DE60037345T2 - Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindungen, welche Inhibitoren von Proteinkinasen, wie dem Enzym Janus-Kinase-3 (hierin nachstehend auch als JAK3 bezeichnet), sind und welche als solche eine zweckmäßige Therapie als Immunosuppressiva bei Organtransplantaten, Xenotransplantation ("xeno transplation"), Lupus, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Diabetes Typ I und Komplikationen durch Diabetes, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, autoimmunen Schilddrüsenstörungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Alzheimer'scher Krankheit, Leukämie und anderen Indikationen, bei denen Immunosuppression wünschenswert wäre, sind, und zwar in Kombination mit einem oder mehreren entzündungshemmenden Mittel/n.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren des Verwendens derartiger Kombinationen bei der Behandlung der obigen Indikationen bei Säugern, insbesondere Menschen, und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die dafür zweckmäßig sind. JAK3 ist ein Mitglied der Janus-Familie von Proteinkinasen. Obwohl die anderen Mitglieder dieser Familie durch im Wesentlichen alle Gewebe exprimiert werden, ist die JAK3-Expression auf hämatopoetische Zellen beschränkt. Dies steht im Einklang mit ihrer wesentlichen Rolle bei der Signalgebung durch die Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 und IL-15 über nicht-kovalente Assoziationen von JAK3 mit der gamma-Kette, die diese mehrkettigen Rezeptoren gemeinsam haben. Es wurden XSCID-Patientenpopulationen mit ernsthaft verringerten JAK3-Protein-Spiegeln oder mit genetischen Defekten bei der gemeinsamen gamma-Kette identifiziert, was nahe legt, dass eine Immunosuppression aus dem Blockieren der Signalgebung durch den JAK3-Weg resultieren sollte. Untersuchungen bei Tieren legten nahe, dass JAK3 nicht nur eine entscheidende Rolle bei der B- und T-Lymphozyten-Reifung spielt, sondern dass JAK3 auch konstitutiv erforderlich ist, um die T-Zell-Funktion aufrecht zu erhalten. Eine Modulation der Immunaktivität durch diesen neuen Mechanismus kann sich als nützlich bei der Behandlung von T-Zell-Proliferationsstörungen ("T cell proliferative disorders"), wie Transplantatabstoßung und Autoimmunerkrankungen, erweisen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination, umfassend ein oder mehrere entzündungshemmende/s Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclosporin A, Rapamycin, Tacrolimus, Leflunomid, Deoxyspergualin, Mycophenolat, Azathioprin, Daclizumab, Muromonab-CD3 (OKT3), Antithymozytenglobulin (AtGam), Aspirin, Acetaminophen, Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam, Prednisolon und Dexamethason, und eine Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, worin
    R1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00020002
    worin y 0, 1 oder 2 ist;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls substituiert sind mit Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Nitro, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl oder (C1-C6)Acylamino; oder R4 (C3-C10)Cycloalkyl ist, wobei die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Cyano(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, Nitro, Nitro(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Acylamino;
    R5 (C2-C9)Heterocycloalkyl ist, wobei die Heterocycloalkylgruppen substituiert sein müssen mit ein bis fünf Carboxy, Cyano, Amino, Deuterium, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C1-C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, Nitro, Cyano(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Nitro(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acylamino, Amino(C1-C6)acyl, Amino(C1-C6)acyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)Alkyl, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N(C1-C6)Alkyl, worin m 0, 1 oder 2 ist und R15 und R16 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C1-C6)Alkyl; oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00030001
    ist,
    worin a 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    b, c, e, f und g jeweils unabhängig 0 oder 1 sind;
    d 0, 1, 2 oder 3 ist;
    X S(O)n, worin n 0, 1 oder 2 ist, Sauerstoff, Carbonyl oder -C(=N-Cyano)- ist;
    Y S(O)n, worin n 0, 1 oder 2 ist, oder Carbonyl ist; und
    Z Carbonyl, C(O)O-, C(O)NR- oder S(O)n ist, worin n 0, 1 oder 2 ist;
    R6, R7, R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Cyano(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, Nitro, Nitro(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Acylamino;
    R12 Carboxy, Cyano, Amino, Oxo, Deuterium, Hydroxy, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C1-C6)Alkylamino, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, Nitro, Cyano(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Nitro(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acylamino, Amino(C1-C6)acyl, Amino(C1-C6)acyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)Alkyl, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)Alkyl-S(O)m, (C1-C6)Alkyl-S(O)m(C1-C6)alkyl, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)Alkyl, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N(C1-C6)Alkyl ist, worin m 0, 1 oder 2 ist, R15 und R16 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl;
    R2 und R3 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Deuterium, Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro, Carboxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C3-C10)Cycloalkyl, wobei die Alkyl-, Alkoxy- oder Cycloalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino(C1-C6)alkylthio, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C5-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl oder (C6-C10)Aryl; oder R2 und R3 jeweils unabhängig (C3-C10)Cycloalkyl, (C3-C10)Cycloalkoxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C6-C1 0)Arylamino, (C1-C6)Alkylthio, (C6-C10)Arylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C6-C10)Arylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C5-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heterocycloalkyl oder (C6-C10)Aryl sind, wobei die Heteroaryl-, Heterocycloalkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-Co-NH-, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-(C1-C6)alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, Carboxy(C1-C6)alkoxy, Benzyloxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C6-C1 0)Aryl, Amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Carboxy, Carboxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH-, (C1-C6)Alkyl-CO-NH-, Cyano, (C5-C9)Heterocycloalkyl, Amino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-, (C1-C6)Alkylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroarylamino-CO-NH-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylsulfonylamino, (C6-C10)Arylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonylamino, (C1-C6)Alkylsulfonylamino(C1-C6)alkyl, (C5-C9)Heteroaryl oder (C2-C9)Heterocycloalkyl.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I ein. Die Säuren, welche verwertet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der zuvor genannten basischen Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind jene, welche nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, saures-Phosphat("acid phosphate"), Acetat-, Lactat-, Citrat-, saures-Citrat-("acid citrate"), Tartrat-, Hydrogentartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat-[d. h. 1,1'-Methylenbis(2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze.
  • Die Erfindung schließt auch Basenadditionssalze der Formel I ein. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden können, um pharmazeutisch annehmbare Basensalze jener Verbindungen der Formel I herzustellen, die von ihrer Beschaffenheit her sauer sind, sind jene, die nicht-toxische Basensalze mit derartigen Verbindungen bilden. Derartige nicht-toxische Basensalze schließen, jedoch ohne Einschränkung darauf, jene, die von derartigen pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie Alkalimetallkationen (z. B. Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (z. B. Calcium und Magnesium) abgeleitet sind, Ammonium- oder wasserlösliche Aminadditionssalze, wie N-Methylglucamin-(Meglumin), und die Niederalkanolammonium- und andere Basensalze von pharmazeutisch annehmbaren organischen Aminen ein.
