MXPA02005675A - Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina. - Google Patents

Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina.

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MXPA02005675A
MXPA02005675A MXPA02005675A MXPA02005675A MXPA02005675A MX PA02005675 A MXPA02005675 A MX PA02005675A MX PA02005675 A MXPA02005675 A MX PA02005675A MX PA02005675 A MXPA02005675 A MX PA02005675A MX PA02005675 A MXPA02005675 A MX PA02005675A
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Abstract

Compuestos de formula (ver formula) en la que R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente, que son inhibidores de enzimas proteina cinasas tales como Janus Cinasa 3 y que, como tales son agentes terapeuticos utiles como agentes inmunosupresores para trasplantes de organos, xenotrasplante, lupus, esclerosis multiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo 1 y complicaciones debidas a la diabetes, cancer, asma, dermatitis atopica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes.

Description

COMPUESTOS DE PIRR0L0r2.3-dlPIRlMIDINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El presente invento se refiere a compuestos de pirrolo[2,3-d[pirimid¡na que son inhibidores de proteína cinasas, tales como la enzima Janus Cinasa 3 [en lo sucesivo también denominada JAK3 (del inglés, Janus Kinase 3)], y que, como tales, son agentes terapéuticos útiles como agentes inmunosupresores para trasplantes de órganos, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroides autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras circunstancias en que sea deseable una inmunosupresión. Este invento se refiere también a un método para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de las circunstancias anteriores en animales mamíferos, especialmente en seres humanos, y a las composiciones farmacéuticas útiles para el mismo. KAL3 es un miembro de la familia Janus de proteína cinasas. Aunque los demás miembros de esta familia son expresados por esencialmente todos los tejidos, la expresión de JAK3 está restringida a las células hematopoyéticas. Esto es consistente con su esencial función de señalamiento a través de los receptores para la interleuquina 2(IL-2), IL-4, IL- 7, IL-9 e IL-15, mediante la asociación no covalente de JAK3 con la cadena gamma común de estos receptores multicatenarios. Se han identificado poblaciones de pacientes con inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X que tienen niveles gravemente reducidos de la proteína JAK3 o defectos genéticos en relación con la cadena gamma común, lo que sugiere que la inmunosupresión sería el resultado del bloqueo de señales por la vía de JAK3. Estudios con animales han sugerido que JAK3 no sólo desempeña una función crítica en la maduración de los linfocitos B y T, sino que es constitutivamente necesaria para que se mantenga la función de las células T. Se puede demostrar que la modulación de la actividad inmune a través de este nuevo mecanismo es útil en el tratamiento de trastornos proliferativos de células T, tales como el rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El presente invento se refiere a un compuesto de fórmula o a la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en la que R1 es un grupo de fórmula - R en la que y es 0, 1 ó 2; R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (CrC6), alquil (C?-C6)-sulfon¡lo, alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6), en los que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4), acil (CrC6)-oxilo, alquil (C?-C6)-amino, [alquil (C C6)]2-amino, ciano, nitro, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), o acil (CrCßJ-amino; o R4 es cicloalquilo (C3-C10) en que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C-i-CßJ-oxilo, acil (CrC6)-amino, alquil (CrCßJ-amino, [alquil (CrC6)]2-amino, ciano, ciano-alquilo (C-i-Cß), trifluorometil-alquilo (Cr C6), nitro, nitro-alquilo (CrC6), o acil (CrCßJ-amino; R5 es heterocicloalquilo (C2-C9) en que los grupos heterocicloalquilo deben estar sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo, alquilo (C1-Ce), alcoxilo (C-pCe), halo, acilo (CrC6), alquil (C?-C6)-amino, amino-alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6)-CO-NH, alquil (CrC6)-amino-CO-, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquil (CrC6)-amino, amino-alquilo (C-i-Cß), hidroxi-alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6)-alquilo (C-i-Cß), acil (CrC6)-oxi-alquilo (CrC6), nitro, ciano-alquilo (CrC6), halo-alquilo (CrC6), nitro-alquilo (CrC6), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo (CrC6), acil (CrC6)-amino, acil (CrC6)-amino-alquilo (C C6), alcoxi (C?-C6)-acil (C?-C6)-am¡no, amino-acilo (CrC6), amino-acil (C C6)-alquilo (C C6), alquil (CrC6)-am¡no-acilo (CrC6), [alquil (CrC6)]2-amino-acilo (C C6), R15R16N-CO-0-, R15R16N-CO-alquilo (CrC6), alquil (CrC6)-S(0)m, R15R16NS(0)m, R15R16N-S(0)m-alquilo (C C6), R15S(0)mR16N y R15S(0)mR16N-alquilo (CrC6), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada uno de R15 y R16 es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C-i-Cß); o un grupo de fórmula en la que a es O, 1 , 2, 3 0 4; cada uno de b, c, e, f y g es independientemente 0 ó 1 ; d es 0, 1, 2 ó 3; X es S(0)n en que n es 0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo, o -C(=N-ciano)-; Y es S(0)n en que n es 0, 1 ó 2; o carbonilo; Z es carbonilo C(0)0-, C(0)NR-, o S(0)n en que n es 0, 1 ó 2; -¿fea»» cada uno de R6, R7, R8, R9 R 0 y R11 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (CrCßí-oxilo, acil (CrCßJ-amino, alquil (CrCßJ-amino, [alquil (CrC6)]2-amino, ciano, ciano-alquilo (C Cß), trifluorometil-alquilo (d-Cß), nitro, nitro-alquilo (C1-C6) o acil (C?-C6)-amino; y R12 es carboxilo, ciano, amino, oxo, deuterio, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo (C Cß), trifluorometil-alquilo (d-Cß), alcoxilo (C-i-Cß), halo, acilo (d-Cß), alquil (CrC6)-amino, [alquil (C?-C6)]2-amino, amino-alquilo (C C6), alcoxi (C C6)-CO-NH, alquil (CrC6)-amino-CO-, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquil (CrCßJ-amino, hidroxi-alquilo (d-Cß), alcoxi (d-Ce)- alquilo (CrC6), acil (C?-C6)-oxi-alquilo(CrC6), nitro, ciano-alquilo (d-Cß), halo- alquilo (CrC6), nitro-alquilo (CrC6), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo (C C6), acil (C?-C6)-amino, acil (CrC6)-amino-alquilo (d-Cß), alcoxi (CrCßJ-acil (C?-C6)-amino, amino-acilo (CrC6), amino-acil (CrC6)-alquilo (CrC6), alquil (d-Ceí-amino-acilo (Ci-Ce). [alquil (C?-C6)]2-amino-acilo (CrC6), R15R16N-CO- O-, R15R16N-CO-alquilo (Ci-Cß), R15C(0)NH, R15OC(0)NH, R15NHC(0)NH, alquil (d-C6)-S(O)m, alquil (C C6)-S(0)m-alquilo (d-C6), R15R16NS(O)m, R15R16N-S(0)m-alquilo (d-C6), R15S(0)mR16N o R15S(0)mR16N-alqu¡lo (C?-C6), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada uno de R15 y R16 es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo (d-C6); y cada uno de R2 y R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxilo, nitro, carboxilo, alquenilo (d-Cß), alquinilo (C2-C6), trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C?-C6), alcoxilo (d-Cß) y cicloalquilo (C3-C10), en los que los grupos alquilo, alcoxilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos seleccionados entre halo, hidroxilo, carboxilo, amino, alquil (d-C6)-tio, alquil (d-C6)-amino, [alquil (CrC6)]2-amino, heteroarilo (C5-C9), heterocicloalquilo (C2-Cg), cicloalquilo (C3-C9), y arilo (C6-C?0); o cada uno de R2 y R3 es independientemente cicloalquilo (C3-C10), cicloalcoxilo (C3-C10), alquil (CrC6)-amino, [alquil (C C6)]2-amino, aril (C6-C?o)-amino, alquil (C-i-Cß)-tio, aril (C6-C?o)-tio, alquil (d-C6)-sulfinilo, aril (C6-C10)-sulfonilo, alquil (C C6)-sulfonilo, aril (C6-C10)-sulfonilo, acilo (CrC6), alcoxi (C C6)-CO-NH-, alquil (C CßJ-amino-CO-, heteroarilo (C5-C9), heterocicloalquilo (C2-C9), o arilo (Ce-Cío), en los que los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo (d-Ce), alquil (d-C6)-CO-NH-, alcoxi (d-CeJ-CO-NH-, alquil (C C6)-CO-NH-alquilo (d-C6), alcoxi (d-C6)-CO-NH-alquilo (d-C6), alcoxi (C CßJ-CO-NH-alcoxilo (CrC6), carboxilo, carboxi-alquilo (d-Cß), carboxi-alcoxilo (CrC6), bencil-oxicarbonil-alcoxilo (C Cß), alcoxi (CrC6)-carbonil-alcoxilo (C C6), arilo (C6-C10), amino, amino-alquilo (CrC6), aicoxi (CrCßJ-carbonilamino, aril (C6-C?0)-alcoxi (d-CßJ-carbonil-amino, alquil (CrC6)-amino, [alquil (d-C6)]2-amino, alquil (C?-C6)-amino-alquilo (C?-C6), [alquil (CrC6)]2-amino-alquilo (d-Cß), hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), carboxilo, carboxi-alquilo (Ci-Cß), alcoxi (C?-C6)-carbonilo, alcoxi (C?-C6)-carbonil-alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6)-CO-NH-, alquil (d-C6)-CO-NH-, ciano heterocicloalquilo (C5-C9), amino-CO-NH-, | i> -.. ' *«*----» "tut ---t-^- ^. . . .