n-CON(Rb)RJ, -(C1 - 6알킬)n-N(Rb)RJ, -(C1 - 6알킬)n-ORJ, -(C1 - 6알킬)n-OCON(Rb)RJ, -(C1 - 6지방족)n-S(O)N(Rb)RJ, -(C1 -6지방족)n-S(O)RJ 또는 -(C1 - 6지방족)n-NHC(O)RJ이고; 여기서
RJ는 C1 - 6지방족, C3 - 12헤테로사이클릴, C6 - 10아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 C3 - 10 사이클로지방족이고;
n은 0 또는 1이다.
다른 양태에서, JZ는 할로겐, ORJ, N(Rb)2, CF3, CN, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, -(C1-6알킬)n-RJ, -C(=O)(C1 - 6알킬), -CON(Rb)(C1 - 6알킬), -OCON(Rb)(C1 - 6알킬), -S(O)N(Rb)(C1-6알킬), -S(O)(C1 - 6알킬), -NHC(O)C1- 6알킬, -(C1 - 6알킬)-CONH, -(C1 - 6알킬)-N(Rb)2, -(C1 - 6알킬)-OCON(Rb)RJ, -(C1 - 6지방족)-S(O)N(Rb)(C6 - 10아릴), -N(Rb)C(O)N(Rb)RJ 또는 -N(Rb)C(O)Rb이다.
다른 양태에서, JZ는 할로겐, OR, N(Rb)2, CF3, CN, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, -(C1-6알킬)n-RJ, C(=O)(C1 - 6알킬), CONH, -(C1 - 6알킬)-CONH, -(C1 - 6알킬)-N(Rb)2, -(C1 -6알킬)-OCON(Rb)RJ, -(C1 - 6지방족)-S(O)N(Rb)(C6 - 10아릴), -N(Rb)C(O)N(Rb)2 또는 -N(Rb)C(O)Rb이다.
특정 양태에서, RJ는 C6 - 10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이다. 다른 양태에서, RJ는 C1 - 6지방족 또는 C3 - 10사이클로지방족이다. 몇몇 양태에서, RJ는 C1 - 6지방족이다. 다른 양태에서, RJ는 C3 - 10사이클로지방족이다.
몇몇 양태에서, n은 1이다. 다른 양태에서, n은 0이다.
특정 양태에서, JZ는 임의로 치환된-C(=O)(C1 - 6알킬), -C(=O)CH2CN 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 화합물의 대표적인 예는 표 2에 나열되어 있다.
[표 2]
Figure 112007063783659-PCT00020
상기 화학식 VII에서 A는 다음으로부터 선택된다:
Figure 112007063783659-PCT00021
Figure 112007063783659-PCT00022
.
화학식 I의 화합물의 대표적인 예는 하기 표 3에 나열되어 있다:
Figure 112007063783659-PCT00023
Figure 112007063783659-PCT00024
Figure 112007063783659-PCT00025
일반 합성 방법론:
본 발명의 화합물을 유사한 화합물에 대해 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 또는 하기 실시예에 설명된 방법에 의해 제조할 수 있다. 통상적으로, 실시예 1은 기능화된 퀴녹살린의 몇몇 제조 방법을 설명한다.
특정 대표적인 양태가 본원에 설명되고 기술되어 있지만, 본 발명의 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하는 상기 일반적으로 기술된 방법에 따라 기술 분야 당업자가 통상적으로 이용할 수 있는 방법에 의해 제조할 수 있다고 이해될 것이다.
합성 반응식 및 실시예에 제공된 모든 참조는 본원에 참조로서 포함될 수 있다. 본원의 모든 약어, 기호 및 규칙은 현대 과학 문헌에 사용되는 것과 일치한다. 예를 들어, 문헌[참조: Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide : A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997]이 본원에 전체로서 참조로 포함되어 있다. 추가로, 다음의 정의가 본원에 사용된 용어 및 약어를 설명한다.
Ts-Cl -염화 p-톨루렌술포닐(염화 토실)
DMF - 디메틸포름아미드
Tf - 트리플레이트
LiHMDS - 리튬 헥사메틸디실라자이드
dppf - 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센
Ac - 아세틸
DME - 1,2-디메톡시에탄
atm - 대기
EDCI - 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드 로클로라이드
DIEA - 디이소프로필에틸아민
LiHMDS - 리튬 헥사메틸디실라진
THF - 테트라하이드로퓨란
HEPES - 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
Glu - 글루타메이트
Tyr - 티로신
ATP - 아데노신 트리포스페이트
Ph - 페닐
Me - 메틸
BSA - 소 혈청 알부민
DTT - 디티오트레이톨
Figure 112007063783659-PCT00026
조건: (a) Ts-Cl, K2CO3, DMF; (b) Tf2O, 루티딘 또는 LiHMDS, PhNTf2 -78 ℃ 내지 실온; (c) 비스피나콜라토보란, Pd(dppf)2Cl2, KOAc, 이후 물; (d) Pd(PPh3)4, KOAc, 디옥산 또는 DME, 100-180 ℃; (f) LiOH 또는 NaOMe; (g) Pd-C, H2 atm
반응식 1은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 전형적인 반응식이다. 시판되는 화합물 1은 문헌[참조: T.W. Greene & P.G.M Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)]에 기재된 바와 같이 적합한 보호 그룹(예를 들어, 토실)에 의해 보호되어 화합물 2를 형성할 수 있다. 보론산/에스테르(5)를 상응하는 할로겐화 비닐(4b) 또는 비닐 트리플레이트(4a)로부터 문헌[참조: Comins, D. L.; Dehghani, A. Tetrahedron Lett . 1992, 33, 6299-6302; McMurry, J. E.; Scott, W. J. Tetrahedron Lett ., 1983, 24, 979; Stang, P. J.; Fisk, P. J. Synthesis, 1980, 283; Stang, P. J.; Fisk, P. J. Synthesis, 1979, 438; Takagi, J.; Takahashi, K.; Ishiyama, T.; Miyaura, N. J. Am. Chem . Soc ., 2002, 124, 8001] 및 이의 참조에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. N-보호된 할라이드(예를 들어, 클로라이드)(2) 및 보론산(3)의 KOAc 또는 Na2CO3와 같은 적절한 염기의 존재하에서의 Pd-매개 크로스 커플링은 문헌[참조: A. Suzuki, H. C. Brown "Organic Synthesis Via Boranes; Volume 3: Suzuki Coupling" Aldrich Chemical Company: Milwaukee, WI, 2003] 및 이의 참조에 기재된 바와 같은 (6) 유형의 화합물을 제공한다. 염기성 조건(예를 들어, LiOH ( aq ) 또는 NaOMe)에서 탈보호시키고 (7)을 옮긴다. H2 대기에서 Pd-C로 수소화시켜 (8)을 수득한다. 문헌[참조: Reiser, Oliver "Cyclopropanation and other reactions of palladium-carbene (and carbyne) complexes" Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis (2002), 1 1561-1577]에 기재된 바와 같이 (7)을 사이클로프로판화시켜 (9)를 수득한다.
Figure 112007063783659-PCT00027
조건: (a) i: HCl-HNMeOMe, EDCI, DIEA; ii: MeMgBr; (b) LiHMDS, PhNTf2, THF, -78 ℃; (c) 비스피나콜라토보란, Pd(dppf)2Cl2, KOAc, 이후 물; (d) Pd(PPh3)4, KOAc, 디옥산 또는 DME, 100-180 ℃; (e) i: LiOH 또는 NaOMe, ii: HCl,; (f) R'COCl, R'OCOCl 또는 R'NCO; DIEA 또는 R'OOH; EDCI; 및 DIEA / 여기서 R'COCl, R'OCOCl 및 R'NCO는 시판되거나 또는 시판되는 출발 물질로부터 제조될 수 있는 산 염화물, 염화 옥살릴 및 이소시아네이트를 나타낸다.
반응식 2는 본 발명의 화합물의 추가의 제조 방법을 나타낸다. 산 염화물, 이소시아네이트 및 염화 옥살릴 외에, 아민과 결합할 수 있는 다른 화합물을 사용하여 P1 치환을 형성할 수 있다. 예에는, 이에 제한되지는 않지만, R'-할로겐, R'-토실, R'-메실레이트, R'S(O)2Cl, R'NS(O)2Cl, R'OH, R'COOH 및 R'CH2-할로겐이 포 함된다. -C=CH2 화합물을 오존 분해 (g)로 -C=O 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112007063783659-PCT00028
반응식 III은 본 발명의 화합물의 추가의 제조 방법을 보여준다. 브롬화 또는 요오드화 아릴을 소노가시라(Sonogashira) 커플링 조건[참조: Sonogashira, Kenkichi. "Palladium-catalyzed alkynylation" 편집자(들): Negishi, Eiichi. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis (2002), 1: 493-529. 발행자: John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, N. J.]에서 팔라듐, 염기 및 CuI의 존재하에서 치환된 말단 알카인과 결합시켜 보여지는 바와 같이 생성물을 형성할 수 있다.
Figure 112007063783659-PCT00029
는 시판되거나 시판되는 출발 물질로부터 제조할 수 있는 적합한 말단 알카인을 나타낸다.
특정 대표적인 양태가 본원에 설명되고 기재되어 있지만, 본 발명의 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하는 상기 일반적으로 기술된 방법에 따라 기술 분야 당업자가 통상적으로 이용할 수 있는 방법에 의해 제조할 수 있다고 이해될 것이다.