  • Der Begriff "Alkyl", wie hierin verwendet, schließt, soweit nichts anderes angegeben ist, gesättigte monovalente Kohlenwasserstoffreste mit geraden oder verzweigten Gruppierungen oder Kombinationen davon ein.
  • Der Begriff "Alkoxy", wie hierin verwendet, schließt O-Alkylgruppen ein, wobei "Alkyl" wie oben definiert ist.
  • Der Begriff "Halogen", wie hierin verwendet, schließt, soweit nichts anderes angegeben ist, Fluor, Chlor, Brom oder Iod ein.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können Doppelbindungen enthalten. Wenn derartige Bindungen vorhanden sind, können die Verbindungen der Erfindung als cis- und trans-Konfigurationen und als Gemische davon vorliegen.
  • Soweit nichts anderes angegeben ist, können die Alkyl- und Alkenylgruppen, auf die hierin Bezug genommen wird, sowie die Alkylgruppierungen anderer Gruppen, auf die hierin Bezug genommen wird (z. B. Alkoxy) linear oder verzweigt sein, und sie können auch cyclisch (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl) sein oder linear oder verzweigt sein und cyclische Gruppierungen enthalten. Soweit nichts anderes angegeben ist, schließt Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • (C2-C9)Heterocycloalkyl bezieht sich, wenn hierin verwendet, auf Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Aziridinyl, Oxiranyl, Methylendioxyl, Chromenyl, Isoxazolidinyl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidinyl, 1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl, Piperidinyl, Thiomorpholinyl, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin3-yl, Tetrahydrothiadiazinyl, Morpholinyl, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl, Tetrahydroazepinyl, Piperazinyl, Chromanyl etc. Ein Fachmann mit gewöhnlichem Kenntnisstand auf dem Gebiet wird verstehen, dass die Verknüpfung der (C2-C9)-Heterocycloalkylringe durch einen Kohlenstoff oder ein sp3-hybridisiertes Stickstoffheteroatom erfolgt.
  • (C2-C9)Heteroaryl bezieht sich, wenn hierin verwendet, auf Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, 1,3,5-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,3,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Purinyl, 6,7-Dihydro-5H-[1]pyrindinyl, Benzo[b]thiophenyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-3-yl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Thianaphthenyl, Isothianaphthenyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Indolyl, Indolizinyl, Indazolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzoxazinyl etc. Ein Fachmann mit gewöhnlichem Kenntnisstand auf dem Gebiet wird verstehen, dass die Verknüpfung der (C2-C9)Heterocycloalkylringe durch ein Kohlenstoffatom oder ein sp3-hybridisiertes Stickstoffheteroatom erfolgt.
  • (C6-C10)Aryl bezieht sich, wenn hierin verwendet, auf Phenyl oder Naphthyl. Die erfindungsgemäßen Mittel können als Teil derselben oder getrennter Dosierungsformen über den gleichen oder verschiedene Verabreichungsweg/e und gemäß dem gleichen Verabreichungszeitplan oder gemäß verschiedener Verabreichungszeitpläne gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I schließen alle Konformationsisomere (z. B. cis- und trans-Isomere) ein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben asymmetrische Zentren und liegen daher in verschiedenen Enantomeren- und Diastereomerenformen vor. Die Erfindung betrifft die Verwendung aller optischen Isomere und Stereoisomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und von Gemischen davon und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren der Behandlung, die sie einsetzen oder enthalten können. In dieser Hinsicht schließt die Erfindung sowohl die E- als auch die Z-Konfigurationen ein. Die Verbindungen der Formel I können auch als Tautomere vorliegen. Diese Erfindung betrifft die Verwendung aller derartigen Tautomere und Gemische davon.
  • Diese Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Wirkstoffpräkursoren bzw. Prodrugs von Verbindungen der Formel I enthalten. Diese Erfindung umfasst auch Verfahren des Behandeln oder Verhinderns von Störungen, die durch die Inhibierung von Proteinkinasen, wie dem Enzym Janus-Kinase-3, behandelt oder verhindert werden können, umfassend das Verabreichen einer Kombination mit Wirkstoffpräkursoren von Verbindungen der Formel I. Die Verbindungen der Formel I, welche freie Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen aufweisen, können in Wirkstoffpräkursoren umgewandelt werden. Wirkstoffpräkursoren schließen Verbindungen ein, in welchen ein Aminorest oder eine Polypeptidkette von zwei oder mehr (z. B. zwei, drei oder vier) Aminosäureresten, welche kovalent durch Peptidbindungen mit freien Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen der Verbindungen der Formel I verbunden sind (vorhanden ist). Die Aminosäurereste schließen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren ein, die gewöhnlich mit ihren drei-Buchstaben-Symbolen bezeichnet werden, und sie schließen auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxy lysin, Desmosin ("demosine"), Isodesmosin ("isodesmosine"), 3-Methylhistidin, Norvalin ("norvlin"), beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon ("methioine sulfone") ein. Wirkstoffpräkursoren schließen auch Verbindungen ein, worin Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester, welche kovalent an die obigen Substituenten der Formel I über die Carbonylkohlenstoff-Wirkstoffpräkursorseitenkette gebunden sind, (vorhanden sind).
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 0 ist, b 1 ist, X Carbonyl ist, c 0 ist, d 0 ist, e 0 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 0 ist, b 1 ist, X Carbonyl ist, c 0 ist, d 1 ist, e 0 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 0 ist, b 1 ist, X Carbonyl ist, c 1 ist, d 0 ist, e 0 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 0 ist, b 1 ist, X -C(=N=Cyano)- ist, c 1 ist, d 0 ist, e 0 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 0 ist, b 0 ist, c 0 ist, d 0 ist, e 0 ist, f 0 ist, g 1 ist und Z-C(O)-O- ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 0 ist, b 1 ist, X S(O)n ist, n 2 ist, c 0 ist, d 0 ist, e 0 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 0 ist, b 1 ist, X S(O)n ist, n 2 ist, c 0 ist, d 2 ist, e 0 ist, f 1 ist, g 1 ist und Z Carbonyl ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 0 ist, b 1 ist, X S(O)n ist, n 2 ist, c 0 ist, d 2 ist, e 0 ist, f 1 ist und g 0 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 0 ist, b 1 ist, X Carbonyl ist, c 1 ist, d 0 ist, e 1 ist, Y S(O)n ist, n 2 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 0 ist, b 1 ist, X S(O)n ist, n 2 ist, c 1 ist, d 0 ist, e 0 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 1 ist, b 1 ist, X Carbonyl ist, c 1 ist, d 0 ist, e 0 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 0 ist, b 1 ist, X S(O)n ist, c 0 ist, d 1 ist, e 1 ist, Y S(O)n ist, n 2 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 0 ist, b 1 ist, X S(O)n ist, c 0 ist, d 1 ist, e 1 ist, Y S(O)n ist, n 2 ist, f 1 ist und g 0 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 0 ist, b 1 ist, X Sauerstoff ist, c 0 ist, d 1 ist, e 1 ist, Y S(O)n ist, n 2 ist, f 1 ist und g 0 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 0 ist, b 1 ist, X Sauerstoff ist, c 0 ist, d 1 ist, e 1 ist, Y S(O)n ist, n 2 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 0 ist, b 1 ist, X Carbonyl ist, c 1 ist, d 1 ist, e 1 ist, Y S(O)n ist, f 0 ist und g 0 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin a 0 ist, b 1 ist, X Carbonyl ist, c 1 ist, d 1 ist, e 1 ist, Y S(O)n ist, n 2 ist, f 1 ist und g 0 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin R12 Cyano, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2)amino), (C2-C6)Alkinyl, Cyano(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-S(O)m ist, worin m 0, 1 oder 2 ist.