-«A-a- --. alquil (d-C6)-amino-CO-NH-, [alquil (d-Ce^-amino-CO-NH-, aril (C6-C10)- amino-CO-NH-, heteroaril (C5-C9)-amino-CO-NH-, alquil (d-C6)-amino-CO- NH-alquilo (d-C6), [alquil (C C6)]2-amino-CO-NH-alquilo (d-Cß), aril (C6-do)- amino-CO-NH-alquilo (C C6)( heteroaril (C5-C9)-amino-CO-NH-alquilo (C C6), alquil (CrC6)-sulfonilo, alquil (d-C6)-sulfonilamino, alquil (C-?-C6)- sulfonilamino-alquilo (d-Cß), aril (C6-C?0)-sulfon¡lo, aril (C6-C?o)-sulfonilamino, aril (C6-C?o)-sulfonilamino-alquilo (d-Cß), alquil (C?-C6)-sulfonilamino, alquil (CrC6)-sulfonilam¡no-alquilo (CrC6), heteroarilo (C5-C9) y heterocicloalquilo El presente invento se refiere también a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I por adición de ácido. Los ácidos que se usan para preparar las sales farmacéuticamente aceptables de los susodichos compuestos básicos de este invento por adición de ácido son los que forman sales atóxicas por adición de ácido, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y pamoato (es decir, 1 ,1 '-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). El invento se refiere también a sales de fórmula I por adición de base. Las bases químicas que pueden ser utilizadas como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza acida son las que forman sales de base atóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de base atóxicas incluyen, pero no se limitan a, las procedentes de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales solubles en agua por adición de amina, tales como N-metilglucamina (meglumina), y las sales de alcanolamonio inferior y otras sales de base con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Como se usa aquí, el término "alquilo" incluye, a menos que se indique otra cosa, radicales hidrocarbonados monovalentes y saturados que tienen restos lineales o ramificados o combinaciones de los mismos. Como se usa aquí, el término "alcoxilo" incluye grupos O-alquilo en que "alquilo" es como se definió anteriormente. Como se usa aquí, el término "halo" incluye, a menos que se indique otra cosa, fluoro, cloro, bromo y yodo. Los compuestos de este invento pueden contener dobles enlaces. Cuando están presentes dichos enlaces, los compuestos del invento existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas. A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo y alquenilo aquí referidos, así como los restos alquílicos de otros grupos aquí referidos (por ejemplo, alcoxilo), pueden ser lineales o ramificados, y además pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o i .i AJ L?.Í ,¡?táfi..F., «¿aBi-agfa-fc- ja .'-t-j?á i&J á cicloheptilo) o ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos. A menos que se indique otra cosa, "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Cuando se usa aquí, "heterocicloalquilo (C2-C9)" se refiere a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilendioxilo, cromenilo, isoxazolidinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-iio, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo, cromanilo, etc. Una persona con experiencia media en la técnica entenderá que la conexión de dichos anillos heterocicloalquílicos (C2-C9) es a través de un carbono o un heteroátomo de nitrógeno con hibridación sp3. Cuando se usa aquí "heteroarilo (C2-C9)" se refiere a furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinnolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]piridinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolein-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, , tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinoieinilo, quinoleinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazinilo, etc. Una persona con experiencia media en la técnica ^á. Jt.i-j-. . ifcijájt s. entenderá que la conexión de dichos anillos heteroarílicos (C2-C9) es a través de un átomo de carbono o un heteroátomo de nitrógeno con hibridación sp3. Cuando se usa aquí, "arilo (C6-C10)" se refiere a fenilo o naftilo. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en una forma farmacéuticamente aceptable solos o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de un animal mamífero, o con agentes antiinflamatorios. Estos agentes pueden incluir, pero no se limitan a, ciciosporina A (por ejemplo, Sandimmune® o Neoral®), rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato (por ejemplo, Cellcept®), azatioprina (por ejemplo, Imuran®), daclizumab (por ejemplo, Zenapax®), OKT3 (por ejemplo, Orthoclone®), AfGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona y dexametasona). Estos agentes pueden administrarse como parte de las mismas formas de dosificación o de formas de dosificación separadas, a través de las mismas vía de administración o de vías de administración diferentes, y con los mismos programas de administración o con programas de administración diferentes, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos de este invento incluyen todos los isómeros conformacionales (por ejemplo, los isómeros cis y trans). Los compuestos del presente invento tienen centros asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras. Este invento se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos del i«j* á?-i-U..->---V-*-~- .-..-**« presente invento, y mezclas de los mismos, y todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos. A este respecto, el invento incluye tanto las configuraciones E como las Z. Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma de tautómeros. Este invento se refiere al uso de todos los citados tautómeros y mezclas de los mismos. Este invento abarca también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula I. Este invento abarca también métodos para tratar o prevenir trastornos que pueden ser tratados o prevenidos mediante la inhibición de proteína cinasas, tales como la enzima Janus Cinasa 3, que comprenden administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxilo o carboxilo libres pueden ser convertidos en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en que un resto de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos de aminoácido, está covalentemente unido a grupos amino, hidroxilo o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula I por medio de enlaces peptídicos. Los restos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos presentes en la naturaleza, comúnmente denominados por símbolos de tres letras, e incluyen además 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina-sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en que carbonatos, carbamatos, amidas y steres alquíiicos están covalentemente enlazados a los anteriores sustituyentes de fórmula I a través del carbono carbonílico de la cadena lateral del profármaco. Los compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1 , X es carbonilo, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0. Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1 , X es carbonilo, c es 0, d es I, e es 0, f es 0, y g es 0. Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1 , X es carbonilo, c es 1 , d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0. Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1 , X es -C(=N-ciano)-, c es 1 , d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0. Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 0, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, g es 1 , y Z es -C(0)-0-. Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1 , X es S(0)n, n es 2, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0. Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1 , X es S(0)n, n es 2, c es 0, d es 2, e es 0, f es 1 , g es 1 , y Z es carbonilo. Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1 , X es S(0)n, n es 2, c es 0, d es 2, e es 0, f es 1 , g es 0. Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1 , X es carbonilo, c es 1 , d es 0, e es 1 , Y es S(0)n, n es 2, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1 , X es S(0)n, n es 2, c es 1 , d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0. Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 1 , b es 1 , X es carbonilo, c es 1 , d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0. Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1 , X es S(0)n, c es 0, d es 1 , e es 1 , Y es S(0)n, n es 2, f es 0, y g es 0. Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1 , X es S(0)n, c es 0, d es 1 , e es 1 , Y es S(0)n, n es 2, f es 1 , y g es O. Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1 , X es oxígeno, c es 0, d es 1 , e es 1 , Y es S(0)n, n es 2, f es 1 , y g es 0. Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1 , X es oxígeno, c es 0, d es 1 , e es 1 , Y es S(0)n, n es 2, f es 0, y g es 0. Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1 , X es carbonilo, c es 1 , d es 1 , e es 1 , Y es S(0)n, f es 0, y g es O. Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1 , X es carbonilo, c es 1 , d es 1 , e es 1 , Y es S(0)n, n es 2, f es 1 , y g es 0.