용도, 제형 및 투여
상기 논의된 바와 같이, 본 발명은 JAK 계열, ROCK 및 PKA 키나제, 특히 JAK2 및 JAK3 키나제를 포함하는 단백질 키나제의 억제제인 화합물을 제공하고, 따라서 본원의 화합물은 이에 제한되지는 않지만, 면역 결핍 장애, 염증성 장애, 알러지 질환, 자가 면역 질환, 증식성 장애, 면역-매개 질환, 호흡 질환을 포함하는 질환, 장애 및 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 양상에서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공되고, 여기서 이러한 조성물은 본원에 기재된 임의의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비이클을 임의로 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 조성물은 하나 이상의 치료 약제를 임의로 추가적으로 포함한다.
또한 본 발명의 특정 화합물이 치료를 위해 유리된 형태, 또는 적절한 경우 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로 존재할 수 있다고 이해될 것이다. 본 발명에 따라, 약제학적으로 허용되는 유도체에는 이에 제한되지는 않지만, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 직접 또는 간접적으로 본원에 다르게 기재된 화합물 또는 이의 대사 산물 또는 잔류물을 제공할 수 있는 임의의 다른 부가제 또는 유도체가 포함된다.
본원의 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 합당한 의약적 판단의 범주에서 인간 및 보다 하등 동물의 조직과 접촉하여 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 적합한 염을 나타낸다. "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염을 나타낸다.
약제학적으로 허용되는 염은 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 상술하였고, 이는 본원에 참조로서 인용된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것이 포함된다. 약제학적으로 허용되는, 비독성 산 부가 염의 예에는 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 함께 형성되거나 이온 교환과 같은 기술 분야의 다른 방법에 의해 형성된 아미노 그룹의 염이 포함된다. 다른 약제학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술포네이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄술포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트 , 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등이 포함된다. 적절한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속, 알칼리토금속, 암모늄 및 N+(C1 - 4알킬)4 염이 포함된다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 의도한다. 물 또는 오일 용해성 또는 분산성 생성물을 이러한 4급화에 의해 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염에는, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대 이온(counterion)을 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비이클을 추가로 포함하고, 이는 본원에 사용된 바와 같이, 임의의 또한 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비이클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면 활성제, 등장화제, 농축제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하고, 이는 요구되는 특정 투여 형태에 적합하다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체 및 이의 공지된 제조 기술이 기재되어 있다. 임의의 종래의 담체 배지가 본 발명의 화합물과 융화되지 않는 것, 예를 들어 임의의 바람직하지 않는 생물학적 효과를 발생시키거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방법으로 상호 작용하는 것을 제외하고는, 이의 사용이 본 발명의 범주 내에 의도되었다. 약제학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예에는 이제 제한되지는 않지만, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트와 같은 완충 물질, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 프로타민 술페이트와 같은 전해질, 2나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화 나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 밀랍, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지(wool fat), 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 이의 유도체; 미분된 트라가칸트; 엿기름(malt); 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌제 밀납과 같은 부형제; 땅콩유, 목화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트과 같은 에스테르; 한천; 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 파이로겐이 없는 물; 등장 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올, 및 인산염 완충 용액, 뿐 아니라 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 비독성 융화성 윤활제, 뿐 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향료 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 또한 제형화하는 사람의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
또 다른 양태에서, 증식성 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 자가 면역 장애, 기관 이식과 관련된 상태, 염증성 장애, 또는 면역 매개 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 방법이 제공되고, 이는 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 증식성 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 자가 면역 장애, 기관 이식과 관련된 상태, 염증성 장애, 정신 장애, 바이러스성 질환, 골 장애 또는 면역 매개 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 데에 효과적인 양이다. 본 발명의 방법에 따른, 화합물 및 조성물을 증식성 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 자가 면역 장애, 기관 이식과 관련된 상태, 염증성 장애, 정신 장애, 바이러스성 질환, 골 장애 또는 면역 매개 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 데에 효과적인 임의의 양으로 또는 임의의 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 요구되는 정확한 양은 종, 나이 및 대상의 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 약제, 이의 투여 형태 등에 따라 대상에 따라 다를 것이다. 본원의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투약의 균일성을 위해 단위 투약 형태로 제형화한다. 본원의 용어 "단위 투약 형태"는 치료될 환자에게 적절한 물리적으로 분리된 약제의 단위를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 합당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체의 특정 유효 투여 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 건강 상태, 성별 및 식단; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료의 지속 시간; 사용되는 특정 화합물과 배합되어 또는 동시에 사용되는 약제 및 의약 기술에서 잘 공지된 유사한 요소를 포함하는 다양한 요소에 의존할 것이다. 본원의 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 사람을 나타낸다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물을 사람 또는 다른 동물에 경구적, 직장내로, 비경구적, 수조내로(intracisternally), 질내로, 복막내로, 국부적으로(분말, 연고 또는 소적에 의한 것과 같이), 구강내로, 구강 또는 비강 스프레이 등으로 투여될 수 있고, 이는 치료되는 감염의 중증도에 의존한다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 경구적 또는 비경구적으로 1일당 대상 체중에 대해 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투약 수준으로, 1일 1회 이상 투여하여 목적하는 치료적 효과를 수득할 수 있다.
경구 투여의 액체 투약 형태에는 이에 제한되지는 않지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 엘릭서가 포함된다. 활성 화합물 이외에, 액체 투약 형태는 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물과 같은 용매화제 및 유화제를 함유할 수 있다. 비활성 희석제 이외에, 경구 조성물에는 또한 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미료, 향료 및 방향제와 같은 보조제가 포함된다.
주입 가능한 제제, 예를 들어, 무균의 주입가능한 수성 또는 유성 현탁액을 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 무균의 주입가능한 제제는 또한 무균 주입가능한 용액, 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 내의 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어, 1,3-부탄디올 내의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비이클 또는 용매는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화 나트륨 용액일 수 있다. 추가로, 무균의, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성의(bland) 고정유를 사용할 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주입가능한 제제에 사용될 수 있다.
주입 가능한 제형은, 예를 들어, 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 무균 물 또는 다른 무균의 주입가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태로 살균제를 혼입시킴으로써 살균할 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육 내 주입으로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 적은 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행할 수 있다. 이후 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존하고, 이는 이어서 결정 크기 및 결정성 형태에 의존할 수 있다. 또는, 화합물을 오일 비이클에 용해 또는 현탁시킴으로써 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 흡수를 지연시킬 수 있다. 주사가능한 저장(depot) 형태를 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생물 분해성 중합체 내의 화합물의 마이크로캡슐화된 기질(matrices)를 형성함으로써 제조할 수 있다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 방출되는 화합물의 비율을 조절할 수 있다. 다른 생물 분해성 중합체의 예에는 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 저장 주입 가능한 제형은 또한 화합물을 신체 조직과 융화성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내에 화합물을 포함시킴으로써 제조할 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 또는 대기 온도에서는 고체이지만 신체 온도에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 좌제 밀랍과 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다. 경구 투여용 고체 투약 형태에는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 미립이 포함된다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물을 하나 이상의 비활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어 시트르산 나트륨 또는 인산 2칼슘 및/또는 a) 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제(extender), b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아, c) 휴멕턴트(humectants), 예를 들어 글리세롤, d) 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산 나트륨과 같은 붕해제, e) 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 카올린 및 벤토나이트 클레이(bentonite clay), 및 i) 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 윤활제, 및 이의 혼합물과 혼합한다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사 유형의 고체 조성물은 또한 이러한 부형제를 락토즈 또는 유당 뿐 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등으로 사용하여, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐 내의 충전제로 사용할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 미립의 고체 투약 형태를 약제학적 제형 기술에서 잘 공지된 장 코팅 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 껍질로 제조할 수 있다. 이는 불투명제(opacifying agents)를 임의로 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을, 또는 바람직하게는, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물의 일부가 될 수 있다. 사용될 수 있는 혼입(embedding) 조성물의 예에는 중합체 물질 및 밀랍이 포함된다. 유사 유형의 고체 조성물은 또한 이러한 부형제를 락토즈 또는 유당 뿐 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등으로 사용하여, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐 내의 충전제로 사용할 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기의 하나 이상의 부형제가 있는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 미립의 고체 투약 형태를 장 코팅, 방출 조절 코팅 및 약제학적 제형 기술에서 잘 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 껍질로 제조할 수 있다. 이러한 고체 투약 형태에서 활성 화합물을 수크로즈, 락토즈 또는 전분과 같은 하나 이상의 비활성 희석제와 혼합시킬 수 있다. 이러한 투약 형태는 또한, 통상의 관례와 같이, 비활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 정제 윤활제 및 스테아르산 마그네슘 및 미정질 셀룰로즈를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이는 임의로 불 투명제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을, 또는 바람직하게는, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출할 수 있는 조성물의 일부가 될 수 있다. 사용될 수 있는 혼입 조성물의 예에는 중합체 물질 및 밀랍이 포함된다.
본 발명 화합물의 국부 및 경피 투여용 투약 형태에는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분을 멸균 조건에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 방부제 또는 요구될 수 있는 완충제와 혼합한다. 안과용 제형, 점이제 및 점안제가 또한 본 발명의 범주 내로 의도된다. 추가로 본 발명은 경피성 패치의 용도를 의도하고, 이는 화합물의 신체로의 조절된 운반을 제공하는 추가적인 장점을 갖는다. 이러한 투약 형태를 적절한 매질 내에 화합물을 용해 또는 분배시킴으로써 제조할 수 있다. 흡수 촉진제를 또한 화합물의 피부를 통한 유출을 증가시키는데 사용할 수 있다. 속도를 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
상기 일반적으로 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제, 특히 JAK 부류 키나제, ROCK 및 PKA의 억제제로 유용하다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 JAK2 및 JAK3의 억제제이다. 화합물 및 조성물은 JAK 부류 키나제, ROCK 및/또는 PKA의 활성화가 질환, 상태 또는 장애에 관련된 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 데에 유용하다. 특정 양태에서, 화합물 및 조성물은 JAK2 또는 JAK3의 활성화가 질환, 상태 또는 장애에 관련된 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 데에 유용하다. JAK2, JAK3, ROCK 또는 PKA의 활성화가 특정 질환, 상태 또는 장애에 관련된 경우, 질환, 상태 또는 장애를 또한 "JAK2-매개 질환", "JAK3-매개 질환", "ROCK-매개 질환" 또는 "PKA-매개 질환"으로 각각 나타낸다. 따라서, 다른 양상에서, 본 발명은 JAK 부류 키나제, ROCK 또는 PKA, 특히 JAK2 또는 JAK3의 활성화가 질환 상태에 관련된 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 방법을 제공한다.