  • Spezielle bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Methyl-[4-methyl-1-(propan-1-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;
    4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäuremethylester;
    3,3,3-Trifluor-1-{4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}propan-1-on;
    4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäuredimethylamid;
    ({4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonyl)amino)essigsäureethylester;
    3-{4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-oxopropionitril;
    3,3,3-Trifluor-1-{4-methyl-3-[methyl(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl)propan-1-on;
    1-{4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}but-3-in-1-on;
    1-(3-[(5-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methylamino]-4-methyl-piperidin-1-yl)propan-1-on;
    1-{3-[(5-Fluor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methylamino]-4-methylpiperidin-1-yl}propan-1-on;
    N-Cyano-4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-N-propylpiperidin-1-carboxamidin; und
    N-Cyano-4,N',N'-Trimethyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carboxamidin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für (a) das Behandeln oder Verhindern einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Organtransplantatabstoßung, Xenotransplantation, Lupus, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Diabetes Typ I und Komplikationen durch Diabetes, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, autoimmunen Schilddrüsenstörungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Alzheimer'scher Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen oder (b) die Inhibierung von Proteinkinasen oder Janus-Kinase-3 (JAK3) bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, umfassend die erfindungsgemäße Kombination.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Inhibierung von Proteintyrosinkinasen oder Janus-Kinase-3 (JAK3) bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Kombination an den Säuger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln oder Verhindern einer Störung oder eines Zustandes, ausgewählt aus Organtransplantatabstoßung, Xenotransplantation, Lupus, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Diabetes Typ I und Komplikationen durch Diabetes, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, autoimmunen Schilddrüsenstörungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Alzheimer'scher Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, umfassend das Verabreichen einer Menge der erfindungsgemäßen Kombination, die beim Behandeln eines derartigen Zustands wirksam ist, an den Säuger.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Reaktionsschemata veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der Formel I. Soweit nichts anderes angegeben ist, sind R2, R3, R4 und R5 in den Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion wie oben definiert.
  • HERSTELLUNG A
    Figure 00110001
  • HERSTELLUNG B
    Figure 00120001
  • SCHEMA 1
    Figure 00130001
  • SCHEMA 2
    Figure 00140001
  • SCHEMA 3
    Figure 00150001
  • In Reaktion 1 von Herstellung A wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XXI, worin R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, wie Benzolsulfonyl oder Benzyl, ist, umgewandelt in die 4-Chlor-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XX, worin Y Chlor, Brom oder Iod ist, indem XXI mit N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid oder N-Iodsuccinimid umgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss, in Chloroform, für eine Zeitdauer zwischen etwa 1 Stunde und etwa 3 Stunden, vorzugsweise für etwa 1 Stunde, erhitzt. Alternativ wird in Reaktion 1 von Herstellung A das 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin der Formel XXI, worin R Wasserstoff ist, in das entsprechende 4-Chlor-5-nitropyrrolo[2,3-d]pyrimidin der Formel XX, worin Y Nitro ist, umgewandelt, indem XXI mit Salpetersäure in Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen etwa –10°C und etwa 10°C, vorzugsweise bei etwa 0°C, für eine Zeitdauer zwischen etwa 5 Minuten und etwa 15 Minuten, vorzugsweise für etwa 10 Minuten, umgesetzt wird. Die Verbindung der Formel XXI, worin Y Nitro ist, wird in das entsprechende 4-Chlor-5- aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin der Formel XX, worin Y Amino ist, umgewandelt, indem XXI unter einer Vielfalt von Bedingungen, die einem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, wie Palladium-Hydrogenolyse oder Zinn(IV)-chlorid und Salzsäure, umgesetzt wird.
  • In Reaktion 2 von Herstellung A wird die 4-Chlor-5-halogenppyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XX, worin R Wasserstoff ist, in die entsprechende Verbindung der Formel XIX, worin R2 (C1-C6)Alkyl oder Benzyl ist, umgewandelt, indem XX mit N-Butyllithium bei einer Temperatur von etwa –78°C behandelt wird und das so gebildete Dianionintermediat mit einem Alkylhalogenid oder Benzylhalogenid bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umgesetzt wird. Alternativ wird das so gebildete Dianion mit molekularem Sauerstoff unter Bildung der entsprechenden 4-Chlor-5-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XIX, worin R2 Hydroxy ist, umgesetzt. Die Verbindung der Formel XX, worin Y Brom oder Iod ist und R Benzolsulfonat ist, wird in die Verbindung der Formel XIX, worin R2 (C6-C12)Aryl oder Vinyl ist, umgewandelt, indem XX mit N-Butyllithium bei einer Temperatur von etwa –78°C, gefolgt von der Zugabe von Zinkchlorid bei einer Temperatur von etwa –78°C, behandelt wird. Das entsprechende so gebildete Organozinkintermediat wird dann mit Aryliodid oder Vinyliodid in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladium umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C und etwa 80°C, vorzugsweise bei etwa 70°C, für eine Zeitdauer zwischen etwa 1 Stunde und etwa 3 Stunden, vorzugsweise für etwa 1 Stunde, gerührt.