^^^ Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que R12 es ciano, trifluorometilo, alquilo (CrC6), trifluorometil-alquilo (C Cd), alquil (CrCßJ-amino, [alquil (CrC6)]2-amino, alquinilo (C2-C6), ciano-alquilo (d-Ce), o alquil (C C6)-S(0)m en que m es 0, 1 ó 2. Los compuestos de fórmula I específicos preferidos incluyen aquellos en que dicho compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: metil-[4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina; éster metílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1 -carboxílico; 3,3,3-trifluoro-1-{4-met¡l-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; dimetilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1 -carboxílico; éster etílico del ácido ({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-am¡no]-piperidina-1-carbonil}-amino)-acético; 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo; 3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1-[4-metil-3-[met¡l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -il}-but-3-in-1 -ona; I AA-L-t,-*** -t«<-J-maJ-. -tffcA. 1-{3-[(5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona; 1-{3-[(5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; N-ciano-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-N'-propil-piperidina-1 -carboxamidina; y N-ciano^.N'.N'-trimetil-S-tmetil-ÍZH-pirrolop.S-dj-pirimidin^-il)-amino]-piperidina-1 -carboxamidina. El presente invento se refiere también a una composición farmacéutica para (a) el tratamiento o la prevención de un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes, o (b) la inhibición de proteína cinasas o Janus Cinasa 3 (JAK3) en un animal mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para dichos trastornos o estados, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El presente invento se refiere también a un método para la inhibición de proteína tirosina cinasas o Janus Cinasa 3 (JAK3) en un animal mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho animal ?a -i^A-i-.*^-. mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El presente invento se refiere también a un método para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un animal mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho animal mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicho estado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los esquemas de reacción siguientes ilustran la preparación de los compuestos del presente invento. A menos que se indique otra cosa, en los esquemas de reacción y la discusión subsiguiente, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente.
PREPARACIÓN A I PREPARACIÓN B ifi.Jk¿itíut*...*... fe---»..
ESQUEMA 1 -ásia.-,- á Jjt Jt?.ífí» ESQUEMA 2 II 20 :-M^^as-&Jia-^ -¿ÉaákÁ AAa ESQUEMA 3 En la reacción 1 de la Preparación A, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXI en la que R es hidrógeno o un grupo protector tal como bencenosulfonilo o bencilo, es convertido en el compuesto de 4-cloro-5-halo-pirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX, en la que Y es cloro, bromo o yodo, haciendo reaccionar XXI con N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida. La mezcla de reacción es calentada a reflujo en cloroformo durante un período de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. Alternativamente, en la reacción 1 de la Preparación A, la 4-cioropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXI en al que r es hidrógeno es convertida en la correspondiente 4-cloro-5-nitropirrolo[2,3- ÍS«.? ? i «é t.1 - .?-M-«... * djpirimidina de fórmula XX, en la que Y es nitro, haciendo reaccionar XXI con ácido nítrico en ácido sulfúrico a una temperatura de entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 10°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C, durante un período de tiempo de entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 15 minutos, preferiblemente durante aproximadamente 10 minutos. El compuesto de fórmula XXI en la que Y es nitro es convertido en la correspondiente 4-cloro-5-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX en la que Y es amino, haciendo reaccionar XXI bajo una diversidad de condiciones conocidas por un experto en la técnica, tales como hidrogenolisis con paladio, o cloruro de estaño (IV) y ácido clorhídrico. En la relación 2 de la Preparación A, el compuesto de 4-cloro-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX en la que R es hidrógeno es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XIX en la que R2 es alquilo (d-Cß) o bencilo, tratando XX con N-butil-litio a una temperatura de aproximadamente -78°C, y haciendo reaccionar el así formado compuesto dianiónico intermedio con un haluro de alquilo o un haluro de bencilo a una temperatura de entre aproximadamente -78°C y la temperatura ambiental, preferiblemente a la temperatura ambiental. Alternativamente, el dianión así formado es hecho reaccionar con oxígeno molecular para formar el correspondiente compuesto de 4-cloro-5-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XIX en la que R2 es hidroxilo. El compuesto de fórmula XX en la que Y es bromo o yodo y R es bencenosulfonato es convertido en el compuesto de fórmula XIX en la que R2 es arilo (C6-C?2) o vinilo, tratando XX con N-butil-litio a una temperatura de aproximadamente -78°C y añadiendo luego cloruro de zinc a una temperatura de aproximadamente -78°C. El correspondiente compuesto organozíncico intermedio así formado es hecho luego reaccionar con yoduro de arilo o yoduro de vinilo en presencia de una cantidad catalítica de paladio. La mezcla de reacción es agitada a una temperatura de entre aproximadamente 50CC y aproximadamente 80°C, preferiblemente a aproximadamente 70°C, durante un período de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. En la reacción 3 de la Preparación A, el compuesto de fórmula XIX es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XVI tratando XIX con N-butil-litio, diisopropil-amiduro de litio o hidruro sódico a una temperatura de aproximademente -78°C, en presencia de un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano. El compuesto aniónico intermedio así formado es hecho luego reaccionar con (a) un haluro de alquilo o un haluro de bencilo a una temperatura de entre aproximadamente -78°C y la temperatura ambiental, preferiblemente a -78°C, cuando R3 es alquilo o bencilo; (b) un aldehido o una cetona a una temperatura de entre aproximadamente -78°C y la temperatura ambiental, preferiblemente a -78°C, cuando R3 es alcoxilo; y (c) cloruro de zinc a una temperatura de entre aproximadamente -78°C y la temperatura ambiental, preferiblemente a -78°C, y el correspondiente compuesto organozíncico intermedio así formado es hecho luego reaccionar con yoduro de arilo o yoduro de vinilo en presencia de una cantidad catalítica de paladio. La mezcla de reacción resultante es agitada a una temperatura de entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 80°C, preferiblemente a aproximadamente 70°C, durante un período de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora. Alternativamente, el anión así formado es hecho reaccionar con oxígeno molecular para formar el correspondiente compuesto de 4-cloro-6-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XVI en la que R3 es hidroxilo. En la reacción 1 de la Preparación B, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-djpirimidina de fórmula XXI es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XXII de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en la reacción 3 de la Preparación A. En la reacción 2 de la Preparación B, el compuesto de fórmula XXII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XVI de acuerdo con los procedimientos anteriormente descritos en las reacciones 1 y 2 de la Preparación A. En la reacción 1 del Esquema 1, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XVII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XVI en la que R es bencenosulfonilo o bencilo, tratando XVII con cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de bencilo o bromuro de bencilo en presencia de una base, tal como hidruro sódico o carbonato potásico, y un disolvente aprótico polar, tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano. La mezcla de reacción es agitada a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 70°C, preferiblemente a aproximadamente 30CC, durante un período de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. En la reacción 2 del Esquema 1, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XVI es convertido en el correspondiente compuesto de 4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XV haciendo copular XVI con una amina de fórmula HNR4R5. La reacción es llevada a cabo en un disolvente alcohólico, tal como terc-butanol, metanol o etanol, u otros disolventes orgánicos de alto punto de ebullición, tal como dimetilformamida, trietilamina, 1 ,4-dioxano o 1 ,2-dicloroetano, a una temperatura de entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 120°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C. Los tiempos de reacción típicos son entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 16 horas. Cuando R5 es un grupo heterocicloalquílico que contiene nitrógeno, cada nitrógeno debe ser protegido con un protector, tal como bencilo. La eliminación del grupo protector, tal como bencilo. La eliminación del grupo protector de R5 es llevada a cabo bajo unas condiciones, apropiadas para ese particul r grupo protector en uso, que no afectan al grupo protector R del anillo de pirrolo[2,3-d]pirimidina. Cuando el grupo protector de R5 es bencilo, su eliminación es llevada a cabo en un disolvente alcohólico, tal como etanol, en presencia de hidrógeno y un catalizador tal como hidróxido de paladio sobre carbono. El así formado grupo J.Att.il.A- uffit?il i li"*1" heterocicloalquílico R5 que contiene nitrógeno puede ser además hecho reaccionar con una diversidad de diferentes agentes electrófilos de fórmula II. Para la formación de ureas, se hacen reaccionar agentes electrófilos de fórmula II, tales