JAK 부류 키나제, ROCK 또는 PKA, 특히 JAK2 또는 JAK3의 억제제로서 본 발명에서 사용되는 화합물의 활성을 시험관내, 생체내 또는 세포주 내에서 분석할 수 있다. 시험관내 분석에는 활성화된 JAK2, JAK3, ROCK 또는 PKA의 인산화 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석이 포함된다. 대체의 시험관내 분석은 억제제가 JAK2, JAK3, ROCK 또는 PKA에 결합하는 능력을 측량한다. 억제제의 결합을 결합 전에 억제제에 방사선 동위 원소로 표지하고, 억제제/키나제 복합체를 분리하고 결합된 동위 원소를 측정함으로써 측정할 수 있다. 또는, 억제제의 결합을 새로운 억제제가 공지된 방사선 리간드가 결합된 관심 대상인 키나제와 함께 배양되는 경쟁적 실험을 수행함으로써 측정할 수 있다.
본원의 용어 "측정될 정도로 억제하다"는 상기 조성물 및 JAK2, JAK3, ROCK 또는 PKA를 포함하는 샘플, 및 JAK2, JAK3, ROCK 또는 PKA를 각각 상기 조성물이 없이 포함하는 상응하는 샘플 사이의, JAK2, JAK3, ROCK 또는 PKA 활성의 측정가능한 변화를 의미한다.
본원의 용어 "JAK3-매개 질환" 또는 "JAK3-매개 상태"는 JAK3가 작용하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. JAK3-매개 상태 또는 질환은 또한 JAK3 억제제로 치료하여 완화시킬 수 있는 질환 또는 상태를 의미한다. 이러한 조건에는, 이에 제한되지는 않지만, 알러지성 또는 I형 과민 반응과 같은 면역 반응, 천식, 이식 거부, 이식대숙주병(graft versus host disease), 류마티스 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발 경화증과 같은 자가 면역 질환, 가족성 근위축성 측삭 경화증(FALS)와 같은 신경변성 장애, 뿐만 아니라 백혈병 및 림프종과 같은 고체 및 혈액 악성 종양이 포함된다.
본원의 용어 "JAK2-매개 질환" 또는 "JAK2-매개 상태"는 JAK2가 작용하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. JAK2-매개 상태 또는 질환은 또한 JAK2 억제제로 치료하여 완화시킬 수 있는 질환 또는 상태를 의미한다. 이러한 상태에는, 이에 제한되지는 않지만, 진성 적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 만성 특발성 골수섬유증, 골수 섬유증을 동반한 골수 화생증, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수 단핵구 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 과호산구성 증후군 및 전신성 비만세포 질환을 포함하는 골수증식성 장애가 포함된다.
본원의 용어 "ROCK-매개 질환" 또는 "ROCK-매개 상태"는 ROCK가 작용하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. ROCK-매개 상태 또는 질환은 또한 ROCK 억제제로 치료하여 완화시킬 수 있는 질환 또는 상태를 의미한다. 이러한 상태에는, 이에 제한되지는 않지만, 고혈압, 후두염(angina), 협심증, 뇌혈관 수축, 천식, 말초 순환 장애, 조산, 암, 발기 기능 장애, 동맥 경화증, 연축(spasm) (대뇌 혈관 연축 및 심장 혈관 연축), 망막병증(예를 들어, 녹내장), 염증성 장애, 자가면역 장애, AIDS, 골다공증, 심근비대증, 허혈/재관류-유발 손상, 내피 기능장애, 알츠하이머병 또는 양성 전립선 비대가 포함된다. 다른 양태에서, ROCK이 작용하는 것으로 공지된 이러한 상태에는, 이에 제한되지는 않지만, 고혈압, 대뇌 혈관 연축, 심장 혈관 연축, 기관지 천식, 조기 분만, 발기 기능 장애, 녹내장, 맥관성 평활근 세포 증식, 심근비대증, 말리그노마, 허혈/재관류-유발 손상, 내피 기능장애, 크론병 및 대장염, 신경 돌기 생성, 레이노병, 후두염, 알츠하이머병, 양성 전립선 비대, 또는 죽상경화증이 포함된다.
본원의 용어 "PKA-매개 질환" 또는 "PKA-매개 상태"는 PKA가 작용하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 용어 PKA-매개 상태 또는 질환은 또한 PKA 억제제로 치료하여 완화시킬 수 있는 질환 또는 상태를 의미한다. PKA-매개 질환 또는 상태에는 이에 제한되지는 않지만, 증식성 장애 또는 암이 포함된다.
또한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물을 배합 치료에 사용될 수 있는, 즉 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물이 하나 이상의 목적하는 치료 또는 의학적 절차와 동시에, 그 이전에 또는 후속적으로 투여할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 배합 처방에 사용되는 특정 배합 치료(치료 또는 절차)는 목적하는 치료 및/또는 절차 및 발생되는 목적하는 치료적 효과의 양립성을 고려할 것이다. 또한 사용되는 치료는 동일한 장애에 대한 목적하는 효과를 얻을 수 있고(예를 들어, 발명 화합물을 동일한 장애를 치료하기 위해 사용되는 다른 약제와 동시에 투여할 수 있다), 또는 상이한 효과를 얻을 수 있다(예를 들어, 임의의 불리한 효과의 조절). 본원에 사용된, 특정 질환, 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위 해 통상적으로 투여되는 추가의 치료적 약제는 "치료될 질환 또는 상태에 적절한" 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료학적 약제의 양은 상기 치료학적 약제만을 활성 약제로 포함하는 조성물에 통상적으로 투여되는 양에 불과할 것이다. 바람직하게는 본원에 기재된 조성물의 추가의 치료학적 약제의 양은 상기 약제만을 치료학적 활성 약제로 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50 % 내지 100 %의 범주일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물을 또한 인공 보철, 인공 밸브, 인공 혈관(vascular grafts), 스텐트(stent) 및 카테터와 같은 이식 가능한 의학 장치를 코팅하기 위한 조성물에 혼입시킬 수 있다. 따라서, 다른 양상에서 본 발명은 상기 일반적으로 기술한 바, 또한 본원의 부류 및 하위 부류와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 이식가능한 장치를 코팅하기 위한 조성물, 및 상기 이식가능한 장치를 코팅하기에 적합한 담체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명은 상기 일반적으로 기술한 바, 또한 본원의 부류 및 하위 부류와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 코팅된 이식가능한 장치, 및 상기 이식가능한 장치를 코팅하는데 적합한 담체를 포함한다.
예를 들어, 혈관 스텐트는 재협착(손상 후 혈관 벽이 다시 좁아지는 것)을 극복하는데에 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식가능한 장치를 사용하는 환자는 응고 형성 또는 혈소판 활성화의 위험을 감행했다. 이러한 불필요한 효과를 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 장치를 미리 코팅 하여 예방하거나 완화시킬 수 있다. 적합한 코팅 및 코팅된 이식가능한 장치의 일반적인 제조 방법이 미국 특허 6,099,562; 5,886,026; 및 5,304,121에 기재되어 있다. 상기 코팅은 전형적으로 하이드로겔 폴리머, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이의 혼합물과 같은 생체적합성 중합체 물질이다. 상기 코팅은 임의로 추가로 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이의 배합물의 적합한 보호막(topcoat)에 의해 덮여 조성물에 조절된 방출 특성을 부여할 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 생물학적 샘플 내의 JAK2, JAK3, ROCK 또는 PKA 활성을 억제하는 것에 관한 것이고, 이 방법은 상기 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 본원의 용어 "생물학적 샘플"은 생체 밖 또는 시험관 내 샘플이고, 이에 제한되지는 않지만 이의 세포 배양액 또는 추출물; 포유류로부터 수득된 생체검사된 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 분변, 정액, 눈물 또는 다른 신체 유체 또는 이의 추출물이 포함된다.
생물학적 샘플 내의 JAK2, JAK3, ROCK 또는 PKA 키나제 활성의 억제는 기술 분야의 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예에는 이에 제한되지는 않지만, 수혈, 기관 이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 분석이 포함된다.
실시예 1-7에서, 1H-NMR 스펙트라를 500 MHz에서 Bruker AMX 500 기구를 사용하여 기록하였다. 질량 분석 샘플을 전기분무 이온화로 단일 MS 모드에서 작동되는 MicroMass ZQ 또는 Quattro II 질량 분광계에서 분석하였다. 샘플을 흐름 주입(FIA) 또는 크로마토그래피를 사용하여 질량분석기로 도입시켰다. 모든 질량 분석에 대한 유동상은 변경자로서 0.2 % 포름산과의 아세토니트릴-물 혼합물로 이루어져있다. 본원의, 용어 "Rt t "는 화합물과 관련된 HPLC 잔류 시간(분)을 나타낸다.
실시예 1
Figure 112007063783659-PCT00030
4- 클로로 -7-토실-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
DMF(5.0 mL) 내의 1(307 mg, 2.00 mmol), 염화 토실(418 mg, 2.20 mmol) 및 새로 빻은 K2CO3(1.1 g, 8.0 mmol) 슬러리를 R.T.에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고 유기상을 식염수로 세척하고(2x), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(583 mg, 1.89 mmol, 95 % 수율)을 흰색 고체로 수득하였다.