  • In Reaktion 3 von Herstellung A wird die Verbindung der Formel XIX in die entsprechende Verbindung der Formel XVI umgewandelt, indem XIX mit N-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamin oder Natriumhydrid bei einer Temperatur von etwa –78°C in Gegenwart eines polar aprotischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, behandelt wird. Das so gebildete anionisches Intermediat wird weiter mit (a) Alkylhalogenid oder Benzylhalogenid bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei –78°C, wenn R3 Alkyl oder Benzyl ist, (b) einem Aldehyd oder Keton bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei –78°C, wenn R3 Alkoxy ist, und (c) Zinkchlorid bei einer Temperatur zwischen etwa –78°C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei –78°C, umgesetzt und das entsprechende so gebildete Organozinkintermediat wird dann mit Aryliodid oder Vinyliodid in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladium umgesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C und etwa 80°C, vorzugsweise bei etwa 70°C, für eine Zeitdauer zwischen für etwa 1 Stunde und etwa 3 Stunden, vorzugsweise für etwa 1 Stunde, gerührt. Alternativ wird das so gebildete Anion mit molekularem Sauerstoff unter Bildung der entsprechenden 4-Chlor-6-hydroxypyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XVI, worin R3 Hydroxy ist, umgesetzt.
  • In Reaktion 1 von Herstellung B wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XXI in die entsprechende Verbindung der Formel XXII gemäß der Vorgehensweise, die oben in Reaktion 3 von Herstellung A beschrieben ist, umgesetzt.
  • In Reaktion 2 von Herstellung B wird die Verbindung der Formel XXII in die entsprechende Verbindung der Formel XVI gemäß der Vorgehensweisen, die oben in den Reaktionen 1 und 2 von Herstellung A beschrieben sind, umgesetzt.
  • In Reaktion 1 von Schema 1 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XVII in die entsprechende Verbindung der Formel XVI, worin R Benzolsulfonyl oder Benzyl ist, umgewandelt, indem XVII mit Benzolsulfonylchlorid, Benzylchlorid oder Benzylbromid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, und eines polar aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 70°C, vorzugsweise bei etwa 30°C, für eine Zeitdauer zwischen etwa 1 Stunde und etwa 3 Stunden, vorzugsweise für etwa 2 Stunden, gerührt.
  • In Reaktion 2 von Schema 1 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XVI in die entsprechende 4-Aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XV durch Kuppeln von XVI mit einem Amin der Formel HNR4R5 umgewandelt. Die Reaktion wird in einem Alkohollösungsmittel, wie tert.-Butanol, Methanol oder Ethanol, oder anderen hoch siedenden organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Triethylamin, 1,4-Dioxan oder 1,2-Dichlorethan, bei einer Temperatur zwischen etwa 60°C und etwa 120°C, vorzugsweise bei etwa 80°C, durchgeführt. Typische Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 2 Stunden und etwa 48 Stunden, vorzugsweise bei etwa 16 Stunden. Wenn R5 eine Stickstoff-enthaltende Heterocycloalkylgruppe ist, muss jeder Stickstoff durch eine Schutzgruppe, wie Benzyl, geschützt sein. Das Entfernen der R5-Schutzgruppe wird unter für diese spezielle verwendete Schutzgruppe geeigneten Bedingungen, die die R-Schutzgruppe an den Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinring nicht beeinflussen werden, durchgeführt. Die Entfernung der R5-Schutzgruppe, wenn es sich um Benzyl handelt, wird in einem Alkohollösungsmittel, wie Ethanol, in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, durchgeführt. Die so gebildete Stickstoff-enthaltende Heterocycloalkylgruppe R5 kann weiter mit einer Vielzahl verschiedener Elektrophile der Formel II umgesetzt werden. Zur Harnstoffbildung werden Elektrophile der Formel II, wie Isocyanate, Carbamate und Carbamoylchloride, mit dem R5-Stickstoff der Heteroalkylgruppe in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen etwa 20°C und etwa 100°C für eine Zeitdauer zwischen etwa 24 Stunden und etwa 72 Stunden umgesetzt. Zur Amid- und Sulfonamidbildung werden Elektrophile der Formel II, wie Acylchloride und Sulfonylchloride, mit dem R5-Stickstoff der Heteroalkylgruppe in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, bei Umgebungstemperaturen für eine Zeitdauer zwischen etwa 12 Stunden und etwa 24 Stunden umgesetzt. Die Amidbildung kann auch durchgeführt werden, indem eine Carbonsäure mit der Heteroalkylgruppe in Gegenwart eines Carbodiimids, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Umgebungstemperaturen für 12–24 Stunden umgesetzt wird. Zur Alkylbildung werden Elektrophile der Formel II, wie α,β-ungesättigte Amide, Säuren, Nitrile, Ester und α-Halogenamide, mit dem R5-Stickstoff der Heteroalkylgruppe in einem Lösungsmittel, wie Methanol, bei Umgebungstemperaturen für eine Zeitdauer zwischen etwa 12 Stunden und etwa 18 Stunden umgesetzt. Die Alkylbildung kann auch durchgeführt werden, indem Aldehyde mit der Heteroalkylgruppe in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, bei Umgebungstemperatur für eine Zeitdauer zwischen etwa 12 Stunden und etwa 18 Stunden umgesetzt wird.
  • In Reaktion 3 von Schema 1 wird die Entfernung der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel XV, worin R Benzolsulfonyl ist, unter Erhalt der entsprechenden Verbindung von Formel I durchgeführt, indem XV mit einer Alkali(metall)base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem Alkohollösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, oder gemischten Lösungsmitteln, wie Alkohol/Tetrahydrofuran oder Alkohol/Wasser, behandelt wird. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für eine Zeitdauer zwischen etwa 15 Minuten und etwa 1 Stunde, vorzugsweise von 30 Minuten, durchgeführt. Die Entfernung der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel XV, worin R Benzyl ist, wird durchgeführt, indem XV mit Natrium in Ammoniak bei einer Temperatur von etwa –78°C für eine Zeitdauer zwischen etwa 15 Minuten und etwa 1 Stunde behandelt wird.
  • In Reaktion 1 und Schema 2 wird die 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XX in die entsprechende 4-Aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XXIV gemäß der Vorgehensweise, die oben in Reaktion 2 von Schema 1 beschrieben ist, umgewandelt.
  • In Reaktion 2 von Schema 2 wird die 4-Amino-5-halogenpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Verbindung der Formel XXIV, worin R Benzolsulfonat ist und Z Brom oder Iod ist, in die entsprechende Verbindung der Formel XXIII umgewandelt, indem XXIV mit
    (a) Arylboronsäure, wenn R2 Aryl ist, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart einer katalytischen Menge von Palladium (0) bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C und etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa 70°C, für eine Zeitdauer zwischen etwa 2 Stunden und etwa 48 Stunden, vorzugsweise für etwa 12 Stunden, (b) Alkinen, wenn R2 ein Alkinyl ist, in Gegenwart einer katalytischen Menge Kupfer(I)-iodid und Palladium(0) und einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Raumtemperatur für eine Zeitdauer zwischen etwa 1 Stunde und etwa 5 Stunden, vorzugsweise für etwa 3 Stunden, und (c) Alkenen oder Styrenen bzw. Styrolen, wenn R2 Vinyl oder Styrenyl ist, in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladium in Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen etwa 80°C und etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa 100°C, für eine Zeitdauer zwischen etwa 2 Stunden und für etwa 48 Stunden, vorzugsweise für etwa 48 Stunden, umgesetzt.