como isocianatos, carbamatos y cloruros de carbamoilo, con el nitrógeno del grupo heteroalquílico R5 en un disolvente, tal como acetonitrilo o dimetilformamida, en presencia de una base, tal como carbonato sódico o potásico, a una temperatura de entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 100°C, durante un período de tiempo de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 72 horas. Para la formación de amidas y sulfonamidas, se hacen reaccionar agentes electrófilos de fórmula II, tales como cloruros de acilo y cloruros de sulfonilo, con el nitrógeno del grupo heteroalquílico R5 en un disolvente, tal como cloruro de metileno, en presencia de una base, tal como piridina, a temperaturas ambientales durante un período de tiempo de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 24 horas. La formación de amidas puede ser también llevada a cabo haciendo reaccionar un ácido carboxílico con el grupo heteroalquílico en presencia de una carbodiimida, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, en un disolvente, tal como cloruro de metileno, a temperaturas ambientes durante 12-24 horas. Para la formación de alquilos, se hacen reaccionar agentes electrófilos de fórmula II, tales como ácidos, nitrilos, esteres, a,ß-insaturadas, con el nitrógeno del grupo heteroalquílico R5 en un disolvente, tal como metanol, a temperaturas ambientales durante un período de tiempo de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18 horas. La formación de alquilos puede ser también llevada a cabo haciendo reaccionar aldehidos con el grupo heteroalquílico en presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico, en un disolvente, tal como metanol, a temperatura ambiental durante un período de tiempo de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18 horas. En la reacción 3 del Esquema i, la eliminación del grupo protector del compuesto de fórmula XV en la que R es bencenosulfonilo, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula I, es llevada a cabo tratando XV con una base alcalina, tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol, o un disolvente mixto, tal como alcohol/tetrahidrof urano o alcohol/agua. La reacción es llevada a cabo a temperatura ambiental durante un período de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora, preferiblemente de 30 minutos. La eliminación del grupo protector del compuesto de fórmula XV en la que R es bencilo es llevada a cabo tratando XV con sodio en amoniaco a una temperatura de aproximadamente -78°C, durante un período de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora. En la reacción 1 del Esquema 2, el compuesto de 4- cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX es convertido en el correspondiente compuesto de 4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXIV de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en la reacción 2 del Esquema 1. En la reacción 2 del Esquema 2, el compuesto de 4-amino-5- halopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXIV en la que R es bencenosulfonato e Y es bromo o yodo, es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XXIII haciendo reaccionar XXIV con (a) un ácido arilborónico, cuando R2 es arilo, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o dioxano, en presencia de una cantidad catalítica de paladio (0) a una temperatura de entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 100°C, preferiblemente de aproximadamente 70°C, durante un período de tiempo de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas; (b) alquinos, cuando R2 es alquinilo, en presencia de una cantidad catalítica de paladio (0) y yoduro de cobre (I), y un disolvente polar, tal como dimetilformamida, a temperatura ambiental durante un período de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas preferiblemente de aproximadamente 3 horas; o (c) alquenos o estírenos, cuando R2 es vinilo o estirenilo, en presencia de una cantidad catalítica de paladio en dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura de entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 100°C, preferiblemente de aproximadamente 100°C, durante un período de tiempo de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 48 horas. En la reacción 3 del Esquema 2, el compuesto de fórmula XXIII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XV de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en la reacción 3 de la preparación A.
En la reacción 1 del Esquema 3, el compuesto de fórmula XVII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula I de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en la reacción 2 del Esquema i. Los compuestos del presente invento que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, en la práctica es a menudo deseable aislar inicialmente el compuesto del presente invento de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, volver luego a convertir simplemente ésta en el compuesto básico libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir ésta última base libre en una sal farmacéuticamente aceptable por adición de ácido. Las sales de los compuestos básicos de este invento por adición de ácido son fácilmente preparadas tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras una cuidadosa evaporación del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada puede además ser hecha precipitar de una disolución de la base libre en un disolvente orgánico mediante la adición de un ácido mineral u orgánico apropiado al a disolución. Los compuestos del presente invento que son de naturaleza acida son capaces de formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales son preparadas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de este invento son aquéllas que forman sales de base atóxicas con los compuestos ácidos del presente invento. Dichas sales de base atóxicas incluyen las procedentes de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales pueden ser fácilmente preparadas tratando los correspondientes compuestos ácidos con una disolución acuosa que contenga los deseados cationes farmacológicamente aceptables y evaporando luego la disolución resultante hasta sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, pueden ser también preparadas mezclando entre sí disoluciones de los compuestos ácidos y del alcóxido del metal alcalino deseado en alcanoles inferiores y evaporando luego la disolución resultante hasta sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con objeto de asegurar la compleción de la reacción y la máxima producción del producto final deseado. Las composiciones del presente invento pueden ser formuladas de un modo convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos activos del invento pueden ser formulados para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Los compuestos activos del invento pueden ser también formulados para distribución continua. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina y fosfato calcico), lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico, talco y sílice), agentes disgregativos (por ejemplo, almidón de patata y almidón-glicolato sódico) y agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Las tabletas pueden ser revestidas mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes suspendedores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa y grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsivos (por ejemplo, lecitina y goma arábiga), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres oleosos y alcohol etílico), y conservantes (por ejemplo, p-hidroxi-benzoatos de metilo y de propilo, y ácido sórbico). fcá'á Aátj» ttali-rt-^ÍÍ 3-aa-«a-M---a-t?^*i""-"'t<'<--" -^ j-*i«?-te?<«aiti?«?iÉi»«-M-t • " ••Aa,«a»»-«-L"i -1 • Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o grageas formuladas de modo convencional. Los compuestos activos del invento pueden ser formulados para administración parenteral mediante inyección, incluyendo el uso de infusión o técnicas de cateterismo convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, tal como, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspendedores, estabilizadores y/o dispersivos. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, tal como, por ejemplo, agua estéril exenta de agentes piretógenos, antes de su uso. Los compuestos activos del invento pueden ser también formulados en composiciones rectales, tales como, por ejemplo, enemas para la retención y supositorios, que contienen bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao y otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos del invento son convenientemente distribuidos en forma de una disolución o suspensión procedente de un recipiente para pulverización por bomba que es apretado o accionado por el paciente, o como una presentación para pulverización de aerosoles a partir de un recipiente presurizado o de un nebulizador, con el uso de un agente propulsor adecuado, tal como, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol bajo presión bajo presión, la unidad de dosificación puede ser determinada al proporcionar una válvula que distribuye una cantidad calibrada. El recipiente presurizado o el nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, que contengan una mezcla pulverulenta de un compuesto del invento y una base adecuada para polvos, tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos del invento para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de los estados anteriormente referidos (por ejemplo, artritis reumatoide) es de 0.1 a 1.000 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de los estados anteriormente referidos (por ejemplo, asma) en un ser humano adulto medio son dispuestas preferiblemente de modo que cada dosis o "chorro" calibrado de aerosol contenga de 20 µg a 1.000 µg del compuesto del invento. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 0.1 mg a 1.000 mg. Pueden realizarse varias administraciones al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8, proporcionándose, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez.