Figure 112007063783659-PCT00031
4- 사이클로펜테닐 -7-토실-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
디옥산(0.6 mL) 내의 4-클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(62 mg, 0.20 mmol), 사이클로펜텐보론산(27 mg, 0.24 mmol), KOAc(78 mg, 0.80 mmol) 및 Pd(PPh3)4(11 mg, 0.010 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 150 ℃(MW, 600s)로 가열하였다. 반응 혼합물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0-50 % EtOAc-헥산, 구배 용리)에 가하여 표제 화합물 (55 mg, 0.16 mmol, 81 % 수율)을 흰색 고체로 제공하였다.
Figure 112007063783659-PCT00032
4- 사이클로펜테닐 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 1)
메탄올(0.5 mL) 내의 4-사이클로펜테닐-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(55 mg, 0.16 mmol) 혼합물을 NaOMe(0.5 N, 0.25 mL)로 처리하고 25분 동안 60 ℃로 가온하였다. 반응물을 희석하고, TFA로 급랭시키고, 농축시키고, 섬광 크로마토그래피에 가하여 표제 화합물(19 mg)을 흰색 고체로 제공하였다.
LC-MS Rt t = 1.57 min, (M+H+) 186.00
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 9.30 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.13 (q, 2H)
실시예 2
Figure 112007063783659-PCT00033
4- 사이클로펜틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 3)
EtOAc(1 mL) 내의 4-사이클로펜테닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(11 mg, 0.060 mmol) 및 Pd-C(탄소 상의 10 %, 22 mg)의 혼합물을 H2 대기(풍선) 하에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물(10 mg)을 흰색 고체로 제공하였다.
LC-MS Rt t = 1.37 min, (M+H+) 188.10
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 9.00 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.24 (buried dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 3.56 (q, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)
실시예 3-7의 화합물을 반응식 II에 따라 제조하였다.
실시예 3
Figure 112007063783659-PCT00034
4-(1- 페닐비닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 8)
LC-MS Rt t = 2 min, (M+H+) 221
1H NMR 500MHz; DMSO-d6: 12.6(br m,1H), 8.85(s,1), 7.53(m,1H), 7.4(m,5H), 6.03(m,3H)
실시예 4
Figure 112007063783659-PCT00035
4-(4- 플루오로스티릴 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 5)
LC-MS Rt t = 2 min, (M+H+) 239
1H NMR: 500MHz; DMSO-d6: 13.8(br m,1H), 8.93(s,1), 8.14(d,1H), 7.92(dd,2H), 7.83(m,1H), 7.71(d,1H), 7,35(dd,2H), 7.27(m,1H)
실시예 5
Figure 112007063783659-PCT00036
4-(4- 클로로스티릴 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 6)
LC-MS Rt t = 2.3 min, (M+H+) 255
1H NMR: 500MHz; DMSO-d6: 12.7(br m,1H), 8.90(s,1), 8.10(d,1H), 7.90(d,2H), 7.79(m,2H), 7.54(d,2H), 7.22(m,1H)
실시예 6
Figure 112007063783659-PCT00037
4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 스티릴 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 7)
LC-MS Rt t = 2.7 min, (M+H+) 289
1H NMR: 500MHz; DMSO-d6: 12.5(br m,1H), 8.88(s,1), 8.15(d,1H), 8.07(d,2H), 7.90(d,1H), 7.85(d,2H), 7.75(m,1H), 7.45(m,1H), 7.17(m,1H)
실시예 7
Figure 112007063783659-PCT00038
4- 스티릴 -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 4)
LC-MS Rt t = 2 min, (M+H+) 221
1H NMR: 500MHz; DMSO-d6: 12.8(br m,1H), 8.93(s,1), 8.14(d,2H), 7.85(d,2H), 7.83(m,1H), 7.75(d,1H), 7.51(d,2H), 7.47(m,1H), 7.28(m,1H)
실시예 8
반응식 III
Figure 112007063783659-PCT00039
단계 1: 화합물 A(1-(3급 부톡시카보닐)-3-피페리딘 카복시산) (4.60g, 20.0 mMol)를 40 ml의 CH2Cl2에 현탁시켰다. EDCI(4.60 g, 24.0 mMol), 이어서 N,O-디메틸아민(HCl)(2.34 g (24.0 mMol) 및 촉매 DMAP를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 모든 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 EtOAc에 용해시켰다. 층들을 분리하고 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 건조되도록 증발시켰다. 추가로 정제하지 않았고, 사용되는 물질은 다음과 같았다. 수율: 4.7 g, 약 86 %. H NMR (500 MHz, CDCl3) 3.73 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 4H), 1.94 (s, H), 1.73 - 1.65 (m, 4H), 1.49 - 1.46 (m, 9H).
단계 2: 70 ml의 THF 내의 화합물 B(4.7 g, 17.2 mMol) 용액에 0 ℃(N2하의)에서 THF 내의 3.0 M(11.5 ml, 34.5 mMol)의 브롬화 메틸 마그네슘 용액을 첨가하 였다. 첨가가 완료된 후, 빙욕을 제거하고 생성 혼합물을 실온까지 승온시키고 이를 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 포화 수성 KHSO4 용액으로 급랭시키고 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 건조되도록 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 플러그에 통과시키고 5-20 % EtOAc/헥산으로 희석하였다. 수율: 2.37g, 약 60 %. H NMR (500 MHz, CDCl3) 4.10 (d, J = 12.0 Hz, H), 3.92 (s, H), 2.94 (dd, J = 10.3, 13.3 Hz, H), 2.82 - 2.77 (m, H), 2.52 - 2.48 (m, H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 3.6, 12.9 Hz, H), 1.73 - 1.69 (m, H), 1.56 - 1.44 (m, 11H).
단계 3: 화합물 C(2.37 g, 10.4 mMol)을 5.0 ml의 THF에 용해시키고 LiHMDS(13.0 ml, 13.0 mMol) 용액에 -78 ℃(IPA-건조 빙욕)에서 (N2하에서) 첨가시켰다. 30분 후, 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아미노]피리딘(4.11 g, 11.5 mMol)을 첨가하고 10분 후 빙욕을 제거하였다. 생성 혼합물을 점차 실온으로 승온시켜 밤새 교반되도록 하였다. 생성 혼합물을 포화 수성 KHSO4 용액으로 급랭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 건조되도록 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 플러그에 통과시키고 10 % EtOAc / 헥산으로 용출시켰다. 수율: 2.93 g, 약 79 %. H NMR (500 MHz, CDCl3) 5.19 (d, J = 4.1 Hz, H), 5.01 (dd, J = 1.0, 4.1 Hz, H), 4.14 - 4.11 (m, H), 2.84 (dd, J = 9.7, 13.2 Hz, 3H), 2.41 (s, H), 2.04 - 2.00 (m, H), 1.72 (t, J = 3.4 Hz, H), 1.52 - 1.46 (m, 11H).
단계 4: 화합물 D(2.93 g, 8.2 mMol)를 30 ml의 톨루엔에 용해시켰다. 비스(피나콜로토)디보론(2.07 g, 8.2 mMol) 및 이어서 트리페닐 포스핀(117.3 mg, 0.44 mMol) 및 칼륨 페녹사이드(1.48 g, 11.2 mMol)를 첨가하였다. RM에서 Ar으로 5분 동안 가스를 제거하였다. 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(157.0 mg, 0.22 mMol)을 첨가하고 생성 혼합물을 55 oC에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 생성 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하rh 이를 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 EtOAc로 희석하였다. 층들을 분리하고 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 플러그에 통과시키고 5-15 % EtOAc/헥산으로 용출시켰다. 페놀이 여전히 존재하므로, 이를 Et2O에 용해시키고 1N NaOH 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4,에서 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 증발시켰다. 수율: 2.01 g, 약 73 %. H NMR (500 MHz, CDCl3) 5.83 (d, J = 2.6 Hz, H), 5.65 (s, H), 4.07 (dd, J = 1.6, 12.8 Hz, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.26 (t, J = 11.2 Hz, H), 1.82 - 1.79 (m, H), 1.67 - 1.64 (m, H), 1.50 (t, J = 3.7 Hz, 11H), 1.29 - 1.19 (m, 12H).
단계 5: 화합물 E(45.7 mg, 0.14 mMol)를 1.0 ml의 DME에 용해시켰다. 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(20.8 mg, 0.14 mMol) 및 이어서 Na2CO3(200 uL, 0.4 mMol)의 2.0 M 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물에서 Ar으로 5분 동안 기체를 제거 하고 촉매 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 마이크로파 방사를 통해 160 ℃로 가온하였다. 10분 후, 생성 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고 건조되도록 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 플러그에 통과시키고 10-30 % EtOAc/헥산으로 용출시켰다. 수율: 7.1 mg의 화합물 22.
실시예 9
반응식 IV
Figure 112007063783659-PCT00040
(a) 트리-n-부틸(1-에톡시비닐)주석, Pd(PPh3)2Cl2, 톨루엔, 90 ℃o (b) 6N HCl, MeOH, THF (c) HBr, HOAc (d) HNR1R2, Et3N (e) NaOR 또는 HOR, Et3N (f) LiOH, 또는 NaOMe
Figure 112007063783659-PCT00041
4- 아이오도 -7-(톨루엔-4- 술포닐 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 : [5g. 16.2 mmol]의 4-클로로-7-(톨루엔-4-술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(실시예 1에 기재된 것과 같다)을 작게 분할하여, 100 mL의 교반되는 냉각 47 %의 안정화된 요오드산에 0 ℃에서 첨가하고 1시간 동안 냉각시키면서 교반하고; 온도를 대기 온도로 승온시키고 5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 고체를 흡입 여과를 통해 분리하고, 고체를 추가의 물로 세척하였다. 조 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 2회 세척하고, 식염수로 세척하고(brined), 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 용매를 제거하고 헥산/MTBE의 2:1 혼합물과 함께 저작하여(triturated) 수율 5.7 g의 흰색 물질(88 %)을 수득하였다. 1H NMR: 500Mhz CDCL3 δ8.61(s,1H), 8.06(d,2H J=8.5Hz), 7.75(d,1H J= 4.1Hz), 7.32(d,2H J=8.5Hz), 6.45(d,1H J= 4.1Hz), 2.4(s,3H).