  • In Reaktion 3 von Schema 2 wird die Verbindung der Formel XXIII in die entsprechende Verbindung der Formel XV gemäß der Vorgehensweise, die oben in Reaktion 3 von Herstellung A beschrieben ist, umgewandelt.
  • In Reaktion 1 von Schema 3 wird die Verbindung der Formel XVII in die entsprechende Verbindung der Formel I gemäß der Vorgehensweise, die oben in Reaktion 2 von Schema 1 beschrieben ist, umgewandelt.
  • Die Verbindungen der Formel I, die von der Beschaffenheit her basisch sind, sind zur Bildung einer breiten Vielfalt unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren befähigt. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an Tiere pharmazeutisch annehmbar sein müssen, ist es jedoch in der Praxis häufig wünschenswert, die Verbindung der vorliegenden Erfindung anfänglich aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht annehmbares Salz zu isolieren und das letztere anschließend einfach durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz zurück in die Verbindung der freien Base umzu wandeln und nachfolgend die letztere freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Basenverbindungen dieser Erfindung werden leicht hergestellt, indem die Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten Mineralsäure oder der gewählten organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, behandelt wird. Bei sorgfältigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten. Das gewünschte Säuresalz kann ebenfalls aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösungsmittel durch Hinzufügen einer geeigneten Mineralsäure oder einer geeigneten organischen Säure zu der Lösung ausgefällt werden.
  • Jene Verbindungen der Formel I, die in ihrer Beschaffenheit sauer sind, sind zur Bildung von Basensalzen mit verschiedenen pharmakologisch annehmbaren Kationen befühigt. Beispiele derartiger Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle mittels konventioneller Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, welche als Reagenzien verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Basensalze dieser Erfindung herzustellen, sind jene, welche nicht-toxische Basensalze mit den sauren Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden. Derartige nicht-toxische Basensalze schließen jene ein, die von solchen pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium etc., abgeleitet sind. Diese Salze können leicht durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch annehmbaren Kationen enthält, und anschließendes Eindampfen der reduzierenden Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Mischen von niederalkanolischen ("lower alkanolic") Lösungen der sauren Verbindungen zusammen mit dem gewünschten Alkalimetallalkoxid und anschließendes Eindampfen der resultierenden Lösung zur Trockne in der gleichen Weise wie zuvor hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien eingesetzt, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endprodukts sicherzustellen.
  • Die Kombinationen der vorliegenden Erfindung können in einer konventionellen Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Träger/n formuliert werden. Somit können die aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, bukkalen, intranasalen, parenteralen (z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan) oder rektalen Verabreichung oder in einer Form, die zur Verabreichung mittels Inhalation oder Insufflation geeig net ist, formuliert werden. Die aktiven Verbindungen der Erfindung können auch für eine anhaltende bzw. verzögerte ("sustained") Abgabe formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von z. B. Tabletten oder Kapseln annehmen, die mittels konventioneller Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipienzien, wie Bindemittel (vorgelierte Maisstärke bzw. Maisquellstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Schmier- bzw. Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid); Zerfallförderungsmittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat), oder Benetzungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können mittels Verfahren, die im Fachgebiet gut bekannt sind, beschichtet bzw. überzogen worden sein. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können z. B. die Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen oder sie können als trockenes Produkt zur Rekonstitution ("constitution") mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung präsentiert werden. Derartige flüssige Zubereitungen können mittels konventioneller Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, wie Suspendiermittel (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte essbare Fette), Emulgiermittel (z. B. Lecithin oder Akazien(-Gummi)), nicht-wässrige Vehikel (z. B. Mandelöl, ölige Ester bzw. Ölester oder Ethylalkohol) und Konservierungsmittel (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Lutschtabletten, formuliert in einer konventionellen Weise, annehmen.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung mittels Injektion einschließlich der Verwendung konventioneller Katheterisierungstechniken oder von Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsformen ("unit dosage form"), z. B. in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern ("multidose containers"), mit einem zugegebenen Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen, und sie können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Inhaltsstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen. Die aktiven Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionseinläufe, die z. B. konventionelle Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung mittels Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung zweckmäßigerweise in der Form einer Lösung oder einer Suspension aus einem Pumpspraybehälter, der durch den Patienten zusammengedrückt wird oder bei dem durch den Patienten eine Pumpe betätigt wird, oder als eine Aerosolspray-Verabreichung aus einem Druckbehälter oder einem Vernebler bzw. Zerstäuber unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlenstoffdioxid oder ein anderes geeignetes Gas, abgegeben. Im Fall eines Druckaerosols ("pressurized aerosol") wird die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils, um eine abgemessene Menge abzugeben, festgelegt. Der Druckbehälter oder Zerstäuber kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Kartuschen (z. B. hergestellt aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator, können so formuliert sein, dass sie ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der aktiven Verbindungen der Erfindung für orale, parenterale oder bukkale Verabreichung an den durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der Zustände, auf die oben Bezug genommen wurde (z. B. rheumatoide Arthritis) beträgt 0,1 bis 1000 mg des aktiven Inhaltsstoffs pro Einheitsdosis, welche z. B. 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden könnte.
  • Aerosolformulierungen zur Behandlung der Zustände, auf die oben Bezug genommen wurde (z. B. Asthma), bei dem durchschnittlichen erwachsenen Menschen werden vorzugsweise so eingerichtet, dass jede abgemessene Dosis oder jeder abgemessene "Stoß" des Aerosols 20 μg bis 1000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die tägliche Gesamtdosis wird bei einem Aerosol innerhalb des Bereichs von 0,1 mg bis 1000 mg liegen. Die Verabreichung kann einige Male täglich, z. B. 2-, 3-, 4- oder 8-mal, erfolgen, wobei z. B. jedes Mal 1, 2 oder 3 Dosen gegeben werden.
  • Die entzündungshemmenden Mittel in der Kombination der Erfindung schließen Cyclosporin A (z. B. Sandimmune® oder Neoral®, Rapamycin, FK-506 (Tacrolimus), Leflunomid, Desoxyspergualin, Mycophenolat (z. B. Cellcept®), Azathioprin (z. B. Imuran®), Daclizumab (z. B. Zenapax®), Muromonab-CD3 (OKT3, z. B. Orthocolone®), Antithymozytengobulin (AtGam), Aspirin, Acetaminophen, Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam und entzündungshem mende Steroide (z. B. Prednisolon oder Dexamethason) ein, und derartige Mittel können als Teil derselben Dosierungsform oder getrennter Dosierungsformen über die gleichen oder verschiedene Verabreichungswege und mit den gleichen oder verschiedenen Verabreichungszeitplänen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis verabreicht werden.