-A-i. , .j. ^-MH-l. .^-.>JA-.A. ^..^.ifca.,.........-A».*- Un compuesto de fórmula (I) puede administrarse en una forma farmacéuticamente aceptable solo o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulen el sistema inmune de un animal mamífero o con agentes antiinflamatorios, agentes que pueden incluir, pero no se limitan a, ciclosporina A (por ejemplo, Sandimmune® o Neoral®), rapimicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato (por ejemplo, Cellcept®), azatioprina (por ejemplo, Imuran®), daclizumab (por ejemplo, Zenapax®), OKT3 (por ejemplo, Ortho-colone®), AtGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona y dexametasona); y dichos agentes pueden administrarse como parte de las mismas formas de dosificación o de formas de dosificación separadas, a través de las mismas vía de administración o de vías de administración diferentes, y con los mismos programas de administración o con programas de administración diferentes, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. El FK-506 (Tacrolimus) se administra oralmente en una dosis de 0.10-0.15 mg/kg de peso corporal cada 12 horas, dentro de las primeras 48 horas postoperatorias; la dosis se controla a través de los niveles de depresión de Tacrolimus en suero. La ciclosporina A (formulación oral o intravenosa de Sandimmune®, o disolución oral o cápsulas de Neoral®) se administra oralmente en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal cada 12 horas, dentro de ^* ' *'í"*J**^*^''*',-fa'MAm*<a"í**^ !'-'-a'"*~J' '"' *--aJb ~?^ ?» *-«^*^?.x^W-^.f-^r^ l?a»l^-i^^~^"-^ J las primeras 48 horas postoperatorias; la dosis se controla a través de los niveles de depresión de ciclosporina A en sangre. Los agentes activos pueden ser formulados para distribución continua de acuerdo con métodos bien conocidos por quienes tienen una experiencia media en la técnica. En las Patentes EE.UU. nos 3.538.214, 5.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397 pueden hallarse ejemplos de dichas formulaciones. La capacidad de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables para inhibir la Janus Cinasa 3 y, en consecuencia, demostrar su eficacia para tratar trastornos o estados caracterizados por al Janus Cinasa 3 en mostrada mediante los siguientes ensayos en vitro.
ENSAYO BIOLÓGICO Ensayo enzimático de JAK3 ÜH1 :GST) En el ensayo de la cinasa JAK 3 se utiliza una proteína que se expresa en células SF9 infectadas por baculovirus (una proteína de fusión de glutatión -S-transferasa (GST) y el dominio catalítico de la JAK3 humana), purificada por cromatografía de afinidad con glutatión-Sepharose. El sustrato para la reacción es poli-ácdo glutámico-tirosina [PGT(4:1), referencia P0275 del catálogo de Sigma], dejado que se deposite como revestimiento durante la noche a 37°C, en una concentración de 100 µg/ml, sobre placas Nunc Maxi Sorp. La mañana después del revestimiento, se lavan tres veces las placas y se añade JAK3 a los pocilios, que contienen 100 µl de tampón para cinasa (HEPES 50 mM, pH de 7.3, NaCI 125 mM, MgCI2 24 mM, + ATP 0.2 µM + ortovanadato sódico 1 mM). Se deja que la reacción se desarrollo durante 30 minutos a temperatura ambiental y se lavan las placas tres veces más. Se cuantifica el nivel de tirosina fosforilada en un pocilio dado mediante un ensayo estándar de inmunosorción con enzimas ligadas (ELISA; del inglés, enzyme-Hnked immunosorption assay) en que se usa un anticuerpo anti-fosfotirosina (ICN PY20, referencia 69-151-1- del catálogo).
Inhibición de la proliferación de linfoblastos T humanos dependientes de IL-2 En esta exploración se mide el efector inhibidor de los compuestos sobre la proliferación in vitro de linfoblastos T dependientes de IL-2. Puesto que el señalamiento a través del receptor de IL-2 requiere JAK3, los inhibidores celulares activos de JAK-3 deberían inhibir la proliferación de linfoblastos T dependientes de IL-2. Las células para este ensayo son aisladas de sangre humana fresca. Después de la separación de las células mononucleares usando Accuspin System-Histopaque-1077 (referencia A7054 de Sigma), se aislan células T humanas primarias mediante selección negativa usando Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., referencia LK-50T de catálogo). Se cultivan las células las T en una concentración de 1-2 x 106 células/ml en Medio de cultivo [RPMI + suero de ternera fetal térmicamente inactivado al 10% (Hyclone, referencia A-1111-L del catalogo) + penicilina/estreptomicina al 1% (Gibco)], y se provoca su proliferación mediante la adición de fitohemaglutinina A (10 µg/ml; Murex Diagnostics, referencia HA 16 del catálogo). Después de 3 días a 37°C en CO2 al 5%, las células son lavadas tres veces en Medio de cultivo y son resuspendidas hasta una densidad de 1-2 X 106 células/ml en Medio de cultivo más 100 Unidades de IL-2 recombinante humana (R&D Systems, referencia 202-IL del catálogo)/ml. Después de 1 semana, las células son dependientes de IL-2 y pueden mantenerse hasta 3 semanas alimentándolas dos veces a la semana con volúmenes iguales de Medio de cultivo + 100 Unidades de IL-2/ml. Para analizar la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la proliferación de células T dependientes de IL-2, las células dependientes de IL-2 son lavadas tres veces, resuspendidas en medio de cultivo y luego sembradas (50.000 células/pocillo/0.1 ml) en una placa de 96 pocilios de fondo plano para microtitulación (Falcon n° 353075). A partir de una disolución concentrada 10 mM del compuesto de ensayo en DMSO, se añaden diluciones al doble sucesivas del compuesto a pocilios triples, partiendo de 10 µM. Después de una hora, se añaden 10 Unidades de IL-2/ml a cada pocilio de ensayo. Luego se incuban las placas a 37°C en C02 al 5% durante 72 horas. Las placas son luego estimuladas con 3H-timidina (18.500 Bq/pocillo; NEN, referencia NET-0273 del catálogo) y son incubadas 18 horas más. Luego se recolectan las placas de cultivo con un aparato recolector de lÉ ?í T í ti-Ériíi 1 fcthfr- A-iu, F. ?*.ra* t».>M? »« -fMtJu?tí, ¡¿¿¿i& fc^¡. placas de 96 pocilios y, mediante cuenta con un contador de centelleo Packard Top Count, se determina la cantidad de 3H-timidina que han incorporado las células en proliferación. Se analizan los datos trazando gráficamente el % de inhibición de la proliferación frente a la concentración del compuesto de ensayo. A partir de este gráfico se determina un valor de concentración inhibitoria (µM) correspondiente al 50% (IC50; del inglés, inhibitory concentrtion). Los ejemplos siguientes ¡lustran la preparación de los compuestos del presente invento, pero éste no se limita a los detalles de aquéllos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de resonancia magnética nuclear (NMR; del inglés, nuclear rnagnetic resonance) se presentan en partes por millón (d) y están referidos a la señal de seguimiento del deuterio que procede del disolvente de las muestras (deuteriocloroformo, a menos que se especifique otra cosa). Los reactivos comerciales se utilizaron sin más purificación. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetil-formamida. Los espectros de masas de baja resolución (LRMS; del inglés, [ow resolution mass spectra) se registraron en un equipo Hewlett Packard 5989® utilizando ionización química (amonio), o en una plataforma de ionización química a presión atmosférica (APCI; del inglés, atmospheric Pressure chemical j nization) de Fisons (o Micro Mass) que usa una mezcla 50/50 de acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0.1 % como agente ionizante. "Temperatura ambiental" se refiere a 20-25°C. ¿ &? Úei?ii. ? tímtmií* . i ,- .„ ^^^ EJEMPLO 1 1-{4-metil-3-rmetil-í7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-il)-amino1-PÍperidin-1-il>- etanona MÉTODO A 1-bencil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-amina Se añadieron 1.4 ml (23 milimoles) de ácido acético a una disolución agitada de 1-bencil-4-metil-piperidin-3-ona (2.3 gramos, 11.5 milimoles) [preparada mediante los métodos de M. A. lorio y G. Damia, Tetrahedron 26, 5.519 (1.970), y Grieco et al., Journal of the American Chemical Society, 107, 1.768 (1.985), modificados al usarse metanol al 5% como un codisolvente, incorporándose ambas referencias en su totalidad por referencia] disuelta en 23 ml de metilamina 2 M en tetrahidrofurano y se agitó la mezcla resultante durante 16 horas a temperatura ambiental en un tubo herméticamente cerrado. Se añadió tiracetoxiborohidruro sódico (4.9 gramos, 23 milimoles) y se agitó la nueva mezcla a temperatura ambiental en un tubo herméticamente cerrado durante 24 horas, tras las cuales se sofocó la reacción mediante la adición de hidróxido sódico 1 N (50 ml). La mezcla de reacción fue luego sometida a extracción con éter dietílico (3 x 80 ml), y las capas etéreas combinadas fueron secadas sobre sulfato sódico Na2S04) y fueron concentradas a sequedad in vacuo para obtener 1.7 gramos (69 %) del compuesto del título en forma de sólido blanco. LRMS: 219.1 (M+1).