Figure 112007063783659-PCT00042
단계 a: 4-(1- 에톡시 -비닐)-7-(톨루엔-4- 술포닐 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 : [10 g, 25 mmol]의 4-아이오도-7-(톨루엔-4-술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(상술한 바와 같다)을 200 mL의 건조 톨루엔에 [2.0 g, 2.85 mmol]의 팔라듐(II) 비스-트리페닐포스핀 디클로라이드와 함께 용해/현탁시켰다. 혼합물을 질소 기체 대기 하의 오일 욕조에서 90 ℃로 가열하기 전에 혼합물을 질소 기체로 ~5분 동안 세척하였다. [12.66 mL, 13.54 g, 37.5 mmol]의 트리-n-부틸(1-에톡시비닐)주석을 100 mL의 건조 톨루엔에 2시간 동안 적가하여 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 질소 하에서 추가로 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 대기 온도로 냉각시키고 용매를 잔류 부피가 원래의 1/5가 될 때까지 용매를 제거하였다. 160 mL의 석유 에테르를 상기 슬러리에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 고체를 흡입 여과를 통해 분리하고 석유 에테르로 세척하였다. 축축한 고체를 아세토니트릴에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하고, 흡입 여과를 통해 재분리하고 공기건조시켰다. 82 %의 수율을 나타내는 생성된 담황색 고체, 7.2 g을 추가의 처리없이 사용하였다. 1H NMR: 500Mhz CDCL3 δ8.9(s,1H), 8.07(d, 2H, J=8.5Hz), 7.7(d, 1H, J=4.1Hz), 7.28(d,2H, J=8.5Hz), 7.04(d,1H, J=4.1Hz), 5.7(d,1H, J=2Hz), 4.58(d,1H,J=2Hz), 4.0(quart,2H), 2.4(s,3H), 1.5(t,3H).
Figure 112007063783659-PCT00043
단계 b: 1-[7-(톨루엔-4- 술포닐 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일]- 에타논 : [7.25 g, 21.12 mmol]의 4-(1-에톡시-비닐)-7-(톨루엔-4-술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 각각 50 mL의 메탄올 및 THF에 용해시키고 10 mL의 6N HCL과 4.0시간 동안 대기 온도에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류 물을 디클로로메탄과 포화 탄산수소 나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기층(The organic fraction)을 식염수로 세척하고 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 조 물질을 MTBE 및 석유 에테르(1:4)의 혼합물로 몇시간 동안 저작하고 고체를 최종적으로 흡입 여과를 통해 분리하고 공기 건조시켰다. 89 %의 수율을 나타내는 5.95 g의 담황색 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR: 500Mhz CDCL3 δ9.0(s,1H), 8.08(d,2H, J=8.4Hz), 7.87(d,, 1H, J=4.1Hz), 7.3(m,3H), 2.8(s,3H), 2.4(s,3H).
Figure 112007063783659-PCT00044
단계 c: 2- 브로모 -1-[7-(톨루엔-4- 술포닐 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일]-에타논: [5.95 g, 18.88 mmol]의 1-[7-(톨루엔-4-술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-에타논을 90 mL의 냉각 아세트산 및 아세트산 내의 [7.53 mL, 10.197 g, 37.76 mmol]의 30 % 브롬화 수소에 용해/현탁시켰다. 상기 현탁 혼합물에 10 mL의 냉각 아세트산 내의 [0.970 mL, 3.02 g, 18.88 mmol]의 브롬을 1.0 시간 동안 대기 온도 하에서 적가하였다. 반응물을 대기 온도에서 추가로 4.0 시간 동안 교반하였고 그 동안 황색 침전이 생성되었다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄과 포화 탄산수소 나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 물, 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 고체를 저작하고/MTBE와 함께 밤새 교반하고 고체를 흡입 여과를 통해 분리하고 공기 건조시켜 4.2g 의 담황색 고체를 56.6 % 수율로 수득하였다. 1H NMR: 500Mhz CDCL3 δ9.1(s,1H), 8.09(d,2H, J=8.5Hz), 7.93(d,1H, J=4.0Hz), 7.33(d,2H, J=8.5Hz). 7.29(d,1H, J=4.0Hz), 4.83(s,2H), 2.4(s,3H).
단계 d, e: 상기 브롬화물의 전환을 1급 또는 2급 아민에 의해(즉, 단계 a) 또는 염기성 조건 하에서 알코올로 처리한(즉, 단계 e) 친핵성 치환 반응으로 수행할 수 있다.
단계 f: 상기 화합물을 화합물 1에 대해 기재된 바와 같이 탈보호시켰다.
실시예 10
Figure 112007063783659-PCT00045
(a) 알킬아연 할라이드, THF, r.t.-100 C (b) LiOH/THF 또는 NaOMe/MeOH
(a) 알킬아연 할라이드, THF, r.t.- 80 C (b) NaOMe/MeOH
단계 a,b: 4- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미 딘: 무수 THF(0.5 mL) 내의 N-토실-4-클로로데이자퓨린(40 mg, 0.13 mmol) 용액에 적절한 알킬아연 할라이드(예를 들어, 엑소-2-노르보닐아연 브로마이드[0.40 mL, 0.5 M])를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 혼합물을 추가의 1.5 h 시간 동안 80 ℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 MeOH 내의 NaOMe(200 uL, 0.5 M)로 50 ℃에서 후처리 1.5 시간 전에 처리하였다. 로셀 염(Rochelle's salt)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 반복하여 추출하였다. 유기층을 여과하고 농축시켰다. 조 잔류물을 HPLC로 정제하여 화합물 26을 제공하였다. LC-MS: RT = 1.86, (M+H) = 214.2; 1H NMR (DMSO) 12.42 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.62 (br s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.67 (d, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.55-1.42 (complex m, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 1.17 (d, 1H), 0.99 (m, 1H).
화합물 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30 및 31을 상술한 방법에 의해 제조하였다.
하기의 표 4는 전형적인 1H-NMR 데이터(NMR) 및, 전기 분무에 의해 측정되는 바와 같은, 질량과 양성자의 합으로 기록되는(M+H) 액체 크로마토그래피 질량 분석 데이타, 본 발명의 특정 화합물의 잔류 시간(RT)을 나타내고, 여기서 표 4의 화합물 번호는 표 3에 나타난 화합물과 일치한다(빈칸은 시험을 수행하지 않았음을 나타낸다):
Figure 112007063783659-PCT00047
Figure 112007063783659-PCT00048
실시예 11: JAK3 억제 분석
하기의 분석을 사용하여 JAK를 억제하는 능력에 따라 화합물을 선별하였다. 반응은 100 mM HEPES(pH 7.4), 1 mM DTT, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl 및 0.01 % BSA를 함유하는 키나제 완충액에서 수행하였다.
분석에서의 기질 농도는 5 μM ATP(200 uCi/μmol ATP) 및 1 μM 폴리(Glu)4Tyr였다. 반응을 25 ℃에서 1 nM JAK3로 수행하였다.
96 웰 폴리카보네이트 플레이트의 각각의 웰에 1.5 ㎕의 후보 JAK3 억제제를 2 μM 폴리(Glu)4Tyr 및 10 μM ATP를 함유하는 50 ㎕의 키나제 완충액과 함께 첨가하였다. 이어서 이를 혼합하고 2 nM JAK3 효소를 함유하는 50 ㎕의 키나제 완충액을 첨가하여 반응을 시작하였다. 20분 후 실온에서(25 ℃), 또한 0.4 mM ATP를 함유하는 50 ㎕의 20 % 트리클로로아세트산(TCA)으로 반응을 정지시켰다. 각각의 웰의 전체 함량을 이후 TomTek Cell Harvester를 사용하여 96 웰 유리 섬유 여과 플레이트로 옮겼다. 세척 후, 60 ㎕의 섬광액(scintillation fluid)을 첨가하고 33P 혼입을 Perkin Elmer TopCount에서 측정하였다.
실시예 12: JAK2 억제 분석
JAK-2 효소가 사용된다는 점을 제외하고 실시예 11에 상술한 바와 같고, 최종 폴리(Glu)4Tyr 농도가 15 μM이고, 최종 ATP 농도가 12 μM이다.
실시예 13: ROCK 억제 분석
화합물을 표준 결합 효소 시스템(standard coupled enzyme system)을 사용하여 ROCK I(AA 6-553) 활성을 억제시키는 능력에 따라 선별하였다[참조: Fox et al. Protein Sci. 7: 2249, 1998]. 반응을 100 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 2 mM DTT 및 1.5 % DMSO를 함유하는 용액에서 수행하였다. 분석에서의 최종 기질 농도는 45 μM ATP(Sigma Chemicals, St Louis, MO) 및 200 μM 펩타이드(American Peptide, Sunnyvale, CA)이다. 반응을 30 ℃ 및 45 nM ROCK I에서 수행하였다. 결합 효소 시스템 성분의 최종 농도는 2.5 mM 포스포에놀피루베이트, 350 μM NADH, 30 ㎍/ml 피루베이트 키나제 및 10 ㎍/ml 락테이트 데하이드로게나제이다.