  • FK506 (Tacrolimus) wird oral mit 0,10–0,15 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden innerhalb der ersten 48 Stunden nach der Operation gegeben. Die Dosis wird über die Tacrolimus-Serum-Talspiegel ("serum Tacrolimus trough levels") überwacht.
  • Cyclosporin A (Sandimmun orale oder intravenöse Formulierung, oder Neoral®, orale Lösung oder Kapseln) wird oral mit 5 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden innerhalb von 48 Stunden nach der Operation gegeben. Die Dosis wird über die Cyclosporin A-Blut-Talspiegel überwacht.
  • Die aktiven Mittel bzw. Agenzien können für eine anhaltende bzw. verzögerte Abgabe gemäß Verfahren, die Fachleuten mit gewöhnlichem Kenntnisstand auf dem Gebiet gut bekannt sind, formuliert werden. Beispiele derartiger Formulierungen können in den US-Patenten 3,538,214 , 4,060,598 , 4,173,626 , 3,119,742 und 3,492,397 gefunden werden.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Janus-Kinase-3 zu inhibieren und als Konsequenz ihre Wirksamkeit zum Behandeln von Störungen oder Zuständen, charakterisiert durch Janus-Kinase-3, zu zeigen, wird durch die folgenden in-vitro-Assay-Tests gezeigt.
  • Biologischer Assay
  • JAK3 (JH1:GST)-Enzym-Assay
  • Der JAK3-Kinase-Assay verwendet ein Protein, exprimiert in Baculovirus-infizierten SF9-Zellen (ein Fusionsprotein von GST und der katalytischen Domäne von humaner JAK3), aufgereinigt mittels Affinitätschromatographie an Glutathion-Sepharose. Das Substrat für die Reaktion ist Poly(Glutaminsäure/Tyrosin) (PGT (4:1), Sigma-Katalog-Nr. P0275), wobei Nunc Maxi Sorp-Platten damit mit 100 μg/ml über Nacht bei 37°C beschichtet wurden. Am Morgen nach dem Beschichten werden die Platten dreimal gewaschen und JAK3 wird zu den Wells, die je 100 μl Kinasepuffer (50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2) + 0,2 μM ATP + 1 mM Na-Orthovanadat enthalten, zugegeben. Die Reaktion läuft 30 Minuten lang bei Raumtemperatur, und die Platten werden nochmals dreimal gewaschen. Die Konzentration an phosphoryliertem Tyrosin in einem gegebenen Well wird mittels eines Standard- ELISA-Assays unter Verwendung eines Anti-Phosphotyrosin-Antikörpers (ICN PY20, Kat.-Nr. 69-151-1) quantifiziert.
  • Inhibierung von humaner IL-2-abhängiger T-Zell-Glasten-Proliferation ("T-Cell Blast Proliferation")
  • Dieses Screening bzw. diese Untersuchung misst die inhibierende Wirkung von Verbindungen auf die IL-2-abhängige T-Zell-Glasten-Proliferation in vitro. Da die Signalgebung durch den IL-2-Rezeptor JAK-3 erfordert, sollten in der Zelle aktive ("cell aktive") Inhibitoren von JAK-3, die IL-2 abhängige T-Zell-Glasten-Proliferation inhibieren.
  • Die Zellen für diesen Assay werden aus frischem Humanblut isoliert. Nach der Abtrennung der mononukleären Zellen unter Verwendung von Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma Nr. A7054) werden primäre humane T-Zellen mittels negativer Selektion unter Verwendung von Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., Kat.-Nr. LK-50T) isoliert. Die T-Zellen werden mit 1–2 × 106/ml in Medien (RPMI + 10% Hitze-inaktiviertes fötales Kälberserum (Hyclone, Kat.-Nr. A-1111-L) + 1% Penicillin/Streptomycin (Gibco)) kultiviert, und die Proliferation wird durch Zugabe von 10 μg/ml PHA (Murex Diagnostics, Kat.-Nr. HA 16) induziert. Nach 3 Tagen bei 37°C in 5% CO2 werden die Zellen dreimal in Medien gewaschen, bis zu einer Dichte von 1–2 × 106 Zellen/ml in Medien plus 100 Units/ml humanes rekombinantes IL-2 (R&D Systems, Kat.-Nr. 202-IL) resuspendiert. Nach 1 Woche sind die Zellen IL-2-abhängig, und sie können bis zu 3 Wochen durch Zuführen gleicher Volumina der Medien + 100 Units/ml IL-2 zweimal pro Woche erhalten werden.
  • Um die Fähigkeit einer Testverbindung, die IL-2-abhängige T-Zell-Proliferation zu inhibieren, zu untersuchen, werden IL-2-abhängige Zellen dreimal gewaschen, in Medien resuspendiert und anschließend in einer 96-Well-Mikrotiterplatte mit flachem Boden (Falcon, Nr. 353075) ausplattiert (50.000 Zellen/Well/0,1 ml). Aus einer 10 mM-Stammlösung einer Testverbindung in DMSO werden serielle Zweifach-Verdünnungen ("serial 2-fold dilutions") der Verbindung in dreifacher Ausführung zu den Wells zugegeben, beginnend mit 10 μM. Nach einer Stunde werden 10 Units/ml IL-2 zu jedem Test-Well zugegeben. Die Platten werden darin bei 37°C, 5% CO2, 72 Stunden lang inkubiert. Die Platten werden anschließend mit 3H-Thymidin (0,5 μCi/Well) (NEN Kat.-Nr. NET-027A) gepulst und weitere 18 Stunden inkubiert. Die Kulturplatten werden anschließend mit einem 96-Well-Platten-Harvester abgeerntet und die Menge an 3H-Thymidin, die in die proliferierenden Zellen eingebaut wurde, wird durch Auszählen über einen Packard Top Count-Szintillationszähler bestimmt. Die Da ten werden durch Auftragen der prozentualen Inhibierung der Proliferation gegenüber der Konzentration der Testverbindung analysiert. Ein IC50-Wert (μM) wird aus dieser Auftragung bestimmt.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, aber sie ist nicht auf die Details davon beschränkt. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die NMR-Daten werden in Parts per Million (δ) angegeben, und sie beziehen sich auf das Deuterium-Locksignal des Probenlösungsmittels (Deuteriochloroform, soweit nichts anderes angegeben ist). Es wurden kommerzielle Reagenzien ohne weitere Aufreinigung verwendet. THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran. DMF bezieht sich auf N,N-Dimethylformamid. Massenspektren mit niedriger Auflösung ("Low Resolution Mass Spectra") (LRMS) wurden entweder auf einem Hewlett Packard 5989®, unter Verwendung chemischer Ionisierung (Ammonium) oder auf einer Fisons-(oder Micro Mass)-Plattform für chemische Ionisierung bei Atmosphärendruck ("Atmospheric Pressure Chemical Ionization") (APCI), wobei ein 50/50-Gemisch von Acetonitril/Wasser mit 0,1% Ameisensäure als Ionisierungsmittel verwendet wurde, aufgezeichnet. Raum- oder Umgebungstemperatur bezieht sich auf 20–25°C.