MÉTODO B (1-bencil-4-met¡l-?iperidin-3-in-metil-(7H-pirrolo[2.3-d]-pirimidin-4-ill- amina Se calentó a 100°C en un tubo herméticamente cerrado, durante 3 días, una disolución de 4-cloropirrolo[2,3-d]-pirimidina (2.4 gramos, 15.9 milimoles) [preparada mediante el método de Davoll, J. Am. Chem. So., 82, 131 (1.960), que se incorpora por referencia en su totalidad] y el producto del método A (1.7 gramos, 7.95 milimoles) disueltos en 2 equivalentes de trietilamina. Después de enfriamiento a la temperatura ambiental y concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía de resolución rápida (sílice; metanol al 3 % en diclorometano) para obtener 1.3 gramos (50 %) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. LRMS: 336.1 (M+1).
MÉTODO C Metil-4-metil-piperidin-3-¡I 7H-pirrolof2.3-d1plrimidin-4-ip-amina Se añadieron 1.5 ml de ácido clorhídrico 2 N al producto del Método B (0.7 gramos, 2.19 milimoles) disuelto en 15 ml de etanol y se desgasificó la mezcla de reacción mediante purga con nitrógeno. Luego se añadieron 0.5 gramos de hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono (50 % de agua; Aldrich) a la mezcla de reacción y se sacudió la mezcla resultante (Parr- Shaker) bajo una atmósfera de hidrógeno 344.74 kPa) a temperatura ambiental durante 2 días. La mezcla de reacción filtrada a través de Celite fue concentrada a sequedad in vacuo, y el residuo fue purificado por cromatografía de resolución rápida (sílice; metanol al 5 % en diclorometano) para obtener 0.48 gramos (90 %) del compuesto del título. LRMS: 246.1 (M+1).
MÉTODO D 1-{4-met¡l-3-rmetil-(7H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-4-¡l)-amino1-p¡peridin-1-il}- etanona Se añadieron 0.018 gramos (0.228 milimoles) de cloruro de acetilo a una disolución agitada del producto del Método C (0.03 gramos, 0.114 milimoles) disuelto en 5 ml de diclorometano/piridina (10/1) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiental durante 18 horas. La mezcla de reacción fue luego sometida a reparto entre diclorometano y una disolución saturada de bicarbonato sódico (NaHC03). La capa orgánica fue lavada de nuevo con disolución saturada de NaHC03, secada sobre sulfato sódico y concentrada a sequedad in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía preparativa en capa fina (sílice; metanol al 4 % en diclorometano) para obtener 0,005 gramos (15 %) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. LRMS: 288.1 (M+1). aa -A-¿»Á-fe..»aadi-^>al Los compuestos de los títulos de los Ejemplo 2-26 fueron preparados mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1.
EJEMPLO 2 ri-(2-maino-etanosulfonil)-4-metil-piper¡din-3-in-metil-f7H-pirrolof2.3- d1pirimidin-4-íl)-amina [1-(2-amino-etanosulfonil)-4-metil-p¡peridin-3-il]-metil-amina. LRMS: 353.
EJEMPLO 3 (1-etanosulfonil-4-met¡l-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo-[2.3-dlpirimidin-4- il)-amina (1-etanosuflonil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 338.
EJEMPLO 4 f1-(butano-1-sulfon¡l)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolor2.3- d1pirimidin-4-il)-amina [1 -(butano-1 -sulfon¡l)-4-metil-piperidin-3-il]-met¡l-amina. LRMS: 66.
EJEMPLO 5 Ester isobutílico del ácido 4-metil-3-rmet¡l-(7H-pirrolo-[2,3-d1pirimidin-4- il)-amino]-piperidina-1-carbox.lico Ester isobutílico del ácido 4-metil-3-metilamino-piperidina-1- carboxílico. LRMS: 346.
EJEMPLO 6 N-.a-M-metil-S-rmetil^H-pirrolor?.S-dlpirimidin^-ip-aminol-piperidina-l- sulfonil}-etil)-propionamida N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]- propionamida. LRMS: 409.
EJEMPLO 7 Ester metílico del ácido (2-{4-metil-3-rmetil-(7H-pirrolo-r2.3-d1pirimidin-4- i0-am¡no1-piperidina-1-sulfoni.}-etil)-carbámico Ester metílico del ácido [2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1- wulfonil)-etil]-carbámico. LRMS: 411.
EJEMPLO 8 N-(2-{4-metil-3-rmet¡l-(7H-p¡rrolor2.3-dlpirimid¡n-4-il)-amino1-piperidina-1- sulfonil}-etil)-isobutiramida N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1 -sulfonil)-etil]-isobutiramida. LRMS: 423.
EJEMPLO 9 (1-metanosulfonil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolor2.3-d]-pirimidin-4-il)- amina (1-metanosulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 310.
EJEMPLO 10 (1-etanosulfonil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2.3-d]-pirimidin-4-il)- amina (1-etanosulfonil-piperidin-3-il9-metil-amina. LRMS: 324.
EJEMPLO 11 Metil-ri-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-in-(7H-p¡rrolo-r2.3-dlpirimid¡n-4- il)-amina (1-propilsulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 338.
EJEMPLO 12 1-(butano-1-sulfonil)-p¡peridin-3-¡p-metil-(7H-pirrolo-í2.3-d1pirimidin-4-il)- amina (1-butilsuflonil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 352.
EJEMPLO 13 2.2-dimetil-N-(2-f4-met¡l-3-ímet¡l-(7H-p¡rrolor2.3-dlpirimidin-4-il)-amino]- piperidina-1-sulfonil}-etil)-propionamida 2,2,-dimetil-N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-et¡l]- propionamida. LRMS: 437.
EJEMPLO 14 3-f4-metil-3-rmet¡l-(7H-p¡rrolor2.3-d1pirimid¡n-4-¡n-aminol-piperidin-1-¡l}-3 oxo-propionitilo 3-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1 -il)-3-oxo-propopmotroñp.
LRMS: 313.
EJEMPLO 15 Ester terc-butílico del ácido (3-{4-metil-3-rmetil-(7H-pirrolor2.3- dlpirimidin-4-il)-aminol-piperidin-1-il)-3-oxo-propil)-carbámico Ester terc-butílico del ácido [3-{4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico. LRMS: 417.