화합물을 표준 방사능 효소 분석을 사용하여 ROCK를 억제하는 능력에 따라 선별하였다. 분석을 100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 2 mM DTT 및 1.5 % DMSO를 함유하는 용액에서 수행하였다. 분석에서의 최종 기질 농도는 13 μM[γ-33P] ATP (25mCi 33P ATP/mmol ATP, Perkin Elmer, Cambridge, MA /Sigma Chemicals, St Louis, MO) 및 27 μM 마이엘린 염기성 단백질(MBP: Myelin Basic Protein)이다. 분석에서의 최종 효소 농도는 5 nM ROCK이다. 분석을 실온에서 수행하였다. 본 발명의 화합물의 일련의 희석액을 함유하는 1.5 ㎕의 DMSO 저장액(농도는 10 μM 내지 2.6 nM의 범주이다)을 96 웰 플레이트에 놓았다. 50 ㎕의 용액 1(100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 26 mM [γ-33P] ATP)을 플레이트에 첨가하였다. 반응을 50 ㎕의 용액 2(100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 4 mM DTT, 54 mM MBP 및 10 nM ROCK)를 첨가하여 시작하였다. 2시간 후 반응물을 9 mM ATP를 함유하는 50 μL의 30 % 트리클로로아세트산(TCA, Fisher)으로 급랭시켰다. 140 μL의 급랭된 반응물을 유리 섬유 필터 플레이트(Corning, Cat. No.3511)로 옮기고 이어서 5 % TCA로 3회 세척하였다. 50 μL의 Optima Gold 섬광액(Perkin Elmer)을 첨가하고 플레이트를 Top Count (Perkin Elmer)에서 계산하였다. 모든 데이터 지점에 대해 평균 백그라운드를 제거하고 데이터를 Prism software를 사용하여 적합시켜(fit) Ki(app)를 얻었다.
실시예 14: PKA 억제 분석
화합물을 표준 결합 효소 분석(Fox et al ., Protein Sci , 1998, 7, 2249)을 사용하여 PKA를 억제하는 능력에 따라 선별하였다. 분석을 100 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT 및 3 % DMSO의 혼합물에서 수행하였다. 분석에서의 최종 기질 농도는 50 μM ATP(Sigma Chemicals) 및 80 μM 펩타이드(Kemptide, American Peptide, Sunnyvale, CA)이다. 분석을 30 ℃ 및 18 nM PKA에서 수행하였다. 결합 효소 시스템 성분의 최종 농도는 2.5 mM 포스포에놀피루베이트, 300 μM NADH, 30 ㎍/ml 피루베이트 키나제 및 10 ㎍/ml 락테이트 데하이드로게나제였다.
분석 저장 완충 용액을 ATP를 제외한 상기 나열한 모든 시약 및, 본 발명의 시험 화합물을 함유하도록 제조하였다. 55 ㎕의 저장 용액을 96 웰 플레이트에 놓고 이어서 본 발명의 화합물의 일련의 희석액(전형적으로 5 μM의 최종 농도로부터 시작된다)을 함유하는 2 ㎕의 DMSO 저장액을 첨가하였다. 플레이트를 10분 동안 30 ℃에서 선행 배양하고(preincubated) 반응을 5 ㎕의 ATP(최종 농도 50 μM)를 첨가하여 시작하였다. 최초 반응 속도를 Molecular Devices SpectraMax Plus 플레이트 리더를 사용하여 15분 이상의 과정에 걸쳐 측정하였다. IC50 및 Ki 데이터를 비선형 회귀 분석으로부터 Prism 소프트웨어 패키지(GraphPad Prism version 3.0a for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)를 사용하여 계산하였다.
표 5는 특정 전형적인 화합물에 대한 효소 억제 데이터(Ki)를 나타낸다. 표 5의 화합물 번호는 표 3에 나타난 화합물들과 일치한다. 표 5에서, "A"는 0.5 μM 미만의 Ki를, "B"는 0.5 내지 5.0 μM의 Ki를, 또한 "C"는 5.0 μM 초과의 Ki를 나타낸다.
화합물 번호 JAK2 JAK3 PKA ROCK
1 A A B B
2 A A B B
3 B B B B
4 A A B B
5 A A B B
6 A A B B
7 A A B B
8 C B B B
9 A A B B
10 C C B B
11 B A B B
12 B B B B
13 A A B B
14 B B B B
15 C C B B
16 B C B B
17 A B B B
18 A A B B
19 A A B B
20 A A B B
21 A A B B
22 B B B B
23 B B B B
24 C C B B
25 B B B B
26 A A B B
27 A A B B
28 B B B B
29 B B B B
30 B B B B
31 A A B B

Claims (86)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112007063783659-PCT00049
    상기 화학식 I에서,
    R1은 H, -NO2, -CN, -OCF3, 할로겐 또는 아미노; 또는 0-10개의 JR 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 - 6지방족, C3 - 7사이클로지방족, C1 - 6알콕시 또는 C1 - 4할로알킬이고;
    R2는 H, -NO2, -CN, -OCF3, 할로겐 또는 아미노; 또는 0-10개의 JR 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 - 6지방족, C3 - 7사이클로지방족, C1 - 6알콕시 또는 C1 - 4할로알킬이고;
    Z1은 0-10개의 JZ 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 - 6지방족 또는 C3 - 10사이클로지방족이고; Z1 및 C 사이의 결합이 이중 결합인 경우, Z1는 또한 =O, =NR 또는 =C(R)2일 수 있고;
    Z2 는 H 또는 할로겐; 또는 0-10개의 JZ 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 - 10할로알킬, C1 - 4할로알콕시, Y, -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2, -(Vn)-OH, -(Vn)-(C1 - 6지방족), -(Vn)-(C3-12헤테로사이클릴), -(Vn)-(C6 - 10아릴), -(Vn)-(5-10원 헤테로아릴) 또는 -(Vn)-(C3-10사이클로지방족)이고; 또는
    Z1 및 Z2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 환 Q를 형성하고;
    Z3는 H 또는 0-3개의 JZ 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; 또는
    Z1, Z2 및 Z3는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 0-3개의 이종 원자를 갖는 6-14원 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 바이사이클릭 환을 형성하고;
    Z1 및 C 사이의 결합이 삼중 결합인 경우, Z2가 존재하지 않고;
    Z1 및 C 사이의 결합이 이중 결합 또는 삼중 결합인 경우, Z3가 존재하지 않고;
    Q는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0-3개의 이종 원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 포화된 3-8원 모노사이클릭 환이고, 여기서 상기 Q는 임의로 또한 독립적으로 Q1 또는 Q2; 또는 Q1 및 Q2 모두에 융합되어 있고; 여기서 상기 Q는 0-4개의 JQ 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    Q1은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0-3개의 이종 원자를 갖는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 3-8원 모노사이클릭 환이고, 여기서 상기 Q1 그룹은 0-4개의 JQ 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    Q2는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0-3개의 이종 원자를 갖는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 3-8원 모노사이클릭 환이고, 여기서 상기 Q2 그룹은 0-4개의 JQ 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    R은 H, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, C3 -10 사이클로지방족, C6 -10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 5-14원 헤테로사이클릴; 또는 동일한 치환체 또는 상이한 치환체의 2개의 R 그룹은 각각의 R 그룹이 결합된 원자(들)과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 이종 원자를 갖는 포화, 부분적으로 불포화 또는 완전히 불포화된 임의 치환된 3-14원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 형성하고, 여기서 각각의 R은 0-10개의 JR 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    불포화 탄소 원자의 각각의 JQ 및 JZ 치환체는 수소, -OCF3, C1 - 6할로알킬, N(R)2, OR, 할로겐, Y, -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2, -(Vn)-OH, -(Vn)-(C1 - 6지방족), -(C3 - 10사이클로지방족)-C(O)R, -(C3 - 10사이클로지방족)-(C3 - 12헤테로사이클릴); -(Vn)-(C3 - 12헤 테로사이클릴), -(Vn)-(C6 - 10아릴), -(Vn)-(5-10원 헤테로아릴), -(Vn)-(C3 - 10사이클로지방족)으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 JQ 및 JZ는 10개까지의 JR 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    포화 탄소의 각각의 JQ 및 JZ 치환체는 불포화 탄소에 대해 열거된 상술한 것들 및 또한 =O, =NN(Ra)2, =NNHC(O)Ra, =NNHCO2(C1 - 4알킬), =NNHSO2(C1 - 4알킬) 및 =NRa로부터 선택되고, 여기서 각각의 JQ 및 JZ는 10개까지의 JR 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    질소 원자의 각각의 JQ 및 JZ 치환체는 수소, Y, -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2, -(Vn)-OH, -(Vn)-(C1 - 6지방족), -(C3 - 10사이클로지방족)-C(O)R, -(C3 - 10사이클로지방족)-(C3 - 12헤테로사이클릴), -(Vn)-(C3 - 12헤테로사이클릴), -(Vn)-(C6 - 10아릴), -(Vn)-(5-10원 헤테로아릴), -(Vn)-(C3 - 10사이클로지방족)으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 동일하거나 상이한 치환체의 2개의 JZ 그룹은, 각각의 JZ 그룹이 결합된 원자(들)과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 이종 원자를 갖는 포화, 부분적으로 불포화 또는 완전히 불포화된 임의로 치환된 3-14원 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 임의로 형성할 수 있 고; 여기서 각각의 JQ 및 JZ는 10개까지의 JR 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    JR는 할로겐, -N(Rb)2, SRb, ORb, 옥소, C1 - 4할로알콕시, C1 - 4할로알킬, L, -(Ln)-(C1-6알킬), -(Ln)-(C3 - 12헤테로사이클릴), -(Ln)-(C6 - 10아릴), -(Ln)-(5-10원 헤테로아릴), -(Ln)-(C3 - 10사이클로지방족), -(Ln)-NO2, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -CO2Rb, -CORb, -OC(O)Rb, -NC(O)Rb로부터 선택되고;
    L은 C1 - 10알킬이고, 여기서 3개까지의 메틸렌 단위가 -NRb-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NRb-, -C(=N-CN), -NRbCO-, -NRbC(O)O-, -SO2NRb-, -NRbSO2-, -NRbC(O)NR-, -OC(O)NRb-, -NRbSO2NRb-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 치환되고;
    V는 C1 - 10지방족이고, 여기서 3개까지의 메틸렌 단위가 GV에 의해 대체되고, 여기서 GV가 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택되고;
    Y는 C1 - 10지방족이고, 여기서 3개까지의 메틸렌 단위가 GY에 의해 대체되고 GY 가 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택되고;
    Ra는 수소 또는 0-3개의 JR 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이고;
    Rb는 수소 또는 비치환된 C1 -6 지방족 그룹이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R1 및 R2가 H이고, Z2 및 Z3가 H인 경우, Z1은 메틸이 아니고;
    R1이 CH3이고 R2가 H인 경우, Z1, Z2 및 Z3은 모두 H가 아니고;
    R1 및 R2가 H이고, Z2 및 Z3가 H인 경우, Z1은 비치환된 페닐, 4-피리딜 또는 하기에 나타난 구조
    Figure 112007063783659-PCT00050
    중 하나가 아니고;
    여기서 R1 및 R2는 H이고, 함께 결합한 Z1 및 Z2는 -C≡C-CH2CH2COOH가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    Z1, Z2 및 Z3은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께, 화학식 II에 나타난 바이사이클릭 환을 형성하는 화합물.