  • Beispiel 1
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon
  • Verfahren A
  • (1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamine
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-on (2,3 Gramm, 11,5 mmol), hergestellt mittels der Verfahren von Iorio, M.A. und Damia, G., Tetrahedron, 26, 5519 (1970), und Grieco et al., Journal of the American Chemical Society, 107, 1768 (1985), (modifiziert unter Verwendung von 5% Methanol als Cosolvents), wobei beide Literaturverweise hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen sind, gelöst in 23 ml 2 M Methylamin in Tetrahydrofuran, wurden 1,4 ml (23 mmol) Essigsäure zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde in einem verschlossenen Röhrchen 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (4,9 Gramm, 23 mmol) wurde zugegeben und das neue Gemisch wurde bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Röhrchen 24 h lang gerührt, wobei die Reaktion zu diesem Zeitpunkt bei Zugabe von 1 N Natriumhydroxid (50 ml) gequencht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 3 × 80 ml Ether extrahiert, die vereinigten Etherschichten wurden über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet und in vacuo unter Erhalt von 1,7 Gramm (69%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bis zur Trockne aufkonzentriert. LRMS: 219,1 (M+1).
  • Verfahren B
  • (1-Benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Eine Lösung von 4-Chlorpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (2,4 Gram, 15,9 mmol), hergestellt mittels des Verfahrens von Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1960), welches hierin durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit eingeschlossen ist, und das Produkt, aus Verfahren A (1,7 Gramm, 7,95 mmol), gelöst in 2 Äquivalenten Triethylamin, wurde in einem verschlossenen Röhrchen 3 Tage lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und der Konzentration unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, 3% Methanol in Dichlormethan) unter Erhalt von 1,3 Gramm (50%) der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt. LRMS: 336,1 (M+1).
  • Verfahren C
  • Methyl(4-methylpiperidin-3-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Zu dem Produkt aus Verfahren B (0,7 Gramm, 2,19 mmol), gelöst in 15 ml Ethanol, wurden 1,5 ml 2 N Salzsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde durch Spülen mit Stickstoff entgast. Zu dem Reaktionsgemisch wurden anschließend 0,5 Gramm 20% Palladium auf Kohlenstoff (50% Wasser) (Aldrich) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde unter einer 50 psi-Atmosphäre von Wasserstoff bei Raumtemperatur 2 Tage lang geschüttelt (Parr-Schüttler). Das über Celite filtrierte Reaktionsgemisch wurde in vacuo zur Trockene aufkonzentriert und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, 5% Methanol in Dichlormethan) unter Erhalt von 0,48 Gramm (90%) der Titelverbindung gereinigt. LRMS: 246,1 (M+1).
  • Verfahren D
  • 1-{4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Verfahren C (0,03 Gramm, 0,114 mmol), gelöst in 5 ml 10:1-Dichlormethan/Pyridin, wurde Acetylchlorid (0,018 Gramm, 0,228 mmol) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonat (NaHCO3)(-Lösung) verteilt. Die organische Schicht wurde erneut mit gesättigter NaHCO3(-Lösung) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (PDC) gereinigt (Siliciumdioxid, 4% Methanol in Dichlormethan), und zwar unter Erhalt von 0,005 mg (15%) der Titelverbindung als farbloses Öl. LRMS: 288,1 (M+1).
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 2–26 wurden mittels eines Verfahrens hergestellt, das analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen ist.
  • Beispiel 2
  • [1-(2-Aminoethansulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • [1-(2-Aminoethansulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methylamin. LRMS: 353.
  • Beispiel 3
  • (1-Ethansulfonyl-4-methylpiperidin-3-yl)methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • (1-Ethansulfonyl-4-methylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 338.
  • Beispiel 4
  • [1-(Butan-1-sulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • [1-(Butan-1-sulfonyl)-4-methylpiperidin-3-yl]methylamin. LRMS: 366.
  • Beispiel 5
  • 4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäureisobutylester
    • 4-Methyl-3-methylaminopiperidin-1-carbonsäureisobutylester. LRMS: 346.
  • Beispiel 6
  • N-(2-{4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)propionamid
    • N-[2-(4-Methyl-3-methylaminopiperidin-1-sulfonyl)ethyl]propionamid. LRMS: 409.
  • Beispiel 7
  • (2-{4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)carbaminsäuremethylester
    • [2-(4-Methyl-3-methylaminopiperidin-1-sulfonyl)ethyl]carbaminsäuremethylester. LRMS: 411.
  • Beispiel 8
  • N-(2-{4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)isobutyramid
    • N-[2-(4-Methyl-3-methylaminopiperidin-1-sulfonyl)ethyl]isobutyramid. LRMS: 423.
  • Beispiel 9
  • (1-Methansulfonylpiperidin-3-yl)methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • (1-Methansulfonylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 310.
  • Beispiel 10
  • (1-Ethansulfonylpiperidin-3-yl)methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • (1-Ethansulfonylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 324.
  • Beispiel 11
  • Methyl-[1-(propan-1-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • (1-Propylsulfonylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 338.
  • Beispiel 12
  • [1-(Butan-1-sulfonyl)piperidin-3-yl]methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • [(1-Butylsulfonylpiperidin-3-yl)methylamin. LRMS: 352.
  • Beispiel 13
  • 2,2-Dimethyl-N-(2-{4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-sulfonyl}ethyl)propionamid
    • 2,2-Dimethyl-N-[2-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-1-sulfonyl)ethyl]-propionamid. LRMS: 437.
  • Beispiel 14
  • 3-{4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-oxopropionitril
    • 3-(4-Methyl-3-methylaminopiperidin-1-yl)-3-oxopropionitril. LRMS: 313.
  • Beispiel 15
  • (3-{4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-oxopropyl)carbaminsäure-tert.-butylester
    • [3-(4-Methyl-3-methylaminopiperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]carbaminsäure-tert.-butylester. LRMS: 417.
  • Beispiel 16
  • Methyl-[4-methyl-1-(propan-1-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • Methyl-[4-methyl-1-(propan-1-sulfonyl)piperidin-3-yl]amin. LRMS: 352.
  • Beispiel 17
  • 3-Amino-1-{4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}propan-1-on
    • 3-Amino-1-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-1-yl)propan-1-on. LRMS: 317.
  • Beispiel 18
  • 2-Methoxy-1-{4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon
    • 2-Methoxy-1-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-1-yl)ethanon. LRMS: 318.