EJEMPL0 16 Metil-r4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-p¡peridin-3-in-(7H-p¡rrolor2.3- d]pirimidin-4-il)-amina Metil-[4-metil-1 -(propano-1 -sulfonil)-piperidin-3-il]-amina. LRMS: 352.
J**&&**&m EJEMPLO 17 3-amino-1-{4-metil-3-rmetil-(7H-pirrolof2.3-d1pirimidin-4-ip-amino1- piperidin-1 -il}-propan-1 -ona 3-amino-1-(4-metil-3-met¡lamino-piperidin-1-¡l)-propan-1-ona. LRMS: 317.
EJEMPLO 18 2-metoxi-1-f4-metil-3-|'metil-í7H-pirrolo[2.3-dlpir¡m¡din-4-il)-amino1- piperidin-1-il}-etanona 2-metoxi-1 -(4-metil-3-metilamino-piperidin-1 -il)-etanona. LRMS: 318.
EJEMPL0 19 2-dimetilamino-1-f4-metil-3-rmet¡l-(7H-pirrolor2.3-d1-PÍrimidin-4-¡n-amino1- piperidin-1-il>-etanona 2-dimetilamino-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-etanona. LRMS: 331.
EJEMPLO 20 Ester terc-butílico del ácido (3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2.3- dlpirimidin-4-il)-amino1-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-carbámico Ester terc-butílico del ácido [3-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-3-oxo-pofil]-carbámico. LRMS: 417 EJEMPLO 21 3.3.3-tr¡fluoro-1-{4-metil-3-rmetil-(7H-p¡rrolor2.3-d1-p¡rimidin-4-¡l)-am¡no1- piperidin-1-il}-propan-1-ona 3,3,3-trifluoro-1-(4-metil-3-metilam¡no-piperidin-1-il-propan-1-ona.
EJEMPLO 22 N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolof2.3-dlpirimidin-4-¡l)-amino]-piperidin-1- il}-2-oxo-etil)-acetamida N-[2-(4-met¡l-3-metilam¡no-piperidin-1-¡l)-2-oxo-etil]-acetamida. LRMS: 345.
EJEMPLO 23 3-etoxi-1-f4-met¡l-3-[metil-(7H-pirrolor2.3-d]pirimidin-4-il)-amino1- piperidin-1 -il}-propan-1 -ona 3-etoxi-1 -(4-metil-3-metilamino-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona. LRMS: 346.
EJEMPLO 24 Metilamida del ácido 4-metil-3-rmetil-(7H-pirrolof2.3-d.pirimidin-4-il)- aminol-piperidina-1 -carboxílico Metilamina del ácido 4-metil-3-metilamino-piperidina-1-carboxílico. LRMS: 303.
EJEMPLO 25 Dietilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-dJ-pir¡midin-4-il)- aminol-pjperídina-1 -carboxílico Dietilamina del ácido 4-metil-3-metilamino-piper¡dina-1-crboxíl¡co. LRMS: 345. , ; £^í-^-22- EJEMPLO 26 Metil-f4-metil-1-(2-metilamino-etanosulfonil)-PÍperidin-3-¡n-í7H- pirrolor2.3-dlpirimidin-4-il)-amina Met¡l-[4-metil-1-(2-metilamino-etanosulfonil)-piperidin-3-il]-amina.
LRMS: 367. -¿-á-i-^tt^^^-ji-M-*.^.^-^-^^^--.-.. .... „** ** .. « ^j^^Mt^tJ-j-fcáfe*^^

Claims (26)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en la que R1 es un grupo de fórmula R5 en la que y es 0, 1 ó 2; R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C?-C6), alquil (CrC6)-sulfonilo, alquenilo (C -C6) y alquinilo (C2-C6), en los que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4), acil (C?-C6)-oxilo, alquil (CrC6)-amino, [alquil (CrC6)]2-am¡no, ciano, nitro, alqueniio (C2-C6), alquinilo (C2-C6), o acil (C?-C6)-amino; o R4 es cicloalquilo (C3-C10) en que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (d-C6)-ox¡lo, acil (d-Cß)- ttJ» iA.t.«A-.«-a-«l¿At-..-t.. l-i-J»-- amino, alquil (CrC6)-amino, [alquil (CrC6)]2-amino, ciano, ciano-alquilo (d-C6), trifluorometil-alquilo (C C6), nitro, nitro-alquilo (C C6), o acil (CrC6)-amino; R5 es heterocicloalquilo (C2-C9) en que los grupos heterocicloalquilo deben estar sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo, alquilo (CrC6), alcoxilo (C?-C6), halo, acilo (d-C6), alquil (C?-C6)-amino, amino-alquilo (d-Cß), alcoxi (CrCß)-CO-NH, alquil (d-C6)-amino-CO-, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alquil (CrC6)-amino, amino-alquilo (Ci-Ce), hidroxi-alquilo (d-Cß), alcoxi (C-?-C6)-alquilo (CrC6), acil (d-C6)-oxi-alquilo (CrC6), nitro, ciano-alquilo (CrC6), halo-alquilo (C?-C6), nitro-alquilo (d-C6), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo (C Ce), acil (CrCßJ-amino, acil (CrC6)-amino-alquilo (d-Cß), alcoxi (d-C6)-acil (CrCßJ-amino, amino-acilo (CrC6), amino-acil (d-C6)-alquilo (d-Cß), alquil (C?-C6)-amino-acilo (C Cß), [alquil (CrC6)]2-amino-acilo (CrC6), R15R16N-CO-0-, R15R16N-CO-alquilo (d-Ce), alquil (C C6)-S(O)m, R15R16NS(0)m, R15R16N-S(0)m-alquilo (d-Ce), R15S(0)mR16N y R15S(0)mR16N-alquilo (CrC6), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada uno de R15 y R16 es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo (d-Cß); o un grupo de fórmula ^ffrMfL t?^Áb?M& en la que a es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada uno de b, c, e, f y g es independientemente 0 ó 1 ; d es O, 1 , 2 ó 3; X es S(0)n en que n es 0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo, o -C(=N-ciano)-; Y es S(0)n en que n es 0, 1 ó 2; o carbonilo; Z es carbonilo C(0)0-, C(0)NR-, o S(0)n en que n es 0, 1 ó 2; cada uno de R6, R7, R8, R9 R10 y R11 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C Cß) opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (Ci -Ceroxilo, acil (Ci-CßJ-amino, alquil (C-i-Cß)-amino, [alquil (C?-C6)]2-amino, ciano, ciano-alquilo (CrC6), trifluorometil-alquilo (Ci-Ce), nitro, nitro-alquilo (d-Cß) o acil (CrCeJ-amino; y R12 es carboxilo, ciano, amino, oxo, deuterio, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo (d-Cß), trifluorometil-alquilo (CrC6), alcoxilo (CrC6), halo, acilo (CrC6), alquil (Ci-Cß)-amino, [alquil (C?-C6)]2-amino, amino-alquilo (d-Cß), alcoxi (CrCßJ-CO-NH, alquil (C?-C6)-amino-CO-, alquenilo (C -C6), alquinilo (C2-C6), alquil (d-Cß)-amino, hidroxi-alquilo (C Cß), alcoxi (d-CßJ-alquilo (d-C6), acil (C?-C6)-oxi-alquilo(CrC6), nitro, ciano-aiquilo (d-Cß), halo-alquilo (CrC6), nitro-alquilo (C1-C6), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo (CrC6), acil (CrC6)-amino, acil (d-CßJ-amino-alquilo (CrC6), alcoxi (C?-C6)-acil (CrC6)-amino, amino-acilo (CrC6), amino-acil (C?-C6)-aiqu¡lo (d-Cß), alquil (CrC6)-amino-acilo (d-Cß), [alquil (d-C6)]2-amino-acilo (C C6), R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-alquilo (C C6), R15C(0)NH, R15OC(0)NH, R15NHC(0)NH, alquil (C C6)-S(0)m, alquil (d-C6)-S(0)m-alquilo (C C6), R15R16NS(0)m, R 5R16N-S(0)m-alquilo (C C6), R15S(0)mR16N o R15S(0)mR16N-alquilo (C C6), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada uno de R15 y R16 es independientemente seleccionado entre hidrógeno y pA^^¿ •: alquilo (d-Cß); y cada uno de R2 y R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxilo, nitro, carboxilo, alquenilo (C?-C6), alquinilo (C -C6), trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C?-C6), alcoxilo (d-Cß) y cicloalquilo (C3-C10), en los que los grupos alquilo, alcoxilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos seleccionados entre halo, hidroxilo, carboxilo, amino, alquil (d- C6)-tio, alquil (CrCe)-amino, [alquil (d-C6)]2-amino, heteroarilo (C5-C9), heterocicloalquilo (C2-C9), cicloalquilo (C3-C9), y arilo (C6-C?0); o cada uno de R2 y R3 es independientemente cicloalquilo (C3-C10), cicloalcoxilo (C3-C10), alquil (CrCe)-amino, [alquil (C?