    화학식 II
    Figure 112007063783659-PCT00051
    상기 화학식 II에서,
    Q3는 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 3-8원 모노사이클릭 환이고;
    Q 및 Q3는 각각 0-4개의 JQ 그룹에 의해 임의로 및 독립적으로 치환된다.
  3. 제2항에 있어서, Q3는 사이클로프로필 그룹이고, Q 및 Q3는 화학식 III에 나타난 바와 같이 0-2개의 JQ 그룹에 의해 각각 임의로 치환된 사이클로프로필 그룹인 화합물.
    화학식 III
    Figure 112007063783659-PCT00052
  4. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 이들이 결합한 탄소 원자와 함께, 화학식 IV에 나타난 바와 같은 화합물을 형성하는 화합물.
    화학식 IV
    Figure 112007063783659-PCT00053
    상기 화학식 IV에서
    Z11은 C, N, O 또는 S로부터 선택되고;
    Z12는 C, N, O 또는 S로부터 선택되고;
    Q는 임의로 Q1 또는 Q2에 융합된 포화 또는 부분적으로 포화된 3-8원 모노사이클릭 환이고;
    Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 3-8원 모노사이클릭 환이고;
    Q, Q1 및 Q2는 각각 O, N 또는 S로부터 선택된 3개까지의 이종 원자를 독립적으로 포함하고;
    m은 0-4이고; Q, Q1 및 Q2로부터 독립적으로 선택되고;
    Z3는 H이고; 또는 C 및 Z11 사이의 결합이 이중 결합인 경우, Z3은 존재하지 않는다.
  5. 제4항에 있어서, Z11 및 Z12는 각각 독립적으로 탄소인 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, Q는 C3 -7 모노사이클이고 Q1 및 Q2는 존재하지 않는 화합물.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, Q 및 Q1는 함께 융합된 6-14원 바이사이클릭 환을 형성하고 Q2는 존재하지 않는 화합물.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서, Q, Q1 및 Q2는 함께 융합된 8-20원 트리사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, Z12는 탄소이고 Q, Q1 및 임의로 Q2의 융합 환이 화학식 V에 나타난 바와 같은 화합물.
    화학식 V
    Figure 112007063783659-PCT00054
    상기 화학식 V에서, Q, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 또한 임의로
    c) O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 이종 원자; 및
    d) 0-4개의 JQ 치환체를 포함한다.
  10. 제9항에 있어서, 환 Q 및 환 Q1 사이의 융합 지점의 수소 원자가 화학식 VI에 나타난 바와 같이 시스 배위인 화합물.
    화학식 VI
    Figure 112007063783659-PCT00055
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, C-Z11는 단일 결합인 화합물.
  12. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, C=Z11는 이중 결합인 화합물.
  13. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환 Q는 2개의 이종 원자를 포함하는 화합물.
  14. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환 Q는 1개의 이종 원자를 포함하는 화합물.
  15. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환 Q는 이종 원자를 포함하지 않는 화합물.
  16. 제13항에 있어서, 이종 원자 각각이 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  17. 제13항에 있어서, 이종 원자 둘 다가 질소인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, 이종 원자가 질소인 화합물.
  19. 제13항, 제14항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 황이 0, 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 임의로 치환된 화합물.
  20. 제15항에 있어서, 환 Q가 5-7원 사이클로지방족인 화합물.
  21. 제7항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 6원 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴 환인 화합물.
  22. 제7항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 5-8원 사이클로지방족 환인 화합물.
  23. 제7항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 5-8원 헤테로사이클릭 환인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, Q 또는 Q-Q1이 다음의 구조
    Figure 112007063783659-PCT00056
    로부터 선택되고;
    여기서 R7 및 JQ 모두는 각각 수소, Y, -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2, -(Vn)-OH, -(Vn)-(C1-6지방족), -(Vn)-(C3 - 12헤테로사이클릴), -(Vn)-(C6 - 10아릴), -(Vn)-(5-10원 헤테로아릴), -(Vn)-(C3 - 10사이클로지방족) 및 -(C3 - 10사이클로지방족)-(C3 - 12헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 각각의 Q 및 Q1에 대해, m은 독립적으로 0-3이고;
    각각의 R7 및 JQ는 0-10개의 JR 그룹에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되는 화합물.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
  26. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 또는 2인 화합물.
  27. 제25항 내지 제26항에 있어서,
    JQ는 Y, -(V1 n)-CN, -(V1 n)-NO2, -(V1 n)-OH, -(V1 n)-(C1 - 6지방족), -(V1 n)-(C3 - 12헤테로사이클릴), -(V1 n)-(C6 - 10아릴), -(V1 n)-(5-10원 헤테로아릴), -(V1 n)-(C3 - 10사이클로지방족) 또는 -(C3 - 10사이클로지방족)-(C3 - 12헤테로사이클릴)이고; 여기서
    V1은 -GV-(X)p이고, 여기서 X는 C1 - 9지방족이고 여기서 2개까지의 메틸렌 단위가 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체되고;
    p는 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    GV는 C=O, C(=O)NR, S(O)2 또는 S(O)로부터 선택되고;
    상기 JQ는 0-10개의 JR 그룹에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  28. 제27항에 있어서, X가 C1 - 4지방족이고 JQ가 0-3개의 JR 그룹에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  29. 제27항에 있어서, n이 0인 화합물.
  30. 제27항 또는 제28항에 있어서, n이 1인 화합물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, p가 0인 화합물.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, GV가 C=O인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시인 화합물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 H인 화합물.
  35. 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 Y, -(V1 n)-CN, -(V1 n)-NO2, -(V1 n)-OH, -(V1 n)-(C1 - 6지방족), -(V1 n)-(C3 - 12헤테로사이클릴), -(V1 n)-(C6 - 10아릴), -(V1 n)-(5-10원 헤테로아릴), -(V1 n)-(C3 - 10사이클로지방족) 또는 -(C3 - 10사이클로지방족)-(C3 - 12헤테로사이클릴)로부터 독립적으로 선택되고; 여기서
    V1은 -GV-(X)p이고 여기서 X는 C1 - 9지방족이고 여기서 2개까지의 메틸렌 단위가 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 대체되고;
    p는 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    GV는 C=O, C(=O)NR, S(O)2 또는 S(O)로부터 선택되는 화합물.
  36. 화학식 VII의 화합물.
    화학식 VII
    Figure 112007063783659-PCT00058
    상기 화학식 VII에서, A는
    Figure 112007063783659-PCT00059
    Figure 112007063783659-PCT00060
    로부터 선택된다.
  37. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 결합하여 환을 형성하지 않고 Z3은 H이거나 존재 하지 않는 화합물.
  38. 제37항에 있어서, Z1은 H 또는 0-3개의 JZ 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 - 6지방족인 화합물.
  39. 제37항에 있어서, Z1은 H인 화합물.
  40. 제37항에 있어서, C≡Z1은 삼중 결합이고, Z2 및 Z3는 존재하지 않는 화합물.
  41. 제37항에 있어서, C=Z1는 이중 결합이고 Z3은 존재하지 않는 화합물.
  42. 제41항에 있어서, Z1은 O인 화합물.
  43. 제41항에 있어서, Z1은 CH2인 화합물.
  44. 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 임의로 치환된 Y, -(Vn)- (C1-6지방족), -(Vn)-(C3 - 12헤테로사이클릴), -(Vn)-(C6 - 10아릴), -(Vn)-(5-10원 헤테로아릴) 또는 -(Vn)-(C3 - 10사이클로지방족)이고; n은 0인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, Z2가 헤테로사이클릴, 사이클로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 5-7원 모노사이클인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, Z2가 헤테로사이클릴 또는 사이클로지방족으로부터 선택된 완전히 또는 부분적으로 포화된 임의로 치환된 5-7원 모노사이클인 화합물.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, Z2가 0-2개의 질소 원자가 있는 임의로 치환된 6원 모노사이클인 화합물.