  • Beispiel 19
  • 2-Dimethylamino-1-{4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}ethanon
    • 2-Dimethylamino-1-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-1-yl)ethanon. LRMS: 331.
  • Beispiel 20
  • (3-{4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-oxopropyl)carbaminsäure-tert.-butylester
    • [3-(4-Methyl-3-methylaminopiperidin-1-yl)-3-oxo-propyl]carbaminsäure-tert.-butylester. LRMS: 417
  • Beispiel 21
  • 3,3,3-Trifluor-1-{4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}amino]piperidin-1-yl}propan-1-on
    • 3,3,3-Trifluor-1-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-1-yl)propan-1-on.
  • Beispiel 22
  • N-(2-{4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)acetamid
    • N-[2-(4-Methyl-3-methylaminopiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]acetamid. LRMS: 345.
  • Beispiel 23
  • 3-Ethoxy-1-{4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}propan-1-on
    • 3-Ethoxy-1-(4-methyl-3-methylaminopiperidin-1-yl)propan-1-on. LRMS: 346.
  • Beispiel 24
  • 4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäuremethylamid
    • 4-Methyl-3-methylaminopiperidin-1-carbonsäuremethylamid. LRMS: 303.
  • Beispiel 25
  • 4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäurediethylamid
    • 4-Methyl-3-methylaminopiperidin-1-carbonsäurediethylamid. LRMS: 345.
  • Beispiel 26
  • Methyl-[4-methyl-1-(2-methylaminoethansulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
    • Methyl-[4-methyl-1-(2-methylaminoethansulfonyl)piperidin-3-yl]amin. LRMS: 367.

Claims (15)

  1. Kombination, umfassend ein oder mehrere entzündungshemmende/s Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclosporin A, Rapamycin, Tacrolimus, Leflunomid, Deoxyspergualin, Mycophenolat, Azathioprin, Daclizumab, Muromonab-CD3 (OKT3), Antithymozytenglobulin (AtGam), Aspirin, Acetaminophen, Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam, Prednisolon und Dexamethason, und eine Verbindung der Formel
    Figure 00310001
    oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon, worin R1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00310002
    worin y 0, 1 oder 2 ist; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls substituiert sind mit Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Nitro, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl oder (C1-C6)Acylamino; oder R4 (C3-C10)Cycloalkyl ist, wobei die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Cyano, Cyano(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, Nitro, Nitro(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Acylamino; R5 ein Piperidinyl ist, substituiert mit ein bis fünf Carboxy, Cyano, Amino, Deuterium, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkylamino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, Nitro, Cyano(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Nitro(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acylamino, Amino(C1-C6)acyl, Amino(C1-C6)acyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)Alkyl, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N(C1-C6)Alkyl, worin m 0, 1 oder 2 ist und R15 und R16 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl; oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00320001
    ist, worin a 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; b, c, e, f und g jeweils unabhängig 0 oder 1 sind; d 0, 1, 2 oder 3 ist; X S(O)n, worin n 0, 1 oder 2 ist, Sauerstoff, Carbonyl oder -C(=N-Cyano)- ist; Y S(O)n, worin n 0, 1 oder 2 ist, oder Carbonyl ist; und Z Carbonyl, C(O)O-, C(O)NR- oder S(O)n ist, worin n 0, 1 oder 2 ist; R6, R7, R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Deuterium, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)Acyloxy, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Alkylamino, ((C1- C6)Alkyl)2amino, Cyano, Cyano(C1-C6)alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, Nitro oder Nitro(C1-C6)alkyl; R12 Carboxy, Cyano, Amino, Oxo, Deuterium, Hydroxy, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkyl, Trifluormethyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkylamino, ((C1-C6)Alkyl)2amino, Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy-CO-NH, (C1-C6)Alkylamino-CO-, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acyloxy(C1-C6)alkyl, Nitro, Cyano(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Nitro(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Acylamino, (C1-C6)Acylamino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)acylamino, Amino(C1-C6)acyl, Amino(C1-C6)acyl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)acyl, ((C1-C6)Alkyl)2amino(C1-C6)acyl, R15R16N-CO-o-, R15R16N-CO-(C1-C6)Alkyl, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)Alkyl-S(O)m, (C1-C6)Alkyl-S(O)m-(C1-C6)alkyl, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m(C1-C6)Alkyl, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16N(C1-C6)Alkyl ist, worin m 0, 1 oder 2 ist, R15 und R16 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl; R2 Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)Alkyl ist; und R3 Wasserstoff ist.
  2. Kombination gemäß Anspruch 1, worin y 0 ist.
  3. Kombination gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, worin R4 (C1-C6)Alkyl ist.
  4. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin a 0 ist, b 1 ist, X Carbonyl ist, c 0 ist, d 1 ist, e 0 ist, f 0 ist und g 0 ist.
  5. Kombination gemäß Anspruch 1, wobei das entzündungshemmende Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tacrolimus, Cyclosporin A und Mycophenolat.
  6. Kombination gemäß Anspruch 5, wobei das entzündungshemmende Mittel Cyclosporin A ist.
  7. Kombination gemäß Anspruch 5, wobei das entzündungshemmende Mittel Mycophenolat ist.
  8. Kombination gemäß Anspruch 5, wobei das entzündungshemmende Mittel Tacrolimus ist.
  9. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl-[4-methyl-1-(propan-1-sulfonyl)piperidin-3-yl]-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin; 4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäuremethylester; 3,3,3-Trifluor-1-{4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}propan-1-on; 4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-carbonsäuredimethylamid; 3-{4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-oxopropionitril; 3,3,3-Trifluor-1-{4-methyl-3-[methyl(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}propan-1-on; 1-{4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}but-3-in-1-on; 1-{3-[(5-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methylamino]-4-methylpiperidin-1-yl}propan-1-on; und 1-{3-[(5-Fluor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methylamino]-4-methylpiperidin-1-yl}propan-1-on; und einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare/n Träger oder ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare/s Exzipiens/Exzipientien.
  11. Verwendung einer Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die mit der Inhibierung von Proteinkinasen oder Janus-Kinase (JAK3) assoziiert ist.
  12. Verwendung einer Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur kurativen, palliativen oder prophylaktischen Behandlung einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus Organtransplantatabstoßung, Xenotransplantation, Lupus, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Diabetes Typ I und Komplikationen durch Diabetes, Krebs, Asthma, atopischer Dermatitis, autoimmunen Schilddrüsenstörungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Alzheimer'scher Krankheit, Leukämie und anderen Autoimmunerkrankungen bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen.
  13. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Verbindung der Formel I 3-{4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-oxopropionitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 11 oder 12, wobei die Störung oder der Zustand Organtransplantatabstoßung ist.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 11 oder 12, wobei die Störung oder der Zustand rheumatoide Arthritis ist.
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