-Ce)]2-am¡no, aril (C6-C-?o)-amino, alquil (d-C6)- tio, aril (C6-C?0)-tio, alquil (CrC6)-sulfinilo, aril (C6-C?0)-sulfonilo, alquil (d-C6)- sulfonilo, aril (C6-C?o)-sulfonilo, acilo (CrC6), alcoxi (CrC6)-CO-NH-, alquil (d- C6)-amino-CO-, heteroarilo (C5-C9), heterocicloalquilo (C2-C9), o arilo (C6-C?0), en los que los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo (C C6), alquil (C C6)-CO-NH-, alcoxi (d-C6)-CO-NH-, alquil (C C6)-CO-NH-alquilo (d-Cß), alcoxi (d-C6)-CO-NH-alquilo (d-Cß), alcoxi (C C6)-CO-NH-alcoxilo (d-Cß), carboxilo, carboxi-alquilo (d-Cß), carboxi-alcoxilo (d-Cß), bencil-oxicarbonil-alcoxilo (CrC6), alcoxi (C?-C6)-carbonil-alcoxilo (C Ce), arilo (Ce-Cío), amino, amino-alquilo (d-Cß), alcoxi (d-CßJ-carbonilamino, aril (C6-C?0)-alcoxi (CrC6)-carbonil-amino, alquil (CrC6)-amino, [alquil (C C6)]2-amino, alquil (CrC6)-amino-alquilo (CrC6), [alquil (CrC6)]2-amino-alquilo (C-i-Cß), hidroxilo, alcoxilo (C?-C6), carboxilo, carboxi-alquilo (d-Cß), alcoxi (CrC6)-carbonilo, alcoxi (d-C6)-carbonil-alquilo (C Ce), alcoxi (C Ce)-CO- NH-, alquil (d-C6)-CO-NH-, ciano heterocicloalquilo (C5-C9), amino-CO-NH-, alquil (C C6)-amino-CO-NH-, [alquil (CrC6)]2-am¡no-CO-NH-, aril (C6-do)-amino-CO-NH-, heteroaril (Cs-CgJ-amino-CO-NH-, alquil (C?-C6)-amino-CO-NH-alquilo (C C6), [alquil (d-Ce^-amino-CO-NH-alquilo (C C6), aril (C6-do)-amino-CO-NH-alquilo (CrCe), heteroaril (C5-C9)-amino-CO-NH-alquilo (C C6), alquil (C?-Ce)-sulfonilo, alquil (d-C6)-sulfonilam¡no, alquil (C Cß)-sulfonilamino-alquilo (d-Cß), aril (C6-C?0)-sulfonilo, aril (Ce-C?o)-sulfonilamino, aril (C6-C?o)-sulfonilamino-alquilo (CrC6), alquil (CrCe)-sulfonilamino, alquil (C?-Ce)-sulfonilamino-alquilo (CrC6), heteroarilo (C5-C9) y heterocicloalquilo
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque a es 0, b es 1 , X es carbonilo, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque a es 0, b es 1 , X es carbonilo, c es 0, d es I, e es O, f es O, y g es O.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque a es 0, b es 1 , X es carbonilo, c es 1 , d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque a es 0, b es 1 , X es -C(=N-ciano)-, c es 1 , d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0. >á lSMÍ áil¿
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque a es 0, b es 0, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, g es 1,yZes-C(0)-0-.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque a es 0, b es 1 , X es S(0)n, n es 2, c es 0, d es 0, e esO, f esO, y g esO.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque a es 0, b es 1 , X es S(0)n, n es 2, c es 0, d es 2, e es 0, f es 1 , g es 1 , y Z es carbonilo.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque a es 0, b es 1 , X es S(0)n, n es 2, c es 0, d es 2, e es 0, f es 1 , g es 0.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque a es 0, b es 1 , X es carbonilo, c es 1 , d es 0, e es 1, YesS(0)n, nes 2, f es 0, ygesO.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque a es 0, b es 1 , X es S(0)n, n es 2, c es 1 , d es 0, e es 0, fes 0, y g esO.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque a es 1 , b es 1 , X es carbonilo, c es 1 , d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0. .nt-««j? ^.^..A».
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque a es 0, b es 1 , X es S(0)n, c es 0, d es 1 , e es 1 , Y es S(0)n, n es 2, f es 0, y g es 0.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque a es 0, b es 1 , X es S(0)n, c es 0, d es 2, 3 ó 4, e es 1 , Y es S(0)n, n es 2, f es 1 , y g es 0.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque a es 0, b es 1 , X es oxígeno, c es 0, d es 2, 3 ó 4, e es 1 , Y es S(0)n, n es 2, f es 1 , y g es 0.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque a es 0, b es 1 , X es oxígeno, c es 0, d es 2, 3 ó 4, e es 1 , Y es S(0)n, n es 2, f es 0, y g es 0.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque a es 0, b es 1 , X es carbonilo, c es 1 , d es 2, 3 ó 4, e es 1 , Y es S(0)n, f es O, y g es O.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque a es 0, b es 1 , X es carbonilo, c es 1 , d es 2, 3 ó 4, e es 1 , Y es S(0)n, n es 2, f es 1 , y g es 0.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R 2 es ciano, trifluorometilo, alquilo (d-Cß), trifluorometil-alquilo (d-Cß), alquil (C?-C6)-amino, [alquil (C?-C6)]2-aminp, alquinilo (C?-Cß), ciano-alquilo (C Ce), o alquil (d-Ce)-S(0)m en que m es 0, 1 ó 2.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: metil-[4-metil-1 -(propano-1 -sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina; éster metílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1 -carboxílico; 3,3,3-trifluoro-1 -{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona; dimetilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1 -carboxílico; éster etílico del ácido ({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-acético; 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo; 3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -[4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-p¡peridin-1 -il}-but-3-in-1 -ona; 1 -{3-[(5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{3-[(5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona; N-ciano-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-N'-propil-piperidina-1 -carboxamidina; y N-ciano-4,N',N'-trimetil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirim¡din-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxamidina.
21.- Una composición farmacéutica para (a) el tratamiento o la prevención de un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órgano trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, Í ?FÍ>?, ? (I .A .M*Í. , Í enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes, o (b) la inhibición de proteína cinasas o Janus Cinasa 3 (JAK3) en un animal mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para dichos trastornos o estados, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22.- Una composición farmacéutica para (a) el tratamiento o la prevención de un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes, o (b) la inhibición de proteína cinasas o Janus Cinasa 3 (JAK3) en un animal mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de un animal mamífero o con agentes antiinflamatorios, que es eficaz en dichos trastornos o estados, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
23.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para la inhibición de proteína cinasas o Janus Cinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido un ser humano.
24.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluido un ser humano.
25.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de proteína cinasas o Janus Cinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido un ser humano.
26.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluido un ser humano. . -tüntafc,.,.
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