  48. 제47항에 있어서, Z2가 0-3개의 JZ 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리딘인 화합물.
  49. 제44항에 있어서, Z2가 임의로 치환된 C3 - 10사이클로지방족인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, Z2가 바이사이클로-옥탄 환인 화합물.
  51. 제37항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    JZ는 할로겐, CF3, 임의로 치환된 C1 - 4할로알킬, -(V1 n)-CN, -(V1 n)-NO2, -(V1 n)-OH, Y, -(V1 n)-(C3 - 12헤테로사이클릴), -(V1 n)-(C6 - 10아릴), -(V1 n)-(5-10원 헤테로아릴), -(V1 n)-(C3 - 10사이클로지방족) 또는 -(C3 - 10사이클로지방족)-(C3 - 12헤테로사이클릴)이고; 여기서
    V1은 -GV-(X)p이고 여기서 X는 C1 - 9지방족이고 여기서 2개까지의 메틸렌 단위가 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2에 의해 대체되고;
    p는 0 또는 1이고;
    GV는 C=O, C(=O)NR, S(O)2 또는 S(O)로부터 선택되는 화합물.
  52. 제51항에 있어서, X가 C1 - 2알킬이고, GV는 C=O, C(=O)NR, S(O)2 또는 S(O)로부 터 선택되는 화합물.
  53. 제51항에 있어서, JZ는 할로겐, CF3, CN, 임의로 치환된 C1 - 6지방족, -(C1 - 6알킬)n-RJ, C1 - 4할로알킬, -(C1 - 6알킬)n-C(=O)RJ, -(C1 - 6알킬)n-CON(Rb)RJ, -(C1 - 6알킬)n-N(Rb)RJ, -(C1 - 6알킬)n-ORJ, -(C1 - 6알킬)n-OCON(Rb)RJ, -(C1 - 6지방족)n-S(O)N(Rb)RJ, -(C1 -6지방족)n-S(O)RJ 또는 -(C1 - 6지방족)n-NHC(O)RJ이고; 여기서 RJ는 C1 - 6지방족, C3 - 12헤테로사이클릴, C6 - 10아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 C3 - 10사이클로지방족이고; n은 0 또는 1인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, JZ는 할로겐, ORJ, N(Rb)2, CF3, CN, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, -(C1 - 6알킬)n-RJ, -C(=O)(C1 - 6알킬), -CON(Rb)(C1 - 6알킬), -OCON(Rb)(C1 - 6알킬), -S(O)N(Rb)(C1 - 6알킬), -S(O)(C1-6알킬), -NHC(O)C1- 6알킬, -(C1 - 6알킬)-CONH, -(C1 - 6알킬)-N(Rb)2, -(C1 - 6알킬)-OCON(Rb)RJ, -(C1 - 6지방족)-S(O)N(Rb)(C6 - 10아릴), -N(Rb)C(O)N(Rb)RJ 또는 -N(Rb)C(O)Rb인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, JZ는 할로겐, OR, N(Rb)2, CF3, CN, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, -(C1 - 6알킬)n-RJ, C(=O)(C1 - 6알킬), CONH, -(C1 - 6알킬)-CONH, -(C1 - 6알킬)-N(Rb)2, -(C1-6알킬)-OCON(Rb)RJ, -(C1 - 6지방족)-S(O)N(Rb)(C6 - 10아릴), -N(Rb)C(O)N(Rb)2 또는 -N(Rb)C(O)Rb인 화합물.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, RJ가 C1 - 6지방족 또는 C3 - 10사이클로지방족인 화합물.
  57. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, RJ는 C6 - 10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴인 화합물.
  58. 제53항 내지 제55항에 있어서, n은 1인 화합물.
  59. 제55항에 있어서, JZ가 -C(=O)(C1 - 6알킬), -C(=O)CH2CN 또는 C1 - 6알킬로부터 선 택된 화합물.
  60. 화학식 VIII의 화합물.
    화학식 VIII
    Figure 112007063783659-PCT00061
    상기 화학식 VIII에서, A는
    Figure 112007063783659-PCT00062
    Figure 112007063783659-PCT00063
    .
    로부터 선택된다.
  61. 표 3으로부터 선택된 화합물.
  62. 제1항 또는 제61항의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비이클의 유효량을 포함하는 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 화학요법제 또는 항증식성 약제, 항염증성 약제, 면역조절성 또는 면역억제성 약제, 향신경성 인자, 심장혈관 질환 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 치료학적 약제를 추가로 포함하는 조성물.
  64. 제63항에 있어서, 치료학적 약제가 면역조절성 또는 면역억제성 약제인 조성물.
  65. 제1항에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 JAK3 키나제 활성을 억제하는 방법.
  66. 생물학적 샘플을 제1항에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시켜 투여하는 것을 포함하는 생물학적 샘플에서의 JAK3 키나제 활성을 억제하는 방법.
  67. 제1항에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 증식성 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 자가 면역 장애, 기관 이식과 관련된 상태, 염증성 장애 또는 면역 매개 장애로부터 선택된 질환의 상태를 치료하거나 중증도를 완화시키는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 화학요법제 또는 항증식성 약제, 항염증성 약제, 면역조절성 또는 면역억제성 약제, 향신경성 인자, 심장혈관 질환 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료학적 약제를 환자에게 투여하는 추가의 단계를 포함하는 방법으로, 여기서 추가의 치료학적 약제는 치료되는 질환에 적절하고, 추가의 치료학적 약제를 조성물과 함께 투여하는 방법.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서, 질환 또는 장애가 알러지 또는 I형 과민 반응, 천식, 당뇨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML, 루게릭병(Lou Gehrig's disease)), 다발 경화증(MS), 정신분열병, 심근세포 비대(cardiomyocyte hypertrophy), 재관류/허혈, 뇌졸중, 탈모증, 이식 거부, 이식대숙주병, 류마티스 관절염, 근위축성 측삭 경화증, 다발 경화증, 및 백혈병 및 림프종과 같은 고체 및 혈액 악성 종양인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 질환 또는 장애가 천식인 방법.
  71. 제69항에 있어서, 질환 또는 장애가 이식 거부인 방법.
  72. 제1항에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 JAK2 키나제 활성을 억제하는 방법.
  73. 생물학적 샘플을 제1항에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시켜 투여하는 것을 포함하는 생물학적 샘플에서의 JAK2 키나제 활성을 억제하는 방법.
  74. 환자에게 제1항에 따른 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 골수증식성 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 방법.
  75. 제74항에 있어서, 증식성 장애가 진성 적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 만성 특발성 골수섬유증, 골수 섬유증을 동반한 골수 화생증, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수 단핵구 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 과호산구성 증후군 및 전신성 비만세포 질환인 방법.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 환자에게 화학요법제 또는 항증식성 약제로부 터 선택되는 추가의 치료학적 약제를 투여하는 추가의 단계를 포함하는 방법으로, 여기서 추가의 치료학적 약제는 치료되는 질환에 적절하고, 추가의 치료학적 약제를 조성물과 함께 투여하는 방법.
  77. 제1항에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 환자에서의 ROCK 키나제 활성을 억제하는 방법.
  78. 생물학적 샘플을 제1항에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시켜 투여하는 것을 포함하여 생물학적 샘플에서의 ROCK 키나제 활성을 억제하는 방법.
  79. 제1항에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 증식성 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 정신 장애, 자가 면역 장애, 기관 이식과 관련된 상태, 염증성 장애, 면역 매개 장애, 바이러스성 질환 또는 골 장애로부터 선택된 질환 상태 또는 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 방법.
  80. 제79항에 있어서, 화학요법제 또는 항증식성 약제, 항염증성 약제, 면역조절성 또는 면역억제성 약제, 향신경성 인자, 항정신병성 약제, 심장혈관 질환 치료제, 파괴성 골 장애 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스성 약제, 혈액 장애 치료 제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료학적 약제를 환자에게 투여하는 추가의 단계를 포함하는 방법으로, 여기서 상기 추가의 치료학적 약제는 치료되는 질환에 적합하고, 상기 추가의 치료학적 약제를 상기 조성물과 함께 단일 투약 형태로, 또는 다중 투약 형태의 일부로 상기 조성물과 분리하여 투여하는 방법.
  81. 제79항 또는 제80항에 있어서, 상기 질환, 상태 또는 장애가 고혈압, 후두염, 협심증, 뇌혈관 수축, 알러지, 천식, 말초 순환 장애, 조산, 암, 발기 기능 장애, 죽상 경화증, 대뇌 혈관 연축, 심장 혈관 연축, 망막병증, 녹내장, 염증성 장애, 자가면역 장애, AIDS, 골다공증, 심근비대증, 허혈/재관류-유발 손상, 내피 기능장애, 알츠하이머병, 양성 전립선 비대, 맥관성 평활근 세포 증식, 심근비대증, 말리그노마(malignoma), 내피 기능장애, 크론병, 대장염, 신경 돌기 생성, 레이노병 또는 양성 전립선 비대인 방법.
  82. 제1항에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 환자에서의 PKA 키나제 활성을 억제하는 방법.
  83. 생물학적 샘플을 제1항에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시켜 투여하는 것을 포함하는 생물학적 샘플에서의 PKA 키나제 활성을 억제하는 방법.
  84. 환자에게 제1항에 따른 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 환자의 증식성 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 방법.
  85. 제84항에 있어서, 증식성 장애가 암인 방법.
  86. 제84항 또는 제85항에 있어서, 환자에게 화학요법제 또는 항증식성 약제로부터 선택되는 추가의 치료학적 약제를 투여하는 추가의 단계를 포함하는 방법으로, 여기서 추가의 치료학적 약제는 치료되는 질환에 적절하고, 추가의 치료학적 약제를 조성물과 함께 투여하는 방법.
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